Интерферон как развести: инструкция по применению, аналоги, статьи » Справочник ЛС

Интерферон лейкоцитарный человеческий жидкий р-р д/интраназ введ. и ингал 1000ме/мл 5мл №1

Общие характеристики
Тип препарата	лекарственный препарат
Органы и системы	иммунная система
Назначение	профилактика гриппа, ОРЗ, ОРВИ, укрепление иммунитета, профилактика простудных заболеваний, лечение гриппа, профилактика ОРЗ
Показания к применению	Профилактика и лечение гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций.
Противопоказания	Препарат не имеет противопоказаний при введении через дыхательные пути.С осторожностью:Применять с осторожностью лицам с гиперчувствительностью к антибиотикам и с повышенной чувствительностью к препаратам белкового происхождения, в том числе к мясу курицы, к куриным яйцам.С осторожностью: лицам с аллергическими заболеваниями в анамнезе.
Состав	в 1 мл:активный компонент:- Интерферон альфа (интерферон лейкоцитарный человеческий) — 1 тыс. ME;вспомогательные компоненты:- натрия хлорид- 0,09 мг;- натрия дигидрофосфат дигидрат — 0,06 мг;- натрия гидрофосфат додекагидрат — 0,003 мг;- вода для инъекций-до 1 мл.
Действующее вещество	Интерферон альфа
Дозировка	1000 МЕ/мл
Способ применения и дозы	Для профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций препарат применять путем распыления или закапывания водного раствора. Введение в виде инъекций категорически запрещается.Ампулу или флакон с препаратом следует вскрывать непосредственно, перед применением. Вскрытую ампулу с препаратом можно хранить при температуре от 2 до 8 °С не более одних суток. Вскрытый флакон, аккуратно закрытый капельницей из полимерного материала, можно хранить при температуре от 2 до 8 °С до трех суток.Распыление препарата может производиться распылителями любой системы. Для детей и взрослых применяют одинаковый режим дозирования. При закапывании препарат вводить по 5 капель в каждый носовой ход 2 раза в сутки с интервалом не менее 6 часов.При лечении препарат применять путем ингаляции, распыления или закапывания. Для детей и взрослых применяют одинаковый режим дозирования. Наиболее эффективным способом является ингаляция. Для, ее проведения рекомендуются ингаляторы, оборудованные электроподогревом, либо другой системы. На одно введение используют содержимое 3 ампул препарата, к которым добавить 4 мл воды. Раствор подогреть до температуры не выше 37 °С. Ингаляционным способом препарат вводить 2 раза в сутки с интервалом не менее 6 часов. При закапывании препарат вводить по 0,25 мл (5 капель) в каждый носовой ход через 1-2 часа, не менее 5 раз в сутки, в течение2-3 дней.Меры предосторожности при применении:Категорически запрещается парентеральное введение препарата. Ингаляции рекомендуется выполнять ингаляторами, оборудованными подогревом.
Побочные действия	Аллергические реакции (крапивница, полиморфная сыпь и т.д).
Фармакологическое действие	Противовирусное, иммуномодулирующее, противоопухолевое, антипролиферативное. Препятствует вирусному инфицированию клеток, изменяет свойства клеточной мембраны, предотвращает адгезию и проникновение вируса внутрь клетки. Инициирует синтез ряда специфических ферментов, нарушает синтез вирусной РНК и белков вируса в клетке. Изменяет цитоскелет мембраны клетки, метаболизм, предотвращая пролиферацию опухолевых (особенно) клеток. Оказывает модулирующее влияние на синтез некоторых онкогенов, приводящее к нормализации неопластической трансформации клеток и ингибированию опухолевого роста. Стимулирует процесс презентации антигена иммунокомпетентным клеткам, модулирует активность киллеров, участвующих в противовирусном иммунитете.
Фармакологическая группа	цитокин
Форма выпуска	раствор для интраназального введения и ингаляций
Способ применения/введения	назальный, ингалятивный
Минимальный возраст применения	от 18 лет
Дополнительно
Условия хранения	Препарат хранят в соответствии с СП 3. 3.2.1248-03 при температуре от 2 до 10°С.
Условия отпуска из аптеки	Препарат транспортируют в соответствии с СП 3.3.2.1248-03 при температуре от 2 до 10°С.
Передозировка	Случаев передозировки не выявлено.
Применение при беременности и кормлении грудью	В период беременности и в период лактации Интерферон назначают только при условии, что ожидаемый эффект для матери превышает риск для плода.
Влияние на способность управлять транспортом и механизмами	Не выявлено.
Особые указания	С целью профилактики введение препарата следует начинать при непосредственной угрозе заражения и продолжать до тех пор, пока опасность заражения сохраняется. С целью лечения препарат следует применять на ранней стадии заболевания при появлении первых клинических симптомов.
Взаимодействие	В экспериментах в культуре ткани, проведенных в лаборатории антибиотиков, было установлено, что при совместном применении метилурацила с интерфероном лейкоцитарным человеческим жидким наблюдается выраженное синергидное действие. Выраженное синергидное действие наблюдается при комбинации интерферона лейкоцитарного человеческого с лизоцимом.
Источник	Справочник лекарственных препаратов Видаль
Регистрационный номер	P N002335/01
Дата государственной регистрации	2016/03/31 00:00:00
Владелец регистрационного удостоверения	Биомед им. И.И. Мечникова
Страна бренда	Россия
Страна-производитель	Россия
Название препарата	Интерферон человеческий лейкоцитарный

Миксоферон 10мл (100 доз). Ветеринарная аптека HorseVet.

I. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ 1. Миксоферон® (Mixoferon®) — лекарственное средство для сельскохозяйственных животных, представляющее собой смесь белков интерферона альфа 2b. 2. Препарат представляет собой порошок или пористую массу от белого до кремового цвета, или бесцветный прозрачный раствор. 3. Препарат выпускается в форме стерильного лиофильно высушенного порошка (или пористой массы) расфасованного по 10, 20, 50 или 100 лечебных доз* в стеклянные флаконы вместимостью 10 мл, а также в форме раствора для инъекций с противовирусной активностью 1×105, 2×105. 5×105. или 10×105 МЕ/мл (соответственно 1, 2, 5 или 10 доз/мл), расфасованного по 10 мл в стеклянные флаконы соответствующей вместимости. Флаконы укупоривают резиновыми пробками и укрепляют алюминиевыми колпачками. Каждый флакон маркируют с указанием: организации-производителя, ее адреса и товарного знака, названия лекарственного средства, содержания действующего вещества в дозах, способа применения, номера серии (включающего дату изготовления), срока годности, объёма препарата во флаконе (для раствора), условий хранения, надписей «Стерильно», «Для животных», информации о подтверждении соответствия, номера государственной регистрации, обозначения стандарта организации и сопровождают инструкцией по применению. Хранят препарат в закрытой упаковке производителя отдельно от кормов и пищевых продуктов в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 2 °С до 10 °С. Срок годности препарата в виде порошка при соблюдении условий хранения — 2 года; в виде раствора для инъекций – 1 год со дня изготовления. Допускается однократное замораживание на период транспортировки до температуры не ниже -25°С на срок не более 14 суток. Запрещается использовать препарат после окончания срока его годности. После вскрытия флакона остатки препарата утилизируют в установленном порядке. * — За одну лечебную дозу принимается количество препарата, соответствующее 100 000 международных единиц (МЕ) противовирусной активности интерферона.

II. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 4. Миксоферон® обладает противовирусным и иммуномодулирующим действием. Подавляет размножение как ДНК-, так и РНК-содержащих вирусов, ингибируя экспрессию вирусных генов. Иммуномодулирующее действие интерферона включает воздействие на клеточные звенья иммунной системы: стимулирует литическую активность лимфоцитов, специфических цитотоксичных T-лимфоцитов и макрофагов, влияет на образование специфических антител В-лимфоцитами, регулирует экспрессию антигенов KLA на мембранах клеток и стимулирует выработку собственного интерферона альфа. Миксоферон в терапевтических дозах хорошо переносится животными, не оказывает местно-раздражающего, а также эмбриотоксического, тератогенного, мутагенного и сенсибилизирующего действия.

III. ПОРЯДОК ПРИМЕНЕНИЯ 5. Миксоферон® применяют с профилактической и лечебной целью при желудочно-кишечных и острых респираторных заболеваниях вирусной и смешанной этиологии (вирусной на фоне бактериальной) у крупного рогатого скота, свиней, лошадей, овец и их молодняка (парагрипп-3, инфекционный ринотрахеит, вирусная диарея КРС, трансмиссивный гастроэнтерит свиней, ринопневмония, грипп лошадей и другие заболевания). Миксоферон® вводят внутримышечно или подкожно. Препарат в форме раствора для инъекций готов к непосредственному применению, а препарат в форме порошка перед употреблением растворяют в воде для инъекций или в 0,9% растворе натрия хлористого из расчета 5-10 лечебных доз в 1 см3 растворителя. При введении больших доз с лечебной целью допускается разведение 10 доз препарата в форме порошка в 0,5 мл воды для инъекций или 0.9% физиологического раствора. Препарат во вскрытых флаконах можно хранить при температуре от 2 0С до 10 0С в течение 24 часов. Для увеличения срока хранения вскрытых флаконов допускается однократное замораживание препарата при температуре до -25°С на срок не более 14 дней. Не ускорять оттаивание искусственно. 6. С профилактической целью препарат назначают двукратно с интервалом в 48 часов (в первые дни после рождения, при переводе на групповое содержание, при транспортировке или при угрозе заражения) в следующих дозировках на животное: новорожденным телятам — по 5 доз, телятам старше 20 дней — по 5-10 доз, старше 4 месяцев и взрослым — по 10-20 доз; новорожденным поросятам и ягнятам — по 3-5 доз, при отъёме — по 5 доз. За 2-3 дня до родов дважды с интервалом 48 часов коровам, кобылам и свиноматкам по 20 доз; овцематкам по 10 доз, при этом последняя инъекция препарата должна вводиться как можно ближе к родам. В случае задержки родов препарат вводят повторно через 48 часов после последней инъекции. 7. Для усиления действия вакцин и сывороток Миксоферон® вводится в профилактической дозе рекомендованной в п.6 в зависимости от вида и возраста животного (не более, чем за сутки перед применением биопрепаратов). 8. С лечебной целью Миксоферон® применяют два раза в сутки (с интервалом 12 часов) в течение 7-10 дней в следующих дозировках на животное: новорожденным телятам — 7,5-10 доз, телятам старше 20 дней — 7,5-15 доз, старше 4 месяцев и взрослым — 20-30 доз; новорожденным поросятам и ягнятам — 4,5-7,5 доз, при отъеме — 10 доз. Миксоферон® наиболее эффективен при использовании на ранних стадиях заболевания животных. 9. При смешанных инфекциях Миксоферон® применяют в сочетании с антибиотиками в дозе, рекомендованной в п.8. в зависимости от вида и возраста животного. Допускается совместное применение с любыми химиотерапевтическими препаратами. 10. Миксоферон® в рекомендованных дозах не вызывает осложнений и не оказывает побочного действия; противопоказаний для применения препарата нет. 11. Продукцию животноводства и молоко после применения Миксоферона® можно использовать в пищевых целях без ограничений.

IV. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ 12. При работе с Миксофероном® следует соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными средствами. 13. Пустые флаконы из-под Миксоферона® запрещается использовать для бытовых целей.

Ингаляция с интерфероном: особенности и рекомендации

Абсолютно здоровый ребенок, который крайне редко «приносит» домой из детского сада или школы сопли, кашель и прочие ОРВИ, в настоящее время является большой редкостью. Плохая экология, образ жизни, постоянные стрессы и прочие негативные факторы, которые присутствуют в жизни будущих родителей, могут дать о себе знать через некоторое время, проявившись болезненностью и уязвимостью родившегося ребенка. Современная наука, родители и врачи не сидят сложа руки, и постоянно ищут наиболее эффективный метод борьбы с простудными заболеваниями, и одним из них является такая процедура как ингаляция с интерфероном.

Несколько слов о препарате и его применении

Интерферон — иммуномодулирующее и противовирусное средство, которое помогает нашему организму вести эффективную борьбу с различными, остро протекающими вирусными инфекциями. Основа механизма действия препарата заключается в предотвращении инфицирования клеток вирусом, изменении свойств клеточных мембран, торможении адгезии и попадания вирусов внутрь клеток. Кроме этого препарат способствует синтезу нескольких специфических ферментов и нарушению синтеза РНК и белков вируса в клетках человеческого организма.

В случае наличия возможной угрозы инфицирования, например, если один из членов семьи болен, препарат интерферон назначается в профилактических целях. Прием препарата продолжается до того момента, пока угроза инфицирования и развития заболевания сохраняется. В качестве препарата именно для лечения уже имеющегося заболевания интерферон применяется при первых симптомах вирусной инфекции, к которым относятся:

• насморк,
• чиханье,
• легкая заложенность носа,
• повышение температуры,
• покашливание.

Препарат показал свою высокую эффективность при лечении ОРВИ, сопровождающихся насморком. Эффект наблюдается при применении на любом этапе заболевания. Препарат применяется в виде закапывании и/или ингаляций. Для детей ингаляции интерферона может назначить только врач, самостоятельное их применение не рекомендуется.

Правила применения препарата для ингаляций

Чаще всего препарат интерферон назначается в виде капель, но его «жидкая форма» делает возможным его применение для проведения ингаляций. Применение противовирусного белка интерферона для ингаляций имеет определенную специфику, только при условии соблюдения правил действие вещества будет эффективным, а именно:

• применять интерферон целесообразно только на протяжении первых дней болезни или после непосредственного контакта с больным человеком в целях профилактики. Это объясняется тем, что препарат не всасывается с поверхности оболочек дыхательных путей и оказывает исключительно местное воздействие;
• использовать интерферон для ингаляций можно только в холодном виде, т.к. при нагреве до температуры выше 37 градусов он разрушается;
• вдыхать интерферон во время ингаляций необходимо исключительно носом, в связи с тем, что инфекция в человеческий организм проникает в основном через носовые ходы, ротоглотку и носоглотку.

Именно потому что «воротами» для инфекции являются нос и носоглотка, чаще всего интерферон назначают в виде ингаляций, капель в нос или спрея.

Размер частиц имеет значение

При проведении ингаляций через небулайзер с интерфероном особое значение имеет размер распыляемых частиц. Необходимо пользоваться аппаратами, распыляющими частицы, размер которых превышает 5 мкм, идеальным вариантом являются небулайзеры, продуцирующие частицы размером более 10 мкм.

Во время проведения ингаляций интерферон, при условии правильного размера частиц, равномерно, однородным слоем распределяется по слизистой оболочке. При таком его использовании эффект будет значительно больше в сравнении с лечением традиционными спреями и каплями.

Ингаляции интерфероном с небулайзером при размере распыляемых частиц до 5 мкм не дадут должного противовирусного эффекта, т.к. лекарственное вещество просто осядет в нижних отделах дыхательных путей.

Как правильно приготовить раствор?

Как правильно разводить интерферон для ингаляций вам может подсказать ваш лечащий врач. Для того чтобы приготовить раствор для ингаляций необходимо одну ампулу препарата развести в 3 миллилитрах дистиллированной воды или физраствора. Этого объема вполне достаточно будет для проведения одной процедуры.

В течение суток проводить ингаляции с интерфероном можно не чаще 4 раз с промежутком в 4 часа.

Однако в каждом отдельно взятом случае частота и длительность процедур определяется лечащим врачом.

Проводить ингаляции с препаратом интерферон рекомендуется за час до приема пищи или через час после него. Прежде чем применять новый препарат в обязательном порядке нужно убедиться в том, что ваш ингалятор предназначен для проведения процедур с этим веществом.Приобрести интерферон для ингаляций с инструкцией по применению вы сможете в любой аптеке.

Если у вас есть вопросы к врачу, пожалуйста, задайте их на странице консультации. Для этого нажмите на кнопку:

Похожие записи

Интерферон для кошек — инструкция по применению

Кошачий иммунитет является сложным механизмом, который может внезапно дать сбой, принося животному серьезный дискомфорт. Ведь иммунитет не только защищает вашего питомца от влияния болезнетворных бактерий, но и поддерживает физиологическое равновесие, некий баланс всех внутренних органов. Помочь укрепить иммунную систему смогут, так называемые иммуномодуляторы, например, такое средство, как «Интерферон» для кошек, котов и собак, позволяющий активизировать защитные силы организма животного. Как применять этот медикамент? Подробности в нашей статье.

Состав препарата и принцип действия

Активным веществом данного препарата является интерферон – вещество, способствующее выработке в организме животного специальных макрофагов(полезных бактерий), которые поедают вирусы различных инфекционных заболеваний. «Интерферон» человеческий – первый российский препарат, сделанный из костной ткани человека, который стабилизирует количество белка в моче, а также помогает восстановить иммунную систему при серьезных сбоях.

© shutterstock

Кошки и коты относятся к гипериммунным животным, то есть обладающим прочным и стойким к различным заболеваниям иммунитетом. Только очень слабые и истощенные особи могут страдать иммунодефицитом, поэтому бесконтрольно применять «Интерферон» для повышения защитных сил кошачьего организма не стоит.

Можно серьезно поломать уже устоявшуюся систему, особенно у маленьких котят, которые не имеют такой ярко выраженной защиты. В ветеринарной практике бывают случаи, когда организм котенка начинает страдать аутоиммунной патологией, то есть воспринимать свои же клетки за чужие и бороться с ними, «съедая» себя изнутри.

Форма выпуска и аналоги

Выпускается «Интерферон» в виде порошка, рассыпанного в ампулах по 2 мл. Разводить данный порошок лучше специальной водой для инъекций (стерильной) до отметки на ампуле. Но можно использовать и дистиллированную или кипяченую воду, которую следует остудить. После разведения нужно потрясти ампулу, чтобы порошок полностью растворился.

Хранить препарат нужно при температуре от 4 до 10 градусов по Цельсию. Срок годности «Интерферона» – 2 года с даты изготовления, написанной на упаковке, в которой помещается 10 ампул.

Известными аналогами «Интерферона» являются:

1. «Амиксин».
2. «Лаферобион».
3. «Виферон».
4. «Назоферон».
5. «Фелиферон».

Показания к применению

Инструкция по применению «Интерферона» для кошки или кота содержит следующие показания:

• профилактика и лечение гриппа;
• профилактика и лечение ОРВИ.

© shutterstock

Именно поэтому «Интерферон» является противовирусным препаратом.

Дозировка

Чем раньше был начат прием «Интерферона», тем больше его лечебный эффект.

Дозировка «Интерферона» кошке или коту назначается ветеринаром после осмотра животного. Наиболее эффективным методом становится закапывание раствора в количестве пяти капель, по очереди, в каждую носовую пазуху животного. Частота применения зависит от тяжести заболевания, но, как правило, применять «Интерферон» нужно 5 раз в день в течение 2-5 дней.

Можно ли «Интерферон» закапывать в глаза кошки? Если у животного наблюдается вирусное заболевание глазных органов, то данный способ также возможен. Дозировку при этом определяет специалист.

Побочные эффекты

При применении «Интерферона» побочных эффектов у котов и кошек выявлено не было, как и противопоказаний. Однако, применять данное лекарство не рекомендуется без консультации ветеринара.

Таким образом, «Интерферон» для кошек и собак становится лучшим иммуностимулирующим средством, позволяющим уверенно побеждать любые респираторные заболевания. Препарат активизирует клетки организма, помогая выстраивать защитный барьер для болезнетворных бактерий и вирусов.

BENE VOBIS — Питомник скоттиш-фолдов, скоттиш-страйтов и абиссинских кошек

Классический набор лекарств, необходимых для лечения любого вирусняка, и схема лечения.

«Основное лечение направлено на стимуляцию иммунитета (витафел, иммунофан, фоспренил, гамавит). Ну, и борьба с осложнениями. Причем неважно — ринотрахеит, кальцивироз, панлейкопения….

Витафел-глобулин. По 1 ампуле подкожно каждые 12 часов. 3-4 ампулы. ХРАНИТСЯ И ПЕРЕВОЗИТСЯ ТОЛЬКО В ХОЛОДИЛЬНИКЕ/ТЕРМОСЕ. Если нет глобулина — пойдёт Витафел-сыворотка. (вет.препарат)

Фоспренил на 1 кг веса — 0,4 мл. Можно подкожно, можно внутримышечно. Колоть каждые 8 часов. (вет.препарат)

Иммунофан, п/к — по 1 ампуле, через день, 4 или 5 ампул. (вет.препарат)

Цефазолин (антибиотик). Колют 2 раза в день внутримышечно 7 дней. (человеческая аптека). Циклоферон – взрослым крупным – 0.7 мл, взрослым мелким – 0.5 мл

Гамавит 0.5 мл подкожно 2 раза в день. (вет.препарат) ХРАНИТСЯ В ХОЛОДИЛЬНИКЕ.

В глаза и в нос 2-3 раза в день капайте по 2-3 капли Интерферона (чел.аптека). (Это ПРОТИВОВИРУСНОЕ, а то, что я ниже пишу про глаза и нос — это против осложнений, нагноений, соплей и пр. Т.е. интерферон и эти «закапывания» лучше чтобы не пересекались. Например, закапали в нос галазолин с антибиотиком, через полчаса — час закапали интерферон).

В глаза — софрадекс. (человеческая аптека).

В нос. Покупаете детский галазолин, в нос котёнку он должен попасть разведённым ЕЩЁ ВДВОЕ. Разводите его 1:1 инъекционным антибиотиком (можно тем же раствором Цефазолина). Естественно, полученный раствор хранится в холодильнике. Сразу много не разводИте — раствор антибиотика хранится сутки. И эту смесь раза 3-4 в день по паре капель капаете.

Если есть Хеелевская гомеопатия — Энгистол по 0.5 1 раз в сутки подкожно 7 дней. Он бывает человеческий, бывает ветеринарный.

Антибиотик лучше разводить водой, уколы хотя и больнее, но зато безопаснее, и так котейка получит лекарств «по полной».

Если не пьёт — подкожно раствор Рингера или физраствор, минимум 60 мл в день. А вообще-то, если всё уж так плохо, что не будет пить, — может быть, придётся ставить капельницы. Обезвоживание для кошек страшная вещь. Это, естественно, только врач может.

Лекарства расположены по мере важности. Т.е. Витафел — КАТЕГОРИЧЕСКИ желательно». 

Смотрите так же:

Смотрите также:

Миксоферон — инструкция по применению

Инструкция по применению Миксоферона для профилактики и лечения
болезней вирусной и смешанной этиологии у сельскохозяйственных животных
(организация-разработчик ЗАО «Мосагроген», г. Москва)

I. Общие сведения
Торговое наименование препарата Миксоферон (Mixoferon).
Международное непатентованное наименование — интерферон альфа 2b.

Лекарственная форма: лиофильно высушенная масса для приготовления раствора для инъекций.
Миксоферон выпускают расфасованным в стеклянные флаконы вместимостью 10 мл по 50 доз* (50×10⁵ ME интерферона альфа 2b и вспомогательные вещества: натрия фосфорнокислого 5,8 мг, калия фосфорнокислого 0,4 мг, реополиглюкина 20 мг; и 100 доз (100×10⁵ ME интерферона альфа 2b и вспомогательные вещества натрия фосфорнокислого 11,6 мг, калия фосфорнокислого 0,8 мг, реополиглюкина 50 мг.
   * — за одну дозу принимается количество препарата соответствующее 100000 ME противовирусной активности.

Срок годности препарата при соблюдении условий хранения в закрытой упаковке производителя 2 года с даты производства. Запрещается применение препарата по истечении срока годности.
Хранят препарат в закрытой упаковке производителя в сухом, защищенном от прямых солнечных лучей месте, отдельно от продуктов питания и кормов, при температуре от 2°С до 25°С.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.
Утилизация неиспользованного препарата производится в соответствии с требованиями законодательства.

II. Фармакологические свойства
Фармакологическая группа: иммуномодуляторы.
Миксоферон обладает противовирусным и иммуномодулирующим действием. Подавляет размножение ДНК и РНК-содержащих вирусов, ингибируя экспрессию вирусных генов. Иммуномодулирующее действие интерферона включает воздействие на клеточные звенья иммунной системы: стимулирует литическую активность лимфоцитов, специфических цитотоксичных Т-лимфоцитов и макрофагов, влияет на образование специфических антител В-лимфоцитами, регулирует экспрессию антигенов KLA на мембранах клеток и стимулирует выработку собственного интерферона альфа.

Миксоферон в терапевтических дозах хорошо переносится животными, не оказывает местно-раздражающего, а также эмбриотоксического, тератогенного, мутагенного и сенсибилизирующего действия.

III. Порядок применения
Миксоферон применяют с профилактической и лечебной целью при желудочно-кишечных и острых респираторных заболеваниях вирусной и смешанной этиологии у крупного рогатого скота, свиней, лошадей, овец и их молодняка (парагрипп-3, инфекционный ринотрахеит, вирусная диарея КРС, трансмиссивный гастроэнтерит свиней, ринопневмония, грипп лошадей и другие вирусные заболевания).

Противопоказанием к применению является повышенная индивидуальная чувствительность животного к компонентам препарата.

Миксоферон вводят внутримышечно или подкожно. Препарат растворяют непосредственно перед употреблением в воде для инъекций или в стерильном 0,9% растворе натрия хлористого из расчета 1 доза в 1 мл растворителя. При введении больших доз допускается разведение 1 дозы в 0,5 мл.
Раствор не теряет активности при хранении в холодильнике в диапазоне температур от 2°С до 10°С в течение 24 часов.

С профилактической целью препарат назначают двукратно с интервалом в 48 часов (в первые дни после рождения, при переводе на групповое содержание, при транспортировке или при угрозе заражения) в следующих дозах:

• новорожденным телятам — по 5 доз, телятам старше 20 дней — по 5-10 доз, старше 4 месяцев и взрослым — по 10-20 доз;
• новорожденным поросятам и ягнятам — по 3-5 доз, при отъёме — по 10 доз.
• за 2-3 дня до родов дважды с интервалом 48 часов коровам, кобылам и свиноматкам по 20 доз; овцематкам по 10 доз, при этом последняя инъекция препарата должна вводиться как можно ближе к родам. В случае задержки родов препарат вводят повторно через 48 часов после последней инъекции.

Для повышения иммунологической эффективности вакцин и сывороток Миксоферон вводят в профилактической дозе не более, чем за сутки перед применением биопрепаратов.

С лечебной целью Миксоферон применяют ежедневно два раза в сутки (с интервалом 12 часов) в следующих дозах:

• новорожденным телятам — по 7,5-10 доз, телятам старше 20 дней — по 7,5-15 доз, старше 4 месяцев и взрослым — по 20-30 доз;
• новорожденным поросятам и ягнятам — по 4,5-7,5 доз, при отъеме — по 10 доз.

Миксоферон наиболее эффективен при использовании на ранних стадиях заболевания животных. Препарат рекомендуется применять не более 2 недель.

При смешанных инфекциях Миксоферон применяют в лечебных целях в сочетании с антибиотиками в рекомендованных дозах, в зависимости от вида и возраста животного.

Информация по передозировке препарата отсутствует.
Особенностей действия лекарственного препарата при его первом применении и отмене не выявлено.
Следует избегать пропуска очередной дозы препарата, так как это может привести к снижению терапевтической эффективности. В случае пропуска одной дозы необходимо ввести препарат как можно скорее. Предусмотрено однократное введение препарата.
При применении Миксоферона в соответствии с настоящей инструкцией побочных явлений и осложнений, как правило, не наблюдается. В случае появления аллергических реакций использование препарата прекращают и назначают антигистаминные и симптоматические препараты.
Специальных исследований по взаимодействию Миксоферона с другими лекарственными средствами не проводили.

Продукцию животноводства и молоко после применения Миксоферона можно использовать в пищевых целях без ограничений.

IV. Меры личной профилактики
При работе с Миксофероном следует соблюдать общие правила личной гигиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными препаратами. По окончании работы руки следует вымыть теплой водой с мылом.
При случайном контакте лекарственного препарата с кожей или слизистыми оболочками глаза, их необходимо промыть большим количеством воды. Людям с гиперчувствительностью к интерферонам следует избегать прямого контакта с Миксофероном. В случае появления аллергических реакций или при случайном попадании препарата в организм человека следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (при себе иметь инструкцию по применению препарата или этикетку).

Пустые флаконы из-под лекарственного препарата запрещается использовать для бытовых целей, они подлежат утилизации с бытовыми отходами.

Организация-производитель: ЗАО «Мосагроген»; 117545, г. Москва, 1-ый Дорожный проезд, д. 1.

С утверждением настоящей Инструкции утрачивает силу Инструкция по применению Миксоферона для профилактики и лечения болезней у сельскохозяйственных животных, утвержденная Россельхознадзором 30. 08.2010 г.

Интерферон для детей

В наши дни рождение здорового ребенка становится большой редкостью. Современная экология, пища, стрессы, да и вообще весь образ жизни, который ведут будущие родители, не способствуют появлению на свет ребенка без каких-либо заболеваний. Да, дети болели всегда, но не так часто и сильно, как сейчас. Да и сами мы стали какие-то слабые, подверженные всевозможным болезням. И все больше актуальности приобретает вопрос о том, как укрепить организм и защитить от вирусов. Сегодня педиатры все чаще отдают предпочтение интерферону. Познакомимся с ним поближе.

Препараты интерферона для детей

Сразу возникает вопрос: «В каком возрасте можно лечиться этим препаратом? Можно ли давать интерферон детям до года?». Чтобы на них ответить расскажем немного о самом препарате. Интерферон – иммуномодулятор (иммуномодуляторы – это натуральные или искусственные вещества, которые оказывают положительное регулирующее действие на всю иммунную систему организма), который является хорошим противовирусным и противоопухолевым препаратом. Назначается в периоды массовых вспышек гриппа и прочих инфекционных заболеваний. Интерферон подходит как для лечения начальных стадий ОРЗ и ОРВИ, так и для болезни уже набравшей силу.

Также большим плюсом этого препарата является то, что он помогает выработке белков-интерферонов, которые в детском возрасте вырабатываются очень плохо, а в зимнее время еще хуже. Эти белки-интерфероны необходимы для того, чтобы оказывать сопротивление различным вирусам, атакующим наш организм. Поэтому интерферон можно использовать даже для грудных детей.

Интерферон выпускается в виде свечей, мазей и ампул с порошком.

Дозировка интерферона для детей

Как применять интерферон для детей? Лучше всего его использовать парентерально, так вещества не попадают в желудочно-кишечный тракт.

Интерферон для детей в ампулах

В целях профилактики интерферон закапывают детям по 5 капель, в нос, в каждую ноздрю, через каждые 6 часов. Такая процедура проводится пока не пройдет опасность заражения.

Если ребенок уже заболел, то проводится та же процедура, но чаще: капли закапывают каждые два часа, в первые три дня болезни.

Самым эффективным способом лечения для детей являются ингаляции интерфероном. 3 ампулы интерферона нужно развести в 10мл теплой воды (не выше 37°С) и далее все делать, как при обычной ингаляции. Но не увлекайтесь, такие ингаляции можно делать не больше двух раз в сутки.

Свечи интерферона для детей

Для новорожденных и недоношенных деток применяют свечи интерферона по 150000 МЕ (смотрите на упаковке) 2 раза в сутки, через каждые 12 часов на протяжении 5 дней. Чтобы вылечить ОРВИ достаточно всего одного курса.

Интерферон для детей мазь

Для профилактики ОРЗ необходимо смазывать носик два раза в день, каждые 12 часов. В качестве лечения интерфероновую мазь используют 2 раза в день по 0,5 г на протяжении 2 недель. Следующие 2-4 недели сокращают количество этих процедур до 3 раз в неделю. Также интерфероновой мазью можно смазывать миндалины и лечить стоматит.

Побочные действия интерферона

Используя препараты интерферона, не стоит забывать о том, что это все же лекарство, и у него есть побочные действия:

• озноб и повышение температуры тела;
• головные боли;
• головокружение;
• судороги;
• бессонница;
• учащенное сердцебиение;
• одышка;
• тошнота, рвота;
• аллергические реакции;
• изменение стула.

Также стоит знать, о том, что использование интерферона на протяжении долгого времени вызывает привыкание организмом, после чего препарат перестает быть эффективным.

У интерферона есть и противопоказания. Его нельзя применять при заболеваниях сердца и центральной нервной системы.

Каким бы хорошим и эффективным ни было этот препарат, все же не стоит принимать его самостоятельно, без консультации специалиста. Только врач сможет установить необходимый режим и дозу, зависящие от стадии и тяжести заболевания, а также от возраста вашего ребенка.

Интерферон бета-1b (подкожный путь) Использование по назначению

Использование по назначению

Информация о лекарствах предоставлена: IBM Micromedex

Медсестра или другой квалифицированный медицинский работник может дать вам это лекарство. Вас также могут научить давать лекарства дома. Это лекарство вводится в виде укола под кожу.

Если вы сами вводите интерферон бета-1b, используйте его точно так, как предписано вашим доктором, чтобы как можно больше улучшить ваше состояние.Не используйте его больше или меньше, и не используйте его чаще, чем прописал ваш врач. Не изменяйте дозу или график дозирования без предварительной консультации с врачом. Точное количество необходимого вам лекарства было тщательно разработано. Использование слишком большого количества увеличивает риск побочных эффектов, в то время как употребление слишком малого количества может не улучшить ваше состояние.

Использование интерферона бета-1b перед сном может помочь уменьшить симптомы гриппа. Ваш врач может попросить вас принять лекарства для предотвращения гриппоподобных симптомов.

Это лекарство поставляется с руководством по лекарствам и инструкциями для пациентов. Внимательно прочтите инструкции и следуйте им. Спросите своего врача, если у вас есть какие-либо вопросы.

Важно выполнить несколько шагов, чтобы правильно подготовить инъекцию интерферона бета-1b. Перед тем, как ввести лекарство, вам необходимо:

• Перед тем, как начать, соберите предметы, которые вам понадобятся.
• Тщательно вымойте руки водой с мылом. После этого не прикасайтесь к своим волосам или коже.
• Убедитесь, что ограничители иглы плотно прилегают к иглам.
• Снимите пластиковую крышку с интерферона бета-1b и флакона с разбавителем. Протрите верхнюю часть флаконов спиртовой салфеткой. Переместите спиртовую салфетку в одном направлении и используйте одну салфетку на флакон. Оставьте спиртовую салфетку на каждом флаконе до тех пор, пока вы не будете готовы ее использовать.

Чтобы все оставалось стерильным, важно не прикасаться к крышкам флаконов или игл.Если вы все же дотронулись до пробки, протрите ее свежей спиртовой салфеткой. Если вы дотронетесь до иглы или если игла касается какой-либо поверхности, выбросьте шприц целиком и начните с нового шприца. Кроме того, используйте только разбавитель (хлорид натрия 0,54%), поставляемый с интерфероном бета-1b, чтобы разбавить лекарство для инъекций.

Для смешивания содержимого одного флакона:

• Положив руки на устойчивую поверхность, снимите крышку шприца объемом 3 мл, потянув крышку прямо с иглы.Не касайтесь самой иглы.
• Отведите поршень шприца назад до отметки 1,2 мл.
• Удерживая флакон с разбавителем для интерферона бета-1b на устойчивой поверхности, медленно введите иглу прямо через пробку в верхнюю часть флакона.
• Полностью нажмите на поршень, чтобы аккуратно ввести во флакон 1,2 мл воздуха. Оставьте иглу во флаконе с разбавителем.
• Переверните флакон одной рукой и убедитесь, что кончик иглы покрыт раствором.Другой рукой медленно оттяните поршень шприца, чтобы набрать в шприц 1,2 мл разбавителя. Не трясите.
• Удерживая флакон вверх дном, осторожно постучите по шприцу, пока образовавшиеся пузырьки воздуха не поднимутся к верхней части цилиндра шприца.
• Осторожно надавите на поршень, чтобы через иглу выходил только воздух. Выньте иглу / шприц из флакона с разбавителем.
• Удерживая флакон с интерфероном бета-1b на устойчивой поверхности, медленно введите иглу шприца (содержащего 1.2 мл разбавителя) через пробку флакона.
• Медленно надавите на поршень, направляя иглу к стенке флакона, чтобы позволить разбавителю стечь по внутренней стенке. Впрыскивание разбавителя прямо на белую лепешку лекарства вызовет чрезмерное пенообразование.
• Удалите иглу / шприц из флакона с интерфероном бета-1b.
• Осторожно скрутите флакон между руками, чтобы полностью растворить белую лепешку с лекарством.
• Убедитесь, что раствор прозрачен. Если вы видите что-то твердое в растворе или раствор изменил цвет, выбросьте его и начните заново.

Для приготовления шприца для инъекций:

• Снимите предохранитель иглы со шприца на 1 мл и потяните поршень до отметки 1 мл.
• Вставьте иглу шприца объемом 1 мл через пробку флакона с раствором интерферона бета-1b.
• Осторожно нажмите на поршень до упора, чтобы во флакон поступил воздух.
• Переверните флакон с раствором интерферона бета-1b вверх дном, удерживая кончик иглы в жидкости.
• Оттяните поршень шприца, чтобы набрать в шприц 1 мл жидкости.
• Держите шприц иглой вверх. Осторожно постучите по шприцу, пока образующиеся пузырьки воздуха не поднимутся к верхней части цилиндра шприца.
• Осторожно надавите на поршень, чтобы через иглу выходил только воздух.
• Выньте иглу / шприц из флакона. Установите на шприц предохранитель иглы.
• Выбросьте неиспользованную часть раствора, оставшуюся во флаконе.

Инъекцию следует вводить сразу после смешивания. Если инъекция задерживается, охладите смешанный раствор и введите его в течение 3 часов.Не мерзни.

Сделать себе укол:

• Прежде чем самостоятельно ввести дозу интерферона бета-1b, решите, куда вы будете вводить себе инъекцию. Есть 8 областей для инъекции, и каждая область имеет верхнее, среднее и нижнее место инъекции. Чтобы предотвратить реакцию в месте инъекции, выберите место в области, отличной от области, в которую вы в последний раз вводили себе инъекцию. Не следует выбирать одну и ту же область для двух инъекций подряд. Запись ваших инъекций поможет вам чередовать области.
• Не вводите самостоятельно в те области, где вы чувствуете шишки, шишки, твердые узлы или боль. Не используйте участки кожи с обесцвеченными, вдавленными, красными, покрытыми корками, болезненными участками или с трещинами. Поговорите со своим врачом или другим медицинским работником об этих или любых других необычных состояниях, которые вы обнаружите. Если вы испытываете разрыв кожи или отток жидкости из места инъекции, обратитесь к врачу, прежде чем продолжать инъекции интерферона бета-1b.
• Очистите место укола салфеткой из свежего спирта и дайте ему высохнуть на воздухе.
• Возьмите шприц на 1 мл, который вы уже наполнили интерфероном бета-1b. Держите шприц, как карандаш или дротик. Снимите защитный кожух с иглы, но не касайтесь самой иглы.
• Осторожно сожмите кожу вокруг участка, чтобы немного приподнять ее.
• Положив запястье на кожу рядом с участком, воткните иглу прямо в кожу под углом 90 ° быстрым и уверенным движением.
• Медленно и равномерно введите лекарство, нажимая на поршень до упора, пока шприц не опустеет.
• Проведите тампон в месте укола. Снимите иглу, потянув ее прямо.
• Слегка помассируйте место укола сухим ватным тампоном или марлей.
• Иглы, шприцы и флаконы следует использовать только для одной инъекции. Поместите все использованные шприцы, иглы и флаконы в приспособление для утилизации шприцев или в пластиковый контейнер с жесткими стенками, например контейнер для жидкого стирального порошка. Держите крышку плотно закрытой и храните контейнер в недоступном для детей месте.Когда контейнер заполнится, посоветуйтесь со своим врачом или медсестрой по поводу правильной утилизации, поскольку законы различаются от штата к штату.

Дозирование

Доза этого лекарства будет разной для разных пациентов. Следуйте указаниям врача или указаниям на этикетке. Следующая информация включает только средние дозы этого лекарства. Если ваша доза отличается, не меняйте ее, если это вам не скажет врач.

Количество лекарства, которое вы принимаете, зависит от его силы. Кроме того, количество доз, которые вы принимаете каждый день, время между приемами и продолжительность приема лекарства зависят от медицинской проблемы, для которой вы принимаете лекарство.

• Для инъекционной лекарственной формы:
  • При рассеянном склерозе (РС):
    • Взрослые? Сначала 0,0625 миллиграмма (мг) (0,25 мл) вводят под кожу через день. В течение 6 недель ваш врач может постепенно увеличивать дозу до 0,25 мг (1 мл) через день.
    • Дети? Использование и доза должны определяться вашим доктором.

Пропущенная доза

Если вы пропустите прием этого лекарства, примите его как можно скорее. Однако, если уже почти пришло время для следующей дозы, пропустите пропущенную дозу и вернитесь к своему обычному графику дозирования. Не принимайте двойные дозы.

Следующая инъекция должна быть назначена примерно через 48 часов.

Хранилище

Хранить в недоступном для детей месте.

Не храните устаревшие лекарства или лекарства, которые больше не нужны.

Хранить в холодильнике. Не мерзни.

Если охлаждение недоступно, флаконы можно хранить до 3 месяцев при комнатной температуре, если температура не поднимается выше 86 ° F.

Последнее обновление частей этого документа: 1 февраля 2021 г.

Авторские права © IBM Watson Health, 2021 г. Все права защищены. Информация предназначена только для использования Конечным пользователем и не может быть продана, распространена или иным образом использована в коммерческих целях.

.

Интерферон альфа | Информация о раке

Интерферон альфа также называют его торговыми марками ИнтронА и Роферон-А. Это возможное лечение ряда различных типов рака, таких как:

• рак почки (почечно-клеточный рак)
• меланома
• множественная миелома
• некоторые типы лейкемии
• некоторые нейроэндокринные опухоли (NET)
• неходжкинская лимфома

Он также используется для лечения других состояний, включая рак гепатит B и гепатит C.

Как действует интерферон альфа

Интерферон альфа стимулирует Т-клетки и другие клетки иммунной системы атаковать рак. Это также может побудить раковые клетки посылать химические вещества, которые привлекают к ним клетки иммунной системы.

Как у вас интерферон альфа

Обычно интерферон альфа вводится непосредственно под кожу (подкожно). Он попадает в живот (живот), плечо или бедро. Медсестра может научить вас делать укол самостоятельно дома, если вы принимаете интерферон в течение нескольких недель или месяцев.Или член семьи может узнать, как это сделать.

Вам нужно хранить интерферон в холодильнике.

В виде инъекции под кожу (подкожно)

Обычно вам делают инъекции под кожу (подкожные инъекции) в живот, бедро или верхнюю часть руки.

В течение короткого времени после инъекции этого типа у вас может появиться жжение или тупая боль, но обычно они не вызывают сильной боли.Кожа в этой области может некоторое время покраснеть и чесаться.

На видео ниже показано, как сделать инъекцию прямо под кожу (подкожно).

Медсестра: Это короткометражный фильм, в котором показано, как вводить инъекцию прямо под кожу. Это называется подкожной или подкожной инъекцией. Это не заменяет того, что говорят вам врачи и медсестры, поэтому всегда следуйте их советам.

Голос за кадром: Подкожные инъекции могут быть частью вашего лечения рака.Или они могут понадобиться вам для предотвращения побочных эффектов лечения, таких как образование тромбов после операции. Или, чтобы помочь контролировать симптомы рака, такие как боль или недомогание.

Большинство инъекций производится в предварительно заполненных шприцах.

Медсестра: Итак, сегодня я покажу вам, как делать подкожную инъекцию. Я собираюсь начать с использования подушки для тренировок, а затем вы можете попробовать сделать ее сами. Перед тем, как начать, вам нужно собрать оборудование. Вам понадобится спиртовая салфетка для очистки кожи, немного ваты, предварительно заполненный шприц и контейнер для острых предметов.Перед началом работы важно вымыть руки с мылом и тщательно высушить их. Убедитесь, что вы получили правильное лекарство и его срок годности.

Вы можете вводить инъекцию в тыльную сторону руки, живот, бедро или внешнюю часть ягодиц. Важно варьировать, где вы делаете инъекцию. Так что может случиться так, что вы дадите его в один день в живот, а в следующий день — в бедро.

Итак, вы начнете с очистки кожи спиртовой салфеткой и дать ей высохнуть на воздухе.Затем вы снимаете крышку с иглы, зажимаете кожу и держите ее немного, как ручку, в вертикальном положении, быстрым рывком, похожим на движение, проталкивайте ее прямо в кожу. Затем вы нажимаете поршень до конца, быстро вытаскиваете иглу, промокаете ее ватой, вставляете иглу в корзину для острых предметов. А потом снова нужно вымыть руки.

Итак, вот что вам понадобится. Если начать с проверки препарата и срока годности. Затем протрите кожу спиртовой салфеткой.Дайте ему несколько секунд, чтобы воздух высох. Хорошо, а затем, если вы хотите взять шприц и снять крышку с иглы. Затем защипните кожу и под углом в девяносто градусов осторожно введите иглу … затем нажмите на поршень … а затем быстро удалите его … промокните кожу ватой и поместите шприц в корзину для острых предметов.

Когда вы принимаете интерферон альфа

Как часто вы принимаете интерферон альфа, зависит от типа вашего рака. Обычно это происходит каждый день или 3 раза в неделю.

В зависимости от ваших потребностей вы можете продолжать принимать интерферон альфа в течение нескольких месяцев.

Тесты

У вас есть анализы крови до и во время лечения. Они проверяют уровень ваших кровяных телец и других веществ в крови. Они также проверяют, насколько хорошо работают ваша печень и почки.

Побочные эффекты

Мы не перечислили все побочные эффекты. Очень маловероятно, что у вас появятся все эти побочные эффекты, но некоторые из них могут появиться у вас одновременно.

Частота и тяжесть побочных эффектов может варьироваться от человека к человеку. Они также зависят от того, какие другие методы лечения вы проходите. Например, ваши побочные эффекты могут быть хуже, если вы также принимаете другие лекарства или лучевую терапию.

Когда связываться с вашей командой

Ваш врач, медсестра или фармацевт рассмотрят возможные побочные эффекты. Они будут внимательно следить за вами во время лечения и проверять, как вы приходите на прием. Как можно скорее позвоните в службу поддержки, если:

• у вас серьезные побочные эффекты
• ваши побочные эффекты не улучшаются
• ваши побочные эффекты ухудшаются

Раннее лечение может помочь лучше справиться с побочными эффектами.

Немедленно обратитесь к врачу или медсестре, если у вас есть признаки инфекции, включая температуру выше 37,5 ° C или ниже 36 ° C.

Общие побочные эффекты

Эти побочные эффекты наблюдаются более чем у 10 из 100 человек (10%). У вас может быть один или несколько из них. В их числе:

Повышенный риск заражения

Повышенный риск заражения связан с падением лейкоцитов. Симптомы включают изменение температуры, боли в мышцах, головные боли, ощущение холода и дрожи, а также общее недомогание.У вас могут быть другие симптомы в зависимости от того, где находится инфекция.

Инфекции иногда могут быть опасными для жизни. Если вы подозреваете, что у вас инфекция, вам следует срочно связаться с вашим советником.

Проблемы со сном

Это может помочь изменить кое-что в том, как вы пытаетесь заснуть. Старайтесь ложиться спать и вставать каждый день в одно и то же время и отдыхайте перед сном. Также могут помочь легкие упражнения каждый день.

Изменения настроения

У вас может измениться настроение.Изменения могут включать раздражительность, возбуждение, беспокойство или депрессию.

Головные боли и головокружение

Сообщите своему врачу или медсестре, если у вас болит голова. Они могут дать вам обезболивающие. Не садитесь за руль и не работайте с механизмами, если у вас кружится голова.

Сухость во рту

Сухость во рту также называется ксеростомией (произносится как ноль-сту-ми-а). Если это у вас есть, обратитесь к медсестре или врачу. Они могут дать вам искусственную слюну, чтобы избавиться от сухости во рту. Также полезно пить много жидкости.

Затуманенное зрение

Не садитесь за руль и не работайте с механизмами, если у вас есть этот симптом, и поговорите со своим врачом.

Чувство или недомогание

Чувство или недомогание обычно хорошо контролируется лекарствами от болезней. Избегать жирной или жареной пищи, есть небольшими порциями и закусками, пить много воды и расслабляться.

Важно принимать лекарства от болезней в соответствии с предписаниями, даже если вы не чувствуете себя плохо.Заболевание легче предотвратить, чем лечить, когда оно началось.

Боль в животе (животе)

Сообщите лечащей бригаде, если она у вас есть. Они могут выяснить причину и дать вам лекарство.

Диарея

Обратитесь на свою консультационную линию, если у вас диарея, например, если у вас было 4 или более жидких водянистых стула за 24 часа. Или если вы не можете пить, чтобы восполнить потерю жидкости. Или если это продолжается более 3 дней.

Ваш врач может дать вам лекарство от диареи, чтобы взять с собой домой после лечения.Ешьте меньше клетчатки, избегайте сырых фруктов, фруктовых соков, злаков и овощей и пейте много, чтобы восполнить потерю жидкости.

Боль во рту

Может быть болезненно глотать напитки или пищу. Обезболивающие и жидкости для полоскания рта могут помочь уменьшить болезненность и сохранить здоровье рта.

Изменения вкуса

Из-за изменения вкуса вы можете отказаться от определенных продуктов и напитков. Вы также можете обнаружить, что вкус некоторых продуктов отличается от обычного или что вы предпочитаете более острую пищу.Через несколько недель после окончания лечения ваш вкус постепенно нормализуется.

Выпадение волос

Ваши волосы могут истончиться, но вряд ли вы потеряете все волосы. Обычно это начинается после первого или второго цикла лечения. Это почти всегда временно, и ваши волосы снова отрастут, когда вы закончите лечение.

Потоотделение

Сообщите своему врачу, если вы потеете больше обычного. Они могут прописать лекарства, которые помогут. Исключение алкоголя и кофеина может помочь при потоотделении.

Боль в мышцах и суставах

Вы можете почувствовать некоторую боль в мышцах и суставах. Поговорите со своим врачом или медсестрой о том, какие обезболивающие вы можете принять, чтобы помочь с этим.

Воспаление в месте инъекции

Вы можете заметить покраснение, отек и боль вокруг области, в которую вам сделали инъекцию.

Усталость (утомляемость)

Вы можете чувствовать себя очень уставшим и испытывать недостаток энергии.

Снять усталость и справиться с ней могут разные вещи, например, упражнения.Некоторые исследования показали, что легкие упражнения могут дать вам больше энергии. Важно сбалансировать упражнения и отдых.

Гриппоподобные симптомы

Это может произойти через несколько часов после лечения. Это может быть головная боль, мышечные боли (миалгия), высокая температура и дрожь. Может помочь прием парацетамола каждые 6-8 часов.

Потеря аппетита и похудание

Возможно, вы не захотите есть и можете похудеть. Важно есть как можно больше.Легче управлять несколькими небольшими порциями и закусками в течение дня. Вы можете поговорить с диетологом, если вас беспокоит аппетит или потеря веса.

Случайные побочные эффекты

Эти побочные эффекты возникают у 1–10 из 100 человек (от 1 до 10%). У вас может быть один или несколько из них. В их числе:

• снижение количества эритроцитов и тромбоцитов в крови, которое может вызвать усталость, кровотечение из носа или кровоточивость десен
• изменение уровня гормонов щитовидной железы
• низкий уровень кальция в организме
• потеря жидкости в организме тело (обезвоживание)
• высокий уровень мочевой кислоты в вашем теле
• спутанность сознания
• иглы в руках и ногах
• тремор или дрожание рук
• покраснение (покраснение) кожи
• покраснение, воспаление и боль в ваши глаза
• изменения слуха, такие как потеря слуха и звон в ушах (шум в ушах)
• проблемы с сердцем, такие как учащенное сердцебиение, учащенное сердцебиение (тахикардия) и высокое кровяное давление
• кашель и затрудненное дыхание
• запор
• кожная сыпь
• чувство жажды
• более частое мочеиспускание
• потеря полового влечения
• болезненные менструальные периоды или потеря менструации
• боль в груди

Редкие побочные эффекты

Эти побочные эффекты случаются менее чем у 1 из 100 человек (1%).У вас может быть один или несколько из них. В их числе:

• серьезная инфекция всего тела (сепсис)
• изменения уровня сахара в крови и диабет
• повышенный аппетит
• мысли о самоубийстве и слышание голосов (галлюцинации)
• онемение и покалывание в ногах и руках
• кровотечение в головном мозге
• воспаление сердца и инфаркт
• низкое кровяное давление
• воспаление легких, поджелудочной железы и кишечника
• боль в спине
• увеличенная печень
• повышение уровня ферментов печени
• белок в вашем моча
• повреждение почек, из-за которого они не работают должным образом
• тяжелая кожная реакция, которая может начаться в виде нежных красных пятен, приводящих к шелушению или образованию пузырей на коже.Вы также можете почувствовать жар, а глаза станут более чувствительными к свету. Это серьезно и может быть опасно для жизни

Как справиться с побочными эффектами

У нас есть дополнительная информация о побочных эффектах и ​​советы о том, как с ними бороться.

Что еще мне нужно знать?

Лекарства, продукты питания и напитки прочие

Лекарства от рака могут взаимодействовать с некоторыми другими лекарствами и растительными продуктами. Сообщите своему врачу или фармацевту о любых лекарствах, которые вы принимаете.Сюда входят витамины, травяные добавки и лекарства, отпускаемые без рецепта.

Потеря плодородия

Возможно, вы не сможете забеременеть или стать отцом ребенка после лечения этим препаратом. Поговорите со своим врачом перед началом лечения, если вы думаете, что можете иметь ребенка в будущем.

Мужчины могут хранить сперму до начала лечения. А женщины могут хранить яйцеклетки или ткань яичников. Но эти услуги доступны не во всех больницах, поэтому вам нужно будет спросить об этом своего врача.

Беременность и контрацепция

Неизвестно, может ли лечение нанести вред ребенку, развивающемуся в утробе матери. Во время лечения важно не забеременеть и не стать отцом.

Поговорите со своим врачом или медсестрой об эффективных противозачаточных средствах, которые можно использовать во время лечения. Спросите, как долго вы должны использовать его до начала лечения и после его окончания.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли этот препарат в грудное молоко.Врачи обычно советуют вам не кормить грудью во время этого лечения.

Лечение других заболеваний

Всегда сообщайте другим врачам, медсестрам, фармацевтам или стоматологам, что вы проходите это лечение, если вам нужно лечение от чего-либо еще, включая проблемы с зубами.

Иммунизация

Не делайте иммунизацию живыми вакцинами во время лечения и в течение 12 месяцев после него. Продолжительность зависит от вашего лечения.Спросите своего врача или фармацевта, как долго вам следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

В Великобритании живые вакцины включают краснуху, эпидемический паротит, корь, БЦЖ, желтую лихорадку и вакцину против опоясывающего лишая (Zostavax).

Вы можете:

• имеют другие вакцины, но они могут не обеспечить такой защиты, как обычно
• иметь вакцину от гриппа (в виде инъекции)

Контакт с другими людьми, которым сделали прививки — Вы можете контактировать с другими людьми, которым были сделаны живые вакцины в виде инъекций.Избегайте тесного контакта с людьми, которым недавно были сделаны пероральные живые вакцины (пероральные вакцины), такие как пероральная вакцина против брюшного тифа.

Если ваша иммунная система сильно ослаблена, вам следует избегать контактов с детьми, которым была сделана прививка от гриппа в виде назального спрея. Это в течение 2 недель после вакцинации.

Младенцы получают живую ротавирусную вакцину. Вирус находится в помете ребенка около 2 недель и может вызвать заболевание, если у вас низкий иммунитет. Если можете, попросите кого-нибудь поменять подгузники в это время.Если это невозможно, хорошо вымойте руки после смены подгузника.

Подробнее об этом лечении

Для получения дополнительной информации об этом лечении перейдите на веб-сайт электронного компендиума лекарств (eMC).

Вы можете сообщать о любых побочных эффектах в Управление по контролю и надзору за лекарствами (MHRA) в рамках их схемы желтых карточек.

Интрон А, дозирование интерферона альфа-2b (интерферон альфа 2b), показания, взаимодействия, побочные эффекты и др.

Предупреждения о черном ящике

Альфа-интерфероны вызывают или усугубляют фатальные или опасные для жизни психоневрологические, аутоиммунные, ишемические и инфекционные расстройства

Риск серьезной депрессии с суицидными идеями и завершенными самоубийствами, а также других серьезных психоневрологических расстройств увеличивается при приеме альфа-интерферонов

Прекратите прием препарата, если присутствуют постоянно серьезные или ухудшающиеся признаки или симптомы вышеуказанных состояний; расстройства обычно проходят после прекращения терапии

Эти расстройства могут не исчезнуть после прекращения приема препарата

Тщательный мониторинг с периодическими клиническими и лабораторными исследованиями

Комбинированная терапия с рибавирином

• Рибавирин может вызвать врожденные дефекты и / или смерть плода
• Экстремальная следует соблюдать осторожность, чтобы избежать беременности у женщин, принимающих пегинтерферон альфа-2а, и у женщин-партнеров мужчин, принимающих пегинтерферон альфа-2а
• Рибавирин вызывает гемолитическую анемию; ассоциированная анемия может привести к ухудшению сердечного заболевания
• Поскольку рибавирин является генотоксичным и мутагенным, считайте его потенциальным канцерогеном

Противопоказания

Гиперчувствительность

Аутоиммунный гепатит

Декомпенсированное заболевание печени (Чайлд-Пью> 6 [класс B и C] ])

Противопоказания для комбинированной терапии рибавирином:

• Беременным женщинам и мужчинам, чьи партнерши беременны.
• Гемоглобинопатии (например, большая талассемия, серповидно-клеточная анемия)
• Клиренс креатинина менее 50 мл / мин

Предупреждения

Психопсихиатрические события, угрожающие жизни или смертельные, включая суицид, суицидальные и убийственные мысли, депрессию наркомания / передозировка и агрессивное поведение, иногда направленное на других, у пациентов с предыдущим психическим расстройством и без него во время терапии и последующего наблюдения; у пациентов, получавших лечение интерфероном альфа, наблюдались психозы, галлюцинации, биполярные расстройства и мания, следует с осторожностью назначать пациентам с психическими расстройствами в анамнезе; прекратить лечение при развитии тяжелой депрессии

Если психиатрические симптомы сохраняются или ухудшаются, либо суицидальные или убийственные мысли, либо агрессивное поведение по отношению к другим идентифицированным лицам, прекратить терапию и внимательно следить за пациентом, при необходимости с психиатрическим вмешательством; наркотики, снотворные или седативные средства могут использоваться одновременно с осторожностью, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до исчезновения побочных эффектов

Одышка, легочные инфильтраты, пневмония, облитерирующий бронхиолит, интерстициальный пневмонит, легочная гипертензия и саркоидоз, некоторые из которых приводят к дыхательной недостаточности или пациенту. смерть, может быть вызвана или усугублена терапией; при повторном приеме интерферона наблюдался рецидив дыхательной недостаточности; monitor

Развитие или обострение аутоиммунных заболеваний (например,(например, тиреоидит, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, ревматоидный артрит, интерстициальный нефрит, системная красная волчанка и псориаз); с осторожностью применять у пациентов с аутоиммунными заболеваниями

С осторожностью при ранее существовавших сердечных аномалиях и / или поздних стадиях рака Сообщалось об ишемических и геморрагических цереброваскулярных событиях

Могут возникать панкреатит и язвенный или геморрагический / ишемический колит

Сообщалось о серьезном снижении количества нейтрофилов или тромбоцитов

Пациенты с гепатитом С (ХГС) с циррозом могут подвергаться риску декомпенсации функции печени и смерти при лечении альфа-интерферонами, включая пегинтерферон альфа 2b; пациенты с циррозом ХГС, коинфицированные ВИЧ, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) и альфа-интерфероны с рибавирином или без него, по-видимому, имеют повышенный риск развития печеночной декомпенсации по сравнению с пациентами, не получающими ВААРТ; контролировать клинический статус и функцию печени во время лечения и немедленно прекратить его, если наблюдается декомпенсация (оценка по шкале Чайлд-Пью более 6)

Наблюдать за пациентами с нарушением функции почек на предмет признаков и симптомов токсичности интерферона, включая повышение уровня креатинина в сыворотке; отрегулируйте дозу или прекратите терапию соответственно

Сообщено о серьезных, острых реакциях гиперчувствительности и кожных высыпаниях

Сообщалось о стоматологических / пародонтальных расстройствах при комбинированной терапии Гипертриглицеридемия может привести к панкреатиту (напр.g., триглицериды более 1000 мг / дл)

При комбинированной терапии у педиатрических пациентов сообщалось о потере веса и подавлении роста

Сообщалось о долгосрочном подавлении роста (росте) у некоторых пациентов

Периферическая нейропатия наблюдалась при применении в сочетании с телбивудином

Риск нарушения зрения и нарушений сетчатки; прекратить прием при появлении офтальмологических проблем

С осторожностью применять пациентам с эндокринными заболеваниями: заболевание щитовидной железы; СД, склонный к кетоацидозу

Ранее существовавшие сердечные аномалии и / или запущенный рак

Саркома Капоши, связанная со СПИДом: не применять пациентам с быстро прогрессирующим заболеванием

Прекратить при возникновении острой гиперчувствительности

Риск обострения уже существующего псориаза саркоидоз; риск развития нового саркоидоза

Пациенты должны быть хорошо гидратированы во время начального лечения

Если тромбоциты

Не используйте 18 миллионов МЕ или 50 миллионов МЕ порошка для инъекций или многодозовый флакон 18 миллионов МЕ для острых кондилом

Увеличивает риск печеночных декомпенсация и смерть больных циррозом печени; за любым пациентом, у которого во время лечения развиваются нарушения функции печени, следует внимательно наблюдать и, при необходимости, прекратить лечение

Во время и сразу после инфузии возникают многочисленные кардиотоксические эффекты, включая аритмии, ишемию, инфаркт и кардиомиопатию

Устойчивость к интерферонам 1 типа является основным фактором, определяющим способность к передаче ВИЧ-1.

Значимость

Срочно необходимы эффективные стратегии профилактики для борьбы с распространением ВИЧ-1.Критическим препятствием для разработки таких стратегий является отсутствие понимания противовирусной защиты хозяина, которая контролирует репликацию ВИЧ-1 в слизистой оболочке в месте проникновения. В данном случае мы охарактеризовали вирусы от согласованных пар доноров и реципиентов, чтобы определить, обладают ли передаваемые штаммы ВИЧ-1 чертами, повышающими их способность к передаче. Характеризуя 300 изолятов, полученных из лимитирующих разведений, мы определили несколько свойств, которые усиливают репликацию вируса перед лицом сильного врожденного иммунного ответа, из которых наиболее важной является устойчивость к IFN типа 1.Эти результаты позволяют по-новому взглянуть на процесс передачи ВИЧ-1 и определяют возможные новые цели для профилактики и лечения СПИДа.

Реферат

Передача ВИЧ-1 половым путем — неэффективный процесс, при котором только один или несколько вариантов квазивидов донора вызывают новую инфекцию. Важный и пока еще не решенный вопрос заключается в том, является ли узкое место слизистой оболочки селективным для вирусов с повышенной способностью к передаче. Здесь мы охарактеризовали 300 лимитирующих изолятов вируса, полученных из плазмы и, в некоторых случаях, генитальных выделений восьми пар доноров и реципиентов ВИЧ-1.Хотя не было различий в количестве гликопротеина оболочки, связанного с вирионом, изоляты реципиентов были в среднем в три раза более заразными ( P = 0,0001), реплицированные с получением в 1,4 раза более высоких титров ( P = 0,004), выделялись из инфицированных клетки в 4,2 раза более эффективно ( P <0,00001) и были значительно более устойчивы к IFN типа I, чем соответствующие изоляты доноров. Примечательно, что передаваемые вирусы показали в 7,8 раз более высокий уровень IFNα2 ( P <0.00001) и в 39 раз более высокие полумаксимальные ингибирующие концентрации (IC ₅₀ ) IFNβ ( P <0,00001), чем у донорских изолятов, и их шансы на репликацию в CD4 ⁺ Т-клетках при самых высоких дозах IFNα2 и IFNβ. были в 35 раз ( P <0,00001) и в 250 раз ( P <0,00001) больше соответственно. Интересно, что предварительная обработка Т-клеток CD4 ⁺ IFNβ, но не IFNα2, позволила отобрать изоляты донорской плазмы, которые проявляли передающийся вирусоподобный фенотип, и такие вирусы также были обнаружены в донорских половых путях.Эти данные показывают, что передаваемые вирусы фенотипически различны и что повышенная устойчивость к IFN представляет собой их наиболее отличительное свойство. Таким образом, узкое место слизистой оболочки отбирает вирусы, которые способны эффективно реплицироваться и распространяться перед лицом мощного врожденного иммунного ответа.

Понимание хозяина и вирусных факторов, влияющих на передачу ВИЧ-1, может помочь в разработке эффективной вакцины против СПИДа. В 2015 году около 2 миллионов человек были инфицированы ВИЧ-1, подавляющее большинство из которых заразились половым путем (1).Хотя известно, что ряд факторов, таких как высокая вирусная нагрузка доноров, воспаление половых органов, измененная микробиота слизистой оболочки и пол реципиента, увеличивают риск инфицирования (2–4), передача вируса через неповрежденные поверхности слизистой оболочки по своей сути неэффективна, и только небольшая доля (менее 1%) незащищенных сексуальных контактов, ведущих к продуктивной инфекции (5–8). Эта неэффективность иллюстрируется строгим ограничением популяции, когда только один или ограниченное количество вариантов из различных квазивидов передающего донора устанавливают новую инфекцию (9).Переносимые вирусы обычно не являются наиболее распространенными штаммами в генитальных секретах инфицированных доноров (10), а анализ вирусных последовательностей из 137 согласованных пар доноров и реципиентов показал, что преимущественно передаются вирусы с более наследственным генотипом (11). Эти данные свидетельствуют о том, что передача через слизистые оболочки выбирает варианты с повышенной способностью к передаче (11). Однако вирусные свойства, которые способствуют этой способности передачи, не определены.

По очевидным причинам вирусы не могут быть получены от людей или изучены на них во время передачи.Однако путем секвенирования РНК вириона (вРНК) плазмы в первые несколько недель после передачи можно подсчитать и вывести геном (ы) вируса (ов), который установил инфекцию (9, 12–14). В отсутствие адаптивного иммунного давления ВИЧ-1 диверсифицируется случайным образом, при этом вирусные последовательности демонстрируют пуассоновское распределение мутаций и звездообразную филогению, которая сливается с предполагаемой консенсусной последовательностью. Эта консенсусная последовательность представляет собой геном вируса, инициировавшего инфекцию, называемого переданным вирусом-основателем (TF) (9).Амплификация единичного генома (SGA) плазменной вРНК, которая предотвращает артефакты ПЦР, такие как рекомбинация, опосредованная полимеразой Taq (15–18), показала, что в подавляющем большинстве (~ 80%) случаев передачи половым путем один вирус TF устанавливает новая инфекция (9, 12, 13, 19⇓ – 21).

Способность делать выводы и молекулярно клонировать геномы вирусов ТФ позволила их биологическую характеристику. Первоначальные исследования показали, что вирусы ТФ используют молекулы клеточной поверхности CD4 и CCR5 в качестве рецепторов и корецепторов и эффективно реплицируются в активированных CD4 ⁺ Т-клетках, но не в макрофагах (14, 22–25).Более того, анализ комплексной панели инфекционных молекулярных клонов (IMC) показал, что вирусы TF содержат больше гликопротеина оболочки (Env), проявляют большую инфекционность, более эффективно связываются с дендритными клетками, происходящими из моноцитов, и реплицируются с более высокими титрами в CD4 ⁺ . Т-клетки в присутствии интерферона IFNα2 типа 1 по сравнению с вирусами хронического контроля (КК) (26). Однако потенциальным препятствием для этих исследований был тот факт, что вирусы TF и ​​CC не произошли от эпидемиологически связанных пар передачи.Чтобы сравнить передаваемые и непередаваемые вирусы, близкие по времени передачи, два недавних исследования охарактеризовали фенотип вирусов от согласованных пар доноров и реципиентов (27, 28). Изучая различные биологические свойства, включая чувствительность вирусов-доноров и реципиентов к IFNα2, оба исследования не смогли идентифицировать вирусные признаки, которые указывали на повышенную способность к передаче (27, 28).

Врожденные иммунные ответы, в частности IFN типа 1, представляют собой мощную защиту первой линии от многих патогенов, включая лентивирусы приматов (29⇓⇓⇓ – 33).В соответствии с этими данными, лечение макак-резусов пегилированным IFNα2 увеличивало количество интраректальных проблем, необходимых для достижения системного вируса обезьяньего иммунодефицита (SIV), и уменьшало количество передаваемых вирусов-основателей (34). Точно так же нанесение IFNβ на слизистые оболочки защищало макак от повторяющихся интраректальных и интравагинальных проблем с вирусом иммунодефицита обезьян и человека (SHIV) (35). Поскольку IFN типа 1 быстро активируются в участках слизистой оболочки репликации вируса у SIV-инфицированных макак (36), а уровни биоактивного IFN сильно повышаются во время острой инфекции ВИЧ-1 (37), мы предположили, что IFN-опосредованная противовирусная активность способствует к узкому месту передачи ВИЧ-1.Чтобы проверить эту гипотезу, мы создали большую панель изолятов, полученных из лимитирующих разведений из плазмы и генитальных выделений хронически инфицированных доноров и соответствующих им реципиентов. Анализируя 300 таких изолятов, мы определили ряд биологических свойств, связанных с повышенной способностью к передаче, все из которых служат для усиления репликации и распространения ВИЧ-1 в условиях сильного врожденного иммунного ответа.

Результаты

Получение изолятов ВИЧ-1 с ограниченным разведением от пар, передающихся половым путем.

Молекулярное клонирование геномов ВИЧ-1 является трудоемким и, таким образом, ограничивает количество IMC, которые можно обоснованно охарактеризовать. Более того, предсказать, какие вирусные геномы являются функциональными у хронически инфицированных людей, сложно, потому что мутации иммунного ускользания часто влекут за собой затраты на приспособленность (38–45). Выделение вируса представляет собой альтернативу клонированию, но массовые культуры не могут объяснить биологическую изменчивость отдельных представителей квазивидов. Здесь мы использовали выделение вируса с ограниченным разведением для создания штаммов ВИЧ-1, происходящих из одного вириона, из восьми пар передачи половым путем.К ним относятся четыре передачи от женщины мужчине (FTM) (подтип C) из южной части Африки, а также одна передача от мужчины к женщине (MTF) и три передачи от мужчины к мужчине (МСМ) ( подтип B) из США ( SI Приложение , Таблица S1). Во всех случаях, кроме одного, вновь инфицированный реципиент был идентифицирован первым как часть когорты острой инфекции, тогда как передающий партнер был идентифицирован ретроспективно. Филогенетический анализ вирусных последовательностей плазмы, полученных из SGA, подтвердил, что все пары передачи были эпидемиологически связаны ( SI Приложение , рис.S1) и показали, что два реципиента (Ch478 и CH831) заразились инфекцией от одного и того же донора (CH742). Семь из восьми реципиентов были инфицированы одним вирусом TF, тогда как оставшийся субъект (Ch478) заразился по крайней мере двумя вирусами TF ( SI, приложение , рис. S2). Все субъекты оставались наивными на протяжении всего исследования.

Для получения вирусных изолятов, полученных с помощью ограниченного разведения, образцы плазмы, а также бесклеточные фракции цервиковагинального лаважа (CVL) и спермы (SEM) разбавляли по конечной точке и использовали для инфицирования активированных CD4 ⁺ Т-клеток нормального донора в 24-луночные планшеты.Согласно распределению Пуассона, разведение, которое дает положительные культуры не более чем в 30% лунок, должно содержать одну инфекционную единицу более 80% времени. Культуры поддерживали в течение 20 дней, тестировали на продукцию антигена p24, и вирус-положительные лунки дополнительно увеличивали в нормальных донорских CD4 ⁺ Т-клетках в течение дополнительных 10 дней. Полученные запасы вирусов использовали для всех последующих генетических и биологических анализов.

Чтобы гарантировать, что изоляты с ограниченным разведением действительно являются производными от одного вириона, мы секвенировали все исходные образцы перед биологической характеристикой.Вкратце, 5′- и 3′-полугеномы амплифицировали с помощью ПЦР, секвенировали MiSeq и полученные считывания собирали для создания консенсусной последовательности, специфичной для изолята. Затем считывания вирусов были сопоставлены с этой согласованной последовательностью, и степень генетического разнообразия была исследована для каждой позиции вдоль генома. Изоляты, которые демонстрировали более 15% разнообразия в любом положении в выравнивании, считались содержащими более одного варианта и поэтому исключались из дальнейшего анализа. Чтобы контролировать появление фенотипически различных вариантов в культуре, мы также создали изоляты с ограниченным разведением от всех остро инфицированных субъектов, даже несмотря на то, что ТФ IMC были доступны для двух реципиентов (14, 26).Используя образцы плазмы, собранные ближе всего ко времени передачи, мы получили 95 донорских и 61 реципиентных изолятов ( SI Приложение , Таблица S1). Выделение вируса из образцов CVL и SEM было более сложной задачей из-за более низкой вирусной нагрузки, частого заражения бактериями и дрожжами, а также того факта, что многие генитальные выделения были по своей природе цитотоксичными для CD4 ⁺ Т-клеток (46). Тем не менее, мы смогли получить изоляты с ограниченным разведением из CVL или образцов спермы трех передающих доноров ( SI Приложение , Таблица S1).

Изоляты ВИЧ-1 с ограниченным разведением являются представителями квазивидов доноров.

Чтобы определить, были ли изоляты с ограниченным разведением репрезентативными для квазивидов вируса, присутствующих как у доноров, так и у реципиентов, мы сравнили все последовательности, полученные из изолята, с последовательностями вРНК, полученными из SGA, амплифицированными непосредственно из крови того же человека. На филогенетических деревьях последовательностей 3′-половин генома последовательности вРНК изолятов и плазмы были полностью перемежены (рис.1 A, и SI, приложение , рис.S3). Чтобы оценить, были ли разделены вирусные последовательности изолята и плазмы от хронически инфицированных доноров, мы рассчитали их генеалогический индекс сортировки (gsi) (47). Два донорских образца дали значения gsi, которые были выше, чем ожидалось от случайной сегрегации ( SI Приложение , Таблица S2 A ). В одном случае (Ch312) доступные изоляты представляли только две из трех различных вирусных линий, присутствующих в квазивидах этого донора, что указывает на ограниченный отбор образцов ( SI Приложение , рис.S3 F ). В другом случае (CH728) две пары почти идентичных последовательностей изолята указывали на повторную культуру того же вируса ( SI Приложение , фиг. S3 C ). Сворачивание одного из них в единую последовательность делало значение gsi несущественным. Для всех других субъектов не было доказательств сегрегации ( SI Приложение , Таблица S2, A ), что указывает на то, что изоляты полностью репрезентативны для вирусного разнообразия, присутствующего в плазме. Как и ожидалось, изоляты плазмы от единичных инфекций TF были очень тесно связаны, отличаясь друг от друга менее чем на 8 (диапазон 2-7), а от предполагаемого генома TF менее чем на 12 (диапазон 2-11) нуклеотидов по всему геному ( SI Приложение , рис.S2). Изоляты плазмы от субъекта Ch478 проявляли большее разнообразие, поскольку они представляли потомство двух вирусов TF, а также их рекомбинанты ( SI Приложение , фиг. S2 A ). В отличие от некоторых предыдущих исследований (8), не было доказательств компартментализации изолятов плазмы и генитального секрета от доноров Ch592 и CH742 ( SI Приложение , рис. S3 и таблица S2 B ).

Рис. 1.

Генетическая и биологическая характеристика согласованных доноров и реципиентов изолятов, полученных с помощью ограниченных разведений.( A ) Филогенетические взаимоотношения между последовательностями изолятов донора (зеленый) и реципиента (коричневый) с вирусными последовательностями плазмы крови донора (синий) и реципиента (красный) показаны для пары передачи CH596 – Ch555 (деревья максимального правдоподобия для все остальные пары передачи показаны в приложении SI , рис. S3). Звездочки обозначают узлы со 100% поддержкой начальной загрузки (масштабная линейка показывает 0,01 замен на сайт). ( B , D и F ) вирусное содержание Env (массовое соотношение gp120 и RT), инфекционность частиц (RLU в клетках TZM-bl на пикограмм RT) и репликативная способность (уровни антигена p24 в CD4 ⁺ Супернатанты культур Т-клеток (через 7 дней после инфицирования) изолятов плазмы от пар совпадающих доноров (D) и реципиентов (R) (обозначены цветом), а классификация подтипов ВИЧ-1 указана ниже.Данные сгруппированы для каждой пары передачи, при этом изоляты генитального секрета (GS) показаны в виде заштрихованных прямоугольников. Донор D-Ch572 передается двум реципиентам R-Ch478 и R-CH831. Прямоугольники показывают межквартильный диапазон, черная полоса внутри каждого прямоугольника указывает среднее геометрическое, а усы охватывают диапазон данных, соответственно. Звездочки указывают на значимые различия (определенные с помощью непарного теста t ) между группами (* P <0,05; ** P <0,01; *** P <0.001; **** P <0,0001). ( C , E и G ) Модели иерархической байесовской регрессии использовались для оценки кратного изменения содержания Env в масштабах всей популяции ( C ), инфективности частиц ( E ) и репликативной способности ( G ) во всех парах передачи между изолятами донорской и реципиентной плазмы (красный), изолятами донорской плазмы и генитальной секреции (Gen) (синий) и изолятами реципиента клады B и C (зеленый). Пунктирная линия указывает кратность изменения 1, что указывает на отсутствие эффекта.Расчетное апостериорное распределение вероятностей для каждого параметра показано вместе с таблицей, в которой суммируются ожидаемые кратные изменения и вероятность того, что эффект <1 (аналог одностороннего значения P ).

Повышенное содержание Env не является характерной чертой передаваемых вирусов.

Сравнивая вирусы от неродственных субъектов, мы ранее сообщали, что TF IMC упаковывают в среднем в 1,9 раза больше Env, чем вирусы, циркулирующие в плазме хронически инфицированных людей (26).Чтобы изучить содержание Env в согласованных изолятах донора и реципиента, мы генерировали запасы вирусов в Т-клетках нормального донора CD4 ⁺ , истощили их микровезикул, очистили вирионы с использованием покрытых антителами магнитных шариков и количественно оценили Env с помощью ELISA на единицу активности RT . Мы обнаружили, что изоляты плазмы широко различались по количеству упакованного Env, но не смогли выявить устойчивых различий между изолятами донора и реципиента. Изоляты-реципиенты упаковывали значительно больше, меньше или аналогичные количества Env по сравнению с их соответствующими вирусами-донорами (рис.1 B и SI Приложение , Рис. S4 A ). Для одного донора (Ch592) изоляты половых путей имели среднее содержание Env в 2,4 раза выше, чем соответствующие изоляты плазмы, но этого не было для двух других доноров (рис.1 B и SI Приложение , рис. S4 A ). Когда данные по всем парам были объединены, не наблюдалось значительных различий в содержании Env между изолятами донора и реципиента, изолятами плазмы и генитального секрета, а также изолятами реципиентов подтипов B и C (рис.1 С ). Эти данные указывают на то, что передача через слизистые оболочки не влияет на вирусы с повышенным содержанием Env.

Передаваемые вирусы проявляют повышенную инфицирующую способность частиц.

Ранее мы сообщали, что вирусы TF были в 2 раза более заразными, чем хронические вирусы от неродственных субъектов (26), но в двух последующих исследованиях не удалось идентифицировать инфекционность вируса как детерминант пригодности к передаче (27, 28). Здесь мы использовали клетки TZM-bl, которые экспрессируют люциферазу под контролем промотора ВИЧ-1 (48, 49), для определения инфективности на частицу исходных исходных вирусов CD4 ⁺ , полученных из Т-клеток.Чтобы ограничить заражение вирусом одним раундом, мы добавили ингибитор слияния T1249 (50) ко всем культурам через 12-15 часов после заражения. Построив график относительных световых единиц (RLU) на количество введенного вируса (пикограммы RT), мы обнаружили, что изоляты донорской плазмы проявляли широкий диапазон инфекционности частиц как внутри, так и между людьми, тогда как инфекционная способность изолятов-реципиентов была гораздо менее вариабельной. Более того, для семи пар передачи вирусы-реципиенты были значительно (в 2-8 раз) более заразными, чем соответствующие вирусы-доноры, с тенденцией, наблюдаемой для восьмой пары (рис.1 D и SI Приложение , Рис. S4 B ). Более высокая инфекционность частиц по сравнению с вирусами плазмы наблюдалась также для изолятов CVL и SEM от двух доноров (в 1,8 и 3,2 раза соответственно), но не для третьего донора, хотя в последнем случае для сравнения были доступны только два изолята CVL ( Рис.1 D и SI Приложение , Рис. S4 B ). Когда данные по всем парам передачи были объединены, изоляты реципиентов были в среднем в 3 раза более заразными ( P = 0.0001), чем соответствующие донорские изоляты, независимо от их подтипа (рис. 1 E ). Изоляты генитального секрета доноров имели тенденцию быть более заразными, чем соответствующие изоляты плазмы, но они не достигли статистической значимости. Таким образом, при передаче через слизистую оболочку отбираются вирусы с повышенной инфекционностью частиц, некоторые из которых присутствуют в генитальных выделениях.

Передаваемые вирусы реплицируются с более высокими титрами.

Репликативная способность вирусов может влиять на их репродуктивную способность (R ₀ ) и, таким образом, на их способность распространять первоначальную инфекцию (51).Сравнивая IMC от неродственных субъектов, нам ранее не удавалось обнаружить различия в потенциале роста TF и ​​штаммов хронического ВИЧ-1 (26), и аналогичные результаты были получены для вирусов донора и реципиента от пар передачи (27, 28). Здесь мы сравнили репликативную способность изолятов, полученных из лимитирующих разведений, в нормальных донорских CD4 ⁺ Т-клетках. Используя равное количество частиц для ввода вируса (1 нг активности ОТ), мы отслеживали кинетику роста подгруппы изолятов ( n = 25) в течение 9 дней, измеряя антиген p24 в супернатантах культур каждые 48 часов.Затем мы определили площадь под кривой (AUC) и сравнили ее со значениями p24, измеренными в отдельные моменты времени. Этот анализ выявил сильную корреляцию между AUC и продукцией p24 на 7 день ( r = 0,99, P <0,0001). Таким образом, мы использовали последний как меру репликативной способности вируса для всех оставшихся изолятов.

Изоляты передающих доноров сильно различались по своей репликативной способности, и это также верно для некоторых изолятов реципиентов. Однако изоляты реципиента реплицировались в среднем между 1.В 2 и 1,7 раза эффективнее вирусов, выделенных от соответствующих доноров (Рис. 1 F и SI Приложение , Рис. S4 C ). Эти различия были значительными для семи пар передачи, с тенденцией, наблюдаемой для восьмой пары (Рис. 1 F и SI Приложение , Рис. S4 C ). Напротив, изоляты генитального секрета не проявляли повышенной репликативной способности. Объединив результаты всех пар передачи, мы обнаружили, что в среднем количество изолятов-реципиентов выросло до 1.Титры в 4 раза выше, чем у их соответствующих донорских изолятов ( P = 0,004), тогда как не наблюдалось значительных различий между изолятами плазмы и генитального секрета, или между изолятами реципиентов, представляющими инфекции подтипа B и C (рис.1 G ). Эти данные показывают, что при передаче через слизистую оболочку отбираются вирусы с повышенной репликативной способностью.

Переносимые вирусы одинаково устойчивы к интерферонам типа I.

Ранее мы сообщали, что вирусы TF более устойчивы к IFNα2, чем вирусы от хронически инфицированных людей (26, 52).Однако два последующих исследования связанных пар передачи не подтвердили этот фенотип: в одном исследовании не было обнаружено различий в устойчивости к IFNα2 между передаваемыми и непередаваемыми вирусами (27), а в другом сообщалось, что передаваемые вирусы более чувствительны к IFNα2 (28). Чтобы устранить эти различия, мы проверили чувствительность к IFN изолятов, полученных из лимитирующих разведений, но с некоторыми экспериментальными модификациями. Во-первых, вместо тестирования только IFNα2, мы измерили противовирусный эффект второго мощного ингибитора ВИЧ-1, IFNβ (35, 52).Во-вторых, вместо того, чтобы исследовать эффект только одной ингибирующей дозы IFN (26⇓ – 28, 53), мы определили полумаксимальную ингибирующую концентрацию (IC ₅₀ ) как IFNα2, так и IFNβ для каждого отдельного изолята. Это было сделано путем обработки нормальных донорских CD4 ⁺ Т-клеток увеличивающимися количествами IFN, инфицирования их равными количествами вируса и культивирования клеток в течение 7 дней, пополняя IFN-содержащую среду. Затем для каждой концентрации IFN измеряли репликацию вируса как количество p24, продуцируемого на 7 день, и наносили на график как процент роста вируса в отсутствие IFN, который был установлен на 100% (рис.2 A и B ). В качестве независимого показателя устойчивости к IFN мы также измерили репликацию вируса при наивысшей дозе IFN и выразили эту остаточную репликационную способность (Vres) как процент роста вируса в отсутствие IFN (рис. 2 A и B и SI Приложение , рис. S5 B и D ).

Рис. 2.

Устойчивость к IFN согласованных изолятов донора и реципиента. ( A и B ) Кривые доза-ответ для IFNα2 ( A ) и IFNβ ( B ) показаны для изолятов плазмы (зеленый) и генитальной секреции (пурпурный) одного хронически инфицированного донора, а также для плазмы. изоляты соответствующего остро инфицированного реципиента (красный цвет) репрезентативной пары передачи (Ch592 – Ch527).Черная линия указывает на полумаксимальную ингибирующую концентрацию (IC ₅₀ ), а двойная стрелка — на остаточную репликационную способность вируса (Vres) при наивысшей дозе IFN. ( C и E ) Концентрации IFNα2 ( C ) и IFNβ ( E ) (пикограммы на миллилитр), которые привели к 50% ингибированию вируса, показаны для изолятов плазмы от согласованного донора (D) и реципиента. (R) пары (обозначены цветом, как на рис. 1), с классификацией подтипа ВИЧ-1, указанной ниже.Данные сгруппированы для каждой пары передачи, при этом изоляты генитального секрета (GS) показаны в виде заштрихованных прямоугольников. Донор D-Ch572 передается двум реципиентам R-Ch478 и R-CH831. Прямоугольники показывают межквартильный диапазон, черная полоса внутри каждого прямоугольника указывает среднее геометрическое, а усы охватывают диапазон данных, соответственно. Звездочки указывают на значимые различия (определенные с помощью непарного теста t ) между группами (* P <0,05; ** P <0,01; *** P <0.001; **** P <0,0001). Значения IFN IC ₅₀ определяли в объединенных CD4 ⁺ Т-клетках от нескольких доноров. ( D и F ) Иерархические модели байесовской регрессии использовались для оценки кратного изменения в популяции значений IFNα2 ( D ) и IFNβ ( F ) IC _{50 значений} по всем парам передачи между донором и реципиентом изоляты плазмы (красный), изоляты донорской плазмы и генитального секрета (Gen) (синий) и изоляты реципиентов клады B и C (зеленый).Пунктирная вертикальная линия отмечает изменение кратности 1, что указывает на отсутствие эффекта. Расчетное апостериорное распределение вероятностей для каждого параметра показано вместе с таблицей, в которой суммируются ожидаемые кратные изменения и вероятность того, что эффект <1 (аналог одностороннего значения P ).

Для каждой пары передачи изоляты плазмы от доноров проявляли широкий диапазон чувствительности как к IFNα2, так и к IFNβ, тогда как изоляты реципиентов были гораздо менее вариабельными, а также более устойчивыми к IFNα2 и IFNβ (рис.2 C и E ). По сравнению с соответствующими донорскими изолятами, реципиентные изоляты показали в среднем в 6-11 раз более высокие значения IFNα2 и в 15-71 раз более высокие значения IFNβ IC ₅₀ ( SI Приложение , рис. S5 A и C ). Анализ остаточной репликативной способности, Vres, дал аналогичные результаты, хотя различия между изолятами донора и реципиента были гораздо более выраженными. При максимальной дозе IFNα2 (5,5 пг / мл) реципиентные изоляты сохраняли в среднем 15–26% своей репликативной способности, тогда как соответствующие вирусы-доноры достигли только 0.8–2% ( SI Приложение , рис. S5 B ). При наивысшей дозе IFNβ (0,44 пг / мл) вирусы-реципиенты сохраняли в среднем 4–13% своей репликативной способности, тогда как соответствующие изоляты доноров либо подавлялись ниже пределов обнаружения p24, либо достигали значений Vres 0,01–0,1% ( SI Приложение , рис. S5 D ). Таким образом, способность реципиентных изолятов к репликации при наивысшей дозе IFN была в 13-51 раз выше для IFNα2 и в 123-541 раз выше для IFNβ по сравнению с соответствующими вирусами-донорами ( SI Приложение , рис.S5 B и D ).

Изучая изоляты половых путей, мы обнаружили, что они также показали более высокие значения IC ₅₀ IFNα2 и IFNβ, чем соответствующие изоляты плазмы, хотя значимость была достигнута только для IFNβ ( P = 0,04) (рис. 2 F ) . Кроме того, изоляты половых путей показали более высокие значения Vres, но в этом случае значимость была достигнута только для IFNα2 ( P = 0,008) ( SI Приложение , рис. S6 B ).Сравнивая IC ₅₀ и Vres, мы обнаружили, что эти значения сильно коррелировали для изолятов донорской плазмы (IFNα2: r = 0,89, P <0,0001; IFNβ: r = 0,57, P <0,0001), но только слабо для изолятов генитальной секреции доноров (IFNα2: r = 0,34, P <0,05; IFNβ: r = 0,40, P <0,01), что указывает на то, что IC ₅₀ и Vres обеспечивают различные измерения противовирусный эффект ИФН в этих компартментах.Аналогичным образом, значения IC ₅₀ для IFNα2 и IFNβ коррелировали только слабо ( r = 0,33, P = 0,048), что указывает только на частичное перекрытие эффектов двух подтипов IFN на состояние активации, выживаемость и IFN. уровни экспрессии стимулированного гена (ISG) CD4 ⁺ Т-клеток.

Объединив данные по всем парам передачи, мы обнаружили, что изоляты реципиентов были в среднем значительно более устойчивыми как к IFNα2, так и к IFNβ, чем соответствующие изоляты доноров, демонстрирующие 7.В 8 раз ( P <0,00001) и в 39 раз ( P <0,00001) выше значения IC ₅₀ соответственно (рис.2 D и F ). Более того, изоляты-реципиенты имели в 35 раз ( P <0,00001) и 250 раз ( P <0,00001) более высокие шансы репликации при самом высоком IFNα2 ( SI Приложение , рис. S6 B ) и IFNβ ( SI Приложение , рис. S6 D ) доз, чем подавляющее большинство донорских вирусов, соответственно.Эти различия не зависели от подтипа вируса (фиг. 2 D и F ). Таким образом, устойчивость к IFN 1-го типа является характерной чертой передаваемых вирусов.

Селекция с использованием IFNβ, но не IFNα2, дает донорные изоляты с передающимся вирусоподобным фенотипом.

Для поиска IFN-устойчивых вирусов в донорской плазме мы обрабатывали CD4 ⁺ Т-клетки высокими дозами IFNα2 (4,0 пг / мл) или IFNβ (0,44 нг / мл) за 24 часа до выделения вируса. Причина заключалась в том, чтобы максимально активировать антивирусные ISG в этих клетках-мишенях (не вызывая токсичности клеток), тем самым моделируя, по крайней мере частично, условия на самых ранних стадиях инфекции ВИЧ-1.В качестве контроля тот же подход был использован для выделения вирусов из плазмы реципиента. Как и ожидалось, количество вирусных изолятов, выделенных из предварительно обработанных Т-клеток CD4 ⁺ , было ниже, чем из необработанных Т-клеток CD4 ⁺ , особенно когда для отбора использовался IFNβ ( SI Приложение , Таблица S1). Таким образом, в то время как предварительная обработка IFNα2 дала изоляты плазмы для всех доноров и реципиентов, только три донора и два реципиента дали предварительно выбранные изоляты плазмы IFNβ. Это было, как и ожидалось, потому что селекционная доза IFNβ была на шесть порядков выше, чем среднее значение IFNβ IC ₅₀ для всех изолятов (дозы IFNα2 выше 5.5 пг / мл вызывало клеточную токсичность). Филогенетический анализ полноразмерных последовательностей генома не выявил доказательств компартментализации отобранных и невыбранных изолятов ( SI Приложение , Рис. S7 и Таблица S2 C ).

IC ₅₀ определений подтвердили, что донорские изоляты из клеток, предварительно обработанных IFN, действительно были более устойчивыми к IFN, чем изоляты, полученные из необработанных Т-клеток CD4 ⁺ , тогда как для изолятов-реципиентов изменений не наблюдалось (рис. 3). Например, IFNα2- и IFNβ-выбранные изоляты плазмы от донора Ch592 имели средние значения IC ₅₀ для IFNα2 и IFNβ, которые равнялись 7.В 6 и 31 раз выше, чем у необработанных изолятов плазмы (рис. 3 A и C ). Однако устойчивость к одному подтипу IFN не всегда предсказывала устойчивость к другому. Для донора Ch592 в результате предварительной обработки IFNβ были получены изоляты, которые также были высокоустойчивы к IFNα2 (рис. 3 A ), тогда как предварительная обработка IFNα2 позволила получить изоляты с широким диапазоном значений IFNβ IC ₅₀ , включая некоторые столь же низкие, как необработанные изоляты (рис. 3 С ). Когда результаты от всех доноров были объединены, отобранные изоляты как IFNα2-, так и IFNβ оказались столь же устойчивыми к IFNα2, как и необработанные изоляты реципиентов (рис.3 В ). Напротив, отобранные изоляты IFNα2 были в 7 раз менее устойчивы к IFNβ, чем изоляты, отобранные с помощью IFNβ, а они, в свою очередь, были в 2 раза менее устойчивы, чем изоляты необработанных реципиентов (фиг. 3 D ). Аналогичные результаты были получены для Vres, которые показали, что отбор IFNα2 обычно не давал IFNβ-резистентных изолятов и что отобранные IFNβ изоляты были менее устойчивы к IFNβ, чем необработанные изоляты реципиента ( SI Приложение , рис. S6). Интересно, что отбор IFN не увеличивал значения IC ₅₀ или Vres изолятов-реципиентов, что позволяет предположить, что передаваемые вирусы уже максимально устойчивы к обоим этим подтипам IFN (рис.3 B и D и SI Приложение , рис. S6 B и D ).

Рис. 3.

Биологическая характеристика IFNα2- и IFNβ-выбранных изолятов донора и реципиента. ( A , C , E , G и I ) IFNα2 IC ₅₀ (пикограммы на миллилитр) ( A ), IFNβ IC ₅₀ (пикограммы на миллилитр) ( C ), вирусное содержание Env (массовое соотношение gp120 и RT) ( E ), инфекционность частиц (RLU на пикограмм RT) ( G ) и репликативная способность в CD4 ⁺ Т-клетках (нанограммы p24 Значения антигена на миллилитр) ( I ) показаны для ограничения полученных разведением вирусных изолятов от одной репрезентативной согласованной пары донора (D-Ch592) и реципиента (R-Ch527).На каждой панели необработанные (темно-зеленый), отобранные IFNα2 (светло-зеленые) и отобранные IFNβ (желтый) изоляты от донора (D-492) сравнивают с необработанными (красный), отобранными IFNα2 (темно-розовый), и выбранные IFNβ (светло-розовые) изоляты от соответствующего реципиента R-Ch527. Прямоугольники показывают межквартильный диапазон, черная полоса внутри каждого прямоугольника указывает среднее геометрическое, а усы охватывают диапазон данных, соответственно. Звездочки указывают на существенные различия (определенные с помощью непарного теста t ) между группами (* P <0.05; ** P <0,01; *** P <0,001; **** P <0,0001). Поскольку отбор IFN не изменил фенотип изолятов реципиентов, показаны только статистические сравнения изолятов доноров с изолятами необработанных реципиентов. ( B , D , F , H и J ) Иерархические байесовские регрессионные модели использовались для оценки кратного изменения IFNα2 IC ₅₀ ( B ), IFNβ IC. ₅₀ ( D ), содержание Env ( F ), инфекционность частиц ( H ) и репликативная способность в CD4 ⁺ Т-клетках ( J ) во всех парах передачи между необработанными и IFNα2-выбранными донорские изоляты (синий), необработанные и отобранные IFNβ донорские изоляты (зеленые), необработанные и отобранные IFNα2 изоляты реципиента (серый), а также необработанные и выбранные IFNβ изоляты реципиента (желтый).Кратность изменения между изолятами плазмы необработанного донора и реципиента (красный), как на фиг. 1 и 2, также показаны для сравнения. Пунктирная вертикальная линия отмечает изменение кратности 1, что указывает на отсутствие эффекта. Расчетное апостериорное распределение вероятностей для каждого параметра показано вместе с таблицей, в которой суммируются ожидаемые кратные изменения и вероятность того, что эффект <1 [или, если звездочка (*) обозначена, вероятность того, что эффект> 1].

Создав предварительно выбранные изоляты IFNα2 или IFNβ, мы затем исследовали их биологические свойства.Для донора Ch592 предварительная обработка IFNα2 и IFNβ привела к изолятам, которые содержали в 2,0 и 3,3 раза больше Env, чем необработанные изоляты, соответственно (фиг. 3 E ). Однако не было обнаружено значительных различий в содержании Env между обработанными и необработанными изолятами, когда данные от всех субъектов были объединены (фиг. 3 F ). Однако предварительная обработка IFNα2 и IFNβ привела к получению донорских изолятов, которые проявляли повышенную инфекционность. Это наблюдалось для донора Ch592 (рис.3 G ), а также для всех донорских изолятов вместе взятых (рис.3 H ). Предварительная обработка IFNα2 и IFNβ дала изоляты плазмы, которые были в среднем в 2 и 2,2 раза более инфекционными соответственно, чем изоляты, полученные без отбора, хотя ни одна из предварительно обработанных групп не была столь же заразной, как изоляты реципиентов. Интересно, что предварительная обработка IFN не влияла на инфекционность реципиентных изолятов (фиг. 3 H ).

Предполагая, что предварительная обработка IFN может способствовать росту вирусов, реплицированных с более высокими титрами, мы сравнили репликативную способность IFN-отобранных и невыбранных изолятов донора и реципиента.Действительно, предварительная обработка клеток-мишеней CD4 ⁺ IFNβ привела к получению изолятов-доноров, которые реплицировались более эффективно, чем необработанные вирусы, как для Ch592 (в 1,3 раза; фиг. 3 I ), так и для всех донорских изолятов вместе (в 1,3 раза; фиг. . 3 J ). Однако этого не наблюдалось, когда CD4 ⁺ Т-клетки были предварительно обработаны IFNα2. Удивительно, но изоляты, отобранные с помощью IFNα2, реплицировались значительно хуже, как для донорского Ch592 (в 1,7 раза; рис.3 I ), так и для всех донорских изолятов вместе взятых (2.1-кратный; Рис.3 J ). Для каждого из семи доноров при лечении IFNα2 были отобраны изоляты, репликативная способность которых была значительно снижена по сравнению с необработанными изолятами, несмотря на более высокую инфекционность и в некоторых случаях большие количества упакованного Env (например, Ch592). Эти данные показывают, что отбор IFNα2 и IFNβ может иметь противоположные эффекты на некоторые вирусные свойства, и что, в отличие от предыдущих предположений (27), резистентность к IFN не является просто следствием более высокой репликативной способности. Как и ожидалось, отбор IFNα2 и IFNβ не увеличивал потенциал роста реципиентных изолятов (рис.3 Дж ). Взятые вместе, эти результаты показывают, что вирусы, устойчивые как к IFNα2, так и к IFNβ, присутствуют, хотя и на низких уровнях, в плазме хронически инфицированных лиц и что обработка in vitro Т-клеток CD4 ⁺ IFNβ, но не IFNα2, отбирает изоляты, которые соответствуют фенотипу передаваемых вирусов (рис. 3 и SI Приложение , рис. S6).

Передаваемые вирусы более эффективно высвобождаются из инфицированных клеток.

Ранее мы сообщали, что CD4 ⁺ Т-клетки, инфицированные вирусами TF, высвобождали большее количество бесклеточных вирусов, чем культуры, инфицированные вирусами CC (54).Однако, поскольку были изучены только два TF и ​​два CC IMC, мы исследовали это свойство на гораздо большем количестве ( n = 127) согласованных изолятов донора и реципиента. Чтобы количественно оценить высвобождение частиц из инфицированных CD4 ⁺ Т-клеток, мы измерили количество бесклеточного и ассоциированного с клетками антигена p24 через 7 дней после инфицирования и использовали эти значения для расчета процента p24, который был высвобожден в супернатант. В соответствии с нашими предыдущими наблюдениями (54) мы обнаружили, что изоляты-доноры продуцируют в среднем гораздо меньше бесклеточного вируса, чем изоляты-реципиенты (рис.4), хотя общее количество p24 в этих культурах было сопоставимым. Изоляты плазмы и генитального секрета от хронически инфицированных доноров высвобождали в среднем 31% и 38% их общего p24, соответственно, тогда как изоляты реципиентов высвобождали 65%. Кроме того, изоляты, отобранные с помощью IFN, высвобождали больше p24, чем изоляты невыбранных доноров, хотя этот эффект был менее выражен для IFNα2 (42%), чем для IFNβ (64%). Комбинируя результаты всех изолятов, вероятность высвобождения антигена p24 из культур Т-клеток CD4 ⁺ , инфицированных IFNα2- и IFNβ-выбранными донорскими изолятами, составляла 1.В 6 раз и 3,8 раза соответственно выше, чем из культур, инфицированных необработанными донорскими изолятами, а шансы высвобождения были еще выше (в 4,2 раза) для необработанных реципиентных изолятов (фиг. 4 B ). Напротив, никаких различий не наблюдалось для изолятов генитального секрета донора, а также для обработанных IFN и необработанных изолятов реципиентов (фиг. 4 B ). Таким образом, при передаче через слизистую оболочку отбираются вирусы со значительно повышенной способностью высвобождения частиц, что позволяет предположить, что образование бесклеточных вирионов играет важную роль в процессе передачи.

Рис. 4.

Способность к выделению частиц согласованных изолятов донора и реципиента. ( A ) Изоляты донора и реципиента тестировали на их способность высвобождаться из инфицированных CD4 ⁺ Т-клеток. Процент высвобождения вируса определяли как отношение бесклеточного p24 к общему количеству (связанное с клетками плюс свободное от клеток) p24 через 7 дней после инфицирования. Была протестирована только подгруппа изолятов ( n = 132). Значения имеют цветовую кодировку для каждой пары передачи. ( B ) Модель иерархической байесовской регрессии использовалась для оценки кратного изменения шансов высвобождения (вероятность высвобождения, деленная на вероятность удержания) p24 между необработанными и отобранными IFNα2 изолятами донорской плазмы крови (синий ), необработанные и отобранные IFNβ изоляты донорской плазмы (зеленый), необработанные донорские изоляты плазмы и генитального секрета (фиолетовый), изоляты необработанной донорской и реципиентной плазмы (красный), необработанные и отобранные IFNα2 изоляты реципиента (серый), и необработанные и IFNβ -выбранные изоляты реципиента (желтые).Пунктирная вертикальная линия отмечает изменение кратности 1, что указывает на отсутствие эффекта. Расчетное апостериорное распределение вероятностей для каждого параметра показано вместе с таблицей, в которой суммируются ожидаемые кратные изменения и вероятность того, что эффект <1 (аналог одностороннего значения P ).

Обсуждение

Эффективная вакцина против СПИДа должна предотвратить заражение ВИЧ-1 на слизистых оболочках (5). В этом контексте очень важно знать, обладают ли передаваемые вирусы уникальными биологическими свойствами, которые предрасполагают их к более эффективному возникновению новых инфекций.Это спорная тема, потому что в некоторых исследованиях сообщалось о характеристиках ТФ (22, 24, 26, 52, 55⇓ – 57), тогда как в других не удалось подтвердить эти результаты (27, 28, 53, 58, 59). Некоторые из этих расхождений, вероятно, связаны с тем, что большинство предыдущих анализов не сравнивали штаммы ВИЧ-1 из пар передачи. Используя более строгий подход, два недавних исследования охарактеризовали вирусы от согласованных доноров и реципиентов, но не смогли выявить вирусные свойства, которые указывали бы на повышенную способность к передаче (27, 28).Эти результаты привели к преобладающему мнению о том, что передача ВИЧ-1 — это случайный процесс, в котором любой разумно подходящий вирус может проникнуть через слизистую оболочку.

Оба исследования пар передачи охарактеризовали только очень небольшое количество вирусов-доноров и реципиентов с использованием либо инфекционных молекулярных клонов (27), либо массовых культур, полученных из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) (28). Считая, что этот подход, вероятно, привел к ошибочным выводам, мы использовали изоляцию с ограниченным разведением, чтобы создать гораздо большее количество вирусов-доноров и реципиентов для фенотипических сравнений.Мы также использовали плазму, а не PBMC для выделения вируса, чтобы не допустить характеризации заархивированных штаммов ВИЧ-1, сгенерировали изоляты генитальной секреции для подгруппы доноров и исследовали вирусные свойства, такие как высвобождение вирионов и устойчивость к IFNβ, которые ранее не были охарактеризован. Наконец, мы сделали Т-клетки CD4 ⁺ , используемые для выделения вируса, более устойчивыми к инфекции, обработав их высокими дозами интерферонов типа 1 для имитации врожденной защиты хозяина, которая может действовать на самых ранних стадиях инфекции.Мы обнаружили, что как реципиентные, так и отобранные in vitro донорские изоляты были более инфекционными, реплицировались с более высокими титрами, более эффективно высвобождались из инфицированных клеток и были намного более устойчивыми как к IFNα2, так и к IFNβ, чем подавляющее большинство неизбираемых донорских изолятов (рис. . 1–4). Таким образом, кажется очевидным, что эти вирусные свойства в совокупности способствуют пригодности к передаче.

Для визуализации изученных биологических свойств для всех изолятов вируса (содержание Env частиц, инфекционность, репликативная способность, IFN IC ₅₀ и значения Vres) в комбинации, мы провели анализ главных компонентов (рис.5 A и B ). Этот подход позволил выявить две основные группы: одна включала все изоляты плазмы и генитального секрета от хронически инфицированных доноров, а другая включала все изоляты плазмы от остро инфицированных реципиентов (рис. 5 A ). Тот факт, что между этими группами не было совпадений, указывает на то, что передаваемые вирусы фенотипически различны. Этот вывод был подтвержден, когда изоляты, обработанные IFN, были построены по одним и тем же основным компонентам (рис.5 В ). В то время как большинство изолятов доноров, отобранных по IFNα2, сгруппированы в кластере необработанных доноров, большинство изолятов отобранных с помощью IFNβ доноров перекрывают кластер вирусов-реципиентов (фиг. 5 B ).

Рис. 5.

Фенотипические свойства, различающие изоляты донора и реципиента. ( A ) Анализ главных компонентов использовали для визуализации свойств, которые были определены для всех вирусных изолятов (содержание Env, инфекционность частиц, репликативная способность, IFNα2 IC ₅₀ , IFNβ IC _50, IFNα2 Vres и IFNβ Vres) в комбинация.Положения изолятов необработанной донорской плазмы (зеленый), генитального секрета донора (фиолетовый) и реципиентной плазмы (красный) показаны на первых двух компонентах. Длина и направление стрелок показывают, как каждая переменная влияет на две оси. Минимальные охватывающие эллипсы, содержащие все точки данных для каждой группы, показаны соответствующими цветами. ( B ) Для визуализации эффекта отбора IFN, выделенные IFNα2 (зеленый) и IFNβ-выбранный (желтый) изоляты доноров наносятся на график вместе с IFNα2-выделенными (темно-розовый) и IFNβ-выбранными (светло-розовыми) изолятами реципиентов. на тех же основных компонентах, что и в A .Минимальные охватывающие эллипсы, охватывающие изоляты необработанной донорской плазмы (зеленый), изоляты донорской генитальной секреции (фиолетовый) и изоляты необработанной реципиентной плазмы (красные), как показано в A , были сохранены. ( C ) Для количественной оценки группировок, очевидных в A и B , мы вычислили расстояние от первых двух основных компонентов для каждого изолята до среднего положения соответствующих необработанных реципиентных изолятов для этой пары передачи. Изоляторы имеют цветовую маркировку пар передачи и сгруппированы как в A и B .( D ) Точность, с которой семь вирусных свойств предсказывали, был ли изолят от донора или реципиента, была измерена с использованием кривых рабочих характеристик приемника. Каждая строка указывает компромисс между истинными и ложными срабатываниями при перемещении порога по диапазону данных. Затенение указывает 95% доверительный интервал истинно положительного результата. Пунктирная линия обозначает ожидаемую производительность предсказателя, не имеющего отношения к статусу донор-реципиент.Линия, которая достигает 100% истинно положительных результатов и 0% ложных положительных результатов, указывает на то, что существует идеальное разделение между изолятами донора и реципиента.

Чтобы количественно оценить эти взаимосвязи, мы рассчитали расстояние между каждым вирусом и его попарным средним реципиентом первых двух основных компонентов (рис. 5 C ). Как и ожидалось, необработанные и обработанные IFN изоляты реципиентов были наиболее близки к среднему значению для реципиентов, демонстрируя лишь минимальные различия. Напротив, необработанные изоляты донорской плазмы и генитального секрета, а также отобранные IFNα2 изоляты доноров были наиболее удалены от среднего положения их соответствующих реципиентных изолятов и демонстрировали широкое распределение расстояний.Интересно, что отобранные IFNβ изоляты доноров были намного ближе к их среднему значению для изолятов-реципиентов, что согласуется с отбором IFNβ, дающим передаваемый вирусоподобный фенотип. Мы также исследовали точность, с которой можно было бы предсказать, что изолят будет получен от донора или реципиента на основе семи изученных биологических свойств (рис. 5 D ). Этот анализ показал, что значения IFN IC ₅₀ и Vres предсказывали изоляты донора и реципиента с почти 100% точностью, указывая на то, что устойчивость к IFN типа 1 является наиболее отличительной характеристикой передаваемых вирусов.

Если устойчивость к IFN представляет собой такую ​​отличительную особенность, почему предыдущие исследования пар передачи не учитывали это свойство? Как показано на фиг. 2, хронические вирусы демонстрируют широкий диапазон значений IC ₅₀ IFN, что указывает на случайный выбор всего двух таких вирусов на одного передающего донора, как сообщалось Deymier et al. (27) могут не выявить различия между донором и получателем. Более того, измерение вирусного ингибирования в ответ на однократную дозу IFN (26⇓ – 28, 53), вероятно, менее точно, чем формальное определение IC ₅₀ .Следует также отметить, что устойчивость ВИЧ-1 к IFN не является постоянной в течение инфекции. Резистентность к IFN быстро снижается в течение первых 6 месяцев (52, 57), но затем снова увеличивается, когда субъекты прогрессируют в направлении СПИДа (52, 60, 61). Таким образом, в зависимости от того, когда в ходе заражения вирус передается другому человеку, донорские вирусы могут быть более или менее устойчивыми к IFN. Например, вирусы от доноров, которые передаются во время острой инфекции ВИЧ-1 или сразу после прерывания лечения, как описано Oberle et al.(28) ожидается, что они будут демонстрировать гораздо более высокие уровни устойчивости к IFN, чем вирусы от субъектов, которые передаются во время бессимптомной хронической инфекции. Кроме того, культуры PBMC могут реактивировать латентные вирусы, которые, как ожидается, будут демонстрировать уровни устойчивости к IFN, соответствующие их входу в латентный пул.

Ни в одном из предыдущих исследований пар передачи не анализировалась вирусная устойчивость к IFNβ, которая приводила к наиболее выраженным различиям между донором и реципиентом. Действительно, в 39 раз более высокие значения IFNβ IC ₅₀ у реципиентных изолятов (рис.2 F ), вероятно, сильно занижена, поскольку многие донорские вирусы уже были ингибированы более чем на 50% при самой низкой дозе IFNβ (рис. 2 B ). Этот результат объясняет, почему различия донор / реципиент для значений IFNβ Vres намного выше, чем соответствующие значения IC ₅₀ , и почему эти различия не наблюдаются для IFNα2 (рис. 2 F и SI, приложение , рис. S5. D ). В то время как значения IC ₅₀ и Vres служат индикатором устойчивости к IFN, они, по-видимому, описывают лишь частично перекрывающиеся биологические эффекты.Например, сильная корреляция как IFNα2, так и IFNβ значений IC ₅₀ и Vres для изолятов донорской плазмы, вероятно, указывает на ограничение, обусловленное дозовым увеличением активности ISG. Напротив, отсутствие столь же сильной корреляции для изолятов генитальной секреции доноров предполагает, что некоторые из этих вирусов ограничены ISG, ингибирующая активность которых не зависит от дозы IFN. Кроме того, Vres может быть более важным индикатором устойчивости к IFN во время острой фазы инфекции, когда уровни IFN особенно высоки в слизистой оболочке, тогда как IC ₅₀ может быть более подходящей мерой системной иммунной активации на более поздних стадиях инфекции.В будущих исследованиях необходимо будет определить полный диапазон значений IC ₅₀ и Vres для IFNα2 и IFNβ у ВИЧ-1-инфицированных субъектов с течением времени.

Не все изученные вирусные свойства внесли или в равной степени способствовали устойчивости к передаче ВИЧ-1. Например, содержание Env, связанное с вирионом, хотя ранее было идентифицировано как характерная особенность вирусов TF (26), не позволяло дифференцировать изоляты донора и реципиента (фиг. 1 C и 5 D ). Тем не менее, в половине изученных пар передачи изоляты реципиентов содержали значительно больше Env, чем соответствующие вирусы-доноры (рис.1 B ), предполагая, что повышенное содержание Env может повысить способность к передаче при определенных обстоятельствах. Точно так же инфекционность частиц и репликативная способность были значительно увеличены у большинства, но не у всех реципиентных изолятов. Успешная передача вирусов, лишенных этих свойств, предполагает, что они не являются абсолютно необходимыми и / или что их отсутствие может быть компенсировано другими факторами. Напротив, повышенная устойчивость к IFN типа I наблюдалась для каждого отдельного изолята реципиента, что указывает на то, что способность противодействовать этим врожденным иммунным ответам важна для успешной передачи через слизистые оболочки.

Необходимость преодоления врожденной защиты также подтверждается тем фактом, что изоляты реципиента и IFNβ-отобранные донорские изоляты продуцировали гораздо более высокие уровни бесклеточного вируса, чем соответствующие изоляты необработанных доноров (рис. 4). IFN типа 1 индуцируют тетерин, который предотвращает высвобождение вирусных частиц из плазматической мембраны инфицированных клеток. ВИЧ-1 противодействует тетерину, используя свой белок Vpu, который связывает тетерин и предотвращает его экспрессию на поверхности клетки (62–64). Однако белки TF Vpu, по-видимому, не противодействуют тезерину более эффективно, чем белок Vpu хронических вирусов (65).Более того, было показано, что Т-инфицированные CD4 ⁺ Т-клетки продуцируют больше бесклеточных вирионов даже в отсутствие Vpu (54). Хотя мы не картировали геномные области, ответственные за значительно увеличенную способность выделения вирионов у реципиентных изолятов, маловероятно, что причиной является только Vpu. Фактически, несколько изолятов, которые значительно различались по функции высвобождения частиц, кодировали идентичные гены vpu ( SI, приложение , фиг. S7). Таким образом, кажется очевидным, что другие, пока неизвестные факторы должны нести ответственность за повышенную функцию высвобождения частиц изолятов реципиента (и донора, отобранного IFNβ), что может иметь решающее значение для увеличения распространения вируса по слизистой оболочке во время первых раундов репликации. когда уровни внеклеточного ИФН особенно высоки.

Таким образом, мы определили устойчивость к IFNs 1 типа, в частности IFNβ, в качестве ключевого фактора, определяющего способность к передаче ВИЧ-1. Это наблюдение согласуется с предыдущими исследованиями, показывающими, что врожденные реакции слизистой оболочки сразу после инфекции вызывают мощное противовирусное состояние за счет активации ISG, многие из которых обладают активностью против ВИЧ-1 (63, 64, 66⇓⇓⇓). № – 73). Все подтипы IFN передают сигнал через один и тот же гетеродимерный рецептор (30), но считается, что различия в путях связывания рецептора и / или нижестоящих путей передачи сигнала ответственны за биологические эффекты, специфичные для подтипа IFN (74–77).Сообщалось, что IFNβ связывает рецептор IFN (IFNAR) с наивысшим сродством (76) и лигирует цепь IFNAR1 независимым от IFNAR2 образом, что приводит к экспрессии отдельного набора генов (78). Любое из этих свойств может объяснить его большую эффективность в выборе пула передаваемых вирусов. Тем не менее, отбор IFNβ не полностью воспроизводит биологические свойства реципиентных изолятов, несмотря на чрезвычайно высокую дозу, которую использовали для обработки клеток-мишеней (рис.3 D и 5 B и C и SI Приложение , рис. S6 D ). Эти результаты показывают, что дополнительные факторы, возможно, включая IFNα2 и / или другие подтипы IFN, формируют переданный фенотип-основатель. Поскольку существует в общей сложности 13 подтипов IFNα, а также другие IFN типа 1, такие как IFNω, некоторые из которых даже сильнее ингибируют ВИЧ-1 in vitro и в моделях на животных (79–81), очень важно оценить, чтобы в какой степени они сами по себе или в комбинации создают узкое место передачи ВИЧ-1.

Материалы и методы

Объекты исследования.

Пары передачи были идентифицированы в контексте когорты острой инфекции Центра иммунологии вакцины против ВИЧ / СПИДа (CHAVI-001) (82). Образцы плазмы были получены от восьми остро инфицированных субъектов (реципиентов) и их партнеров по передаче (доноров) с эпидемиологической связью, подтвержденной анализом вирусной последовательности ( SI Приложение , рис. S1). Для подгруппы доноров также были доступны цервиковагинальный лаваж и образцы спермы.Соответствующая эпидемиологическая информация приведена в приложении SI , таблица S1. Письменное информированное согласие было получено от каждого субъекта, и исследование было одобрено институциональными наблюдательными советами Пенсильванского университета и Университета Дьюка.

Получение изолятов ВИЧ-1 с ограниченным разведением.

Образцы плазмы, а также генитальные выделения с истощенными клетками разбавляли до конечной точки и использовали для инфицирования 1 × 10 ⁶ положительно отобранных, активированных Т-клеток CD4 ⁺ (объединенные от нескольких доноров) в 24-луночных планшетах.Культуры поддерживали в течение 20 дней, тестировали на антиген p24 (26), и вирус-положительные лунки увеличивали в нормальных донорских CD4 ⁺ Т-клетках в течение дополнительных 10 дней. Полученные (однократно увеличенные) запасы вирусов использовали для всех генетических и биологических анализов.

Секвенирование изолята.

Вирусная РНК была извлечена из исходных материалов изолята, подвергнута обратной транскрипции, и полученная кДНК была использована для амплификации перекрывающихся 5′- и 3′-половин генома в отдельных реакциях ПЦР (14, 26). Ампликоны секвенировали с использованием платформы Illumina NGS, и считывания с парных концов были собраны для создания эталонной последовательности, специфичной для образца.Считыватели вирусов были сопоставлены с этой ссылкой, и степень генетического разнообразия была исследована для каждой позиции вдоль выравнивания. Изоляты, которые демонстрировали более 15% разнообразия в любой одной позиции, были признаны содержащими более одного варианта и исключены из дальнейшего анализа.

Филогенетические анализы.

Нуклеотидные последовательности были выровнены с использованием CLUSTALW v2 (83) с удалением неоднозначных областей. Деревья максимального правдоподобия с поддержкой начальной загрузки (1000 реплик) были построены с использованием PhyML v3.1 (84) с эволюционными моделями, выбранными с помощью jModelTest v2.1.4 (85), или для больших наборов данных RAxML с использованием модели GTRGAMMA (86). GSI использовали для расчета степени филогенетической ассоциации последовательностей (47).

Содержимое Env и инфицируемость частиц.

Содержание связанного с частицами Env измеряли, как описано (26), с небольшими изменениями ( SI, приложение ). Инфекционность вириона измеряли с использованием репортерной линии клеток TZM-bl, как описано (26), за исключением добавления ингибитора слияния T1249 (0.01 мг / мл), чтобы предотвратить множественные раунды инфекции.

Репликативная способность и устойчивость к IFN.

Для определения концентраций IFNα2 и IFNβ, необходимых для подавления репликации вируса на 50% (IC ₅₀ ), активированные CD4 ⁺ Т-клетки не обрабатывали или культивировали в присутствии возрастающих количеств IFNα2 (0,00074 пг / мл– 5,5 пг / мл) или IFNβ (0,000067 пг / мл – 0,44 пг / мл) в течение 24 часов, инфицированные равным количеством вируса (1 нг RT) и культивированные в течение 7 дней, при этом пополняя среду, содержащую IFN, каждые 48 часов. .Репликацию вируса измеряли как количество p24, продуцируемого на 7 день, и наносили на график для каждой концентрации IFN как процент роста вируса в отсутствие IFN. Остаточную репликацию вируса (Vres) измеряли при самых высоких концентрациях IFNα и IFNβ и выражали как процент репликации в отсутствие IFN. Репликацию в необработанных клетках использовали для определения репликативной способности вирусных изолятов. Эксперименты проводились на объединенных CD4 ⁺ Т-лимфоцитах от нескольких нормальных субъектов (подробности приведены в приложении SI ).

Выделение устойчивых к IFN вирусов.

Для генерации IFN-устойчивых вирусов объединенные CD4 ⁺ Т-клетки обрабатывали высокими (но нетоксичными) дозами IFNα2 (4,0 пг / мл) или IFNβ (44 нг / мл) в течение 24 часов перед добавлением конца точечно разбавленную донорскую и реципиентную плазму. Изоляты с предельным разведением получали и поддерживали, как описано выше.

Выпуск Вириона.

Объединенные CD4 ⁺ Т-клетки инфицировали равным количеством вируса и поддерживали в течение 7 дней.Для количественной оценки высвобождения частиц измеряли как бесклеточные, так и связанные с клетками количества уровней антигена p24 и рассчитывали процент p24, который высвобождался в супернатант.

Статистический анализ.

Для внутрипарных сравнений значения P были получены с использованием критерия неравной дисперсии Велча t для сравнения логарифмически преобразованных значений. Кратные изменения вирусных свойств в масштабах всей популяции оценивали с использованием иерархических байесовских регрессионных моделей (87), которые учитывали ( i ) вложенные измерения в паре передач, ( ii ) множественные передачи от одного донора, ( iii ) гетероскедастичность между группами и ( iv ) цензурированные данные, где измерения были меньше заданного значения.Эти модели предполагали, что наблюдения были нормально распределенными, со средним значением и дисперсией, взятыми из распределений на уровне популяции ( SI Приложение , SI Материалы и методы ). Распределения апостериорной вероятности оценивались с использованием выборки методом Монте-Карло цепи Маркова, реализованной в Stan v2.12.0 (88) и R v3.3.1 (89). Модели использовались для оценки кратного изменения логарифмически преобразованных функциональных данных (или логит-преобразованных пропорциональных данных) между изолятами плазмы донора и реципиента, а также изолятами донорской плазмы и генитального секрета, наряду с эффектами подтипа ВИЧ-1 и IFNα2 или Выбор IFNβ.Кратное изменение вирусных свойств было основано на оцененном апостериорном среднем, а значения вероятности были рассчитаны на основе оцененной кумулятивной апостериорной вероятности для кратного изменения <1 (или> 1 в случае апостериорного среднего <1) для популяции - параметры уровня. Анализ главных компонентов и рабочих характеристик приемника (90) был выполнен с использованием R v3.3.1.

Благодарности

Мы благодарим Шивани Сетхи и Мишель Крыштофиак за иллюстрацию и подготовку рукописи, а также Центр иммунологии человека, проточной цитометрии и вирусных и молекулярных ядер Университета Пенсильвании за реагенты и протоколы.Эта работа была поддержана Национальными институтами здравоохранения (гранты R01 AI114266, R01 AI111789 и P30 AI45008), Центром иммунологии вакцины против ВИЧ / СПИДа и открытием иммуногенов (грант UM1 AI100645) и коллаборацией BEAT-HIV Delaney (грант UM1 AI 126620). S.S.I., S.S.-M., H.J.B. и R.M.R. были поддержаны грантами на обучение T32 AI007632 и T32 AI055400. П. Б. является исследователем Института Дженнера.

Сноски

• Вклад авторов: S.S.I., F.B.-R., S.S.-M., P.M.S., P.B. и B.H.H. задумал исследование и спланировал эксперименты; Исследования проводили S.S.I., F.B.-R., S.S.-M., G.H.L., L.P., A.G.S., H.J.B., R.M.R., M.V.P.G., C.Y.B., C.M.S., Y.L. и T.D. B.F.H. и G.M.S. внесены новые реагенты / аналитические инструменты; S.S.I., F.B.-R., S.S.-M., G.H.L., L.P., P.M.S. и B.H.H. проанализировали данные; и S.S.I., F.B.-R., S.S.-M., P.M.S., P.B. и B.H.H. написал газету.

• Рецензенты: M.H.M., Королевский колледж Лондона; и G.J.T., Университетский колледж Лондона.

• Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

• Размещение данных: Последовательности, представленные в этой статье, были депонированы в базе данных GenBank (инвентарные номера KY111920 – KY112584 и KY364886). Биологические данные и код анализа заархивированы на Zenodo, https://zenodo.org (doi: 10.5281 / zenodo.21645).

• Эта статья содержит вспомогательную информацию на сайте www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1620144114/-/DCSupplemental.

Доступен бесплатно в режиме онлайн через опцию открытого доступа PNAS.

Без названия

Инфекционный перитонит кошек
(FIP) Лечение

Инфекционный перитонит кошачьих
обычно считается неизлечимым заболеванием. Наиболее сообщаемые
«выздоровления» были, вероятно, излечимыми состояниями, ошибочно
диагностирован как FIP. Однако лечение иногда может привести к ремиссии,
иногда месяцами.

Примечание: этот раздел предназначен
для ветеринаров.

Поскольку FIP является иммунным
опосредованное заболевание, терапия включает подавление иммунного ответа,
обычно с кортикостероидами. Одно лишь противовирусное лечение не помогает
обычно значительно продлевают жизнь кошке, и многие из них довольно токсичны
кошкам. Также важно поддерживать общее питание кошки.
статус, за счет добавления витаминов и антиоксидантов.Прежде чем приступить к
любой из следующих терапий, важно убедиться, что
диагноз правильный, иммунодепрессанты могут заметно ухудшить
другие состояния (например, бактериальный перитонит или плеврит). Видеть
Диагностика FIP

Я бы очень хотел
провести клинические испытания эффективности различных методов лечения
для FIP, но, к сожалению, не имеет для этого средств.Идентификатор
хотел бы поблагодарить мистера Уэйна Карра, чье щедрое пожертвование сделало некоторые предварительные
Возможны исследования.

Иммунодепрессанты

Кошки, получающие иммунодепрессанты
также должны быть покрыты антибиотиком, чтобы защитить их от других
инфекции.

Преднизолон
Преднизолон
является основным иммунодепрессантом, используемым при инфекционном перитоните кошек,
это безопасно, помогает кошке чувствовать себя лучше и стимулирует ее
или ее аппетит.Я лечила одну кошку с сухим FIP преднизолоном
один, и он прожил 10 месяцев. Преднизолон подавляет оба
гуморальный и клеточно-опосредованный иммунный ответ.

Преднизолон имеет преимущество
лечения лимфоцитарного холангита, который может
быть ошибочно принятым за FIP, поэтому, если диагноз вызывает сомнения, преднизолон
все равно можно давать: у кошки с лимфоцитарным холангитом
хорошие шансы на выздоровление, кошка с FIP, к сожалению, умрет.

Преднизолон никогда не следует
для кошек с септическим перитонитом или плевритом, поэтому
цитология — очень важная часть диагностики FIP, так как
будет намного больше лейкоцитов в излиянии кошки с сепсисом,
и хороший цитолог обнаружит бактерии или грибки.

Дозировка: 2-4 мг / кг / день.
внутрь, скользящая доза каждые 10-14 дней, до оптимальной дозы для
этот кот найден.

Талидомид
обоснование использования талидомида для лечения инфекционных заболеваний у кошек.
перитонит для уменьшения воспаления и гуморального иммунного ответа
к кошачьему коронавирусу, покидая клеточный опосредованный (антивирусный)
иммунный ответ сохранен. Только 4 кошки с FIP прошли курс лечения.
талидомид до сих пор и, к сожалению, все умерли. Однако один с
грудной выпот действительно устранил его и имел ремиссию
от 3-х месяцев.Я думаю, что для того, чтобы талидомид был эффективным, потребуется
использовать на ранних стадиях заболевания, до появления слишком большого количества кровеносных сосудов
был поврежден.

Обязательно получите
согласие на использование препарата, не лицензированного для кошек.

Дозировка: 50-100 мг на ночь.
НЕЛЬЗЯ ИСПОЛЬЗОВАТЬ БЕРЕМЕННЫМ КОШКАМ, поскольку он тератогенный.

Интерферон

Кошачий
интерферон омега
Virbagen Omega — http: // www.virbagenomega.com/centre.html
(производства Virbac) является рекомбинантным
кошачий интерферон омега (IFN omega) доступен во многих странах.
сейчас. Этот продукт был впервые использован в лечении FIP в Японии.
ветеринар и ученый Такуо Исида. Он представил свои данные на SIFFS и
его аннотация http://www.felinecoronavirus.com/abstracts.htm#ishida
можно прочитать на сайте SIFFS.
Это его протокол:
IFN omega первоначально вводили подкожно.
по 1 МЕ / кг через день, а затем один раз в неделю для переменной
период, если наблюдалась ремиссия.

Глюкокортикоид:
(дексаметазон 1 мг / кг внутригрудной или внутрибрюшинной инъекции
только один раз) или преднизолон. Первоначально назначали пероральный преднизолон.
2 мг / кг один раз в день, и дозу постепенно снижали до 0,5.
мг / кг через день после ремиссии.
В исследовании доктора Исиды,
4 кошки из 12 полностью выздоровели, а две выжили 4 и 5 месяцев.
Те кошки, которые полностью выздоровели, имели эффузивную форму.
FIP и были относительно старыми кошками.

Интерферон
Омега, похоже, излечивает примерно треть кошек с
ФИП. Я работаю вместе с ветеринарами на практике в Великобритании, чтобы контролировать
количество кошек, которых лечили этим продуктом. Это кажется
очень важно начать лечение как можно скорее после
появление клинических признаков. Мы видим успех и у молодых кошек,
и даже кошек с невыдувшим ФИП. Некоторых кошек лечат
устно с использованием 50 000 единиц в день.После разбавления (в воде или физиологическом растворе)
IFN Omega сохраняет свою эффективность в холодильнике до 3 недель,
поэтому держите большую часть IFN Omega в морозильной камере до тех пор, пока она не понадобится.

Разведение кошачьих
Интерферон
Вирбаген Омега выпускается во флаконах по 5 или 10 миллионов единиц.
Его восстанавливают 1 мл разбавителя. Чтобы получить 50000 единиц / мл,
поместите один флакон 5MU в 99 мл физиологического раствора или стерильную воду, или флакон 10MU
в 198 мл физиологического раствора или воды.Аликвотирование в шприцы или пробирки на 20 мл.
и замерзнуть. Помните, что восстановленный разбавленный Virbagen Omega
хранится в холодильнике всего до 3 недель.

Обновления
о лечении появится в англоязычной версии сайта до
переведенные страницы.

Связаться для
Virbagen Omega в Великобритании: Каллум Блэр ([email protected])

Поставщики: Virbagen
Омегу можно получить в Abbeyvet (www.abbeyvet-export.co.uk)

Ссылка: Ishida
и др., 2004. Журнал кошачьей медицины и хирургии. Выпуск 6
2 стр. 107-110

Человек
интерферон альфа
Доза:
Неэфузивный инфекционный перитонит кошек (FIP): 30 МЕ / день.
или в течение 7 дней через неделю через рот.

При выделении FIP 30 у.е. / ежедневно
можно использовать или большие дозы интерферона можно вводить внутримышечно.
инъекции ежедневно (104 — 106 мкл.u. в день). К 6-7 неделям, если кошка
все еще жив, интерферон больше не будет работать в этой дозе, потому что
кошка вырабатывает против него антитела.

Для получения человеческого интерферона-альфа
(Роферон или Интрон А), выпишите рецепт вашему местному фармацевту.
Очевидно, что в регионах, где доступен кошачий интерферон, предпочтительнее
поскольку он, вероятно, будет иметь больший эффект, чем человеческий интерферон.

Разведение человеческого интерферона
К
получить 30 я.ед. / мл: Интрон А может быть получен как 1 миллион МЕ. около
10.00. Развести весь флакон в одном литре физиологического раствора, получив 3000
i.u./ml. Поместите один мл 3000 МЕ / мл в 99 мл физиологического раствора, чтобы получить
30 у.е. на миллилитр. Аликвотировать на объемы 1 мл * и заморозить на
до года. Размораживайте по мере необходимости, держите в холодильнике до
неделя.

* В Великобритании: пробирки по 2 мл
можно получить у Sarstedt, исх .: № поставщика 72.694.006.Факс: 0116 236
66099 Тел .: 0116 235 9023.

Чтобы получить 104 у.е. / мл, положите 1
x 1 миллион у.е. флакон Интрона А или Роферона в 99 мл стерильного физиологического раствора
и разделить на дозы по 1 мл и заморозить. Для 105 МЕ / мл используйте 9 мл физиологического раствора.
и действуйте, как указано выше. Для 106 МЕ / мл используйте весь флакон.

Витамины и антиоксиданты

Витамин A
Витамин A — антиоксидант.Доза витамина А составляет 200 МЕ / день внутрь или с пищей.
Кошки не могут усваивать форму бета-каротина, поэтому им необходимо давать витамины.
А как рыбий жир, например масло печени палтуса. Слишком много витамина А может вызвать
чрезмерное отложение костей в суставах, поэтому не используйте эту добавку
более 4-6 недель.

Витамин B1 (тиамин)
Витамин B1 (тиамин): 100 мкг / день
дано устно (т.е. внутрь или с пищей).

Комплекс витаминов группы В

Мультивитамины B — хороший
стимулятор аппетита, его можно приобрести в магазинах здорового питания или
химики (особенно мне нравится от Boots). Дозировка: педиатрическая
доза.

Витамин C
Аскорбиновая кислота 125 мг два раза в день
принимается внутрь или с пищей. Витамин С — антиоксидант. Помнить
витамин С, принимаемый в течение длительного периода времени, может предрасполагать
кристаллы оксалата в моче.

Витамин E

Доза витамина E: 25-75
i.u./cat дважды в день, принимаемый внутрь или с пищей. Витамин Е — это
антиоксидант.

Другие поддерживающие препараты

Аспирин
Для противовоспалительного действия
и обезболивание.

Доза: 10 мг / кг каждые 48-72
часов per os.

Ампициллин
Крышка антибиотика необходима
при подавлении иммунитета кошки.

Дозировка: 50 мг перорально 2 раза в день.

Анаболические стероиды
Для поощрения аппетита и
антикатаболизм, особенно при поражении почек.

Выберите из следующего
(в Великобритании):
Лаураболин для инъекций: 2-5 мг / кг каждые 21 день.
Нандролин для инъекций: 2-5 мг / кг еженедельно.
Нандорал
таблетки — по одной в день целиком или измельченными в пищу.
ретарболин
инъекции: 1 мг / кг каждые 21 день.
Таблетки Орандрон: 0,5 мг / кг
ежедневно (таблетки по 5 мг).

Не забудьте предупредить владельца
что кошачья моча может стать более пахнущей из-за этого
лечение.
Инъекционные препараты обычно необходимо хранить в
темный.

Тромбоксан
Ингибиторы синтетазы

Две кошки с абдоминальными выпотами
успешно лечились озагреля гидрохлоридом (Watari et al , 1998).

Доза: 5-10 мг / кг два раза в день.
и преднизолон в дозе 2 мг / кг / день.

Мониторинг лечения /
Прогноз

Какое бы лечение вы ни выбрали, важно контролировать
кошачий прогресс. Изначально измеряю гематокрит (Hct),
глобулины, соотношение альбумина к глобулину (A: G), альфа-1-кислотный гликопротеин
(AGP) и вес кошки каждые 7-14 дней, чтобы увидеть, как кошка
прогрессирует.Позже,
осмотры могут проводиться только раз в месяц, если кошка чувствует себя хорошо. Это
не стоит измерять титр антител к FCoV чаще, чем каждый
2-3 месяца, заметной разницы за более короткий срок не будет.
период. AGP должен падать первым, если лечение
положительный эффект, потому что AGP является мерой воспаления. Положительный
Признаками являются снижение уровня глобулина, а альбумин: глобулин
соотношение (A: G) увеличивается, увеличивается Hct и появляются ретикулоциты
в мазках крови и увеличении веса.Отрицательные признаки — оставшийся AGP
высокий, глобулины остаются высокими или увеличиваются, A: G уменьшается, вес
потеря. Когда Hct опускается ниже 20% и не восстанавливается (нет ретикулоцитов)
видно на мазке крови) то кошка, вероятно, должна быть
гуманно усыплен, если, по вашему клиническому мнению, он или она
больше не получать от жизни никакого счастья. Понятно, что если кошка
испытывает стресс на любом этапе лечения, тогда эвтаназия
быть обязательным.К сожалению, кошки с эффузивным инфекционным перитонитом кошачьих
обычно доживают всего несколько дней, а в лучшем случае — недели. Кошки с
невыполнительный FIP может длиться много недель или месяцев, хотя после неврологического
Признаки начала эвтаназии обычно наступают довольно быстро.

Информацию о тестировании AGP см. В разделе «Диагностика животных-компаньонов». (http://www.gla.ac.uk/companion)

Дополнительная литература

Вирус инфекционного перитонита кошек:
Достижения в терапии и контроле Ричарда К.Вайс. 1994 Консультации
в Feline Internal Medicine 2. Под редакцией Джона Р. Августа. Опубликовано
Автор: W.B. Компания Сондерс. Харкорт Брейс Йованович, Инк., Кертис
Центр, Западная площадь Независимости, Филадельфия, Пенсильвания, 19106. стр.
3-12
ISBN 0-7216-4674-3

Ishida T, Shibanai A, Tanaka
S, Uchida K, Mochizuki M. 2004 Использование рекомбинантного кошачьего интерферона
и глюкокортикоиды при лечении инфекционного перитонита у кошек.JFMS 6

http://www.felinecoronavirus.com/abstracts.htm#ishida

Watari T, Kaneshima T, Tsujimoto
H, Ono K, Hasegawa A. 1998 Эффект ингибитора тромбоксансинтетазы
на кошачий инфекционный перитонит у кошек. J Vet Med Sci. 60 (5): 657-9.

Д-р Дайан Д. Адди 17 марта 2006 г.

Зона 2000 — 2005 гг.Дайан Адди
Сайт
Дизайн
Melody Amundson, Mariposa Creations

Подкожная инъекция интерферона бета-1a: Информация о лекарствах MedlinePlus

Подкожная инъекция интерферона бета-1a поставляется в виде раствора (жидкости) в предварительно заполненном шприце или предварительно заполненном автоматическом инъекционном устройстве для подкожного введения (под кожу ). Обычно его вводят три раза в неделю. Вам следует вводить это лекарство в одни и те же 3 дня каждую неделю, например, каждый понедельник, среду и пятницу.Интервал между инъекциями должен составлять не менее 48 часов, поэтому лучше вводить лекарство примерно в одно и то же время дня в каждый из дней инъекций. Лучшее время для введения этого лекарства — поздно вечером или вечером. Тщательно следуйте инструкциям на этикетке рецепта и попросите своего врача или фармацевта объяснить любую часть, которую вы не понимаете. Используйте интерферон бета-1a точно так, как указано. Не используйте его больше или меньше и не используйте его чаще, чем предписано вашим доктором.

Ваш врач может назначить вам низкую дозу интерферона бета-1а и постепенно увеличивать дозу, но не чаще одного раза в 2 недели.

Интерферон бета-1а контролирует симптомы рассеянного склероза, но не лечит его. Продолжайте принимать интерферон бета-1а, даже если чувствуете себя хорошо. Не прекращайте прием интерферона бета-1а, не посоветовавшись с врачом.

Вы получите первую дозу интерферона бета-1а подкожно в кабинете врача. После этого вы можете самостоятельно ввести интерферон бета-1а подкожно или попросить друга или родственника сделать инъекции. Попросите вашего врача или фармацевта показать вам или человеку, который будет вводить лекарство, как вводить его.Перед тем, как использовать интерферон бета-1а подкожно в первый раз, вы или человек, который будет делать инъекции, также должны прочитать информацию производителя для пациента, который идет с ним. Внимательно следуйте инструкциям.

Используйте новый предварительно заполненный шприц или предварительно заполненное автоматическое инъекционное устройство каждый раз, когда вводите лекарство. Не используйте повторно шприцы или автоматические инъекционные устройства и не делитесь ими. Даже если после инъекции в шприце или устройстве еще остался раствор, не вводите его снова.Выбрасывайте использованные шприцы или автоматические инъекционные устройства в контейнер, устойчивый к проколам, в недоступном для детей месте. Поговорите со своим врачом или фармацевтом о том, как утилизировать устойчивый к проколам контейнер.

Всегда проверяйте лекарство в предварительно заполненном шприце или автоматическом инъекционном устройстве, прежде чем использовать его. Это должен быть прозрачный или слегка желтоватый раствор. Если раствор мутный, обесцвеченный или содержит частицы, или если срок годности, указанный на шприце или автоматическом инъекционном устройстве, истек, не используйте этот шприц или устройство.

Поговорите со своим врачом или фармацевтом о том, где на вашем теле следует вводить интерферон бета-1а подкожно. Вы можете вводить интерферон бета-1a в области тела со слоем жира между кожей и мышцами, такие как бедро, внешняя поверхность плеч, живот или ягодицы. Если вы очень худой, делайте инъекцию только в бедро или внешнюю поверхность руки. Каждый раз, когда вы вводите лекарство, выбирайте другое место. Записывайте дату и место каждой инъекции.Не используйте одно и то же место два раза подряд. Не вводите инъекцию в районе пупка (пупка), на талии или в области, где кожа болезненна, красна, ушиблена, покрыта шрамами, инфицирована или имеет какие-либо аномалии.

Ваш врач или фармацевт выдаст вам лист с информацией о пациенте от производителя (Руководство по лекарствам), когда вы начнете лечение с помощью подкожной инъекции интерферона бета-1а и каждый раз, когда вы будете получать рецепт. Внимательно прочтите информацию и спросите своего врача или фармацевта, если у вас есть какие-либо вопросы.Вы также можете посетить веб-сайт Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm085729.htm) или веб-сайт производителя, чтобы получить руководство по лекарствам.

Krames Online — Интерферон бета-1b для инъекций 0,3 мг

использует

При рассеянном склерозе.

Инструкции

Это лекарство вам дадут дома.

Это лекарство используется путем инъекций в кожу. Узнайте у своего врача, медсестры или фармацевта, в какие места на вашем теле можно вводить это лекарство.

Тщательно следуйте инструкциям по приготовлению этого лекарства перед инъекцией.

Перед применением этого лекарства прочтите и убедитесь, что вы понимаете инструкции по измерению дозы и использованию шприца.

Перед введением лекарство необходимо перемешать.

Разбавьте порошок предоставленной жидкостью. Осторожно покрутите флакон, пока лекарство полностью не растворится. Не встряхивайте флакон.

Не разбавляйте лекарство до использования.

При использовании флакона не удаляйте лекарство из флакона, пока оно не будет готово к использованию.

Всегда проверяйте лекарство перед использованием.

Жидкость должна быть прозрачной и бесцветной.

Не используйте лекарство, если оно содержит частицы или изменило цвет.

Проверяйте лекарство перед каждым использованием. Не используйте жидкое лекарство, содержащее какие-либо частицы, обесцвеченное или поврежденный флакон.

Не встряхивать лекарство перед применением.

Если лекарство замерзнет, ​​его нужно выбросить.

Храните это лекарство при комнатной температуре — ниже 77 градусов F (25 градусов C).

Берегите лекарство от света.

Вынуть лекарство из холодильника за 30 минут до использования, чтобы оно нагрелось до комнатной температуры.

Ввести лекарство сразу после смешивания.

Инъекционное введение препарата от простуды может вызывать дискомфорт.

Никогда не используйте лекарства с истекшим сроком годности.

Удалите неиспользованные смешанные лекарства через 3 часа в холодильнике.

Узнайте, как безопасно утилизировать неиспользованные лекарства у своего врача, медсестры или фармацевта.

Это лекарство следует использовать примерно в одно и то же время дня, желательно поздно днем ​​или вечером.

Использование лекарств перед сном может уменьшить побочные эффекты.

Попросите вашего врача, медсестру или фармацевта показать вам, как правильно использовать это лекарство.

Вы или член вашей семьи можете научить давать это лекарство дома.

Каждый раз меняйте место впрыска. Выберите место на расстоянии не менее 1 дюйма от последней инъекции.

Сообщите своему врачу, если у вас когда-либо была аллергическая реакция на латекс.

Важно продолжать принимать каждую дозу этого лекарства вовремя, даже если вы чувствуете себя хорошо.

Если вы пропустите прием, используйте, как только вспомните. Вернитесь к рекомендуемому промежутку времени между дозами. Не принимайте лекарство чаще, чтобы наверстать упущенное.

Расскажите своему врачу и фармацевту обо всех лекарствах, которые вы принимаете.Включите лекарства как по рецепту, так и без рецепта. Также расскажите им о любых витаминах, лекарственных травах или о чем-нибудь еще, что вы принимаете для своего здоровья.

Если во время приема этого лекарства ваши симптомы не улучшаются или ухудшаются, обратитесь к врачу.

Средства, снижающие боль или жар, могут снимать некоторые побочные эффекты. Пожалуйста, поговорите со своим врачом или фармацевтом.

Очень важно, чтобы вы следовали инструкциям врача при проведении всех анализов крови.

Очень важно, чтобы вы соблюдали все записи на медицинские осмотры и анализы во время приема этого лекарства.

Предупреждения

Сообщите своему врачу и фармацевту, если у вас когда-либо была аллергическая реакция на лекарство. Симптомы аллергической реакции могут включать затрудненное дыхание, кожную сыпь, зуд, отек или сильное головокружение.

У некоторых пациентов со слабым сердцем симптомы могут ухудшаться. Если вы заметили затрудненное дыхание, прибавку в весе или отек ног или лодыжек, немедленно сообщите об этом своему врачу.

У некоторых пациентов, принимающих это лекарство, развиваются тяжелые, опасные для жизни инфекции.Пожалуйста, поговорите со своим врачом о рисках и преимуществах использования этого лекарства.

У некоторых пациентов, принимающих это лекарство, наблюдаются серьезные побочные эффекты. Пожалуйста, поговорите со своим врачом, чтобы понять риски и преимущества, связанные с этим лекарством.

Это лекарство связано с редкой, но серьезной проблемой печени. Поговорите со своим врачом о ранних признаках проблем с печенью, а также о преимуществах и рисках использования этого лекарства.

Это лекарство связано с повышенным риском судорог.Пожалуйста, спросите своего врача, есть ли у вас риск возникновения судорог при приеме этого лекарства.

Не используйте лекарство больше, чем указано в инструкции.

Пожалуйста, посоветуйтесь со своим врачом, прежде чем употреблять алкоголь во время приема этого лекарства.

Это лекарство может снизить способность вашего организма бороться с инфекциями. Старайтесь избегать контактов с людьми, болеющими простудой, гриппом или другими инфекциями.

Обратитесь к врачу, если у вас появятся какие-либо признаки новой инфекции, такие как лихорадка, кашель, боль в горле или озноб.

Сообщите врачу или фармацевту, если вы беременны, планируете беременность или кормите грудью.

Спросите своего фармацевта, может ли это лекарство взаимодействовать с другими вашими лекарствами. Обязательно расскажите им обо всех лекарствах, которые вы принимаете.

Пожалуйста, сообщите всем своим врачам и стоматологам, что вы принимаете это лекарство, прежде чем они окажут помощь.

Не начинайте и не прекращайте прием других лекарств, не посоветовавшись предварительно со своим врачом или фармацевтом.

Немедленно позвоните своему врачу, если заметите необычное кровотечение или синяк.

Использованные иглы и шприцы следует выбрасывать надлежащим образом в контейнер для медицинских отходов. Если вам нужна помощь, обратитесь к врачу или фармацевту.

Не передавайте это лекарство лицам, которым это лекарство не назначалось.

Это лекарство может вызывать у некоторых пациентов серьезные побочные эффекты. Важную информацию от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) можно получить у фармацевта. Пожалуйста, внимательно изучите его со своим фармацевтом, чтобы понять риски, связанные с этим лекарством.

Побочные эффекты

Ниже приводится список некоторых распространенных побочных эффектов этого лекарства. Пожалуйста, поговорите со своим врачом о том, что вам следует делать, если вы испытываете те или иные побочные эффекты.

• Боль внизу живота
• Изменения количества клеток в крови
• запор
• понос
• лихорадка
• гриппоподобные симптомы
• головные боли
• повышенный риск заражения
• реакция в области укола (боль, покраснение, припухлость)
• тошнота
• Расстройство желудка или боли в животе

Позвоните своему врачу или немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили какой-либо из этих более серьезных побочных эффектов:

• повышенный риск кровотечения
• сильное кровотечение или длительное кровотечение
• необычный синяк или изменение цвета кожи
• боль в груди
• Изменения памяти, настроения или мышления
• холодно
• путаница
• депрессия или грусть
• Отеки ног, стоп и рук
• ощущение жара или приливы крови
• лихорадка или озноб
• высокая температура
• учащенное или нерегулярное сердцебиение
• Боль в суставах
• симптомы поражения печени (например, пожелтение кожи или глаз, темная моча, необычная усталость или слабость; сильная боль в животе или спине)
• изменения настроения
• Боль в месте укола
• Сыпь в форме бабочки на носу и щеках
• изъятия
• одышка
• суицидальные мысли
• необычная или необъяснимая усталость или слабость
• учащенное мочеиспускание
• реже мочеиспускание
• темная моча
• сильная или постоянная рвота
• внезапное или необъяснимое увеличение веса

У некоторых людей могут быть аллергические реакции на это лекарство.