Алкогольный стеатогепатит: причины, симптомы, диагностика и лечение

Содержание

причины, симптомы, диагностика и лечение

Стеатогепатит — это воспаление печеночной паренхимы, усугубившее жировую трансформацию печени. Заболевание длительное время протекает бессимптомно. Может проявляться абдоминальным дискомфортом, болями в правом подреберье, диспепсией, гепатомегалией, астеническим синдромом. Диагностируется с помощью биохимического анализа крови, УЗИ, статической сцинтиграфии, фибросканирования печени, гистологии биоптата. Для лечения применяют гепатопротекторы, бигуаниды, инсулиновые сенситайзеры, анорексигенные препараты, статины, фибраты. Возможно проведение гастропластики для коррекции веса. При тяжелой печеночной недостаточности необходима трансплантация органа.

Общие сведения

Стеатогепатит — частое неинфекционное воспалительное заболевание печени, занимающее 3-4 место в структуре хронических прогрессирующих поражений органа. Распространенность неалкогольных форм болезни в популяции достигает 11-25%. У пациентов, которые страдают ожирением, патология встречается в 7 раз чаще, чем при нормальном весе. Алкогольный стеатогепатит диагностируется у 20-30% больных хроническим алкоголизмом. Патология встречается во всех возрастных группах, однако преимущественно выявляется после 45-50 лет. Актуальность своевременной диагностики стеатогепатита связана с высокой вероятностью цирроза печени, который при отсутствии адекватной терапии развивается у 45-55% больных.

Стеатогепатит

Причины стеатогепатита

Возникновение воспалительного процесса на фоне жирового перерождения печеночной ткани (стеатоза) имеет полиэтиологическое происхождение. У большинства пациентов сочетается несколько эндогенных и экзогенных провоцирующих факторов, при этом не исключена роль генетической детерминированности (наследуемой мутации гена C282Y). По мнению специалистов в сфере гастроэнтерологии и гепатологии, к развитию стеатогепатита приводят:

  • Злоупотребление алкоголем. Алкогольная зависимость разной степени выявляется у 46-65% больных. Поражение печени при алкоголизме связано с ведущей ролью органа в метаболизме этанола, 90-98% которого окисляется в гепатоцитах.

  • Нарушения углеводного и липидного обмена. До 76% больных с клиникой стеатогепатита страдают ожирением, 72% — гипертриглицеридемией, 44% — сахарным диабетом 2 типа. Провоцирующим фактором также является инсулинорезистентность.

  • Гепатотропные яды. Развитию заболевания способствует прием НПВС, кортикостероидов и эстрогенов. Токсическое воздействие на гепатоциты оказывают производственные яды (хлорированные углеводороды, фосфор, соли бария), грибные токсины.

  • Пищевые факторы. Риск возникновения стеатогепатита повышается при голодании, белковой недостаточности (квашиоркоре), дефиците цинка в продуктах. Воспалительно-жировое повреждение печени отмечается при длительном парентеральном питании.

  • Синдром мальабсорбции-мальдигестии. Метаболизм гепатоцитов нарушается у пациентов, страдающих панкреатитом, целиакией и энтероколитами. Заболевание ассоциировано с операциями на органах ЖКТ — резекцией кишечника, наложением кишечного анастомоза.

  • Врожденные метаболические нарушения. Провоцирующими факторами являются а-бета-липопротеинемия, дефицит арильной дегидрогеназы. В группу рисках входят пациенты с болезнью Тея-Сакса, синдромом Вильсона-Коновалова, другими болезнями накопления.

  • Инфекционные заболевания. Развитием стеатогепатита осложняется вирусный гепатит С, фульминантный гепатит D. Токсическое повреждение гепатоцитов с последующим стеатозом и воспалением наблюдается при тяжелых бактериальных эндотоксемиях.

  • Осложнения беременности. Заболевание может стать исходом острой жировой дистрофии печени у беременных, тяжелой эклампсии. У части пациенток воспалительно-жировая трансформация паренхимы органа начинается после HELPP-синдрома.

Патогенез

Развитие стеатогепатита происходит в два этапа. Сначала в цитоплазме гепатоцитов и звездчатых печеночных клеток накапливаются липиды. Этому способствует избыточное поступление в клетки свободных жирных кислот, низкая скорость их β-окисления, усиленный митохондриальный синтез жирных кислот, недостаточная продукция и выделение липопротеидов очень низкой плотности, в составе которых из паренхимы выводятся триглицериды. Накапливающиеся свободные жирные кислоты, являющиеся высокореактивными соединениями, вызывают дисфункцию печеночных клеток, стимулируют процессы перекисного окисления липидов.

Оксидативный стресс сопровождается повреждением клеточных органелл (лизосом, митохондрий), разрушением гепатоцеллюлярных мембран, выделением большого количества цитокинов, развитием воспалительного процесса. Продукты перекисного окисления ускоряют пролиферацию липоцитов, активируют коллагенообразование с формированием плотной соединительной ткани, агрегацию мономеров цитокератина. Исходом патоморфологических изменений становится фиброз, цирроз, печеночно-клеточная недостаточность, у части пациентов на фоне сопутствующих неопластических процессов возникает гепатоцеллюлярная карцинома.

Классификация

Систематизация клинических форм стеатогепатита проводится на основании этиологического фактора, спровоцировавшего заболевание. Для более точного прогнозирования исхода учитывается морфологическая форма стеатоза, осложнившегося воспалением (крупнокапельный или мелкокапельный жировой гепатоз). Различают следующие варианты болезни:

  • Алкогольный стеатогепатит. Наиболее распространенная форма патологии, вызванная злоупотреблением спиртными напитками. Встречается преимущественно у мужчин.

  • Метаболический стеатогепатит. Вариант воспаления, возникший на фоне ожирения, сахарного диабета и других нарушений обмена. В три раза чаще выявляется у женщин.

  • Лекарственный стеатогепатит. Ятрогенное повреждение печеночных клеток, спровоцированное приемом гепатотоксических препаратов. Обычно осложняет длительную фармакотерапию.

  • Комбинированный стеатогепатит. Развивается при сочетании нескольких факторов. Так, при наличии у пациента ожирения и алкогольной зависимости риск заболевания достигает 80-90%.

Симптомы стеатогепатита

В большинстве случаев наблюдается длительное бессимптомное течение. У некоторых пациентов о наличии стеатогепатита свидетельствуют умеренные тянущие боли в области правого подреберья, дискомфорт после еды, тошнота, изредка – рвота. В 75% случаев увеличивается печень. Со временем нарушается общее состояние: появляется слабость, снижается трудоспособность, отмечается эмоциональная лабильность, бледность кожных покровов и слизистых оболочек. При возникновении некровоспалительных процессов на фоне мелкокапельного стеатоза возможны эпизоды геморрагий, обмороки, гипотензивные состояния. Для тяжелого варианта стеатогепатита характерно повышенное давление в воротной вене, что клинически проявляется увеличением селезенки, расширением поверхностных вен вокруг пупка, отеками нижних конечностей, увеличением размеров живота вследствие скопления жидкости. Крайне редко развивается паренхиматозная желтуха.

Осложнения

Длительно протекающие воспалительные и дистрофические процессы в печени приводят к замещению паренхимы органа соединительной тканью с развитием фиброза. Без лечения стеатогепатит может осложняться печеночной недостаточностью с желтухой, отеками, геморрагическим диатезом, нарушениями водно-электролитного баланса. Вследствие накопления в организме продуктов азотистого обмена, которые оказывают токсическое влияние на нервную систему, возникает энцефалопатия, печеночная кома. Декомпенсация печеночной функции наступает в 1-2% случаев. У 10% пациентов со стеатогепатитом, сопровождающимся декомпенсированным циррозом, формируется гепатоцеллюлярная карцинома.

Диагностика

Постановка диагноза может быть затруднена, что обусловлено длительным латентным течением болезни. Зачастую стеатогепатит становится случайной находкой при инструментальном обследовании пациента по поводу других заболеваний. Подозревать воспалительно-жировое поражение печени необходимо при повышении печеночных проб у больных с алкогольной зависимостью, гиперлипидемией, сахарным диабетом. Наиболее информативны в диагностическом плане:

  • Лабораторные исследования. Биохимический анализ крови выявляет увеличение концентрации аминотрансфераз при соотношении АСТ/АЛТ менее 1, гипербилирубинемию, повышение уровня щелочной фосфатазы, холестерина, триглицеридов. Иногда при стеатогепатите наблюдается повышенная концентрация сывороточного ферритина.

  • УЗИ печени. При ультразвуковом исследовании печени визуализируется гиперэхогенность и неоднородность печеночной паренхимы, что указывает на жировую инфильтрацию гепатоцитов. О развитии фиброзного процесса свидетельствует изменение внутренней структуры органа. При недостаточной информативности рекомендовано проведение КТ.

  • Статическая сцинтиграфия печени. У больных со стеатогепатитом по распределению радиоизотопного индикатора удается точно оценить топографические особенности, размеры и форму органа. Характерным признаком заболевания является наличие участков патологического разрастания соединительной ткани в паренхиме.

  • Фиброэластометрия печени. При помощи современного неинвазивного исследования можно получить сведения о наличии фиброзных изменений на ранних стадиях стеатогепатита и оценить степень фиброза по шкале Метавир. Метод фиброэластометрии является альтернативой биопсии, которая противопоказана пациентам с геморрагическим диатезом.

  • Гистологический анализ. Взятие биоптатов печеночной паренхимы для исследования показано при тяжелой степени фиброза, установленной по результатам других методов обследования. Признаками стеатогепатита являются определение в материале жировой дистрофии гепатоцитов, воспалительных инфильтратов, соединительнотканных тяжей.

КТ органов брюшной полости. Диффузное снижение плотности печени до +12 ед.

В общем анализе крови возможен незначительный лейкоцитоз, снижение количества тромбоцитов. Для исключения инфекционной природы болезни проводят серологические реакции на антитела к вирусным гепатитам. Чтобы выявить незначительный стеатоз (с поражением до 5-10% печеночных клеток), используют МРТ. Дифференциальная диагностика стеатогепатита проводится с хроническими вирусными гепатитами В и С, аутоиммунным гепатитом, первичным склерозирующим холангитом, идиопатическим гемохроматозом, синдромом Рея. Кроме осмотра гастроэнтеролога и гепатолога пациенту могут быть рекомендованы консультации инфекциониста, гематолога, онколога.

Лечение стеатогепатита

Терапевтическая тактика направлена на коррекцию печеночной дисфункции и минимизацию повреждающего эффекта факторов, которые способствовали возникновению стеатогепатита. Рекомендуется полный отказ от употребления спиртных напитков, отмена потенциально гепатотоксических препаратов, уменьшение веса на 5-10% за полгода. Для постепенного медленного снижения массы тела назначается низкокалорийная диета в сочетании с дозированными физическими нагрузками. Схема медикаментозной терапии включает:

  • Гепатопротекторы. Наиболее выраженными антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами обладают эссенциальные фосфолипиды, аминокислоты, урсодезоксихолевая кислота. Некоторые средства тормозят трансформацию липодепонирующих печеночных клеток в фибробласты и активируют коллагеназу.

  • Бигуаниды. Применяются при наличии сахарного диабета II типа. Угнетают глюконеогенез и продукцию липидов гепатоцитами, нормализуют окислительные процессы и активность печеночных трансаминаз. Снижают уровень триглицеридов и холестерина. Обладают умеренным аноректическим эффектом.

  • Инсулиновые сенситайзеры. За счет индукции пероксисомальных ферментов тиазолидиндионы и глитазоны 2-го поколения угнетают образование жирных кислот в гепатоцитах, снижают концентрацию триглицеридов. При их применении уменьшается стеатоз и выраженность некровоспалительных изменений печеночной паренхимы.

Патогенетически оправданным является назначение анорексигенных средств, подавляющих аппетит, статинов и фибратов, снижающих уровень холестерина и триглицеридов. При достоверно доказанном избыточном бактериальном росте показаны антибиотики рифампицинового и нитроимидазольного ряда в комбинации с пребиотиками, уменьшающими эндотоксемию. Для коррекции тяжелого ожирения проводится гастропластика. При прогрессирующей печеночной недостаточности рекомендована ортотопическая трансплантация печени, однако при сохранении провоцирующих факторов возможен рецидив стеатогепатита в трансплантате.

Прогноз и профилактика

Исход стеатогепатита зависит от степени фиброзных изменений в печени, наличия у пациента сопутствующих заболеваний других органов и систем. Спонтанное улучшение отмечается у 3% больных. Более благоприятно развитие заболевания на фоне крупнокапельного жирового гепатоза. Прогноз является серьезным при стремительном прогрессировании фиброза с переходом в цирроз, что наблюдается в 20% случаев. Специфическая профилактика стеатогепатита не разработана. Для предупреждения заболевания рекомендовано придерживаться низкокалорийной диеты со сниженным содержанием животных жиров, выполнять посильные физические упражнения, нормализовать массу тела, отказаться от употребления алкоголя. Необходимо динамическое наблюдение за пациентами из групп риска.

что это за болезнь, как лечить, диета

Что такое стеатогепатит

Стеатогепатит печени — что это такое, что это за болезнь и как её лечить? Так называется воспалительный процесс печени, вызванный изменением ее структуры: функциональные клетки, перерождаются в соединительную ткань. Пораженный орган не в полном объеме вырабатывает желчь, нарушаются процессы очищения крови. Медики называют тяжелые формы стеатогепатита предвестником цирроза.

Причиной болезни может стать множество факторов: наличие вредных привычек, особенно злоупотребление алкоголем, токсическая нагрузка вследствие приема лекарственных средств, физиологические особенности организма, изменения гормонального фона в период беременности.

Заболеванию подвержены люди любого возраста.

Он может возникать из-за нездорового образа жизни, по ряду физиологических особенностей организма, из-за токсических факторов (алкоголь, медикаменты). Проявляется как осложнение других заболеваний внутренних органов. Диагностируется в период беременности, когда меняется гормональный фон, режим питания.

Виды стеатогепатита

Алкогольный стеатогепатит

Алкогольный возникает на фоне регулярного поражения избыточным этанолом, который не успевает полностью утилизироваться. Происходит поражение клеток печени альдегидами – продуктами окисления спирта, взамен им регенерируются клетки соединительной ткани. Болезнь нередко переходит в хроническую форму, доля здоровых клеток с течением времени уменьшается.

Алкогольная форма стеатогепатита выявляется у каждого третьего заболевшего. Как правило, у всех наблюдается сформировавшаяся алкогольная зависимость.

Неалкогольный стеатогепатит

Метаболический стеатогепатит чаще проявляется как вторичное заболевание. Такой вид характерен для:

  • больных диабетом; при недостатке инсулина избыточный сахар не расщепляется и не утилизируется, он трансформируется в жир;
  • несбалансированного питания, долгого голодания, строгих диет, основанных на полном отказе от жиров, или белков, или углеводов; при нарушении пищевого баланса нарушаются обменные процессы;
  • ожирения II и III степени; усиленно разрастается жир, оккупируя, в том числе, печень;
  • заболеваний желудочно-кишечного тракта, особенно поджелудочной железы, регулирующей энергетический обмен;
  • воспалений толстого кишечника; нарушается процесс всасывания необходимых для реакций обмена веществ;
  • при повышенном уровне липидов и липопротеинов, избыточный холестерин закупоривает мелкие кровеносные сосуды, клетки отмирают; развиваются атеросклеротические процессы;
  • генетической предрасположенности к перерождению.

Все эти причины связаны с обменными процессами в организме, носят физиологический характер.

Лекарственный стеатогепатит

Лекарственный возникает на фоне приема препаратов:

  • противогрибковых;
  • изготовляемых на гормональной основе, в том числе противозачаточные таблетки;
  • тетрациклиновых антибиотиков;
  • хинолонов, применяемых для лечения аутоиммунных заболеваний;
  • снижающих давление блокировкой ионов кальция;
  • антиретровирусных, назначаемых при иммунодефиците;
  • кроворазжижающих;
  • сосудорасширяющих.

На фоне приема таких лекарственных средств нарушаются процессы расщепления жирных кислот, происходит поражение клеток, в тяжелых формах возможен некроз.

Стеатогепатит минимальной активности возникает из-за нездорового образа жизни: гиподинамии, избыточного питания, вкусовых пристрастий к жирной пище. Он проходит без лекарственной терапии, важна умеренность в питании и физичесая активность.

Стеатогепатит минимальной степени активности проявляется повышением в крови инсулина, холестерина, разрушающим клетки, избыточным синтезом жиров, откладывающихся в соединительных тканях, имеющих структуру оболочек. Накапливаясь, жир давит на клетки печени изнутри и снаружи.

Степени активности стеатогепатита

Стеатогепатит классифицируется по трем степеням: мягкой, умеренной, тяжелой. Две первые степени диагностируются у 10% пациентов.

  • Для мягкой или легкой степени поражения характерны крупнокапельные жировые образования в структуре печени без дистрофических изменений. Минимальная степень активности проявляется очаговыми воспалениями.
  • Умеренная степень проявляется отмиранием клеток фильтрующего кровь органа, начинаются патологические изменения. Эта степень стетогепатита протекает практически бессимптомно, выявляется случайно при обращении к врачу с другим заболеванием.
  • Тяжелая степень характеризуется большим числом жировых вкраплений, активным воспалительным процессом, обширными поражениями.

Симптомы стетогепатита минимальной степени активности

Такая форма заболевания проявляется изменениями общего состояния организма: появляется слабость, вялость, пониженная активность, быстрая утомляемость. Болевые проявления в районе правого подреберья носят кратковременный импульсный характер, причинно-следственной связи с приемом пищи не прослеживается.

Выявляется такой стетогепатит биохимическим анализом крови.

Признаки стеатогепатита зависят от его формы. Однако есть и общие симптомы, проявляющиеся при любом типе жировой дистрофии печени. Это пожелтение кожных покровов, тошнота, общая слабость, ноющие боли в правом подреберье.

Наиболее распространенным признаком стеатогепатита является гепатомегалия. Она может обнаруживаться как при проведении УЗИ, так и при пальпации брюшной полости. При хронической алкогольной форме заболевания общие симптомы дополняются типичными — это постоянная жажда, нарушение пищеварения (запоры или диарея), тошнота и рвота, усиленное потоотделение, потеря аппетита и истощение организма.

Для метаболического стеатогепатита присущи:

  • постоянное чувство тяжести в эпигастральной области;
  • общая слабость;
  • повышенная утомляемость.

Наиболее тяжелым течением отличается лекарственный стеатогепатит. Основными его признаками являются приступообразные боли в правом подреберье, пожелтение кожных покровов, нарушение функций желчного пузыря, кожные высыпания и зуд.

Лечение

Выявление жировой дистрофии печени не представляет особых сложностей. Первые признаки заболевания могут быть обнаружены при профилактическом осмотре пациента. Выявляется выраженная гепатомегалия, болезненность в правом подреберье. УЗИ позволяет специалисту определить степень увеличения печени и наличие жировых включений. Для постановки окончательного диагноза проводятся лабораторные исследования.

В некоторых случаях может выполняться гистологическое исследование тканей органа. При лекарственной форме заболевания назначается компьютерная томография.

При своевременном начале лечения стеатогепатит имеет благоприятный прогноз. Однако к врачу пациенты чаще всего обращаются с запущенными формами болезни. Наиболее тяжелыми осложнениями заболевания являются: цирроз, рак, острая печеночная недостаточность. Эти необратимые изменения существенно ухудшают прогноз.

Лечение стеатогепатита подразумевает комплексный подход, терапия должна воздействовать на организм в различных направлениях. Начинать ее необходимо с устранения причины, приводящей к перерождению тканей печени.

При алкогольном стеатогепатозе необходимо отказаться от приема спиртных напитков, при лекарственном — прекращают медикаментозную терапию. При метаболической форме заболевания следует изменить образ жизни.

Важной частью лечения является соблюдение специальной диеты. Отказаться необходимо от жирной, жареной и острой пищи, газированных напитков.

Для защиты печеночных тканей от разрушения применяют гепатопротекторы. Кроме того, необходимо восстановить обмен веществ. В некоторых случаях показано проведение антибактериальной терапии. Схема лечения подбирается индивидуально, все зависит от степени нарушения функций печени и общего состояния организма.

Профилактика заболевания заключается в правильном питании, ведении здорового образа жизни. Риск развития стеатогепатоза помогают снизить умеренные физические нагрузки, употребление богатых белками продуктов, соблюдение оптимального режима труда и отдыха.

Комплексная терапия неалкогольных видов стеатогепатита заключается в приеме гепатопротекторов, препаратов, нормализующих уровень глюкозы и инсулина в крови; антиоксидантов, снимающих интоксикацию. Эффективность лечения лекарственными средствами возможна при соблюдении строгой диеты.

Механизм комплексной терапии основан на свойствах гепатопротекторов очищать клетки печени и запускать процесс регенерации. Начинается активный рост здоровой ткани. Препараты изготавливаются на основе урсодезоксихолевой кислоты или эссенциальных фосфолипидов, входящих в состав травы Расторопша.

К активным антиоксидантам относятся витаминные комплексы с содержанием витамина Е, липоевой или тиоктовой кислоты.

Диета при стеатогепатите предполагает отказ от жирной и жареной пищи, продуктов с высоким содержанием холестерина и высоким гликемическим индексом: сладкое, сдоба, белый хлеб, картофель и тому подобное. Рацион усиливается клетчаткой, витаминами, микроэлементами. Для этого еду разноображивают овощами и фруктами. Как источник белка рекомендуются молочные продукты. Рыба, мясо, птица нежирных сортов.

Предпочтительнее два способа приготовления: варение и тушение.

Осложнения и прогноз

Иногда пациенты не в полной мере оценивают возможность последствий стеатогепатита минимальной степени активности. Считают, нет повода лечиться. Это не так. На фоне развивающегося заболевания возможно возникновение печеночной недостаточности, диабета. Формируется толерантность к инсулину.

У лиц с алкогольной зависимостью стеатогепатит часто переходит в хроническую форму, затем в фиброз, цирроз, возникают онкологические поражения. Нарушения функции печени, обменных жировых процессов ведет к поражению сосудов сердца, мозга из-за высокого содержания в крови липопротеинов низкой плотности.

Автор статьи врач-инфекционист, гепатолог

© 2019 – 2020. Все права защищены.

Стеатоз печени | Симптомы и лечение стеатоза печени

Диффузный стеатоз печени

Диагноз стеатоз печени ставится в том случае, если жировые отложения занимают более 10% всего объема печени. Максимальное скопление жиров происходит во второй и третьей печеночных долях, при тяжелом течении заболевания, жировые вкрапления располагаются диффузно.
 

При диффузном стеатозе ткани печени поражаются жировыми вкраплениями равномерно.

На первых этапах заболевания жир не приносит вреда клеткам печени, с прогрессированием заболевания постепенно начинают отмирать функциональные ткани печени, далее происходят необратимые процессы (изменение клеток и долек печени).

[11], [12], [13], [14]

Жировой стеатоз печени

Жировой стеатоз печени приводит к увеличению органа, изменяет окрас печени на желтоватый либо темно – красный. Из-за поражения печени жиром, клетки органа погибают, в органе образуются жировые кисты, начинает разрастаться соединительная ткань.

Часто жировой стеатоз протекает без видимых симптомов, в большинстве случаев заболевание выявляется во время ультразвукового исследования.

Прогрессирование жирового стеатоза наблюдается довольно редко. Если стеатоз протекает вместе с воспалением печени, то у 10 % пациентов может развиться цирроз, у 1/3 – разрастается и уплотняется соединительная ткань в органе.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Алкогольный стеатоз печени

Алкогольный стеатоз печени вызван хронической алкогольной интоксикацией и приводит к начальным изменениям структуры печени.

Заболевание может возникать по нескольким причинам, самой распространенной является злоупотребление спиртным, при этом, чем больше и чаще человек пьет, тем быстрее и тяжелее патологический процесс в печени.

Такие проявления стеатоза, обычно, имеют обратимый характер и снижаются через месяц после того, как человек бросает пить.

Но, несмотря на это, алкогольный стеатоз печени прогрессирует и приводит к серьезным повреждениям органа. Согласно клиническим исследованиям, со стеатозом связана угроза развития хронических болезней печени.

[24], [25], [26], [27], [28], [29]

Неалкогольный стеатоз печени

Неалкогольный стеатоз печени возникает из-за переизбытка жировых вкраплений в органе. Данная форма стеатоза также называется жировая болезнь, жировая дистрофия, инфильтрация.

Если не лечить данную патологию то у 10% пациентов в дальнейшем повышается риск развития фиброза или цирроза, а у 14% начинается воспалительные процессы в печени.  

Неалкогольный стеатоз печени формируется в основном при сахарном диабете второго типа, стремительном снижении веса, ожирении, при внутривенном введении в организм питательных веществ, нарушении микрофлоры кишечника, в результате медикаментозного лечения (противораковые, кортикостероиды, антиаритмические и пр.).

Фокальный стеатоз печени

Фокальный стеатоз печени указывает на доброкачественное образование в органе. Диагностика данных патологий проводится при помощи инструментального обследования, чаще всего фокальный стеатоз выявляется на УЗИ.

Образования могут быть выявлены как в одной, так и в двух долях печени.

[30], [31], [32], [33], [34], [

возможен ли унифицированный подход к лечению?

00:00

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Мы переходим к следующей секции. Она будет посвящена психологическим проблемам. Она начинается с интерактивной дискуссии, которую заведет доктор медицинских наук, профессор Буеверов Алексей Олегович. С другого полюса к этой дискуссии подойду я.

Мы будем дискутировать на тему: «Возможен ли унифицированный подход к лечению при стеатогепатите».

Алексей Олегович Буеверов, профессор, доктор медицинских наук:

– Оксана Михайловна, сначала немного провокационный вопрос. Вам вообще нравится термин неалкогольный стеатогепатит? Он у вас не вызывает какого-то внутреннего неприятия?

Оксана Драпкина: Нет. А у вас вызывает?

Алексей Буеверов: У меня вызывает. Мне не нравится частица «не» в диагнозе.

Оксана Драпкина: Вам нравится больше «алкогольный»?

Алексей Буеверов: Нравится больше «алкогольный», безусловно. «Неалкогольный» я переименовал в «метаболический». Большинство пациентов к этому относятся.

Разберем клинический пример. Это мужчина. Ему 51 год. По сути жалоб он не предъявляет. Только при специальном детальном расспросе. Жалуется на тяжесть в эпигастрии и правом подреберье после еды. Поводом для обращения к врачу явилось изменение биохимических показателей: трехкратное повышение аланиновой трансаминазы (АЛТ), пятикратное – аспарагиновой (АСТ), десятикратное гамма-глутамил-транспептидазы (ГГТ).

Выполнено УЗИ брюшной полости, которое практически не дало диагностической информации. Фатальной гипертензии не выявлено. Обнаружены диффузные изменения печени.

Следовательно, был установлен предварительный диагноз: хронический гепатит неуточненной этиологии, что представляется логичным на данном этапе. Пациент был дальше направлен в специализированное учреждение.

Из анамнеза жизни. Пациент – житель Сибири. По профессии инженер-теплотехник. В настоящее время занимает ответственную должность главного инженера крупного комбината.

Вредные привычки, как, наверное, у большинства руководителей. Курит с 18-ти лет, хотя относительно немного – около пачки в день. Ежедневно употребляет алкоголь более 10-ти лет. Понятно, стресс снимать надо. В среднем, 250 – 300 мл водки. В последнее время виски.

В пачке тридцать. Иногда он перебирает, долго засиживается на работе.

02:40

Перенесенные заболевания. Детские инфекции, аппендэктомия. С 2000-го года диагностирован сахарный диабет (СД) второго типа, который остался без внимания. Ему не было рекомендовано какой-то медикаментозной поддержки. Было рекомендовано соблюдение диеты, которую он соблюдал, что называется, «от случая к случаю».

Аллергоанамнез и наследственность по заболеванию печени не отягощены.

Объективное исследование. Пациент избыточного питания. У него определяется ожирение. Индекс массы тела 32 кг/м2. На коже груди обнаружены единичные телеангиэктазии.

Со стороны дыхательной, сердечно-сосудистой системы (ССС) при пальпации живота никаких выраженных изменений не выявлено. Пальпируется уплотненная, несколько увеличенная печень с заостренным краем, что насторожило врача, который проводил исследование. Селезенка у пациента не пальпировалась.

В клиническом анализе крови никаких отклонений, за исключением некоторого ускорения сои. Биохимический анализ крови даже несколько хуже, чем был на амбулаторном этапе. Трехкратное повышение АЛТ, более выраженное – пятикратное – АСТ, двенадцатикратное повышение ГГТ. В общем-то, это логично – вряд ли он воздерживался от алкоголя за несколько дней до проведения исследования. Двукратное повышение щелочной фосфотазы (ЩФ).

Нормальные показатели синтетической функции печени. Глюкоза на верхней границе нормы. Также на верхней границе нормы гликированный гемоглобин.

У пациента обнаруживаются признаки дислипидемии. Если я не ошибаюсь – второй b-тип по Фредриксону. Повышение уровня холестерина и уровень триглицеридов. Вирусные маркеры отрицательные. В иммунологическом профиле не обнаружено ауто-, антител. Но обнаружено повышение уровня иммуноглобулина-А где-то в полтора раза. Нормальные маркеры ферритин, церулоплазмин и ?1-антитрипсин.

04:54

(Демонстрация слайда).

Повторили УЗИ брюшной полости. Стеатоз как стеатоз. УЗИ же нам не позволяет отличить стеатоз от гепатита, выраженность фиброза.

Оксана Драпкина: Алексей Олегович, вы вообще к УЗИ как методу диагностики любого стеатогепатита как относитесь? Если говорить об ожирении (как мы думаем назвать, о метаболическом стеатогепатите), то ведь 30% гепатоцитов должны содержать жир, чтобы ультразвук был каким-то образом чувствительным.

Алексей Буеверов: В общем, да. Это совпадает с классификацией Брандт по диагностике неалкогольного стеатогепатита. Там 33% у него содержание.

Оксана Драпкина: Можно ли сказать, что если ультразвук показывает (а ведь часто показывает измененный эхосигнал), то это точно жир в печени. Получается большая чувствительность.

Алексей Буеверов: В отношении определения жира как качественного феномена, конечно, здесь диагностическая точность по разным данным от 83-х до 100%. Если пишет нам специалист по ультразвуковой диагностике, что в печени обнаружен жир, значит, этому нужно верить.

Другое дело, что УЗИ не позволяет отличить стеатоз от стеатогепатита. УЗИ не позволяет выявить достоверно фиброз печени и количественно определить содержание жира, что тоже немаловажно. Это некий качественный феномен.

В отношении данного пациента. Зачем ему повторно выполнялось УЗИ. Во-первых, подтвердить более опытным специалистом наличие стеатоза как такового. Во-вторых, посмотреть, нет ли у него признаков фатальной гипертензии. Размеры селезенки, селезеночная вена.

Печень врач пропальпировал в гастроэнтерологическом центре – большая, заостренный край.

Оксана Драпкина: Если мы делаем УЗИ…

Мне очень хочется перейти к более неинвазивным методам диагностики заболевания печени. Как можно убедить пациента с жировой болезнью печени (еще не стеатогепатит) пойти на биопсию? Ведь это очень сложно. Всегда ли надо это делать?

Алексей Буеверов: Нет, конечно, не всегда. Любой специализированный центр «захлебнется» в потоке этих пациентов, если всех отправлять на биопсию печени.

В Болонье состоялся тематический конгресс, посвященный неалкогольной жировой болезни печени. Там был отдельный доклад, посвященный именно тому, кого из пациентов направить на биопсию. Ключевые критерии направления на биопсию. Во-первых, это мотивация пациента, если он хочет узнать о своем здоровье максимально точно.

Второе – это любые косвенные признаки цирроза. Тромбоцитопения, даже пограничная, наличие телеангиэктозий. Наличие, например, признаков спленомегалии. Печеночные ладони. Разные клинические и инструментальные.

Кроме того, набор маркеров, предикторов фиброза. Конечно, биопсия печени остается в данной ситуации золотым стандартом. Никто не отрицает. Но это не значит, что все миллионы этих пациентов надо пунктировать.

08:31

(Демонстрация слайда).

Сделали биопсию печени. Как вы видите, не зря. Обратите внимание, жира в печени немного. Все воспаление. Там есть скопление клеток, практически формирующиеся фолликулы. Самое главное – в нижней части препарат, фиброзная сеть, буквально перерезающий препарат. Причем она густо инфильтрирована клетками воспалительного фильтрата.

Речь идет, по крайней мере, о формирующемся циррозе печени. В семиступенчатой классификации, как известно, есть такая. F-5 – формирующийся цирроз печени.

Этот феномен показывает, что по мере прогрессирования стеатогепатита количество жира в печени уменьшается. Увеличивается количество воспалительных клеток, степень развития соединительных тканей. Именно поэтому считается, что многие криптогенные циррозы – это исход стеатогепатита.

09:38

Немножко поговорим о патогенезе. Конкретно наш пациент. Почему и как у него это все развивалось. Зная патогенез, мы может, по крайне мере, предполагать, чем можем ему помочь.

Наверное, все слышали теорию «двух ударов». Предложена в 1998-м году Оливером Джеймсом и Кристофером Деем. Года четыре назад (в 2008-м году) они от этой теории сами отказались, потому что она существенно упрощает ситуацию. Главный аргумент против данной теории (причем сами авторы отмечают), что у большинства пациентов первый удар – стеатоз – так стеатозом всегда и остается.

Другое дело, что, может быть, стеатоз – это фактор риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), но пациентам не грозит печеночная смерть. У тех молодых больных, у которых развивается и прогрессирует стеатогепатит, эти два удара развиваются параллельно.

Сейчас в изучении стеатогепатита доминирует теория множественных параллельных ударов. Картина намного сложнее, чем эти два предполагавшиеся удара.

(Демонстрация слайда).

Хорошо известный слайд. Я не буду его подробно комментировать. Даже в нормальной ситуации при отсутствии разобщения окисления и фосфорилирования все равно часть электронов переносится непосредственно на кислород. Они участвуют в выработке энергии, переносятся в цепи цитохромов для синтеза АТФ.

Если происходит чем-то разобщение окисления и фосфорилирования, в частности, между избытком свободных жирных кислот, то, конечно, количество активных форм кислорода многократно увеличивается.

Если смотреть на стеатоз как на первый удар (для упрощения разбора пациентов, наверное, можно так рассматривать), это всегда дисбаланс между двумя процессами. Много поступает жирных кислот в гепатоцит. Они существенно медленнее, чем положено, окисляются.

Что касается второго удара, который развивается, как правило, одновременно, то здесь в действие вступает выработка активных форм кислорода. Помимо митохондрий второй важный, если даже не более важный источник – это микросомы (индукция цитохрома CYP 2E1). Этот цитохром составляет основу микросомальной этанол-окислительной системы. Это еще раз сближает алкогольный и неалкогольный стеатогепатит.

12:18

Оксана Драпкина: Это вообще сближает все. Это универсальная система.

Алексей Буеверов: Безусловно. Классическое исследование «Dionysos». Две основные причины развития ожирения гепатоцитов. Алкоголь, кстати, меньшее имеет значение. Ожирение.

Это жесткое западное разделение на алкогольный и неалкогольный стеатогепатит в практике не всегда приемлемо. Согласны со мной?

Оксана Драпкина: Абсолютно.

Алексей Буеверов: Пациент тучный и он пьет. Диагноз – это тоже путь к терапии.

Хорошо, он бросит пить, но при этом у него останутся все факторы риска метаболического синдрома. Или, наоборот, он похудеет и начнет бегать трусцой до офиса, но будет продолжать пить накануне. В том и в другом случае мы не достигнем ожидаемого эффекта.

(Демонстрация слайда).

Знакомый слайд с патогенезом алкогольной болезни печени. Окислительный стресс, развитие стеатоза. Добавляются феномены, которые имеют, по крайней мере, меньшее значение при неалкогольном стеатогепатите. В частности, бактериальная транслокация.

Липополисахарид (он же – эндотоксин), поступая по ветвям воротной вены, стимулирует клетки Купффера. Они затем активируются, выбрасывают целый ряд цитокинов и приводят к активации иммунной системы, уже адаптивного клеточного иммунитета с последующим развитием воспаления. Дальше – активация звездчатых клеток и непосредственно развитие фиброза.

(Демонстрация слайда).

Ваш слайд, Оксана Михайловна. С точки зрения кардиолога, взгляды похожи?

14:00

Оксана Драпкина: У нас здесь все слайды общие. С точки зрения кардиолога и терапевта, наши взгляды, безусловно, похожи. Но если мы еще раз вернем этот слайд. Если я его буду комментировать…

Что здесь не подходит под «алк». Ваше нелюбимое «не» убираем, остается алкогольный.

Алексей Буеверов: Это международный термин. Мы сейчас его менять не будем.

Оксана Драпкина: Я понимаю. Все будет то же самое, за исключением последней строчки – исключение приема алкоголя. То же самое. Мы приближаемся к тому, чтобы ответить положительно на тот вопрос, который перед собой поставили перед тем, как перейти к дискуссии. Пока нам кажется, что унифицированный подход возможен. Давайте к нему подойдем, посмотрим.

Возвращаясь к слайдам, можно сказать, что асимптомное заболевание, которое мы называем аббревиатурой «НАЖБ», жирная печень в обиходе, встречаем очень часто. Вы приводили, Алексей Олегович, данные исследования «Dionysos». Действительно на него все время ссылаются.

Но у нас есть такие эпидемиологические исследования, по которым можно каким-то образом рассказывать, что творится в России. Под руководством академика Ивашкина. Более 30-ти тысяч пациентов, которые приходили к амбулаторным врачам с любыми жалобами. Кто-то с головной болью, кто-то с давлением, кто-то просто выписать препарат.

Тщательное исследование этих пациентов в плане сбора анамнеза, получения анализов крови с прицельной оценкой трансаминаз, ГГТ, ЩФ и ультразвукового метода привело к таким выводам. НАЖБ страдают 27 пациентов, которые об этом даже не знают. Это практически 1/3.

Если вспомним о метаболическом синдроме – это та же 1/3, то есть это 30% населения Земного шара. Наша треть населения, до 24% дают и другие источники.

Алексей Буеверов: Да, совпадают с мировой статистикой.

Оксана Драпкина: Что здесь удивительно. Мне кажется. Это популяционно-скрининговое исследование вывело, что цирроз есть у 3% людей. Это значит, что люди ходят и не знают, что у них есть цирроз?

Алексей Буеверов: Да, ходят и не знают. Если он остается компенсированным…

Оксана Драпкина: Годами ходят и не знают. 3% из 30-ти тысяч – это не такая маленькая часть.

Светлана Дмитриевна Подымова, профессор, доктор медицинских наук:

– Вплоть до развития осложнений и декомпенсации.

Оксана Драпкина: Во-первых, к врачам надо ходить. Во-вторых, сегодня Светлана Дмитриевна сказала, что если к вам пришел пациент с метаболическим синдромом, посмотрите на его печень. В критерии метаболического синдрома жирной печени входит…

В общем-то, уже давным-давно пора, чтобы вошла. Американцы, по-моему, ввели в какие-то свои критерии метаболического синдрома жирную печень.

Но это не случайно. Все это идет параллельно с тем, что и метаболический синдром нарастает.

17:46

(Демонстрация слайда).

Алексей Буеверов: Предыдущий слайд меня всегда восхищал. Это все страны имеются в виду: Гвинея, Бисау, Буркина-Фасо, Индия. Там тоже будет половина тучных?

Оксана Драпкина: Вы привели, между прочим, страны, которые не такие уж и худые.

Алексей Буеверов: Сейчас уже да. Просто 50%…

Оксана Драпкина: Кстати, коллеги, тоже хочу призвать вас. Очень интересные данные сейчас публикуются. Если раньше говорили, что ожирение – это привилегия богатых, то сейчас это соотношение изменяется. Люди с хорошим достатком переходят на функциональное правильное питание. Ожирением страдает промежуточный…

Даже не промежуточный, а бедный.

Светлана Подымова: Это, скорее, привилегия бедных, но не нищих, не голодных.

Оксана Драпкина: Здесь тоже соотношение немножко меняется.

18:49

Алексей Буеверов: Посмотрев на вас, можно порадоваться вашему достатку.

Оксана Драпкина: Вы тоже недалеко ушли. А Роман столько времени держится в такой прекрасной форме.

(Демонстрация слайда).

Вернемся к слайдам. Слайд, который восхищает Алексея Олеговича. Это ваш любимый слайд.

Инсулинорезистентность и неалкогольный стеатогепатит. При алкогольном стеатогепатите тоже формируются определенные условия, чтобы инсулинорезистентность тоже возникла?

Алексей Буеверов: По идее, да, потому что факторы некроза опухоли там вырабатываются больше. Я никогда не видел таких работ. Но думаю, что это может быть темой дальнейших исследований.

Что я еще хотел сказать по поводу этого слайда. Сейчас не вызывает никаких сомнений, что адипоциты – это очень активные в биологическом отношении клетки, вырабатывающие целый ряд биологически активных веществ, в том числе и разобщающих действие инсулина, препятствующих входу глюкозы в клетки.

Не успел я сделать апгрейт. Сейчас появляются данные, что гепатоцит сам по себе участвует в феномене инсулинорезистентности. Сейчас появляется новый класс молекул под названием гепатокины. В частности, фитуин, селенопротеин Р, глобулин-связывающие половые гормоны.

Гепатоцит – это не пассивно страдающая клетка. Она сама участвует и в инсулинорезистентности, и в воспалении.

Оксана Драпкина: Не случайно инсулинорезистентность развивается (все-таки я на этой платформе остаюсь) вначале на уровне печени. Центральная инсулинорезистентность.

Алексей Буеверов: Первичное место обмена углеводов и жира.

Оксана Драпкина: Здесь, конечно, опять хочется вспомнить лекцию Владимира Трофимовича Ивашкина по инсулинорезистентности. Мы привыкли, что рецептор не чувствителен к инсулину. Не из-за этого развивается инсулинорезистентность?

Алексей Буеверов: Нет, не из-за этого. Рецептор-то нормально связывается.

Оксана Драпкина: Сигнал.

Алексей Буеверов: А вот сигнал, да. Причем видите, даже все сигналы не показаны. Множественные сигналы.

21:07

Оксана Драпкина: Достаточно фосфатидил-инозил-3-киназы (на слайде она PAI-3-Q). Это приводит к тому, что изменяется активность GLUT-4. Как вы образно сказали, все стоят на берегу, а перейти не могут.

Алексей Буеверов: А паром сломался или паромщик пьяный. Не может перевести глюкозу в гепатоцит.

Оксана Драпкина: Мне кажется, если так дело пойдет до настоящего времени, то каждый полуторный пациент будет с метаболическим синдромом. Что такое обхват талии для женщины 80 см. Это совсем немного. Это очень даже мало.

Алексей Буеверов: Это даже не обхват, полуобхват.

Оксана Драпкина: Это жесткая норма. Лет 7 тому назад было 88 см – относительно приемлемо, и 102 см, соответственно, для мужчин. Еще ужесточили уровень глюкозы натощак. Это было 110 мг/дл (6 ммоль/л), а сейчас 5,6 ммоль/л.

Алексей Буеверов: Это венозная кровь или артериальная?

Оксана Драпкина: Венозная кровь. Высокий уровень наетых триглицеридов и низкий уровень липопротеидов высокой плотности. Два антропометрических показателя – ожирение и давление. Три биохимических показателя – глюкоза, триглицериды и низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛВП).

Думаю, что мы не будем сегодня говорить о том, как ее измерять. Светлана Дмитриевна все это рассказала. Мне по душе больше HOMA- тест исключительно потому, что он легче считается. Вычислить логарифм откуда-нибудь – это задача, которая подвергает меня в уныние.

Алексей Буеверов: Для этого есть калькуляторы, Оксана Михайловна.

Оксана Драпкина: Калькуляторами тоже надо уметь пользоваться.

23:04

Алексей Буеверов: В свое время, я не помню на какой, но на одной из наших конференций выступал очень известный эндокринолог Алексей Вадимович Зилов. Лекция была посвящена феномену инсулинорезистентности.

Главный вывод из этой лекции – не важно, каким методом вы ее измеряете. Важно посмотреть начальную точку и конечную точку. Если она уменьшается, значит, вы на правильном пути, увеличивается чувствительность клетки к инсулину. Вы согласны с этим?

Оксана Драпкина: Абсолютно. Мне кажется, что здесь можно не просто ее измерить, а упростить задачу до совсем простого уровня. Определить уровень высокочувствительного инсулина. Он нужен для HOMA-теста.

Второй момент. Кстати, Зилов тоже об этом говорил. Можно просто измерить уровень талии. Есть такие исследования, которые говорят об инсулинорезистентности и объеме талии. Уменьшился – мы сделали что-то для инсулинорезистентности.

Алексей Буеверов: Талия намного приятнее, чем считать какие-то формулы с логарифмами.

Оксана Драпкина: Проще.

(Демонстрация слайда).

Слайд ваш, а я могла бы сказать, что он и мой.

Алексей Буеверов: Конечно. Это же общий наш слайд. Даже не знаешь, чья половина чья.

Почему я его уже лет 10, наверное

симптомы болезни, профилактика и лечение Неалкогольного стеатогепатита, причины заболевания и его диагностика на EUROLAB

Что такое Неалкогольный стеатогепатит —

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — заболевание с гистологическими признаками алкоголь-индуцированного поражения печени, возникающими у лиц, не злоупотребляющих алкоголем.

В 1980 г. Ludwig и соавт. описали гистологические изменения в печени, сходные с картиной алкогольного гепатита, у пациентов, не употребляющих алкоголь в количествах, вызывающих ее повреждение. Для обозначения указанного состояния как самостоятельной нозологической формы существуют термины «диабетический гепатит», «псевдоалкогольный гепатит» и др., однако наиболее употребляемым стало выражение «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ).

Что провоцирует / Причины Неалкогольного стеатогепатита:

Факторами риска, способствующими прогрессированию НАСГ, являются пожилой возраст, тучность, сахарный диабет, соотношение активности Ac AT/Ал AT > 1.

Распространенность. Частота НАСГ в западных странах составляет 7-9 %, в Японии — 1,2 % среди всех больных, которым проводилась биопсия печени.

Патогенез (что происходит?) во время Неалкогольного стеатогепатита:

Независимо от повреждения органов-мишеней на фоне. Дислипопротеидемий изменения метаболизма характеризуются системностью поражения и сопровождаются нарушением синтеза желчи в гепатоцитах, активацией системы ПОЛ, угнетением активности РЭС печени. Поражение данного органа проявляется дистрофией и стеатозом. Выделяют первичный и вторичный НАСГ. В развитии НАСГ имеет значение женский пол. Первичный стеатогепатит чаще возникает у лиц с эндогенными нарушениями липидного и углеводного (при сахарном Диабете II типа) обмена, с ожирением; вторичный развивается в результате метаболических расстройств, приема ряда лекарственных препаратов (амиодарон, глюкокортикоиды, эстрогены, нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики, антагонисты кальциевых аналов), голодания, парентерального питания, еюно-илеального анаомоза, резекции тонкой кишки, абеталипопротеинемии, липодистрофии конечностей, болезни Вестфаля-Вильсона-Коновалова, болезни Вильяма-Крисчена примерно у 40 % больных не удается устано вить наличие факторов риска. Среди больных НАСГ чаще встречаются гетерозиготы по С282У   Патогенетические механизмы заболевания изучены недостаточно. Предложено множество теорий развития жировой печени. Все они основываются на нарушении процессов синтеза и секреции триглицеридов в печени. Считают, что стеатоз печени предшествует развитию стеатогепатита. Накопление жира в гепатоцитах звездчатых клетках может быть следствием повышенного поступления свободных жирных кислот (СЖК) или повышения их синтеза в печени, снижения скорости их (3-окисления в митохондриях, снижения синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Будучи высокореактогенными соединениями, СЖК являются субстратом перекисного окисления липидов, что способствует набуханию митохондрий, ломкости лизосом, нарушению целостности клеточных мембран, образованию телец Мэллори, стимулирует кол лагенообразование. Установлено, что при НАСГ наблюдается повыше ние активности цитохрома Р-450 2Е1. По мнению Е Giannim и соавт, в развитии стеатогепатита важное место отводится специфическому белку-лептину, содержание которого у данной категории лиц повышено. Летин регулирует поступление пищи и энергетические затраты, связан с регуляцией инсулина, играет важную роль в отложении жира в печени.

У больных первичным НАСГ с избыточной массой тела имеются выраженные запасы СЖК в организме, пониженная чувствительность периферических рецепторов к инсулину, повышение уровня инсулина в крови. В то же время инсулин активизирует синтез СЖК, триглице ридов, снижает скорость (3-окисления СЖК в печени и секрецию ли пидов в кровоток Указанные явления способствуют увеличению со держания жира в печени.

Механизм развития вторичного НАСГ при синдроме мальабсорб ции заключается в дефиците поступления пищевых факторов (метионина, холила), повышенной мобилизации СЖК из жировых депо.

Накопление потенциально токсичных СЖК в цитоплазме гепатоцитов связано с генетической предрасположенностью к развитию НАС1. Врожденные дефекты (3-окисления СЖК могут быть обусловлены нарушением захвата карнитина гепатоцитами, переноса жирных кислот в митохондрии (протекающего с участием ряда ферментов и карнитина), дисфункцией мультиферментного комплекса (3-окисления Изменения структуры митохондриальной ДИК сопровождаются угнетением системы окислительного фосфорилирования и восстановлю ния необходимых для р-окисления НАД+ и ФАД I Ludwig выделяе три основных формы стеатогепатита.

  • Микровезикулярная жировая дистрофия без фиброза с минимальным воспалением При этом наблюдается непрогрессирующее течение процесса В то же время наличие центролобулярного фиброза может свидетельствовать о переходе в прогрессирующее течение
  • Макровезикулярная жировая дистрофия с умеренными смешанными центролобулярными инфильтратами или с мелкофокусными некрозами В ряде случаев в 3-й зоне наблюдается периваскулярный и перисинусоидальный фиброз. Указанная форма характеризуется медленно прогрессирующим течением с потенциальной возможностью трансформации стеатогепатита в цирроз
  • Субмассивные некрозы на фоне жирового перерождения печени, наличие мостовидных центро-центральных некрозов Вариант относится к редким и может в течение нескольких лет закончиться летальным исходом

Доказаны патогенетические параллели с морфолошческими особенностями заболевания, включающие признаки жировой дистрофии гепатоцитов, стеатонекроза, долькового воспаления Жировая дистрофия гепатоцитов чаще проявляется в виде крупнокапельной, главным образом в 3-й зоне (центролобулярно), характеризуется наличием крупных одиночных липидных капель в цитоплазме гепатоцитов со смещением ядра к периферии клетки. Для неалкогольного стеатоза свойственно наличие множественных липидных капель. Ядро располагается в центре клетки При НАСГ смешанный стеатоз также рассматривают как мелкокапельный, поскольку он прогностически более неблагоприятен. В гепатоцитах наблюдаются проявления баллонной дистрофии, гиалиновые тельца Мэллори. Фокальные центролобулярные некрозы чаще встречаются при мелкокапельном стеатозе Воспалительные инфильтраты портальных трактов, паренхимы содержат лимфоциты, мононуклеарные клетки, гистиоциты. Для заботевания характерен ранний ПеРицеллюлярный, перисинусоидальный и перивенулярный фиброз. Цирроз выявляется у 7-16 % взрослых. В ряде случаев НАСГ сопровождается избыточным накоплением же теза в гепатоцитах и купферовских клетках.

Симптомы Неалкогольного стеатогепатита:

Особенности клинических проявлений:

НАСГ чаще встречается у женщин с избыточной массой тела. Инсулинзависимый сахарный диабет обнаруживается у 25-27 % пациентов. У большинства больных отсутствуют характерные для заболевания симптомы. У ряда лиц отмечаются проявление дискомфорта в брюшной полости, ноющие боли в правом Дреберье, астенический синдром.   При мелкокапетьном стеатозе встречаются геморрагический синдром, обмороки, артериальная гипотензия, гипотиреоидизм, холелитиаз. У 80 % пациентов определяется гепатомегалия, у 20 % — спленомегалия. У больных с сердечно-сосудистой патологией, распространенным атеросклерозом, дислипопро-теидемией в подавляющем большинстве случаев (до 90 %) выявляется жировая дистрофия печени с элементами фиброза, которую можно рассматривать как предстадию НАСГ.

Диагностика Неалкогольного стеатогепатита:

Особенности диагностики:

Диагностика основывается на клинических проявлениях, повышении активности аминотрансфераз, у-глутамилтранспептидазы, выявлении жировой инфильтрации печени по данным УЗИ, исключении других этиологических факторов, результатах биопсии печени. Наблюдается повышение активности АлАТ, АсАТ, у 45 % больных увеличена концентрация билирубина, имеется гипер-липидемия (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия). У половины пациентов с избыточной массой тела обнаруживается гиперлипидемия IV типа, повышена активность щелочной фосфатазы, снижен протромбиновый индекс. У ряда лиц определяются гипергаммаглобулинемия, антитела к ядерному антигену. Основой диагностики НАСГ является морфологическое исследование печени. Необходимо исключить вирусную инфекцию, болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова, врожденную недостаточность oti-антитрипсина, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, употребление алкоголя в гепатотоксической дозе (более 20 мг этанола в сутки). Лабораторные методы исследования существенно дополняют данные морфологического исследования, но не являются ведущими. В зависимости от выраженности стеатоза, баллонной дистрофии и воспаления выделяют 3 степени активности и 4 стадии выраженности фиброза. Заболевание отличается прогрессирующим течением У 40 % больных развиваются выраженные фибротические изменения, у 15 % формируется развернутая картина цирроза печени, который нередко интерпретируется как криптогенный.

Лечение Неалкогольного стеатогепатита:

Особенности лечения:

В лечении НАСГ важное место отводится диете, при этом предусматривается умеренное похудение в случае развития заболевания на фоне ожирения и сахарного диабета. Необходимо знать, что резкое снижение массы тела может привести к ухудше нию течения болезни. Исходя из патогенеза НАСГ, используют эссенциальные фосфолипиды, являющиеся основными элементами в структуре оболочки органелл печеночных клеток и оказывающие нормализующее действие на метаболизм липидов, белков, на дезинтоксикационную функцию печени. Для этой цели применяется препарат эссенциале Н. В лечении заболевания показаны препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), обладающие цитопротективным и мембрано-стабилизирующим действием. УДХК в дозе 13-15 мг/кг в день в течение 10-12 мес способствует улучшению печеночных тестов, уменьшению отложения липидов в ткани печени без существенного снижения массы тела. При наличии анастомоза с синдромом мальабсорбции и избыточного бактериального роста показано использование метронидазола. В условиях прогрессирования печеночной недостаточности в ряде случаев целесообразна ортотопическая трансплантация печени.

Прогноз:

Течение НАСГ (крупнокапельный стеатоз) обычно относительно доброкачественное, при мелкокапельном стеатозе — прогноз более серьезный Прогрессирование до стадии цирроза печени встречается у 15 % больных. У пациентов с НАСГ 5- и 10-летняя выживаемость составляет 67 и 59 %, соответственно.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Неалкогольный стеатогепатит:

Гастроэнтеролог

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Неалкогольного стеатогепатита, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Eurolab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, изучат внешние признаки и помогут определить болезнь по симптомам, проконсультируют Вас и окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом. Клиника Eurolab открыта для Вас круглосуточно.

Как обратиться в клинику:
Телефон нашей клиники в Киеве: (+38 044) 206-20-00 (многоканальный). Секретарь клиники подберет Вам удобный день и час визита к врачу. Наши координаты и схема проезда указаны здесь. Посмотрите детальнее о всех услугах клиники на ее персональной странице.

Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу.
Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.

У Вас ? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно. Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни. Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом. Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача, чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.

Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации, возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой. Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию в разделе Вся медицина. Также зарегистрируйтесь на медицинском портале Eurolab, чтобы быть постоянно в курсе последних новостей и обновлений информации на сайте, которые будут автоматически высылаться Вам на почту.

Другие заболевания из группы Болезни желудочно-кишечного тракта:

что это такое, причины, признаки и лечение

Стеатоз – одно из самых распространённых заболеваний печени. Согласно статистике – в странах наибольшего распространения, на долю стеатоза приходится более 60% от всех заболеваний печени. Основная опасность – скрытое протекание.

В большинстве случаев, патология обнаруживается случайно, при прохождении планового или предоперационного обследования брюшной полости. Чем длительнее протекание деструктивных процессов в тканях печени, тем длительнее и сложнее лечение.

На третьей стадии – редко удаётся полностью восстановить функциональность печени. Самые опасные осложнения – рак и цирроз печени; также заболевание влечёт нарушение общего метаболизма, нарушение функции почек, надпочечников, поджелудочной железы.

Краткая характеристика

Стеатоз – нарушение фильтрационной функции гепатоцитов. Заболевание было классифицировано как дистрофическое нарушение функции печени, заключающееся в инфильтрации и эксфильтрации жиров в 1980 году.

Следует дифференцировать стеатогепатоз и стеатоз. Стеатоз – нет воспалительного процесса, колебание массы тела в сторону увеличение не более 8%. Жировой гепатоз – масса тела превышает 50% плохо лечится, часто сопровождается сильными воспалительными процессами и болями.

Распространённость и значимость

Стеатоз наиболее распространён в северной Америке и странах западной Европы – массовое потребление пищи быстрого приготовления. Заболевание не возникает самостоятельно. Оно – причина дисфункции ЖКТ или излишка жидкости в организме. Как самостоятельное заболевание – алкогольный.

Стеатоз – первопричина накопления тяжёлых металлов, испарений химических веществ в организме, что чревато онкозаболеванием. Он провоцирует заболевания поджелудочной железы, препятствует оттоку желчи, усугубляет набор избыточной массы тела.

Также, возникновение доброкачественных опухолей, как в печени, так и половых придатках. Сопровождается значительным вспуханием конечностей – тромбы, венозное кровотечение.

На второй стадии практически невозможно восстановить обмен веществ.

Факторы риска

Под факторами риска следует подразумевать условия, которые могут спровоцировать возникновение причин, влекущих нарушение гормонального баланса, баланса микрофлоры ЖКТ, метаболизма в целом.

  1. Ненадлежащее питание.
  2. Употребление алкоголя и других токсических веществ.
  3. Малоподвижный образ жизни.
  4. Чрезмерные нагрузки на мышцы брюшной полости, травмы поджелудочной, желудка, печени.
  5. Переохлаждение органов брюшной полости, почек.
  6. Медикаментозное лечение.
  7. Несогласованные с диетологом и или лечащим врачом, диеты.

Причины

Причины – нарушения протекания в организме некоторых процессов и или патологии, приведшие к возникновению заболевания.

  1. Сахарный диабет 2 типа – повышение резистентности организма к инсулину, снижение синтеза гликогена.
  2. Синдром кушинка – гиперфункция надпочечников – повышение адреналина – жировая масса за счёт снижения белковой.
  3. Гипоксия тканей печени – недостаток кислорода – замедление окислительно-восстановительных процессов – замедление фосфолипидного обмена.
  4. Повышение уровня PH в крови, ЖКТ, тканях печени – высокая концентрация солей и жирных кислот.
  5. Токсическая нагрузка на гепатоциты независимо от причины – замедление скорости расщепления и или вывода кислот, в том числе и жировых.
  6. Нарушение состава пищеварительных секретов (желчь, желудочных сок, секретин).
  7. Длительное протекание дисбактериоза, независимо от степени.

Симптомы и диагностика

Симптоматика классифицируется по стадиям протекания заболевания.

1 стадия  Тяжесть в области печени после обильного потребления пищи; ели заметная бледность кожи с желтизной; кожа над печенью дряблая, чуть вздутая; прощупываются узелки на органе; неоднородное вздутие мышц; температура тела до 37,5 после жирного; возможно повышение артериального давления. 
2 стадия  Выраженная желтизна кожи, частая тошнота, рвота; боль в правом подреберье после еды или при физических нагрузках; возможны отдышки, непереносимость запахов; головные боли при сгибании – боль отдаёт в сердце и правое плече; температура до 38 после обильного приёма пищи и интенсивных физических нагрузок. 
3 стадия  Сильная боль; постоянные рвотные позывы; желтизна кожи с коричневым отливом; сыпь, зуд – инфицирование крови; потеря аппетита; желтизна склер глаз; печень сильно увеличена в объёме, прощупываются значительные затвердения; при пальпации, боль отдаёт в почки; вспухание конечностей; у женщин возможны кровотечения при менструации; температура 38, а при сепсисе 40 и выше. 

Диагностика

Диагноз «стеатоз» ставится, если в печени 9,5 жировых клеток и больше. На 3 стадии более 50%.

Основные методы диагностики.

УЗИ брюшной полости  (При обнаружении малейших отклонений в параметрах того или иного органа – детальное обследование оного) – метод показывает объём органа; благодаря цветному изображению, опытный врач может определить состояние поверхностного шара гепатоцитов. 
МРТ, МСКТ, радиовизиография  Определяется плотность тканей, степень проникновения и места локализации жировой клетчатки, насыщенность минеральными соединениями – давность патологии. 
Биохимический анализ крови  Определяет патологию на начальной стадии даже когда симптомы ещё не проявляются по отклонению АСТ, ЩФ, сывороточных трансаминаз, фосфатазы; отклонения от нормы данных показателей – сигнал к экстренному обследованию печени. 
Биопсия печени  Стадия патологии, наличие сопутствующих деструктивных процессов (цирроз, некроз, фиброз). 
Анализ мочи  Уровень белков и билирубина – основные отклонения в функционировании поджелудочной (косвенное определение синтеза трипсина), почек. 

Для выбора оптимальной тактики лечения, по выбору врача, назначают другие инструментальные методы.

Важно! Если есть покраснение в области печени – доброкачественная опухоль мутирует в злокачественную. Синева – пережаты кровеносные сосуды. Пульсация – воспаление мягких тканей из-за плохого кровоснабжения.

Лечение

При стеатозе назначают комплексное лечение. Обязательные составляющие: медикаментозное лечение, диета, физические упражнения и народные средства.

Лечение зависит от причины, стадии и наличия осложнения.

Медикаментозное лечение

Лекарственные препараты для лечения гепатоза печени должны работать на предотвращение развития и уменьшение выраженности оксидативного стресса, воспаления и фиброза печени. Лечение медикаментами включает в себя антиоксидантные и мембраностабилизирующие лекарственные препараты.

При заболевании токсической природы: органические – препараты с силимарином; неорганической – Антраль; галогеновые – ЛС в состав которых входит лаурилсульфат натрия.

Нарушения обмена веществ – витамины группы B и фенипентол, в комплексе с желчными кислотами.

На 3 стадии или если не удаётся запустить природный механизм фосфолипидного обмена – силимарин и куркума в комплексе.

Врачи часто назначают другие эффективные сочетания веществ.

Народные средства

Народные средства помогают только на начальной стадии, если причиной является ожирение, не вызванное патологией или заболеванием.

На 200 мл кипятка по 1 ст. л. ромашки, кукурузных рылец и подорожника. Кипятить 10 минут на водяной бане. Настоять 6 часов. Процедить. 300 мл яблочного сока разогреть со 100 г мёда. Сок и отвар смешать. Выпить в 2 приёма. Помогает при ожирении после 35 лет. Не употреблять при повышенной кислотности, диабете.

По 100 мл яблочного, свекольного, лимонного сока смешать с 250 г жидкого мёда. Настоять в холодном месте 24 часа. Употребить как десерт за 3 дня. Нельзя при повышенном давлении, повышенной кислотности, камнях, песке в желчном, почках, мочевом пузыре.

По 15 листьев смородины, черники залить 100 мл лимонного сока. Настоять 72 часа. Смесь добавлять в чай или воду.

1,5 л жидкого мёда смешать с 1 л простокваши, тщательно взбить миксером. Настоять в холодильнике 48 часов. Отлично выводит алкоголь. Пить по 100 мл в 1 приём. В день не менее 2 раз.

1 л свекольного сока вскипятить на паровой бане. Добавить 1,5 л мёда, 0,5 л цветков бессмертника. Прокипятить 10 мин. Употреблять не менее 10 ст. л. в день.

Внимание! Нужно чередовать отвары из разных составляющих. В день 2-3 отвара.

Диета

Диету назначает диетолог, исходя из причины возникновения стеатоза. Из меню исключить жаренное, копчённое, острое, бобовые, жирное мясо.

На 2 кг натёртого картофеля 1 кг молотой печёнки или куриного фарша, 4 ст. л. манки. 150 г сливочного масла, зелень, соль по вкусу. Запекать пока не начнёт пружинить как бисквит. Картофель натереть на мелкой тёрке. Для рыбного фарша – на крупной.

На 1 кг отварного риса 300 г мягкого сливочного масла. Масло смешать с тёплым рисом. Дать остыть. Добавить 600 г творога, 6 яиц, 300 г сахара. Тщательно вымешать. Противень для запеканок смазывается тонким слоем подсолнечного масла, подсыпается сухарями или мукой.

1 варёную большую свёклу нарезать мелкими кубиками. Подсолить. Поставить в холодильник на час. Крупными кубиками нарезать отварную телятину. Изюм и чернослив отпарить, прокрутить на мясорубке с крупноячеистой сеткой. На 0,5 кг свёклы 1 кг мяса, по 200 г изюма и чернослива. Подсолить. Заправить майонезом.

Большой пласт телячьего филе отбить. Творог смешать с зеленью и солью. Выложить на подготовленную телятину. Поочерёдно уложить апельсиновые дольки и рыбное филе. Сделать рулет. Закрепить зубочистками. Завернуть в фольгу. Запекать 40-50 мин. Если творог жидкий – добавить на 1 кг 150 г сливочного масла и 4 ст. л. манки.

Смотрите в видео меню на неделю:

Профилактика

Профилактика состоит из:

  • антицеллюлитного массажа – не менее 3 раза в неделю;
  • умеренных физических нагрузок – 2-3 часа в день;
  • меню, состоящего из овощей, фруктов, рыбы, мяса, гречневой, рисовой, ячневой каш;
  • умеренного употребления алкоголя или воздержания от приёма оного.

При значительном употреблении алкоголя – блюда из картофеля, кисломолочные продукты, много чистой питьевой воды.

Значительные целлюлитные отложения – гречневая каша, нежирные мясо, рыба; свёкла, яблоки, блюда из крапивы, напитки из ревеня.

Не придерживаться жёстких диет – дисбактериоз.

Прогулки до появления отдышки и или лёгкой боли в мышцах. После массажа, прогулок – ванны с ромашкой и хвоей. Перед антицеллюлитным массажем почистить кожу – проблемный участок вымыть тёплой водой с бактерицидным мылом.

Промокнуть льняной салфеткой. На 30 минут положить капустный лист. Затем, проделать ту же процедуру. Смазать тонким слоем детского крема. Перед массажем не должно быть изъянов на коже.

Прогноз

Самый благоприятный прогноз у патологии, вызванной несбалансированным рационом. Низкая вероятность у заболеваний вследствие поражений галогеновыми токсинами. Алкогольный стеатоз 1-2 стадий поддаётся лечению.

Заключение

  1. Стеатоз – процесс накапливания жировых отложений в тканях печени вследствие дистрофии гепатоцитов, отвечающих за фосфолипидный обмен.
  2. Наибольшее распространение в развитых странах, где большой популярностью пользуется пища быстрого приготовления.
  3. Заболевание имеет 3 стадии протекания; третья – ожирение печени более чем на 50%.
  4. Применяется комплексный подход лечения – медикаменты, диета, народные средства, физические нагрузки.
  5. Нельзя «садиться» на изнурительную диету, рацион согласовывать с диетологом или лечащим врачом.

Смотрите видео о стеатозе:

С этой статьей также читают такой материал:

Гепатолог, Гастроэнтеролог, Диетолог

Светлана Владимировна принимает пациентов с заболеваниями печени и ЖКТ различной степени тяжести. Благодаря ее знаниями в диетологии, на основании диагностики проводит полный комплекс терапии внутрибрюшных органов.Другие авторы
Комментарии для сайта Cackle

Недавние исследования в области лечения неалкогольного стеатогепатита

Обзорная статья

Специальный выпуск: диабетическая нефропатия

Недавние исследования лечения безалкогольных

Стеатогепатит

Одри Койли 1,2,3,4 и Франк Чиаппини 1,2,3 *

1 Inserm U1193, Villejuif, F-94800, France
2 Univ Paris-Sud, UMR-S1193, Villejuif, F-94800, France
3 DHU Hepatinov, Villejuif, F-94800, Франция
4 AP-HP Hôpital Paul-Brousse, Centre Hépato-Biliaire, Villejuif, F-94800, Франция

* Автор, ответственный за переписку: Franck Chiappini, Inserm U1193, Hôpital Paul Brousse, Centre Hépatobiliaire, 12 avenue Paul Vaillant Couturier, F-94800,

Вильжюиф, Франция, тел .: +33 (0) 1 45 59 60 84; Факс: +33 (0) 1 49 59 90 26; Электронное письмо: @

Поступила: 04.03.2016 г .; Принята в печать: 28 марта 2016 г .; Опубликовано: 31 марта 2016 г.

Аннотация

Безалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой серьезную

проблема общественного здравоохранения во всем мире.Основная характеристика НАЖБП

накопление липидов в гепатоцитах с образованием липидных капель.

Спектр НАЖБП варьируется от неалкогольной жировой дистрофии печени (т.е.

стеатоз) до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), прогрессирующего

состояние ухудшается в западных странах и приводит к циррозу печени,

печеночная недостаточность и гепатоцеллюлярная карцинома. Профилактика НАЖБП

требует стратегии осторожного ведения и наблюдения за пациентами

при ожирении, сахарном диабете и других компонентах метаболического синдрома.В настоящее время не существует одобренного лечения, которое может обратить НАСГ однажды

это установлено. Нет никаких доказательств того, что пиоглитазон или витамин E

может улучшить фиброз. Изменения образа жизни и бариатрическая хирургия могут

улучшить гистологию печени у некоторых пациентов с НАСГ. В настоящее время

несколько новых лекарств, нацеленных на пути, которые недавно были задействованы

в развитии НАЖБП находятся в стадии разработки. Следовательно,

к лечению НАСГ следует подходить как к комплексной терапии, которая

учтет этиологию заболевания и анамнез пациента.В этом обзоре обобщены последние сведения о лечении НАСГ.

Ключевые слова: НАЖБП; НАШ; Метаболический синдром; Обетихолик

кислота; Лечение

Введение

За последние два десятилетия безалкогольная жирная болезнь печени (НАЖБП)

и особенно безалкогольный стеатогепатит (НАСГ) были основными

причина хронического заболевания печени в странах Запада, а также в Среднем

Восток, Азия, Африка и Южная Америка [1-4]. Растущая распространенность

НАЖБП и НАСГ в развивающихся странах коррелируют с изменениями в

образ жизни, такой как потребление фаст-фуда, мягкой газировки с сахаром

напитки и малоподвижный образ жизни, что приводит к увеличению распространенности

ожирения.НАЖБП обычно ассоциируется с ожирением, инсулинорезистентностью.

и диабет 2 типа, дислипидемия и метаболический синдром, которые влияют на

как взрослое, так и педиатрическое население [1–11]. НАЖБП также увеличивает

риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) независимо от

другие факторы риска [12,13], делающие НАЖБП не только заболеванием печени, но и

«системное заболевание».

НАЖБП — это состояние, варьирующееся от простого безалкогольного жирного

Печень (НАЖБ) при НАСГ, стеатофиброзе и криптогенном циррозе.Основная характеристика этих поражений — накопление жира в виде

диацилглицерины и триглицериды, содержащиеся в липидных каплях печени.

НАЖБ обычно считается доброкачественной и обратимой, тогда как НАСГ

может прогрессировать до печеночной недостаточности, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы

[2,6,7,9,14].

Диагноз НАЖБП ставится на основании гистологического исследования.

Золотой стандарт. Диагностика НАСГ немного сложнее, потому что

включает стеатоз печени, раздувание гепатоцитов, тело Мэллори

и воспаление, которое может быть связано или не быть связано с фиброзом.Для

В последние годы некоторые группы работали над более точным определением НАСГ, разрабатывая

различные оценки, такие как оценка активности НАСГ (NAS) или стеатоз,

Оценка активности и фиброза (SAF) [15-18].

В попытках лучше понять начало и прогрессирование НАСГ

и найти терапевтические цели для его лечения, ряд различных

описаны механизмы [14,19-21]. Митохондриальная дисфункция

(например, снижение β-окисления и повышенный окислительный стресс), нарушение

липидный обмен (например,грамм. ядерные рецепторы и факторы транскрипции

участвует в липогенезе de novo ) и экскреции (например, синтез желчных кислот

и гомеостаз липопротеинов), чтобы играть роль [11,14,19-

25], но пока нет механизма, конкретно связанного с НАЖБП, и особенно

НАСГ был определен, чтобы объяснить накопление липидов в

печень и прогнозировать прогрессирование заболевания.

Следовательно, поскольку распространенность и тяжесть НАСГ связаны

с его печеночными и системными осложнениями резко увеличиваются

во всем мире существует острая необходимость найти средства для уменьшения или даже

остановить его развитие.Первая линия вмешательства — это изменение образа жизни.

Но академические и фармакологические лаборатории также сосредоточены на

разработка лекарственных препаратов. В этом обзоре мы сосредоточимся на последних

достижения в лечении НАСГ, неудачи и надежды.

Модификации быта

Диета: Перегрузка липидов в печени в основном из-за высококалорийной диеты.

также известна как диета Западной страны. Высокое содержание липидов, таких как

насыщенные холестерином и ненасыщенные n-6 жирные кислоты (т.е.е., уменьшение

соотношение n-3 к n-6 полиненасыщенных жирных кислот) в сочетании с высоким содержанием сахара

содержание (в основном фруктоза) было причастно к возникновению и

прогрессирование НАСГ [26]. Очевидная цель — изменить диету.

за счет снижения уровня холестерина, насыщенных жирных кислот (НЖК) и потребления фруктозы,

и увеличить потребление n-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Целый

Потребление калорий должно быть уменьшено на 25% от обычного рациона в зависимости от пола и возраста пациента согласно Всемирной гастроэнтерологии.

Глобальные руководящие принципы организации [27-30].

Небольшие наблюдательные исследования показали, что потеря веса более 7%

веса тела более 1 года улучшает гистологию у пациентов с подтвержденным биопсией

НАШ [31,32]. Более прочная потеря веса может быть достигнута

пациенты с НАЖБП, сочетая диету и упражнения в течение более длительного периода

чем один год [33]. В настоящее время рекомендуется, чтобы гипокалорийная диета

обеспечивают 1000-1200 калорий в день для женщин и 1200-1500 калорий

в день для мужчин с целью добиться похудания на 0,5-1,0 кг в неделю

на основе опубликованных руководств [34].

Было показано, что диета с умеренным ограничением калорий

изменения в составе макроэлементов приводят к лучшим результатам по сравнению с

перейти на очень низкокалорийную диету с потерей веса от 5% до 10% [35].

Кроме того, диета с низким содержанием жиров, связанная с программой похудания, улучшает

масса тела, индекс массы тела (ИМТ), ожирение печени, чувствительность к инсулину и

триглицериды плазмы [36]. Важно отметить, что чрезмерное употребление алкоголя

следует избегать у пациентов с НАЖБП [37].

Средиземноморская диета за счет приготовления с оливковым маслом, богатым n-3 ПНЖК,

может быть дополнительной помощью для изменения содержания липидов в печени и снижения

сердечно-сосудистые риски [38].Недавно было проведено рандомизированное контролируемое исследование.

Средиземноморская диета для взрослых с безалкогольными жирами

Заболевание печени (MEDINA) с участием 94 пациентов с НАЖБП.

с инсулинорезистентностью и получающим либо средиземноморскую диету, либо низкокалорийную

диета в течение 3 месяцев, показала, что средиземноморская диета может

со значительными преимуществами в отношении жира в печени и резистентности к инсулину (ИР), независимо

похудания. Эти изменения сохраняются в течение 12 месяцев. Однако,

состояние печени оценивалось только с помощью магнитно-резонансной спектроскопии.Следовательно, в этом исследовании не удалось изучить дальнейшее прогрессирование НАЖБП [39].

Другое исследование напрямую оценило влияние средиземноморской диеты на печень.

гистологии и показали, что средиземноморская диета была связана с

вероятность развития стеатоза печени высокой степени и НАСГ

[40,41].

Другие исследования показали, что диеты, обогащенные растительными маслами, такими как

канола, оливковые жмыхи и оливковое масло могут улучшить качество печеночных

стеатоз и чувствительность к инсулину, особенно сочетание оливкового и

масла канолы [42].Действительно, влияние n-3 ПНЖК было исследовано

в рандомизированном исследовании WELCOME и показали, что высокая доза n-3

ПНЖК (докозагексаеновая + эйкозапентаеновая, Омакор®) не улучшили

функция микрососудов, но была связана с уменьшением печеночного жира

содержание и улучшение степени тяжести НАЖБП [43-45].

Были проведены другие исследования для проверки различных питательных веществ

обогащены мононенасыщенными жирными кислотами (MUFA) и n-3 PUFA, такими как

как жирная рыба / рыбий жир, орехи и авокадо и показали улучшение состояния печени

степень жира и стеатоза, функция печени и чувствительность к инсулину [46–49].Были даны некоторые рекомендации по оптимальному потреблению.

каждого питательного вещества (например, авокадо, орехов и оливкового масла) и количество на

день [48].

Некоторые группы также изучали влияние чая, кофе и кофеина.

потребление при стеатозе печени, НАСГ и фиброзе и показало, что

была отрицательная корреляция между потреблением кофеина и

фиброз печени у пациентов с НАСГ с избыточной массой тела или ожирением [50-52]. В

Кроме того, кофе может снизить факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, благоприятно

влияет на воспаление, чувствительность к инсулину и снижает артериальную гипертензию

[53,54].Таким образом, кофеин и его производные могут замедлять

подавление фиброгенеза при прогрессировании НАСГ, но дальнейшие исследования

необходимо сделать, чтобы оценить их влияние на развитие НАСГ.

В заключение, оптимальная диета для пациентов с НАЖБП все еще остается

неопределенный. Однако пациентам с НАЖБП может быть полезно

умеренно-низкоуглеводная (40% -45% от общего количества калорий) диета, в сочетании

с высоким содержанием MUFA, высоким n-3 PUFA, низким SFA и диетой с низким содержанием холестерина.

Физическая активность: Связанная с нездоровым питанием, малоподвижный образ жизни

образ жизни способствует возникновению ожирения и НАЖБП.Изменения

в образе жизни за счет увеличения физической активности показали улучшение

обмен триглицеридов и накопление жира в печени, что приводит к увеличению

чувствительность к инсулину печени и полное окисление липидов в организме и

снижение усвоения свободных жирных кислот в печени независимо от потери веса

[26,30]. Но в обоих случаях решающим является мотивация. Действительно,

первое значительное улучшение потери веса может появиться через 6 месяцев

тренировок, что может отпугнуть пациентов. Следовательно, когнитивно-поведенческие

необходима терапия [41,55,56].Систематический обзор данных

из различных рандомизированных контролируемых исследований показали, что упражнения снижают

содержание жира в печени [57]. Согласно европейским рекомендациям не менее 150

мин в неделю физических нагрузок средней интенсивности и не менее 75 мин

в неделю физических нагрузок высокой интенсивности с дополнительной мышечной массой

укрепляющие упражнения два раза в неделю [58].

Хирургия: Основано на предположении, что НАЖБП / НАСГ прогрессирует из-за

чрезмерное потребление пищи и потеря чувства сытости (например,грамм. лептиновая резистентность),

бариатрическая хирургия может улучшить НАЖБП за счет уменьшения потребления пищи [59].

Этот терапевтический подход рекомендуется пациентам с патологическим

ожирение (> 40 кг / м2) или тяжелое ожирение (> 35 кг / м2), связанное с

осложнения [60,61]. Эта операция предлагается пациентам, которые

не может похудеть после периода безоперационного лечения [60,61].

Сообщалось о нескольких методах, включая рукавную гастрэктомию,

желудочный бандаж и желудочный обходной анастомоз по Ру. В настоящее время малоинвазивные

предпочтение отдается таким процедурам, как лапароскопический доступ [62].Бариатрический

было показано, что операция улучшает чувствительность к инсулину, дислипидемию,

системная гипертензия, снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний и улучшение гистологических

биохимические показатели НАЖБ и НАСГ [63]. Бариатрической хирургии

также ассоциируется с наиболее быстрым, эффективным и устойчивым весом

убыток [64,65]. Недавнее исследование показало, что бариатрическая хирургия вызвала

исчезновение НАСГ почти у 85% из 109 пациентов с патологическим ожирением

[66]. Однако недавно Goossens et al. показали, что тучные пациенты

с НАСГ, перенесшим бариатрическую операцию, имел повышенный риск смерти

по сравнению с пациентами с ожирением без НАСГ до операции.Эта учеба

подчеркивает важность системной периоперационной биопсии печени

у пациентов с ожирением, перенесших бариатрическую операцию в качестве диагностической и

прогностическая оценка риска смерти [67], а также предполагает, что НАСГ

следует лечить, помимо изменения образа жизни, с помощью лекарственной терапии

для снижения риска смерти этих пациентов. В то же время еще один

исследование не обнаружило корреляции между НАСГ и смертью после ожирения.

хирургия, поэтому точная взаимосвязь между ними и потенциальный риск

факторы до сих пор не ясны [68].

Медикаментозная терапия

Поскольку помимо ожирения, прогрессирование НАСГ связано

при диабете IR / 2 типа и дислипидемии целью лекарственной терапии является

для улучшения общего состояния за счет увеличения инсулина всего тела

чувствительность, снижение всасывания липидов, синтез липидов de novo в печени

и способствует окислению липидов в скелетных мышцах и печени. В этой главе,

мы сосредоточимся на последних достижениях в области лекарственной терапии НАСГ.

Сенсибилизаторы инсулина: Первой идеей лечения НАСГ было использование

сенсибилизаторы инсулина метформин и тиазолидиндионы (например,грамм. пиоглитазон,

розиглитазон), которые широко используются для лечения сахарного диабета 2 типа.

Результаты исследований потенциальных эффектов метформина на развитие

НАСГ противоречивы. Недавно метаанализ не показал

польза метформина в улучшении аминотрансфераз сыворотки или печени

гистология среди пациентов с НАЖБП [69]. Тиазолидиндионы (ТЗД) представляют собой

селективные агонисты гамма-рецепторов, активируемые пролифератором пероксисом.

Пиоглитазон продемонстрировал пользу с гистологическими улучшениями

у пациентов с НАСГ, таких как стеатоз печени, лобулярное воспаление и

баллонная дегенерация [70,71].Кроме того, два недавних метаанализа

подтвердили гистологическое улучшение НАСГ у пациентов, получавших

пиоглитазон [72,73]. Кроме того, пиоглитазон продемонстрировал снижение смертности от ССЗ. Однако пиоглитазон получил черный ящик.

предупреждение Управления по контролю за продуктами и лекарствами из-за сообщений о застойных

сердечная недостаточность. Ранее розиглитазон был запрещен в Европе и

сильно ограничен в США [74-76]. Несмотря на их влияние на снижение печеночной

глюконеогенез, всасывание липидов в кишечнике, липогенез, снижение уровня сыворотки

концентрация липидов, улучшение ферментов печени и повышение общего инсулина

чувствительность, эти молекулы не прошли долгосрочную оценку, поскольку

они связаны с увеличением веса, отеками, сердечной недостаточностью, риском сердечно-сосудистых заболеваний и

рак (е.грамм. рак мочевого пузыря) [74-76].

Антиоксиданты: Потому что развитие и прогрессирование НАСГ

связанных с оксидативным стрессом, еще одним направлением лечения является использование

антиоксиданты. В настоящее время наиболее часто используемым антиоксидантом является витамин

Добавка E по 800 МЕ в день. Снимает воспаление

и фиброз, вызванный подавлением перекисного окисления липидов и окислительного

стресс [77-79]. Несколько исследований показывают, что витамин Е улучшает работу печени.

ферменты, стеатоз печени и повреждение печени у пациентов с НАСГ, но устойчивые

данные, включая проспективную оценку, в настоящее время отсутствуют.Более того,

были высказаны предположения о вредных последствиях и увеличении смертности

при длительном воздействии [80]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить

благотворная роль монотерапии витамином Е у пациентов с НАСГ.

Несмотря на эти эффекты, в нескольких исследованиях оценивали витамин Е. Один

В важном исследовании сравнивали эффекты витамина Е и сенсибилизаторов инсулина.

247 пациентов с НАСГ с подтвержденным биопсией без диабета были рандомизированы в

получать пиоглитазон 30 мг, витамин Е 800 МЕ или плацебо в течение 96 недель

[79].Витамин Е превосходил плацебо со значительно более высокой скоростью

улучшения при НАСГ (43% против 19%, p = 0,001 ), тогда как пиоглитазон

не был, но показал значительные преимущества в некоторых вторичных

исходы (снижение аминотрансферазы, стеатоз печени и лобулярный

воспаление).

Пентоксифиллин — еще один антиоксидант, доказавший свою эффективность

за счет снижения окислительного стресса. В рандомизированном исследовании участвуют

55 пациентов с НАСГ с подтвержденным биопсией, улучшились гистологические характеристики

НАСГ по сравнению с плацебо [81].Этот результат был подтвержден в

недавний метаанализ [82]. Хотя эти результаты обнадеживают, их

валидация в большой когорте с более длительным периодом наблюдения обязательна.

Лекарственные средства, снижающие холестерин: Перегрузка холестерином в печени из-за

увеличение синтеза холестерина в печени и холестерина в кишечнике

абсорбция активно участвует в развитии и прогрессировании

НАСГ [11,12]. Терапевтическая стратегия состоит в том, чтобы противодействовать как ново

синтез холестерина в печени и / или всасывание холестерина в кишечнике.

Статины подавляют синтез холестерина, воздействуя на гидроксиметил-

Глутарил-коэнзим A (HMG-CoA) редуктаза. Следовательно, рандомизированные

Контролируемые испытания были проведены у пациентов с НАЖБП. Несмотря на то что

статины снижали уровень липидов, симвастатин не вызывал значительного

улучшение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови, стеатоз печени,

некровоспалительная активность или стадия фиброза у пациентов с НАСГ, когда

биопсии печени [83].

Недавно предварительный отчет от 6 пациентов показал, что

розувастатин может улучшить НАСГ в течение года лечения у пациентов

при дислипидемии [84].Следующим шагом этого исследования будет рандомизация

контрольное испытание в более широкой когорте пациентов с НАЖБП / НАСГ с более чем

год наблюдения, чтобы оценить, являются ли эти эффекты на улучшение НАСГ

преходящие и для оценки побочных эффектов статинов (статин-ассоциированных

мышечные симптомы), что может привести к прекращению лечения [85].

Комбинированная терапия статинами с эзетимибом, ингибитором кишечной

абсорбция холестерина, используется для снижения дозы статинов и

привело к значительному снижению холестерина в печени и уровня ЛПНП в плазме.Тем не менее, эффект эзетимиба отдельно или в сочетании с диетой все еще сохраняется.

спорны с точки зрения улучшения НАСГ [86-89]. Таким образом, новый

рандомизированное контрольное исследование с участием большой группы пациентов, принимающих эзетимиб

необходимо проводить отдельно или в сочетании с диетой и / или статинами, чтобы оценить положительное влияние на особенности НАСГ.

Агонисты FXR: Фарнезоидный X рецептор (FXR) является ядерным рецептором

участвует в регуляции различных генов, участвующих в основном в

метаболизм глюкозы, желчных кислот и липидов.Потому что основные причины липидов

накопление при НАСГ — это избыток липидов и углеводов из

диета, повышение синтеза липидов de novo и снижение окисления липидов

связанное со снижением экскреции липидов в печени, FXR становится одним из

из наиболее интересных мишеней наркотиков.

FXR — датчик желчной кислоты, распознающий специфический ответ ДНК.

элементов и связывается с ними как гетеродимер с ретиноидным X-рецептором.

Связывание желчных кислот с FXR приводит к подавлению экспрессии

ограничивающие скорость ферменты в синтезе желчных кислот, таких как цитохром

P450 (CYP) 7A1 и CYP8B1.FXR подавляет синтез липидов novo путем

индуцирование репрессии связывания регуляторного элемента стерола в печени

Белок 1c (SREBP1c), фактор транскрипции, важный для синтеза

жирных кислот и триглицеридов. FXR также ингибирует транскрипционный

активность белка, связывающего элемент углеводного ответа (ChREBP),

фактор транскрипции, участвующий в глюконеогенезе и триглицерид

синтез. Кроме того, FXR напрямую взаимодействует с ChREBP и ингибирует его.

и белки ядерного фактора гепатоцитов 4 альфа (HNF4α) [23].HNF4α — это

также участвует в синтезе желчных кислот за счет увеличения CYP7A1 и

CYP8B1 [23,90].

Фактор роста фибробластов 21 (FGF21), один из генов-мишеней FXR

выражается преимущественно в печени, усиливает окисление жирных кислот, адипонектин

секреция и снижает уровень лептина. FGF21 также ингибирует липогенез за счет

подавляет SREBP1c и снижает уровень триглицеридов и глюкозы в крови

[91]. Следовательно, действие FGF21 положительно влияет на уровень липидов в плазме.

и стеатоз печени [92,93].

В то же время FXR активирует экспрессию задействованных печеночных генов.

в клиренсе липопротеинов из плазмы, таких как рецептор ЛПНП, SR-B1

(т.е. рецептор ЛПВП), а также молекулы, которые регулируют липопротеинлипазу

[63,94,95]. Таким образом, желчные кислоты и производные были исследованы.

как лечение НАСГ.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — вторичная гидрофильная желчная кислота.

обычно производится кишечной микробиотой. УДХК используется для лечения первичного

билиарный цирроз [96].Затем в нескольких исследованиях была протестирована УДХК.

для лечения НАСГ и противоречивых выводов об эффективности

лечение для уменьшения очагов НАСГ и улучшения клинических параметров

были нарисованы. Некоторые исследования показали, что по крайней мере через год

лечения, УДХК улучшила стеатоз печени и ферменты, а также

доза лечения УДХК также улучшила маркеры фиброза сыворотки, гликемию

и IR [97,98]. С другой стороны, исследование Leuschner et al. [99] сделали

не показывают какого-либо положительного влияния высоких доз УДХК на общую гистологию

особенности НАСГ.Недавно было проведено долгосрочное исследование, объединяющее УДХК с

витамин E показал улучшение функции печени (AST, ALT, γ-GT) среди

в исследование был включен 101 пациент. Из них 10 пациентам была сделана биопсия.

и гистология были выполнены до и после лечения. Пять пациентов

не улучшили свой балл по NAS (0 или -1), у одного пациента был повышенный

Оценка NAS, и 4 пациента показали снижение NAS как минимум на -2 балла.

Гол. Также за период исследования восемнадцать (n = 18) пациентов прекратили лечение

лечение из-за диареи, тошноты, зуда, неэффективности или

спонтанно (n = 9), а другой (n = 9) из-за беременности или

нормализация биохимических показателей [78].Эти результаты не кажутся

очень убедительно, что также подтверждается несколькими другими документами, в которых обсуждаются

по теме [100-102]. Требуется более широкая когорта, чтобы понять и

чтобы лучше идентифицировать группы пациентов, ответивших и не ответивших.

На данный момент УДХК не рекомендуется для лечения НАЖБП или

НАСГ, выданное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США [37].

Тем не менее, недавно были протестированы конъюгаты желчных кислот, такие как

Урсодезоксихолиллизофосфатидилэтаноламид (УДХК-LPE), имеющий

был использован на модели мышей с высоким содержанием жиров и показал изменение метаболизма жирных кислот, гепатопротекторный и противовоспалительный эффекты

[103-106].Более того, было показано, что УДХК-LPE модулирует дефектные

метаболизм жирных кислот у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров (HFD), таким образом восстанавливая

изменяет липидный профиль и обладает выраженным противовоспалительным действием

[107]. У пациентов с НАСГ необходимо провести дополнительные исследования.

Обетихолевая кислота, синтетическая желчная кислота, действующая как лиганд FXR,

показали эффективность на животных моделях [108]. Следовательно, мультицентр,

двойное слепое, плацебо-контролируемое (1: 1), рандомизированное клиническое исследование фазы II

была проведена Сетью клинических исследований НАСГ в нецирротических

и неалкогольный стеатогепатит (FLINT) [109].Исследование показало

улучшение гистологических характеристик НАСГ у 50% из 141 пациента.

Эти обнадеживающие результаты были уравновешены побочными эффектами: 33 (23%)

у 141 пациента, получавшего обетихолевую кислоту, развился зуд по сравнению с

с девятью (6%) из 142 в группе плацебо. Кроме того, другое исследование показало

лечение обетихолевой кислотой имело такие же результаты в отношении активности НАЖБП

оценка (-1,7 SD 1,8) как витамин E (-1,9 SD 2,1) и пиоглитазон (-0,7 SD

1.8) [79]. Реагируют менее 50% пациентов, в основном пациенты с

диабет, в результате чего значительная часть пациентов с НАСГ не

эффективное лечение [110].

Singh, et al. [111] выполнили метаанализ байесовской сети.

комбинирование сравнения лечения для оценки эффективности

фармакологические препараты для лечения НАСГ. Все исследования

включили в анализ использовали подтвержденный биопсией НАСГ и сравнили эффекты

витамина E, TZD, пентоксифиллина или обетихолевой кислоты друг другу или

плацебо. Интересно, что они показали, что в зависимости от лекарств или

комбинации препаратов улучшения гистологических характеристик не было.

тем же. Пентоксифиллин и обетихолевая кислота улучшали фиброз, тогда как

витамин E, TZD и обетихолевая кислота улучшали дегенерацию баллонов.Дальнейшее исследование использования комбинаций лекарств должно быть проведено, чтобы

повысить эффективность (т.е. у каждого пациента с НАСГ улучшиться) и снизить

побочные эффекты (например, уменьшение нарушений пищеварения и зуда). Другая

Агонист FXR, недавно переименованный GS 9674, в настоящее время проходит испытания.

в исследовании фазы I (ClinicalTrials.gov NCT02654002). Следовательно, желчная кислота

производные кажутся многообещающими для лечения НАСГ.

Пребиотики, пробиотики и синбиотики для лечения

НАШ

Более десяти лет микробиота находится в центре внимания.

научного сообщества, особенно когда речь идет о его роли в

развитие и прогрессирование хронических заболеваний печени, таких как НАЖБП,

цирроз и ГЦК [112-116].Несколько исследований показали, что

изменения микробиоты кишечника и воспалительный ответ могут

играют центральную роль в развитии и прогрессировании НАСГ [117-

131]. Следуя этой идее, цель состоит в том, чтобы изменить микробиоту кишечника с помощью

либо определенные питательные вещества, либо напрямую путем проглатывания определенной смеси микробов

или используя оба подхода, также известные как пребиотики, пробиотики или

«синбиотики» соответственно.

Лечение пребиотиками: Пребиотики определяются как группа

питательные вещества, состоящие в основном из неперевариваемых углеводов (например,грамм. волокна,

фруктоолигосахариды), которые благотворно влияют на хозяина, изменяя

состав и, следовательно, активность микробиоты кишечника [132]. Мышь

модель НАСГ, обработанная фруктоолигосахаридами (ФОС), показала

изменения микробиоты кишечника и снижение синтеза n-3 ПНЖК

модулирование стеатоза печени в сторону изменения экспрессии генов

в печени [133]. У крыс, получавших HFD, добавление FOS предотвращало

пагубные эффекты HFD, такие как изменения липидного профиля и печени

морфологические изменения [134].Кроме того, мышей, получавших HFD с добавлением 6%

гидроксипропилметилцеллюлоза, обычно используемая в качестве эмульгатора, загуститель

и суспендирующий агент, показал улучшение кишечной проницаемости,

инсулинорезистентность, накопление липидов в печени, глюкокортикоиды

рециркуляция желчных кислот, окислительный стресс и увеличение веса [135]. Так как

Лечение тиазолидиндионом приводит к увеличению веса, Alligier, et al. [136]

использовали пребиотики для противодействия побочным эффектам TZD на животных моделях. Пребиотики фруктанового ряда инулин-типа уменьшали ожирение и улучшали

метаболический ответ у мышей, получавших HFD, получавших TZD.

В клинических испытаниях на людях ФОС использовался для лечения НАЖБП, но не

показывают эффективность в улучшении НАСГ, наблюдаемую на животных моделях. Этот

отсутствие эффективности у пролеченных пациентов может быть связано с мощностью, рандомизированным,

контролируемые клинические испытания с участием различных центров и населения

различного происхождения, но также для оценки улучшения НАСГ, главным образом, с помощью

измерение АЛТ, неспецифического маркера НАСГ, и использование различных доз

пребиотиков [137 138]. Недавно было проведено двойное слепое исследование с контролем плацебо.

параллельное групповое исследование, взрослые (ИМТ ≥ 25 кг / м2) с подтвержденной НАЖБП

рандомизированный на пребиотическую или изокалорийную диету 16 г / день, был

проведено.Однако исследование все еще продолжается, и результатов нет.

пока имеется [139].

Лечение пробиотиками: Прямой подход к изменению кишечной

микробиота — это пробиотики — живые микроорганизмы — которые, когда

введенные правильно, оказывают положительное воздействие на хозяина [140].

Поэтому использование пробиотиков для регулирования микробиоты кишечника и улучшения

НАСГ рассматривался уже десять лет [141, 142]. Интересно, что исследования

на мышиных моделях НАСГ показали, что пробиотик VSL # 3®, смесь

восемь пробиотиков, модулировали фиброз печени, но не уменьшали стеатоз

и воспаление в печени [143], тогда как у мышей с дефицитом ApoE VSL # 3®

скорректировал резистентность к инсулину в печени и жировой ткани и защитил

против развития стеатогепатита [144].С другой стороны, мышь

кормили диетой с высоким содержанием жиров / сахарозы и лечили Lactobacillus paracasei

показали ослабление стеатоза печени и увеличение M2-доминантности

Клетки Купфера в модели НАСГ [145]. В моделях НАСГ у крыс специфическая

пробиотики, вызывающие выработку бутирата, Clostridium butyricum (MIYAIRI

588), показали положительный эффект в предотвращении прогрессирования НАЖБП.

[146]. Добавление бутирата натрия мышам, получавшим западную диету

также были защищены от воспаления в печени и, следовательно, от

развитие НАСГ [147].

Несмотря на противоречивые результаты на животных моделях, клинические испытания

Использование пробиотиков недавно дало многообещающие результаты.

Первое пилотное исследование было проведено на 28 пациентах с гистологически подтвержденным диагнозом.

НАЖБП, которые были проанализированы в двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании.

Пациенты были рандомизированы для получения одного из следующих видов лечения во время

3 месяца: группа I, принимающая по одной таблетке в день с 500 миллионами

Lactobacillus bulgaricus и Streptococcus thermophilus и группа II,

лечение одной таблеткой плацебо (120 мг крахмала) показало улучшение

об уровне аминотрансфераз печени у пациентов с НАЖБП, но нет данных

доступно по гистологии печени [148].Еще одно пилотное исследование с участием пациентов

с НАСГ, оцененным гистологически, был рандомизирован для приема пробиотиков

(n = 10) или обычный уход (n = 10) в течение 6 месяцев. Пробиотик Лепикол®

формула содержит Lactobacillus plantarum, Lactobacillus delbrueckii,

Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus и Bifidobacterium

bifidum в сочетании с клетчаткой (шелуха подорожника) и инулином. Это доказательство

концептуальное исследование показало многообещающие результаты в снижении содержания жира в печени и АСТ.

уровень у больных НАСГ [149].Эта же группа провела исследование с

большая группа пациентов (n = 22 контрольной и n = 16 пациентов с НАСГ) и

посмотрел на микробиоту кишечника. Они показали, что у пациентов с НАСГ фекальные

дисбактериоз и изменения микробиоты коррелируют с улучшением

стеатоз печени [150].

Лечение синбиотиками: Сочетание пребиотиков и пробиотиков

подходы (например, синбиотики) могут еще больше улучшить эффект каждого

лечение дано отдельно. На основе этой идеи было проведено более крупное исследование.

другой группой, включая случайные испытания, в которых участвовали пациенты с

НАСГ оценивается гистологически до и после окончания исследования.Пациенты

были разделены на две группы, одна из которых получила Bifidobacterium

longum с FOS и модификацией образа жизни (например, диета и упражнения), в то время как

у другого было только изменение образа жизни. Группа пациентов, получающих

Bifidobacterium longum с FOS и изменением образа жизни уменьшилось

воспаление, сывороточный AST, HOMA-IR, сывороточный эндотоксин, стеатоз печени,

и индекс активности НАСГ по сравнению с группой изменения образа жизни. Важно отметить, что снижение ИМТ наблюдалось в обеих группах пациентов.

пациенты, предполагающие, что пре- и / или пробиотики должны быть связаны

с другим лечебным эффектом [151].Недавно рандомизированный,

двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание проводилось как

пилотное исследование с участием 52 пациентов с НАЖБП, диагностированной на основании

наличие стеатоза печени при ультразвуковом исследовании, оценка фиброза

определяется транзиторной эластографией и постоянно повышенным

Концентрация АЛТ (60 Ед / л) за 6 месяцев до исследования. В

пациенты были рандомизированы, и последующее наблюдение проводилось через 7, 14, 21

и 28 недель. Данные показали, что добавление синбиотиков, кроме

к модификации образа жизни, имеет лучший результат по сравнению с образом жизни

только модификация для лечения НАЖБП, по крайней мере, частично через

ослабление воспалительных маркеров сыворотки.Эти эффекты были замечены на

начало 14 недели, и эта тенденция сохранялась до конца

исследование [152]. Основными недостатками этого исследования являются то, что гистология печени

не было выполнено, что затрудняет вывод о

улучшение НАСГ и неопределенность в отношении того, будут ли эти эффекты

поддерживаться при более длительном лечении.

Взятые вместе эти результаты подчеркивают тот факт, что больше

Необходимо провести рандомизированные исследования с более крупными когортами. Кроме того, еще

комбинации бактерий необходимо тестировать на большем количестве пациентов

в течение более длительного периода времени, что позволит полностью изменить

их кишечная микробиота.Это лечение также должно быть связано / комбинировано

с другими подходами (например, контроль диеты, изменения образа жизни) и лекарствами

лечения.

Прочие препараты на стадии оценки

Элафибранор, мощный агонист PPARα / δ, недавно завершил исследование

фаза IIb у 276 пациентов с НАСГ в Европе и США [153]. Этот препарат

проявил значительную активность в отношении регресса НАСГ и маркеров

фиброза печени, а также значительное снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Элафибранор должен начать клинические испытания III фазы в 2016 году.

C-C хемокиновых рецепторов 2 и 5 типа (CCR2 и CCR5 соответственно)

было показано, что они участвуют в воспалении и фиброзе. Ценикривирок,

антагонист CCR2 и CCR5, находится в фазе IIb развития в

многоцентровое исследование. В это исследование были включены пациенты с НАСГ и фиброзом.

Целью данного исследования является лечение пациентов с ценикривироком для улучшения

Оценка активности НАСГ без ухудшения фиброза [154].

Наконец, симтузумаб и киназа, регулирующая сигнал апоптоза

1 (ASK1) (GS 4997), также оцениваются отдельно или в

комбинация (NCT02466516).ASK1 участвует в процессе апоптоза

и воспаление. Использование ингибитора ASK1 может уменьшить и ограничить

воспаление при прогрессировании НАСГ [155].

Следующий шаг приближается к

Агонисты рецепторов адипонектина: Адипонектин — это секретируемый гормон

из жировой ткани и связывается с рецепторами адипонектина AdipoR1 и

AdipoR2 для активации LKB1-AMPK и PPARα соответственно. Адипонектин

связывание с AdipoR1 снижает неоглюкогенез, уровень глюкозы натощак и

Активация SREBP1c, тогда как связывание с AdipoR2 увеличивает жирную кислоту

окисление и расход энергии.Таким образом, адипонектин обладает противодиабетическим действием.

влияет и ограничивает развитие стеатоза [156].

Недавно была обнаружена небольшая синтетическая молекула АдипоРон.

протестирован на тучных мышах модели db / db на грызунах. Данные показали, что мыши db / db

получавшие перорально АдипоРон, имеют индекс инсулинорезистентности и плазменный

уровень глюкозы снижается за счет воздействия на белую жировую ткань, мышцы и

печень. Кроме того, мышей, которых кормили с высоким содержанием жиров и ежедневно лечили по 30 мг на кг.

масса тела с АдипоРоном показала увеличение продолжительности жизни. Следовательно,

AdipoRon может достичь того же результата, что и ограничение калорий

и упражнения.Кроме того, АдипоРон показал противовоспалительный эффект.

[157]. В совокупности низкомолекулярные агонисты AdipoR очень многообещающие.

кандидаты на лечение НАСГ. Дальнейшие эксперименты необходимо провести в

модели грызунов, у которых развился НАСГ, для оценки их эффективности.

Терапия хонокиолом: Хонокиол, один из основных фенольных компонентов, выделенных

из экстрактов Magnolia officinalis , сообщалось о наличии нескольких

фармакологические эффекты, в том числе противовоспалительное, антитромбозное,

антиоксидантные эффекты и противораковые эффекты.Вот уже несколько лет хонокиол

было показано, что он оказывает защитное действие на печень, особенно за счет уменьшения

ожирение печени за счет снижения активности SREB1c и AMPK-LKB1

путь [158,159]. Следовательно, гонокиол значительно ингибировал SREBP1c.

созревание и транскрипция липогенных генов, таких как стеароил-КоА

Десатураза-1 (SCD-1) и синтазы жирных кислот (FAS) при ожирении печени [159].

Кроме того, в модели НАЖБП на мышах с высоким содержанием жиров хонокиол и магнолол

(также фенольный компонент, выделенный из Magnolia officinalis ) показал

значительное снижение накопления жирных кислот в печени за счет

активация AMPK, приводящая к ингибированию пути LXRα-SREBP1c

[160].Эти препараты могут быть интересны для контроля накопления жировой ткани в печени.

но необходимы дальнейшие исследования, особенно в отношении эффективности

и безопасность (т.е. оценка побочных эффектов) у пациентов с НАСГ.

Никотинамид-рибозидный лекарственный подход: Один из избыточных жирных кислот

Механизм у пациентов со стеатозом печени и НАСГ митохондриальный

дисфункция, приводящая к снижению β-окисления жирных кислот и окислительного

фосфорилирование, снижение окисления НАДН / Н + до НАД + (т.е.е., НАД +

восполнение) комплексом митохондриальной дыхательной цепи, приводящим к

утечка электронов и перепроизводство активных форм кислорода

(ROS) и перекисное окисление липидов, повреждающее митохондрии и ведущее

в замкнутый круг [14,19-22,24,25,161]. Действительно, НАД + участвует в

многочисленные физиологические процессы, такие как ограничение калорийности, мышечная

сокращение / сердцебиение, упражнения, циркадные ритмы, старение,

функции почек и печени.

Недавно Gariani, et al. [162] с использованием существующих наборов данных ткани печени.

диета с высоким содержанием жиров и сахарозы на животных моделях продемонстрировала, что

снижение содержания митохондрий в печени, их функции и уровня АТФ

связанный с истощением НАД + приводит к увеличению веса печени,

липидное содержание и перекисное окисление липидов.Следовательно, используя прекурсор

Биосинтез НАД + (никотинамид рибозид) как профилактический или терапевтический

стратегии, авторы продемонстрировали предотвращение или возврат

НАЖБП в сторону активации путей сиртуинов-1 и -3, приводящих к

увеличение β-окисления, митохондриального содержания и активности Эти данные привели

к повышенному использованию никотинамид рибозида для ускорения биосинтеза НАД +

для управления развитием или прогрессированием НАЖБП в клинических исследованиях

[163]. Кроме того, никотинамид рибозид нацелен и стимулирует

митохондрии в печени, чтобы катализировать избыток свободных жирных кислот, следовательно

никотинамид рибозид также увеличит производство ROS, второй удар

во время прогрессирования НАСГ [14,19,21].Это может быть ограничение

для длительного лечения, даже если препарат связан с поглотителем АФК

такой как α-токоферол (то есть токоферилацетат или витамин E). Так как

никотинамид рибозид также не является тканеспецифичным, длительное лечение

могут иметь системные последствия, а затем и побочные эффекты. Следовательно,

перед использованием никотинамид рибозида необходимо провести дальнейшие исследования

в двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании для оценки эффективности, побочных эффектов

и безопасность (т. е. токсичность для других органов).

Заключение

НАСГ, связанный с метаболическим синдромом, может прогрессировать до тяжелой степени.

фиброз и цирроз печени. Потеря веса и изменение образа жизни имеют

было показано, что улучшает НАСГ. Другие лекарства, используемые для похудения

и метаболический синдром, такой как метформин и

тиазолидиндионы. Альтернативные схемы с использованием урсодезоксихолевой кислоты,

статины и пробиотики, а также бариатрическая хирургия были оценены

но не рекомендованы в качестве терапии первой линии при НАСГ.Витамин Е для пациентов с НАСГ без диабета кажется многообещающим.

Многие молекулы находятся в стадии разработки для лечения НАСГ, наиболее продвинутыми из которых являются агонисты FXR. Отсутствие эффективных

лечение НАСГ предполагает неоднородность пациентов с

с фенотипом НАСГ. Действительно, у НАСГ много основных причин.

генетических (то есть различий между людьми) к окружающей среде (то есть,

география, диеты, социокультурные различия) с похожими гистологическими

функции.Поэтому единого лечения не существует. Лучшее лечение

стратегия для этих пациентов может заключаться в определении их патогенной мишени и

разработать индивидуальные протоколы лечения.

Но самое главное сложность диагностики НАСГ без

биопсия и, следовательно, отсутствие неинвазивных биомаркеров делает ее

трудно включить пациентов в крупные клинические испытания, что ограничивает развитие

новых молекул.

Список литературы

  1. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, Nuremberg P, Horton JD, Cohen JC, et al.Распространенность стеатоза печени среди городского населения США: влияние этнической принадлежности. Гепатология. 2004; 40 (6): 1387-95. Doi: 10.1002 / hep.20466.
  2. Loomba R, Sanyal AJ. Глобальная эпидемия НАЖБП. Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2013; 10 (11): 686-90. DOI: 10.1038 / nrgastro.2013.171.
  3. Ong JP, Younossi ZM. Эпидемиология и естественное течение НАЖБП и НАСГ. Clin Liver Dis. 2007; 11 (1): 1-16, vii.
  4. Рамачандран А., Снехалата С. Растущее бремя ожирения в Азии.J Obes. 2010; 2010. pii: 868573. DOI: 10.1155 / 2010/868573.
  5. Арора А., Шарма П. Неинвазивная диагностика фиброза при неалкогольной жировой болезни печени. J Clin Exp Hepatol. 2012; 2 (2): 145-55. DOI: 10.1016 / S0973-6883 (12) 60103-0.
  6. Баффи Г, Брант Э.М., Колдуэлл Ш. Гепатоцеллюлярная карцинома при неалкогольной жировой болезни печени: новая угроза. J Hepatol. 2012; 56 (6): 1384-91. DOI: 10.1016 / j.jhep.2011.10.027.
  7. Bugianesi E, Leone N, Vanni E, Marchesini G, Brunello F, Carucci P и др.Расширение естественного течения неалкогольного стеатогепатита: от криптогенного цирроза печени до гепатоцеллюлярной карциномы. Гастроэнтерология. 2002; 123 (1): 134-40.
  8. Лам Д.В., Леройт Д. Всемирная эпидемия диабета. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012; 19 (2): 93-6. DOI: 10.1097 / MED.0b013e328350583a.
  9. Starley BQ, Calcagno CJ, Harrison SA. Безалкогольная жировая болезнь печени и гепатоцеллюлярная карцинома: важная связь. Гепатология. 2010; 51 (5): 1820-32. DOI: 10.1002 / hep.23594.
  10. Wanless IR, Lentz JS. Гепатит с ожирением печени (стеатогепатит) и ожирение: вскрытие трупа с анализом факторов риска. Гепатология. 1990; 12 (5): 1106-10.
  11. Zámbó V, Simon-Szabó L, Szelényi P, Kereszturi E, Bánhegyi G, Csala M. Липотоксичность в печени. Мир J Hepatol. 2013; 5 (10): 550-7. DOI: 10.4254 / wjh.v5.i10.550.
  12. Паскаль А., Пайс Р., Ратциу В. Обзор безалкогольного стеатогепатита: прошлое, настоящее и будущее.J Gastrointestin Liver Dis. 2010; 19 (4): 415-23.
  13. Fracanzani AL, Tiraboschi S, Pisano G, Consonni D, Baragetti A, Bertelli C и др. Прогрессирование повреждения сонных сосудов и сердечно-сосудистых событий у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени по сравнению с общей популяцией в течение 10 лет наблюдения. Атеросклероз. 2016; 246: 208-13. DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2016.01.016.
  14. Басараноглу М., Басараноглу Г., Сентюрк Х. От ожирения печени до фиброза: рассказ о «втором ударе».Мир J Gastroenterol. 2013; 19 (8): 1158-65. DOI: 10.3748 / wjg.v19.i8.1158.
  15. Бедосса П., Консорциум патологов FLIP. Полезность и целесообразность алгоритма подавления прогрессирования жировой болезни печени (FLIP) и оценки стеатоза, активности и фиброза (SAF) при оценке биопсий неалкогольной жировой болезни печени. Гепатология. 2014; 60 (2): 565-75. DOI: 10.1002 / hep.27173.
  16. Bedossa P, Poitou C, Veyrie N, Bouillot JL, Basdevant A, Paradis V и др. Гистопатологический алгоритм и система баллов для оценки поражений печени у пациентов с патологическим ожирением.Гепатология. 2012; 56 (5): 1751-9. DOI: 10.1002 / hep.25889.
  17. Brunt EM, Kleiner DE, Wilson LA, Belt P, Neuschwander-Tetri BA, NASH Clinical Research Network (CRN). Оценка активности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и гистопатологический диагноз НАЖБП: различные клинико-патологические значения. Гепатология. 2011; 53 (3): 810-20. DOI: 10.1002 / hep.24127.
  18. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ, Cummings OW и др. Разработка и валидация гистологической системы баллов для неалкогольной жировой болезни печени.Гепатология. 2005; 41 (6): 1313-21.
  19. Day CP, Джеймс О.Ф. Стеатогепатит: сказка о двух «хитах»? Гастроэнтерология. 1998; 114 (4): 842-5.
  20. Пессайр Д., Берсон А., Фроменти Б., Мансури А. Митохондрии при стеатогепатите. Semin Liver Dis. 2001; 21 (1): 57-69.
  21. Такаки А., Каваи Д., Ямамото К. Множественные удары, включая окислительный стресс, как патогенез и цель лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Int J Mol Sci. 2013; 14 (10): 20704-28. DOI: 10.3390 / ijms141020704.
  22. Арасеки М., Кобаяси Х., Хосокава М., Мияшита К. Перекисное окисление липидов клеточной линии гепатомы человека (HepG2) после включения линолевой кислоты, арахидоновой кислоты и докозагексаеновой кислоты. Biosci Biotechnol Biochem. 2005; 69 (3): 483-90.
  23. Caron S, Huaman Samanez C, Dehondt H, Ploton M, Briand O, Lien F и др. Рецептор Фарнезоида X подавляет транскрипционную активность белка, связывающего элемент углеводного ответа в гепатоцитах человека. Mol Cell Biol. 2013; 33 (11): 2202-11.DOI: 10.1128 / MCB.01004-12.
  24. Чиаппини Ф., Барьер А, Сафрой Р., Домарт М.С., Дагес Н., Азулай Д. и др. Исследование глобальной экспрессии генов при стеатозе печени человека с помощью микроматрицы олигонуклеотидов высокой плотности. Lab Invest. 2006; 86 (2): 154-65.
  25. Пауэлл Э., Куксли В. Г., Хэнсон Р., Сирл Дж., Халлидей Д. В., Пауэлл Л. В.. Естественная история неалкогольного стеатогепатита: последующее исследование 42 пациентов в течение 21 года. Гепатология. 1990; 11 (1): 74-80.
  26. Marchesini G, Petta S, Dale Grave R.Диета, потеря веса и здоровье печени при неалкогольной жировой болезни печени: патофизиология, доказательства и практика. Гепатология. 2015. DOI: 10.1002 / hep.28392.
  27. Utzschneider KM, Bayer-Carter JL, Arbuckle MD, Tidwell JM, Richards TL, Craft S. Благоприятный эффект диеты со стабильным весом, низким содержанием жиров / низким содержанием насыщенных жиров / низким гликемическим индексом для снижения содержания жира в печени у пожилых людей . Br J Nutr. 2013; 109 (6): 1096-104. DOI: 10.1017 / S0007114512002966.
  28. Росквист Ф., Иггман Д., Кульберг Дж., Седернаес Дж., Йоханссон Х. Э., Ларссон А. и др.Перекармливание полиненасыщенных и насыщенных жиров оказывает явное влияние на накопление печени и висцерального жира у людей. Диабет. 2014; 63 (7): 2356-68. DOI: 10.2337 / db13-1622.
  29. Wouters K, van Gorp PJ, Bieghs V, Gijbels MJ, Duimel H, Lütjohann D, et al. Диетический холестерин, а не стеатоз печени, приводит к воспалению печени в гиперлипидемических моделях неалкогольного стеатогепатита у мышей. Гепатология. 2008; 48 (2): 474-86. DOI: 10.1002 / hep.22363.
  30. Группа проверки

  31. , Лабрек Д.Р., Аббас З., Анания Ф., Ференчи П., Хан А.Г. и др.Глобальные рекомендации Всемирной Гастроэнтерологической Организации: Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит. J Clin Gastroenterol. 2014; 48 (6): 467-73. DOI: 10.1097 / MCG.0000000000000116.
  32. Хуанг М.А., Гринсон Дж. К., Чао С., Андерсон Л., Петерман Д., Якобсон Дж. И др. Годовое интенсивное консультирование по вопросам питания привело к гистологическому улучшению у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом: пилотное исследование. Am J Gastroenterol. 2005; 100 (5): 1072-1081. DOI: 10.1111 / j.1572-0241.2005.41334.x.
  33. Уэно Т., Сугавара Х, Суджаку К., Хашимото О, Цудзи Р., Тамаки С. и др. Лечебные эффекты ограниченной диеты и физических упражнений у пациентов с ожирением и ожирением печени. J Hepatol. 1997; 27 (1): 103-107. DOI: 9252081.
  34. Wu T, Gao X, Chen M, van Dam RM. Долгосрочная эффективность вмешательств «диета плюс упражнения» по сравнению с вмешательствами, связанными только с диетой, для снижения веса: метаанализ. Obes Rev.2009; 10 (3): 313-323. DOI: 10.1111 / j.1467-789X.2008.00547.x.
  35. Nascimbeni F, Pais R, Bellentani S, Day CP, Ratziu V, Loria P и др.От НАЖБП в клинической практике к ответам руководств. J Hepatol. 2013; 59 (4): 859-871. DOI: 10.1016 / j.jhep.2013.05.044.
  36. Мадеро М., Арриага Дж. С., Джалал Д., Ривард С., МакФанн К., Перес-Мендес О. и др. Влияние двух диет с ограничением энергии, диеты с низким содержанием фруктозы и диеты с умеренным содержанием натуральной фруктозы, на потерю веса и параметры метаболического синдрома: рандомизированное контролируемое исследование. 2011; 60 (11): 1551-1559. DOI: 10.1016 / j.metabol.2011.04.001.
  37. Чан, округ Колумбия, Ваттс ГФ, Ган С., Вонг А.Т., Оои Э.М., Барретт PH.Неалкогольная жировая болезнь печени как фактор чрезмерной секреции печенью липопротеина-аполипопротеина В-100 очень низкой плотности при ожирении. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2010; 30 (5): 1043-1050. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.109.202275.
  38. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: практическое руководство Американской гастроэнтерологической ассоциации, Американской ассоциации по изучению заболеваний печени и Американского колледжа гастроэнтерологии.Гастроэнтерология. 2012; 142 (7): 1592-1609. DOI: 10.1053 / j.gastro.2012.04.001.
  39. Эструч Р., Рос Э, Салас-Сальвадо Дж., Мария-Исабель Ковас, Долорес Корелла, Фернандо Арос и др. Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний при помощи средиземноморской диеты. N Engl J Med. 2013; 368 (14): 1279-1290. DOI: 10.1056 / NEJMoa1200303.
  40. Папамилтиадус Э.С., Робертс С.К., Николл А.Дж., Марно К. Райан, Кэтрин Ициопулос, Агус Салим и др. Рандомизированное контролируемое исследование Средиземноморского диетического вмешательства для взрослых с неалкогольной жировой болезнью печени (MEDINA): протокол исследования.BMC Gastroenterol. 2016; 16 (1): 14. DOI: 10.1186 / s12876-016-0426-3.
  41. Aller R, Izaola O, De la Fuente B, De Luis Roman DA. Средиземноморская диета связана с гистологией печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Nutr Hosp. 2015; 32 (n06): 2518-2524.
  42. Abenavoli L, Milic N, Peta V, Alfieri F, De Lorenzo A, Bellentani S. Режим питания при неалкогольной жировой болезни печени: средиземноморская диета. Мир J Gastroenterol. 2014; 20 (45): 16831-16840. DOI: 10.3748 / wjg.v20.i45.16831.
  43. Нигам П., Бхатт С., Мишра А., Чадха Давиндер С., Вайдья Мира, Дасгупта Джхарна и др. Эффект 6-месячного вмешательства с кулинарными маслами, содержащими высокую концентрацию мононенасыщенных жирных кислот (оливковое масло и масло канолы), по сравнению с контрольным маслом у мужчин азиатских индейцев с неалкогольной жировой болезнью печени. Диабет Technol Ther. 2014; 16 (4): 255-261. DOI: 10.1089 / dia.2013.0178.
  44. Кормик К.Г., Скорлетти Е., Бхатия Л., Филип К. Колдер, Майкл Дж.Гриффин, Джеральдин Ф. Клаф и др. Влияние лечения высокими дозами полиненасыщенных жирных кислот n-3 на показатели микрососудистой функции и восприятие вибрации при неалкогольной жировой болезни печени: результаты рандомизированного исследования WELCOME. Диабетология. 2015; 58 (8): 1916-1925. DOI: 10.1007 / s00125-015-3628-2.
  45. Scorletti E, Bhatia L, McCormick KG, Джеральдин Ф. Клаф, Кэтрин Нэш, Линн Ходсон и др. Эффекты очищенной эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот при неалкогольной жировой болезни печени: результаты исследования Welcome *.Гепатология. 2014; 60 (4): 1211-1221. DOI: 10.1002 / hep.27289.
  46. Bhatia L, Scorletti E, Curzen N, Clough GF, Calder PC, Byrne CD. Уменьшение тяжести неалкогольной жировой болезни печени связано с уменьшением прогрессирования толщины интима-медиа сонной артерии. Атеросклероз. 2016; 246 (13-20). DOI: 10.1016 / j.atherosclerosis.2015.12.028.
  47. Баррера Ф, Джордж Дж. Роль диеты и диетического вмешательства для ведения пациентов с НАЖБП. Clin Liver Dis.2014; 18 (1): 91-112. DOI: 10.1016 / j.cld.2013.09.009.
  48. Parker HM, Johnson NA, Burdon CA, Cohn JS, O’Connor HT, Джордж Дж. Добавки омега-3 и неалкогольная жировая болезнь печени: систематический обзор и метаанализ. J Hepatol. 2012; 56 (4): 944-951. DOI: 10.1016 / j.jhep.2011.08.018.
  49. Пахуа-Рамос М.Э., Гардуно-Сицилиано Л., Дорантес-Альварес Л., Герман Чаморро-Севальос, Хульета Эррера-Мартинес, Обед Осорио-Эскивель и др. Паста из авокадо с пониженным содержанием калорий снижает метаболические факторы, связанные с диетой с высоким содержанием фруктозы и гиперхолестеринемией у крыс.Растительная еда Hum Nutr. 2014; 69 (1): 18-24. DOI: 10.1007 / s11130-013-0395-4.
  50. Gupta V, Mah XJ, Garcia MC, Antonypillai C, van der Poorten D. Жирная рыба, кофе и грецкие орехи: диетическое лечение неалкогольной жировой болезни печени. Мир J Gastroenterol. 2015; 21 (37): 10621-10635. DOI: 10.3748 / wjg.v21.i37.10621.
  51. Моллой Дж. У., Кальканьо С. Дж., Уильямс К. Д., Джонс Ф. Дж., Торрес Д. М., Харрисон С. А.. Связь потребления кофе и кофеина с жировой болезнью печени, неалкогольным стеатогепатитом и степенью фиброза печени.Гепатология. 2012; 55 (2): 429-436. DOI: 10.1002 / hep.24731.
  52. Саката Р., Накамура Т., Торимура Т., Уэно Т., Сата М. Зеленый чай с высоким содержанием катехинов улучшает функцию печени и улучшает жировую инфильтрацию у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП): двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Int J Mol Med. 2013; 32 (5): 989-994. DOI: 10.3892 / ijmm.2013.1503.
  53. Anty R, Marjoux S, Iannelli A, Stéphanie Patouraux, Anne-Sophie Schneck, Stéphanie Bonnafous и др. Регулярное употребление кофе, но не эспрессо, защищает от фиброза в когорте, в основном состоящей из европейских женщин с ожирением и НАЖБП, перенесших бариатрическую операцию.J Hepatol. 2012; 57 (5): 1090-1096. DOI: 10.1016 / j.jhep.2012.07.014.
  54. Loftfield E, Freedman ND, Graubard BI, Kristin A. Guertin, Amanda Black, Wen-Yi Huang и др. Связь потребления кофе с общей и конкретной причиной смертности в большом проспективном когортном исследовании в США. Am J Epidemiol. 2015; 182 (12): 1010-1022. DOI: 10.1093 / AJE / kwv146.
  55. О’Киф Дж. Х., Бхатти С. К., Патил Х. Р., ДиНиколантонио Дж. Дж., Лукан СК, Лави С.Дж. Влияние привычного употребления кофе на сердечно-сосудистые заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и общую смертность.J Am Coll Cardiol. 2013; 62 (12): 1043-1051. DOI: 10.1016 / j.jacc.2013.06.035.
  56. Fabricatore AN. Поведенческая терапия и когнитивно-поведенческая терапия ожирения: есть ли разница? J Am Diet Assoc. 2007; 107 (1): 92-99. DOI: 10.1016 / j.jada.2006.10.005.
  57. Дженсен, доктор медицины, Райан Д.Х., Аповиан К.М., Джейми Д., Энтони Г. Комаззи, Фрэнк Б. Ху и др. Руководство AHA / ACC / TOS, 2013 г., по лечению избыточной массы тела и ожирения у взрослых: доклад Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям и Общества ожирения.Тираж. 2014; 129 (25 Дополнение 2): 102-138. DOI: 10.1161 / 01.cir.0000437739.71477.ee.
  58. Китинг С.Е., Хакетт Д.А., Джордж Дж., Джонсон Н.А. Физические упражнения и неалкогольная жировая болезнь печени: систематический обзор и метаанализ. J Hepatol. 2012; 57 (1): 157-166. DOI: 10.1016 / j.jhep.2012.02.023.
  59. Ратциу В., Беллентани С., Кортез-Пинто Х., День С, Марчезини Г. Заявление о позиции по НАЖБП / НАСГ на основе специальной конференции EASL 2009. J Hepatol. 2010; 53 (2): 372-384. DOI: 10.1016 / j.jhep.2010.04.008.
  60. Terra X, Auguet T, Guiu-Jurado E, Alba Berlanga, Josep Maria Orellana-Gavaldà, Mercè Hernández и др. Долгосрочные изменения уровней лептина, хемерина и грелина после различных процедур бариатрической хирургии: желудочного обходного анастомоза по Ру и рукавной гастрэктомии. Obes Surg. 2013; 23 (11): 1790-1798. DOI: 10.1007 / s11695-013-1033-9.
  61. Американский диабет A. Стандарты медицинской помощи при диабете — 2014. Уход за диабетом. 2014; 37 (1): 14-80. DOI: 10.2337 / dc14-S014.
  62. Пуарье П., Корнье М.А., Маццоне Т., Стайлз С., Каммингс С., Кляйн С. и др. Бариатрическая хирургия и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний: научное заявление Американской кардиологической ассоциации. Тираж. 2011; 123 (15): 1683-701. DOI: 10.1161 / CIR.0b013e3182149099.
  63. Джером Дарджент. Новое эндоскопическое лечение ожирения. Clin Endosc. 2016; 49 (1): 30–36. Doi: 10.5946 / ce.2016.49.1.30.
  64. Aguilar-Olivos NE, Almeda-Valdes P, Aguilar-Salinas CA, Uribe M, Méndez-Sánchez N.Роль бариатрической хирургии в лечении неалкогольной жировой болезни печени и метаболического синдрома. Обмен веществ. 2015. pii: S0026-0495 (15) 00258-9. Doi: 10.1016 / j.metabol.2015.09.004.
  65. Sjöström L, Peltonen M, Jacobson P, Sjöström CD, Karason K, Wedel H, et al. Бариатрическая хирургия и отдаленные сердечно-сосудистые события. JAMA. 2012; 307 (1): 56-65. Doi: 10.1001 / jama.2011.1914.
  66. Hutter MM, Schirmer BD, Jones DB, Ko CY, Cohen ME, Merkow RP, et al. Первый отчет сети центров бариатрической хирургии Американского колледжа хирургов: лапароскопическая рукавная гастрэктомия имеет болезненность и эффективность, расположенную между повязкой и шунтом.Ann Surg. 2011; 254 (3): 410-20; обсуждение 420-2. Doi: 10.1097 / SLA.0b013e31822c9dac.
  67. Lassailly G, Caiazzo R, Buob D, Pigeyre M, Verkindt H, Labreuche J et al. Бариатрическая хирургия снижает признаки неалкогольного стеатогепатита у пациентов с патологическим ожирением. Гастроэнтерология. 2015; 149 (2): 379-88; викторина e15-6. Doi: 10.1053 / j.gastro.2015.04.014.
  68. Goossens N, Hoshida Y, Song WM, Jung M, Morel P, Nakagawa S и др. Неалкогольный стеатогепатит связан с повышенной смертностью пациентов с ожирением, перенесших бариатрическую операцию.Clin Gastroenterol Hepatol. 2015. pii: S1542-3565 (15) 01406-8. Doi: 10.1016 / j.cgh.2015.10.010.
  69. Weingarten TN, Mantilla CB, Swain JM, Kendrick ML, Oberhansley JM, Burcham RJ, et al. Неалкогольный стеатогепатит у бариатрических пациентов с диагнозом обструктивного апноэ сна. Факты об ожирении. 2012; 5 (4): 587-96. Doi: 10,1159 / 000342677.
  70. Rakoski MO1, Singal AG, Rogers MA, Conjeevaram H. Мета-анализ: сенсибилизаторы инсулина для лечения неалкогольного стеатогепатита.Алимент Pharmacol Ther. 2010; 32 (10): 1211-21. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2010.04467.x.
  71. Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV, Lawson A, Ryder SD, Spendlove I, et al. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование пиоглитазона у недиабетических субъектов с неалкогольным стеатогепатитом. Гастроэнтерология. 2008; 135 (4): 1176-84. DOI: 10.1053 / j.gastro.2008.06.047.
  72. Белфорт Р., Харрисон С.А., Браун К., Дарланд С., Финч Дж., Харди Дж. И др. Плацебо-контролируемое испытание пиоглитазона у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.N Engl J Med. 2006; 355 (22): 2297-307. DOI: 10.1056 / NEJMoa060326
  73. Musso G, Cassader M, Rosina F, Gambino R. Влияние современных методов лечения на заболевание печени, метаболизм глюкозы и сердечно-сосудистый риск при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП): систематический обзор и метаанализ рандомизированных исследований. Диабетология. 2012; 55 (4): 885-904. Doi: 10.1007 / s00125-011-2446-4.
  74. Boettcher E, Csako G, Pucino F, Wesley R, Loomba R. Мета-анализ: пиоглитазон улучшает гистологию печени и улучшает фиброз печени у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.Алимент Pharmacol Ther. 2012; 35 (1): 66-75. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2011.04912.x.
  75. Ratziu V, Charlotte F, Bernhardt C, Giral P, Halbron M, Lenaour G, et al. Долгосрочная эффективность розиглитазона при неалкогольном стеатогепатите: результаты улучшенного состояния жировой ткани печени с помощью расширенного исследования терапии розиглитазоном (FLIRT 2). Гепатология. 2010; 51 (2): 445-53. Doi: 10.1002 / hep.23270.
  76. Milic S, Mikolasevic I, Krznaric-Zrnic I, Stanic M, Poropat G, Stimac D, et al. Неалкогольный стеатогепатит: новые целевые методы лечения для оптимизации вариантов лечения.Drug Des Devel Ther. 2015; 9: 4835-45. Doi: 10.2147 / DDDT.S64877.
  77. Takahashi Y, Sugimoto K, Inui H, Fukusato T. Современные фармакологические методы лечения неалкогольной жировой болезни печени / неалкогольного стеатогепатита. Мир J Gastroenterol. 2015; 21 (13): 3777-85. DOI: 10.3748 / wjg.v21.i13.3777.
  78. Lavine JE. Лечение витамином Е неалкогольного стеатогепатита у детей: пилотное исследование. J Pediatr. 2000; 136 (6): 734-8. DOI: 10839868.
  79. Pietu F, Guillaud O, Walter T, Vallin M, Hervieu V, S

Два случая безалкогольного стеатогепатита, развивающегося из простой жирной печени

Неалкогольная жировая болезнь печени

Журнал гастроэнтерологии и гепатологии (2002) 17 (Дополнение.) S186 S190 Четырехлетний обзор Неалкогольная жировая болезнь печени PAUL ANGULO AND KEITH D LINDOR Отделение гастроэнтерологии и гепатологии,

Подробнее

БЕЗОПАСНО ЛИ ВИТАМИН Е?

Витамин Е и жирная печень БЕЗОПАСНО ИСПОЛЬЗОВАТЬ ВИТАМИН Е? Безалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) Распространенность: 5,7-16,5% 57 5 в США Обычно диагностируется в 40-60 лет Незначительно

Подробнее

БРЕМЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ В БРАЗИЛИИ

БРЕМЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ В БРАЗИЛИИ Бремя болезней печени в Европе Blachier et al.J Hepatol 58: 593, 2013 Обзор 260 эпидемиологических исследований за 5 предыдущих лет Цирроз вызывает 170.000

Подробнее

ТЕСТЫ НА ФУНКЦИЮ ПЕЧЕНИ И СТАТИНЫ

ТЕСТЫ НА ФУНКЦИЮ ПЕЧЕНИ И СТАТИНЫ Филипп Ж. Замор и Марк В. Руссо Текущее мнение в кардиологии 2011, 26: 338 341 РЕЗЮМЕ Цель обзора: обсудить последние данные о статинах у пациентов с повышенным уровнем

Подробнее

Безалкогольная жирная болезнь печени

Информация о безалкогольной жировой болезни печени для пациентов и их семей UHN Прочтите эту информацию, чтобы узнать: какая неалкогольная жировая болезнь печени вызывает ее, как ее лечат, как ее предотвратить где

Подробнее

Введение.История болезни

NAOSITE: Автор (ы) Ac Title из Университета Нагасаки Отчет о случае почечной клетки Carcino Shimajiri, Shouhei; Шингаки, Йоши Масая; Тамамото, Тору; Тода, Така Citation Acta Medica Nagasakiensia. 1992, 37

Подробнее

ПРАКТИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО AASLD

ПРАКТИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО AASLD Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: Практическое руководство Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, Американский колледж гастроэнтерологии,

Подробнее

Безалкогольный стеатогепатит

Безалкогольный стеатогепатит Элизабет М.Брант, доктор медицины 1 РЕФЕРАТ Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) все чаще признается как распространенное заболевание печени, которое представляет собой печеночное проявление

Подробнее

Отложение внутриклеточного жира

Кто болеет алкогольной болезнью печени? Крис Дэй Университет Ньюкасла Алкогольная жирная печень (стеатоз) Жировые гепатоциты Отложение внутриклеточного жира Алкогольный стеатогепатит (АСГ) Отложения жира Воспаление

Подробнее

Подход к аномальным тестам печени

Подход к аномальным тестам печени Naga P.Чаласани, доктор медицины, профессор медицины FACG, директор по клеточной и интегративной физиологии, отдел гастроэнтерологии и гепатологии, Школа

Университета Индианы

Подробнее

Набор для колориметрического анализа стеатоза

Набор для колориметрического анализа стеатоза Номер позиции 10012643 www.caymanchem.com Служба поддержки клиентов 800.364.9897 Техническая поддержка 888.526.5351 1180 E. Ellsworth Rd Ann Arbor, MI, США СОДЕРЖАНИЕ ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Подробнее

DR.Трин Тхи Ким Хюэ

ДИАБЕТ 2 ТИПА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ DR. Trinh Thi Kim Hue СОДЕРЖАНИЕ Определение Диагноз Лечение Сопутствующие заболевания и осложнения Сопутствующие заболевания и осложнения Скрининг на СД2 Ссылки ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Подробнее

Неалкогольный стеатогепатит, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома: молекулярные пути

1. Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — это клиническое и патологическое заболевание с признаками, напоминающими стеатоз печени, вызванный алкоголем, но По определению, это происходит у пациентов, которые мало или совсем не употребляли алкоголь.НАЖБП подразделяется на неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБ) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Он охватывает гистологический спектр, который варьируется от накопления жира в гепатоцитах без сопутствующего воспаления или фиброза (простой стеатоз печени, НАЖБ) до стеатоза печени с некровоспалительным компонентом (вызванный воспалением апоптоз в гепатоцитах), который может иметь или не иметь ассоциированный фиброз. Последнее состояние, называемое неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), может привести к циррозу печени, вызванному НАСГ (рис. 1).Кроме того, в настоящее время НАСГ признан основной причиной криптогенного цирроза [1], поскольку последовательная связь была продемонстрирована в 75% случаев криптогенного цирроза (см. Также Раздел 3 для подробного обсуждения взаимосвязи между НАСГ и криптогенным циррозом) . Цирроз печени может в дальнейшем привести к гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), наиболее распространенному первичному раку печени, известному своим плохим клиническим исходом и ограниченными терапевтическими возможностями. Хотя ранее считалось, что риск ГЦК ограничен пациентами с циррозом [2], значительная часть НАСГ-ассоциированного ГЦК развивается в печени, не проявляя фиброза или проявляя легкий фиброз.Связь между НАЖБП / НАСГ и повышенным риском ГЦК подтверждается убедительными эпидемиологическими данными.

Рисунок 1.

Прогресс НАЖБП. Сокращения: ИЛ, интерлейкин; TNF, фактор некроза опухоли; ROS, активные формы кислорода; Fe, накопление соединений железа.

В 2010 году ежегодная заболеваемость ГЦК среди населения США составляла не менее 6 случаев на 100 000 человек. Уровень смертности был почти идентичен заболеваемости, что подчеркивало серьезный прогноз [3].Пациенты с НАЖБП / НАСГ подвержены повышенному риску развития ГЦК на протяжении всей жизни. В последующем 16-летнем исследовании стандартизованное соотношение заболеваемости ГЦК у пациентов с НАЖБП / НАСГ составило 4,4 [4]. В недавнем глобальном метаанализе заболеваемость ГЦК среди пациентов с НАЖБП достигла 0,44 (диапазон 0,29–0,66) на 1000 человеко-лет [5]. Смертность от ГЦК среди пациентов с НАЖБП колеблется от 0,25 до 2,3% за 8,3 и 13,7 года наблюдения соответственно [5, 6]. ГЦК, ассоциированный с НАЖБП / НАСГ, считается ведущей причиной смерти от рака, связанной с ожирением, у мужчин среднего возраста в США [4].Соответственно, доля ГЦК, связанных с НАЖБП / НАСГ, увеличивается во всем мире и, по сообщениям, составляет от 4 до 22% в западных странах [7]. Хотя точное бремя ГЦК, связанного с НАЖБП / НАСГ, все еще остается неясным, кажется очевидным, что НАЖБП и НАСГ станут наиболее частыми причинными факторами / факторами риска для ГЦК, превзойдя вирусный или связанный с алкоголем цирроз в будущем [7]. В США число случаев ГЦК, ассоциированного с НАЖБП, ежегодно растет (2004–2009 гг.) На 9% [8], в то время как снижение бремени ГЦК, вызванного вирусным гепатитом, можно ожидать благодаря достижениям в противовирусной терапии, направленной на вирус гепатита С. [9].

НАЖБП является основным печеночным проявлением ожирения и связанных с ним метаболических состояний. Эпидемиология НАЖБП отражает недавнее распространение ожирения и диабета. С увеличением распространенности этих состояний НАЖБП стала наиболее распространенным заболеванием печени в США [10] и других промышленно развитых странах Запада, сталкивающихся с высокой распространенностью основных факторов риска НАЖБП, а именно центрального ожирения, сахарного диабета 2 типа, дислипидемии и метаболизма. синдром [11]. Согласно недавнему метаанализу 86 исследований, в которых участвовал 8 515 431 человек из 22 стран, глобальная распространенность НАЖБП составила 25.24% (95% доверительный интервал [ДИ], 22,10–28,65), что показывает самый высокий уровень встречаемости на Ближнем Востоке и в Южной Америке и самый низкий в Африке [5]. Таким образом, у 90% пациентов, страдающих патологическим ожирением (определяемого как имеющие индекс массы тела 40 кг / м 2 2 или выше), и у 74% пациентов, страдающих сахарным диабетом, развивается НАЖБП. Кроме того, НАЖБП наблюдалась даже у пациентов, не страдающих ожирением и диабетом, у которых повышен уровень инсулина в крови и имеется резистентность к действию инсулина. Следовательно, НАЖБП поражает до 20–30% взрослых в Европе и 46% в США: чрезвычайно высокая распространенность состояния, которое может вызвать серьезные осложнения [9, 10].

У большинства пациентов НАЖБП диагностируется в возрасте от 40 до 50 лет. Исследования различаются по гендерному распределению НАЖБП, некоторые предполагают, что она чаще встречается у женщин, а другие — у мужчин [11, 12].

С 1998 г. неалкогольная жировая болезнь печени считается состоянием с «двойным» патогенезом, впервые предложенным Дей и Джеймсом [13], описывая роль перекисного окисления липидов в повреждении печени. «Первый удар» — это развитие стеатоза печени.Было высказано предположение, что накопление триглицеридов в печени увеличивает восприимчивость печени к «второму поражению» воспалительными цитокинами и / или адипокинами, митохондриальной дисфункцией и повышенным окислительным стрессом, которые вместе способствуют стеатогепатиту и фиброзу [14]. С другой стороны, многие факторы могут действовать одновременно, приводя к развитию НАЖБП: эта гипотеза соответствует модели множественных ударов, предложенной Тилгом и Мошеном [15].

Экспериментальные и популяционные исследования показали связь между НАЖБП / НАСГ и развитием ГЦК.Однако механизмы, с помощью которых НАСГ прогрессирует до ГЦК, только начинают выясняться [14]. НАСГ представляет собой наиболее быстрорастущий риск трансплантации печени из-за ГЦК. Wong et al. в их исследование было включено 61 868 пациентов за период 2002–2012 гг., и было обнаружено, что доля ГЦК, связанного с НАСГ, увеличилась с 8,3 до 13,5%, то есть почти на 63% [16].

Это увеличение вызывает тревогу, поскольку ГЦК уже занимает пятое место среди наиболее часто диагностируемых онкологических заболеваний и вторую по значимости причину смерти от онкологических заболеваний во всем мире [17], при этом показатели заболеваемости и смертности в Европе возрастают [18].Таким образом, крайне важно проанализировать молекулярные пути, вовлеченные в вызванный НАСГ цирроз печени и канцерогенез ГЦК. Сосредоточение внимания на молекулярных событиях, участвующих в патогенетической цепочке событий от НАСГ до цирроза печени и ГЦК, не только обеспечит лучшее теоретическое понимание заболеваний печени, предшествующих и следующих за циррозом, но также позволит распознать прогностические маркеры и цели лечения до развития ГЦК.

2. Общие патогенетические механизмы НАЖБП

Стеатоз печени или чрезмерное накопление триглицеридов в печени является предпосылкой для гистологического диагноза НАЖБП.Несколько механизмов могут приводить к стеатозу, включая (1) повышенное поступление жира из-за диеты с высоким содержанием жиров или избыточного липолиза в жировых тканях, что увеличивает уровень свободных жирных кислот (FFA); (2) снижение экспорта жира в виде липопротеин-триглицеридного комплекса очень низкой плотности, вторичное по отношению к снижению синтеза соответствующих белков или нарушению экскреции; (3) снижение или нарушение β-окисления FFA до аденозинтрифосфата и (4) увеличение синтеза жирных кислот в печени посредством липогенеза de novo [1, 19].Доставка свободных жирных кислот в печень составляет почти две трети ее липидного накопления. De novo липогенез, следовательно, способствует накоплению жира в печени только в случае НАЖБП [15].

Молекулярные механизмы, ответственные за накопление жира в печени, сложны (рис. 2). Определенные воспалительные цитокины, особенно полученные из внепеченочной жировой ткани, могут запускать этот процесс. Инсулинорезистентность, по-видимому, лежит в основе массивных метаболических нарушений, которые вызывают и усугубляют стеатоз печени.В определенный момент простой стеатоз трансформируется в стеатогепатит примерно у 20–30% пациентов с НАЖБП [19]. Важной особенностью перехода от НАЖБП к НАСГ является появление воспаления печени [14]. Этот подобный прорыву процесс опосредуется взаимодействием множественных факторов попаданий и управляется богатой сетью miRNAs [20]. В настоящее время предложен и охарактеризован ряд общих патогенетических механизмов перехода от простого стеатоза к НАСГ [19]. Сводка этих механизмов показана на рисунке 3.

Рисунок 2.

Патогенез стеатоза печени. Сокращения: FFA, свободные жирные кислоты; ТГ, триглицериды; ИЛ, интерлейкин; TNF, фактор некроза опухоли; CCL2, хемокиновый лиганд 2 с мотивом СС; ЛПОНП, липопротеины очень низкой плотности.

Рисунок 3.

Патогенез неалкогольного стеатогепатита. Сокращения: CYPE1, цитохром CYP2E1; ROS, активные формы кислорода; Fe, железо; NF-κB, ядерный фактор kappaB; ИЛ, интерлейкин; TNF, фактор некроза опухоли; HSC, звездчатые клетки печени.

2.1. Воспаление в периферической жировой ткани

Гипоксия и гибель быстро увеличивающихся адипоцитов считаются важными инициирующими факторами воспаления жировой ткани при ожирении [19]. Во время воспаления типичные цитокины, такие как фактор некроза опухоли (TNF) -α, интерлейкин (IL) -6 и хемокиновый лиганд 2 с мотивом СС (CCL2), секретируются воспалительными клетками, инфильтрирующими жировую ткань [21]. TNF-α был первым провоспалительным цитокином, обнаруженным в жировой ткани. TNF-α и IL-6 участвуют в регуляции инсулинорезистентности [19].TNF-α и IL-6 вызывают инсулинорезистентность в адипоцитах, стимулируя липолиз триглицеридов и высвобождение жирных кислот в кровоток. CCL2 рекрутирует макрофаги в жировую ткань, что приводит к еще большей местной продукции цитокинов и поддерживает воспалительный цикл [19]. В печени повышенная экспрессия печеночного ИЛ-6 коррелирует с более высокой степенью инсулинорезистентности у пациентов с подозрением на НАЖБП [1].

В то же время у внепеченочных адипоцитов нарушена их естественная способность секретировать адипонектин, противовоспалительный адипокин, который способствует нормальному разделению липидов на адипоциты для хранения [19].Адипонектин — гормон, секретируемый исключительно жировой тканью. Благотворно влияет на липидный обмен. Считается, что в печени адипонектин обладает инсулино-сенсибилизирующими, антифиброгенными и противовоспалительными свойствами, действуя на гепатоциты, звездчатые клетки печени и макрофаги печени (клетки Купфера) соответственно. Адипонектин подавляет транспортировку свободных жирных кислот в печень, а также глюконеогенез и синтез жиров de novo , но усиливает окисление свободных жирных кислот [21].Вызванное адипонектином подавление альдегидоксидазы и трансформирующего фактора роста оказывает чистый антифиброзный эффект [21], в то время как пониженное высвобождение провоспалительных цитокинов, включая TNF-α, уменьшает воспаление [1]. Снижение уровня адипонектина приводит к потере этих защитных метаболических, антифиброзных и противовоспалительных эффектов.

Вместе эти нарушения усиливают потерю жира из адипоцитов и способствуют эктопическому накоплению жира [19].

2.2. Инсулинорезистентность

Ожирение и сахарный диабет 2 типа, оба состояния, связанные с периферической инсулинорезистентностью, часто диагностируются у пациентов, страдающих неалкогольной жировой болезнью печени [12].При оценке пациентов, страдающих сахарным диабетом, НАЖБП была обнаружена у 74% из них в североамериканском исследовании, у 70% в итальянском населении и у 35–56% в восточных странах. В Мексике распространенность НАСГ среди диабетиков составляла 18,5%. Распространенность НАЖБП у пациентов с ожирением составляет 57–90% в западных популяциях и 10–80% в восточных популяциях. НАСГ присутствует у 15–20% пациентов с ожирением. Частота НАСГ выше у тех, кто подвергается бариатрической хирургии, и может достигать 48–60% у мужчин в США, 20–31% у женщин в США и до 80% у пациентов с Тайваня [9, 10, 12].

Инсулинорезистентность также наблюдалась у пациентов с НАСГ, не страдающих ожирением, и у пациентов с нормальной толерантностью к глюкозе [1]; однако не все люди с НАЖБП имеют повышенную инсулинорезистентность. НАЖБП также не может рассматриваться как причина инсулинорезистентности, а скорее как следствие [19].

Устойчивость к действию инсулина приводит к важным метаболическим изменениям, включая обмен липидов. Он характеризуется не только повышенным уровнем циркулирующего инсулина, но и повышенным глюконеогенезом в печени, нарушением поглощения глюкозы мышцами, усилением периферического липолиза, повышенным синтезом триглицеридов и повышенным захватом печенью жирных кислот, а также повышенным высвобождением воспалительных цитокинов из периферических жировых тканей. , которые являются ключевыми факторами, способствующими накоплению жира в печени и прогрессированию стеатоза печени [1, 19].

2.3. Липотоксичность

Термин «липотоксичность» описывает вредные эффекты избытка FFA и эктопического накопления жира, приводящие к дисфункции органов и / или гибели клеток. При ожирении чрезмерное потребление пищи в сочетании с высоким выходом FFA из инсулинорезистентной жировой ткани превосходит накопительную и окислительную способность тканей, таких как скелетные мышцы, печень или β-клетки поджелудочной железы [22]. Длинноцепочечные насыщенные жирные кислоты, а также свободный холестерин, полученный в результате синтеза de novo , могут быть вредными для гепатоцитов.Накопление свободного холестерина приводит к повреждению печени за счет активации внутриклеточных сигнальных путей в клетках Купфера, звездчатых клетках печени и гепатоцитах [19], что в конечном итоге способствует воспалению и фиброзу [23]. СЖК перенаправляются на вредные пути неокислительного метаболизма с внутриклеточным накоплением токсичных метаболитов. Исключительно опасным является не накопление TG как таковое , а метаболиты, полученные из липидов, которые запускают развитие активных форм кислорода (ROS) и активацию воспалительных путей [22], включая повышающую регуляцию ядерного фактора kappaB, продукция TNF-α и IL-6 [24] и последующая воспалительная реакция в печени [1].

2.4. Окислительный стресс

В условиях повышенного поступления жирных кислот в гепатоциты может возникать окислительный стресс. Это связано с повышенными уровнями активных форм кислорода / азота и перекисного окисления липидов, которые образуются во время метаболизма свободных жирных кислот в микросомах, пероксисомах и митохондриях [19]. НАЖБП и окислительный стресс, вызванный НАСГ, частично регулируется цитохромом P450 2E1 (CYP2E1), поскольку он метаболизирует жирные кислоты C10 – C20 [14], которые, в свою очередь, продуцируют гепатотоксичные свободные радикалы кислорода [1].Перекисное окисление плазмы и внутриклеточных мембран может вызывать прямой некроз / апоптоз клеток и развитие мегамитохондрий, в то время как экспрессия Fas-лиганда на гепатоцитах, индуцированная АФК, может вызывать братоубийственную гибель клеток [19]. Недавние исследования подтверждают идею о том, что окислительный стресс может быть основной причиной накопления жира в печени и последующего повреждения печени [25], а АФК могут играть роль в развитии фиброза. Перекисное окисление липидов и свободные радикалы кислорода также могут истощать запасы антиоксидантов, таких как глутатион, витамин E, бета-каротин и витамин C, делая печень восприимчивой к окислительному повреждению [1].

2,5. Повышенная концентрация железа в печени

Степень фиброза печени при неалкогольном стеатогепатите коррелирует с концентрацией соединений железа в гепатоцитах. Основной механизм может включать восстановление трехвалентного железа в двухвалентное (переключение трехвалентного Fe (III) на двухвалентные соединения Fe (II)), что приводит к одновременному образованию свободных кислородных радикалов [1]. Кроме того, накопление синусоидального железа также может иметь патогенетическую роль в прогрессировании хронических заболеваний печени и развитии гепатоцеллюлярной карциномы [26].Однако, по крайней мере, в восточных популяциях, нарушения метаболизма железа у пациентов с НАЖБП наблюдаются редко [12]. У пациентов без перегрузки железом повышенный уровень ферритина в крови все еще может быть связан с инсулинорезистентностью и ожирением печени [27].

2.6. МикроРНК в NAFLD

МикроРНК представляют собой небольшие молекулы некодирующей РНК, которые действуют как крупномасштабные молекулярные переключатели. Патогенетическая цепь событий при переходе к НАЖБП, НАСГ и циррозу печени в значительной степени регулируется сетью miRNA: было подсчитано, что приблизительно 54 miRNA регулируют 107 генов, участвующих в развитии NAFLD.Повышающая регуляция miR-26b и понижающая регуляция miR-26a снижают чувствительность к инсулину, тогда как более низкие уровни miR-451 связаны с провоспалительным фоном. Повышающая регуляция miR-155 и miR-107 способствует накоплению жира в клетках печени. Усиленный фиброз опосредуется miR-21. При оценке пациентов с фиброзом печени, ассоциированным с НАЖБП, по крайней мере 9 miRNA экспрессируются на модифицированных уровнях, включая более высокую экспрессию miR-31, miR-182, miR-183, miR-224 и miR-150, а также уровни пониженной регуляции. miR-17, miR-378i, miR-219a и miR-590.При прогрессировании фиброза печени обычно высокие уровни miR-22 и miR-125b подавляются. Семейство miR-29, проявляющее антифиброзное действие во многих органах, также подавляется [20].

3. Цирроз печени, вызванный НАСГ

Цирроз печени развивается (таблица 1), когда простой стеатоз переходит в стеатогепатит, а затем в фиброз [11]. Состав фиброза печени аналогичен независимо от причины травмы, поскольку он следует парадигме заживления ран в других тканях, включая кожу, легкие и почки.Фиброз сначала возникает в регионах с наиболее тяжелыми повреждениями в течение нескольких месяцев или лет продолжающегося повреждения тканей [23, 28, 29].

5 905 Макромолекулы во внеклеточном матриксе

41сульфатов

4509 экстрагидрофитов

4509

Таблица

Мишени Вовлеченные клетки или молекулы Результат
Звездчатые клетки Активированные звездчатые клетки трансформируются в пролиферирующие, фиброгенные и сократительные 905-миофибробласты Коллагены: общее содержание коллагена увеличивается в 3-10 раз, включая увеличение фибриллообразующих коллагенов (т.е.е., типы I, III и IV) и некоторые нефибриллообразующие коллагены (типы IV и VI). Внеклеточный матрикс переключается с нормального матрикса базальной мембраны с низкой плотностью на интерстициальный тип
Гликопротеины: фибронектин, ламинин, SPARC, остеонектин, тенасцин и фактор фон Виллебранда
Факторы роста, связанные с матрицей
Гликозаминогликаны: перлекан, декорин, аггрекан, люмикан и фибромодулин
Протеогликаны: переход от протеогликанов, содержащих гепарансульфат, к протеогликанам, содержащим хондроитин и дерматановый матрикс Нарушение нормального матрикса способствует замене десмопластическим матриксом
Матриксная металлопротеиназа 9
Металлопротеиназа мембранного типа 1 и / или 2
Стромелизин 1

.

Ключевые структуры в развитии цирроза печени.

Криптогенный цирроз — это конечная стадия хронического заболевания печени, при котором основная этиология остается неизвестной после обширной клинической, серологической и патологической оценки [30, 31]. В различных исследованиях 3–30% случаев цирроза печени были отнесены к криптогенной группе [9]. Естественно, что иногда диагноз криптогенного цирроза ставится просто из-за отсутствия информации, несмотря на то, что определение требует полного исследования.При изучении эксплантированной печени пациентов с циррозом, перенесших трансплантацию печени и имеющих предоперационный диагноз криптогенного цирроза, конкретная причина была выявлена ​​в 28,6% случаев. Соответствующие диагнозы включали аутоиммунный гепатит, саркоидоз, первичный билиарный цирроз, склерозирующий холангит, врожденный фиброз печени и болезнь Вильсона [32]. Другие данные / методы исследования также могут дать важную информацию. Например, значительная часть случаев, изначально диагностированных как криптогенный цирроз печени, может быть связана с скрытой инфекцией гепатита B [33].

Недавние данные свидетельствуют о том, что криптогенный цирроз в значительной степени связан с развитием ГЦК, в то время как при разном проценте (6,9–50%) ГЦК нельзя определить основную этиологию заболевания печени. В ретроспективном исследовании 641 пациента с ГЦК криптогенный цирроз печени был обнаружен в 44 (6,9%) случаях, характеризуясь также более частым возникновением ожирения и сахарного диабета, чем у пациентов с хроническим вирусным гепатитом и злоупотреблением алкоголем. Принимая во внимание известную связь между ожирением, диабетом и НАСГ, было выдвинуто предположение, что НАСГ является предшественником криптогенного цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [34].

В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что криптогенный цирроз печени представляет собой конечное состояние НАСГ, по крайней мере, у части пациентов. Во-первых, прогрессирование фиброза при НАСГ связано с постепенной потерей жировых вакуолей. Таким образом, специфические морфологические изменения исчезнут при развитии цирроза. Во-вторых, пациенты с диагнозом криптогенный цирроз имеют высокую распространенность метаболических изменений, таких как сахарный диабет 2 типа, ожирение или наличие этих нарушений в анамнезе. Если в качестве диагностических критериев рассматривать предшествующий сахарный диабет, ожирение или биопсию печени, выявляющую НАЖБП, 30–75% случаев криптогенного цирроза могут быть ретроспективно связаны с НАСГ [9].В-третьих, из-за растущего понимания сущности цирроза, вызванного НАСГ, прямые доказательства были получены на основе данных, полученных на эксплантированной печени. Случаи, которые были клинически диагностированы как криптогенный цирроз, были переклассифицированы как НАЖБП (цирроз или прецирротическая стадия) в 78,6% случаев [12, 35, 36].

По сравнению с циррозом печени другой этиологии цирроз, вызванный НАСГ, диагностируется у пожилых пациентов. Наблюдается более высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в дополнение к классическим осложнениям цирроза печени, связанным с портальной гипертензией и кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода, инфекциями и почечной недостаточностью [9].

В крупном популяционном исследовании, проведенном в Соединенном Королевстве, было обнаружено следующее распределение цирроза по причинам (у пациентов, диагностированных в 1987–2006 гг.): Вызванный алкоголем, 56,1%; криптогенные — 20,8%; относящиеся к вирусным гепатитам — 12,0%; аутоиммунные или метаболические (т.е. в данном исследовании — гемохроматоз или дефицит альфа-1-антитрипсина) — 11,0% [37]. В общенациональном датском исследовании с участием 11 605 пациентов с циррозом печени в 1977–1989 гг. 61,7% случаев были вызваны алкоголем, 2.8% — связаны с первичным билиарным циррозом, 14,6% — связаны с хроническим гепатитом (включая аутоиммунное воспаление) и 20,9% — не указаны [38]. Что касается причины цирроза в эксплантированной печени, 48,6% были связаны с хроническим вирусным гепатитом (31,1% — HCV и 15,9% — HBV, 1,6% — коинфекцией HCV и HBV), 23,1% — вызванным алкоголем поражением печени и 16,7% — НАЖБП. [36]. Данные об эксплантированной печени могут не отражать истинную частоту цирроза, вызванного НАСГ, поскольку пациенты с НАЖБП с меньшей вероятностью получат трансплантат.Вероятность трансплантации печени в течение 1 года составляет 40,5% при НАЖБП, в отличие от 47% при гепатите С или циррозе, вызванном алкоголем. Разница является результатом нескольких факторов: противопоказаний из-за патологического ожирения, сопутствующих заболеваний, пожилого физиологического возраста, нарушения функции почек, а также более медленного прогрессирования заболевания [9].

Таким образом, криптогенный цирроз печени является серьезным бременем для систем здравоохранения. Пациенты, перенесшие трансплантацию печени по поводу криптогенного цирроза, подвержены более высокой послеоперационной смертности, более низкой совокупной 5- и 10-летней выживаемости и более высокому уровню хронического отторжения [32].НАСГ — это наиболее быстро растущее показание для одновременной трансплантации печени и почек. НАСГ и криптогенный цирроз печени у пациентов с индексом массы тела более 30 кг / м 2 2 составляли 6,3% в 2002–2003 гг., Но 19,2% в 2010–2011 гг. [39].

По мере того как печень становится фиброзной, во внеклеточном матриксе (ЕСМ) происходят значительные количественные и качественные изменения. ЕСМ относится к макромолекулам, которые составляют основу нормальной или фиброзной печени.К ним относятся коллагены, неколлагеновые гликопротеины, связанные с матриксом факторы роста, гликозаминогликаны, протеогликаны и белки матриц. В случае фиброза общее содержание коллагена увеличивается в 3-10 раз, включая увеличение фибриллообразующих коллагенов (то есть типов I, III и IV) и некоторых нефибриллообразующих коллагенов (типы IV и VI). Гликопротеины (фибронектин; ламинин; секретируемый белок, кислый и богатый цистеином: SPARC; остеонектин; тенасцин и фактор фон Виллебранда), протеогликаны и гликозаминогликаны (перлекан, декорин, аггрекан, люмикан и фибромодулин) также накапливаются в печени.Особенно примечателен переход от протеогликанов, содержащих гепарансульфат, к протеогликанам, содержащим хондроитин и дерматансульфаты. Эти процессы представляют собой изменение типа ВКМ в субэндотелиальном пространстве от нормального матрикса, подобного базальной мембране низкой плотности, к интерстициальному типу.

Замена матрикса низкой плотности на интерстициальный тип влияет на функцию гепатоцитов, звездчатых клеток печени и эндотелия кровеносных сосудов: микроворсинки исчезают на поверхности паренхиматозных клеток печени, а эндотелий теряет фенестрации, препятствуя эффективному обмену молекул между кровь и паренхима печени.Кроме того, активируются звездчатые клетки [23].

Звездчатые клетки печени являются основным источником ВКМ в нормальной и фиброзной печени. Звездчатые клетки печени, расположенные в субэндотелиальном пространстве Диссе между гепатоцитами и синусоидальными эндотелиальными клетками, составляют одну треть непаренхимной популяции или примерно 15% от общего количества резидентных клеток в нормальной печени. Звездчатые клетки включают гетерогенную группу клеток, которые функционально и анатомически схожи, но различаются экспрессией цитоскелетных филаментов, содержанием ретиноидов и потенциалом активации.Звездчатые клетки с фиброгенным потенциалом не ограничиваются печенью и были идентифицированы в других органах, таких как поджелудочная железа, где они способствуют десмоплазии при хроническом панкреатите и карциноме. Активация звездчатых клеток печени является обычным путем, ведущим к фиброзу печени. Во время активации звездчатые клетки претерпевают переход из покоящихся клеток, богатых витамином А, в пролиферирующие, фиброгенные и сократительные миофибробласты [23], которые обладают сильной способностью секретировать коллаген и мигрировать в область некроза и воспаления [40].Пролиферация звездчатых клеток происходит преимущественно в областях наибольшего повреждения.

Учитывая фиброз печени, баланс между синтезом и деградацией внеклеточного матрикса также важен, поскольку усиленное разрушение нормального матрикса в пространстве между гепатоцитами и эндотелиальными клетками приводит к накоплению плотной рубцовой ткани. Разложение происходит под действием по крайней мере четырех ферментов: матриксной металлопротеиназы (ММР) 2 и ММР9, которые разрушают коллаген IV типа; металлопротеиназы мембранного типа 1 или 2, которые активируют латентные MMP2 и стромелизин 1, которые разрушают протеогликаны и гликопротеины и активируют латентные коллагеназы.Звездчатые клетки являются основным источником MMP2 и стромелизина. Активация латентной MMP2 может потребовать взаимодействия с гепатоцитами. Заметно повышенная экспрессия MMP2 характерна для цирроза печени. MMP9 секретируется локально клетками Купфера. Нарушение нормального матрикса печени также является предпосылкой для опухолевой инвазии и стромальной десмоплазии.

Цитохром CYP2E1 может играть важную роль в генерации активных форм кислорода, которые стимулируют звездчатые клетки печени. Культивируемые звездчатые клетки печени, выращенные в присутствии клеток, экспрессирующих CYP2E1, увеличивают выработку коллагена — эффект предотвращается антиоксидантами или ингибитором CYP2E1.Эти данные предполагают, что реактивные формы кислорода, производные CYP2E1, ответственны за повышенное производство коллагена. Такие данные могут помочь объяснить патогенез поражения печени при алкогольной болезни печени, поскольку CYP2E1 индуцируется алкоголем. Как отмечалось выше, активные формы кислорода образуются в результате перекисного окисления липидов из гепатоцитов, макрофагов, звездчатых клеток и воспалительных клеток. При алкогольном или неалкогольном стеатогепатите образование АФК в гепатоцитах происходит в результате индукции цитохрома P450 2E1, что приводит к перицентральному (зона 3) повреждению.Кроме того, оксидаза восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН) опосредует фиброгенную активацию звездчатых клеток печени, а также клеток Купфера или резидентных макрофагов печени посредством генерации окислительного стресса. Увеличение знаний об изоформах НАДФН-оксидазы и их клеточно-специфической активности приводит к тому, что они становятся терапевтической мишенью [23].

Патология теломер и связанные с ними молекулярные события представляют собой другой ключевой механизм, который связан как с индукцией стеатоза печени, так и с прогрессированием НАЖБП [41].Мутации теломеразы могут ускорить прогрессирование хронического заболевания печени до цирроза [42]. Миссенс-мутации теломеразной обратной транскриптазы hTERT чаще обнаруживаются при циррозе печени независимо от этиологии [41]. Так, миссенс-мутации наблюдались у 7% пациентов с циррозом печени в США [43]. Функциональные мутации были выявлены у 3% немецких пациентов, страдающих циррозом [44].

Теломеры — это повторяющиеся короткие последовательности ДНК (у человека — TTAGGG), расположенные на конце хромосомы. Эти структуры предотвращают слияние хромосом от конца к концу, а также защищают кодирующую ДНК от прогрессирующей потери при митозе.Во время каждого митоза комплекс ДНК-полимеразы не может реплицировать концевой 5′-конец отстающей цепи. Следовательно, хромосомный конец теряется. Из-за наличия теломер эта потеря ограничивается теломерами. Однако теломеры укорачиваются при каждом митозе. Истощение теломер особенно заметно при хронических заболеваниях, связанных с повышенной потерей и пролиферацией клеток. Когда они становятся критически короткими, клеточное старение s . следует старение и апоптоз. Чтобы обеспечить неограниченное распространение рака, злокачественные клетки поддерживают длину теломер с помощью различных механизмов.Наиболее значимыми из них являются теломеразная обратная транскриптаза hTERT, ее РНК-матрица: компонент теломеразной РНК hTERC, hTERC-защищающий и стабилизирующий дискериновый комплекс (состоящий из четырех ядрышковых белков) и комплекс шелтерина, включающий шесть белков [41].

НАЖБП характеризуется укорочением теломер и повышенным клеточным старением по сравнению со здоровым контролем [45]. Изменения теломер представляют собой важный механизм перехода к циррозу печени. Однако наблюдаются двойные эффекты.При прогрессировании хронического заболевания печени клеточное старение усиливает потерю паренхимы, ограничивая репликативный потенциал гепатоцитов. Напротив, при серьезном повреждении печени старение звездчатых клеток останавливает ремоделирование и, таким образом, дальнейшее прогрессирование фиброза. Еще один прогностический аспект может быть связан с развитием ГЦК: стареющие звездчатые клетки могут способствовать канцерогенезу, секретируя проканцерогенные медиаторы. Эти изменения описаны как секреторная программа, связанная со старением [41].

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *