Гепатит с генотип 1в как лечить и сколько стоит: что это значит, можно ли вылечить типы 1а и 1б

Содержание

Гепатит С 1b генотип. Лечение

Из инфекционных заболеваний, которые поражают организм человека, вирусный гепатит С является одним из самых серьезных. РНК-содержащий вирус был открыт только в 1989 году, поэтому полный патогенез инфекции изучен не до конца.

Для установки клинической картины важны шесть генотипов ВГС, хотя в медицинской практике выделяют порядка одиннадцати. Одним из самых опасных считается «японский» — 1b генотип, который получил свое распространение в Японии, Китае, Тайване и остальных государствах Юго-Восточной Азии.

Особенности гепатита С

Являясь гемоконтактной инфекцией, гепатит передается через зараженную кровь, причем количество крови может быть незначительным, но этого будет вполне достаточно.

При соприкосновении с раной на дерме или в слизистых оболочках вирус моментально проникает внутрь. Гепатит 1b генотипа никак не отличается механизмом заражения.

Большое количество людей было инфицировано до 1989 года, когда при переливании крови не проверяли наличие еще неизвестного вируса, именно в эти годы произошло большое количество заражений.

Тип генотипа определяется путем составления последовательности, которые соблюдают нуклеотиды, выстраивая вирусную РНК. Большое количество вариаций генных типов вируса происходит из-за способности к изменчивости, а также предрасположенности к мутациям, в результате чего ВГС легко прячется от иммунной системы человека, а также сам вырабатывает стойкость ко многим медикаментозным препаратам.

Отличительные характеристики ВГС 1b генотипа

• более 80% больных гепатитом были заражены через переливание крови;

• лечение гепатита С 1b может затянуться, потому что данный тип требует более длительной терапии, а также может образоваться посттравматический рецидив;

• клиническая картина характеризуется наличием сильной усталости, сонного состояния, астеновегетативного синдрома, а также появлением головокружения;

• если не проводить лечение гепатита С генотип 1b, то может развиться гепатоцеллюлярная карцинома или злокачественная опухоль печени.

Симптомы гепатита С 1-го генотипа

Клиническая картина, которая образуется при заражении ВГС 1 генотипа, стандартна. В ней можно выделить несколько этапов:

1. Развитие острой инфекции. В первую фазу начинается сильный воспалительный процесс паренхимы клеток. Именно в этот период происходит развитие астеновегетативного синдрома. Около 30% выздоравливают сами и не нуждаются, чтобы прописывали лечение гепатита с 1b. Новые препараты помогают многим больным побороть острую фазу заболевания, если этого не происходит – развивается хроническая стадия.

2. Носитель – человек, который заражен вирусом, однако симптомы болезни у него никак не проявляются. Есть вероятность того, что ВГС пройдет самостоятельно. Если этого не происходит, то человек может заразить других людей.

3. Стадия «ласкового убийцы». Данный этап самый опасный, ведь человек может даже не подозревать, что у него происходит полная деградация печени.

4. Клиническое течение развивается спустя месяц заражения и может продолжаться долгое время. Если следовать рекомендациям врача, то большая вероятность того, что удастся эффективно использовать лечение гепатита с генотип 1b. Тем не менее цена на современные противовирусные препараты достаточно высока.

Чаще всего в клинической фазе заболевания развиваются все симптомы, начиная от болей в подреберье, заканчивая потерей массы тела, сильной рвотой. При УЗИ-диагностике можно заметить увеличенную селезенку, печень.

Современная терапия вирусного гепатита С

Пациентам, у которых гепатит с 1b генотип, лечение подбирается индивидуально, строго под контролем врача. В медицинской практике существует несколько схем противовирусной терапии. Для больных, которые ранее не проходили лечение гепатита С 1b софосбувиром и даклатасвиром, а также другими препаратами назначают: пегилированный интерферон, боцепривир, рибавирин. Время приема препаратов в среднем составляет от двадцати четырех до семидесяти двух часов.

Если у пациента низкая вирусная нагрузка на печень, а также отсутствуют фиброзные изменения, то врач может назначить исключение ингибитора протеазы. Гепатит С 1Б генотип, лечение от которого будет изобретено не скоро, все равно уже довольно давно идет на убыль.

Помимо медикаментов, необходимо соблюдать инструкции, а также диеты (стол №5). К сожалению, в данный момент не изобрели препарат, который смог бы полностью удалить вирус из организма.

Гепатит с 1b генотип, стоимость лечения которого довольно высока, может контролироваться посредством измерения концентрации вирусной нагрузки на клетки печени.

Широко практикуется лечение гепатита С генотип 1b интерфероном и рибавирином, которые должны использоваться комплексно, ведь монотерапия малоэффективна. Дозировка и выбор препаратов зависит исключительно от решения врача, поэтому ни в коем случае нельзя заниматься самолечением, ведь это может привести к тяжелым последствиям!

Для поддержания и укрепления клеток печени назначаются гепатопротекторы, а иммуномодуляторы используются для поднятия иммунитета, чтобы помочь организму своими силами справиться с вирусом.

Благодаря созданию индийских дженериков, большое число больных получили возможность для излечения от гепатита С. Самыми популярными препаратами являются Софосбувир и Даклатасвир, которые показывают высокую эффективность в борьбе с вирусом гепатита.

В Российской Федерации данные препараты найти не возможно, но осуществить их заказ можно с помощью сайта софосбувир.рус.

Софосбувир и Даклатасвир излечивают помимо первого генетического типа также второй, третий и четвертый.

Продолжительность терапии зависит от индивидуальных показателей каждого пациента, к которым можно отнести: возраст, показатели крови, другие заболевания организма.

Как любой другой лекарственный препарат дженерики имеют ряд противопоказаний:

• вынашивание ребенка или период лактации;

• возраст до восемнадцати лет;

• гиперчувствительность к отдельным компонентам препарата.

При длительном приеме препаратов могут развиться побочные действия, которые говорят о передозировке:

• тошнота и проблемы со стулом;

• сухость кожи;

• нарушение в режиме сна;

• анемия;

• резкая потеря аппетита;

• сильная мигрень.

Отрицательные побочные действия встречаются крайне редко и только после длительного беспрерывного применения медикамента. Лечение гепатита С 1b, отзывы о котором можно найти на множестве форумов делятся на две категории.

К первой категории относятся люди, которые до сих пор используют интерфероновую терапию, несущую за собой большое количество побочных действий, но являющуюся более демократичной по цене. Вторая категория поддерживает прием дженериков, которые показывают поразительные результаты в борьбе с гепатитом С.

Самое главное – не заниматься самолечением, которое может привести к развитию вторичных заболеваний, от которых будет очень трудно избавиться.

Рубрика Гепатит C

Гепатит С — это вирусное заболевание печени, передающееся через кровь. Такой вид патологии считается одним из самых опасных, тяжело поддается лечению и требует особого подхода в терапии. Египетские дженерики…

Гепатит — опасное заболевание, которое может привести к смерти при отсутствии лечения. Вирус может передаваться от партнёра к партнёру при половом контакте. А вот можно ли заразиться гепатитом…

Гепатит С — вирусное заболевание, которое поражает клетки печени. Пораженный орган покрывает рубцовая ткань, то есть образуется фиброз. Жизнь после противовирусной терапии гепатита С во многом зависит от…

Вирус гепатита С после проникновения в организм провоцирует активацию защитного механизма. У 20% пациентов патология заканчивается самоизлечением. Многие инфицированные не догадываются о том, что больны. Ситуация часто усугубляется…

Появление современных противовирусных средств открыло новую эру в лечении вирусных гепатитов и спасло жизнь десяткам тысяч людей с заболеванием, которое еще пять лет назад считалось неизлечимым. Новые стандарты…

Воспалительное поражение печени, причиной которого является вирус, вызывает тяжелое заболевание, считавшееся неизлечимым до недавнего времени. Вирусные гепатиты различаются по типу патогена, а наиболее опасными среди них считаются генотипы…

Среди всех видов вирусных поражений печени гепатит С – самый распространенный и опасный. От него не существует вакцины, поскольку патоген постоянно мутирует. Заболевание может протекать бессимптомно в течение…

Гепатит С – это одно из наиболее тяжелых болезней печени. Человеку, заболевшему им, нужна постоянная медикаментозная помощь. Необходимо сочетать медикаментозную терапию со здоровым образом жизни и правильным питанием,…

Гепатитом называется вирусное поражение печени. Заболевание имеет несколько штаммов: А и Е протекают в легкой стадии, не переходят в хроническую форму, в отличие от разновидности В и С. Если не…

Печень – многофункциональный орган. Он отвечает за фильтрацию крови, выработку желчи, утилизацию сахаров. Среди заболеваний, провоцирующих воспаление печени — гепатиты C и B. Они опасны для окружающих, потому…

генотипирование с описанием, какой самый опасный

Ежегодно вирус гепатита С, открытый в 1989 году, забирает жизни миллионов людей на нашей планете. Сегодня этот чрезвычайно коварный и опасный вирус ставят в один ряд с такими заболеваниями, как СПИД, сифилис и рак. И хотя современная медицина достигла значительных успехов в исследовании вируса, его этимологии и путей передачи, вакцина от гепатита С на сегодняшний день так и не была разработана, а лечение заболевания является очень трудным и дорогостоящим.

Возбудителем одной из самых страшных болезней в мире является вирус HCV, который отличается высокой изменчивостью и способностью к мутациям. Мало кто знает, что возбудитель HCV представляет собой целый комплекс вирусов, которые классифицируются по разным признакам.

Несмотря на то что в современной медицине уже открыто 11 генотипов гепатита С, Всемирная организация здравоохранения признает только 6 основных штаммов.

Какие бывают генотипы вируса гепатита С?

Генотипы – это типы вирусов, которые отличаются друг от друга набором генов. Они могут иметь свои подтипы (квази-типы), которые из-за своего неустойчивого генетического материала постоянно мутируют и видоизменяются.

Генотипы гепатита С условно обозначаются цифрами от 1 до 6, неравномерно распределяются по всему миру и имеют большое количество подтипов.

Распределение генотипов HCV в мире

Согласно статистическим данным, полученным ВОЗ из разных стран мира, генотипы 1-3 были зафиксированы во всех уголках нашей планеты, тогда как генотип 4 наибольшее распространение получил в Северной Америке, а генотип 6 – в Южной Африке.

Если говорить о возрастном распределении, то ученые отмечают, что у взрослых преимущественно встречается квази-тип 1в (52%), тогда как у детей он диагностируется только в 25% случаев. При этом генотипы 5 и 6 у детского населения вовсе не были выявлены.

Интересно, но в последние годы наблюдается тенденция к увеличению уровня распространения генотипа 2 и снижению уровня квази-типа 1в.

Приблизительно в 9% случаев в крови у больных диагностируется более одного вида вируса HCV. В таком случае говорят о смешанном генотипе гепатита С.

Особенности генотипов гепатита С

Генотип 1

Генотип 1 имеет подтипы a, b, c. Он встречается во всем мире, однако особенное распространение получил в странах бывшего СССР.

В России, Украине и Белоруссии наибольшее распространение получили подтипы 1а и 1b.

Главной особенностью генотипа 1 является то, что он очень трудно поддается лечению. Дело в том, что в отличие от других штаммов вируса первый генотип может легко приспосабливаться к новым условиям и методам лечения. Именно поэтому многие врачи, отвечая на вопрос, какой генотип гепатита С самый опасный, указывают на генотип 1.

Среди всех подвидов 1б является самым страшным, поскольку в 90% случаев он переходит в хроническую форму, которая грозит многочисленными осложнениями.

Как доказывает медицинская практика, едва ли не единственным действенным средством лечения является использование Интерферона с Рибавирином. Согласно статистическим данным, эффективность данной схемы лечения позволяет достичь положительного результата в 50% случаев. При этом длительность лечения квази-типов 1а и 1б составляет не менее 48 недель.

Успешность терапии зависит от таких факторов:

  • Давность заболевания. Для пациентов, у которых давность заболевания составляет более пяти лет, прогноз неутешительный. В данном случае медикаментозное лечение проходит очень трудно, а его продолжительность значительно увеличивается.
  • Количество вируса в крови. Чем меньше вирусная нагрузка на организм человека, тем успешнее проходит терапия.
  • Соблюдение правильного образа жизни. Отказ от алкоголя и других вредных привычек, а также соблюдение правильного питания и диеты существенно повышают шансы на выздоровление.

Генотип 2

Имеет подтипы a, b, c. Он распространен во всем мире, однако в отличие от других генотипов встречается значительно реже, характеризуется низкой вирусной нагрузкой и медленным течением воспалительного процесса. В случае диагностирования генотипа 2 гепатита С осложнения наступают крайне редко, а выздоровление происходит в 90% случаев. Именно поэтому его нередко называют «щадящим».

Лечение осуществляется при помощи комбинированного приема Интерферона и Рибавирина. Также эффективность терапии наблюдается в случае использования препаратов прямого противовирусного действия – Софосбувира, Даклатасвира, Ледипасвира.

Генотип 2 – самый «щадящий» тип вируса HCV

Генотип 3

Имеет подтипы a и b. Он встречается во всем мире, однако наибольшее распространение имеет на территории стран бывшего СССР. Также зафиксировано немало случаев инфицирования на территории Австралии и Южной Азии.

Генотип 3 считается одним из самых изученных типов заболевания. Он достаточно хорошо поддается лечению: в 80% случаев при правильно подобранной медикаментозной терапии удается достичь желаемого эффекта. Длительность лечения составляет не менее 24-х недель.

Лечить гепатит С генотипа 3 можно с помощью противовирусных препаратов нового поколения. Исследования показывают, что наиболее эффективным является использование Рибофлавина в комплексе с Интерфероном. Также ученые отмечают, что квази-тип 3а хорошо поддается лечению такими препаратами, как Веро-Рибавирин и Интераль.

Если же генотип 3 гепатита С не лечить, возможно появление опасных осложнений. Прежде всего речь идет о таких осложнениях:

  • Фиброз печени. Согласно данным исследований швейцарских ученых, фиброз печени чаще всего наблюдается у больных гепатитом с квази-типом 3а. И хотя на сегодняшний день не существует препаратов, с помощью которых можно полностью победить заболевание, при своевременном лечении патологические процессы в печени можно приостановить на долгие годы.
  • Стеатоз. Замечено, что у пациентов с вирусным гепатитом С с генотипом 3 стеатоз развивается в 70% случаев.

Стеатоз печени – одно из самых распространенных осложнений, которое наблюдается у больных с вирусом HCV генотипа 3

Генотипы 4, 5, 6

Генотип 4 имеет наибольшее количество квази-типов (a, b, c, d, e, f, h, i, j) и чаще всего встречается в Северной Африке, преимущественно в Египте. Пятый и шестой генотипы имеют всего лишь по одному квази-типу – 5а и 6а. При этом если 5а преимущественно преобладает в ЮАР, то 6а – распространен в Азии.

Генотипы 4, 5, 6 являются малоизученными, однако известно, что инфицирование происходит через кровь или во время незащищенного полового акта.

Поскольку эффективная схема лечения гепатита С с генотипами 4, 5, 6 не разработана, используются традиционные препараты Интерферон и Рибавирин, а также дорогостоящие лекарственные средства прямого действия – Софосбувир, Даклатасвир, Ледипасвир.

Зачем нужно определять генотип?

Определение генотипа (генотипирование) – это один из самых важных анализов, которые используются для диагностики гепатита С.

Главными задачами генотипирования являются:

  • определение схемы лечения, выбор препаратов, их дозировки;
  • прогнозирование течения болезни и эффективности выбранной терапии;
  • прогнозирование длительности лечения.

Генотипирование напрямую влияет на выбор схемы лечения заболевания

Современные медицинские технологии позволяют с максимальной точностью определить генотип гепатита С. Для этого используются полученные результаты исследований крови и плазмы.

Наиболее эффективными методами генотипирования гепатита С при исследованиях крови и плазмы больного являются:

  • прямое секвенирование;
  • полимеразная цепная реакция;
  • обратная гибридизация с зондами на мембране.

Многие пациенты задают вопрос, где сдать анализ на генотип гепатита С. Если речь идет о распространенных генотипах 1-3, то сегодня подобные исследования проводят практически все местные лаборатории (Инвитро и т.д.). Если же генотип HCV не удалось узнать и необходимо дополнительно сдать кровь на специфические штаммы 4-6, исследования проводятся в специализированных центрах, которые расположены в крупных городах.

Лечение гепатита С индийскими препаратами

В начале ХХІ в. медицина сделала огромный прорыв в лечении гепатита С. Были открыты новые аналоги противовирусных препаратов – индийские дженерики, которые оказывают прямое действие на вирус HCV и способствуют полному излечению от вирусного гепатита С практически всех генотипов.

Среди таких препаратов – МайХеп, СовиХеп, Вирсо, Ледифос, Хепсинат-ЛП, Надтак.

Индийские препараты-дженерики – это аналоги дорогостоящих медицинских препаратов от гепатита С

Преимущественно отзывы об индийских препаратов позитивные. Вот что пишут на форумах в интернете.

Ольга, 38 лет
На протяжении многих лет гепатитом С болел мой отец. Испробовали много различных средств и препаратов, поскольку купить Софосбувир было не по карману. Поэтому индийские дженерики стали для нас спасением от цирроза, фиброза печени и других осложнений, которые, по словам врачей, уже были неизбежны. Использовали для лечения препарат Хепсинат-ЛП. Такое лечение оказалось достаточно эффективным, и уже через год отец был здоров, а анализы показали, что у него в крови вирус отсутствует.

Владислав, 56 лет
Пять лет назад у меня диагностировали вирусный гепатит С с генотипом 3b. В течение нескольких лет пробовал лечиться с помощью Интерферона и Рибавирина. Курс был очень дорогой, поэтому его забросил. На фоне гепатита С началось развитие фиброза печени. Год назад решил, что лучше лечиться самому, поэтому заказал индийский препарат Ледифос. Достать его оказалось несложно, да и результат удивил – вирус гепатита С был уничтожен, а фиброз печени удалось приостановить.

Татьяна, 50 лет
Несколько лет назад начали беспокоить сильные боли в области печени. Врачи диагностировали гепатит С. Услышав, сколько стоит лечение гепатита С, хотела опустить руки. Однако на интернет-форумах прочитала об индийских дженериках и решила попробовать. Среди всех известных препаратов выбрала Надтак. После полного курса лечения удалось полностью победить гепатит С. Однако хочу отметить, что препарата Надтак, впрочем, как и других индийских дженериков, нет в свободной продаже, поэтому пришлось его заказывать непосредственно из Индии. Побочные эффекты после приема препарата были незначительные (беспокоили головные боли, тошнота и чрезмерная сонливость).

Таким образом, определение генотипа гепатита С является необходимой мерой в лечении гепатита С, ведь именно от результатов генотипирования зависит выбор методов терапии, ее продолжительность и результат.

Схемы лечения гепатита С, с 1, 2,3,4, 5 и 6 генотипами, с циррозом печени и без

ВНИМАНИЕ! Схемы лечения на нашем портале размещены для ознакомления. Самый оптимальный и результативный курс противовирусной терапии может назначить только Ваш лечащий врач, знающий историю болезни. При необходимости к предложенным схемам он может добавить Рибавирин (в наиболее тяжелых случаях).

 

Предварительная диагностика пациента, которая проводится с помощью УЗИ всех органов брюшной полости, фибросканирования печени, а также анализ крови на биохимию, позволяют врачу определить, какая из возможных схем лечения гепатита С будет оптимальной в данном конкретном случае.

Современные разработки в сфере гепатологии теперь дают гораздо больше вариантов, которыми может воспользоваться специалист в преодолении вируса на любой стадии и при сильных осложнениях у своих больных.

 

Чем сейчас лечат гепатит С?

 

Большую популярность в противовирусной терапии как у врачей, так и у пациентов, приобрели индийские дженерики, которые довольно эффективно справляются с болезнью при обнаружении гепатита генотипа 1, генотипа 3 и всех остальных. Дженерики представляют собой аналоги дорогостоящих лекарственных средств, разработанных в последние годы американскими компаниями Гилеад и Бристол Майерс. Они не отличаются по составу и результативности от оригинальных лекарств и производятся индийскими компаниями фармацевтической промышленности по лицензии и под контролем правообладателей. Наиболее распространенным является лечение, в котором используют препараты, включающие софосбувир и даклатасвир, выпускаемые несколькими фармацевтическими компаниями Индии.

 

Схема лечения гепатита с софосбувиром и даклатасвиром

 

Курс лечения софосбувиром и даклатасвиром предусматривает прием двух таблеток вместе один раз в сутки. Лекарства имеют хорошую степень безопасности поэтому практически не вызывает побочных явлений. Лишь в крайних случаях человек может испытывать головокружение, усталость, тошноту. Такая схема подходит для эффективного лечения гепатита С с 1-го по четвертый генотипы. Длительность составляет 12 недель. Двадцати четырехнедельная терапия назначается при наличии у больного цирроза печени.

Очень часто гепатит С у пациентов сопровождается ко-инфекцией с ВИЧ, это не является препятствием для назначения им терапии софосбувиром и даклатасвиром.

Вещество софосбувир входят в состав препаратов Hepcinat и Sofovir, производства Natco и Hetero. Даклатасвир, как основное вещество находится в составе таблеток Natdac и Daclahep.

 

Схема лечения гепатита с генотип 1 и 4

 

Первый генотип ВГС без цирроза печени и даже при наличии ВИЧ лечится в течении 12 недель при помощи комбинаций софосбувир + даклатасвир, софосбувир + ледипасвир, софосбувир + велпатасвир. При наличии цирроза длительность лечения возрастает до 24 недель, так же как и при прохождении повторной терапии после неудачной интерфероновой.

 

Схема лечения гепатита с генотип 2

 

Второй генотип вируса без цирроза лечится в течении трех месяцев комбинацией софосбувир + даклатасвир, софосбувир + велпатасвир, при циррозе или после неудачного лечения — шесть месяцев с применением тех же сочетаний и дозировок.

 

Схема лечения гепатита с генотип 3

 

При третьем генотипе ВГС, который до недавнего времени вообще очень сложно поддавался лечению, также предусмотрен 12-ти недельный курс терапии без цирроза софосбувир + даклатасвир, софосбувир + велпатасвир, а с циррозом 24 недели теми же препаратами.

 

Схема лечения гепатита с генотип 5 и 6

 

Данные генотипы также хорошо поддаются лечению, но с использованием одного комплекса — софосбувир + велпатасвир. Его эффективно применяют, если больному не помогла терапия софосбувир + даклатасвир. Терапия длится 3 месяца без цирроза, 6 месяцев с его наличием и после отрицательного ответа пациента на предыдущее леччение.

Наша интернет-аптека предлагает все необходимые лекарства для эффективного лечения гепатита любой сложности.

Лекарство от гепатита С Софосбувир

Достичь успеха в лечении этой формы гепатита всегда было непросто. Предлагаем ознакомиться с рекомендациями EASL от 2016 года, которые основаны на схемах с использованием современных препаратов.

Для лечения больных, инфицированных вирусом гепатита C первого генотипа рекомендовано 5 схем. В качестве базового препарата используется софосбувир, который комбинируется с антиретровирусными средствами из других групп.

Шестая схема, в которой софосбувир сочетается с симепревиром, допускается к использованию условно, если нет возможности воспользоваться одним из рекомендованных вариантов. Связано это со слабой устойчивостью вирусного ответа. Нужно ли подключать третьим препаратом рибавирин, решается в индивидуальном порядке.

Опционально, допускается сочетание пегилированного интерферона, рибавирина и одного из препаратов прямого противовирусного действия (софосбувир, боцепревир, телапревир, симепревир). Такую комбинацию вынужденно применяют у людей с выраженными побочными реакциями на новые современные препараты.

Особенности схемы лечения зависят от генотипа ВГС и опыта лечения.

Генотип VHC 1a, ранее не леченные пациенты

Для таких больных рекомендовано:

  • Софосбувир/Ледипасвир в течении 8-12 недель. Рибавирин не показан.
  • Софосбувир/Велпатасвир в течении 12 недель. Рибавирин не показан.
  • Омбитасвир/Паритапревир/ритонавир и дасабувир – 12 недель с рибавирином.
  • Гразопревир/Елбасвир с ВН больше 800 тыс. копий – на 16 недель с рибавирином**. При меньшей нагрузке – 12 недель, рибавирин не показан.
  • Софосбувир/Даклатасвир – на 12 недель. Рибавирин не показан.

Генотип VHC 1a, неудача предварительного лечения

Сюда относятся пациенты, у которых не удалось достигнуть УВО использованием пег-интерферонов. Стандартизованные схемы такие:

  • Софосбувир/Ледипасвир в течении 12 недель вместе с рибавирином или 24 недели без него.
  • Софосбувир/Велпатасвир в течении 12 недель. Рибавирин не показан.
  • Омбитасвир/Паритапревир/ритонавир и дасабувир – 12 недель с рибавирином.
  • Гразопревир/Елбасвир с ВН больше 800 тыс. копий – на 16 недель с рибавирином**. При меньшей нагрузке – 12 недель, рибавирин не показан.
  • Софосбувир/Даклатасвир в течении 12 недель вместе с рибавирином* или 24 недели без него.

Генотип VHC 1b, ранее не леченные пациенты

Для таких больных рекомендовано:

  • Софосбувир/Ледипасвир в течении 8-12 недель. Рибавирин не показан.
  • Софосбувир/Велпатасвир в течении 12 недель. Рибавирин не показан.
  • Омбитасвир/Паритапревир/ритонавир и дасабувир от 8 до 12 недель, рибавирин не показан.
  • Гразопревир/Елбасвир – 12 недель, рибавирин не показан.
  • Софосбувир/Даклатасвир – на 12 недель. Рибавирин не показан.

Генотип VHC 1b, неудача предварительного лечения

Сюда относятся пациенты, у которых не удалось достигнуть УВО использованием пег-интерферонов. Стандартизованные схемы такие:

  • Софосбувир/Ледипасвир в течении 12 недель, рибавирин не даем.
  • Софосбувир/Велпатасвир в течении 12 недель. Рибавирин не показан.
  • Омбитасвир/Паритапревир/ритонавир и дасабувир – 12 недель, рибавирин не показан.
  • Гразопревир/Елбасвир – 12 недель, рибавирин не показан.
  • Софосбувир/Даклатасвир на 12 недель. Рибавирин не показан.

* рибавирин нужно добавлять пациентам с высокой степенью устойчивости вируса к ингибиторам NS5A, если тест на устойчивость доступен.

**продлеваем до 16 недель и включаем в схему рибавирин только для пациентов с устойчивостью к елбасвиру, если тест на устойчивость доступен.

Для удобства лечения инфицированных ВГС генотипа 1 пациентов, разработаны комбинированные противовирусные средства. Одна таблетка содержит суточную дозу минимум двух препаратов и принимается 1 раз в сутки.

 Иногда срок лечения можно сокращать с 12 до 8 недель. Как правило, это относится к нативным, ранее не леченным пациентам. Второе необходимое условие – стартовая вирусная нагрузка меньше 6 млн копий вирусной РНК.

что это значит и схема лечения

Вирусная инфекция – самая опасная и неисследованная форма микромира. Ученые описали 5 тысяч мельчайших микроорганизмов, которые вызывают заразные болезни. В их число входит гепатит С. РНК-содержащий вирус — возбудитель болезни. Поражает мягкие ткани печени и вызывает серьезный недуг. Имеет множественные популяции вида, которые генетически взаимодействуют между собой.

Микроорганизмы меняются, мутируют и одновременно существуют в организме-хозяине. Устойчивы к излечению. Какая природа этого вируса, какое назначают лечение гепатита С генотипа 1?

О чем я узнаю? Содержание статьи…

Генотипы гепатита С

Выявлено 11 генотипов HCV. Наиболее известны шесть типов вируса гепатита С. Генотип влияет на развитие гепатита. Они имеют подтипы. Генотип 1 имеет 3 подтипа: а, b и с. Гепатит генотипа 2 имеет 4 подтипа. Для генотипа 3 характерно наличие шести подтипов, четвертый имеет 10 подтипов. Пятый и шестой имеют один подтип.

Определение генотипа и подтипа помогают врачу сделать прогноз излечения больного: определить длительность протекания недуга и назначить терапию. Они подбирают медикаменты, рассчитывают дозировку и составляют схему лечения с учетом особенностей вируса. Пациент может быть инфицирован сразу несколькими генотипами.

Генотип 1 гепатита С: что это такое?

Болезнь впервые диагностирована в 1989 году. Природа вируса С не изучена, над его исследованием работают ученые крупнейших стран. Выявлено 11 генотипов HCV. Они распространены на земном шаре. Постоянно видоизменяются. Это значит, что гепатит С тяжело определить и излечить. Шесть генотипов изучены и встречаются в регионах:

  • 1 — 3 выявлены по всему миру;
  • 4 — в странах Ближнего Востока и в Центральной Африке;
  • 5 – на юге Африки;
  • 6 – в странах Азии.

Вирус типов 1-3 встречается в Российской Федерации и в странах СНГ.

В организм попадает через кровь. Пути попадания инфекции в организм здорового человека:

  • при заборе и переливании крови;
  • с помощью хирургических, стоматологических и маникюрных инструментов;
  • через половой акт;
  • в тату-салонах, парикмахерских;
  • при использовании инфицированных шприцев;
  • передается младенцу при родах.

Подвержены инфицированию наркоманы и гомосексуалисты; медицинские работники, контактирующие с зараженной кровью. Патоген не передается воздушно-капельным путем, через рукопожатие и посуду. Мать не может заразить при кормлении новорожденного. Вирус не проникает в грудное молоко. Наиболее заразной считают хроническую форму, когда симптомы выражены наиболее ярко.

Подтипы 1 генотипа

Выявляют генотип микроорганизма. Не менее важно определить подтип, чтобы правильно подобрать препараты для лечения. Имеет три подтипа: «а», «b» и «с». Часто встречаются 1а и 1b.

  1. 1а. Мутирует. Устойчив к проводимому лечению и не подавляется иммунной системой человека. 73% заболевших гепатитом С инфицированы субтипом «а». Его второе название – «американский» гепатит.
  2. 1б. Самый опасный среди субтипов. 90% случаев заражения переходят в хронический гепатит С. Вызывают множественные осложнения: опухоли, видоизменение тканей печени. Впервые диагностирован в Японии. Хотя вирус этой формы распространен везде, носит название «японский».

Симптомы

Инкубационный период протекает без видимых симптомов 10 и более лет после заражения. По мере развития вируса проявляются характерные симптомы:

  • регулярное подташнивание;
  • рвота;
  • боль в правом подреберье;
  • постоянно повышенная температура;
  • расстройство работы ЖКТ;
  • снижение аппетита;
  • потеря веса, худоба;
  • слабость;
  • появление признаков желтухи;
  • появление сыпи и зуда на кожных покровах;
  • запах изо рта;
  • осветление каловых масс;
  • потемнение мочи;
  • увеличение в размерах органа.

Признаки указывают на гепатит С. Требуется срочная госпитализация больного.

Заболевание протекает в острой фазе, когда симптоматика имеет ярко выраженный характер. В фазе «носительство» у пациента нет симптомов гепатита, хотя в крови вирус диагностируется. В этой фазе вирус передается другому человеку при половых контактах. Этот период может длиться несколько лет.

Возможно самостоятельное излечение. В противном случае носитель начинает болеть гепатитом С генотипом 1. В латентной стадии происходят выраженные повреждения печеночных тканей. Самая опасная – клиническая стадия заболевания. В этот период симптомы явно указывают на наличие инфекции.

Диагностика

Диагностика проводится различными способами. Определяют качественное и количественное наличие ферментов АЛТ и АСТ, белка и билирубина. Наиболее важным является лабораторное исследование крови пациента. Генотип 1 гепатита С выявляют с помощью ПЗР. Полимеразная цепная реакция позволяет определить РНК вируса HCV. Лечащий врач дает направление на проведение:

  • УЗИ брюшной полости;
  • иммуноферментный анализ;
  • биопсии тканей печени.

Схема лечения гепатита С 1 генотипа

Заболевание тяжело поддается излечению. Отвечая на вопрос, можно ли вылечить гепатит С 1 генотипа, врачи объясняют, что успех зависит не только от лечения. Основополагающими факторами являются:

  • многолетнее заражение генотипом 1;
  • количество вируса в кровотоке;
  • схема лечения;
  • образ жизни без вредных привычек.

Используют несколько схем при лечении гепатита С генотипа 1:

  1. Традиционная схема. Применяют «Интерферон» и «Рибавирин». Курс – 48 недель. Излечивает 50% больных.
  2. По второй схеме рекомендован «Софосбувир». Этот противовирусное средство прямого воздействия на вирус. Лекарство называют наиболее качественным препаратом в борьбе с инфекцией. Лекарство повышает шанс на излечение в несколько раз. Он вылечивает, и сокращает время выздоровления больного.

Схема подбирается с учетом физического состояния индивидуально. Лекарство принимают 12 недель. В случае имеющегося фиброза тканей печени, лечение совмещают с «Дикталасвиром» (или с «Ледипасвиром»). Лекарство почти не вызывает побочных явлений и легче переносится пациентами.

Больного лечат в несколько этапов. На первом применяют препараты, подавляющие развитие патогена. Когда количество вирусной инфекции в крови снижается, корректируют и меняют лекарственные средства. Лечение дополняют медикаментами, которые помогают достичь положительного эффекта.

Можно ли полностью вылечить гепатит С 1 генотипа?

Заболевание излечивается, если не имеет длительного развития и выявлено на ранних стадиях. Вирус вызывает серьезные осложнения, которые не излечиваются:

  • цирроз;
  • фиброз;
  • опухоли злокачественной формы;
  • болезни желчного пузыря и протоков;
  • печеночная кома.

Схема лечения гепатита С генотипа 1 подбирается с учетом поражения органа, чтобы снизить и остановить размножение вирусной инфекции.

Сколько живут с 1 генотипом гепатита С

Шансы на излечение от болезни зависят от возраста пациента, сопутствующих недугов, наличия вредных привычек, питания, назначенного лечения.

С лечением

В некоторых особо тяжелых случаях вирус плохо реагирует на самые эффективные и дорогостоящие медикаменты. Человек живет с этим диагнозом даже тогда, когда в биологических жидкостях присутствуют вирус этого генотипа. Пациент здоров:

  1. Если не развилось необратимое поражение клеток печени.
  2. АЛТ после проведенной терапии остается в нормальных пределах.
  3. Отрицательное значение ПЦР.

Без лечения

Без терапии острая форма протекания вылечивается самостоятельно при хорошей иммунной системе и здоровых органах. Вероятность составляет 15 процентов от всех случаев. При отсутствии медикаментозного лечения больные с момента поражения могут прожить 15-20 лет.

Болезнь имеет инкубационный период, который может длиться более десяти лет. Симптоматика смазана или слабо выражена, что характерно для этого генотипа.

Профилактика

После выписки лечащий врач в профилактических целях советует пациенту отказаться от курения, не употреблять спиртные напитки и не выполнять тяжелую физическую работу. Чтобы не загружать больной орган вредными продуктами, приписывают диету №5. После тяжелого заболевания необходим полноценный отдых и регулярный сон.

Гепатит С генотип 1 – заболевание, которое сложно определить на ранних стадиях развития. Вызывает поражение печени и в хронической форме протекает с осложнениями. Для излечения требуется комплексная терапия.

Чтобы предупредить появление инфекции в организме, необходимо вести здоровый образ жизни, правильно питаться, избегать секса с малознакомыми людьми, не пользоваться услугами непроверенных салонов и косметических кабинетов. Регулярно проходить обследования. При подозрении на возможное инфицирование немедленно обратиться в поликлинику.

Лечение гепатита С: расходы и страхование

Вакцины для предотвращения гепатита С не существует, но медицинские инновации последних лет означают, что пероральные препараты могут вылечить большинство людей. Однако эти новые препараты имеют высокую стоимость, что может затруднить оплату лечения гепатита С.

В этой статье подробно рассказывается о лекарствах от гепатита С и о том, как при определенных обстоятельствах люди могут получить помощь по оплате их.

Цены на лекарства сложны.Когда на рынке появляются новые лекарства, они дороже старых.

Лекарства не имеют конкуренции со стороны других производителей, и фармацевтические компании могут контролировать их распространение.

Со временем, по мере того как компании выпускают лекарства конкурентов или лекарство становится доступным в виде дженериков, конкуренция обычно снижает рыночную стоимость.

Кроме того, чем меньше потребность в конкретном лечении, тем выше стоимость этого лекарства.Это связано с тем, что фармацевтические компании должны зарабатывать больше денег на единицу продукции, поскольку они будут продавать лекарства меньшему количеству людей.

Гепатит С — это заболевание, которым страдают примерно 3,5 миллиона американцев, причем почти половина из них потенциально не подозревают о наличии инфекции, согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC).

Тот факт, что гепатит С поражает миллионы людей, должен означать, что лекарства стоят дешевле. Даже в этом случае текущие схемы лечения могут быть очень дорогостоящими.

В 2014 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило лекарственные препараты, называемые противовирусными препаратами прямого действия, которые были доступны в пероральной форме только для лечения гепатита С, согласно журналу Open Forum Infectious Diseases .

С тех пор FDA одобрило несколько препаратов для лечения гепатита С. Однако стоимость лечения гепатита С остается высокой.

Цена на лекарства может варьироваться в зависимости от аптеки, между страховыми планами и в зависимости от истории болезни человека.Однако, по данным Вашингтонского университета, ниже приведены некоторые средние затраты на лекарства для лечения гепатита С:

  • Ледипасвир-софосбувир (Харвони): Средняя оптовая стоимость препарата Харвони составляет 1 125 долларов за таблетку. 8-недельный курс лечения стоит 63 000 долларов, 12-недельный курс лечения — 94 500 долларов, а 24-недельный курс — 189 000 долларов.
  • Симепревир (Олисио): Средняя оптовая цена лекарства составляет 790 долларов за 150 миллиграммов (мг) капсулы. 28-дневная поставка стоит 22 120 долларов, а 12-недельная поставка стоит 66 360 долларов.Иногда врач прописывает это вместе с лекарством софосбувир, где 12-недельный курс лечения обоими препаратами составляет около 150 000 долларов.
  • Софосбувир (Совальди): это лекарство стоит 1000 долларов за таблетку 400 мг. Общая стоимость 12-недельного курса составляет около 84000 долларов, и врачи обычно прописывают его вместе с другими лекарствами, такими как симепревир.
  • Омбитасвир-паритапревир-ритонавир и дасабувир (Виекира Пак): стоимость этого лекарства составляет 83 319 долларов США за 12-недельный курс лечения.Стоимость 24-недельного курса лечения составляет 166 638 долларов США.

Эти затраты могут меняться в зависимости от рыночных переменных, аптеки, которую использует человек, и наличия лекарства.

Исследователи продолжают создавать лекарства, которые сокращают продолжительность лечения гепатита С.

По данным Pharmacy Times , стоимость лечения может составлять всего 54 600 долларов за 12-недельный курс и выход на рынок. новых, более дешевых лекарств, вероятно, продолжит снижать стоимость лечения гепатита С.

Поделиться в PinterestПрограммы помощи пациентам могут помочь снизить стоимость лечения, если план страхования не обеспечивает покрытие.

Уровень страхового покрытия для лечения гепатита С может варьироваться в зависимости от страхового полиса человека и общего состояния здоровья.

Некоторые страховые компании будут платить людям, у которых гепатит С не подействовал на менее дорогостоящее лечение, или тем, у кого уже проявляются признаки поражения печени.

Некоторые страховые компании могут потребовать от человека доказать, что он не употреблял наркотики и алкоголь, прежде чем разрешить лечение.

Страховые компании могут полагать, что люди, попадающие в эти категории, будут стоить им меньше денег.

Если человеку поставлен диагноз гепатит С, он может сначала спросить, какое лечение рекомендует его врач. Затем им следует связаться со своей страховой компанией, чтобы узнать, какие лекарства может покрывать их страховой план.

Даже если страховой план не предусматривает покрытия расходов на лечение, все же существуют программы помощи пациентам, которые помогают снизить затраты на конкретное лечение.

Чтобы узнать об этом, люди могут попробовать следующее:

  • Группа наставников и поддержки по гепатиту С, которая ведет список программ помощи пациентам фармацевтических компаний и групп защиты интересов.
  • Отдельные фармацевтические компании, у которых может быть информация о своих планах помощи пациентам.
  • Веб-сайт Support Path, созданный производителем Gilead, компанией, которая производит несколько лекарств для лечения гепатита С, включая Epclusa и Sovaldi.
  • Организации, предлагающие помощь людям с гепатитом С, включая Американский фонд печени, Международный фонд гепатита и NeedyMeds.

Получение дополнительной финансовой помощи и скидок иногда может оказаться трудоемким и утомительным процессом.

Человек может попросить врача порекомендовать в его офисе социального работника или специалиста по финансовой помощи, который может дать совет по получению финансовой помощи.

Последние инновации в лечении гепатита С означают, что лечение обычно бывает успешным.Однако для некоторых людей стоимость этих лекарств может быть непомерно высокой.

Хотя в будущем цены могут снизиться, в настоящее время нет никаких гарантий. Поиск программ скидок и финансовой помощи от конкретных организаций может помочь сделать лекарства от гепатита C более доступными.

Прочтите статью на испанском здесь.

Гепатит С у мужчин: симптомы, причины и лечение

Мужчины чаще заражаются вирусом гепатита С, чем женщины.Есть много факторов, которые могут подвергнуть мужчин риску заражения гепатитом С и появлению его симптомов. Однако ученые не уверены, почему это так.

Согласно исследованию 2014 года, опубликованному в журнале The Journal of Infectious Diseases , примерно 2,1 процента мужчин и 1,1 процента женщин в Соединенных Штатах Америки больны гепатитом С. Эти статистические данные аналогичны в Европе.

Мужчины также чаще имеют более серьезные побочные эффекты и рубцевание печени, которые возникают быстрее.

Около 73,6% случаев цирроза печени в США возникают у мужчин. Предыдущее исследование, на которое ссылаются авторы исследования 2014 года, показало, что у мужчин заболевание прогрессирует до фиброза или рубцевания примерно на 39 процентов быстрее, чем у женщин.

Хотя исследователи точно не знают, почему у мужчин более серьезные побочные эффекты и более быстрое прогрессирование болезни, они предполагают, что эстроген может иметь защитный эффект у женщин.

Гепатит С может начаться с острой инфекции.Это может вызвать заболевание, похожее на грипп. Симптомы острого гепатита С включают:

  • потеря аппетита
  • усталость
  • лихорадка
  • тошнота
  • ломота и боли в теле
  • желтое изменение цвета кожи или глаз

Некоторые люди избавляются от гепатита С самостоятельно. Однако это не всегда так, и поэтому вирус может перейти в хроническую инфекцию.

Медицинские работники иногда называют гепатит С «тихой инфекцией», потому что люди могут болеть им в течение длительного времени, не зная об этом.

Хотя не все люди будут испытывать симптомы, у некоторых могут быть такие симптомы, как:

  • потеря аппетита
  • легкое кровотечение
  • легкие синяки
  • усталость
  • кожный зуд
  • паучьи кровеносные сосуды на коже
  • отек в ногах
  • пожелтение кожи или глаз

Если симптомы действительно возникают и человек обращается за медицинской помощью, врач может диагностировать гепатит С до того, как у человека возникнут какие-либо осложнения.

Поделиться на Pinterest Быть мужчиной в возрасте старше 50 лет — факторы риска развития цирроза печени.

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), ключевым фактором риска для мужчины является секс с другим мужчиной без презерватива.

Однако гепатит С гораздо чаще передается при использовании общих игл, чем при половом контакте.

Мужчины, имеющие половые контакты с мужчинами, также более склонны к заражению гепатитом С, если они:

Существуют также некоторые факторы риска, которые вызывают у человека более высокую вероятность рубцевания печени от гепатита С.Если у человека с циррозом печень с чрезмерным рубцеванием, у него может возникнуть печеночная недостаточность. По данным CDC, факторы риска развития цирроза включают:

  • — мужчина,
  • , возраст 50 лет и старше
  • , имеющий в анамнезе гепатит B или ВИЧ
  • , имеющий в анамнезе неалкогольную жировую болезнь печени
  • , принимающий иммунодепрессанты
  • употребление алкоголя

Мужчины должны поговорить со своим врачом о том, как лечить гепатит С и снизить риск ухудшения их состояния.

Вполне возможно, что число людей с гепатитом С намного выше, чем предполагают оценки, поскольку некоторые люди не знают, что у них есть это заболевание.

По этой причине CDC рекомендует пройти тестирование на гепатит C следующим лицам:

  • детей, рожденных от матери с гепатитом C
  • людей, которые в настоящее время или ранее употребляли внутривенные наркотики
  • любой человек, родившийся в 1945–1965 годах
  • любой человек, принимающий фактор свертывания крови с концентрацией до 1987 года
  • любой человек, перенесший переливание крови или трансплантацию твердых органов до июля 1992 года
  • любой человек, проходящий гемодиализ
  • медицинские работники
  • люди, у которых также есть ВИЧ-инфекция
  • человек, у которых есть нерегулируемая татуировка

Анализ крови может определить, есть ли у человека вирус гепатита С.

Гепатит С может вызвать хроническую инфекцию, которая может привести к серьезным осложнениям, включая цирроз и рак печени.

Однако, по данным CDC, существуют методы лечения, которые могут вылечить гепатит С примерно у 90 процентов людей. Обычно люди принимают эти лекарства в течение 8–12 недель.

Однако человек может снова заразиться вирусом. Кроме того, лекарства, которые могут вылечить гепатит С, не устраняют уже нанесенный печенью ущерб в виде рубцов.

В результате врач обычно рекомендует избегать употребления алкоголя и принимать лекарства, которые обычно метаболизируются печенью, чтобы снизить риск дальнейшего повреждения печени.

Поделиться на Pinterest Использование нерегулируемых салонов татуировки может подвергнуть человека риску заражения гепатитом С.

Существуют вакцины для предотвращения передачи гепатита А и гепатита В, но нет вакцины от гепатита С.

Важно, чтобы человек занимался в профилактических мерах, чтобы они не заразились вирусом.

Примеры:

  • ношение презервативов
  • никогда не использовать совместно иглы
  • рассмотрение других методов лечения, таких как метадон или бупренорфин, во избежание инъекций или прекращения употребления наркотиков
  • в поисках уважаемых салонов тату и пирсинга

Если Если человек подозревает, что он подвержен риску заражения гепатитом С, ему следует поговорить со своим врачом.

Гепатит С поражает мужчин чаще и тяжелее, чем женщин.

Если человек обращается за немедленной медицинской помощью, врач может диагностировать и лечить мужчин с гепатитом C до того, как у них возникнут серьезные осложнения, такие как цирроз печени.

Если у человека есть факторы риска гепатита С, ему следует поговорить со своим врачом о прохождении тестирования.

Как долго вы можете жить с гепатитом С?

Гепатит С — это вирусная инфекция печени. Когда человек болеет вирусом гепатита С (ВГС) в течение нескольких лет, его печень может воспалиться. Однако человек может жить годами, даже не зная, что у него ВГС. Как только симптомы начинают проявляться, у человека обычно уже есть повреждение печени, что может повлиять на лечение и прогноз.

Существует два основных типа ВГС: острый и хронический. Около 75–85% острых случаев становятся хроническими. Иммунная система устраняет большинство других случаев.

Существуют также различные генотипы или разновидности вируса. Эти штаммы вируса эволюционировали на протяжении многих лет.

Человек обычно обнаруживает, что у него гепатит С, либо после анализа крови, либо потому, что начали появляться симптомы поражения печени. Симптомы поражения печени, как правило, появляются, когда человек болеет хроническим гепатитом С в течение многих лет.

Хронический гепатит С требует лечения для предотвращения повреждения печени и других осложнений. Повреждение печени и рубцы могут повлиять на общий прогноз и продолжительность жизни человека.

Продолжайте читать, чтобы узнать больше о прогнозе различных форм ВГС, а также о вероятной продолжительности жизни человека.

Для некоторых людей, чья иммунная система может избавиться от него, острый ВГС — это недолговечная вирусная инфекция. В разделах ниже описаны возможные симптомы и перспективы острого ВГС.

Симптомы

Острый гепатит С обычно протекает бессимптомно. Однако если симптомы действительно возникают при остром гепатите С, они могут включать:

Лечение

Людям с острым гепатитом С может не потребоваться какое-либо прямое лечение. Однако примерно у 75–85% людей с острой инфекцией ВГС в конечном итоге может развиться хроническая инфекция ВГС.

Перспективы

Если врач сможет обнаружить и диагностировать острую инфекцию ВГС на ранней стадии, он сможет ее контролировать. Если он не перерастет в хронический ВГС, риск смерти от острого ВГС очень невелик.

Тем не менее, острый гепатит С перерастет в хронический, если организм не избавится от вируса спонтанно в течение 6 месяцев после заражения.

Для людей с ВГС, которым поставили диагноз до того, как произойдет какое-либо повреждение или рубцевание печени, прогноз будет лучше, чем для людей, которым поставили диагноз после того, как рубцевание или повреждение печени уже произошло.

Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) предлагают пройти тестирование на ВГС, особенно если они родились между 1945 и 1965 годами, употребляли инъекционные наркотики или имеют другие потенциальные факторы риска.

Раннее обнаружение и диагностика инфекции может позволить пациенту вылечить ее до того, как может произойти повреждение печени или рубцевание.

Симптомы

У большинства людей с хроническим ВГС симптомы не проявляются в течение нескольких десятилетий после заражения, если не развиваются другие осложнения.

Некоторые потенциальные осложнения хронического ВГС включают:

Лечение

Лечение будет зависеть от генотипа вируса и наличия каких-либо других заболеваний, имеющихся у человека.Лечение постоянно улучшается, что позволяет человеку вести активную и нормальную жизнь с ВГС.

После лечения врач часто снова проверяет вирусную нагрузку или количество вируса в его крови. Лечение обычно полностью избавляет организм от вируса.

В других случаях человеку может потребоваться сменить лекарства, чтобы лучше лечить вирус.

В Соединенных Штатах, типичные методы лечения ВГС включают интерферон, который представляет собой инъекцию, и рибавирин, который является пероральным препаратом.Однако новые лекарства, называемые противовирусными препаратами прямого действия (ПППД), начинают делать процесс лечения короче и эффективнее.

Некоторые ПППД могут воздействовать на определенные генотипы ВГС. Целенаправленное лечение может помочь улучшить результат для некоторых людей.

Перспективы

Прогноз хронического ВГС обычно очень хороший, и по мере того, как лечение будет улучшаться, оно будет только улучшаться. Большинство людей с хроническим гепатитом С могут жить нормальной жизнью при условии, что врачи могут диагностировать его до того, как произойдет какое-либо повреждение печени или другие осложнения.

По данным CDC, около 10–20% людей с хроническим нелеченным гепатитом С в конечном итоге разовьются циррозом. Цирроз — это состояние, при котором на печени образуются рубцы.

Симптомы

Цирроз может вызывать такие симптомы, как:

  • легко появляются синяки и кровотечения
  • отек в голенях, лодыжках или ступнях
  • спутанность сознания
  • затруднение мышления
  • потеря памяти
  • изменения личности
  • нарушения сна
  • асцит или вздутие живота из-за скопления жидкости в брюшной полости
  • сильный зуд кожи
  • темная моча
  • желтуха

Лечение

Лечение живых рубцов или повреждений, как правило, включает лечение как вируса, так и печени.Для людей с терминальной стадией цирроза из-за хронического ВГС лучшим вариантом лечения является пересадка печени.

Пересадка печени может исправить как повреждение, так и рак печени. Однако доступно лишь небольшое количество трансплантатов печени.

Перспективы

Цирроз печени может развиваться быстрее у определенных групп людей. Следующие факторы могут увеличить скорость развития цирроза:

  • пол (мужчины имеют более высокий риск, чем женщины)
  • наличие неалкогольной жировой болезни печени
  • возраст (люди старше 50 лет имеют более высокий риск)
  • потребление алкоголя
  • коинфекция гепатита B или ВИЧ
  • иммуносупрессивная терапия

По данным CDC, у людей, у которых развивается цирроз из-за ВГС, вероятность развития рака печени составляет 1–5%.У них также есть 3–6% ежегодная вероятность развития печеночной декомпенсации и печеночной недостаточности.

Печеночная декомпенсация возникает, когда у человека с циррозом начинают проявляться симптомы этого состояния из-за того, что печень плохо функционирует. У людей с печеночной декомпенсацией риск смерти в следующем году составляет 15–20%.

CDC сообщает, что в 2017 году 17 253 смертельных случая в США были связаны с ВГС. Причиной более 70% этих смертей также было заболевание печени от умеренной до тяжелой степени.

Эти статистические данные подтверждают мнение о том, что один только ВГС редко приводит к смерти. Это осложнения, которые развиваются в течение многих десятилетий жизни с вирусом, которые, как правило, приводят к смерти. Средний возраст этих смертей, связанных с ВГС, составлял 59 лет.

Также важно отметить, что CDC объясняют, что количество смертей может быть немного низким из-за неправильной регистрации условий в свидетельствах о смерти.

Узнайте больше о возможных осложнениях ВГС здесь.

Прогноз ВГС зависит от того, насколько быстро врач сможет диагностировать и начать лечение.Может помочь раннее выявление с помощью анализов крови.

Людям с повышенным риском заражения ВГС следует поговорить со своим врачом о скрининге. В США это люди, употребляющие инъекционные наркотики в рекреационных целях, люди, родившиеся между 1945 и 1965 годами, и работники здравоохранения.

Если у человека уже есть повреждение или рубцевание печени до начала лечения, прогноз обычно хуже, чем у тех, у кого нет повреждения печени.

Люди, умирающие от ВГС, обычно умирают в результате осложнений, таких как повреждение печени или печеночная недостаточность.

Основные концепции — Лечение генотипа 1 ВГС — Лечение хронического гепатита С

Фон

Схема лечения взрослых, не получавших лечения и инфицированных хроническим вирусом гепатита С (ВГС) генотипа 1, за последнее десятилетие быстро изменилась. Исторически генотип 1 ВГС считался наиболее трудным для лечения генотипом ВГС. С 1998 по 2013 гг. Терапия эволюционировала от монотерапии интерфероном к монотерапии пегинтерфероном, пегинтерфероном плюс рибавирин и тройной терапией пегинтерфероном плюс рибавирином и ингибитором протеазы NS3 / 4A (боцепревир или телапревир).[6,7,8,9] С 2014 года стандарт лечения ВГС генотипа 1 состоял из пероральной терапии с комбинацией ПППД. По состоянию на 2017 год было рекомендовано несколько безопасных, удобных и высокоэффективных полностью пероральных схем лечения ВГС генотипа 1, большинство из которых не требуют рибавирина.

Факторы, которые следует учитывать перед выбором начальной схемы лечения

Для не лечившихся взрослых с хронической инфекцией ВГС генотипа 1 основными факторами, влияющими на выбор и продолжительность терапии, являются (1) наличие или отсутствие цирроза и (2) стоимость лекарств или соображения страховки.В случае использования эльбасвира-гразопревира также важен подтип 1-го генотипа ВГС (1а или 1b), так как наличие специфических исходных УВО NS5A значительно снижает частоту УВО12 у лиц с генотипом 1а ВГС [10,11,12] В случаях, когда подтип генотипа 1 неизвестен, индивидуум следует рассматривать как генотип 1a HCV. Исходный уровень РНК ВГС обычно не влияет на выбор или продолжительность лечения, за исключением не получавших лечения пациентов без цирроза, у которых рассматривается 8 или 12 недель лечения ледипасвиром и софосбувиром.[13] Дополнительные данные из реестра HCV-TARGET и Национальной системы здравоохранения по делам ветеранов продемонстрировали сопоставимые показатели УВО от 94 до 98% для взрослых без цирроза, получавших ледипасвир-софосбувир в течение 8 или 12 недель, если исходные уровни РНК ВГС были ниже. более 6 миллионов МЕ / мл. [14,15,16] В дополнение к факторам, указанным выше, лекарственные взаимодействия также могут влиять на выбор терапии, особенно для людей с коинфекцией ВИЧ, которые принимают антиретровирусные препараты.Следует отметить, что люди с коинфекцией ВГС и ВИЧ, в зависимости от их конкретной антиретровирусной терапии, имеют право на большинство тех же схем начального лечения генотипа 1, что и для лиц с моноинфекцией ВГС, за исключением того, что люди с ВИЧ не должны получать 8-недельный вариант ледипасвира-софосбувира или (2) 8-недельный вариант глекапревира-пибрентасвира, если присутствует цирроз печени. [11,12,17,18]

Тестирование базового сопротивления

У лиц, ранее не получавших лечения, тестирование исходной генотипической лекарственной устойчивости не рекомендуется для большинства схем ПППД первого ряда, за исключением элбасвира-гразопревира.Тестирование генотипической лекарственной устойчивости к NS5A перед лечением не рекомендуется для всех людей, но рекомендуется специально для пациентов с генотипом 1a HCV, у которых рассматривается возможность применения элбасвира-гразопревира, в частности, для выявления наличия замен, связанных с устойчивостью к NS5A, в положениях аминокислот 28, 30, 31 или 93, которые связаны с плохой реакцией на лечение. [10] Присутствие одной или нескольких из этих замен, связанных с резистентностью (присутствует у 10% взрослых, не получавших лечение), требует добавления рибавирина к схеме лечения и увеличения продолжительности приема элбасвира-гразопревира с 12 до 16 недель.[10] В клинической практике, однако, этот 16-недельный режим редко используется для лечения генотипа 1, учитывая наличие нескольких других хорошо переносимых, высокоэффективных 8- или 12-недельных режимов. Тестирование на генотипическую лекарственную устойчивость коммерчески доступно в нескольких лабораториях и обычно стоит менее 1000 долларов.

Руководство AASLD-IDSA HCV по начальному лечению генотипа 1 HCV

Ниже приводится краткое изложение рекомендаций AASLD-IDSA HCV Guidance по начальному лечению взрослых с генотипом 1a или 1b ВГС; эти рекомендации включают отдельные таблицы для взрослых без цирроза и для пациентов с компенсированным циррозом.[11,12,17,18] Для людей с циррозом печени в Руководстве AASLD-IDSA HCV компенсированный цирроз определяется как класс А по Чайлд-Тюркотт-Пью, а декомпенсированный цирроз — как класс В или С по Чайлд-Туркотт-Пью (см. Чайлд-Тюркотт-Пью). Калькулятор Пью). Рекомендуемые схемы перечислены по уровню доказательности; когда уровень доказательности считается эквивалентным, схемы перечислены в алфавитном порядке.

Таблица 1. AASLD-IDSA HCV Guidance for Genotype 1a: Initial Treatment

Treatment-Naïve Genotype 1a Пациенты без цирроза

Рекомендуемые и альтернативные схемы, перечисленные по уровню доказательности и в алфавитном порядке

рекомендуемые
для пациентов с наивным генотипом 1а без цирроза

Эльбасвир-Гразопревир

Эльбасвир-Гразопревир

Торговое название: Zepatier Другие названия: EBR-GZR Класс: одобрен FDA Комбинация фиксированных доз эльбасвира (50 мг) / гразопревира (100 мг) одна таблетка один раз в день в течение 12 недель базовый уровень NSA

Для пациентов без исходной устойчивости к НПВ -ассоциированные замены (РАС) элбасвира; Эти RAS NS5A включают RAS генотипа 1a в положениях аминокислот 28, 30, 31 или 93, которые, как известно, придают устойчивость к противовирусным препаратам.

Рейтинг: Класс I

Состояния, для которых есть доказательства и / или общее согласие, что данная диагностическая оценка, процедура или лечение являются полезными, полезными и эффективными

, Уровень A

Данные, полученные в результате нескольких рандомизированных клинических испытаний или метаанализов

рекомендуемые
для пациентов с наивным генотипом 1а без цирроза

Глекапревир-Пибрентасвир

Глекапревир-Пибрентасвир

Торговое наименование: Mavyret Другие названия: GLE-PIB Класс: одобрен FDA * Комбинация фиксированной дозы глекапревира (300 мг) / пибрентасвира (120 мг) один раз в день в течение 8 недель Рейтинг I 9 недель есть доказательства и / или общее согласие, что данная диагностическая оценка, процедура или лечение являются полезными, полезными и эффективными

, уровень A

Данные, полученные в результате нескольких рандомизированных клинических испытаний или метаанализов

Примечание: * Это принимается как 3 таблетки один раз в день с каждой таблеткой с фиксированной дозой, содержащей глекапревир (100 мг) / пибрентасвир (40 мг).

рекомендуемые
для пациентов с наивным генотипом 1а без цирроза

Ледипасвир-софосбувир

Ледипасвир-софосбувир

Торговое название: Harvoni Другие названия: LDV-SOFC Класс: одобрен FDA Комбинация фиксированных доз ледипасвира (90 мг) / софосбувира (400 мг) по одной таблетке один раз в день в течение 12 недель. есть доказательства и / или общее согласие, что данная диагностическая оценка, процедура или лечение являются полезными, полезными и эффективными

, уровень A

Данные, полученные в результате нескольких рандомизированных клинических испытаний или метаанализов

рекомендуемые
для пациентов с наивным генотипом 1а без цирроза

Ледипасвир-Софосбувир

Ледипасвир-Софосбувир

Торговое название: Harvoni Другие названия: LDV-SOFC Класс: одобрен FDA Комбинация фиксированных доз ледипасвира (90 мг) / софосбувира (400 мг) по одной таблетке один раз в день в течение 8 недель для пациентов, не инфицированных ВИЧ. чей уровень РНК ВГС составляет Рейтинг: Класс I

Состояния, для которых есть доказательства и / или общее согласие, что данная диагностическая оценка, процедура или лечение являются полезными, полезными и эффективными

, Уровень B

Данные получены в результате одного рандомизированного исследования , или нерандомизированные исследования

рекомендуемые
для пациентов с наивным генотипом 1а без цирроза

Софосбувир-Велпатасвир

Софосбувир-Велпатасвир

Торговое наименование: Epclusa Другие названия: SOF-VEL Класс: одобренный FDA Комбинация фиксированных доз софосбувира (400 мг) / велпатасвира (100 мг) по одной таблетке один раз в день в течение 12 недель2 Условия, при которых Класс I 9000 есть доказательства и / или общее согласие, что данная диагностическая оценка, процедура или лечение являются полезными, полезными и эффективными.

, уровень А.

. Данные получены из нескольких рандомизированных клинических испытаний или метаанализов.

Источник: AASLD-IDSA.

Эльбасвир-Гразопревир

Эльбасвир-Гразопревир

Торговое название: Zepatier Другие названия: EBR-GZR Класс: одобрен FDA Комбинация фиксированных доз эльбасвира (50 мг) / гразопревира (100 мг) одна таблетка один раз в день в течение 12 недель базовый уровень NSA

Для пациентов без исходной устойчивости к НПВ -ассоциированные замены (РАС) элбасвира; Эти RAS NS5A включают RAS генотипа 1a в положениях аминокислот 28, 30, 31 или 93, которые, как известно, придают устойчивость к противовирусным препаратам.

Рейтинг: Класс I

Состояния, для которых есть доказательства и / или общее согласие, что данная диагностическая оценка, процедура или лечение являются полезными, полезными и эффективными

, Уровень A

Данные, полученные в результате нескольких рандомизированных клинических испытаний или метаанализов

рекомендуемые
для пациентов с наивным генотипом 1а с компенсированным циррозом ^

Ледипасвир-софосбувир

Ледипасвир-софосбувир

Торговое название: Harvoni Другие названия: LDV-SOFC Класс: одобрен FDA Комбинация фиксированных доз ледипасвира (90 мг) / софосбувира (400 мг) по одной таблетке один раз в день в течение 12 недель.

Стратегии предотвращения проникновения вируса гепатита С

3.1. Использование моноклональных антител для нацеливания на рецепторы клетки-хозяина или вирусные антигены

Недавнее понимание молекулярных взаимодействий ВГС на клеточной мембране значительно улучшило понимание парадигмы проникновения ВГС и выявило потенциальные цели для лекарственного вмешательства, включая использование моноклональные антитела (mAb) для маскировки рецепторов / корецепторов проникновения HCV или вирусных антигенов. Как описано ниже и суммировано в Таблице 1, было показано, что использование mAb, нацеленных на CD81, SR-BI, CLDN1 или Е2 HCV, оказывает профилактическое / терапевтическое действие против инфекции HCV как на клеточных культурах, так и на моделях животных.

90-48 mAb против факторов входа в хост

E

гликансвязывающий белок

гликан-связывающий белок E2

Конкурент CD81

Культура клеток CL

[125]

9046 ddb]

RA

Кандидаты Эффект (я) Стадия разработки Ссылка
mAb против факторов входа в хост
Взаимодействие E2 Модель мыши [75–77]
mAb против SR-BI Ингибирование взаимодействия SR-BI-E2 Модель мыши [80–82]
Anti-CLDN1 mAb Ингибировать ассоциацию E2-CD81-CLDN1 Модель мыши [84–87]
Пассивная иммунотерапия против HCV
Anti-E2 mAb Нейтрализовать вирус II [89–96]
Поликлональные IgG Нейтрализовать циркулирующий вирион Фаза III [190, 192, 193]
Ингибиторы малых молекул
Гепарин, соединения, производные гепарина Конкуренты гепарансульфата Культура клеток [24, 25]
Гепариназы Фермент Гепарансульфат
EGCG Конкурировать с гепарансульфатом; изменить вирусную форму; ингибировать распространение от клетки к клетке Культура клеток [99–101]
Дельфинидин Изменение формы вируса Культура клеток [101]
SSb2 Ингибитное слияние

Клеточная культура [102]
GA Инактивировать вирион Клеточная культура [103]
Гидролизуемые танины CHLA и PUG Инактивировать вирион; ингибировать прикрепление и распространение от клетки к клетке Культура клеток [104]
LOD Инактивировать вирион; ингибировать прикрепление Культура клеток [105]
DHMD Инактивировать вирион; подавлять прикрепление Культура клеток [106]
Куркумин Снижение текучести вирусной оболочки; ингибировать распространение от клетки к клетке Культура клеток [107]
CV-N Гликансвязывающий белок E1 / E2 Культура клеток [109]
Griffithsin Гликан-связывающий белок E2 Модель мыши [110]
MBL Гликан-связывающий белок E1 / E2 Культура клеток [111]
Рекомбинантный L-фиколин E1 Культура клеток [112]
BA-LNCs Гликан-связывающий белок E2 Культура клеток [114]
Олеаноловая кислота E2 гликан-связывающий белок Культура клеток [115]
Пептиды, производные от CD81 Взаимодействуют с E2 Культура клеток [116, 117]
Пептид, производный от CLDN1 (CL58) Взаимодействовать с E1 и E2 Культура клеток [81]
Пептид, производный от E2 Препятствовать гетеродимеризации E1 / E2 Культура клеток [119]
Культура клеток [120]
ITX 5061 Ингибитор SR-BI Фаза Ib [121–124]
Аспирин
Эрлотиниб ингибитор EGFR; ингибировать распространение от клетки к клетке Модель мыши [54]
Дазатиниб Ингибитор EphA2; ингибировать распространение от клетки к клетке Культура клеток [54]
Типифарниб, сорафениб Ras, ингибитор Raf Культура клеток [126]
Ферристатин

Ферристатин

Ингибитор клеток культура [59]
Эзетимиб Ингибитор NPC1L1 Модель мыши [60]
PF-429242 Подавляет NPC1L1 и 9047

Клетка LDLR Фенотиазины Модулировать мембрану клетки-хозяина Культура клеток [128]
Хлорпромазин Ингибитор образования ямок, покрытых клатрином Культура клеток [61]
Клеточная культура везикулы с покрытием Культура клеток [129]
Бафиломицин A1, конканамицин A Нарушение кислых эндосомных компартментов Культура клеток [130]
Хлорохин, хлорид аммония Нарушение кислотных эндосомных компартментов Культура клеток [131hib]
Клеточная культура [132]
Феррохин Подавляет распространение от клетки к клетке Культура клеток [133]
Соединения на основе триазина Подавляют стадию пост-связывания и клеточную -клеточное распространение Культура клеток [134, 135]
Силибинин Подавление слияния вирусов и межклеточного распространения Clinical Legalon® SIL [136–140]
Tamox

Ингибировать этап прикрепления и пост-связывания Культура клеток [142]
HCV II-1 (GS-563253) Ингибировать стадию присоединения и пост-связывания Культура клеток [143]
EI-1 (BJ486K) Ингибировать стадию пост-связывания Культура клеток [144]

Таблица.

Противовирусные стратегии для предотвращения проникновения ВГС.

3.1.1. Моноклональные антитела против CD81

CD81 — первый предполагаемый рецептор, идентифицированный для проникновения ВГС [72, 73], и играет важную роль в вирусной инфекции. Молекула является членом суперсемейства тетраспанинов с четырьмя трансмембранными доменами и двумя внеклеточными петлями и экспрессируется в большинстве тканей человека [74]. Коммерческие CD81 mAb JS-81 были применены на модели печени человека и химерных мышей и показали профилактическую защиту, но не имели постконтактного эффекта, ингибирующего инфекцию HCV [75]; Тем не менее, этот экспериментальный тест вдохновил на последующие исследования mAb против CD81 в качестве противовирусных агентов.Из вновь созданных антител, mAb QV-6A8-F2-C4, продуцированное генетической иммунизацией, могло эффективно ингибировать инфекцию HCVcc и пангенотипическое проникновение HCVpp в том же диапазоне, что и mAb JS-81 [76]. Антитело также, по-видимому, блокирует нейтрализующие устойчивые к антителам передачу от клетки к клетке и распространение вируса в зависимости от дозы, обладая менее цитотоксическими или антипролиферативными свойствами, чем JS-81 in vitro. В недавнем исследовании другое mAb K04, созданное с помощью гибридомного метода, не только продемонстрировало ингибирующий эффект против инфекции HCVpp и HCVcc в клетках гепатомы и первичных гепатоцитах человека (PHH), но также неожиданно блокировало инфекции HCV как в профилактических условиях, так и на стадии постинфекции в печени человека. химерные мыши [77].Вероятно, это происходит из-за улучшенной внутренней аффинности связывания mAb K04 с большой внеклеточной петлей (LEL) CD81 и другого связывающего эпитопа по сравнению с mAb JS81. Однако в этом исследовании наблюдалось связанное с лечением снижение массы тела и уровней сывороточного альбумина человека. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы определить минимальную дозу антител, необходимую для обеспечения защиты, и оценить токсикологию mAb против CD81 для долгосрочной разработки.

3.1.2. Моноклональные антитела против SR-BI

SR-BI — член семейства CD36, экспрессирующийся преимущественно в печени и неплацентарных стероидогенных тканях, что способствует селективному поглощению холестерина [78].Предполагается, что эта молекула представляет собой подковообразный гликопротеин с большой внеклеточной петлей, прикрепленной к плазматической мембране как на N-, так и на C-концах, с короткими расширениями в цитоплазму [79]. Впервые он был идентифицирован как альтернативный рецептор E2 на клетках HepG2, которые эффективно распознают растворимые белки E2, но не экспрессируют CD81 на своей поверхности [40]. Как описано выше, и CD81, и SR-BI считаются необходимыми для проникновения HCV, поскольку избыточная экспрессия CD81 на клетках HepG2 восстанавливает проникновение HCVpp в эти изначально плохо пермиссивные клетки [41].Моноклональные антитела, нацеленные на SR-BI, которые ингибируют инфекции HCV, включают mAb C167, mAb16-71, mAb8 и mAb151. Для ингибирующей активности ВГС in vitro mAb C167 эффективно предотвращало инфицирование клеток гепатомы вирусом HCVcc и ex vivo, выделенным у шимпанзе, инфицированных HCVcc [80]; мАт16-71 проявляет профилактический эффект против инфекции HCVcc как в клетках гепатомы, так и в PHH [81]; mAb8 и mAb151 также предотвращали инфицирование HCVcc в репортерных клетках Huh-7 [82]. Кроме того, мАт16-71, мАт8 и мАт151 продемонстрировали свою способность блокировать распространение ВГС от клетки к клетке in vitro и in vivo.Модели печени человека — химерные мыши, зараженные изолятами вируса гепатита C, полученными из сыворотки крови, разных генотипов, выявили анти-HCV свойства трех антител in vivo как в профилактических, так и в постконтактных условиях. В частности, mAb16-71 показало полную блокировку инфекции и внутрипеченочного распространения изолятов HCV при профилактическом лечении, но не оказало эффекта на хронически инфицированных химерных мышей; С другой стороны, мАт151 оказалось эффективным против варианта HCV, ускользнувшего от адаптивного иммунного ответа у пациента после трансплантации печени, и продемонстрировало лучшую противовирусную активность в отношении ингибирования распространения и амплификации вируса в условиях после контакта.

3.1.3. Моноклональные антитела против CLDN1

Белок плотных контактов CLDN1 имеет четыре трансмембранных домена и высоко экспрессируется в печени [83]. Предполагается, что его роль в проникновении ВГС проявляется на этапах после связывания [64]. Антитела против CLDN1, направленные против внеклеточных петель CLDN1, оказались эффективными в нейтрализации инфекции ВГС в клетках гепатомы за счет нарушения ассоциации CD81-CLDN1 и, следовательно, ингибирования связывания E2 с поверхностью клетки [84]. Было обнаружено, что mAb OM-7D3-B3 к CLDN1, нацеленное на внеклеточную петлю CLDN1, эффективно ингибирует изоляты HCV in vitro [85].Дальнейшие эксперименты на моделях печени человека и химерных мышей подтвердили его эффективность в предотвращении инфекции HCV и устранении стойкой инфекции in vivo [86]. Предварительная обработка другого mAb 3A2 против CLDN1, нацеленного на внеклеточную петлю CLDN1, также показала защитный эффект на модели химерных мышей [87]. Профили безопасности этих антител также оценивались в отношении уровней человеческого альбумина, аспартаттрансаминазы, аланинтрансаминазы и общего билирубина, а также потенциальных побочных эффектов на другие органы и целостности плотных соединений.Было предложено провести дальнейшие исследования для оценки потенциальных иммуноопосредованных побочных эффектов, чтобы убедиться в его актуальности для клинического использования [86, 87].

3.1.4. Моноклональные антитела против E2 HCV

Другой подход к разработке mAb, ингибирующих проникновение, заключается в нацеливании на гликопротеины на поверхности вириона HCV. Хотя гликопротеины ВГС обладают высокой вариабельностью и защищены гликозилированием и липидами на вирусной частице, нейтрализующие моноклональные антитела были разработаны для нацеливания на более консервативные и доступные области, особенно на гликопротеин E2 [88].Эффекты mAb E2 были показаны in vitro и in vivo [89–94]. Клинические испытания были проведены для оценки защитной функции человеческих моноклональных антител против E2 HCV-Ab XTL 68 и MBL-HCV1 в условиях трансплантации печени у пациентов с гепатитом C. При более высокой дозе и ежедневной инфузии HCV-Ab XTL 68 РНК HCV в сыворотке крови пациента показала временное снижение в первую неделю после трансплантации, но еще не ниже определяемых пределов [95]. MBL-HCV1, с другой стороны, успешно подавлял вирусную нагрузку от 7 до 28 дней после трансплантации у пациентов с генотипом 1a при многократных инфузиях.Хотя первичная конечная точка на 42-й день не была достигнута, вирусный отскок был значительно отсрочен, а величина снижения вирусной нагрузки была больше, чем при предыдущей терапии HCV-Ab XTL 68 [96]. Результат указывает на то, что mAb могут быть многообещающим классом ингибиторов проникновения, которые адсорбируют циркулирующие вирионы для защиты новой печени от повторного заражения после трансплантации. В настоящее время проводится исследование комбинированной терапии ПППД для предотвращения инфицирования ВГС аллотрансплантата [96].

Текущие препятствия на пути разработки mAb в качестве терапевтических противовирусных агентов включают высокую стоимость производства, хранения и введения, что пока возможно только путем инъекции [88].Тем не менее, связанные иммунные ответы, такие как антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC) и комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC), могут помочь избавиться от вирусов и инфицированных клеток [88, 97]. Антитела, которые непосредственно блокируют факторы проникновения в клетку-хозяин, с большей вероятностью будут эффективны в отношении различных циркулирующих вирусных штаммов; однако из-за распределения и множественных функций таких молекул блокировка может вызвать потенциально неблагоприятные побочные эффекты [97]. Что касается антител, нацеленных на вирусные антигены, создание подходящих кандидатов может быть сложной задачей из-за гетерогенности гликопротеинов ВГС [98], но такие антитела могут предоставить более безопасный вариант синергической терапии с другими противовирусными препаратами с различными механизмами действия для подавления развитие устойчивости, особенно на ранней посттрансплантационной стадии [96].Сообщалось также, что дополнительные нейтрализующие антитела против других факторов проникновения, такие как антитела против TfR1 [59] и анти-NPC1L1 [60], антагонизируют инфекцию ВГС in vitro, предполагают, что они также могут быть потенциально разработаны для лечения гепатита С.

3.2. Низкомолекулярные ингибиторы проникновения ВГС

В дополнение к моноклональным антителам были приложены большие усилия для выявления небольших молекул с сильным противовирусным действием против проникновения ВГС. Источником таких ингибиторов проникновения являются клинически одобренные лекарства, синтетические молекулы и соединения на основе натуральных продуктов.Эти небольшие молекулы могут быть дополнительно оценены для разработки в качестве кандидатов в лекарственные препараты или потенциальных лекарств. Ниже представлена ​​панель небольших молекул, которые были исследованы на предмет их активности в ингибировании проникновения ВГС (Таблица 1).

3.2.1. Небольшие молекулы, ингибирующие прикрепление вируса

Этап прикрепления представляет собой первичное взаимодействие вириона HCV с поверхностью его клетки-хозяина. Поскольку гепарансульфатные группы GAG доминируют в захвате вирионов ВГС, было показано, что гепарин, гомолог гепарансульфата и его производные, а также ферментные гепариназы, разрушающие молекулу, ингибируют связывание вируса с клетками гепатомы [24, 25].(-) — Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), катехин зеленого чая, предположительно оказывает ингибирующее действие на прикрепление вируса [99], конкурируя с гепарансульфатом за связывание с ВГС [100] или изменяя форму вируса [101] . Было также продемонстрировано, что дельфинидин, антоцианидин, экстрагированный из растительного пигмента, инактивирует HCVpp, изменяя его форму, и был особенно эффективным при добавлении одновременно с вирусной инокуляцией [101]. Природный терпеноид сайкосапонин b2 (SSb2), выделенный из корня Bupleurum kaoi , специфически блокирует связывание частиц HCV и раннее проникновение вируса, не влияя на другие стадии жизненного цикла вируса [102].SSb2 может инактивировать бесклеточные частицы HCV, и было предложено воздействовать на гликопротеин E2, опосредуя его противовирусный эффект против инфекции HCV. Несколько других природных соединений, включая галловую кислоту (GA), экстрагированную из Limonium sinense [103], гидролизуемые танины, хебулаговая кислота (CHLA) и пуникалагин (PUG) [104], а также гепатопротекторное растение Phyllanthus urinaria , производное монолактон-лолиолида. (LOD) [105] и бутенолид (4R, 6S) -2-дигидроменисдаурилид (DHMD) [106] также эффективно инактивируют бесклеточные вирусные частицы HCV и препятствуют прикреплению вируса.Другое природное соединение куркумин, извлеченное из куркумы, снижает текучесть вирусной оболочки и, следовательно, предотвращает связывание и слияние [107], возможно, путем встраивания в мембрану аналогично холестерину [108].

3.2.2. Малые молекулы, блокирующие вирусные гликопротеины

Различные противовирусные агенты широкого спектра действия продемонстрировали свою способность взаимодействовать с гликанами вирусных гликопротеинов. В случае HCV гликановые белки препятствуют ассоциации между гетеродимером E1 / E2 и рецептором CD81 клетки-хозяина.Сообщалось, что лектины, такие как циановирин-N (CV-N) и гриффитсин, выделенные из cyanobacterium Nostoc ellipsosporum и красной водоросли Griffithsia sp. Соответственно, обладают таким эффектом. CV-N, как было показано, взаимодействует с N-связанными гликанами гликопротеинов HCV и нарушает связывание E1 / E2 с CD81 [109]. Ингибирующий эффект гриффитсина на проникновение ВГС также подавлялся, когда присутствовали N-связанные высокоманнозные олигосахариды, что указывает на паттерн влияния на взаимодействие гликопротеинов-CD81 с CV-N [110]; Было показано, что предварительная обработка гриффитсином задерживает вирусную инфекцию на модели химерных мышей.Считалось, что гуморальные лектины врожденной иммунной системы, включая маннан-связывающий лектин (MBL) и L-фиколин, обладают аналогичным эффектом, нейтрализующим частицы HCV. MBL [111] и рекомбинантный олигомерный L-фиколин [112], как было обнаружено, взаимодействуют с гликанами на гетеродимере E1 / E2 кальций-зависимым образом, тем самым подавляя проникновение вируса. Примечательно, что система комплемента, связанная с MBL, активировалась после связывания с E1 / E2 HCV, что позволяет предположить, что использование гуморальных лектинов в качестве ингибиторов проникновения вируса также может способствовать облегчению выведения вируса.Однако подробный механизм и конкретная мишень гуморальных лектинов еще предстоит определить. Также было обнаружено, что наночастицы, модифицированные бороновой кислотой (BA), подавляют проникновение HCV таким же образом, как и лектины [113], с применением методов липидных нанокапсул (BA-LNC), повышающих их стабильность и растворимость [114]. Было обнаружено, что химически модифицированная олеаноловая кислота, тритерпеновое соединение, первоначально экстрагированное из Dipsacus asperoides , способно прерывать взаимодействие E2-CD81 путем связывания с E2 [115].

Помимо гликан-связывающих белков, были разработаны молекулы, имитирующие факторы входа хозяина HCV или вирусные гликопротеины в попытке заблокировать проникновение вируса. Каркас на основе имидазола, представляющий боковые цепи аминокислот D спирали CD81 [116], и сшитые пептиды на основе LEL CD81 [117] были разработаны для противодействия взаимодействию E2-CD81 путем имитации предполагаемой E2-связывающей области CD81. Также было обнаружено, что производный от CLDN1 пептид, CL58, ингибирует проникновение HCV на стадии после присоединения, взаимодействуя с E1 и E2 HCV [118].Что касается молекул на основе вирусных гликопротеинов, было обнаружено, что пептид, производный от E2, способен блокировать E1 / E2-опосредованное слияние путем нацеливания на E1 и, следовательно, препятствовать гетеродимеризации гликопротеинов [119].

3.2.3. Небольшие молекулы, нацеленные на факторы входа в организм хозяина и путь передачи сигнала, запускаемый CD81

В дополнение к терапевтическим антителам, упомянутым в предыдущем разделе, было предложено несколько небольших молекул проявлять свою ингибирующую активность в отношении проникновения HCV путем нацеливания на клеточные рецепторы / корецепторы.Было обнаружено, что терфенадин, антигистаминный препарат, способен предотвращать инфекцию HCV, конкурируя с антителом JS81 к CD81, связывающимся с НПВ белка CD81 на поверхности клеток гепатомы [120]. ITX 5061, соединение клинической стадии, первоначально охарактеризованное как ингибитор p38 MAPK, было идентифицировано с его способностью антагонизировать SR-BI [121] и дополнительно подтверждено на его эффективность в ингибировании проникновения HCV на этапе после связывания [122]. Было обнаружено, что противовирусный эффект ITX 5061 дополняет синергетический эффект в сочетании с несколькими стандартными терапевтическими средствами, а резистентный мутант был определен по вирусному гликопротеину E2 [123].Последнее клиническое испытание фазы 1b [124] показало, что пациенты, получавшие ITX 5061, особенно пациенты, инфицированные генотипом 1, имели значительное снижение РНК HCV в течение первой недели после трансплантации печени, и вирусная эволюция была ограничена; тем не менее, уровни вирусной РНК стали сопоставимы как у пациентов, получавших, так и у нелеченных ITX 5061, что свидетельствует о необходимости включения других противовирусных агентов с использованием различных способов действия для устранения инфекции HCV. Аспирин, наоборот, ингибировал проникновение HCV, подавляя CLDN1 [125].

Поскольку рецепторные тирозинкиназы также участвуют в процессе проникновения вируса гепатита С, два клинически одобренных ингибитора протеинкиназы были оценены на предмет их способности препятствовать проникновению вируса. И эрлотиниб, ингибитор EGFR, и дазатиниб, ингибитор EphA2, могут успешно блокировать проникновение HCV в зависимости от дозы, а также передачу от клетки к клетке. В частности, было показано, что эрлотиниб ингибирует слияние мембран клеток гепатомы, сверхэкспрессирующих гликопротеины HCV. Обработка эрлотинибом in vivo приводила к значительному подавлению вирусной нагрузки в модели PHH-химерных мышей с инфекцией HCV [54].Кроме того, были также оценены ингибиторы киназ нижестоящего EGFR Ras (типифарниб) и Raf (сорафениб), которые оказались эффективными в блокировании проникновения HCV [126].

Было показано, что ингибиторы других факторов проникновения также эффективно препятствуют проникновению вируса. Было показано, что предварительная обработка ферристатином, ингибитором TfR1, который связывается с молекулой и вызывает ее интернализацию и деградацию, снижает инфекцию HCVcc in vitro [59]. Ингибитор интернализации NPC1L1 эзетимиб, который также является одобренным FDA препаратом для снижения уровня холестерина, уменьшал образование очагов HCVcc до и во время заражения вирусом.Ежедневное пероральное введение эзетимиба за две недели до инфицирования также задерживало рост вируса клинического изолята генотипа 1 в модели PHH-химерных мышей [60]. PF-429242, ингибитор SKI-1 / S1P, потенциально препятствовал проникновению HCV, подавляя экспрессию NPC1L1 и LDLR [127]. С другой стороны, фенотиазины, группа синтезированных азот- и серосодержащих трициклических соединений, ингибируют слияние HCV с клеткой, модулируя мембрану клетки-хозяина. Введение фенотиазинов в богатую холестерином мембрану увеличивало ее текучесть, таким образом, возможно, уменьшая локальную неоднородность клетки, необходимую для слияния вирусов [128].

3.2.4. Ингибирование клатрин-опосредованного эндоцитоза и слияния вирусов

Поскольку слияние ВГС, как было обнаружено, облегчается клатрин-опосредованным эндоцитозом и требует кислой среды, была проведена оценка эффективности нескольких реагентов в предотвращении проникновения ВГС посредством блокирования таких путей. Было показано, что хлорпромазин, ингибитор образования покрытых клатрином ямок, ингибирует как HCVpp, так и HCVcc-инфекцию in vitro при подтверждении клатрин-опосредованного пути эндоцитоза слияния HCV с мембраной клетки-хозяина [61].Арбидол, противовирусный агент широкого спектра действия, который блокирует проникновение вируса и был лицензирован в некоторых регионах для лечения гриппа, был описан как улавливающий вирион HCV в покрытых клатрином везикулах, тем самым препятствуя высвобождению вирусного генома и последующей инфекции [129]. Было также высказано предположение, что арбидол в целом может вызывать внутриклеточное накопление покрытых клатрином структур и сдерживать образование покрытых клатрином ямок на поверхности клетки [129], возможно, из-за его тропизма к липидным бислоям.

Небольшие молекулы, нарушающие кислые эндосомные компартменты, также были идентифицированы как ингибиторы входа HCV в открытие входа, инициируемого низким pH. К ним относятся бафиломицин А1 и конканамицин А, которые являются ингибиторами вакуолярных H + -АТФаз [130]. Было также обнаружено, что слабые основания, такие как хлорохин и хлорид аммония, ингибируют зависимые от низкого pH конформационные изменения, необходимые для слияния вирусов, на основании их способности проникать в лизосомы и повышать pH [131]. Наконец, dUY11, один из жестких ингибиторов амфипатического слияния (RAFI), был предложен для ингибирования проникновения HCV путем взаимодействия с гидрофобными структурами вирионов и предотвращения образования отрицательной кривизны, необходимой для слияния вирусов [132].Куркумин [107] также может влиять на стадию слияния, как упоминалось ранее.

3.2.5. Небольшие молекулы, ингибирующие передачу от клетки к клетке

Помимо подавления проникновения ВГС при заражении de novo, также важно блокировать распространение вирусных частиц от клетки к клетке, поскольку этот способ передачи способствует эффективному распространению вируса в печени. от нейтрализующих антител [68, 69]. Предполагалось, что феррохин взаимодействует с гликопротеином E1 вируса гепатита C и предотвращает распространение вируса от клетки к клетке [133].Соединения на основе триазина, которые, как было установлено, тесно связаны с аминокислотами гликопротеина, также могут селективно ингибировать проникновение HCV генотипа 1 на стадии пост-присоединения наряду с передачей от клетки к клетке [134, 135]. Некоторые молекулы также блокируют распространение от клетки к клетке в дополнение к их активности по препятствованию проникновению вируса HCV. Например, помимо нарушения прикрепления вируса, CHLA и PUG проявляют выраженные противовирусные эффекты на стадии постинфекции, особенно в ограничении распространения очагов HCV [104].Другие включают EGCG [99], куркумин [107], эрлотиниб и дазатиниб [54]. Было высказано предположение, что силибинин, главный компонент Silybum marianum , который был обозначен как орфанное лекарство для профилактики рецидивирующего гепатита С у пациентов с трансплантацией печени [136], также обладал заметным эффектом, блокируя передачу вирусных частиц между межклеточными соединениями. [137, 138], хотя другие исследования предполагают, что он может замедлять клатрин-опосредованный эндоцитоз [139], а также ингибировать слияние вирусных мембран [140].Это может быть полезно, так как было высказано предположение, что устойчивые к DAA варианты HCV ускользают через путь передачи от клетки к клетке [141]. Следовательно, выбор ингибиторов, проявляющих механистический эффект как против распространения вируса гепатит C от клетки к клетке, так и против проникновения вне клетки, или комбинация таких двух типов ингибиторов должен способствовать выведению вируса.

3.2.6. Дополнительные кандидаты в ингибиторы входа

Было обнаружено, что некоторые другие молекулы способны предотвращать инфекцию на разных этапах проникновения HCV.Модулятор рецептора эстрогена тамоксифен [142] и ингибитор 1 инфекционности HCV (HCV II-1 или GS-563253) [143], как было показано, подавляют инфекцию HCV как на стадии присоединения, так и после связывания. Также было обнаружено, что HCV II-1 способен препятствовать распространению инфекционного вириона [143]. Было показано, что ингибитор 1 входа HCV (EI-1 или BJ486K), флавоноид ладанеин, прерывает проникновение вируса на стадии после присоединения [144]. Точные механизмы этих молекул требуют дальнейших исследований. Другие соединения, такие как сывороточный амилоид A [145, 146], пептид h3-3, производный от ионного канала p7 [147], амфипатические ДНК-полимеры [148], лактоферрины [149], теллимаграндин I и его производные [150], производные индола [ 151] и производные имидазо [1,2α] [1,8] нафтиридина [152], как было обнаружено, способны ингибировать проникновение HCV с помощью механизмов, которые еще предстоит выяснить.

3.3. Контроль рисков инфицирования ВГС в терапевтических продуктах, полученных из крови человека

Многие вирусы могут заражать кровь человека. ВГС, наряду с ВИЧ и ВГВ, являются основной причиной инфекционных осложнений при терапии переливанием продуктов крови. Загрязнение ВГС у пациентов при переливании компонентов крови, таких как эритроциты, тромбоциты или клиническая плазма, а также промышленных фракционированных продуктов плазмы, хорошо задокументировано. Во время «скандала с испорченной кровью» многие реципиенты компонентов крови и больные гемофилией, получавшие концентраты фактора VIII, полученные из плазмы, были заражены путем переливания невирусно инактивированных продуктов, приготовленных из продуктов крови, которые не были протестированы на ВГС.Передача ВГС при переливании крови является серьезной медицинской проблемой, поскольку инфекция может привести к высокому риску цирроза печени и, в конечном итоге, к осложнениям рака.

3.3.1. Сети защиты от ВГС для компонентов крови

В настоящее время в мире ежегодно собирается более 100 миллионов донаций цельной крови. Собранная кровь чаще всего разделяется «учреждениями крови» на концентраты эритроцитов, концентраты тромбоцитов и плазму, которые переливаются в близлежащих больницах. Плазма, которую можно получить из цельной крови или отобрать с помощью специальных процедур афереза, также может быть использована в качестве сырья для производства «промышленных» белковых продуктов плазмы.Эти белковые препараты включают иммуноглобулины G (IgG), различные факторы свертывания крови, альбумин и многие другие. Промышленные плазменные продукты производятся из пулов плазмы объемом несколько тысяч литров, что делает их статистически более восприимчивыми к заражению ВГС и другими вирусами, поскольку одна высокоинфекционная донорская кровь может заразить весь пул плазмы и потенциально производные продукты.

Сегодня в странах с развитой экономикой, пользующихся строгим регулирующим надзором, существует ряд мер, направленных на снижение вероятности заражения пациентов гепатитом С при переливании крови.Системы безопасности при переливании крови ВГС для компонентов крови основываются на дополнительных мерах, включающих (а) эпидемиологический контроль населения, (б) индивидуальный скрининг кандидатов в доноры крови, чтобы отсрочить те, которые определены как представляющие потенциальные факторы риска, и (в) индивидуальное тестирование доноров крови до выявлять и устранять донации, реагирующие на антитела против HCV и / или тест нуклеиновых кислот РНК HCV (NAT) [153]. В странах с развитыми технологиями, применяющими такие процедуры, это позволило снизить риск заражения ВГС при переливании отдельных компонентов крови примерно до 1 на 1.8 миллионов. Оставшийся риск отражает неизбежное присутствие донорских пожертвований «в фазе окна», для которых все маркеры выявления донорской инфекции ВГС, косвенной или прямой, оказываются неактивными [154, 155]. Понятно, что риски передачи ВГС значительно выше в менее развитых странах: (а) не хватает безопасной донорской базы крови, (б) полагаются на платных или «замещающих» доноров для увеличения кровоснабжения, (в) с несовершенной системой сбора крови и (г) с отсутствием надежных процедур тестирования на вирусы [6].Окончательный барьер для предотвращения риска передачи ВГС от продуктов крови, собранных в период фазы окна, основан на применении специальных методов лечения вирусного снижения. Они были разработаны для промышленных белковых продуктов плазмы, плазмы для переливания крови и концентратов тромбоцитов. Однако до сих пор коммерчески недоступны препараты для лечения цельной крови и концентратов красных кровяных телец.

3.3.2. Обработка промышленных белков плазмы для снижения ВГС

Разработка и внедрение специальных методов лечения для снижения вируса / ВГС промышленных белковых продуктов проводились в 1980-х и начале 1990-х годов [156].В начале 1980-х годов альбумин, относительно термостабильный белок, был единственным плазменным продуктом, подвергнутым специфической инактивации HCV путем тепловой обработки при 60 ° C в течение 10 часов в жидком состоянии (процесс, называемый пастеризацией) в присутствии жирных кислот. кислотные стабилизаторы. С середины 1980-х до начала 1990-х годов была разработана термическая обработка лиофилизированных факторов коагуляции при 60–68 ° C в течение 24–96 часов или 80 ° C в течение 72 часов для одновременной инактивации ВИЧ и HCV [156]. Хотя пастеризация была успешно адаптирована к некоторым продуктам плазмы (таким как антитромбин и альфа-1-антитрипсин), важной вехой в обеспечении безопасности промышленных продуктов плазмы стала разработка процедуры инкубации растворитель / детергент (S / D) при 20–37 °. C [157] предназначен для растворения липидной оболочки вирусов, включая HCV, без нарушения функций белков плазмы.Этот метод до сих пор широко используется для широкого спектра промышленных плазменных продуктов благодаря хорошо доказанной эффективности и профилю безопасности, установленному годами промышленной и клинической практики [158]. Другие методы лечения вирусной инактивацией HCV включают инкубацию при низком pH и преципитацию / инкубацию иммуноглобулиновых продуктов каприловой кислотой [159]. Дополнительной вехой в повышении безопасности белковых продуктов плазмы является нанофильтрация, процедура фильтрации белковых растворов на устройствах с нанопористыми мембранами 15–35 нм, предназначенными для захвата и удаления вирусов [160].Эта специализированная методика удаления вирусов хорошо зарекомендовала себя, в том числе для HCV, и в настоящее время применяется к большинству продуктов плазмы [156]. Благодаря применению таких восстановительных обработок, которые чаще всего сочетаются взаимодополняющим образом на разных этапах производственного процесса, с 1993 года не было зарегистрировано ни одного случая передачи ВГС через промышленные плазменные продукты [154].

3.3.3. Лечение по снижению ВГС применительно к плазме и концентратам тромбоцитов для переливания

3.3.3.1. Плазма

В разных странах лицензированы несколько методов лечения вирусной инактивацией плазмы [161]. Технология S / D была адаптирована для 100–500 л объединенной промышленной плазмы в начале 1990-х годов [162] и продемонстрировала, до идентификации HCV, эффективную инактивацию вируса гепатита, отличного от A-non-B [163]. Удаление S / D агентов обычно достигается экстракцией масла и колоночной хроматографией на гидрофобных взаимодействиях [162]. Уменьшенная версия процесса S / D с использованием другого моющего средства (Triton X-45 вместо Triton X-100) была разработана, что позволило реализовать его в одноразовом оборудовании, что облегчило его применение в развивающихся странах, таких как Египет, в настоящее время отсутствие производственных мощностей [164].Эффективность такого метода инактивации ВГС была специально продемонстрирована с использованием анализа культур in vitro [165].

Процедура, состоящая в добавлении метиленового синего и освещении бесклеточной плазмы, была доступна в начале 1990-х годов [166]. Метод приводит к инактивации свободных частиц HCV за счет фотохимического изменения нуклеиновых кислот и неспособности к репликации [154, 167].

Две другие процедуры фотоинактивации плазмы были лицензированы совсем недавно.Один сочетает добавление псоралена S-59 (амотосален) с ультрафиолетовым светом А [168]. Другой основан на добавлении рибофлавина с последующим УФ-облучением [169]. Эти небольшие молекулы могут проникать через мембраны и интеркалировать со спиральными участками нуклеиновых кислот ВГС. Последующее УФ-облучение необратимо изменяет нуклеиновые кислоты, делая частицы ВГС неспособными к репликации [154, 170].

3.3.3.2. Тромбоциты

Разработка методов инактивации ВГС в клеточных продуктах крови в целом и в концентратах тромбоцитов в частности была более сложной задачей из-за сложности инактивировать внутриклеточные вирусы, не влияя на функцию клеток при переливании.Тем не менее, два метода фотоинактивации, применяемые к плазме, могут быть адаптированы для инактивации HCV и других вирусов в концентратах тромбоцитов [170–172].

3.3.3.3. Криопреципитат

Криопреципитат, полученный путем замораживания-оттаивания плазмы, богат фактором VIII, фактором фон Виллебранда и фибриногеном. Эта фракция плазмы до сих пор широко используется во многих развивающихся странах для заместительной терапии при гемофилии А, болезни фактора фон Виллебранда или недостаточности фибриногена, соответственно.Частота лечения пациентов с врожденной недостаточностью подвергает их высокому риску инфицирования в таких странах, как Египет, где заболеваемость ВГС составляет около 10% [173, 174]. Подобные мини-пулы методы инактивации HCV, используемые для клинической плазмы, применяются к криопреципитатам [164].

3.3.3.4. Концентраты эритроцитов и цельная кровь

На данный момент нет лицензированной методики инактивации ВГС в концентратах эритроцитов или цельной крови. Однако технология снижения уровня рибофлавина / ультрафиолетовых патогенов адаптируется для обработки цельной крови [175], и недавно было показано, что она способствует снижению риска передачи малярии в клиническом исследовании в Гане [176].По-прежнему неясно, можно ли разработать технологию уменьшения количества патогенов для существенной инактивации ВГС в цельной крови или концентратах эритроцитов без пагубного воздействия на их качество и функциональность при переливании крови или иммуногенный потенциал.

Сахарный диабет, ассоциированный с гепатитом С | IntechOpen

1. Введение

Диабет — это группа метаболических заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которые в подавляющем большинстве случаев делятся на две широкие этиопатогенетические категории: диабет 1 типа (СД1) и сахарный диабет 2 типа (СД2) [1, 2] .Частота 1-го типа относительно низка по сравнению со 2-м типом, на который приходится более 90% случаев во всем мире [3]. За развитие сахарного диабета 2 типа ответственны несколько патофизиологических механизмов, такие как инсулинорезистентность (ИР), нарушение секреции инсулина и повышенное производство глюкозы в печени [4]. Хронический и неконтролируемый диабет приводит к серьезным сопутствующим заболеваниям, таким как ретинопатия, невропатия, нефропатия и сердечно-сосудистые заболевания, являющиеся основной причиной смертности [5].

На сегодняшний день многочисленные исследования показывают, что сахарный диабет может быть наиболее частым внепеченочным проявлением хронического вируса гепатита С (ВГС) [6].Метаанализ 34 исследований подтвердил положительную корреляцию между инфекцией ВГС и повышенной распространенностью сахарного диабета 2 типа по сравнению с населением в целом [7]. Кроме того, многие эпидемиологические исследования показывают, что пациенты, инфицированные HCV, имеют более высокую распространенность диабета по сравнению с пациентами, инфицированными вирусом гепатита B (HBV) [8].

2. Диабет 2 типа и хроническая инфекция гепатита С

Хотя инфекция ВГС в первую очередь поражает печень, существуют и другие хорошо известные внепеченочные проявления хронического гепатита С [9, 10].Механизмы этих нарушений связаны с внепеченочным тропизмом к ВГС или иммунологическим процессом, при котором хроническая инфекция приводит к развитию аутоиммунно-опосредованного заболевания [11].

С момента открытия ВГС в 1989 г. большое внимание уделяется развитию сахарного диабета 2 типа при хронической вирусной инфекции гепатита С [12]. Уже в 1994 году Allison et al. показали, что 50% циррозов, связанных с ВГС, имеют сахарный диабет по сравнению с 9% циррозов, связанных с другими причинами [13].Долгое время считалось, что потеря эндокринной функции печени из-за прогрессирования фиброза при хроническом гепатите является причиной развития инсулинорезистентности [14]. Чтобы изучить влияние инфекции HCV без сопутствующего цирроза печени на развитие сахарного диабета, Knobler et al. провели пероральный тест на толерантность к глюкозе у пациентов с хроническим гепатитом B и C без цирроза печени [15]. Исследование показало, что у 33% пациентов с ВГС был диабет 2 типа, в то время как только 12% пациентов с хроническим гепатитом В (ВГВ) и 6% здоровых добровольцев имели нарушение метаболизма глюкозы, что указывает на то, что диабет возникает на ранних стадиях ВГС. индуцированное заболевание печени.Кроме того, биопсия печени от пациентов с ВГС с диабетом показала значительно более высокую степень фиброза, воспалительную активность и стеатоз по сравнению с пациентами с ВГС без диабета.

Также была выявлена ​​корреляция между генотипом HCV и уровнем инсулинорезистентности. В исследовании Hui у пациентов с генотипом 3 HCV был зарегистрирован достоверно более низкий индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) по сравнению с другими генотипами [16]. Другое исследование показало значительно более высокую медианную HOMA-IR у пациентов со стеатозом печени, инфицированных HCV генотипа 1, чем у пациентов с генотипом 3 [17].С другой стороны, пациенты с генотипом 3 имели более высокую вероятность развития стеатоза от умеренного до тяжелого по сравнению с пациентами с генотипом, отличным от 3 [18]. Более того, при генотипе 1 типа жировая болезнь печени возникает, если присутствуют другие факторы риска, такие как диабет, ожирение и инсулинорезистентность, с вовлечением определенных вирусных последовательностей, ответственных за накопление жира, независимо от других факторов риска. Чтобы уточнить, есть два различных заболевания: вирусный и метаболический стеатоз [19]. Это важно, поскольку независимо от механизма, вирусный стеатоз, по-видимому, не влияет на скорость прогрессирования фиброза печени, хотя генотип 3 HCV независимо связан с усилением прогрессирования фиброза.Кроме того, вирусный стеатоз не ухудшает ответ на интерферон-а (IFN-а). С другой стороны, стеатоз, вызванный метаболическим синдромом и ИР, связан как с ускоренным прогрессированием фиброза, так и с плохим ответом на терапию на основе IFN-α.

2.1. Инсулинорезистентность, индуцированная гепатитом С

Обширные исследования показали, что инсулинорезистентность имеет решающее значение в развитии диабета 2 типа у пациентов с HCV [17]. Исследование Hui et al. показали более высокие уровни инсулина, C-пептида и HOMA-IR у 121 пациента с вирусом гепатита C с фиброзом печени 0 или 1 стадии по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, предполагая, что HCV может индуцировать ИР независимо от стадии фиброза печени [16], хотя более высокие уровни фиброз печени был связан с повышенной стадией инсулинорезистентности.Эти данные были подтверждены другими исследованиями, а зависимость инсулинорезистентности определяется степенью фиброза печени [6].

У пациентов, инфицированных ВГС, также развивается инсулинорезистентность в печени и периферических тканях, хотя патогенетический механизм не ясен [20]. Хотя HCV является гепатотропным вирусом, его геном был обнаружен во многих внепеченочных тканях, включая ацинарные клетки поджелудочной железы и эпителиальные клетки протока поджелудочной железы [21, 22]. Несколько исследований продемонстрировали прямое действие белков HCV на ингибирование инсулино-сигнального пути.Ключевыми медиаторами инсулино-сигнального каскада являются субстрат рецептора инсулина (IRS) 1 и 2. Нарушение IRS1 приводит к инсулинорезистентности, в то время как для развития сахарного диабета необходимо нарушение IRS2 [23, 24]. При ВГС наблюдали подавление IRS1 и IRS2 у мышей, трансгенных по ядру, а также у трансфицированных по кору клеток гепатомы человека [25]. Предполагаемый механизм заключался в том, что коровый белок HCV индуцировал активацию супрессора передачи сигналов цитокинов (SOCS) 3, что приводило к протеасомной деградации IRS1 и IRS2 посредством убиквитинирования.Кроме того, Alberstein et al. сообщили о нескольких нарушениях в каскаде передачи сигналов инсулина, связанных с протеасомной деградацией белка IRS1 в линиях клеток, трансфицированных коровым белком HCV [26]. Инфекция ВГС увеличивает глюконеогенез, способствуя экспрессии глюконеогенных генов, таких как глюкозо-6-фосфатаза (G6P) и фосфоенолпируваткарбоксилканаза 2 (PCK2), что оказывает неблагоприятное влияние на инсулинорезистентность [19]. С другой стороны, HCV подавлял экспрессию переносчика глюкозы GLUT 4, что приводило к снижению поглощения глюкозы и повышению уровня глюкозы в плазме, что приводило к нарушению метаболизма глюкозы [27].

Кроме того, коровый белок ВГС генотипа 3 подавлял регуляцию рецептора, активирующего пролифератор пероксисом (PPARγ), и усиливал SOCS 7 [28]. Помимо своего влияния на инсулино-сигнальный каскад, предполагается, что HCV обладает способностью вызывать дисфункции клеточных органелл, таких как митохондрии и эндоплазматический ретикулум, что приводит к дальнейшему нарушению инсулино-сигнального пути [29].

В исследованиях, в которых использовался эугликемический инсулиновый зажим, инсулинорезистентность определялась в основном в периферических тканях, таких как скелетные мышцы, а не в печени [30].Очевидно, что действие цитокинов было необходимо для развития периферической инсулинорезистентности из-за тропизма ВГС к ткани печени. В нескольких исследованиях подчеркивалась роль избыточно продуцируемого фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) в индуцированной HCV инсулинорезистентности [31–33]. Ингибирующая роль TNF-α достигается за счет активации серин / треониновых киназ, что приводит к разъединению субстратного белка рецептора инсулина от последующих эффекторов [34]. Более того, важность TNF-α в индуцированном HCV IR была подтверждена исследованием Shintani et al., в котором использовали трансгенных мышей с характерной экспрессией корового белка HCV в печени. В этой трансгенной модели наблюдались инсулинорезистентность и нарушение метаболизма глюкозы, в то время как введение противоопухолевого антитела к фактору некроза альфа восстанавливало чувствительность к инсулину [35]. Инсулинорезистентность, индуцированная TNFα, также достигается за счет косвенных механизмов, таких как усиление липолиза, приводящего к регуляции экспрессии нескольких генов адипоцитов, которые модулируют чувствительность к инсулину [36]. Дисфункция липидного обмена вызывает липотоксичность за счет увеличения выработки свободных жирных кислот, что способствует инсулинорезистентности [37].Предполагается, что наряду с TNF-α некоторые другие цитокины, такие как IL-6 и многочисленные адипокины, играют роль в патогенезе HCV-индуцированного ИР, а также в стеатозе неалкогольной жировой болезни печени [38, 39]. Возможные патофизиологические механизмы ВГС-индуцированной ИР показаны на рисунке 1.

Рисунок 1.

Предлагаемые механизмы, участвующие в патогенезе индуцированной ВГС инсулинорезистентности и диабета 2 типа.

3. Лечение инсулинорезистентности и диабета с помощью эрадикации. вирусной инфекции

Если HCV является одним из причинных факторов инсулинорезистентности, то устранение виремии может быть способом снижения ИР [40].Кроме того, было показано, что эрадикация вируса снижает резистентность к инсулину, снижая риск нового начала СД2 [41].

Несколько обсервационных исследований показали, что эрадикация ВГС интерфероном (IFN) и рибавирином (RBV) связана с улучшением чувствительности к инсулину [42–44]. Имеются сообщения о случаях, в которых описывается улучшение гликемического контроля при лечении как IFN / RBV, так и IFN / RBV / телапревиром. Однако эти улучшения наблюдались только во время фазы лечения с рецидивом диабета по окончании противовирусной терапии [45, 46].Отчет о болезни Дойла и др. впервые продемонстрировал полную ремиссию диабета с вирусным клиренсом после фазы лечения, что может быть связано с различиями в ответе на противовирусное лечение [47]. Кроме того, в нескольких исследованиях сообщалось о снижении числа пациентов с ИР, получавших терапию интерфероном IFN / RBV после достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) [40, 48–50]. Вирусный клиренс является наиболее вероятным механизмом, посредством которого противовирусная терапия улучшает ИР, а не прямым фармакологическим эффектом IFN / RBV.

В нескольких исследованиях [42, 43, 50] сообщалось о снижении частоты СД2 среди пациентов, достигших УВО. Хотя возникновение СД2 связано с генетической предрасположенностью, на него также влияют аспекты, связанные с образом жизни. Например, одно исследование показало, что эрадикация вируса вызвала снижение риска заболеваемости СД2 на две трети, но авторы не сообщили данные о семейном анамнезе, привычке к курению и физической активности [42]. Снижение частоты ИР и СД2 у пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), достигших УВО после терапии, скорее всего, зависело от генетических, демографических, клинических, гистологических характеристик и характеристик образа жизни пациентов.По этой причине консультации по диете и физической активности не должны исключаться из-за искоренения ВГС у пациентов с предрасполагающими факторами к СД2.

Клиническое влияние успешной противовирусной терапии на долгосрочные результаты СД2 у диабетиков с хроническим гепатитом С до сих пор неизвестно, в основном из-за отсутствия надлежащих проспективных исследований, хотя данные популяционных исследований на Тайване свидетельствуют об улучшении почечных и сердечно-сосудистых исходов у пациентов. пациенты с диабетом, получавшие противовирусное лечение ВГС [41].

Высокая терапевтическая эффективность противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) обеспечит эрадикацию вируса у большого числа пациентов с диабетом и циррозом печени, что позволит лучше понять влияние вируса на исход СД2. В одном ретроспективном исследовании сообщалось о значительном снижении уровня гликированного гемоглобина (HbA1C) через 6 месяцев после эрадикации ВГС софосбувиром, хотя механизм, ответственный за это улучшение, остается неизвестным [51]. Кроме того, другие исследования продемонстрировали эффективность ПППД (телапревир и данопревир) в улучшении ИР и даже восстановлении чувствительности к инсулину после достижения УВО, но только у пациентов с генотипом 1 [52, 53].Однако данные о влиянии ПППД на инсулинорезистентность у пациентов, инфицированных ВГС с другим генотипом, отсутствуют, поэтому необходимы дальнейшие исследования, чтобы сделать вывод о том, достижим ли этот эффект для всех генотипов.

4. Влияние инсулинорезистентности и сахарного диабета на лечение инфекции гепатита С

Поскольку у пациентов с хроническим гепатитом С вероятность развития диабета 2 типа в два-три раза выше, что снижает их шансы на достижение устойчивого вирусологического ответа, вопрос в том, можем ли мы добиться лучшего УВО за счет снижения инсулинорезистентности.Метаанализ 17 исследований показал, что чувствительность к инсулину была связана с более высокой частотой УВО по сравнению с инсулинорезистентностью. Повышенный HOMA-IR был связан с более низким показателем излечения пациентов с гепатитом C, получавших Peg-IFN-α / рибавирин, независимо от генотипа, и чем труднее поддается лечению когорта, тем лучше прогноз HOMA-IR [54]. Кроме того, ИР был связан с более высокой частотой гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у пациентов с вирусом гепатита С [55], таким образом, улучшение ИР и коррекция гиперинсулинемии могут улучшить прогноз цирроза ВГС.

Терапия СД2 у пациентов с заболеваниями печени, как правило, такая же, как и у пациентов без заболеваний печени. Только пациенты с признаками цирроза печени изменили метаболизм лекарств, и нет никаких доказательств того, что пациенты с заболеванием печени предрасположены к гепатотоксичности [56].

4.1. Бигуаниды

Метформин считается препаратом выбора для пациентов с ВГС с ИР или СД2, поскольку он обычно не вызывает гепатотоксичности [57], хотя есть сообщения о единичных случаях острого поражения печени, вызванного метформином [58].Некоторые, но не все исследования показали улучшения в достижении УВО у пациентов, получавших терапию интерфероном / рибавирином и метформином [59–61] (таблица 1). Все больше данных указывает на то, что метформин независимо связан со снижением риска ГЦК и смерти / трансплантации, связанных с печенью [62–65] (Таблица 1). Метформин часто отменяют после диагностики цирроза из-за опасений по поводу повышенного риска побочных эффектов у пациентов с нарушением функции печени. Однако исследование Zhang et al.на 250 пациентах с диабетом, у которых развился цирроз, было показано, что пациенты, которые продолжали прием метформина, имели значительно более длительную медианную выживаемость, чем те, кто прекратил прием метформина. Другими словами, метформин оказался независимым предиктором лучшей выживаемости [66]. Разумно сделать вывод, что метформин должен оставаться препаратом первой линии для пациентов с СД2 и хроническим компенсированным ВГС; однако необходимы более проспективные рандомизированные контролируемые исследования для подтверждения безопасности и эффективности метформина.

Популяция / дизайн исследования Лечение Результат Результаты
Yu et al. [59] 98 пациентов с ХГС генотипа 1 с ИР / проспективное исследование Метформин 500 три раза в сутки по сравнению с плацебо УВО 59,2 по сравнению с 38,8% (p = 0,43)
Romero-Gomez et al. [60] 123 КГК генотипа 1 с IR / проспективное исследование Метформин 850 мг 3 раза в сутки vs.плацебо УВО 53 по сравнению с 42%, p = NS
Sharifi et al. [61] 140 пациентов с ХГС / проспективное исследование Метформин 500 мг 3 раза в сутки по сравнению с плацебо УВО 75% против 79%, p = NS
Nkontchou et al. [62] 100 пациентов с диабетом и циррозом HCV / проспективное исследование Метформин, доза варьируется в зависимости от терапии без метформина Частота ГЦК 9,5 против 31,2% (p = 0,001)
Lee et al. .[63] 800000 получателей медицинского страхования / проспективное исследование Метформин по сравнению с отсутствием метформина у пациентов с диабетом ГЦК, колоректальный рак, рак поджелудочной железы Снижение заболеваемости почти до недиабетического уровня (HR, 0,12), p = значительный
Chen et al. [64] 53 пациента с диабетом и 82 пациента без диабета с ГЦК, проходящие РЧА / ретроспективное исследование Метформин у пациентов с диабетом (различные дозы) по сравнению с терапией без метформина Вероятность выживания 1 год, 95 vs.74,5%
5 лет, 60,5 против 26,2%
Donadon et al. [65] 465 ГЦК, 618 цирроз печени, 490 контрольных пациентов / Ретроспективное исследование Метформин в контрольной группе диабетиков и пациенты с ЦП по сравнению с SU и инсулином Риск ГЦК > 80% снижение риска, p = значительное

Таблица 1.

Сводка исследований по оценке использования метформина у пациентов с хроническим гепатитом С и СД2 или ИР.

4.2. Тиазолидиндионы

Тиазолидиндионы (TZD) являются единственными доступными сенсибилизаторами к инсулину, поскольку они действуют в основном за счет стимуляции рецептора PPAR-Y, активируемого пролифератором пероксисом, снижая резистентность к инсулину в печени и периферических тканях.Однако лишь несколько исследований показали, что пиоглитазон улучшал вирусологический ответ на комбинированную терапию пегинтерфероном альфа-2b / рибавирином у пациентов с гепатитом C с 4 генотипом с избыточной массой тела, тогда как при других генотипах эффекта не наблюдалось [67–70] (таблица 2). Кроме того, недавние данные свидетельствуют о том, что пиоглитазон может снизить риск рецидива ГЦК в группе пациентов с ИМТ ≥24 [71] (таблица 2).

Sumie

Популяция / дизайн исследования Лечение Результат Результаты
Khattab et al.[68] Девяносто семь ранее нелеченных пациентов с ХГС и ИР / проспективное исследование Пиоглитазон по сравнению с отсутствием пиоглитазона + стандартное лечение PegIFN / RBV УВО УВО было значительно выше при приеме пиоглитазона (р = 0,04)
Harrison et al. [69] 150 не получавших лечения пациентов с генотипом 1 ВГС / проспективное исследование Пиоглитазон в сравнении с отсутствием пиоглитазона + стандартное лечение PegIFN / RBV УВО Нет значимых различий между группами
Marks et al.[70] 19 ранее не ответивших на PegIFN-RBV / пилотное исследование Пиоглитазон по сравнению с отсутствием пиоглитазона в течение 24 недель до PegIFN / RBV / PIO УВО 15% достигли УВО, нет значимой разницы
и другие. [71] 85 HCV-инфицированных пациентов с ГЦК / проспективное исследование Пиоглитазон по сравнению с отсутствием пиоглитазона в терапии Выживаемость без рецидива Нет значимых различий, за исключением группы с ИМТ> 24 кг / м2

Таблица 2.

Резюме исследований, оценивающих использование пиоглитазона у пациентов с хроническим HCV и T2DM или IR.

Использование TZD не рекомендуется при запущенном циррозе печени из-за зарегистрированных случаев острого холестатического гепатита [72]. Текущая рекомендация состоит в том, что уровни АЛТ в сыворотке крови оцениваются до начала терапии розиглитазоном и пиоглитазоном и что терапию не следует начинать, если есть признаки активного заболевания печени.

4.3. Миметики инкретина

Инкретины — это гормоны кишечного происхождения, в основном глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (GIP), которые секретируются на низких базальных уровнях при голодании.Уровни циркуляции быстро и временно увеличиваются после приема пищи. Агонисты GLP-1R регулируют уровень глюкозы в крови посредством регуляции функции островков, главным образом посредством активации инсулин-секретирующих бета-клеток в поджелудочной железе и ингибирования секреции глюкагона. В краткосрочной перспективе он усиливает индуцированную глюкозой секрецию инсулина, но непрерывная активация рецептора GLP-1 также увеличивает синтез инсулина, пролиферацию и регенерацию бета-клеток. Дипептидилпептидаза (DPP) -4 инактивирует инкретиновые гормоны, включая GLP-1.Поэтому агонисты GLP-1, а также ингибиторы (DPP) -4 используются в качестве противодиабетических средств [73, 74].

Itou et al. обнаружили снижение уровня GLP-1 в сыворотке и повышение экспрессии DPP-4 в подвздошной кишке, печени и сыворотке у пациентов с HCV по сравнению с контрольной группой и группой HBV, таким образом сделав вывод, что измененная экспрессия GLP-1 может играть роль в развитии HCV. непереносимость глюкозы [75]. Недавние исследования GLP-1 показали замедление прогрессирования неахоголической жировой болезни печени (НАЖБП) за счет прямого воздействия на метаболизм липидов в гепатоцитах и ​​воспаление в печени [76].В исследовании «случай – контроль» сообщалось о снижении HbA1C без побочных эффектов при лечении пациентов с HCV ингибиторами DPP-4 [77]. Тем не менее, необходимы дальнейшие более масштабные исследования для поддержки использования миметиков инкретина у пациентов с запущенными заболеваниями печени.

4.3.1. Инсулин

Инсулин считается препаратом выбора для пациентов с диабетом и декомпенсированным заболеванием печени из-за короткого периода полувыведения. Однако одно исследование в Японии показало, что экзогенный инсулин и сульфонилмочевина второго поколения были связаны с более высокой частотой ГЦК у пациентов с гепатитом С [78], тогда как другие исследования показали снижение риска ГЦК при использовании метформина по сравнению с SU и инсулин [79].Один метаанализ обсервационных исследований суммировал влияние антидиабетических препаратов на риск ГЦК: инсулин и сульфонилмочевина (СУ) повышали риск, метформин снижал его, а ТДЗ не меняли его [80]. Потребности в инсулине могут варьироваться, поскольку пациенты с декомпенсированным заболеванием печени могут иметь пониженные потребности из-за снижения способности к глюконеогенезу или повышенной потребности в инсулине из-за инсулинорезистентности. Таким образом, существует потребность в тщательном мониторинге глюкозы и частой корректировке дозы инсулина.

В заключение, традиционными лекарствами, используемыми для преодоления ИР, являются метформин и тиазолидиндионы, но их влияние на УВО и частоту ГЦК остается открытым вопросом. Однако новые многообещающие агенты, такие как агонисты рецепторов GLP-1, могут еще больше улучшить исход и прогноз пациентов с метаболическими нарушениями, инфицированными HCV.

5. Заключение

Несомненно, ИР у пациентов, инфицированных ВГС, ассоциирован с нарушением УВО и более высокой частотой гепатоцеллюлярной карциномы, а также более высокой частотой диабета 2 типа, сопровождаемого другими метаболическими нарушениями.Доказательства положительного эффекта совместного лечения метформином или пиоглитазоном у пациентов, получающих терапию интерфероном / рибавирином, на достижение УВО или заболеваемости ГЦК у пациентов с ВГС немногочисленны и неоднозначны, что оставляет больше места для вопросов, чем предлагает возможные решения.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *