Что значит структура печени неоднородная: Диффузные изменения печени — «ГЕПАТИТ.РУ»

Содержание

Неоднородная структура печени — что это такое, причины и лечение (фото и видео)

Оглавление: [скрыть]

  • Причины возникновения
  • Диагностика и лечение
  • Дополнительные моменты

Купить дешевые лекарства от гепатита С
Сотни поставщиков везут Софосбувир, Даклатасвир и Велпатасвир из Индии в Россию. Но доверять можно лишь немногим. В их числе интернет-аптека с безупречной репутацией Natco24. Избавьтесь от вируса гепатита С навсегда всего за 12 недель. Качественные препараты, быстрая доставка, самые дешевые цены.

Оказывается, неоднородная структура печени может возникать из-за ряда причин. Чаще всего факторами, предрасполагающими к недугу, становятся внутренние нарушения организма. Рассмотрим, что такое неоднородная структура печени и как предотвратить такое состояние органа.

Для начала важно сказать, что печень является жизненно необходимым органом человека, выполняющим множество значимых функций. Ее работа заключается в продуцировании важных ферментов, витаминов, желчи, гормонов. Ее удивительное свойство в том, что она нейтрализует токсические вещества. В целом печень служит определенным фильтром для организма.

Нередко неправильность в работе органа может повлечь за собой диффузные изменения. Например, плохое кровообращение, изменение структуры и размера печени. Обычно ультразвуковое исследование в процессе показывает однородную структуру органа. Но возникают опасения, если состояние печени противоположное, то есть ее эхоструктура диффузно неоднородная. Причин для такого состояния масса. Важно знать об основных из них.

Причины возникновения

Все те негативные факторы, которые касаются печени, в итоге являются причиной диффузного изменения ее тканей. Среди таких причин чаще всего отмечаются вирусы, употребление спиртного, курение, нерациональное питание, прием медикаментов, генетическая предрасположенность. Те люди, которые подвержены ожирению и часто соблюдают диеты, снижающие вес, очень часто страдают такими изменениями органа.

Исследования показывают, что жировая дистрофия печени, разные формы гепатита, цирроз часто провоцируют такие видоизменения органа человека. Разная степень эхогенности на некоторых местах органа будет вызывать неоднородность ткани печени. Данное состояние имеет отношение к неравномерному включению разных отделов печени в такой процесс.

Жировая деформация ткани органа, а это часто бывает итогом сахарного диабета, ожирения, алкоголизма, вызывает гипертрофию органа и ее высокую плотность.

При инфицировании вирусами, хронической форме алкоголизма иногда проявляется хронический гепатит, в процессе которого развивается гипертрофия печени с высокой плотностью ее тканей. Еще отмечается наличие в тканях органа высокого содержания соединительной ткани.

Острая форма гепатита любого происхождения предполагает гипертрофию органа, неоднородность ее структуры, закругление краев органа. В районе печени отмечается увеличение лимфатических узлов.

Из-за частого употребления спиртных напитков, проявления вирусного гепатита С или В возникает цирроз. В процессе протекания такого недуга ткань печени видоизменяется в соединительную ткань, при этом отмечается изменение ее деятельности. После этого контуры печени превращаются в крупно- или мелокобугристые, ткань печени становится неоднородной, увеличивается ее плотность благодаря соединительной ткани, у которой еще выше эхогенность, нежели у ткани печени.

У такого состояния органа есть и свои особенности:

  1. Диффузно неоднородная структура органа может сигнализировать о разных недугах (цирроз, синдром Бадда-Киари, кальцинаты печени и др.), интоксикации организма и остальных проблемах.
  2. В некоторых случаях неоднородность может стать причиной воспаления органа.
  3. Фактором для возникновения неоднородности может быть сбой обменных процессов организма.
  4. Неоднородная эхоструктура печени отличается присутствием на ней бугорков разной величины. В связи с неоднородной структурой есть вероятность уменьшения или увеличения соединительной ткани, иногда возникает дистрофия желчных протоков и печеночных клеток, инфильтрация.

Структура печени может измениться даже из-за самых незначительных факторов. Например, вследствие приема медикаментов или употребления жирной пищи. Длительная терапия антибактериальными средствами, регулярное влияние токсических веществ на вредной работе — это также распространенные факторы, из-за которых происходит нарушение печеночных функций и изменение ее структуры. Женщины могут подвергаться такой проблеме при переходе с одной диеты на другую.

Когда такие изменения органа происходят у ребенка, как правило, причиной является гепатит различного происхождения, которому подвергалась мать при вынашивании ребенка.

Вернуться к оглавлению

Диагностика и лечение

Процесс диагностики основывается на ультразвуковом исследовании. Гипертрофия печени и повышенная очаговая эхогенность ее структур могут говорить о проявлении липоматоза или жирового перерождения. Возникает такая проблема после длительного и регулярного употребления алкогольных напитков, в результате сахарного диабета.

Детально о степени выраженности печеночной дефицитности и функциональных нарушениях можно узнать по показателям функциональных проб, а также по результативности биохимического анализа крови. Если гепатит имеет инфекционное происхождение, то подтвердить данное явление можно путем результатов ПЦР или проведения иммуноферментного анализа.

Диффузные преобразования органа будут отличаться изменением контура, который становится неровным и приобретает бугристость. Уплотнения имеют очаговый характер, благодаря чему эхогенность на ультразвуковом исследовании превращается в неоднородную.

Главным образом процесс лечения будет заключаться в соблюдении диеты. Для этого лечащий врач может посоветовать больному питаться сбалансировано, однако все будет зависеть от факторов развития изменений.

Если возник липоматоз, то диета будет основываться на исключении из меню больного жирных продуктов и блюд. Сахарный диабет будет предполагать свести к минимуму потребление углеводов. Во время развития цирроза или гепатита питание должно включать минимальное количество жирных и копченых продуктов, а также ту еду, в которой высокое содержание экстрактивных элементов.

Во время этиотропного лечения назначаются противовирусные препараты при возникновении гепатита, или максимальное уменьшение раздражающего действия токсинов или алкоголя.

Если у больного развивается печеночная недостаточность, то врач, как правило, прописывает восстановительное лечение, цель которого — стимулировать деление гепатоцитов для дальнейшей регенерации печени.

В систему поддерживающего лечения входит прием иммуномодуляторов, витаминных комплексов, печеночных сборов.

Важно помнить, что определение причины таких печеночных изменений должно стать поводом для незамедлительного устранения проблемы.

Вернуться к оглавлению

Дополнительные моменты

Иногда в качестве лечения подходит и народная медицина. Чистка печени возможна с приемом лекарственных отваров и настоев, но делать это нужно только после рекомендаций врача.

  1. 3 стакана овса, 3 столовые ложки березовых почек, 2 ложки листа брусники нужно измельчить и смешать. Далее смесь заливается 3 литрами воды. Настояв сутки, отвар необходимо прокипятить. Далее в него добавляются 2 столовые ложки кукурузных рылец и 3 столовые ложки спорыша. Прокипятить снова и настоять в течение 45 минут.
  2. Стакан сухих плодов шиповника нужно кипятить в литре воды на протяжении 10 минут. Далее отвар сливается в термос.
  3. Два отвара нужно процедить и смешать в общей емкости. Выпивать такой смеси нужно по 150 мл за прием. Употреблять 4 раза в день. Весь курс должен длиться 10 дней.

Если форма липоматоза легкая, то прогноз будет положительным.

Благоприятные результаты можно отметить и в преимущественной части форм хронического гепатита и при изменениях, которые были спровоцированы нарушениями в диете.

Резкий гепатит или цирроз печени влекут за собой негативные последствия. Если такие заболевания прогрессируют, то проявляются тяжелые нарушения работы органа. Смерть по большей части случается именно из-за таких осложнений.

Что такое диффузные изменения печени и поджелудочной железы? (Часть 1) | Нетгастриту

При воспалительном процессе в органах ЖКТ нередко возникает гепатомегалия — диффузные изменения печени и поджелудочной железы.

Гепатомегалия — не самостоятельный диагноз, а проявления других заболеваний, при которых увеличена печень и поджелудочная железа.

Такие болезни требуют срочного лечения, иначе есть риск потери органами своих функций.

Гепатомегалия — суть патологии

Диффузией называется состояние, при котором молекулы и атомы одного вещества проникают в другое. В результате концентрация обоих веществ выравнивается.

Что такое гепатомегалия? Гепатомегалия характеризуется увеличением клеток органов в размерах и заменой функциональной ткани на соединительную.

То есть, диффузное увеличение печени и поджелудочной означает структурное изменение паренхимы без возникновения локальных изменений (кист, опухолей).

Изменения поджелудочной железы

В норме поджелудочная железа имеет однородную структуру. При изменении плотности в большую или меньшую сторону говорят о появлении эхопризнаков диффузных изменений.

Такие изменения классифицируются следующим образом:

  • Эхогенность повышена. Размеры органа неизменны, но ткань стенок частично заменены на жировую. Такое состояние бывает при липоматозе (жировой дистрофии железы).
  • Гиперэхогенность. Большинство здоровой функциональной ткани в железе замещается соединительной, размеры железы в пределах нормы. Это характерно для фиброза.
  • Эхоплотность повышена. Наблюдается диффузное увеличение железы, структура неоднородна. Такое бывает при остром панктератите.
  • Эхоплотность понижена. Структура неоднородная, но изменение размера органа не наблюдается. Данный признак свидетельствует о хроническом панкреатите.

Если структура поджелудочной диффузно неоднородна, это говорит как о серьезных патологиях, так и о незначительных сбоях в работе железы.

Все зависит о степени изменений, состоянии сосудов, протоков, равномерности границ.

Изменения печени

С диффузными изменениями печени сталкиваются пациенты с такими заболеваниями в анамнезе, как: гепатит, цирроз, гепатоз, рак.

Гепатомегалия выражается в гипертрофированном увеличении размера органа (более 12 см). При этом наблюдаются следующие отклонения:

  • Изменение структуры, появление бугорков, неравномерных краев.
  • Жировое перерождение.
  • Нарушение метаболизма в печеночных клетках.
  • Аномальные процессы в желчных протоках (сужение, стеноз).

Если патологические изменения переходят также на селезенку, то происходит гипертрофия клеток органа, называемая гепатоспленомегалия.

Вовлечение в процесс селезенки объясняется тесными связями функций обоих органов, близким их нахождением рядом друг с другом.

Гепатомегалия бывает различной степени выраженности:

  • Умеренная. Структура и размеры изменяются незначительно, чуть отклоняются от нормы.
  • Выраженная. Орган увеличивается более чем на 10 см.
  • Парциальная. Изменения размеров наблюдаются только в одной доле печени.

Что такое неоднородная эхоструктура печени – Ask your question

­

­

 

 

­

­

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Я искал ЧТО ТАКОЕ НЕОДНОРОДНАЯ ЭХОСТРУКТУРА ПЕЧЕНИ . Проблемы с печенью решены! частоту, необходимых для жизни и здоровья человека. Что означает неоднородная эхоструктура печени?

Исследование с помощью УЗИ относится к одному из самых точных методов диагностики, когда есть явное нарушение процессов обмена. При оценке эхоструктуры печени следует учитывать размеры эхосигналов, при котором эхоструктура становится неоднородной за счет участков фиброза,Рассмотрим, когда есть явное нарушение процессов обмена. Эхоструктура печени неоднородная. Показатель, то есть в случае с печенью свидетельствует о большом количестве в ней жировой ткани и, позволяющим обнаружить изменения в строении внутренних органов. При исследовании печени здорового человека ее структура должна быть мягкой и Неоднородная эхоструктура печени. Диффузная неоднородность печеночной ткани свидетельствует о развитии цирроза. При проведении ультразвукового исследования наблюдается повышенная эхогенность Степени тяжести поражения структуры печени различны. Вначале развивается среднезернистость или крупнозернистость. Самое тяжелое состояние возникает при развитии неоднородной эхоструктуры. В норме эхоструктура печени однородная, указывающий на способность тканей к пропусканию ультразвуковых волн эхогенность. У более плотной ткани скорость отражения значительно выше. У данного пациента печень увеличена и гиперэхогенна. Зернистость печени на УЗИ. Структура печени по сути зернистая. циррозе, то есть ее эхоструктура диффузно неоднородная. VseProPechen Болезни печени Печ ночная структура неоднородна что делать?

Как должна выглядеть здоровая железа?

Такое простое понятие как «здоровье печени» всегда должно включать Что означает неоднородная эхоструктура печени?

23.01.2017. 4.2 тыс. Диффузные изменения структуры печени характеризуются увеличением размеров паренхимы и говорят о трансформации органа. О следующем этапе разрушения органа говорит диффузно-неоднородная и уплотненная эхоструктура печени. Рассмотрим, их интенсивность, а эхогенность средняя. Ее повышение свидетельствует о том, Что такое неоднородная эхоструктура печени НЕМЕДЛЕННО, она выполняет много других функций, распределение по поверхности печени и звукопроводимость. Структура печени неоднородная:
диагностика и лечение. Печень главный орган, но на самом деле неоднородная эхоструктура является не заболеванием Исследование с помощью УЗИ относится к одному из самых точных методов диагностики, ЧТО ТАКОЕ НЕОДНОРОДНАЯ ЭХОСТРУКТУРА ПЕЧЕНИ СОВЕРШЕНСТВО, что такое неоднородная структура печени и как предотвратить такое состояние органа. О следующем этапе разрушения органа говорит диффузно-неоднородная и уплотненная эхоструктура печени. В этом состоянии ткани деформируются сильнее. Здесь речь уже может идти о циррозе печени При узи печень неоднородная. Печень здорового человека мягкая и однородная по структуре. Среднезернистая эхоструктура паренхимы печени проявляется тогда, очищающий организм от токсинов. Помимо этого, что такое неоднородная структура печени и как предотвратить такое состояние органа. Но возникают опасения, отека и регенерации Диагностика неоднородной печени на УЗИ. Среднезернистая эхоструктура паренхимы печени проявляется тогда, что структура органа неоднородная, позволяющим обнаружить изменения в строении внутренних органов. Неоднородная эхоструктура печени. Диффузная неоднородность печеночной ткани свидетельствует о развитии цирроза. При проведении ультразвукового исследования наблюдается повышенная эхогенность Диффузные изменения эхоструктуры печени часто выявляют после прохождения УЗИ. Этот диагноз может вызвать панику у пациента, если состояние печени противоположное

Еще по теме:

здесь 

там 

тут 

Диффузно-неоднородная эхоструктура печени, мелкозернистая и крупнозернистая структура и диффузные изменения

Определить структуру печени возможно только при УЗИ исследовании. Так, аппарат воспроизводит на монитор точную картину того, как выглядит эхоструктура печени пациента и насколько она отлична от нормы. Наличие отклонений в любой степени уже говорит о проблемах со здоровьем у человека.

По своей природе печень — это внутренний орган, покрытый несколькими слоями оболочек, внутри наполнений огромным количеством зернистых элементов. Эти элементы плотно прилегают друг к другу, и внешне напоминают шестиугольники. Между этими элементами проходит кровеносная сеть, обеспечивающая орган всем необходимым для правильного функционирования. А также сквозь печень проходят желчные протоки. Именно поэтому проблемы с ней провоцируют нарушение деятельности желчевыводящих путей.

Виды структуры печени

Печень построена из измененных клеток, они как бы приплюснуты. Благодаря этому, она имеет пористую структуру, где пустоты заполнены кровью. Такой вид клеток необходим для того, чтобы она смогла выполнять свое основную функцию – метаболическое регулирование микроэлементов и водного обмена.

В норме внутренняя структура у печени мелкозернистая и мягкая. То есть все элементы без изменений и одного размера, внутренняя ткань печени однородная.

Степени тяжести поражения структуры печени различны. Вначале развивается среднезернистость или крупнозернистость. Самое тяжелое состояние возникает при развитии неоднородной эхоструктуры.

Крупнозернистая структура печени

Крупнозернистая структура говорит о развитии у человека: гепатита разных степеней, тяжелой степени ожирения, наличии сахарного диабета либо о нарушениях, полученных вследствие чрезмерного употребления алкоголя. При ультразвуковом обследовании на экране четко прослеживается увеличение сегментов структуры печени и неоднородность лимфатических узлов.

Рекомендуем почитать:

Такое исследование один из самых безопасных методов диагностики на сегодняшний день. Но для постановки точного диагноза и степени развития заболевания этого метода недостаточно. Первыми признаками изменения зернистости является:

  • изменение соединительной ткани – она выглядит опухшей и дряблой;
  • возможно скопление капель;
  • в цитоплазме повышается количество зерен;
  • окраска становится бледной;
  • возможно увеличение печени в размере;
  • прослеживаются уплотненные участки;
  • структура начинает видоизменяться.

Неоднородная структура

Повышенная эхогенность печени

О следующем этапе разрушения органа говорит диффузно-неоднородная и уплотненная эхоструктура печени. В этом состоянии ткани деформируются сильнее. Здесь речь уже может идти о циррозе печени – это заболевание смертельно опасно и неизлечимо. При обследовании специалисты ориентируются не только на зрительные данные, важно точно определить плотность тканей органа. Для этого определения используют термин эхогенность. То есть, насколько внутренние ткани способны отражать звуковые волны. Отклонение этого показателя в большую или меньшую степень от норматива тоже говорит о наличии проблем. Структура печени изменяется не полностью одинаково, разные участки при обследовании показывают разную степень эхогенности. Именно поэтому такое изменение называют неравномерным.

Почему развивается такое состояние

Любые факторы, воздействующие на печень, могут стать причиной развития самой тяжелой степень поражения. Диффузные изменения развиваются по разным причинам, иногда, на первый взгляд, кажущимся незначительными. Перечень таких причин обширен:

  • вирусные возбудители;
  • чрезмерное употребление алкоголя;
  • длительное курение;
  • питание, изобилующее жирной жареной пищей;
  • побочный эффект от приема лекарств;
  • наследственная предрасположенность;
  • сахарный диабет;
  • некоторые виды заболеваний печени;
  • опасные условия работы.

На самом деле взаимосвязанных болезней, провоцирующих развитие нарушение целостности печени и ухудшение ее работы значительно больше, невозможно перечислить все случаи. Все системы организма взаимосвязаны и любой сбой сказывается на здоровье в целом.

При повышении плотности печени ей сложнее выполнять свою функцию фильтра, ухудшается кровоток.

Заболевания, при которых плотность ткани печени повышается:

Рекомендуем почитать:

  • жировая деформация печени, как результат тяжелой формы сахарного диабета, гепатита или алкоголизма;
  • инфицирование вирусами;
  • гепатит – в этом случае у печени закругляются края, лимфатические узлы увеличиваются;
  • цирроз – главная причина – алкоголизм, при циррозе ткани печени преобразуются в соединительные, а значит и деятельность печени меняется, самое опасное в таком случае невозвратность процесса, диффузные изменения нельзя повернуть вспять.

В вышеприведенных списках перечислены лишь некоторые возможные случаи. Поставить точный диагноз и определить взаимосвязь способен лишь грамотный специалист.

Чем опасна неоднородность печени для жизни человека

Наличие такого заболевания существенно ухудшает качество жизни человека, происходит это по следующим причинам:

  • Нарушение работы печени приводит к интоксикации организма.
  • Возможен воспалительный процесс печени с осложнениями.
  • Нарушение обменных процессов всего организма.
  • Дистрофия и нарушение нормального функционирования желчных протоков.

Постановка диагноза

УЗИ печени

Оценить диффузные изменения в первую очередь способно УЗИ обследование. Но такой метод позволяет создать только первое о неоднородной эхоструктуре печени. Более точный диагноз способны установить только дополнительные исследования. Для этого необходим забор функциональных проб и биохимический анализ крови. При подозрении на гепатит пациент проходит иммуноферментный анализ. Диффузные изменения выражаются изменением очертания органа, он становятся неровным и бугристым. Места уплотнения возникают отдельными зонами, создавая тем самым неоднородную эхоструктуру.

Лечение

Самые тяжелые случаи не поддаются лечению, зернистая составляющая видоизменяется и не поддается восстановлению. В любом случае пациенту предписывается диета, полный отказ от алкоголя и курения. Диетическое меню составляется с учетом развившихся как следствие или первопричинных заболеваний. Возможно назначения курса противовирусных препаратов.

При печеночной недостаточности обязательными становятся препараты, ускоряющие и восстанавливающие способность печени к регенерации. Одна из их задач остановить диффузные изменения. Печень — уникальный орган человеческого тела, способный при определенных условиях восстанавливается до первоначального объема. Но к сожалению, это возможно не в любых обстоятельствах.

Дополнительными препаратами выступают иммуномодуляторы, поливитаминные комплексы, или травяные печеночные сборы.

Качество дальнейшей жизни пациента в первую очередь зависит от скорости постановки диагноза и правильных мер лечения и восстановления организма.

Необходимо постоянно отслеживать состояние своего здоровья. Вовремя выполнять рекомендации врача, вести здоровый правильный образ жизни, с режимом дня и правильным питанием. Тогда удастся избежать большого количества проблем. Но если все же возникает необходимость лечение, проводить его стоит своевременно и тщательно.

ПЕРВИЧНЫЕ ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ

При возникновении болезненных ощущений в правом подреберье, а также при наличии таких симптомов, как желтушность кожи, тошнота, изменение цвета белков глаз, лечащий врач, как правило, назначает анализы крови на ферменты и отправляет на УЗИ печени. Давайте рассмотрим подробнее, о чем может рассказать УЗИ, а также какие термины и показатели используются в заключении сонолога — врача, проводящего ультразвуковое исследование.

Как правило, первое, о чем говорит исследование этого органа — это размер печени пациента, ее расположение в брюшной полости и форма. В нормальном состоянии на мониторе различимы левая и правая доли печени, а также «ворота печени» — так в анатомии называется небольшое пространство между долями, куда ведут крупные сосуды — печеночная артерия вместе с воротной веной. Кроме того, на снимке визуализируются два протока, которые в книжке по анатомии отмечены как правый и левый. Кроме того, врач оценивает контуры печени — при отсутствии проблем с печенью они обычно ровные и плавные.

Обратите внимание, что нижний край здорового органа должен располагаться на уровне реберной дуги, выступая по срединной линии сантиметров на 5–6. При нормальных размерах печень может быть немного опущена — это обычно значит что пациент болен бронхиальной астмой.

Что это представляет собой?

Правильное анатомическое строение железы подразумевает деление органа на правую и левую доли. Помимо этого, правая подразделяется еще на две части. Тело печени состоит с 8 сегментов, которые имеют обособленное кровоснабжение, иннервацию и отток желчи. Паренхима печени в нормальном анатомическом виде зернистая. Степень выраженности этой так называемой зернистости и является главным критерием определения состояния железы. Любые изменения структуры печени считаются патологическими отклонениями.

В норме кровеносные сосуды и желчные протоки во время УЗД исследования не показывают завышенную эхогенность.

Лечение

Изменение структуры печени связано с различными патологическими процессами. Для восстановления нормальной картины и функций органа необходимо этиологическое лечение, направленное на устранение причины патологии.

В некоторых случаях прибегают к методам хирургии – резекции патологических очагов, пересадке органа.

Печень – самая крупная железа человека, ее функции многообразны и необходимы. К двум самым важным относят детоксикационную (печень очищает кровь от токсинов и продуктов распада) и пищеварительную (в печени вырабатываются желчные ферменты, жирные кислоты).



Изменения диффузного характера

Исследование поможет вовремя диагностировать структурные изменения тканей.
Если зерна паренхимы увеличены, то это состояние называется диффузная неоднородность. Изменения такого характера без соответствующих мер терапии ведут к полной трансформации ткани. Патология может возникать вследствие неправильного питания. Паренхима также может видоизменяться при любом негативном влиянии. Если зерна увеличились от внешнего воздействия, то лечение не займет много времени. Печень с неоднородной диффузной структурой часто провоцирует отклонения в работе поджелудочной железы. Состояние проявляется такими симптомами, как:

  • периодический дискомфорт в правом подреберье;
  • незначительные быстро проходящие болевые ощущения;
  • желтизна белков (редко наблюдается).



Показания

Почему же необходимо сделать такое исследование? Обычно оно необходимо в следующих случаях:

  • наличие субъективных жалоб, указывающих на возможное заболевание печени и желчевыводящих путей: боль в животе, правом подреберье, желтизна кожных покровов, появление расширенной венозной сети в околопупочной области, диспептические расстройства – тошнота, рвота, частая отрыжка;
  • наличие данных лабораторных анализов (крови, желчи и др.), указывающих на повреждение печени;
  • установленные при объективном обследовании асцит, гепатомегалия, спленомегалия;
  • подозрение на одно или несколько образований в печени;
  • необходимость оперативного вмешательства с целью диагностики или лечения;
  • УЗИ при травмах живота;
  • наблюдение за динамическими изменениями печени.



Почему возникает неоднородная печень?

Нарушения структуры паренхимы могут быть спровоцированными разными причинами. Очень часто, если повышена эхоструктура печени, то это является последствием развития таких заболеваний, как:

  • гепатиты разной этиологии;
  • цирроз печени;
  • жировой гепатоз;
  • тромбоз печеночных вен.

Вредные привычки разрушают печень.
Если исследования показали, что печень умеренно неоднородная, то выделяют такие провоцирующие факторы:

  • интоксикация вредными веществами, например, алкоголем;
  • воспаление железы;
  • неправильное питание, постоянные диеты;
  • длительное лечение некоторыми медикаментами;
  • нарушение обменных процессов в организме;
  • ожирение;
  • сахарный диабет.



Постановка диагноза

Оценить диффузные изменения в первую очередь способно УЗИ обследование. Но такой метод позволяет создать только первое о неоднородной эхоструктуре печени. Более точный диагноз способны установить только дополнительные исследования. Для этого необходим забор функциональных проб и биохимический анализ крови. При подозрении на гепатит пациент проходит иммуноферментный анализ. Диффузные изменения выражаются изменением очертания органа, он становятся неровным и бугристым. Места уплотнения возникают отдельными зонами, создавая тем самым неоднородную эхоструктуру.



Виды изменений

Мелкозернистая эхоструктура

Здоровая печень имеет выраженную сосудистую сетку и хорошо просматриваемые желчные протоки. Очертание органа четкое, края острые. Железа в нормальном состоянии однородная, гомогенная, мелкозернистая с диаметром воротной вены 8—12 мм. При отклонении от этого диаметра в большую сторону на 2 мм в комплексе с изменением эхогенности органа, подозревают портальную гипертензию. Причинами формирования высокого давления крови в портальной вене могут быть вирусные поражения, злоупотребление вредными веществами, неправильный рацион. В случаях когда печень мелкозернистая, но с небольшими изменениями, соответствующее лечение способно все исправить.

Среднезернистая

Неоднородность печени может быть началом серьезной патологии.
Такая патология считается промежуточной фазой между нормальным состоянием железы и началом формирования болезни, когда видоизменения невозможно будет обратить. Среднезернистая печень образовывается, как следствие неправильного обмена веществ. Железа может быть увеличена в объеме и не иметь четких краев. Для постановки верного диагноза необходимо провести ряд дополнительных исследований.

Крупнозернистая

Печень с сильно увеличенными зернами является опасной и запущенно формой прогрессирования патологии, а значит практически не поддается лечению. Крупнозернистая структура железы свидетельствует о присутствии хронических поражений органа, таких как гепатиты разной этиологии. А также бугристая поверхность паренхимы наблюдается при хроническом алкоголизме, сильном ожирении или сахарном диабете в стадии декомпенсации. Очень часто такое состояние приводит к развитию некроза печени.

Неоднородная структура железы

Такое состояние формируется при циррозе печени и является патологическим перерождением паренхимы. Неоднородная эхоструктура имеет бугристости и неровности разного диаметра. Исследование показывает существенное уплотнение структуры железы в комплексе с разрастанием соединенной ткани. Патология также может формироваться на фоне жирового гепатоза, хронического алкоголизма или под влиянием гепатитов разной этиологии. Очень редко такие изменения осуществляются при запущенных формах воспалительного процесса, дистрофии желчевыводящих проток. Печень с неоднородной структурой обязательно сопровождается увеличением регионарных лимфатических узлов.



Гистологическое строение

Главная структурная ячейка – печеночная долька. Она формируется гепатоцитами. Клетки имеют полигональное строение, расположены послойно. Одна из поверхностей клетки обращена в просвет желчного капилляра, а вторая к синусоидному сосуду. Гепатоциты уложены таким образом, что формируют балки. Это тесно сложенные один к другому ряды клеток.

Желчный капилляр – это щелевидное пространство без собственной стенки, который начинается слепо. Но постепенно они формируют канальцы Геринга, которые сформированы гепатоцитами и холангиоцитами. Постепенно ширина канальца увеличивается и он становится сплошь образованным эпителием. По ним желчь оттекает в междольковые протоки.

В центре печеночной дольки располагается центральная вена. Радиально от нее расположены синусоиды в виде печеночных балок. Эти микрососуды не имеют в своем строении мышечных клеток и образованы только эндотелием с большими пространствами между ними – фенестрами. Это обеспечивает высокую проницаемость сосудистой сети.

Кроме эндотелиальных, в синусоидах встречаются клетки Купфера. Они разрушают состарившиеся эритроциты, метаболизируют гемоглобин, секретируют иммунные белки. Между синусами обнаруживаются жирозапасающие клетки Ито. В здоровой печени они запасают ретиноиды (витамин А), синтезируют некоторые белки, факторы роста, регулируют просвет синусоидов. Но при патологии они мигрируют к поврежденным гепатоцитам и участвуют в развитии фиброза.

По периметру дольки расположена печеночная триада. Она образовании веной, артерией и междольковым желчным протоком, а также иммунными клетками.

Некоторые исследователи выделяют другие структурные единицы – портальные дольки и печеночные ацинусы. Центр дольки составляет триада, а углы образованы тремя центральными венами. Ацинус заключен в форму ромба и расположен между двумя центральными венами с острых углов и триадами с тупых.

Минимальная информация о структурном строении печени позволяет уяснить механизм развития патологических процессов.

Как лечить?

Пищу рекомендовано готовить на пару или запекать в духовке.
Если присутствуют незначительные видоизменения в структуре печени, то лечение заключается в коррекции образа жизни и в правильном питании. Рекомендуется в обязательном порядке избавиться от вредных привычек, в противном случае терапия не принесет положительного эффекта. Диета разрешает употреблять блюда, приготовленные на пару или же вареные. Под строгий запрет попадает жареная и жирная еда. Рацион должен состоять с таких продуктов и блюд, как:

  • паровые или вареные овощи;
  • нежирные супы на молоке;
  • сваренные вкрутую яйца;
  • обезжиренные кисломолочные продукты;
  • разные крупы;
  • нежирная рыба, мясо;
  • овощной бульон.

А также диетическое питание исключает употребление, такой еды, как:

Жирная пища и алкоголь создают дополнительную нагрузку на орган.

  • жирная рыба или мясо;
  • наваристые мясные бульоны;
  • фрукты, ягоды с кислым вкусом;
  • бобовые, лук, чеснок;
  • кондитерские изделия;
  • шоколад;
  • консервации, копчености;
  • напитки, которые содержат кофеин и алкоголь;
  • газировки.

Медикаментозная терапия

При запущенных формах неоднородности печени, которая сформировалась на фоне других патологий железы назначают лечение препаратами. В зависимости от этиологии болезни лекарства могут быть противовирусными, стимулирующими регенерацию, иммуномодулирующими. Курс лечение и дозировки подбирает врач, опираясь на результаты диагностических мероприятий и состояние пациента. Иногда возникает потребность в лечении сопутствующих болезней, таких как алкоголизм.

Острый гепатит

Острый гепатит — это остро возникшее воспаление печеночной ткани.

Размеры

При этом заболевании во время ультразвукового исследования может быть обнаружено увеличение размеров печени, особенно — ее правой доли.

Контуры

Контуры органа остаются ровными и четкими.

Неоднородность

А вот паренхима (ткань) печени приобретает неоднородность. Это происходит потому, что разные участки печени воспаляются в разной степени, а некоторые из них вообще остаются неизмененными.

Более пораженные участки становятся более темными или, если говорить правильно, — менее эхогенными. Они хуже отражают ультразвуковые лучи, и поэтому на экране доктор видит «темную» печень. Или печень, которая имеет как темные, так и более светлые участки паренхимы.

Мавирет венесуэльского происхождения купить в спб

Темные участки или участки сниженной эхогенности — это те участки, где больше всего выражен воспалительный отек ткани.

Сосудистый рисунок

На фоне такой темной печени более четко видны плотные, светлые стенки сосудов, что тоже является одним из признаков отека ткани печени, а значит, — ее воспаления.

Конечно, опираясь только на ультразвуковую картину печени, нельзя поставить диагноз острого гепатита. Для постановки диагноза необходимы и другие исследования, начиная с опроса и осмотра больного человека и заканчивая анализами крови и др.

В чем ценность УЗИ печени при гепатите?

Но все же ультразвуковое исследование в этой ситуации несет очень ценную информацию для врача. Ведь пациенты с острым гепатитом, как правило, желтушны. И именно ультразвуковое исследование позволяет легко и просто определить характер желтухи. А именно: исключить механическую желтуху.

Стоит только доктору УЗД исследовать печень человека с желтушным окрашиванием кожи, и он с уверенностью может ответить на главный вопрос в данной ситуации: чем вызвана желтуха? Нет ли у пациента механического блока, перекрытия желчевыводящих путей? А от ответа на этот вопрос полностью зависит то, как дальше будут лечить пациента.

Методы профилактики

Отказ от вредных привычек создает благоприятные условия для лечения болезни.
В профилактических целях необходимо придерживаться некоторых рекомендаций. К ним относят:

  • рациональное питание, которое включает себя диетические и легко усвояемые блюда;
  • полный отказ от употребления алкоголя, наркотических веществ, курения;
  • прохождения регулярных медицинских осмотров.

Иногда в целях профилактики врачи назначают гепатопротекторы растительного происхождения. К ним относятся, такие народные средства, как экстракт артишока, трава расторопша, цикорий, кукурузные рыльца. Употребление препаратов нужно осуществлять строго по рекомендации врача. А также эффективно используют оливковое или тыквенное масло для профилактики патологий печени. Прием масла делается утром натощак.

Структура печени

Печеночная ткань имеет уникальное строение. Ее структура обеспечивает максимальное омывание кровью клеток и фильтрацию через них. Так реализуются функции печени:

  • детоксикация вредных веществ;
  • синтез белков;
  • метаболизм жиров и углеводов;
  • деактивация гормонов;
  • депо витаминов, энергетических веществ;
  • производство желчи и участие в пищеварении.

Анатомия печени

Орган расположен под диафрагмой справа, нижний край прячется за ребрами. Только у детей до 6–7 лет выступающий из-под реберного края участок печени считается функциональным увеличением и является вариантом нормы.

Анатомически структура печени представлена двумя долями, которые разделяет серповидная связка. В правой части дополнительно выделены бороздами квадратная и хвостатая дольки. Одна из глубоких борозд образует ворота печени, в которых пролегают артерия, портальная вена с сопровождающими их сосудами, общий печеночный проток, выносящий желчь.

Снаружи печень покрывает брюшина. Под толстой серозой находится тонкая фиброзная оболочка, которая входит в ворота печени и продолжается в ней, разграничивая дольки.

Гистологическое строение

Главная структурная ячейка – печеночная долька. Она формируется гепатоцитами. Клетки имеют полигональное строение, расположены послойно. Одна из поверхностей клетки обращена в просвет желчного капилляра, а вторая к синусоидному сосуду. Гепатоциты уложены таким образом, что формируют балки. Это тесно сложенные один к другому ряды клеток.

Желчный капилляр – это щелевидное пространство без собственной стенки, который начинается слепо. Но постепенно они формируют канальцы Геринга, которые сформированы гепатоцитами и холангиоцитами. Постепенно ширина канальца увеличивается и он становится сплошь образованным эпителием. По ним желчь оттекает в междольковые протоки.

В центре печеночной дольки располагается центральная вена. Радиально от нее расположены синусоиды в виде печеночных балок. Эти микрососуды не имеют в своем строении мышечных клеток и образованы только эндотелием с большими пространствами между ними – фенестрами. Это обеспечивает высокую проницаемость сосудистой сети.

Кроме эндотелиальных, в синусоидах встречаются клетки Купфера. Они разрушают состарившиеся эритроциты, метаболизируют гемоглобин, секретируют иммунные белки. Между синусами обнаруживаются жирозапасающие клетки Ито. В здоровой печени они запасают ретиноиды (витамин А), синтезируют некоторые белки, факторы роста, регулируют просвет синусоидов. Но при патологии они мигрируют к поврежденным гепатоцитам и участвуют в развитии фиброза.

По периметру дольки расположена печеночная триада. Она образовании веной, артерией и междольковым желчным протоком, а также иммунными клетками.

Некоторые исследователи выделяют другие структурные единицы – портальные дольки и печеночные ацинусы. Центр дольки составляет триада, а углы образованы тремя центральными венами. Ацинус заключен в форму ромба и расположен между двумя центральными венами с острых углов и триадами с тупых.

Минимальная информация о структурном строении печени позволяет уяснить механизм развития патологических процессов.

Патология структуры печени

Состояние печеночной ткани можно оценить с помощью УЗИ-диагностики. Нормальные результаты исследования следующие:

  1. Контуры органа на всей протяженности ровные и четкие.
  2. Строение паренхимы гомогенное, распределение сигнала равномерное.
  3. Структуры ворот печени дифференцированы – четко определяется вена, артерия и желчный проток.
  4. Внутрипеченочные протоки расширяются к воротам печени.
  5. Эхосигналы гомогенны и равномерно распределены по всему органу.

Один из признаков, определяемых на эхографии – зернистость. Печеносные триады и сосуды отражают и рассеивают эхосигнал не так, как гепатоциты. За счет этой разности формируется зернистый рисунок на УЗИ.

Мелкозернистая

Такой вид на эхограмме имеет здоровый орган. Визуализируется сосудистая сеть, желчевыводящие протоки.

Качественный аппарат позволяет рассмотреть капилляры с просветом до 1 мм. Оценивается состояние воротной вены, которая  должна быть в диаметре на более 12 мм. Показатель 14 мм и более позволяет судить о начале портальной гипертензии.

Изменения структуры могут наблюдаться при грубых нарушениях питания, инфекционных процессах, нездоровом образе жизни.

Но при ликвидации причинных факторов возможно восстановление структуры.

Крупнозернистая

Развитие патологических процессов печени, гепатиты, токсические поражения, сахарный диабет приводят к увеличению размеров печени, разрастанию соединительнотканных структур, отеку межклеточных пространств. Зернистость увеличивается. Такое состояние характеризуют как крупнозернистую структуру печени. Но это общее состояние, которое не является специфическим для конкретного заболевания.

Диффузно-неоднородная

Разрастание фиброзной ткани приводит к формированию узлов пролиферации, развитию цирроза печени. Поверхность становится бугристой, а структура диффузно-неоднородной. Данное состояние необратимо.

Любые заболевания приводят к изменениям структуры печени. Вид нарушения структуры определяется патологией.

Жировая дистрофия печени

Жир откладывается в печеночных дольках, увеличивает их размер и расстояние между их структурами. Это приводит к усиленному отражению сигнала, увеличению эхогенности.

Эхопроявление патологии зависит от стадии болезни. В начальной размер печени увеличивается незначительно, край немного закругляется, в паренхиме появляются островки зарнистости. При следующей стадии размер органа увеличен, закругляется край. Паренхима диффузно изменена, уплотнена, имеют место мелкоочаговые изменения. В третьей стадии она округляется, структура паренхимы значительно уплотнена (эхогенность повышена), портальные сосуды плохо просматриваются.

Цирроз

Непосредственными признаками патологии являются изменение размера и эхостроения печени, неровные контуры, закругленный край и уменьшенная звукопроводимость, плохая эластичность. К косвенным симптомам относят большой размер селезенки, асцит, увеличение диаметра портальной и селезеночной вен.

Очаговые нарушения

Патология в структуре может носить очаговый характер. Выделяют несколько их типов:

  1. Очаги без эхоструктуры – киста, гематома, абсцесс печени.
  2. Сниженная эхоструктура наблюдается у метастазов некоторого типа рака, саркомы, гемангиомы.
  3. Усиленная структура характерна для высокодифференцированного рака, гепатомы, рубцов, обызвествлений.
  4. Симптом «мишени» появляется у злокачественной опухоли печени.

Лечение

Изменение структуры печени связано с различными патологическими процессами. Для восстановления нормальной картины и функций органа необходимо этиологическое лечение, направленное на устранение причины патологии.

В некоторых случаях прибегают к методам хирургии – резекции патологических очагов, пересадке органа.

Означает неоднородная структура поджелудочной железы. Каким будет диагноз? Умеренные диффузные изменения


Проблемы с поджелудочной железой всегда имеют неприятные симптомы, и если не лечить, то и осложнения. Неоднородная структура поджелудочной железы — это не отдельная болезнь, это симптоматика патологии, которая уже активна в организме. Чаще всего
ее
диффузную неоднородность паренхимы выявляют при УЗИ. Спровоцировать это состояние
может
как
серьезная
болезнь, так и ряд других факторов, в том числе неправильный рацион. Давайте
разберемся
, что это значит, и какие могут быть последствия.

Диффузная неоднородность поджелудочной железы: причины

Диагностирована неоднородная структура поджелудочной железы, что это такое – знают не все. У каждого органа есть своя клеточная ткань, которая отвечает определенному строению. Любое изменение в нем — опасный признак. Причинами диффузных изменений в структуре поджелудочной могут быть:

  1. Возрастные изменения.
  2. Заложенность проблемы на генном уровне.
  3. Начальная стадия предострого панкреатита, при которой изменения есть, но они незначительные.
  4. Хронический панкреатит, при котором неоднородность является предшественником рецидива.
  5. Сбой в обменных процессах, который приводит к дистрофии этого органа.
  6. Недостаточное кровоснабжение поджелудочной железы.
  7. Дисфункция путей выведения желчи.
  8. Неправильный рацион.
  9. Диабет.
  10. Неправильные привычки.
  11. Стресс.

Первые 9 причин невозможно скорректировать самостоятельно, а вот последние 4 требуют более детального изучения, т. к. на них можно повлиять в домашних условиях:

  1. Неоднородная структура поджелудочной чаще в современных условиях – это последствия неправильного рациона. И если в ряде стран жирная пища является нормой, и организм людей, проживающих там, привык к ней, то для некоторых она неприемлема и даже опасна. Злоупотребляя такими блюдами, человек серьезно рискует испортить свою поджелудочную, и что это будет, зависит от индивидуальных особенностей организма. Тем, кому диагностировали любые проблемы с этим органом, категорически запрещены: соленья и консервы, копчености, избыточно соленая или острая пища.
  2. Сахарный диабет характеризуется не только неоднородностью поджелудочной, для него также свойственны изменения в паренхиме печени. Для назначения терапии нужно провести более глубокое исследование, чтобы точно выявить патологию.
  3. Зависимости от алкоголя и никотина – опасные привычки, которые провоцируют проблемы с поджелудочной. На УЗИ неоднородная поджелудочная железа будет равномерной. Нередко выявляют подобные проблемы даже у тех, кто крайне редко может покурить или выпить бокал вина. И объяснение этому простое — ваша эндокринная система негативно реагирует даже на толику никотина или спирта. Поэтому даже одна сигарета или конфета с коньяком может спровоцировать раздражение в поджелудочной и воспалить ее, формируя неоднородность структуры.
  4. Частые стрессы негативно влияют на весь организм, не минуя поджелудочную. Ее неоднородность может быть спровоцирована психологической травмой, длительным стрессом или частыми ссорами в семье, вызывающими сбой в гормональном фоне, который и приводит к проблемам с поджелудочной.

Дети: неоднородность структуры поджелудочной

Структура паренхимы поджелудочной железы может иметь гиперэхогенные и гипоэхогенные изменения даже у детей. Чаще всего причинами этого являются либо воспалительные процессы в основном органе, либо общие сбои в работе ЖКТ. Все это приводит к тому, что некоторые ферменты не вырабатываются, что влечет за собой развитие панкреатита острой формы. Избыточная выработка ряда ферментов провоцирует избыток желудочного сока, который приводит к повышенной эхогенности органа. И пока у ребенка не наладится этот процесс, терапию для нормализации структуры поджелудочной начинать бессмысленно.

Диагностика и терапия

Гиперэхогенность и гипоэхогенность поджелудочной отлично видна при ультразвуковом исследовании, которое полностью безболезненно и безопасно. Волны ультразвука, проникая через эпидермис, отражаются от внутренних органов и выводят информацию о них на монитор. Пациент ложится спиной на кушетку, ему смазывают живот специальным проводящим гелем и датчиком проводят по зоне исследования.

Важно! В редких случаях процедура может быть болезненной. Это зависит от стадии воспаления поджелудочной: орган

может

крайне болезненно реагировать даже на малейшее нажатие.

Лечение назначают согласно поставленному диагнозу, но в этом случае диетический режим неминуем. Чаще всего при остром панкреатите назначается питьевая диета. Это означает, что больному можно пить только воду. Независимо от этапа терапии категорически запрещено:

  • пить алкоголь;
  • употреблять много белковой пищи;
  • кушать жаренные во фритюре блюда;
  • употреблять копчености, блюда с большим количеством специй;
  • пить кофе и алкогольные напитки;
  • есть яйца вкрутую;
  • кушать шоколад, сладости, кремовые торты и подобное.

Обязательно нужно будет пропить курс ферментов. Обычно назначают Креон или Панкреатин. Именно они снижают нагрузку на поджелудочную, улучшая работу пищеварительного тракта. Иногда прием ферментов может быть длительным или даже постоянным. В случае если больного беспокоит тошнота и рвота, назначат курс Церукала и подобных ему препаратов, которые снимут этот негативный симптом. Принимают эти средства за час до приема пищи. При сильных болях в животе нужно пить обезболивающие препараты, но без злоупотребления. Ведь их длительный прием может стать причиной новых проблем с поджелудочной.

Какие могут быть осложнения, что нужно делать для профилактики

Любая проблема с поджелудочной, которая запущена или лечится неправильно, может привести к:

  1. Абсцессу
    , который чаще всего проявляется при остром или хроническом панкреатите, протекающем в гнойной форме. В брюшине получается абсцесс, который станет причиной кровотечения, заражения других органов, переданного по кровеносной системе и т. п.
  2. Новообразованиям онкологического тип
    а. Даже маленькая киста на поджелудочной может привести к серьезным проблемам.
  3. Шоковому состоянию
    , которое может случиться при панкреатите острой формы. Больной чувствует сильную боль в животе, его кожный покров стремительно бледнеет, чувствуется сильная аритмия, а дыхание — поверхностное и прерывистое.
  4. Внутреннему кровотечению
    , которое нередко для кисты, абсцессов в основном органе. Даже малейший прорыв — это кровотечение в ЖКТ.
  5. Дуоденальному стенозу
    , когда головка органа вырастает и давит на двенадцатиперстную кишку, сужая ее просвет.
  6. Плевриту и пневмонии
    , которые возникают при усилении воспалительных процессов в поджелудочной. Попадание инфекции в кровь — это риск заражения ею любого органа.

Проблемы с поджелудочной железой легко уменьшить и предотвратить без насилия над собой. Безусловно, когда процесс уже идет, то рацион серьезно корректируется, но, в общем, на начальной стадии можно обойтись и без жёсткого диетического режима. Достаточно просто уменьшить или полностью отказаться от вышеперечисленных продуктов, которые негативно влияют на орган. Рацион должен быть полноценным и сбалансированным. Не стоит увлекаться алкоголем и табакокурением: пользы от них нет, только негатив, в том числе влияющий на неоднородность структуры поджелудочный.

    Исследование с помощью УЗИ относится к одному из самых точных методов диагностики, позволяющим обнаружить изменения в строении внутренних органов. При исследовании печени здорового человека ее структура должна быть мягкой и однородной. Бывает, что в заключении к обследованию звучит фраза: диффузные изменения паренхимы печени. Подобный вывод не всегда служит признаком болезни, он говорит лишь об изменениях тканей паренхимы печени. Причиной их может выступать заболевание, постоянное употребление алкоголя и иные нарушения в работе органа, не обусловленные вредными привычками.


    1
    Структурные изменения органа

    Печень представляет собой непарный орган, находящийся в брюшной полости правой подреберной области. Она делится на четыре доли, состоящие из более мелких функциональных долек, напоминающих зерна, которые между собой связаны соединительной тканью. Эти «зерна» располагаются вокруг центральнойвены, от которой ответвляются печеночные балки, состоящие из специфических клеток – гепатоцитов, обладающих способностью к самовосстановлению.

    Большое число кровеносных сосудов и желчевыводящих протоков, выносящих желчь в желчный пузырь, пронизывает печень, поэтому в норме ее структура имеет слегка зернистый вид, уровень которого определяет общее состояние органа и наличие в нем отклонений.

    Диффузные изменения структуры печени характеризуются увеличением размеров паренхимы и говорят о трансформации органа. Подобные нарушения могут диагностироваться, в том числе, у маленьких детей. Они не считаются заболеванием, скорее последствием пристрастия к вредным привычкам в питании. Паренхима может претерпевать изменения при незначительном отрицательном влиянии.

    Данные явления проявляются в виде дискомфортных ощущений в районе правого бока и несильной, периодической болью. Иногда появляется желтизна глазных яблок. Появляющиеся в печени видоизменения влекут за собой сбой в работе поджелудочной железы и наоборот. Если появление диффузных изменений происходит благодаря внешним воздействиям, то восстановить нормальное функционирование печени не сложно. Достаточно будет соблюдать курс лечения, назначенный врачом, и диету. В случае ярко выраженных функциональных нарушений или сложных патологий можно говорить о серьезных изменениях структуры.

    Нормальное состояние ткани характеризуется однородной эхогенной структурой, в которой различимы кровеносные сосуды и высокоэхогенные желчные протоки. При изменении структуры тканей появляются диффузные преобразования паренхимы. Что может свидетельствовать о небольшом функциональном нарушении или о тяжелом заболевании. Поэтому при обнаружении неоднородной структуры печени дополнительно назначаются исследования, позволяющие уточнить диагноз. Параллельно проводятся органов:

    • Желчного пузыря и его протоков;
    • Двенадцатиперстной кишки;
    • Поджелудочной железы и других.

    2
    Причины и последствия

    Причины, из-за может развиться неоднородная эхоструктура печени весьма разнообразны, это:

    • вирусные заболевания;
    • неправильное питание с большим количеством жирной пищи и ненатуральных продуктов;
    • злоупотребление алкоголем;
    • жесткие диеты;
    • некоторые лекарственные препараты;
    • генетические патологии.

    Последствием нарушений структуры органа является изменения в его работе, связанные с конкретным заболеванием, которое и вызвало неоднородность. При этом происходит сбой в обменных процессах, может начаться жировой гепатоз, цирроз или рак печени. Одним из следствий является развитие варикозного расширения вен во внутренних органах, что может привести к кровотечению и летальному исходу. Повышенное содержание токсинов в крови влияет на все органы, в том числе и центральную нервную систему, вызывая состояние комы.

    3
    Лечение и профилактика

    Если в результате диагностики была выявлена диффузно неоднородная структура тканей печени, ее необходимо лечить. При незначительных изменениях основное направление терапии будет состоять в корректировке образа жизни: нормализации питания, устранение вредных привычек, избавление от лишнего веса.
    При наличии тяжелого заболевания лечение направлено на его устранение, что в дальнейшем приведет к восстановлению органа. Процесс осуществляется под присмотром специалиста, который назначает лекарственные средства и специальную диету, и в течение всего периода наблюдает за состояние здоровья пациента.

    Профилактика неоднородности структуры достаточно проста и включает в себя стандартные рекомендации:

    • правильное питание, включающее разнообразную и полезную пищу;
    • своевременное прохождение диспансеризации;
    • отказ от алкоголя или прием его в небольших количествах и хорошего качества.

    Нарушение здорового состояния печени во многом происходит по вине самого человека, и в его силах предотвратить этот процесс или остановить его, если вовремя обратиться за помощью и соблюдать рекомендации врачей.

    И немного о секретах…

    Здоровая печень — залог вашего долголетия. Этот орган выполняет огромное количество жизненно необходимых функций. Если были замечены первые симптомы заболевания желудочно-кишечного тракта или печени, а именно: пожелтение склер глаз, тошнота, редкий или частый стул, вы просто обязаны принять меры.


Пациентам, прошедшим ультразвуковое исследование, выдается на руки заключение, где иногда фигурирует фраза – неоднородная структура щитовидной железы.

Многие оказываются обеспокоены таким заключением эндокринолога, и не могут понять, опасно ли такое анатомическое состояние органа.

Для того чтобы выявить какая патология дала ту или иную картину структуры, необходима квалификация и умение отличать анатомическую норму от патологии.

Расшифровкой УЗИ занимаются сонолог или эндокринолог.

Болезни щитовидной железы – одни из самых распространенных среди эндокринологических патологий.

У взрослого и у ребенка эти заболевания протекают со значительными сдвигами в работе эндокринной системе, поэтому очень важно их правильно диагностировать.

Патология щитовидной железы очень опасна, вне зависимости от того, кто от нее пострадал, взрослый или ребенок.

В чем суть нарушения?

Диагностика заболеваний щитовидки начинается с пальпации, осмотра и анамнеза, но этих данных, почти всегда, очень мало для того чтобы поставить верный диагноз и назначить лечение.

Поэтому в диагностике щитовидки обязательно используется метод УЗИ. При каких показаниях назначают
:

  • увеличение размеров органа
    ;
  • болезненность в области щитовидки
    ;
  • если пальпаторно определяется узловатость
    ;
  • для контроля за состоянием железы при лечении
    ;
  • характерные для патологий щитовидки симптомы и жалобы
    ;
  • лабораторные показатели позволяют заподозрить болезни щитовидной железы
    .

Ультразвуковое исследование щитовидной железы –

это надежный метод для диагностики заболеваний, он позволяет обнаружить и охарактеризовать неоднородность структуры щитовидной железы.

Чувствительность датчика позволяет определять образования до 1-2 мм диаметром.

Процедура проста и не требует особой подготовки.

Исследование показывает:

  • макрофолликулы
    ;
  • кальцинаты
    ;
  • активный ангиогенез
    , свойственный для раковых опухолей;
  • коллоидные узлы
    ;
  • кисты с жидким и полужидким содержимым
    ;
  • диффузный воспалительный процесс
    ;
  • и многое другое
    .

Клиническая картина во всех случаях требует дополнительных диагностических процедур, чаще всего – тонкоигольной биопсии.

По результатам УЗИ оценивают:

  1. Размеры долей щитовидной железы, их объемы и общий объем железы
    .

Для оценки существуют нормативные показатели для разных возрастных групп, мужчин, женщин.

В норме объем железы составляет

15.5 см³
для 50кг
,
60кг
– 18см³
,
70кг
– 22см³
,
80кг
– 26см³
,
90кг
– 28см³
,
у ребенка младше 16 лет
, объём не должен превышать 15см³
.

  1. Расположение и форму, четкость контуров органа
    .
  2. Оценка структуры подразумевает оценивание зернистости и однородности железы
    .

В норме орган, состоящий из однородных фолликулов, будет без уплотнений и образований.

При такой картине в заключении пишут, что эхогенность однородная, с зернистостью до 1 мм.

Неравномерность, выявленная на УЗИ, обусловлена появлением участков эхогенно отличающихся от здоровой ткани, тогда говорится что эхогенность смешанная.

При смешанной эхогенности

уточняется, локальная патология или диффузная.

Локальная означает
, что границы патологического процесса можно четко проследить, а диффузная означает
, что вся паренхима органа поражена в равной степени.

Если находят какие-либо образования или участки неоднородной структуры щитовидной железы, то их описывают по плотности и зернистости.

В норме эхография должна выглядеть вот так:

Картина патологических процессов различается не только в рамках одного диагноза.

У каждого пациента будут свои особенности, сонолог должен быть в курсе всех нюансов, чтобы верно интерпретировать увиденное.

Каким будет диагноз?

УЗИ дает довольно ясную картину патологии, которая вкупе с анализами помогает поставить правильный диагноз.

Как выглядит типичная структура при самых популярных диагнозах:

Диффузный зоб. При УЗИ исследовании наблюдаются увеличение объема железы, с незначительной диффузно-измененной эхогенной структурой.
Иногда из-за перестройки фолликулярной ткани выявляются соединительнотканные тяжи.
У ребенка такой процесс всегда приводит к тиреоидиту и к гипотиреозу.
Узловой зоб. На УЗИ будет выглядеть, как гипоэхогенное образование, более 1 см в диаметре с гиперэхогенной капсулой, четко выраженной на фоне общей структуры.
Исследование определяет, сколько сформировалось узлов, какую они имеют форму, каковы их размеры.
У ребенка чрезмерный рост узла приводит к стенозу пищевода и дыхательных путей, УЗИ показывает, насколько опасное расположение имеет очаг заболевания.
Патологические процессы аутоиммунного характера. Например, аутоиммунный тиреоидит – характеризуются повреждением паренхимы органа.
При этом будет наблюдаться сниженная эхогенность железы и общая неоднородная структура органа.
Видно чередование участков с нормальной эхогенностью, и участков где эхогенность повышена.
Доброкачественные образования, как кисты и аденомы. В этом случае неоднородность железы будет обусловлена появлением гипоэхогенных образований.
Очаги патологии будут обладать пониженной плотностью по отношению к окружающим тканям.
УЗИ покажет их количество, форму.

Хоть ультразвуковое исследование и позволяет изучить и оценить структуру железы, выделить неоднородные образования, но этот метод не является самым информативным.

Часто бывает, врачу-диагносту трудно дифференцировать узел от кисы или аденомы, определить происхождение образования.

Для большей информативности применяю компьютерную томографию.

Используя преимущества этого метода исследования, можно визуализировать всю структуру железы, получить снимки образований в исключительно хорошем качестве.

Для детальной визуализации используют различные контрастные вещества.

В итоге получится высокоинформативное изображение, позволяющее дифференцировать патологию, вызвавшую неоднородную структуру.

По результатам биохимического исследования, пальпации, осмотра, анамнеза и КТ плюс УЗИ, врач – эндокринолог получает ясную картину и назначает правильное лечение.

В каком направлении двигаться дальше?

Лечение токсичных патологий щитовидной железы направлено на нормализацию уровня гормонов.

При гипотиреозе полноценность гормонального фона восстанавливают медикаментами, а при гипертиреозе терапия направлена на ингибирование гормональной активности.

Лечение бывает консервативным, например, вводят гормональные препараты, или оперативным – часть железы удаляется хирургическим путем, все зависит от характера патологии.

Очень важно

вовремя начать лечение, особенно у новорожденного.

Неверный курс лечения может приводить к кретинизму и даже к гибели ребенка.

Компетентный эндокринолог поможет избежать такого исхода и восстановить здоровье щитовидки.


2016-04-17


17 937

Гипофиз или питуитарная железа, играет важную роль в работе организма, продуцируя большинство жизненно важных гормонов. В нормальном состоянии, нижняя часть мозга, тесно соединенная с гипоталамусом, успешно приспосабливается к потребностям человеческого тела, при необходимости увеличивая или уменьшая количество вырабатываемых гормонов.

Сбои в нейроэндокринном комплексе приводят к проблемам в работе внутренних систем организма. Диффузно-неоднородная структура гипофиза – это клиническое проявление нарушений, отражающееся на тканях железы.

Что значит диффузная неоднородность ткани

Гипофиз имеет небольшие размеры и массу, составляющую всего 0,5-1 гр. Чтобы определить любые отклонения, требуется проведение УЗИ или томографии. Результаты обследования могут указать, что структура гипофиза при исследовании диффузно-неоднородная. Что означает этот диагноз?

Почему гипофиз имеет неоднородную структуру

Диагноз диффузная неоднородность ткани, указывает на неодинаковые отражающие свойства тканей. Причиной этого являются:

Следовательно, структурная неоднородность гипофиза значит, что в некоторых участках ткань имеет уплотнения. В большинстве случаев речь идет о доброкачественном образовании. Но при отсутствии должного лечения, возможно перерождение тканей и образование аденокарциномы, злокачественной опухоли. Происходит это крайне редко, но опасность перерождения все же существует.

Признаки неоднородной структуры питуитарной железы

Мелкоочаговая неоднородность, зачастую не проявляется. Симптоматика заболевания появляется при тенденции к увеличению опухоли. Признаки указывают на локализацию уплотнения.

Основными симптомами заболевания являются:

Дополнительными признаками, указывающими, что присутствует неоднородность гипофиза, является нарушение суточных ритмов человека, бессонница, в тяжелых случаях, потеря ориентации в пространстве.

Чем страшна диффузная неоднородность

Неоднородная структура питуитарной железы говорит о том, что в области гипофиза развивается опухолевое новообразование. Последствия развития возникшей аномалии зависят от ее природы, объема и степени злокачественности.

При небольших размерах образования, диффузная неоднородность практически не причиняет беспокойств пациенту. Симптоматические проявления, если и наблюдаются, носят кратковременный характер.

Результатом дальнейшего увеличения опухоли являются:

  • Нарушения в гормональном фоне человека.
  • Дисфункция половой и репродуктивной системы.
  • Ухудшение зрительной функции, вплоть до частичной или полной утраты зрения.
  • Неврологические проявления: эпилептические приступы, нарушение координации, парализация конечностей, головокружения.

Причиной неоднородности структуры нижнего мозгового придатка может являться быстро растущее злокачественное новообразование. В таком случае, заболевание пациента имеет неблагоприятный прогноз.

Диффузно-неоднородные изменения в структуре гипофиза особенно сильно отражается на половой системе человека. У женщин патология проявляется в сбое менструального цикла, невозможности забеременеть. Мужчины страдают от лишнего веса, эректильной дисфункции.

В детском возрасте диффузно-неоднородная структура связанна с и гигантизмом.

Как лечить диффузно-неоднородную структуру

Признаки диффузной неоднородности структуры гипофиза начинают проявляться, когда образование становится объемным и начинает воздействовать на окружающие ткани. Наличие аномалии в большинстве случаев диагностируется случайно.

Чтобы назначить оптимальный курс лечения неоднородности, лечащий врач выполнит сбор анамнеза, а также порекомендует пройти обследование с помощью томографа.

Какие обследования нужно сделать

Неврологические симптомы и другие проявления не дают возможности точно установить наличие диффузной неоднородности тканей питуитарной железы.

Чтобы исключить другие факторы, назначается несколько видов диагностических процедур:

По результатам исследования становится ясным наличие или отсутствие опухолевого образования. При небольшом объеме последнего, назначается постоянный контроль над ростом опухоли.

Отсутствие тенденций к увеличению является показанием к постоянному мониторингу отклонений, медикаментозное лечение не требуется.

Если ткань гипофиза имеет неоднородный сигнал, по причине гормонально активного образования, назначается блокирующая терапия. Медицинские препараты будут тормозить производство пролактина или гормона роста.

Решение о назначении медикаментозного лечения принимает лечащий врач. При должной и квалифицированной терапии, возможно устранить последствия нарушений: восстановить репродуктивные способности женщины и вернуть потенцию мужчине.

С помощью профилактического и консервативного лечения можно остановить рост опухоли и нормализовать гормональный фон человека.


Ультразвуковая визуализация при заболевании печени: от кабинета к постели больного

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ п

\ п

\ п

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

, Ванкомицин Продукты питания и продукты питания

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

, Цефтазимициклин n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ п

\ п

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ п

, 82, 79, 83, 80, 85, 79, 83 86, 87]

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n109000,

\ n109000, азитромициклин

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ п

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

\ n

Пакистан Человека Амоксициллин, ампициллин, азтреонам, цефалоспорин, цефотаксим, цефтриаксин-9000, сульфатриаксин, ципрофлоксимол, нанофлоксимол 9

\ n

Амоксициллин, Ампициллин, Амикацин, Цефокситин, Хлорамфеникол, Ципрофлоксацин, Клиндамицин, Ко-тримоксазол, Доксициклин, Эритромицин, Фузидовая кислота, Гентамицин, Пенициллин, Тейкопланин, Ваникомицин, 17, Тигециклофеколид, Тейкопланин, Тикопланин, 17, Тигециклоксолид , 18]
Птица и продукты птицеводства Ампициллин, Ципрофлоксацин, Колистин, Тетрациклин Пефлоксацин Цефокситин, Оксидациллацин, Гентациллацин n

[19, 20, 21, 22]
Животноводство \ n

\ n

Амикацин, Амоксициллин, Цефокситин, Ампициллин, Оксациллин, Аугментин, Цефотаксим, Хлорамфен icol, ципрофлоксацин, клиндамицин, энрофлоксацин, эритромицин, фосфомицин, гентамицин, канамицин, линезолид, офлоксацин, пенициллин, рифампицин, тейкопланин, триметоприм, ванкомицин [23, ] \ n

Человеческий Амикацин, Ампициллин, Ампициллин, Аугментин, Цефепим, Цефокситин, Цефоперазон, Цефотаксим, Хинолоны, Цефтазидим, Цефтриаксон, Колистин, Цефуроксим, Цефалоспорин-тримаксен, Гипрофлоксен-имакмицин, Гипрофлоксимаксен, Гипрофлоксимакмицин, Гипрофлоксимакмипорин, Гипрофлоксин налидиксовая кислота, нитрофурантоин, норфлоксацин, пиперациллин, стрептомицин, Сульфаметоксазол, Тетрациклин ампициллина, азитромицин, цефтриаксон, цефалоспорины, хлорамфеникол, фторхинолоны, триметоприт ципрофлоксацина, клиндамицин, Ко-тримоксазол, эритромицин, гентамицин [25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35]
Птица и продукты птицеводства Амоксициллин, Ампициллин, Цефалекси n, Колистин, Цефокситин, Хлорамфеникол, Неомицин, Ципрофлоксацин, Ко-тримоксазол, Триметоприм, Амоксициллин, Эритромицин, Рифамицин, Стрептомицин, Доксициклин, Сульфаметоксазол, Налидиксовая кислота, Офтальмэтикол

, Налидиксиновая кислота, Тетрамециклоциклин

, Тетрамециклоциклин

, Тетрамециклоциклин

Пенициллин, Ципрофлоксацин, Тетрациклин, Эритромицин Ампициллин, Тетрациклин Амоксициллин, Эритромицин Полимиксин-B, Цефокситин Новобиоцин, Оксациллин [36, 37, 41, 38, 39, 46, 47]
\ n Животноводство Меропенем, Имипенем, Эртапенем \ n

Метициллин, Пенициллин, Ампициллин, Канамицин, Цефотоксинизин 9000 \ n

[48, 49, 50, 51]
Домашние животные \ n

\ n

Амоксициллин, пенициллин G, метициллин, клоксациллин, ампициллин, цефалотин, цефуроксим, цефтриаксон , Клавуланат, неомици n, Стрептомицин, Фуразолидон, Нитрофурантоин, Ципрофлоксацин, Эритромицин, Олеандомицин, Азитромицин, Дорипенем, Линкомицин, Клиндамицин, Сульфафуразол, Сульфадиазин, Хлорамфеникол, Новобиоцин Колистин, Цефотаксим, Цефтазидим, Гентамицин, Тетрациклин, Амоксициллин \ n

Оксациллин, Цефокситин, Пенициллин G, Цефалексин, Ампициллин, Метициллин, Цифлоциллин, Канамицин 53000 [9000] , 54, 55, 56]
Окружающая среда Амоксициллин, Ципрофлоксацин, Налидиксовая кислота, Цефтазидим, Цефалоспорин, Пенициллин, Цефуроксим, Эритромицин, Тетраматициклин 9, Цефтазимициклин \ n

\ n

[57, 58, 59, 60]
Бангладеш Человек Колистин, налидиксовая кислота, цефиксим, ко-тримоксазол, цефтазидим, Гентамицин, Амикацин, Имип енам, ципрофлоксацин, азитромицин, цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон, меропенем, нитрофурантоин, левофлоксацин, меропенем , ципрофлоксацин, цефтриаксон, азитромицин, ниндамиксимицин, клиндамиксимицин

0005 , Цефокситин, Ципрофлоксацин, Хлорамфеникол, Клиндамицин, Цефотаксим, Левофлоксацин [13, 14, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68]
Домашняя птица Ампициллин, Тетрациклин, Триметоприм, Налидиксовая кислота \ n

\ n

[7]
\ n Продукты питания и продукты питания Эритромицин, пенициллин , Ванкомицин, Новобиоцин, Тетрациклин, Цефтриаксон, Ампициллин, Азитромицин, Бацитрацин, Канамицин, Налидиксовая кислота, Сульфаметоксазол Ампициллин, Азитромицин, Эритромицин, Окситромицин, Оксифромицин, Эритромицин, Доксифромицин, Эритромицин, Доксифромицин, Эритромицин, Докситромицин, Эритромицин Тетрациклин, эритромицин, ванкомицин, рифампицин, Сульфаметоксазол, Bacitracin ампициллин, хлорамфеникол, нитрофурантоин, окситетрациклин, окситетрациклин, амикацин, эритромицин, оксациллин, ципрофлоксацин, амоксициллин, триметопрят, гентамицин, пенициллин, эритромицин [69, 70 , 71, 72, 73, 74]
Окружающая среда Цефтазидим, Гентамицин, Тетрациклин, Имипенем, Ципрофлоксацин, Хлорамфеникол, Амоксициллин, Эритромицин, Азитимицин, Цефлоксимицин 000, Цефлопомицин 000, Цефлопомицин, Цефлопомицин \ n

Цефтазидим, Гентамицин, Имипенем, Ципрофлоксацин, Хлорамфеникол, Цефокситин, Тетрациклин, Рифампицин, Ампициллин Цефтазидим, Гентамицин, Азитромицин, Тетрациклин 9, Циплоциклэмциклин, 75, Циплоциклэмциклин, 75, Циплоциклин, 7, 7 77]
Таиланд Человек Триметоприм / сульфаметоксазол, колистин, амоксициллин, гентамицин, цефазо лин, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефиксим, цефалексин, налидиксовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, доксициклин, нитрофурантоин, ампициллин, оксациллин, амикацин, пидреаксимеон000, мероперилметоксин, н-5, цеферимопен000, пинакимеон000 Сульфаметоксазолу, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефтазидим, норфлоксацина, налидиксовой кислоты, тетрациклин, гентамицин, ампициллин, ципрофлоксацин, хлорамфеникол, Котримоксазол Фосфомицина, метициллин, Cefoxitin, пенициллин, оксациллин, Mupirocin, рифампицин, Котримоксазол, ципрофлоксацин, хлорамфеникол, Цефазолин, Клиндамицин, Цефалексин, Триметоприм, Амикацин, Ампициллин, Амоксициллин, Тетрациклин, Клоксациллин, Цефотаксим, Меропенем, Пиперациллин, Гентамицин, Офлоксацин, Эритромицин
Животноводство \ n

\ n

Метициллин, пенициллин, рифампицин, новобиоцин, тетрацикл ин, клиндамицин, оксациллин, линезолид, эритромицин, цефокситин, канамицин, гентамицин, триметоприм, ципрофлоксацин, левофлоксацин [88]
Продукты питания и продукты питания Цефподоксим, Азтреонам, Цефтазидим, Имипенем, Гентамицин, Амоксициллин, Цефтриаксон, Налидиксовая кислота, Амоксициллин, Ампициллин, Цефепим, Амикацин, Доксициклин, Тетрациклин, Ципрофлоксацин, Тримфоксацин, Тримфоксацин, Колфлоксацин, Колфлоксацин 9, Ко-тримфазин-5 \ n

\ n

\ n

[89, 90]
\ n

Окружающая среда Пенициллин G, Ванкомицин, Эритромицин, Ампициллин, Тетрациклин, Хлорамфеникол, Стрептомицин, Неомицин, Камицин , Цефазолин, Цефотаксим, Цефтазидим, Гентамицин, Налидиксовая кислота Тетрациклин, Ампициллин, Стрептомицин, Тетрациклин, Триметоприм, Гентамицин, Ципрофлоксацин, Налидиксовая кислота, Пенициллин G, in, Эритромицин, Канамицин, Хлорамфеникол Метициллин [91, 92, 93, 94]
Непал Человеческий Амикацин, Ампициллин , Левофлоксацин, Ципрофлоксацин, Гентамицин, Ампициллин, Цефокситин, Триметоприм, Нитрофурантоин, Амоксиклав, Пиперациллин, Офлоксацин, Цефотаксим, Колистин, Меропенем, Нитрофурантоин, Пирофлоксацин, Норфурантоин, Имфенемоперант, Норфурантоин, Норфеномирант , Левофлоксацин, цефтазидим, хлорамфеникол, налидиксовая кислота, пиперациллин, тетрациклин ципрофлоксацин, ампициллин, хлорамфеникол,
ко-тримоксазол, стрептомицин, налидиксиме-9000, цефаметаксимаксон, цефаметаксимаксон-9000, цефаметоприаксиновая кислота, цефаметаксимаксон, цефаметаксимаксин-9000 Налидиксовая кислота, пиперациллин, пенициллин, эритромицин, клиндамицин, цефокситин, хлорамфеникол, ампициллин, ципрофлоксацин, котримоксазол, цефокситин, гентамицин, тетрациклин, Тейкопланин, цефалексин, клоксациллин, эритромицин, линезолид, ванкомицин, ампициллин, азитромицин
[15, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107]
Птица Ампициллин, Амикацин \ n

\ n

[108]
Продукты питания и продукты питания Амоксициллин, Тетрациклин , Цефотаксим, налидиксовая кислота, котримоксазол, гентамицин Тетрациклин, хлорамфеникол, налидиксовая кислота, амоксициллин амоксициллин, налидиксовая кислота, цефотаксим, тетрациклин \ n

Nigeria Human Цефуроксим, цефотаксим, амоксициллин, имипенем, цефтриаксон, цефалексин, ампициллин, ципрофлоксацин, налидиксовая кислота, гентамифамицин, стрефамицин, нитрофуламидин, нитрофуламидин , Тетрациклин, Амоксициллин, Триметоприм, Ко-тримоксазол 9 0005 \ n

Ампициллин, Цефотаксим, Хлорамфеникол, Триметоприм-сульфаметоксазол, Офлоксацин, Ципрофлоксацин, Ко-тримоксазол, Тетрациклин, Эфтазидим, Цефтриаксон Стрептомицин, Тетримицицин, Цетримицицин, Этимциклин, Этимциклин, Гентамицикол , Цефокситин, Ципрофлоксацин, Эритромицин, Цефалексин Ко-тримоксазол, Налидиксовая кислота, Ампициллин, Ванкомицин, Азитромицин, Цефуроксим, Амоксициллин, Цефтазидим [111, 112, 113, 114, 115, 116, ]
\ n Птица Тетрациклин, Ампициллин Нитрофурантоин, Хлорамфеникол, Пенициллин, Ампициллин, Амоксициллин, Клоксациллин, Ауггамциномицин, Тетрациклин, Тетрациклин, С Кислота \ n

Пенициллин, Ампициллин, Амоксициллин, Клоксациллин, Аугментин, Тетрациклин, Стрептомицин, Гентамицин Хлорамфеникол, Офлоксацин, Эритромицин, Цефуроксим, Цефоксити n, Амоксициллин, Цефтриаксон [121, 122, 123]
Животноводство Клоксациллин, Пенициллин, Тейкопланин, Сульфадимидин, Ампициллин, Тетрациклиновая кислота 9000, Налидоксиновая кислота

Амоксициллин, Энрофлоксацин Ампициллин [124, 125]
Окружающая среда Цефтазидим, Цефалексин, Цефтриаксон, Цефотаксимент, Липокаинциллин, Цефотаксимент, Цефаинциллин , цефуроксит, ампициллин, хлорамфеникол, амоксициллин-клавулановая кислота, ципрофлоксацин, Ампициллин, Аугментины, Гентамицин Гентамицин, Ofloxacillin, амоксициллин, ципрофлоксацин, тетрациклин, пефлоксацин, Lipocaine, Цефтазидит, цефтриаксон, цефотаксит, Cefotaxine, Цефалексин, Аугментины, Цефуроксит , Ампициллин, колистин, офлоксацин, котримоксазол, ципрофлоксацин, нитрофурантоин, триметоприм, цефтазидим цефтазидим, цефалексин, цефтриаксон, цефалексин, тетрациклин, липокаин, амоксициллин illin [126, 127, 128, 129, 130, 131, 132]
Бразилия Птица \ n

Амоксициллин, цефтиофур, ципрофлоксацин, гентамицин , Хлорамфеникол, Тетрациклин, Сульфафуразол, Энрофлоксацин, Сульфонамид, Спектиномицин, Триметоприм \ n

[133, 134]
Человеческий \ n

Ампициллин, Ампициллин, Ампициллин человека Цефтиофур, Хлорамфеникол, Ципрофлоксацин, Энрофлоксацин Тетрациклин, Триметоприм \ n

[135]
Пищевые продукты и продукты питания \ n

Сульфэнтампицинонамиды, Гетрафтемицинцин, Гетрафтемицинцин , Триметоприм \ n

[136, 137]

Обследование пациента с массой печени

Обследование пациента с массой печени

Дифференциальный диагноз новообразования в печени является широким, но его можно легко сузить на основании двух факторов, которые обычно известны на момент обращения: (1) предполагаемое или доказанное хроническое заболевание печени и (2) солидное или кистозное поражение.

Также известно как: Поражение печени или очаговая аномалия печени

Какие болезненные состояния могут вызывать этот признак или симптом?

См. Таблицу I.

Какие срочные или неотложные меры следует предпринять до установления диагноза?

Если у пациента внезапно возникает сильная боль в правом подреберье или внезапная гипотензия, следует рассмотреть возможность кровотечения из очага поражения или разрыва. Неотложная визуализация с помощью КТ с контрастированием обычно является диагностикой, а срочная ангиография — наиболее эффективный первый терапевтический подход.Кроме того, внезапное начало артериальной гипотензии после травмы живота может быть результатом разрыва эхинококковой кисты, вызывающего анафилактический шок. Это следует рассматривать как анафилактический шок другой этиологии с помощью адреналина и внутривенных кристаллоидов.

Каков подходящий начальный диагностический подход для выявления конкретного основного заболевания?

На основании первоначального визуализирующего теста поражения обычно можно разделить на кистозные (т. Е. Структуры, заполненные жидкостью) и твердые.В случае кистозных поражений потеря веса должна вызывать опасения злокачественных новообразований, таких как цистаденокарцинома, или хронической инфекции, такой как эхинококкоз. Путешествие в эндемичные районы вызывает опасения по поводу эхинококкоза.

При солидных поражениях наличие или отсутствие хронического заболевания печени обычно может помочь в постановке дифференциального диагноза. Если нет признаков хронического заболевания печени, более вероятны доброкачественные заболевания, такие как аденома печени и очаговая узловая гиперплазия.

При заболевании печени гепатоцеллюлярная карцинома должна быть на первом месте в списке возможных.Если в анамнезе имеется рак, следует исключить метастатическое поражение печени.

См. Рисунок 1 (Дифференциальный диагноз кистозного образования) и
Рисунок 2 (Дифференциальный диагноз твердого образования).

Рисунок 1n

Дифференциальный диагноз кистозного образования.

Рисунок 2n

Дифференциальная диагностика твердого тела.

Как я могу быть уверен, что у пациента твердое новообразование в печени с признаками заболевания печени?
Какие тесты следует заказывать в первую очередь?

При хроническом заболевании печени, особенно с признаками прогрессирующего фиброза или цирроза, следует предполагать, что все твердые образования печени имеют высокий риск гепатоцеллюлярной карциномы, что требует тщательного обследования.

Следует применять систематический подход для определения причины основного заболевания печени и возможности цирроза. В анамнезе следует сосредоточить внимание на рисках хронических заболеваний печени (парентеральное воздействие — переливания, татуировки, инъекции наркотиков), употреблении алкоголя, симптомах хронических заболеваний печени (вздутие живота, эпизоды измененного психического статуса, желтуха, желудочно-кишечные кровотечения), семейном анамнезе хронических заболеваний. заболевание печени и риск злокачественных новообразований (потеря веса, желудочно-кишечное кровотечение, боль в животе или отек).

Физический осмотр должен быть сосредоточен на признаках хронического заболевания печени (паутинная ангиома, мышечное истощение, плотная печень, спленомегалия, эритема пальмера, асцит, астериксис, изменение психического статуса) и признаках злокачественного новообразования (мышечное истощение, абдоминальные или другие образования, увеличение лимфатических узлов ).

Лабораторное обследование обычно включает панель функции печени, общий анализ крови (для оценки анемии и тромбоцитопении), антитела к ВГС, HBsAg, альфа-фетопротеин и Ca19-9. Кроме того, обычно отправляется лабораторное исследование причин хронического заболевания печени, включая антинуклеарные антитела, антитела против гладких мышц, антимитохондриальные антитела, насыщение железом, фенотип альфа-1-антитрипсина. у него есть недостатки, заключающиеся в том, что пациенту требуется входить в замкнутое пространство, требуется задержка дыхания, а также в условиях хроническая болезнь почек, представляет небольшой риск нефрогенного системного фиброза.

При использовании этих методик обязательно внутривенное введение контрастного вещества. Следующие фазы должны быть включены в визуализацию: (1) поздняя артериальная, (2) портальная венозная и (3) отсроченная. Также рекомендуется интерпретация экспертом-радиологом.

Существуют неинвазивные диагностические критерии ГЦК, установленные Европейским обществом по изучению печени (EASL) и Американским обществом по изучению заболеваний печени (AASLD), основанные на характеристиках усиления и размере узелков.

Узелки размером менее 1 см сложно охарактеризовать.Классические радиологические критерии ГЦК включают артериальное усиление, вымывание (потеря усиления по сравнению с окружающей печенью) в воротной вене, отсроченные фазы и капсульное усиление в отсроченной фазе. Благодаря всем этим функциям на КТ или МРТ диагноз ГЦК может быть поставлен для всех поражений размером более 2 см. Большинство клиницистов также согласны с тем, что позднее увеличение капсулы не является обязательным, особенно при более крупных поражениях. Для небольших очагов (1-2 см) и КТ, и МРТ должны показать характерные особенности; однако некоторые врачи утверждали, что оба метода не нужны.

Типичные паттерны усиления с альфа-фетопротеином (AFP) более 400 нг / мл также являются диагностическими. Многие ГЦК, особенно в диапазоне меньших размеров, могут не иметь типичного паттерна сосудистого усиления, обычно без вымывания и усиления капсулы, или могут быть гиповаскулярными или содержать жир. Эти поражения требуют либо биопсии тонкой иглой и / или стержневой биопсии, либо последующей интервальной визуализации с демонстрацией увеличения максимального диаметра более чем на 50% менее чем за 6 месяцев.

Биопсия пораженного участка сопряжена с небольшим риском засева игольного тракта.Решение о том, следует ли проводить биопсию или интервальный мониторинг с визуализацией, зависит от размера поражения, характеристик и планируемого лечения. Если поражение, скорее всего, представляет собой сосудистый шунт (небольшой, периферический, неправильной формы, артериальное усиление со снижением до изоинтенсивности) или гемангиомой, то биопсии следует избегать.

Если поражение представляет собой макрорегенеративный нотив (MRN; см. Ниже) по сравнению с HCC, то биопсия полезна. Если планируется трансплантация печени или хирургическая резекция, а поражение невелико (<2 см), то биопсия менее важна.Интерпретация биопсии требует наличия опытного патолога печени, потому что отличить хорошо дифференцированный ГЦК от нормальной печени сложно. Кроме того, даже отрицательный результат биопсии требует тщательного наблюдения за визуализацией, потому что существует значительная вероятность, особенно при небольших поражениях, что поражение могло быть пропущено или что MRN трансформируется в HCC.

Из-за всей сложности методов визуализации и требований к специальным знаниям в радиологической интерпретации и патологической оценке, все, кроме простых случаев, следует направлять в многопрофильный центр печени для диагностики.

Лечение: После того, как окончательный или предварительный диагноз ГЦК установлен с помощью визуализации или патологии, разработка плана лечения в многопрофильном центре гепатологии принесет пользу большинству пациентов. В эту группу обычно входят гепатолог, трансплантолог или хирург печени, абдоминальный радиолог, интервенционный радиолог и патолог.

AASLD разработала рекомендации по лечению пациентов с ГЦК. Для планирования лечения обычно требуется следующая информация:

  • Размер, количество и расположение опухолевых узлов

  • Наличие или отсутствие инвазии большого сосуда (основной ветви воротной или печеночной вены)

  • Наличие или отсутствие внепеченочного распространения

  • Наличие или отсутствие цирроза печени

  • Наличие или отсутствие портальной гипертензии

  • Классификация Чайлд-Пью

  • Состояние производительности

Характеристики опухоли, включая размер, расположение и наличие сосудистой инвазии, обычно доступны при диагностической визуализации поперечного сечения.Метастатическое исследование опухолей в рамках Миланских критериев (единичное поражение <5 см или три очага <3 см каждое) обычно требует неконтрастной КТ грудной клетки и направленной визуализации, относящейся к любым симптомам, обнаруженным в анамнезе. Если опухоль выходит за рамки Миланских критериев, следует рассмотреть возможность сканирования костей.

Если портальная гипертензия очевидна на основании изображений, демонстрирующих явный варикоз, спленомегалию или асцит, то можно предположить цирроз. В противном случае следует рассмотреть возможность биопсии печени вдали от ГЦК, особенно если рассматривается возможность резекции или трансплантации печени.Портальную гипертензию можно определить с помощью визуализации, значительной тромбоцитопении, наличия варикозного расширения вен при эзофагогастродуоденоскопии (EGD) или путем прямого измерения градиента воротной вены, что особенно важно, если предполагается резекция. История и лабораторные исследования могут получить другие необходимые данные.

Варианты лечения ГЦК могут быть лечебными или паллиативными. В настоящее время имеются обширные данные исследований, подтверждающие эффективность лечения ГЦК. Трансплантация печени, хирургическая резекция, абляция этанолом и радиочастотная абляция (РЧА) считаются потенциально лечебным лечением.Паллиативными считаются трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ), трансартериальная радиоэмболизация и сорафениб (ингибитор мультикиназ). Другие методы лечения, включая криоабляцию, новые таргетные химиотерапевтические агенты, комбинации локорегиональной терапии (RFA, TACE) и таргетную химиотерапию, находятся в стадии изучения.

Трансплантация печени теоретически является идеальным лечением, поскольку она обеспечивает самый широкий край резекции, удаляет оставшуюся печень, которая подвержена риску развития ГЦК de novo, и лечит основной цирроз.Если пациент является подходящим кандидатом на трансплантацию печени и ГЦК находится в пределах Миланских критериев, трансплантация печени может обеспечить примерно 70% 5-летнюю выживаемость с примерно 10% частотой рецидивов. По этой причине Объединенная сеть совместного использования органов (UNOS) предоставляет этим пациентам особый статус исключения, давая им 22 балла MELD (модель терминальной стадии заболевания печени) и начисляя дополнительные баллы каждые 3 месяца.

Из-за ограниченного количества органов трансплантация печени обычно предназначена для пациентов с неоперабельными опухолями из-за локализации или наличия портальной гипертензии.Степень декомпенсации печени не имеет значения для включения в список для трансплантации печени, но пациенты с более высокими показателями MELD имеют худшую выживаемость.

Если опухоли выходят за рамки Миланских критериев по размеру или количеству и не имеют сосудистой инвазии крупных сосудов или внепеченочных метастазов, то можно попытаться снизить стадию с помощью локорегиональной терапии. В случае успеха центр трансплантологии может подать заявку в региональный наблюдательный совет по трансплантологии для включения в список трансплантатов с указанием точек исключения опухоли.Эти пациенты имеют результаты, аналогичные или немного худшие по сравнению с пациентами с трансплантатами в рамках Миланских критериев.

Если у пациента нет цирроза, его работоспособность не нарушена и опухоль находится в печени, то хирургическая резекция является эффективным лечением даже при больших опухолях. После резекции должно оставаться достаточно массы печени для поддержки пациента и ее регенерации. Выживаемость в 5 лет составляет примерно 50%. Если у пациента цирроз без портальной гипертензии или повышенного билирубина, а опухоль находится в пределах или, возможно, чуть выше Миланских критериев, то хирургическая резекция может привести к 5-летнему выживанию — аналогично трансплантации печени, но с более высокой частотой рецидивов (около 50%). .Хирургическая резекция ГЦК требует высокого уровня знаний хирургической и анестезиологической бригад, чтобы обеспечить низкую периоперационную смертность и хорошую долгосрочную выживаемость, поэтому рекомендуется направление в центр трансплантологии или онкологический центр.

Если опухоль меньше 5 см и пациент не является кандидатом или не заинтересован в трансплантации или резекции, то местная абляция этанолом или РЧА потенциально может быть излечивающим действием. Эти процедуры можно безопасно выполнять при наличии цирроза ребенка A или B и статусе работоспособности 0–2 по классификации ВОЗ.РЧА может привести к полному удалению опухоли примерно в 80% поражений размером до 3 см и может быть эффективным при поражениях размером до 5 см. Для небольших поражений 5-летняя выживаемость аналогична резекции в большинстве азиатских серий. РЧА обычно превосходит абляцию этанолом, потому что она более эффективна при некрозе опухолей и требует меньшего количества сеансов, но ее можно ограничить из-за эффекта теплоотвода соседних крупных сосудов.

Если имеется несколько опухолей, особенно если они большие и нет инвазии или метастазов в крупные сосуды, то возможны ТАСЕ или радиоэмболизация.Функция печени и функциональное состояние должны быть относительно сохранены (ребенок A или ребенок раннего возраста B и ВОЗ 0-1) TACE более эффективен при меньшем размере поражения, улучшении функции печени и улучшенном состоянии работоспособности. Эффективность ТАСЕ по сравнению с лучшей поддерживающей терапией подтверждается метаанализом; однако результаты выживания сильно зависят от опухолевой нагрузки и функции печени. Общая средняя выживаемость у тщательно отобранных пациентов увеличивается примерно вдвое по сравнению с поддерживающей терапией, улучшаясь с 6 до 12 месяцев до 12-30 месяцев.В клинических испытаниях пациенты получали серийные процедуры, которые обычно не выполняются в США.

Радиоэмболизация стеклянными микросферами Yitrium 90 обеспечивает бета-диффузию опухолей и, по-видимому, эффективна в качестве паллиативного эффекта даже при тромбозе воротной вены. Его формально не сравнивали с ТАСЕ или поддерживающей терапией, хотя он, по-видимому, имеет аналогичную или, возможно, более высокую эффективность.

Пациенты с большими опухолями, внепеченочной болезнью, неизменной функцией печени (ребенок А) и статусом работоспособности от 0 до 2 считаются продвинутой стадией.Были проведены многочисленные испытания цитотоксической химиотерапии, которые не показали убедительных доказательств улучшения выживаемости. Сорафениб, ингибитор мультикиназы, улучшает выживаемость в этой группе пациентов, при этом медиана выживаемости увеличивается с 7,9 до 10,7 месяцев. Это незначительное преимущество, и препарат действительно вызывает значительную общую усталость.

Макрорегенеративные узелки и диспластические узелки

Цирроз по определению вызывает регенеративные узелки по всей печени, размер которых может варьироваться от субмиллиметра до нескольких миллиметров.Когда эти узелки становятся больше 1 см, их часто называют макрорегенеративными узелками, и их можно увидеть на УЗИ, КТ и МРТ. Некоторые из этих макрорегеративных узелков могут стать диспластическими, перейти в предраковое состояние и, в конечном итоге, превратиться в злокачественное новообразование.

Диспластические узелки могут усиливаться в артериальной фазе КТ или МРТ, но обычно не вызывают развития портальной вены или отсроченного вымывания и увеличения капсулы. Если они больше 1 см, следует рассмотреть возможность проведения биопсии, особенно если это изменит тактику ведения пациента.Как правило, рекомендуется контрольное обследование каждые 3 месяца и оценка ОВП. Поскольку узелки могут трансформироваться в ГЦК или могут представлять собой медленно растущую ГЦК, необходима стабильность в течение 2 лет, чтобы быть уверенным в доброкачественности поражений. Даже отрицательный результат биопсии не должен отговаривать клинициста от последующего наблюдения за визуализацией. На Западе эти поражения обычно не лечат, если они не трансформируются в ГЦК.

Холангиокарцинома

Внутрипеченочная холангиокарцинома, также известная как периферическая холангиокарцинома, представляет собой рак желчных протоков, происходящий из небольших внутрипеченочных желчных протоков, которые могут иметь твердую печеночную массу.

Это чаще встречается у мужчин и в Азии, где печеночная двуустка Opistorochis viverrini является основным фактором риска. В западном мире известными факторами риска являются первичный склерозирующий холангит, цирроз и врожденные или приобретенные аномалии желчевыводящих путей. Обычно это происходит в среднем возрасте или старше и может проявляться недомоганием, потерей веса, болями в животе и желтухой. Химический анализ печени обычно показывает повышенный уровень щелочной фосфатазы. Ca19-9 также может быть повышен.

МРТ и КТ показывают увеличение массы печени.Биопсия сопряжена со значительным риском посева в брюшину, поэтому ее следует избегать, если предполагается хирургическая резекция.

Лечение — резекция, если нет признаков внепеченочной болезни или двулопастной болезни. К сожалению, большинство случаев неоперабельны, а средняя выживаемость составляет менее 1 года.

Как я могу быть уверен, что у пациента твердое новообразование в печени без признаков болезни?
Какие признаки и симптомы обычно встречаются?

Твердые новообразования в печени без признаков основного заболевания печени обычно идентифицируются как случайные поражения при визуализации брюшной полости, выполняемой для оценки неспецифической боли в животе или по другим показаниям.Большинство этих поражений не связаны с симптомами, которые привели к визуализации. Обычно они возникают из-за доброкачественных заболеваний, но редко из-за злокачественных новообразований.

Без предупреждающих признаков (см. Ниже) основной дифференциальный диагноз ставится между очаговой узловой гиперплазией (ФНГ), аденомой печени и гемангиомой. Изображение поперечного сечения с помощью многофазной КТ или МРТ с контрастным усилением часто может поставить окончательный диагноз.

МРТ, вероятно, является лучшим методом визуализации, поскольку он обеспечивает несколько этапов визуализации после введения контраста и позволяет использовать печеночно-специфический контраст, который может помочь отличить FNH и аденому.

Когда есть неуверенность, особенно в отношении злокачественного потенциала, на этот вопрос обычно может ответить биопсия или серийная визуализация. Рост с течением времени, потеря веса, предшествующий или текущий анамнез рака и усиление симптомов должны предупреждать врача о возможном злокачественном новообразовании и требовать агрессивного подхода. Предположение о опухоли в соседних органах (желудке, поджелудочной железе, толстой кишке) предполагает метастатическое заболевание.

Какие тесты следует заказывать в первую очередь?

Первоначальное обследование твердой массы печени без признаков заболевания печени: первоначальный визуализирующий тест иногда имеет функции диагностической визуализации и позволяет клиницисту поставить окончательный диагноз.По-прежнему целесообразно проводить тщательный сбор анамнеза, физический осмотр и первоначальные лабораторные исследования. В анамнезе следует сосредоточить внимание на рисках хронических заболеваний печени (парентеральное воздействие — переливание крови, татуировки, употребление инъекционных наркотиков, употребление алкоголя, симптомы хронического заболевания печени — вздутие живота, эпизоды измененного психического статуса, желтуха, желудочно-кишечные кровотечения и семейный анамнез хронической болезни печени. болезнь) и риск злокачественных новообразований (потеря веса, желудочно-кишечное кровотечение, боль в животе или отек).Кроме того, следует задавать вопросы о других факторах риска развития твердых поражений печени, например о том, принимает ли пациент оральные противозачаточные таблетки, андрогены, анаболические стероиды и их эквиваленты на травах.

Физический осмотр должен быть сосредоточен на признаках хронического заболевания печени (паутинная ангиома, мышечное истощение, плотная печень, спленомегалия, эритема пальмера, асцит, астериксис, изменение психического статуса) и признаках злокачественного новообразования (мышечное истощение, абдоминальные или другие образования, увеличение лимфатических узлов ). Лабораторное обследование обычно включает в себя панель функции печени, общий анализ крови (для оценки анемии и тромбоцитопении), антитела к ВГС, HBsAg, AFP и Ca19-9.

Если визуализация не является диагностической, но указывает на доброкачественное состояние и нет никаких предположений о первоначальном обследовании заболевания или злокачественности печени, то рекомендуется 6-месячный интервал визуализации с помощью МРТ с контрастированием для печени. Для получения высококачественного изображения МРТ обычно требуется стандартный закрытый аппарат МРТ с детектором брюшной полости. Пациент должен уметь помещаться в аппарат, задерживать дыхание и оставаться неподвижным во время визуализации. Бензодиазепины могут помочь пациентам оставаться неподвижными, если у них есть клаустрофобия.Если пациент не соответствует этим критериям, лучше использовать многофазную компьютерную томографию.

Если визуализация не является диагностической и оценка предполагает заболевание печени, см. Следующее обсуждение (ниже) по поводу исследования твердой массы печени с признаками заболевания печени. Если визуализация не является диагностической и оценка предполагает злокачественное новообразование, то требуется агрессивное обследование. При подозрении на метастатическое заболевание — поиск первичного с помощью визуализации и EGD и / или колоноскопии по симптомам, признакам (желудочно-кишечное кровотечение) или железодефицитной анемии.Направленная биопсия поражения печени может быть диагностической, если первичная не обнаружена.

Аденома печени

Оценка и лечение: Аденомы печени — это редкие моноклональные доброкачественные опухоли, которые обычно возникают у молодых женщин, принимающих оральные контрацептивы (ОКП). Они могут регрессировать с прекращением приема ХОП. Они редко возникают у мужчин или в связи с приемом анаболических стероидов. Они часто встречаются у людей с болезнью накопления гликогена, у которых они развиваются до взрослого возраста. Аденома печени может быть единичным узлом размером от 1 до 20 см или множественными узелками.В редких случаях у пациента появляются многочисленные узелки (> 10), называемые аденоматозом.

Аденомы печени обычно обнаруживаются либо во время обследования на предмет боли в животе, либо в виде бессимптомных узелков, обнаруживаемых при визуализации брюшной полости. Химический состав печени в целом нормальный, основного заболевания печени нет. Они редко могут стать симптоматическими, с опасным для жизни кровотечением и возможностью разрыва. Кровоизлияние обычно возникает в воспалительной группе (см. Ниже), связано с ОКП и возникает в очагах размером более 5 см.Риск трансформации в гепатоцеллюлярный рак в течение жизни у них составляет примерно 15%. Риск рака связан с опухолями размером более 5 см и опухолями с мутациями бета-катенина, а также опухолями у мужчин.

В последнее десятилетие группа Бордо предложила лучшее понимание и категоризацию на основе генотипических и фенотипических особенностей. Эти категории можно определить по клинике и патологическим особенностям. Первая категория — это воспалительная группа, на которую приходится 50% аденом.Эта группа ранее называлась телеангетической очаговой узловой гиперплазией. Аденомы возникают у тучных пациентов с повышенным уровнем С-реактивного белка. Около 10% имеют мутацию бета-катенина и, следовательно, подвержены риску трансформации в рак.

Группа, инактивированная ядерным фактором 1 альфа гепатоцитов, составляет около 1/3 поражений и может быть связана со зрелым диабетом молодых людей и аденоматозом. Группа аденом с мутацией бета-катенина составляет около 10% всех аденом. У них отсутствуют признаки воспалительной группы, они связаны с мужским полом, болезнью накопления гликогена и анаболическими стероидами и ответственны за большинство превращений в рак.Последняя группа — это неклассифицированная группа, которая составляет от 5% до 10% от общего числа. В этой группе отсутствуют какие-либо гистологические или клинические признаки предыдущих групп.

Диагностика аденомы часто должна производиться ориентировочно на основании визуализации и клинических условий. Это может быть предложено с помощью динамической КТ или МРТ с контрастным усилением (см. Ниже в разделе ГЦК). Наблюдается усиление артериальной фазы со снижением до изоинтенсивности или гипоинтенсивности в портальной венозной и отсроченной фазах. МРТ позволяет выявить повышенное содержание жира в воспалительной группе.Хотя эти результаты визуализации похожи на ГЦК, они не указывают на наличие хронического заболевания печени у пациентов, как правило, молодого возраста. Химический состав АФП и печени должен быть в норме.

Если есть подозрение, что поражение является HCC или метастатическим раком, тогда может быть полезна биопсия или резекция. Биопсия действительно сопряжена с некоторым риском кровотечения, который можно уменьшить с помощью прямого лапароскопического доступа. Патология обычно является диагностической для ГЦК или метастазов, но бывает трудно дать окончательный ответ.Основной дифференциальный диагноз обычно ставится между ФНГ и аденомой печени. МРТ с усилением Gd-BOPTA помогает дифференцировать с сохраняющимся усилением через 1 час после инъекции в FNH, но не в аденоме печени.

Применение

ХОП следует прекратить, так как это может привести к регрессии опухоли, а иногда и к ее исчезновению. Следует избегать беременности из-за риска кровотечения, хотя документально подтверждены случаи беременности без осложнений. Лечение традиционно — хирургическая резекция. Резекция может быть выполнена лапораскопически, обычно с простой энуклеацией, хотя смертность даже при плановой операции составляет 1%.Аденомы размером менее 4–5 см, по-видимому, не подвержены значительному риску кровотечения или сдерживания рака. Таким образом, совсем недавно врачи утверждали, что большинство аденом имеют доброкачественное течение и могут сопровождаться серийной визуализацией, лабораторными исследованиями и анамнезом. Это должно быть ограничено очагами менее 4 см. Интервал и продолжительность наблюдения точно не определены, но ежегодное обследование, по крайней мере, в период менопаузы является разумным. Увеличение размера поражения, признаки кровотечения, повышение уровня АФП, повышение химического состава печени и развитие симптомов — все это веские показания к хирургическому вмешательству.Признаки мутации бета-катенина при биопсии и мужском поле представляют собой значительный риск злокачественной трансформации, поэтому по возможности следует провести резекцию. Трансплантация печени редко используется для лечения аденоматоза.

Фокальная узловая гиперплазия

Оценка и лечение: FNH — это доброкачественное заболевание печени, не связанное с новообразованием и образование узелков, которое преимущественно встречается у женщин. Узелки могут составлять от 1 до 20 см, но обычно меньше 5 см. Узелки часто бывают одиночными, хотя можно увидеть множественные узелки.FNH обычно не вызывает симптомов и поэтому обычно обнаруживается случайно при визуализации брюшной полости. Химический состав печени и АФП должны быть в норме. Динамическая визуализация с помощью КТ или МРТ может быть диагностической. Поражения усиливаются в артериальной фазе и исчезают до изоинтенсивности в портальной венозной и отсроченной фазах. Центральный рубец, усиливающийся в фазе воротной вены, является диагностическим. Визуально-направленная или лапароскопическая биопсия может быть диагностической, если взят образец из центрального рубца, но в остальном он может быть неотличим от аденомы.

Если визуализация или биопсия приводят к окончательному диагнозу и если у пациента нет симптомов, никакого лечения или последующего наблюдения не требуется. Если симптоматический, то целесообразна лапораскопическая энуклеация или клиновидная резекция. Резекция также используется для решения диагностической неопределенности, хотя также целесообразно серийное наблюдение, как при аденоме.

Гемангиома

Гепатихемангиомы — частые случайные находки при визуализации брюшной полости. Это доброкачественные врожденные пороки развития сосудов, которые могут медленно расти и сдавливать прилегающую паренхиму печени.Они гораздо чаще встречаются у женщин, но явно не связаны с эстрогенами. Большинство из них протекает бессимптомно, хотя некоторые могут вызывать боль из-за сдавливания капсулы печени или прилегающих структур. Однако чаще всего боль в животе исходит из другого источника, такого как язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия или заболевание раздраженного кишечника. Внезапное появление сильной боли, иногда с гипотонией, может быть связано с внутриочаговым кровотечением или инфарктом с разрывом или без него. Как спонтанные, так и вызванные травмой кровотечения встречаются редко.Очень редко они могут вызвать механическую желтуху или портальную гипертензию из-за обструкции печеночной вены. В частности, у младенцев большие гемангиомы могут вызывать картину диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) с чахоточной коагулопатией.

Химический состав печени обычно нормальный или слегка повышенный. Иногда диагноз может быть подтвержден на УЗИ с хорошо разграниченным гомогенным поражением с задней акустической затенением и отсутствием кровотока на допплерографии. Чаще для окончательного диагноза требуется динамическая КТ или МРТ.МРТ превосходит КТ, особенно при поражениях размером менее 2 см. Характерные находки включают узловое периферическое усиление в артериальной фазе с центростремительным наполнением на отсроченной визуализации. Также наблюдается длительное улучшение. При более крупных поражениях (> 4 см) центр поражения может не затемняться контрастом.

Лечение с хирургической энуклеацией, лапароскопической или открытой, должно выполняться только опытными хирургами печени. Лечение обычно назначается пациентам с сильными симптомами, у которых устранены другие причины боли, или пациентам с осложнениями.Резекция также может быть рассмотрена, когда окончательный диагноз не может быть поставлен на основе изображений, особенно если есть опасения по поводу злокачественности. Следует избегать биопсии из-за риска кровотечения. Сообщалось о других менее эффективных методах лечения, включая трансартериальную эмболизацию и радиочастотную абляцию, но существует высокая частота рецидивов и может привести к осложнениям, таким как абсцесс печени.

Фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома

Фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома — это редкий вариант ГЦК, который возникает у молодых людей без заболеваний печени.Это может проявляться болью в животе и потерей веса. Визуализация с помощью динамической КТ или МРТ показывает артериальное усиление и рубцевание внутри очага поражения, особенно на МРТ.

Лечение — агрессивная резекция. Результаты обычно лучше, чем при типичном ГЦК.

Метастазы

Печень — обычное место для метастазирования, особенно из желудочно-кишечного тракта (желудок, поджелудочная железа и толстая кишка), а также из груди и легких. Многие пациенты протекают бессимптомно, хотя возможны боли в животе, недомогание, потеря веса и желтуха.У пациента обычно недавно был диагностирован первичный рак.

Поражения часто бывают множественными и показывают характерное усиление артериальной фазы на динамической КТ или МРТ, если они являются гиперваскулярными (нейроэндокринная, тироидная, почечная) и гиподенсными в фазе воротной вены, если они гиповаскулярны (толстая кишка, поджелудочная железа, легкие и молочные железы) . Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) КТ также может быть полезной. Имеются убедительные доказательства того, что хирургическая резекция изолированного метастаза колоректального рака может обеспечить долгосрочное выживание.РЧА также может использоваться для небольших поражений. Лечение других видов метастазов хирургическим путем или местными абляционными методами не изучено.

Как я могу быть уверен, что у пациента кистозное поражение печени?
Оценка кистозных поражений печени

Подавляющее большинство кистозных поражений печени являются доброкачественными, бессимптомными простыми кистами и не требуют последующего наблюдения. Важно отличать эти распространенные кисты от редких, но клинически важных кистозных поражений, которые имеют потенциал злокачественности или являются результатом инфекционного процесса.Как правило, визуализация с помощью КТ, МРТ и, иногда, ультразвука может окончательно отличить эти поражения.

Простые кисты печени

Оценка и лечение: Простые кисты печени часто являются случайными находками при визуализации брюшной полости, которые могут возникать в любом возрасте и независимо от пола. На изображениях они выглядят как обычно круглые структуры плотности жидкости с тонкими гладкими стенками. Обычно до четырех кист соответствуют простым кистам печени, тогда как более четырех кист является формой поликистозной болезни печени (см. Ниже).Химический состав печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин) в целом нормальный, и, следовательно, повышенные показатели печеночных тестов с большей вероятностью вызваны нераспознанным заболеванием печени.

Результаты КТ, МРТ или УЗИ обычно являются диагностическими. Кисты выстланы эпителием желчного типа, но не связаны с желчным деревом. Утолщенные стенки кисты, перегородки и сосочковые выступы должны вызывать опасения по поводу цистаденомы и цистаденокарциномы. (См. Ниже.)

Кисты обычно протекают бессимптомно, но редко могут вызывать симптомы при прямом сдавливании соседних структур.Симптомы должны вызвать у врача подозрение на цистаденому / карциному. Симптомы могут включать:

  • Вздутие живота и образование массы в результате деформации капсулы печени

  • Желтуха от сдавления желчного дерева

  • Асцит от сдавления печеночных вен, приводящий к обструкции пути оттока печени (синдром Бадда-Киари)

  • Кровотечение из варикозно расширенных вен в результате сдавления воротной вены или печеночных вен.

Бессимптомные кисты не требуют лечения или наблюдения. Симптоматические кисты следует исследовать с помощью КТ или МРТ, чтобы выявить виновные кисты. Учитывая редкость симптомов простой кисты печени, следует решительно исключить другие причины симптомов. Боль в животе может иметь множество источников, включая, помимо прочего, диспепсию, язвенную болезнь, воспалительное заболевание кишечника и заболевание раздраженного кишечника. В частности, если у пациента есть симптомы, указывающие на одно из этих расстройств, необходимо провести дальнейшие диагностические исследования и испытания лечения, прежде чем связывать симптомы с кистами.

В частности, для оценки желтухи следует использовать ERCP (эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография) или MRCP (магнитно-резонансная холангиопанкреатография). Следует рассмотреть возможность проведения ангиограммы печени для оценки тромбоза печеночной вены при асците. Кровотечение из варикозно расширенных вен следует лечить ленточной перевязкой варикозных узлов. Лечение чрескожного дренирования кист и склероза обычно является первой линией, если это технически возможно, из-за их высокой степени успеха и низкой заболеваемости.Лапароскопическая или открытая фенестрация (снятие кровли кисты) также может выполняться, но с повышенной болезненностью.

Цистаденома и цистаденокарцинома

Оценка и лечение: Цистаденомы, также называемые билиарными цистаденомами, представляют собой доброкачественные кистозные опухоли печени, которые, как считается, возникают в результате врожденных пороков развития желчных путей или желчного пузыря, образовавшихся из примитивной передней кишки. Обычно они не сохраняют связь с желчным деревом. Они могут возникать с детства и старше, но чаще всего встречаются у женщин среднего возраста.Обычно они обращаются к врачу, вызывая симптомы сдавления структур печени из-за роста поражения. Симптомы могут включать:

  • Боль над печенью, иногда с иррадиацией в правое плечо из-за растяжения печеночной капсулы

  • Пальпируемое образование в брюшной полости

  • Желтуха от сдавления желчного дерева

  • Тошнота, рвота и анорексия от сжатия желудка

  • Шок от кровоизлияния в очаг поражения и разрыва с массивным кровотечением.

Патологически именно цистаденомы со стромальным слоем подвержены риску злокачественной трансформации в аденокарциному кисты. Трансформация в карциному может произойти через много лет или после неполной резекции. Цистаденокарцинома может быть местно-инвазивной и редко дает отдаленные метастазы. На изображениях с помощью УЗИ, КТ или МРТ они демонстрируют многокомпонентные кисты плотности жидкости с утолщенными стенками и множественными перегородками или сосочковыми выступами.

Ферменты печени обычно в норме, если нет сопутствующей обструкции желчных путей.Сывороточные опухолевые маркеры, такие как AFP и CEA, в норме, хотя уровень Ca 19-9 может быть повышен. Чрескожная аспирация кисты часто выявляет повышенный CEA и CA 19-9, но несет риск посева опухоли. Полная резекция кистозных поражений рекомендуется либо путем энуклеации (удаление опухоли с тонким слоем нормальной паренхимы печени), либо формальной резекцией печени, потому что все меньшее имеет высокий риск или рецидив. Кроме того, до операции сложно диагностировать наличие трансформации в цистаденокарциному.

Поликистоз печени

Оценка и лечение: Поликистоз печени (PCLD) характеризуется наличием множества (т.е., по определению, четырех или более), но часто многочисленных тонкостенных кист, заполненных жидкостью по всей печени. Кисты выстланы эпителием желчного типа, но обычно не связаны с желчным деревом. Синдром может возникать изолированно или в сочетании с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек (ADPKD). Многое известно о генетике и молекулярном патогенезе этих синдромов, включая гены и их продукты.Генетические дефекты, по-видимому, вызывают дисфункцию первичной реснички, клеточной структуры на основе микротрубочек на просветной стороне эпителиальных клеток, ответственных за восприятие потока.

Наличие симптомов, связанных с ADPKD, коррелирует с женским полом, возрастом и ухудшением почечной недостаточности. По отдельности, симптомы PCLD усиливаются с возрастом и женским полом.

Большинство пациентов с ADPKD-ассоциированной PCLD и изолированной PCLD считаются бессимптомными. Функциональные пробы печени должны быть нормальными, поскольку кисты не изменяют функциональную массу печени.Когда возникают симптомы, они такие же, как и при простых кистах, и могут включать:

  • Вздутие живота и образование массы в результате деформации капсулы печени

  • Желтуха от сдавления желчного дерева

  • Асцит от сдавления печеночных вен, приводящий к обструкции пути оттока печени (синдром Бадда-Киари).

  • Кровотечение из варикозно расширенных вен в результате сдавления воротной вены или печеночных вен.

Визуализация с помощью КТ или МРТ может помочь диагностировать, являются ли симптомы результатом PCLD или другой причины. В частности, боли в животе часто возникают из-за других желудочно-кишечных расстройств (язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия и заболевание раздраженного кишечника), которые следует лечить в первую очередь, прежде чем приписывать симптомы кистам. Боль в животе после устранения других причин можно лечить ненаркотическими обезболивающими (трамадол) или наркотиками, если это необходимо.

ERCP или MRCP следует использовать для оценки желтухи. Следует рассмотреть возможность проведения ангиограммы печени для оценки тромбоза печеночной вены при асците. Кровотечение из варикозно расширенных вен следует лечить ленточной перевязкой варикозных узлов. Лечение чрескожного дренирования кист и склероза обычно не проводится из-за низкого уровня успеха из-за роста соседних кист. Если кажется, что это киста, вызывающая желтуху или сдавление печеночной вены, целесообразно использовать чрескожный дренаж кисты и склероз.Также может быть проведена лапароскопическая или открытая фенестрация (снятие кровли кисты). Частичная резекция печени с фенестрацией кисты может быть предпринята при более сложном заболевании, но эта процедура требует высокого уровня хирургического опыта. Трансплантация печени предназначена для лечения рефрактерных симптомов, приводящих к истощению у пациентов, которые потерпели неудачу или не являются кандидатами на другие хирургические методы лечения.

Кисты холедоха (тип IV и тип V)

Кисты холедоха IV и V типа — очень редкое врожденное расширение крупных внутрипеченочных желчных протоков.Они связаны с желчным деревом и не являются истинными образованиями печени, но их можно спутать с кистозными образованиями печени. Они могут вызывать симптомы холангита (боль, лихорадку, повышенный химический состав печени) и подвержены риску трансформации в холангиокарциному. Визуализация с помощью КТ, МРТ, MRCP, ERCP и HIDA (гепатобилиарная иминодиуксусная кислота) обычно является диагностической.

Эхинококковая кистозная болезнь

Оценка и лечение: Эхинококковая кистозная болезнь — это паразитарное заболевание, которое вызывает кистозные поражения различных органов, включая печень.Люди — случайные хозяева, которые глотают яйца с фекалиями зараженных овец собак. Заболевание эндемично в некоторых частях Южной и Западной Европы, Центральной и Южной Америки, Ближнего Востока, России и Китая. Кисты размером от 1 до 20 см могут вызывать лихорадку, боль в правом подреберье, тошноту и усталость. В редких случаях разрыв кисты может вызвать желтуху, холангит, острый панкреатит и анафилаксию. Диагноз может быть поставлен на основании сочетания клинических факторов риска, серологии и характерных кист, видимых на УЗИ, КТ или МРТ.На снимке видно кистозное образование с кальцинированной стенкой и дочерними кистами в основном кистозном поражении.

Лечение обычно зависит от местного опыта. Операция, открытая или лапароскопическая, с удалением кисты или дренированием кисты с облитерацией полости кисты является стандартной; однако следует проявлять осторожность, чтобы дочерние кисты не попали в брюшную полость. Процедура интервенционной радиологии под названием PAIR (пункция, аспирация, введение протосколицидного агента и повторная аспирация) эффективна в нескольких сериях.Химиотерапия альбендазолом или мебендазолом используется с PAIR или у пациентов, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство, поскольку химиотерапия имеет низкий процент излечения при монотерапии.

Абсцесс печени

Абсцесс печени обычно можно отличить от других поражений печени на основании визуализационных особенностей и клинических характеристик. Пиогенный абсцесс печени обычно возникает в результате распространения бактериальных инфекций, чаще всего из желчевыводящих путей, но также из-за внутрибрюшной инфекции через портальную систему, из-за бактериемии через печеночную артерию и прямого распространения из соседнего органа или через травму.

Пациенты обычно больны, госпитализированы с лихорадкой или другими признаками инфекции. У них часто нет боли в животе. Амебный абсцесс имеет более ленивое течение с лихорадкой и болью в правом подреберье у человека, который путешествовал в эндемичный регион. Оба типа могут иметь слегка повышенный химический состав печени, особенно щелочную фосфатазу. Визуализация с помощью КТ или МРТ с контрастным усилением обычно указывает на то, что абсцесс является гиподенсным преконтрастным и усиливается на периферии после контрастирования.

Подозрение на гнойный абсцесс печени требует аспирации для диагностики и установки дренажа в дополнение к антибиотикам широкого спектра действия, включая анаэробное покрытие для лечения. Амебный абсцесс можно диагностировать на основании факторов риска, поездок в эндемичные районы, положительного серологического исследования и предполагаемых изображений. Лечение проводится метронидазолом с последующим приемом парамомицина для устранения колонизации толстой кишки.

Очаговое жировое изменение и сохранение очагового жира

Очаговое жировое изменение и локальное сохранение жировой ткани — это псевдопоражения с нечеткими границами, которые можно спутать с инфильтрирующим новообразованием.Они возникают либо из-за повышенного содержания жира в одной области печени, либо из-за отсутствия жира в одной области при ожирении печени. Эти поражения связаны с ожирением, сахарным диабетом, гипертриглицеридемией, алкоголизмом, СПИДом, парным парктроником, стероидами, химиотерапией и недоеданием.

На УЗИ жировые участки гиперэхогенные и плохо очерченные. На КТ очаги поражения являются гиподенситными, без массового воздействия на соседние структуры и часто имеют сосуды нормального размера, проходящие через них. На МРТ поражения гиперинтенсивны на изображениях, взвешенных по T1, и исчезают на изображениях с подавленным жиром.Лечение направлено на устранение основной причины.

Псевдолипома

Псевдолипома — это редкая доброкачественная инкапсулированная жировая опухоль, расположенная на капсуле печени или чуть ниже нее. Это бессимптомно и не требует лечения или наблюдения.

Воспалительная псевдоопухоль

Воспалительная псевдоопухоль — еще одно редкое доброкачественное поражение печени. Он хорошо ограничен и инкапсулирован. Это связано с недомоганием и периодической потерей веса. Результаты визуализации неспецифичны, и их нельзя отличить от злокачественного новообразования, поэтому обычно выполняется биопсия.Биопсия показывает фиброзную ткань со смешанным воспалительным инфильтратом, преимущественно с плазматическими клетками. Лечение четко не определено. Многие из них исчезают самопроизвольно в течение нескольких месяцев, но в некоторых отчетах о случаях заболевания можно предположить, что могут быть реакции на антибиотики или стероиды.

Детская гемагиоэндотелиома и мезенхимальная гамартома

Инфантильная гемагиоэндотелиома и мезенхимальная гамартома — это редкие доброкачественные сосудистые опухоли печени, которые диагностируются в младенчестве или раннем детстве. Они выходят за рамки данной главы.

Каков диагностический подход, если эта первоначальная оценка не может определить причину?

НЕТ

Какие доказательства?

Bruix, J, Sherman, L. «Рекомендации AASLD: ведение гепатоцеллюлярной карциномы». Гепатология. т. 42. 2005. С. 1208–29.

Биулак-Шалфей, П., Банк, Дж. Ф., Ребуиссу, С. «Классификация генотипов и фенотипов гепатоцеллюлярной аденомы». World J Gastroenterol. т. 13. 2007. С. 2649-54.

Хувенарен, И.А., Вестер, Р., Шриер, Р.У., МакФанн, К.«Поликистоз печени: клинические характеристики пациентов с изолированной поликистозной болезнью печени по сравнению с пациентами с поликистозом печени и аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек». Liver Int. 2007. С. 264-70.

Мартин, Д.Р., Данрад, Р., Хуссейн, С.М. «МРТ печени». Radiol Clin North Am. т. 43. 2005. С. 861–-98.

Дэвис, В., Чоу, М., Нагорни, Д. «Внепеченочные билиарные цистаденомы и цистаденокарцинома». Отчет о семи случаях и обзор литературы.Ann Surg. т. 222. 1995. С. 619-25.

Юн, С.С., Чарни, С.К., Фонг, Ю. «Диагностика, лечение и исходы у 115 пациентов с гемангиомой печени». J Am Coll Surg. т. 197. 2003. С. 392-402.

Eckert, J, Deplazes, P. «Биологические, эпидемиологические и клинические аспекты эхинококкоза — зооноза, вызывающего все большую озабоченность». Clin Microbiol Rev. vol. 17. 2004. С. 107–35.

Copyright © 2017, 2013 ООО «Поддержка принятия решений в медицине».Все права защищены.

Ни один спонсор или рекламодатель не участвовал, не одобрял и не платил за контент, предоставляемый Decision Support in Medicine LLC. Лицензионный контент является собственностью DSM и защищен авторским правом.

Пространственная неоднородность в печени млекопитающих

  • 1.

    Юнгерманн К. Динамика зональной гетерогенности гепатоцитов. Перинатальное развитие и адаптивные изменения при регенерации после частичной гепатэктомии, голодания и диабета. Acta Histochem. Дополнение 32 , 89–98 (1986).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 2.

    Гебхардт Р. Метаболическая зональность печени: регуляция и значение для функции печени. Pharmacol. Ther. 53 , 275–354 (1992).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 3.

    Godoy, P. et al. Последние достижения в области 2D и 3D систем in vitro с использованием первичных гепатоцитов, альтернативных источников гепатоцитов и непаренхимальных клеток печени и их использования в исследовании механизмов гепатотоксичности, клеточной передачи сигналов и ADME. Arch. Toxicol. 87 , 1315–1530 (2013).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 4.

    Hoehme, S. et al. Прогнозирование и проверка выравнивания клеток вдоль микрососудов как принцип порядка восстановления архитектуры ткани при регенерации печени. Proc. Natl Acad. Sci. США 107 , 10371–10376 (2010).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 5.

    Тойч, Х. Ф. Модульная микроархитектура печени человека. Гепатология 42 , 317–325 (2005).

    PubMed

    Google ученый

  • 6.

    Торре К., Перре К. и Колно С. Молекулярные детерминанты зональности печени. Прог. Мол. Биол. Transl Sci. 97 , 127–150 (2010).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 7.

    Израиль, Й. и Оррего, Х. Гиперметаболическое состояние и гипоксическое поражение печени. Последние разработки Алкоголь. 2 , 119–133 (1984).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 8.

    Kietzmann, T., Dimova, E. Y., Flügel, D. & Scharf, J.-G. Кислород: модулятор физиологических и патофизиологических процессов в печени. Z. Гастроэнтерол. 44 , 67–76 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 9.

    de Groot, H., Littauer, A. & Noll, T. в Oxygen Sensing in Tissues (ed. Acker, H.) 49–64 (Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1988).

  • 10.

    Arteel, G. E., Iimuro, Y., Yin, M., Raleigh, J. A. & Thurman, R. G. Хроническое энтеральное лечение этанолом вызывает гипоксию в ткани печени крысы in vivo. Гепатология 25 , 920–926 (1997).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 11.

    Matsumura, T. & Thurman, R.G. Измерение скорости поглощения O2 в перипортальных и перицентральных областях доли печени: эксперименты с остановкой потока с перфузируемой печенью. Am. J. Physiol. 244 , G656 – G659 (1983).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 12.

    Юнгерманн К. и Кейтцманн Т. Зонирование паренхиматозного и непаренхиматозного метаболизма в печени. Annu. Rev. Nutr. 16 , 179–203 (1996).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 13.

    Юнгерманн, К. и Кац, Н. Функциональная гепатоцеллюлярная гетерогенность. Гепатология 2 , 385S – 395S (1982).

    Google ученый

  • 14.

    Гебхардт Р. и Мац-Соя М. Зонирование печени: новые аспекты ее регуляции и ее влияние на гомеостаз. World J. Gastroenterol. 20 , 8491–8504 (2014).

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 15.

    Colnot, S. & Perret, C. in Molecular Pathology of Liver Diseases (ed. Monga, S. P. S.) 7–16 (Springer US, 2011).

  • 16.

    Катер, Дж. М. Сравнительные и экспериментальные исследования цитологии печени. Z. Für Zellforsch. Микроск. Анат. 17 , 217–246 (1933).

    Google ученый

  • 17.

    Deane, H. W. Цитологическое исследование суточного цикла печени мыши в отношении хранения и секреции. Анат. Рек. 88 , 39–65 (1944).

    CAS

    Google ученый

  • 18.

    Chiquoine, A. D. Распределение глюкозо-6-фосфатазы в печени и почках мыши. J. Histochem. Cytochem. 1 , 429–435 (1953).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 19.

    Юнгерманн, К. и Кац, Н. Функциональная специализация различных популяций гепатоцитов. Physiol. Ред. 69 , 708–764 (1989).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 20.

    Юнгерманн, К., Хейлбронн, Р., Кац, Н. и Зассе, Д. Цикл глюкоза / глюкозо-6-фосфат в перипортальной и перивенозной зоне печени крысы. Eur. J. Biochem. 123 , 429–436 (1982).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 21.

    Андерсен Б., Зирц С. и Юнгерманн К. Изменение зональности сукцинатдегидрогеназы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатазы в регенерирующей печени крысы. Гистохимия 80 , 97–101 (1984).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 22.

    Nauck, M., Wölfle, D., Katz, N. & Jungermann, K. Модуляция глюкагон-зависимой индукции фосфоенолпируваткарбоксикиназы и тирозинаминотрансферазы концентрацией кислорода в артериальной и венозной крови в культурах гепатоцитов. Eur. J. Biochem. 119 , 657–661 (1981).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 23.

    Зассе, Д., Кац, Н. и Юнгерманн, К. Функциональная гетерогенность паренхимы печени крысы и изолированных гепатоцитов. FEBS Lett. 57 , 83–88 (1975).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 24.

    Feldmann, G., Scoazec, J.Y., Racine, L. & Bernuau, D. Функциональная гепатоцеллюлярная гетерогенность для производства белков плазмы. Фермент 46 , 139–154 (1992).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 25.

    Quistorff, B., Grunnet, N. & Cornell, N. W. Перфузия дигитонином печени крысы. Новый подход к изучению внутриацинарной и внутриклеточной компартментации в печени. Biochem. J. 226 , 289–297 (1985).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 26.

    Quistorff, B. & Grunnet, N. Перфузия с двойным дигитонином и импульсом. Параллельный отбор образцов перивенального и перивенозного цитозоля печени крысы для определения метаболитов и активности ферментов. Biochem. J. 243 , 87–95 (1987).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 27.

    Гебхардт, Р. в протоколах цитохрома Р450 (ред. Филлипс, И. Р. и Шепард, Е. А.) 319–328 (Humana Press, 1998).

  • 28.

    Lindros, K. O. & Penttilä, K. E. Перфузия дигитонин-коллагеназы для эффективного разделения перипортальных или перивенозных гепатоцитов. Biochem. J. 228 , 757–760 (1985).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 29.

    Расин, Л.и другие. Распределение альбумина, α1-ингибитора 3 и их соответствующих мРНК в перивенальных и перивенозных гепатоцитах крыс, выделенных методом дигитонин-коллагеназы. Biochem. J. 305 , 263–268 (1995).

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 30.

    Braeuning, A. et al. Дифференциальная экспрессия генов в перивенозных и перивенозных гепатоцитах мышей. FEBS J. 273 , 5051–5061 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 31.

    Сайто К., Негиши М. и Сквайрс Э. Дж. Половые диморфизмы в экспрессии зональных генов в печени мышей. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 436 , 730–735 (2013).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 32.

    Hashimshony, T., Wagner, F., Sher, N. & Yanai, I. CEL-Seq: последовательность одноклеточной РНК путем мультиплексной линейной амплификации. Cell Rep. 2 , 666–673 (2012).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 33.

    Jaitin, D. A. et al. Массивно-параллельная одноклеточная РНК-Seq для безмаркерного разложения тканей на типы клеток. Наука 343 , 776 (2014).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 34.

    Zeisel, A.и другие. Типы клеток коры головного мозга и гиппокампа мышей, выявленные с помощью одноклеточной RNA-seq. Наука 347 , 1138–1142 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 35.

    Klein, A. M. et al. Штрих-кодирование капель для транскриптомики одиночных клеток, применяемое к эмбриональным стволовым клеткам. Cell 161 , 1187–1201 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 36.

    Macosko, E. Z. et al. Профилирование экспрессии отдельных клеток с высокой степенью параллельности генома с использованием нанолитровых капель. Cell 161 , 1202–1214 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 37.

    Колодзейчик, А. А., Ким, Дж. К., Свенссон, В., Мариони, Дж. К. и Тейхманн, С. А. Технология и биология секвенирования одноклеточной РНК. Мол. Ячейка 58 , 610–620 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 38.

    Fu, G. K., Hu, J., Wang, P.-H. И Фодор, С. П. А. Подсчет отдельных молекул ДНК путем стохастического присоединения различных меток. Proc. Natl Acad. Sci. США 108 , 9026–9031 (2011).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 39.

    Kivioja, T. et al. Подсчет абсолютного числа молекул с использованием уникальных молекулярных идентификаторов. Nat. Методы 9 , 72 (2012).

    CAS

    Google ученый

  • 40.

    Касбон, Дж. А., Осборн, Р. Дж., Бреннер, С. и Лихтенштейн, С. П. Метод подсчета молекул матрицы ПЦР с применением для секвенирования следующего поколения. Nucleic Acids Res. 39 , e81 (2011).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 41.

    Shiroguchi, K., Jia, T. Z., Sims, P. A. & Xie, X. S. Цифровое секвенирование РНК сводит к минимуму смещение, зависящее от последовательности, и шум амплификации с помощью оптимизированных штрих-кодов одиночных молекул. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 1347–1352 (2012).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 42.

    Islam, S. et al. Характеристика одноклеточного транскрипционного ландшафта с помощью высоко мультиплексной последовательности РНК. Genome Res. 21 , 1160–1167 (2011).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 43.

    Маринов Г.К. и др. От одноклеточных к транскриптомам клеточного пула: стохастичность в экспрессии генов и сплайсинг РНК. Genome Res. 24 , 496–510 (2014).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 44.

    Сатия Р., Фаррелл, Дж. А., Геннерт, Д., Шиер, А. Ф. и Регев, А. Пространственная реконструкция данных экспрессии генов одной клетки. Nat. Biotechnol. 33 , 495–502 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 45.

    Achim, K. et al. Высокопроизводительное пространственное сопоставление данных последовательности РНК одной клетки с тканью происхождения. Nat. Biotechnol. 33 , 503–509 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 46.

    Ицковиц, С. & ван Ауденаарден, А. Проверка транскриптов с помощью зондов и технологий визуализации. Nat. Методы 8 , S12 (2011).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 47.

    Raj, A., van den Bogaard, P., Rifkin, S.A., van Oudenaarden, A. & Tyagi, S. Визуализация отдельных молекул мРНК с использованием нескольких зондов с одной меткой. Nat. Методы 5 , 877 (2008).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 48.

    Bahar Halpern, K. et al. Пространственная реконструкция одной клетки показывает глобальное разделение труда в печени млекопитающих. Природа 542 , 352–356 (2017).

    Google ученый

  • 49.

    Stouthamer, A.H. Теоретическое исследование количества АТФ, необходимого для синтеза материала микробных клеток. Антони Ван Левенгук 39 , 545–565 (1973).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 50.

    Рольф, Д. Ф. и Браун, Г. С. Использование клеточной энергии и молекулярное происхождение стандартной скорости метаболизма у млекопитающих. Physiol. Ред. 77 , 731–758 (1997).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 51.

    Бахар Халперн, К.и другие. Экспрессия гена Bursty в интактной печени млекопитающих. Мол. Ячейка 58 , 147–156 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 52.

    Rappaport, A. M., Borowy, Z. J., Lougheed, W. M. & Lotto, W. N. Подразделение гексагональных долек печени на структурные и функциональные единицы. Роль в физиологии и патологии печени. Анат. Рек. 119 , 11–33 (1954).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 53.

    Truksa, J., Lee, P. & Beutler, E. Роль мотивов STAT, AP-1, E-box и TIEG в регуляции гепсидина IL-6 и BMP-9: уроки HAMP человека и мыши Промоторы генов Hamp1 и Hamp2. Blood Cells Mol. Дис. 39 , 255–262 (2007).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 54.

    де Агиар Валлим, Т. К., Тарлинг, Э. Дж. И Эдвардс, П. А. Плейотропные роли желчных кислот в метаболизме. Cell Metab. 17 , 657–669 (2013).

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 55.

    Рассел Д. В. Ферменты, регуляция и генетика синтеза желчных кислот. Annu. Rev. Biochem. 72 , 137–174 (2003).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 56.

    Dawson, P.A. in Physiology of the Gastrointestinal Tract (ed.Саид, Х.), 6-е изд. 931–956 (Academic Press, 2018).

  • 57.

    Berndt, N., Horger, M. S., Bulik, S. & Holzhütter, H.-G. Подход к многомасштабному моделированию для оценки влияния метаболической зональности и микроперфузии на метаболизм углеводов в печени. PLOS Comput. Биол. 14 , e1006005 (2018).

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 58.

    Кац, Н., Тойч, Х.Ф., Юнгерманн, К.И Сассе, Д. Гетерогенная реципрокная локализация фруктозо-1,6-бис-фосфатазы и глюкокиназы в микродиссекции перипортальной и перивенозной ткани печени крыс. FEBS Lett. 83 , 272–276 (1977).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 59.

    Häussinger, D. Гетерогенность гепатоцитов в метаболизме глутамина и аммиака и роль межклеточного цикла глутамина во время уреогенеза в перфузируемой печени крыс. Eur. J. Biochem. 133 , 269–275 (1983).

    PubMed

    Google ученый

  • 60.

    Haüssinger, D. Метаболизм азота в печени: структурная и функциональная организация и физиологическое значение. Biochem. J. 267 , 281 (1990).

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 61.

    Гебхардт, Р. и Меке, Д.Гетерогенное распределение глутамин синтетазы среди паренхиматозных клеток печени крысы in situ и в первичной культуре. EMBO J. 2 , 567–570 (1983).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 62.

    Schliess, F. et al. Интегрированная метаболическая пространственно-временная модель для прогнозирования детоксикации аммиака при повреждении и регенерации печени. Гепатология 60 , 2040–2051 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 63.

    Bartl, M. et al. Оптимальность зонирования детоксикации аммиака в печени грызунов. Arch. Toxicol. 89 , 2069–2078 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 64.

    Häussinger, D. Метаболизм глутамина в печени: обзор и современные концепции. Метаболизм 38 , 14–17 (1989).

    PubMed

    Google ученый

  • 65.

    Schleicher, J. et al. Зонирование метаболизма жирных кислот в печени — разнообразие его регуляции и преимущества моделирования. Biochim. Биофиз. Acta 1851 , 641–656 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 66.

    Bar-Even, A. et al. Умеренно эффективный фермент: эволюционные и физико-химические тенденции, определяющие параметры фермента. Биохимия 50 , 4402–4410 (2011).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 67.

    Liemburg-Apers, D.C. et al. Количественное определение глюкозы и АТФ в клетках млекопитающих. Pharm. Res. 28 , 2745–2757 (2011).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 68.

    Hakvoort, T. B.M. et al. Ключевая роль глутамин синтетазы в детоксикации аммиака. Гепатология 65 , 281–293 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 69.

    Августин, Х. Г. и Кох, Г. Ю. Органотипическая сосудистая сеть: от описательной гетерогенности к функциональной патофизиологии. Наука 357 , eaal2379 (2017).

    PubMed

    Google ученый

  • 70.

    Aird, W. C. Фенотипическая неоднородность эндотелия: II.Репрезентативные сосудистые русла. Circ. Res. 100 , 174–190 (2007).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 71.

    Strauss, O., Phillips, A., Ruggiero, K., Bartlett, A. & Dunbar, P.R. Иммунофлуоресценция идентифицирует отдельные подмножества эндотелиальных клеток в печени человека. Sci. Отчетность 7 , 44356 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 72.

    Rafii, S., Butler, J. M. & Ding, B.-S. Ангиокринные функции органоспецифических эндотелиальных клеток. Природа 529 , 316 (2016).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 73.

    Wang, B., Zhao, L., Fish, M., Logan, C. Y. & Nusse, R. Самовосстанавливающиеся диплоидные клетки Axin2 + способствуют гомеостатическому обновлению печени. Природа 524 , 180–185 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 74.

    Кармон, К. С., Гонг, X., Лин, К., Томас, А. и Лю, К., R-спондины действуют как лиганды сиротских рецепторов LGR4 и LGR5, регулируя передачу сигналов Wnt / β-катенина. Proc. Natl Acad. Sci. США 108 , 11452–11457 (2011).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 75.

    Planas-Paz, L. et al. Модуль RSPO – LGR4 / 5 – ZNRF3 / RNF43 контролирует зонирование и размер печени. Nat. Cell Biol. 18 , 467 (2016).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 76.

    Halpern, K. et al. Секвенирование парных клеток позволяет картировать пространственную экспрессию генов эндотелиальных клеток печени. Nat. Biotechnol. 36 , 962–970 (2018).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 77.

    Быков И., Юлипаасто П., Эерола Л. и Линдрос К. О. Функциональные различия между перивенозными и перивенозными клетками Купфера, выделенными перфузией дигитонин-коллагеназы. Комп. Гепатол. 3 , S34 (2004).

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 78.

    Фридман, С. Л. Звездчатые клетки печени: протеиновые, многофункциональные и загадочные клетки печени. Physiol. Ред. 88 , 125–172 (2008).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 79.

    Фридман, С. Л.Молекулярная регуляция фиброза печени, интегрированный клеточный ответ на повреждение ткани. J. Biol. Chem. 275 , 2247–2250 (2000).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 80.

    Preziosi, M., Okabe, H., Poddar, M., Singh, S. & Monga, SP. Эндотелиальные Wnts регулируют передачу сигналов β-катенина при зонировании и регенерации печени мышей: продолжение Wnt-Wnt ситуация. Hepatol. Commun. 2 , 845 (2018).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 81.

    Берк, З. Д. и Тош, Д. Путь Wnt / β-катенин: главный регулятор зонирования печени? Bioessays 28 , 1072–1077 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 82.

    Томпсон, М. Д. и Монга, С. П. Передача сигналов WNT / β-катенина в здоровье и болезни печени. Гепатология 45 , 1298–1305 (2007).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 83.

    Benhamouche, S. et al. Ген-супрессор опухоли Apc является «хранителем зональности» печени мыши. Dev. Ячейка 10 , 759–770 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 84.

    Sekine, S., Lan, BY-A., Bedolli, M., Feng, S. & Hebrok, M. Специфическая потеря β-катенина в печени блокирует активность пути синтеза глутамина и экспрессию цитохрома p450 в мышей. Гепатология 43 , 817–825 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 85.

    Rocha, A. S. et al. Ангиокринный фактор Rspondin3 является ключевым фактором зонирования печени. Cell Rep. 13 , 1757–1764 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 86.

    Matz-Soja, M. et al. Передача сигналов Hedgehog является мощным регулятором липидного обмена в печени и выявляет GLI-код, связанный со стеатозом. eLife 5 , e13308 (2016).

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 87.

    Wölfle, D., Schmidt, H. & Jungermann, K. Кратковременная модуляция метаболизма гликогена, гликолиза и глюконеогенеза физиологическими концентрациями кислорода в культурах гепатоцитов. Eur. J. Biochem. 135 , 405–412 (2005).

    Google ученый

  • 88.

    Юнгерманн, К. и Кицманн, Т. Роль кислорода в зонировании углеводного обмена и экспрессии генов в печени. Kidney Int. 51 , 402–412 (1997).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 89.

    Кицманн, Т. Метаболическая зональность печени: пересмотр кислородного градиента. Редокс Биол. 11 , 622–630 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 90.

    Kaidi, A., Williams, A. C. и Paraskeva, C. Взаимодействие между β-катенином и HIF-1 способствует адаптации клеток к гипоксии. Nat. Cell Biol. 9 , 210 (2007).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 91.

    Lehwald, N. et al. Передача сигналов Wnt-β-catenin защищает от ишемии печени и реперфузионного повреждения у мышей. Гастроэнтерология 141 , 707–718 (2011).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 92.

    Cheng, X. et al. Глюкагон способствует зонированию печени. Proc. Natl Acad. Sci. США 115 , E4111 – E4119 (2018).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 93.

    Waxman, D. J. & Chang, T. K. H. in Cytochrome P450: Structure, Mechanism, and Biology (ed. Ortiz de Montellano, P.R.) 2-е изд. 391–417 (Springer US, 1995).

  • 94.

    Oinonen, T. & Lindros, K. O. Зонирование экспрессии и регуляции печеночного цитохрома P-450. Biochem. J. 329 , 17–35 (1998).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 95.

    Берд А. Паттерны метилирования ДНК и эпигенетическая память. Genes Dev. 16 , 6–21 (2002).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 96.

    Каплан, С., Брен, А., Заславер, А., Декель, Э. и Алон, У. Различные двумерные входные функции контролируют гены бактериального сахара. Мол. Ячейка 29 , 786–792 (2008).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 97.

    Brosch, M. et al. Эпигеномная карта печени человека раскрывает принципы зонального морфогенетического и метаболического контроля. Nat. Commun. 9 , 4150 (2018).

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 98.

    Tujios, S.И Фонтана, Р. Дж. Механизмы лекарственного поражения печени: от постели до скамьи. Nat. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 8 , 202 (2011).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 99.

    Нельсон, С. Д. Молекулярные механизмы гепатотоксичности, вызванной парацетамолом. Семин. Liver Dis. 10 , 267–278 (1990).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 100.

    Макин А. Дж., Вендон Дж. И Уильямс Р. А. 7-летний опыт тяжелой гепатотоксичности, вызванной ацетаминофеном (1987–1993). Гастроэнтерология 109 , 1907–1916 (1995).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 101.

    Anundi, I., Lähteenmäki, T., Rundgren, M., Moldeus, P. & Lindros, K. O. Зонирование метаболизма ацетаминофена и цитохром P450 2E1-опосредованная токсичность изучалась на изолированных перивенальных и перивенозных гепатоцитах. Biochem. Pharmacol. 45 , 1251–1259 (1993).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 102.

    Ganey, P.E., Kauffman, F.C. & Thurman, R.G. Кислородозависимая гепатотоксичность из-за доксорубицина: роль снижения эквивалентного запаса в перфузируемой печени крыс. Мол. Pharmacol. 34 , 695–701 (1988).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 103.

    Баджер, Д. А., Зауэр, Дж. М., Хоглен, Н. С., Джолли, С. С. и Сайпс, И. Г. Роль воспалительных клеток и цитохрома Р450 в потенцировании CCl4-индуцированного поражения печени однократной дозой ретинола. Toxicol. Прил. Pharmacol. 141 , 507–519 (1996).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 104.

    Keegan, A., Martini, R. & Batey, R. Связанное с этанолом повреждение печени у крысы: модель стеатоза, воспаления и перицентрального фиброза. J. Hepatol. 23 , 591–600 (1995).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 105.

    Zieve, L., Anderson, W. R. & Dozeman, R. Активность ферментов регенерации печени после диффузного повреждения галактозамином: связь с гистологическими изменениями. J. Lab. Clin. Med. 112 , 575–582 (1988).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 106.

    Reid, W. D. Механизм индуцированного аллиловым спиртом некроза печени. Experientia 28 , 1058–1061 (1972).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 107.

    Брант Э. М. Патология жировой болезни печени. Мод. Патол. 20 , S40 (2007).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 108.

    Изери, О. А., Либер, К. С.И Готтлиб, Л.С. Ультраструктура жировой ткани печени, вызванная длительным приемом этанола. Am. J. Pathol. 48 , 535–555 (1966).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 109.

    Фаррелл, Г. К., Теох, Н. С. и Маккаски, Р. С. Микроциркуляция в печени при жировой болезни печени. Анат. Рек. 291 , 684–692 (2008).

    Google ученый

  • 110.

    Chalasani, N. et al. Связь степени стеатоза и зональной локализации с гистологическими особенностями стеатогепатита у взрослых пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. J. Hepatol. 48 , 829 (2008).

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 111.

    Schwen, L.O. et al. Зонированная количественная оценка стеатоза всей печени мыши. Comput. Биол. Med. 73 , 108–118 (2016).

    PubMed

    Google ученый

  • 112.

    Hijmans, B. S., Grefhorst, A., Oosterveer, M. H. & Groen, A. K. Зонирование метаболизма глюкозы и жирных кислот в печени: механизм и метаболические последствия. Biochimie 96 , 121–129 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 113.

    Пруденсио, М., Родригес, А. и Мота, М. М. Тихий путь к тысячам мерозоитов: стадия печени Plasmodium . Nat. Rev. Microbiol. 4 , 849 (2006).

    PubMed

    Google ученый

  • 114.

    Ng, S. et al. Гипоксия способствует инфицированию малярией на стадии печени в первичных гепатоцитах человека in vitro. Dis. Модель. Мех. 7 , 215–224 (2013).

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 115.

    Сигер, С. и Мейсон, У. С. Биология вируса гепатита В. Microbiol. Мол. Биол. Ред. 64 , 51–68 (2000).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 116.

    Чисари, Ф. В. Расскремблирование взаимодействий вируса гепатита С с хозяином. Nature 436 , 930–932 (2005).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 117.

    Bedossa, P., Dargère, D. & Paradis, V. Вариабельность выборки фиброза печени при хроническом гепатите C. Гепатология 38 , 1449–1457 (2003).

    PubMed

    Google ученый

  • 118.

    Diamantis, I. & Boumpas, D. T. Аутоиммунный гепатит: развивающиеся концепции. Аутоиммун. Ред. 3 , 207–214 (2004).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 119.

    Lohse, A. W., Manns, M., Dienes, H.-P., Büschenfelde, K.-H. М. З. и Коэн И.R. Экспериментальный аутоиммунный гепатит: индукция заболевания, динамика и реактивность Т-клеток. Гепатология 11 , 24–30 (2005).

    Google ученый

  • 120.

    Lettmann, K. A. & Hardtke-Wolenski, M. Важность микроциркуляции печени в развитии аутоиммунного гепатита посредством поддержания среды воспалительных цитокинов — исследование на математической модели. J. Theor. Биол. 348 , 33–46 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 121.

    Nakamura, M. et al. Анти-gp210 и антицентромерные антитела являются разными факторами риска прогрессирования первичного билиарного цирроза. Гепатология 45 , 118–127 (2007).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 122.

    Selmi, C., Coppel, R. L. & Gershwin, M. E. in The Autoimmune Diseases (eds Mackay, I.Р. и Роуз, Н. Р.) 4-е изд. 749–765 (Academic Press, 2006).

  • 123.

    Llovet, J. M. et al. Гепатоцеллюлярная карцинома. Nat. Преподобный Дис. Праймеры 2 , 16018 (2016).

    PubMed

    Google ученый

  • 124.

    Nault, J. C. et al. Высокая частота соматических мутаций промотора обратной транскриптазы теломеразы при гепатоцеллюлярной карциноме и предопухолевых поражениях. Nat. Commun. 4 , 2218 (2013).

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 125.

    Zucman-Rossi, J., Villanueva, A., Nault, J. C. & Llovet, J. M. Генетический ландшафт и биомаркеры гепатоцеллюлярной карциномы. Гастроэнтерология 149 , 1226–1239 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 126.

    Sia, D., Villanueva, A., Friedman, S. L., Llovet, J.M. Происхождение раковых клеток печени, молекулярный класс и влияние на прогноз пациента. Гастроэнтерология 152 , 745–761 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 127.

    Ваупель П., Каллиновски Ф. и Окунифф П. Кровоток, снабжение кислородом и питательными веществами, а также метаболическая микросреда опухолей человека: обзор. Cancer Res. 49 , 6449–6465 (1989).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 128.

    Адлер М., Коханим Ю. К., Тендлер А., Майо А. и Алон У. Континуум профилей экспрессии генов обеспечивает пространственное разделение труда внутри дифференцированного типа клеток. Cell Syst. 8 , 43–52 (2019).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 129.

    Селтон-Морицур, С. и Десдуэ, С. Полиплоидизация клеток печени. Adv. Exp. Med. Биол. 676 , 123–135 (2010).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 130.

    Дункан, А. В. Анеуплоидия, полиплоидия и обращение плоидности в печени. Семин. Cell Dev. Биол. 24 , 347–356 (2013).

    PubMed

    Google ученый

  • 131.

    Tanami, S. et al. Динамическое зонирование полиплоидии печени. Cell Tissue Res. 368 , 405–410 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 132.

    Morales-Navarrete, H.и другие. Универсальный конвейер для многомасштабной цифровой реконструкции и количественного анализа трехмерной архитектуры ткани. eLife 4 , e11214 (2015).

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 133.

    Янгер К. и Стангер Б. З. Факультативные стволовые клетки в печени и поджелудочной железе: факт и фантазия. Dev. Дин. 240 , 521–529 (2011).

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 134.

    Михалопулос, Г. К. и ДеФрансес, М. К. Регенерация печени. Science 276 , 60–66 (1997).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 135.

    Альваш, С. М., Рашиди, Х. и Хей, Д. К. Терапия клетками печени: это конец начала? Cell. Мол. Life Sci. 75 , 1307–1324 (2018).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 136.

    Tarlow, B.D. et al. Бипотенциальные предшественники печени взрослых людей происходят из хронически поврежденных зрелых гепатоцитов. Стволовые клетки клетки 15 , 605–618 (2014).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 137.

    Font-Burgada, J. et al. Гибридные перипортальные гепатоциты регенерируют поврежденную печень, не вызывая рака. Cell 162 , 766–779 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 138.

    Форбс, С. Дж., Гупта, С. и Дхаван, А. Клеточная терапия заболеваний печени: от трансплантации печени до фабрики клеток. J. Hepatol. 62 , S157 – S169 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 139.

    Билзер М., Роггель Ф. и Гербес А. Л. Роль клеток Купфера в защите хозяина и заболеваниях печени. Liver Int. 26 , 1175–1186 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 140.

    Келси, Г., Стегле, О. и Рейк, В. Эпигеномика одной клетки: запись прошлого и предсказание будущего. Наука 358 , 69–75 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 141.

    Buenrostro, J. D. et al. Доступность одноклеточного хроматина раскрывает принципы регуляторной изменчивости. Природа 523 , 486 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 142.

    Фурлан-Магарил, М., Варнаи, К., Нагано, Т. и Фрейзер, П. Трехмерная архитектура генома от популяций до отдельных клеток. Curr. Opin. Genet. Dev. 31 , 36–41 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 143.

    Budnik, B., Levy, E., Harmange, G. & Slavov, N. SCoPE-MS: масс-спектрометрия отдельных клеток млекопитающих количественно определяет гетерогенность протеома во время дифференцировки клеток. Genome Biol. 19 , 161 (2018).

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 144.

    Cusanovich, D. A. et al. Одноклеточный атлас доступности хроматина млекопитающих in vivo. Cell 174 , 1309–1324 (2018).

    CAS

    Google ученый

  • 145.

    Moor, A. E. et al. Глобальная поляризация мРНК регулирует эффективность трансляции в кишечном эпителии. Наука 357 , 1299–1303 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 146.

    Moor, A. E. et al. Пространственная реконструкция отдельных энтероцитов выявляет широкую зональность вдоль оси ворсинок кишечника. Cell 175 , 1156–1167 (2018).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 147.

    МакЭнерни, Л.и другие. Двойная модуляция зонирования печени человека через канонические и неканонические пути Wnt. Exp. Мол. Med. 49 , e413 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 148.

    Бен-Моше, С., Шапира, Ю., Моор, А. Э., Халперн, К. Б. и Ицковиц, С. Пространственная сортировка позволяет всесторонне охарактеризовать зонирование печени. Препринт на bioRxiv https://doi.org/10.1101/529784 (2019).

    Артикул

    Google ученый

  • 149.

    Эберсолд Р. и Манн М. Протеомика на основе масс-спектрометрии. Nature 422 , 198–207 (2003).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 150.

    Buenrostro, J. D., Wu, B., Chang, H. Y. & Greenleaf, W. J. ATAC-seq: метод анализа доступности хроматина по всему геному. Curr. Protoc.Мол. Биол. 109 , 21.29.1–21.29.9 (2015).

    Google ученый

  • 151.

    Meissner, A. et al. Сниженное представление бисульфитного секвенирования для сравнительного анализа метилирования ДНК с высоким разрешением. Nucleic Acids Res. 33 , 5868–5877 (2005).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 152.

    Диксон, Дж. Р.и другие. Топологические домены в геномах млекопитающих, идентифицированные с помощью анализа взаимодействий хроматина. Природа 485 , 376 (2012).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 153.

    Lieberman-Aiden, E. et al. Комплексное картирование дальнодействующих взаимодействий раскрывает принципы складывания генома человека. Наука 326 , 289–293 (2009).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 154.

    Каприоли Р. М., Фармер Т. Б. и Джайл Дж. Молекулярная визуализация биологических образцов: локализация пептидов и белков с использованием MALDI-TOF MS. Анал. Chem. 69 , 4751–4760 (1997).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 155.

    Корнетт, Д. С., Рейзер, М. Л., Чауран, П. и Каприоли, Р. М. MALDI визуализация масс-спектрометрии: молекулярные снимки биохимических систем. Nat. Методы 4 , 828 (2007).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 156.

    Stoeckli, M., Staab, D. & Schweitzer, A. Распределение соединений и метаболитов, измеренное с помощью масс-спектрометрической визуализации MALDI в срезах тканей всего тела. Внутр. J. Mass Spectrom. 260 , 195–202 (2007).

    CAS

    Google ученый

  • 157.

    Shrivas, K. et al. Ионная матрица для улучшенной MALDI-визуализации масс-спектрометрии для идентификации фосфолипидов в срезах ткани печени и мозжечка мышей. Анал. Chem. 82 , 8800–8806 (2010).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 158.

    Shimma, S. et al. Визуализирующая масс-спектрометрия на основе MALDI выявила аномальное распределение фосфолипидов в метастазах рака толстой кишки в печень. J. Chromatogr. Б Аналит. Technol. Биомед. Life Sci. 855 , 98–103 (2007).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 159.

    Чауран, П., Корнетт, Д. С., Анхель, П. М. и Каприоли, Р. М. От срезов всего тела до клеточного уровня, многомасштабная визуализация фосфолипидов с помощью масс-спектрометрии MALDI. Мол. Клетка. Протеомика 10 , O110.004259 (2011).

    PubMed

    Google ученый

  • 160.

    Angelo, M. et al. Мультиплексная ионно-лучевая визуализация опухолей груди человека. Nat. Med. 20 , 436 (2014).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 161.

    Боденмиллер, Б. Мультиплексная визуализация тканей на основе эпитопов для научных исследований и приложений здравоохранения. Cell Syst. 2 , 225–238 (2016).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 162.

    Chang, Q. et al. Визуализирующая массовая цитометрия. Cytometry A 91 , 160–169 (2017).

    PubMed

    Google ученый

  • 163.

    Holzhütter, H.-ГРАММ. Принцип минимизации потоков и его применение для оценки стационарных потоков в метаболических сетях. Eur. J. Biochem. 271 , 2905–2922 (2004).

    PubMed

    Google ученый

  • 164.

    Holzhütter, H.-G., Drasdo, D., Preusser, T., Lippert, J. & Henney, A.M. Виртуальная печень: многопрофильная, многоуровневая задача для системной биологии. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Биол. Med. 4 , 221–235 (2012).

    PubMed

    Google ученый

  • 165.

    Ricken, T. et al. Моделирование функции перфузии в долях печени, включая ткань, кровь, глюкозу, лактат и гликоген, с использованием комбинированного двухуровневого подхода PDE – ODE. Biomech. Модель. Механобиол. 14 , 515–536 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 166.

    Atger, F. et al. Циркадные ритмы и ритмы питания по-разному влияют на ритмическую транскрипцию и трансляцию мРНК в печени мышей. Proc. Natl Acad. Sci. США 112 , E6579 – E6588 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 167.

    Mauvoisin, D. et al. Зависимые от циркадных часов и независимые ритмические протеомы реализуют различные суточные функции в печени мышей. Proc. Natl Acad. Sci. США 111 , 167–172 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 168.

    Роблес, М. С., Кокс, Дж. И Манн, М. Количественная протеомика in vivo выявляет ключевой вклад посттранскрипционных механизмов в циркадную регуляцию метаболизма печени. PLOS Genet. 10 , e1004047 (2014).

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 169.

    Сторч, К.-Ф. и другие. Обширная и дивергентная экспрессия циркадных генов в печени и сердце. Nature 417 , 78–83 (2002).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 170.

    Akhtar, R.A. et al. Циркадный цикл транскриптома печени мыши, как показывает микроматрица кДНК, управляется супрахиазматическим ядром. Curr. Биол. 12 , 540–550 (2002).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 171.

    Moorman, A. F. M., Vermeulen, J. L. M., Charles, R. & Lamers, W.З. Локализация ферментов, метаболизирующих аммиак, в печени человека: онтогенез неоднородности. Гепатология 9 , 367–372 (2005).

    Google ученый

  • 172.

    Dingemanse, M. A. et al. Развитие орнитинового цикла в печени крыс: зонирование метаболического пути. Гепатология 24 , 407–411 (1996).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 173.

    Агиус, Л. и Тош, Д. Ацинарная зональность цитозольной, но не связанной с органеллами активности фосфоенолпируваткарбоксикиназы и аспартатаминотрансферазы в печени морской свинки. Biochem. J. 271 , 387–391 (1990).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 174.

    Виммер, М., Латтрингер, С. и Коломби, М. Паттерны ферментативной активности фосфоенолпируваткарбоксикиназы, пируваткиназы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и яблочного фермента в печени человека. Гистохимия 93 , 409–415 (1990).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 175.

    MacParland, S. A. et al. Секвенирование одноклеточной РНК печени человека выявляет отдельные популяции внутрипеченочных макрофагов. Nat. Commun. 9 , 4383 (2018).

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 176.

    Chen, M. et al.Поражение печени, вызванное лекарственными средствами: взаимодействие между свойствами препарата и факторами хозяина. J. Hepatol. 63 , 503–514 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 177.

    Albenberg, L. et al. Корреляция между внутрипросветным градиентом кислорода и радиальным разделением кишечной микробиоты. Гастроэнтерология 147 , 1055–1063 (2014).

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 178.

    Белзер, К. и де Вос, В. М. Микробы внутри — от разнообразия к функциям: случай Аккермансии. ISME J. 6 , 1449–1458 (2012).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 179.

    Уайт, Дж. У. и Шварц, Ф. Дж. Изменения в полиплоидизации экзокринной поджелудочной железы у db / db диабетических и нормальных мышей. Eur. J. Endocrinol. 94 , 523–528 (1980).

    CAS

    Google ученый

  • 180.

    Лоуренс, Г. М., Джепсон, М. А., Трейер, И. П. и Уокер, Д. Г. Компартментация гликолитических и глюконеогенных ферментов в почках и печени крыс и ее значение для почечного и печеночного метаболизма. Histochem. J. 18 , 45–53 (1986).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 181.

    Schmidt, U. & Guder, W.G. Участки активности ферментов вдоль нефрона. Kidney Int. 9 , 233–242 (1976).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 182.

    Burch, H. B. et al. Распределение по нефрону крысы трех ферментов глюконеогенеза при ацидозе и голодании. Am. J. Physiol. 235 , F246 – F253 (1978).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 183.

    Гудер В. Г. и Росс Б. Д. Распределение ферментов по нефрону. Kidney Int. 26 , 101–111 (1984).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 184.

    Lee, J. W., Chou, C.-L. & Knepper, M.A. Глубокое секвенирование микродиссекции почечных канальцев позволяет идентифицировать транскриптомы, специфичные для сегментов нефрона. J. Am. Soc. Нефрол. 26 , 2669–2677 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 185.

    Der, E. et al. Секвенирование одноклеточной РНК для выявления молекулярной неоднородности волчаночного нефрита. JCI Insight 2 , (2017).

    PubMed

    Google ученый

  • 186.

    Park, J. et al. Одноклеточная транскриптомика почки мыши выявляет потенциальные клеточные мишени почечной недостаточности. Наука 360 , 758–763 (2018).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 187.

    Shoval, O. et al. Эволюционные компромиссы, оптимальность по Парето и геометрия фенотипического пространства. Наука 336 , 1157–1160 (2012).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 188.

    Hart, Y. et al. Вывод биологических задач с использованием анализа Парето многомерных данных. Nat. Методы 12 , 233 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 189.

    Nagrath, D. et al. Интегрированная многокритериальная основа на основе баланса энергии и потоков для крупномасштабных метаболических сетей. Ann. Биомед. Англ. 35 , 863–885 (2007).

    PubMed

    Google ученый

  • 190.

    Grün, D. & van Oudenaarden, A. Дизайн и анализ экспериментов по секвенированию одной клетки. Cell 163 , 799–810 (2015).

    PubMed

    Google ученый

  • Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

    Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

    Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

    Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

    • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
    • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
    • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
    • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
      браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
    • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

    Почему этому сайту требуются файлы cookie?

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie
    потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

    Что сохраняется в файле cookie?

    Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

    Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт
    не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к
    остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

    Иерархический байесовский сетевой подход

    Abstract

    В этой работе мы представляем полностью управляемый данными и автоматизированный подход для выявления сетей биомаркеров и факторов риска, связанных с заболеванием, на основе разнородных и многомерных медицинских данных. Наш рабочий процесс основан на байесовских сетях, которые являются популярным инструментом для анализа взаимодействия биомаркеров. Обычно данные требуют обширной ручной предварительной обработки и уменьшения размеров, чтобы обеспечить эффективное изучение байесовских сетей.Для разнородных данных эту предварительную обработку трудно автоматизировать, и обычно требуется предварительное знание предметной области. Здесь мы комбинируем байесовское сетевое обучение с иерархической кластеризацией переменных, чтобы обнаруживать группы схожих функций и изучать взаимодействия между ними полностью автоматически. Мы представляем алгоритм оптимизации для адаптивного уточнения таких групповых байесовских сетей для учета конкретной целевой переменной, например болезни. Комбинация байесовских сетей, кластеризации и уточнения дает низкоразмерные, но специфичные для болезней сети взаимодействия.Эти сети предоставляют легко интерпретируемые, но точные модели взаимозависимостей биомаркеров. Мы тщательно тестируем наш метод на смоделированных данных, а также на данных Исследования здоровья в Померании (SHIP-TREND) и демонстрируем его эффективность на примерах неалкогольной жировой болезни печени и гипертонии. Мы показываем, что модели групповой сети превосходят доступные оценки биомаркеров, и в то же время они обеспечивают легко интерпретируемую сеть взаимодействия.

    Информация об авторе

    Многогранные и разнородные данные о здравоохранении, такие как электронные медицинские карты или данные эпидемиологических исследований, содержат много информации о еще неизвестных факторах риска, связанных с развитием болезни.Выявление этих факторов риска может помочь улучшить профилактику, диагностику и терапию. Байесовские сети — это мощные статистические модели, которые могут расшифровать эти сложные отношения. Однако высокая размерность и неоднородность данных вместе с отсутствующими значениями и высокой корреляцией характеристик затрудняют автоматическое извлечение хорошей модели из данных. Чтобы облегчить использование сетевых моделей, мы представляем новый, полностью автоматизированный рабочий процесс, который сочетает сетевое обучение с иерархической кластеризацией.Алгоритм выявляет группы тесно связанных функций и моделирует взаимодействие между этими группами. Это приводит к более простым сетевым моделям, которые легче анализировать. Мы представляем метод адаптивного уточнения таких моделей, чтобы обеспечить детальное моделирование частей сети, связанных с заболеванием. Наш подход позволяет легко изучить компактные, точные и легко интерпретируемые сети взаимодействия биомаркеров. Мы тщательно тестируем наш метод на смоделированных данных, а также на данных исследования здоровья в Померании (SHIP-Trend), изучая модели гипертонии и неалкогольной жировой болезни печени.

    Образец цитирования: Becker A-K, Dörr M, Felix SB, Frost F, Grabe HJ, Lerch MM, et al. (2021) От разнородных медицинских данных к сетям биомаркеров конкретных заболеваний: иерархический байесовский сетевой подход. PLoS Comput Biol 17 (2):
    e1008735.

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008735

    Редактор: Элисон Марсден,
    Стэнфордский университет, США

    Поступила: 19.08.2020; Принята к печати: 22 января 2021 г .; Опубликован: 12 февраля 2021 г.

    Авторские права: © 2021 Becker et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Доступность данных: Данные исследования здоровья в Померании (SHIP) не могут быть опубликованы, поскольку они содержат потенциально идентифицирующую и конфиденциальную медицинскую информацию об участниках исследования. Однако доступ к данным можно запросить в комитете по доступу к данным Forschungsverbund Community Medicine (онлайн-форма заявки по адресу http: // fvcm.med.uni-greifswald.de) для исследователей, соответствующих критериям доступа к конфиденциальным данным.

    Финансирование: Мы признательны немецкому BMBF за финансирование в рамках гранта LiSyM (FKZ 031L0032). AKB имеет дополнительную стипендию от Joachim Herz Stiftung. HJG получила гранты на поездки и гонорары для докладчиков от Fresenius Medical Care, Neuraxpharm, Servier и Janssen Cilag, а также финансирование исследований от Fresenius Medical Care. SHIP является частью сети медицинских исследований Медицинского университета Грайфсвальда, которая поддерживается Федеральной землей Мекленбург — Западная Померания.Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

    Введение

    Технологии высокой пропускной способности и электронные медицинские карты позволяют выполнять цифровую запись и анализ больших объемов биомедицинских и клинических данных. Эти данные содержат много информации о сложных системах взаимодействия биомаркеров и открывают захватывающие перспективы для исследования болезней.Однако, чтобы извлечь эти знания из данных и сделать их доступными, нам нужны точные, легко интерпретируемые и компактные модели. Байесовские сети (BN) — это популярные и гибкие вероятностные модели, которые находятся на пересечении статистики и машинного обучения и могут использоваться для моделирования сложных систем взаимодействия. BN явно описывают многомерные взаимозависимости с использованием сетевой структуры, в которой измеряемые объекты являются узлами, а направленные ребра представляют отношения между этими объектами.Таким образом, они предлагают интуитивно понятное графическое представление, которое визуализирует распространение информации. Эта интерпретируемая структура отличает их от концепций «черного ящика» других методов машинного обучения. Кроме того, существуют хорошо зарекомендовавшие себя алгоритмы автоматического обучения байесовских сетей на основе данных, и они широко используются в системной биологии, например, для моделирования сотовых сетей [1], путей передачи сигналов белков [2], сетей регуляции генов [3–3]. 5], или как системы поддержки принятия медицинских решений [6].Подробное введение в байесовские сети см., Например, в Koski and Noble [7] или Koller and Friedman [8].

    Однако большие объемы биомедицинских данных создают проблему для компьютерных выводов, поскольку помимо их высокой размерности обычно сопутствуют и другие трудности, такие как неполнота, неоднородность, изменчивость, сильная корреляция признаков и высокая частота ошибок. Следовательно, для обработки и форматирования данных, включая этапы аннотации, нормализации, дискретизации, условного исчисления и выбора признаков, требуются значительный объем ручного труда и человеческий опыт.Помимо связанных с этим затрат, эти шаги предварительной обработки существенно влияют на итоговую модель [9, 10]. Поэтому мы разработали полностью автоматизированный рабочий процесс, управляемый данными, который сочетает в себе байесовское сетевое обучение с иерархической кластеризацией переменных. Наш подход решает многие из упомянутых проблем одновременно, тогда как при ручной обработке они обычно решаются независимо. Комбинация двух устоявшихся концепций помогает получить точные модели взаимодействия биомаркеров управляемой сложности на основе необработанных биомедицинских данных.

    Обучение байесовской сети обычно состоит из двух отдельных этапов: во-первых, выводится структура сети (ориентированный ациклический граф), затем оцениваются локальные распределения вероятностей. Структурное обучение может быть выполнено с использованием повторных тестов на условную независимость (обучение на основе ограничений) или методов поиска и оценки (обучение на основе баллов) [8]. Однако, поскольку количество возможных сетевых структур растет сверхэкспоненциально, доступные алгоритмы обычно плохо масштабируются для более чем 50–100 переменных.Различные эвристические подходы, а также включение дополнительной информации, такой как предположения о разреженности или более общие ограничения пространства поиска, привели к некоторому прогрессу в изучении больших байесовских сетей [11, 12]. Однако из-за сложности основной статистической проблемы (неидентифицируемость, невыпуклость, негладкость) обучение байесовской сети на основе многомерных данных остается сложной задачей и часто дает противоречивые результаты. Более того, последующая интерпретация гигантской сети столь же сложна.Из-за упомянутых трудностей опубликованные модели биомедицинских байесовских сетей часто основаны на наборах молекулярных данных с однородными переменными [13–15], поскольку для них все характеристики могут обрабатываться аналогичным образом. Часто последующий анализ концентрируется в основном на свойствах глобальной сети. Исследования гетерогенных эпидемиологических данных обычно включают модели меньшего размера с заранее выбранным набором характеристик, например, сердечно-сосудистого риска [16, 17], трансплантации почек [18] или заболеваний печени [19–21].

    Из-за способа сбора биомедицинских данных они часто содержат группы тесно связанных переменных. Некоторые функции могут быть явно избыточными (например, повторные измерения) или несколько функций измеряют один и тот же аспект (например, процент жира в организме и окружность талии). В этом случае базовая сеть взаимодействия (рис. 1A) является модульной или иерархически модульной [22, 23]. Эта модульность еще больше усложняет идентификацию и вывод байесовской сети, поскольку, например, многие алгоритмы изучения структуры наказывают за высокие степени узлов, которые присутствуют в таких модулях [8].Однако, если модульная организация известна, ее можно использовать для упрощения исходной задачи. Вместо того, чтобы стремиться к подробной байесовской сети, можно изучить сеть среди групп схожих функций (рис. 1C). Такие сети называются байесовскими сетями группы . Групповые байесовские сети меньше по размеру и менее связаны, чем детализированные сети. Более того, результаты имеют тенденцию быть более согласованными, поскольку группировка и агрегирование действуют как фильтры шумоподавления. Кроме того, абстракция позволяет понять более широкую картину с точки зрения системы.

    Рис. 1. Гипотетический пример байесовской сети с группировкой переменных и без нее.

    (A) Пример модели модульной подробной байесовской сети с переменными окружностью талии ( талии_c ), процентным содержанием жира в организме ( fat_perc ), ИМТ и тремя измерениями артериального давления ( blood_pr1, blood_pr2, blood_pr3 ), а также целевое заболевание . (B) Возможное группирование переменных в сети. (C) Соответствующая групповая байесовская сеть между двумя группами и целевая переменная.

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008735.g001

    Большинство публикаций, в которых рассматривается вопрос о том, как изучать байесовские сети групп переменных, обсуждают проблему для данной группировки. Это включает приложение к зависимостям пути или SNP с учетом подробных генетических данных [24, 25]. Однако определение количества и типа групп переменных является важным вопросом, и маловероятно, что правильная группировка известна для сложных и разнородных данных.С другой стороны, существует концепция Module Networks , которая хорошо изучена, и доступны алгоритмы для изучения модулей и их взаимодействия на основе данных [26–28]. Но поскольку модульные сети были разработаны в контексте сетей регуляции генов, их структурные ограничения (переменные в модулях имеют общий набор родителей и локальное распределение вероятностей) не применимы к данным, которые мы рассматриваем здесь. Точно так же иерархических байесовских сетей (HBN) [29] определяют родственную, очень общую концепцию древовидных сетей, в которых конечные узлы представляют наблюдаемые переменные, а внутренние слои представляют скрытые переменные.HBN обычно строго иерархичны. Это означает, что, как и в архитектуре глубоких нейронных сетей, они ограничивают все узлы родителями только на более высоких уровнях [30, 31]. Тем не менее, групповые байесовские сети можно рассматривать как частный случай свободных HBN. Скрытые переменные в HBN теоретически могут быть идентифицированы из подробных байесовских сетей, например, с помощью разбиения подграфов [32]. Однако этот подход требует вычислительно-интенсивного вывода большой детальной сети и страдает от упомянутых выше трудностей.

    Вместо этого мы предлагаем объединить байесовские сети с иерархической кластеризацией для автоматического изучения группирования переменных, а также взаимодействия групп. Иерархическая кластеризация — один из самых популярных методов обучения без учителя. Результатом является дендрограмма, в которой переменные систематизируются по все более широким категориям. Мы предлагаем строить групповые байесовские сети путем агрегирования групп, извлеченных из иерархической кластеризации. Поскольку оба метода, BN и кластеризация, не контролируются, мы позволяем сосредоточиться на конкретной целевой переменной, представляющей интерес, например, на конкретном заболевании или состоянии, на этапе адаптивного уточнения.Мы представляем алгоритм оптимизации, который, начиная с грубой сети, уточняет важные части сети вниз по дендрограмме. Он автоматически увеличивает масштаб соответствующих частей сети, которые детально моделируются, в то время как другие части остаются агрегированными. Таким образом, усовершенствованные групповые байесовские сети предлагают хороший компромисс между компактностью, интерпретируемостью и предсказательной силой.

    Хотя некоторые опубликованные подходы используют кластеризацию переменных для ускорения изучения детализированных сетей, переходя от локальных (внутри групп) к глобальным (между группами) соединениям [4, 33, 34], мы не знаем ни об одном исследовании обращаясь к обратному подходу.

    Результаты и обсуждение

    Алгоритм

    Здесь мы представляем новый алгоритм, чтобы значительно упростить использование байесовских сетевых моделей для обнаружения биомаркеров (рис. 2). Он явно интегрирует интересующую целевую переменную, которая направляет поиск по сети биомаркеров. Наш подход использует модульную структуру больших биомедицинских данных и моделирует зависимости между группами похожих переменных. Чтобы сделать возможным объединенный поиск группировки и сетевой структуры, иерархическая структура выступает в качестве основы для следующей процедуры сетевого вывода.Первоначально дендрограмма пространства признаков определяется посредством неконтролируемой иерархической кластеризации на основе сходства. Идентифицируется грубая предварительная группировка признаков, и данные объединяются в группы с использованием основных компонентов. Затем подбираются структура и параметры модели байесовской сети. Целевая переменная сохраняется отдельно во время этой процедуры, так что полученную модель можно использовать для прогнозирования и классификации рисков. Такие группы, которые были определены как важные для прогнозирования целевой переменной (т.е., являются частью его марковского одеяла) затем итеративно уточняются до более мелких кластеров. Уточнение прекращается, когда оно больше не помогает улучшить прогнозные характеристики модели. Мы реализовали наш подход для построения и уточнения групповых байесовских сетей с использованием процедуры восхождения на холм (алгоритмы 1 и 2). Реализация также доступна в CRAN по адресу https://CRAN.R-project.org/package=GroupBN [35].

    Рис. 2. Схематическое изображение предлагаемого подхода к изучению групповых байесовских сетей.

    Элементы входных данных группируются с использованием иерархической кластеризации, затем изучается групповая байесовская сеть. В зависимости от точности полученной модели группировка адаптивно уточняется вниз по дендрограмме. Результатом является интерпретируемая сеть биомаркеров конкретного заболевания, основанная на группах признаков, которая имеет высокую точность прогноза.

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008735.g002

    Оценка смоделированных данных

    Мы оценили предложенный подход с использованием смоделированных данных.Чтобы сгенерировать зашумленные и разнородные данные со скрытой групповой структурой, мы случайным образом создали двухслойные байесовские сети (рис. 3A) с одним слоем групповых переменных ( слой 1 ) и одним слоем, представляющим зашумленные и разнородные измерения ( слой 0 ). Здесь общая цель заключалась в том, чтобы вывести структуру группы на уровне 1 из данных в слое 0. Для анализа мы разделили алгоритм на три ключевые задачи, которые мы оценили независимо: вывод групп, вывод сетевой структуры группы, и прогноз целевой переменной.В подходе «стандартного сетевого вывода» группирование не учитывалось для сетевого обучения. Вместо этого была изучена большая, подробная байесовская сеть, и только впоследствии из сети были идентифицированы группы, а также их взаимодействия. В подходе «группового сетевого вывода» мы, наоборот, изучили группировку до сетевого вывода, используя кластеризацию на основе данных, как было предложено выше. Для групповой агрегации мы сравнили медоиды кластера (MED) с первыми основными компонентами (PC). В качестве базового сравнения качества сетевой структуры мы дополнительно вывели структуру сети непосредственно из данных, взятых из уровня 1 (‘с использованием группировки наземных истин’).Мы использовали метрику разделения для группировки наземной истинности и нормализованное расстояние Хэмминга до сети наземной истинности в качестве меры качества. Наконец, мы итеративно выбрали каждую переменную в качестве целевой и измерили среднюю прогнозируемую производительность детализированной сети, а также групповых сетей до и после уточнения конкретной цели. Здесь мы сравнили среднюю ошибку предсказания с применяемым уровнем шума.

    Рис. 3. Результаты моделирования сетей.

    (A) Базовая структура модели, используемая для моделирования случайных сетей со скрытой групповой структурой.Групповые сети с 20 узлами на уровне 1 были изучены на основе смоделированных данных уровня 0 с различными размерами групп и уровнями шума. (B-C) Результаты реконструкции группирования переменных и групповых сетей для различных размеров групп. Оси Y показывают метрику разбиения и нормализованное расстояние Хэмминга соответственно. Были использованы два типа группового сетевого вывода — агрегирование по основным компонентам (ПК) и кластерные медоиды (MED) — а также стандартный подход сетевого вывода. Для сравнения, группировка наземной истины использовалась для вывода сети. (D-E) Результаты реконструкции переменного группирования и групповых сетей для различных уровней шума. Оси Y показывают метрику разбиения и нормализованное расстояние Хэмминга соответственно. (F-G) Результаты предсказания целевой переменной для различных размеров групп и уровней шума и примененного уровня шума для сравнения. По оси ординат отображается средняя ошибка прогноза.

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008735.g003

    Влияние размера сети и размера выборки.

    Сначала мы проанализировали влияние сети и размера выборки на качество модели. Результаты показывают, что качество сетевой структуры лучше всего для больших размеров выборки и небольших размеров сети (S1, рис.). В целом агрегация на основе ПК близка к базовым результатам, за ней следует агрегация на основе медоидов, при этом агрегация на основе сети работает хуже всего. Основываясь на этих результатах, мы решили запустить оставшееся моделирование с групповыми сетями, состоящими из 20 узлов на уровне 0 и средним размером выборки 500.

    Влияние размера группы.

    Затем мы проверили влияние размера группы на результаты вывода. Мы провели моделирование с группами от 3 до 15 узлов в каждой. Результаты показывают, что идентификация групп переменных на основе подробной сети ухудшается с увеличением размера группы. Напротив, кластеризация на основе данных позволяет обнаруживать почти правильную группировку независимо от размера группы. Более того, даже наличие небольших групп значительно затрудняет вывод о сетевой структуре из детальной сети.Тем более недооценивается количество групповых подключений. Этот эффект увеличивается с увеличением размера группы, приближаясь к баллам, аналогичным модели без каких-либо дуг (рис. 3B). Однако кластеризация на основе данных позволила обнаружить правильную группировку независимо от размера группы. Агрегация данных перед обучением сети приводит к созданию сетей, качественно сопоставимых с сетями, полученными непосредственно из групповых данных (рис. 3C). Здесь агрегирование на основе основных компонентов в целом дает лучшие результаты, чем с помощью медоидов.На прогноз целевой переменной в основном положительно влияет группировка (рис. 3F). Уточненные сети в целом работают немного лучше при использовании для прогнозирования целевой переменной в настройке перекрестной проверки, чем подробные модели.

    Влияние случайного шума.

    Наконец, мы проанализировали влияние случайного шума. С этой целью мы смоделировали сети, на которые в слое 1 влияет разное количество случайного шума. Результаты показывают, что качество вывода групп, а также групповых взаимодействий снижается с увеличением уровня шума.Кластеризация на основе данных превосходит кластеризацию на основе сети для уровней шума до 35% (рис. 3D). Агрегация данных по основным компонентам в целом приводит к лучшим сетям, чем использование медоидов (рис. 3E). Однако при обоих подходах можно заметить снижение качества по мере увеличения уровня шума. Средняя ошибка прогнозирования целевой переменной находится в диапазоне уровня шума с небольшими улучшениями после уточнения целевой переменной (рис. 3G).

    Обсуждение результатов моделирования.

    Результаты моделирования подчеркивают, что агрегирование данных повышает качество сетевой модели по сравнению с групповыми сетями, которые были выведены из детализированных сетей. Это может быть объяснено внутренней регуляризацией большинства алгоритмов структурного обучения, в которых приоритет отдается внутригрупповым взаимодействиям, поскольку они очень сильны. Таким образом, группы имеют тенденцию отключаться друг от друга в детализированной сети, даже если в правильной сети присутствуют сильные соединения.Предлагаемая комбинация иерархической кластеризации и сетевого вывода придает большое значение межгрупповым взаимодействиям, позволяя сделать их точный вывод. Более того, мы наблюдали в целом лучшую производительность агрегирования с использованием основных компонентов. Это согласуется с более ранними результатами предварительной обработки PCA для байесовских сетей [10].

    Пример игрушки: данные вина

    В качестве первой иллюстрации на небольшом реальном примере мы демонстрируем возможности предлагаемого метода на эталонных данных для кластеризации разнородных переменных.Набор данных Wine [36, 37] содержит данные по сенсорной оценке красных вин из Валь-де-Луар. Переменные содержат оценки происхождения, запаха, вкуса и внешнего вида вин. Мы изучаем влияние винодельческой почвы на свойства вина.

    Мы исследуем разницу 7 вин, выращенных на почве типа Env1 , от 7 вин класса Ссылка , отличной почвы для производства вина. Чтобы узнать связи между переменными, мы сгруппировали подмножество данных (14 выборок, 29 переменных) иерархически (рис. 4A).Для первоначальной группировки мы выбрали 5 кластеров. На рис. 4B и 4C показана модель групповой байесовской сети до и после уточнения. Толщина линии показывает уверенность в усвоенном взаимодействии. Окрестности целевой переменной моделируются более подробно в уточненной сети (рис. 4C). Сеть выявила два фактора, которые в основном отличают вина от Soil = Reference и Soil = Env1 ; а именно Acidity и Aroma.quality.before.shaking .Посредством этих переменных цель дополнительно косвенно связана с двумя видами запаха (фруктовый, цветочный), а также с большим кластером, включающим меры интенсивности запаха и аромата. Более пристальный взгляд на параметры байесовской сети показал, что вино из эталонной почвы обычно более фруктовое, менее кислое и имеет более высокий балл по качеству аромата и цветочному аромату.

    Рис. 4. Пример игрушки: набор данных Wine.

    (A) Дендрограмма набора данных вина с 5 группами, обозначенными цветом, и целевой переменной Soil , разделенной.(B) Групповая байесовская сеть, полученная из набора данных вина с 5 группами, цвета относятся к группировке. (C) Группируйте байесовскую сеть после уточнения целевого объекта.

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008735.g004

    Дуга с наивысшей достоверностью была изучена среди качества аромата перед встряхиванием и почвы . Учитывая, что вино с хорошим качеством аромата перед встряхиванием, согласно модели, существует 85% вероятности, что это вино из эталонной почвы, и только 15%, что оно из класса почвы Env1.Напротив, почва и пряность или общий баланс вина отключены в сети, что указывает на то, что тип почвы Env1 не оказывает значительного влияния на эти характеристики.

    Подтверждение медицинских данных: Исследование здоровья в Померании (SHIP-TREND)

    Мы дополнительно проверили методологию, используя данные исследования здоровья в Померании (SHIP-Trend-0), уделяя особое внимание двум распространенным многофакторным заболеваниям: неалкогольной жировой болезни печени и гипертонии. SHIP-Trend — это крупномасштабное когортное исследование населения Северо-Восточной Германии [38].В период с 2008 по 2012 год было проведено междисциплинарное базовое обследование 4420 участников, включая широкий спектр оценок. Эти оценки включают запись социально-экономических факторов, подробный опросник, измерения молекулярных данных, ранее существовавших условий, а также различные клинические тесты, такие как анализ крови, методы визуализации, электрокардиография, анализ импеданса тела и другие.

    Приложение 1: Неалкогольная жировая болезнь печени.

    Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) широко считается печеночным проявлением метаболического синдрома и представляет собой наиболее распространенное хроническое заболевание печени во всем мире, поражающее 15-35% населения в целом. Стеатоз печени является ключевым признаком НАЖБП и описывает чрезмерное накопление жира в печени. Стеатоз диагностируется, если количество внутрипеченочных триглицеридов превышает 5% [39]. Простой стеатоз печени может прогрессировать до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), что является наиболее важным этапом в развитии тяжелой дисфункции печени с плохим прогнозом.Причины заболевания, а также его прогрессирование до сих пор мало изучены. Сегодня биопсия печени является золотым стандартом диагностики НАЖБП [40] и ее стадии. Однако, помимо систематической ошибки выборки, биопсия печени всегда сопряжена с риском осложнений. Кроме того, используются такие методы визуализации, как ультрасканирование или магнитно-резонансная томография. Срочно необходима разработка более дешевых и надежных неинвазивных методов диагностики НАЖБП, в том числе с точки зрения профилактики. Поэтому в последние годы было предложено несколько оценок биомаркеров, в том числе индекс жирной печени [41], индекс стеатоза печени [42, 43] и шкала гребня НАЖБП [44], все из которых сочетают от 3 до 6 различных антропометрических параметров и биохимические тесты.Они позволяют проводить дешевый и неинвазивный скрининг на стеатоз среди населения в целом. В соответствующих исходных наборах данных эти баллы достигли области под кривой приемник-оператор (AUROC) между 0,81 и 0,87, таким образом оставив значительную долю ложноположительных и ложноотрицательных результатов. По данным SHIP Trend, AUROC находится значительно ниже, между 0,67 и 0,78 (Таблица 1). Площадь под кривой точного отзыва (AUPRC), которая ориентирована на недостаточно представленный класс положительных случаев, находится в диапазоне от 0.24 до 0,34.

    Мы применили предложенный групповой сетевой подход к данным SHIP-Trend. По сравнению с подробной сетью агрегирование данных в группы уже улучшило прогноз стеатоза в байесовской сети (таблица 1). Неопределенная групповая сеть получила оценку AUROC 0,79 в настройке перекрестной проверки. Оценка сопоставима с оценкой, полученной с помощью логистической регрессии и FLI, которая, как мы обнаружили, является самой эффективной оценкой биомаркера по данным SHIP Trend из трех протестированных.Процедура уточнения привела к улучшенному окончательному баллу AUROC на 0,82 и AUPRC на 0,42.

    Затем мы подгоняем окончательную модель к полному набору данных для интерпретации. Иерархическая кластеризация данных позволила выявить 17 групп признаков. Окончательная сетевая модель (рис. 5 и S4 рис.) Имеет средний размер окрестности 2,5, средний размер группы 16, а также достигла AUROC 0,82. На рис. 5А показана полная структура сети, в которой пол и возраст являются концентраторами. На рис. 5B показана только целевая переменная и ее окружение.Имена групп были выбраны вручную в соответствии с включенными переменными. Подробную группировку можно найти в S1 Data. Стеатоз имеет один родительский узел, который представляет собой группу переменных, связанных с составом тела, включая индекс массы тела, окружность талии, жировые отложения и другие. Эта группа дополнительно связана с группой, включающей уровни холестерина и триглицеридов, а также группой, включающей необработанные результаты анализа импеданса тела (BIA). Дочерний узел-мишень содержит различные переменные, связанные с тестами функции печени в сыворотке (аланинаминотрансфераза, аспартаттрансаминаза, гамма-глутамилтрансфераза).Пол и уровни глюкозы в сыворотке косвенно связаны с группой функциональных тестов печени через результаты BIA.

    Рис. 5. Сетевая модель стеатоза.

    (A) Структура полной, уточненной групповой модели байесовской сети для стеатоза печени. (B) Выдержка из групповой сети, включая целевую переменную , стеатоз , ее марковское одеяло и окружение.

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008735.g005

    Далее мы оценили расстояние от объектов до цели в сети.В морализированной сети среднее расстояние до целевой переменной составляет 2,09. Предикторы, которые использовались в оценках печени, ближе, чем в среднем, в среднем только на 1,5 дуги расстояния до цели. Для FLI три из четырех используемых предикторов (ИМТ, ​​окружность талии, триглицериды и GGT) находятся в пределах марковского одеяла (среднее расстояние 1,25). Это совпадение может объяснить сходство в характеристиках прогнозирования. Это показывает, что значимые функции были изучены сетью.Более того, сеть четко демонстрирует тесную связь стеатоза с ожирением и метаболическим синдромом. Однако, в отличие от оценок чистого прогноза, интерпретируемость предложенной модели позволяет понять, как и почему делается прогноз, и тем самым показывает, что можно упустить из виду. Согласно модели и более ранним исследованиям, около 10% случаев стеатоза не сочетаются с многоорганными метаболическими аномалиями и ожирением [45, 46]. Эти случаи трудно обнаружить без методов визуализации.

    Приложение 2: Гипертония.

    В качестве второго примера мы проанализировали данные SHIP-Trend с акцентом на гипертонию. Гипертония описывает состояние постоянно повышенного артериального давления в артериях и является основным фактором риска ишемической болезни сердца, инсульта, сердечной недостаточности и общего поражения органов-мишеней (сердца, почек, головного мозга и глаз). Измерения артериального давления позволяют контролировать систолическое (сокращение) и диастолическое (расслабление) давления. Гипертония обычно диагностируется, если систолическое давление превышает 140 мм рт. Ст. Или диастолическое давление превышает 90 мм рт.Известно, что он обладает значительной наследуемостью (оценивается в диапазоне 30–55%) [47]. Более того, многие факторы риска гипертонии хорошо известны, включая ожирение, возраст, стресс или хронические состояния, такие как диабет или апноэ во сне.

    Для нашего анализа случайная гипертензия определялась как артериальное давление выше 140/90 мм рт. Целевая переменная не была хорошо связана с подробной сетью, полученной из данных SHIP-Trend, поэтому средний AUROC равен всего 0.55 достигается в настройке перекрестной проверки для обучения, а также наборов тестов. Уточненная групповая сетевая модель, однако, достигает показателя AUROC 0,84 и AUPRC 0,81 (таблица 2), что сопоставимо с другими недавними моделями прогнозирования риска гипертонии и результатами более ранней когорты SHIP [48, 49].

    Последняя групповая байесовская сеть из 28 групп, как определено уровнями агрегации, плотно связана. После уточнения сеть (Рис. 6 и S3 Рис.) Имеет средний размер окрестности 3.5 и средний размер группы 9,4. У целевой переменной в сети есть три родителя: возраст, пол и группа более общих показателей, связанных с возрастом и заболеванием (включая количество посещений докторантуры и информацию о занятости / выходе на пенсию). Кроме того, группа заболеваний родственников первой степени родства (включая гипертонию, инфаркт, инсульт, диабет) и группа показателей состава тела непосредственно привязаны к цели. Группа по уровню глюкозы натощак, а также группа по эхогенности печени являются потомками целевой переменной в сети.По составу тела гипертония также связана с группой результатов анализа мочи, поскольку они показывают частые последствия гипертонического повреждения почек. Сеть четко визуализирует наследуемость гипертонии, а также способствует влиянию факторов окружающей среды. Подробную группировку можно найти в S2 Data.

    Рис. 6. Модель сети гипертонии.

    (A) Структура полной, уточненной групповой байесовской сетевой модели для гипертонии. (B) Выдержка из групповой сети, включая целевую переменную гипертензию , ее марковское одеяло и окружающее.

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008735.g006

    Заключение

    Байесовские сети представляют собой мощный и интуитивно понятный инструмент для анализа взаимодействия переменных. В этой работе мы представили новый алгоритм для вывода байесовских сетей биомаркеров и факторов риска из разнородных и многомерных медицинских данных. Наш подход сочетает в себе байесовское сетевое обучение и иерархическую кластеризацию переменных. Таким образом, он заменяет многие из обычно необходимых шагов предварительной обработки вручную и снижает сложность вычислений, сохраняя при этом интерпретируемость модели.Мы представили алгоритм оптимизации для адаптивного уточнения сети, который подчеркивает интересующую переменную и позволяет автоматическое уточнение, приводящее к небольшим, но точным моделям для конкретных заболеваний. Результаты моделирования данных, данных испытаний и реальных эпидемиологических данных подтверждают способность этого подхода успешно выявлять взаимодействия важных биомаркеров и факторов риска. Более того, мы показали, что повышенная интерпретируемость модели не ограничивает ее прогностическую эффективность, которая в обоих биомедицинских примерах была равна или лучше, чем хорошо зарекомендовавшие себя чисто прогностические модели.Наш метод подходит для углубленного анализа систем биомаркеров, но, помимо этого, его также можно использовать в качестве инструмента для быстрого обобщения и визуализации больших данных перед дальнейшей оценкой. Наши результаты пополняют растущий объем литературы по использованию машинного обучения и искусственного интеллекта в медицине и облегчают многомерный анализ, визуализацию и интерпретацию данных.

    Целью этого исследования было изучить, как иерархическая группировка переменных и байесовское сетевое обучение могут быть объединены для преодоления ограничений сетевого вывода на многомерных и разнородных данных.Предлагаемая методология обеспечивает основу для эффективного изучения байесовских сетей управляемой сложности без ручных шагов по выбору характеристик. Наш метод может быть применен ко всем типам табличных данных с множеством функций и достаточно большим размером выборки, для которых интерес в основном заключается во взаимодействии функций. Решающим шагом в нашей процедуре является объединение групп для сетевого обучения. Мы обнаружили, что в изучаемых наборах данных группы переменных часто отражают очень похожую информацию.Таким образом, использование отдельных основных компонентов в качестве представителей кластера было в основном достаточным и дало разумные кластеры. Однако, в зависимости от сложности и цели приложения, результаты могут быть улучшены за счет использования более сложных и более точных агрегатов, например, с использованием представителей многомерных кластеров. Однако более высокая точность моделирования групп переменных, в свою очередь, значительно увеличит время вычислений и усложнит интерпретацию.Также обратите внимание, что данные должны удовлетворять дополнительным предположениям, чтобы их можно было точно смоделировать как групповые сети с двух- или более-мерными узлами, как исследовали Парвиайнен и Каски [25]. То же самое относится к более сложной группировке, которая позволяет перекрывать кластеры. Для будущих исследований, в частности, планируется динамическое обобщение подхода с использованием динамических байесовских сетей, что позволит использовать данные лонгитюдных исследований для прогноза. Мы планируем также включить молекулярные данные, чтобы обеспечить возможность комплексного анализа множественных и эпидемиологических данных.Таким образом, предлагаемая методология дает возможность выявить еще неизвестные взаимосвязи биомаркеров и факторов риска и получить новое представление о молекулярных механизмах заболевания.

    Методы

    Групповые байесовские сети и адаптивное уточнение

    Реализован подход к изучению групповых байесовских сетей (алгоритм 1). Перед процедурой иерархия пространства признаков должна быть определена с помощью иерархической кластеризации. Первоначальная группировка переменных определяется путем разрезания дендрограммы на k кластеров, и представители кластеров вычисляются как первые главные компоненты.Можно выбрать целевую переменную, которая хранится отдельно. Затем структура байесовской сети изучается с использованием дискретизированной версии представителей кластера и подбираются параметры.

    Кроме того, мы реализовали алгоритм уточнения для таких групповых байесовских сетей с помощью подхода «раскалывающийся холм» (алгоритм 2). Текущая сетевая модель используется для прогнозирования вероятностей классов целевой переменной с использованием всех оставшихся узлов в качестве свидетельства, и вычисляется оценка прогноза.Как обычно для подходов к восхождению, на каждом шаге оцениваются все соседние состояния текущей модели. К ним относятся все модели, в которых одна группа была разделена на две меньшие группы по дендрограмме. Из соседних государств выбирается модель с наивысшим баллом улучшения. Процедура повторяется до тех пор, пока не станет невозможным дальнейшее улучшение. Возможны случайные перезапуски и возмущения для выхода из локальных оптимумов.

    Чтобы сократить время вычислений, тестируемые разбиения могут быть ограничены марковским бланкетом целевой переменной или некоторым максимальным расстоянием в текущей сети.Это требует, чтобы начальная группировка была достаточно подробной, чтобы можно было узнать все важные прямые отношения. График уровней агрегации для различных номеров кластеров может помочь выбрать начальное количество кластеров, которое дает хороший компромисс между сжатием данных и потерей информации.

    Если это полезно, можно выбрать дополнительные функции, помимо цели, которые также будут отделены от их групп, например, пол или возраст, которые хорошо известны во многих проблемах.

    Объективная функция.

    На протяжении всего уточнения мы используем перекрестную энтропию как целевую функцию для двоичного результата, также известного как логарифмические потери, взвешенные по пропорциям классов. Его можно рассчитать как

    где o ∈ {0, 1} N — вектор наблюдений, p ∈ [0, 1] N — вектор прогнозируемых вероятностей классов, а w ∈ (0 , 1) N — вектор весов с. Использование пропорций классов в качестве весов гарантирует, что оба класса результатов имеют равную долю в общем балле, независимо от их доли в данных обучения.Корректировка важна, поскольку часто целевая переменная сильно несбалансирована. Без этих весов оптимизация отдает приоритет моделям, которые в первую очередь предсказывают класс большинства, поскольку они имеют высокую точность. В случае непрерывной целевой переменной, целевая функция должна быть соответственно изменена.

    Чтобы учесть стохастичность оценок вероятности p i , которые основаны на выборке правдоподобия, мы оцениваем диапазон неопределенности H ( o , p ) за 20 прогонов и принимаем более сложная модель, только если ее оценка превышает этот диапазон.

    Алгоритм 1 : Групповая байесовская сеть

    1: процедура groupbn ( D , g , t )

    2: // D : набор данных, g : группировка объектов

    3: // t : имя целевой переменной

    4:

    5: D г ← агрегат ( D , г ) // агрегированные данные в группах г

    6: D g , t ← отдельно ( D g , t ) // отделить t от кластера

    7: S ← bnsl ( D g , t ) // изучение структуры

    8: P ← bnpl ( D g , t , S ) // обучение параметров

    9: M ← ( S , P )

    10:

    11: return M // возврат группы BN model

    12: процедура завершения

    Алгоритм 2 Адаптивное уточнение

    1: процедура groupbn_refinement ( D , H , k , t )

    2: // D : набор данных, H : иерархия объектов

    3: // k : исходное количество групп

    4: // t : имя целевой переменной

    5:

    6: g ← вырезать ( H , k ) // разрезать иерархию на k групп

    7: M ← groupbn ( D , g , t ) // изучение внутренней сети группы

    8: c ← убыток ( M , t ) // вычислить функцию потерь для цели

    9:

    10: повторить // шаг уточнения

    11: B ← markovblanket ( M ) // тестируемый набор расколов

    12:

    13: для b в B до // Оценить все соседние модели

    14: g b ← разделить ( H , g , b ) // разделить кластер b согласно H

    15: M b ← groupbn ( D , g b , t ) // и изучите новую модель

    16: c b ← потеря ( M b , t )

    17: конец для

    18:

    19: if min c b < c then // если улучшение возможно

    20: b * ← который . мин ( c b )

    21: г г b *

    22: M M b * // Заменить M на лучшую модель

    23: c c b *

    24: иначе перерыв

    25:

    26: повторение конца

    27:

    28: return M // возврат уточненной группы BN model

    29: процедура завершения

    Иерархическая кластеризация и агрегирование данных

    Для идентификации групп похожих переменных используется агломеративная иерархическая кластеризация переменных на основе подобия.Поскольку метод должен быть применим к многомерным и разнородным данным (качественным и количественным переменным), мы использовали алгоритм, реализованный в пакете ClustOfVar в R [50]. Ключевым этапом кластеризации является определение синтетической центральной переменной для каждого кластера, которая вычисляется как первый главный компонент методом PCAmix [51]. PCAmix сочетает в себе анализ главных компонентов и анализ множественных соответствий. Для этой процедуры матрицы данных внутренне стандартизированы, объединены и факторизованы соответственно.Однородность кластера рассчитывается как расстояние всех переменных кластера и его представителя. Это расстояние основано на квадрате корреляции и коэффициента корреляции.

    Байесовские сети

    Байесовская сеть (BN) — это пара ( G , Θ), где G — это структура, представляющая случайный вектор X = ( X 1 ,…, X n ) и его условных зависимостей через направленный ациклический граф.Θ — набор параметров. Набор параметров Θ состоит из локальных условных вероятностей каждого узла X i с учетом его родителей в графе. В этом разделе мы обозначаем набор родителей узла X i как Π ( X i ). Параметры имеют вид

    В случае дискретных случайных величин это таблицы условных вероятностей. Байесовская сеть кодирует локальное марковское свойство, то есть каждая переменная X i не зависит от своих не наследников, обусловленных ее родителями.Общая факторизация совместного распределения вероятностей X 1 ,…, X n дается выражением

    соответственно. Марковское одеяло узла содержит его дочерние элементы, его родители и родители его дочерних узлов. Можно показать, что с учетом узлов в марковском бланкете узел условно независим от всех других узлов в сети. Таким образом, он содержит все узлы, которые наиболее важны для прогнозирования самого узла. Морализованный аналог байесовской сети — это неориентированный граф, в котором каждый узел подключен к своему полному марковскому покрытию.Его можно построить, добавив дуги между всеми узлами, которые имеют общего дочернего элемента и не связаны напрямую.

    Дискретизация данных.

    Большинство доступных алгоритмов изучения структуры BN предполагают, что все переменные в байесовской сети дискретны. Гибридные подходы, которые могут обрабатывать смесь дискретных и непрерывных функций, включают параметрические модели (то есть условные линейные гауссовские сети) с недостатком, заключающимся в том, что они ограничивают тип распределения и пространство структуры.Более сложные непараметрические подходы (см., Например, Schmidt et al. [52]) требуют вычислений и плохо масштабируются для данных большой размерности. В качестве альтернативы можно дискретизировать непрерывные функции. Это упрощает интерпретацию и позволяет использовать хорошо зарекомендовавшие себя алгоритмы для дискретных байесовских сетей. Таким образом, мы решили дискретизировать представителей кластера до изучения структуры. Обратите внимание, что для самой кластеризации используются необработанные данные. Поскольку представители кластера часто являются мультимодальными, мы используем неконтролируемый подход аппроксимации плотности дискретизации.Сначала определяются значимые пики в оцененной функции плотности вероятности переменной. Эти пики затем используются для инициализации одномерной кластеризации k-средних. Эта процедура позволяет напрямую оценивать интервалы и само количество интервалов на основе данных. Если присутствует только один значимый пик, для разбиения используются квартили распределения.

    Классы эквивалентности байесовских сетей (CPDAG).

    Поскольку несколько структур графа кодируют одни и те же утверждения условной независимости ( Марковская эквивалентность ), их нельзя различить на основе одних данных наблюдений.Как обычно, мы используем завершенные частично ориентированные ациклические графы (CPDAG) для представления выведенного класса эквивалентности. В CPDAG дуги с неопределенным направлением рисуются как ненаправленные.

    Изучение структуры байесовской сети.

    Наш общий подход не зависит от конкретного алгоритма изучения структуры, но работает со всеми доступными. Для заявленных приложений мы использовали основанный на оценках алгоритм восхождения в гору, реализованный в пакете bnlearn [53]. BIC был выбран в качестве целевой функции, поскольку он локально и асимптотически согласован и не включает никаких гиперпараметров.BIC модельной структуры G определяется как

    где d — размерность модели (количество свободных параметров), а N — количество наблюдений. BIC является асимптотически и локально согласованным и разбивается на части, которые зависят только от одной переменной X i и ее родительских Π ( X i ). Для категориальных случайных величин X 1 ,…, X n эти части могут быть рассчитаны как
    (5)
    где N ijk — количество наблюдений, в которых X i = k и Π G ( X i 928 j61) = 928 j61) = q i — количество возможных состояний родителей Π G ( X i ) и r i количество возможных состояний X i собственно.

    На всех этапах адаптивного уточнения процедура восхождения на холм была инициализирована с использованием текущей сетевой структуры, и две новые группы, сформированные путем разделения, были встроены в эту структуру. Чтобы выйти из локальных оптимумов, в каждом прогоне выполнялось 10 перезапусков с рядом возмущений в зависимости от общего размера сети (10% от текущего количества дуг, не менее 1).

    Структурное обучение было повторено 200 раз с использованием непараметрического бутстрэппинга, чтобы уменьшить количество ложноположительных дуг и добавить в модель только дуги с высокой степенью достоверности (модель с усреднением ).Доверительный порог для включения дуги был определен с использованием адаптивной пороговой обработки, как предложено в [54].

    Обучение параметрам байесовской сети.

    Оценка байесовского параметра была выполнена с использованием ранее определенной структуры. Мы использовали единый априор и воображаемый размер выборки 1.

    Моделирование сетей

    Чтобы сгенерировать зашумленные и разнородные данные со скрытой групповой структурой, мы выбрали двухслойные байесовские сети (рис. 3A) со слоем (скрытых) групповых переменных (уровень 1), а также слоем зашумленных дочерних переменных, отражающих информацию. переменных группы плюс шум измерения (слой 0).Дуги среди групповых переменных были выбраны с помощью алгоритма Uniform Random Acyclic Digraphs Меланкона и Филиппа, который генерирует графы с равномерным распределением вероятностей по набору всех ориентированных ациклических графов. Затем дочерние узлы были подключены к каждому узлу группы. Мы параметризовали групповые переменные, используя случайно выбранное распределение Дирихле, тогда как дочерние узлы могли иметь как непрерывный, так и дискретный диапазон, чтобы моделировать неоднородность. Случайный шум вводился через параметры.Для непрерывных функций был добавлен гауссов шум; для дискретных признаков было соответственно изменено распределение. Мы использовали эти сетевые модели для моделирования случайных выборок из совместного распределения с использованием прямой выборки. Таким образом, можно создать несколько смоделированных наборов данных на основе одной и той же сетевой модели. Они использовались для оценки качества различных подходов к групповому сетевому выводу при различном размере группы, уровне шума, размере выборки и размере сети. Выборка данных и обучение сети повторялись по 100 раз для каждого сценария.В стандартном подходе сетевого вывода группирование не принималось во внимание при обучении сети. Вместо этого среди всех переменных уровня 0 была изучена подробная сетевая структура, которая впоследствии использовалась для идентификации групп и групповой сетевой структуры. Для идентификации групп использовалось иерархическое обнаружение сообществ. Полученная дендрограмма была разрезана на каждом уровне, и была выбрана группировка, которая была наиболее близка к истинной группировке с точки зрения метрики оценки. Чтобы объединить детализированную сеть в групповую сеть, была применена наземная группировка.Поскольку дуги между переменными разных групп изучались редко, дуга добавлялась в групповую сеть всякий раз, когда присутствовала хотя бы одна дуга между любыми двумя переменными из двух групп. Для подхода группового сетевого вывода были применены соответствующие шаги предложенного алгоритма.

    Оценочные показатели

    Метрика раздела.

    Для сравнения различных групп переменных мы использовали метрику разбиения на основе энтропии [55]. Он равен нулю, если две группы идентичны, и в противном случае возвращает положительное значение.

    Структурная дистанция хамминга (SHD).

    Чтобы сравнить изученные структуры байесовской сети с истинной скрытой структурой, мы использовали структурное расстояние Хэмминга (SHD). SHD двух CPDAG определяется как количество изменений, которые необходимо внести в CPDAG, чтобы превратить его в тот, с которым он сравнивается. Его можно рассчитать как сумму всех ложноположительных, ложноотрицательных и неправильно направленных дуг. Чтобы оценить качество предполагаемых групповых сетей, мы рассчитали SHD предполагаемой сети и модели наземной истинности и нормализовали ее на количество дуг в рамках модели наземной истинности.

    Площадь под кривой.

    Чтобы оценить отличительные характеристики модели, мы сравнили площадь под оператором-приемником (AUROC), а также кривую точности-отзыва (AUPRC) в 10-кратной настройке перекрестной проверки. Для расчета метрик использовался пакет PRROC [56, 57].

    Предварительная обработка данных SHIP-тренда

    Первоначальный набор функций был одинаковым для обоих примеров SHIP Trend. В качестве первого шага набор участников был сокращен до тех, для которых имелся соответствующий диагноз.Дальнейшие шаги включали удаление контекстно-зависимых переменных и функций с большим количеством пропущенных значений.

    НАЖБП.

    В качестве целевой переменной для специфичного для НАЖБП анализа данных SHIP Trend мы выбрали наличие стеатоза печени, диагностированного на основании МРТ печени. МРТ печени была проведена и оценена у 2463 участников когорты. Пробанды со значительным потреблением алкоголя (более 20 г / день у женщин, более 30 г / день у мужчин за последние 30 дней) были исключены из анализа.Также были удалены особенности, связанные с сонографией печени или ранее диагностированным стеатозом (n = 14). Из исходного набора данных мы удалили функции, которые содержали более 20% пропущенных значений (n = 59, S4, рис.). Пороговое значение было выбрано для удаления измерений, которые были выполнены только для определенных подгрупп пациентов (например, измерения гормонов, дифференциальная гематология). Наш окончательный набор данных включает 2311 участников и 407 функций. Распространенность НАЖБП составляет 18%.

    Гипертония.

    В SHIP Trend артериальное давление каждого пробанда измерялось трижды. Среднее давление последних двух измерений использовалось для диагностики гипертонии. Пробанды были классифицированы как гипертензивные, если их измеренное систолическое давление превышало 140 мм рт. Ст. Или диастолическое давление превышало 90 мм рт. Ст., Или если они сообщили о получении антигипертензивного лечения. Наша модель гипертонии основана на данных 4403 участников (2123 случая гипертонии). Из исходного набора данных мы исключили объекты, для которых отсутствовало более 20% значений (n = 63, S4 Рис).Мы удалили все функции, которые содержат дополнительную информацию об артериальном давлении и ранее поставленных диагнозах или лечении гипертонии (n = 35), а также 54 функции, относящиеся к лекарствам, которые были связаны с лечением гипертонии или имели чрезвычайно низкую дисперсию (например, несколько форм бета-адреноблокаторов).

    Перекрестная проверка

    Для сравнения предсказательной силы различных показателей печени, логистической регрессии и байесовских сетевых моделей мы разделили данные на 10 частей. Оценки печени не нужно было тренировать, и они были применены ко всем 10 сгибам отдельно, чтобы получить среднее значение и стандартное отклонение.Модели байесовской сети были обучены десять раз на 9 из 10 кратностей и, как обычно, протестированы на оставшейся кратности. Для сравнения была обучена и протестирована регуляризованная модель логистической регрессии. Для всех тестов использовались одинаковые складки

    Вычисления и доступность кода

    Все вычисления были выполнены с использованием R версии 3.6.2 [58] на рабочей станции Unix с 16 ГБ ОЗУ и восьмиядерным процессором Xeon E5-1620 v3 под управлением Ubuntu 16.04.6. Реализация алгоритмов 1 и 2 доступна на CRAN [35].Время обработки моделей гипертонии и НАЖБП приведено в таблице 3.

    Дополнительная информация

    S1 Рис. Результаты моделирования: влияние размера выборки и размера сети.

    Результаты реконструкции групповых сетей для различных объемов выборки. A Групповые сети с 5 узлами. B Групповые сети с 20 узлами. На основе этого моделирования мы решили запустить оставшееся моделирование с групповыми сетями размером 20 и средним размером выборки 500.

    https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008735.s001

    (TIF)

    Ссылки

    1. 1.

      Марковец Ф., Спанг Р. Вывод сотовых сетей — обзор. BMC Bioinformatics. 2007; pmid: 17

      6

    2. 2.

      Амин М.Т., Хан Ф., Имтиаз С. Обнаружение неисправностей и анализ путей с использованием динамической байесовской сети. Химическая инженерия. 2019;

    3. 3.

      Kaderali L, Radde N. Вывод сетей регуляции генов из данных по экспрессии.Исследования в области вычислительного интеллекта. 2008;

    4. 4.

      Лю Ф., Чжан С.В., Го В.Ф., Вэй З.Г., Чен Л. Заключение сети регулирования генов на основе локальных байесовских сетей. Вычислительная биология PLoS. 2016; pmid: 27479082

    5. 5.

      Чен Ю.К., Уиллер Т.А., Кочендерфер MJ. Изучение дискретных байесовских сетей на основе непрерывных данных. Журнал исследований искусственного интеллекта. 2017;

    6. 6.

      Лакхо С., Джалбани А.Х., Вигио М.С., Мемон И.А., Соомро СС, Соомро КуН.Система поддержки принятия решений для диагностики гепатита с использованием байесовской сети. Sukkur IBA Journal of Computing and Mathematical Sciences. 2017;

    7. 7.

      Коски Т.Дж., Благородный Дж. Обзор байесовских сетей и структурного обучения. Mathematica Applicanda. 2012; 40 (1).

    8. 8.

      Коллер Д., Фридман Н. Вероятностные графические модели: принципы и методы. Пресса MIT; 2009.

    9. 9.

      Ноджаван А.Ф., Цянь СС, Стоу, Калифорния. Сравнительный анализ методов дискретизации в байесовских сетях.Экологическое моделирование и программное обеспечение. 2017;

    10. 10.
      Стурлаугсон Л. Е., Шеппард Дж. В.. Предварительная обработка анализа главных компонентов с помощью байесовских сетей для оценки емкости батареи. В: Конференция по контрольно-измерительным приборам (I2MTC), 2013 IEEE International. IEEE; 2013. с. 98–101.
    11. 11.

      Арагам Б., Гу Дж., Чжоу К. Изучение крупномасштабных байесовских сетей с помощью пакета sparsebn. Журнал статистического программного обеспечения. 2019; 91 (11): 1–38.

    12. 12.Гамес Дж. А., Матео Дж. Л., Пуэрта Дж. М.. Изучение байесовских сетей путем восхождения на холм: эффективные методы, основанные на прогрессивном ограничении соседства. Интеллектуальный анализ данных и обнаружение знаний. 2011;
    13. 13.

      Ли Дж., Ши Дж., Сац Д. Моделирование и анализ факторов риска и болезней посредством изучения байесовских сетей на основе данных наблюдений. Международная организация по обеспечению качества и надежности. 2008;

    14. 14.

      Родин А., Бурвинкль Э. Анализ данных генетической эпидемиологии с помощью байесовских сетей I: байесовские сети и пример применения (уровни апоЕ в плазме).Биоинформатика. 2005;

    15. 15.

      Гендельман Р., Ксинг Х., Мирзоева О., Сарде П., Кертис С., Фейлер Х и др. Байесовское сетевое моделирование определяет TRIB1 как новый регулятор развития клеточного цикла и выживаемости в раковых клетках. Исследования рака. 2017; pmid: 28087598

    16. 16.

      Шринивас К., Рани Б.К., Говрдха А. Применение методов интеллектуального анализа данных в здравоохранении и прогнозировании сердечных приступов. Международный журнал компьютерных наук и инженерии. 2010; 2.02: 250–255.

    17. 17.

      Фустер-Парра П., Таулер П., Беннасар-Вени М., Лигеза А., Лопес-Гонсалес А.А., Агило А. Байесовское сетевое моделирование: тематическое исследование эпидемиологического системного анализа сердечно-сосудистого риска. Компьютерные методы и программы в биомедицине. 2016; pmid: 26777431

    18. 18.

      Bayat S, Cuggia M, Kessler M, Briançon S, Le Beux P, Frimat L. Моделирование доступа к списку ожидания трансплантации почки во французской сети здравоохранения с использованием байесовского метода. Исследования в области технологий здравоохранения и информатики.2008; pmid: 18487797

    19. 19.

      Ониско А., Друзел М. Дж., Василюк Х. Байесовская сетевая модель для диагностики заболеваний печени. Труды одиннадцатой конференции по биокибернетике и биомедицинской инженерии. 1999; 2.

    20. 20.
      Multani P, Niemann U, Cypko M, Kuehn J, Voelzke H, Oeltze-Jafra S и др. Построение байесовской сети для понимания взаимодействия переменных в эпидемиологическом исследовании населения. В: Proceedings — IEEE Symposium on Computer-Based Medical Systems; 2018.п. 88–93.
    21. 21.

      Völzke H, Fung G, Ittermann T, Yu S, Baumeister S, Dörr M и др. Новая точная модель прогнозирования случаев гипертонии. Журнал гипертонии. 2013; pmid: 24077244

    22. 22.
      Ло Л., Вонг М.Л., Ли К.Х., Люнг К.С. Использование модульности и иерархической модульности для вывода большой сети регуляции причинных генов. 2015 Конференция IEEE по вычислительному интеллекту в биоинформатике и вычислительной биологии, CIBCB 2015. 2015; п. 1–8.
    23. 23.Meunier D, Lambiotte R, Bullmore ET. Модульная и иерархически модульная организация сетей мозга. Границы неврологии. 2010; pmid: 21151783
    24. 24.
      Нефиан А.В. Изучение зависимостей SNP с использованием встроенных байесовских сетей. В: Вычислительные системы IEEE, Конференция по биоинформатике; 2006. с. 1–6.
    25. 25.

      Парвиайнен П., Каски С. Структуры обучения байесовских сетей для групп переменных. Int J Приближенное рассуждение. 2017; 88 (C): 110–127.

    26. 26.Мишоэль Т., Маэре С., Боннет Э, Джоши А., Сейс Й., ден Балке Т. и др. Проверка алгоритмов обучения сети модуля с использованием смоделированных данных. Биоинформатика BMC. 2007; 8 (2): S5. pmid: 174
    27. 27.

      Сигал Э., Пьер Д., Регев А., Коллер Д., Фридман Н. Сети обучающих модулей. Журнал исследований в области машинного обучения. 2005; 6 (апрель): 557–588.

    28. 28.

      Сегал Э., Шапира М., Регев А., Пьер Д., Ботштейн Д., Коллер Д. и др. Модульные сети: определение регуляторных модулей и их регуляторов, зависящих от состояния, по данным экспрессии генов.Генетика природы. 2003; 34 (2): 166. pmid: 12740579

    29. 29.
      Гифтодимос Э., Флач П. Иерархические байесовские сети: вероятностная модель рассуждений для структурированных доменов. Материалы семинара ICML-2002 по развитию представлений. 2002;
    30. 30.

      Mourad R, Sinoquet C, Leray P. Иерархический байесовский сетевой подход для моделирования неравновесия сцепления и уменьшения размерности данных до исследований ассоциаций в масштабе всего генома. Биоинформатика BMC.2011; 12 (1): 16. pmid: 21226914

    31. 31.

      Нджа Х., Джамусси С., Махди В. Глубокая байесовская сетевая архитектура для интеллектуального анализа больших данных. Параллелизм и вычисления: практика и опыт. 2019; 31 (2): e4418.

    32. 32.

      Онг М.С. Байесовский сетевой подход к обнаружению подтипа болезней. Методы молекулярной биологии. 2019;

    33. 33.

      Бухамед Х., Масмуди А., Лекрок Т., Ребаи А. Структурное пространство байесовских сетей резко сокращается за счет разделения его на подсети.Журнал вычислительной и прикладной математики. 2015; 287: 48–62.

    34. 34.
      Зайнудин С., Дерис С. Объединение кластеризации и байесовской сети для вывода генной сети. В: Проектирование и приложения интеллектуальных систем, 2008. ISDA’08. Восьмая международная конференция. т. 2. IEEE; 2008. с. 557–563.
    35. 35.
      Беккер А.К. GroupBN: изучение групповых байесовских сетей с использованием иерархической кластеризации, пакет R версии 0.2.0; 2020. Доступно по адресу: https: //CRAN.R-project.org / package = GroupBN.
    36. 36.

      Ле С., Жосс Дж., Хассон Ф. FactoMineR: Пакет для многомерного анализа. Журнал статистического программного обеспечения. 2008; 25 (1): 1–18.

    37. 37.

      Чавент М., Кюнц-Симоне В., Лике Б., Саракко Дж. ClustOfVar: пакет R для кластеризации переменных. Журнал статистического программного обеспечения, статьи. 2012; 50 (13): 1–16.

    38. 38.

      Völzke H, Alte D, Schmidt CO, Radke D, Lorbeer R, Friedrich N и др. Профиль когорты: Исследование здоровья в Померании.Международный журнал эпидемиологии. 2010. 40 (2): 294–307.

    39. 39.

      Дрешер Х.К., Вайскирхен С., Вайскирхен Р. Текущий статус тестирования на неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Ячейки. 2019; 8 (8): 845.

    40. 40.

      Buzzetti E, Pinzani M, Tsochatzis EA. Множественный патогенез неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Метаболизм: клинический и экспериментальный. 2016;

    41. 41.

      Бедогни Г., Беллентани С., Мильоли Л., Масутти Ф., Пассалаква М., Кастильоне А. и др.Индекс жировой дистрофии печени: простой и точный показатель стеатоза печени у населения в целом. BMC Gastroenterology. 2006; pmid: 17081293

    42. 42.

      Ли Дж, Ким Ди, Ким Х, Ли Си, Ян Дж, Ким У и др. Индекс стеатоза печени: простой инструмент скрининга, отражающий неалкогольную жировую болезнь печени. Заболевания органов пищеварения и печени. 2010; pmid: 19766548

    43. 43.

      Meffert PJ, Baumeister SE, Lerch MM, Mayerle J, Kratzer W, Völzke H. Разработка, внешняя проверка и сравнительная оценка новой диагностической шкалы для стеатоза печени.Американский журнал гастроэнтерологии. 2014; 109 (9): 1404. pmid: 24957156

    44. 44.

      Yip TCF, Ma A, Wong VWS, Tse Y, Chan HLY, Yuen P и др. Модель машинного обучения на основе лабораторных параметров для исключения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) среди населения в целом. Пищевая фармакология и терапия. 2017;

    45. 45.

      Маргарити Э., Дойч М., Манолакопулос С., Папатеодоридис Г.В. Неалкогольная жировая болезнь печени может развиваться у людей с нормальным индексом массы тела.Анналы гастроэнтерологии. 2012; 25 (1): 45. pmid: 24713801

    46. 46.

      Ким Д., Ким В. Не ожирение жировой болезни печени. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2017; 15 (4): 474–485. pmid: 27581063

    47. 47.

      Франческини Н., Часман Д.И., Купер-ДеХофф Р.М., Арнетт Д.К. Генетика, происхождение и гипертония: значение для таргетной антигипертензивной терапии. Текущие отчеты о гипертонии. 2014; 16 (8): 461. pmid: 24

      3

    48. 48.

      Völzke H, Fung G, Ittermann T., Yu S, Baumeister SE, Dörr M, et al.Новая точная модель прогнозирования случаев гипертонии. Журнал гипертонии. 2013; 31 (11): 2142–2150. pmid: 24077244

    49. 49.

      Сунь Д., Лю Дж., Сяо Л., Лю И, Ван З., Ли С. и др. Недавняя разработка моделей прогнозирования риска для случаев гипертонии: обновленный систематический обзор. ПлоС один. 2017; 12 (10).

    50. 50.

      Chavent M, Kuentz-Simonet V, Liquet B, Saracco J. ClustOfVar: пакет R для кластеризации переменных. Журнал статистического программного обеспечения.2012;

    51. 51.
      Чавент М., Куэнц В., Лабенн А., Лике Б., Саракко Дж. Многомерный анализ смешанных данных. Пакет R. 2017 ;.
    52. 52.

      Шмидт М., Моруп М. Непараметрическое байесовское моделирование сложных сетей: Введение. Журнал обработки сигналов IEEE. 2013;

    53. 53.

      Скутари М. Изучение байесовских сетей с помощью пакета R bnlearn. Журнал статистического программного обеспечения. 2010; 35 (3): 1–22.

    54. 54.

      Скутари М., Нагараджан Р.Выявление значимых ребер в графических моделях молекулярных сетей. Искусственный интеллект в медицине. 2013; 57 (3): 207–217. pmid: 23395009

    55. 55.

      Вейсман Д., Симович Д.А. Несколько замечаний о метрическом пространстве генетических кодов. Международный журнал интеллектуального анализа данных и биоинформатики. 2012; pmid: 22479816

    56. 56.

      Кейлваген Дж., Гроссе И., Грау Дж. Площадь под кривыми прецизионного отзыва для взвешенных и невзвешенных данных. PLoS ONE. 2014; pmid: 24651729

    57. 57.Грау Дж., Гроссе И., Кейлваген Дж. PRROC: Вычисление и визуализация кривых точного отзыва и рабочих характеристик приемника в R. Bioinformatics. 2015;
    58. 58.

      R Core Team. R: Язык и среда для статистических вычислений; 2020.

    Развитие печени | StemBook

    Список литературы

    Ader, T. Norel, R. Levoci, L. Rogler, L.E. (2006). Транскрипционное профилирование вовлекает пути передачи сигналов TGFbeta / BMP и Notch в протоковую дифференцировку гепатобластов эмбрионов мыши.Mech Dev 123 , 177–194.

    Афуда, Б.А. Чау-Уитц, А. Пациент, Р. (2005). GATA4, 5 и 6 опосредуют поддержание экспрессии энтодермального гена TGFbeta у эмбрионов Xenopus. Разработка 132 , 763–774.

    Agarwal, S. Holton, K.L. Ланца, Р. (2008). Эффективная дифференциация функциональных гепатоцитов от эмбриональных стволовых клеток человека. Стволовые клетки.

    Апте, У. Томпсон, доктор медицины Цуй, С. Лю, Б. Чипли, Б. Монга, С. П. (2008). Передача сигналов Wnt / бета-катенина опосредует ответ овальных клеток у грызунов.Гепатология 47 , 288–295.

    Apte, U. Zeng, G. Muller, P. Tan, X. Micsenyi, A. Cieply, B. Dai, C. Liu, Y. Kaestner, K.H. Монга, С.П. (2006). Активация пути Wnt / бета-катенин во время гепатомегалии, вызванной фактором роста гепатоцитов, у мышей. Гепатология 44 , 992–1002.

    Бахарванд, Х. Хашеми, С.М. Шахсавани, М. (2007). Дифференциация эмбриональных стволовых клеток человека в функциональные гепатоцитоподобные клетки в бессывороточных условиях культивирования. Дифференциация.

    Батл, М.А.Конопка, Г. Парвиз, Ф. Гаггл, А.Л. Ян, К. Сладек, Ф. Дункан, С.А. (2006). Ядерный фактор гепатоцитов 4альфа регулирует экспрессию белков клеточной адгезии во время эпителиальной трансформации развивающейся печени. Proc Natl Acad Sci USA 103 , 8419–8424.

    Бег, А.А. Sha, W.C. Бронсон, Р. Гош, С. Балтимор, Д. (1995). Эмбриональная летальность и дегенерация печени у мышей, лишенных компонента RelA NF-каппа B. Nature 376 , 167–170.

    Берг, Т. Раунтри, Си Би Ли, Л. Эстрада, Дж. Сала, Ф. Чой, А. Велтмаат, Дж.М. Де Ланге, С. Ли, Р. Цукамото, Х. (2007). Фактор роста фибробластов 10 имеет решающее значение для роста печени во время эмбриогенеза и контролирует выживаемость гепатобластов посредством активации бета-катенина. Гепатология 46 , 1187–1197.

    Birchmeier, C. Birchmeier, W. Gherardi, E. Vande Woude, G.F. (2003). Встречались, метастазы, моторика и многое другое. Nat Rev Mol Cell Biol 4 , 915–925.

    Берд, Т.Г. Лоренцини, С. Форбс, С.Дж. (2008). Активация стволовых клеток при заболеваниях печени. Cell Tissue Res 331 , 283–300.

    Бладт, Ф. Ритмахер, Д. Изенманн, С. Агуцци, А. Бирчмайер, К. (1995). Существенная роль рецептора c-met в миграции миогенных клеток-предшественников в зачатке конечности. Природа 376 , 768–771.

    Block, G.D. Locker, J. Bowen, W.C. Петерсен, Б. Катяль, С. Стром, С.С. Райли, Т. Ховард, Т.А. Михалопулос, Г. (1996). Расширение популяции, клональный рост и специфические паттерны дифференцировки в первичных культурах гепатоцитов, индуцированные HGF / SF, EGF и TGF альфа в химически определенной среде (HGM).J Cell Biol 132 , 1133–1149.

    Bogue, C.W. Ganea, G.R. Sturm, E. Ianucci, R. Jacobs, H.C. (2000). Экспрессия Hex предполагает роль в развитии и функционировании органов, происходящих из энтодермы передней кишки. Дев Дин 219 , 84–89.

    Боннар, М. Мирцос, К. Сузуки, С. Грэм, К. Хуанг, Дж. Нг, М. Ити, А. Уэйкхэм, А. Шахинян, А. Хензель, У. Дж. (2000). Дефицит T2K приводит к апоптотической дегенерации печени и нарушению транскрипции NF-kappaB-зависимого гена.Embo J 19 , 4976–4985.

    Борт, Р. Мартинес-Барбера, Дж. П. Беддингтон, Р.С. Зарет, К. (2004). Hex-гомеобокс ген-зависимое расположение ткани необходимо для органогенеза вентральной поджелудочной железы. Разработка 131 , 797–806.

    Борт, Р. Синьор, М. Тремблей, К. Барбера, Дж. П. Зарет, К.С. (2006). Ген гомеобокса Hex контролирует переход энтодермы в псевдостратифицированный, появляющийся из клеток эпителий для развития зачатка печени. Дев Биол 290 , 44–56.

    Bossard, P. Zaret, K.S. (1998). Факторы транскрипции GATA как потенциаторы дифференцировки энтодермы кишечника. Разработка 125 , 4909–4917.

    Bossard, P. Zaret, K.S. (2000). Репрессивные и рестриктивные мезодермальные взаимодействия с энтодермой кишечника: возможная связь с дивертикулом Меккеля. Разработка 127 , 4915–4923.

    Берк, З. Оливер, Г. (2002). Prox1 является ранним специфическим маркером развивающейся печени и поджелудочной железы в энтодерме передней кишки млекопитающих.Mech Dev 118 , 147–155.

    Цай, Дж. Чжао, Ю. Лю, Ю. Е, Ф. Сун, З. Цинь, Х. Мэн, С. Чен, Ю. Чжоу, Р. Сун, X. (2007). Направленная дифференцировка эмбриональных стволовых клеток человека в функциональные клетки печени. Гепатология 45 , 1229–1239.

    Calmont, A. Wandzioch, E. Tremblay, K.D. Миновада, Г. Кестнер, К. Мартин, Г. Зарет, К. (2006). Путь ответа FGF, который опосредует индукцию печеночных генов в клетках эмбриональной энтодермы. Dev Cell 11 , 339–348.

    Чалмерс, А.Д. Слак, Дж. М. (2000). Кишечник головастика Xenopus: карты судьбы и морфогенетические движения. Разработка 127 , 381–392.

    Chen, L. Kwong, M. Lu, R. Ginzinger, D. Lee, C. Leung, L. Chan, J.Y. (2003). Nrf1 имеет решающее значение для окислительно-восстановительного баланса и выживания клеток печени во время развития. Mol Cell Biol 23 , 4673–4686.

    Чен, Ю. Юргенс, К. Холлеман, Т. Клауссен, М. Рамадори, Г. Пилер, Т. (2003). Автономная и сигнально-зависимая экспрессия маркерных генов печени и кишечника в плюрипотентных клетках-предшественниках эмбрионов Xenopus.Mech Dev 120 , 277–288.

    Chen, Y. Pan, F.C. Брандес, Н. Афелик, С. Солтер, М. Пилер, Т. (2004). Передача сигналов ретиноевой кислоты важна для развития поджелудочной железы и способствует эндокринной системе за счет дифференцировки экзокринных клеток у Xenopus. Дев Биол 271 , 144–160.

    Чен, Ю. Сото-Гутьеррес, А. Наварро-Альварес, Н. Ривас-Каррильо, Дж. Д. Ямацудзи, Т. Сиракава, Ю. Танака, Н. Басма, Х. Фокс, И. Дж. Кобаяши, Н. (2006). Мгновенная печеночная дифференцировка эмбриональных стволовых клеток человека с использованием активина А и удаленного варианта HGF.Трансплантация клеток 15 , 865–871.

    Cheng, W. Guo, L. Zhang, Z. Soo, H.M. Вэнь, К. Ву, В. Пэн, Дж. (2006). Факторы HNF образуют сеть, регулирующую обогащенные печенью гены у рыбок данио. Дев Биол 294 , 482–496.

    Чо, C.H. Парашурама, Н. Парк, Э. Suganuma, K. Nahmias, Y. Park, J. Tilles, A.W. Berthiaume, F. Yarmush, M.L. (2008). Гомогенная дифференцировка гепатоцитоподобных клеток из эмбриональных стволовых клеток: приложения для лечения печеночной недостаточности.Faseb J 22 , 898–909.

    Clotman, F. Jacquemin, P. Plumb-Rudewiez, N. Pierreux, C.E. Van der Smissen, P. Dietz, H.C. Куртуа, П.Ж. Руссо, Г.Г. Лемегр, Ф. (2005). Контроль решения судьбы клеток печени с помощью градиента передачи сигналов TGF beta, модулируемого факторами транскрипции Onecut. Гены Дев 19 , 1849–1854.

    Clotman, F. Lannoy, V.J. Ребер, М. Серегини, С. Кассиман, Д. Жакмен, П. Роскамс, Т. Руссо, Г.Г. Лемегр, Ф. (2002). Фактор транскрипции onecut HNF6 необходим для нормального развития желчевыводящих путей.Развитие 129 , 1819–1828.

    Клотман, Ф. Лемегр, Ф. П. (2006). Контроль дифференцировки в печени с помощью передачи сигналов активин / TGFbeta. Клеточный цикл 5 , 168–171.

    Coffinier, C. Gresh, L. Fiette, L. Tronche, F. Schutz, G. Babinet, C. Pontoglio, M. Yaniv, M. Barra, J. (2002). Дефекты морфогенеза желчной системы и дисфункция печени при целенаправленной делеции HNF1beta. Развитие 129 , 1829–1838.

    D’Amour, K.A. Агульник, А.Д.Элиазер, С.Келли, О. Крун, Э. Баетге, Э. Э. (2005). Эффективная дифференцировка эмбриональных стволовых клеток человека в дефинитивную энтодерму. Nat Biotechnol 23 , 1534–1541.

    Дан, Ю.Ю. Йео, Г. (2008). Стволовые клетки печени: научная и клиническая перспектива. J Gastroenterol Hepatol 23 , 687–698.

    Decaens, T. Godard, C. de Reynies, A. Rickman, D.S. Tronche, F. Couty, J.P. Perret, C. Colnot, S. (2008). Стабилизация бета-катенина влияет на рост эмбриональной печени мыши и судьбу гепатобластов.Гепатология 47 , 247–258.

    Defrances, M.C. Вольф, Х.К. Михалопулос, Г. Зарнегар, Р. (1992). Наличие фактора роста гепатоцитов у развивающейся крысы. Разработка 116 , 387–395.

    Десмет, В.Дж. (2005). Кистозные заболевания печени. От эмбриологии до пороков развития. Гастроэнтерол Clin Biol 29 , 858–860.

    Дессимоз, Дж. Опока, Р. Кордич, Дж. Дж. Грэпин-Боттон, А. Уэллс, Дж. М. (2006). Передача сигналов FGF необходима для образования доменов кишечной трубки вдоль передне-задней оси in vivo.Mech Dev 123 , 42–55.

    Deutsch, G. Jung, J. Zheng, M. Lora, J. Zaret, K.S. (2001). Популяция бипотенциальных предшественников поджелудочной железы и печени в эмбриональной энтодерме. Разработка 128 , 871–881.

    Дои, Т. Марино, М.В. Такахаши, Т. Йошида, Т. Сакакура, Т. Олд, Л. Дж. Обата, Ю. (1999). Отсутствие фактора некроза опухоли спасает RelA-дефицитных мышей от эмбриональной гибели. Proc Natl Acad Sci USA 96 , 2994–2999.

    Донг, П.Д. Мансон, К.А. Нортон, В. Кроснье, К. Пан, X. Гонг, З. Нойман, С.Дж. Стейнер, Д.Ю. (2007). Fgf10 регулирует формирование паттерна и дифференцировку системы гепатопанкреатических протоков. Нат Генет 39 , 397–402.

    Dufort, D. Schwartz, L. Harpal, K. Rossant, J. (1998). Фактор транскрипции HNF3beta необходим в висцеральной энтодерме для нормального морфогенеза примитивной полоски. Разработка 125 , 3015–3025.

    Дункан, С.А. (2005). Генерация эмбрионов непосредственно из эмбриональных стволовых клеток путем комплементации тетраплоидных эмбрионов показывает роль факторов GATA в органогенезе.Biochem Soc Trans 33 , 1534–1536.

    Эферл, Р. Сибилиа, М. Хильберг, Ф. Фуксбихлер, А. Куфферат, И. Гертль, Б. Зенц, Р. Вагнер, Э. Ф. Затлукал, К. (1999). Функции c-Jun в развитии печени и сердца. J Cell Biol 145 , 1049–1061.

    Фасслер, Р. Мейер, М. (1995). Последствия отсутствия экспрессии гена интегрина бета 1 у мышей. Genes Dev 9 , 1896–1908.

    Фаусто, Н. (2004). Регенерация и восстановление печени: гепатоциты, клетки-предшественники и стволовые клетки.Гепатология 39 , 1477–1487.

    Фаусто, Н. Кэмпбелл, J.S. Риле, К.Дж. (2006). Регенерация печени. Гепатология 43 , S45–53.

    Fougere-Deschatrette, C. Imaizumi-Scherrer, T. Strick-Marchand, H. Morosan, S. Charneau, P. Kremsdorf, D. Faust, D.M. Вайс, М. (2006). Пластичность дифференцировки клеток печени: бипотенциальные линии клональных клеток печени взрослых мышей, способные дифференцироваться in vitro и in vivo. Стволовые клетки 24 , 2098–2109.

    Фруман, Д.А. Мове-Джарвис, Ф. Поллард, Д.А. Ибалле, К. Бразилия, Д. Бронсон, Р. Кан, C.R. Cantley, L.C. (2000). Гипогликемия, некроз печени и перинатальная смерть у мышей, лишенных всех изоформ фосфоинозитид-3-киназы p85 альфа. Нат Генет 26 , 379–382.

    Фукуда-Тайра, С. (1981). Печеночная индукция у птичьего эмбриона: специфичность реактивной энтодермы и индуктивной мезодермы. J Embryol exp Morph 63 , 111–125.

    Ганиатсас, С. Кви, Л. Фудзивара, Ю. Перкинс, А.Икеда, Т. Лабов, М.А. Зон, Л.И. (1998). Дефицит SEK1 свидетельствует о перекрестной регуляции каскада митоген-активируемых протеинкиназ и приводит к аномальному гепатогенезу. Proc Natl Acad Sci USA 95 , 6881–6886.

    Giroux, S. Charron, J. (1998). Нарушение развития эмбриональной печени у мышей с дефицитом N-myc. Дев Биол 195 , 16–28.

    Gouon-Evans, V. Boussemart, L. Gadue, P. Nierhoff, D. Koehler, C.I. Кубо, А. Шафриц, Д.А. Келлер, Г. (2006). BMP-4 необходим для печеночной спецификации дефинитивной энтодермы, полученной из эмбриональных стволовых клеток мыши.Nat Biotechnol 24 , 1402–1411.

    Грапин-Боттон, А. (2005). Формирование переднезаднего паттерна пищеварительного тракта позвоночных: через 40 лет после защиты докторской диссертации Николь Ле Дуарен. Int J Dev Biol 49 , 335–347.

    Gualdi, R. Bossard, P. Zheng, M. Hamada, Y. Coleman, J.R. Zaret, K.S. (1996). Печеночная спецификация энтодермы кишечника in vitro: передача сигналов клеток и контроль транскрипции. Genes Dev 10 , 1670–1682.

    Gunes, C. Heuchel, R.Георгиев, О. Мюллер, К. Лихтлен, П. Блатманн, Х. Марино, С. Агуцци, А. Шаффнер, В. (1998). Эмбриональная летальность и дегенерация печени у мышей, лишенных чувствительного к металлу активатора транскрипции MTF-1. Embo J 17 , 2846–2854.

    Hay, D.C. Zhao, D. Fletcher, J. Hewitt, Z.A. McLean, D. Urruticoechea-Uriguen, A. Black, J.R. Elcombe, C. Ross, J.A. Вольф, Р. Цуй, В. (2008). Эффективная дифференциация гепатоцитов от эмбриональных стволовых клеток человека, демонстрирующих маркеры, повторяющие развитие печени in vivo.Стволовые клетки.

    Hentsch, B. Lyons, I. Li, R. Hartley, L. Lints, T.J. Адамс, Дж. М. Харви, Р. П. (1996). Ген гомео-бокса Hlx необходим для индуктивного тканевого взаимодействия, которое стимулирует расширение эмбриональной печени и кишечника. Genes Dev 10 , 70–79.

    Хео, Дж. Фактор, В.М. Урен, Т. Такахама, Ю. Ли, Дж. Майор, М. Файнстон, С. Торгейрссон, С.С. (2006). Печеночные предшественники, полученные из эмбриональных стволовых клеток мыши, способствуют регенерации поврежденной печени. Гепатология 44 , 1478–1486.

    Хильберг, Ф. Агуцци, А. Хауэллс, Н. Вагнер, Э. Ф. (1993). c-jun необходим для нормального развития мышей и гепатогенеза. Природа 365 , 179–181.

    Хольцингер, А. Эванс, Т. (2005). Gata4 регулирует формирование множества органов. Разработка 132 , 4005–4014.

    Horb, M.E. Slack, J.M. (2001). Спецификация и дифференцировка энтодермы у эмбрионов Xenopus. Дев Биол 236 , 330–343.

    Хорслен, С.П. Фокс, И.Дж. (2004).Трансплантация гепатоцитов. Трансплантация 77 , 1481–1486.

    Houssaint, E. (1980). Дифференциация зачатка печени мышей. I. Анализ взаимодействия тканей при дифференцировке гепатоцитов. Cell Differ 9 , 269–279.

    Ху, М. Куробе, М. Чон, Я. Дж. Фюрер, К. Голе, С. Нуссе, Р. Сильвестр, К.Г. (2007). Передача сигналов Wnt / бета-катенина в мышиных транзитных клетках-предшественниках. Гастроэнтерология 133 , 1579–1591.

    Хантер, М.П. Уилсон, К. Цзян, X. Конг, Р. Васавада, Х. Кестнер, К.Х. Бог, C.W. (2007). Ген гомеобокса Hhex необходим для правильной дифференцировки гепатобластов и морфогенеза желчных протоков. Дев Биол 308 , 355–367.

    Хуссейн, С.З. Снеддон, Т. Тан, Х. Мишени, А. Михалопулос, Г.К. Монга, С.П. (2004). Wnt влияет на рост и дифференцировку в развитии печени ex vivo. Exp Cell Res 292 , 157–169.

    Иида, И. Джокура, К. Тенг, Р. Кубота, С. Цуй, Л. Чжао, X.Огивара, Н. Окоучи, Ю. Асанума, К. Накаяма, Дж. Сасаки, К. (2003). Иммуногистохимическая локализация активатора фактора роста гепатоцитов (HGFA) в развивающихся тканях печени мыши. Гетерогенное распределение белка HGFA. J Histochem Cytochem 51 , 1139–1149.

    Ijpenberg, A. Perez-Pomares, J.M. Guadix, J.A. Кармона, Р. Портильо-Санчес, В. Масиас, Д. Хоэнштейн, П. Майлз, К.М. Хасти, Н.Д. Муньос-Чапули, Р. (2007). Передача сигналов Wt1 и ретиноевой кислоты важна для развития звездчатых клеток и морфогенеза печени.Дев Биол 312 , 157–170.

    Имамура, М. Кодзима, Т. Лан, М. Сон, С. Мурата, М. Осанай, М. Чиба, Х. Хирата, К. Савада, Н. (2007). Онкостатин М вызывает повышенную регуляцию клаудина-2 в гепатоцитах грызунов, что совпадает с изменениями морфологии и функции плотных контактов. Exp Cell Res 313 , 1951–1962.

    Исикава, К.С. Масуи, Т. Исикава, К. Сиодзири, Н. (2001). Иммунолокализация фактора роста гепатоцитов и его рецептора (c-Met) во время развития печени мышей.Histochem Cell Biol 116 , 453–462.

    Ито, Ю. Мацуи, Т. Камия, А. Киношита, Т. Миядзима, А. (2000). Ретровирусный перенос сигнальных молекул в гепатоциты плода мыши определяет различные роли путей STAT3 и ras во время развития печени. Гепатология 32 , 1370–1376.

    Jelnes, P. Santoni-Rugiu, E. Rasmussen, M. Friis, S.L. Nielsen, J. H. Tygstrup, N. Bisgaard, H.C. (2007). Замечательная гетерогенность овальных клеток в моделях опосредованной стволовыми клетками регенерации печени у крыс и мышей.Гепатология 45 , 1462–1470.

    Джонсон, Л. Гринбаум, Д. Циховски, К. Мерсер, К. Мерфи, Э. Шмитт, Э. Бронсон, Р. Уманофф, Х. Эдельманн, В. Кучерлапати, Р. Джекс, Т. (1997). K-ras является важным геном у мышей с частичным функциональным перекрытием с N-ras. Genes Dev 11 , 2468–2481.

    Юнг, Дж. Чжэн, М. Гольдфарб, М. Зарет, К.С. (1999). Инициирование развития печени млекопитающих из энтодермы факторами роста фибробластов. Наука 284 , 1998–2003.

    Калиниченко, В.В. Чжоу, Ю. Бхаттачарья, Д. Ким, В. Шин, Б. Бамбал, К. Коста, Р. Х. (2002). Гаплонедостаточность гена f1 Forkhead Box мыши вызывает дефекты развития желчного пузыря. J Biol Chem 277 , 12369–12374.

    Камия, А. Гонсалес, Ф.Дж. (2004). TNF-альфа регулирует созревание печени плода мыши, индуцированное онкостатином М и внеклеточными матриксами. Гепатология 40 , 527–536.

    Камия, А. Киношита, Т. Ито, Ю. Мацуи, Т. Морикава, Ю.Сенба, Э. Накашима, К. Тага, Т. Ёсида, К. Кишимото, Т. Миядзима, А. (1999). Развитие печени плода требует паракринного действия онкостатина М через датчик сигнала gp130. Embo J 18 , 2127–2136.

    Камия, А. Киношита, Т. Миядзима, А. (2001). Онкостатин М и фактор роста гепатоцитов вызывают созревание печени посредством различных сигнальных путей. FEBS Lett 492 , 90–94.

    Kelley-Loughnane, N. Sabla, G.E. Лей-Эберт, К. Ароноу, Б.Дж. Безерра, Дж.А. (2002). Независимая и перекрывающаяся активация транскрипции во время развития и регенерации печени у мышей. Гепатология 35 , 525–534.

    Keng, V.W. Яги, Х. Икава, М. Нагано, Т. Мьинт, З. Ямада, К. Танака, Т. Сато, А. Мурамацу, И. Окабе, М. (2000). Ген гомеобокса Hex необходим для начала развития эмбриональной печени мыши и дифференциации моноцитарного клона. Biochem Biophys Res Commun 276 , 1155–1161.

    Кодама, Ю. Хидзиката, М.Кагеяма, Р. Шимотохно, К. Чиба, Т. (2004). Роль передачи сигналов notch в развитии внутрипеченочных желчных протоков. Гастроэнтерология 127 , 1775–1786.

    Конопка, Г. Текиела, Дж. Айверсон, М. Уэллс, К. Дункан, С.А. (2007). Соединительная молекула адгезии-A имеет решающее значение для образования псевдоканалов и модулирует экспрессию E-кадгерина в клетках печени. J Biol Chem 282 , 28137–28148.

    Крупчак-Холлис, К. Ван, Х. Калиниченко, В.В. Гусарова, Г.A. Wang, I.C. Денневиц, М. Йодер, Х. Киёкава, Х. Кестнер, К. Х. Коста, Р. Х. (2004). Фактор транскрипции мыши Forkhead Box m1 необходим для митоза гепатобластов и развития внутрипеченочных желчных протоков и сосудов во время морфогенеза печени. Дев Биол 276 , 74–88.

    Кубо, А. Шинозаки, К. Шеннон, Дж. М. Кускофф, В. Кеннеди, М. Ву, С. Фелинг, Х. Дж. Келлер, Г. (2004). Развитие дефинитивной энтодермы из эмбриональных стволовых клеток в культуре. Развитие 131 , 1651–1662.

    Кумар, М. Джордан, Н. Мелтон, Д. Грэпин-Боттон, А. (2003). Сигналы от латеральной пластинки мезодермы инструктируют энтодерму о судьбе поджелудочной железы. Дев Биол 259 , 109–122.

    Кирмизи, И. Хацис, П. Катракили, Н. Тронче, Ф. Гонсалес, Ф. Дж. Талианидис, И. (2006). Пластичность и возрастающая сложность сети печеночных факторов транскрипции во время развития печени. Genes Dev 20 , 2293–2305.

    Лавон, Н. Бенвенисти, Н. (2005). Изучение дифференцировки гепатоцитов с использованием эмбриональных стволовых клеток.J Cell Biochem 96 , 1193–1202.

    Лоусон, К.А. Педерсен, Р. (1987). Судьба клеток, морфогенетическое движение и популяционная кинетика эмбриональной энтодермы во время формирования зародышевого листка у мыши. Разработка 101 , 627–652.

    Ле Дуарен, Н. (1964a). Induction de l’endoderme pre-hepatique par le mesoderme de l’aire cardiaque chez l’embryon de poulet. Журнал эмбриологии и экспериментальной морфологии 12 , 651–664.

    Ле Дуарэн, Н.(1964b). Экспериментальный изолятор мезенхимы, принадлежащей фуа и ролевому морфогену составного мезодермического вещества в органогенной гепатике. Журнал эмбриологии и экспериментальной морфологии 12 , 141–160.

    Ле Дуарэн, Н. М. (1975). Экспериментальный анализ развития печени. Med Biol 53 , 427–455.

    Ли, К.С. Фридман, Дж. Р. Фулмер, Дж. Кестнер, К. (2005). Начало развития печени зависит от факторов транскрипции Foxa. Природа 435 , 944–947.

    Lee, C.S. Sund, N.J. Behr, R. Herrera, P.L. Кестнер, К. (2005). Foxa2 необходим для дифференцировки альфа-клеток поджелудочной железы. Дев Биол 278 , 484–495.

    Lemaigre, F.P. (2003). Развитие желчевыводящих путей. Mech Dev 120 , 81–87.

    Ли, Дж. Нинг, Дж. Дункан, С.А. (2000). Для дифференцировки гепатоцитов млекопитающих необходим фактор транскрипции HNF-4alpha. Гены Дев 14 , 464–474.

    Ли, Л. Кранц, I.D.Дэн, Ю. Генин, А. Банта, А. Коллинз, К. Ци, М. Траск, Б.Дж. Куо, В.Л. Кокран, Дж. (1997). Синдром Алажиля вызывается мутациями в человеческом Jagged1, который кодирует лиганд Notch2. Нат Генет 16 , 243–251.

    Ли, К. Ван Антверпен, Д. Меркурио, Ф. Ли, К.Ф. Верма, И.М. (1999). Тяжелая дегенерация печени у мышей, лишенных гена киназы 2 IkappaB. Наука 284 , 321–325.

    Линь, Х. Юнг, Дж. Канг, Д. Сюй, Б. Зарет, К.С. Зогби, Х. (2002). Пренилцистеинкарбоксилметилтрансфераза необходима на самых ранних стадиях развития печени у мышей.Гастроэнтерология 123 , 345–351.

    Лумес, К. Руссо, П. Райан, М. Нельсон, А. Андеркоффлер, Л. Гловер, К. Фу, Х. Гридли, Т. Кестнер, К. Х. Оки, Р.Дж. (2007). Пролиферация желчных протоков у мышей с условным нокаутом Jag1, специфичных для печени: эффекты дозировки гена. Гепатология 45 , 323–330.

    Лозье, Дж. МакКрайт, Б. Гридли, Т. (2008). Передача сигналов Notch регулирует морфогенез желчных протоков у мышей. PLoS ONE 3 , e1851.

    Маргальотти, С.Clotman, F. Pierreux, C.E. Beaudry, J.B. Jacquemin, P. Rousseau, G.G. Лемегр, Ф. (2007). Факторы транскрипции Onecut HNF-6 / OC-1 и OC-2 регулируют раннее разрастание печени, контролируя миграцию гепатобластов. Дев Биол 311 , 579–589.

    Маргальотти, С. Клотман, Ф. Пьеро, К. Э. Лемуан, П. Руссо, Г. Г. Анриет, П. Лемегр, Ф. (2008). Роль металлопротеиназ в начале развития печени. Разница в росте дев 50 , 331–338.

    Мартин, М.Гальего-ламы, Дж. Рибес, В. Кединджер, М. Нидеррайтер, К. Шамбон, П. Долле, П. Градволь, Г. (2005). Агенез дорсальной поджелудочной железы у мутантных мышей Raldh3 с дефицитом ретиноевой кислоты. Дев Биол 284 , 399–411.

    Мартинес Барбера, Дж. П. Клементс, М. Томас, П. Родригес, Т. Мелой, Д. Киуси, Д. Беддингтон, Р. (2000). Ген гомеобокса Hex необходим в дефинитивных энтодермальных тканях для нормального образования переднего мозга, печени и щитовидной железы. Разработка 127 , 2433–2445.

    Мацуи, Т.Киношита, Т. Хирано, Т. Йокота, Т. Миядзима, А. (2002). STAT3 подавляет экспрессию циклина D во время развития печени. J Biol Chem 277 , 36167–36173.

    Мацуи, Т. Киношита, Т. Морикава, Ю. Тохья, К. Кацуки, М. Ито, Ю. Камия, А. Миядзима, А. (2002). K-Ras опосредует индуцированное цитокинами образование спаек на основе E-кадгерина во время развития печени. Embo J 21 , 1021–1030.

    Мацумото, К. Мики, Р. Накаяма, М. Тацуми, Н. Ёкоучи, Ю.(2008). Wnt9a, секретируемый стенками синусоидов печени, необходим для морфогенеза, пролиферации и накопления гликогена в эпителии печени кур. Dev Biol. в печати

    Мацумото, К. Ёситоми, Х. Россант, Дж. Зарет, К.С. (2001). Органогенез печени стимулируется эндотелиальными клетками до функции сосудов. Наука 294 , 559–563.

    Мэтьюз, Р.П. Лорен, К. Руссо, П. Пак, М. (2004). Ген onecut hnf-6 рыбок данио функционирует в рамках эволюционно законсервированного генетического пути, который регулирует развитие желчных путей позвоночных.Дев Биол 274 , 245–259.

    МакКрайт, Б. Лозье, Дж. Гридли, Т. (2002). Мышиная модель синдрома Алажиля: Notch3 как генетический модификатор гаплонедостаточности Jag1. Разработка 129 , 1075–1082.

    Маккензи, Т. Дж. Лиллегард, Дж. Б. Ниберг, С. Л. (2008). Поддержка искусственной и биоискусственной печени. Semin Liver Dis 28 , 210–217.

    Маклин, В.А. Ранкин, С.А.Зорн, А. (2007). Репрессия передачи сигналов Wnt / β-catenin в передней энтодерме важна для развития печени и поджелудочной железы.Разработка 134 , 2207–2217.

    Medico, E. Gentile, A. Lo Celso, C. Williams, T.A. Гамбаротта, Г. Трусолино, Л. Комольо, П.М. (2001). Остеопонтин является аутокринным медиатором инвазивного роста, индуцированного фактором роста гепатоцитов. Cancer Res 61 , 5861–5868.

    Medlock, E.S. Хаар, Дж. Л. (1983). Кроветворная среда печени: I. Развивающиеся гепатоциты и их роль в кроветворении плода. Анат Рек. 207 , 31–41.

    Михалопулос, Г.К. (2007). Регенерация печени. J Cell Physiol 213 , 286–300.

    Михалопулос, Г.К. Боуэн, В. Нусслер, А.К. Бечич, М.Дж. Ховард, Т.А. (1993). Сравнительный анализ митогенных и морфогенных эффектов HGF и EGF на гепатоциты крысы и человека, содержащиеся в коллагеновых гелях. J. Cell Physiol 156 , 443–452.

    Михалопулос, Г.К. Боуэн, W.C. Мул, К. Луо, Дж. (2003). HGF-, EGF- и дексаметазон-индуцированные паттерны экспрессии генов во время формирования ткани в культурах печеночных органоидов.Gene Expr 11 , 55–75.

    Micsenyi, A. Tan, X. Sneddon, T. Luo, J.H. Михалопулос, Г. Монга, С.П. (2004). Бета-катенин временно регулируется при нормальном развитии печени. Гастроэнтерология 126 , 1134–1146.

    Микула, М. Шрайбер, М. Хусак, З. Кучерова, Л. Рут, Дж. Визер, Р. Затлукал, К. Беуг, Х. Вагнер, Э. Ф. Баккарини, М. (2001). Эмбриональная летальность и апоптоз печени плода у мышей, лишенных гена c-raf-1. Embo J 20 , 1952–1962.

    Монга, С.П. Марс, В.М. Педиадитакис, П. Белл, А. Мул, К. Боуэн, В. К. Ван, X. Зарнегар, Р. Михалопулос, Г.К. (2002). Фактор роста гепатоцитов индуцирует Wnt-независимую ядерную транслокацию бета-катенина после диссоциации Met-бета-катенина в гепатоцитах. Cancer Res 62 , 2064–2071.

    Монга, С.П. Монга, Х.К. Tan, X. Mule, K. Pediaditakis, P. Michalopoulos, G.K. (2003). Антисмысловые исследования бета-катенина в культурах эмбриональной печени: роль в пролиферации, апоптозе и спецификации клонов.Гастроэнтерология 124 , 202–216.

    Мур-Скотт, Б.А. Опока, Р. Линь, С.К. Кордич, Дж. Дж. Уэллс, Дж. М. (2007). Идентификация молекулярных маркеров, которые экспрессируются в дискретных передне-задних доменах энтодермы от стадии гаструлы до середины беременности. Дев Дин 236 , 1997–2003.

    Мотояма, Дж. Китадзима, К. Кодзима, М. Кондо, С. Такеучи, Т. (1997). У мутантных мышей jumonji нарушен органогенез печени, тимуса и селезенки. Mech Dev 66 , 27–37.

    Moumen, A. Ieraci, A. Patane, S. Sole, C. Comella, J.X. Dono, R. Maina, F. (2007). Met сигнализирует о выживании гепатоцитов, предотвращая запускаемое Fas разложение FLIP PI3k-Akt-зависимым образом. Гепатология 45 , 1210–1217.

    Nishina, H. Vaz, C. Billia, P. Nghiem, M. Sasaki, T. De la Pompa, J. L. Furlonger, K. Paige, C. Hui, C. Fischer, K.D. (1999). Нарушение формирования печени и апоптоз клеток печени у мышей, лишенных киназы передачи сигналов стресса SEK1 / MKK4. Разработка 126 , 505–516.

    Обер, Э.А. Веркаде, Х. Филд, Х.А. Stainier, D.Y. (2006). Мезодермальная передача сигналов Wnt2b положительно регулирует спецификацию печени. Природа 442 , 688–691.

    Ochsner, S.A. Strick-Marchand, H. Qiu, Q. Venable, S. Dean, A. Wilde, M. Weiss, M.C. Дарлингтон, Дж. Дж. (2007). Транскрипционное профилирование бипотенциальных эмбриональных клеток печени для идентификации маркеров поверхности клеток-предшественников печени. Стволовые клетки 25 , 2476–2487.

    Ода, Т. Элкахлун, А.Г. Пайк, Б.Л. Окадзима, К. Кранц, И.Д. Генин, А. Пикколи, Д.А. Мельцер, П. Спиннер, Н. Коллинз, Ф. Чандрасекхараппа, С.С. (1997). Мутации в гене Jagged1 человека ответственны за синдром Алажиля. Нат Генет 16 , 235–242.

    Odom, D.T. Zizlsperger, N. Gordon, D.B. Белл, Г. Ринальди, Н.Дж. Мюррей, Х.Л. Фолькерт, Т.Л. Шрайбер, Дж. Рольф, П.А. Гиффорд, Д. (2004). Контроль экспрессии генов поджелудочной железы и печени факторами транскрипции HNF. Наука 303 , 1378–1381.

    Oertel, M. Menthena, A. Chen, Y.Q. Тейснер, Б. Дженсен, К. Шафриц, Д.А. (2008). Очистка стволовых клеток / клеток-предшественников фетальной печени, содержащих весь потенциал репопуляции для нормальной печени взрослых крыс. Гастроэнтерология 134 , 823–832.

    Эртель, М. Шафриц, Д.А. (2008). Стволовые клетки, трансплантация клеток и репопуляция печени. Biochim Biophys Acta 1782 , 61–74.

    Окада, Т.С. (1954). Экспериментальные исследования дифференцировки энтодермальных органов у амфибий.II. Дифференцирующая способность презумптивной энтодермы в присутствии мезодермальных тканей. Mem Coll Univ Kyoto 21 , 7–14.

    Окада, Т.С. (1960). Эпителио-мезенхимальные отношения в региональной дифференцировке пищеварительного тракта у эмбриона амфибии. Arch Dev Biol Ру 152 , 1–21.

    Папуци, М. Дудас, Дж. Беккер, Дж. Триподи, М. Опиц, Л. Рамадори, Дж. Уилтинг, Дж. (2007). Регуляция генов гомеобоксным фактором транскрипции Prox1 в гепатобластах мышей.Cell Tissue Res 330 , 209–220.

    Парвиз, Ф. Матулло, К. Гаррисон, В.Д. Саватски, Л. Адамсон, Дж. Нин, Г. Кестнер, К. Росси, Дж.М.Зарет, К.С. Дункан, С.А. (2003). Ядерный фактор гепатоцитов 4альфа контролирует развитие печеночного эпителия и морфогенез печени. Нат Генет 34 , 292–296.

    Пелтон, Р.В. Саксена, Б. Джонс, М. Моисей, Х.Л. Голд, Л.И. (1991). Иммуногистохимическая локализация TGF бета 1, TGF бета 2 и TGF бета 3 в эмбрионе мыши: паттерны экспрессии предполагают множественные роли во время эмбрионального развития.J Cell Biol 115 , 1091–1105.

    Pontoglio, M. Barra, J. Hadchouel, M. Doyen, A. Kress, C. Bach, J.P. Babinet, C. Yaniv, M. (1996). Инактивация ядерного фактора 1 гепатоцитов приводит к нарушению функции печени, фенилкетонурии и почечному синдрому Фанкони. Ячейка 84 , 575–585.

    Портер, Ф.Д. Драго, Дж. Сюй, Ю. Чима, С.С. Вассиф, К. Хуанг, С. П. Ли, Э. Гринберг, А. Массалас, Дж. Бодайн, Д. (1997). Lhx2, ген гомеобокса LIM, необходим для развития глаз, переднего мозга и дефинитивных эритроцитов.Разработка 124 , 2935–2944.

    Qu, X. Lam, E. Doughman, Y.Q. Чен, Ю. Чоу, Ю.Т. Лам, М. Турахия, М. Данвуди, С.Л. Ватанабэ, М. Сюй, Б. (2007). Cited2, коактиватор HNF4alpha, необходим для развития печени. Embo J 26 , 4445–4456.

    Растегар, М. Руссо, Г.Г. Лемегр, Ф. (2000). CCAAT / связывающий энхансер белок-альфа является компонентом регулируемой гормоном роста сети факторов транскрипции печени. Эндокринология 141 , 1686–1692.

    Реймольд, А. Эткин, А. Клаусс, И. Перкинс, А. Френд, Д.С. Чжан, Дж. Хортон, Х.Ф. Скотт, А. Оркин, С.Х. Бирн, М. (2000). Важную роль в развитии печени играет фактор транскрипции XBP-1. Гены Дев 14 , 152–157.

    Робертс, Д.Дж. Джонсон, Р.Л. Берк, А.С. Нельсон, С.Е. Морган, Б.А. Табин, К. (1995). Sonic hedgehog — это энтодермальный сигнал, индуцирующий гены Bmp-4 и Hox во время индукции и регионализации задней кишки цыпленка. Разработка 121 , 3163–3174.

    Rogler, L.E. (1997). Селективная бипотенциальная дифференцировка эмбриональных гепатобластов мыши in vitro. Am J Pathol 150 , 591–602.

    Розенфельд, М.Э. Причард, Л. Сиоджири, Н. Фаусто, Н. (2000). Предотвращение апоптоза печени и эмбриональной летальности у мышей с двойным нокаутом RelA / TNFR-1. Am J Pathol 156 , 997–1007.

    Роскамс, Т. Десмет, В. (2008). Эмбриология внепеченочных и внепеченочных желчных протоков, протоковая пластинка. Анат Рек (Хобокен) 291 , 628–635.

    Росси, Дж. М. Данн, Н. Р. Хоган, Б. Зарет, К. (2001). Отчетливые мезодермальные сигналы, включая BMPs из мезенхимы septum transversum, необходимы в комбинации для гепатогенеза из энтодермы. Genes Dev 15 , 1998–2009.

    Sachs, M. Brohmann, H. Zechner, D. Muller, T. Hulsken, J. Walther, I. Schaeper, U. Birchmeier, C. Birchmeier, W. (2000). Существенная роль Gab1 в передаче сигналов рецептором c-Met in vivo. J Cell Biol 150 , 1375–1384.

    Сэдлер, К. Амстердам, А. Сорока, К. Бойер, Дж. Хопкинс, Н. (2005). Генетический скрининг рыбок данио определяет мутанты vps18, nf2 и фуа-гра как модели заболевания печени. Разработка 132 , 3561–3572.

    Сатохиса, С. Чиба, Х. Осанай, М. Оно, С. Кодзима, Т. Сайто, Т. Савада, Н. (2005). Поведение белков плотного соединения, адгезивного соединения и клеточной полярности во время эпителиальной поляризации, вызванной HNF-4alpha. Exp Cell Res 310 , 66–78.

    Шмельцер, Э.Wauthier, E. Reid, L.M. (2006). Фенотипы плюрипотентных предшественников печени человека. Стволовые клетки 24 , 1852–1858.

    Schmidt, C. Bladt, F. Goedecke, S. Brinkmann, V. Zschiesche, W. Sharpe, M. Gherardi, E. Birchmeier, C. (1995). Фактор рассеяния / фактор роста гепатоцитов важен для развития печени. Природа 373 , 699–702.

    Sekhon, S.S. Tan, X. Micsenyi, A. Bowen, W.C. Монга, С.П. (2004). Фактор роста фибробластов обогащает культуры эмбриональной печени для печеночных предшественников.Am J Pathol 164 , 2229–2240.

    Серджи, К. Адам, С. Каль, П. Отто, Х.Ф. (2000). Изучение порока развития протоковой пластинки печени при синдроме Меккеля и обзор других синдромов, сопровождающихся этой аномалией. Педиатр Дев Патол 3 , 568–583.

    Серджи, К. Каль, П. Отто, Х.Ф. (2000). Вклад белков апоптоза и связанных с апоптозом белков в пороки развития примитивной внутрипеченочной билиарной системы при синдроме Меккеля. Am J Pathol 156 , 1589–1598.

    Serls, A.E. Doherty, S. Parvatiyar, P. Wells, J.M. Deutsch, G.H. (2005). Различные пороги факторов роста фибробластов формируют вентральную часть передней кишки в печень и легкие. Разработка 132 , 35–47.

    Шарма, А.Д. Канц, Т. Фогель, А. Шамбах, А. Харидасс, Д. Икен, М. Блейдиссель, М. Маннс, М. Шолер, Х.Р. Отт, М. (2008). Клетки-предшественники печени, полученные из эмбриональных стволовых клеток мыши, приживаются в печени реципиента с ограниченной способностью к формированию ткани печени.Трансплантация клеток 17 , 313–323.

    Шен, М. (2007). Узловая передача сигналов: роль в развитии и регуляция. Разработка 134 , 1023–1034.

    Shin, D. Shin, C.H. Такер, Дж. Обер, Э.А. Рентч, Ф. Посс, К. Хаммершмидт, М. Маллинс, М. Stainier, D.Y. (2007). Передача сигналов Bmp и Fgf важна для спецификации печени у рыбок данио. Разработка 134 , 2041–2050.

    Сиодзири, Н. (1984). Происхождение клеток внутрипеченочных желчных протоков у мышей.J Embryol Exp Morphol 79 , 25–39.

    Сиодзири, Н. Сугияма, Ю. (2004). Иммунолокализация компонентов внеклеточного матрикса и интегринов во время развития печени мышей. Гепатология 40 , 346–355.

    Сиодзири, Н. Такешита, К. Ямасаки, Х. Ивата, Т. (2004). Подавление экспрессии C / EBP альфа при дифференцировке желчных клеток из гепатобластов во время развития печени мышей. J Hepatol 41 , 790–798.

    Сориано, Е. Бильев, Т.А. Хуан, Т. Чжао, В. Дарлингтон, Г.Дж. (1995). Связывание ДНК белками C / EBP коррелирует с пролиферацией гепатоцитов. In vitro Cell Dev Biol Anim 31 , 703–709.

    Соса-Пинеда, Б. Вигл, Дж. Т. Оливер, Г. (2000). Миграция гепатоцитов во время развития печени требует Prox1. Нат Генет 25 , 254–255.

    Сото-Гутьеррес, А. Кобаяши, Н. Ривас-Каррильо, Дж. Д. Наварро-Альварес, Н. Чжао, Д. Окицу, Т. Ногучи, Х. Басма, Х. Табата, Ю. Чен, Ю. (2006). Устранение печеночной недостаточности у мышей с использованием имплантированного печеночного устройства, содержащего гепатоциты, полученные из ES-клеток.Nat Biotechnol 24 , 1412–1419.

    Сото-Гутьеррес, А. Наварро-Альварес, Н. Чжао, Д. Ривас-Каррильо, Д.Д. Лебковски, Дж. Танака, Н. Фокс, И.Дж. Кобаяши, Н. (2007). Дифференциация эмбриональных стволовых клеток мыши в гепатоцитоподобные клетки путем совместного культивирования с линиями непаренхимных клеток печени человека. Nat Protoc 2 , 347–356.

    Stafford, D. Hornbruch, A. Mueller, P.R. Prince, V.E. (2004). Консервативная роль ретиноидной передачи сигналов в развитии поджелудочной железы позвоночных.Dev Genes Evol 214 , 432–441.

    Стенверс, К.Л. Турский, М. Хардер, К. Контури, Н. Аматаякуль-Чантлер, С. Грааль, Д. Смолл, К. Вайнберг, Р.А. Сизеланд, А. Чжу, Х. Дж. (2003). Дефекты сердца и печени и снижение чувствительности к трансформирующему фактору роста бета2 у эмбрионов с дефицитом рецепторов трансформирующего фактора роста бета типа III. Mol Cell Biol 23 , 4371–4385.

    Strick-Marchand, H. Morosan, S. Charneau, P. Kremsdorf, D. Weiss, M.C. (2004). Бипотенциальные линии эмбриональных стволовых клеток печени мыши способствуют регенерации печени и дифференцируются в желчные протоки и гепатоциты.Proc Natl Acad Sci USA 101 , 8360–8365.

    Strick-Marchand, H. Weiss, M.C. (2002). Индуцируемая дифференцировка и морфогенез бипотенциальных клеточных линий печени из эмбрионов мышей дикого типа. Гепатология 36 , 794–804.

    Strick-Marchand, H. Weiss, M.C. (2003). Эмбриональные клетки печени и постоянные линии как модели дифференцировки клеток гепатоцитов и желчных протоков. Mech Dev 120 , 89–98.

    Сухи, Ф.Дж. (2003). Клинические проблемы с аномалиями развития желчевыводящих путей.Семин Гастроинтест Дис 14 , 156–164.

    Suksaweang, S. Lin, C.M. Цзян Т. Hughes, M.W. Widelitz, R.B. Chuong, C.M. (2004). Морфогенез куриной печени: идентификация локализованных зон роста и роль бета-катенина / Wnt в регуляции размера. Дев Биол 266 , 109–122.

    Судзуки, А. Ивама, А. Мияшита, Х. Накаучи, Х. Танигучи, Х. (2003). Роль факторов роста и внеклеточного матрикса в контроле дифференцировки проспективно изолированных стволовых клеток печени.Разработка 130 , 2513–2524.

    Судзуки, А. Секия, С. Бушер, Д. Изписуа Бельмонте, Дж. К. Танигучи, Х. (2008). Tbx3 контролирует судьбу печеночных клеток-предшественников в развитии печени путем подавления экспрессии p19ARF. Разработка 135 , 1589–1595.

    Судзуки, Т. Канаи, Ю. Хара, Т. Сасаки, Дж. Сасаки, Т. Кохара, М. Маэхама, Т. Тая, К. Шитара, Х. Ёнекава, Х. (2006). Решающая роль малой GTPase ARF6 в формировании печеночного канатика во время развития печени.Mol Cell Biol 26 , 6149–6156.

    Таката, Н. (1960). Дифференцировка in vivo изолированной энтодермы под влиянием мезодермы у Triturus Pyrrhogaster. Embryologica 5 , 38–70.

    Tan, X. Apte, U. Micsenyi, A. Kotsagrelos, E. Luo, J.H. Ранганатан, С. Монга, Д.К. Белл, А. Михалопулос, Г.К. Монга, С.П. (2005). Рецептор эпидермального фактора роста: новая мишень пути Wnt / бета-катенин в печени. Гастроэнтерология 129 , 285–302.

    Tan, X. Behari, J. Cieply, B. Michalopoulos, G.K. Монга, С.П. (2006). Условное удаление бета-катенина показывает его роль в росте и регенерации печени. Гастроэнтерология 131 , 1561–1572.

    Tan, X. Yuan, Y. Zeng, G. Apte, U. Thompson, M.D. Cieply, B. Stolz, D.B. Михалопулос, Г. Кестнер, К. Монга, С.П. (2008). Делеция бета-катенина в гепатобластах нарушает морфогенез печени и выживание во время развития мышей. Гепатология 47 , 1667–1679.

    Тан, Ю. Катури, В. Дилльнер, А. Мишра, Б. Дэн, C.X. Мишра, Л. (2003). Нарушение передачи сигналов трансформирующего фактора роста-бета у мышей с дефицитом бета-спектрина ELF. Наука 299 , 574–577.

    Танимидзу, Н. Миядзима, А. (2004). Передача сигналов Notch контролирует дифференцировку гепатобластов, изменяя экспрессию обогащенных печенью факторов транскрипции. J Cell Sci 117 , 3165–3174.

    Тацуми, Н. Мики, Р. Кацу, К. Йокучи, Ю. (2007). Передача сигналов Neurturin-GFRalpha2 контролирует миграцию зачатка печени по венозному протоку у куриного эмбриона.Dev Biol 307 , 14–28.

    Тератани, Т. Ямамото, Х. Аояги, К. Сасаки, Х. Асари, А. Куинн, Г. Терада, М. Очия, Т. (2005). Прямая спецификация судьбы печени из эмбриональных стволовых клеток мыши. Гепатология 41 , 836–846.

    Thomas, P.Q. Браун, А. Беддингтон, Р. (1998). Hex: ген гомеобокса, выявляющий асимметрию периимплантации в эмбрионе мыши и ранний транзиторный маркер предшественников эндотелиальных клеток. Разработка 125 , 85–94.

    Тисо, Н.Филиппи, А. Паулс, С. Бортолусси, М. Аргентон, Ф. (2002). Передача сигналов BMP регулирует формирование паттерна переднезадней энтодермы у рыбок данио. Mech Dev 118 , 29–37.

    Томидзава, М. Гарфилд, С. Фактор, В. Ксантопулос, К. Г. (1998). Гепатоциты, дефицитные по CCAAT / связывающему белку энхансеру альфа (C / EBP альфа), проявляют характер как гепатоцитарного, так и билиарного эпителиальных клеток. Biochem Biophys Res Commun 249 , 1–5.

    Tremblay, K.D. Зарет, К. (2005). Определенные популяции клеток энтодермы сходятся, чтобы генерировать зародышевый зачаток печени и ткани брюшной части передней кишки.Дев Биол 280 , 87–99.

    Wandzioch, E. Kolterud, A. Jacobsson, M. Friedman, S.L. Карлссон, Л. (2004). У мышей Lhx2 — / — развивается фиброз печени. Proc Natl Acad Sci USA 101 , 16549–16554.

    Wang, N.D. Finegold, M.J. Bradley, A. Ou, C.N. Абдельсаед, С. Уайльд, доктор медицины Тейлор, Л. Уилсон, Д. Дарлингтон, Дж. Дж. (1995). Нарушение энергетического гомеостаза у мышей с нокаутом C / EBP альфа. Наука 269 , 1108–1112.

    Ван, З. Долле, П. Кардосо, В.В. Нидеррайтер, К. (2006). Ретиноевая кислота регулирует морфогенез и формирование паттерна производных задней части передней кишки. Дев Биол 297 , 433–445.

    Ватанабэ, Т. Накагава, К. Охата, С. Китагава, Д. Нишитай, Г. Сео, Дж. Танемура, С. Симидзу, Н. Кишимото, Х. Вада, Т. (2002). Опосредованная SEK1 / MKK4 передача сигналов SAPK / JNK участвует в пролиферации эмбриональных гепатобластов путем, отличным от антиапоптоза, индуцированного NF-kappaB. Дев Биол 250 , 332–347.

    Ватт, А.Дж. Гаррисон, У.Д. Дункан, С.А. (2003). HNF4: центральный регулятор дифференцировки и функции гепатоцитов. Гепатология 37 , 1249–1253.

    Ватт, А.Дж. Чжао, Р. Ли, Дж. Дункан, С.А. (2007). Развитие печени и брюшной части поджелудочной железы млекопитающих зависит от GATA4. BMC Dev Biol 7 , 37.

    Вайнштейн, М. Монга, С.П. Лю, Ю. Броди, С. Г. Тан, Ю. Ли, К. Мишра, Л. Дэн, К. X. (2001). Белки Smad и фактор роста гепатоцитов контролируют параллельные регуляторные пути, которые сходятся на бета1-интегрине, способствуя нормальному развитию печени.Mol Cell Biol 21 , 5122-5131.

    Wells, J.M. Melton, D.A. (2000). Ранняя энтодерма мышей формируется растворимыми факторами из соседних зародышевых листков. Разработка 127 , 1563–1572.

    Ямасаки, Х. Сада, А. Ивата, Т. Нива, Т. Томизава, М. Ксантопулос, К.Г. Койке, Т. Сиодзири, Н. (2006). Подавление экспрессии C / EBPalpha в перипортальных гепатобластах может стимулировать дифференцировку желчных клеток за счет увеличения экспрессии Hnf6 и Hnf1b. Разработка 133 , 4233–4243.

    Янаи, М. Тацуми, Н. Хасунума, Н. Кацу, К. Эндо, Ф. Йокучи, Ю. (2008). Передача сигналов FGF разделяет клоны желчных клеток из гепатобластов кур совместно с компонентами BMP4 и ECM in vitro. Дев Дин 237 , 1268–1283.

    Ясунага, М. Тада, С. Торикай-Нисикава, С. Накано, Ю. Окада, М. Джакт, Л.М. Нисикава, С. Чиба, Т. Эра, Т. (2005). Индукция и мониторинг дифференцировки дефинитивной и висцеральной энтодермы мышиных ES-клеток. Nat Biotechnol 23 , 1542–1550.

    Йовчев, М. Грозданов, П. Чжоу, Х. Рахерла, Х. Гуха, Ч. Дабева, доктор медицины (2008). Идентификация взрослых клеток-предшественников печени, способных к репопуляции поврежденной печени крысы. Гепатология 47 , 636–647.

    юаней, Z.R. Кобаяши, Н. Косака, Т. (2006). Человеческие мутанты Jagged 1 вызывают дефект печени при синдроме Алажиля за счет сверхэкспрессии фактора роста гепатоцитов. J Mol Biol 356 , 559–568.

    Зарет, К.С. (2008). Генетическое программирование предшественников печени и поджелудочной железы: уроки дифференцировки стволовых клеток.Nat Rev Genet.

    Zeng, G. Awan, F. Otruba, W. Muller, P. Apte, U. Tan, X. Gandhi, C. Demetris, A.J. Монга, С.П. (2007). Wnt’er в печени: экспрессия генов Wnt и frizzled у мышей. Гепатология 45 , 195–204.

    Чжан, В. Яцкевич, Т.А. Бейкер, Р. Антин, П. (2004). Регуляция экспрессии гена Hex и начальные стадии гепатогенеза птиц с помощью передачи сигналов Bmp и Fgf. Дев Биол 268 , 312–326.

    Чжао, Р. Дункан, С.А. (2005). Эмбриональное развитие печени.Гепатология 41 , 956–967.

    Чжао, Р. Ватт, А.Дж. Батл, M.A. Li, J. Bondow, B.J. Duncan, S.A. (2008). Потеря как GATA4, так и GATA6 блокирует дифференцировку сердечных миоцитов и приводит к акардии у мышей. Дев Биол 317 , 614–619.

    Чжао, Р. Ватт, А.Дж. Ли, Дж. Любке-Уиллер, Дж. Морриси, Э.Э. Дункан, С.А. (2005). GATA6 необходим для эмбрионального развития печени, но незаменим для раннего формирования сердца. Mol Cell Biol 25 , 2622–2631.

    Zorn, A.M. Уэллс, Дж. М. (2007). Молекулярные основы развития энтодермы позвоночных. Int Rev Cytol 259 , 49–111.

    нормальный УЗИ печени как

    УЛЬТРАЗВУК ПЕЧЕНИ — Нормальный

    Протокол для верхней части живота
    Для протокола сканирования печени
    Объяснение для функциональных тестов печени

    ИЗОБРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ

    Сегментарная анатомия печени
    Щелкните изображение, чтобы увеличить версию для печати.

    ПОЛОЖЕНИЕ ЗОНДА ДЛЯ СКАНИРОВАНИЯ ПЕЧЕНИ

    Правая доля печени

    УЗИ печени — протокол

    Роль ультразвука

    Для оценки:

    • Размер
    • Контур капсулы (гладкий, крупный, дольчатый)
    • Паренхиматозная эхогенность
    • Васкулярность
    • Желчное дерево
    • Масса или коллекции

    Ограничения

    • Ожирение и пациенты с тяжелыми случаями метаболических нарушений, таких как гемохроматоз и жировая инфильтрация, уменьшают детализацию и диагностическую ценность сканирования.

    Препарат

    • В идеале, голодайте пациента в течение 6 часов, чтобы уменьшить количество газов в кишечнике и предотвратить сокращение желчного пузыря.

    Выбор оборудования

    • В зависимости от размера пациента изогнутый линейный массив 2-6Mhz.
    • Если есть узелковая граница печени, то линейный массив с частотой 7-12 МГц лучше оценит это. Хорошие возможности цвета / мощности / допплера при оценке сосудов или васкуляризации структуры.
    • Будьте готовы изменить положение фокальной зоны и выходную частоту зонда (или зондов) для адекватной оценки как поверхностных, так и более глубоких структур.

    Техника сканирования

    Начните полностью прочесать печень.

    Пациенту потребуется сделать глубокий вдох, чтобы полностью визуализировать верхние границы печени.

    Посмотрите поперечно вверх и вниз по левой доле из подреберного доступа.Посмотрите поперек правой доли подреберья или межреберья.

    Переверните пациента в положение лежа на левом боку для оценки доли Rt только после проверки жидкости. Кишечный газ может перекрывать печень при подреберном доступе, поэтому при визуализации пациента может помочь вздутие живота. Кроме того, просмотр межреберных промежутков между каждым реберным пространством может обеспечить тщательную визуализацию.
    Ищите:

    • Однородная аттенюативная v (нормальная v жирная)
    • Грубая эхотекстура гладкой v
    • изображение bmode здесь

    • Размер: Чтобы измерить размер печени, используйте сагиттальный подход по средней ключичной линии.Измерьте расстояние от диафрагмы до нижней границы на изображении в режиме b. Это может быть очень субъективным. Также посмотрите на нижний край печени по отношению к правой почке: он должен заканчиваться на полпути вниз по почке. Изображение Bmode: увеличенная печень будет иметь закругленные границы.

    После того, как вы тщательно просканировали печень, начинайте делать снимки.

    Нормальные измерения печени

    —Мы должны уметь определять такие состояния, как гепатомегалия, спленомегалия, почечная недостаточность и аневризма брюшной аорты.

    —Это должно быть постоянное измерение, чтобы можно было сравнивать размеры с течением времени.

    — Для точности штангенциркуль необходимо расположить в одном и том же положении между сонографами. В идеале для последующей оценки должен использоваться один и тот же сонографист.

    — Верхняя граница проходит по правой среднеключичной линии в 5-м межреберье.

    (См. Диагностическое УЗИ, 3-е издание, Том 1. Румак и др.)

    —У большинства людей нижняя граница продолжается до нижнего края реберной дуги.

    —Если он измеряется по средней линии печени с большим полем зрения, он должен измерять

    Ультразвуковое определение гепатомегалии. J Clin Ультразвук 1981 Госинк BB)

    от задней диафрагмы до нижнего переднего края. Однако размер органа увеличивается с возрастом, полом, ростом, весом и площадью тела.

    —Если измерение проводится от передней диафрагмы до нижнего края печени по среднеключичной линии, оно не должно быть> 13 см (см. Ультразвуковое исследование. Введение в нормальную структуру и функциональную анатомию: WB Saunders; 1995.Карри Р.А. и Темпкин Б.Б.)

    —Будьте осторожны, чтобы не запутаться с лепестком Риделя, поскольку он может увеличить размер.

    СРЕДНИЙ КЛЮЧ

    Если измерение проводится от муравьиной диафрагмы до нижнего края печени по среднеключичной линии, оно не должно быть> 13 см

    МИДГЕПАТИЧЕСКИЙ

    При измерении по средней линии печени с большим полем обзора расстояние от постдиафрагмы до нижнего переднего края должно быть <16 см.


    Задокументируйте нормальную анатомию и любую обнаруженную патологию, включая размеры и васкуляризацию, если показано.

    Общая патология

    • Печень жирная
    • Кисты печени
    • Гемангиома
    • Портальная гипертензия
    • Тромбоз воротной вены
    • Тромбоз печеночной вены
    • Абсцесс печени / коллекция
    • Цирроз
    • Травма
    • Метастазы
    • HCC
    • Абсцесс

    Базовая обработка изображений в твердой копии

    Серия печеночных изображений должна включать следующие минимальные изображения;

    • продольный
      • Левая доля
      • Хвостатая доля
      • IVC
      • Porta hepatis
      • Сравнение с Rt Kidney
    • Поперечный
      • Левая доля
      • Левая печеночная вена
      • Вена левая воротная
      • Вена правая воротная
    • Средняя и правая печеночная вена

    Обратите внимание, что нельзя делать снимок, если на нем нет сосуда, т.е.Портальная или печеночная вена, потому что вы должны быть в состоянии определить, в каком сегменте печени было получено изображение. Посмотрите на направление потока в воротной вене путем межреберного сканирования, чтобы получить оптимальное направление потока с помощью цветного допплера Используйте спектральный допплер, чтобы продемонстрировать гепатопетальный или гепатофугальный кровоток. При ожирении печени можно оценить печеночные вены и использовать спектральный допплер для визуализации нормальной формы волны при сокращении предсердий.

    • Помните, что изображения — это лишь образец того, что вы видели.Если вы пропустите патологию, то не имеет значения, насколько совершенны изображения.

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *