Днк впч 31 типа у женщин что это: Вирус папилломы человека 31/33 тип, ДНК HPV 31/33

Содержание

Вирус папилломы человека (ВПЧ) и рак шейки матки

Что такое ВПЧ?

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является самой распространенной вирусной инфекцией половых путей. Большинство сексуально активных женщин и мужчин приобретают инфекцию в какой-то момент своей жизни, а некоторые могут быть повторно инфицированы.

Пиковый период инфицирования как для женщин, так и для мужчин начинается вскоре после того, как они становятся сексуально активными. ВПЧ передается половым путем, но для передачи вируса не обязателен проникающий секс. Телесный генитальный контакт является хорошо установленным путем передачи инфекции.

Многие типы ВПЧ не причиняют проблем. ВПЧ-инфекции обычно проходят сами, без каких-либо вмешательств, через несколько месяцев после инфицирования, и около 90% проходят в течение 2 лет. Небольшая доля инфекций, вызываемых определенными типами ВПЧ, может продолжаться и приводить к развитию рака шейки матки.  

На сегодняшний день рак шейки матки является самой распространенной болезнью, связанной с ВПЧ. Почти все случаи рака шейки матки могут быть обусловлены ВПЧ‑инфекций.

Инфекция, вызываемая некоторыми типами ВПЧ, может также приводить к развитию рака ануса, вульвы, влагалища, пениса и ротоглотки, который можно предотвратить благодаря использованию таких же стратегий первичной профилактики, как и для рака шейки матки.

Типы ВПЧ, не вызывающие рак (особенно типы 6 и 11), могут приводить к развитию остроконечных кондилом и респираторного папилломатоза (болезнь, при которой опухоли вырастают в дыхательных путях, ведущих из носа и рта в легкие). И хотя эти состояния очень редко приводят к смерти, они часто могут приводить к заболеваниям. Остроконечные кондиломы широко распространены, крайне инфекционны и негативно сказываются на сексуальной жизни.

Как ВПЧ-инфекция приводит к развитию рака шейки матки?

Хотя большинство ВПЧ-инфекций и предраковых поражений проходят сами по себе, для всех женщин существует риск того, что ВПЧ-инфекция может стать хронической, а предраковые поражения разовьются в инвазивный рак шейки матки.

У женщин с нормальной иммунной системой рак шейки матки развивается в течение 15-20 лет. У женщин с ослабленной иммунной системой, например с ВИЧ-инфекцией при отсутствии лечения, на его развитие может потребоваться лишь 5-10 лет.

Факторы риска персистенции ВПЧ и развития рака шейки матки  

  • тип ВПЧ – его канцерогенность, или способность вызывать рак;
  • иммунный статус – люди с ослабленной иммунной системой, такие как ВИЧ-инфицированные люди, с большей вероятностью имеют стойкие ВПЧ-инфекции, которые быстрее развиваются в предрак и рак;
  • коинфекция другими возбудителями, передаваемыми половым путем, такими как возбудители простого герпеса, хламидиоза и гонореи;
  • количество родов (число рожденных детей) и ранние первые роды;
  • употребление табака.

Глобальное бремя рака шейки матки

Рак шейки матки является четвертым наиболее распространенным видом рака среди женщин в глобальных масштабах – по оценкам, в 2018 г. произошло 570 000 новых случаев заболевания, и на этот вид рака пришлось 7,5% всех случаев смерти женщин от рака. По оценкам, более 85% из более чем 311 000 ежегодных случаев смерти от рака шейки матки происходят в странах с низким и средним уровнем дохода. Вероятность заболевания раком шейки матки у женщин с ВИЧ-инфекцией в шесть раз выше, чем у женщин, не инфицированных ВИЧ, и, по оценкам, 5% всех случаев заболевания раком шейки матки связаны с ВИЧ (2).

В странах с высоким уровнем дохода имеются программы, которые предоставляют девочкам возможности для вакцинации против ВПЧ, а женщинам – для регулярного скрининга. Скрининг позволяет выявлять предраковые поражения на стадиях, когда их можно легко лечить. 

В странах с низким и средним уровнем дохода доступ к таким профилактическим мерам ограничен, и рак шейки матки часто выявляется лишь на поздних стадиях, когда развиваются симптомы. Кроме того, доступ к лечению болезни на таких поздних стадиях (например, хирургическая операция, лучевая терапия и химиотерапия) может быть очень ограниченным, что приводит к высоким уровням смертности от рака шейки матки в этих странах.

Высокую глобальную смертность от рака шейки матки (стандартизированный по возрасту показатель: 6,9/100 000 в 2018 г.) можно снизить с помощью эффективных мероприятий.

Борьба с раком шейки матки: комплексный подход

В Глобальной стратегии по ускорению элиминации рака шейки матки как проблемы общественного здравоохранения, принятой ВАЗ в 2020 г., рекомендуется применять комплексный подход к профилактике рака шейки матки и борьбе с ним. Рекомендуемый комплекс мер включает мероприятия, охватывающие весь жизненный цикл.

Первичная профилактика Вторичная профилактика Третичная профилактика 
Девочки 9-14 лет

  • Вакцинация против ВПЧ
Женщины 30 лет или старше Все женщины по мере необходимости
Девочки и мальчики в соответствующих случаях

  • Санитарное просвещение и предупреждения в отношении употребления табака
  • Половое воспитание с учетом возраста и культуры
  • Поощрение использования презервативов и предоставление их лицам, имеющим сексуальные отношения
  • Мужское обрезание
 
 

  • Скрининг с помощью высокоэффективного теста, эквивалентного или превосходящего тест на ВПЧ  
  • Последующее лечение предраковых поражений, начатое незамедлительно или как можно скорее
Лечение инвазивного рака в любом возрасте

  • Хирургическая операция
  • Лучевая терапия
  • Химиотерапия
  • Паллиативная помощь

Борьба должна быть многодисциплинарной и включать компоненты просвещения на уровне общин, социальной мобилизации, вакцинации, скрининга, лечения и паллиативной помощи.

Первичная профилактика начинается с вакцинации девочек против ВПЧ в возрасте 9‑14 лет, то есть до того, как они становятся сексуально активными. 

Женщины, ведущие активную половую жизнь, должны проходить скрининг для выявления аномальных цервикальных клеток и предраковых поражений начиная с 30‑летнего возраста. Скрининг сексуально активных женщин с ВИЧ-инфекцией следует начинать в более раннем возрасте, сразу после получения положительного результата теста на ВИЧ.  

Для лечения предраковых поражений рекомендуется удаление аномальных клеток или поражений, которое проводится амбулаторно (аномальную ткань шейки матки можно разрушить с помощью криотерапии или термоабляции).

При наличии признаков рака шейки матки варианты лечения инвазивного рака включают хирургическую операцию, лучевую терапию и химиотерапию, и пациентов необходимо направлять на правильный уровень обслуживания.

Вакцинация против ВПЧ

В настоящее время имеются 3 преквалифицированные вакцины, защищающие от ВПЧ
16 и 18, которые, как известно, вызывают как минимум 70% раковых заболеваний шейки матки. Третья вакцина защищает еще от пяти канцерогенных типов ВПЧ, которые вызывают еще 20% раковых заболеваний шейки матки. Учитывая, что вакцины, которые защищают только от ВПЧ 16 и 18, имеют также некоторую перекрестную защиту от этих менее распространенных типов ВПЧ, вызывающих рак шейки матки, ВОЗ считает, что эти три вакцины в равной мере защищают от рака шейки матки. Две из этих вакцин защищают также от ВПЧ 6 и 11 типов, которые приводят к развитию аногенитальных кондилом.

Результаты клинических испытаний и пост-маркетингового наблюдения свидетельствуют о том, что вакцины против ВПЧ в высокой степени безопасны и эффективны в профилактике ВПЧ-инфекций, серьезных предраковых поражений и инвазивного рака (3).

Вакцины против ВПЧ наиболее эффективны, если вакцинация проводится до воздействия ВПЧ. Поэтому ВОЗ рекомендует проводить вакцинацию девочек в возрасте от 9 до 14 лет, когда большинство из них еще не начинают половую жизнь. Вакцины не могут лечить ВПЧ-инфекции или связанные с ВПЧ заболевания, такие как рак.

В некоторых странах введена вакцинация мальчиков с учетом того, что вакцинация позволяет предотвращать развитие генитального рака как у мужчин, так и у женщин, а две имеющиеся вакцины позволяют также предотвращать развитие генитальных кондилом у мужчин и женщин. 

ВОЗ рекомендует проводить вакцинацию девочек в возрасте 9-14 лет, поскольку это является самой эффективной с точки зрения затрат мерой общественного здравоохранения против рака шейки матки.

Вакцинация против ВПЧ не заменяет скрининг на рак шейки матки. В странах, где вакцинация против ВПЧ введена в действие, программы скрининга все еще могут нуждаться в разработке или усилении.

Скрининг на предраковые поражения и их лечение

Скрининг на рак шейки матки включает тестирование на предрак и рак, при этом проводится все больше тестов на ВПЧ-инфекцию. Тестирование проводится среди женщин, не имеющих симптомов и чувствующих себя совершенно здоровыми. Если скрининг выявляет ВПЧ-инфекцию или предраковые поражения, их можно легко лечить и тем самым предотвратить развитие рака. Скрининг может также выявить рак на ранней стадии с высокой вероятностью излечения.

С учетом того что предраковые поражения развиваются на протяжении многих лет, каждой женщине начиная с 30 лет, а затем регулярно (в зависимости от используемого теста) рекомендуется проходить скрининг. Для сексуально активных женщин с ВИЧ‑инфекцией скрининг необходимо проводить как можно раньше, как только они узнают о своем ВИЧ-статусе. 

Скрининг должен быть увязан с лечением и ведением пациентов с положительными результатами скрининга. Скрининг без надлежащего ведения пациентов не соответствует требованиям этики.

В настоящее время ВОЗ рекомендует 3 разных типа скрининга:

  • ДНК-тестирование на типы ВПЧ высокого риска
  • визуальная проверка с использованием уксусной кислоты
  • обычный тест Папаниколау (Pap) и жидкостная цитология  

Для лечения предраковых поражений ВОЗ рекомендует использовать криотерапию или термоабляцию, а также процедуру электрохирургического петлевого иссечения при ее наличии. В случае поражений на поздних стадиях женщин следует направлять для дальнейших исследований и надлежащего лечения.

Лечение инвазивного рака шейки матки

Женщин с симптомами, позволяющими предполагать рак шейки матки, необходимо направлять в соответствующие медицинские учреждения для дальнейшего обследования, диагностики и лечения.

Симптомы ранней стадии рака шейки матки могут включать:

  • нерегулярные кровянистые выделения или небольшие кровотечения в период между менструациями у женщин репродуктивного возраста;
  • кровянистые выделения или кровотечения в постклимактерический период;
  • кровотечения после полового акта; и
  • обильные влагалищные выделения, иногда с неприятным запахом.

По мере развития рака шейки матки могут появляться более серьезные симптомы, включая:

  • постоянные боли в области спины, ноги и/или таза;
  • потеря веса, усталость, потеря аппетита;
  • выделения с неприятным запахом и неприятные ощущения во влагалище; и
  • отек ноги или обеих нижних конечностей.

На более поздних стадиях могут возникать другие тяжелые симптомы в зависимости от того, на какие органы распространился рак.

Диагноз рака шейки матки должен ставиться на основе результатов гистопатологического исследования. Определение стадии проводится на основе размера опухоли и распространения болезни в пределах таза и на удаленные органы. Лечение зависит от стадии болезни и включает хирургическую операцию, лучевую терапию и химиотерапию. Паллиативная помощь также является важным элементом ведения онкологических пациентов, позволяющим облегчать чрезмерную боль и страдания.

Деятельность ВОЗ

Всемирная ассамблея здравоохранения приняла глобальную стратегию по ускорению элиминации рака шейки матки как проблемы общественного здравоохранения и установленные в ней цели и задачи на период 2020-2030 гг. (WHA73.2) (4). В рамках глобальной стратегии поставлены задачи для ускорения элиминации рака шейки матки: 

  • пороговое значение для элиминации в качестве проблемы общественного здравоохранения установлено на уровне 4 на 100 000 женщин в год;
  • для того чтобы страны встали на путь элиминации рака шейки матки к 2030 г. должны быть достигнуты приведенные ниже целевые показатели 90-70-90;
  • 90% девочек к 15 годам должны быть в полной мере вакцинированы против ВПЧ;
  • 70% женщин должны пройти скрининг на основе высокоэффективного теста в возрасте 35 лет и затем в возрасте 45 лет;
  • 90% женщин с выявленной болезнью шейки матки должны получать лечение (обеспечить лечение для 90% женщин с предраком; обеспечить ведение 90% женщин с инвазивным раком).

ВОЗ разработала руководство и инструментарий по профилактике рака шейки матки и борьбе с ним путем вакцинации, скрининга и лечения инвазивного рака, которые размещены в хранилище знаний. ВОЗ сотрудничает со странами и партнерами в разработке и осуществлении всеобъемлющих программ в соответствии с глобальной стратегией.

Справочная литература

(1) Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bray F (2018). Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.fr/today

(2) Stelzle D, Tanaka LF, Lee KK, et al. Estimates of the global burden of cervical cancer associated with HIV. Lancet Glob Health 2020; published online Nov 16. DOI:S2214-109X(20)30459-9  https://www.thelancet.com/journals/langlo/article/PIIS2214-109X(20)30459-9/fulltext 

(3) Lei et al (2020)  HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer.  N Engl J Med 2020;383:1340-8. DOI: 10.1056/NEJMoa1917338

(4) World Health Organization. Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem  https://www.who.int/publications/i/item/9789240014107

ВПЧ — КВД №2

Что такое ВПЧ?

Генитальная папилломавирусная инфекция – это инфекция, передаваемая половым путем (ИППП). Возбудитель папилломавирусной инфекции — вирусы папилломы человека (ВПЧ). Вирусы папилломы человека – это группа вирусов, которая включает около 100 различных типов. Более 30 типов ВПЧ передаются половым путем, инфицируют половые органы и область ануса женщин и мужчин.

Большинство инфицированных не знают о своем заболевании, не имеют клинических проявлений и, более того, могут самопроизвольно выздороветь.

Часть этих вирусов называют вирусами «высокого канцерогенного риска», они могут вызвать предраковые поражения гениталий. Исследования последних лет подтвердили главную роль ВПЧ в развитии рака шейки матки. ВПЧ высокого риска также играют роль в возникновении рака вульвы, влагалища у женщин и рака полового члена у мужчин. К вирусам высокого риска относят 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 53, 56, 58, 59, 68, 69 типы – эти типы ВПЧ ответственны за 95-98% случаев развития рака шейки матки. Они вызывают рост ненормальных клеток, который является обычно плоским и почти невидим при обычном осмотре по сравнению с доброкачественными бородавками, которые вызываются вирусами низкого риска – 6, 11 типами. Доброкачественные аногенитальные бородавки появляются через 2 – 6 месяцев после заражения. На развитие предраковых или раковых изменений, связанных с носительством ВПЧ высокого риска уходят годы и часто происходит самопроизвольное излечение от ВПЧ.

Инфекция наиболее распространена в возрасте от 15 до 40 и затрагивает одинаково и женщин и мужчин. К 50 годам жизни, около 80 процентов женщин приобретут ВПЧ — инфекцию.

Около 50-75% сексуально активных людей инфицируются ВПЧ в течение их жизни, и в большинстве случаев инфекция не вызывает заболевания и самопроизвольно излечивается.

Приблизительно 90% ВИЧ-инфицированных также имеют ВПЧ-инфекцию.

Как передается ВПЧ

Вирусы папилломы человека, инфицирующие половую область, передаются, через половые контакты. Большинство заразившихся не имеют видимых проявлений заболевания и поэтому носители ВПЧ не знают о своем инфицировании и могут заразить своих половых партнеров. Иногда инфицированная мать может заразить новорожденного во время родов. Это может привести к так называемому папилломатозу гортани новорожденных.

Проявления инфекции

Большинство заразившихся людей не знают об этом. ВПЧ часто не вызывает никаких проявлений на коже и слизистых оболочках. У части людей развиваются половые бородавки или происходят предраковые изменения на шейке матки, вульве, анальной области или половом члене. Очень редко эти изменения переходят непосредственно в рак. От инфицирования до развития тяжелой дисплазии в среднем проходит 20 лет. Большинство женщин спонтанно излечиваются в течение 9 – 15 месяцев от момента заражения. Основное проявление папилломавирусной инфекции – половые бородавки или остроконечные кондиломы (вызываются ВПЧ 6 и 11 типа) — мягкие бородавчатые образования на короткой тонкой ножке, напоминающие цветную капусту или петушиный гребень с различным расположением (головка полового члена, половой член, малые и большие половые губы, влагалище, шейка матки, область ануса). Остроконечные кондиломы появляются через 2 – 6 месяцев после заражения. Видимые кондиломы обнаруживаются при осмотре.

Диагностика инфекции

Диагностика кондилом проводится на основании осмотра. Диагностика ВПЧ высокого канцерогенного риска и связанных с ними изменений, более сложная задача. В основе диагностики предраковых заболеваний шейки матки в течении многих стоял цитологический анализ мазка (исследование мазка под микроскопом). Однако он имеет ряд существенных недостатков – сложность, низкая чувствительность и высокая частота неопределенных результатов. Американский комитет FDA (комитет по медикаментам и продовольствию) одобрил исследование ВПЧ методом полимеразной цепной реакции — ПЦР, который может определить 13 типов ВПЧ высокого риска. ПЦР на ВПЧобладает высокой чувствительностью, прост в исполнении. Совместное использование цитологических исследований и ПЦР тестов позволяет значительно повысить эффективность диагностики, чувствительность увеличивается до 99 – 100%. Применяемые в РКВД ПЦР тест-системы не уступают, а чаще, даже превосходят зарубежные аналоги. Важно, что выявление ВПЧ высокого риска происходит задолго до появления предраковых изменений слизистых.

ПЦР исследование на ВПЧ высокого риска рекомендовано:

— Как первичный метод в дополнение к цитологии для женщин старше 30 лет.

— Для разрешения сомнительных результатов цитологического исследования.

— Пациенткам, проходящим лечение по поводу дисплазии или рака.

— На первом этапе диагностики для стран, где плохо организованы программы обследования на папилломавирусную инфекцию.

— Для обследования мужчин.

Можно ли излечить это заболевание?

Диагностика и лечение ИППП, должна проводиться в условиях специализированной клиники – КВД, имеющей все необходимые средства для быстрой и точной диагностики.

Специфического лекарства против ВПЧ на сегодняшний день нет. Существует множество методов удаления кондилом, но болезнь может вернуться вновь, поскольку вирус остается в организме человека. Рецидивы возможны в 25% случаев в течение 3 месяцев после лечения. При лечении кондилом необходим осмотр половых партнеров. Однако подавляющее большинство половых партнеров заражены ВПЧ и просто не имеют видимых проявлений заболевания.

Лечение предраковых заболеваний заключается в использовании химических, физических и других методов, с целью изменить структуру пораженных участков слизистых оболочек, а также в применении препаратов стимулирующих иммунитет. В дальнейшем необходимо ежегодное цитологическое исследование и определение ВПЧ методом ПЦР.

Какая связь между ВПЧ и раком шейки матки?

Только факты:

  • Вирусы папилломы человека высокого риска являются основной причиной рака шейки матки.
  • В случаях тяжелой дисплазии (предрака) и рака шейки матки ВПЧ выявляется почти в 100% случаев.
  • Выявление ВПЧ связано с 250-кратным увеличением риска развития тяжелой дисплазии.
  • Рак шейки матки занимает 1-е место среди причин женской смертности в развивающихся странах.
  • Рак шейки матки занимает 2-е место после рака молочной железы среди женщин в мире – 250 тысяч смертей ежегодно.
  • В России ежегодно 12 300 женщин заболевает раком шейки матки и более 6 тысяч пациенток ежегодно умирает.
  • За последние 10 лет средний возраст заболевших снизился с 58 до 55 лет.
  • У женщин до 29 лет заболеваемость выросла в 2 раза.
  • ВПЧ высокого риска вызывают рак шейки матки в 100% случаев, рак заднего прохода – 90%, рак влагалища и вульвы – 40%, рак полового члена – 40% и рак ротоглотки в 12% случаев.
  • Американское Общество Раковых Заболеваний прогнозировали на 2004 год, что приблизительно у 10 520 женщин разовьется агрессивный рак шейки матки и приблизительно 3 900 женщины умрут от этой болезни. Большинство женщин с агрессивным раком шейки матки, не проходили правильного обследования на ВПЧ инфекцию.

Профилактика инфекции

Вернейший способ предотвращения половой ВПЧ-инфекции состоит в том, чтобы воздержаться от любого полового контакта с другим индивидуумом.

Долговременные сексуальные отношения с постоянным половым партнером не дает 100% гарантии от инфицирования ВПЧ. Трудно определить, без специальных тестов, инфицирован ли в настоящее время половой партнер.

Мужские презервативы из латекса, при правильном применении снижают риск передачи инфекции.

Любые проявления, такие как боль или неприятные ощущения при мочеиспускании, необычная сыпь, выделения являются сигналом для прекращения половых контактов и немедленного обследования в условиях специализированной клиники – РКВД. Если у больного обнаружены ИППП, он должен сообщить об этом своим половым партнерам, для того чтобы они также прошли полное обследование и соответствующее лечение. Это снизит риск развития серьезных осложнений и предотвратит возможность повторного заражения.

 

Что делать, если у вас обнаружен Вирус папилломы человека (ВПЧ)? Диагностика, лечение, профилактика.


Сейчас часто начали диагностировать у пациентов вирус папилломы человека (ВПЧ) и после этого стал возникать извечный вопрос, что делать?


Для начала, хотелось бы немного рассказать о нем: определение вируса папилломы человека.


Если обобщить, то ВПЧ – инфекция может находиться в следующих формах:

  1. Латентное течение определяется как персистенция папилломавируса в базальном слое эпителия. При этом вирус находится в эписомальной форме (молекула ДНК вируса не внедрена в молекулу ДНК клетки) и не приводит к патологическим изменениям в клетках. Латентное течение инфекции характеризуется отсутствием клинических проявлений, кольпоскопической, цитологической и гистологической нормой. Наличие ВПЧ-инфекции определяется ДНК-методами (ПЦР).
  2. Продуктивная инфекция предусматривает клинические проявления инфекции (папилломы, бородавки, кондиломы). При этом вирус, существующий в эписомальной форме, копируется в инфицированных клетках. Одновременно происходит усиленное размножение клеток базального слоя эпителия, что ведет к прогрессированию инфекции и появлению вегетаций (разрастаний). Клинически продуктивная инфекция определяется как бородавки или папилломы. Вирус выявляется методом ПЦР. При гистологическом исследовании определяются явления гиперкератоза (повышенного ороговения, т.е. старения клеток).
  3. Дисплазия (неоплазия) развивается при интеграции (внедрение) ДНК вируса в геном клетки. При неоплазии происходят изменения в структуре эпителиальных клеток. Наиболее часто поражения локализуются в переходной зоне шейки матки. На стыке многослойного плоского и цилиндрического эпителия базальные клетки, чувствительные к вирусной инфекции, находятся в непосредственной близости к поверхностным слоям, что облегчает контакт с вирусом при инфицировании. ВПЧ-инфекция подтверждается при гистологическом обследовании и кольпоскопии.
  4. В случае карциномы инвазивной опухоли вирус в клетке существует в интегрированной форме. При этом выявляются измененные, «атипичные» клетки, свидетельствующие о злокачественности процесса. Наиболее частая локализация – переходная зона шейки матки. Выявляется при кольпоскопическом и гистологическом исследовании.

Как проявляется ВПЧ – инфекция?


Основным симптомом инфекции вызванной вирусом папилломы человека является образование так называемых остроконечных кондилом.


Внешне остроконечные кондиломы похожи на обычные бородавки. Они могут иметь небольшие размеры (от нескольких миллиметров до сантиметра), розоватую или телесного цвета окраску, гладкую или слегка бугристую поверхность.


Чаще всего остроконечные кондиломы образуются в области наружных половых органов.


У женщин остроконечные кондиломы могут возникать вблизи клитора, на малых и больших половых губах, во влагалище и на шейке матки. В случае раздражения кондилом, располагающихся близко к входу во влагалище, возможно появление зуда и незначительного кровотечения во время полового акта.


У мужчин остроконечные кондиломы образуются на половом члене и мошонке.


Также кондиломы могут образоваться в области анального отверстия, в мочеиспускательном канале или в любом другом месте на коже (кожа шеи, подмышечные впадины). Несколько расположенных рядом кондилом могут сливаться в одну большую «бородавку».


Как правило, остроконечные кондиломы безболезненны. В некоторых случаях в области кондилом ощущается легкий зуд и дискомфорт.

Когда нужно обратиться к врачу?


Обязательно обратитесь к врачу, если вы заметили у себя на коже образования (бородавки, выросты) похожие на остроконечные кондиломы. Врач назначит вам необходимые обследования, которые помогут установить точную причину болезни и исключить другие заболевания, передающиеся половым путем.

Диагностика ВПЧ?


Для подтверждения диагноза папилломавирусной инфекции используется метод ПЦР (полимеразной цепной реакции), который позволяет определить ДНК вируса и точно установить, каким типом вируса заражен человек.


В современных диагностических лабораториях определяется тип вируса, его количество (вирусная нагрузка) и интеграция вируса в геном. В начале статьи приведена информация, которая показывает, что наиболее опасны ВПЧ высокого онкогенного риска (ВОР). Имеет значение кроме типа вируса, определение и его количества. От этого зависит тактика лечения. Интеграция вируса в геном клетки, к сожалению, в наших лабораториях не определяется. Этот анализ важен в ранней диагностике дисплазии эпителия шейки матки и неинвазивной карциномы.


Очень важно, чтобы все поняли, даже если ПЦР анализ выявит у вас онкогенные формы ВПЧ, это не означает, что у вас уже есть рак шейки матки или что вы неминуемо заболеете им в ближайшее время, так как, далеко не во всех случаях ВПЧ приводит к развитию рака. От момента заражения до появления предрака могут пройти годы.


Для того чтобы определить вызвал ли ВПЧ изменение клеток шейки матки и есть ли риск развития рака нужно обязательно пройти тщательное гинекологическое обследование, которое включает в себя обязательно :

  • Кольпоскопию (осмотр шейки матки аппаратом, напоминающим микроскоп и позволяющий осматривать под увеличением от 8 до 20 крат).
  • Цитологический мазок (ПАП тест), который используется для определения диспластических изменений в клетках шейки матки.
  • Бактериоскопическое исследование выделений из влагалища. Часто ВПЧ-инфекция сочетается с другими инфекциями передающимися половым путем (примерно в 20% случаев), поэтому может быть необходимо дополнительное дообследование для определения хламидиоза, микоплазмоза, уреаплазмоза и трихомониаза.
  • Прицельная биопсия – взятие кусочка ткани шейки матки в случаи наличия дисплазии или подозрения на злокачественную опухоль шейки матки.

Лечение ВПЧ


Поскольку полного излечения от папилломавирусной инфекции в настоящее время достичь невозможно (наряду с этим часто наблюдается спонтанное, самопроизвольное излечение), лечат проявления ВПЧ, а не присутствие вируса в организме.  При этом эффективность различных методов лечения составляет 50-70 %, а в четверти случаев заболевание вновь проявляет себя уже спустя несколько месяцев после окончания лечения. Вопрос о целесообразности лечения каждой пациентки решается врачом индивидуально. При этом необходимо избегать факторов, снижающих иммунитет (переохлаждение, сильные эмоциональные стрессы, хроническое переутомление, авитаминоз). Существуют исследования, которые говорят о профилактическом эффекте ретиноидов (бета-каротин и витамин А), витамина С и микроэлементов, таких как фолаты, в отношении заболеваний, вызванных ВПЧ.


Среди методов лечения проявлений ВПЧ инфекции (остроконечных кондилом и папиллом) чаще всего используются:

  1. Деструктивные методы — это местное лечение, направленное на удаление кондилом. Различают физические (криодеструкция, лазеротерапия, диатермокоагуляция, электрохирургическое иссечение) и химические (трихлоруксусная кислота, ферезол, солкодерм) деструктивные методы, а также хирургическое удаление кондилом. Цитотоксические препаратыподофиллин, подофиллотоксин (кондилин), 5-фторурацил. Женщинам детородного возраста на время лечения рекомендуют надежную контрацепцию или отказ от половой жизни.
  2. Имунологические методы Наиболее часто для лечения ВПЧ-инфекции используются интерфероны (лаферон, лаферобион, альфарекин, реаферон, виферон). Они представляют собой семейство белков, которые вырабатываются клетками иммунной системы в ответ на стимуляцию вирусами.  Отдельно стоит препарат Алокин-альфа, который стимулирует выработку собственного интерферона и активирует клеточный иммунитет.
  3. Специфические противовирусные препараты (цидофовир, панавир, алпиразин). Известный противовирусный препарат ацикловир (зовиракс) не оказывает действие на ВПЧ. Из местных (влагалищных) препаратов противовирусным действием обладает Эпиген интим спрей и Бетадин.

Профилактика ВПЧ


Может быть неспецифическая и специфическая.


Неспецифическая включает предотвращение заражения ВПЧ половым путем, здоровый образ жизни с целью укрепления работы иммунной системы и сбалансированное питание включающее в себя бета-каротин, витамин А, витамина С и фолиевую кислоту.

Специфическая профилактика – вакцинация.


Вакцины для профилактики ВПЧ содержат органические вещества, структура которых похожа на структуру живых вирусов ВПЧ. Эти вещества ни в коем случае не могут вызвать болезнь.


После введения вакцины в организме человека начинают вырабатываться клетки иммунной системы, которые  препятствуют внедрению ВПЧ в организм.


В настоящее время существует два типа вакцин против ВПЧ: квадривалентная Гардасил (Gardasil) и бивалентная Церварикс (Cervarix).


Церварикс предотвращает заражения ВПЧ 16 и 18, которые вызывают 70% всех случаев рака шейки матки и рака заднего прохода.


Гардасил, кроме защиты от ВПЧ 16 и 18 типов, предоставляет защиту ещё и от ВПЧ 6 и 11 типов, вызывающих 90% случаев бородавок на половых органах.


Гардасил и Церварикс защищают от заражения людей, которые еще не заражены ВПЧ соответствующего типа. Они не могут устранить вирус из организма человека, если он уже проник в него и не могут вылечить болезни (например, остроконечные кондиломы или дисплазию шейки матки) которые вирус уже успел спровоцировать. Именно по этой причине, прививки против ВПЧ рекомендуется делать в детском и подростковом возрасте, до начала половой жизни. 


Таким образом, вакцина Гардасил защищает от заражения ВПЧ 6, 11, 16 и 18 типов и рекомендуется для профилактики рака и дисплазии шейки матки, рака влагалища и наружных половых органов у женщин, а также для профилактики рака заднего прохода и остроконечных кондилом у мужчин и женщин. Вакцина Церварикс защищает от заражения ВПЧ 16 и 18 типов и рекомендуется для профилактики рака и дисплазии шейки матки у женщин и рака заднего прохода у мужчин и женщин.


В 2014 году была выпущена девятивалентная вакцина у которой устранены недостатки предшествующих. Девятивалентная вакцина «Гардасил 9» охватывает дополнительные пять типов вируса высокого онкогенного риска: 31, 33, 45, 52 и 58. В декабре 2014 года «Гардасил 9» был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) Минздрава США.

По состоянию на 2013 год вакцины зарегистрирована более, чем в 125 странах мира, почти в 20 странах входят в национальные календари прививок, в мире распространено 111 миллионов доз препарата.

Автор: 
Сумцов Дмитрий Георгиевич

что необходимо знать каждой женщине?

Несмотря на успехи современной науки, проблема рака шейки матки остается несомненно важной. Одним из значимых факторов развития рака шейки матки является наличие ВПЧ. По данным различных авторов распространенность вируса папилломы человека (ВПЧ) у женщин репродуктивного возраста составляет от 50 до 81%. Вероятность инфицирования ВПЧ при половом контакте достигает 70%.

За открытие роли ВПЧ в развитии рака шейки матки, профессор Ха́ральдцурХа́узен в 2008 году был удостоен Нобелевской премии. Учёный сторонник вирусной природы возникновения цервикального рака, сделал любопытное открытие. Ему удалось выделить папилломавирусы из бородавок, имеющихся на головах у некоторых особей американских кроликов. Как выяснилось, если привить домашним кроликам ДНК папилломавирусов, выделенных из этих бородавок, у животных развивался плоскоклеточный рак. На основании этого учёный сделал вывод, что именно папилломавирусы — возможная причина рака.

Причины болезни

Причиной папилломавирусной инфекции является вирус папилломы человека. Папилломавирусы относятся к семейству Papillomaviridae и в течение многих тысяч лет паразитируют на людях. Это ДНК-содержащие вирусы, которые поражают эпителиальные клетки разных анатомических зон. Вирусы папилломы человека (ВПЧ) классифицируются на пять эволюционных групп: альфа, бета, гамма, мю и ню. Представители группы альфа поражают генитальный тракт, а остальные только кожу.

Известно около 200 типов ВПЧ, из них более 40 могут поражать генитальный тракт.

Выделяют ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска

ВПЧ низкого риска: 6,11,42,43,44. Приводят к развитию папилломавирусной инфекции в виде остроконечных кондилом гениталий и дисплазий легкой степени (LSILили CINI).

ВПЧ высокого риска: 16,18,26,31,33,35,39,45,51,52,53,56,58,59,66,68,73,82. Осуществляют опухолевую трансформацию эпителиоцитов, что приводит к возникновению предрака (HSILCINIICINIII).

Особенности заражения ВПЧ

Вирус папилломы быстро погибает во внешней среде, поэтому заражение возможно только при прямых контактах с носителем. Заразиться можно во время полового акта (анального, вагинального, орального).

ВПЧ может передаваться и тогда, когда инфицированный человек не испытывает никаких признаков или симптомов.

В быту, при использовании общих предметов гигиены.

Во время родов при прохождении ребенка по родовым путям матери-носителя возможна передача инфекции новорожденному.

Диагностика

  • Клинические проявления.
  • Полимеразная цепная реакция, которая определяет генетический материал папилломавируса.
  • Определение вирусной нагрузки.

Для решения первой задачи используются следующие объективные и дополнительные методы исследования:

  • Осмотр половых органов
  • Влагалищное исследование
  • Цитологический анализ
  • Кольпоскопия
  • Гистологический анализ

Инфицирование ВПЧ далеко не всегда приводит к развитию клинически определяемого заболевания гениталий. Вирус папилломы человека может жить в организме женщины с самого рождения, а проявиться только во взрослом возрасте. ВПЧ может после заражения некоторое время скрываться в организме, никак не давая о себе знать. В некоторых случаях сильный иммунитет способен уничтожить вирус, не допуская внешних проявлений заболевания. Достаточно часто ВПЧ приводит к образованию папиллом и остроконечных кондилом, поражающих половые органы и внешне напоминающих цветную капусту.

Симптомы ВПЧ у женщин включают в себя образование сосочковых разрастаний бледно-розового цвета в области малых и больших половых губ, клитора, наружного отверстия мочеиспускательного канала, преддверия, стенок влагалища и шейки матки. Нередко кондиломы охватывают зону вокруг ануса, особенно если женщина практикует анальные половые контакты. Также ВПЧ может стать причиной покраснения в области половых органов, появления трещин, зуда и жжения. Разрастание кондилом может привести к появлению кровянистых выделений и болям во время полового акта.

Шейка матки визуально может быть не изменена, однако вирус может быть обнаружен по результатом мазка на цитологию. В данном случае необходимо пройти полное клинико-лабораторное обследование у гинеколога, по результатам которого будет определена тактика ведения данного пациента.

В 1999 году в результате многочисленных исследований стало совершенно точно известно, что присутствие ВПЧ высокоонкогенных типов — необходимое условие для развития цервикального рака. Позже выяснилось, что это условие хоть и необходимое, но вовсе не единственное.

При нормальном состоянии иммунитета и отсутствии факторов риска, в большинстве случаев организму удается элиминировать вирус.

Стадии вирусного инфицирования:

1. Обратимая — период репродуктивной инфекции, когда вирусная ДНК находится в клетке эпителия в свободном состоянии. Осуществляется синтез вирусных генов E5, Е6, E7. Эти белки способствуют онкологической трансформации клеток. Ген Е2 подавляет их действие.

На данной стадии патологические изменения эпителия носят доброкачественный (обратимый) характер.

2. Интегративной инфекции. ДНК вируса страивается в геном инфицированных клеток, что является ключевым моментом в малигнизации. Происходит неконтролируемая сверхэкспрессия генов E6 E7. Запускается механизм необратимой опухолевой трансформации инфицированных клеток.

Вирусные белки E6 E7 оказывают выраженное иммуносупрессивное действие, инфицированные клетки не подчиняются иммунному контролю. Происходит накопление генетических повреждений, в результате чего происходит малигнизация.

Критерием клинической значимости ВПЧ инфекции является вирусная нагрузка.

Определение вирусной нагрузки позволяет прогнозировать течение процесса.

Вирусная нагрузка менее 3Lg на 100 000 клеток- клинически малозначимое количество вируса и минимальном риске развития дисплазии.

Вирусная нагрузка более 5Lg на 100 000 клеток- высокое количество вируса. Наличие дисплазии или высокий риск ее развития.

Таким образом, прогноз опухолевой трансформации зависит от типа вируса, формы его существования, уровня вирусной нагрузки.

Профилактика

Первичная профилактика включает в себя вакцинацию.

В Республике Беларусь используют 2 вакцины «Церварикс» и «Гардасил».

Церварикс – вакцина против 16 и 18 типа ВПЧ.

Рекомендуемая схема вакцинации состоит из 3-х доз (по 0,5 мл), вводимых в соответствии со следующим графиком: 0-1-6 месяцев.

При необходимости изменения графика вакцинации вторая доза может быть введена через 1-2,5 месяца после введения первой дозы, а третья доза — через 5-12 месяцев после введения первой дозы.

Необходимость ревакцинации к настоящему времени не установлена.

Вакцина Церварикс не рекомендуется для применения у девочек до 9 лет в связи с недостаточным количеством данных о безопасности и иммуногенности вакцины в данной возрастной группе.

Способ введения

Церварикс вводится внутримышечно в область дельтовидной мышцы.

Гардасил – против 16,18,6,11 типа ВПЧ. Может использоваться для вакцинации у мальчиков.

Вакцину вводят внутримышечно 3 отдельными дозами но 0,5 мл согласно следующей схеме:

первая доза — в любой выбранный день: вторая доза — через 2 месяца после первой дозы; третья доза — через 6 месяцев после первой дозы.

Рекомендуется соблюдать схему вакцинации: 0, 2 и 6 месяцев.

Максимальный эффект достигается в случае ранней вакцинации- до начала половой жизни.

Из чего состоят вакцины против вируса папилломы (ВПЧ)?

Обе вакцины состоят из пустой оболочки вируса. Вакцина не содержит генетический материал вируса (ДНК), поэтому невозможно заразиться вирусом в результате вакцинации. Вакцинация предотвращает заражение в будущем разновидностями вируса, включенными в прививку.

В чем схожи обе вакцины против вируса папилломы (ВПЧ)?

Обе вакцины (Cervarix и Gardasil) предотвращают инфицирование, вызванное штаммами 16 и 18.

  • Была доказана эффективность обеих вакцин в предотвращении предраковых образований на шейке матки.
  • Обе вакцины крайне надежны.
  • Обе вакцины содержат внешнюю оболочку вируса и не могут вызвать заражение.
  • Вакцинация обеими вакцинами производится путем внутримышечной инъекции, двумя — тремя дозами в течение полугода.

В чем отличия между двумя видами вакцин против вируса папилломы (ВПЧ)?

  • Сыворотка Gardasil защищает от штаммов 6 и 11 ВПЧ. Вакцина предназначена для девочек и женщин с 9 до 45 лет, и для мальчиков и мужчин с 9 и до 26 лет. Только сыворотка Gardasil зарегистрирована для вакцинации мальчиков и мужчин.
  • Сыворотка Gardasil была проверена и утверждена в качестве вакцины, защищающей от предраковых образований влагалища вульвы и ануса.
  • Вакцина Cervarix предписана всем женщинам, без верхнего ограничения возраста.

Почему начали вакцинацию мальчиков?

Рекомендация вакцинировать мальчиков вызвана теми же причинами, по которым вакцинируют девочек: а) Для того, чтобы защитить мальчиков и девочек от онкологических заболеваний и генитальных образований, вызванных вирусом.

Почему рекомендуется вакцинировать против вируса папилломы (ВПЧ) в возрасте 13 – 14 лет?

Вакцинация в раннем возрасте рекомендуется по двум основным причинам: а) Для максимальной защиты против вируса папилломы (ВПЧ) важно вакцинироваться до начала половой активности. Вирусом ВПЧ можно заразиться при первом же половом акте. б) Иммунитет, вырабатывающийся после вакцинации, проведенной в раннем возрасте, прочнее по сравнению с иммунитетом, выработанным после получения вакцины в более позднем возрасте.

Сколько времени вакцина защищает от заражения вирусом папилломы?

Вакцина эффективна, как минимум в течение 15-и лет, то есть с тех пор как началось её применение.

Вторичная профилактика

Направленна на своевременное выявление и адекватное лечение доброкачественной патологии и предрака шейки матки, влагалища, наружных половых органов.

Учитывая все перечисленные факторы, необходимо 1 раз в год проходить скрининг рака шейки матки у гинеколога, при наличии показаний 1 раз в 6 месяцев.

Подготовила врач акушер-гинеколог А.А. Кузьмич

Анализы на ВПЧ цена — сдать анализ на папилломавирус человека в СПб


Вирус папилломы человека (ВПЧ) — одна из самых распространённых инфекций, передающихся половым путём и при контакте «кожа-к-коже». Нет точной статистики, сколько людей в мире заражены ВПЧ, потому что у большинства заражённых вирус никак себя не проявляет. Биологи считают, что около 80 % населения земли — носители ВПЧ.


Опасность вируса в том, что некоторые его типы могут привести к онкологии. 98 % рака шейки матки (по данным учёных США — 100 %) связаны с ВПЧ. Вирус провоцирует рак влагалища, вульвы, анального канала, мужских половых органов, горла, рта. Причём смертельно опасное заболевание может развиться спустя годы, десятилетия после заражения, если возникнут благоприятные для этого условия.


Всего в группу ВПЧ входит более 170 вирусов и штаммов, из них примерно 40 передаются половым путём, а 13 способны вызвать рак.


Заражение отдельными типами ВПЧ — при наличии высокого иммунитета — проходит незаметно, бесследно для организма. Другие штаммы заставляют клетки кожи усиленно делиться, в итоге появляются бородавки, папилломы, кондиломы («венерические бородавки»). Третьи типы, интегрируя в ДНК человека, действуют как онкогены и способствуют злокачественной трансформации клеток, росту опухолей.


Это важно! ВПЧ не является достаточным фактором для развития онкологического заболевания. Но он — один из важнейших онкофаторов, «провокатор» озлокачествления клеток.


Чтобы началось перерождение здоровой ткани в раковую, необходимо сочетание нескольких условий, в их числе — сбои в работе иммунной системы. Именно иммунитет — главный защитник в том числе и от увеличения вирусной нагрузки ВПЧ.


Очень важно периодически сдавать анализа на ВПЧ, чтобы предотвратить опасность, вызванную вирусом. Так, можно вылечить предраковое состояние шейки матки. Другие онкологии, связанные с ВПЧ, лучше поддаются лечению, если оно начинается на ранней стадии заболевания и контролируется периодическими исследованиями на снижение/повышение вирусной нагрузки.

ВПЧ: способы заражения, симптомы, онкогенные типы вируса


Основные способы заражения:


  • вагинальный, оральный, анальный секс с человеком, заражённым ВПЧ;


  • при контактах «кожа-к-коже» с человеком, заражённым папилломавирусом, или контакте с поверхностями, которых касался заражённый человек — бытовое заражение возможно, если на коже имеются порезы, ссадины, другие повреждения;


  • при родах — от матери к ребёнку.


Последние исследования американских и европейских учёных показали, что велика вероятность заражения ВПЧ в медицинских учреждениях — при переливании крови, использовании медицинского оборудования, вдыхании вирусных частиц, например — при лазерной абляции или электрокоагуляции кондилом.


Сложность борьбы с неполовыми формами заражениями в том, что вирус чрезвычайно устойчив к большинству дезинфицирующих средств. ВПЧ — первый вирус, оказавшийся нечувствительным к инактивации (обработке) глутаровым альдегидом (средством для стерилизации хирургических инструментов, требующих абсолютной чистоты). Перед врачами и технологами встала проблема обеззараживания приборов, которые нельзя автоклавировать и подвергать воздействию агрессивных химических соединений.

Симптомы и типы вируса папилломы человека 


Симптомы заражения различаются в зависимости от типа ВПЧ. Некоторые типы, например — ВПЧ5, сохраняются в организме человека без клинических симптомов и могут быть обнаружены только специальными исследованиями. Штаммы ВПЧ1, 2, 4, 7, 22, 63 вызывают образование бородавок на руках, ногах, подошвах.


Типы 6, 11, 42, 44 способны вызвать развитие генитальных бородавок, папилломатоза гортани; 6, 16, 18, 31 и другие — анальной дисплазии; 60 — вирусной кисты.


К раку половых органов способны привести штаммы 26, 53, 66. Штаммы с высоким онкориском — 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59. Самым высоким риском трансформации клеток в злокачественные обладают типы 16, 18, 31, 45.

Анализы на ВПЧ у женщин и мужчин


Когда назначаются


Анализы на ВПЧ нужно пройти каждому взрослому человеку самостоятельно, без назначения, т. к. вероятность, что вы заражены — 8 из 10.


Направление на анализ обычно выдаётся дерматологом, урологом, гинекологом при наличии характерных внешних признаков или заболеваний, причиной которых может стать вирус.


Анализы на ВПЧ сдают при планировании беременности, при выявлении причин и лечении бесплодия, патологий беременности и вынашивания. В этом случае анализы сдают оба партнёра.


Факторами риска и поводом для сдачи анализа у женщин также являются:


  • ранняя половая жизнь;


  • отношения с разными, иногда сразу несколькими половыми партнёрами;


  • общие хронические, гинекологические заболевания, патологии;


  • слабый иммунитет.


Факторами риска и поводом для сдачи анализа у мужчин также являются:


  • множественные половые контакты;


  • половые контакты с женщинами, заражёнными ВПЧ;


  • плохая гигиена;


  • сужение крайней плоти;


  • слабый иммунитет.

Методы диагностики ВПЧ


Кольпоскопическое исследование


Кольпоскопия — осмотр с помощью кольпоскопа влагалищной части шейки матки, входа и стенок влагалища. Это простой, недорогой, но высокоинформативный метод диагностирования заболеваний шейки матки.


Клиническое значение имеет расширенная кольпоскопия с применением нескольких тестов — с 3-процентной уксусной кислотой, йодным раствором Люголя. Тесты выявляют различные типы эпителия, позволяют оценить размеры и качество патологических образований (при их наличии), сосудистый рисунок, качество шеечных желёз.


Во время кольпоскопии проводят прицельную биопсию с наиболее атипично изменённых участков.


Цитологическое исследование


Задача цитологического исследования шеечных мазков (тест Папаниколау, пап-тест) — выявление специфических для ВПЧ-инфекции клеток — койлоцитов и дискератоцитов.


Подтверждением папилломовирусной инфекции считается обнаружение койлоцитов, трансэпителиальной лимфоцитарной инфильтрации, базально-клеточной гиперплазии в биоптате (биоматериале, взятом на исследование).


Пап-тест обязателен для:


  • женщин после 30 лет;


  • женщин, у кого был ранее диагностирован ВПЧ;


  • женщин, у кого во время кольпоскопии обнаружили зоны с изменённым эпителием.


По результатам пап-теста определяют класс опасности для здоровья женщины: 1—2 класс — без подозрения на рак, 3 класс — подозрение на онкологию, 4—5 класс — наличие раковых клеток в малом или большом количестве.


К недостаткам цитологического исследования относят сложность исполнения, высокие квалификационные требования к врачу-цитологу. Потому проходить исследование нужно в диагностических центрах и лабораториях, персонал которых постоянно подтверждает свой профессионализм.


Гистологическое исследование


Гистологический метод обнаружения ВПЧ можно было бы считать золотым стандартом диагностики вируса, однако мешает его высокая стоимость, невозможность частого проведения и не всегда точный прицельный забор биоптата из шейки матки. Для проведения гистологической диагностики также требуются специалисты очень высокой квалификации.


Поэтому гистологическое исследование биоптата часто служит дополнением к пап-анализу. Оно позволяет оценить состояние клеток, степень поражения, определить, чем является новообразование — опухолью или кондиломой.


ПЦР диагностика папилломавируса 


Полимеразная цепная реакция (ПЦР) относится к высокоразрешающим технологиям детекции нуклеиновых кислот. Современные ПЦР тест-системы обладают высокой чувствительностью, используются не только для выявления ВПЧ, но и вирусной нагрузки на организм (количественный показатель заражённости) главных клинически значимых генотипов (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), которые ответственны за почти 94 % случаев тяжёлых цервикальных дисплазий и рака шейки матки. ПЦР тест-системы используют также для обнаружения штаммов ВПЧ 6 и 11.


Такие возможности тест-системы позволяют прогнозировать течение ВПЧ-инфекции, оценивать эффективность терапии. Установлено, что папилломавирусная инфекция имеет дозозависимый эффект: чем выше концентрация ДНК вируса в исследуемом материале, тем выше риск развития неоплазии и раковой опухоли.


В результатах теста указывают концентрацию ВПЧ:


  • Lg < 3 — папилломавирус обнаружен в клинически незначимом количестве;


  • Lg 3–5 — папилломавирус обнаружен в клинически значимом количестве;


  • Lg > 5 — папилломавирус обнаружен в высокой концентрации, вирусная нагрузка на организм высокая.


Виды исследуемого материала, правила забора:


  • для пап-теста — шеечный мазок;


  • для цитологического исследования — биоптат, взятый прицельно с атипично изменённых участков слизистой.


  • для ПЦР-теста — соскоб клеток слизистых оболочек генитального тракта.


Мазок у женщин берут из цервикального канала, у мужчин — из уретры. Для мазка используют мягкую щётку или ватный тампон. Их бережно вводят в канал, затем осторожно вынимают, вращая. На поверхности щётки/тампона остаются эпителиальные клетки, нужные для исследования.

Как подготовиться к анализу на ВПЧ


Взятие биоматериала не проводится во время менструации, за 5 дней до её начала и в течение 5 дней по окончании. Нельзя проходить исследование, если есть воспалительные процессы.


За 2 суток до забора биоматериала женщинам и мужчинам нужно воздержаться от сексуальных контактов. Женщинам нельзя в течение 48 часов использовать вагинальные кремы, лекарства, суппозитории, спринцевания, тампоны, вместо ванны нужно принимать душ. Мазок берут до проведения любых гинекологических манипуляций или через 2 суток после них.


Если биоматериал берут из уретры, то от последнего мочеиспускания до забора биоматериала должно пройти не менее 90 минут.


При заборе биоптата для гистологического исследования соблюдаются те же правила, что и при подготовке к забору мазка. После биопсии в течение 2—3 недель нельзя:


вступать в половые контакты,


  • испытывать значительные физические нагрузки,


  • перегреваться (баня, сауна, жаркая погода),


  • купаться в открытом водоёме или бассейне,


  • принимать препараты, разжижающие кровь;


  • использовать вагинальные средства.


Если возникнет кровотечение, следует пользоваться только прокладками (не тампонами!)


На точность результата могут влиять антибиотики, пробиотики, местные антисептики, которые вы принимали/применяли даже 2 месяца назад. Перед сбором материала нужно рассказать врачу обо всех лекарственных средствах, которыми вы пользовались или пользуетесь.

Стоимость исследования на наличие папилломавирусной инфекции в АО «СЗДЦМ»


Стоимость исследования на заражение ВПЧ зависит от вида исследования, охвата штаммов вируса, определения типа/без определения, расчёта вирусной нагрузки.


Цены на виды исследований в медицинских подразделениях АО «СЗДЦМ» представляют собой разнообразные комбинации по охватности, подробности, прогностической ценности.


Какой способ исследования выбрать, вам подскажет врач — гинеколог, дерматолог, венеролог. Если вы сдаёте анализы по собственной инициативе, выберите исследование на наличие онкогенных штаммов ВПЧ.

Где сдать анализы на ВПЧ


Анализы на ВПЧ вы можете сдать в медицинских подразделениях АО «СЗДЦМ», расположенных в Санкт-Петербурге, Ленинградской области, в Великом Новгороде, Старой Руссе и других городах.


Чтобы найти ближайший к вам пункт, воспользуйтесь интерактивной картой или перечнем медицинских учреждений АО «СЗДЦМ».


Во всех наших отделениях — терминалах и центрах — вас встретят внимательные, опытные специалисты с высокой квалификацией. Медицинские учреждения АО «СЗДЦМ» оснащены современным оборудованием, лабораторными материалами, одноразовыми инструментами и расходными материалами.


Мы гарантируем вам точность исследований, заботливое отношение, полную конфиденциальность ваших личных данных и результатов обследования.



Будьте здоровы! А для этого вовремя и регулярно проходите важные обследования в АО «СЗДЦМ».


Мы поможем вам сохранить и вернуть здоровье! 

сдать анализ на (14 типов), цены на ПЦР в Москве в ИНВИТРО

Метод определения
ПЦР с детекцией в режиме «реального времени».

Исследуемый материал
Соскоб эпителиальных клеток урогенитального тракта

Доступен выезд на дом

Синонимы: Human papillomavirus DNA, HPV DNA; ДНК Вируса папилломы человека, ДНК ВПЧ.  

Количественное определение ДНК ВПЧ 14 типов (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) в соскобе эпителиальных клеток урогенитального тракта методом ПЦР с детекцией в режиме реального времени. 

Краткая характеристика вируса папилломы человека (ВПЧ) 

Вирус папилломы человека (ВПЧ, Human papillomavirus, HPV) относится к малым ДНК-содержащим вирусам, которые инфицируют эпителиальные клетки и индуцируют пролиферативные поражения кожи и слизистых оболочек. В настоящее время известно около ста типов ВПЧ с различным онкогенным потенциалом, которые условно объединяют в группы высокого и низкого онкогенного риска. Более 90% всех цервикальных карцином позитивны к присутствию ВПЧ. Наиболее часто в биоматериале из опухолей шейки матки обнаруживают 16-й и 18-й типы. Выявление ДНК ВПЧ не подтверждает наличие злокачественного процесса, в большинстве (до 90%) случаев в течение 12-36 месяцев происходит элиминация вируса и самоизлечение. При длительной хронической персистенции вируса и в зависимости от его типа повышается риск развития онкологического процесса. Диагностика заболевания требует дополнительного цитологического, гистологического исследования и динамического наблюдения. 

С какой целью определяют ДНК ВПЧ в соскобе эпителиальных клеток урогенитального тракта 

Количественное определение ДНК ВПЧ позволяет врачу-клиницисту подобрать оптимальную схему лечения для каждого пациента и при необходимости контролировать эффективность терапии. 

Что необходимо для получения достоверного результата анализа на ДНК ВПЧ в соскобе эпителиальных клеток урогенитального тракта

Поскольку ВПЧ инфицирует эпителиальные клетки, необходимым условием получения достоверного результата является соблюдение техники взятия соскоба. В состав тестов по диагностике и мониторингу ВПЧ введен специальный параметр – контроль взятия материала (КВМ). КВМ – это тест по определению количества геномной ДНК человека в биоматериале, источником которой служат эпителиальные клетки, попавшие в пробу. 

Аналитические показатели: определяемый фрагмент – уникальная последовательность ДНК ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типов. Специфичность определения – 100 %. Чувствительность определения – 100 копий ДНК ВПЧ в образце.

Литература

  1. Профилактика рака шейки матки: Руководство для врачей. — М.: Изд. «МЕДпресс-информ». 2008:41.  

  2. Заболевания шейки матки и генитальные инфекции. Под ред. проф. В.Н. Прилепской. — М.: Изд. «ГЭОТАР-Медиа». 2016:384.

  3. Папилломавирусная инфекция. Пособие для врачей. Под ред. проф. д.б.н. В.М. Говоруна. 2009:55. 

  4. Bekkers R., Meijer C., et al. Effects of HPV detection in population-based screening programmers for cervical cancer: a Dutch moment. Gynecologic oncology. 2006;100(3):451-454. 

  5. Khan M. et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type specific HPV testing in clinical practice. Journal of the National Cancer Institute. 2005; 97:1072-1079.   

  6. Snijders J., Meijer C. The value of viral load in HPV detection in screening. HPV today. 2006;8:8-9.

Дифференцированное определение ДНК ВПЧ (вирус папилломы человека) высокого онкориска 14 типов (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68)+КВМ в мазке влагалищного отделяемого, самостоятельное взятие с помощью устройства «ФЛОКС»® (FLOQSwabs®)

Метод определения
ПЦР с детекцией в режиме реального времени.

Исследуемый материал
Мазок влагалищного отделяемого

Доступен выезд на дом

Раздельное качественное определение ДНК вируса папилломы человека 14 типов высокого онкогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) в мазке влагалищного отделяемого, полученном с помощью устройства для самостоятельного взятия пробы «ФЛОКС»® (FLOQSwabs®).

Вирус папилломы человека (ВПЧ, Human papillomavirus, HPV) относится к малым ДНК-содержащим вирусам, которые инфицируют эпителиальные клетки и индуцируют пролиферативные поражения кожи и слизистых оболочек. В настоящее время известно около ста типов ВПЧ с различным онкогенным потенциалом, которые условно объединяют в группы высокого и низкого онкогенного риска. Более 90% всех цервикальных карцином позитивны к присутствию ВПЧ. Наиболее часто в материале из опухолей шейки матки обнаруживают 16-й и 18-й типы ВПЧ. Выявление ДНК ВПЧ не подтверждает наличие злокачественного процесса, в большинстве (до 90%) случаев в течение 12-36 месяцев происходит элиминация вируса и самоизлечение. При длительной хронической персистенции вируса и в зависимости от его типа повышается риск развития онкологического процесса. Диагностика заболевания требует дополнительного цитологического, гистологического исследования и динамического наблюдения. 

Поскольку ВПЧ инфицирует эпителиальные клетки,необходимым условием получения достоверного результата исследования является соблюдение техники взятия соскоба. В состав тестов по диагностике и мониторингу ВПЧ введен специальный параметр – контроль взятия материала (КВМ). КВМ представляет собой тест по определению количества геномной ДНК человека в биоматериале, источником которой являются эпителиальные клетки, попавшие в пробу. 

В последние годы во многих странах в программы скрининга и профилактики рака шейки матки (РШМ) включается тестирование на вирус папилломы человека высокого онкогенного риска. Однако врачи во всем мире сталкиваются с нежеланием многих пациенток участвовать в скрининге. По данным опроса ВЦИОМ, 75% российских женщин репродуктивного возраста не проходят обследование даже при наличии тревожных симптомов по следующим причинам: недостаток средств для многократных визитов к врачам, чувство неловкости и смущения при осмотре, страх боли от врачебных манипуляций, боязнь разглашения результатов анализов, диагноза, неудачный опыт взаимодействия с врачами, удаленность от медучреждения. 

Для решения этой проблемы были разработаны устройства для самостоятельного взятия пробыиз влагалища, одним из которых является «ФЛОКС»® (FLOQSwabs®), производитель Copan, Италия. «ФЛОКС»® (FLOQSwabs®) – инновационный продукт для самовзятия вагинального мазка. Всего за три года «ФЛОКС»® (FLOQSwabs®) вошел в обязательные федеральные программы исследований женского здоровья в девяти странах мира.

Согласно проведенным исследованиям, результаты ВПЧ-теста из биоматериала, полученного с помощью устройства «ФЛОКС»® (FLOQSwabs®), сравнимы по чувствительности и специфичности с результатами при стандартном взятия вагинального соскоба. Устройство «ФЛОКС»® (FLOQSwabs®) рекомендовано в качестве альтернативного метода взятия биоматериала при скрининге на рак шейки матки (РШМ).

Аналитические показатели: 

  • определяемый фрагмент – специфичные участки ДНК ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типов;  

  • специфичность определения – 100%;  

  • чувствительность определения – 100 копий ДНК ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типов в образце.

Литература

  1. Заболевания шейки матки и генитальные инфекции. Под ред. проф. В.Н. Прилепской. – М.: Изд. «ГЭОТАР-Медиа». 2016. 

  2. Папилломавирусная инфекция. Пособие для врачей. Под ред. проф. д.б.н. В.М. Говоруна. 2009. 

  3. Профилактика рака шейки матки: Руководство для врачей. — М.: Изд. «МЕДпресс-информ». 2008.  

  4. Bekkers R., Meijer C., et al. Effects of HPV detection in population-based screening programmers for cervical cancer: a Dutch moment. Gynecologic Oncology. 2006;100(3):451-454. 

  5. Khan M., et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type specific HPV testing in clinical practice. Journal of the National Cancer Institute. 2005;97:1072-1079.  

  6. Snijders J., Meijer C. The value of viral load in HPV detection in screening. HPV today. 2006;8:8-9.

Полногеномный анализ генотипов 52 и 58 вируса папилломы человека, выделенных у японских женщин с интраэпителиальной неоплазией шейки матки и инвазивным раком шейки матки | Инфекционные агенты и рак

  • 2.

    Бжалава Д., Эклунд С., Диллнер Дж. Международная стандартизация и классификация типов вируса папилломы человека.Вирусология. 2015; 476: 341–4.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 3.

    Арбин М., Томмазино М., Депюйдт С., Диллнер Дж. Являются ли 20 типов вируса папилломы человека причиной рака шейки матки? J Pathol. 2014. 234 (4): 431–5.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 5.

    Moody CA, Laimins LA. Онкобелки вируса папилломы человека: пути трансформации. Nat Rev Рак. 2010. 10 (8): 550–60.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 6.

    де Sanjose S, Quint WG, Alemany L, Geraets DT, Klaustermeier JE, Lloveras B, Tous S, Felix A, Bravo LE, Shin HR, et al.Определение генотипа вируса папилломы человека при инвазивном раке шейки матки: ретроспективное перекрестное всемирное исследование. Ланцет Онкол. 2010. 11 (11): 1048–56.

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • 7.

    Смит Дж. С., Линдси Л., Хутс Б., Киз Дж., Франчески С., Винер Р., Клиффорд Г. М.. Распределение типа вируса папилломы человека при инвазивном раке шейки матки и поражениях шейки матки высокой степени: обновление метаанализа. Int J Cancer. 2007. 121 (3): 621–32.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 8.

    Ли Н., Франчески С., Хауэлл-Джонс Р., Снайдерс П. Дж., Клиффорд Г. М.. Распределение типа вируса папилломы человека среди 30 848 инвазивных форм рака шейки матки во всем мире: вариации в зависимости от географического региона, гистологического типа и года публикации. Int J Cancer. 2011. 128 (4): 927–35.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 10.

    Онуки М., Мацумото К., Сато Т., Оки А., Окада С., Минагути Т., Очи Х., Накао С., Сомея К., Ямада Н. и др. Инфекции вируса папилломы человека среди японских женщин: возрастная распространенность и типоспецифический риск рака шейки матки.Cancer Sci. 2009. 100 (7): 1312–6.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 11.

    Адзума Й., Кусумото-Мацуо Р., Такеучи Ф., Уэнояма А., Кондо К., Цунода Х. , Нагасака К., Кавана К., Морисада Т., Ивата Т. и др. Распределение генотипов вируса папилломы человека при цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2/3 степени и инвазивном раке шейки матки у японских женщин. Jpn J Clin Oncol. 2014; 44 (10): 910–7.

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • 12.

    Бурк Р.Д., Харари А., Чен З. Варианты генома вируса папилломы человека. Вирусология. 2013. 445 (1–2): 232–43.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 13.

    Николя-Паррага С., Алемани Л., де Санджос С., Bosch FX, Bravo IG, Ris Hpv TT, группы HV. Дифференциальное распределение вариантов HPV16 при плоскоклеточном раке, аденокарциноме и аденосквамозном раке. Int J Cancer. 2017; 140 (9): 2092–100.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 14.

    Hang D, Yin Y, Han J, Jiang J, Ma H, Xie S, Feng X, Zhang K, Hu Z, Shen H и др. Анализ 16 вариантов вируса папилломы человека и риск рака шейки матки у населения Китая. Вирусология. 2016; 488: 156–61.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 15.

    Mirabello L, Yeager M, Cullen M, Boland JF, Chen Z, Wentzensen N, Zhang X, Yu K, Yang Q, Mitchell J, et al. Связи сублиней HPV16 с гистологическим риском рака с использованием полногеномных последовательностей HPV у 3200 женщин.J Natl Cancer Inst. 2016; 108 (9): djw100. https://doi.org/10.1093/jnci/djw100.

  • 16.

    Чжан С., Парк Дж. С., Грсе М., Хиббитс С., Палефски Дж. М., Конно Р., Смит-МакКьюн К. К., Джованнелли Л., Чу Т. Я., Пиккони М. А. и др. Географическое распространение и ассоциация риска генотипа 52-вариантного генотипа вируса папилломы человека. J Infect Dis. 2014. 210 (10): 1600–4.

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 17.

    Чанг И-Дж, Чен Х.-К, Ли Б-Х, Ю С. -Л, Лин Ц-И, Пан М-Х, Чжоу И-Ц, Се Си, Чен И-МА, Ченг И-Дж и др.Уникальные варианты генотипов 52 и 58 вируса папилломы человека и риск неоплазии шейки матки. Int J Cancer. 2011; 129 (4): 965–73.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 18.

    Schiffman M, Rodriguez AC, Chen Z, Wacholder S, Herrero R, Hildesheim A, Desalle R, Befano B, Yu K, Safaeian M, et al. Популяционное проспективное исследование канцерогенных клонов вариантов вируса папилломы человека, персистенции вируса и неоплазии шейки матки.Cancer Res. 2010. 70 (8): 3159–69.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 19.

    Чан П.К., Чжан С., Парк Дж. С., Смит-МакКьюн К.К., Палефски Дж. М., Джованнелли Л., Кутли Ф., Хиббитс С., Конно Р., Сеттетам-Ишида В. и др. Географическое распространение и ассоциация онкогенного риска вариаций последовательностей E6 и E7 вируса папилломы человека типа 58. Int J Cancer. 2013. 132 (11): 2528–36.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 20.

    Xin CY, Matsumoto K, Yoshikawa H, Yasugi T, Onda T, Nakagawa S, Yamada M, Nozawa S, Sekiya S, Hirai Y и др. Анализ вариантов E6 вируса папилломы человека 33, 52 и 58 типов у японских женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией / раком шейки матки в зависимости от их онкогенного потенциала. Cancer Lett. 2001. 170 (1): 19–24.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 21.

    Bae J-H. Распределение вариантов вируса папилломы человека 58 типа в прогрессировании дисплазии шейки матки у корейских женщин.J Microbiol Biotechnol. 2009. 19 (9): 1051–4.

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • 22.

    Чен Кью, Ло З.Й., Линь М., Ян Л., Ян Л.Й., Цзюй Г.З. Оценка генетической изменчивости вируса папилломы человека типа 52. Int J Mol Med. 2012. 30 (3): 535–44.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 24.

    Кукимото И., Маэхама Т., Секизука Т., Огасавара Ю., Кондо К., Кусумото-Мацуо Р., Мори С., Исии Ю., Такеучи Т., Ямаджи Т. и др. Генетическая изменчивость вируса папилломы человека 16 типа в отдельных клинических образцах, выявленная методом глубокого секвенирования.PLoS One. 2013; 8 (11): e80583.

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 25.

    Ямасита А., Секизука Т., Курода М. VirusTAP: конвейер сборки вирусного генома. Front Microbiol. 2016; 7:32.

    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 26.

    Li H, Durbin R. Быстрое и точное выравнивание в режиме длительного чтения с помощью преобразования Барроуза-Уиллера. Биоинформатика.2010. 26 (5): 589–95.

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 27.

    Thorvaldsdottir H, Robinson JT, Mesirov JP. Integrative Genomics Viewer (IGV): высокопроизводительная визуализация и исследование геномных данных. Краткий биоинформ. 2013. 14 (2): 178–92.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 29.

    Стаматакис А. RAxML версия 8: инструмент для филогенетического анализа и постанализа крупных филогений. Биоинформатика. 2014; 30 (9): 1312–3.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 30.

    Шеннон CE. Математическая теория коммуникации.1963. MD Comput. 1997. 14 (4): 306–17.

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 31.

    Грант Б.Дж., Родригес А.П., ЭльСави К.М., Маккаммон Дж. А., Кейвс Л.С. Bio3d: пакет R для сравнительного анализа белковых структур. Биоинформатика. 2006. 22 (21): 2695–6.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 32.

    Чан ПКС, Лук ACS, Парк Дж.С., Смит-МакКьюн К.К., Палефски Дж. М., Конно Р., Джованнелли Л., Кутли Ф., Хиббитс С., Чу Т. Я. и др.Идентификация клонов вируса папилломы человека 58 типа и распространение по всему миру. J Infect Dis. 2011. 203 (11): 1565–73.

    Артикул
    PubMed

    Google ученый

  • 33.

    Чой Й.Дж., Ки ЕЙ, Чжан С., Хо В.К., Ли СДжей, Чжон МДж, Чан П.К., Пак Дж.С. Анализ вариации последовательности и ассоциации риска 52 вариантов вируса папилломы человека, циркулирующих в Корее. PLoS One. 2016; 11 (12): e0168178.

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 34.

    Чан П.К., Лам Ч.В., Чунг ТХ, Ли У.В., Ло КВ, Чан М.Ю., Чунг Дж.Л., Ченг А.Ф. Связь варианта вируса папилломы человека 58 типа с риском рака шейки матки. J Natl Cancer Inst. 2002. 94 (16): 1249–53.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 35.

    МакБрайд AA. Белки вируса папилломы E2. Вирусология. 2013; 445 (1–2): 57–79.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 36.

    Смит Б., Чен З., Реймерс Л., ван Дорслаер К., Шиффман М. , Десалл Р., Эрреро Р., Ю К., Вахолдер С., Ван Т. и др. Вменение последовательности геномов HPV16 для исследований генетической ассоциации. PLoS One. 2011; 6 (6): e21375.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 37.

    Jelen MM, Chen Z, Kocjan BJ, Burt FJ, Chan PK, Chouhy D., Combrinck CE, Coutlee F, Estrade C, Ferenczy A, et al. Глобальное геномное разнообразие вируса папилломы человека 6 на основе 724 изолятов и 190 полных последовательностей генома.J Virol. 2014. 88 (13): 7307–16.

    Артикул
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 38.

    Chan PK, Cheung TH, Tam AO, Lo KW, Yim SF, Yu MM, To KF, Wong YF, Cheung JL, Chan DP, et al. Ошибки в оценке распространенности генотипа вируса папилломы человека, связанные с обычно используемыми консенсусными праймерами. Int J Cancer. 2006. 118 (1): 243–5.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google ученый

  • 39.

    Bernard HU, Burk RD, Chen Z, van Doorslaer K, zur Hausen H, de Villiers EM. Классификация папилломавирусов (ПВ) на основе 189 типов ПВ и предложения таксономических поправок. Вирусология. 2010. 401 (1): 70–9.

    CAS
    Статья
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • Неинвазивное определение состояний метилирования ДНК в карциноме и плюрипотентных стволовых клетках с использованием рамановской микроскопии и визуализации

  • 1.

    Zhou, Y., Ким, Дж., Юань, X. и Браун, Т. Эпигенетические модификации стволовых клеток: парадигма для контроля сердечных клеток-предшественников. Circ. Res. 109 , 1067–1081 (2011).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 2.

    Cheng, X. & Roberts, R.J. AdoMet-зависимое метилирование, ДНК-метилтрансферазы и переворот оснований. Nucleic Acids Res. 29 , 3784–95 (2001).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 3.

    Jurkowska, R.Z., Jurkowski, T.P., Jeltsch, A. Структура и функция метилтрансфераз ДНК млекопитающих. Chem Bio Chem 12 , 206–222 (2011).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 4.

    Knippers, R. Molekulare Genetik: 68 Tabellen . (Thieme, 2006).

  • 6.

    Равичандран, М., Юрковска, Р. З. и Юрковски, Т. П. Целевая специфичность механизма метилирования и деметилирования ДНК млекопитающих. Org. Biomol. Chem. 16 , 1419–1435 (2018).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 7.

    Садикович, Б., Аль-Ромайх, К., Сквайр, Дж. А. и Зеленска, М. Причины и последствия генетических и эпигенетических изменений при раке человека. Curr. Геномика 9 , 394–408 (2008).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 8.

    Гейман, Т. М. и Мегге, К. Метилирование ДНК в раннем развитии. Мол. Репрод. Dev. 77 , 105–113 (2010).

    CAS
    PubMed

    Google ученый

  • 9.

    Канеда, М. и др. . Важная роль de novo ДНК-метилтрансферазы Dnmt3a в отцовском и материнском импринтинге. Nature 429 , 900–903 (2004).

    ADS
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 10.

    Ито, С. и др. . Роль белков Tet в преобразовании 5mC в 5hmC, самообновлении ES-клеток и спецификации внутренней клеточной массы. Природа 466 , 1129–1133 (2010).

    ADS
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 11.

    Meissner, A. et al. . Карты метилирования ДНК в масштабе генома плюрипотентных и дифференцированных клеток. Nature 454 , 766–70 (2008).

    ADS
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 12.

    Deng, J. et al. . Целенаправленное бисульфитное секвенирование выявляет изменения в метилировании ДНК, связанные с ядерным репрограммированием. Nat Biotechnol 27 , 353–360 (2009).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 13.

    Бинишкевич, Д. и др. . Сверхэкспрессия Dnmt1 вызывает гиперметилирование генома, потерю импринтинга и эмбриональную летальность. Мол. Клетка. Биол. 22 , 2124–35 (2002).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 14.

    Хон, Г.С. и др. . Глобальное гипометилирование ДНК связано с репрессивным образованием домена хроматина и подавлением генов при раке груди. Genome Res. 22 , 246–258 (2012).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 15.

    Эрлих М. Гипометилирование ДНК в раковых клетках. Эпигеномика 1 , 239–59 (2009).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 16.

    Тораньо, Э. Г., Петрус, С., Фернандес, А. Ф. и Фрага, М. Ф. Глобальное гипометилирование ДНК при раке: Обзор проверенных методов и клиническое значение. Clin. Chem. Лаборатория. Med. 50 , 1733–1742 (2012).

    Артикул

    Google ученый

  • 17.

    Эггер, Г., Лян, Г., Апарисио, А. и Джонс, П. А. Эпигенетика болезней человека и перспективы эпигенетической терапии. Nature 429 , 457–463 (2004).

    ADS
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 18.

    Saunderson, E.A. и др. . Эпигенетическое редактирование методом «хит-и-беги» предотвращает проникновение старения в первичные клетки молочной железы от здоровых доноров. Нат. Commun. 8 , 1450 (2017).

    ADS
    Статья

    Google ученый

  • 20.

    Бартон С.К. и др. . Паттерны метилирования по всему геному у нормальных и однопородных ранних эмбрионов мыши. Гум. Мол. Genet. 10 , 2983–7 (2001).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 21.

    Лю, Дж., Хессон, Л. Б.И Уорд, Р. Л. Тандемная масс-спектрометрия жидкостной хроматографии для измерения глобального метилирования и гидроксиметилирования ДНК. Дж. Протеомика Биоинформ . 01 (2013).

  • 22.

    Фроммер М. и др. . Протокол геномного секвенирования, который дает положительное отображение остатков 5-метилцитозина в отдельных цепях ДНК. Proc. Natl. Акад. Sci. США 89 , 1827–31 (1992).

    ADS
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 23.

    Brauchle, E. & Schenke-Layland, K. Рамановская спектроскопия в биомедицине — неинвазивный in vitro анализ клеток и компонентов внеклеточного матрикса в тканях. Biotechnol. J. 8 , 288–297 (2013).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 24.

    Типпинг, У. Дж., Ли, М., Серрелс, А., Брантон, В. Г. и Халм, А. Н. Микроскопия с вынужденным комбинационным рассеянием: новый инструмент для открытия лекарств. Chem. Soc. Ред. 45 , 2075–89 (2016).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 25.

    Hehl, G. et al. . Когерентная микроскопия комбинационного рассеяния: новые количественные и неинвазивные инструменты для биомедицинских исследований. Biophys. J. 102 , 617a (2012).

    ADS
    Статья

    Google ученый

  • 26.

    Даунс, А.И Элфик, А. Рамановская спектроскопия и родственные методы в биомедицине. Датчики 10 , 1871–1889 (2010).

    Артикул

    Google ученый

  • 28.

    Camafeita, L.E., Sánchez-Cortés, S. & García-Ramos, J. V. SERS гуанина и его алкильных производных на золях золота. J. Raman Spectrosc. 27 , 533–537 (1996).

    ADS
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 29.

    Геррини Л., Крпетич Э., Ван Лиероп Д., Альварес-Пуэбла Р. А. и Грэхем Д. Анализ комбинационного рассеяния ДНК с прямым усилением поверхности дуплексов ДНК. Angew. Chemie — Int. Эд. 54 , 1144–1148 (2015).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 31.

    Ying, Q.-L. и др. . Основное состояние самообновления эмбриональных стволовых клеток. Nature 453 , 519–523 (2008).

    ADS
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 32.

    Бонье Ф. и Бирн Х. Дж. Понимание молекулярной информации, содержащейся в анализе главных компонент колебательных спектров биологических систем. Аналитик 137 , 322–332 (2012).

    ADS
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 34.

    Leitch, H.G. et al. . Наивная плюрипотентность связана с глобальным гипометилированием ДНК. Нат. Struct.Мол. Биол. 20 , 311–6 (2013).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 35.

    Stadler, M. B. et al. . ДНК-связывающие факторы формируют метилом мыши в дистальных регуляторных областях. Природа 480 , 490–5 (2011).

    ADS
    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google ученый

  • 37.

    Хуанг, З. и др. . Рамановская спектроскопия в ближнем инфракрасном диапазоне для оптической диагностики рака легких. Внутр. J. Cancer 107 , 1047–1052 (2003).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 38.

    Чан, Дж. У. и др. . Микро-рамановская спектроскопия позволяет обнаруживать отдельные опухолевые и нормальные гемопоэтические клетки. Biophys. J. 90 , 648–56 (2006).

    ADS
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 40.

    Катайнен, Э. и др. . Количественная оценка содержания амфетамина в изъятых уличных пробах с помощью рамановской спектроскопии. J. Forensic Sci. 52 , 88–92 (2007).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 41.

    Руис-Чика, А. Дж., Медина, М. А., Санчес-Хименес, Ф. и Рамирес, Ф. Дж. Характеристика с помощью спектроскопии комбинационного рассеяния конформационных изменений гуанин-цитозиновых и аденин-тиминовых олигонуклеотидов, индуцированных аминоокси-аналогами спермидина. J. Raman Spectrosc. 35 , 93–100 (2004).

    ADS
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 42.

    Guo, G. et al. . Разрешение решений о судьбе клетки, выявленное анализом экспрессии гена одной клетки от зиготы до бластоцисты. Dev. Ячейка 18 , 675–85 (2010).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 43.

    Abranches, E. и др. . Стохастические колебания NANOG позволяют эмбриональным стволовым клеткам мыши исследовать плюрипотентность. Разработка 141 , 2770–9 (2014).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 44.

    Tamm, C., Pijuan Galitó, S. & Annerén, C. Сравнительное исследование протоколов культивирования эмбриональных стволовых клеток мыши. PLoS One 8 , e81156 (2013).

    ADS
    Статья

    Google ученый

  • 45.

    Кафри, Т. и др. . Паттерн развития ген-специфического метилирования ДНК в эмбрионе и зародышевой линии мыши. Genes Dev. 6 , 705–14 (1992).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 46.

    Marks, H. et al. . Транскрипционные и эпигеномные основы плюрипотентности основного состояния. Ячейка 149 , 590–604 (2012).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 48.

    Пуппелс, Г. Дж., Гарритсен, Х. С., Сегерс-Нолтен, Г. М., де Мул, Ф. Ф. и Грев, Дж. Рамановский микроскопический подход к изучению гранулоцитов человека. Biophys.J. 60 , 1046–56 (1991).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 49.

    Оверман, С. А. и др. . Конформация и взаимодействия упакованного генома двухцепочечной ДНК бактериофага Т7. Биоспектроскопия 4 , S47 – S56 (1998).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 51.

    Сатулури, Р. Р., Йошикава, Х., Симидзу, Э., Сайто, М. и Тамия, Э. Рамановское рассеяние с усилением поверхности на основе золотых наночастиц для неинвазивного молекулярного исследования дифференциации эмбриональных стволовых клеток. PLoS One 6 , e22802 (2011).

    ADS
    Статья

    Google ученый

  • 52.

    Бархуми А. и Халас Н. Дж. Обнаружение химически модифицированных оснований ДНК с использованием рамановской спектроскопии с усиленной поверхностью. J. Phys. Chem. Lett. 2 , 3118–3123 (2011).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 53.

    Катайнен, Э. и др. .Количественная оценка содержания амфетамина в изъятых уличных пробах с помощью спектроскопии комбинационного рассеяния света. J. Forensic Sci. 52 , 88–92 (2007).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 54.

    Cheng, W. T., Liu, M. T., Liu, H. N. & Lin, S. Y. Микро-рамановская спектроскопия, используемая для идентификации и классификации пиломатриксомы кожи человека. Microsc. Res. Tech. 68 , 75–79 (2005).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 56.

    Биной, Дж. и др. . NIR-FT Рамановские и FT-IR спектральные исследования и расчеты ab initio противоракового препарата комбретастатин-A4. J. Raman Spectrosc. 35 , 939–946 (2004).

    ADS
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 57.

    Coluccio, M. L. et al. . От нуклеотидов к анализу ДНК с помощью SERS-субстрата самоподобной цепочки серебряных наносфер. J. Opt. 17 , 114021 (2015).

    ADS
    Статья

    Google ученый

  • 59.

    Барр, Х., Дикс, Т. и Стоун, Н. Оптическая спектроскопия для ранней диагностики злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта. Lasers Med. Sci. 13 , 3–13 (1998).

    Артикул

    Google ученый

  • 60.

    Фаркухарсон, С., Шенде, К., Инскор, Ф.Е., Максимюк, П. и Гифт, А. Анализ 5-фторурацила в слюне с использованием спектроскопии комбинационного рассеяния света с усилением поверхности. J. Raman Spectrosc. 36 , 208–212 (2005).

    ADS
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 61.

    Джонсон Т. Б. и Когхилл Р. Д. Исследования пиримидинов. C111. Открытие 5-метилцитозина в туберкулиновой кислоте, нуклеиновой кислоте туберкулезной палочки. J. Am. Chem. Soc. 47 , 2838–2844 (1925).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 62.

    Zhang, X. et al. . Визуализация нуклеиновых кислот живых клеток без меток с использованием микроскопии стимулированного рамановского рассеяния. Chem Phys Chem 13 , 1054–1059 (2012).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 63.

    Матье, О. , Пикар, Г. и Турменте, С.Метилирование переходной области эухроматин-гетерохроматин в левой руке хромосомы 5 Arabidopsis thaliana. Chromosome Res. 10 , 455–66 (2002).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 64.

    Милутинович, С., Чжуанг, К., Нивело, А. и Шиф, М. Нокдаун ДНК-метилтрансферазы 1 запускает внутри-S-фазную остановку репликации ДНК и индукцию генов стрессовой реакции. J. Biol. Chem. 278 , 14985–14995 (2003).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 65.

    Brauchle, E. et al. . Неинвазивная камерно-специфическая идентификация кардиомиоцитов в дифференцирующих плюрипотентных стволовых клетках. Stem Cell Reports 6 , 188–199 (2016).

    Артикул

    Google ученый

  • 67.

    Воттелер М., и др. . Рамановская спектроскопия для бесконтактного и неразрушающего контроля повреждения коллагена в тканях. J. Biophotonics 5 , 47–56 (2012).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 68.

    Brauchle, E., Thude, S., Brucker, S. Y. & Schenke-Layland, K. Стадии гибели клеток в единичных апоптотических и некротических клетках, контролируемых с помощью рамановской микроспектроскопии. Sci. Отчет 4 , 4698 (2014).

    ADS
    Статья

    Google ученый

  • 69.

    Ашкин А. Ускорение и захват частиц радиационным давлением. Phys. Rev. Lett. 24 , 156–159 (1970).

    ADS
    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 70.

    Перни, Н. М. Б., Хорак, П., Хэнли, Н. А. и Мелвин, Т. Самоориентация клеток млекопитающих с помощью оптического пинцета — важность ядра. Phys. Биол. 9 , 024001 (2012).

    ADS
    Статья

    Google ученый

  • Обнаружение нескольких тысяч весьма разнообразных кольцевых ДНК-вирусов

    Из новых кольцевых последовательностей, обнаруженных в ходе исследования, 1844 кодируют гены, сходные с белками вирусов оцДНК, и 55 кодируют гены, сходные с вирусными белками дцДНК (рис. 1А).Подавляющее большинство геномов из этого исследования сильно отличаются от записей RefSeq (рисунок 1 — приложение к рисунку 1). Мы обнаружили 868 геномов, которые имели сходство с неклассифицированными эукариотическими вирусами, известными как вирусы с одноцепочечной ДНК (CRESS), кодирующие связанный с кольцевой репликацией белок (Rep). Группа определяется наличием характерной эндонуклеазы катящегося круга / гена суперсемейства три геликазы (Rep) (Zhao et al., 2019; Kazlauskas et al., 2019), но не была отнесена к семействам ICTV или RefSeq.По нашим оценкам, 199 неизбыточных неклассифицированных геномов вируса CRESS были ранее депонированы в GenBank, а 85 хранятся в RefSeq (рис. 1B). Также широко было вирусное семейство Microviridae , класс небольших бактериофагов с 670 полными геномами. Это представляет собой существенное расширение за пределы 459 неизбыточных геномов микровирусов, ранее перечисленных в GenBank (из которых 44 были включены в базу данных RefSeq). Другие обнаруженные геномы представляют Anelloviridae (n = 170), Inoviridae (n = 70), Genomoviridae (n = 58), Siphoviridae (n = 18), неклассифицированный фаг (n = 14), Podoviridae (n = 10), Myoviridae (n = 7) неклассифицированный вирус (n = 6), Papillomaviridae (n = 4), Circoviridae (n = 3), неклассифицированные Caudovirales (n = ) 3), Bacilladnaviridae (n = 2), Smacoviridae (n = 2) и CrAssphage-like (n = 2) (рис. 1B, дополнительный файл 2).Вирусные семейства были обнаружены у 23 различных видов животных (рис. 1C). Обнаружение бактериальных вирусов не было удивительным, поскольку предполагается, что все животные имеют микробные сообщества, и наша выборка включала ткани, в которых эти сообщества проживают.

    Новые вирусы, связанные с образцами животных.

    Общая характеристика вирусов, обнаруженных в этом проекте, по сравнению с записями вирусной базы данных NCBI RefSeq.( A ) Круговая диаграмма, представляющая количество вирусных геномов в широких категориях. ( B ) Гистограмма, показывающая количество новых представителей известных вирусных семейств или неклассифицированных групп. ( C ) Тепловая карта, показывающая количество геномов, связанных с каждым видом животных. В скобках указано количество образцов на вид. Обратите внимание, что геномы в этом исследовании были отнесены к таксономии на основе по крайней мере одной области с совпадением BLASTX со значением E <1 × 10 -5 , что предполагает общность с известным вирусным семейством.Некоторые геномы в конечном итоге можно охарактеризовать как базальные по отношению к назначенному семейству.

    Трудно определить хозяина для большинства вирусов из этого исследования из-за их расхождения с известными вирусными последовательностями. Однако мы провели поиск в базе данных CRISPR по адресу (https://crispr.i2bc.paris-saclay.fr/crispr/BLAST/CRISPRsBlast.php), и три вируса имели точное совпадение со спейсерами CRISPR в бактериальных геномах (Siphoviridae sp. Ctcj11: Shewanella sp. W3-18-1, Inoviridae sp.ctce6: Shewanella baltica OS195, Microviridae sp. ctbe523: Paludibacter propionicigenes WB4) и один вирус точно соответствовал спейсеру CRISPR архей (Caudovirales sp. cthg227: Methanobrevibacter sp. AbM4), что означает, что эти организмы инфицированы этими вирусами. Кроме того, 142 анелловируса, обнаруженные в образцах крови человека (дополнительный файл 2), почти наверняка являются настоящими вирусами человека на основании их родства с известными человеческими анелловирусами.

    В дополнение к кольцевым геномам с узнаваемым сходством с известными вирусами, 609 кольцевых контигов, по-видимому, представляют элементы, которым не хватает заметного сходства с известными вирусами (рис. 1A, C).

    Подавляющее большинство собранных de novo кольцевых геномов имели длину <10 т.п.н. (рисунок 1 - приложение 2). Во многом это связано с тем, что большие геномы обычно сложнее собрать de novo из коротких чтений. Несмотря на эти технические препятствия, наше обнаружение нового хвостатого бактериофага с геномом 419 т.п.н. (изолят ctbc_4 Myoviridae sp., Доступ в GenBank: MH622943), а также 45 других кольцевых последовательностей размером> 10 т.п.н. (рисунок 1 — рисунок в приложении 2) указывает на то, что методы, используемые в данной работе, могут обнаруживать большие вирусные геномы.

    Недавно возродился интерес к гипотезе о том, что вирусы могут быть этиологически связаны с дегенеративными заболеваниями головного мозга, такими как болезнь Альцгеймера (Itzhaki et al., 2016; Eimer et al., 2018). Противоречивая литература предполагает возможное присутствие вирусов папилломы в тканях мозга человека (Coras et al., 2015; Chen et al., 2012). Образцы ткани мозга людей, умерших от болезни Альцгеймера (n = 6) и других форм деменции (n = 6), были подвергнуты обогащению вирионов и глубокому секвенированию.Хотя в некоторых образцах наблюдались полные или частичные геномы известных папилломавирусов, полиомавируса клеток Меркеля и / или анелловирусов (дополнительный файл 3), новые полные вирусные геномы не были восстановлены (дополнительный файл 2). При последующем глубоком секвенировании РНК образцов головного мозга вирусные последовательности обнаружены не были. Трудно понять, как интерпретировать эти негативные данные. Вполне возможно, что известные последовательности вирусной ДНК, наблюдаемые в образцах Optiprep-RCA, представляют собой вирионы из кровеносных сосудов или источников окружающей среды.

    Недавно стало очевидно, что некоторые реагенты для экстракции нуклеиновых кислот загрязнены вирусными нуклеиновыми кислотами (Asplund et al., 2019). Чтобы гарантировать, что мы не просто сообщаем о последовательностях «реагентного вирома», мы выполнили наш мокрый стенд и биоинформационный конвейер на трех независимых повторностях образцов, содержащих только реагенты. Мы не нашли доказательств последовательностей каких-либо вирусов, о которых сообщалось здесь или где-либо еще. Кроме того, перекрестное сравнение контигов показало, что практически не было обнаружено последовательностей в различных образцах животных, за исключением технических повторений.В общей сложности шесть вирусных геномов наблюдались в нескольких несвязанных образцах, по крайней мере, в двух сериях секвенирования (дополнительный файл 4). Неясно, является ли это небольшое меньшинство геномов (0,24% геномов, указанных в текущем исследовании) загрязнением реагентов, лабораторным загрязнением или фактическим присутствием последовательностей в различных типах образцов.

    Учитывая строгие требования к последовательностям, которые должны рассматриваться как принадлежащие полному вирусному геному, а также в значительной степени неизученное пространство нуклеотидов вирома, неудивительно, что в большинстве образцов большинство считываний не совпадали с геномами, указанными в этом исследование или вирусные геномы из RefSeq (рисунок 1 — приложение к рисунку 3) (дополнительный файл 5).

    локусов метилирования ДНК в плаценте, связанных с массой тела при рождении и экспрессией генов, связанных с ранним развитием и заболеваниями взрослых | Clinical Epigenetics

  • 1.

    Gaskins RB, LaGasse LL, Liu J, Shankaran S, Lester BM, Bada HS, Bauer CR, Das A, Higgins RD, Roberts M. Small для гестационного возраста и более высокой массы тела при рождении предсказывают детское ожирение у недоношенных младенцы. Am J Perinatol. 2010; 27: 721–30.

    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 3.

    Хейлз С.Н., Баркер Д.Д., Кларк П.М., Кокс Л.Дж., Фолл С., Осмонд К., Винтер П.Д. Рост плода и ребенка и нарушение толерантности к глюкозе в возрасте 64 лет. BMJ. 1991; 303: 1019–22.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 4.

    Мешки DA. Детерминанты роста плода. Curr Diab Rep. 2004; 4: 281–7.

    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 6.

    Nugent BM, Bale TL. Всеведущая плацента: метаболическая и эпигенетическая регуляция программирования плода.Фронт нейроэндокринол. 2015; 39: 28–37.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 7.

    Кент EM, Breathnach FM, Gillan JE, McAuliffe FM, Geary MP, Daly S., Higgins JR, Dornan J, Morrison JJ, Burke G, et al. Вставка плацентарной пуповины и несоответствие веса при рождении при беременности двойней: результаты национального проспективного исследования ESPRiT. Am J Obstet Gynecol. 2011; 205 (376): e371–7.

    Google ученый

  • 8.

    Торнбург К.Л., О’Тирни П.Ф., Луи С. Обзор: плацента — это программный агент сердечно-сосудистых заболеваний. Плацента. 2010; 31 (Прил.): S54–9.

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google ученый

  • 9.

    Рахнама Ф., Шафи Ф., Глюкман П.Д., Митчелл М.Д., Лоби ЧП. Эпигенетическая регуляция миграции и инвазии трофобластических клеток человека. Эндокринология. 2006; 147: 5275–83.

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 10.

    Serman L, Vlahovic M, Sijan M, Bulic-Jakus F, Serman A, Sincic N, Matijevic R, Juric-Lekic G, Katusic A. Влияние 5-азацитидина на массу плаценты, структуру гликопротеина и экспрессию ядерного антигена пролиферирующих клеток в плаценте крысы. Плацента. 2007. 28: 803–11.

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 11.

    Fuke C, Shimabukuro M, Petronis A, Sugimoto J, Oda T, Miura K, Miyazaki T, Ogura C, Okazaki Y, Jinno Y.Возрастные изменения содержания 5-метилцитозина в периферических лейкоцитах и ​​плаценте человека: исследование на основе ВЭЖХ. Энн Хам Жене. 2004. 68: 196–204.

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 12.

    Прайс Э.М., Коттон А.М., Пенахеррера М.С., Макфадден Д.Э., Кобор М.С., Робинсон В. Различные измерения «полногеномного» метилирования ДНК проявляют уникальные свойства в тканях плаценты и соматических тканей. Эпигенетика. 2012; 7: 652–63.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 13.

    Novakovic B, Yuen RK, Gordon L, Penaherrera MS, Sharkey A, Moffett A, Craig JM, Robinson WP, Saffery R. Доказательства широко распространенных изменений профиля метилирования промотора в плаценте человека в ответ на увеличение гестационного возраста и факторы окружающей среды / стохастические факторы . BMC Genomics. 2011; 12: 529.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 14.

    Адкинс Р.М., Тылавский Ф.А., Крушкал Дж. Метилирование ДНК пуповинной крови новорожденных и уровни экспрессии генов имеют ограниченную связь с массой тела при рождении.Chem Biodivers. 2012; 9: 888–99.

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 15.

    Engel SM, Joubert BR, Wu MC, Olshan AF, Haberg SE, Ueland PM, Nystad W, Nilsen RM, Vollset SE, Peddada SD, London SJ. Неонатальные паттерны метилирования всего генома в зависимости от массы тела при рождении в норвежской когорте матери и ребенка. Am J Epidemiol. 2014; 179: 834–42.

    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 16.

    Симпкин А.Дж., Судерман М., Гонт Т.Р., Литтлтон О., МакАрдл В.Л., Ринг С.М., Тиллинг К., Дэйви Смит Дж., Релтон К.Л. Продольный анализ метилирования ДНК, связанного с массой тела при рождении и сроком беременности. Hum Mol Genet. 2015; 24: 3752–63.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 18.

    Куперс Л.К., Моннеро С., Шарп Г.С., Юсефи П., Салас Л.А., Гантоус А., Пейдж К.М., Риз С.Е., Уилкокс А.Дж., Чамара Д. и др. Мета-анализ ассоциативных исследований эпигенома у новорожденных показывает широко распространенное дифференциальное метилирование ДНК, связанное с массой тела при рождении. Nat Commun. 2019; 10: 1893.

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google ученый

  • 20.

    Bourque DK, Avila L, Penaherrera M, von Dadelszen P, Robinson WP. Снижение метилирования плаценты в контрольной области импринтинга h29 / IGF2 связано с нормотензивным ограничением внутриутробного развития, но не с преэклампсией.Плацента. 2010. 31: 197–202.

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 21.

    Дви Путра С.Е., Райхетцедер С., Хасан А.А., Словински Т., Чу С., Крамер Б.К., Клейзер Б., Хохер Б. Рождение, рожденное крупным для гестационного возраста, связано с повышенным глобальным метилированием плацентарной ДНК. Научная репутация . 2020; 10 : 927.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 22.

    Filiberto AC, Maccani MA, Koestler D, Wilhelm-Benartzi C, Avissar-Whiting M, Banister CE, Gagne LA, Marsit CJ. Вес при рождении связан с метилированием промотора ДНК рецептора глюкокортикоидов в плаценте человека. Эпигенетика. 2011; 6: 566–72.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 23.

    Феррейра Дж. К., Шуфани С., Графодацкая Д., Мясник Д. Т., Чжао С., Читаят Д., Шуман С., Королевство Дж., Китинг С., Вексберг Р.Метилирование промотора WNT2 в плаценте человека связано с низким процентилем массы тела при рождении у новорожденного. Эпигенетика. 2011; 6: 440–9.

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 24.

    Леуверке М., Эйландер М.С., Пруис М.Г., Лендвай А., Эрвич Дж.Дж., Шерджон С.А., Площадь Т., Эйландер Дж. Метилирование ДНК и паттерны экспрессии выбранных генов в ткани плаценты в первом триместре от беременностей с маленькими для гестационного возраста младенцами при рождении.Биол Репрод. 2016; 94: 37.

    PubMed
    Статья
    CAS

    Google ученый

  • 25.

    Туран Н., Галваш М.Ф., Катари С., Кутифарис С., Обрадович З., Сапиенца С. Различия в метилировании ДНК генов, связанных с ростом, коррелируют с массой тела при рождении: молекулярная сигнатура, связанная с происхождением болезни у взрослых? BMC Med Genet. 2012; 5: 10.

    CAS

    Google ученый

  • 27.

    Банистер С.Е., Кестлер, округ Колумбия, Маккани, Массачусетс, Падбери Дж. Ф., Хаусман Е. А., Марсит К. Дж..Ограничение роста младенцев связано с различными паттернами метилирования ДНК в плаценте человека. Эпигенетика. 2011; 6: 920–7.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 28.

    Grewal J, Grantz KL, Zhang C, Sciscione A, Wing DA, Grobman WA, Newman RB, Wapner R, D’Alton ME, Skupski D, et al. Профиль когорты: исследования роста плода NICHD — одиночки и близнецы. Int J Epidemiol. 2018; 47: 25–25л.

    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 29.

    Tekola-Ayele F, Workalemahu T, Gorfu G, Shrestha D, Tycko B, Wapner R, Zhang C, Louis GMB. Половые различия в связи эпигенетического старения плаценты с ростом плода. Старение (Олбани, штат Нью-Йорк). 2019; 11: 5412–32.

    CAS

    Google ученый

  • 30.

    Лик Дж.Т., Джонсон В.Е., Паркер Х.С., Джаффе А.Е., Стори ДжейДи. Пакет sva для удаления пакетных эффектов и других нежелательных отклонений в высокопроизводительных экспериментах. Биоинформатика. 2012; 28: 882–3.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 31.

    Ху С., Ван Дж., Су Й, Сон Кью, Цзэн Й., Нгуен Х. Н., Шин Дж., Кокс Э, Ро Х. С., Вудард С. и др. Метилирование ДНК представляет собой отдельные сайты связывания для факторов транскрипции человека. Элиф. 2013; 2: e00726.

    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 32.

    Эпигеномика дорожной карты C, Kundaje A, Meuleman W., Ernst J, Bilenky M, Yen A, Heravi-Moussavi A, Kheradpour P, Zhang Z, Wang J, et al.Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека. Природа. 2015; 518: 317–30.

    Артикул
    CAS

    Google ученый

  • 34.

    Peng S, Deyssenroth MA, Di Narzo AF, Lambertini L, Marsit CJ, Chen J, Hao K. Локусы количественных признаков экспрессии (eQTL) в плаценте человека предполагают происхождение сложных заболеваний, связанных с развитием. Hum Mol Genet. 2017; 26: 3432–41.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 35.

    Delahaye F, Do C, Kong Y, Ashkar R, Salas M, Tycko B, Wapner R, Hughes F. Влияние генетических вариантов на регуляторный ландшафт плаценты.PLoS Genet. 2018; 14: e1007785.

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google ученый

  • 36.

    Гаунт Т.Р., Шихаб Х.А., Хемани Дж., Мин Дж. Л., Вудворд Дж., Литтлтон О., Чжэн Дж., Дуггирала А., МакАрдл В. Л., Хо К. и др. Систематическая идентификация генетического влияния на метилирование на протяжении всей жизни человека. Genome Biol. 2016; 17: 61.

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google ученый

  • 37.

    Велтер Д., Макартур Дж., Моралес Дж., Бёрдетт Т., Холл П., Джанкинс Н., Клемм А., Фличек П., Манолио Т., Хиндорф Л., Паркинсон Х. Каталог NHGRI GWAS, кураторский ресурс ассоциаций по признакам SNP. Nucleic Acids Res. 2014; 42: D1001–6.

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 38.

    Уоррингтон Н.М., Бомонт Р.Н., Хорикоши М., Дэй ФР, Хельгеланд О., Лаурин С., Баселис Дж., Пэн С., Хао К., Финстра Б. и др. Генетические эффекты матери и плода на массу тела при рождении и их отношение к кардиометаболическим факторам риска.Нат Жене. 2019; 51: 804–14.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 39.

    Li M, Zou D, Li Z, Gao R, Sang J, Zhang Y, Li R, Xia L, Zhang T, Niu G и др. Атлас EWAS: тщательно подобранная база знаний исследований ассоциаций на уровне всего эпигенома. Nucleic Acids Res. 2019; 47: D983–8.

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 41.

    Aref-Eshghi E, Schenkel LC, Ainsworth P, Lin H, Rodenhiser DI, Cutz JC, Sadikovic B. Алгоритм, основанный на метилировании геномной ДНК, позволяет точно определять злокачественные ткани предстательной железы. Фасад Онкол. 2018; 8: 100.

    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 42.

    Имгенберг-Кройц Дж., Карлссон Альмлоф Дж., Леонард Д., Алексссон А., Нордмарк Дж., Элоранта М.Л., Рантапаа-Дальквист С., Бенгтссон А.А., Йонсен А., Падюков Л. и др. Картирование метилирования ДНК выявляет регуляторные эффекты генов у пациентов с системной красной волчанкой. Ann Rheum Dis. 2018; 77: 736–43.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 43.

    Чандра А., Сенапати С., Рой С., Чаттерджи Дж., Чаттерджи Р. Метилирование ДНК в масштабе всего эпигенома регулирует основные патологические особенности псориаза. Clin Epigenetics. 2018; 10: 108.

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google ученый

  • 44.

    Мацуо Х., Ямамото К., Накаока Х., Накаяма А., Сакияма М. , Тиба Т., Такахаши А., Накамура Т., Накашима Х., Такада Ю. и др. Полногеномное исследование ассоциации клинически определенной подагры выявляет множественные локусы риска и их связь с клиническими подтипами.Ann Rheum Dis. 2016; 75: 652–9.

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 45.

    Накаяма А., Накаока Х., Ямамото К., Сакияма М., Шаукат А., Тойода Й, Окада Й, Каматани Й, Накамура Т., Такада Т. и др. GWAS клинически определенной подагры и ее подтипов определяет множественные локусы восприимчивости, которые включают гены-переносчики уратов. Ann Rheum Dis. 2017; 76: 869–77.

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 46.

    Палински В. Влияние сердечно-сосудистых заболеваний матери и факторов риска на сердечно-сосудистые заболевания у потомства. Тираж. 2014; 129: 2066–77.

    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 47.

    Rossen LM, Schoendorf KC. Тенденции расовых и этнических различий в показателях младенческой смертности в США, 1989-2006 гг. Am J Public Health. 2014; 104: 1549–56.

    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 48.

    Mikkola K, Ritari N, Tommiska V, Salokorpi T, Lehtonen L, Tammela O, Paakkonen L, Olsen P, Korkman M, Fellman V. Результат нервного развития в возрасте 5 лет национальной когорты детей с крайне низкой массой тела при рождении, которые были родился в 1996-1997 гг. Педиатрия. 2005; 116: 1391–400.

    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 50.

    Годфри К.М., Баркер DJ. Питание плода и болезни взрослых. Am J Clin Nutr. 2000; 71: 1344С – 52С.

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 51.

    Ху И, О’Бойл К., Ауэр Дж., Раджу С., Ю Ф, Ван П., Фикриг Э., Саттон РЭ. Множественные члены семейства UBXN подавляют продукцию ретровирусов и лентивирусов и каноническую передачу сигналов NFkappaBeta, стабилизируя IkappaBalpha.PLoS Pathog. 2017; 13: e1006187.

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google ученый

  • 52.

    Медер Б., Хаас Дж., Седагхат-Хамедани Ф., Кайванпур Э., Фрезе К., Лай А., Нитч Р., Шайнер С., Местер С., Бордало Д.М. и др. Исследование ассоциации в масштабе всего эпигенома определяет формирование паттерна сердечных генов и новый класс биомаркеров сердечной недостаточности. Тираж. 2017; 136: 1528–44.

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 53.

    Cela P, Hampl M, Shylo NA, Christopher KJ, Kavkova M, Landova M, Zikmund T, Weatherbee SD, Kaiser J, Buchtova M. Цилиопатический белок Tmem107 играет несколько ролей в черепно-лицевом развитии. J Dent Res. 2018; 97: 108–17.

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 55.

    Виллер С.Дж., Шмидт Е.М., Сенгупта С., Пелосо Г.М., Густафссон С., Канони С., Ганна А., Чен Дж., Бучкович М.Л., Мора С. и др. Открытие и уточнение локусов, связанных с уровнями липидов. Нат Жене. 2013; 45: 1274–83.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 56.

    Бенджамин Э.Дж., Дюпюи Дж., Ларсон М.Г., Лунетта К.Л., Бут С.Л., Говиндараджу Д.Р., Катиресан С., Кини Дж. Ф. младший, Киз М. Дж., Лин Дж. П. и др.Общегеномная ассоциация с избранными характеристиками биомаркеров в Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007; 8 (Приложение 1): S11.

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google ученый

  • 57.

    Эферл Р., Вагнер Э.Ф. AP-1: палка о двух концах в онкогенезе. Nat Rev Рак. 2003. 3: 859–68.

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 58.

    Fleischmann A, Hafezi F, Elliott C, Reme CE, Ruther U, Wagner EF.Fra-1 заменяет c-Fos-зависимые функции у мышей. Genes Dev. 2000; 14: 2695–700.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 59.

    Кент Л.Н., Руми М.А., Кубота К., Ли Д.С., Соарес М.Дж. FOSL1 является неотъемлемой частью взаимодействия матери и плода. Mol Cell Biol. 2011; 31: 4801–13.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 60.

    Renaud SJ, Kubota K, Rumi MA, Soares MJ. Семейство факторов транскрипции FOS по-разному контролирует миграцию и инвазию трофобластов. J Biol Chem. 2014; 289: 5025–39.

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 61.

    Болин Дж., Хаберг С.Е., Магнус П., Риз С.Е., Гьессинг Х.К., Магнус М.К., Парр К.Л., Пейдж СМ, Лондон С.Дж., Нистад В. Прогнозирование гестационного возраста на основе дифференцированно метилированных регионов по всему геному. Genome Biol.2016; 17: 207.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 63.

    Condon JC, Jeyasuria P, Faust JM, Mendelson CR.Сурфактантный белок, выделяемый легкими созревающего плода мыши, действует как гормон, сигнализирующий о начале родов. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2004; 101: 4978–83.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 64.

    Хан З., Мулла С., Бейене Дж., Ляо Дж., Макдональд С.Д., Синтез знаний G. Недостаточный вес матери и риск преждевременных родов и низкого веса при рождении: систематический обзор и метаанализ. Int J Epidemiol.2011; 40: 65–101.

    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 65.

    Дхана К., Браун КВЕ, Нано Дж., Воортман Т., Демерат Э. У., Гуан В., Форнаж М., ван Мерс Дж. Б. Дж., Уиттерлинден А. Г., Хофман А. и др. Исследование ассоциации признаков ожирения на уровне всего эпигенома. Am J Epidemiol. 2018; 187: 1662–9.

    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 66.

    Бак Луи Г.М., Гревал Дж., Альберт П.С., Сцишсьоне А, Винг Д.А., Гробман В.А., Ньюман Р.Б., Вапнер Р., Д’Альтон М.Э., Скупски Д. и др.Расовые / этнические стандарты роста плода: исследования роста плода NICHD. Am J Obstet Gynecol. 2015; 213: 449 e441.

    Артикул

    Google ученый

  • 68.

    Хорват С. Возраст метилирования ДНК тканей и типов клеток человека. Genome Biol. 2013; 14: 3156.

    Артикул

    Google ученый

  • 69.

    Тешендорф А.Е., Марабита Ф., Лехнер М., Бартлетт Т., Тегнер Дж., Гомес-Кабреро Д., Бек С. Метод квантильной нормализации бета-смеси для корректировки систематической ошибки конструкции зонда в данных о метилировании ДНК Illumina Infinium 450 k. Биоинформатика. 2012; 29: 189–96.

    PubMed
    PubMed Central
    Статья
    CAS

    Google ученый

  • 70.

    Du P, Zhang X, Huang CC, Jafari N, Kibbe WA, Hou L, Lin SM. Сравнение методов бета-значения и M-значения для количественной оценки уровней метилирования с помощью анализа микрочипов. BMC Bioinformatics. 2010; 11: 587.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 71.

    Patro R, Duggal G, Love MI, Irizarry RA, Kingsford C. Salmon обеспечивает быструю и достоверную количественную оценку экспрессии транскрипта. Нат методы. 2017; 14: 417.

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов.

    Примечание издателя

    Springer Nature остается нейтральным в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах

    и институциональных филиалов.

    Дополнительная информация прилагается к этому документу по адресу (https://doi.org/

    10.1038 / s41398-020-01186-6).

    Получено: 11 августа 2020 г. Исправлено: 15 декабря 2020 г. Принято: 16

    декабря 2020 г.

    Список литературы

    1. Murphy, K. E. et al. Множественные курсы антенатальных кортикостероидов для преждевременных родов

    (MACS): рандомизированное контролируемое исследование.Ланцет 372, 2143–2151 (2008).

    2. Asztalos, E. et al. Связь между гестационным возрастом при рождении, антенатальными кортикостероидами

    и результатами через 5 лет: многократные курсы антенатальных кортикостероидов

    для исследования преждевременных родов в возрасте 5 лет (MACS-5). BMC Беременность

    Роды 14, 272 (2014).

    3. Moss, T. J. et al. Эффекты во взрослом возрасте однократных или многократных антенатальных корте-

    костероидов у овец. Являюсь. J. Obstet. Гинеколь. 192, 146–152 (2005).

    4. Моисиадис В. Г. и Мэтьюз С. Г. Глюкокортикоиды и фетальное программирование, часть

    1: результаты. Nat. Rev. Endocrinol. 10,391–402 (2014).

    5. Мэтьюз, С. Г. и Макгоуэн, П. О. Программирование развития оси HPA

    и связанных поведений: эпигенетические механизмы. J. Endocrinol. 242,

    T69 – T79 (2019).

    6. Сасаки, А., Ким, Б., Мерфи, К. Э. и Мэтьюз, С. Г. Влияние обработки образца

    ex vivo на профили метилирования ДНК в пуповинной крови человека и неонатальных

    сухих пятнах крови.Передний. Genet. 11, 224 (2020).

    7. Horvath, S. et al. Влияние старения на модули метилирования ДНК в человеческом мозге

    и ткани крови. Genome Biol. 13, R97 (2012).

    8. Morrison, J. L. et al. Модели морских свинок для воплощения гипотезы

    о происхождении здоровья и болезней в клинике. J. Physiol. 596,

    5535–5569 (2018).

    9. Беллаванс, М. А. и Ривест, С. HPA — иммунная ось и иммуномодулирующее действие глюкокортикоидов в головном мозге.Передний. Иммунол. 5, 136 (2014).

    10. Каин Д. У. и Сидловски Дж. А. Иммунная регуляция глюкокортикоидами. Nat. Ред.

    Immunol. 17. С. 233–247 (2017).

    11. Dean, F. & Matthews, S. G. Лечение матери дексаметазоном в конце

    гестации

    изменяет мРНК глюкокортикоидных и минералокортикоидных рецепторов в мозге плодов

    и

    морской свинки. Brain Res. 846, 253–259 (1999).

    12. Owen, D. & Matthews, S. G. Повторное лечение материнскими глюкокортикоидами

    влияет на активность и экспрессию рецепторов NMDA в гиппокампе у молодых морских свинок

    .J. Physiol. 578. С. 249–257 (2007).

    13. Кейтли М.К. и Фуллер П.Дж. Резистентность к кортизолу и кортикоидный рецептор гвинееapiggluco-

    . Стероиды 60,87

    –92 (1995).

    14. Гулд Э. и Танапат П. Стресс и нейрогенез гиппокампа. Биол. Психиатрия

    46,1472–1479 (1999).

    15. Guidi, S., Ciani, E., Severi, S., Contestabile, A. & Bartesaghi, R. Postnatalneuro-

    генезис в зубчатой ​​извилине морской свинки. Гиппокамп 15,285–301

    (2005).

    16. Моисиадис, В. Г., Константиноф, А., Костаки, А., Шиф, М., Мэтьюз, С. Г. Пренатальный

    Воздействие глюкокортикоидов изменяет эндокринную функцию и поведение в течение 3

    поколений после передачи от матери и отца. Sci. Отчет 7,1–15

    (2017).

    17. Crudo, A.etal. Влияние антенатального синтеза глюкокортикоида на связывание рецептора глюкокортикоида

    , метилирование ДНК и уровни мРНК по всему геному в гиппокампе плодов мужского пола

    .Эндокринология 154, 4170–4181 (2013).

    18. Крюгер, Ф. и Эндрюс, С. Р. Бисмарк: гибкий выравниватель и вызывающий метилирование

    для приложений Bisulfte-Seq. Биоинформатика 27, 1571–1572 (2011).

    19. Li, H. et al. Формат Sequence Alignment / Map и SAMtools. Биоинформатика

    25,2078–2079 (2009).

    20. Долженко, Э. и Смит, А. Д. Использование бета-биномиальной регрессии для высокоточного анализа дифференциального метилирования

    в экспериментах по многофакторному полногеномному бисульфиту

    секвенирования.BMC Bioinform. 15, 215 (2014).

    21. Song, Q. et al. Справочная база данных по метиломам и конвейер анализа до

    облегчают интеграционную и сравнительную эпигеномику. PLoS ONE 8, e81148

    (2013).

    22. Кишор К. и др. methylPipe и compEpiTools: набор пакетов R для интегративного анализа данных эпигеномики

    . BMC Bioinform. 16, 313 (2015).

    23. Акалин А. и др. MethylKit: комплексный пакет R для анализа

    профилей метилирования ДНК по всему геному.Genome Biol. 13, R87 (2012).

    24. Reimand, J. et al. g: Профиль-веб-сервер для функциональной интерпретации списков генов

    (обновление 2016 г.). Nucleic Acids Res. 44, W83 – W89 (2016).

    25. Reimand, J. et al. Анализ обогащения путей и визуализация данных omics

    с использованием g: Profiler, GSEA, Cytoscape и EnrichmentMap. Nat. Protoc. 14,

    482–517 (2019).

    26. Oh, G. et al. Модификации цитозина проявляют циркадные колебания, которые

    участвуют в эпигенетическом разнообразии и старении.Nat. Commun. 9, 644 (2018).

    27. Гупта С., Стаматояннопулос Дж. А., Бейли Т.Л. и Нобл У.С. Количественное определение сходства

    между мотивами. Genome Biol. 8, R24 (2007).

    28. Khan, A. et al. JASPAR 2018: обновление базы данных открытого доступа, содержащей профили привязки факторов сценария

    и ее веб-фреймворк. Nucleic Acids Res. 46,

    D260 – D266 (2018).

    29. Бок, С. Анализ и интерпретация данных метилирования ДНК. Nat. Преподобный Жене. 13,

    705–719 (2012).

    30. Wood, A. J. et al. Скрининг ретротранспонированных импринтированных генов показывает связь

    между гомологией Х-хромосомы и метилированием материнской зародышевой линии

    . PLoS Genet. 3, с20 (2007).

    31. Шубелер Д. Функция и информативность метилирования ДНК. Природа

    517 321–326 (2015).

    32. Крудо, A.etal. Лечение пренатальсинтетическими глюкокортикоидами изменяет ДНК

    состояний метилирования в мужских органах: эффекты разных поколений.Endocri-

    нология 153, 3269–3283 (2012).

    33. Горис, А., Боонен, С., Д’Хуг, М., Дюбуа, Б. Б. Репликация локуса чувствительности KIF21Basa

    к рассеянному склерозу. J. Med. Genet. 47 775–776 (2010).

    34. Новаковска Б.А. и др. Тяжелая умственная отсталость, судороги и гипотония

    из-за делеций MEF2C. Am.J.Med.Genet.PartB153,1042–1051 (2010).

    35. Tu, S. et al. Терапия нитросинапсином для мышей с гаплонедефицитом MEF2C

    , модель человеческого аутизма.Nat. Commun. 8,1–12 (2017).

    36. Уайт, К. Р., Макдональд, В. А. и Манн, М. Р. Сохранение метилирования ДНК

    программирования между гаметами мыши и человека и преимплантацией

    эмбрионов. Биол. Репрод. 95,61–14 (2016).

    37. Li, E., Beard, C. & Jaenisch, R.RoleforDNAmethylationingenomicimprinting.

    Nature 366 362–365 (1993).

    38. Николлс, Р. Д. Влияние геномного импринтинга на нейроповеденческие и

    нарушения развития.J. Clin. Расследование. 105, 413–418 (2000).

    39. Уилкинсон, Л. С., Дэвис, В. и Айлз, А. Р. Влияние геномного импринтинга на мозг

    развитие и функции. Nat. Rev. Neurosci. 8 832–843 (2007).

    40. Туччи В., Айлз А. Р., Келси Г. и Фергюсон-Смит А. К. Эриче Импринтинг, G

    Геномный импринтинг и физиологические процессы у млекопитающих. Cell 176,

    952–965 (2019).

    41. Wood, A. J. et al. Регуляция альтернативного полиаденилирования посредством геномного импринтинга

    .Genes Dev. 22,1141–1146 (2008).

    42. Сузуки, С., Шоу, Г., Канеко-Ишино, Т., Ишино, Ф. и Ренфри, М. Б. Эволюция геномного импринтинга млекопитающих

    сопровождалась приобретением

    новых CpG-островков. Genome Biol. Evol. 2011. Т. 3. 1276–1283.

    43. Natt, D., Johansson, I., Faresjo, T., Ludvigsson, J. & Thorsell, A. Высокий уровень кортизола у детей 5-

    лет вызывает потерю метилирования ДНК в ретротранспозонах SINE: a

    возможная роль ZNF263 в заболеваниях, связанных со стрессом.Clin. Epigenet. 7,91

    (2015).

    44. Frietze, S., Lan, X., Jin, V. X. и Farnham, P.J. Геномные мишени для KRAB и

    SCAN-домен, содержащий белок цинкового пальца 263. J. Biol. Chem. 285,

    1393–1403 (2010).

    45. Уотерленд Р. А. и Джиртл Р. Л. Раннее питание, эпигенетические изменения транспозонов

    и импринтированных генов, а также повышенная восприимчивость к хроническим заболеваниям взрослых.

    Питание 20,63–68 (2004).

    46. McEwen, B.S. et al. Механизмы стресса в головном мозге. Nat. Neurosci. 18,

    1353–1363 (2015).

    47. Hunter, R.G.etal.Acutestressandhippocampalhistoneh4lysine9tri-

    метилирование, ответ подавления ретротранспозона. Proc. Natl Acad. Sci. США

    109, 17657–17662 (2012).

    48. Эдгар Р., Домрачев М. и Лэш А. Е. Омнибус экспрессии гена: экспрессия гена NCBI

    и репозиторий массива данных гибридизации. Nucleic Acids Res. 30,

    207–210 (2002).

    Sasaki et al. Трансляционная психиатрия (2021) 11:63 Стр. 9 из 9

    Содержимое любезно предоставлено Springer Nature, применяются условия использования. Права защищены

    Пример использования DNAnexus

    Быстрые темпы развития геномики революционизируют научные исследования, вызывая сейсмический сдвиг в таких областях, как точная медицина и улучшение мирового продовольственного снабжения. Увеличение скорости и снижение стоимости технологий секвенирования следующего поколения (NGS) опередили закон Мура.Геном за 1000 долларов стал реальностью. Теперь узкими местами являются информатика генома и переносимость данных; у исследователей нет ни вычислительных мощностей, ни инфраструктуры для управления объемом создаваемых ими необработанных данных о последовательностях. Кроме того, глобальный объем исследований и клинических исследований требует безопасной и соответствующей требованиям среды, в которой исследователи могут обмениваться наборами данных и инструментами и совместно работать над ними в режиме реального времени.

    «Управление и анализ геномных данных в масштабе, необходимом для проведения крупномасштабных исследований генома, требует вычислительной инфраструктуры и инфраструктуры хранения, превосходящей возможности большинства организаций», — сказал Ричард Дейли, генеральный директор DNAnexus.«Мы искали способ предоставить предприятиям, проводящим исследования и клиническую работу, ресурсы, чтобы сосредоточиться на науке, а также возможность сотрудничать с коллегами в безопасной и соответствующей требованиям». Для этого компания DNAnexus разработала облачную платформу для информатики генома и управления данными.

    DNAnexus тщательно изучил доступные варианты облачных сервисов, чтобы найти поставщика, который мог бы удовлетворить требования компании, а также поддерживать клинические стандарты соответствия.Компания выбрала Amazon Web Services (AWS) в качестве поставщика облачных услуг, поскольку AWS может предоставлять десятки тысяч вычислительных ядер, хранить петабайты данных и обеспечивать надежность, безопасность и соответствие требованиям, необходимые для очень сложных и конфиденциальных исследовательских работ.

    DNAnexus развертывает геномные конвейеры своих клиентов в Amazon Elastic Compute Cloud (Amazon EC2), используя Amazon Simple Storage Service (Amazon S3) для высокопроизводительного и надежного хранилища и Amazon Glacier для недорогого архивирования данных.AWS также предоставила DNAnexus Соглашение с деловыми партнерами (BAA), позволяющее DNAnexus обеспечивать лучшую в своем классе безопасность и соблюдение американских и международных законов в области здравоохранения.

    На AWS платформа управления данными DNAnexus для конкретных предметных областей обеспечивает индивидуальное соответствие и безопасность, а также обеспечивает детализированное управление данными для обеспечения прозрачности, воспроизводимости и происхождения данных для согласованных конвейеров и результатов биоинформатики.

    Используя AWS, DNAnexus масштабируется до более чем 56 000 одновременных вычислительных ядер, нескольких петабайт хранилища и десятков миллионов ядер-часов анализа.DNAnexus предоставляет как графический интерфейс, так и инструмент командной строки, позволяя клиентам выгружать необработанные данные ДНК непосредственно с приборов для секвенирования в облако и устраняя необходимость в дорогостоящей локальной вычислительной инфраструктуре и инфраструктуре хранения.

    Amazon EC2 содержит сервисы платформы для геномного анализа клиентов DNAnexus. Для анализа ДНК компания разработала специальную систему очередей, которая работает на инстансах Amazon EC2 и надежно справляется с любыми сбоями в обработке данных. DNAnexus использует широкий спектр типов инстансов и различные тарифные планы для Amazon EC2, включая зарезервированные и спотовые инстансы.Работа на AWS позволяет DNAnexus отслеживать потребление ресурсов и выставлять счета по минутам, а не по часам, предлагая привлекательную модель ценообразования для клиентов DNAnexus.

    Amazon Web Services продемонстрировал соответствие таким стандартам, как HIPAA, ISO27001, SOC 1/2/3, ISO9001, FedRamp и FISMA, что позволяет DNAnexus предоставлять платформу, которая позволяет ее клиентам реализовывать клинически совместимые проекты огромного масштаба и объема, уверенные в качество и эффективность анализа, а также безопасность и простота совместной работы.

    «AWS позволяет нам развертывать облачную инфраструктуру, которая поддерживает исследовательские и клинические потребности наших клиентов», — говорит Омар Серанг, главный специалист по облачным технологиям в DNAnexus. «Сочетание инфраструктуры AWS и платформы DNAnexus с контролем и сертифицированным соответствием позволяет нам выполнять строгие требования HIPAA, CAP / CLIA, GxP и других законов и нормативных актов о конфиденциальности».

    Энтропия | Бесплатный полнотекстовый | Алгоритм безреферентного сжатия без потерь для последовательностей ДНК с использованием конкурентного предсказания двух классов взвешенных моделей

    1.Введение

    Появление технологии высокопроизводительного секвенирования ДНК создало поток биологических данных [1]. Благодаря низкой стоимости секвенирования следующего поколения [2], метагеномики [3], древних геномов [4] и биомедицинских приложений [5], количество доступных полных геномов широко увеличивается. Большая часть данных отбрасывается и, когда они классифицируются как важные, сжимаются с использованием алгоритмов общего или специального назначения. Кроме того, с увеличением количества древних секвенированных геномов количество данных, которые нужно сжимать, теперь достигает более высоких значений [6,7].Существует множество форматов файлов для представления геномных данных — например, FASTA, FASTQ, BAM / SAM, VCF / BCF и MSA, а также множество компрессоров данных для представления именно этих форматов [8,9,10,11,12,13, 14,15,16,17,18,19,20,21,22,23]. Все эти форматы файлов имеют общую часть геномной последовательности, хотя и находятся на разных этапах или используют разные представления. Конечная цель геномики до последующего анализа — собрать высококачественные геномные последовательности, позволяющие проводить высококачественный анализ и последовательные научные выводы.Геномные (или ДНК) последовательности — это кодифицированные сообщения из четырех символов алфавита Θ = {A, C, G, T}, содержащие инструкции, структуру и исторические метки всех известных клеточных организмов [24]. Первоначально геномные последовательности были сжаты с помощью универсальных алгоритмов или инструментов, таких как gzip (www.gzip.org), bzip2 (http://sourceware.org/bzip2) или LZMA (www.7-zip.org/sdk .html). С момента появления BioCompress [25] разработка специальных алгоритмов сжатия для этих последовательностей произвела революцию в этой области.На разработку конкретных алгоритмов сжатия последовательностей ДНК уже 27 лет. Существует множество алгоритмов сжатия без потерь, специально разработанных для геномных последовательностей [26]. Эти алгоритмы полагаются на компромисс между сжимаемостью и вычислительными ресурсами. Причины — конкретная необходимость сбалансировать программу с характеристиками оборудования и целью сжатия. Промышленно-ориентированные цели сжатия, часто нацеленные на сверхбыстрые вычисления с низким потреблением памяти за счет плохой сжимаемости, отличаются от научно-ориентированного подхода к разработке новых моделей, обычно нацеленного на лучшую сжимаемость за счет более высоких вычислительных ресурсов.Природа конкретных компрессоров данных использует преимущества включения подпрограмм для эффективного управления конкретными свойствами ДНК, а именно большим количеством копий, высоким уровнем замещающих мутаций, высокой гетерогенностью и множественными перестройками, такими как инвертированные повторы [27 , 28]. Кроме того, геномные последовательности могут содержать данные из других источников — например, факторы окружающей среды [29,30], экзогенное включение [31,32] и неизвестные источники [33]. Сжатие геномных последовательностей требует способности моделировать гетерогенную, динамическую, неполную и несовершенную информацию [34].Сжатие геномных последовательностей без потерь решается с использованием двух подходов: на основе ссылок и без ссылок [35]. Подход, основанный на эталонных данных, обычно обеспечивает существенно лучшие результаты сжатия, главным образом потому, что, когда две последовательности почти идентичны, модель, которая эффективно представляет различия одной в соответствии с другой, достигает лучших результатов сжатия. Используя варианты этой методологии, было предложено несколько подходов, основанных на справочных материалах [8,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48].Хотя эталонный подход исключительно эффективен, существует необходимость в хранении эталонной последовательности. С другой стороны, подход без ссылок имеет то преимущество, что не требует ссылки. Этот подход важен для уменьшения объема хранилища эталонных последовательностей и, что более важно, для оценки количества информации, содержащейся в последовательности ДНК, приближения к сложности Колмогорова [49]. Последний оказался способным сделать выводы о геномной эволюции, а также пригоден для группировки последовательностей по природе [50].Несмотря на использование универсальных алгоритмов с тяжелыми вычислительными моделями, таких как нейронные сети, для сжатия геномных последовательностей, специальные компрессоры, которые эффективно обращаются к конкретным характеристикам геномных последовательностей, демонстрируют более высокие возможности сжатия (5-10%) с использованием значительно меньших вычислительных ресурсов [51]. Как показано на рисунке 1, первым конкретным алгоритмом является Biocompress. Biocompress основан на подходе словаря Лемпеля – Зива [52], исследуя повторы и палиндромы.Biocompress2 [53] является расширением Biocompress [25], добавляя арифметическое кодирование порядка 2 в качестве резервного механизма. Алгоритм Cfact [54] использует синтаксический анализ, при котором точные повторы загружаются в дерево суффиксов вместе с индексами позиций и кодирование. CDNA [55] был первым алгоритмом, сочетающим статистическое сжатие с приблизительным повторением сжатия ДНК. Алгоритм ARM [56] исследует вероятность подпоследовательности путем суммирования вероятностей с учетом объяснений того, как генерируется подпоследовательность.Алгоритмы ARM и CDNA обеспечивают значительно лучшие коэффициенты сжатия, чем старые алгоритмы. Автономный алгоритм [57] моделирует повторяющиеся области для сжатия. Во время каждой итерации учитываются только точные повторы, и алгоритм выбирает подстроку, которая приводит к дереву суффиксов сжатия, используемому для поиска подстроки с максимально возможным количеством неперекрывающихся вхождений. Алгоритм GenCompress [58] исследует существование приблизительных повторов. DNACompress [59] находит приблизительные повторы с помощью PatternHunter [60], а затем использует подход Лемпеля – Зива [52] для кодирования.Алгоритм CTW + LZ [61] основан на методе взвешивания контекстного дерева, который использует взвешивание нескольких моделей для определения вероятностей следующего символа. Алгоритм обнаруживает приблизительные повторы с помощью динамического программирования, а затем кодирует длинные точные и приблизительные повторы с использованием кодирования типа LZ77. Короткие повторы и неповторения кодируются с использованием CTW. Алгоритм NMLComp [62] использует модель нормализованного максимального правдоподобия (NML) для кодирования приблизительных повторов с использованием дискретной регрессии, а затем объединяет ее с контекстной моделью первого порядка.GeNML [63] представляет собой усовершенствование метода NMLComp, а именно ограничение приблизительных совпадений повторений для снижения стоимости поиска, выбор размеров блоков для анализа целевой последовательности и использование масштабируемых коэффициентов забывания для модели памяти. DNASequitur [64] — это алгоритм сжатия на основе грамматики, который выводит контекстно-зависимую грамматику для представления входной последовательности. Помимо точных повторов, он распознает перевернутые повторы при создании правил и во время замен. Алгоритм DNA-X [65] использует преимущества повторов, ища и кодируя точные и приблизительные повторы.Подход использует гораздо меньшие вычислительные ресурсы, чем старые алгоритмы, при этом достигается конкурентоспособная степень сжатия. DNAC [66] представляет собой обновление алгоритма Cfact, работающего в четыре этапа. Он строит суффиксное дерево для поиска точных повторов; все точные повторы преобразуются в приблизительные с помощью динамического программирования; он извлекает оптимальные неперекрывающиеся повторы из перекрывающихся; он использует метод кодирования Фибоначчи для кодирования повторов с самоограничением. Алгоритм DNAPack [67] работает, находя приблизительные повторы для их оптимального кодирования.Он использует подход динамического программирования для выбора сегментов. Алгоритм XM [68] до сих пор остается одним из самых успешных компрессоров, учитывая его возможности сжатия за счет большего количества вычислительных ресурсов, как времени, так и памяти. Он объединяет три типа моделей: повторяющиеся модели, контекстную модель нижнего порядка и контекстную модель короткой памяти размером 512 байт. Вероятности кодируются с использованием арифметического кодирования. Алгоритм дифференциального прямого кодирования (2D) [69] использует стратегии дополнительной информации для размещения больших наборов данных с использованием нескольких последовательностей и вспомогательных данных. 2D подходит для любых данных о последовательностях, включая наборы данных значительной длины, такие как геномы и метагеномы. Алгоритм DNASC [70] сжимает последовательность ДНК по горизонтали, сначала с использованием расширенного стиля Лемпеля – Зива, а затем по вертикали, принимая размер блока, равный 6, и размер окна, равный 128. Алгоритм GBC [71] назначает двоичные биты на этапе предварительной обработки для точного и обратного повторения фрагментов последовательностей ДНК. Алгоритм DNACompact [72] использует версию с предварительной обработкой баз для последующего представления с использованием кодирования с помощью тегированного кода на основе слов (WBTC) [73].Инструмент POMA [74] использует оптимизацию роя частиц, что делает алгоритм применимым только для крошечных последовательностей. Алгоритм DNAEnc3 [75] использует конкуренцию контекстных моделей нескольких глубин (порядков до шестнадцати), а затем перенаправляет вероятности на арифметический кодировщик. Он использует подпрограммы, встроенные в контекстные модели, для обработки инвертированных повторов. Алгоритм DNAEnc4v2 [76], вместо конкуренции, как в DNAEnc3, контекстные модели комбинируются с механизмом мягкого смешивания, который использует конкретный исчезающий фактор забывания, чтобы придать значение контекстным моделям, которые обеспечивают лучшую производительность.Алгоритм LUT [77] использует четырехступенчатое правило кодирования. Он включает использование LUT (Look Up Table), преобразования символов, обработку тандемных повторов и решения по сегментам. Алгоритм GenCodex [78] обеспечивает лучшую степень сжатия при высокой пропускной способности за счет использования графических процессоров (GPU) и многоядерных процессоров в две фазы, а именно битовую предварительную обработку и представление фрагмента с использованием одного или двух байтов. Алгоритм BIND [79] использует уникальное кодирование «длины блока» для представления двоичных данных.BIND также обрабатывает другие символы, кроме ACGT. Алгоритм DNA-COMPACT [80] использует дополнительные контекстные модели для поиска точных повторов и палиндромов и представления их в виде компактного квадруплета. Затем он использует непоследовательные контекстные модели, в которых прогнозы этих моделей синтезируются с использованием модели логистической регрессии. Алгоритм HighFCM [81] исследует предварительный анализ данных перед сжатием для выявления областей с низкой сложностью. Эта стратегия позволяет использовать более глубокие контекстные модели (контекстный порядок до 32), поддерживаемые хеш-таблицами, не требуя огромных объемов памяти.Алгоритм SeqCompress [82] использует статистическую модель, а затем арифметическое кодирование для сжатия последовательностей ДНК. Преобразование геномных последовательностей в изображения, где двумерное пространство заменяет одномерное пространство, является подходом, который используется в [83, 84]. В [83], во-первых, кривая заполнения гильбертова пространства используется для отображения целевой последовательности в изображение. Во-вторых, для кодирования изображения используется контекстная модель взвешивания. В [84] представлен алгоритм CoGI (сжатие геномов как изображения), который сначала преобразует геномную последовательность в двоичное изображение (или растровое изображение), затем использует метод кодирования прямоугольного раздела [85] для сжатия изображения и, наконец, исследуется энтропийное кодирование для дальнейшего сжатия закодированного изображения и дополнительной информации. Алгоритм GeCo [86] перед применением арифметического кодирования использует взаимодействие с мягким смешиванием с конкретным коэффициентом забывания между контекстными моделями и контекстными моделями, допускающими подстановку [87]. Он имеет подпрограммы для работы с инвертированными повторами и использует кеш-хеши для более глубоких контекстных моделей. В GeCo2 [88] смесь моделей улучшена, и каждая контекстная модель или толерантная контекстная модель теперь имеет определенный коэффициент распада. Кроме того, доступны определенные размеры хэша кеша и возможность запускать только контекстную модель с инвертированными повторами.Алгоритм OCW [89] использует оптимизированное взвешивание контекста на основе минимальной длины описания и алгоритм наименьших квадратов для оптимизации весов. Алгоритм OBComp [90] использует один бит для кодирования двух нуклеотидов с наибольшим вхождением. Позиции двух других сохранены. Затем он использует модифицированную версию метода RLE и алгоритма кодирования Хаффмана.

    В этой статье мы предлагаем новый алгоритм (Джарвис), который использует конкурентное прогнозирование на основе двух разных классов: взвешенных контекстных моделей и взвешенных стохастических повторяющихся моделей.Взвешенные контекстные модели используют механизм мягкого смешения с уменьшающимся фактором забывания контекстных моделей и контекстных моделей, допускающих замену. Взвешенные модели стохастического повтора также используют механизм мягкого смешивания с уменьшающимся фактором забывания между множественными моделями повтора определенного размера слова. Оба класса используют подпрограммы для обработки инвертированных повторов. Конкурентный прогноз основан на наивысшей вероятности каждого класса в определенный момент. Модель обучается вместе с предсказанием с использованием контекстной модели.Окончательные вероятности для каждой базы кодируются с помощью арифметического кодировщика.

    Эта статья организована следующим образом. В следующем разделе мы подробно опишем компрессор. Затем мы представляем сравнительные результаты предлагаемого компрессора с современными алгоритмами в справедливом и последовательном тесте, предложенном в [91]. Последний включает обсуждение некоторых возможных направлений развития. Наконец, сделаем некоторые выводы.

    2. Метод

    Метод основан на конкурентном прогнозе между двумя классами моделей: взвешенными контекстными моделями и взвешенными стохастическими повторяющимися моделями.Как показано на рисунке 2, для каждого прогноза вероятности перенаправляются на арифметический кодер. Контекстные модели (слева на Рисунке 2) объединены посредством взвешенного набора контекстных моделей и контекстных моделей, допускающих замену [86, 87], с использованием определенного фактора забывания для каждой модели, в то время как взвешенные стохастические повторяющиеся модели (справа на Рисунке) 2) используйте общий фактор забвения.

    Метод позволяет установить любое количество контекстных моделей и повторяющихся моделей, если используется хотя бы одна модель. Эта установка обеспечивает очень высокую гибкость для работы с различными типами последовательностей ДНК и создает пространство для дальнейших алгоритмов оптимизации.

    В следующих подразделах мы подробно описываем взвешенные контекстные модели, взвешенные стохастические повторяющиеся модели, модель конкурентного прогнозирования и реализацию алгоритма. Для этого предположим, что существует источник, порождающий символы из конечного алфавита Θ, где Θ = {A, C, G, T}. Также предполагаем, что источник уже сгенерировал последовательность из n символов xn = x1x2 ⋯ xn, xi∈Θ.Следовательно, подпоследовательность xn от позиции i до j обозначается как xij.

    2.1. Взвешенные контекстные модели

    Контекстные модели — это конечные статистические модели, предполагающие марковское свойство. Контекстная модель источника информации присваивает вероятностные оценки символам алфавита в соответствии с условным контекстом, вычисленным на основе конечного и фиксированного числа k прошлых результатов (контекстная модель порядка k) [92]. Подстановочно-толерантная контекстная модель (STCM) [86,87] — это вероятностно-алгоритмическая контекстная модель.Он действует как короткая программа, которая позволяет установить количество разрешенных замен в определенной глубине контекста. На практике он присваивает вероятности в соответствии с условным контекстом, который рассматривает последний символ из последовательности, которая должна произойти, как наиболее вероятный, учитывая вхождения, хранящиеся в памяти, вместо истинно встречающегося символа. STCM, помимо того, что является вероятностным, также является алгоритмическим, а именно потому, что они могут быть включены или выключены с учетом его производительности в соответствии с порогом t, определенным перед вычислением [86].Пороговое значение включает или отключает модель в зависимости от того, сколько раз был просмотрен контекст, учитывая l попаданий или сбоев, которые постоянно хранятся в памяти в массиве кешей. Как для контекстных моделей, так и для STCM количество состояний обусловленности модели равно | Θ | k (в нашем случае 4k). Мы предполагаем, что модель памяти начинается со счетчиками, установленными в ноль. В ходе всех вычислений модель памяти обновляется в соответствии с результатами. Таким образом, прогноз каждой контекстной модели устанавливается вместе с обучением.Обратите внимание, что на рисунке 2 модели 4 и 5 используют одну и ту же модель памяти (CM4), поскольку модель 5 — это STCM с тем же k, что и в модели 4. Взаимодействие обеих контекстных моделей и STCM контролируется механизмом мягкого смешивания. [75,93], что придает значение моделям, которые имели лучшую производительность, учитывая экспоненциально затухающую память [75]. На рисунке 2 показан пример сотрудничества между четырьмя контекстными моделями и одной контекстной моделью с замещающей толерантностью, Ci, i = 1,…, 5. Каждая из этих моделей, Ci, имеет связанные с ней вероятность (CP), вес (CW) и модель памяти (CM).Для модели вероятность каждого символа xi определяется выражением

    P (xi) = ∑m∈MPm (xi | xi − ki − 1) wm, i,

    (1)

    где Pm (xi | xi − ki − 1) — вероятность, присвоенная следующему символу контекстной моделью или STCM, k — порядок соответствующей модели m, и где wm, i обозначает соответствующий весовой коэффициент, с

    wm, i∝ (wm, i − 1) γmPm (xi | xi − ki − 1),

    (2)

    где сумма весов для каждой соответствующей модели ограничена одним, и где γm∈ [0,1) действует как фактор забвения для каждой модели. Мы экспериментально обнаружили, что модели с более низким k связаны с более низким значением γm (обычно ниже 0,9), а более высокое значение k связано с более высоким значением γm (около 0,95). Это означает, что в этом типе смеси интенсивность забывания должна быть ниже для более сложных моделей. Любопытное указание было обнаружено и для контекстной модели шестого порядка. Эта модель кажется эффективной при γm∈ [0,75,0,85] и связана с k = 6, что является самым низким γm среди моделей. Мы предполагаем, что это может быть связано с множественностью периода, обнаруженной в ДНК [94].Глубина модели k определяет количество смежных символов, замеченных в прошлом для предсказания следующего символа и, следовательно, xi − ki − 1 [92]. Мы используем параметр оценки (альфа), который позволяет балансировать между равномерным и частотным распределением (обычно самые глубокие модели имеют более низкие альфы [81]). Важно учитывать инвертированные повторы, потому что они могут дать дополнительный выигрыш от сжатия [95]. Поэтому мы используем короткую программу, которая позволяет отображать подпоследовательности, сходные с инвертированными повторяющимися последовательностями, в соответствии с алгоритмом [96].Cache-hash [97] позволяет сохранять в памяти только самые последние записи до определенного числа хеш-коллизий. Это очень важно, потому что модели памяти моделей самого глубокого контекста имеют очень разреженные представления и, следовательно, для хранения их записей в таблице потребуется 4k + 1 записей, что означает, что, если предположить, что счетчики 8 бит для ak = 20 потребуют 4 ТБ оперативной памяти. Возможен линейный хеш в зависимости от доступной оперативной памяти и размера последовательности. Чтобы снять ограничения по пространству, мы устанавливаем максимальное количество коллизий, что позволяет поддерживать максимальный пик оперативной памяти.

    2.2. Модели взвешенных стохастических повторов

    Модель повторов, также известная как эксперт по копированию из метода сжатия XM [68], представляет собой модель, которая сохраняет в памяти позиции относительно последовательности, которая имеет идентичный k-мер, идентифицированный в прошлом последовательность. Позиции сохраняются с использованием парадигмы причинной обработки, обычно в модели памяти в виде хеш-таблицы. Модель используется после совпадения k-мер и выключается после достижения определенного порога производительности. На рисунке 3 показан пример повторяющейся модели с размером k-мер, равным 8, а на рисунке 2 (справа) представлен архитектура.Позиции, где в прошлом возникла подпоследовательность, сохраняются в хеш-таблице. В этом примере определены две позиции, а именно 14 251 и 14 275. Если бы мы использовали только одну позицию, это было бы похоже на реализацию GReEn [41]. Однако мы используем информацию максимум из моделей RPN (RPN — это максимальное количество моделей повторов, которые показаны на рисунке 2). Когда RPN больше доступного количества позиций, количество актуальных моделей ограничено максимумом.

    Эти модели повторов называются стохастическими, потому что для начала нового повтора (после совпадения k-мер) любая позиция с таким же k-мером (в хеш-таблице) имеет одинаковую вероятность использования. Если бы мы использовали последовательный порядок, начальные позиции последовательности использовались бы больше, учитывая, что количество повторов ограничено сверху RPN. Следовательно, стохастический характер позволяет равномерному распределению повторов начинаться в разных положениях по последовательности. Другим преимуществом является отсутствие индексов для представления положения повтора, используемого под вектором положений. Таким образом, стохастический характер позволяет уменьшить объем памяти, присущий представлению хеш-таблицы.

    Наряду с хеш-таблицей позиций последовательность должна постоянно сохраняться в памяти (как при сжатии, так и при распаковке). Чтобы свести к минимуму его представление в памяти, мы упаковываем каждый символ ДНК в два бита вместо обычных 8 бит. Этот подход позволяет в четыре раза уменьшить объем памяти, связанный с представлением последовательности. Обратите внимание, что для представления последовательностей длиной 100 Мбайт потребуется 100 Мбайт ОЗУ. При подходе к упаковке требуется всего 24 МБ.

    Повторяющиеся модели комбинируются с использованием той же методологии в контекстных моделях. Для каждого повтора есть вес, который адаптирован в соответствии с его характеристиками. В этом случае затухание (γm) очень мало, так как веса необходимо быстро адаптировать.

    2.3. Контекстная модель конкурентного прогнозирования

    Конкурентное прогнозирование используется для выбора класса моделей с наилучшим прогнозом между взвешенными контекстными моделями и взвешенными стохастическими повторяющимися моделями. Прогноз моделируется с использованием контекстной модели с конкретным размером заказа, определенным в качестве параметра.В контекстной модели используется двоичный алфавит, где каждый символ соответствует другому классу. Последовательность символов, содержащая лучшую модель, представлена ​​буквой Z, где Zi — символ последовательности в данный момент i.

    На рис. 4 показан пример контекстной модели конкурентного прогнозирования с глубиной порядка контекста, равной пяти. Чтобы предсказать лучший класс моделей для представления Zi + 1, необходимо вычислить вероятность P (Zi + 1 = S | k), имея S в качестве следующего символа (в данном случае S = 0) и k в качестве контекста. глубина ордера с предыдущими пятью символами.

    Класс с наибольшей вероятностью использования — это тот, который будет использоваться для моделирования конкретной базы. Соответственно, вероятности выбранного класса будут отправлены в арифметический кодировщик. После этого информация о лучшем классе обновляется в контекстной модели классов.

    Поскольку в CPCM порядок контекста (k) является решающим параметром, мы оценили влияние вариации порядка контекста в соответствии с различными режимами для разных геномных последовательностей.На рисунке 5 изображена эта оценка с использованием последовательностей HoSa, EnIn, AeCa и YeMi (в порядке убывания длины последовательности). Остальные графики для других последовательностей в наборе данных можно найти в репозитории кода. Как правило, существует связь между контекстным порядком CPCM и длиной последовательности (согласно соответствующей избыточности), где более длинные последовательности требуют более высокого контекстного порядка, а более короткие последовательности означают более низкие контекстные порядки. Например, последовательность HoSa (самая большая) лучше сжимается (на уровне 12) с контекстным порядком 16, а последовательность YeMi (самая короткая) лучше сжимается (на уровне 2) с контекстным порядком 5.

    Описанная модель конкурентного прогнозирования работает на высокой скорости с разумной точностью. Точность модели можно повысить с помощью разработки прогнозов на основе нескольких моделей, а именно с помощью взвешенных контекстных моделей. Однако при этом возникает компромисс между точностью и временем вычислений, который может быть очень высоким с учетом получаемой выгоды.

    2.4. Декомпрессия

    Чтобы метод сжатия считался без потерь, все сжатые последовательности должны быть точно распакованы до исходных последовательностей.Текущие методы сжатия и декомпрессии симметричны. Эта симметрия означает, что и взвешенные контекстные модели, и модели взвешенного стохастического повторения, и модель конкурентного прогнозирования синхронизируются в одном порядке с использованием одних и тех же характеристик. Дополнительная дополнительная информация включается в сжатый файл (в начале), чтобы декомпрессор использовал те же характеристики. Например, в моделях взвешенного стохастического повторения начальное значение передается в заголовке, чтобы гарантировать точное начало стохастического процесса.

    Соответственно, все файлы, используемые в этой статье, были распакованы без потерь с использованием того же компьютера и той же ОС (Linux Ubuntu). Что касается различных аппаратных реализаций с плавающей запятой, мы протестировали только одну последовательность сжатия-декомпрессии (DrMe) между разным оборудованием и версией ОС, а именно сжатие на одной (серверной) машине и с определенной ОС, а затем распаковка на другой (рабочий стол ) версия машины и ОС. Хотя в этом примере это сработало, мы не можем гарантировать, что он останется синхронизированным на машинах, если они имеют разные аппаратные реализации с плавающей запятой.

    2,5. Реализация

    Инструмент (Jarvis), написанный на языке C, доступен по адресу https://github. com/cobilab/jarvis под лицензией GPL-v3 и может применяться для сжатия / распаковки любой геномной последовательности. Алфавит последовательностей усекается до символов ACGT. Мы используем слегка измененную реализацию арифметического кодировщика, предоставленную Моффатом и др. [98].

    Инструмент сопровождается соответствующим декомпрессором, который использует немного меньше времени на распаковку, чем на сжатие, и примерно такой же объем оперативной памяти.Декомпрессор примерно симметричен. Все последовательности, которые мы тестировали, были распакованы без потерь.

    Инструмент включает несколько режимов работы по умолчанию от 1 до 15. За некоторыми исключениями, более низкие уровни используют меньше вычислительных ресурсов (время и оперативная память) и более склонны к более коротким последовательностям, тогда как более высокие уровни лучше работают в более крупных последовательностях. Тем не менее, конкретные конфигурации модели можно вручную задать в качестве параметров программы.

    3. Результаты

    В этом разделе мы сравниваем предлагаемый компрессор с современными компрессорами данных.Набор данных, предложенный для этого теста, содержит 15 геномных последовательностей [91] с постоянным балансом между количеством последовательностей и размерами. Более того, он отражает основные области и царства биологических организмов, обеспечивая всестороннее и сбалансированное сравнение. Набор данных содержит общую последовательность ДНК длиной 534 263 017 оснований (примерно половину гигабайта). Ранжирование алгоритмов, упомянутых во введении, является сложной задачей. Например, некоторые из этих алгоритмов были внесены в другие расширения или приложения, в то время как другие специализированы для определенных типов геномных последовательностей, таких как бактерии, коллекции геномов и данные выравнивания.Также существуют алгоритмы, позволяющие справиться с небольшими вычислительными ресурсами. Исходя из нашего опыта, мы хотели бы выделить XM [68] и GeCo / GeCo2 [86,88], учитывая их способность сжимать геномные последовательности с высокой степенью сжатия. В среднем XM немного лучше в отношении степени сжатия (примерно 0,4% и 0,2% по сравнению с GeCo и GeCo2 соответственно). Однако XM использует значительно больше ОЗУ и времени, чем GeCo и GeCo2 [88,91]. Алгоритм, использующий существенно меньшие вычислительные ресурсы, называется CoGI [84]; однако он менее эффективен при уплотнении.Из большого количества доступных компрессоров конкретных геномных данных мы выбираем XM, GeCo, GeCo2 и CoGI для тестирования с Jarvis. Кроме того, мы включаем два компрессора общего назначения, а именно LZMA и PAQ8 (оба используют лучшие параметры сжатия). Мы представляем сравнительные результаты предлагаемого компрессора (Jarvis) по сравнению с современными алгоритмами. В таблице 1 показано количество байтов, необходимых для сжатия каждой последовательности ДНК для каждого компрессора, а в таблице 2 — время вычислений. Как можно видеть, в среднем Джарвис сжимал набор данных до наименьшего количества байтов.В некоторых последовательностях GeCo2 и XM смогли добиться лучшего сжатия, хотя и с минимальной разницей. Jarvis использует предустановленные уровни для вычислений, и, следовательно, эти значения могут быть улучшены с помощью более высоких уровней и оптимизации. Что касается PAQ8 (в его лучшем варианте сжатия), Jarvis достигает улучшения сжатия примерно на 5,2%. Это сравнение проводится по методикам [51]. Кроме того, в среднем Джарвис в 140 раз быстрее PAQ8.

    Что касается CoGI, метод обеспечивает небольшой коэффициент сжимаемости, лучше, чем gzip 2.3% (хотя в таблице нет, gzip в лучшем варианте достигает 150 794 589 байт). Тем не менее, CoGI — самый быстрый метод. В среднем CoGi быстрее, чем Jarvis в 28 раз, хотя у Jarvis достигнута на 31% более высокая степень сжатия. CoGI больше подходит для отраслевых целей.

    Джарвис показывает улучшение на 1,1% и 0,9% по сравнению с GeCo и GeCo2 соответственно. Время вычислений не уступает GeCo и немного больше, чем GeCo2. Что касается второго лучшего инструмента по степени сжатия (XM), Джарвис улучшает сжатие примерно до 0.6%. Кроме того, он в 5,7 раза быстрее, чем XM. Что касается ОЗУ, Джарвис использовал максимальный пик в 7,12 ГБ в самой большой последовательности. Это конкурентоспособные значения памяти с GeCo / GeCo2 и, по крайней мере, половина оперативной памяти, необходимой для XM.

    На рисунке 6 показаны сжатый размер и скорость, где вычисляется среднее значение скорости для всех наборов данных, чтобы получить среднюю скорость для каждого метода. Как показано, Джарвис показывает лучшую степень сжатия, так как сжатый размер самый низкий. С другой стороны, GeCo, GeCo2 и XM, похоже, имеют очень похожую производительность, в то время как PAQ8 и LZMA не так эффективны в геномных данных.Что касается скорости, Джарвис находится примерно на уровне LZMA и GeCo2, показывая, что компромисс между вычислительными ресурсами и точностью минимален. Кроме того, Джарвис может работать с другими режимами. На рисунке 7 мы включили сравнение всех пятнадцати режимов в Jarvis для трех наибольших последовательностей. Например, запуск Jarvis с уровнем 12 в последовательности HoSa дает 38280246 байт (1,6139 бит / с). Этот результат является улучшением на 1% по сравнению с Jarvis в режиме 7. Компромисс между вычислительным временем и оперативной памятью, но все же меньше, чем у XM.Таким образом, Jarvis гибок и может быть оптимизирован для достижения значительно лучших степеней сжатия. Оптимизация, помимо выбора лучшей модели, может применяться в определенной комбинации количества моделей, глубины, параметров оценки и многих других.

    Одним из основных достижений этой статьи является объединение взвешенных контекстных моделей со взвешенными стохастическими повторяющимися моделями с использованием модели конкурентного прогнозирования. Чтобы проверить влияние включения как повторяющихся моделей, так и модели конкурентного прогнозирования, мы включаем очень повторяющуюся последовательность (экзогенную из набора данных сравнительного анализа).В основе этого теста лежит идея о том, что повторяющиеся области лучше моделируются с помощью взвешенных стохастических повторяющихся моделей, чем с помощью взвешенных контекстных моделей.

  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *