Лечение гепатита с 2020 генотип 1б: Уникальная программа лечения гепатита С

Содержание

Уникальная программа лечения гепатита С

ЕMC предлагает новую, уникальную для России программу лечения гепатита С, позволяющую с вероятностью 95-100% полностью избавиться от заболевания.

Доказанная эффективность программы 95-100%!

Программа основана на применении инновационного противовирусного препарата, появление которого в 2014 году стало настоящим прорывом в медицине.

Преимущества новой программы:

  • Эффективность лечения – 95-100%

  • Возможность использования у пациентов с циррозом печени и сопутствующей патологией.

  • Высокая переносимость: в клинических испытаниях более 98% пациентов смогли полностью пройти курс.

Новая программа, разработанная специалистами-гепатологами Европейского медицинского центра, основана на инновационном препарате Викейра Пак и одобрена для лечения пациентов с гепатитом С (1-й генотип подтипов а и b), коинфекцией хронического гепатита С и вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), а также пациентов после трансплантации печени. Эффективность лечения не зависит от того, получал ли до этого пациент интерфероновую терапию или нет.

Уникальная программа лечения гепатита С в EMC представлена в 3 вариантах, в которых Викейра Пак используется в качестве моно-терапии или в сочетании с рибавирином.

Внимание! Препараты уже включены в стоимость лечения!

Варианты программы:

  • Optima – для пациентов без цирроза и сопутствующих заболеваний

  • Optima Plus – для пациентов без цирроза, с сопутствующими заболеваниями

  • Ultra – для пациентов с циррозом

Перед каждой программой выполняется углубленное обследование – скрининг.

Ведущие специалисты программы:

  1. Бакулин И. Г. – гастроэнтеролог-гепатолог, главный гастроэнтеролог г. Москвы, д. м. н., профессор. Автор более 200 научных публикаций, соавтор 6 монографий, член Европейской ассоциации по заболеваниям печени (EASL), Американской ассоциации изучения печени (AASLD), Российского общества по изучению заболеваний печени (РОПИП).

  2. Блохина Н. П. – инфекционист-гепатолог, д. м. н., профессор, специализация – лечение вирусных гепатитов, автор более 70 публикаций, в том числе 7 учебно-методических пособий и 56 научных работ. Член Международного общества по изучению инфекционных болезней (International Society for Infectious Diseases (ISID)).

  3. Нурмухаметова У. А. – инфекционист-гепатолог, к. м. н. Автор более 40 публикаций, член Международного общества по изучению инфекционных болезней (International Society for Infectious Diseases (ISID)).

  4. Полунина Т. Е. – гастроэнтеролог-гепатолог, д. м. н., профессор МГМСУ, Руководитель гепатологического центра EMC. Автор более 100 научных публикаций, член Европейской ассоциации по заболеваниям печени (EASL), Американской ассоциации изучения печени (AASLD), Российского общества по изучению заболеваний печени (РОПИП).

Программа лечения рассчитана на 12 недель.

Этапы прохождения программы для пациента с гепатитом С:

  1. Запись на консультацию к гепатологу клиники ЕМС или ведущему специалисту программы для назначения предпрограммного скрининга.
  2. Скрининг – углубленное инструментальное и лабораторное обследование – для выявления типа вируса, стадии заболевания, наличия сопутствующей патологии.

  3. Консультация ведущего специалиста, определение программы лечения: Optima, Optima Plus или Ultra. 

  4. Прохождение программы: прием препаратов, промежуточные анализы и консультации лечащего врача.

  5. Завершающие программу обследования.

Что такое Викейра Пак

Препарат Викейра Пак был зарегистрирован в США в конце 2014 года, в начале 2015 года появился в Европейском союзе, а сейчас доступен и в России, что обусловлено высокой востребованностью действительно эффективных в отношении вируса гепатита С препаратов: только в России количество больных гепатитом С составляет, по разным данным, от 3,5 до 4,7 млн человек. Появление нового препарата, эффективно подавляющего размножение вируса гепатита С, стало настоящим прорывом в медицине.

Викейра Пак используется в сочетании с рибавирином или без него – в зависимости от стадии заболевания, выраженности цирроза печени, наличия сопутствующей патологии. Клинические исследования, проведенные с участием свыше 2300 пациентов из более чем 25 стран, показали: данная схема терапии демонстрирует 95-100% эффективность. Менее чем у 2% наблюдалась вирусологическая неудача. Препараты обладают высокой переносимостью: более 98% пациентов смогли полностью пройти курс.

Запись на лечение гепатита С

Запись пациентов на прием по новой уникальной программе лечения гепатита С в EMC уже началась. Программа доступна и для иногородних пациентов: присутствие пациента требуется на этапе первого обследования и консультации ведущего специалиста, на промежуточных консультациях и обследованиях у лечащего врача (их количество зависит от программы: Optima, Optima Plus или Ultra), а также на завершающих лечение консультациях.

Новая уникальная программа лечения гепатита С позволяет полностью избавиться от заболевания с вероятностью 95-100%.

Имеются противопоказания, согласно рекомендациям Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA), лечение проводится по назначению и под контролем врача.  

Эксперты обсудили кратчайший путь к победе над гепатитом С » Медвестник

Между тем эксперты подчеркивают, что российская инфекционная служба способна взять курс на победу над этой социально значимой инфекцией. О проблемах лечения и элиминации хронического гепатита С эксперты говорили в рамках пресс-мероприятия, организованного компанией AbbVie и приуроченного ко Всемирному дню борьбы с гепатитом, который отмечается 28 июля.

По оценке Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), вирусом гепатита С инфицировано не менее 71 миллиона человек в мире, и ежегодно он уносит жизни почти 400 тысяч человек только от цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК)1. В России, по данным Референс-центра по мониторингу за вирусными гепатитами Роспотребнадзора РФ, оценочное число случаев хронического вирусного гепатита С составляет от 3 до 5 миллионов. Частота регистрации хронического гепатита С в России в 2019 году, по данным Росстата2, составила 30,90 случаев на 100 тысяч населения, или 45 376 вновь выявленных случаев заболевания.

За 31 год с открытия вируса гепатита С (ВГС) ученые кардинально изменили представления о его влиянии на организм. Список проявлений, провоцируемых ВГС, расширился с фиброза, цирроза печени и ГЦК до внушительного перечня серьезных хронических заболеваний, некоторые из которых входят в первую тройку причин смертности, в том числе как минимум 7 видов онкологических заболеваний3.

«Доказано, что вирус гепатита С оказывает системное влияние на организм, – подчеркнул профессор, начальник кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, главный внештатный инфекционист Комитета по здравоохранению г. Санкт-Петербурга, член-корреспондент РАН Константин Жданов. – Он поражает не только печень, но и другие органы и системы организма, нередко являясь причиной таких серьезных патологий, как сахарный диабет, злокачественные новообразования, сердечно-сосудистые заболевания и другие. Поэтому сегодня во всем мире подчеркивается важность раннего начала лечения хронического гепатита С для предотвращения развития этих заболеваний».

Уязвимость пациентов с хроническими заболеваниями печени подчеркивалась и на фоне эпидемии COVID-194. Европейская ассоциация по изучению заболеваний печени (EASL) в своем заявлении призвала обратить особое внимание на пациентов с заболеваниями печени на продвинутых стадиях в связи с предположительно более высоким риском инфицирования из-за связанной с циррозом иммунной дисфункции. EASL также подчеркнула, что несбалансированное распределение ресурсов здравоохранения в условиях эпидемии COVID-19 может негативно сказаться на лечении пациентов с хроническими заболеваниями печени, которые по-прежнему требуют активной медицинской помощи.

За относительно короткий срок с момента открытия вируса гепатита С удалось не только изучить его свойства и влияние на организм, но и разработать высокоэффективную терапию. Первые попытки лечения хронического гепатита С (ХГС) препаратами интерферона достигали лишь 20% эффективности и длились до 78 недель. Терапия ХГС стремительно менялась: от комбинированных схем на основе интерферона до полностью безинтерфероновых противовирусных режимов с эффективностью более 95%. Первые препараты прямого действия были активны только в отношении отдельных генотипов ВГС. Вершиной эволюции стали пангенотипные схемы последнего поколения, которые благодаря высокой противовирусной активности позволили сократить длительность лечения до 8 недель.

«Современные препараты для лечения ХГС предоставляют нам универсальный подход и позволяют решать большинство медицинских проблем в этой области, – рассказал Константин Жданов. – Сейчас не составляет особого труда подобрать схему терапии для трудных пациентов с ХГС и циррозом печени, хронической болезнью почек или другими сопутствующими патологиями. При этом во время лечения пациентам уже не приходится часто обращаться к специалисту для контроля процесса терапии, как раньше. Дополнительное преимущество пангенотипных схем – упрощение диагностики. Короткий 8-недельный курс позволяет вылечить больше пациентов при сокращении нагрузки на систему здравоохранения».

Восьминедельная терапия оказалась выгодной и удобной не только для системы здравоохранения, но и для пациентов. Участники исследования5, проведенного в США и Европе, отметили, что после эффективности и безопасности, которые занимали первые места среди наиболее важных критериев терапии, короткий курс лечения был для них важнейшей характеристикой.

Достижения медицинской науки в области изучения влияния гепатита С и его терапии в числе прочего легли в основу события, изменившего отношение к вирусным гепатитам. В 2016 году страны — члены Всемирной организации здравоохранения приняли первую в истории Стратегию сектора здравоохранения, предусматривающую элиминацию вирусных гепатитов как проблему общественного здравоохранения. Среди ключевых задач Стратегии до 2030 года – выявление не менее 90% инфицированных вирусными гепатитами B и С, снижение заболеваемости на 90% и смертности — на 65%. Многие страны мира уже внедрили меры, необходимые для элиминации гепатита С. В России до сих пор много проблем, препятствующих увеличению охвата лечением пациентов с хроническим гепатитом С, хотя вопрос о важности элиминации вирусных гепатитов регулярно поднимается экспертным и пациентским сообществами.

В частности, в ноябре 2019 года данная тема обсуждалась в рамках круглого стола на Всероссийском конгрессе пациентов6. Резолюция с рекомендациями по ключевым проблемам, требующим решения для достижения элиминации хронического гепатита С, по итогам обсуждения была направлена в Минздрав, Совет Федерации, Государственную думу.

«В настоящее время каждый регион на свое усмотрение решает, в каком объеме обеспечивать медицинской помощью пациентов с хроническим гепатитом С, – подчеркнула главный внештатный инфекционист Министерства здравоохранения Челябинской области, д.м.н. Ольга Сагалова. – В Челябинской области пациенты бесплатно проходят полную диагностику и получают лечение современным безинтерфероновыми препаратами. Далеко не во всех регионах пациентам предоставляется возможность бесплатного полного обследования, необходимого для назначения лечения. Кроме того, охват терапией в России недостаточен для того, чтобы остановить нарастание заболеваемости гепатитом С. Пока в России количество пациентов, получающих лечение в течение года, значительно меньше зарегистрированных новых случаев за этот же период».

По данным «Коалиции по готовности к лечению» (ITPC)7, в 2018 году за счет бюджетов различных уровней было приобретено около 15 713 курсов терапии, в то время как, согласно данным Роспотребнадзора, в том же году было зарегистрировано 48 052 новых случая вирусного гепатита С.

«Мы стремимся внести значительный вклад в элиминацию хронического гепатита С», — отметил региональный вице-президент AbbVie в России и СНГ Энтони Вонг. Для этого компания разработала препараты, направленные на ускорение элиминации ХГС.

«AbbVie также работает над внедрением эффективных решений, которые позволяют улучшить доступность диагностики и лечения, что чрезвычайно важно для достижения цели элиминации», – подчеркнул он.

Источник: AbbVie

__________________________

1. Всемирная организация здравоохранения. Информационный бюллетень. Гепатит С. Электронный источник. Проверен 07.07.2020 https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c
2. Письмо Федеральной службы государственной статистики от 19.06.2020 № 08-08-3/2079ДР в ответ на запрос компании AbbVie.
3. SaadQadwai, TayyabaRehman, JonathanBarsa, ZeeshanSolangi, andEdwardLebovics. Review Article Hepatitis C Virus and Nonliver Solid Cancers: Is There an Association between HCV and Cancers of the Pancreas, Thyroid, Kidney, Oral Cavity, Breast, Lung, and Gastrointestinal Tract?Gastroenterology Research and Practice, Volume 2017, Article ID 8349150, 11 pages https://doi.org/10.1155/2017/8349150; Peng Wang, Zhaohai Jing, Changjiang Liu, Meihua Xu, Pei Wang, Xiao Wang, Yulei Yin, Ying Cui, Dunlin Ren, Xiaopang Rao. Hepatitis C virus infection and risk of thyroid cancer: A systematic review and meta-analysis. Arab Journal of Gastroenterology 18 (2017), 1–5; Stanislas Pol, Anaïs Vallet-Pichard and Olivier Hermine, Extrahepatic cancers and chronic HCV infection, GASTROENTEROLOGY & HEPATOLOGY, VOLUME 15, MAY 2018, р. 283; Xiangdong Liu, Yanqing Chen, Youxin Wang, Xiaohua Dong, Junming Wang, Jianhua Tang, Kristina Sundquist, Jan Sundquist & Jianguang Ji. Cancer risk in patients with hepatitis C virus infection: a population-based study in Sweden. 2016. Cancer Medicine published by John Wiley & Sons Ltd.
4.EASL. Care of patients with liver disease during the COVID-19 pandemic: EASL-ESCMID Position Paper.
5. Welzel TM, Yang M, Sajeev G, et al. Assessing patient preferences for treatment decisions for new direct acting antiviral (DAA) therapies for chronic hepatitis C virus infections [published online June 25, 2019]. AdvTher. doi:10.1007/s12325-019-01012-6
6.Вместе против гепатита. Официальный сайт МРОО «Вместе против гепатита». Возможности есть – плана работы нет. Электронный источник. Проверен 07.07.2020 https://www.protivgepatita.ru/news/current-events-moo/1073-2019-12-21-20-33-56
7.Коалиция по готовности к лечению (ITPCRU). Результаты мониторинга закупок препаратов для лечения гепатита С в России в 2018 году. Электронный источник. Проверен 07.07.2020 https://itpcru.org/2019/07/29/rezultaty-monitoringa-zakupok-preparatov-dlya-lecheniya-gepatita-s-v-rossii-v-2018-godu/

Москва переходит на безинтерфероновые схемы лечения гепатита  C » Медвестник

Пациентские организации сомневаются, что этого достаточно для обеспечения потребности всех нуждающихся. По данным Межрегиональной общественной организации содействия пациентам с вирусными гепатитами «Вместе против гепатита», ежегодно в Москве регистрируется около 8 тыс. новых случаев заражения вирусным гепатитом С.

«То, что впервые заявка была без интерферонов, я считаю огромной победой Москвы. Интерфероновые препараты свой век отслужили. И хотя безинтерфероновые схемы более дорогие, мы не можем не поддерживать решение города  перейти на них полностью как на более щадящие и эффективные, – прокомментировал это решение порталу Medvestnik.ru сопредседатель Всероссийского союза общественных объединений пациентов Юрий Жулёв. – Мы понимаем, что потребность в такой терапии намного выше, чем цифры в заявке. Но должны быть определенные горизонты и расчет, в каких пропорциях увеличивать закупки».

Безинтерфероновые режимы терапии более предпочтительны за счет эффективного вирусологического ответа (от 90 до 100%), простоты применения и хорошей переносимости. До сих пор среди преобладающих схем лечения вирусного гепатита С, которые предлагали в Московском центре гепатитов, были интерфероновые: с добавлением семипревира для первого генотипа и чистые – для 2 и 3. Для третьего генотипа альтернативы интерферонам не было вообще.

В рамках поданной центром заявки, на 2020 г. предполагается закупить порядка 1,7 тыс. курсов даклатасвира (на 24% больше, чем в 2019 г.), 900 курсов гразопревир+элбасвир (в 2019 г. не закупался), 525 8-недельных курсов глекапревир+прибрентасвир (+250%), 2 тыс. курсов софосбувира (+188%). Для льготных категорий будет закуплено 300 курсов даклатасвира (в 2 раза больше, чем в 2019 г. ), 180 курсов гразопревир+элбасвир (+80%), 300 12-недельных курсов глекапревир+прибрентасвир (–34%), 360 курсов софосбувира (+44%).

Бесплатная терапия для граждан РФ, не относящиеся к льготной категории, доступна для лиц, имеющих полис ОМС и московскую прописку. Другие критерии доступа в программу достаточно лояльны: фиброз от F2, вирусная нагрузка и превышение АСТ/АЛТ – решение о назначении терапии принимается на основе комплексной оценки состояния пациента специалистами центра.

По данным доклада Коалиции по готовности к лечению в Восточной Европе и Центральной Азии (ITPCru), в 2017 г. препараты против гепатита С получили в России за счет бюджета 1,5% нуждающихся в лечении. На Москву пришлось 45% от общего количества закупленных курсов для лечения гепатита С, далее идут Крым (9,2%) и Московская область (5,6%). 

Изменение парадигмы лечения гепатита С в связи с выходом в свет современных противовирусных препаратов: мнение эксперта

Проблема распространения вирусного гепатита С давно приобрела масштабы мирового значения, в связи с чем в мае 2016 г. Всемирная ассамблея здравоохранения приняла первую «Глобальную стратегию сектора здравоохранения по вирусному гепатиту на 2016–2021 гг.». Перспективой этой стратегии является ликвидация вирусного гепатита как проблемы общественного здравоохранения, что включено в глобальные задачи по сокращению количества новых случаев инфекции на 90% и случаев смерти из-за вирусного гепатита на 65% к 2030 г. Достижение столь амбициозных целей стало реальной перспективой благодаря революции в лечении хронического вирусного гепатита С, которую совершили инновационные противовирусные препараты прямого действия. Беспрецедентно высокие показатели эффективности такой терапии в сочетании с улучшением безопасности и хорошей переносимостью лечения пациентами, по сравнению со старыми схемами терапии гепатита С, доказали, что излечение от хронического гепатита С теперь стало реальностью, в том числе и в Украине, поскольку волна инноваций дошла и до нашей страны. Более того, украинские пациенты сегодня имеют возможность лечиться оригинальными препаратами для терапии хронического гепатита С за счет государственного бюджета. Столь весомые перемены в изменении парадигмы лечения гепатита С в Украине наряду с включением противовирусных препаратов прямого действия в государственные закупки стали основой для проведения интервью с Игорем Анатольевичем Зайцевым, врачом-инфекционистом высшей категории, доктором медицинских наук, сочетающим клиническую практику с научной деятельностью в должности профессора кафедры терапии, инфекционных заболеваний и эпидемиологии института последипломного образования Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца.

— Игорь Анатольевич, в августе 2017 г. была опубликована информация об изменении перечня (номенклатуры) для закупки препаратов для лечения пациентов с хроническим вирусным гепатитом С. Место пегилированных интерферонов заняли противовирусные препараты прямого действия. Чем, по вашему мнению, можно объяснить такую популярность противовирусных препаратов прямого действия?

— Лечение интерфероном в комбинации с рибавирином, предложенное в 1990-х годах, в течение более 15 лет оставалось единственно возможным для больных хроническим гепатитом С. Оно отличалось посредственной эффективностью (частота излечения при 1-м генотипе вируса гепатита С составляла около 40%, при 2-м, 3-м — 60–80%), высокой частотой побочных эффектов, в том числе серьезных (цитопенический синдром, выпадение волос, высыпания на коже, аутоиммунный тиреоидит, депрессия и др.), и высокой стоимостью. Таким образом, причины, диктовавшие необходимость поиска новых противовирусных препаратов для лечения гепатита С, были совершенно очевидными. Ими стали так называемые противовирусные препараты прямого действия.

Концепция противовирусных препаратов прямого действия разработана в начале 2000-х годов. В 2009 г. была впервые продемонстрирована возможность угнетения репликации вируса комбинацией пегилированного интерферона и противовирусного препарата прямого действия, а в 2011 г. такая схема лечения была разрешена к практическому применению. Тогда же впервые была продемонстрирована возможность использования безинтерфероновых схем лечения.

В конце 2013 г. была одобрена комбинация софосбувира и симепревира для лечения гепатита С, которая стала первой зарегистрированной безинтерфероновой схемой лечения гепатита С. В 2014 г. были зарегистрированы другие противовирусные препараты прямого действия и схемы лечения, большинство из которых мы используем до сих пор.

Современная противовирусная терапия гарантирует излечение практически всем пациентам с гепатитом С

И если в 2015 г. в рекомендациях Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени (European Association for the Study of the Liver — EASL) и Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (The American Association for the Study for Liver Diseases — AASLD) пегилированный интерферон в комбинации с противовирусными препаратами прямого действия еще фигурировал, то в последующих рекомендациях 2016 г. и их редакции 2017 г. этот препарат более не рекомендуется к применению у пациентов с гепатитом С. Связано это с несколькими причинами, главными из которых были более низкая эффективность по сравнению со схемами, включающими только противовирусные препараты прямого действия (примерно 80% против 90–95%), и побочные эффекты, связанные с использованием интерферона, о чем я говорил ранее.

До сих пор в Украине были зарегистрированы безинтерфероновые схемы лечения, подходящие только для лечения пациентов, инфицированных 1-м генотипом вируса гепатита С. Поэтому мы не могли обойтись без интерферона, который использовали в комбинации с софосбувиром (один из противовирусных препаратов прямого действия) для лечения больных, инфицированных 3-м генотипом вируса гепатита С. С появлением в номенклатуре для закупки препаратов, эффективных против 2/3-го генотипов вируса гепатита С, надобность в интерфероне исчезнет.

Таким образом, замена пегилированного интерферона противовирусными препаратами прямого действия в перечне (номенклатуре) для закупки препаратов для лечения пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, является тем шагом, который дает нам возможность привести практику лечения больных гепатитом С в Украине в соответствие с международными стандартами.

— Как в настоящее время выглядит подбор препаратов для лечения пациента с вирусным гепатитом С? С какого препарата следует начинать терапию в соответствии с международными руководствами?

— При организации терапии больного гепатитом С врачу приходится решать 2 основных вопроса: какими препаратами проводить лечение и насколько долго оно должно продолжаться. Выбор препарата определяется генотипом вируса гепатита С. Продолжительность лечения зависит от стадии заболевания, опыта лечения в прошлом и некоторых других факторов.

В Украине для лечения пациентов, инфицированных 1-м генотипом вируса гепатита С, до сих пор было зарегистрировано 2 схемы лечения. В США, к примеру, таких схем 6. В руководстве AASLD 5 из них перечислены по алфавиту, чтобы не выделять какую-то определенную схему, поскольку их эффективность является приблизительно одинаковой. А вот последняя, 6-я схема, по сравнению с остальными имеет худшую доказательную базу (клинические исследования проведены не для всех возможных категорий больных или число пациентов, включенных в исследования, было меньшим, чем при исследованиях других препаратов), поэтому упомянута последней.

Если же взять более сложную ситуацию, например, больного с циррозом печени, который в прошлом получал лечение пегилированным интерфероном и рибавирином и не ответил на него, число доступных комбинаций для терапии гепатита С в рекомендациях AASLD сразу уменьшится до 4, а если у этого пациента окажется декомпенсированная форма цирроза печени — до 3 (в Украине это будет единственная возможная комбинация софосбувира и ледипасвира).

— Как Вы можете охарактеризовать эффективность комбинированных препаратов софосбувира, а именно фиксированной комбинации софосбувира с ледипасвиром — в зависимости от генотипа вируса, стадии цирроза печени, коинфекции гепатит С/ВИЧ? Правда ли, что эффективность фиксированной комбинации софосбувира с ледипасвиром достигает до 100% при лечении наиболее распространенного и тяжелого варианта хронического гепатита С (1-й генотип вируса)?

— Фиксированная комбинация софосбувира с ледипасвиром является одной из наиболее востребованных в мире. Она была зарегистрирована в США и Европе в числе первых, по­этому накоплен наибольший опыт лечения этими препаратами. Комбинация отличается меньшей по сравнению с другими противовирусными препаратами прямого действия частотой клинически значимых межлекарственных взаимодействий. Поэтому ее проще назначать больным, которые получают сопутствующую терапию по поводу различных хронических заболеваний.

Важным фактором, способствующим популярности этой схемы лечения, является то, что оба препарата содержатся в одной таблетке. Это повышает приверженность больного к лечению. У некоторых категорий пациентов возможно менее продолжительное лечение (8 нед вместо 12 нед). Как я уже сказал, фиксированную комбинацию можно назначать пациентам с декомпенсированным циррозом печени.

Ну и, наконец, эта комбинация отличается отменной эффективностью: по результатам регистрационных исследований, у больных гепатитом С, ранее не получавших лечение, без цирроза печени выздоровление после лечения наступает в 97–99% случаев. Если цирроз печени компенсированный, то частота излечения такая же (97%), при декомпенсированном циррозе печени она снижается до 86–89%.

У ВИЧ-инфицированных пациентов эффективность лечения гепатита С такая же, как у больных без ВИЧ. Так как софосбувир/ледипасвир вступает в существенные межлекарственные взаимодействия с меньшим числом антиретровирусных препаратов, чем другие противовирусные препараты прямого действия, его предпочтительнее назначать ВИЧ-инфицированным, получаю­щим антиретровирусную терапию.

— Как, по Вашему мнению, изменилось отношение пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, к терапии после появления возможности лечиться фиксированной комбинацией софосбувира с ледипасвиром? Обращаются ли к Вам пациенты, ранее безуспешно лечившиеся устаревшими (ныне) методами?

— Многие пациенты, которые ранее откладывали проведение терапии из-за боязни побочных эффектов, связанных с использованием интерферона и рибавирина, теперь обращаются за лечением, узнав о возможностях современной противовирусной терапии. И, конечно же, среди них есть и те, кто в прошлом уже пытался лечиться противовирусными препаратами и у кого, к сожалению, ответ на лечение не получен.

Многие пациенты с гепатитом С, которые ранее откладывали терапию из-за боязни побочных эффектов обращаются за лечением, узнав о возможностях современной противовирусной терапии

В основу таких положительных перемен лег переворот в лечении гепатита С, обеспеченный инновационными противовирусными препаратами прямого действия. Фактически пациенты получили реальный шанс на излечение от хронического гепатита С более безопасными и легче переносимыми препаратами по сравнению со старыми схемами лечения. И вполне естественно, что желание воспользоваться этим шансом у них увеличилось.

— Что Вы можете сказать о методах выявления вируса гепатита С? Кому бы Вы посоветовали пройти обследование на наличие этого вируса в первую очередь?

— Существует несколько методов выявления гепатита С. Наиболее доступный — определение в крови антител к вирусу. В первую очередь в проведении такого исследования нуждаются лица, употребляющие или употреблявшие в прошлом наркотические препараты, те, которым когда-либо переливали кровь или ее препараты, члены семьи больного вирусным гепатитом С, пациенты с венерическими заболеваниями.

Определенный риск инфицирования представляют нанесение татуировок и пирсинг, проведение стоматологических процедур.

Гепатит С редко передается половым путем, однако при наличии большого числа половых партнеров или при сексуальных контактах высокого риска заражение все же возможно.

С профессиональным риском заражения вирусом гепатита С сталкиваются медицинские работники, контактирующие с кровью или другими биологическими жидкостями пациентов, например, врачи-хирурги, стоматологи, средний медицинский персонал (медсестры). Поэтому столь важно придерживаться регламентированных рекомендаций по организации безопасных мер работы и применению адекватных мер защиты.

— Когда, по Вашему мнению, следует начинать терапию препаратами прямого противовирусного действия?

— У некоторых пациентов, прежде всего с тяжелым фиброзом и циррозом печени, противовирусную терапию следует начинать немедленно. И даже у пациентов с начальными стадиями заболевания лечение не стоит откладывать надолго.

Во-первых, без надлежащего лечения болезнь, вероятнее всего, будет прогрессировать. Следует понимать, что излечение гепатита С у больного со сформировавшимся циррозом печени отнюдь не означает излечение от цирроза. Все риски, связанные с наличием цирроза печени у больного, излеченного от гепатита С, сохраняются.

Во-вторых, инфицированный больной является источником инфекции для окружающих. И чем быстрее он будет излечен, тем меньшее число людей сможет заразить.

В-третьих, своевременно начатая терапия может предупредить развитие внепеченочных проявлений гепатита (васкулита, лимфопролиферативных заболеваний, аутоиммунного тиреоидита). Можно назвать и другие доводы, но и этих вполне достаточно, чтобы лечение гепатита С не откладывать надолго.

— Подводя итог нашей беседы, можно ли сказать, что своевременно начатое лечение комбинаций противовирусных препаратов прямого действия с софосбувиром способно положить конец инфекции вирусного гепатита С, и только от каждого из нас зависит, когда заболевание будет выявлено и излечено?

— Безусловно, современная противовирусная терапия гарантирует излечение практически всем пациентам с гепатитом С. Важно, чтобы лечение было начато до того, как у пациента разовьется цирроз печени, поскольку, как я уже говорил, избавление от гепатита не означает излечение от цирроза, и все риски, связанные с этим состоянием, сохраняются.

Не могу согласиться с тем, что выявление заболевания и его излечение целиком зависят от пациента. К сожалению, гепатит С не напрасно назвали в свое время «ласковым убийцей». Многие больные просто не подозревают о наличии у них инфекции. И в этом плане чрезвычайно важными являются разработка и продвижение научно обоснованных программ скрининга на вирусные гепатиты. Ну и, конечно, элиминация гепатита С в Украине невозможна без государственной поддержки как лечебных программ, так и скрининга на наличие этого заболевания.

Пресс-служба
«Еженедельника АПТЕКА»

Центр по лечению хронических вирусных гепатитов

Центр по лечению хронических вирусных гепатитов является амбулаторным структурным подразделением ГБУЗ ИКБ№1 ДЗМ и курирует проблему хронических вирусных гепатитов в Москве.


Заведующая консультативно-диагностическим отделением
Центра по лечению хронических вирусных гепатитов

Блохина Наталья Петровна

Образование высшее
В 1975 году окончила Московский Государственный медико-стоматологический университет по специальности «Лечебное дело» 
Действующий сертификат «Инфекционные болезни» 2016 год
Профессор. Высшая категория
Доктор медицинских наук
Отличник здравоохранения

Старшая медицинская сестра

Гончарова Ирина Владимировна

Центр по лечению хронических вирусных гепатитов

  Хронические гепатиты В и С относятся к разряду социально-значимых заболеваний и являются одними из наиболее актуальных проблем здравоохранения в мире. Тяжелые последствия гепатитов могут приводить к  потере трудоспособности,  к инвалидности и смерти. В среднем цирроз печени формируется у каждого 5-го больного через 20-25 лет, а на фоне цирроза у 5-10% больных развивается рак печени. Кроме того, инфицированные лица могут служить  источником заражения здоровых и способствуют, таким образом, дальнейшему распространению инфекций. С этой точки зрения, эффективное лечение пациентов служит не только средством сохранения здоровья инфицированных лиц, но и решает задачу профилактики распространения инфекций среди населения.

  В структуру Центра по лечению хронических вирусных гепатитов входят: консультативно-диагностическое отделение с кабинетом ультразвуковой диагностики, лаборатория ПЦР-диагностики вирусных гепатитов. Материально-техническая база Центра  позволяет обеспечить качественный диагностический процесс, включающий в себя:

  • пункционную биопсию печени
  • фиброэластометрию
  • ультразвуковые исследования
  • гастро- и колоноскопию
  • качественное и количественное определение вирусов гепатитов В и С, их генотипирование при помощи полимеразной цепной реакции
  • различные виды клинических и биохимических исследований крови

  В Центре по лечению хронических вирусных гепатитов ИКБ №1 ведут прием 8 врачей-специалистов, из них — 3 кандидата медицинских наук, 5 врачей имеют высшую квалификационную категорию. Заведует консультативно-диагностическим отделением Центра кандидат медицинских наук, врач-инфекционист  Русанова Марина Геннадьевна. Является одним из ведущих специалистов в области диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов. Участвует в организации, проведении и читает лекционные материалы на различных научно-практических конференциях. Имеет международный сертификат исследователя стандарта GCP.  

  Работая с пациентами с хроническими вирусными гепатитами более двадцати лет, специалисты центра имеют уникальный профессиональный опыт по диагностике и лечению хронических вирусных гепатитов. Ежегодно в Центр по лечению хронических вирусных гепатитов ИКБ №1 за консультативной помощью впервые обращается около пяти тысяч вновь выявленных пациентов с хроническими вирусными гепатитами. Обратившись в Центр по лечению хронических вирусных гепатитов ИКБ №1, каждый пациент может рассчитывать на получение высокопрофессиональной и эффективной специализированной медицинской помощи.

  С 2007г на базе Инфекционной клинической больницы №1 ведется работа по противовирусному лечению пациентов, имеющих право на получение набора социальных услуг. В рамках этой программы современную противовирусную терапию получают ежегодно примерно 300-400 больных. В настоящее время, в соответствии с Приказом Департамента здравоохранения г. Москвы от 26.12.12г №1511, пациенты льготных категорий (инвалиды, участники боевых действий) при наличии у них показаний к лечению хронических вирусных гепатитов В и С получают в Центре льготные рецепты , по которым обеспечиваются  препаратами  в выделенной для этих целей аптеке. Детальная информация предоставляется в ходе консультации специалиста Центра.

  В связи с тем, что заболеваемость хроническим гепатитом С в Москве превышает аналогичный показатель по РФ в 2 раза, Правительством Москвы было принято решение о дополнительных мерах, направленных на лекарственное обеспечение москвичей, страдающих хроническим гепатитом С, самыми современными противовирусными средствами (Распоряжения Правительства Москвы от 15 декабря 2015г. №723-РП (о лекарственном обеспечении граждан, страдающих хроническим вирусным гепатитом С, в рамках реализации Государственной программы города Москвы «Развитие здравоохранения города Москвы (Столичное здравоохранение)» на 2012-2020 годы).

  С  2016 г.  в Центре проводится лечение пациентов с хроническим гепатитом С в рамках целевой региональной программы «Лекарственное обеспечение пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, не имеющих право на социальную помощь» (то есть не относящихся к льготным категориям населения). Это позволит обеспечить лечением примерно 1500-2000 пациентов в год с эффективностью, превышающей 95%.

  Помимо большой практической деятельности Центр аккредитован на проведение и участвует в международных клинических исследованиях наиболее современных лекарственных препаратов для лечения  гепатитов В, С и Д.

  В связи с переходом  ГБУЗ ИКБ №1 ДЗМ (в состав которой входит Центр)  в  систему  обязательного медицинского страхования (ОМС),  с января 2017 г  Центр  оказывает консультативную помощь для пациентов, имеющих прикрепление к поликлиникам г. Москвы, работающих в системе ОМС.

Для  получения  консультации  (при необходимости углубленного обследования) в Консультативно-диагностическом отделении Центра  в рамках ОМС при себе  необходимо иметь:

1. Направление терапевта или инфекциониста поликлиники г Москвы, к которой прикреплен пациент,  выданное в текущем году

 (на направлении должны быть: печати поликлиники, указаны  номер направления,  цель направления в Центр; специальность и фамилия врача, выдавшего направление, дата выдачи, подпись зав отделения)

2. Документы (и желательно их копии): паспорт, медицинский страховой полис, СНИЛС

3. Результаты обследования: общий анализ крови (с тромбоцитами), биохимический анализ крови, маркеры вирусных гепатитов, УЗИ органов брюшной полости (желательно).                                             

Консультации оказываются в плановом порядке по записи, ежедневно, кроме субботы, воскресенья и праздничных дней, с 8:30 до 15:00 час.

Записаться на консультацию к врачу можно в регистратуре (кабинет №1)  с 08:00 до 16:00 часов, а также по телефонам:   

8-(499)-193-10-87 Многоканальный

Запись по телефону осуществляется:

  • на первичную консультацию — с 08:00 до 16:00 час:
    • первичные пациенты (ранее не обращавшиеся в Центр)
    • пациенты, у которых с момента последнего визита в Центр прошло более года,
    • пациенты, которым  врачом Центра было рекомендовано наблюдение в поликлинике по месту жительства (прикрепления)
  • на повторную консультацию — с 14:00 до 16:00 час.

Консультации на платной основе
оказываются без предварительной записи в день обращения (регистратура по оказанию платных услуг – кабинет №16) с 08:30 до 15:00 час. ежедневно, кроме субботы, воскресенья и праздничных дней.

Прорыв в лечении гепатита С

Новая комбинация терапии гепатита С с использованием препарата Совриад (симепревир) – прорыв в лечении гепатита С

Компания «Янссен», фармацевтическое подразделение «Джонсон & Джонсон», объявила об одобрении Министерством здравоохранения РФ изменений в инструкцию препарата Совриад (симепревир), включающих терапию хронического гепатита С генотипа 1 в сочетании с препаратом софосбувир у взрослых пациентов с компенсированными заболеваниями печени (в том числе с циррозом печени без коинфекции ВИЧ), ранее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение не было эффективным. Терапия симепревиром в комбинации с софосбувиром знаменует значительный прорыв в лечении хронического гепатита С.

Хронический гепатит С — одно из самых распространенных инфекционных заболеваний во всем мире. Каждый год вирус поражает 3-4 миллиона человек, и около 150 миллионов пациентов страдают хронической формой гепатита С и подвержены риску развития цирроза и/или рака печени.

Совриад (симепревир) – ингибитор протеазы второй волны с кратностью приема один раз в сутки и доказанным клиническим эффектом. Препарат предназначен для лечения различных групп пациентов с хроническим гепатитом С, включая пациентов с компенсированным циррозом печени, выпускается в форме капсул и принимается один раз в сутки по одной капсуле. Совриад (симепревир) блокирует работу фермента протеазы, который позволяет вирусу гепатита С выживать и воспроизводиться в инфицированных клетках человека.

В комбинации с софосбувиром данная терапия – доказанный путь к излечению хронического гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, проверенный в клинических условиях и в реальной практике у более, чем 1000 пациентов. Кроме того, это первая и единственная одобренная безинтерфероновая схема без NS5A-ингибитора, эффективность которой не зависит от рибавирина.

«Получение одобрения новой инструкции препарата Совриад (симепревир) Минздравом РФ является еще одним шагом к расширению возможностей современной терапии хронического гепатита С. — сказала Екатерина Погодина, исполнительный директор фармацевтического подразделения «Джонсон & Джонсон» по России. — Новая комбинация препаратов симепревир и софосбувир — это значительный прорыв в терапии гепатита С, эффективность схемы лечения которого больше не зависит от интерферона. Рада отметить очередной успех компании «Янссен» на пути обеспечения российским пациентам доступа к наиболее эффективным и безопасным препаратам и схемам лечения, которые позволят улучшить качество их жизни».

Вылечить гепатит С: украинка «подпольно искала сама» лекарства и выздоровела

  • Анастасия Дзюбак, Кропивницкий
  • для BBC News Украина

Автор фото, Getty Images

Підпис до фото,

Американка Терри Аддаббо благодаря новым лекарствам вылечилась от гепатита С. Эти же препараты помогли выздороветь и нашей героине

По оценкам Минздрава, сейчас вирусным гепатитом C в Украине инфицировано около 5% населения. Это полтора миллиона человек, большинство из которых не знает о своей болезни.

Светлана (имя изменено по просьбе героини) также узнала о своей болезни случайно. Далее был путь самостоятельного поиска лечения.

О диагнозе узнала случайно

12 лет назад женщина попала в больницу с болью в ногах.

«Начало крутить ноги. Пришлось отказаться от каблуков. С этим и обратилась к врачу. Диагностировали реактивный артрит — это фактически реакция организма на определенный раздражитель. Начали искать причину и обнаружили гепатит С, который очень редко дает такую ​​симптоматику».

Обычно болезнь может длиться бессимптомно 10-15 лет, за что и получила название «ласковый убийца».

На тот момент о заболевании Светлана знала мало.

«Несмотря на то, что работала в организации, которая помогает людям с ВИЧ, регулярно проходила экспресс-тест на эту инфекцию, на гепатиты внимания как-то не обращала», — говорит Светлана.

По ее словам, она точно знает, что причиной ее болезни стала татуировка.

Автор фото, Getty Images

Підпис до фото,

Вирус гепатита С

«Лет 15 назад хороших тату-салонов не было, а те, что были — очень дорогие. Мы с братом делали тату «на дому» у его знакомых, каким-то кустарным аппаратом. Перед процедурой держали иглы в спирте», — вспоминает женщина.

Сомнения о том, откуда болезнь, исчезли после того, как брат также сдал анализ, и у него обнаружили гепатит того же генотипа.

Без надежд на государство

К тому времени уже существовала государственная программа лечения гепатитов, однако согласно протоколам в очередь могли стать только пациенты с фиброзом 3-4 степени — фактически с началом разрушения печени.

То есть, если начать лечение в это время, то после выздоровления от гепатита надо браться за восстановление печени.

«У меня не было фиброза вообще. Мне сказали, что у меня латентная форма болезни и я могу быть свободна», — говорит Светлана.

С болезнью прожила десять лет: все это время искала, как можно получить лечение, а не только поддерживающую терапию.

К тому же, в то время государство закупало для лечения пациентов интерферон и рибовирин. Эти лекарства давали лишь 50% шанс на выздоровление, а кроме того, имели серьезные побочные эффекты и возможность рецидива.

«Тогда узнала о препаратах софосбувир и даклатасвир, которые тогда только появились. Они дают 96% гарантии на выздоровление. Цена на лекарства была заоблачная — более 10 000 долларов курс», — говорит женщина. На тот момент она, мать-одиночка, понимала, что позволить себе это лекарство не может.

К тому же, сертифицированным был только один из двух нужных препаратов: даже если каким-то образом за счет государства ты получишь один, то другой приходилось как-то докупать самому.

Автор фото, Getty Images

Підпис до фото,

Препарат софосбувир, который помогает в лечении, но стоит очень дорого

Спасительные дженерики

Два года назад Светлана таки прошла курс лечения и выздоровела, приобретя дженерики — непатентованные лекарственные препараты, воспроизводящие оригинальные препараты.

Такие лекарства производят в Индии и Египте. Курс лечения ими стоил около 500 долларов и позволял выздороветь за три месяца употребления таблеток дома.

В Украине они были не были сертифицированы, то есть фактически — нелегальны.

«В нашей стране можно купить все, что угодно. Я находила и в интернете, и в аптеках. Иногда продают просто с рук, привезенный из Египта. Даже врачи дают телефоны дистрибьюторов, которые продадут препараты», — признается женщина.

После лечения Светлана сдала анализ ПЦР (полимерно-цепная реакция, которая определяет присутствие вируса в плазме крови), который подтвердил, что она выздоровела.

«Анализ подтвердил, что выздоровела. Однако, если сдавать сейчас эспресс-тест, он покажет положительный результат, ведь в крови остались антитела. Это нормально», — говорит Светлана.

Экспресс-тест на гепатиты можно пройти в медицинских учреждениях или легко приобрести в любой аптеке: его стоимость составляет от 40 до 120 гривен, а от некоторых разновидностей гепатита даже можно сделать прививку.

А несколько лет назад Украина перешла на новые международные протоколы и стала лечить гепатит теми препаратами, которые Светлана не могла себе позволить несколько лет назад, и их аналогами.

Последнюю партию препарата, а это более 7 000 курсов для лечения от гепатита С, по данным Центра общественного здоровья Минздрава, отправили в регионы в этом июле.

Чтобы получить лечение за счет государства, необходимо обратиться с заявлением на имя руководителя областного департамента здравоохранения или главного врача медучреждения.

Однако, как и несколько лет назад, существует очередь, и предпочтние отдают пациентам с серьезными поражениями печени и другими заболеваниями, влияющими на более быстрое прогрессирование гепатита, например, ВИЧ. Среди «льготных» категорий — дети и участники АТО.

Результаты лечения пациентов с хроническим гепатитом С, получающих комбинированную терапию на основе софосбувира в рамках национальной программы ликвидации гепатита С в Грузии

BMC Infect Dis. 2020; 20: 30.

, 1, 2 , 3 , 4 , 1, 2, 5 , 4 , 4 , 6 , , , 8 , 1 , 1 , 1 , 1 , 9 и 4

Тенгиз Церцвадзе

1 Центр инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии Грузии, Тбилиси, Грузия

2 Тбилисский государственный университет им. Иване Джавахишвили, медицинский факультет, Тбилиси, Грузия

Амиран Гамкрелидзе

3 Национальный центр по контролю за заболеваниями и общественному здравоохранению, 99, Кахетинское шоссе, 0198 Тбилиси, Грузия

Муаззам Наср

4 Программа по новым инфекциям, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Отделение Национального центра вирусных гепатитов по профилактике ВИЧ, гепатита, ЗППП и туберкулеза, Атланта, США

Лали Шарвадзе 9004 3

1 Исследовательский центр инфекционных заболеваний, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси, Грузия

2 Тбилисский государственный университет им. Иване Джавахишвили, медицинский факультет, Тбилиси, Грузия

5 Гепатологическая клиника HEPA, Тбилиси, Грузия

Juliette Morgan

4 Программа по новым инфекциям, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Отделение Национального центра вирусных гепатитов по профилактике ВИЧ, гепатита, ЗППП и туберкулеза, Атланта, США

Шон Шадакер

4 Программа по новым инфекциям , Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Отделение Национального центра вирусных гепатитов по профилактике ВИЧ, гепатита, ЗППП и туберкулеза, Атланта, США

Лия Гвинджилия

6 Фонд CDC, Программа ликвидации гепатита С в Джорджии, Тбилиси, Грузия

Майя Буцашвили

7 Клиника NeoLab, Тбилиси, Грузия

Давид Мет reveli

8 Медицинский центр Мрчевели, Тбилиси, Грузия

Вахтанг Керашвили

1 Исследовательский центр инфекционных заболеваний, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси, Грузия

Марина Эзугбая

1 Исследовательский центр иммунологии, Тбилиси, Грузия

Николоз Чхартишвили

1 Научный центр инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси, Грузия

Акакий Абутидзе

1 Центр инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси Грузия

Валерий Кварацхелия

9 Министерство труда, здравоохранения и социальной защиты Грузии, Тбилиси, Грузия

Франсиско Аверхофф

4 Программа по новым инфекциям, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Отдел вирусных заболеваний Национальный центр гепатита по ВИЧ, гепатиту, ИППП И профилактика туберкулеза, Атланта, США

1 Исследовательский центр инфекционных заболеваний, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси, Грузия

2 Тбилисский государственный университет имени Иване Джавахишвили, медицинский факультет, Тбилиси, Грузия

3 Национальный центр Контроль заболеваний и общественное здравоохранение, 99, Кахетинское шоссе, 0198 Тбилиси, Грузия

4 Программа по новым инфекциям, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Подразделение Национального центра вирусных гепатитов по профилактике ВИЧ, гепатита, ИППП и туберкулеза, Атланта, США

5 Гепатологическая клиника HEPA, Тбилиси, Грузия

6 Фонд CDC, Программа ликвидации гепатита С в Грузии, Тбилиси, Грузия

7 Клиника NeoLab, Тбилиси, Грузия

8 , Медицинский центр Мрчевели Тбилиси, Грузия

9 Министерство труда, здравоохранения и социальной защиты Грузии, Тбилиси, Грузия 9000 3 Автор, ответственный за переписку.

Поступило 17.04.2019 г .; Принято 27 декабря 2019 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что вы должным образом укажете автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете, были ли внесены изменения. Отказ от лицензии Creative Commons Public Domain Dedication (http: // creativecommons.org / publicdomain / zero / 1.0 /) применяется к данным, предоставленным в этой статье, если не указано иное.

Заявление о доступности данных

Данные, подтверждающие выводы этого исследования, являются собственностью Грузинской программы ликвидации ВГС. В случае запроса данных, пожалуйста, свяжитесь с научным комитетом Грузинской программы по ликвидации ВГС (секретарь д-р Тинатин Кучулория, электронная почта: [email protected]).

Реферат

Справочная информация

В Грузии один из самых высоких показателей распространенности ВГС в мире, и в 2015 году были запущены первые в мире национальные программы ликвидации ВГС.Грузия поставила амбициозную цель диагностировать 90% людей, живущих с ВГС, вылечить 95% диагностированных и вылечить 95% пролеченных пациентов к 2020 году. Мы сообщаем о результатах схем лечения на основе софосбувира (SOF) у пациентов с хронической инфекцией ВГС в Грузии. .

Методы

Пациенты с циррозом, выраженным фиброзом печени и тяжелыми внепеченочными проявлениями были включены в программу лечения. Первоначальное лечение включало SOF плюс рибавирин (RBV) с пегилированным интерфероном (INF) или без него.Устойчивый вирусологический ответ (УВО) определялся как неопределяемая РНК HCV по крайней мере через 12 недель после окончания лечения. УВО рассчитывали с использованием анализа как по протоколу, так и с использованием модифицированного анализа намерения лечиться (mITT). Были проанализированы результаты пациентов, завершивших лечение до 31 октября 2018 г.

Результаты

Из 7342 пациентов, начавших лечение по схемам на основе SOF, 5079 пациентов прошли тестирование на УВО. Общая частота УВО составила 82,1% при анализе по протоколу и 74,5% при анализе mITT.Самый низкий уровень ответа наблюдался среди пациентов с генотипом 1 (69,5%), средний уровень ответа был достигнут у пациентов с генотипом 2 (81,4%), в то время как самый высокий уровень ответа был среди пациентов с генотипом 3 (91,8%). В целом, режимы SOF / RBV давали более низкий ответ, чем режим IFN / SOF / RBV (72,1% против 91,3%, P <0,0001).

В многофакторном анализе инфицирование генотипом 2 ВГС (ОР = 1,10, ДИ [1,05–1,15]) и генотипом 3 (ОР = 1,14, ДИ [1,11–1,18]) было связано с более высоким УВО.Пациенты с циррозом печени (RR = 0,95, CI [0,93–0,98]), получающие схемы лечения SOF / RBV 12 недель, SOF / RBV 20 недель, SOF / RBV 24 недели и SOF / RBV 48 недель (RR = 0,85, CI [ 0,81–0,91]; ОР = 0,86, ДИ [0,82–0,92]; ОР = 0,88, ДИ [0,85–0,91] и ОР = 0,92, ДИ [0,87–0,98] соответственно) с меньшей вероятностью достигли УВО.

Выводы

Практический опыт Джорджии привел к высоким общим показателям ответа, учитывая, что у большинства пациентов было тяжелое поражение печени. Наши результаты убедительно доказывают, что СОФ плюс ИФН и рибавирин в течение 12 недель можно рассматривать как вариант лечения для подходящих пациентов со всеми тремя генотипами ВГС.Ожидается, что с введением ПППД следующего поколения значительно улучшится частота ответных действий, что откроет Грузии путь к достижению целей по ликвидации ВГС.

Ключевые слова: ВГС, элиминация, ПППД, УВО, Грузия

Общие сведения

По оценкам, во всем мире 71 миллион человек хронически инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), и 400 000 человек ежегодно умирают от заболеваний печени, связанных с гепатитом С [ 1]. В лечении ВГС произошла революция после появления противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), и софосбувир (СОФ) был первым широко внедренным ПППД [2, 3].Клинические испытания продемонстрировали высокую эффективность схем на основе СОФ у пациентов, инфицированных генотипами 1–6 [4–8].

В Грузии один из самых высоких показателей распространенности ВГС среди населения в целом [9], и в 2015 году она запустила первую в мире национальную программу ликвидации ВГС [10]. Программа элиминации приняла комплексную стратегию, направленную как на профилактику, так и на лечение инфекции ВГС. Ключевым компонентом программы является бесплатное предоставление ПППД всем гражданам Грузии; это стало возможным благодаря соглашению с Gilead Sciences о пожертвовании ПППД.Грузия поставила перед собой амбициозную цель диагностировать 90% (135 000 человек) людей, живущих с ВГС, вылечить 95% (128 000 человек) из числа диагностированных и вылечить 95% (121 000) пролеченных пациентов к 2020 году [9]. Мы сообщаем о результатах схем лечения на основе SOF у пациентов с хронической инфекцией ВГС в стране Грузии.

Методы

Все грузины в возрасте 18 лет и старше, инфицированные ВГС, имеют право на бесплатную программу лечения. Программа ликвидации гепатита С стартовала 28 апреля 2015 года.В анализ включены все пациенты, пролеченные с момента запуска до 31 октября 2018 года. Не проходившие лечение и опытные пациенты с циррозом (включая декомпенсированный цирроз), выраженным фиброзом печени, тяжелыми внепеченочными проявлениями, повторной инфекцией ВГС после трансплантации печени и коинфекцией ВИЧ были приоритетными для включения в программу лечения. Первоначально лечение DAA основывалось исключительно на SOF и включало рибавирин (RBV) с пегилированным интерфероном или без него, в зависимости от генотипа HCV, в соответствии с национальными рекомендациями.С февраля 2016 года была введена более эффективная комбинация ПППД без интерферона — софосбувир и ледипасвир (SOF / LDV), а схемы лечения были пересмотрены. Начиная с июня 2016 года, критерии лечения были смягчены, что позволило включить в исследование всех лиц, инфицированных ВГС, независимо от уровня фиброза печени. Руководящие принципы лечения были разработаны комитетом, состоящим из экспертов по лечению из Грузии при консультациях с международными экспертами. На основании соответствия критериям терапии интерфероном все пациенты с генотипом 1 и 3 HCV получали СОФ плюс, пегилированный интерферон (ИФН) и рибавирин в течение 12 недель или СОФ плюс рибавирин в течение 24 недель.Пациенты без цирроза, не получавшие лечения с генотипом 2 ВГС, получали 12-недельную комбинацию SOF + RBV, в то время как пациенты с циррозом и пациенты с предыдущим неэффективным лечением получали 12-недельный режим SOF + IFN и RBV или 20-недельный режим SOF. плюс рибавирин в зависимости от приемлемости интерферона. Пациенты с декомпенсированным циррозом печени получали СОФ плюс рибавирин в течение 48 недель.

Первоначально лечение было ограничено четырьмя объектами в Тбилиси, а затем было расширено за счет участков из других городов Грузии; к октябрю 2018 года лечение гепатита С в стране предоставлялось в 31 учреждении.Поставщики программ лечения ВГС также участвовали в проекте ECHO (Расширение для результатов общественного здравоохранения).

Была создана национальная база данных по лечению ВГС, в которой собраны стандартные данные по каждому пациенту, включенному в программу лечения. Каждое лечебное учреждение отвечало за ввод данных для каждого зарегистрированного пациента. Данные были деидентифицированы, а социально-демографические, клинические и лабораторные данные были извлечены из национальной базы данных по лечению ВГС. Измеряемые характеристики включали: возраст, пол, РНК ВГС, результат теста FIB-4, показатель METAVIR, HBsAg, схему лечения, генотип ВГС и город, в котором проводилось лечение.Устойчивый вирусологический ответ (УВО) определялся как неопределяемая РНК HCV по крайней мере через 12 недель после окончания лечения. Наличие цирроза было подтверждено с помощью вибрационной транзиторной эластографии или акустической радиационно-импульсной эластографии (ARFI), совместимой с фиброзом стадии F4 (≥14,5 кПа) _ с помощью METAVIR. Декомпенсированный цирроз определялся как наличие текущего или перенесенного асцита, печеночной энцефалопатии, кровотечения из варикозно расширенных вен и т. Д. УВО рассчитывались с использованием как протокола, так и модифицированного анализа намерения лечить (mITT).Подход по протоколу включал только тех, у кого были полные данные по УВО, в то время как в анализ mITT также включались лица, прекращающие лечение. Лица, которые умерли или не прошли тест на УВО> 24 недели после завершения лечения, были исключены из анализа.

Статистический анализ

Все анализы были выполнены с помощью программного обеспечения SAS версии 9.3 (SAS Institute, Inc., Кэри, Северная Каролина, США). Переменные были разделены на следующие категории: возрастная категория: 18–44, 45–60 и> 60 лет; Категория РНК HCV: <800000 МЕ / мл vs.≥800000 МЕ / мл; Тест FIB-4: <1,45, 1,45–3,25 и> 3,25; Оценка METAVIR: p <0,05 считалось значимым. Окончательная модель включала переменные, связанные ( p <0,05) с SVR в двумерном анализе.Результаты представлены с отношением рисков (ОР) и 95% доверительными интервалами (ДИ). Были проанализированы результаты пациентов, которые завершили лечение и прошли тестирование на УВО до 31 октября 2018 г. Исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом Научно-исследовательского центра инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии в Тбилиси.

Результаты

В общей сложности 7342 пациента с хронической инфекцией ВГС получали терапию на основе SOF с 28 апреля 2015 г. по 31 октября 2018 г., и 5079 пациентов имели полные данные по УВО.

Демографические, клинические и лабораторные характеристики пациентов до лечения с полными данными УВО представлены в таблице. Большинство пациентов, 2838 (55,9%) были в возрасте 45–60 лет, 4381 (86,3%) были мужчинами и 2783 (57,9%) имели фиброз стадии F4 (по данным METAVIR). В целом, 1724 (33,9%) пациентов имели генотип 1 ВГС, за которым следуют генотип 3 ВГС 2305 (45,4%) и генотип 2 ВГС 1047 (20,6%). Только 3 пациента были инфицированы генотипом 4 HCV. Большинство пациентов получали IFN / SOF / RBV в течение 12 недель (52.1%), затем SOF / RBV в течение 24 недель (27,9%), SOF / RBV в течение 20 недель (7,8%), SOF / RBV в течение 12 недель (7,2%) и SOF / RBV в течение 48 недель (5,0%). .

Таблица 1

Исходные характеристики взрослых людей с полными данными УВО, получавших схемы на основе СОФ, по генотипам ВГС в рамках национальной программы ликвидации гепатита С, 28 апреля 2015 г. — 31 октября 2018 г.

.1

1264

100,0

Характеристика ИТОГО Генотип 1 Генотип 2 Генотип 3 Генотип 4
n % n % n % n% n% n% n% n%
Возрастная категория, n (%)
18–45 1635 32.2 386 22,4 299 28,6 948 41,1 2 66,7
45–60 2838 1264 54,8 . .
60+ 606 11,9 394 22,9 118 11,3 93 4.0 1 33,3
Пол, n (%)
Женский 698 13,7 486 28,2 101 9,6

33,3
Мужской 4381 86,3 1238 71,8 946 90,4 2195 95,2 2
<800000 МЕ / мл 2922 57.7 901 52,5 625 59,8 1393 60,5 3 100,0
≥ 800000 МЕ / мл 21457 2145 40,2 909 39,5 . .
Тест FIB-4
<1,45 200 5,7 65 6,0 51 7.0 84 5,0 . .
1,45–3,25 1763 50,2 491 45,0 403 55,1 868 51,5 1 9029,1 50,0

535 49,0 277 37,9 733 43,5 1 50,0
Оценка Metavir
42294 676 39,8 516 50,9 827 39,6 2 66,7
F4 2783 60,4 1 33,3
Функциональные тесты печени, n (%)
ALT> 2 X ULN 2585 51,0 731 42.5 466 44,6 1385 60,2 3 100,0
AST> 2 X ULN 2604 51,4 783 783 783 59,8 3 100,0
Биллирубин> 1,1 мг / дл 4423 87,3 1520 88,5 928 88,8 88,8 7 3 100,0
Альбумин <35 г / л 2001 39,5 670 39,0 469 44,9 862 862 .
INR> 1,49 687 13,6 260 15,1 132 12,6 295 12,8 . .
Сопутствующие инфекции, n (%)
HBsAg + 108 2.2 28 1,7 19 1,9 61 2,8 . .
HBsAg- 4777 97,8 1666 98,3 985 98,1 2123 97,2 3
IFN / SOF / RBV (12 недель) 2646 52,1 905 52.5 240 22,9 1500 65,1 1 33,3
SOF / RBV (12 недель) 364 7,2 3 0,2 3 1 0 . .
SOF / RBV (20 недель) 395 7,8 3 0,2 392 37,4 . . . .
СОФ / РБВ (24 недели) 1418 27,9 695 40,3 7 0,7 714 31 2 РБ нед) 256 5 118 6,8 48 4,6 90 3,9 . .
Город лечения, n (%)
Тбилиси 3800 74.8 1294 75,1 819 78,2 1684 73,1 3 100
Кутаиси 362 7,1 142 6,2 . .
Батуми 501 9,9 177 10,3 67 6,4 257 11.1 . .
Зугдиди 328 6,5 90 5,2 81 7,7 157 6,8 . .
Гори 42 0,8 6 0,3 5 0,5 31 1,3 . .
Рустави 40 0,8 9 0.5 3 0,3 28 1,2 . .
Ланчхути 4 0,1 . . . . 4 0,2 . .
Гурджаани 2 0 . . . . 2 0,1 . .

В общей сложности лечение прекратили 521 человек, при этом наиболее частой причиной невыполнения лечения является смерть (48.8%; n = 254), самоотключение (19,6%; n = 102) и потеря для последующего наблюдения (15,9%; n = 83). Среди тех, кто умер во время лечения, большинство 299/521 (57,4%) имели тяжелое заболевание печени (по шкале METAVIR F3 или F4).

Всего в анализ эффективности лечения были включены 5079 человек с полными данными по УВО и 521 человек, прекратившие лечение (всего 5600 человек). Общая частота УВО составила 82,1% (4170/5079) при анализе по протоколу и 74,5% (4170/5600) при анализе mITT.

Среди пациентов с УВО12 наименьшая частота ответа наблюдалась среди пациентов с генотипом 1 (1198/1724; 69,5%), средняя частота ответа была достигнута у пациентов с генотипом 2 (852/1047; 81,4%), в то время как наибольшая частота ответа был среди пациентов с генотипом 3 (2117/2305; 91,8%). Было всего 3 пациента с генотипом 4, и все вылечились.

В целом, схемы SOF / RBV достигли более низких показателей ответа, чем схема IFN / SOF / RBV (72,1% против 91,3%, P <0,0001). Эта разница наблюдалась у всех генотипов (57.0% против 80,8%, P <0,0001 для генотипа 1; 76,9% против 96,3%, P <0,0001 для генотипа 2 и 82,5% против 96,9%, P <0,0001 для генотипа 3 соответственно) (рис.).

Частота УВО по схемам лечения и генотипу ( n = 5076)

Многофакторный анализ (таблица) показал, что при контроле тех факторов, которые были значительно связаны с УВО в двумерном анализе, инфицирование генотипом 2 ВГС (RR = 1,10, CI [1.05–1.15], P = 0.001) и генотип 3 (RR = 1,14, CI [1,11–1,18], P <0,0001) были связаны с более высоким УВО. Пациенты с циррозом печени (RR = 0,95, CI [0,93–0,98], P <0,0001), получающие схемы лечения SOF / RBV 12 недель, SOF / RBV 20 недель, SOF / RBV 24 недели и SOF / RBV 48 недель ( RR = 0,85, CI [0,81–0,91], P <0,0001; RR = 0,86, CI [0,82–0,92], P <0,0001; RR = 0,88, CI [0,85–0,91], P <0,0001 и RR = 0,92, CI [0,87–0,98], P = 0.005 соответственно) с меньшей вероятностью достигли УВО.

Таблица 2

Результаты лечения и сопутствующие факторы среди взрослых людей с полными данными УВО, получающих схемы на основе СОФ в рамках национальной программы ликвидации гепатита С, 28 апреля 2015 г. — 31 октября 2018 г.

.23

Генотип

38

91,8 0,0001

1

.45–3,25

9029,4

.14

HB297

HB297

82.41

Gori

24

Всего N Достигнутый SVR Двумерный анализ Многопараметрический анализ
N % RR 95% CI p значение RR 9026 902

Возрастная категория
18–45 1635 1440 88.07 1
46–60 2838 2259 79,60 0,90
60+ 606 471 77,72 0,88 0,84–0,92 <0,0001
1
Мужской 4381 3610 82,40

1 1724 1198 69,49 1 1
2

1,17 1,12–1,22 <0,0001 1,10 1,05–1,15 <0,0001
3 2305 2117 1,14 1,11–1,18 <0,0001
4 3 3 100,00
Категории РНК, n (%)
<800000 МЕ / мл 2922 2408 82.41 1
≥ 800000 МЕ / мл 2145 1754
Тесты FIB-4
<1,45 200 177 88,50 1 1 1 1763 1573 89,22 1,01 0,96–1,06 0,76 1,00 0,93–1,07 0,95
0,85 0,80–0,90 <0,0001 0,95 0,87–1,02 0,17
Оценка Metavir
2021 177 1 1
F4 2783 2161 77,65 0,89 0,8294

0,89 0,97–0

0,0001
Коинфекции
HBsAg- 4777 3897 81,58 1 1,01 0,92–1,10 0,82
Схема лечения
IFN / SOF / RBV (12 недель) 2646

2646 2646 1
СОФ / рибавирин (12 недель) 364 276 75,82 0,83 0,78–029,8885 0,81–0,91 <0,0001
СОФ / рибавирин (20 недель) 395 302 76,46 0,84 0,79–0,89

<0,0001
СОФ / рибавирин (24 недели) 1418 979 69,04 0,76 0,73–0,78 <0,0001 0,8291

0,8295

СОФ / РБВ (48 недель) 256 197 76.95 0,84 0,79–0,90 <0,0001 0,92 0,87–0,98 0,005
Городской лечебный пункт
Тбилиси 3800 1

1
Кутаиси 362 272 75,14 0,91 0,86–0,97 0,004.96 0,92–1,01 0,10
Батуми 501 435 86,83 1,06 1,02–1,10 0,005 328 258 78,66 0,96 0,90–1,01 0,13 0,96 0,92–1,00 0,07
1,16 1,08–1,24 <0,0001 1,01 0,87–1,17 0,91
Рустави 40

32 0,95 0,80–1,13 0,55
Ланчхути 4 4 100,00 2 100.00

Обсуждение

Это исследование, проведенное в Грузии, является одной из крупнейших реальных когорт, изучающих результаты лечения ВГС с помощью схем на основе SOF. среди пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Мы оценили реальную эффективность СОФ в сочетании с рибавирином с ИФН или без него у этих трудно поддающихся лечению пациентов с хроническим гепатитом С. Наше исследование показало, что схемы на основе СОФ могут приводить к высоким общим показателям УВО, аналогичным показателям УВО, достигнутым в клинических условиях. испытания [11, 12].В то время как теперь доступны более новые комбинированные ПППД, СОФ в настоящее время является одним из наиболее доступных ПППД во всем мире по доступным ценам во многих странах с низким и средним уровнем дохода, и поэтому эти результаты актуальны и сегодня. В частности, приемлемые исходы SOF + RBV среди наиболее тяжелых пациентов, независимо от генотипа, очень важны.

В нашем исследовании показатели ответа среди пациентов с генотипом 2 HCV были ниже, чем сообщалось в клинических испытаниях и реальных исследованиях, которые показали высокую эффективность комбинированного лечения SOF + RBV среди пациентов с генотипом 2 HCV, включая пациентов с циррозом и / или опытом лечения [ 8, 12–15].Более низкая эффективность лечения у пациентов с генотипом 2 могла быть связана с сообщениями о высокой распространенности рекомбинантной формы ВГС 2 k / 1b среди пациентов с ВГС генотипа 2 в Грузии [16]; эти пациенты плохо реагируют на стандартное лечение генотипа 2, и схемы, используемые для генотипа 1, кажутся более эффективными [17]. Следовательно, существует необходимость в переоценке существующих методов лечения инфекции ВГС генотипа 2, особенно в регионах с высокой распространенностью рекомбинантной формы ВГС 2 k / 1b [18].

Мы наблюдали высокие показатели излечения у пациентов с генотипом 3 ВГС, которые являются одной из наиболее сложных субпопуляций для лечения [19]. Схемы на основе IFN превосходили только SOF / RBV. Результаты клинических испытаний показали, что пациенты с генотипом 3 HCV достигли более высоких показателей УВО12 при 12-недельном применении SOF и RBV в сочетании с IFN, чем пациенты, получавшие только SOF и RBV [12].

Наши результаты подтверждают использование 12-недельной схемы SOF + RBV в сочетании с IFN в качестве варианта лечения для подходящих пациентов с генотипом 3 HCV в условиях, где отсутствуют новые высокоэффективные и хорошо переносимые ПППД против генотипов 2 и 3.Наши результаты предполагают использование комбинации SOF / RBV в течение 24 недель в качестве варианта для пациентов, которые не переносят IFN.

После изучения факторов хозяина и вирусных факторов мы обнаружили, что наличие цирроза и схемы без IFN были связаны с более низким УВО в многофакторной модели. Низкая частота ответа среди пациентов с циррозом согласуется с предыдущими исследованиями.

Одной из сильных сторон этого исследования является большое количество пациентов, а также стандартизированные рекомендации по лечению и стандартизированный сбор данных.Разнообразие нашей когорты по полу, возрасту и распределению генотипов делает наши выводы обобщаемыми, отражая полученные результаты в реальном мире. Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, не собирались данные от пациентов, у которых предыдущее лечение было неэффективным. Во-вторых, фиброз печени оценивался по нескольким неинвазивным показателям, каждый из которых имеет ограничения по точности [20–22]. Национальная база данных по лечению, в которой собрана информация обо всех пациентах с гепатитом С, включенных в программу, предоставляет точную информацию о лечении на национальном уровне.Однако он не содержит подробной информации о некоторых переменных, включая сопутствующие заболевания (сахарный диабет, почечная недостаточность, внепеченочные проявления и т. Д.), А также о характере смерти, нежелательных явлениях и причинах самостоятельного прекращения приема. Кроме того, данные, доступные в национальной системе, имеют ограниченную возможность ответить на вопросы о том, почему люди теряются для последующего наблюдения в течение всего периода оказания помощи. Значительное количество пациентов, потерянных для последующего наблюдения после завершения лечения, представляет собой серьезную проблему для программы лечения.Однако в 2017 году программа предложила бесплатную оценку УВО, что привело бы к сокращению недостающих данных по УВО. Несмотря на заметный прогресс программы ликвидации ВГС в Грузии, проблемы для достижения Грузией национальных целей по ликвидации ВГС к 2020 году остаются. Пангенотипные ПППД, эффективные для различных генотипов ВГС, представленные в конце 2018 года, могут существенно повлиять на улучшение доступа и упрощение диагностики и лечения.

Заключение

В заключение, в этом большом когортном исследовании комбинация SOF и RBV на основе веса с или без IFN оказалась эффективной схемой лечения пациентов с хронической HCV-инфекцией, особенно пациентов с генотипами 2 и 3 HCV.СОФ легла в основу программы ликвидации ВГС в Грузии. Показатели излечения у пациентов без цирроза были высокими, что сопоставимо с данными клинических исследований. Однако, в соответствии с предыдущими исследованиями, наличие цирроза печени было связано с более низкими показателями УВО12. Наши результаты убедительно доказывают, что СОФ плюс ИФН и рибавирин в течение 12 недель можно рассматривать как вариант лечения для подходящих пациентов со всеми тремя генотипами ВГС. С введением ПППД следующего поколения ожидается замена схем на основе интерферона схемами без интерферона и значительное улучшение показателей ответа, что откроет для Грузии путь к достижению цели элиминации ВГС.Высокие показатели излечения, полученные с помощью комбинаций SOF / LDV для всех генотипов HCV в рамках программы Джорджии, подчеркивают эффективность модели предоставления услуг, которая основана на упрощенных методах, которые могут быть успешно воспроизведены в неспециализированных условиях, что важно в свете продолжающегося процесса децентрализации. Сильная приверженность правительства в сочетании с эффективным местным и международным партнерством обеспечивает основу для претворения амбициозной цели ликвидации в реальность.

Выражение признательности

Авторы выражают благодарность компании Gilead Science за безвозмездное пожертвование софосбувира и ледипасвира / софосбувира в национальную программу ликвидации гепатита С.

Сокращения

9029 9029

2

2

Концепция и дизайн (TT, AG, FA, NC, AA), статистический анализ (SS, NC, AA), интерпретация данных (TT, AG, MN, LS, JM, SS, LG, MB, DM, VK, ME, NC, AA, VK, FA), составление рукописи (TT) и критический пересмотр рукописи с точки зрения интеллектуального содержания (TT, AG, MN, LS, JM, SS, LG, MB, DM, VK, ME, NC , АА, ВК, ФА).Все авторы читают и утверждают окончательную рукопись.

Финансирование

Для этого исследования не было получено финансирования.

Доступность данных и материалов

Данные, подтверждающие выводы этого исследования, являются собственностью Грузинской программы ликвидации ВГС. В случае запроса данных, пожалуйста, свяжитесь с научным комитетом Грузинской программы по ликвидации ВГС (секретарь д-р Тинатин Кучулория, электронная почта: [email protected]).

Утверждение этических норм и согласие на участие

Исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом Исследовательского центра инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси.

Согласие на публикацию

Не применимо.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Сноски

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​принадлежащих организациям.

Информация для авторов

Тенгиз Церцвадзе, электронная почта: [email protected]

Амиран Гамкрелидзе, электронная почта: напр[email protected]

Муаззам Насрулла, электронная почта: [email protected]

Лали Шарвадзе, электронная почта: [email protected]

Джульетта Морган, электронная почта: [email protected]

Шон Шадакер, электронная почта: [email protected]

Лия Гвинджилия, электронная почта: [email protected]

Майя Буцашвили, электронная почта: [email protected]

Дэвид Метревели, электронная почта: [email protected]

Вахтанг Керашвили, электронная почта: [email protected]

Марина Эзугбая, электронная почта: мос.oohay @ aiabguzeaniram.

Николоз Чхартишвили, электронная почта: [email protected]

Акакий Абутидзе, электронная почта: [email protected]

Валерий Кварацхелия, электронная почта: [email protected]

Франциско Аверхофф, электронная почта: [email protected]

Ссылки

2. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, et al. Ингибитор нуклеотидной полимеразы софосбувир плюс рибавирин при гепатите C. N Engl J Med. 2013. 368 (1): 34–44. DOI: 10.1056 / NEJMoa1208953. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3.Джентиле I, Мараоло А.Е., Буономо А.Р., Заппуло Э., Борджиа Г. Открытие софосбувира: революция в терапии хронического гепатита С. Экспертное мнение по открытию лекарств. 2015; 10 (12): 1363–1377. DOI: 10.1517 / 17460441.2015.10

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Родригес-Торрес М., Лавиц Э., Каудли К.В. и др. Софосбувир (GS-7977) плюс пегинтерферон / рибавирин у не получавших лечения пациентов с генотипом 1 ВГС: рандомизированное 28-дневное исследование с определением дозировки. J Hepatol. 2013. 58 (4): 663–668. DOI: 10.1016 / j.jhep.2012.11.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Каудли К.В., Лавиц Э., Креспо И. и др. Софосбувир с пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином для не получавших лечения пациентов с инфекцией генотипа 1 гепатита С (ATOMIC): открытое рандомизированное многоцентровое исследование фазы 2. Ланцет. 2013. 381 (9883): 2100–2107. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (13) 60247-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Лавиц Э., Лалезари Дж. П., Хассанейн Т. и др. Софосбувир в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином у нецирротических, ранее не получавших лечения пациентов с генотипами 1, 2 и 3 гепатита С: рандомизированное двойное слепое исследование фазы 2.Lancet Infect Dis. 2013. 13 (5): 401–408. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (13) 70033-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Лавиц Э., Пурдад Ф.Ф., Панг П.С. и др. Комбинация фиксированных доз софосбувира и ледипасвира с рибавирином и без него у не получавших лечения и ранее леченных пациентов с вирусной инфекцией гепатита С генотипа 1 (LONESTAR): открытое рандомизированное исследование фазы 2. Ланцет. 2014. 383 (9916): 515–523. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (13) 62121-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Зеузем С., Душейко Г.М., Салупере Р. и др.Софосбувир и рибавирин при генотипах 2 и 3 ВГС. N Engl J Med. 2014; 370 (21): 1993–2001. DOI: 10.1056 / NEJMoa1316145. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Митрука К., Церцвадзе Т., Буцашвили М. и др. Запуск общенациональной программы ликвидации гепатита С — Грузия, апрель 2015 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015; 64 (28): 753–757. DOI: 10.15585 / mmwr.mm6428a2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Насрулла М., Сергеенко Д., Гвинджилия Л. и др. Роль скрининга и лечения в национальном прогрессе на пути к ликвидации гепатита С — Грузия, 2015–2016 гг.MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017; 66 (29): 773–776. DOI: 10.15585 / mmwr.mm6629a2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Стедман С. Софосбувир, ингибитор полимеразы NS5B в лечении гепатита С: обзор его клинического потенциала. Ther Adv Гастроэнтерол. 2014. 7 (3): 131–140. DOI: 10,1177 / 1756283X13515825. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Фостер Г.Р., Пианко С., Браун А. и др. Эффективность софосбувира в сочетании с рибавирином с пегинтерфероном-альфа или без него у пациентов с инфекцией вируса гепатита С генотипа 3 и пациентов с циррозом и инфекцией вируса гепатита С генотипа 2, прошедших лечение.Гастроэнтерология. 2015. 149 (6): 1462–1470. DOI: 10.1053 / j.gastro.2015.07.043. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Лавиц Э., Гейн Э. Дж. Софосбувир для лечения хронического гепатита С. N Engl J Med. 2013. 369 (7): 678–679. DOI: 10.1056 / NEJMc1307641. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Якобсон И.М., Гордон С.К., Каудли К.В. и др. Софосбувир при гепатите С 2 или 3 генотипа у пациентов без вариантов лечения. N Engl J Med. 2013. 368 (20): 1867–1877. DOI: 10.1056 / NEJMoa1214854. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15.Welzel TM, Nelson DR, Morelli G и др. Эффективность и безопасность софосбувира плюс рибавирин для лечения инфекции HCV генотипа 2: результаты реального клинического исследования HCV-TARGET. Кишечник. 2016; 66: 1844. DOI: 10.1136 / gutjnl-2016-311609. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Карчава М., Вальденстром Дж., Паркер М. и др. Высокая заболеваемость рекомбинантным вирусом гепатита С 2k / 1b в Грузии: рекомендации по тестированию и лечению. Hepatol Res. 2015; 45 (13): 1292–1298.DOI: 10.1111 / hepr.12505. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Hedskog C, Doehle B, Chodavarapu K и др. Характеристика межгенотипных рекомбинантных штаммов вируса гепатита С и связанный вирусологический ответ на софосбувир / рибавирин. Гепатология. 2015; 61 (2): 471–480. DOI: 10.1002 / hep.27361. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Карчава М., Чхартишвили Н., Шарвадзе Л. и др. Влияние рекомбинантной формы вируса гепатита С RF1_2k / 1b на результаты лечения в рамках грузинской национальной программы ликвидации гепатита С.Hepatol Res. 2017; 48 (1): 36. DOI: 10,1111 / hepr.12890. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Tapper EB, Afdhal NH. Is 3 the new 1: перспективы вирусологии, естествознания и лечения гепатита C генотипа 3. J Viral Hepat. 2013. 20 (10): 669–677. DOI: 10.1111 / jvh.12168. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Лавиц Э., Сулковски М.С., Галиб Р. и др. Симепревир плюс софосбувир, с рибавирином или без него, для лечения хронической инфекции вирусом гепатита С генотипа 1 у лиц, не ответивших на пегилированный интерферон и рибавирин, и пациентов, не получавших лечение: рандомизированное исследование COSMOS.Ланцет. 2014. 384 (9956): 1756–1765. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (14) 61036-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Bonder A, Tapper EB, Afdhal NH. Современная оценка фиброза печени. Clin Liver Dis. 2015; 19 (1): 123–134. DOI: 10.1016 / j.cld.2014.09.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Tapper EB, Bacon BR, Curry MP, et al. Реальная эффективность ледипасвира-софосбувира в течение 12 недель при гепатите C генотипа 1: исследование здоровья трио. J Viral Hepat. 2017; 24 (1): 22–27. DOI: 10.1111 / jvh.12611.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Результаты лечения пациентов с хроническим гепатитом С, получающих комбинированную терапию на основе софосбувира в рамках национальной программы ликвидации гепатита С в Грузии

BMC Infect Dis. 2020; 20: 30.

, 1, 2 , 3 , 4 , 1, 2, 5 , 4 , 4 , 6 , , , 8 , 1 , 1 , 1 , 1 , 9 и 4

Тенгиз Церцвадзе

1 Центр инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии Грузии, Тбилиси, Грузия

2 Тбилисский государственный университет им. Иване Джавахишвили, медицинский факультет, Тбилиси, Грузия

Амиран Гамкрелидзе

3 Национальный центр по контролю за заболеваниями и общественному здравоохранению, 99, Кахетинское шоссе, 0198 Тбилиси, Грузия

Муаззам Наср

4 Программа по новым инфекциям, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Отделение Национального центра вирусных гепатитов по профилактике ВИЧ, гепатита, ЗППП и туберкулеза, Атланта, США

Лали Шарвадзе 9004 3

1 Исследовательский центр инфекционных заболеваний, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси, Грузия

2 Тбилисский государственный университет им. Иване Джавахишвили, медицинский факультет, Тбилиси, Грузия

5 Гепатологическая клиника HEPA, Тбилиси, Грузия

Juliette Morgan

4 Программа по новым инфекциям, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Отделение Национального центра вирусных гепатитов по профилактике ВИЧ, гепатита, ЗППП и туберкулеза, Атланта, США

Шон Шадакер

4 Программа по новым инфекциям , Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Отделение Национального центра вирусных гепатитов по профилактике ВИЧ, гепатита, ЗППП и туберкулеза, Атланта, США

Лия Гвинджилия

6 Фонд CDC, Программа ликвидации гепатита С в Джорджии, Тбилиси, Грузия

Майя Буцашвили

7 Клиника NeoLab, Тбилиси, Грузия

Давид Мет reveli

8 Медицинский центр Мрчевели, Тбилиси, Грузия

Вахтанг Керашвили

1 Исследовательский центр инфекционных заболеваний, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси, Грузия

Марина Эзугбая

1 Исследовательский центр иммунологии, Тбилиси, Грузия

Николоз Чхартишвили

1 Научный центр инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси, Грузия

Акакий Абутидзе

1 Центр инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси Грузия

Валерий Кварацхелия

9 Министерство труда, здравоохранения и социальной защиты Грузии, Тбилиси, Грузия

Франсиско Аверхофф

4 Программа по новым инфекциям, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Отдел вирусных заболеваний Национальный центр гепатита по ВИЧ, гепатиту, ИППП И профилактика туберкулеза, Атланта, США

1 Исследовательский центр инфекционных заболеваний, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси, Грузия

2 Тбилисский государственный университет имени Иване Джавахишвили, медицинский факультет, Тбилиси, Грузия

3 Национальный центр Контроль заболеваний и общественное здравоохранение, 99, Кахетинское шоссе, 0198 Тбилиси, Грузия

4 Программа по новым инфекциям, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Подразделение Национального центра вирусных гепатитов по профилактике ВИЧ, гепатита, ИППП и туберкулеза, Атланта, США

5 Гепатологическая клиника HEPA, Тбилиси, Грузия

6 Фонд CDC, Программа ликвидации гепатита С в Грузии, Тбилиси, Грузия

7 Клиника NeoLab, Тбилиси, Грузия

8 , Медицинский центр Мрчевели Тбилиси, Грузия

9 Министерство труда, здравоохранения и социальной защиты Грузии, Тбилиси, Грузия 9000 3 Автор, ответственный за переписку.

Поступило 17.04.2019 г .; Принято 27 декабря 2019 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что вы должным образом укажете автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете, были ли внесены изменения. Отказ от лицензии Creative Commons Public Domain Dedication (http: // creativecommons.org / publicdomain / zero / 1.0 /) применяется к данным, предоставленным в этой статье, если не указано иное.

Заявление о доступности данных

Данные, подтверждающие выводы этого исследования, являются собственностью Грузинской программы ликвидации ВГС. В случае запроса данных, пожалуйста, свяжитесь с научным комитетом Грузинской программы по ликвидации ВГС (секретарь д-р Тинатин Кучулория, электронная почта: [email protected]).

Реферат

Справочная информация

В Грузии один из самых высоких показателей распространенности ВГС в мире, и в 2015 году были запущены первые в мире национальные программы ликвидации ВГС.Грузия поставила амбициозную цель диагностировать 90% людей, живущих с ВГС, вылечить 95% диагностированных и вылечить 95% пролеченных пациентов к 2020 году. Мы сообщаем о результатах схем лечения на основе софосбувира (SOF) у пациентов с хронической инфекцией ВГС в Грузии. .

Методы

Пациенты с циррозом, выраженным фиброзом печени и тяжелыми внепеченочными проявлениями были включены в программу лечения. Первоначальное лечение включало SOF плюс рибавирин (RBV) с пегилированным интерфероном (INF) или без него.Устойчивый вирусологический ответ (УВО) определялся как неопределяемая РНК HCV по крайней мере через 12 недель после окончания лечения. УВО рассчитывали с использованием анализа как по протоколу, так и с использованием модифицированного анализа намерения лечиться (mITT). Были проанализированы результаты пациентов, завершивших лечение до 31 октября 2018 г.

Результаты

Из 7342 пациентов, начавших лечение по схемам на основе SOF, 5079 пациентов прошли тестирование на УВО. Общая частота УВО составила 82,1% при анализе по протоколу и 74,5% при анализе mITT.Самый низкий уровень ответа наблюдался среди пациентов с генотипом 1 (69,5%), средний уровень ответа был достигнут у пациентов с генотипом 2 (81,4%), в то время как самый высокий уровень ответа был среди пациентов с генотипом 3 (91,8%). В целом, режимы SOF / RBV давали более низкий ответ, чем режим IFN / SOF / RBV (72,1% против 91,3%, P <0,0001).

В многофакторном анализе инфицирование генотипом 2 ВГС (ОР = 1,10, ДИ [1,05–1,15]) и генотипом 3 (ОР = 1,14, ДИ [1,11–1,18]) было связано с более высоким УВО.Пациенты с циррозом печени (RR = 0,95, CI [0,93–0,98]), получающие схемы лечения SOF / RBV 12 недель, SOF / RBV 20 недель, SOF / RBV 24 недели и SOF / RBV 48 недель (RR = 0,85, CI [ 0,81–0,91]; ОР = 0,86, ДИ [0,82–0,92]; ОР = 0,88, ДИ [0,85–0,91] и ОР = 0,92, ДИ [0,87–0,98] соответственно) с меньшей вероятностью достигли УВО.

Выводы

Практический опыт Джорджии привел к высоким общим показателям ответа, учитывая, что у большинства пациентов было тяжелое поражение печени. Наши результаты убедительно доказывают, что СОФ плюс ИФН и рибавирин в течение 12 недель можно рассматривать как вариант лечения для подходящих пациентов со всеми тремя генотипами ВГС.Ожидается, что с введением ПППД следующего поколения значительно улучшится частота ответных действий, что откроет Грузии путь к достижению целей по ликвидации ВГС.

Ключевые слова: ВГС, элиминация, ПППД, УВО, Грузия

Общие сведения

По оценкам, во всем мире 71 миллион человек хронически инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), и 400 000 человек ежегодно умирают от заболеваний печени, связанных с гепатитом С [ 1]. В лечении ВГС произошла революция после появления противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), и софосбувир (СОФ) был первым широко внедренным ПППД [2, 3].Клинические испытания продемонстрировали высокую эффективность схем на основе СОФ у пациентов, инфицированных генотипами 1–6 [4–8].

В Грузии один из самых высоких показателей распространенности ВГС среди населения в целом [9], и в 2015 году она запустила первую в мире национальную программу ликвидации ВГС [10]. Программа элиминации приняла комплексную стратегию, направленную как на профилактику, так и на лечение инфекции ВГС. Ключевым компонентом программы является бесплатное предоставление ПППД всем гражданам Грузии; это стало возможным благодаря соглашению с Gilead Sciences о пожертвовании ПППД.Грузия поставила перед собой амбициозную цель диагностировать 90% (135 000 человек) людей, живущих с ВГС, вылечить 95% (128 000 человек) из числа диагностированных и вылечить 95% (121 000) пролеченных пациентов к 2020 году [9]. Мы сообщаем о результатах схем лечения на основе SOF у пациентов с хронической инфекцией ВГС в стране Грузии.

Методы

Все грузины в возрасте 18 лет и старше, инфицированные ВГС, имеют право на бесплатную программу лечения. Программа ликвидации гепатита С стартовала 28 апреля 2015 года.В анализ включены все пациенты, пролеченные с момента запуска до 31 октября 2018 года. Не проходившие лечение и опытные пациенты с циррозом (включая декомпенсированный цирроз), выраженным фиброзом печени, тяжелыми внепеченочными проявлениями, повторной инфекцией ВГС после трансплантации печени и коинфекцией ВИЧ были приоритетными для включения в программу лечения. Первоначально лечение DAA основывалось исключительно на SOF и включало рибавирин (RBV) с пегилированным интерфероном или без него, в зависимости от генотипа HCV, в соответствии с национальными рекомендациями.С февраля 2016 года была введена более эффективная комбинация ПППД без интерферона — софосбувир и ледипасвир (SOF / LDV), а схемы лечения были пересмотрены. Начиная с июня 2016 года, критерии лечения были смягчены, что позволило включить в исследование всех лиц, инфицированных ВГС, независимо от уровня фиброза печени. Руководящие принципы лечения были разработаны комитетом, состоящим из экспертов по лечению из Грузии при консультациях с международными экспертами. На основании соответствия критериям терапии интерфероном все пациенты с генотипом 1 и 3 HCV получали СОФ плюс, пегилированный интерферон (ИФН) и рибавирин в течение 12 недель или СОФ плюс рибавирин в течение 24 недель.Пациенты без цирроза, не получавшие лечения с генотипом 2 ВГС, получали 12-недельную комбинацию SOF + RBV, в то время как пациенты с циррозом и пациенты с предыдущим неэффективным лечением получали 12-недельный режим SOF + IFN и RBV или 20-недельный режим SOF. плюс рибавирин в зависимости от приемлемости интерферона. Пациенты с декомпенсированным циррозом печени получали СОФ плюс рибавирин в течение 48 недель.

Первоначально лечение было ограничено четырьмя объектами в Тбилиси, а затем было расширено за счет участков из других городов Грузии; к октябрю 2018 года лечение гепатита С в стране предоставлялось в 31 учреждении.Поставщики программ лечения ВГС также участвовали в проекте ECHO (Расширение для результатов общественного здравоохранения).

Была создана национальная база данных по лечению ВГС, в которой собраны стандартные данные по каждому пациенту, включенному в программу лечения. Каждое лечебное учреждение отвечало за ввод данных для каждого зарегистрированного пациента. Данные были деидентифицированы, а социально-демографические, клинические и лабораторные данные были извлечены из национальной базы данных по лечению ВГС. Измеряемые характеристики включали: возраст, пол, РНК ВГС, результат теста FIB-4, показатель METAVIR, HBsAg, схему лечения, генотип ВГС и город, в котором проводилось лечение.Устойчивый вирусологический ответ (УВО) определялся как неопределяемая РНК HCV по крайней мере через 12 недель после окончания лечения. Наличие цирроза было подтверждено с помощью вибрационной транзиторной эластографии или акустической радиационно-импульсной эластографии (ARFI), совместимой с фиброзом стадии F4 (≥14,5 кПа) _ с помощью METAVIR. Декомпенсированный цирроз определялся как наличие текущего или перенесенного асцита, печеночной энцефалопатии, кровотечения из варикозно расширенных вен и т. Д. УВО рассчитывались с использованием как протокола, так и модифицированного анализа намерения лечить (mITT).Подход по протоколу включал только тех, у кого были полные данные по УВО, в то время как в анализ mITT также включались лица, прекращающие лечение. Лица, которые умерли или не прошли тест на УВО> 24 недели после завершения лечения, были исключены из анализа.

Статистический анализ

Все анализы были выполнены с помощью программного обеспечения SAS версии 9.3 (SAS Institute, Inc., Кэри, Северная Каролина, США). Переменные были разделены на следующие категории: возрастная категория: 18–44, 45–60 и> 60 лет; Категория РНК HCV: <800000 МЕ / мл vs.≥800000 МЕ / мл; Тест FIB-4: <1,45, 1,45–3,25 и> 3,25; Оценка METAVIR: p <0,05 считалось значимым. Окончательная модель включала переменные, связанные ( p <0,05) с SVR в двумерном анализе.Результаты представлены с отношением рисков (ОР) и 95% доверительными интервалами (ДИ). Были проанализированы результаты пациентов, которые завершили лечение и прошли тестирование на УВО до 31 октября 2018 г. Исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом Научно-исследовательского центра инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии в Тбилиси.

Результаты

В общей сложности 7342 пациента с хронической инфекцией ВГС получали терапию на основе SOF с 28 апреля 2015 г. по 31 октября 2018 г., и 5079 пациентов имели полные данные по УВО.

Демографические, клинические и лабораторные характеристики пациентов до лечения с полными данными УВО представлены в таблице. Большинство пациентов, 2838 (55,9%) были в возрасте 45–60 лет, 4381 (86,3%) были мужчинами и 2783 (57,9%) имели фиброз стадии F4 (по данным METAVIR). В целом, 1724 (33,9%) пациентов имели генотип 1 ВГС, за которым следуют генотип 3 ВГС 2305 (45,4%) и генотип 2 ВГС 1047 (20,6%). Только 3 пациента были инфицированы генотипом 4 HCV. Большинство пациентов получали IFN / SOF / RBV в течение 12 недель (52.1%), затем SOF / RBV в течение 24 недель (27,9%), SOF / RBV в течение 20 недель (7,8%), SOF / RBV в течение 12 недель (7,2%) и SOF / RBV в течение 48 недель (5,0%). .

Таблица 1

Исходные характеристики взрослых людей с полными данными УВО, получавших схемы на основе СОФ, по генотипам ВГС в рамках национальной программы ликвидации гепатита С, 28 апреля 2015 г. — 31 октября 2018 г.

CI Доверительные интервалы
ПППД Противовирусные препараты прямого действия
HCV Вирус гепатита С
модифицированный 9194

ПЕРИФИНИТ назначенное лечение
RBV Рибавирин
RR Соотношение рисков
SOF Софосбувир
Софосбувир
SVR
SVR

.1

1264

100,0

Характеристика ИТОГО Генотип 1 Генотип 2 Генотип 3 Генотип 4
n % n % n % n% n% n% n% n%
Возрастная категория, n (%)
18–45 1635 32.2 386 22,4 299 28,6 948 41,1 2 66,7
45–60 2838 1264 54,8 . .
60+ 606 11,9 394 22,9 118 11,3 93 4.0 1 33,3
Пол, n (%)
Женский 698 13,7 486 28,2 101 9,6

33,3
Мужской 4381 86,3 1238 71,8 946 90,4 2195 95,2 2
<800000 МЕ / мл 2922 57.7 901 52,5 625 59,8 1393 60,5 3 100,0
≥ 800000 МЕ / мл 21457 2145 40,2 909 39,5 . .
Тест FIB-4
<1,45 200 5,7 65 6,0 51 7.0 84 5,0 . .
1,45–3,25 1763 50,2 491 45,0 403 55,1 868 51,5 1 9029,1 50,0

535 49,0 277 37,9 733 43,5 1 50,0
Оценка Metavir
42294 676 39,8 516 50,9 827 39,6 2 66,7
F4 2783 60,4 1 33,3
Функциональные тесты печени, n (%)
ALT> 2 X ULN 2585 51,0 731 42.5 466 44,6 1385 60,2 3 100,0
AST> 2 X ULN 2604 51,4 783 783 783 59,8 3 100,0
Биллирубин> 1,1 мг / дл 4423 87,3 1520 88,5 928 88,8 88,8 7 3 100,0
Альбумин <35 г / л 2001 39,5 670 39,0 469 44,9 862 862 .
INR> 1,49 687 13,6 260 15,1 132 12,6 295 12,8 . .
Сопутствующие инфекции, n (%)
HBsAg + 108 2.2 28 1,7 19 1,9 61 2,8 . .
HBsAg- 4777 97,8 1666 98,3 985 98,1 2123 97,2 3
IFN / SOF / RBV (12 недель) 2646 52,1 905 52.5 240 22,9 1500 65,1 1 33,3
SOF / RBV (12 недель) 364 7,2 3 0,2 3 1 0 . .
SOF / RBV (20 недель) 395 7,8 3 0,2 392 37,4 . . . .
СОФ / РБВ (24 недели) 1418 27,9 695 40,3 7 0,7 714 31 2 РБ нед) 256 5 118 6,8 48 4,6 90 3,9 . .
Город лечения, n (%)
Тбилиси 3800 74.8 1294 75,1 819 78,2 1684 73,1 3 100
Кутаиси 362 7,1 142 6,2 . .
Батуми 501 9,9 177 10,3 67 6,4 257 11.1 . .
Зугдиди 328 6,5 90 5,2 81 7,7 157 6,8 . .
Гори 42 0,8 6 0,3 5 0,5 31 1,3 . .
Рустави 40 0,8 9 0.5 3 0,3 28 1,2 . .
Ланчхути 4 0,1 . . . . 4 0,2 . .
Гурджаани 2 0 . . . . 2 0,1 . .

В общей сложности лечение прекратили 521 человек, при этом наиболее частой причиной невыполнения лечения является смерть (48.8%; n = 254), самоотключение (19,6%; n = 102) и потеря для последующего наблюдения (15,9%; n = 83). Среди тех, кто умер во время лечения, большинство 299/521 (57,4%) имели тяжелое заболевание печени (по шкале METAVIR F3 или F4).

Всего в анализ эффективности лечения были включены 5079 человек с полными данными по УВО и 521 человек, прекратившие лечение (всего 5600 человек). Общая частота УВО составила 82,1% (4170/5079) при анализе по протоколу и 74,5% (4170/5600) при анализе mITT.

Среди пациентов с УВО12 наименьшая частота ответа наблюдалась среди пациентов с генотипом 1 (1198/1724; 69,5%), средняя частота ответа была достигнута у пациентов с генотипом 2 (852/1047; 81,4%), в то время как наибольшая частота ответа был среди пациентов с генотипом 3 (2117/2305; 91,8%). Было всего 3 пациента с генотипом 4, и все вылечились.

В целом, схемы SOF / RBV достигли более низких показателей ответа, чем схема IFN / SOF / RBV (72,1% против 91,3%, P <0,0001). Эта разница наблюдалась у всех генотипов (57.0% против 80,8%, P <0,0001 для генотипа 1; 76,9% против 96,3%, P <0,0001 для генотипа 2 и 82,5% против 96,9%, P <0,0001 для генотипа 3 соответственно) (рис.).

Частота УВО по схемам лечения и генотипу ( n = 5076)

Многофакторный анализ (таблица) показал, что при контроле тех факторов, которые были значительно связаны с УВО в двумерном анализе, инфицирование генотипом 2 ВГС (RR = 1,10, CI [1.05–1.15], P = 0.001) и генотип 3 (RR = 1,14, CI [1,11–1,18], P <0,0001) были связаны с более высоким УВО. Пациенты с циррозом печени (RR = 0,95, CI [0,93–0,98], P <0,0001), получающие схемы лечения SOF / RBV 12 недель, SOF / RBV 20 недель, SOF / RBV 24 недели и SOF / RBV 48 недель ( RR = 0,85, CI [0,81–0,91], P <0,0001; RR = 0,86, CI [0,82–0,92], P <0,0001; RR = 0,88, CI [0,85–0,91], P <0,0001 и RR = 0,92, CI [0,87–0,98], P = 0.005 соответственно) с меньшей вероятностью достигли УВО.

Таблица 2

Результаты лечения и сопутствующие факторы среди взрослых людей с полными данными УВО, получающих схемы на основе СОФ в рамках национальной программы ликвидации гепатита С, 28 апреля 2015 г. — 31 октября 2018 г.

.23

Генотип

38

91,8 0,0001

1

.45–3,25

9029,4

.14

HB297

HB297

82.41

Gori

24

Всего N Достигнутый SVR Двумерный анализ Многопараметрический анализ
N % RR 95% CI p значение RR 9026 902

Возрастная категория
18–45 1635 1440 88.07 1
46–60 2838 2259 79,60 0,90
60+ 606 471 77,72 0,88 0,84–0,92 <0,0001
1
Мужской 4381 3610 82,40

1 1724 1198 69,49 1 1
2

1,17 1,12–1,22 <0,0001 1,10 1,05–1,15 <0,0001
3 2305 2117 1,14 1,11–1,18 <0,0001
4 3 3 100,00
Категории РНК, n (%)
<800000 МЕ / мл 2922 2408 82.41 1
≥ 800000 МЕ / мл 2145 1754
Тесты FIB-4
<1,45 200 177 88,50 1 1 1 1763 1573 89,22 1,01 0,96–1,06 0,76 1,00 0,93–1,07 0,95
0,85 0,80–0,90 <0,0001 0,95 0,87–1,02 0,17
Оценка Metavir
2021 177 1 1
F4 2783 2161 77,65 0,89 0,8294

0,89 0,97–0

0,0001
Коинфекции
HBsAg- 4777 3897 81,58 1 1,01 0,92–1,10 0,82
Схема лечения
IFN / SOF / RBV (12 недель) 2646

2646 2646 1
СОФ / рибавирин (12 недель) 364 276 75,82 0,83 0,78–029,8885 0,81–0,91 <0,0001
СОФ / рибавирин (20 недель) 395 302 76,46 0,84 0,79–0,89

<0,0001
СОФ / рибавирин (24 недели) 1418 979 69,04 0,76 0,73–0,78 <0,0001 0,8291

0,8295

СОФ / РБВ (48 недель) 256 197 76.95 0,84 0,79–0,90 <0,0001 0,92 0,87–0,98 0,005
Городской лечебный пункт
Тбилиси 3800 1

1
Кутаиси 362 272 75,14 0,91 0,86–0,97 0,004.96 0,92–1,01 0,10
Батуми 501 435 86,83 1,06 1,02–1,10 0,005 328 258 78,66 0,96 0,90–1,01 0,13 0,96 0,92–1,00 0,07
1,16 1,08–1,24 <0,0001 1,01 0,87–1,17 0,91
Рустави 40

32 0,95 0,80–1,13 0,55
Ланчхути 4 4 100,00 2 100.00

Обсуждение

Это исследование, проведенное в Грузии, является одной из крупнейших реальных когорт, изучающих результаты лечения ВГС с помощью схем на основе SOF. среди пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Мы оценили реальную эффективность СОФ в сочетании с рибавирином с ИФН или без него у этих трудно поддающихся лечению пациентов с хроническим гепатитом С. Наше исследование показало, что схемы на основе СОФ могут приводить к высоким общим показателям УВО, аналогичным показателям УВО, достигнутым в клинических условиях. испытания [11, 12].В то время как теперь доступны более новые комбинированные ПППД, СОФ в настоящее время является одним из наиболее доступных ПППД во всем мире по доступным ценам во многих странах с низким и средним уровнем дохода, и поэтому эти результаты актуальны и сегодня. В частности, приемлемые исходы SOF + RBV среди наиболее тяжелых пациентов, независимо от генотипа, очень важны.

В нашем исследовании показатели ответа среди пациентов с генотипом 2 HCV были ниже, чем сообщалось в клинических испытаниях и реальных исследованиях, которые показали высокую эффективность комбинированного лечения SOF + RBV среди пациентов с генотипом 2 HCV, включая пациентов с циррозом и / или опытом лечения [ 8, 12–15].Более низкая эффективность лечения у пациентов с генотипом 2 могла быть связана с сообщениями о высокой распространенности рекомбинантной формы ВГС 2 k / 1b среди пациентов с ВГС генотипа 2 в Грузии [16]; эти пациенты плохо реагируют на стандартное лечение генотипа 2, и схемы, используемые для генотипа 1, кажутся более эффективными [17]. Следовательно, существует необходимость в переоценке существующих методов лечения инфекции ВГС генотипа 2, особенно в регионах с высокой распространенностью рекомбинантной формы ВГС 2 k / 1b [18].

Мы наблюдали высокие показатели излечения у пациентов с генотипом 3 ВГС, которые являются одной из наиболее сложных субпопуляций для лечения [19]. Схемы на основе IFN превосходили только SOF / RBV. Результаты клинических испытаний показали, что пациенты с генотипом 3 HCV достигли более высоких показателей УВО12 при 12-недельном применении SOF и RBV в сочетании с IFN, чем пациенты, получавшие только SOF и RBV [12].

Наши результаты подтверждают использование 12-недельной схемы SOF + RBV в сочетании с IFN в качестве варианта лечения для подходящих пациентов с генотипом 3 HCV в условиях, где отсутствуют новые высокоэффективные и хорошо переносимые ПППД против генотипов 2 и 3.Наши результаты предполагают использование комбинации SOF / RBV в течение 24 недель в качестве варианта для пациентов, которые не переносят IFN.

После изучения факторов хозяина и вирусных факторов мы обнаружили, что наличие цирроза и схемы без IFN были связаны с более низким УВО в многофакторной модели. Низкая частота ответа среди пациентов с циррозом согласуется с предыдущими исследованиями.

Одной из сильных сторон этого исследования является большое количество пациентов, а также стандартизированные рекомендации по лечению и стандартизированный сбор данных.Разнообразие нашей когорты по полу, возрасту и распределению генотипов делает наши выводы обобщаемыми, отражая полученные результаты в реальном мире. Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, не собирались данные от пациентов, у которых предыдущее лечение было неэффективным. Во-вторых, фиброз печени оценивался по нескольким неинвазивным показателям, каждый из которых имеет ограничения по точности [20–22]. Национальная база данных по лечению, в которой собрана информация обо всех пациентах с гепатитом С, включенных в программу, предоставляет точную информацию о лечении на национальном уровне.Однако он не содержит подробной информации о некоторых переменных, включая сопутствующие заболевания (сахарный диабет, почечная недостаточность, внепеченочные проявления и т. Д.), А также о характере смерти, нежелательных явлениях и причинах самостоятельного прекращения приема. Кроме того, данные, доступные в национальной системе, имеют ограниченную возможность ответить на вопросы о том, почему люди теряются для последующего наблюдения в течение всего периода оказания помощи. Значительное количество пациентов, потерянных для последующего наблюдения после завершения лечения, представляет собой серьезную проблему для программы лечения.Однако в 2017 году программа предложила бесплатную оценку УВО, что привело бы к сокращению недостающих данных по УВО. Несмотря на заметный прогресс программы ликвидации ВГС в Грузии, проблемы для достижения Грузией национальных целей по ликвидации ВГС к 2020 году остаются. Пангенотипные ПППД, эффективные для различных генотипов ВГС, представленные в конце 2018 года, могут существенно повлиять на улучшение доступа и упрощение диагностики и лечения.

Заключение

В заключение, в этом большом когортном исследовании комбинация SOF и RBV на основе веса с или без IFN оказалась эффективной схемой лечения пациентов с хронической HCV-инфекцией, особенно пациентов с генотипами 2 и 3 HCV.СОФ легла в основу программы ликвидации ВГС в Грузии. Показатели излечения у пациентов без цирроза были высокими, что сопоставимо с данными клинических исследований. Однако, в соответствии с предыдущими исследованиями, наличие цирроза печени было связано с более низкими показателями УВО12. Наши результаты убедительно доказывают, что СОФ плюс ИФН и рибавирин в течение 12 недель можно рассматривать как вариант лечения для подходящих пациентов со всеми тремя генотипами ВГС. С введением ПППД следующего поколения ожидается замена схем на основе интерферона схемами без интерферона и значительное улучшение показателей ответа, что откроет для Грузии путь к достижению цели элиминации ВГС.Высокие показатели излечения, полученные с помощью комбинаций SOF / LDV для всех генотипов HCV в рамках программы Джорджии, подчеркивают эффективность модели предоставления услуг, которая основана на упрощенных методах, которые могут быть успешно воспроизведены в неспециализированных условиях, что важно в свете продолжающегося процесса децентрализации. Сильная приверженность правительства в сочетании с эффективным местным и международным партнерством обеспечивает основу для претворения амбициозной цели ликвидации в реальность.

Выражение признательности

Авторы выражают благодарность компании Gilead Science за безвозмездное пожертвование софосбувира и ледипасвира / софосбувира в национальную программу ликвидации гепатита С.

Сокращения

9029 9029

2

2

Концепция и дизайн (TT, AG, FA, NC, AA), статистический анализ (SS, NC, AA), интерпретация данных (TT, AG, MN, LS, JM, SS, LG, MB, DM, VK, ME, NC, AA, VK, FA), составление рукописи (TT) и критический пересмотр рукописи с точки зрения интеллектуального содержания (TT, AG, MN, LS, JM, SS, LG, MB, DM, VK, ME, NC , АА, ВК, ФА).Все авторы читают и утверждают окончательную рукопись.

Финансирование

Для этого исследования не было получено финансирования.

Доступность данных и материалов

Данные, подтверждающие выводы этого исследования, являются собственностью Грузинской программы ликвидации ВГС. В случае запроса данных, пожалуйста, свяжитесь с научным комитетом Грузинской программы по ликвидации ВГС (секретарь д-р Тинатин Кучулория, электронная почта: [email protected]).

Утверждение этических норм и согласие на участие

Исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом Исследовательского центра инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси.

Согласие на публикацию

Не применимо.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Сноски

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​принадлежащих организациям.

Информация для авторов

Тенгиз Церцвадзе, электронная почта: [email protected]

Амиран Гамкрелидзе, электронная почта: напр[email protected]

Муаззам Насрулла, электронная почта: [email protected]

Лали Шарвадзе, электронная почта: [email protected]

Джульетта Морган, электронная почта: [email protected]

Шон Шадакер, электронная почта: [email protected]

Лия Гвинджилия, электронная почта: [email protected]

Майя Буцашвили, электронная почта: [email protected]

Дэвид Метревели, электронная почта: [email protected]

Вахтанг Керашвили, электронная почта: [email protected]

Марина Эзугбая, электронная почта: мос.oohay @ aiabguzeaniram.

Николоз Чхартишвили, электронная почта: [email protected]

Акакий Абутидзе, электронная почта: [email protected]

Валерий Кварацхелия, электронная почта: [email protected]

Франциско Аверхофф, электронная почта: [email protected]

Ссылки

2. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, et al. Ингибитор нуклеотидной полимеразы софосбувир плюс рибавирин при гепатите C. N Engl J Med. 2013. 368 (1): 34–44. DOI: 10.1056 / NEJMoa1208953. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3.Джентиле I, Мараоло А.Е., Буономо А.Р., Заппуло Э., Борджиа Г. Открытие софосбувира: революция в терапии хронического гепатита С. Экспертное мнение по открытию лекарств. 2015; 10 (12): 1363–1377. DOI: 10.1517 / 17460441.2015.10

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Родригес-Торрес М., Лавиц Э., Каудли К.В. и др. Софосбувир (GS-7977) плюс пегинтерферон / рибавирин у не получавших лечения пациентов с генотипом 1 ВГС: рандомизированное 28-дневное исследование с определением дозировки. J Hepatol. 2013. 58 (4): 663–668. DOI: 10.1016 / j.jhep.2012.11.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Каудли К.В., Лавиц Э., Креспо И. и др. Софосбувир с пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином для не получавших лечения пациентов с инфекцией генотипа 1 гепатита С (ATOMIC): открытое рандомизированное многоцентровое исследование фазы 2. Ланцет. 2013. 381 (9883): 2100–2107. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (13) 60247-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Лавиц Э., Лалезари Дж. П., Хассанейн Т. и др. Софосбувир в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином у нецирротических, ранее не получавших лечения пациентов с генотипами 1, 2 и 3 гепатита С: рандомизированное двойное слепое исследование фазы 2.Lancet Infect Dis. 2013. 13 (5): 401–408. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (13) 70033-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Лавиц Э., Пурдад Ф.Ф., Панг П.С. и др. Комбинация фиксированных доз софосбувира и ледипасвира с рибавирином и без него у не получавших лечения и ранее леченных пациентов с вирусной инфекцией гепатита С генотипа 1 (LONESTAR): открытое рандомизированное исследование фазы 2. Ланцет. 2014. 383 (9916): 515–523. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (13) 62121-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Зеузем С., Душейко Г.М., Салупере Р. и др.Софосбувир и рибавирин при генотипах 2 и 3 ВГС. N Engl J Med. 2014; 370 (21): 1993–2001. DOI: 10.1056 / NEJMoa1316145. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Митрука К., Церцвадзе Т., Буцашвили М. и др. Запуск общенациональной программы ликвидации гепатита С — Грузия, апрель 2015 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015; 64 (28): 753–757. DOI: 10.15585 / mmwr.mm6428a2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Насрулла М., Сергеенко Д., Гвинджилия Л. и др. Роль скрининга и лечения в национальном прогрессе на пути к ликвидации гепатита С — Грузия, 2015–2016 гг.MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017; 66 (29): 773–776. DOI: 10.15585 / mmwr.mm6629a2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Стедман С. Софосбувир, ингибитор полимеразы NS5B в лечении гепатита С: обзор его клинического потенциала. Ther Adv Гастроэнтерол. 2014. 7 (3): 131–140. DOI: 10,1177 / 1756283X13515825. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Фостер Г.Р., Пианко С., Браун А. и др. Эффективность софосбувира в сочетании с рибавирином с пегинтерфероном-альфа или без него у пациентов с инфекцией вируса гепатита С генотипа 3 и пациентов с циррозом и инфекцией вируса гепатита С генотипа 2, прошедших лечение.Гастроэнтерология. 2015. 149 (6): 1462–1470. DOI: 10.1053 / j.gastro.2015.07.043. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Лавиц Э., Гейн Э. Дж. Софосбувир для лечения хронического гепатита С. N Engl J Med. 2013. 369 (7): 678–679. DOI: 10.1056 / NEJMc1307641. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Якобсон И.М., Гордон С.К., Каудли К.В. и др. Софосбувир при гепатите С 2 или 3 генотипа у пациентов без вариантов лечения. N Engl J Med. 2013. 368 (20): 1867–1877. DOI: 10.1056 / NEJMoa1214854. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15.Welzel TM, Nelson DR, Morelli G и др. Эффективность и безопасность софосбувира плюс рибавирин для лечения инфекции HCV генотипа 2: результаты реального клинического исследования HCV-TARGET. Кишечник. 2016; 66: 1844. DOI: 10.1136 / gutjnl-2016-311609. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Карчава М., Вальденстром Дж., Паркер М. и др. Высокая заболеваемость рекомбинантным вирусом гепатита С 2k / 1b в Грузии: рекомендации по тестированию и лечению. Hepatol Res. 2015; 45 (13): 1292–1298.DOI: 10.1111 / hepr.12505. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Hedskog C, Doehle B, Chodavarapu K и др. Характеристика межгенотипных рекомбинантных штаммов вируса гепатита С и связанный вирусологический ответ на софосбувир / рибавирин. Гепатология. 2015; 61 (2): 471–480. DOI: 10.1002 / hep.27361. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Карчава М., Чхартишвили Н., Шарвадзе Л. и др. Влияние рекомбинантной формы вируса гепатита С RF1_2k / 1b на результаты лечения в рамках грузинской национальной программы ликвидации гепатита С.Hepatol Res. 2017; 48 (1): 36. DOI: 10,1111 / hepr.12890. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Tapper EB, Afdhal NH. Is 3 the new 1: перспективы вирусологии, естествознания и лечения гепатита C генотипа 3. J Viral Hepat. 2013. 20 (10): 669–677. DOI: 10.1111 / jvh.12168. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Лавиц Э., Сулковски М.С., Галиб Р. и др. Симепревир плюс софосбувир, с рибавирином или без него, для лечения хронической инфекции вирусом гепатита С генотипа 1 у лиц, не ответивших на пегилированный интерферон и рибавирин, и пациентов, не получавших лечение: рандомизированное исследование COSMOS.Ланцет. 2014. 384 (9956): 1756–1765. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (14) 61036-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Bonder A, Tapper EB, Afdhal NH. Современная оценка фиброза печени. Clin Liver Dis. 2015; 19 (1): 123–134. DOI: 10.1016 / j.cld.2014.09.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Tapper EB, Bacon BR, Curry MP, et al. Реальная эффективность ледипасвира-софосбувира в течение 12 недель при гепатите C генотипа 1: исследование здоровья трио. J Viral Hepat. 2017; 24 (1): 22–27. DOI: 10.1111 / jvh.12611.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Результаты лечения пациентов с хроническим гепатитом С, получающих комбинированную терапию на основе софосбувира в рамках национальной программы ликвидации гепатита С в Грузии

BMC Infect Dis. 2020; 20: 30.

, 1, 2 , 3 , 4 , 1, 2, 5 , 4 , 4 , 6 , , , 8 , 1 , 1 , 1 , 1 , 9 и 4

Тенгиз Церцвадзе

1 Центр инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии Грузии, Тбилиси, Грузия

2 Тбилисский государственный университет им. Иване Джавахишвили, медицинский факультет, Тбилиси, Грузия

Амиран Гамкрелидзе

3 Национальный центр по контролю за заболеваниями и общественному здравоохранению, 99, Кахетинское шоссе, 0198 Тбилиси, Грузия

Муаззам Наср

4 Программа по новым инфекциям, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Отделение Национального центра вирусных гепатитов по профилактике ВИЧ, гепатита, ЗППП и туберкулеза, Атланта, США

Лали Шарвадзе 9004 3

1 Исследовательский центр инфекционных заболеваний, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси, Грузия

2 Тбилисский государственный университет им. Иване Джавахишвили, медицинский факультет, Тбилиси, Грузия

5 Гепатологическая клиника HEPA, Тбилиси, Грузия

Juliette Morgan

4 Программа по новым инфекциям, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Отделение Национального центра вирусных гепатитов по профилактике ВИЧ, гепатита, ЗППП и туберкулеза, Атланта, США

Шон Шадакер

4 Программа по новым инфекциям , Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Отделение Национального центра вирусных гепатитов по профилактике ВИЧ, гепатита, ЗППП и туберкулеза, Атланта, США

Лия Гвинджилия

6 Фонд CDC, Программа ликвидации гепатита С в Джорджии, Тбилиси, Грузия

Майя Буцашвили

7 Клиника NeoLab, Тбилиси, Грузия

Давид Мет reveli

8 Медицинский центр Мрчевели, Тбилиси, Грузия

Вахтанг Керашвили

1 Исследовательский центр инфекционных заболеваний, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси, Грузия

Марина Эзугбая

1 Исследовательский центр иммунологии, Тбилиси, Грузия

Николоз Чхартишвили

1 Научный центр инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси, Грузия

Акакий Абутидзе

1 Центр инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси Грузия

Валерий Кварацхелия

9 Министерство труда, здравоохранения и социальной защиты Грузии, Тбилиси, Грузия

Франсиско Аверхофф

4 Программа по новым инфекциям, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Отдел вирусных заболеваний Национальный центр гепатита по ВИЧ, гепатиту, ИППП И профилактика туберкулеза, Атланта, США

1 Исследовательский центр инфекционных заболеваний, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси, Грузия

2 Тбилисский государственный университет имени Иване Джавахишвили, медицинский факультет, Тбилиси, Грузия

3 Национальный центр Контроль заболеваний и общественное здравоохранение, 99, Кахетинское шоссе, 0198 Тбилиси, Грузия

4 Программа по новым инфекциям, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Подразделение Национального центра вирусных гепатитов по профилактике ВИЧ, гепатита, ИППП и туберкулеза, Атланта, США

5 Гепатологическая клиника HEPA, Тбилиси, Грузия

6 Фонд CDC, Программа ликвидации гепатита С в Грузии, Тбилиси, Грузия

7 Клиника NeoLab, Тбилиси, Грузия

8 , Медицинский центр Мрчевели Тбилиси, Грузия

9 Министерство труда, здравоохранения и социальной защиты Грузии, Тбилиси, Грузия 9000 3 Автор, ответственный за переписку.

Поступило 17.04.2019 г .; Принято 27 декабря 2019 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что вы должным образом укажете автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете, были ли внесены изменения. Отказ от лицензии Creative Commons Public Domain Dedication (http: // creativecommons.org / publicdomain / zero / 1.0 /) применяется к данным, предоставленным в этой статье, если не указано иное.

Заявление о доступности данных

Данные, подтверждающие выводы этого исследования, являются собственностью Грузинской программы ликвидации ВГС. В случае запроса данных, пожалуйста, свяжитесь с научным комитетом Грузинской программы по ликвидации ВГС (секретарь д-р Тинатин Кучулория, электронная почта: [email protected]).

Реферат

Справочная информация

В Грузии один из самых высоких показателей распространенности ВГС в мире, и в 2015 году были запущены первые в мире национальные программы ликвидации ВГС.Грузия поставила амбициозную цель диагностировать 90% людей, живущих с ВГС, вылечить 95% диагностированных и вылечить 95% пролеченных пациентов к 2020 году. Мы сообщаем о результатах схем лечения на основе софосбувира (SOF) у пациентов с хронической инфекцией ВГС в Грузии. .

Методы

Пациенты с циррозом, выраженным фиброзом печени и тяжелыми внепеченочными проявлениями были включены в программу лечения. Первоначальное лечение включало SOF плюс рибавирин (RBV) с пегилированным интерфероном (INF) или без него.Устойчивый вирусологический ответ (УВО) определялся как неопределяемая РНК HCV по крайней мере через 12 недель после окончания лечения. УВО рассчитывали с использованием анализа как по протоколу, так и с использованием модифицированного анализа намерения лечиться (mITT). Были проанализированы результаты пациентов, завершивших лечение до 31 октября 2018 г.

Результаты

Из 7342 пациентов, начавших лечение по схемам на основе SOF, 5079 пациентов прошли тестирование на УВО. Общая частота УВО составила 82,1% при анализе по протоколу и 74,5% при анализе mITT.Самый низкий уровень ответа наблюдался среди пациентов с генотипом 1 (69,5%), средний уровень ответа был достигнут у пациентов с генотипом 2 (81,4%), в то время как самый высокий уровень ответа был среди пациентов с генотипом 3 (91,8%). В целом, режимы SOF / RBV давали более низкий ответ, чем режим IFN / SOF / RBV (72,1% против 91,3%, P <0,0001).

В многофакторном анализе инфицирование генотипом 2 ВГС (ОР = 1,10, ДИ [1,05–1,15]) и генотипом 3 (ОР = 1,14, ДИ [1,11–1,18]) было связано с более высоким УВО.Пациенты с циррозом печени (RR = 0,95, CI [0,93–0,98]), получающие схемы лечения SOF / RBV 12 недель, SOF / RBV 20 недель, SOF / RBV 24 недели и SOF / RBV 48 недель (RR = 0,85, CI [ 0,81–0,91]; ОР = 0,86, ДИ [0,82–0,92]; ОР = 0,88, ДИ [0,85–0,91] и ОР = 0,92, ДИ [0,87–0,98] соответственно) с меньшей вероятностью достигли УВО.

Выводы

Практический опыт Джорджии привел к высоким общим показателям ответа, учитывая, что у большинства пациентов было тяжелое поражение печени. Наши результаты убедительно доказывают, что СОФ плюс ИФН и рибавирин в течение 12 недель можно рассматривать как вариант лечения для подходящих пациентов со всеми тремя генотипами ВГС.Ожидается, что с введением ПППД следующего поколения значительно улучшится частота ответных действий, что откроет Грузии путь к достижению целей по ликвидации ВГС.

Ключевые слова: ВГС, элиминация, ПППД, УВО, Грузия

Общие сведения

По оценкам, во всем мире 71 миллион человек хронически инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), и 400 000 человек ежегодно умирают от заболеваний печени, связанных с гепатитом С [ 1]. В лечении ВГС произошла революция после появления противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), и софосбувир (СОФ) был первым широко внедренным ПППД [2, 3].Клинические испытания продемонстрировали высокую эффективность схем на основе СОФ у пациентов, инфицированных генотипами 1–6 [4–8].

В Грузии один из самых высоких показателей распространенности ВГС среди населения в целом [9], и в 2015 году она запустила первую в мире национальную программу ликвидации ВГС [10]. Программа элиминации приняла комплексную стратегию, направленную как на профилактику, так и на лечение инфекции ВГС. Ключевым компонентом программы является бесплатное предоставление ПППД всем гражданам Грузии; это стало возможным благодаря соглашению с Gilead Sciences о пожертвовании ПППД.Грузия поставила перед собой амбициозную цель диагностировать 90% (135 000 человек) людей, живущих с ВГС, вылечить 95% (128 000 человек) из числа диагностированных и вылечить 95% (121 000) пролеченных пациентов к 2020 году [9]. Мы сообщаем о результатах схем лечения на основе SOF у пациентов с хронической инфекцией ВГС в стране Грузии.

Методы

Все грузины в возрасте 18 лет и старше, инфицированные ВГС, имеют право на бесплатную программу лечения. Программа ликвидации гепатита С стартовала 28 апреля 2015 года.В анализ включены все пациенты, пролеченные с момента запуска до 31 октября 2018 года. Не проходившие лечение и опытные пациенты с циррозом (включая декомпенсированный цирроз), выраженным фиброзом печени, тяжелыми внепеченочными проявлениями, повторной инфекцией ВГС после трансплантации печени и коинфекцией ВИЧ были приоритетными для включения в программу лечения. Первоначально лечение DAA основывалось исключительно на SOF и включало рибавирин (RBV) с пегилированным интерфероном или без него, в зависимости от генотипа HCV, в соответствии с национальными рекомендациями.С февраля 2016 года была введена более эффективная комбинация ПППД без интерферона — софосбувир и ледипасвир (SOF / LDV), а схемы лечения были пересмотрены. Начиная с июня 2016 года, критерии лечения были смягчены, что позволило включить в исследование всех лиц, инфицированных ВГС, независимо от уровня фиброза печени. Руководящие принципы лечения были разработаны комитетом, состоящим из экспертов по лечению из Грузии при консультациях с международными экспертами. На основании соответствия критериям терапии интерфероном все пациенты с генотипом 1 и 3 HCV получали СОФ плюс, пегилированный интерферон (ИФН) и рибавирин в течение 12 недель или СОФ плюс рибавирин в течение 24 недель.Пациенты без цирроза, не получавшие лечения с генотипом 2 ВГС, получали 12-недельную комбинацию SOF + RBV, в то время как пациенты с циррозом и пациенты с предыдущим неэффективным лечением получали 12-недельный режим SOF + IFN и RBV или 20-недельный режим SOF. плюс рибавирин в зависимости от приемлемости интерферона. Пациенты с декомпенсированным циррозом печени получали СОФ плюс рибавирин в течение 48 недель.

Первоначально лечение было ограничено четырьмя объектами в Тбилиси, а затем было расширено за счет участков из других городов Грузии; к октябрю 2018 года лечение гепатита С в стране предоставлялось в 31 учреждении.Поставщики программ лечения ВГС также участвовали в проекте ECHO (Расширение для результатов общественного здравоохранения).

Была создана национальная база данных по лечению ВГС, в которой собраны стандартные данные по каждому пациенту, включенному в программу лечения. Каждое лечебное учреждение отвечало за ввод данных для каждого зарегистрированного пациента. Данные были деидентифицированы, а социально-демографические, клинические и лабораторные данные были извлечены из национальной базы данных по лечению ВГС. Измеряемые характеристики включали: возраст, пол, РНК ВГС, результат теста FIB-4, показатель METAVIR, HBsAg, схему лечения, генотип ВГС и город, в котором проводилось лечение.Устойчивый вирусологический ответ (УВО) определялся как неопределяемая РНК HCV по крайней мере через 12 недель после окончания лечения. Наличие цирроза было подтверждено с помощью вибрационной транзиторной эластографии или акустической радиационно-импульсной эластографии (ARFI), совместимой с фиброзом стадии F4 (≥14,5 кПа) _ с помощью METAVIR. Декомпенсированный цирроз определялся как наличие текущего или перенесенного асцита, печеночной энцефалопатии, кровотечения из варикозно расширенных вен и т. Д. УВО рассчитывались с использованием как протокола, так и модифицированного анализа намерения лечить (mITT).Подход по протоколу включал только тех, у кого были полные данные по УВО, в то время как в анализ mITT также включались лица, прекращающие лечение. Лица, которые умерли или не прошли тест на УВО> 24 недели после завершения лечения, были исключены из анализа.

Статистический анализ

Все анализы были выполнены с помощью программного обеспечения SAS версии 9.3 (SAS Institute, Inc., Кэри, Северная Каролина, США). Переменные были разделены на следующие категории: возрастная категория: 18–44, 45–60 и> 60 лет; Категория РНК HCV: <800000 МЕ / мл vs.≥800000 МЕ / мл; Тест FIB-4: <1,45, 1,45–3,25 и> 3,25; Оценка METAVIR: p <0,05 считалось значимым. Окончательная модель включала переменные, связанные ( p <0,05) с SVR в двумерном анализе.Результаты представлены с отношением рисков (ОР) и 95% доверительными интервалами (ДИ). Были проанализированы результаты пациентов, которые завершили лечение и прошли тестирование на УВО до 31 октября 2018 г. Исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом Научно-исследовательского центра инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии в Тбилиси.

Результаты

В общей сложности 7342 пациента с хронической инфекцией ВГС получали терапию на основе SOF с 28 апреля 2015 г. по 31 октября 2018 г., и 5079 пациентов имели полные данные по УВО.

Демографические, клинические и лабораторные характеристики пациентов до лечения с полными данными УВО представлены в таблице. Большинство пациентов, 2838 (55,9%) были в возрасте 45–60 лет, 4381 (86,3%) были мужчинами и 2783 (57,9%) имели фиброз стадии F4 (по данным METAVIR). В целом, 1724 (33,9%) пациентов имели генотип 1 ВГС, за которым следуют генотип 3 ВГС 2305 (45,4%) и генотип 2 ВГС 1047 (20,6%). Только 3 пациента были инфицированы генотипом 4 HCV. Большинство пациентов получали IFN / SOF / RBV в течение 12 недель (52.1%), затем SOF / RBV в течение 24 недель (27,9%), SOF / RBV в течение 20 недель (7,8%), SOF / RBV в течение 12 недель (7,2%) и SOF / RBV в течение 48 недель (5,0%). .

Таблица 1

Исходные характеристики взрослых людей с полными данными УВО, получавших схемы на основе СОФ, по генотипам ВГС в рамках национальной программы ликвидации гепатита С, 28 апреля 2015 г. — 31 октября 2018 г.

CI Доверительные интервалы
ПППД Противовирусные препараты прямого действия
HCV Вирус гепатита С
модифицированный 9194

ПЕРИФИНИТ назначенное лечение
RBV Рибавирин
RR Соотношение рисков
SOF Софосбувир
Софосбувир
SVR
SVR

.1

1264

100,0

Характеристика ИТОГО Генотип 1 Генотип 2 Генотип 3 Генотип 4
n % n % n % n% n% n% n% n%
Возрастная категория, n (%)
18–45 1635 32.2 386 22,4 299 28,6 948 41,1 2 66,7
45–60 2838 1264 54,8 . .
60+ 606 11,9 394 22,9 118 11,3 93 4.0 1 33,3
Пол, n (%)
Женский 698 13,7 486 28,2 101 9,6

33,3
Мужской 4381 86,3 1238 71,8 946 90,4 2195 95,2 2
<800000 МЕ / мл 2922 57.7 901 52,5 625 59,8 1393 60,5 3 100,0
≥ 800000 МЕ / мл 21457 2145 40,2 909 39,5 . .
Тест FIB-4
<1,45 200 5,7 65 6,0 51 7.0 84 5,0 . .
1,45–3,25 1763 50,2 491 45,0 403 55,1 868 51,5 1 9029,1 50,0

535 49,0 277 37,9 733 43,5 1 50,0
Оценка Metavir
42294 676 39,8 516 50,9 827 39,6 2 66,7
F4 2783 60,4 1 33,3
Функциональные тесты печени, n (%)
ALT> 2 X ULN 2585 51,0 731 42.5 466 44,6 1385 60,2 3 100,0
AST> 2 X ULN 2604 51,4 783 783 783 59,8 3 100,0
Биллирубин> 1,1 мг / дл 4423 87,3 1520 88,5 928 88,8 88,8 7 3 100,0
Альбумин <35 г / л 2001 39,5 670 39,0 469 44,9 862 862 .
INR> 1,49 687 13,6 260 15,1 132 12,6 295 12,8 . .
Сопутствующие инфекции, n (%)
HBsAg + 108 2.2 28 1,7 19 1,9 61 2,8 . .
HBsAg- 4777 97,8 1666 98,3 985 98,1 2123 97,2 3
IFN / SOF / RBV (12 недель) 2646 52,1 905 52.5 240 22,9 1500 65,1 1 33,3
SOF / RBV (12 недель) 364 7,2 3 0,2 3 1 0 . .
SOF / RBV (20 недель) 395 7,8 3 0,2 392 37,4 . . . .
СОФ / РБВ (24 недели) 1418 27,9 695 40,3 7 0,7 714 31 2 РБ нед) 256 5 118 6,8 48 4,6 90 3,9 . .
Город лечения, n (%)
Тбилиси 3800 74.8 1294 75,1 819 78,2 1684 73,1 3 100
Кутаиси 362 7,1 142 6,2 . .
Батуми 501 9,9 177 10,3 67 6,4 257 11.1 . .
Зугдиди 328 6,5 90 5,2 81 7,7 157 6,8 . .
Гори 42 0,8 6 0,3 5 0,5 31 1,3 . .
Рустави 40 0,8 9 0.5 3 0,3 28 1,2 . .
Ланчхути 4 0,1 . . . . 4 0,2 . .
Гурджаани 2 0 . . . . 2 0,1 . .

В общей сложности лечение прекратили 521 человек, при этом наиболее частой причиной невыполнения лечения является смерть (48.8%; n = 254), самоотключение (19,6%; n = 102) и потеря для последующего наблюдения (15,9%; n = 83). Среди тех, кто умер во время лечения, большинство 299/521 (57,4%) имели тяжелое заболевание печени (по шкале METAVIR F3 или F4).

Всего в анализ эффективности лечения были включены 5079 человек с полными данными по УВО и 521 человек, прекратившие лечение (всего 5600 человек). Общая частота УВО составила 82,1% (4170/5079) при анализе по протоколу и 74,5% (4170/5600) при анализе mITT.

Среди пациентов с УВО12 наименьшая частота ответа наблюдалась среди пациентов с генотипом 1 (1198/1724; 69,5%), средняя частота ответа была достигнута у пациентов с генотипом 2 (852/1047; 81,4%), в то время как наибольшая частота ответа был среди пациентов с генотипом 3 (2117/2305; 91,8%). Было всего 3 пациента с генотипом 4, и все вылечились.

В целом, схемы SOF / RBV достигли более низких показателей ответа, чем схема IFN / SOF / RBV (72,1% против 91,3%, P <0,0001). Эта разница наблюдалась у всех генотипов (57.0% против 80,8%, P <0,0001 для генотипа 1; 76,9% против 96,3%, P <0,0001 для генотипа 2 и 82,5% против 96,9%, P <0,0001 для генотипа 3 соответственно) (рис.).

Частота УВО по схемам лечения и генотипу ( n = 5076)

Многофакторный анализ (таблица) показал, что при контроле тех факторов, которые были значительно связаны с УВО в двумерном анализе, инфицирование генотипом 2 ВГС (RR = 1,10, CI [1.05–1.15], P = 0.001) и генотип 3 (RR = 1,14, CI [1,11–1,18], P <0,0001) были связаны с более высоким УВО. Пациенты с циррозом печени (RR = 0,95, CI [0,93–0,98], P <0,0001), получающие схемы лечения SOF / RBV 12 недель, SOF / RBV 20 недель, SOF / RBV 24 недели и SOF / RBV 48 недель ( RR = 0,85, CI [0,81–0,91], P <0,0001; RR = 0,86, CI [0,82–0,92], P <0,0001; RR = 0,88, CI [0,85–0,91], P <0,0001 и RR = 0,92, CI [0,87–0,98], P = 0.005 соответственно) с меньшей вероятностью достигли УВО.

Таблица 2

Результаты лечения и сопутствующие факторы среди взрослых людей с полными данными УВО, получающих схемы на основе СОФ в рамках национальной программы ликвидации гепатита С, 28 апреля 2015 г. — 31 октября 2018 г.

.23

Генотип

38

91,8 0,0001

1

.45–3,25

9029,4

.14

HB297

HB297

82.41

Gori

24

Всего N Достигнутый SVR Двумерный анализ Многопараметрический анализ
N % RR 95% CI p значение RR 9026 902

Возрастная категория
18–45 1635 1440 88.07 1
46–60 2838 2259 79,60 0,90
60+ 606 471 77,72 0,88 0,84–0,92 <0,0001
1
Мужской 4381 3610 82,40

1 1724 1198 69,49 1 1
2

1,17 1,12–1,22 <0,0001 1,10 1,05–1,15 <0,0001
3 2305 2117 1,14 1,11–1,18 <0,0001
4 3 3 100,00
Категории РНК, n (%)
<800000 МЕ / мл 2922 2408 82.41 1
≥ 800000 МЕ / мл 2145 1754
Тесты FIB-4
<1,45 200 177 88,50 1 1 1 1763 1573 89,22 1,01 0,96–1,06 0,76 1,00 0,93–1,07 0,95
0,85 0,80–0,90 <0,0001 0,95 0,87–1,02 0,17
Оценка Metavir
2021 177 1 1
F4 2783 2161 77,65 0,89 0,8294

0,89 0,97–0

0,0001
Коинфекции
HBsAg- 4777 3897 81,58 1 1,01 0,92–1,10 0,82
Схема лечения
IFN / SOF / RBV (12 недель) 2646

2646 2646 1
СОФ / рибавирин (12 недель) 364 276 75,82 0,83 0,78–029,8885 0,81–0,91 <0,0001
СОФ / рибавирин (20 недель) 395 302 76,46 0,84 0,79–0,89

<0,0001
СОФ / рибавирин (24 недели) 1418 979 69,04 0,76 0,73–0,78 <0,0001 0,8291

0,8295

СОФ / РБВ (48 недель) 256 197 76.95 0,84 0,79–0,90 <0,0001 0,92 0,87–0,98 0,005
Городской лечебный пункт
Тбилиси 3800 1

1
Кутаиси 362 272 75,14 0,91 0,86–0,97 0,004.96 0,92–1,01 0,10
Батуми 501 435 86,83 1,06 1,02–1,10 0,005 328 258 78,66 0,96 0,90–1,01 0,13 0,96 0,92–1,00 0,07
1,16 1,08–1,24 <0,0001 1,01 0,87–1,17 0,91
Рустави 40

32 0,95 0,80–1,13 0,55
Ланчхути 4 4 100,00 2 100.00

Обсуждение

Это исследование, проведенное в Грузии, является одной из крупнейших реальных когорт, изучающих результаты лечения ВГС с помощью схем на основе SOF. среди пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Мы оценили реальную эффективность СОФ в сочетании с рибавирином с ИФН или без него у этих трудно поддающихся лечению пациентов с хроническим гепатитом С. Наше исследование показало, что схемы на основе СОФ могут приводить к высоким общим показателям УВО, аналогичным показателям УВО, достигнутым в клинических условиях. испытания [11, 12].В то время как теперь доступны более новые комбинированные ПППД, СОФ в настоящее время является одним из наиболее доступных ПППД во всем мире по доступным ценам во многих странах с низким и средним уровнем дохода, и поэтому эти результаты актуальны и сегодня. В частности, приемлемые исходы SOF + RBV среди наиболее тяжелых пациентов, независимо от генотипа, очень важны.

В нашем исследовании показатели ответа среди пациентов с генотипом 2 HCV были ниже, чем сообщалось в клинических испытаниях и реальных исследованиях, которые показали высокую эффективность комбинированного лечения SOF + RBV среди пациентов с генотипом 2 HCV, включая пациентов с циррозом и / или опытом лечения [ 8, 12–15].Более низкая эффективность лечения у пациентов с генотипом 2 могла быть связана с сообщениями о высокой распространенности рекомбинантной формы ВГС 2 k / 1b среди пациентов с ВГС генотипа 2 в Грузии [16]; эти пациенты плохо реагируют на стандартное лечение генотипа 2, и схемы, используемые для генотипа 1, кажутся более эффективными [17]. Следовательно, существует необходимость в переоценке существующих методов лечения инфекции ВГС генотипа 2, особенно в регионах с высокой распространенностью рекомбинантной формы ВГС 2 k / 1b [18].

Мы наблюдали высокие показатели излечения у пациентов с генотипом 3 ВГС, которые являются одной из наиболее сложных субпопуляций для лечения [19]. Схемы на основе IFN превосходили только SOF / RBV. Результаты клинических испытаний показали, что пациенты с генотипом 3 HCV достигли более высоких показателей УВО12 при 12-недельном применении SOF и RBV в сочетании с IFN, чем пациенты, получавшие только SOF и RBV [12].

Наши результаты подтверждают использование 12-недельной схемы SOF + RBV в сочетании с IFN в качестве варианта лечения для подходящих пациентов с генотипом 3 HCV в условиях, где отсутствуют новые высокоэффективные и хорошо переносимые ПППД против генотипов 2 и 3.Наши результаты предполагают использование комбинации SOF / RBV в течение 24 недель в качестве варианта для пациентов, которые не переносят IFN.

После изучения факторов хозяина и вирусных факторов мы обнаружили, что наличие цирроза и схемы без IFN были связаны с более низким УВО в многофакторной модели. Низкая частота ответа среди пациентов с циррозом согласуется с предыдущими исследованиями.

Одной из сильных сторон этого исследования является большое количество пациентов, а также стандартизированные рекомендации по лечению и стандартизированный сбор данных.Разнообразие нашей когорты по полу, возрасту и распределению генотипов делает наши выводы обобщаемыми, отражая полученные результаты в реальном мире. Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, не собирались данные от пациентов, у которых предыдущее лечение было неэффективным. Во-вторых, фиброз печени оценивался по нескольким неинвазивным показателям, каждый из которых имеет ограничения по точности [20–22]. Национальная база данных по лечению, в которой собрана информация обо всех пациентах с гепатитом С, включенных в программу, предоставляет точную информацию о лечении на национальном уровне.Однако он не содержит подробной информации о некоторых переменных, включая сопутствующие заболевания (сахарный диабет, почечная недостаточность, внепеченочные проявления и т. Д.), А также о характере смерти, нежелательных явлениях и причинах самостоятельного прекращения приема. Кроме того, данные, доступные в национальной системе, имеют ограниченную возможность ответить на вопросы о том, почему люди теряются для последующего наблюдения в течение всего периода оказания помощи. Значительное количество пациентов, потерянных для последующего наблюдения после завершения лечения, представляет собой серьезную проблему для программы лечения.Однако в 2017 году программа предложила бесплатную оценку УВО, что привело бы к сокращению недостающих данных по УВО. Несмотря на заметный прогресс программы ликвидации ВГС в Грузии, проблемы для достижения Грузией национальных целей по ликвидации ВГС к 2020 году остаются. Пангенотипные ПППД, эффективные для различных генотипов ВГС, представленные в конце 2018 года, могут существенно повлиять на улучшение доступа и упрощение диагностики и лечения.

Заключение

В заключение, в этом большом когортном исследовании комбинация SOF и RBV на основе веса с или без IFN оказалась эффективной схемой лечения пациентов с хронической HCV-инфекцией, особенно пациентов с генотипами 2 и 3 HCV.СОФ легла в основу программы ликвидации ВГС в Грузии. Показатели излечения у пациентов без цирроза были высокими, что сопоставимо с данными клинических исследований. Однако, в соответствии с предыдущими исследованиями, наличие цирроза печени было связано с более низкими показателями УВО12. Наши результаты убедительно доказывают, что СОФ плюс ИФН и рибавирин в течение 12 недель можно рассматривать как вариант лечения для подходящих пациентов со всеми тремя генотипами ВГС. С введением ПППД следующего поколения ожидается замена схем на основе интерферона схемами без интерферона и значительное улучшение показателей ответа, что откроет для Грузии путь к достижению цели элиминации ВГС.Высокие показатели излечения, полученные с помощью комбинаций SOF / LDV для всех генотипов HCV в рамках программы Джорджии, подчеркивают эффективность модели предоставления услуг, которая основана на упрощенных методах, которые могут быть успешно воспроизведены в неспециализированных условиях, что важно в свете продолжающегося процесса децентрализации. Сильная приверженность правительства в сочетании с эффективным местным и международным партнерством обеспечивает основу для претворения амбициозной цели ликвидации в реальность.

Выражение признательности

Авторы выражают благодарность компании Gilead Science за безвозмездное пожертвование софосбувира и ледипасвира / софосбувира в национальную программу ликвидации гепатита С.

Сокращения

9029 9029

2

2

Концепция и дизайн (TT, AG, FA, NC, AA), статистический анализ (SS, NC, AA), интерпретация данных (TT, AG, MN, LS, JM, SS, LG, MB, DM, VK, ME, NC, AA, VK, FA), составление рукописи (TT) и критический пересмотр рукописи с точки зрения интеллектуального содержания (TT, AG, MN, LS, JM, SS, LG, MB, DM, VK, ME, NC , АА, ВК, ФА).Все авторы читают и утверждают окончательную рукопись.

Финансирование

Для этого исследования не было получено финансирования.

Доступность данных и материалов

Данные, подтверждающие выводы этого исследования, являются собственностью Грузинской программы ликвидации ВГС. В случае запроса данных, пожалуйста, свяжитесь с научным комитетом Грузинской программы по ликвидации ВГС (секретарь д-р Тинатин Кучулория, электронная почта: [email protected]).

Утверждение этических норм и согласие на участие

Исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом Исследовательского центра инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси.

Согласие на публикацию

Не применимо.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Сноски

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​принадлежащих организациям.

Информация для авторов

Тенгиз Церцвадзе, электронная почта: [email protected]

Амиран Гамкрелидзе, электронная почта: напр[email protected]

Муаззам Насрулла, электронная почта: [email protected]

Лали Шарвадзе, электронная почта: [email protected]

Джульетта Морган, электронная почта: [email protected]

Шон Шадакер, электронная почта: [email protected]

Лия Гвинджилия, электронная почта: [email protected]

Майя Буцашвили, электронная почта: [email protected]

Дэвид Метревели, электронная почта: [email protected]

Вахтанг Керашвили, электронная почта: [email protected]

Марина Эзугбая, электронная почта: мос.oohay @ aiabguzeaniram.

Николоз Чхартишвили, электронная почта: [email protected]

Акакий Абутидзе, электронная почта: [email protected]

Валерий Кварацхелия, электронная почта: [email protected]

Франциско Аверхофф, электронная почта: [email protected]

Ссылки

2. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, et al. Ингибитор нуклеотидной полимеразы софосбувир плюс рибавирин при гепатите C. N Engl J Med. 2013. 368 (1): 34–44. DOI: 10.1056 / NEJMoa1208953. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3.Джентиле I, Мараоло А.Е., Буономо А.Р., Заппуло Э., Борджиа Г. Открытие софосбувира: революция в терапии хронического гепатита С. Экспертное мнение по открытию лекарств. 2015; 10 (12): 1363–1377. DOI: 10.1517 / 17460441.2015.10

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Родригес-Торрес М., Лавиц Э., Каудли К.В. и др. Софосбувир (GS-7977) плюс пегинтерферон / рибавирин у не получавших лечения пациентов с генотипом 1 ВГС: рандомизированное 28-дневное исследование с определением дозировки. J Hepatol. 2013. 58 (4): 663–668. DOI: 10.1016 / j.jhep.2012.11.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Каудли К.В., Лавиц Э., Креспо И. и др. Софосбувир с пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином для не получавших лечения пациентов с инфекцией генотипа 1 гепатита С (ATOMIC): открытое рандомизированное многоцентровое исследование фазы 2. Ланцет. 2013. 381 (9883): 2100–2107. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (13) 60247-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Лавиц Э., Лалезари Дж. П., Хассанейн Т. и др. Софосбувир в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином у нецирротических, ранее не получавших лечения пациентов с генотипами 1, 2 и 3 гепатита С: рандомизированное двойное слепое исследование фазы 2.Lancet Infect Dis. 2013. 13 (5): 401–408. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (13) 70033-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Лавиц Э., Пурдад Ф.Ф., Панг П.С. и др. Комбинация фиксированных доз софосбувира и ледипасвира с рибавирином и без него у не получавших лечения и ранее леченных пациентов с вирусной инфекцией гепатита С генотипа 1 (LONESTAR): открытое рандомизированное исследование фазы 2. Ланцет. 2014. 383 (9916): 515–523. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (13) 62121-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Зеузем С., Душейко Г.М., Салупере Р. и др.Софосбувир и рибавирин при генотипах 2 и 3 ВГС. N Engl J Med. 2014; 370 (21): 1993–2001. DOI: 10.1056 / NEJMoa1316145. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Митрука К., Церцвадзе Т., Буцашвили М. и др. Запуск общенациональной программы ликвидации гепатита С — Грузия, апрель 2015 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015; 64 (28): 753–757. DOI: 10.15585 / mmwr.mm6428a2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Насрулла М., Сергеенко Д., Гвинджилия Л. и др. Роль скрининга и лечения в национальном прогрессе на пути к ликвидации гепатита С — Грузия, 2015–2016 гг.MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017; 66 (29): 773–776. DOI: 10.15585 / mmwr.mm6629a2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Стедман С. Софосбувир, ингибитор полимеразы NS5B в лечении гепатита С: обзор его клинического потенциала. Ther Adv Гастроэнтерол. 2014. 7 (3): 131–140. DOI: 10,1177 / 1756283X13515825. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Фостер Г.Р., Пианко С., Браун А. и др. Эффективность софосбувира в сочетании с рибавирином с пегинтерфероном-альфа или без него у пациентов с инфекцией вируса гепатита С генотипа 3 и пациентов с циррозом и инфекцией вируса гепатита С генотипа 2, прошедших лечение.Гастроэнтерология. 2015. 149 (6): 1462–1470. DOI: 10.1053 / j.gastro.2015.07.043. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Лавиц Э., Гейн Э. Дж. Софосбувир для лечения хронического гепатита С. N Engl J Med. 2013. 369 (7): 678–679. DOI: 10.1056 / NEJMc1307641. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Якобсон И.М., Гордон С.К., Каудли К.В. и др. Софосбувир при гепатите С 2 или 3 генотипа у пациентов без вариантов лечения. N Engl J Med. 2013. 368 (20): 1867–1877. DOI: 10.1056 / NEJMoa1214854. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15.Welzel TM, Nelson DR, Morelli G и др. Эффективность и безопасность софосбувира плюс рибавирин для лечения инфекции HCV генотипа 2: результаты реального клинического исследования HCV-TARGET. Кишечник. 2016; 66: 1844. DOI: 10.1136 / gutjnl-2016-311609. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Карчава М., Вальденстром Дж., Паркер М. и др. Высокая заболеваемость рекомбинантным вирусом гепатита С 2k / 1b в Грузии: рекомендации по тестированию и лечению. Hepatol Res. 2015; 45 (13): 1292–1298.DOI: 10.1111 / hepr.12505. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Hedskog C, Doehle B, Chodavarapu K и др. Характеристика межгенотипных рекомбинантных штаммов вируса гепатита С и связанный вирусологический ответ на софосбувир / рибавирин. Гепатология. 2015; 61 (2): 471–480. DOI: 10.1002 / hep.27361. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Карчава М., Чхартишвили Н., Шарвадзе Л. и др. Влияние рекомбинантной формы вируса гепатита С RF1_2k / 1b на результаты лечения в рамках грузинской национальной программы ликвидации гепатита С.Hepatol Res. 2017; 48 (1): 36. DOI: 10,1111 / hepr.12890. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Tapper EB, Afdhal NH. Is 3 the new 1: перспективы вирусологии, естествознания и лечения гепатита C генотипа 3. J Viral Hepat. 2013. 20 (10): 669–677. DOI: 10.1111 / jvh.12168. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Лавиц Э., Сулковски М.С., Галиб Р. и др. Симепревир плюс софосбувир, с рибавирином или без него, для лечения хронической инфекции вирусом гепатита С генотипа 1 у лиц, не ответивших на пегилированный интерферон и рибавирин, и пациентов, не получавших лечение: рандомизированное исследование COSMOS.Ланцет. 2014. 384 (9956): 1756–1765. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (14) 61036-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Bonder A, Tapper EB, Afdhal NH. Современная оценка фиброза печени. Clin Liver Dis. 2015; 19 (1): 123–134. DOI: 10.1016 / j.cld.2014.09.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Tapper EB, Bacon BR, Curry MP, et al. Реальная эффективность ледипасвира-софосбувира в течение 12 недель при гепатите C генотипа 1: исследование здоровья трио. J Viral Hepat. 2017; 24 (1): 22–27. DOI: 10.1111 / jvh.12611.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Результаты лечения пациентов с хроническим гепатитом С, получающих комбинированную терапию на основе софосбувира в рамках национальной программы ликвидации гепатита С в Грузии

BMC Infect Dis. 2020; 20: 30.

, 1, 2 , 3 , 4 , 1, 2, 5 , 4 , 4 , 6 , , , 8 , 1 , 1 , 1 , 1 , 9 и 4

Тенгиз Церцвадзе

1 Центр инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии Грузии, Тбилиси, Грузия

2 Тбилисский государственный университет им. Иване Джавахишвили, медицинский факультет, Тбилиси, Грузия

Амиран Гамкрелидзе

3 Национальный центр по контролю за заболеваниями и общественному здравоохранению, 99, Кахетинское шоссе, 0198 Тбилиси, Грузия

Муаззам Наср

4 Программа по новым инфекциям, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Отделение Национального центра вирусных гепатитов по профилактике ВИЧ, гепатита, ЗППП и туберкулеза, Атланта, США

Лали Шарвадзе 9004 3

1 Исследовательский центр инфекционных заболеваний, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси, Грузия

2 Тбилисский государственный университет им. Иване Джавахишвили, медицинский факультет, Тбилиси, Грузия

5 Гепатологическая клиника HEPA, Тбилиси, Грузия

Juliette Morgan

4 Программа по новым инфекциям, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Отделение Национального центра вирусных гепатитов по профилактике ВИЧ, гепатита, ЗППП и туберкулеза, Атланта, США

Шон Шадакер

4 Программа по новым инфекциям , Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Отделение Национального центра вирусных гепатитов по профилактике ВИЧ, гепатита, ЗППП и туберкулеза, Атланта, США

Лия Гвинджилия

6 Фонд CDC, Программа ликвидации гепатита С в Джорджии, Тбилиси, Грузия

Майя Буцашвили

7 Клиника NeoLab, Тбилиси, Грузия

Давид Мет reveli

8 Медицинский центр Мрчевели, Тбилиси, Грузия

Вахтанг Керашвили

1 Исследовательский центр инфекционных заболеваний, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси, Грузия

Марина Эзугбая

1 Исследовательский центр иммунологии, Тбилиси, Грузия

Николоз Чхартишвили

1 Научный центр инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси, Грузия

Акакий Абутидзе

1 Центр инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси Грузия

Валерий Кварацхелия

9 Министерство труда, здравоохранения и социальной защиты Грузии, Тбилиси, Грузия

Франсиско Аверхофф

4 Программа по новым инфекциям, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Отдел вирусных заболеваний Национальный центр гепатита по ВИЧ, гепатиту, ИППП И профилактика туберкулеза, Атланта, США

1 Исследовательский центр инфекционных заболеваний, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси, Грузия

2 Тбилисский государственный университет имени Иване Джавахишвили, медицинский факультет, Тбилиси, Грузия

3 Национальный центр Контроль заболеваний и общественное здравоохранение, 99, Кахетинское шоссе, 0198 Тбилиси, Грузия

4 Программа по новым инфекциям, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Подразделение Национального центра вирусных гепатитов по профилактике ВИЧ, гепатита, ИППП и туберкулеза, Атланта, США

5 Гепатологическая клиника HEPA, Тбилиси, Грузия

6 Фонд CDC, Программа ликвидации гепатита С в Грузии, Тбилиси, Грузия

7 Клиника NeoLab, Тбилиси, Грузия

8 , Медицинский центр Мрчевели Тбилиси, Грузия

9 Министерство труда, здравоохранения и социальной защиты Грузии, Тбилиси, Грузия 9000 3 Автор, ответственный за переписку.

Поступило 17.04.2019 г .; Принято 27 декабря 2019 г.

Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями Международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что вы должным образом укажете автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете, были ли внесены изменения. Отказ от лицензии Creative Commons Public Domain Dedication (http: // creativecommons.org / publicdomain / zero / 1.0 /) применяется к данным, предоставленным в этой статье, если не указано иное.

Заявление о доступности данных

Данные, подтверждающие выводы этого исследования, являются собственностью Грузинской программы ликвидации ВГС. В случае запроса данных, пожалуйста, свяжитесь с научным комитетом Грузинской программы по ликвидации ВГС (секретарь д-р Тинатин Кучулория, электронная почта: [email protected]).

Реферат

Справочная информация

В Грузии один из самых высоких показателей распространенности ВГС в мире, и в 2015 году были запущены первые в мире национальные программы ликвидации ВГС.Грузия поставила амбициозную цель диагностировать 90% людей, живущих с ВГС, вылечить 95% диагностированных и вылечить 95% пролеченных пациентов к 2020 году. Мы сообщаем о результатах схем лечения на основе софосбувира (SOF) у пациентов с хронической инфекцией ВГС в Грузии. .

Методы

Пациенты с циррозом, выраженным фиброзом печени и тяжелыми внепеченочными проявлениями были включены в программу лечения. Первоначальное лечение включало SOF плюс рибавирин (RBV) с пегилированным интерфероном (INF) или без него.Устойчивый вирусологический ответ (УВО) определялся как неопределяемая РНК HCV по крайней мере через 12 недель после окончания лечения. УВО рассчитывали с использованием анализа как по протоколу, так и с использованием модифицированного анализа намерения лечиться (mITT). Были проанализированы результаты пациентов, завершивших лечение до 31 октября 2018 г.

Результаты

Из 7342 пациентов, начавших лечение по схемам на основе SOF, 5079 пациентов прошли тестирование на УВО. Общая частота УВО составила 82,1% при анализе по протоколу и 74,5% при анализе mITT.Самый низкий уровень ответа наблюдался среди пациентов с генотипом 1 (69,5%), средний уровень ответа был достигнут у пациентов с генотипом 2 (81,4%), в то время как самый высокий уровень ответа был среди пациентов с генотипом 3 (91,8%). В целом, режимы SOF / RBV давали более низкий ответ, чем режим IFN / SOF / RBV (72,1% против 91,3%, P <0,0001).

В многофакторном анализе инфицирование генотипом 2 ВГС (ОР = 1,10, ДИ [1,05–1,15]) и генотипом 3 (ОР = 1,14, ДИ [1,11–1,18]) было связано с более высоким УВО.Пациенты с циррозом печени (RR = 0,95, CI [0,93–0,98]), получающие схемы лечения SOF / RBV 12 недель, SOF / RBV 20 недель, SOF / RBV 24 недели и SOF / RBV 48 недель (RR = 0,85, CI [ 0,81–0,91]; ОР = 0,86, ДИ [0,82–0,92]; ОР = 0,88, ДИ [0,85–0,91] и ОР = 0,92, ДИ [0,87–0,98] соответственно) с меньшей вероятностью достигли УВО.

Выводы

Практический опыт Джорджии привел к высоким общим показателям ответа, учитывая, что у большинства пациентов было тяжелое поражение печени. Наши результаты убедительно доказывают, что СОФ плюс ИФН и рибавирин в течение 12 недель можно рассматривать как вариант лечения для подходящих пациентов со всеми тремя генотипами ВГС.Ожидается, что с введением ПППД следующего поколения значительно улучшится частота ответных действий, что откроет Грузии путь к достижению целей по ликвидации ВГС.

Ключевые слова: ВГС, элиминация, ПППД, УВО, Грузия

Общие сведения

По оценкам, во всем мире 71 миллион человек хронически инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), и 400 000 человек ежегодно умирают от заболеваний печени, связанных с гепатитом С [ 1]. В лечении ВГС произошла революция после появления противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), и софосбувир (СОФ) был первым широко внедренным ПППД [2, 3].Клинические испытания продемонстрировали высокую эффективность схем на основе СОФ у пациентов, инфицированных генотипами 1–6 [4–8].

В Грузии один из самых высоких показателей распространенности ВГС среди населения в целом [9], и в 2015 году она запустила первую в мире национальную программу ликвидации ВГС [10]. Программа элиминации приняла комплексную стратегию, направленную как на профилактику, так и на лечение инфекции ВГС. Ключевым компонентом программы является бесплатное предоставление ПППД всем гражданам Грузии; это стало возможным благодаря соглашению с Gilead Sciences о пожертвовании ПППД.Грузия поставила перед собой амбициозную цель диагностировать 90% (135 000 человек) людей, живущих с ВГС, вылечить 95% (128 000 человек) из числа диагностированных и вылечить 95% (121 000) пролеченных пациентов к 2020 году [9]. Мы сообщаем о результатах схем лечения на основе SOF у пациентов с хронической инфекцией ВГС в стране Грузии.

Методы

Все грузины в возрасте 18 лет и старше, инфицированные ВГС, имеют право на бесплатную программу лечения. Программа ликвидации гепатита С стартовала 28 апреля 2015 года.В анализ включены все пациенты, пролеченные с момента запуска до 31 октября 2018 года. Не проходившие лечение и опытные пациенты с циррозом (включая декомпенсированный цирроз), выраженным фиброзом печени, тяжелыми внепеченочными проявлениями, повторной инфекцией ВГС после трансплантации печени и коинфекцией ВИЧ были приоритетными для включения в программу лечения. Первоначально лечение DAA основывалось исключительно на SOF и включало рибавирин (RBV) с пегилированным интерфероном или без него, в зависимости от генотипа HCV, в соответствии с национальными рекомендациями.С февраля 2016 года была введена более эффективная комбинация ПППД без интерферона — софосбувир и ледипасвир (SOF / LDV), а схемы лечения были пересмотрены. Начиная с июня 2016 года, критерии лечения были смягчены, что позволило включить в исследование всех лиц, инфицированных ВГС, независимо от уровня фиброза печени. Руководящие принципы лечения были разработаны комитетом, состоящим из экспертов по лечению из Грузии при консультациях с международными экспертами. На основании соответствия критериям терапии интерфероном все пациенты с генотипом 1 и 3 HCV получали СОФ плюс, пегилированный интерферон (ИФН) и рибавирин в течение 12 недель или СОФ плюс рибавирин в течение 24 недель.Пациенты без цирроза, не получавшие лечения с генотипом 2 ВГС, получали 12-недельную комбинацию SOF + RBV, в то время как пациенты с циррозом и пациенты с предыдущим неэффективным лечением получали 12-недельный режим SOF + IFN и RBV или 20-недельный режим SOF. плюс рибавирин в зависимости от приемлемости интерферона. Пациенты с декомпенсированным циррозом печени получали СОФ плюс рибавирин в течение 48 недель.

Первоначально лечение было ограничено четырьмя объектами в Тбилиси, а затем было расширено за счет участков из других городов Грузии; к октябрю 2018 года лечение гепатита С в стране предоставлялось в 31 учреждении.Поставщики программ лечения ВГС также участвовали в проекте ECHO (Расширение для результатов общественного здравоохранения).

Была создана национальная база данных по лечению ВГС, в которой собраны стандартные данные по каждому пациенту, включенному в программу лечения. Каждое лечебное учреждение отвечало за ввод данных для каждого зарегистрированного пациента. Данные были деидентифицированы, а социально-демографические, клинические и лабораторные данные были извлечены из национальной базы данных по лечению ВГС. Измеряемые характеристики включали: возраст, пол, РНК ВГС, результат теста FIB-4, показатель METAVIR, HBsAg, схему лечения, генотип ВГС и город, в котором проводилось лечение.Устойчивый вирусологический ответ (УВО) определялся как неопределяемая РНК HCV по крайней мере через 12 недель после окончания лечения. Наличие цирроза было подтверждено с помощью вибрационной транзиторной эластографии или акустической радиационно-импульсной эластографии (ARFI), совместимой с фиброзом стадии F4 (≥14,5 кПа) _ с помощью METAVIR. Декомпенсированный цирроз определялся как наличие текущего или перенесенного асцита, печеночной энцефалопатии, кровотечения из варикозно расширенных вен и т. Д. УВО рассчитывались с использованием как протокола, так и модифицированного анализа намерения лечить (mITT).Подход по протоколу включал только тех, у кого были полные данные по УВО, в то время как в анализ mITT также включались лица, прекращающие лечение. Лица, которые умерли или не прошли тест на УВО> 24 недели после завершения лечения, были исключены из анализа.

Статистический анализ

Все анализы были выполнены с помощью программного обеспечения SAS версии 9.3 (SAS Institute, Inc., Кэри, Северная Каролина, США). Переменные были разделены на следующие категории: возрастная категория: 18–44, 45–60 и> 60 лет; Категория РНК HCV: <800000 МЕ / мл vs.≥800000 МЕ / мл; Тест FIB-4: <1,45, 1,45–3,25 и> 3,25; Оценка METAVIR: p <0,05 считалось значимым. Окончательная модель включала переменные, связанные ( p <0,05) с SVR в двумерном анализе.Результаты представлены с отношением рисков (ОР) и 95% доверительными интервалами (ДИ). Были проанализированы результаты пациентов, которые завершили лечение и прошли тестирование на УВО до 31 октября 2018 г. Исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом Научно-исследовательского центра инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии в Тбилиси.

Результаты

В общей сложности 7342 пациента с хронической инфекцией ВГС получали терапию на основе SOF с 28 апреля 2015 г. по 31 октября 2018 г., и 5079 пациентов имели полные данные по УВО.

Демографические, клинические и лабораторные характеристики пациентов до лечения с полными данными УВО представлены в таблице. Большинство пациентов, 2838 (55,9%) были в возрасте 45–60 лет, 4381 (86,3%) были мужчинами и 2783 (57,9%) имели фиброз стадии F4 (по данным METAVIR). В целом, 1724 (33,9%) пациентов имели генотип 1 ВГС, за которым следуют генотип 3 ВГС 2305 (45,4%) и генотип 2 ВГС 1047 (20,6%). Только 3 пациента были инфицированы генотипом 4 HCV. Большинство пациентов получали IFN / SOF / RBV в течение 12 недель (52.1%), затем SOF / RBV в течение 24 недель (27,9%), SOF / RBV в течение 20 недель (7,8%), SOF / RBV в течение 12 недель (7,2%) и SOF / RBV в течение 48 недель (5,0%). .

Таблица 1

Исходные характеристики взрослых людей с полными данными УВО, получавших схемы на основе СОФ, по генотипам ВГС в рамках национальной программы ликвидации гепатита С, 28 апреля 2015 г. — 31 октября 2018 г.

CI Доверительные интервалы
ПППД Противовирусные препараты прямого действия
HCV Вирус гепатита С
модифицированный 9194

ПЕРИФИНИТ назначенное лечение
RBV Рибавирин
RR Соотношение рисков
SOF Софосбувир
Софосбувир
SVR
SVR

.1

1264

100,0

Характеристика ИТОГО Генотип 1 Генотип 2 Генотип 3 Генотип 4
n % n % n % n% n% n% n% n%
Возрастная категория, n (%)
18–45 1635 32.2 386 22,4 299 28,6 948 41,1 2 66,7
45–60 2838 1264 54,8 . .
60+ 606 11,9 394 22,9 118 11,3 93 4.0 1 33,3
Пол, n (%)
Женский 698 13,7 486 28,2 101 9,6

33,3
Мужской 4381 86,3 1238 71,8 946 90,4 2195 95,2 2
<800000 МЕ / мл 2922 57.7 901 52,5 625 59,8 1393 60,5 3 100,0
≥ 800000 МЕ / мл 21457 2145 40,2 909 39,5 . .
Тест FIB-4
<1,45 200 5,7 65 6,0 51 7.0 84 5,0 . .
1,45–3,25 1763 50,2 491 45,0 403 55,1 868 51,5 1 9029,1 50,0

535 49,0 277 37,9 733 43,5 1 50,0
Оценка Metavir
42294 676 39,8 516 50,9 827 39,6 2 66,7
F4 2783 60,4 1 33,3
Функциональные тесты печени, n (%)
ALT> 2 X ULN 2585 51,0 731 42.5 466 44,6 1385 60,2 3 100,0
AST> 2 X ULN 2604 51,4 783 783 783 59,8 3 100,0
Биллирубин> 1,1 мг / дл 4423 87,3 1520 88,5 928 88,8 88,8 7 3 100,0
Альбумин <35 г / л 2001 39,5 670 39,0 469 44,9 862 862 .
INR> 1,49 687 13,6 260 15,1 132 12,6 295 12,8 . .
Сопутствующие инфекции, n (%)
HBsAg + 108 2.2 28 1,7 19 1,9 61 2,8 . .
HBsAg- 4777 97,8 1666 98,3 985 98,1 2123 97,2 3
IFN / SOF / RBV (12 недель) 2646 52,1 905 52.5 240 22,9 1500 65,1 1 33,3
SOF / RBV (12 недель) 364 7,2 3 0,2 3 1 0 . .
SOF / RBV (20 недель) 395 7,8 3 0,2 392 37,4 . . . .
СОФ / РБВ (24 недели) 1418 27,9 695 40,3 7 0,7 714 31 2 РБ нед) 256 5 118 6,8 48 4,6 90 3,9 . .
Город лечения, n (%)
Тбилиси 3800 74.8 1294 75,1 819 78,2 1684 73,1 3 100
Кутаиси 362 7,1 142 6,2 . .
Батуми 501 9,9 177 10,3 67 6,4 257 11.1 . .
Зугдиди 328 6,5 90 5,2 81 7,7 157 6,8 . .
Гори 42 0,8 6 0,3 5 0,5 31 1,3 . .
Рустави 40 0,8 9 0.5 3 0,3 28 1,2 . .
Ланчхути 4 0,1 . . . . 4 0,2 . .
Гурджаани 2 0 . . . . 2 0,1 . .

В общей сложности лечение прекратили 521 человек, при этом наиболее частой причиной невыполнения лечения является смерть (48.8%; n = 254), самоотключение (19,6%; n = 102) и потеря для последующего наблюдения (15,9%; n = 83). Среди тех, кто умер во время лечения, большинство 299/521 (57,4%) имели тяжелое заболевание печени (по шкале METAVIR F3 или F4).

Всего в анализ эффективности лечения были включены 5079 человек с полными данными по УВО и 521 человек, прекратившие лечение (всего 5600 человек). Общая частота УВО составила 82,1% (4170/5079) при анализе по протоколу и 74,5% (4170/5600) при анализе mITT.

Среди пациентов с УВО12 наименьшая частота ответа наблюдалась среди пациентов с генотипом 1 (1198/1724; 69,5%), средняя частота ответа была достигнута у пациентов с генотипом 2 (852/1047; 81,4%), в то время как наибольшая частота ответа был среди пациентов с генотипом 3 (2117/2305; 91,8%). Было всего 3 пациента с генотипом 4, и все вылечились.

В целом, схемы SOF / RBV достигли более низких показателей ответа, чем схема IFN / SOF / RBV (72,1% против 91,3%, P <0,0001). Эта разница наблюдалась у всех генотипов (57.0% против 80,8%, P <0,0001 для генотипа 1; 76,9% против 96,3%, P <0,0001 для генотипа 2 и 82,5% против 96,9%, P <0,0001 для генотипа 3 соответственно) (рис.).

Частота УВО по схемам лечения и генотипу ( n = 5076)

Многофакторный анализ (таблица) показал, что при контроле тех факторов, которые были значительно связаны с УВО в двумерном анализе, инфицирование генотипом 2 ВГС (RR = 1,10, CI [1.05–1.15], P = 0.001) и генотип 3 (RR = 1,14, CI [1,11–1,18], P <0,0001) были связаны с более высоким УВО. Пациенты с циррозом печени (RR = 0,95, CI [0,93–0,98], P <0,0001), получающие схемы лечения SOF / RBV 12 недель, SOF / RBV 20 недель, SOF / RBV 24 недели и SOF / RBV 48 недель ( RR = 0,85, CI [0,81–0,91], P <0,0001; RR = 0,86, CI [0,82–0,92], P <0,0001; RR = 0,88, CI [0,85–0,91], P <0,0001 и RR = 0,92, CI [0,87–0,98], P = 0.005 соответственно) с меньшей вероятностью достигли УВО.

Таблица 2

Результаты лечения и сопутствующие факторы среди взрослых людей с полными данными УВО, получающих схемы на основе СОФ в рамках национальной программы ликвидации гепатита С, 28 апреля 2015 г. — 31 октября 2018 г.

.23

Генотип

38

91,8 0,0001

1

.45–3,25

9029,4

.14

HB297

HB297

82.41

Gori

24

Всего N Достигнутый SVR Двумерный анализ Многопараметрический анализ
N % RR 95% CI p значение RR 9026 902

Возрастная категория
18–45 1635 1440 88.07 1
46–60 2838 2259 79,60 0,90
60+ 606 471 77,72 0,88 0,84–0,92 <0,0001
1
Мужской 4381 3610 82,40

1 1724 1198 69,49 1 1
2

1,17 1,12–1,22 <0,0001 1,10 1,05–1,15 <0,0001
3 2305 2117 1,14 1,11–1,18 <0,0001
4 3 3 100,00
Категории РНК, n (%)
<800000 МЕ / мл 2922 2408 82.41 1
≥ 800000 МЕ / мл 2145 1754
Тесты FIB-4
<1,45 200 177 88,50 1 1 1 1763 1573 89,22 1,01 0,96–1,06 0,76 1,00 0,93–1,07 0,95
0,85 0,80–0,90 <0,0001 0,95 0,87–1,02 0,17
Оценка Metavir
2021 177 1 1
F4 2783 2161 77,65 0,89 0,8294

0,89 0,97–0

0,0001
Коинфекции
HBsAg- 4777 3897 81,58 1 1,01 0,92–1,10 0,82
Схема лечения
IFN / SOF / RBV (12 недель) 2646

2646 2646 1
СОФ / рибавирин (12 недель) 364 276 75,82 0,83 0,78–029,8885 0,81–0,91 <0,0001
СОФ / рибавирин (20 недель) 395 302 76,46 0,84 0,79–0,89

<0,0001
СОФ / рибавирин (24 недели) 1418 979 69,04 0,76 0,73–0,78 <0,0001 0,8291

0,8295

СОФ / РБВ (48 недель) 256 197 76.95 0,84 0,79–0,90 <0,0001 0,92 0,87–0,98 0,005
Городской лечебный пункт
Тбилиси 3800 1

1
Кутаиси 362 272 75,14 0,91 0,86–0,97 0,004.96 0,92–1,01 0,10
Батуми 501 435 86,83 1,06 1,02–1,10 0,005 328 258 78,66 0,96 0,90–1,01 0,13 0,96 0,92–1,00 0,07
1,16 1,08–1,24 <0,0001 1,01 0,87–1,17 0,91
Рустави 40

32 0,95 0,80–1,13 0,55
Ланчхути 4 4 100,00 2 100.00

Обсуждение

Это исследование, проведенное в Грузии, является одной из крупнейших реальных когорт, изучающих результаты лечения ВГС с помощью схем на основе SOF. среди пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Мы оценили реальную эффективность СОФ в сочетании с рибавирином с ИФН или без него у этих трудно поддающихся лечению пациентов с хроническим гепатитом С. Наше исследование показало, что схемы на основе СОФ могут приводить к высоким общим показателям УВО, аналогичным показателям УВО, достигнутым в клинических условиях. испытания [11, 12].В то время как теперь доступны более новые комбинированные ПППД, СОФ в настоящее время является одним из наиболее доступных ПППД во всем мире по доступным ценам во многих странах с низким и средним уровнем дохода, и поэтому эти результаты актуальны и сегодня. В частности, приемлемые исходы SOF + RBV среди наиболее тяжелых пациентов, независимо от генотипа, очень важны.

В нашем исследовании показатели ответа среди пациентов с генотипом 2 HCV были ниже, чем сообщалось в клинических испытаниях и реальных исследованиях, которые показали высокую эффективность комбинированного лечения SOF + RBV среди пациентов с генотипом 2 HCV, включая пациентов с циррозом и / или опытом лечения [ 8, 12–15].Более низкая эффективность лечения у пациентов с генотипом 2 могла быть связана с сообщениями о высокой распространенности рекомбинантной формы ВГС 2 k / 1b среди пациентов с ВГС генотипа 2 в Грузии [16]; эти пациенты плохо реагируют на стандартное лечение генотипа 2, и схемы, используемые для генотипа 1, кажутся более эффективными [17]. Следовательно, существует необходимость в переоценке существующих методов лечения инфекции ВГС генотипа 2, особенно в регионах с высокой распространенностью рекомбинантной формы ВГС 2 k / 1b [18].

Мы наблюдали высокие показатели излечения у пациентов с генотипом 3 ВГС, которые являются одной из наиболее сложных субпопуляций для лечения [19]. Схемы на основе IFN превосходили только SOF / RBV. Результаты клинических испытаний показали, что пациенты с генотипом 3 HCV достигли более высоких показателей УВО12 при 12-недельном применении SOF и RBV в сочетании с IFN, чем пациенты, получавшие только SOF и RBV [12].

Наши результаты подтверждают использование 12-недельной схемы SOF + RBV в сочетании с IFN в качестве варианта лечения для подходящих пациентов с генотипом 3 HCV в условиях, где отсутствуют новые высокоэффективные и хорошо переносимые ПППД против генотипов 2 и 3.Наши результаты предполагают использование комбинации SOF / RBV в течение 24 недель в качестве варианта для пациентов, которые не переносят IFN.

После изучения факторов хозяина и вирусных факторов мы обнаружили, что наличие цирроза и схемы без IFN были связаны с более низким УВО в многофакторной модели. Низкая частота ответа среди пациентов с циррозом согласуется с предыдущими исследованиями.

Одной из сильных сторон этого исследования является большое количество пациентов, а также стандартизированные рекомендации по лечению и стандартизированный сбор данных.Разнообразие нашей когорты по полу, возрасту и распределению генотипов делает наши выводы обобщаемыми, отражая полученные результаты в реальном мире. Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, не собирались данные от пациентов, у которых предыдущее лечение было неэффективным. Во-вторых, фиброз печени оценивался по нескольким неинвазивным показателям, каждый из которых имеет ограничения по точности [20–22]. Национальная база данных по лечению, в которой собрана информация обо всех пациентах с гепатитом С, включенных в программу, предоставляет точную информацию о лечении на национальном уровне.Однако он не содержит подробной информации о некоторых переменных, включая сопутствующие заболевания (сахарный диабет, почечная недостаточность, внепеченочные проявления и т. Д.), А также о характере смерти, нежелательных явлениях и причинах самостоятельного прекращения приема. Кроме того, данные, доступные в национальной системе, имеют ограниченную возможность ответить на вопросы о том, почему люди теряются для последующего наблюдения в течение всего периода оказания помощи. Значительное количество пациентов, потерянных для последующего наблюдения после завершения лечения, представляет собой серьезную проблему для программы лечения.Однако в 2017 году программа предложила бесплатную оценку УВО, что привело бы к сокращению недостающих данных по УВО. Несмотря на заметный прогресс программы ликвидации ВГС в Грузии, проблемы для достижения Грузией национальных целей по ликвидации ВГС к 2020 году остаются. Пангенотипные ПППД, эффективные для различных генотипов ВГС, представленные в конце 2018 года, могут существенно повлиять на улучшение доступа и упрощение диагностики и лечения.

Заключение

В заключение, в этом большом когортном исследовании комбинация SOF и RBV на основе веса с или без IFN оказалась эффективной схемой лечения пациентов с хронической HCV-инфекцией, особенно пациентов с генотипами 2 и 3 HCV.СОФ легла в основу программы ликвидации ВГС в Грузии. Показатели излечения у пациентов без цирроза были высокими, что сопоставимо с данными клинических исследований. Однако, в соответствии с предыдущими исследованиями, наличие цирроза печени было связано с более низкими показателями УВО12. Наши результаты убедительно доказывают, что СОФ плюс ИФН и рибавирин в течение 12 недель можно рассматривать как вариант лечения для подходящих пациентов со всеми тремя генотипами ВГС. С введением ПППД следующего поколения ожидается замена схем на основе интерферона схемами без интерферона и значительное улучшение показателей ответа, что откроет для Грузии путь к достижению цели элиминации ВГС.Высокие показатели излечения, полученные с помощью комбинаций SOF / LDV для всех генотипов HCV в рамках программы Джорджии, подчеркивают эффективность модели предоставления услуг, которая основана на упрощенных методах, которые могут быть успешно воспроизведены в неспециализированных условиях, что важно в свете продолжающегося процесса децентрализации. Сильная приверженность правительства в сочетании с эффективным местным и международным партнерством обеспечивает основу для претворения амбициозной цели ликвидации в реальность.

Выражение признательности

Авторы выражают благодарность компании Gilead Science за безвозмездное пожертвование софосбувира и ледипасвира / софосбувира в национальную программу ликвидации гепатита С.

Сокращения

9029 9029

2

2

Концепция и дизайн (TT, AG, FA, NC, AA), статистический анализ (SS, NC, AA), интерпретация данных (TT, AG, MN, LS, JM, SS, LG, MB, DM, VK, ME, NC, AA, VK, FA), составление рукописи (TT) и критический пересмотр рукописи с точки зрения интеллектуального содержания (TT, AG, MN, LS, JM, SS, LG, MB, DM, VK, ME, NC , АА, ВК, ФА).Все авторы читают и утверждают окончательную рукопись.

Финансирование

Для этого исследования не было получено финансирования.

Доступность данных и материалов

Данные, подтверждающие выводы этого исследования, являются собственностью Грузинской программы ликвидации ВГС. В случае запроса данных, пожалуйста, свяжитесь с научным комитетом Грузинской программы по ликвидации ВГС (секретарь д-р Тинатин Кучулория, электронная почта: [email protected]).

Утверждение этических норм и согласие на участие

Исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом Исследовательского центра инфекционных болезней, СПИДа и клинической иммунологии, Тбилиси.

Согласие на публикацию

Не применимо.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Сноски

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​принадлежащих организациям.

Информация для авторов

Тенгиз Церцвадзе, электронная почта: [email protected]

Амиран Гамкрелидзе, электронная почта: напр[email protected]

Муаззам Насрулла, электронная почта: [email protected]

Лали Шарвадзе, электронная почта: [email protected]

Джульетта Морган, электронная почта: [email protected]

Шон Шадакер, электронная почта: [email protected]

Лия Гвинджилия, электронная почта: [email protected]

Майя Буцашвили, электронная почта: [email protected]

Дэвид Метревели, электронная почта: [email protected]

Вахтанг Керашвили, электронная почта: [email protected]

Марина Эзугбая, электронная почта: мос.oohay @ aiabguzeaniram.

Николоз Чхартишвили, электронная почта: [email protected]

Акакий Абутидзе, электронная почта: [email protected]

Валерий Кварацхелия, электронная почта: [email protected]

Франциско Аверхофф, электронная почта: [email protected]

Ссылки

2. Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, et al. Ингибитор нуклеотидной полимеразы софосбувир плюс рибавирин при гепатите C. N Engl J Med. 2013. 368 (1): 34–44. DOI: 10.1056 / NEJMoa1208953. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 3.Джентиле I, Мараоло А.Е., Буономо А.Р., Заппуло Э., Борджиа Г. Открытие софосбувира: революция в терапии хронического гепатита С. Экспертное мнение по открытию лекарств. 2015; 10 (12): 1363–1377. DOI: 10.1517 / 17460441.2015.10

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Родригес-Торрес М., Лавиц Э., Каудли К.В. и др. Софосбувир (GS-7977) плюс пегинтерферон / рибавирин у не получавших лечения пациентов с генотипом 1 ВГС: рандомизированное 28-дневное исследование с определением дозировки. J Hepatol. 2013. 58 (4): 663–668. DOI: 10.1016 / j.jhep.2012.11.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Каудли К.В., Лавиц Э., Креспо И. и др. Софосбувир с пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином для не получавших лечения пациентов с инфекцией генотипа 1 гепатита С (ATOMIC): открытое рандомизированное многоцентровое исследование фазы 2. Ланцет. 2013. 381 (9883): 2100–2107. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (13) 60247-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Лавиц Э., Лалезари Дж. П., Хассанейн Т. и др. Софосбувир в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином у нецирротических, ранее не получавших лечения пациентов с генотипами 1, 2 и 3 гепатита С: рандомизированное двойное слепое исследование фазы 2.Lancet Infect Dis. 2013. 13 (5): 401–408. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (13) 70033-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 7. Лавиц Э., Пурдад Ф.Ф., Панг П.С. и др. Комбинация фиксированных доз софосбувира и ледипасвира с рибавирином и без него у не получавших лечения и ранее леченных пациентов с вирусной инфекцией гепатита С генотипа 1 (LONESTAR): открытое рандомизированное исследование фазы 2. Ланцет. 2014. 383 (9916): 515–523. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (13) 62121-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Зеузем С., Душейко Г.М., Салупере Р. и др.Софосбувир и рибавирин при генотипах 2 и 3 ВГС. N Engl J Med. 2014; 370 (21): 1993–2001. DOI: 10.1056 / NEJMoa1316145. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Митрука К., Церцвадзе Т., Буцашвили М. и др. Запуск общенациональной программы ликвидации гепатита С — Грузия, апрель 2015 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015; 64 (28): 753–757. DOI: 10.15585 / mmwr.mm6428a2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Насрулла М., Сергеенко Д., Гвинджилия Л. и др. Роль скрининга и лечения в национальном прогрессе на пути к ликвидации гепатита С — Грузия, 2015–2016 гг.MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2017; 66 (29): 773–776. DOI: 10.15585 / mmwr.mm6629a2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Стедман С. Софосбувир, ингибитор полимеразы NS5B в лечении гепатита С: обзор его клинического потенциала. Ther Adv Гастроэнтерол. 2014. 7 (3): 131–140. DOI: 10,1177 / 1756283X13515825. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Фостер Г.Р., Пианко С., Браун А. и др. Эффективность софосбувира в сочетании с рибавирином с пегинтерфероном-альфа или без него у пациентов с инфекцией вируса гепатита С генотипа 3 и пациентов с циррозом и инфекцией вируса гепатита С генотипа 2, прошедших лечение.Гастроэнтерология. 2015. 149 (6): 1462–1470. DOI: 10.1053 / j.gastro.2015.07.043. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Лавиц Э., Гейн Э. Дж. Софосбувир для лечения хронического гепатита С. N Engl J Med. 2013. 369 (7): 678–679. DOI: 10.1056 / NEJMc1307641. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Якобсон И.М., Гордон С.К., Каудли К.В. и др. Софосбувир при гепатите С 2 или 3 генотипа у пациентов без вариантов лечения. N Engl J Med. 2013. 368 (20): 1867–1877. DOI: 10.1056 / NEJMoa1214854. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15.Welzel TM, Nelson DR, Morelli G и др. Эффективность и безопасность софосбувира плюс рибавирин для лечения инфекции HCV генотипа 2: результаты реального клинического исследования HCV-TARGET. Кишечник. 2016; 66: 1844. DOI: 10.1136 / gutjnl-2016-311609. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Карчава М., Вальденстром Дж., Паркер М. и др. Высокая заболеваемость рекомбинантным вирусом гепатита С 2k / 1b в Грузии: рекомендации по тестированию и лечению. Hepatol Res. 2015; 45 (13): 1292–1298.DOI: 10.1111 / hepr.12505. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Hedskog C, Doehle B, Chodavarapu K и др. Характеристика межгенотипных рекомбинантных штаммов вируса гепатита С и связанный вирусологический ответ на софосбувир / рибавирин. Гепатология. 2015; 61 (2): 471–480. DOI: 10.1002 / hep.27361. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Карчава М., Чхартишвили Н., Шарвадзе Л. и др. Влияние рекомбинантной формы вируса гепатита С RF1_2k / 1b на результаты лечения в рамках грузинской национальной программы ликвидации гепатита С.Hepatol Res. 2017; 48 (1): 36. DOI: 10,1111 / hepr.12890. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Tapper EB, Afdhal NH. Is 3 the new 1: перспективы вирусологии, естествознания и лечения гепатита C генотипа 3. J Viral Hepat. 2013. 20 (10): 669–677. DOI: 10.1111 / jvh.12168. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Лавиц Э., Сулковски М.С., Галиб Р. и др. Симепревир плюс софосбувир, с рибавирином или без него, для лечения хронической инфекции вирусом гепатита С генотипа 1 у лиц, не ответивших на пегилированный интерферон и рибавирин, и пациентов, не получавших лечение: рандомизированное исследование COSMOS.Ланцет. 2014. 384 (9956): 1756–1765. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (14) 61036-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Bonder A, Tapper EB, Afdhal NH. Современная оценка фиброза печени. Clin Liver Dis. 2015; 19 (1): 123–134. DOI: 10.1016 / j.cld.2014.09.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Tapper EB, Bacon BR, Curry MP, et al. Реальная эффективность ледипасвира-софосбувира в течение 12 недель при гепатите C генотипа 1: исследование здоровья трио. J Viral Hepat. 2017; 24 (1): 22–27. DOI: 10.1111 / jvh.12611.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

лекарств от гепатита C для всех генотипов, излечивающие почти всех, кто завершает курс лечения, реальные исследования показывают

комбинированных таблеток для приема один раз в день, которые могут лечить все генотипы
инфекцию гепатита С излечивают почти все, кто прошел курс лечения.
низкий уровень лечения и процент выбывших во время лечения, о крупных когортных исследованиях «реального мира», о которых сообщалось на этой неделе на Международном конгрессе по печени в г.
Вена.

Результаты показывают, что доступные в настоящее время методы лечения
поставленные в больших масштабах, потенциально могут ликвидировать гепатит С в
населения, если они доступны, и если люди могут быть диагностированы и вовлечены
в заботе.

Софосбувир / велпатасвир ( Epclusa ) представляет собой пангенотипическое однократное средство для лечения
гепатит С. Он сочетает в себе ингибитор NS5A (софосбувир) и
Ингибитор NS5B (велпатасвир). Дозируется без рибавирина в течение 12 недель. Epclusa продается компанией Gilead Sciences.
Универсальные версии комбинации также производятся в Индии.

Глоссарий

устойчивый вирусологический ответ (УВО)

Непрерывное долгосрочное подавление вируса в результате лечения.При гепатите C РНК гепатита C не определяется после окончания лечения. Обычно УВО относится к РНК, которая остается неопределяемой в течение 12 или 24 недель после окончания лечения, и считается лекарством (УВО12 или УВО24).

цирроз

Тяжелый фиброз или рубцевание органов. Структура органов изменяется, а их функция снижается. Термин цирроз часто используется в отношении печени.

намерение лечить анализ

Все участники клинического исследования включаются в окончательный анализ в группы, к которым они были первоначально отнесены, независимо от того, действительно ли они завершили курс лечения.Этот метод позволяет лучше оценить реальный эффект лечения, чем анализ «на лечение».

проигрыш к отслеживанию

В исследовании участвуют участники, выбывшие до окончания исследования. При обычной клинической помощи — пациенты, которые не посещают медицинские приемы и с которыми невозможно связаться.

рецидив

Возвращение признаков и симптомов болезни после того, как у пациента исчезли эти признаки и симптомы.

Софосбувир / велпатасвир является одним из
упрощенные варианты лечения, которые могут быть назначены без генотипирования
краткосрочный курс лечения гепатита С с низким риском нежелательных явлений.В
основной альтернативой Epclusa является
глекапревир / пибрентасвир ( Мавирет ),
продается AbbVie, который также является пангенотипическим лечением, которое может быть дозировано
один раз в день без рибавирина.

Д-р Алессандрия Мангиа представила данные о реальном лечении
исходы у 5340 человек в 12 клинических когортах в Европе и Северной Америке
кто начал лечение до ноября 2018 г. Из исследования не были включены данные о результатах
у людей с декомпенсированным циррозом печени или в анамнезе лечения софосбувиром
или даклатасвир, и результаты лечения людей более 12 недель.

участников когорты имели средний возраст 54 года, 52% были
мужчин, 3,7% имели коинфекцию ВИЧ, 13,2% употребляли или употребляли инъекционные наркотики ранее
потребители наркотиков, и 20,7% имели компенсированный цирроз печени. У 30% была инфекция генотипа 1.
и 33% имели инфекцию генотипа 3.

По анализу намерения лечить (все, кто начал
лечения), 92,7% достигли стойкого вирусологического ответа через 12 недель после
завершение лечения (SVR12). Из тех, кто не достиг SVR12, более
две трети были потеряны для последующего наблюдения, а 26% прекратили лечение досрочно на
неуказанные причины.В целом 1,4% из тех, кто начал лечение, испытали
вирусологическая неудача.

В целом, менее одного человека из 20 были потеряны.
для последующего наблюдения или невозможность завершить курс лечения, и вполне вероятно, что
эти пациенты ответят на будущий курс лечения, если снова будут
забота.

По протоколу анализа (все, кто завершил 12-недельный
курс лечения) 98,5% достигли УВО. Там было
нет разницы в ответе на лечение по генотипу или стадии фиброза, а также по
характеристики пациента.

немецких исследователей представили анализ лечения
исходы у 1698 взрослых, получавших глекапревир / пибрентасвир ( мавирет ), которые были включены в немецкий рейтинг.
Регистр гепатита С (DHC-R). В исследуемой популяции преобладали мужчины (69%).
со средним возрастом 43 года. 53% имели инфекцию генотипа 1 и
35% имели инфекцию генотипа 3. Большинство людей (84%) ранее не лечились.
опыт и отсутствие цирроза печени, поэтому лечились в течение 8 недель.

Чуть более четверти когорты получали опиоиды
заместительная терапия, 3% были активными потребителями наркотиков и 15% имели психическое здоровье
беспорядок.

«Это все важные сопутствующие заболевания, встречающиеся в клинической практике, которые
часто приводили к тому, что лечение откладывалось в прошлом », — пояснил профессор
Маркус Корнберг из Ганноверской медицинской школы, Германия, который представил
результаты исследования.

В популяции, планирующей лечение, показатель УВО через 12 недель после
конец лечения глекапревиром / пибрентасвиром составил 97% (964/998). Там было
нет разницы в ответе
оценка по генотипу или подгруппе. Глекапревир / пибрентасвир обычно
хорошо переносится с тремя
люди, прекращающие прием из-за побочных эффектов.Шесть человек имели
повторное инфицирование вирусом гепатита С (ВГС) после лечения и пять человек
случился вирусологический рецидив.

«Мы обнаружили, что лечение G / P [глекапревир / пибрентасвир] является безопасным и высокоэффективным, а также приводит к
значительное улучшение физического и психического самочувствия
эта большая, в основном не лечившаяся когорта лиц, инфицированных ВГС, с
типичные сопутствующие заболевания «, — сказал профессор Корнберг.

Список литературы

Cornberg M et al. Реальный мир
безопасность, эффективность и исходы, сообщаемые пациентами, у пациентов с хроническим
лечение вирусом гепатита С глекапревиром / пибрентасвиром: данные
Немецкий регистр гепатита С
. Международный конгресс по печени, Вена,
аннотация GS-07, 2019.

Смотрите презентацию на сайте конференции.

Mangia A et al. Глобальный
реальные доказательства того, что софосбувир / велпатасвир является простой и эффективной схемой лечения
лечение хронического гепатита С: комплексный анализ 12 клинических
когорты практики.
Международный конгресс по печени, Вена, аннотация GS-01,
2019.

Смотрите эту презентацию на сайте конференции.

Генотипов ВГС — Группа действий по лечению

Февраль 2017

Что такое генотипы?

Генотип — это способ разделить вирус гепатита С (ВГС) на категории, основанные на схожих генах. Важно знать и понимать генотипы ВГС, потому что разные генотипы по-разному реагируют на лекарства, которые лечат и излечивают ВГС.

HCV имеет шесть генотипов, помеченных с 1 по 6. Есть также подтипы, помеченные буквами, например, генотипы 1a и 1b. Большинство людей инфицированы одним доминантным генотипом, но возможно иметь более одного одновременно (это называется смешанной инфекцией).

Почему генотип важен для лечения?

Знание своего генотипа ВГС — важная информация, которая может помочь пациентам и врачам найти наиболее эффективное лечение.

Все генотипы HCV вызывают одинаковое повреждение печени.Однако у людей, инфицированных генотипом 1, особенно подтипом 1b, может быть больше шансов на развитие цирроза или тяжелого рубцевания печени, чем у других генотипов. Генотипы 1b и 3 могут повышать риск рака печени.

ВГС теперь можно вылечить с помощью всех пероральных противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), которые предотвращают копирование вируса гепатита С. ПППД делают это, прилипая к белкам вируса и блокируя этапы жизненного цикла вируса.Это позволяет вашей иммунной системе вывести вирус из вашего тела. Насколько хорошо работает DAA, зависит от того, где он прикрепляется к целевым белкам в вирусе.

Некоторые из последних препаратов DAA — pangenotypic , что означает, что они могут вылечить все генотипы почти с одинаковой скоростью.

Почему у людей разные генотипы?

Человек любой расовой или этнической группы может иметь любой генотип или подтип. Однако некоторые из них могут быть более распространены в одних расовых или этнических группах, чем другие.В Соединенных Штатах более 90% афроамериканцев по сравнению с 67% европеоидов имеют генотип 1.

Люди, которые путешествуют между регионами, где чаще встречаются разные генотипы, могут подвергаться воздействию разных генотипов ВГС, что приводит к смешанной инфекции . ВГС передается при контакте с кровью, например, через зараженные продукты крови или медицинское оборудование, переливание крови, диализ почек или совместное использование оборудования для инъекций наркотиков, например шприцев, или неинъекционного оборудования, такого как трубки, ложки, ватные шарики или соломинки для нюхания наркотиков.

Меняются ли генотипы со временем?

Генотип вируса обычно не меняется. Генетические изменения или мутации могут происходить случайно или в ответ на окружающую среду. Некоторые мутации безвредны, но другие могут повлиять на то, насколько хорошо пациент реагирует на лечение. Новые методы лечения ВГС включают более одного лекарства для предотвращения возникновения лекарственной устойчивости, воздействуя на более чем один этап жизненного цикла вируса. Однако, если пациенты пропускают лечебные дозы, это может привести к генетическим мутациям, которые вызывают устойчивость к лечению ВГС (см. Информационный листок TAG о приверженности) .


ГЕНОТИП 3 ТРУДНО ЛЕЧИТЬ

Генотип 3 — второй по распространенности подтип ВГС в мире, особенно в Северной Европе, Южной Азии и Юго-Восточной Азии. Это может вызвать более серьезные проблемы со здоровьем для людей с ВГС, включая более быстрое прогрессирование заболевания печени, увеличение частоты стеатоза (неалкогольная жировая болезнь печени) и более высокий риск рака (гепатоцеллюлярная карцинома). Генотип 3 связан с уникальными характеристиками, такими как то, как он создает резистентность к инсулину и как он заставляет печень расщеплять жиры, что затрудняет лечение ПППД.

Людей, инфицированных генотипом 3, труднее всего лечить, если они:

  • ранее пробовали лечение (имеют опыт лечения)
  • больны циррозом, а
  • имеют декомпенсированное заболевание печени , которое представляет собой опасное для жизни состояние, ведущее к печеночной недостаточности.

Генотип 3 часто требует более длительного лечения и не обеспечивает высоких показателей излечения. У пациентов с циррозом печени показатели излечения ниже.


Какие тесты необходимы для определения моего генотипа?

При скрининге на ВГС пациент сдает несколько тестов для постановки диагноза (см. Информационный бюллетень HCV Diagnostics ).

После того, как пациенту будет поставлен диагноз ВГС, врач проведет тесты на вирусную нагрузку и генотип перед началом лечения. Знание генотипа пациента определяет наилучшую схему лечения.

В генотипических тестах используется кровь, взятая из пальцев рук или простого анализа крови.Пациенту может потребоваться вернуться в кабинет врача, чтобы подтвердить, является ли инфекция хронической, или подтвердить, что он излечился от вируса.

Генотипы 1a и 1b могут потребовать от пациента сдать дополнительные анализы крови, чтобы определить, есть ли у вируса резистентность (см. Информационный бюллетень о приверженности ).

Лечение ВГС стало проще, безопаснее и эффективнее, а диагностика, включая генотипирование ВГС, должна стать проще и дешевле.

Лекарства доступны в зависимости от плательщика или от того, что доступно в стране или регионе.

Какое лечение работает для каждого генотипа?

Рибавирин (РБВ) вызывает врожденные дефекты и выкидыш. Схемы лечения ВГС, включающие рибавирин, не должны использоваться беременными женщинами или мужчинами-партнерами беременных женщин. РБВ остается в организме человека в течение нескольких месяцев, поэтому женщинам и их партнерам-мужчинам следует избегать беременности в течение шести месяцев после его прекращения (см. Информационный бюллетень о рибавирине).

Этот информационный бюллетень актуален по состоянию на декабрь 2016 года. Его рекомендуется читать вместе с информационными бюллетенями Adherence и HCV Diagnostics .Всегда проверяйте наличие обновленной информации.

FDA одобрило новое лечение для педиатрических пациентов с любым штаммом гепатита C

Для немедленного выпуска:

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США сегодня одобрило дополнительную заявку на Epclusa (софосбувир и велпатасвир) для лечения вируса гепатита С (ВГС) у детей в возрасте 6 лет и старше или с массой тела не менее 17 кг с любым из шести вирусов гепатита С. генотипы — или штаммы — без цирроза (заболевание печени) или с легким циррозом.Epclusa в сочетании с рибавирином показан для лечения педиатрических пациентов от 6 лет и старше или весом не менее 37 фунтов с тяжелым циррозом печени. FDA ранее одобрило Epclusa для лечения ВГС у взрослых.

«Это разрешение предоставит дополнительные варианты лечения детей и подростков с ВГС», — сказала Дебра Бирнкрант, доктор медицины, директор отдела противовирусных препаратов Центра оценки и исследований лекарственных средств FDA. «Это одобрение также будет важно в условиях, когда у медицинских работников ограниченные возможности для проведения тестирования на генотип ВГС.”

ВГС — это вирусное заболевание, вызывающее воспаление печени, которое может привести к снижению функции печени или печеночной недостаточности. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, в 2016 году в Соединенных Штатах насчитывалось 2,4 миллиона человек с хроническим ВГС, и дети, рожденные от ВГС-положительных матерей, подвержены риску заражения ВГС.

Фармакокинетика (то, как организм абсорбирует, распределяет и избавляется от лекарства), безопасность и эффективность Epclusa, принимаемого перорально в течение 12 недель, для лечения инфекции HCV генотипов 1, 2, 3, 4 или 6 были установлены в открытое многоцентровое клиническое испытание, в котором приняли участие 173 педиатрических пациента в возрасте 6 лет и старше, не получавших ранее лечения и уже имевших опыт лечения, без цирроза или с циррозом в легкой форме.Никаких значимых различий в фармакокинетике у педиатрических пациентов по сравнению со взрослыми не наблюдалось. Результаты по безопасности и эффективности были сопоставимы с результатами, наблюдаемыми у взрослых. У 102 пациентов в возрасте от 12 до 27 лет у 93% пациентов с генотипом 1 и у 100% пациентов с генотипами 2, 3, 4 и 6 не было обнаруживаемого вируса в крови через 12 недель после окончания лечения, что позволяет предположить, что инфекция пациентов была излечена. Среди 71 пациента в возрасте от 6 до 11 лет с генотипами 1, 2, 3 или 4 ВГС 93% с генотипом 1, 91% с генотипом 3 и 100% с генотипами 2 и 4 не имели вируса, обнаруженного в крови через 12 недель после финишная обработка.

Безопасность и эффективность Epclusa для лечения 5-го генотипа ВГС у педиатрических пациентов в возрасте 6 лет и старше или с массой тела не менее 37 фунтов без цирроза или с легким циррозом подтверждаются воздействием софосбувира и велпатасвира у взрослых и детей с генотипом 1, 2. , 3, 4 или 6 инфекции. Подобные данные использовались для поддержки рекомендаций по дозировке для педиатрических пациентов с инфекцией HCV генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с тяжелым циррозом печени.

Безопасность и эффективность Epclusa не были установлены у педиатрических пациентов младше 6 лет.

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдаемыми при лечении Epclusa, были утомляемость и головная боль. Наблюдаемые побочные реакции соответствовали тем, которые наблюдались в клинических испытаниях Epclusa у взрослых.

Epclusa включает предупреждение в рамке о том, что о реактивации вируса гепатита B (HBV) сообщалось у пациентов, инфицированных как HCV, так и HBV, которые принимали или завершили лечение противовирусными препаратами HCV и не принимали противовирусные препараты HBV. Реактивация HBV привела к гепатиту, который возникает внезапно и быстро обостряется (молниеносно), почечной недостаточности и смерти.Поставщики медицинских услуг должны проверять всех пациентов на наличие текущей или предшествующей инфекции HBV до начала Epclusa и продолжать наблюдение за пациентами на протяжении всего лечения.

FDA предоставило Gilead Sciences Inc. приоритетную проверку Epclusa.

FDA, агентство в составе Министерства здравоохранения и социальных служб США, защищает общественное здоровье, обеспечивая безопасность, эффективность и безопасность лекарственных и ветеринарных препаратов, вакцин и других биологических продуктов для использования человеком, а также медицинских устройств.Агентство также отвечает за безопасность и сохранность продуктов питания, косметики, пищевых добавок, продуктов, излучающих электронное излучение, а также за регулирование табачных изделий.

Связанная информация

###


  • Текущее содержание по состоянию на:

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

© 2021 КОПИИ БРЕНДОВЫХ ЧАСОВ
CI Доверительные интервалы
ПППД Противовирусные препараты прямого действия
HCV Вирус гепатита С
модифицированный 9194

ПЕРИФИНИТ назначенное лечение
RBV Рибавирин
RR Соотношение рисков
SOF Софосбувир
Софосбувир
SVR
SVR