Маркер гепатита: Вирус гепатита В (маркерный спектр)

Содержание

Вирус гепатита В (маркерный спектр)


Гепатит В  – острое или хроническое заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита В (HBV), протекающее в различных клинических  вариантах: от бессимптомных форм до злокачественных (цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома). На долю ГВ приходится около 15% всех регистрируемых в РФ острых гепатитов и не менее 50% хронических.


Схематично строение вирусной частицы гепатита В можно изобразить так:


Рис.1. Структура вируса гепатита В.


Вирусные частицы гепатита В размером 42 — 45 нм (частицы Дейна) имеют достаточно сложное строение и включают ДНК, ДНК — полимеразу и антигены:  поверхностный (HBs Ag ), сердцевинный — ядерный или коровский (HBc Ag или cor Ag), антиген инфекционности (HBe Ag, выявляемый в крови при активной репликации HBV-инфекции.


Белок внешней оболочки ВГВ является его поверхностным антигеном – HBsAg. HBsAg –  это основной маркёр ГВ. При остром гепатите HBsAg может быть выявлен в крови обследуемых уже  в инкубационный период в первые 4–6 недель от  начала клинического периода. Присутствие HBsAg более 6 мес рассматривается как фактор перехода болезни в хроническую стадию.


Следует отметить, что только часть HBsAg, образующегося при размножении вируса, используется для построения новых вирусных частиц, основное же его количество поступает в кровь инфицированных лиц, где и определяется  HBsAg- антиген.


HBc антиген — сердцевинный антиген,  выявляемый только в ядрах клеток печени — гепатоцитов, но отсутствующий в крови.  Большое диагностическое значение имеет определение в крови антител к нему класса М — антиHBc-IgM.  Эти антитела при остром гепатите выявляются раньше, чем антитела к другим вирусным антигенам. АнтиHBc -IgM выявляют у 100% больных острым гепатитом В.  Анти HBc  суммарные (М+G ) антитела могут быть единственным маркером вируса гепатита В в фазу “окна”, когда в крови не удается выявить ни HBs- антиген, ни антитела к нему. Именно поэтому их определяют на станциях переливания крови при тестировании донорской крови и плазмы.


 HBeAg представляет собой измененный HBсоrеAg. HBcoreAg и HBeAg обладают структурным родством и имеют общие эпитопы — центры связывания.


Это четвертый маркер активной репликации вируса наряду с ДНК, HBs Ag и антиHBc –IgM.


 HBe Ag — антиген инфекционности, циркулирует только при наличии HBs антигена. Длительность циркуляции HBe антигена — важный прогностический признак. Его выявление через два месяца с начала заболевания — признак вероятного развития хронического гепатита. В большинстве случаев происходит смена  (сероконверсия) HBe Ag на антиHBe — антитела, что является маркером завершенной репликации вируса гепатита В и прогностически благоприятным признаком. На ранней стадии сероконверсии оба эти маркёра могут обнаруживаться одновременно.


Исчезновение HBeAg и быстрое нарастание титра анти-HBе у больного практически исключает угрозу хронизации ГВ. Отсутствие такой динамики и выявление монотонно низких концентраций анти-НВе, наоборот, может свидетельствовать о развитии хронического ГВ с невысокой активностью (HBeAg-негативный хронический ГВ).


 анти-HBs  определяют для оценки течения инфекционного процесса и благоприятности его исхода. Факт появления анти-HBs рассматривается как надежный критерий развития постинфекционного иммунитета, т.е. выздоровления после гепатита В. Хотя при хроническом гепатите В HBsAg и анти-HBs могут  иногда обнаруживаются одновременно.


Период, в который отсутствуют и HBsAg, и анти-HBs, называется фазой серологического «окна». Сроки появления анти-HBs зависят от особенностей иммунологического статуса больного. Продолжительность фазы «окна» чаще составляет 3–4 мес. с колебаниями до года.


Анти-HBs могут сохраняться пожизненно. Анти-HBs обладают протективными (защитными) свойствами. Этот факт лежит в основе вакцинопрофилактики. В настоящее время в качестве вакцины против ГВ, в основном, применяют препараты рекомбинантного HBsAg. Эффективность иммунизации оценивают по концентрации антител к HBsAg у вакцинированных лиц. Согласно данным ВОЗ, общепринятым критерием успешной вакцинации считается концентрация антител, превышающая 10 мМЕ/мл.


Важное диагностическое  значение для определения прогноза и тактики лечения больных гепатитом В имеет выделение двух качественно различных  фаз развития HBV — репликативной и интегративной.


При репликативной фазе (т.е. массовом размножении вируса) наблюдается репликация ДНК HBV и всех белков, а соответственно, и антигены  копируются в большом количестве. Характерно выявление ДНК HBV, HBe Ag и (или) анти — HBc — IgM,  HBs Ag


При интегративной фазе развития (т.е. когда вирусные частицы не подвергаются дальнейшей репликации) геном HBV встраивается в геном гепатоцита. Основную роль играет фрагмент, несущий ген, кодирующий HBs антиген Поэтому при этой фазе идет преимущественное образование HBs Ag и антител к коровскому белку и анти- HBe Ag.


 



Рис. 2. Динамика серологических маркёров при остром гепатите В.









Серологический диагноз


HBsAg


Анти-HBs


анти-НВсоrе

суммарные


HBеAg


Анти-HBе


HBcore-

IgМ


HBcore-

IgG


Острый гепатит В


+/–


–/+


+


+


+/–


–/+


Хронический интегративный ГВ


+




+



+


Хронический репликативный ГВ


+



+/–


+


+/–


–/+


Иммунитет после вакцинации



+






Иммунитет после перенесенного ГВ



+



+



+/–


 


Необходимо воздержаться от приема пищи в течение 2-3 часов.

Интермедикал | ИФА вирусные гепатиты

Выявленные маркеры Диагноз Примечание
IgM анти-HAV и HBsAg Вирусный гепатит А. Сопутств.: «носительство HBsAg». При типичных признаках острого ГА. Необходимо тщательное клинико-лабораторное исследование для исключения ОГВ и ХГВ.
IgM анти-HAV, HBsAg, анти-НВс (total), IgG анти-НВс Вирусный гепатит А. Сопутств.: хронический гепатит В (нерепликативная фаза). При выявлении признаков хронического гепатита у больных острым ГА и отсутствии маркеров репликации (HBV-DNA, HBeAg, IgM анти-НВс).
IgM анти-HAV, HBsAg, анти-НВс (total), IgG анти-НВс, IgM анти-НВс, HBeAg, HBV-DNA Вирусный гепатит А. Сопутств.: хронический гепатит В (репликативная фаза). При выявлении признаков хронического гепатита у больных острым ГА.
HBsAg, HBeAg, IgM анти-НВс, IgM анти-HDV Острая коинфекция ВГВ и ВГD. При отсутствии IgG анти-НВс и клинико-анамнестических признаков обострения ХГВ
HDV-RNA, IgM анти-HDV, HBsAg Острая суперинфекция ВГD. При отрицательных результатах обследования на IgM анти-HBV (или низких титрах этих антител).
Анти-HCV IgG Реконвалесцент ВГС (или ВГС-пастинфекция) — при отрицательных результатах исследования на: IgM анти-HCV и HCV-RNA. Только у практически здоровых при отсутствии эпидемиологических данных и клинико-лабораторных признаков поражения печени.
При невозможности подобного исследования Диспансерное наблюдение такое же, как при диагнозе «носительство HBsAg»
Анти-HCV (total), анти — HCV core IgM, HCV-RNA Острый вирусный гепатит С. При наличии эпидемиологических и клинико-лабораторных признаков острого гепатита и отсутствии маркеров других ВГ. Диспансерное наблюдение такое же, как и при ОГВ.
Анти-HCV IgG, анти — HCV core IgM, анти — HCV core IgG, анти — HCV NS, HCV-RNA Хронический вирусный гепатит С (фаза реактивации). При наличии клинико-биохимических признаков хронического поражения печени. Диспансерное наблюдение такое же, как при ХГВ.
Выявленные маркеры Диагноз Примечание
Анти-HCV IgG анти-HCV core IgG, анти — HCV NS Хронический вирусный гепатит С (латентная фаза). При отсутствии в крови HCV-RNA, анти — HCV core IgM и клинико-биохимических признаков обострения ХГС.
HBsAg, IgM анти-НВс, HBeAg, анти — HCV IgG, анти-HCV core IgM, анти — HCV core IgG, анти — HCV NS, HCV-RNA Острый вирусный гепатит В Сопутств.: хронический вирусный гепатит С (фаза деактивации) При наличии клинико-лабораторных признаков ОГВ. Сопутствующий диагноз является следствием детального клинико-лабораторного обследования на ГС.
HBsAg, IgM анти-НВс, HBeAg, анти — HCV IgG, анти-HCV core IgG, анти — HCV NS Острый вирусный гепатит В Сопутств.: хронический вирусный гепатит С (латентная фаза) При наличии клинико-лабораторных признаков ОГВ. Сопутствующий диагноз является следствием детального клинико-лабораторного обследования на ГС.
HBsAg, IgM анти-НВс, HBeAg, анти — HCV (total), анти-HCV core IgM, HCV-RNA Острая коинфекция ВГВ/ВГС При наличии лишь клинико-лабораторных и эпидемиологических признаков, характерных для острых вирусных гепатитов.
Анти-HCV (total), анти — HCV core IgM, HCV-RNA, HBsAg, анти-НВс (total), IgG анти-НВс Острый вирусный гепатит С. Сопутств.: хронический гепатит В (нерепликативная фаза). При наличии эпидемиологических и клинико-лабораторных признаков острого ГС.
Анти-HCV (total), анти — HCV core IgM, HCV-RNA, HBsAg, анти-НВс (total), IgG анти-НВс, IgM анти-НВс, HBeAg, HBV-DNA Острый вирусный гепатит С. Сопутств.: хронический гепатит В (репликативная фаза). При наличии эпидемиологических и клинико-лабораторных признаков острого ГС и хронического ГВ.

Гепатит B / Заболевания / Клиника ЭКСПЕРТ

Лечение

Во всем мире основная цель лечения хронического гепатита В — улучшение качества и продолжительности жизни за счет предупреждения развития цирроза печени, печеночной недостаточности и рака печени вследствие устойчивого подавления репликации (размножения) вируса.

Хронический гепатит В – инфекция, требующая в большинстве случаев пожизненного лечения!

В течение последнего десятилетия число препаратов, зарегистрированных для лечения гепатита В, выросло с 1 (интерферон) до 7, в число которых вошли 5 таблетированных (пероральных) аналогов нуклеозидов (нуклеотидов) и 2 интерферона — стандартный и пегилированный интерферон-α.

Сравнительная характеристика терапии интерфероном и аналогами нуклеозидов.

Терапия ИФН-α Аналоги нуклеоз(т)идов

Путь введения

Подкожный Пероральный (в таблетках)
Продолжительность терапии Ограниченная (12мес) От нескольких лет до пожизненной
Противовирусная активность Средняя Сильная, зависит от препарата
Исчезновение HBsAg (один из параметров оценки эффективности терапии) 1-3% через 1 год 0-1% через 1 год, варьирует в зависимости от препарата
Устойчивость Нет 0-25% через 1 год
Побочные эффекты Частые  Редкие

Выбор лекарственного средства для начала терапии HBV осуществляется только врачом и основывается на противовирусной активности и риске развития устойчивости к препарату.

Если вирус не вызывает активного воспаления в печени, вы можете не нуждаться в лечении. Но очень важно проходить регулярное обследование — осложнения болезни легче лечить, когда они обнаружены на ранней стадии.

Ваш врач будет рекомендовать регулярно сдавать анализы крови, чтобы проверить, насколько хорошо ваша печень работает.

Все пациенты, получающие противовирусную терапию, и, по крайней мере, в течение 24 недель после ее завершения так же должны находиться под чутким наблюдением своего врача для оценки ответа на терапию, переносимости препаратов и приверженности лечению, а также выявления обострения гепатита (обусловленного реактивацией вируса), что потребует немедленного возобновления лечения.

Пациенты, получающие ИФН-α, должны более часто проходить клинический осмотр.

Наблюдая за любыми изменениями в печени, вы и ваш лечащий врач сможете оставаться на шаг впереди вируса.

Диагностика маркеров гепатитов (ИХА)

Адреса клиник г. Казань

Адрес: ул. Гаврилова, 1, ост. «Гаврилова» (пр. Ямашева)

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00

Автобус: 10, 10а, 18, 33, 35, 35а, 36, 44, 45, 46, 49, 55, 60, 62, 76

Троллейбус: 2, 13

Трамвай: 5, 6

Адрес: ул. Т.Миннуллина, 8а, (Луковского) ост. «Театр кукол»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00

Автобус: 1, 2, 31, 37, 47, 74

Троллейбус: 6, 8, 12

Метро: Суконная слобода

 

 

Адрес: ул. Сыртлановой, 16, ст. метро Проспект Победы, ост. ул. Сыртлановой (проспект Победы)

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00 

Автобус: 5, 34, 37, 62 77

Трамвай: 5

Метро: Проспект Победы

Адрес: ул. Назарбаева, 10, ст. метро «Суконная Слобода», ост. «Метро Суконная Слобода»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: выходной

Автобус: 1, 4, 25, 43, 71

Метро: Суконная слобода

 

 

Адрес: ул. Декабристов, 180, ст. метро «Северный вокзал», ост. «Гагарина»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: выходной

Автобус: 6, 18, 29, 33, 37, 40, 43, 53, 62, 76, 78, 89

Троллейбус: 13

Трамвай: 1, 6

Метро: Северный вокзал

Адрес: пр. А.Камалеева, 28/9, (жилой комплекс «XXI век»), ост. «Новый ипподром»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00 

Троллейбус: 3

 

 

Адрес: Дербышки, ул. Мира, 20, ост. «Магазин Комсомольский», «Гвоздика»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00 

Автобус: 1, 19, 25, 34, 44, 60, 84

Адрес: ул. Серова, 22/24, ост. «ул. Серова»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00 

Автобус: 10, 10а

 

 

Адрес: ул. Беломорская, 6, ст. метро «Авиастроительная», ост. «ул. Ленинградская»

Пн-Пт: 7. 00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00 

Автобус: 6, 18, 33, 37, 40, 42, 43, 53, 60, 78, 89, 93

Троллейбус: 13

Трамвай: 1

Метро: Авиастроительная

Адрес: ул. Закиева, 41а, ост. «Кабельное телевидение»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00 

Автобус: 5, 18, 30, 31, 34, 45, 46, 62, 63, 77, 89

Троллейбус: 3, 5, 9, 12

 

 

Адрес: ул. Кул Гали, 27, ост. «ул. Кул Гали» (ул. Габишева)

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: выходной

Автобус: 46, 90

Адрес: ул. Рихарда Зорге, 95, м. «Дубравная», ост. «ул. Юлиуса Фучика»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8.00-14.00

Автобусы: 5, 18, 30, 31, 33, 34, 45, 68, 74, 77

Троллейбусы: 5, 9, 12

Трамвай: 4

Метро: Дубравная

Адрес: ул. Фрунзе, 3а, ост. «Идель»

Пн-Пт: 7.00-20.00, Сб: 7.30-16.00, Вс: 8:00-14:00 

Автобусы: 10а, 36, 49, 53, 63, 72, 106

Троллейбус:1

 

HBsAg, качественный тест (HBs-антиген, поверхностный антиген вируса гепатита B, «австралийский» антиген)

Исследуемый материал
Сыворотка крови

Метод определения
Иммуноферментный анализ (ИФА).

Основной маркёр инфицирования вирусом гепатита В

Внимание. При положительных и сомнительных реакциях, срок выдачи результата может быть увеличен до 2-х рабочих дней.

HBsAg — поверхностный антиген вируса гепатита В, основной маркёр острого и хронического гепатита В — представляет собой белковую молекулу (липопротеин), ответственную за адсорбцию вируса на поверхности гепатоцитов (клеток печени). После встраивания вируса в геном печёночных клеток они начинают продуцировать вирусную ДНК и белки, и новые молекулы HBsAg поступают в кровь. 



В большинстве случаев HBsAg обнаруживается уже в инкубационном периоде и при остром течении гепатита выявляется в крови в течение 5 — 6 месяцев. Обнаружение поверхностного антигена вируса гепатита В в крови дольше 6 месяцев после начала болезни свидетельствует о возможной хронизации процесса. Возможно пожизненное носительство HBsAg.

HBsAg способен активизировать клеточные протоонкогены. Через достаточно длительный срок (более 20 лет) возможно развитие гепатокарциномы.

Особенности инфекции. Гепатит B (ВГВ, HВV) острое системное вирусное заболевание. Характеризуется поражением печени и различными внепечёночными проявлениями. Протекает остро или хронически, в желтушной (35%) или безжелтушной (65%) формах. Вирус гепатита В является ретровирусом семейства гепаднавирусов — Hepadnaviridae, содержит ДНК, чрезвычайно устойчив во внешней среде (к УФ-лучам, температуре, детергентам). Гепатит В передаётся с кровью и биологическими жидкостями парентеральным, трансплацентарным, половым и бытовым путями. Группу повышенного риска составляют лица, практикующие внутривенную наркоманию, беспорядочные половые связи, а также медицинские работники, пациенты, нуждающиеся в гемодиализе или переливаниях крови, заключённые, члены семей HBs-положительных лиц, новорождённые от HBs-положительных матерей.

Проникая в организм, вирус гепатита попадает в макрофаги крови и разносится по организму. Репликация вируса происходит в лимфатических узлах, костном мозге, фолликулах селезёнки, макрофагах, гепатоцитах. Повреждение печени обусловлено, в основном, за счёт иммунного лизиса; также вирус оказывает прямое цитопатическое действие. Сходство антигенов вируса с антигенами системы гистосовместимости человека обусловливает возникновение аутоиммунных («системных») реакций.

Поверхностные (HBsAg) и сердцевинные (HBcAg) белки вируса являются антигенами, обусловливая выработку anti-HBs и anti-HBscore соответственно. Сердцевинный антиген, попадая в кровь, расщепляется на более устойчивые составные части, одна из которых HBe-Ag также несёт антигенные свойства. На неё и вырабатываются anti-HBe антитела. Генетическая изменчивость HВV способствует «ускользанию» вируса из-под иммунного ответа. С этим связаны трудности в лабораторной диагностике (серонегативный гепатит В), а также хронизация заболевания. Появление атипичных участков ДНК в геноме вируса приводит к фульминантному течению гепатита В.

Инкубационный период в среднем составляет 50 дней, но может растягиваться до 6 месяцев. В конце инкубационного периода повышаются уровни печёночных трансаминаз, увеличиваются печень и селезёнка. Возможно повышение концентрации билирубина до 2 — 2,5 нормальных значений, хотя это не приводит к потемнению мочи. Встречаются гриппоподобный, артралгический, диспептический или смешанный варианты клинического течения продромы. Наиболее неблагоприятным является течение продромы по типу сывороточной болезни (зуд, мигрирующие околосуставные высыпания).

Острый период (2 — 12 дней) протекает с интоксикационным синдромом: снижением аппетита, диспепсией, инверсией сна. В трети случаев возникает желтуха: резко повышается уровень билирубина, слизистые оболочки и кожа окрашиваются в различные оттенки жёлтого цвета, появляется зуд. Наиболее тревожным симптомом является снижение протромбинового индекса и альбумина крови, свидетельствующие о печёночно-клеточной недостаточности. Осложнение заболевания печёночной энцефалопатией свидетельствует об острой гепатодистрофии. Бурный гуморальный иммунный ответ зачастую приводит к появлению иммунных комплексов, оседающих на эндотелии сосудов почек, щитовидной железы, половых органов и др. Возникают васкулиты. В программе системных проявлений HBV-инфекции могут возникать аутоиммунный тиреоидит, хронический гастрит, синдром Шегрена, идеопатическая тромбоцитопеническая пурпура, узелковый периартериит, гломерулонефрит, синдром Гийена Барре, ревматоидный артрит и др.

Фаза выздоровления характеризуется исчезновением признаков холестаза, нормализацией процессов обмена веществ, восстановлением функции печени, на первый план выходят системные проявления заболевания. По сравнению с другими вирусными гепатитами, гепатит В имеет более системный характер, менее благоприятно протекает у детей. Хроническое течение возникает в 5% случаев. «Здоровые носители» HBsAg, также как и больные хроническим гепатитом В, подвержены высокому риску развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Системные проявления не всегда исчезают вместе с излечением гепатита В.

Разработанные на сегодняшний день вакцины не вызывают вакцино-обусловленного гепатита В, т. к. представляют собой генно-инженерный HBs-антиген. Однако вакцинопрофилактика обеспечивает защиту от гепатита В только на 5 — 7 лет. До вакцинации, по итогам вакцинации и по прошествии 5 лет после вакцинации необходимо исследовать уровень anti-HBs-антител.

Уровень anti-HBs (Ед/л) Рекомендуемые сроки


ревакцинации
менее 10 Немедленно
11 — 100 Через 3 — 6 месяцев
101 — 1000 Через 1 год
1001 — 10000 Через 3,5 года
более 10000 Через 7 лет

Оформление заявок для проведения исследований в ООО «ИНВИТРО» осуществляется по паспорту или документу, его заменяющему (миграционная карта, временная регистрация по месту жительства, удостоверение военнослужащего, справка из паспортного стола при утере паспорта, регистрационная карта учёта из гостиницы). Предъявленный документ в обязательном порядке должен содержать информацию о временной или постоянной регистрации на территории РФ и фотографию. При отсутствии паспорта (документа его заменяющего) пациент вправе оформить анонимную заявку для сдачи биоматериала. При анонимном обследовании, заявке и полученному от клиента образцу биоматериала присваивается номер, известный только пациенту, и медперсоналу, оформлявшему заказ.

! Результаты исследований, выполненных анонимно, не могут быть представлены для госпитализации, профессиональных осмотров и не подлежат регистрации в ОРУИБ.

Вирусный гепатит В | Биомедика

Вирусный гепатит В (HBV) – воспалительное заболевание печени, которое вызывается ДНК-содержащим вирусом гепатита В. Ежегодно в мире регистрируется около 58 миллионов больных только острой формой инфекции. Всего же, по оценке экспертов ВОЗ, в разных странах мира общая численность больных гепатитом В и носителей превышает 1млрд. А по данным Центра по изучению клиники и болезней, предающихся, половым путем (Франция), в настоящее время в мире гепатитом В заражено более 2 млрд. человек.

В подавляющем большинстве случаев при условии своевременной диагностики и адекватного лечения больные острым гепатитом B успешно выздоравливают и приобретают пожизненный иммунитет к повторному заражению. Но если же у инфицированного человека снижен иммунитет, острый период болезни проходит незамеченным, то постепенно течение инфекции затягивается и становится хроническим. В этом случае заболевание медленно прогрессирует и может в дальнейшем перейти в цирроз печени (риск 10-20%) и даже рак печени.

Источником инфекции при гепатите В является больной человек или вирусоноситель. Передается вирус с любой био­логической жидкостью организма, но в первую очередь с кровью. Передача вируса происходит через нарушенные кожные и слизистые покровы, при гемотрансфузиях инфицирован­ной кровью, использовании препаратов из зараженной крови и плохо стерилизованного инструментария. Возможна также передача гепатита В новорожденному от инфицированной матери при родах или после. HBV отличается исключительно высокой инфекционностью.

В организме больного вирусом гепатита В обнаруживаются лабораторным методом маркеры – антигены и антитела, определение которых дает разную информацию, в том числе диагностическую и прогностическую. В зависимости от сочетания этих маркеров можно судить об активности и опасности процесса. При активном вирусном процессе естественное течение заболевания, чаще всего, приводит к формированию в печени фиброза с переходом в цирроз или первичный рак печени.

Именно поэтому, при обнаружении вирусного гепатита В рекомендуется провести ряд лабораторных исследований для определения тактики лечения.Все эти анализы на гепатит В могут быть выполнены в лаборатории медицинского центра «Биомедика», но помните – только лечащий врач может правильно интерпретировать полученные результаты .

Маркеры гепатита В

Поверхностный антиген (HBsAg, австралийский антиген) является основным серологическим маркером BГВ. Он может быть обнаружен в крови при остром или хроническом гепатите. Этот антиген, чаще всего, вызывает образование антител к HBsAg, как часть нормальной иммунной реакции на инфекцию.

Положительный анализ крови на HBs антиген означает наличие острой или хронической HBV-инфекции (носительство HBs антигена) и возможность передачи вируса здоровым людям.

Отрицательный тест означает с большой долей вероятности отсутствие вируса гепатита В в крови.

Антитела к поверхностному антигену (анти-HBsAg) представляют собой протекционные антитела, которые вырабатываются в ответ на попадание в организм поверхностного антигена гепатита B.

Положительный тест означает, что человек защищен иммунитетом от попадания вируса гепатита В по одной из двух причин:

  • Успешно была сделана прививка от гепатита B;
  • Организм справился с острой инфекцией и человек не может заразиться гепатитом снова.

Ядерный «е» антиген гепатита B (HBeAg) является белком, который свидетельствует об активной репликации HBV в тканях печени.

Положительный тест означает высокую инфекционность крови и высокий риск передачи вируса другим людям. Так, его обнаружение в крови беременной указывает на высокую опасность инфицирования новорожденного HBV. Этот маркер используется также для контроля эффективности лечения хронического гепатита В. У большинства больных хроническим гепатитом с высокой активностью процесса HBeAg сохраняется на длительный срок (до нескольких лет).

Антитела к HBeAg (анти-HBe) представляют собой белки, которые образуются в организме в ответ на «e» антиген гепатита B.

В случае благоприятного развития вируса гепатита В у больных постепенно происходит замещение в крови HBеAg на антитела к нему (сероконверсия HBеAg – анти-HBе). На ранней стадии сероконверсии оба эти маркёра могут обнаруживаться одновременно.

Исчезновение HBeAg и быстрое нарастание титра анти-HBе у больного практически исключает угрозу хронизации HBV. Отсутствие такой динамики и выявление монотонно низких концентраций анти-НВе, наоборот, может свидетельствовать о развитии хронического HBV с невысокой репликативной активностью (HBeAg-негативный хронический HBV).

Длительное сохранение HBеAg в крови больного и отсутствие анти-HBе может быть показателем угрозы развития хронического гепатита с высокой репликативной активностью HBV (HBеAg-позитивный хронический ГВ). Таким образом, динамический контроль за системой HBeAg – антиНВе позволяет уже в острую стадию гепатита В надежно прогнозировать его исход.

Антитела к сердцевинному антигену (анти-HBcоr) представляет собой антитела, которые вырабатываются в организме в ответ на присутствие в организме части вируса гепатита, называемого «основной антиген» или «сердцевинный антиген». Смысл этого теста часто зависит от результатов двух других тестов: анти-HBs и HBsAg.

IgM антитела к сердцевинному антигену (анти-HBcorM) используется для выявления острой инфекции.

Положительный тест означает инфицированность вирусом гепатита В в течение последних 6-12 месяцев или обострение хронической инфекции.

Описанные маркеры HBV определяются в клинической практике методом ИФА и позволяют правильно определить тактику лечения острого и хронического гепатита В.

Определение ДНК вирусного гепатита В

Определение ДНК HBV – тест на присутствие ДНК вируса гепатита В у пациента в крови методом ПЦР.

Положительный тест означает, что вирус активно размножается в организме человека и такой человек несет потенциальную опасность заражения вирусом гепатита В.

Количественное определение ДНК HBV (вирусная нагрузка) – это тест на определение количества единиц ДНК вируса гепатита В, которые присутствуют в определенном объеме крови.

Количественный метод определения содержания ДНК вируса в плазме дает важную информацию об интенсивности развития заболевания, об эффективности лекарственной терапии и о развитии резистентности к антивирусным препаратам. От вирусной нагрузки зависят не только дозы препаратов, но и длительность лечения и прогнозы.

Лечение вирусного гепатита В

Основу лечения вирусного гепатита В составляют противовирусные препараты. Цель этого лечения – подавление размножения вируса, снижение воспаления и регресс фиброзного процесса, профилактика цирроза и рака.

Для лечения хронического гепатита В используются препараты интерферона и аналоги нуклеозидов. Тактику лечения теми или иными препаратами определяет лечащий врач в зависимости от целого ряда обстоятельств, в первую очередь, активности вирусного процесса, а также состояния печени по данным биохимических анализов, УЗИ и степени фиброза. Для определения степени фиброза существуют безопасные и информативные методы – эластометерия (на специальном аппарате) и фибротест (по маркерам фиброза в крови).

В настоящее время в клиническую практику внедрены современные противовирусные препараты прямого антивирусного действия – аналоги нуклеозидов, которые вводятся в виде таблеток, быстро и эффективно подавляют размножение вируса. Большинство из них не имеет выраженных побочных действий, что выгодно отличает их от интерферонов.

Вирус гепатита В может сопровождаться вирусом D, который попадает в организм человека только вместе с вирусом В. Этот вирус быстро и часто вызывает в печени необратимые изменения и требует назначения противовирусной терапии как можно раньше для предотвращения формирования цирроза.

Лечение вирусного гепатита В длительное, повторяющимися курсами, если вирус активируется после успешно проведенного курса противовирусного лечения. Вирус гепатита В требует пожизненного контроля. Только в этом случае можно сохранить навсегда нормальную здоровую печень без цирроза или рака печени. С вирусным гепатитом В можно успешно бороться.

В медицинском центре «Биомедика» нашим пациентам могут быть выполнены все необходимые лабораторные исследования на определение вируса гепатита В, сделаны УЗИ органов брюшной полости и проведена консультация врача-инфекциониста (гепатолога). Наши специалисты имеют высшую квалификационную категорию, регулярно участвуют в международных конференциях гепатологов и имеют клинический опыт современной терапии хронического гепатита В.

Сроки лабораторных исследований

Наименование исследования 

Сроки исследований

Исследования на ВИЧ-инфекцию


 Исследования на ВИЧ
 классическим методом (ИФА)
    

 1 рабочий день 
 (возможно увеличение срока до 5 раб. дней)

Исследования на вирусные гепатиты


 Полное обследование на маркеры гепатита В
 

 4 рабочих дня 
 (возможно увеличение срока до 7 раб. дней) 


 Гепатит В — HBsAg
 

 1 рабочий день
 (возможно увеличение срока до 3 раб. дней) 


 Полное обследование на маркеры гепатита C
 

 1 рабочий день 
 (возможно увеличение срока до 3 раб. дней)
 постановка материала — понедельник  


 Гепатит C — анти-НСV сумм.
  

 1 рабочий день
 (возможно увеличение сроков до 3 раб. дней) 

Исследования на УГИ и СПИД-ассоциированные инфекции


 Исследования на сифилис 
 (методом ИФА и РМП)
 

 1 рабочий день
 (возможно увеличение сроков до 2 раб. дней) 


 Хламидиоз
 (Chlamydia trahomatis IgA, IgG)
 

 1 рабочий день 
 (возможно увеличение срока до 3 раб. дней) 
 постановка материала — вторник и пятница


 Mycoplasma pneumoniaе IgМ, IgG, 
 Chlamydia pneumoniaе IgМ, IgG
 

 1 рабочий день 
 (возможно увеличение срока до 3 раб. дней)
 постановка материала — четверг


 Цитомегаловирусная инфекция
 (IgM, IgG, IgG-Авидность)
 
 1 рабочий день 
 (возможно увеличение срока до 3 раб. дней)
 постановка материала — среда
 

 Герпетическая инфекция
 (IgM, IgG, IgG-Авидность)
  
 
 1 рабочий день 
 (возможно увеличение срока до 3 раб. дней)
 постановка материала — пятница
 

Исследования на гормоны щитовидной железы методом ИФА

 
 ТТГ, Т4 свободный
   

 1 рабочий день 
 (возможно увеличение срока до 3 раб. дней) 
 постановка материала — понедельник

 
 Т3 общий, Т3 свободный, Т4 общий
  

 1 рабочий день 
 (возможно увеличение срока до 3 раб. дней)
 постановка материала — вторник


 Анти-ТГ, Анти-ТПО
 

 1 рабочий день 
 (возможно увеличение срока до 3 раб. дней)
 постановка материала — среда 

Общие клинические исследования

 
 Общий анализ крови
 

 1 рабочий день
 (возможно увеличение сроков до 2 раб. дней)

 
 Биохимические исследования крови
 

 1 рабочий день
 (возможно увеличение сроков до 2 раб. дней)

 
 Определение иммунного статуса
 

 1 рабочий день
 (возможно увеличение сроков до 2 раб. дней)

 
 Общий анализ мочи
 

 1 рабочий день
 (возможно увеличение сроков до 2 раб. дней) 

Исследования методом ПЦР

 
 Выявление ДНК ВИЧ 
 (качественный)
 

 до 14 рабочих дней 
 постановка материала — по мере накопления образцов 

 
 Выявление РНК ВИЧ 
 (количественный — вирусная нагрузка)
 

 до 14 рабочих дней
 постановка материала — по мере накопления образцов  

 
 Выявление РНК гепатита С 
 (качественный)
  

 до 14 рабочих дней
 постановка материала — понедельник и четверг   

 
 Выявление РНК гепатита С 
 (количественный)
  

 до 14 рабочих дней 
 постановка материала — понедельник и четверг 

 
 Выявление ДНК гепатита В 
 (качественный)
 

 до 14 рабочих дней
 постановка материала — четверг  

 
 Выявление ДНК гепатита В 
 (количественный)
 

 до 14 рабочих дней
 постановка материала — среда  

Исследования и диагностика клеща и клещевых инфекций

 
 Выявление антигена клещевого 
 энцефалита (методом ПЦР (клещ)
 

 1 рабочий день
 (возможно увеличение сроков до 2 раб. дней)
 постановка материала — ежедневно  

 
 Выявление ДНК Borrelia burgdorferi 
 (боррелиоз) (методом ПЦР (клещ)
 

 1 рабочий день
 (возможно увеличение сроков до 2 раб. дней)
 постановка материала — ежедневно 

 
 ПЦР исследование на Эрлихиоз 
 и Анаплазмоз
 

 1 рабочий день
 (возможно увеличение сроков до 2 раб. дней)
 постановка материала — ежедневно 

 
 Антитела к вирусу Клещевого 
 энцефалита (Ig G,IgM)
 

 1 рабочий день
 (возможно увеличение сроков до 2 раб. дней)
 постановка материала — четверг 
 (в эпидсезон — понедельник и четверг)

 
 Антитела к Borrelia burgdorferi 
 (боррелиоз) (Ig G,IgM)
   

 1 рабочий день
 (возможно увеличение сроков до 2 раб. дней)
 постановка материала — четверг 
 (в эпидсезон — понедельник и четверг)

 

 Исследования на COVID-19

 Коронавирус, мазок из зева и носа, ПЦР      2 суток со дня забора. Постановка ежедневно, круглосуточно
 Коронавирус, кровь,  IgM, IgG, ИФА     2 суток со дня забора. Постановка ежедневно, круглосуточно

неожиданно высокий уровень сочетанной инфекции тихим гепатитом B

Наркомания. Авторская рукопись; доступно в PMC 2013 28 октября.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3810150

NIHMSID: NIHMS512815

Гэвин Барт

1 Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний Нью-Йорк, США

Паола Пикколо

2 Департамент медицины, больница Фатебенефрателли Изола Тиберина, Рим, Италия

Линци Чжан

3 Центр исследования СПИДа Аарона Даймонда, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

Центр исследований СПИДа, Институт биологии патогенов Китайской академии медицинских наук и Пекинский медицинский колледж, Пекин, Китай

Ира Якобсон

5 Гастроэнтерология и гепатология, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, США

Роберт А.

Schaefer

5 Гастроэнтерология и гепатология, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, США

Мэри Джин Крик

1 Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

1 The Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

2 Департамент медицины, Больница Фатебенефрателли Изола Тиберина, Рим, Италия

3 Центр исследования СПИДа Аарона Даймонда, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

4 Центр исследований СПИДа, Институт биологии патогенов Китайской академии медицинских наук и Пекинский медицинский колледж Союза, Пекин, Китай

5 Гастроэнтерология и гепатология, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, США

Для корреспонденции: Мэри Жанна Крик, Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний, Университет Рокфеллера, 1230 York Avenue, NY 10021 , США[email protected] Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на Addiction. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Цели

Определить распространенность вирусов гепатита A, B и C у пациентов, посещающих клинику поддерживающей метадоновой терапии в Нью-Йорке.

Окружение

Клиника обслуживания взрослых медицинского колледжа Вейл Корнелл, метадоновая программа, связанная с городской больницей.

Участники

Взрослые, бывшие наркоманы героина ( n = 103), проходят поддерживающую терапию метадоном.

Измерения

Маркеры вируса гепатита A [иммуноглобулин M (IgM) HAV и имуноглобулин G (IgG)], гепатита B [поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), поверхностные антитела гепатита B (HBsAb) и ядерные антитела гепатита B (HBcAb). )] и вируса гепатита С (HCVAb). Также были получены сывороточная аланинаминотрансфераза (ALT) и количественная РНК HCV. Качественное определение ДНК HBV и генотипа HCV было получено в подгруппе субъектов.

Результаты

Более 40% испытуемых имели маркеры для всех трех вирусов. HCVAb был наиболее распространенным (83,5%), за ним следовали HBcAb (65,0%), HAV IgG (46,1%) и HBsAb (41,1%). РНК гепатита С была обнаружена у 70,6% HCVAb-положительных субъектов. Хотя ни у одного субъекта не было HBsAg, ДНК HBV была обнаружена у 26,4% субъектов, прошедших эту меру; все ( n = 20) имели HBcAb в качестве единственного маркера HBV. Наличие ДНК HBV не влияло на АЛТ. Субъекты с РНК ВГС имели более высокие уровни АЛТ, чем пациенты без РНК ВГС.

Выводы

У большинства субъектов, получающих метадон, был по крайней мере один маркер вирусного гепатита, из них 41.8% имеют маркеры HAV, HBV и HCV. У четверти субъектов была скрытая инфекция HBV, определяемая как наличие ДНК HBV в отсутствие HBsAg. Эти предметы следует считать заразными и представлять опасность для здоровья населения.

Ключевые слова: Гепатит В, гепатит С, метадоновая поддерживающая терапия, скрытая инфекция, вирусный гепатит

ВВЕДЕНИЕ

Передача инфекционного гепатита при употреблении инъекционных наркотиков (ПИН) признана более 50 лет назад [1]. Ранние исследования нашей группы и других показали, что 85–95% нелеченных героиновых наркоманов и героиновых наркоманов, получающих поддерживающую терапию метадоном (ММТ), имели по крайней мере один серологический маркер вируса гепатита В (ВГВ) [2–4]. С открытием вируса гепатита С (ВГС) и последующим развитием серологических тестов было обнаружено, что 60–98% наркоманов и пациентов, получающих ММТ, имеют маркеры инфекции ВГС [5–8]. Ранее мы сообщали, что 60% пациентов с MMT имеют серологические маркеры обоих вирусов [9].В то время как инфекция вируса гепатита А (HAV) реже передается через ПИН, сообщалось о вспышках среди ПИН, а инфицирование на фоне ВГС увеличивает вероятность молниеносной печеночной недостаточности [10,11]. Недавние отчеты из сельской Германии и округа Лос-Анджелес, Калифорния, показали, что примерно у 30% ПИН есть маркеры всех трех вирусов [12,13].

Стандартный скрининг на вирусный гепатит включает определение сывороточных антител. Поскольку инфекция HAV, как правило, является ограниченным по времени заболеванием, наличие антител к HAV [иммуноглобулин G (IgG) к HAV] указывает на разрешенную инфекцию с продолжающейся иммунозащитой от повторного инфицирования. Поскольку вакцинация против HAV стимулирует продукцию IgG к HAV, стандартный скрининг на HAV не может отличить прошлую инфекцию от предшествующей иммунизации.

Стандартный скрининг на ВГС выявляет антитела (HCVAb), которые указывают на инфекцию, но не позволяют различить разрешенную и продолжающуюся инфекцию. Присутствие РНК HCV определяет текущую инфекцию и выявляется примерно у 75% тех, кто является HCVAb-положительным. В настоящее время вакцинация от ВГС отсутствует.

Как и ВГА, ВГВ обычно носит ограниченный по времени характер.Менее 5% взрослых, инфицированных ВГВ, заболевают хронической инфекцией, причем треть из них страдает серьезными заболеваниями, связанными с ВГВ [14]. Скрининг на HBV включает тесты на активную инфекцию [поверхностный антиген HBV (HBsAg) и ядро ​​антитела HBV, иммуноглобулин M (HBcAb IgM)] и иммунитет [поверхностное антитело HBV, HBsAb и ядро ​​антитела HBV IgG (HBcAb IgG)]. Вакцинация против HBV индуцирует HBsAb, тогда как инфекция HBV может индуцировать продукцию как HBsAb, так и HBcAb. Следовательно, присутствие поверхностного антитела в отсутствие ядра антитела обычно указывает на предшествующую вакцинацию.ДНК HBV присутствует во время активной инфекции (то есть во время положительного теста на HBsAg), но она не измеряется рутинно, за исключением тех, кому требуется мониторинг хронического HBV, и тех, кто находится в режиме лечения. За исключением необычных обстоятельств (см. Обсуждение скрытого HBV ниже), пациенты с предыдущей инфекцией HBV, у которых развился иммунитет (т. Е. Отрицательный HBsAg и положительный HbsAb, с HBcAb или без него), больше не имеют определяемой ДНК HBV.

Серологически тихая (также называемая скрытой или латентной) инфекция HBV определяется наличием вирусной ДНК в отсутствие HBsAg [15].Вирусная ДНК необходима для репликации вируса и, следовательно, для передачи информации. Однако большинство пациентов с «тихой» инфекцией HBV имеют HBcAb IgG-положительные [16]. Несмотря на то, что существует множество тестов для скрининга на ВГВ, стандартный скрининг ограничивается в основном тестом на инфекцию (HBsAg) и тестом на иммунитет (HBsAb) [14], поэтому общие клинические условия не включают HBcAb в свою панель скрининга. . Таким образом, возможно, что стандартный скрининг на HBV упустит важный ключ (например, HBcAb) к скрытой инфекции HBV.Это имеет клиническое значение, поскольку сыворотки пациентов с скрытой инфекцией ВГВ заразны, и у этих людей следует рассматривать текущую инфекцию ВГВ [17,18]. Хотя о крупных эпидемиологических исследованиях скрытой инфекции HBV не сообщалось, в нескольких небольших исследованиях была обнаружена связь между скрытой инфекцией HBV и плохой иммунокомпетентностью, употреблением инъекционных наркотиков и инфекцией HCV [19–21].

Настоящее исследование содержит данные о HAV, HBV, HCV и скрытой HBV-инфекции в когорте бывших опиатных наркоманов, получавших MMT, посещающих клинику обслуживания взрослых медицинского центра Weill Cornell в Нью-Йорке.

МЕТОДЫ

С ноября 2000 г. по сентябрь 2004 г. мы проводили тесты на серологические маркеры вирусного гепатита у бывших опиатных наркоманов, посещающих Клинику обслуживания взрослых медицинского центра Weill Cornell в Нью-Йорке, городскую программу MMT. Набор проводился лицом к лицу с пациентами врачом-исследователем и медсестрой. Пациентам и медицинскому персоналу также предлагалось несколько групповых занятий по вирусному гепатиту и исследованию. Клинический персонал мог направлять пациентов в ежедневные рабочие часы для получения дополнительной информации / участия в исследовании.Единственным исключением из участия в исследовании была невозможность дать информированное согласие. Исследования начинались только после одобрения соответствующих комитетов по обзору Рокфеллеровского университета и Медицинского колледжа Вейл Корнелл и проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией 1975 года, пересмотренной в 1983 году.

После получения письменного информированного согласия мы проверили 103 субъекта на предмет пригодности. Антитело HAV (HAVAb IgM и IgG), поверхностный антиген HBV (HBsAg), ядро ​​антитела HBV (HBcAb IgM и IgG), поверхностное антитело HBV (HBsAb) и РНК HCV (РНК 3 HCV.0 bDNA IVD, нижний предел обнаружения 2500 копий / мл; Bayer Diagnostics, Беркли, Калифорния, США). Тридцать три субъекта также предоставили отдельное согласие на тестирование на антитела к ВИЧ. Также определяли уровень АЛТ в сыворотке (верхний предел нормы 37 МЕ / мл).

Из-за бюджетных ограничений мы смогли протестировать только первых 79 последовательных субъектов, включенных в исследование на ДНК HBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (диапазон обнаружения 1,0 × 10 2 — 1,0 × 10 9 копий / мл).Этот анализ на основе молекулярных маяков был разработан и утвержден одним из авторов (LZ), хорошо коррелирует с COBAS AMPLICOR HBV Monitor [22] и предлагает более широкий диапазон обнаружения, чем любой отдельный доступный коммерческий анализ (комбинированный диапазон для нескольких продуктов: 2,0 × 10 2 — 5,0 × 10 9 ) [23]. Тихий HBV был определен как присутствие ДНК HBV в отсутствие HBsAg [15]. За исключением случаев, указанных выше, все лабораторные исследования были выполнены в клинических лабораториях Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга (Нью-Йорк, Нью-Йорк, США).

Данные о вирусных маркерах отсутствовали у разных людей либо из-за недостаточного размера образца для выполнения теста, либо из-за того, что тест не был проведен. Из 103 участников у одного субъекта не было данных о HAV, у девяти не было данных о HBsAb, а у одного не было данных о РНК HCV. У двух из 79 субъектов, протестированных на ДНК HBV, отсутствовали данные. Ни один субъект не тестировался на HBeAg, HBeAb или HDV.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средняя клиническая перепись за период исследования составила 210 человек.Всего в исследовании приняли участие 103 человека. Шестьдесят семь процентов субъектов были мужчинами, а средний возраст составлял 46 лет [диапазон 22–71; стандартное отклонение (8,7). 57% составляли европеоид, 11% афроамериканец, 29% латиноамериканец и 3% принадлежали к другой или нераскрытой этнической принадлежности. Демографические данные субъектов исследования не отличались от демографических данных пациентов клиники, которые не участвовали. в исследовании

Ни один из субъектов в этом исследовании не был положительным на HBsAg.Показано преобладание маркеров антител для HAV, HBV и HCV.46% (48 из 102) пациентов были положительными по HAV IgG (ни у одного из субъектов не было HAV IgM). Хотя в клинике не проводилась вакцинация против ВГА, у нас нет документации о количестве субъектов, которые могли пройти вакцинацию где-либо еще. Семьдесят процентов ( n = 72) всех субъектов имели по крайней мере один серологический маркер вируса гепатита B (данные о количестве субъектов, получивших вакцинацию против HBV, отсутствуют, хотя только семь субъектов имели HBsAb в качестве единственного маркера HBV).У девяноста одного субъекта были полные наборы данных по всем вирусным маркерам; из них 41,8% ( n = 38) имели маркеры для всех трех вирусов (). Антитела к ВИЧ были обнаружены у трех из 33 испытуемых.

Таблица 1

Распространенность маркеров вирусных гепатитов.

n = 95

HAV IgM HAV IgG HBsAg HBsAb HBcAb HCVAb
n = 103 n = 103
0/102 = 0% 47/102 = 46.1% 0/103 = 0% 39/95 = 41,1% 67/103 = 65,0% 86/103 = 83,5%

Таблица 2

Распространенность маркеров вирусного гепатита в подмножество субъектов, для которых были доступны полные данные по всем трем вирусам.

Вирусные маркеры Субъекты (n = 91)
Нет 11/91 = 12,1%
Только HAV 0/9116 = 0% 1/91 = 1.1%
только HCV 10/91 = 11,0%
только HAV + HBV 3/91 = 3,3%
только HAV + HCV 4/91 = 4,4%
только HBV + HCV 24/91 = 26,4%
HAV + HBV + HCV 38/91 = 41,8%

РНК вируса гепатита C была обнаружена у 70,6% пациентов с HCVAb ( n = 86). Связи между вирусной нагрузкой ВГС и количеством серологических маркеров вирусного гепатита не было (данные не показаны).РНК HCV (4470 копий / мл) была обнаружена у субъекта, отрицательного по HCVAb, который ранее прошел абляционную химиотерапию лимфомы. Этот субъект также был отрицательным по всем другим маркерам антител вирусного гепатита, несмотря на то, что он описал отдаленный анамнез «сывороточного гепатита». Из-за бюджетных ограничений только первые 43 субъекта с положительной реакцией на РНК ВГС прошли генотипирование. Тридцать два субъекта имели генотип 1, пять субъектов имели генотип 2a, пять субъектов имели генотип 2b и один субъект имел генотип 3.

Данные о ДНК HBV доступны для первых 77 субъектов, включенных в исследование ().Двадцать шесть процентов ( n = 20) были положительными по HBV-ДНК. Все 20 субъектов имели анти-HBcAb в качестве единственного маркера HBV. Пять (8,7%) из 57 субъектов, отрицательных по ДНК HBV, имели HBcAb в качестве единственного маркера HBV. Шестьдесят пять процентов и 59% испытуемых с положительной ДНК HBV и отрицательной ДНК HBV, соответственно, также были положительными по РНК HCV.

Таблица 3

Статус маркера вируса гепатита B (HBV) и ДНК HBV.

HBsAb
HBcAb
HBsAb +
HBcAb
HBsAb +
HBc1616 +
HBc16 +

6 HBcAb

ДНК HBV + ( n = 20) 0 0 0 20
HBV-ДНК — ( n = 57) 17

17

24 * 5 *

Тестирование на ВИЧ было проведено у 23 из 77 субъектов, которые также были протестированы на ДНК HBV.Антитела против ВИЧ были обнаружены у трех из этих субъектов. Из 17 испытуемых, прошедших тестирование на ВИЧ и имевших отрицательный результат на ДНК ВГВ, только один был ВИЧ-положительным. Из шести испытуемых, прошедших тестирование на ВИЧ и имеющих положительную реакцию на ДНК ВГВ, двое были ВИЧ-положительными.

В 77 субъектах с данными, доступными как для РНК ВГС, так и для ДНК ВГВ, мы использовали дисперсионный анализ факторного дизайна 2 × 2, чтобы выяснить, влияет ли вирусный статус на уровни сывороточной АЛТ (). Уровни сывороточной АЛТ были значительно выше у субъектов с РНК ВГС, чем у лиц без РНК ВГС ( F 1,73 = 11.4, P < 0,01). Присутствие ДНК HBV не влияло на уровни ALT, и не было эффекта взаимодействия между РНК HCV и ДНК HBV на уровни ALT.

Таблица 4

Уровни аланинаминотрансферазы в сыворотке по ДНК вируса гепатита B (HBV) и статусу РНК HCV. Средние значения (стандартное отклонение) даны в МЕ / мл.

902

ОБСУЖДЕНИЕ

Наличие серологических маркеров вирусного гепатита является обычным явлением у потребителей инъекционных наркотиков. Это исследование показало, что 83,5% бывших наркоманов, посещавших одну клинику поддерживающей метадоновой терапии, были положительными на ВГСAb. Этот вывод согласуется с несколькими сообщениями об аналогичных популяциях во всем мире [24–27].Наличие маркеров HBV-инфекции у 72,3% и маркеров HBV и HCV у 68,2% пациентов с полными наборами данных также согласуется с другими сообщениями [28,29]. У 42% пациентов были маркеры для всех трех вирусов, что выше, чем распространенность, о которой сообщалось в двух недавних исследованиях [12,13]. Интересно, что у 41% пациентов с маркерами HBV HBcAb был единственным маркером HBV. Хотя ни один из 103 субъектов не был HBsAg-положительным, от 65% до 80% пациентов, принимавших только HBcAb, имели скрытую инфекцию HBV.

Употребление инъекционных наркотиков было известным фактором риска вирусного гепатита более 50 лет, и высокая распространенность вирусного гепатита, в частности, у пациентов, получающих метадон, была документально подтверждена более 35 лет назад. Однако в нескольких исследованиях одновременно оценивались маркеры HAV, HBV и HCV у ПИН. Реймер и др. . недавно опубликованные результаты, аналогичные нашим, применительно к популяции ПИН, участвующей в программе опиатной детоксикации в сельской Германии [13]. Однако в этом исследовании маркеров для всех трех вирусов было 32.9% по сравнению с 41,8% в этом исследовании. Эта разница может быть связана с более старшим возрастом исследуемой популяции (в среднем 46 лет против 28 лет). Фактически, в исследовании Реймера, пожилой возраст был связан с большей распространенностью вирусных маркеров. В предыдущем отчете мы также обнаружили, что пожилой возраст на момент перехода на поддерживающую терапию метадоном был связан с повышенной распространенностью ВГС [7]. Распространенность всех трех вирусов в нашем исследовании также выше, чем сообщалось Fisher et al . среди потребителей инъекционных наркотиков в Калифорнии со средним возрастом (46 лет), аналогичным нашей группе [12].Одним из объяснений этих различий является то, что мы измерили несколько маркеров HBV, тогда как Фишер и Реймер тестировали только HBcAb. Однако это не может полностью объяснить разницу, поскольку только у одного из наших пациентов с маркерами для всех трех вирусов HBsAb был единственным маркером HBV.

По сравнению с предыдущими исследованиями маркеров гепатита у ПИН, наше исследование имеет относительно небольшой размер выборки. Наши результаты подкрепляются одновременным измерением маркеров HAV, HBV и HCV в популяции, получающей метадон.Предыдущие исследования всех трех маркеров либо не отражали пациентов, получающих метадон, либо включали относительно небольшое количество пациентов, принимавших метадон, но не предоставляли данных подгруппы по этой популяции. В отличие от предыдущих сообщений о множественных маркерах гепатита у ПИН или пациентов, принимающих метадон, мы также проверили наличие РНК ВГС и, в подгруппе пациентов, ДНК ВГВ. Важным открытием этого дополнительного подхода, оказавшим большое влияние на общественное здравоохранение, была высокая распространенность скрытой инфекции HBV, проявляющейся только ДНК HBV в отсутствие HBsAg.

Есть три основные гипотезы, объясняющие изолированное обнаружение только HBcAb IgG. Одна из возможностей состоит в том, что люди могли недавно вылечиться от острой инфекции HBV и что сыворотка была проанализирована в течение периода времени после исчезновения HBsAg, но до появления HBsAb. Это маловероятно, учитывая возраст нашей популяции пациентов и их обширный анамнез употребления наркотиков до и сокращение употребления наркотиков после перехода на поддерживающую терапию метадоном, что заставило бы нас ожидать, что острая инфекция HBV произошла за годы до тестирования, проведенного в эта учеба.

Второе объяснение состоит в том, что только HBcAb отражает отдаленную инфекцию HBV, и с тех пор экспрессия HBsAb упала ниже уровня обнаружения анализа. Эта гипотеза привлекательна для популяции MMT, поскольку употребление героина подавляет активность естественных клеток-киллеров, ключевого элемента иммунного ответа на HBV, и это подавление может занять несколько лет при MMT, чтобы нормализоваться [30]. Хотя это может быть возможным, прошлое присутствие или неопределяемые уровни HBsAb, вероятно, нейтрализовали бы любую существующую ДНК HBV, тем самым уменьшив шансы на обнаружение ДНК HBV.Кроме того, интеркуррентное заболевание (например, ВИЧ и рак) также может привести к снижению иммунодефицита с реактивацией HBV; однако у нашего населения низкий уровень распространения ВИЧ.

Третья гипотеза состоит в том, что только HBcAb является признаком хронической инфекции HBV. Наличие HBV-ДНК у 80% наших пациентов, получающих только HBcAb, делает эту гипотезу привлекательной. Кроме того, недавний метаанализ нескольких небольших исследований различных популяций, у которых был изолирован HBcAb, подтверждает эту гипотезу [31].

Клиническое значение самого тихого HBV неизвестно. При обнаружении уровни ДНК HBV в «молчаливом» HBV низкие (фактически, ниже уровня обнаружения стандартных коммерческих тестов). При ВГВ прогрессирование заболевания и риск развития гепатоцеллюлярной карциномы связаны с вирусной нагрузкой ВГВ с 10-летней кумулятивной заболеваемостью гепатоцеллюлярной карциномой менее 1% у субъектов с числом копий менее 300 копий / мл [32].

Хотя ПИН являются фактором риска инфекций ВГВ и ВГС, и каждая из них может привести к хроническому заболеванию печени, текущее исследование показало, что только ВГС оказывает значительное влияние на уровни АЛТ у коинфицированных субъектов.Однако несколько сообщений указывают на то, что, несмотря на незначительное влияние коинфекции на АЛТ, у лиц с коинфекцией наблюдается повышенная распространенность подтвержденного биопсией заболевания печени [33–36]. У пациентов с хронической инфекцией ВГС также имеется несколько сообщений о том, что скрытая коинфекция ВГВ снижает ответ на стандартную монотерапию интерфероном и увеличивает частоту гепатоцеллюлярной карциномы [36–38].

Наше исследование ограничено использованием высокочувствительного качественного, а не количественного анализа ДНК HBV.Используя анализ HBV-ДНК, аналогичный нашему, Torbenson et al . обнаружили, что ни у одного из 81 потребителя инъекционных наркотиков с «тихим» HBV не было обнаруживаемой ДНК HBV при параллельном тестировании с менее чувствительным коммерческим анализом (нижний предел обнаружения 200 копий / мл) [39]. В совокупности результаты показывают, что скрытая инфекция HBV у ПИН существует при очень низкой вирусной нагрузке и не может способствовать прогрессированию заболевания печени, связанного с HBV. Тем не менее, этих пациентов следует считать заразными и, следовательно, представлять риск для общественного здоровья, особенно если они не получают эффективного лечения их опиатной зависимости.

Наши выводы имеют некоторые ограничения. У нас было несколько случаев отсутствия данных или данных только по подгруппам предметов. Отсутствующие данные были случайными по появлению, и данные подгруппы (то есть ДНК HBV и генотип HCV) были получены у последовательных субъектов, что снизило вероятность ошибки отбора. У нас были ограниченные возможности тестирования на ВИЧ, что ограничивало нашу способность оценивать влияние серологического статуса ВИЧ на вирусный гепатит. Мы также не тестировали наличие HBeAg или HBeAb, маркеров, указывающих на статус репликации вируса.Однако наличие ДНК HBV само по себе устраняет это. Наконец, наш анализ ДНК HBV не выявил вирусной нагрузки, что затрудняет оценку возможного влияния уровня ДНК HBV на степень поражения печени.

Клинические последствия этого исследования требуют дальнейших исследований. Существуют лекарства для лечения HBV, но их роль в лечении пациента с тихой инфекцией HBV обычно считается ненужной. Однако неизвестно, уменьшит ли лечение «тихого» HBV более выраженную патологию печени, наблюдаемую у пациентов, коинфицированных «тихим» HBV и HCV.Наконец, поскольку устойчивый вирусный ответ на текущие схемы лечения ВГС остается на уровне 50–60%, а профиль побочных эффектов лекарств, используемых для лечения ВГС, заставляет некоторых пациентов снижать или прекращать лечение, преимущество обычно хорошо переносимых супрессивных терапий ВГВ у пациентов с ВГС-инфекцией с скрытой коинфекцией ВГВ следует дополнительно исследовать.

Хотя клинические последствия исследования требуют дальнейшего изучения, очевидно, что наши результаты имеют важное значение для общественного здравоохранения.Кампании вакцинации и просвещение пациентов снизили заболеваемость ВГВ, и скрининг на ВГВ стал основным началом этих усилий. Однако стандартные стратегии скрининга не позволяют выявить потенциально большую популяцию с тихим ВГВ. Поэтому клиники, которые проводят скрининг на HBV с использованием только HBsAg и HBsAb, могут пожелать рассмотреть возможность добавления теста HBcAb или замены тестирования HBsAb на HBcAb. Клиники могут также пожелать активизировать свои усилия по профилактике, проводя вакцинацию против HBV на месте, что, как мы ранее показали, возможно в клинических условиях MMT [40].Наконец, пациенты с тихим ВГВ заразны и должны быть осведомлены о путях передачи и профилактике.

В заключение, вирусный гепатит широко распространен среди ПИН, а ПИН являются основной причиной новой инфекции вирусного гепатита. Таким образом, учреждения по лечению наркозависимости, такие как ММТ, находятся на переднем крае выявления и профилактики заболеваний, и осведомленность о скрытом ВГВ должна распространяться среди наркозависимых.

Выражение признательности

Эта работа была частично поддержана Национальными институтами здравоохранения (NIH) — Национальным институтом по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA), грантом за научные исследования K05-DA00049, грантом NIH-NIDA на исследования P60-DA05130, Общим клиническим исследовательским центром M01 -RR00102, Управление по борьбе с наркотиками штата Нью-Йорк и Integrated Therapeutics Group, Inc.Мы благодарны за поддержку доктору Аарону Уэллсу, бывшему директору клиники обслуживания взрослых Медицинского колледжа Вейлла Корнелла.

Ссылки

1. Стейгманн Ф., Хайман С., Голдблум Р. Инфекционный гепатит (гомологичный сывороточный тип) у наркоманов. Гастроэнтерология. 1950; 15: 642–6. [PubMed] [Google Scholar] 2. Крик М.Дж., Додес Л., Кейн С., Ноблер Дж., Мартин Р. Долгосрочная поддерживающая терапия метадоном: влияние на функцию печени. Ann Intern Med. 1972; 77: 598–602. [PubMed] [Google Scholar] 3.Миллер DJ, Клебер Х., Блумер-младший. Хронический гепатит, связанный со злоупотреблением наркотиками: значение вируса гепатита В. Yale J Biol Med. 1979; 52: 135–40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Новик Д.М., Гелб А.М., Стенгер Р.Дж., Янковиц С.Р., Адельсберг Б., Шато Ф. и др. Серологические исследования гепатита В у потребителей наркотиков с хроническим заболеванием печени. Am J Gastroenterol. 1981; 75: 111–15. [PubMed] [Google Scholar] 5. Селви Л.А., Дентон М., Плант А.Дж. Заболеваемость и распространенность гепатита С среди клиентов метадоновой клиники в Брисбене: факторы, влияющие на серостатический статус гепатита С.Aust NZ J Public Health. 1997; 21: 102–4. [PubMed] [Google Scholar] 6. Крофтс Н., Нигро Л., Оман К., Стивенсон Э., Шерман Дж. Поддерживающая терапия метадоном и вирусная инфекция гепатита С среди потребителей инъекционных наркотиков. Зависимость. 1997; 92: 999–1005. [PubMed] [Google Scholar] 7. Пикколо П., Борг Л., Лин А., Мелиа Д., Хо А., Крик М.Дж. Коинфекция вируса гепатита С и вируса иммунодефицита человека-1 у бывших героиновых наркоманов при поддерживающем лечении метадоном. J Addict Dis. 2002; 21: 55–66. [PubMed] [Google Scholar] 8. Сильвестр Д.Л.Лечение гепатита С у пациентов поддерживающей метадон: промежуточный анализ. Зависимость от наркотиков и алкоголя. 2002. 67: 117–23. [PubMed] [Google Scholar] 9. Барт Дж., Борг Л., Пикколо П., Уэллс А., Хо А., Чжан Л. и др. Текущая распространенность серологических маркеров гепатита A, B и C и ВИЧ-1 у бывших опиатных наркоманов, получающих поддерживающую терапию метадоном (MMTP). 2001; 63: S12. [Google Scholar] 11. Венто С., Гарофано Т., Рензини С., Кайнелли Ф., Казали Ф., Жиронци Г. и др. Фульминантный гепатит, связанный с суперинфекцией вируса гепатита А, у пациентов с хроническим гепатитом С.N Engl J Med. 1998. 338: 286–90. [PubMed] [Google Scholar] 12. Фишер Д.Г., Рейнольдс Г.Л., Яффе А., Перес М.Дж. Коинфекция гепатита и вируса иммунодефицита человека среди потребителей инъекционных наркотиков в округе Лос-Анджелес, Калифорния. J Addict Dis. 2006; 25: 25–32. [PubMed] [Google Scholar] 13. Реймер Дж., Лоренцен Дж., Баец Б., Фишер Б., Рем Дж., Хаасен С. и др. Множественный вирусный гепатит у потребителей инъекционных наркотиков и связанные с ним факторы риска. J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22: 80–5. [PubMed] [Google Scholar] 14. Лок А.С., МакМахон Б.Дж.Хронический гепатит Б. Гепатология. 2007. 45: 507–39. [PubMed] [Google Scholar] 15. Гроб П., Джилг В., Борнхак Х., Геркен Г., Герлих В., Гюнтер С. и др. Серологический образец «только анти-HBc»: отчет о семинаре. J Med Virol. 2000; 62: 450–5. [PubMed] [Google Scholar] 16. Ху KQ. Оккультная вирусная инфекция гепатита В и ее клинические последствия. J Viral Hepat. 2002; 9: 243–57. [PubMed] [Google Scholar] 17. Hoofnagle JH, Seeff LB, Bales ZB, Zimmerman HJ. Гепатит типа B после переливания крови, содержащей антитела к корному антигену гепатита B.N Engl J Med. 1978; 298: 1379–83. [PubMed] [Google Scholar] 18. Сайто Т., Синдзава Х., Учида Т., Кавамата О, Хонма С., Ватанабе Х. и др. Количественный анализ ДНК низкоуровневой виремии гепатита B у двух пациентов с серологически отрицательным хроническим гепатитом B. J Med Virol. 1999. 58: 325–31. [PubMed] [Google Scholar] 19. Санчес-Кихано А., Хореги Дж. И., Леал М., Пинеда Дж. А., Кастилья А., Абад М. А. и др. Скрытая инфекция вируса гепатита B у субъектов со стойкой изолированной реактивностью против HBc. J Hepatol. 1993; 17: 288–93.[PubMed] [Google Scholar] 20. Джилг В., Зигер Э., Заховал Р., Шатцл Х. Лица с антителами против корового антигена гепатита В в качестве единственного серологического маркера инфекции гепатита В: высокий процент носителей вируса гепатита В и С. J Hepatol. 1995; 23: 14–20. [PubMed] [Google Scholar] 21. Барт Дж., Пикколо П., Уэллс А., Хо А., Чжан Л., Хэнди С. и др. Коинфекция вируса гепатита С и серологически скрытого вируса гепатита В у бывших наркоманов при поддерживающей терапии метадоном (ММТ) Гепатология.2002; 36: 354A. [Google Scholar] 22. Sum SS-M, Wong DK-H, Yuen MF, Yuan HJ, Yu J, Lai CL и др. Анализ ПЦР в реальном времени с использованием молекулярного маяка для количественного определения ДНК вируса гепатита В. J Clin Microbiol. 2004; 42: 3438–40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Mommenja-Marin H, Mondou E, Blum M, Rousseau F. Сывороточная ДНК HBV как маркер эффективности во время терапии хронической инфекции HBV: анализ и обзор литературы. Гепатология. 2003. 37: 1309–19. [PubMed] [Google Scholar] 24. Weissenbacher M, Rossi D, Radulich G, Sosa-Estani S, Vila M, Vivas E, et al.Высокая распространенность передаваемых с кровью вирусов среди уличных потребителей инъекционных наркотиков из Буэнос-Айреса, Аргентина. Clin Infect Dis. 2003; 37: S348 – S352. [PubMed] [Google Scholar] 25. Njoh J, Zimmo S. Распространенность антител к вирусу гепатита C у наркозависимых пациентов в Джидде, Саудовская Аравия. East Afr Med J. 1997; 74: 89–91. [PubMed] [Google Scholar] 26. Luksamijarulkul P, Plucktaweesak S. Высокая распространенность гепатита C среди лиц, злоупотребляющих внутривенными наркотиками в Таиланде, и качественный анализ риска. Юго-Восточная Азия J Trop Med Public Health.1996. 27: 654–8. [PubMed] [Google Scholar] 27. Голдберг Д., Камерон С., Макменамин Дж. Распространенность антител к вирусу гепатита С среди потребителей инъекционных наркотиков в Глазго снизилась, но остается высокой. Commun Dis Public Health. 1998; 1: 95–7. [PubMed] [Google Scholar] 28. Теннант Ф., Молл Д. Распространенность маркеров гепатита A, B, C и D и нарушения функции печени у наркоманов, употребляющих героин внутривенно. J Addict Dis. 1995; 14: 35–49. [PubMed] [Google Scholar] 29. Fingerhood MI, Jasinski DR, Sullivan JT. Распространенность гепатита С среди химически зависимого населения.Arch Intern Med. 1993; 153: 2025–2030. [PubMed] [Google Scholar] 30. Новик Д.М., Очшорн М., Гали В., Кроксон Т.С., Мерсер В.Д., Чиорацци Н. и др. Активность естественных клеток-киллеров и субпопуляции лимфоцитов у лиц, злоупотребляющих героином парентерально, и пациентов, длительно принимающих метадон. J Pharmacol Exp Ther. 1989; 250: 606–10. [PubMed] [Google Scholar] 31. Брехот С., Тьер В., Кремсдорф Д., Налпас Б., Поль С., Патерлини-Брехот П. Стойкая инфекция вируса гепатита В у субъектов без поверхностного антигена гепатита В: клинически значимая или чисто «скрытая»? Гепатология.2001; 34: 194–203. [PubMed] [Google Scholar] 32. Chen CJ, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN и др. Риск гепатоцеллюлярной карциномы через биологический градиент сывороточного уровня ДНК вируса гепатита В. ДЖАМА. 2006; 295: 65–73. [PubMed] [Google Scholar] 33. Зигнего А.Л., Фонтана Р., Пулити С., Барбагли С., Монти М., Каречиа Дж. И др. Актуальность неявной коинфекции вирусом гепатита B у леченных альфа-интерфероном пациентов с хроническим гепатитом, вызванным вирусом гепатита С. J Med Virol. 1997; 51: 313–18. [PubMed] [Google Scholar] 34.Cacciola I, Pollicino T, Squadrito G, Cerenzia G, Orlando ME, Raimondo G. Оккультная вирусная инфекция гепатита B у пациентов с хроническим гепатитом C. N Engl J Med. 1999; 341: 22–6. [PubMed] [Google Scholar] 35. Фукуда Р., Ишимура Н., Ниигаки М., Хамамото С., Сато С., Танака С. и др. Серологически тихая коинфекция вируса гепатита В у пациентов с хроническим заболеванием печени, ассоциированным с вирусом гепатита С: клиническое и вирусологическое значение. J Med Virol. 1999; 58: 201–7. [PubMed] [Google Scholar] 36.Sagnelli E, Coppola N, Scolastico C, Mogavero AR, Filippini P, Piccinino F. Генотип ВГС и «тихая» коинфекция HBV: два основных фактора риска более тяжелого заболевания печени. J Med Virol. 2001; 64: 350–5. [PubMed] [Google Scholar] 37. Саньелли Э., Коппола Н., Сколастико С., Могаверо А.Р., Станцион М., Филиппини П. и др. Изолированный анти-HBc при хроническом гепатите C предсказывает плохой ответ на лечение интерфероном. J Med Virol. 2001; 65: 681–7. [PubMed] [Google Scholar] 38. Squadrito G, Pollicino T, Cacciola I, Caccamo G, Villari D, La Masa T и др.Инфекция, вызванная оккультным вирусом гепатита В, связана с развитием гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хроническим гепатитом С. Рак. 2006; 106: 1326–30. [PubMed] [Google Scholar] 39. Торбенсон М., Каннангай Р., Астемборски Дж., Стратди С.А., Влахов Д., Томас Д.Л. Высокая распространенность скрытого гепатита B среди потребителей инъекционных наркотиков в Балтиморе. Гепатология. 2004; 39: 51–7. [PubMed] [Google Scholar] 40. Борг Л., Хури Е., Уэллс А., Мелия Д., Бергаса Н. В., Хо А. и др. Бывшие героиновые наркоманы, получающие метадон, в том числе те, кто имеет серопозитивную реакцию на ВИЧ-1, соблюдают вакцинацию против гепатита В и отвечают на нее.Зависимость. 1999; 94: 489–93. [PubMed] [Google Scholar]

неожиданно высокий уровень сочетанной инфекции тихим гепатитом B

Зависимость. Авторская рукопись; доступно в PMC 2013 28 октября.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3810150

NIHMSID: NIHMS512815

Гэвин Барт

1 Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний Нью-Йорк, США

Паола Пикколо

2 Департамент медицины, больница Фатебенефрателли Изола Тиберина, Рим, Италия

Линци Чжан

3 Центр исследования СПИДа Аарона Даймонда, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

Центр исследований СПИДа, Институт биологии патогенов Китайской академии медицинских наук и Пекинский медицинский колледж, Пекин, Китай

Ира Якобсон

5 Гастроэнтерология и гепатология, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, США

Роберт А.Schaefer

5 Гастроэнтерология и гепатология, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, США

Мэри Джин Крик

1 Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

1 The Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

2 Департамент медицины, Больница Фатебенефрателли Изола Тиберина, Рим, Италия

3 Центр исследования СПИДа Аарона Даймонда, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

4 Центр исследований СПИДа, Институт биологии патогенов Китайской академии медицинских наук и Пекинский медицинский колледж Союза, Пекин, Китай

5 Гастроэнтерология и гепатология, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, США

Для корреспонденции: Мэри Жанна Крик, Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний, Университет Рокфеллера, 1230 York Avenue, NY 10021 , США[email protected] Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на Addiction. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Цели

Определить распространенность вирусов гепатита A, B и C у пациентов, посещающих клинику поддерживающей метадоновой терапии в Нью-Йорке.

Окружение

Клиника обслуживания взрослых медицинского колледжа Вейл Корнелл, метадоновая программа, связанная с городской больницей.

Участники

Взрослые, бывшие наркоманы героина ( n = 103), проходят поддерживающую терапию метадоном.

Измерения

Маркеры вируса гепатита A [иммуноглобулин M (IgM) HAV и имуноглобулин G (IgG)], гепатита B [поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), поверхностные антитела гепатита B (HBsAb) и ядерные антитела гепатита B (HBcAb). )] и вируса гепатита С (HCVAb). Также были получены сывороточная аланинаминотрансфераза (ALT) и количественная РНК HCV. Качественное определение ДНК HBV и генотипа HCV было получено в подгруппе субъектов.

Результаты

Более 40% испытуемых имели маркеры для всех трех вирусов.HCVAb был наиболее распространенным (83,5%), за ним следовали HBcAb (65,0%), HAV IgG (46,1%) и HBsAb (41,1%). РНК гепатита С была обнаружена у 70,6% HCVAb-положительных субъектов. Хотя ни у одного субъекта не было HBsAg, ДНК HBV была обнаружена у 26,4% субъектов, прошедших эту меру; все ( n = 20) имели HBcAb в качестве единственного маркера HBV. Наличие ДНК HBV не влияло на АЛТ. Субъекты с РНК ВГС имели более высокие уровни АЛТ, чем пациенты без РНК ВГС.

Выводы

У большинства субъектов, получающих метадон, был по крайней мере один маркер вирусного гепатита, из них 41.8% имеют маркеры HAV, HBV и HCV. У четверти субъектов была скрытая инфекция HBV, определяемая как наличие ДНК HBV в отсутствие HBsAg. Эти предметы следует считать заразными и представлять опасность для здоровья населения.

Ключевые слова: Гепатит В, гепатит С, метадоновая поддерживающая терапия, скрытая инфекция, вирусный гепатит

ВВЕДЕНИЕ

Передача инфекционного гепатита при употреблении инъекционных наркотиков (ПИН) признана более 50 лет назад [1].Ранние исследования нашей группы и других показали, что 85–95% нелеченных героиновых наркоманов и героиновых наркоманов, получающих поддерживающую терапию метадоном (ММТ), имели по крайней мере один серологический маркер вируса гепатита В (ВГВ) [2–4]. С открытием вируса гепатита С (ВГС) и последующим развитием серологических тестов было обнаружено, что 60–98% наркоманов и пациентов, получающих ММТ, имеют маркеры инфекции ВГС [5–8]. Ранее мы сообщали, что 60% пациентов с MMT имеют серологические маркеры обоих вирусов [9].В то время как инфекция вируса гепатита А (HAV) реже передается через ПИН, сообщалось о вспышках среди ПИН, а инфицирование на фоне ВГС увеличивает вероятность молниеносной печеночной недостаточности [10,11]. Недавние отчеты из сельской Германии и округа Лос-Анджелес, Калифорния, показали, что примерно у 30% ПИН есть маркеры всех трех вирусов [12,13].

Стандартный скрининг на вирусный гепатит включает определение сывороточных антител. Поскольку инфекция HAV, как правило, является ограниченным по времени заболеванием, наличие антител к HAV [иммуноглобулин G (IgG) к HAV] указывает на разрешенную инфекцию с продолжающейся иммунозащитой от повторного инфицирования.Поскольку вакцинация против HAV стимулирует продукцию IgG к HAV, стандартный скрининг на HAV не может отличить прошлую инфекцию от предшествующей иммунизации.

Стандартный скрининг на ВГС выявляет антитела (HCVAb), которые указывают на инфекцию, но не позволяют различить разрешенную и продолжающуюся инфекцию. Присутствие РНК HCV определяет текущую инфекцию и выявляется примерно у 75% тех, кто является HCVAb-положительным. В настоящее время вакцинация от ВГС отсутствует.

Как и ВГА, ВГВ обычно носит ограниченный по времени характер.Менее 5% взрослых, инфицированных ВГВ, заболевают хронической инфекцией, причем треть из них страдает серьезными заболеваниями, связанными с ВГВ [14]. Скрининг на HBV включает тесты на активную инфекцию [поверхностный антиген HBV (HBsAg) и ядро ​​антитела HBV, иммуноглобулин M (HBcAb IgM)] и иммунитет [поверхностное антитело HBV, HBsAb и ядро ​​антитела HBV IgG (HBcAb IgG)]. Вакцинация против HBV индуцирует HBsAb, тогда как инфекция HBV может индуцировать продукцию как HBsAb, так и HBcAb. Следовательно, присутствие поверхностного антитела в отсутствие ядра антитела обычно указывает на предшествующую вакцинацию.ДНК HBV присутствует во время активной инфекции (то есть во время положительного теста на HBsAg), но она не измеряется рутинно, за исключением тех, кому требуется мониторинг хронического HBV, и тех, кто находится в режиме лечения. За исключением необычных обстоятельств (см. Обсуждение скрытого HBV ниже), пациенты с предыдущей инфекцией HBV, у которых развился иммунитет (т. Е. Отрицательный HBsAg и положительный HbsAb, с HBcAb или без него), больше не имеют определяемой ДНК HBV.

Серологически тихая (также называемая скрытой или латентной) инфекция HBV определяется наличием вирусной ДНК в отсутствие HBsAg [15].Вирусная ДНК необходима для репликации вируса и, следовательно, для передачи информации. Однако большинство пациентов с «тихой» инфекцией HBV имеют HBcAb IgG-положительные [16]. Несмотря на то, что существует множество тестов для скрининга на ВГВ, стандартный скрининг ограничивается в основном тестом на инфекцию (HBsAg) и тестом на иммунитет (HBsAb) [14], поэтому общие клинические условия не включают HBcAb в свою панель скрининга. . Таким образом, возможно, что стандартный скрининг на HBV упустит важный ключ (например, HBcAb) к скрытой инфекции HBV.Это имеет клиническое значение, поскольку сыворотки пациентов с скрытой инфекцией ВГВ заразны, и у этих людей следует рассматривать текущую инфекцию ВГВ [17,18]. Хотя о крупных эпидемиологических исследованиях скрытой инфекции HBV не сообщалось, в нескольких небольших исследованиях была обнаружена связь между скрытой инфекцией HBV и плохой иммунокомпетентностью, употреблением инъекционных наркотиков и инфекцией HCV [19–21].

Настоящее исследование содержит данные о HAV, HBV, HCV и скрытой HBV-инфекции в когорте бывших опиатных наркоманов, получавших MMT, посещающих клинику обслуживания взрослых медицинского центра Weill Cornell в Нью-Йорке.

МЕТОДЫ

С ноября 2000 г. по сентябрь 2004 г. мы проводили тесты на серологические маркеры вирусного гепатита у бывших опиатных наркоманов, посещающих Клинику обслуживания взрослых медицинского центра Weill Cornell в Нью-Йорке, городскую программу MMT. Набор проводился лицом к лицу с пациентами врачом-исследователем и медсестрой. Пациентам и медицинскому персоналу также предлагалось несколько групповых занятий по вирусному гепатиту и исследованию. Клинический персонал мог направлять пациентов в ежедневные рабочие часы для получения дополнительной информации / участия в исследовании.Единственным исключением из участия в исследовании была невозможность дать информированное согласие. Исследования начинались только после одобрения соответствующих комитетов по обзору Рокфеллеровского университета и Медицинского колледжа Вейл Корнелл и проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией 1975 года, пересмотренной в 1983 году.

После получения письменного информированного согласия мы проверили 103 субъекта на предмет пригодности. Антитело HAV (HAVAb IgM и IgG), поверхностный антиген HBV (HBsAg), ядро ​​антитела HBV (HBcAb IgM и IgG), поверхностное антитело HBV (HBsAb) и РНК HCV (РНК 3 HCV.0 bDNA IVD, нижний предел обнаружения 2500 копий / мл; Bayer Diagnostics, Беркли, Калифорния, США). Тридцать три субъекта также предоставили отдельное согласие на тестирование на антитела к ВИЧ. Также определяли уровень АЛТ в сыворотке (верхний предел нормы 37 МЕ / мл).

Из-за бюджетных ограничений мы смогли протестировать только первых 79 последовательных субъектов, включенных в исследование на ДНК HBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (диапазон обнаружения 1,0 × 10 2 — 1,0 × 10 9 копий / мл).Этот анализ на основе молекулярных маяков был разработан и утвержден одним из авторов (LZ), хорошо коррелирует с COBAS AMPLICOR HBV Monitor [22] и предлагает более широкий диапазон обнаружения, чем любой отдельный доступный коммерческий анализ (комбинированный диапазон для нескольких продуктов: 2,0 × 10 2 — 5,0 × 10 9 ) [23]. Тихий HBV был определен как присутствие ДНК HBV в отсутствие HBsAg [15]. За исключением случаев, указанных выше, все лабораторные исследования были выполнены в клинических лабораториях Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга (Нью-Йорк, Нью-Йорк, США).

Данные о вирусных маркерах отсутствовали у разных людей либо из-за недостаточного размера образца для выполнения теста, либо из-за того, что тест не был проведен. Из 103 участников у одного субъекта не было данных о HAV, у девяти не было данных о HBsAb, а у одного не было данных о РНК HCV. У двух из 79 субъектов, протестированных на ДНК HBV, отсутствовали данные. Ни один субъект не тестировался на HBeAg, HBeAb или HDV.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средняя клиническая перепись за период исследования составила 210 человек.Всего в исследовании приняли участие 103 человека. Шестьдесят семь процентов субъектов были мужчинами, а средний возраст составлял 46 лет [диапазон 22–71; стандартное отклонение (8,7). 57% составляли европеоид, 11% афроамериканец, 29% латиноамериканец и 3% принадлежали к другой или нераскрытой этнической принадлежности. Демографические данные субъектов исследования не отличались от демографических данных пациентов клиники, которые не участвовали. в исследовании

Ни один из субъектов в этом исследовании не был положительным на HBsAg.Показано преобладание маркеров антител для HAV, HBV и HCV.46% (48 из 102) пациентов были положительными по HAV IgG (ни у одного из субъектов не было HAV IgM). Хотя в клинике не проводилась вакцинация против ВГА, у нас нет документации о количестве субъектов, которые могли пройти вакцинацию где-либо еще. Семьдесят процентов ( n = 72) всех субъектов имели по крайней мере один серологический маркер вируса гепатита B (данные о количестве субъектов, получивших вакцинацию против HBV, отсутствуют, хотя только семь субъектов имели HBsAb в качестве единственного маркера HBV).У девяноста одного субъекта были полные наборы данных по всем вирусным маркерам; из них 41,8% ( n = 38) имели маркеры для всех трех вирусов (). Антитела к ВИЧ были обнаружены у трех из 33 испытуемых.

Таблица 1

Распространенность маркеров вирусных гепатитов.

РНК HCV + * РНК HCV
ДНК HBV + n = 13 68.3 (55,0) n = 7 32,3 (19,7)
ДНК HBV n = 34 71,2 (55,8) n = 23 25,9 (12,2)

n = 95

HAV IgM HAV IgG HBsAg HBsAb HBcAb HCVAb
n = 103 n = 103
0/102 = 0% 47/102 = 46.1% 0/103 = 0% 39/95 = 41,1% 67/103 = 65,0% 86/103 = 83,5%

Таблица 2

Распространенность маркеров вирусного гепатита в подмножество субъектов, для которых были доступны полные данные по всем трем вирусам.

Вирусные маркеры Субъекты (n = 91)
Нет 11/91 = 12,1%
Только HAV 0/9116 = 0% 1/91 = 1.1%
только HCV 10/91 = 11,0%
только HAV + HBV 3/91 = 3,3%
только HAV + HCV 4/91 = 4,4%
только HBV + HCV 24/91 = 26,4%
HAV + HBV + HCV 38/91 = 41,8%

РНК вируса гепатита C была обнаружена у 70,6% пациентов с HCVAb ( n = 86). Связи между вирусной нагрузкой ВГС и количеством серологических маркеров вирусного гепатита не было (данные не показаны).РНК HCV (4470 копий / мл) была обнаружена у субъекта, отрицательного по HCVAb, который ранее прошел абляционную химиотерапию лимфомы. Этот субъект также был отрицательным по всем другим маркерам антител вирусного гепатита, несмотря на то, что он описал отдаленный анамнез «сывороточного гепатита». Из-за бюджетных ограничений только первые 43 субъекта с положительной реакцией на РНК ВГС прошли генотипирование. Тридцать два субъекта имели генотип 1, пять субъектов имели генотип 2a, пять субъектов имели генотип 2b и один субъект имел генотип 3.

Данные о ДНК HBV доступны для первых 77 субъектов, включенных в исследование ().Двадцать шесть процентов ( n = 20) были положительными по HBV-ДНК. Все 20 субъектов имели анти-HBcAb в качестве единственного маркера HBV. Пять (8,7%) из 57 субъектов, отрицательных по ДНК HBV, имели HBcAb в качестве единственного маркера HBV. Шестьдесят пять процентов и 59% испытуемых с положительной ДНК HBV и отрицательной ДНК HBV, соответственно, также были положительными по РНК HCV.

Таблица 3

Статус маркера вируса гепатита B (HBV) и ДНК HBV.

HBsAb
HBcAb
HBsAb +
HBcAb
HBsAb +
HBc1616 +
HBc16 +

6 HBcAb

ДНК HBV + ( n = 20) 0 0 0 20
HBV-ДНК — ( n = 57) 17

17

24 * 5 *

Тестирование на ВИЧ было проведено у 23 из 77 субъектов, которые также были протестированы на ДНК HBV.Антитела против ВИЧ были обнаружены у трех из этих субъектов. Из 17 испытуемых, прошедших тестирование на ВИЧ и имевших отрицательный результат на ДНК ВГВ, только один был ВИЧ-положительным. Из шести испытуемых, прошедших тестирование на ВИЧ и имеющих положительную реакцию на ДНК ВГВ, двое были ВИЧ-положительными.

В 77 субъектах с данными, доступными как для РНК ВГС, так и для ДНК ВГВ, мы использовали дисперсионный анализ факторного дизайна 2 × 2, чтобы выяснить, влияет ли вирусный статус на уровни сывороточной АЛТ (). Уровни сывороточной АЛТ были значительно выше у субъектов с РНК ВГС, чем у лиц без РНК ВГС ( F 1,73 = 11.4, P < 0,01). Присутствие ДНК HBV не влияло на уровни ALT, и не было эффекта взаимодействия между РНК HCV и ДНК HBV на уровни ALT.

Таблица 4

Уровни аланинаминотрансферазы в сыворотке по ДНК вируса гепатита B (HBV) и статусу РНК HCV. Средние значения (стандартное отклонение) даны в МЕ / мл.

902

ОБСУЖДЕНИЕ

Наличие серологических маркеров вирусного гепатита является обычным явлением у потребителей инъекционных наркотиков. Это исследование показало, что 83,5% бывших наркоманов, посещавших одну клинику поддерживающей метадоновой терапии, были положительными на ВГСAb. Этот вывод согласуется с несколькими сообщениями об аналогичных популяциях во всем мире [24–27].Наличие маркеров HBV-инфекции у 72,3% и маркеров HBV и HCV у 68,2% пациентов с полными наборами данных также согласуется с другими сообщениями [28,29]. У 42% пациентов были маркеры для всех трех вирусов, что выше, чем распространенность, о которой сообщалось в двух недавних исследованиях [12,13]. Интересно, что у 41% пациентов с маркерами HBV HBcAb был единственным маркером HBV. Хотя ни один из 103 субъектов не был HBsAg-положительным, от 65% до 80% пациентов, принимавших только HBcAb, имели скрытую инфекцию HBV.

Употребление инъекционных наркотиков было известным фактором риска вирусного гепатита более 50 лет, и высокая распространенность вирусного гепатита, в частности, у пациентов, получающих метадон, была документально подтверждена более 35 лет назад. Однако в нескольких исследованиях одновременно оценивались маркеры HAV, HBV и HCV у ПИН. Реймер и др. . недавно опубликованные результаты, аналогичные нашим, применительно к популяции ПИН, участвующей в программе опиатной детоксикации в сельской Германии [13]. Однако в этом исследовании маркеров для всех трех вирусов было 32.9% по сравнению с 41,8% в этом исследовании. Эта разница может быть связана с более старшим возрастом исследуемой популяции (в среднем 46 лет против 28 лет). Фактически, в исследовании Реймера, пожилой возраст был связан с большей распространенностью вирусных маркеров. В предыдущем отчете мы также обнаружили, что пожилой возраст на момент перехода на поддерживающую терапию метадоном был связан с повышенной распространенностью ВГС [7]. Распространенность всех трех вирусов в нашем исследовании также выше, чем сообщалось Fisher et al . среди потребителей инъекционных наркотиков в Калифорнии со средним возрастом (46 лет), аналогичным нашей группе [12].Одним из объяснений этих различий является то, что мы измерили несколько маркеров HBV, тогда как Фишер и Реймер тестировали только HBcAb. Однако это не может полностью объяснить разницу, поскольку только у одного из наших пациентов с маркерами для всех трех вирусов HBsAb был единственным маркером HBV.

По сравнению с предыдущими исследованиями маркеров гепатита у ПИН, наше исследование имеет относительно небольшой размер выборки. Наши результаты подкрепляются одновременным измерением маркеров HAV, HBV и HCV в популяции, получающей метадон.Предыдущие исследования всех трех маркеров либо не отражали пациентов, получающих метадон, либо включали относительно небольшое количество пациентов, принимавших метадон, но не предоставляли данных подгруппы по этой популяции. В отличие от предыдущих сообщений о множественных маркерах гепатита у ПИН или пациентов, принимающих метадон, мы также проверили наличие РНК ВГС и, в подгруппе пациентов, ДНК ВГВ. Важным открытием этого дополнительного подхода, оказавшим большое влияние на общественное здравоохранение, была высокая распространенность скрытой инфекции HBV, проявляющейся только ДНК HBV в отсутствие HBsAg.

Есть три основные гипотезы, объясняющие изолированное обнаружение только HBcAb IgG. Одна из возможностей состоит в том, что люди могли недавно вылечиться от острой инфекции HBV и что сыворотка была проанализирована в течение периода времени после исчезновения HBsAg, но до появления HBsAb. Это маловероятно, учитывая возраст нашей популяции пациентов и их обширный анамнез употребления наркотиков до и сокращение употребления наркотиков после перехода на поддерживающую терапию метадоном, что заставило бы нас ожидать, что острая инфекция HBV произошла за годы до тестирования, проведенного в эта учеба.

Второе объяснение состоит в том, что только HBcAb отражает отдаленную инфекцию HBV, и с тех пор экспрессия HBsAb упала ниже уровня обнаружения анализа. Эта гипотеза привлекательна для популяции MMT, поскольку употребление героина подавляет активность естественных клеток-киллеров, ключевого элемента иммунного ответа на HBV, и это подавление может занять несколько лет при MMT, чтобы нормализоваться [30]. Хотя это может быть возможным, прошлое присутствие или неопределяемые уровни HBsAb, вероятно, нейтрализовали бы любую существующую ДНК HBV, тем самым уменьшив шансы на обнаружение ДНК HBV.Кроме того, интеркуррентное заболевание (например, ВИЧ и рак) также может привести к снижению иммунодефицита с реактивацией HBV; однако у нашего населения низкий уровень распространения ВИЧ.

Третья гипотеза состоит в том, что только HBcAb является признаком хронической инфекции HBV. Наличие HBV-ДНК у 80% наших пациентов, получающих только HBcAb, делает эту гипотезу привлекательной. Кроме того, недавний метаанализ нескольких небольших исследований различных популяций, у которых был изолирован HBcAb, подтверждает эту гипотезу [31].

Клиническое значение самого тихого HBV неизвестно. При обнаружении уровни ДНК HBV в «молчаливом» HBV низкие (фактически, ниже уровня обнаружения стандартных коммерческих тестов). При ВГВ прогрессирование заболевания и риск развития гепатоцеллюлярной карциномы связаны с вирусной нагрузкой ВГВ с 10-летней кумулятивной заболеваемостью гепатоцеллюлярной карциномой менее 1% у субъектов с числом копий менее 300 копий / мл [32].

Хотя ПИН являются фактором риска инфекций ВГВ и ВГС, и каждая из них может привести к хроническому заболеванию печени, текущее исследование показало, что только ВГС оказывает значительное влияние на уровни АЛТ у коинфицированных субъектов.Однако несколько сообщений указывают на то, что, несмотря на незначительное влияние коинфекции на АЛТ, у лиц с коинфекцией наблюдается повышенная распространенность подтвержденного биопсией заболевания печени [33–36]. У пациентов с хронической инфекцией ВГС также имеется несколько сообщений о том, что скрытая коинфекция ВГВ снижает ответ на стандартную монотерапию интерфероном и увеличивает частоту гепатоцеллюлярной карциномы [36–38].

Наше исследование ограничено использованием высокочувствительного качественного, а не количественного анализа ДНК HBV.Используя анализ HBV-ДНК, аналогичный нашему, Torbenson et al . обнаружили, что ни у одного из 81 потребителя инъекционных наркотиков с «тихим» HBV не было обнаруживаемой ДНК HBV при параллельном тестировании с менее чувствительным коммерческим анализом (нижний предел обнаружения 200 копий / мл) [39]. В совокупности результаты показывают, что скрытая инфекция HBV у ПИН существует при очень низкой вирусной нагрузке и не может способствовать прогрессированию заболевания печени, связанного с HBV. Тем не менее, этих пациентов следует считать заразными и, следовательно, представлять риск для общественного здоровья, особенно если они не получают эффективного лечения их опиатной зависимости.

Наши выводы имеют некоторые ограничения. У нас было несколько случаев отсутствия данных или данных только по подгруппам предметов. Отсутствующие данные были случайными по появлению, и данные подгруппы (то есть ДНК HBV и генотип HCV) были получены у последовательных субъектов, что снизило вероятность ошибки отбора. У нас были ограниченные возможности тестирования на ВИЧ, что ограничивало нашу способность оценивать влияние серологического статуса ВИЧ на вирусный гепатит. Мы также не тестировали наличие HBeAg или HBeAb, маркеров, указывающих на статус репликации вируса.Однако наличие ДНК HBV само по себе устраняет это. Наконец, наш анализ ДНК HBV не выявил вирусной нагрузки, что затрудняет оценку возможного влияния уровня ДНК HBV на степень поражения печени.

Клинические последствия этого исследования требуют дальнейших исследований. Существуют лекарства для лечения HBV, но их роль в лечении пациента с тихой инфекцией HBV обычно считается ненужной. Однако неизвестно, уменьшит ли лечение «тихого» HBV более выраженную патологию печени, наблюдаемую у пациентов, коинфицированных «тихим» HBV и HCV.Наконец, поскольку устойчивый вирусный ответ на текущие схемы лечения ВГС остается на уровне 50–60%, а профиль побочных эффектов лекарств, используемых для лечения ВГС, заставляет некоторых пациентов снижать или прекращать лечение, преимущество обычно хорошо переносимых супрессивных терапий ВГВ у пациентов с ВГС-инфекцией с скрытой коинфекцией ВГВ следует дополнительно исследовать.

Хотя клинические последствия исследования требуют дальнейшего изучения, очевидно, что наши результаты имеют важное значение для общественного здравоохранения.Кампании вакцинации и просвещение пациентов снизили заболеваемость ВГВ, и скрининг на ВГВ стал основным началом этих усилий. Однако стандартные стратегии скрининга не позволяют выявить потенциально большую популяцию с тихим ВГВ. Поэтому клиники, которые проводят скрининг на HBV с использованием только HBsAg и HBsAb, могут пожелать рассмотреть возможность добавления теста HBcAb или замены тестирования HBsAb на HBcAb. Клиники могут также пожелать активизировать свои усилия по профилактике, проводя вакцинацию против HBV на месте, что, как мы ранее показали, возможно в клинических условиях MMT [40].Наконец, пациенты с тихим ВГВ заразны и должны быть осведомлены о путях передачи и профилактике.

В заключение, вирусный гепатит широко распространен среди ПИН, а ПИН являются основной причиной новой инфекции вирусного гепатита. Таким образом, учреждения по лечению наркозависимости, такие как ММТ, находятся на переднем крае выявления и профилактики заболеваний, и осведомленность о скрытом ВГВ должна распространяться среди наркозависимых.

Выражение признательности

Эта работа была частично поддержана Национальными институтами здравоохранения (NIH) — Национальным институтом по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA), грантом за научные исследования K05-DA00049, грантом NIH-NIDA на исследования P60-DA05130, Общим клиническим исследовательским центром M01 -RR00102, Управление по борьбе с наркотиками штата Нью-Йорк и Integrated Therapeutics Group, Inc.Мы благодарны за поддержку доктору Аарону Уэллсу, бывшему директору клиники обслуживания взрослых Медицинского колледжа Вейлла Корнелла.

Ссылки

1. Стейгманн Ф., Хайман С., Голдблум Р. Инфекционный гепатит (гомологичный сывороточный тип) у наркоманов. Гастроэнтерология. 1950; 15: 642–6. [PubMed] [Google Scholar] 2. Крик М.Дж., Додес Л., Кейн С., Ноблер Дж., Мартин Р. Долгосрочная поддерживающая терапия метадоном: влияние на функцию печени. Ann Intern Med. 1972; 77: 598–602. [PubMed] [Google Scholar] 3.Миллер DJ, Клебер Х., Блумер-младший. Хронический гепатит, связанный со злоупотреблением наркотиками: значение вируса гепатита В. Yale J Biol Med. 1979; 52: 135–40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Новик Д.М., Гелб А.М., Стенгер Р.Дж., Янковиц С.Р., Адельсберг Б., Шато Ф. и др. Серологические исследования гепатита В у потребителей наркотиков с хроническим заболеванием печени. Am J Gastroenterol. 1981; 75: 111–15. [PubMed] [Google Scholar] 5. Селви Л.А., Дентон М., Плант А.Дж. Заболеваемость и распространенность гепатита С среди клиентов метадоновой клиники в Брисбене: факторы, влияющие на серостатический статус гепатита С.Aust NZ J Public Health. 1997; 21: 102–4. [PubMed] [Google Scholar] 6. Крофтс Н., Нигро Л., Оман К., Стивенсон Э., Шерман Дж. Поддерживающая терапия метадоном и вирусная инфекция гепатита С среди потребителей инъекционных наркотиков. Зависимость. 1997; 92: 999–1005. [PubMed] [Google Scholar] 7. Пикколо П., Борг Л., Лин А., Мелиа Д., Хо А., Крик М.Дж. Коинфекция вируса гепатита С и вируса иммунодефицита человека-1 у бывших героиновых наркоманов при поддерживающем лечении метадоном. J Addict Dis. 2002; 21: 55–66. [PubMed] [Google Scholar] 8. Сильвестр Д.Л.Лечение гепатита С у пациентов поддерживающей метадон: промежуточный анализ. Зависимость от наркотиков и алкоголя. 2002. 67: 117–23. [PubMed] [Google Scholar] 9. Барт Дж., Борг Л., Пикколо П., Уэллс А., Хо А., Чжан Л. и др. Текущая распространенность серологических маркеров гепатита A, B и C и ВИЧ-1 у бывших опиатных наркоманов, получающих поддерживающую терапию метадоном (MMTP). 2001; 63: S12. [Google Scholar] 11. Венто С., Гарофано Т., Рензини С., Кайнелли Ф., Казали Ф., Жиронци Г. и др. Фульминантный гепатит, связанный с суперинфекцией вируса гепатита А, у пациентов с хроническим гепатитом С.N Engl J Med. 1998. 338: 286–90. [PubMed] [Google Scholar] 12. Фишер Д.Г., Рейнольдс Г.Л., Яффе А., Перес М.Дж. Коинфекция гепатита и вируса иммунодефицита человека среди потребителей инъекционных наркотиков в округе Лос-Анджелес, Калифорния. J Addict Dis. 2006; 25: 25–32. [PubMed] [Google Scholar] 13. Реймер Дж., Лоренцен Дж., Баец Б., Фишер Б., Рем Дж., Хаасен С. и др. Множественный вирусный гепатит у потребителей инъекционных наркотиков и связанные с ним факторы риска. J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22: 80–5. [PubMed] [Google Scholar] 14. Лок А.С., МакМахон Б.Дж.Хронический гепатит Б. Гепатология. 2007. 45: 507–39. [PubMed] [Google Scholar] 15. Гроб П., Джилг В., Борнхак Х., Геркен Г., Герлих В., Гюнтер С. и др. Серологический образец «только анти-HBc»: отчет о семинаре. J Med Virol. 2000; 62: 450–5. [PubMed] [Google Scholar] 16. Ху KQ. Оккультная вирусная инфекция гепатита В и ее клинические последствия. J Viral Hepat. 2002; 9: 243–57. [PubMed] [Google Scholar] 17. Hoofnagle JH, Seeff LB, Bales ZB, Zimmerman HJ. Гепатит типа B после переливания крови, содержащей антитела к корному антигену гепатита B.N Engl J Med. 1978; 298: 1379–83. [PubMed] [Google Scholar] 18. Сайто Т., Синдзава Х., Учида Т., Кавамата О, Хонма С., Ватанабе Х. и др. Количественный анализ ДНК низкоуровневой виремии гепатита B у двух пациентов с серологически отрицательным хроническим гепатитом B. J Med Virol. 1999. 58: 325–31. [PubMed] [Google Scholar] 19. Санчес-Кихано А., Хореги Дж. И., Леал М., Пинеда Дж. А., Кастилья А., Абад М. А. и др. Скрытая инфекция вируса гепатита B у субъектов со стойкой изолированной реактивностью против HBc. J Hepatol. 1993; 17: 288–93.[PubMed] [Google Scholar] 20. Джилг В., Зигер Э., Заховал Р., Шатцл Х. Лица с антителами против корового антигена гепатита В в качестве единственного серологического маркера инфекции гепатита В: высокий процент носителей вируса гепатита В и С. J Hepatol. 1995; 23: 14–20. [PubMed] [Google Scholar] 21. Барт Дж., Пикколо П., Уэллс А., Хо А., Чжан Л., Хэнди С. и др. Коинфекция вируса гепатита С и серологически скрытого вируса гепатита В у бывших наркоманов при поддерживающей терапии метадоном (ММТ) Гепатология.2002; 36: 354A. [Google Scholar] 22. Sum SS-M, Wong DK-H, Yuen MF, Yuan HJ, Yu J, Lai CL и др. Анализ ПЦР в реальном времени с использованием молекулярного маяка для количественного определения ДНК вируса гепатита В. J Clin Microbiol. 2004; 42: 3438–40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Mommenja-Marin H, Mondou E, Blum M, Rousseau F. Сывороточная ДНК HBV как маркер эффективности во время терапии хронической инфекции HBV: анализ и обзор литературы. Гепатология. 2003. 37: 1309–19. [PubMed] [Google Scholar] 24. Weissenbacher M, Rossi D, Radulich G, Sosa-Estani S, Vila M, Vivas E, et al.Высокая распространенность передаваемых с кровью вирусов среди уличных потребителей инъекционных наркотиков из Буэнос-Айреса, Аргентина. Clin Infect Dis. 2003; 37: S348 – S352. [PubMed] [Google Scholar] 25. Njoh J, Zimmo S. Распространенность антител к вирусу гепатита C у наркозависимых пациентов в Джидде, Саудовская Аравия. East Afr Med J. 1997; 74: 89–91. [PubMed] [Google Scholar] 26. Luksamijarulkul P, Plucktaweesak S. Высокая распространенность гепатита C среди лиц, злоупотребляющих внутривенными наркотиками в Таиланде, и качественный анализ риска. Юго-Восточная Азия J Trop Med Public Health.1996. 27: 654–8. [PubMed] [Google Scholar] 27. Голдберг Д., Камерон С., Макменамин Дж. Распространенность антител к вирусу гепатита С среди потребителей инъекционных наркотиков в Глазго снизилась, но остается высокой. Commun Dis Public Health. 1998; 1: 95–7. [PubMed] [Google Scholar] 28. Теннант Ф., Молл Д. Распространенность маркеров гепатита A, B, C и D и нарушения функции печени у наркоманов, употребляющих героин внутривенно. J Addict Dis. 1995; 14: 35–49. [PubMed] [Google Scholar] 29. Fingerhood MI, Jasinski DR, Sullivan JT. Распространенность гепатита С среди химически зависимого населения.Arch Intern Med. 1993; 153: 2025–2030. [PubMed] [Google Scholar] 30. Новик Д.М., Очшорн М., Гали В., Кроксон Т.С., Мерсер В.Д., Чиорацци Н. и др. Активность естественных клеток-киллеров и субпопуляции лимфоцитов у лиц, злоупотребляющих героином парентерально, и пациентов, длительно принимающих метадон. J Pharmacol Exp Ther. 1989; 250: 606–10. [PubMed] [Google Scholar] 31. Брехот С., Тьер В., Кремсдорф Д., Налпас Б., Поль С., Патерлини-Брехот П. Стойкая инфекция вируса гепатита В у субъектов без поверхностного антигена гепатита В: клинически значимая или чисто «скрытая»? Гепатология.2001; 34: 194–203. [PubMed] [Google Scholar] 32. Chen CJ, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN и др. Риск гепатоцеллюлярной карциномы через биологический градиент сывороточного уровня ДНК вируса гепатита В. ДЖАМА. 2006; 295: 65–73. [PubMed] [Google Scholar] 33. Зигнего А.Л., Фонтана Р., Пулити С., Барбагли С., Монти М., Каречиа Дж. И др. Актуальность неявной коинфекции вирусом гепатита B у леченных альфа-интерфероном пациентов с хроническим гепатитом, вызванным вирусом гепатита С. J Med Virol. 1997; 51: 313–18. [PubMed] [Google Scholar] 34.Cacciola I, Pollicino T, Squadrito G, Cerenzia G, Orlando ME, Raimondo G. Оккультная вирусная инфекция гепатита B у пациентов с хроническим гепатитом C. N Engl J Med. 1999; 341: 22–6. [PubMed] [Google Scholar] 35. Фукуда Р., Ишимура Н., Ниигаки М., Хамамото С., Сато С., Танака С. и др. Серологически тихая коинфекция вируса гепатита В у пациентов с хроническим заболеванием печени, ассоциированным с вирусом гепатита С: клиническое и вирусологическое значение. J Med Virol. 1999; 58: 201–7. [PubMed] [Google Scholar] 36.Sagnelli E, Coppola N, Scolastico C, Mogavero AR, Filippini P, Piccinino F. Генотип ВГС и «тихая» коинфекция HBV: два основных фактора риска более тяжелого заболевания печени. J Med Virol. 2001; 64: 350–5. [PubMed] [Google Scholar] 37. Саньелли Э., Коппола Н., Сколастико С., Могаверо А.Р., Станцион М., Филиппини П. и др. Изолированный анти-HBc при хроническом гепатите C предсказывает плохой ответ на лечение интерфероном. J Med Virol. 2001; 65: 681–7. [PubMed] [Google Scholar] 38. Squadrito G, Pollicino T, Cacciola I, Caccamo G, Villari D, La Masa T и др.Инфекция, вызванная оккультным вирусом гепатита В, связана с развитием гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хроническим гепатитом С. Рак. 2006; 106: 1326–30. [PubMed] [Google Scholar] 39. Торбенсон М., Каннангай Р., Астемборски Дж., Стратди С.А., Влахов Д., Томас Д.Л. Высокая распространенность скрытого гепатита B среди потребителей инъекционных наркотиков в Балтиморе. Гепатология. 2004; 39: 51–7. [PubMed] [Google Scholar] 40. Борг Л., Хури Е., Уэллс А., Мелия Д., Бергаса Н. В., Хо А. и др. Бывшие героиновые наркоманы, получающие метадон, в том числе те, кто имеет серопозитивную реакцию на ВИЧ-1, соблюдают вакцинацию против гепатита В и отвечают на нее.Зависимость. 1999; 94: 489–93. [PubMed] [Google Scholar]

неожиданно высокий уровень сочетанной инфекции тихим гепатитом B

Зависимость. Авторская рукопись; доступно в PMC 2013 28 октября.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3810150

NIHMSID: NIHMS512815

Гэвин Барт

1 Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний Нью-Йорк, США

Паола Пикколо

2 Департамент медицины, больница Фатебенефрателли Изола Тиберина, Рим, Италия

Линци Чжан

3 Центр исследования СПИДа Аарона Даймонда, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

Центр исследований СПИДа, Институт биологии патогенов Китайской академии медицинских наук и Пекинский медицинский колледж, Пекин, Китай

Ира Якобсон

5 Гастроэнтерология и гепатология, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, США

Роберт А.Schaefer

5 Гастроэнтерология и гепатология, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, США

Мэри Джин Крик

1 Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

1 The Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

2 Департамент медицины, Больница Фатебенефрателли Изола Тиберина, Рим, Италия

3 Центр исследования СПИДа Аарона Даймонда, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

4 Центр исследований СПИДа, Институт биологии патогенов Китайской академии медицинских наук и Пекинский медицинский колледж Союза, Пекин, Китай

5 Гастроэнтерология и гепатология, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, США

Для корреспонденции: Мэри Жанна Крик, Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний, Университет Рокфеллера, 1230 York Avenue, NY 10021 , США[email protected] Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на Addiction. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Цели

Определить распространенность вирусов гепатита A, B и C у пациентов, посещающих клинику поддерживающей метадоновой терапии в Нью-Йорке.

Окружение

Клиника обслуживания взрослых медицинского колледжа Вейл Корнелл, метадоновая программа, связанная с городской больницей.

Участники

Взрослые, бывшие наркоманы героина ( n = 103), проходят поддерживающую терапию метадоном.

Измерения

Маркеры вируса гепатита A [иммуноглобулин M (IgM) HAV и имуноглобулин G (IgG)], гепатита B [поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), поверхностные антитела гепатита B (HBsAb) и ядерные антитела гепатита B (HBcAb). )] и вируса гепатита С (HCVAb). Также были получены сывороточная аланинаминотрансфераза (ALT) и количественная РНК HCV. Качественное определение ДНК HBV и генотипа HCV было получено в подгруппе субъектов.

Результаты

Более 40% испытуемых имели маркеры для всех трех вирусов.HCVAb был наиболее распространенным (83,5%), за ним следовали HBcAb (65,0%), HAV IgG (46,1%) и HBsAb (41,1%). РНК гепатита С была обнаружена у 70,6% HCVAb-положительных субъектов. Хотя ни у одного субъекта не было HBsAg, ДНК HBV была обнаружена у 26,4% субъектов, прошедших эту меру; все ( n = 20) имели HBcAb в качестве единственного маркера HBV. Наличие ДНК HBV не влияло на АЛТ. Субъекты с РНК ВГС имели более высокие уровни АЛТ, чем пациенты без РНК ВГС.

Выводы

У большинства субъектов, получающих метадон, был по крайней мере один маркер вирусного гепатита, из них 41.8% имеют маркеры HAV, HBV и HCV. У четверти субъектов была скрытая инфекция HBV, определяемая как наличие ДНК HBV в отсутствие HBsAg. Эти предметы следует считать заразными и представлять опасность для здоровья населения.

Ключевые слова: Гепатит В, гепатит С, метадоновая поддерживающая терапия, скрытая инфекция, вирусный гепатит

ВВЕДЕНИЕ

Передача инфекционного гепатита при употреблении инъекционных наркотиков (ПИН) признана более 50 лет назад [1].Ранние исследования нашей группы и других показали, что 85–95% нелеченных героиновых наркоманов и героиновых наркоманов, получающих поддерживающую терапию метадоном (ММТ), имели по крайней мере один серологический маркер вируса гепатита В (ВГВ) [2–4]. С открытием вируса гепатита С (ВГС) и последующим развитием серологических тестов было обнаружено, что 60–98% наркоманов и пациентов, получающих ММТ, имеют маркеры инфекции ВГС [5–8]. Ранее мы сообщали, что 60% пациентов с MMT имеют серологические маркеры обоих вирусов [9].В то время как инфекция вируса гепатита А (HAV) реже передается через ПИН, сообщалось о вспышках среди ПИН, а инфицирование на фоне ВГС увеличивает вероятность молниеносной печеночной недостаточности [10,11]. Недавние отчеты из сельской Германии и округа Лос-Анджелес, Калифорния, показали, что примерно у 30% ПИН есть маркеры всех трех вирусов [12,13].

Стандартный скрининг на вирусный гепатит включает определение сывороточных антител. Поскольку инфекция HAV, как правило, является ограниченным по времени заболеванием, наличие антител к HAV [иммуноглобулин G (IgG) к HAV] указывает на разрешенную инфекцию с продолжающейся иммунозащитой от повторного инфицирования.Поскольку вакцинация против HAV стимулирует продукцию IgG к HAV, стандартный скрининг на HAV не может отличить прошлую инфекцию от предшествующей иммунизации.

Стандартный скрининг на ВГС выявляет антитела (HCVAb), которые указывают на инфекцию, но не позволяют различить разрешенную и продолжающуюся инфекцию. Присутствие РНК HCV определяет текущую инфекцию и выявляется примерно у 75% тех, кто является HCVAb-положительным. В настоящее время вакцинация от ВГС отсутствует.

Как и ВГА, ВГВ обычно носит ограниченный по времени характер.Менее 5% взрослых, инфицированных ВГВ, заболевают хронической инфекцией, причем треть из них страдает серьезными заболеваниями, связанными с ВГВ [14]. Скрининг на HBV включает тесты на активную инфекцию [поверхностный антиген HBV (HBsAg) и ядро ​​антитела HBV, иммуноглобулин M (HBcAb IgM)] и иммунитет [поверхностное антитело HBV, HBsAb и ядро ​​антитела HBV IgG (HBcAb IgG)]. Вакцинация против HBV индуцирует HBsAb, тогда как инфекция HBV может индуцировать продукцию как HBsAb, так и HBcAb. Следовательно, присутствие поверхностного антитела в отсутствие ядра антитела обычно указывает на предшествующую вакцинацию.ДНК HBV присутствует во время активной инфекции (то есть во время положительного теста на HBsAg), но она не измеряется рутинно, за исключением тех, кому требуется мониторинг хронического HBV, и тех, кто находится в режиме лечения. За исключением необычных обстоятельств (см. Обсуждение скрытого HBV ниже), пациенты с предыдущей инфекцией HBV, у которых развился иммунитет (т. Е. Отрицательный HBsAg и положительный HbsAb, с HBcAb или без него), больше не имеют определяемой ДНК HBV.

Серологически тихая (также называемая скрытой или латентной) инфекция HBV определяется наличием вирусной ДНК в отсутствие HBsAg [15].Вирусная ДНК необходима для репликации вируса и, следовательно, для передачи информации. Однако большинство пациентов с «тихой» инфекцией HBV имеют HBcAb IgG-положительные [16]. Несмотря на то, что существует множество тестов для скрининга на ВГВ, стандартный скрининг ограничивается в основном тестом на инфекцию (HBsAg) и тестом на иммунитет (HBsAb) [14], поэтому общие клинические условия не включают HBcAb в свою панель скрининга. . Таким образом, возможно, что стандартный скрининг на HBV упустит важный ключ (например, HBcAb) к скрытой инфекции HBV.Это имеет клиническое значение, поскольку сыворотки пациентов с скрытой инфекцией ВГВ заразны, и у этих людей следует рассматривать текущую инфекцию ВГВ [17,18]. Хотя о крупных эпидемиологических исследованиях скрытой инфекции HBV не сообщалось, в нескольких небольших исследованиях была обнаружена связь между скрытой инфекцией HBV и плохой иммунокомпетентностью, употреблением инъекционных наркотиков и инфекцией HCV [19–21].

Настоящее исследование содержит данные о HAV, HBV, HCV и скрытой HBV-инфекции в когорте бывших опиатных наркоманов, получавших MMT, посещающих клинику обслуживания взрослых медицинского центра Weill Cornell в Нью-Йорке.

МЕТОДЫ

С ноября 2000 г. по сентябрь 2004 г. мы проводили тесты на серологические маркеры вирусного гепатита у бывших опиатных наркоманов, посещающих Клинику обслуживания взрослых медицинского центра Weill Cornell в Нью-Йорке, городскую программу MMT. Набор проводился лицом к лицу с пациентами врачом-исследователем и медсестрой. Пациентам и медицинскому персоналу также предлагалось несколько групповых занятий по вирусному гепатиту и исследованию. Клинический персонал мог направлять пациентов в ежедневные рабочие часы для получения дополнительной информации / участия в исследовании.Единственным исключением из участия в исследовании была невозможность дать информированное согласие. Исследования начинались только после одобрения соответствующих комитетов по обзору Рокфеллеровского университета и Медицинского колледжа Вейл Корнелл и проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией 1975 года, пересмотренной в 1983 году.

После получения письменного информированного согласия мы проверили 103 субъекта на предмет пригодности. Антитело HAV (HAVAb IgM и IgG), поверхностный антиген HBV (HBsAg), ядро ​​антитела HBV (HBcAb IgM и IgG), поверхностное антитело HBV (HBsAb) и РНК HCV (РНК 3 HCV.0 bDNA IVD, нижний предел обнаружения 2500 копий / мл; Bayer Diagnostics, Беркли, Калифорния, США). Тридцать три субъекта также предоставили отдельное согласие на тестирование на антитела к ВИЧ. Также определяли уровень АЛТ в сыворотке (верхний предел нормы 37 МЕ / мл).

Из-за бюджетных ограничений мы смогли протестировать только первых 79 последовательных субъектов, включенных в исследование на ДНК HBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (диапазон обнаружения 1,0 × 10 2 — 1,0 × 10 9 копий / мл).Этот анализ на основе молекулярных маяков был разработан и утвержден одним из авторов (LZ), хорошо коррелирует с COBAS AMPLICOR HBV Monitor [22] и предлагает более широкий диапазон обнаружения, чем любой отдельный доступный коммерческий анализ (комбинированный диапазон для нескольких продуктов: 2,0 × 10 2 — 5,0 × 10 9 ) [23]. Тихий HBV был определен как присутствие ДНК HBV в отсутствие HBsAg [15]. За исключением случаев, указанных выше, все лабораторные исследования были выполнены в клинических лабораториях Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга (Нью-Йорк, Нью-Йорк, США).

Данные о вирусных маркерах отсутствовали у разных людей либо из-за недостаточного размера образца для выполнения теста, либо из-за того, что тест не был проведен. Из 103 участников у одного субъекта не было данных о HAV, у девяти не было данных о HBsAb, а у одного не было данных о РНК HCV. У двух из 79 субъектов, протестированных на ДНК HBV, отсутствовали данные. Ни один субъект не тестировался на HBeAg, HBeAb или HDV.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средняя клиническая перепись за период исследования составила 210 человек.Всего в исследовании приняли участие 103 человека. Шестьдесят семь процентов субъектов были мужчинами, а средний возраст составлял 46 лет [диапазон 22–71; стандартное отклонение (8,7). 57% составляли европеоид, 11% афроамериканец, 29% латиноамериканец и 3% принадлежали к другой или нераскрытой этнической принадлежности. Демографические данные субъектов исследования не отличались от демографических данных пациентов клиники, которые не участвовали. в исследовании

Ни один из субъектов в этом исследовании не был положительным на HBsAg.Показано преобладание маркеров антител для HAV, HBV и HCV.46% (48 из 102) пациентов были положительными по HAV IgG (ни у одного из субъектов не было HAV IgM). Хотя в клинике не проводилась вакцинация против ВГА, у нас нет документации о количестве субъектов, которые могли пройти вакцинацию где-либо еще. Семьдесят процентов ( n = 72) всех субъектов имели по крайней мере один серологический маркер вируса гепатита B (данные о количестве субъектов, получивших вакцинацию против HBV, отсутствуют, хотя только семь субъектов имели HBsAb в качестве единственного маркера HBV).У девяноста одного субъекта были полные наборы данных по всем вирусным маркерам; из них 41,8% ( n = 38) имели маркеры для всех трех вирусов (). Антитела к ВИЧ были обнаружены у трех из 33 испытуемых.

Таблица 1

Распространенность маркеров вирусных гепатитов.

РНК HCV + * РНК HCV
ДНК HBV + n = 13 68.3 (55,0) n = 7 32,3 (19,7)
ДНК HBV n = 34 71,2 (55,8) n = 23 25,9 (12,2)

n = 95

HAV IgM HAV IgG HBsAg HBsAb HBcAb HCVAb
n = 103 n = 103
0/102 = 0% 47/102 = 46.1% 0/103 = 0% 39/95 = 41,1% 67/103 = 65,0% 86/103 = 83,5%

Таблица 2

Распространенность маркеров вирусного гепатита в подмножество субъектов, для которых были доступны полные данные по всем трем вирусам.

Вирусные маркеры Субъекты (n = 91)
Нет 11/91 = 12,1%
Только HAV 0/9116 = 0% 1/91 = 1.1%
только HCV 10/91 = 11,0%
только HAV + HBV 3/91 = 3,3%
только HAV + HCV 4/91 = 4,4%
только HBV + HCV 24/91 = 26,4%
HAV + HBV + HCV 38/91 = 41,8%

РНК вируса гепатита C была обнаружена у 70,6% пациентов с HCVAb ( n = 86). Связи между вирусной нагрузкой ВГС и количеством серологических маркеров вирусного гепатита не было (данные не показаны).РНК HCV (4470 копий / мл) была обнаружена у субъекта, отрицательного по HCVAb, который ранее прошел абляционную химиотерапию лимфомы. Этот субъект также был отрицательным по всем другим маркерам антител вирусного гепатита, несмотря на то, что он описал отдаленный анамнез «сывороточного гепатита». Из-за бюджетных ограничений только первые 43 субъекта с положительной реакцией на РНК ВГС прошли генотипирование. Тридцать два субъекта имели генотип 1, пять субъектов имели генотип 2a, пять субъектов имели генотип 2b и один субъект имел генотип 3.

Данные о ДНК HBV доступны для первых 77 субъектов, включенных в исследование ().Двадцать шесть процентов ( n = 20) были положительными по HBV-ДНК. Все 20 субъектов имели анти-HBcAb в качестве единственного маркера HBV. Пять (8,7%) из 57 субъектов, отрицательных по ДНК HBV, имели HBcAb в качестве единственного маркера HBV. Шестьдесят пять процентов и 59% испытуемых с положительной ДНК HBV и отрицательной ДНК HBV, соответственно, также были положительными по РНК HCV.

Таблица 3

Статус маркера вируса гепатита B (HBV) и ДНК HBV.

HBsAb
HBcAb
HBsAb +
HBcAb
HBsAb +
HBc1616 +
HBc16 +

6 HBcAb

ДНК HBV + ( n = 20) 0 0 0 20
HBV-ДНК — ( n = 57) 17

17

24 * 5 *

Тестирование на ВИЧ было проведено у 23 из 77 субъектов, которые также были протестированы на ДНК HBV.Антитела против ВИЧ были обнаружены у трех из этих субъектов. Из 17 испытуемых, прошедших тестирование на ВИЧ и имевших отрицательный результат на ДНК ВГВ, только один был ВИЧ-положительным. Из шести испытуемых, прошедших тестирование на ВИЧ и имеющих положительную реакцию на ДНК ВГВ, двое были ВИЧ-положительными.

В 77 субъектах с данными, доступными как для РНК ВГС, так и для ДНК ВГВ, мы использовали дисперсионный анализ факторного дизайна 2 × 2, чтобы выяснить, влияет ли вирусный статус на уровни сывороточной АЛТ (). Уровни сывороточной АЛТ были значительно выше у субъектов с РНК ВГС, чем у лиц без РНК ВГС ( F 1,73 = 11.4, P < 0,01). Присутствие ДНК HBV не влияло на уровни ALT, и не было эффекта взаимодействия между РНК HCV и ДНК HBV на уровни ALT.

Таблица 4

Уровни аланинаминотрансферазы в сыворотке по ДНК вируса гепатита B (HBV) и статусу РНК HCV. Средние значения (стандартное отклонение) даны в МЕ / мл.

902

ОБСУЖДЕНИЕ

Наличие серологических маркеров вирусного гепатита является обычным явлением у потребителей инъекционных наркотиков. Это исследование показало, что 83,5% бывших наркоманов, посещавших одну клинику поддерживающей метадоновой терапии, были положительными на ВГСAb. Этот вывод согласуется с несколькими сообщениями об аналогичных популяциях во всем мире [24–27].Наличие маркеров HBV-инфекции у 72,3% и маркеров HBV и HCV у 68,2% пациентов с полными наборами данных также согласуется с другими сообщениями [28,29]. У 42% пациентов были маркеры для всех трех вирусов, что выше, чем распространенность, о которой сообщалось в двух недавних исследованиях [12,13]. Интересно, что у 41% пациентов с маркерами HBV HBcAb был единственным маркером HBV. Хотя ни один из 103 субъектов не был HBsAg-положительным, от 65% до 80% пациентов, принимавших только HBcAb, имели скрытую инфекцию HBV.

Употребление инъекционных наркотиков было известным фактором риска вирусного гепатита более 50 лет, и высокая распространенность вирусного гепатита, в частности, у пациентов, получающих метадон, была документально подтверждена более 35 лет назад. Однако в нескольких исследованиях одновременно оценивались маркеры HAV, HBV и HCV у ПИН. Реймер и др. . недавно опубликованные результаты, аналогичные нашим, применительно к популяции ПИН, участвующей в программе опиатной детоксикации в сельской Германии [13]. Однако в этом исследовании маркеров для всех трех вирусов было 32.9% по сравнению с 41,8% в этом исследовании. Эта разница может быть связана с более старшим возрастом исследуемой популяции (в среднем 46 лет против 28 лет). Фактически, в исследовании Реймера, пожилой возраст был связан с большей распространенностью вирусных маркеров. В предыдущем отчете мы также обнаружили, что пожилой возраст на момент перехода на поддерживающую терапию метадоном был связан с повышенной распространенностью ВГС [7]. Распространенность всех трех вирусов в нашем исследовании также выше, чем сообщалось Fisher et al . среди потребителей инъекционных наркотиков в Калифорнии со средним возрастом (46 лет), аналогичным нашей группе [12].Одним из объяснений этих различий является то, что мы измерили несколько маркеров HBV, тогда как Фишер и Реймер тестировали только HBcAb. Однако это не может полностью объяснить разницу, поскольку только у одного из наших пациентов с маркерами для всех трех вирусов HBsAb был единственным маркером HBV.

По сравнению с предыдущими исследованиями маркеров гепатита у ПИН, наше исследование имеет относительно небольшой размер выборки. Наши результаты подкрепляются одновременным измерением маркеров HAV, HBV и HCV в популяции, получающей метадон.Предыдущие исследования всех трех маркеров либо не отражали пациентов, получающих метадон, либо включали относительно небольшое количество пациентов, принимавших метадон, но не предоставляли данных подгруппы по этой популяции. В отличие от предыдущих сообщений о множественных маркерах гепатита у ПИН или пациентов, принимающих метадон, мы также проверили наличие РНК ВГС и, в подгруппе пациентов, ДНК ВГВ. Важным открытием этого дополнительного подхода, оказавшим большое влияние на общественное здравоохранение, была высокая распространенность скрытой инфекции HBV, проявляющейся только ДНК HBV в отсутствие HBsAg.

Есть три основные гипотезы, объясняющие изолированное обнаружение только HBcAb IgG. Одна из возможностей состоит в том, что люди могли недавно вылечиться от острой инфекции HBV и что сыворотка была проанализирована в течение периода времени после исчезновения HBsAg, но до появления HBsAb. Это маловероятно, учитывая возраст нашей популяции пациентов и их обширный анамнез употребления наркотиков до и сокращение употребления наркотиков после перехода на поддерживающую терапию метадоном, что заставило бы нас ожидать, что острая инфекция HBV произошла за годы до тестирования, проведенного в эта учеба.

Второе объяснение состоит в том, что только HBcAb отражает отдаленную инфекцию HBV, и с тех пор экспрессия HBsAb упала ниже уровня обнаружения анализа. Эта гипотеза привлекательна для популяции MMT, поскольку употребление героина подавляет активность естественных клеток-киллеров, ключевого элемента иммунного ответа на HBV, и это подавление может занять несколько лет при MMT, чтобы нормализоваться [30]. Хотя это может быть возможным, прошлое присутствие или неопределяемые уровни HBsAb, вероятно, нейтрализовали бы любую существующую ДНК HBV, тем самым уменьшив шансы на обнаружение ДНК HBV.Кроме того, интеркуррентное заболевание (например, ВИЧ и рак) также может привести к снижению иммунодефицита с реактивацией HBV; однако у нашего населения низкий уровень распространения ВИЧ.

Третья гипотеза состоит в том, что только HBcAb является признаком хронической инфекции HBV. Наличие HBV-ДНК у 80% наших пациентов, получающих только HBcAb, делает эту гипотезу привлекательной. Кроме того, недавний метаанализ нескольких небольших исследований различных популяций, у которых был изолирован HBcAb, подтверждает эту гипотезу [31].

Клиническое значение самого тихого HBV неизвестно. При обнаружении уровни ДНК HBV в «молчаливом» HBV низкие (фактически, ниже уровня обнаружения стандартных коммерческих тестов). При ВГВ прогрессирование заболевания и риск развития гепатоцеллюлярной карциномы связаны с вирусной нагрузкой ВГВ с 10-летней кумулятивной заболеваемостью гепатоцеллюлярной карциномой менее 1% у субъектов с числом копий менее 300 копий / мл [32].

Хотя ПИН являются фактором риска инфекций ВГВ и ВГС, и каждая из них может привести к хроническому заболеванию печени, текущее исследование показало, что только ВГС оказывает значительное влияние на уровни АЛТ у коинфицированных субъектов.Однако несколько сообщений указывают на то, что, несмотря на незначительное влияние коинфекции на АЛТ, у лиц с коинфекцией наблюдается повышенная распространенность подтвержденного биопсией заболевания печени [33–36]. У пациентов с хронической инфекцией ВГС также имеется несколько сообщений о том, что скрытая коинфекция ВГВ снижает ответ на стандартную монотерапию интерфероном и увеличивает частоту гепатоцеллюлярной карциномы [36–38].

Наше исследование ограничено использованием высокочувствительного качественного, а не количественного анализа ДНК HBV.Используя анализ HBV-ДНК, аналогичный нашему, Torbenson et al . обнаружили, что ни у одного из 81 потребителя инъекционных наркотиков с «тихим» HBV не было обнаруживаемой ДНК HBV при параллельном тестировании с менее чувствительным коммерческим анализом (нижний предел обнаружения 200 копий / мл) [39]. В совокупности результаты показывают, что скрытая инфекция HBV у ПИН существует при очень низкой вирусной нагрузке и не может способствовать прогрессированию заболевания печени, связанного с HBV. Тем не менее, этих пациентов следует считать заразными и, следовательно, представлять риск для общественного здоровья, особенно если они не получают эффективного лечения их опиатной зависимости.

Наши выводы имеют некоторые ограничения. У нас было несколько случаев отсутствия данных или данных только по подгруппам предметов. Отсутствующие данные были случайными по появлению, и данные подгруппы (то есть ДНК HBV и генотип HCV) были получены у последовательных субъектов, что снизило вероятность ошибки отбора. У нас были ограниченные возможности тестирования на ВИЧ, что ограничивало нашу способность оценивать влияние серологического статуса ВИЧ на вирусный гепатит. Мы также не тестировали наличие HBeAg или HBeAb, маркеров, указывающих на статус репликации вируса.Однако наличие ДНК HBV само по себе устраняет это. Наконец, наш анализ ДНК HBV не выявил вирусной нагрузки, что затрудняет оценку возможного влияния уровня ДНК HBV на степень поражения печени.

Клинические последствия этого исследования требуют дальнейших исследований. Существуют лекарства для лечения HBV, но их роль в лечении пациента с тихой инфекцией HBV обычно считается ненужной. Однако неизвестно, уменьшит ли лечение «тихого» HBV более выраженную патологию печени, наблюдаемую у пациентов, коинфицированных «тихим» HBV и HCV.Наконец, поскольку устойчивый вирусный ответ на текущие схемы лечения ВГС остается на уровне 50–60%, а профиль побочных эффектов лекарств, используемых для лечения ВГС, заставляет некоторых пациентов снижать или прекращать лечение, преимущество обычно хорошо переносимых супрессивных терапий ВГВ у пациентов с ВГС-инфекцией с скрытой коинфекцией ВГВ следует дополнительно исследовать.

Хотя клинические последствия исследования требуют дальнейшего изучения, очевидно, что наши результаты имеют важное значение для общественного здравоохранения.Кампании вакцинации и просвещение пациентов снизили заболеваемость ВГВ, и скрининг на ВГВ стал основным началом этих усилий. Однако стандартные стратегии скрининга не позволяют выявить потенциально большую популяцию с тихим ВГВ. Поэтому клиники, которые проводят скрининг на HBV с использованием только HBsAg и HBsAb, могут пожелать рассмотреть возможность добавления теста HBcAb или замены тестирования HBsAb на HBcAb. Клиники могут также пожелать активизировать свои усилия по профилактике, проводя вакцинацию против HBV на месте, что, как мы ранее показали, возможно в клинических условиях MMT [40].Наконец, пациенты с тихим ВГВ заразны и должны быть осведомлены о путях передачи и профилактике.

В заключение, вирусный гепатит широко распространен среди ПИН, а ПИН являются основной причиной новой инфекции вирусного гепатита. Таким образом, учреждения по лечению наркозависимости, такие как ММТ, находятся на переднем крае выявления и профилактики заболеваний, и осведомленность о скрытом ВГВ должна распространяться среди наркозависимых.

Выражение признательности

Эта работа была частично поддержана Национальными институтами здравоохранения (NIH) — Национальным институтом по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA), грантом за научные исследования K05-DA00049, грантом NIH-NIDA на исследования P60-DA05130, Общим клиническим исследовательским центром M01 -RR00102, Управление по борьбе с наркотиками штата Нью-Йорк и Integrated Therapeutics Group, Inc.Мы благодарны за поддержку доктору Аарону Уэллсу, бывшему директору клиники обслуживания взрослых Медицинского колледжа Вейлла Корнелла.

Ссылки

1. Стейгманн Ф., Хайман С., Голдблум Р. Инфекционный гепатит (гомологичный сывороточный тип) у наркоманов. Гастроэнтерология. 1950; 15: 642–6. [PubMed] [Google Scholar] 2. Крик М.Дж., Додес Л., Кейн С., Ноблер Дж., Мартин Р. Долгосрочная поддерживающая терапия метадоном: влияние на функцию печени. Ann Intern Med. 1972; 77: 598–602. [PubMed] [Google Scholar] 3.Миллер DJ, Клебер Х., Блумер-младший. Хронический гепатит, связанный со злоупотреблением наркотиками: значение вируса гепатита В. Yale J Biol Med. 1979; 52: 135–40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Новик Д.М., Гелб А.М., Стенгер Р.Дж., Янковиц С.Р., Адельсберг Б., Шато Ф. и др. Серологические исследования гепатита В у потребителей наркотиков с хроническим заболеванием печени. Am J Gastroenterol. 1981; 75: 111–15. [PubMed] [Google Scholar] 5. Селви Л.А., Дентон М., Плант А.Дж. Заболеваемость и распространенность гепатита С среди клиентов метадоновой клиники в Брисбене: факторы, влияющие на серостатический статус гепатита С.Aust NZ J Public Health. 1997; 21: 102–4. [PubMed] [Google Scholar] 6. Крофтс Н., Нигро Л., Оман К., Стивенсон Э., Шерман Дж. Поддерживающая терапия метадоном и вирусная инфекция гепатита С среди потребителей инъекционных наркотиков. Зависимость. 1997; 92: 999–1005. [PubMed] [Google Scholar] 7. Пикколо П., Борг Л., Лин А., Мелиа Д., Хо А., Крик М.Дж. Коинфекция вируса гепатита С и вируса иммунодефицита человека-1 у бывших героиновых наркоманов при поддерживающем лечении метадоном. J Addict Dis. 2002; 21: 55–66. [PubMed] [Google Scholar] 8. Сильвестр Д.Л.Лечение гепатита С у пациентов поддерживающей метадон: промежуточный анализ. Зависимость от наркотиков и алкоголя. 2002. 67: 117–23. [PubMed] [Google Scholar] 9. Барт Дж., Борг Л., Пикколо П., Уэллс А., Хо А., Чжан Л. и др. Текущая распространенность серологических маркеров гепатита A, B и C и ВИЧ-1 у бывших опиатных наркоманов, получающих поддерживающую терапию метадоном (MMTP). 2001; 63: S12. [Google Scholar] 11. Венто С., Гарофано Т., Рензини С., Кайнелли Ф., Казали Ф., Жиронци Г. и др. Фульминантный гепатит, связанный с суперинфекцией вируса гепатита А, у пациентов с хроническим гепатитом С.N Engl J Med. 1998. 338: 286–90. [PubMed] [Google Scholar] 12. Фишер Д.Г., Рейнольдс Г.Л., Яффе А., Перес М.Дж. Коинфекция гепатита и вируса иммунодефицита человека среди потребителей инъекционных наркотиков в округе Лос-Анджелес, Калифорния. J Addict Dis. 2006; 25: 25–32. [PubMed] [Google Scholar] 13. Реймер Дж., Лоренцен Дж., Баец Б., Фишер Б., Рем Дж., Хаасен С. и др. Множественный вирусный гепатит у потребителей инъекционных наркотиков и связанные с ним факторы риска. J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22: 80–5. [PubMed] [Google Scholar] 14. Лок А.С., МакМахон Б.Дж.Хронический гепатит Б. Гепатология. 2007. 45: 507–39. [PubMed] [Google Scholar] 15. Гроб П., Джилг В., Борнхак Х., Геркен Г., Герлих В., Гюнтер С. и др. Серологический образец «только анти-HBc»: отчет о семинаре. J Med Virol. 2000; 62: 450–5. [PubMed] [Google Scholar] 16. Ху KQ. Оккультная вирусная инфекция гепатита В и ее клинические последствия. J Viral Hepat. 2002; 9: 243–57. [PubMed] [Google Scholar] 17. Hoofnagle JH, Seeff LB, Bales ZB, Zimmerman HJ. Гепатит типа B после переливания крови, содержащей антитела к корному антигену гепатита B.N Engl J Med. 1978; 298: 1379–83. [PubMed] [Google Scholar] 18. Сайто Т., Синдзава Х., Учида Т., Кавамата О, Хонма С., Ватанабе Х. и др. Количественный анализ ДНК низкоуровневой виремии гепатита B у двух пациентов с серологически отрицательным хроническим гепатитом B. J Med Virol. 1999. 58: 325–31. [PubMed] [Google Scholar] 19. Санчес-Кихано А., Хореги Дж. И., Леал М., Пинеда Дж. А., Кастилья А., Абад М. А. и др. Скрытая инфекция вируса гепатита B у субъектов со стойкой изолированной реактивностью против HBc. J Hepatol. 1993; 17: 288–93.[PubMed] [Google Scholar] 20. Джилг В., Зигер Э., Заховал Р., Шатцл Х. Лица с антителами против корового антигена гепатита В в качестве единственного серологического маркера инфекции гепатита В: высокий процент носителей вируса гепатита В и С. J Hepatol. 1995; 23: 14–20. [PubMed] [Google Scholar] 21. Барт Дж., Пикколо П., Уэллс А., Хо А., Чжан Л., Хэнди С. и др. Коинфекция вируса гепатита С и серологически скрытого вируса гепатита В у бывших наркоманов при поддерживающей терапии метадоном (ММТ) Гепатология.2002; 36: 354A. [Google Scholar] 22. Sum SS-M, Wong DK-H, Yuen MF, Yuan HJ, Yu J, Lai CL и др. Анализ ПЦР в реальном времени с использованием молекулярного маяка для количественного определения ДНК вируса гепатита В. J Clin Microbiol. 2004; 42: 3438–40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Mommenja-Marin H, Mondou E, Blum M, Rousseau F. Сывороточная ДНК HBV как маркер эффективности во время терапии хронической инфекции HBV: анализ и обзор литературы. Гепатология. 2003. 37: 1309–19. [PubMed] [Google Scholar] 24. Weissenbacher M, Rossi D, Radulich G, Sosa-Estani S, Vila M, Vivas E, et al.Высокая распространенность передаваемых с кровью вирусов среди уличных потребителей инъекционных наркотиков из Буэнос-Айреса, Аргентина. Clin Infect Dis. 2003; 37: S348 – S352. [PubMed] [Google Scholar] 25. Njoh J, Zimmo S. Распространенность антител к вирусу гепатита C у наркозависимых пациентов в Джидде, Саудовская Аравия. East Afr Med J. 1997; 74: 89–91. [PubMed] [Google Scholar] 26. Luksamijarulkul P, Plucktaweesak S. Высокая распространенность гепатита C среди лиц, злоупотребляющих внутривенными наркотиками в Таиланде, и качественный анализ риска. Юго-Восточная Азия J Trop Med Public Health.1996. 27: 654–8. [PubMed] [Google Scholar] 27. Голдберг Д., Камерон С., Макменамин Дж. Распространенность антител к вирусу гепатита С среди потребителей инъекционных наркотиков в Глазго снизилась, но остается высокой. Commun Dis Public Health. 1998; 1: 95–7. [PubMed] [Google Scholar] 28. Теннант Ф., Молл Д. Распространенность маркеров гепатита A, B, C и D и нарушения функции печени у наркоманов, употребляющих героин внутривенно. J Addict Dis. 1995; 14: 35–49. [PubMed] [Google Scholar] 29. Fingerhood MI, Jasinski DR, Sullivan JT. Распространенность гепатита С среди химически зависимого населения.Arch Intern Med. 1993; 153: 2025–2030. [PubMed] [Google Scholar] 30. Новик Д.М., Очшорн М., Гали В., Кроксон Т.С., Мерсер В.Д., Чиорацци Н. и др. Активность естественных клеток-киллеров и субпопуляции лимфоцитов у лиц, злоупотребляющих героином парентерально, и пациентов, длительно принимающих метадон. J Pharmacol Exp Ther. 1989; 250: 606–10. [PubMed] [Google Scholar] 31. Брехот С., Тьер В., Кремсдорф Д., Налпас Б., Поль С., Патерлини-Брехот П. Стойкая инфекция вируса гепатита В у субъектов без поверхностного антигена гепатита В: клинически значимая или чисто «скрытая»? Гепатология.2001; 34: 194–203. [PubMed] [Google Scholar] 32. Chen CJ, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN и др. Риск гепатоцеллюлярной карциномы через биологический градиент сывороточного уровня ДНК вируса гепатита В. ДЖАМА. 2006; 295: 65–73. [PubMed] [Google Scholar] 33. Зигнего А.Л., Фонтана Р., Пулити С., Барбагли С., Монти М., Каречиа Дж. И др. Актуальность неявной коинфекции вирусом гепатита B у леченных альфа-интерфероном пациентов с хроническим гепатитом, вызванным вирусом гепатита С. J Med Virol. 1997; 51: 313–18. [PubMed] [Google Scholar] 34.Cacciola I, Pollicino T, Squadrito G, Cerenzia G, Orlando ME, Raimondo G. Оккультная вирусная инфекция гепатита B у пациентов с хроническим гепатитом C. N Engl J Med. 1999; 341: 22–6. [PubMed] [Google Scholar] 35. Фукуда Р., Ишимура Н., Ниигаки М., Хамамото С., Сато С., Танака С. и др. Серологически тихая коинфекция вируса гепатита В у пациентов с хроническим заболеванием печени, ассоциированным с вирусом гепатита С: клиническое и вирусологическое значение. J Med Virol. 1999; 58: 201–7. [PubMed] [Google Scholar] 36.Sagnelli E, Coppola N, Scolastico C, Mogavero AR, Filippini P, Piccinino F. Генотип ВГС и «тихая» коинфекция HBV: два основных фактора риска более тяжелого заболевания печени. J Med Virol. 2001; 64: 350–5. [PubMed] [Google Scholar] 37. Саньелли Э., Коппола Н., Сколастико С., Могаверо А.Р., Станцион М., Филиппини П. и др. Изолированный анти-HBc при хроническом гепатите C предсказывает плохой ответ на лечение интерфероном. J Med Virol. 2001; 65: 681–7. [PubMed] [Google Scholar] 38. Squadrito G, Pollicino T, Cacciola I, Caccamo G, Villari D, La Masa T и др.Инфекция, вызванная оккультным вирусом гепатита В, связана с развитием гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хроническим гепатитом С. Рак. 2006; 106: 1326–30. [PubMed] [Google Scholar] 39. Торбенсон М., Каннангай Р., Астемборски Дж., Стратди С.А., Влахов Д., Томас Д.Л. Высокая распространенность скрытого гепатита B среди потребителей инъекционных наркотиков в Балтиморе. Гепатология. 2004; 39: 51–7. [PubMed] [Google Scholar] 40. Борг Л., Хури Е., Уэллс А., Мелия Д., Бергаса Н. В., Хо А. и др. Бывшие героиновые наркоманы, получающие метадон, в том числе те, кто имеет серопозитивную реакцию на ВИЧ-1, соблюдают вакцинацию против гепатита В и отвечают на нее.Зависимость. 1999; 94: 489–93. [PubMed] [Google Scholar]

неожиданно высокий уровень сочетанной инфекции тихим гепатитом B

Зависимость. Авторская рукопись; доступно в PMC 2013 28 октября.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3810150

NIHMSID: NIHMS512815

Гэвин Барт

1 Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний Нью-Йорк, США

Паола Пикколо

2 Департамент медицины, больница Фатебенефрателли Изола Тиберина, Рим, Италия

Линци Чжан

3 Центр исследования СПИДа Аарона Даймонда, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

Центр исследований СПИДа, Институт биологии патогенов Китайской академии медицинских наук и Пекинский медицинский колледж, Пекин, Китай

Ира Якобсон

5 Гастроэнтерология и гепатология, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, США

Роберт А.Schaefer

5 Гастроэнтерология и гепатология, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, США

Мэри Джин Крик

1 Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

1 The Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

2 Департамент медицины, Больница Фатебенефрателли Изола Тиберина, Рим, Италия

3 Центр исследования СПИДа Аарона Даймонда, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

4 Центр исследований СПИДа, Институт биологии патогенов Китайской академии медицинских наук и Пекинский медицинский колледж Союза, Пекин, Китай

5 Гастроэнтерология и гепатология, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, США

Для корреспонденции: Мэри Жанна Крик, Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний, Университет Рокфеллера, 1230 York Avenue, NY 10021 , США[email protected] Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на Addiction. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Цели

Определить распространенность вирусов гепатита A, B и C у пациентов, посещающих клинику поддерживающей метадоновой терапии в Нью-Йорке.

Окружение

Клиника обслуживания взрослых медицинского колледжа Вейл Корнелл, метадоновая программа, связанная с городской больницей.

Участники

Взрослые, бывшие наркоманы героина ( n = 103), проходят поддерживающую терапию метадоном.

Измерения

Маркеры вируса гепатита A [иммуноглобулин M (IgM) HAV и имуноглобулин G (IgG)], гепатита B [поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), поверхностные антитела гепатита B (HBsAb) и ядерные антитела гепатита B (HBcAb). )] и вируса гепатита С (HCVAb). Также были получены сывороточная аланинаминотрансфераза (ALT) и количественная РНК HCV. Качественное определение ДНК HBV и генотипа HCV было получено в подгруппе субъектов.

Результаты

Более 40% испытуемых имели маркеры для всех трех вирусов.HCVAb был наиболее распространенным (83,5%), за ним следовали HBcAb (65,0%), HAV IgG (46,1%) и HBsAb (41,1%). РНК гепатита С была обнаружена у 70,6% HCVAb-положительных субъектов. Хотя ни у одного субъекта не было HBsAg, ДНК HBV была обнаружена у 26,4% субъектов, прошедших эту меру; все ( n = 20) имели HBcAb в качестве единственного маркера HBV. Наличие ДНК HBV не влияло на АЛТ. Субъекты с РНК ВГС имели более высокие уровни АЛТ, чем пациенты без РНК ВГС.

Выводы

У большинства субъектов, получающих метадон, был по крайней мере один маркер вирусного гепатита, из них 41.8% имеют маркеры HAV, HBV и HCV. У четверти субъектов была скрытая инфекция HBV, определяемая как наличие ДНК HBV в отсутствие HBsAg. Эти предметы следует считать заразными и представлять опасность для здоровья населения.

Ключевые слова: Гепатит В, гепатит С, метадоновая поддерживающая терапия, скрытая инфекция, вирусный гепатит

ВВЕДЕНИЕ

Передача инфекционного гепатита при употреблении инъекционных наркотиков (ПИН) признана более 50 лет назад [1].Ранние исследования нашей группы и других показали, что 85–95% нелеченных героиновых наркоманов и героиновых наркоманов, получающих поддерживающую терапию метадоном (ММТ), имели по крайней мере один серологический маркер вируса гепатита В (ВГВ) [2–4]. С открытием вируса гепатита С (ВГС) и последующим развитием серологических тестов было обнаружено, что 60–98% наркоманов и пациентов, получающих ММТ, имеют маркеры инфекции ВГС [5–8]. Ранее мы сообщали, что 60% пациентов с MMT имеют серологические маркеры обоих вирусов [9].В то время как инфекция вируса гепатита А (HAV) реже передается через ПИН, сообщалось о вспышках среди ПИН, а инфицирование на фоне ВГС увеличивает вероятность молниеносной печеночной недостаточности [10,11]. Недавние отчеты из сельской Германии и округа Лос-Анджелес, Калифорния, показали, что примерно у 30% ПИН есть маркеры всех трех вирусов [12,13].

Стандартный скрининг на вирусный гепатит включает определение сывороточных антител. Поскольку инфекция HAV, как правило, является ограниченным по времени заболеванием, наличие антител к HAV [иммуноглобулин G (IgG) к HAV] указывает на разрешенную инфекцию с продолжающейся иммунозащитой от повторного инфицирования.Поскольку вакцинация против HAV стимулирует продукцию IgG к HAV, стандартный скрининг на HAV не может отличить прошлую инфекцию от предшествующей иммунизации.

Стандартный скрининг на ВГС выявляет антитела (HCVAb), которые указывают на инфекцию, но не позволяют различить разрешенную и продолжающуюся инфекцию. Присутствие РНК HCV определяет текущую инфекцию и выявляется примерно у 75% тех, кто является HCVAb-положительным. В настоящее время вакцинация от ВГС отсутствует.

Как и ВГА, ВГВ обычно носит ограниченный по времени характер.Менее 5% взрослых, инфицированных ВГВ, заболевают хронической инфекцией, причем треть из них страдает серьезными заболеваниями, связанными с ВГВ [14]. Скрининг на HBV включает тесты на активную инфекцию [поверхностный антиген HBV (HBsAg) и ядро ​​антитела HBV, иммуноглобулин M (HBcAb IgM)] и иммунитет [поверхностное антитело HBV, HBsAb и ядро ​​антитела HBV IgG (HBcAb IgG)]. Вакцинация против HBV индуцирует HBsAb, тогда как инфекция HBV может индуцировать продукцию как HBsAb, так и HBcAb. Следовательно, присутствие поверхностного антитела в отсутствие ядра антитела обычно указывает на предшествующую вакцинацию.ДНК HBV присутствует во время активной инфекции (то есть во время положительного теста на HBsAg), но она не измеряется рутинно, за исключением тех, кому требуется мониторинг хронического HBV, и тех, кто находится в режиме лечения. За исключением необычных обстоятельств (см. Обсуждение скрытого HBV ниже), пациенты с предыдущей инфекцией HBV, у которых развился иммунитет (т. Е. Отрицательный HBsAg и положительный HbsAb, с HBcAb или без него), больше не имеют определяемой ДНК HBV.

Серологически тихая (также называемая скрытой или латентной) инфекция HBV определяется наличием вирусной ДНК в отсутствие HBsAg [15].Вирусная ДНК необходима для репликации вируса и, следовательно, для передачи информации. Однако большинство пациентов с «тихой» инфекцией HBV имеют HBcAb IgG-положительные [16]. Несмотря на то, что существует множество тестов для скрининга на ВГВ, стандартный скрининг ограничивается в основном тестом на инфекцию (HBsAg) и тестом на иммунитет (HBsAb) [14], поэтому общие клинические условия не включают HBcAb в свою панель скрининга. . Таким образом, возможно, что стандартный скрининг на HBV упустит важный ключ (например, HBcAb) к скрытой инфекции HBV.Это имеет клиническое значение, поскольку сыворотки пациентов с скрытой инфекцией ВГВ заразны, и у этих людей следует рассматривать текущую инфекцию ВГВ [17,18]. Хотя о крупных эпидемиологических исследованиях скрытой инфекции HBV не сообщалось, в нескольких небольших исследованиях была обнаружена связь между скрытой инфекцией HBV и плохой иммунокомпетентностью, употреблением инъекционных наркотиков и инфекцией HCV [19–21].

Настоящее исследование содержит данные о HAV, HBV, HCV и скрытой HBV-инфекции в когорте бывших опиатных наркоманов, получавших MMT, посещающих клинику обслуживания взрослых медицинского центра Weill Cornell в Нью-Йорке.

МЕТОДЫ

С ноября 2000 г. по сентябрь 2004 г. мы проводили тесты на серологические маркеры вирусного гепатита у бывших опиатных наркоманов, посещающих Клинику обслуживания взрослых медицинского центра Weill Cornell в Нью-Йорке, городскую программу MMT. Набор проводился лицом к лицу с пациентами врачом-исследователем и медсестрой. Пациентам и медицинскому персоналу также предлагалось несколько групповых занятий по вирусному гепатиту и исследованию. Клинический персонал мог направлять пациентов в ежедневные рабочие часы для получения дополнительной информации / участия в исследовании.Единственным исключением из участия в исследовании была невозможность дать информированное согласие. Исследования начинались только после одобрения соответствующих комитетов по обзору Рокфеллеровского университета и Медицинского колледжа Вейл Корнелл и проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией 1975 года, пересмотренной в 1983 году.

После получения письменного информированного согласия мы проверили 103 субъекта на предмет пригодности. Антитело HAV (HAVAb IgM и IgG), поверхностный антиген HBV (HBsAg), ядро ​​антитела HBV (HBcAb IgM и IgG), поверхностное антитело HBV (HBsAb) и РНК HCV (РНК 3 HCV.0 bDNA IVD, нижний предел обнаружения 2500 копий / мл; Bayer Diagnostics, Беркли, Калифорния, США). Тридцать три субъекта также предоставили отдельное согласие на тестирование на антитела к ВИЧ. Также определяли уровень АЛТ в сыворотке (верхний предел нормы 37 МЕ / мл).

Из-за бюджетных ограничений мы смогли протестировать только первых 79 последовательных субъектов, включенных в исследование на ДНК HBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (диапазон обнаружения 1,0 × 10 2 — 1,0 × 10 9 копий / мл).Этот анализ на основе молекулярных маяков был разработан и утвержден одним из авторов (LZ), хорошо коррелирует с COBAS AMPLICOR HBV Monitor [22] и предлагает более широкий диапазон обнаружения, чем любой отдельный доступный коммерческий анализ (комбинированный диапазон для нескольких продуктов: 2,0 × 10 2 — 5,0 × 10 9 ) [23]. Тихий HBV был определен как присутствие ДНК HBV в отсутствие HBsAg [15]. За исключением случаев, указанных выше, все лабораторные исследования были выполнены в клинических лабораториях Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга (Нью-Йорк, Нью-Йорк, США).

Данные о вирусных маркерах отсутствовали у разных людей либо из-за недостаточного размера образца для выполнения теста, либо из-за того, что тест не был проведен. Из 103 участников у одного субъекта не было данных о HAV, у девяти не было данных о HBsAb, а у одного не было данных о РНК HCV. У двух из 79 субъектов, протестированных на ДНК HBV, отсутствовали данные. Ни один субъект не тестировался на HBeAg, HBeAb или HDV.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средняя клиническая перепись за период исследования составила 210 человек.Всего в исследовании приняли участие 103 человека. Шестьдесят семь процентов субъектов были мужчинами, а средний возраст составлял 46 лет [диапазон 22–71; стандартное отклонение (8,7). 57% составляли европеоид, 11% афроамериканец, 29% латиноамериканец и 3% принадлежали к другой или нераскрытой этнической принадлежности. Демографические данные субъектов исследования не отличались от демографических данных пациентов клиники, которые не участвовали. в исследовании

Ни один из субъектов в этом исследовании не был положительным на HBsAg.Показано преобладание маркеров антител для HAV, HBV и HCV.46% (48 из 102) пациентов были положительными по HAV IgG (ни у одного из субъектов не было HAV IgM). Хотя в клинике не проводилась вакцинация против ВГА, у нас нет документации о количестве субъектов, которые могли пройти вакцинацию где-либо еще. Семьдесят процентов ( n = 72) всех субъектов имели по крайней мере один серологический маркер вируса гепатита B (данные о количестве субъектов, получивших вакцинацию против HBV, отсутствуют, хотя только семь субъектов имели HBsAb в качестве единственного маркера HBV).У девяноста одного субъекта были полные наборы данных по всем вирусным маркерам; из них 41,8% ( n = 38) имели маркеры для всех трех вирусов (). Антитела к ВИЧ были обнаружены у трех из 33 испытуемых.

Таблица 1

Распространенность маркеров вирусных гепатитов.

РНК HCV + * РНК HCV
ДНК HBV + n = 13 68.3 (55,0) n = 7 32,3 (19,7)
ДНК HBV n = 34 71,2 (55,8) n = 23 25,9 (12,2)

n = 95

HAV IgM HAV IgG HBsAg HBsAb HBcAb HCVAb
n = 103 n = 103
0/102 = 0% 47/102 = 46.1% 0/103 = 0% 39/95 = 41,1% 67/103 = 65,0% 86/103 = 83,5%

Таблица 2

Распространенность маркеров вирусного гепатита в подмножество субъектов, для которых были доступны полные данные по всем трем вирусам.

Вирусные маркеры Субъекты (n = 91)
Нет 11/91 = 12,1%
Только HAV 0/9116 = 0% 1/91 = 1.1%
только HCV 10/91 = 11,0%
только HAV + HBV 3/91 = 3,3%
только HAV + HCV 4/91 = 4,4%
только HBV + HCV 24/91 = 26,4%
HAV + HBV + HCV 38/91 = 41,8%

РНК вируса гепатита C была обнаружена у 70,6% пациентов с HCVAb ( n = 86). Связи между вирусной нагрузкой ВГС и количеством серологических маркеров вирусного гепатита не было (данные не показаны).РНК HCV (4470 копий / мл) была обнаружена у субъекта, отрицательного по HCVAb, который ранее прошел абляционную химиотерапию лимфомы. Этот субъект также был отрицательным по всем другим маркерам антител вирусного гепатита, несмотря на то, что он описал отдаленный анамнез «сывороточного гепатита». Из-за бюджетных ограничений только первые 43 субъекта с положительной реакцией на РНК ВГС прошли генотипирование. Тридцать два субъекта имели генотип 1, пять субъектов имели генотип 2a, пять субъектов имели генотип 2b и один субъект имел генотип 3.

Данные о ДНК HBV доступны для первых 77 субъектов, включенных в исследование ().Двадцать шесть процентов ( n = 20) были положительными по HBV-ДНК. Все 20 субъектов имели анти-HBcAb в качестве единственного маркера HBV. Пять (8,7%) из 57 субъектов, отрицательных по ДНК HBV, имели HBcAb в качестве единственного маркера HBV. Шестьдесят пять процентов и 59% испытуемых с положительной ДНК HBV и отрицательной ДНК HBV, соответственно, также были положительными по РНК HCV.

Таблица 3

Статус маркера вируса гепатита B (HBV) и ДНК HBV.

HBsAb
HBcAb
HBsAb +
HBcAb
HBsAb +
HBc1616 +
HBc16 +

6 HBcAb

ДНК HBV + ( n = 20) 0 0 0 20
HBV-ДНК — ( n = 57) 17

17

24 * 5 *

Тестирование на ВИЧ было проведено у 23 из 77 субъектов, которые также были протестированы на ДНК HBV.Антитела против ВИЧ были обнаружены у трех из этих субъектов. Из 17 испытуемых, прошедших тестирование на ВИЧ и имевших отрицательный результат на ДНК ВГВ, только один был ВИЧ-положительным. Из шести испытуемых, прошедших тестирование на ВИЧ и имеющих положительную реакцию на ДНК ВГВ, двое были ВИЧ-положительными.

В 77 субъектах с данными, доступными как для РНК ВГС, так и для ДНК ВГВ, мы использовали дисперсионный анализ факторного дизайна 2 × 2, чтобы выяснить, влияет ли вирусный статус на уровни сывороточной АЛТ (). Уровни сывороточной АЛТ были значительно выше у субъектов с РНК ВГС, чем у лиц без РНК ВГС ( F 1,73 = 11.4, P < 0,01). Присутствие ДНК HBV не влияло на уровни ALT, и не было эффекта взаимодействия между РНК HCV и ДНК HBV на уровни ALT.

Таблица 4

Уровни аланинаминотрансферазы в сыворотке по ДНК вируса гепатита B (HBV) и статусу РНК HCV. Средние значения (стандартное отклонение) даны в МЕ / мл.

902

ОБСУЖДЕНИЕ

Наличие серологических маркеров вирусного гепатита является обычным явлением у потребителей инъекционных наркотиков. Это исследование показало, что 83,5% бывших наркоманов, посещавших одну клинику поддерживающей метадоновой терапии, были положительными на ВГСAb. Этот вывод согласуется с несколькими сообщениями об аналогичных популяциях во всем мире [24–27].Наличие маркеров HBV-инфекции у 72,3% и маркеров HBV и HCV у 68,2% пациентов с полными наборами данных также согласуется с другими сообщениями [28,29]. У 42% пациентов были маркеры для всех трех вирусов, что выше, чем распространенность, о которой сообщалось в двух недавних исследованиях [12,13]. Интересно, что у 41% пациентов с маркерами HBV HBcAb был единственным маркером HBV. Хотя ни один из 103 субъектов не был HBsAg-положительным, от 65% до 80% пациентов, принимавших только HBcAb, имели скрытую инфекцию HBV.

Употребление инъекционных наркотиков было известным фактором риска вирусного гепатита более 50 лет, и высокая распространенность вирусного гепатита, в частности, у пациентов, получающих метадон, была документально подтверждена более 35 лет назад. Однако в нескольких исследованиях одновременно оценивались маркеры HAV, HBV и HCV у ПИН. Реймер и др. . недавно опубликованные результаты, аналогичные нашим, применительно к популяции ПИН, участвующей в программе опиатной детоксикации в сельской Германии [13]. Однако в этом исследовании маркеров для всех трех вирусов было 32.9% по сравнению с 41,8% в этом исследовании. Эта разница может быть связана с более старшим возрастом исследуемой популяции (в среднем 46 лет против 28 лет). Фактически, в исследовании Реймера, пожилой возраст был связан с большей распространенностью вирусных маркеров. В предыдущем отчете мы также обнаружили, что пожилой возраст на момент перехода на поддерживающую терапию метадоном был связан с повышенной распространенностью ВГС [7]. Распространенность всех трех вирусов в нашем исследовании также выше, чем сообщалось Fisher et al . среди потребителей инъекционных наркотиков в Калифорнии со средним возрастом (46 лет), аналогичным нашей группе [12].Одним из объяснений этих различий является то, что мы измерили несколько маркеров HBV, тогда как Фишер и Реймер тестировали только HBcAb. Однако это не может полностью объяснить разницу, поскольку только у одного из наших пациентов с маркерами для всех трех вирусов HBsAb был единственным маркером HBV.

По сравнению с предыдущими исследованиями маркеров гепатита у ПИН, наше исследование имеет относительно небольшой размер выборки. Наши результаты подкрепляются одновременным измерением маркеров HAV, HBV и HCV в популяции, получающей метадон.Предыдущие исследования всех трех маркеров либо не отражали пациентов, получающих метадон, либо включали относительно небольшое количество пациентов, принимавших метадон, но не предоставляли данных подгруппы по этой популяции. В отличие от предыдущих сообщений о множественных маркерах гепатита у ПИН или пациентов, принимающих метадон, мы также проверили наличие РНК ВГС и, в подгруппе пациентов, ДНК ВГВ. Важным открытием этого дополнительного подхода, оказавшим большое влияние на общественное здравоохранение, была высокая распространенность скрытой инфекции HBV, проявляющейся только ДНК HBV в отсутствие HBsAg.

Есть три основные гипотезы, объясняющие изолированное обнаружение только HBcAb IgG. Одна из возможностей состоит в том, что люди могли недавно вылечиться от острой инфекции HBV и что сыворотка была проанализирована в течение периода времени после исчезновения HBsAg, но до появления HBsAb. Это маловероятно, учитывая возраст нашей популяции пациентов и их обширный анамнез употребления наркотиков до и сокращение употребления наркотиков после перехода на поддерживающую терапию метадоном, что заставило бы нас ожидать, что острая инфекция HBV произошла за годы до тестирования, проведенного в эта учеба.

Второе объяснение состоит в том, что только HBcAb отражает отдаленную инфекцию HBV, и с тех пор экспрессия HBsAb упала ниже уровня обнаружения анализа. Эта гипотеза привлекательна для популяции MMT, поскольку употребление героина подавляет активность естественных клеток-киллеров, ключевого элемента иммунного ответа на HBV, и это подавление может занять несколько лет при MMT, чтобы нормализоваться [30]. Хотя это может быть возможным, прошлое присутствие или неопределяемые уровни HBsAb, вероятно, нейтрализовали бы любую существующую ДНК HBV, тем самым уменьшив шансы на обнаружение ДНК HBV.Кроме того, интеркуррентное заболевание (например, ВИЧ и рак) также может привести к снижению иммунодефицита с реактивацией HBV; однако у нашего населения низкий уровень распространения ВИЧ.

Третья гипотеза состоит в том, что только HBcAb является признаком хронической инфекции HBV. Наличие HBV-ДНК у 80% наших пациентов, получающих только HBcAb, делает эту гипотезу привлекательной. Кроме того, недавний метаанализ нескольких небольших исследований различных популяций, у которых был изолирован HBcAb, подтверждает эту гипотезу [31].

Клиническое значение самого тихого HBV неизвестно. При обнаружении уровни ДНК HBV в «молчаливом» HBV низкие (фактически, ниже уровня обнаружения стандартных коммерческих тестов). При ВГВ прогрессирование заболевания и риск развития гепатоцеллюлярной карциномы связаны с вирусной нагрузкой ВГВ с 10-летней кумулятивной заболеваемостью гепатоцеллюлярной карциномой менее 1% у субъектов с числом копий менее 300 копий / мл [32].

Хотя ПИН являются фактором риска инфекций ВГВ и ВГС, и каждая из них может привести к хроническому заболеванию печени, текущее исследование показало, что только ВГС оказывает значительное влияние на уровни АЛТ у коинфицированных субъектов.Однако несколько сообщений указывают на то, что, несмотря на незначительное влияние коинфекции на АЛТ, у лиц с коинфекцией наблюдается повышенная распространенность подтвержденного биопсией заболевания печени [33–36]. У пациентов с хронической инфекцией ВГС также имеется несколько сообщений о том, что скрытая коинфекция ВГВ снижает ответ на стандартную монотерапию интерфероном и увеличивает частоту гепатоцеллюлярной карциномы [36–38].

Наше исследование ограничено использованием высокочувствительного качественного, а не количественного анализа ДНК HBV.Используя анализ HBV-ДНК, аналогичный нашему, Torbenson et al . обнаружили, что ни у одного из 81 потребителя инъекционных наркотиков с «тихим» HBV не было обнаруживаемой ДНК HBV при параллельном тестировании с менее чувствительным коммерческим анализом (нижний предел обнаружения 200 копий / мл) [39]. В совокупности результаты показывают, что скрытая инфекция HBV у ПИН существует при очень низкой вирусной нагрузке и не может способствовать прогрессированию заболевания печени, связанного с HBV. Тем не менее, этих пациентов следует считать заразными и, следовательно, представлять риск для общественного здоровья, особенно если они не получают эффективного лечения их опиатной зависимости.

Наши выводы имеют некоторые ограничения. У нас было несколько случаев отсутствия данных или данных только по подгруппам предметов. Отсутствующие данные были случайными по появлению, и данные подгруппы (то есть ДНК HBV и генотип HCV) были получены у последовательных субъектов, что снизило вероятность ошибки отбора. У нас были ограниченные возможности тестирования на ВИЧ, что ограничивало нашу способность оценивать влияние серологического статуса ВИЧ на вирусный гепатит. Мы также не тестировали наличие HBeAg или HBeAb, маркеров, указывающих на статус репликации вируса.Однако наличие ДНК HBV само по себе устраняет это. Наконец, наш анализ ДНК HBV не выявил вирусной нагрузки, что затрудняет оценку возможного влияния уровня ДНК HBV на степень поражения печени.

Клинические последствия этого исследования требуют дальнейших исследований. Существуют лекарства для лечения HBV, но их роль в лечении пациента с тихой инфекцией HBV обычно считается ненужной. Однако неизвестно, уменьшит ли лечение «тихого» HBV более выраженную патологию печени, наблюдаемую у пациентов, коинфицированных «тихим» HBV и HCV.Наконец, поскольку устойчивый вирусный ответ на текущие схемы лечения ВГС остается на уровне 50–60%, а профиль побочных эффектов лекарств, используемых для лечения ВГС, заставляет некоторых пациентов снижать или прекращать лечение, преимущество обычно хорошо переносимых супрессивных терапий ВГВ у пациентов с ВГС-инфекцией с скрытой коинфекцией ВГВ следует дополнительно исследовать.

Хотя клинические последствия исследования требуют дальнейшего изучения, очевидно, что наши результаты имеют важное значение для общественного здравоохранения.Кампании вакцинации и просвещение пациентов снизили заболеваемость ВГВ, и скрининг на ВГВ стал основным началом этих усилий. Однако стандартные стратегии скрининга не позволяют выявить потенциально большую популяцию с тихим ВГВ. Поэтому клиники, которые проводят скрининг на HBV с использованием только HBsAg и HBsAb, могут пожелать рассмотреть возможность добавления теста HBcAb или замены тестирования HBsAb на HBcAb. Клиники могут также пожелать активизировать свои усилия по профилактике, проводя вакцинацию против HBV на месте, что, как мы ранее показали, возможно в клинических условиях MMT [40].Наконец, пациенты с тихим ВГВ заразны и должны быть осведомлены о путях передачи и профилактике.

В заключение, вирусный гепатит широко распространен среди ПИН, а ПИН являются основной причиной новой инфекции вирусного гепатита. Таким образом, учреждения по лечению наркозависимости, такие как ММТ, находятся на переднем крае выявления и профилактики заболеваний, и осведомленность о скрытом ВГВ должна распространяться среди наркозависимых.

Выражение признательности

Эта работа была частично поддержана Национальными институтами здравоохранения (NIH) — Национальным институтом по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA), грантом за научные исследования K05-DA00049, грантом NIH-NIDA на исследования P60-DA05130, Общим клиническим исследовательским центром M01 -RR00102, Управление по борьбе с наркотиками штата Нью-Йорк и Integrated Therapeutics Group, Inc.Мы благодарны за поддержку доктору Аарону Уэллсу, бывшему директору клиники обслуживания взрослых Медицинского колледжа Вейлла Корнелла.

Ссылки

1. Стейгманн Ф., Хайман С., Голдблум Р. Инфекционный гепатит (гомологичный сывороточный тип) у наркоманов. Гастроэнтерология. 1950; 15: 642–6. [PubMed] [Google Scholar] 2. Крик М.Дж., Додес Л., Кейн С., Ноблер Дж., Мартин Р. Долгосрочная поддерживающая терапия метадоном: влияние на функцию печени. Ann Intern Med. 1972; 77: 598–602. [PubMed] [Google Scholar] 3.Миллер DJ, Клебер Х., Блумер-младший. Хронический гепатит, связанный со злоупотреблением наркотиками: значение вируса гепатита В. Yale J Biol Med. 1979; 52: 135–40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Новик Д.М., Гелб А.М., Стенгер Р.Дж., Янковиц С.Р., Адельсберг Б., Шато Ф. и др. Серологические исследования гепатита В у потребителей наркотиков с хроническим заболеванием печени. Am J Gastroenterol. 1981; 75: 111–15. [PubMed] [Google Scholar] 5. Селви Л.А., Дентон М., Плант А.Дж. Заболеваемость и распространенность гепатита С среди клиентов метадоновой клиники в Брисбене: факторы, влияющие на серостатический статус гепатита С.Aust NZ J Public Health. 1997; 21: 102–4. [PubMed] [Google Scholar] 6. Крофтс Н., Нигро Л., Оман К., Стивенсон Э., Шерман Дж. Поддерживающая терапия метадоном и вирусная инфекция гепатита С среди потребителей инъекционных наркотиков. Зависимость. 1997; 92: 999–1005. [PubMed] [Google Scholar] 7. Пикколо П., Борг Л., Лин А., Мелиа Д., Хо А., Крик М.Дж. Коинфекция вируса гепатита С и вируса иммунодефицита человека-1 у бывших героиновых наркоманов при поддерживающем лечении метадоном. J Addict Dis. 2002; 21: 55–66. [PubMed] [Google Scholar] 8. Сильвестр Д.Л.Лечение гепатита С у пациентов поддерживающей метадон: промежуточный анализ. Зависимость от наркотиков и алкоголя. 2002. 67: 117–23. [PubMed] [Google Scholar] 9. Барт Дж., Борг Л., Пикколо П., Уэллс А., Хо А., Чжан Л. и др. Текущая распространенность серологических маркеров гепатита A, B и C и ВИЧ-1 у бывших опиатных наркоманов, получающих поддерживающую терапию метадоном (MMTP). 2001; 63: S12. [Google Scholar] 11. Венто С., Гарофано Т., Рензини С., Кайнелли Ф., Казали Ф., Жиронци Г. и др. Фульминантный гепатит, связанный с суперинфекцией вируса гепатита А, у пациентов с хроническим гепатитом С.N Engl J Med. 1998. 338: 286–90. [PubMed] [Google Scholar] 12. Фишер Д.Г., Рейнольдс Г.Л., Яффе А., Перес М.Дж. Коинфекция гепатита и вируса иммунодефицита человека среди потребителей инъекционных наркотиков в округе Лос-Анджелес, Калифорния. J Addict Dis. 2006; 25: 25–32. [PubMed] [Google Scholar] 13. Реймер Дж., Лоренцен Дж., Баец Б., Фишер Б., Рем Дж., Хаасен С. и др. Множественный вирусный гепатит у потребителей инъекционных наркотиков и связанные с ним факторы риска. J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22: 80–5. [PubMed] [Google Scholar] 14. Лок А.С., МакМахон Б.Дж.Хронический гепатит Б. Гепатология. 2007. 45: 507–39. [PubMed] [Google Scholar] 15. Гроб П., Джилг В., Борнхак Х., Геркен Г., Герлих В., Гюнтер С. и др. Серологический образец «только анти-HBc»: отчет о семинаре. J Med Virol. 2000; 62: 450–5. [PubMed] [Google Scholar] 16. Ху KQ. Оккультная вирусная инфекция гепатита В и ее клинические последствия. J Viral Hepat. 2002; 9: 243–57. [PubMed] [Google Scholar] 17. Hoofnagle JH, Seeff LB, Bales ZB, Zimmerman HJ. Гепатит типа B после переливания крови, содержащей антитела к корному антигену гепатита B.N Engl J Med. 1978; 298: 1379–83. [PubMed] [Google Scholar] 18. Сайто Т., Синдзава Х., Учида Т., Кавамата О, Хонма С., Ватанабе Х. и др. Количественный анализ ДНК низкоуровневой виремии гепатита B у двух пациентов с серологически отрицательным хроническим гепатитом B. J Med Virol. 1999. 58: 325–31. [PubMed] [Google Scholar] 19. Санчес-Кихано А., Хореги Дж. И., Леал М., Пинеда Дж. А., Кастилья А., Абад М. А. и др. Скрытая инфекция вируса гепатита B у субъектов со стойкой изолированной реактивностью против HBc. J Hepatol. 1993; 17: 288–93.[PubMed] [Google Scholar] 20. Джилг В., Зигер Э., Заховал Р., Шатцл Х. Лица с антителами против корового антигена гепатита В в качестве единственного серологического маркера инфекции гепатита В: высокий процент носителей вируса гепатита В и С. J Hepatol. 1995; 23: 14–20. [PubMed] [Google Scholar] 21. Барт Дж., Пикколо П., Уэллс А., Хо А., Чжан Л., Хэнди С. и др. Коинфекция вируса гепатита С и серологически скрытого вируса гепатита В у бывших наркоманов при поддерживающей терапии метадоном (ММТ) Гепатология.2002; 36: 354A. [Google Scholar] 22. Sum SS-M, Wong DK-H, Yuen MF, Yuan HJ, Yu J, Lai CL и др. Анализ ПЦР в реальном времени с использованием молекулярного маяка для количественного определения ДНК вируса гепатита В. J Clin Microbiol. 2004; 42: 3438–40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Mommenja-Marin H, Mondou E, Blum M, Rousseau F. Сывороточная ДНК HBV как маркер эффективности во время терапии хронической инфекции HBV: анализ и обзор литературы. Гепатология. 2003. 37: 1309–19. [PubMed] [Google Scholar] 24. Weissenbacher M, Rossi D, Radulich G, Sosa-Estani S, Vila M, Vivas E, et al.Высокая распространенность передаваемых с кровью вирусов среди уличных потребителей инъекционных наркотиков из Буэнос-Айреса, Аргентина. Clin Infect Dis. 2003; 37: S348 – S352. [PubMed] [Google Scholar] 25. Njoh J, Zimmo S. Распространенность антител к вирусу гепатита C у наркозависимых пациентов в Джидде, Саудовская Аравия. East Afr Med J. 1997; 74: 89–91. [PubMed] [Google Scholar] 26. Luksamijarulkul P, Plucktaweesak S. Высокая распространенность гепатита C среди лиц, злоупотребляющих внутривенными наркотиками в Таиланде, и качественный анализ риска. Юго-Восточная Азия J Trop Med Public Health.1996. 27: 654–8. [PubMed] [Google Scholar] 27. Голдберг Д., Камерон С., Макменамин Дж. Распространенность антител к вирусу гепатита С среди потребителей инъекционных наркотиков в Глазго снизилась, но остается высокой. Commun Dis Public Health. 1998; 1: 95–7. [PubMed] [Google Scholar] 28. Теннант Ф., Молл Д. Распространенность маркеров гепатита A, B, C и D и нарушения функции печени у наркоманов, употребляющих героин внутривенно. J Addict Dis. 1995; 14: 35–49. [PubMed] [Google Scholar] 29. Fingerhood MI, Jasinski DR, Sullivan JT. Распространенность гепатита С среди химически зависимого населения.Arch Intern Med. 1993; 153: 2025–2030. [PubMed] [Google Scholar] 30. Новик Д.М., Очшорн М., Гали В., Кроксон Т.С., Мерсер В.Д., Чиорацци Н. и др. Активность естественных клеток-киллеров и субпопуляции лимфоцитов у лиц, злоупотребляющих героином парентерально, и пациентов, длительно принимающих метадон. J Pharmacol Exp Ther. 1989; 250: 606–10. [PubMed] [Google Scholar] 31. Брехот С., Тьер В., Кремсдорф Д., Налпас Б., Поль С., Патерлини-Брехот П. Стойкая инфекция вируса гепатита В у субъектов без поверхностного антигена гепатита В: клинически значимая или чисто «скрытая»? Гепатология.2001; 34: 194–203. [PubMed] [Google Scholar] 32. Chen CJ, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN и др. Риск гепатоцеллюлярной карциномы через биологический градиент сывороточного уровня ДНК вируса гепатита В. ДЖАМА. 2006; 295: 65–73. [PubMed] [Google Scholar] 33. Зигнего А.Л., Фонтана Р., Пулити С., Барбагли С., Монти М., Каречиа Дж. И др. Актуальность неявной коинфекции вирусом гепатита B у леченных альфа-интерфероном пациентов с хроническим гепатитом, вызванным вирусом гепатита С. J Med Virol. 1997; 51: 313–18. [PubMed] [Google Scholar] 34.Cacciola I, Pollicino T, Squadrito G, Cerenzia G, Orlando ME, Raimondo G. Оккультная вирусная инфекция гепатита B у пациентов с хроническим гепатитом C. N Engl J Med. 1999; 341: 22–6. [PubMed] [Google Scholar] 35. Фукуда Р., Ишимура Н., Ниигаки М., Хамамото С., Сато С., Танака С. и др. Серологически тихая коинфекция вируса гепатита В у пациентов с хроническим заболеванием печени, ассоциированным с вирусом гепатита С: клиническое и вирусологическое значение. J Med Virol. 1999; 58: 201–7. [PubMed] [Google Scholar] 36.Sagnelli E, Coppola N, Scolastico C, Mogavero AR, Filippini P, Piccinino F. Генотип ВГС и «тихая» коинфекция HBV: два основных фактора риска более тяжелого заболевания печени. J Med Virol. 2001; 64: 350–5. [PubMed] [Google Scholar] 37. Саньелли Э., Коппола Н., Сколастико С., Могаверо А.Р., Станцион М., Филиппини П. и др. Изолированный анти-HBc при хроническом гепатите C предсказывает плохой ответ на лечение интерфероном. J Med Virol. 2001; 65: 681–7. [PubMed] [Google Scholar] 38. Squadrito G, Pollicino T, Cacciola I, Caccamo G, Villari D, La Masa T и др.Инфекция, вызванная оккультным вирусом гепатита В, связана с развитием гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хроническим гепатитом С. Рак. 2006; 106: 1326–30. [PubMed] [Google Scholar] 39. Торбенсон М., Каннангай Р., Астемборски Дж., Стратди С.А., Влахов Д., Томас Д.Л. Высокая распространенность скрытого гепатита B среди потребителей инъекционных наркотиков в Балтиморе. Гепатология. 2004; 39: 51–7. [PubMed] [Google Scholar] 40. Борг Л., Хури Е., Уэллс А., Мелия Д., Бергаса Н. В., Хо А. и др. Бывшие героиновые наркоманы, получающие метадон, в том числе те, кто имеет серопозитивную реакцию на ВИЧ-1, соблюдают вакцинацию против гепатита В и отвечают на нее.Зависимость. 1999; 94: 489–93. [PubMed] [Google Scholar]

неожиданно высокий уровень сочетанной инфекции тихим гепатитом B

Зависимость. Авторская рукопись; доступно в PMC 2013 28 октября.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC3810150

NIHMSID: NIHMS512815

Гэвин Барт

1 Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний Нью-Йорк, США

Паола Пикколо

2 Департамент медицины, больница Фатебенефрателли Изола Тиберина, Рим, Италия

Линци Чжан

3 Центр исследования СПИДа Аарона Даймонда, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

Центр исследований СПИДа, Институт биологии патогенов Китайской академии медицинских наук и Пекинский медицинский колледж, Пекин, Китай

Ира Якобсон

5 Гастроэнтерология и гепатология, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, США

Роберт А.Schaefer

5 Гастроэнтерология и гепатология, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, США

Мэри Джин Крик

1 Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

1 The Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

2 Департамент медицины, Больница Фатебенефрателли Изола Тиберина, Рим, Италия

3 Центр исследования СПИДа Аарона Даймонда, Университет Рокфеллера, Нью-Йорк, США

4 Центр исследований СПИДа, Институт биологии патогенов Китайской академии медицинских наук и Пекинский медицинский колледж Союза, Пекин, Китай

5 Гастроэнтерология и гепатология, Медицинский колледж Вейл Корнелл, Нью-Йорк, США

Для корреспонденции: Мэри Жанна Крик, Лаборатория биологии аддиктивных заболеваний, Университет Рокфеллера, 1230 York Avenue, NY 10021 , США[email protected] Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на Addiction. См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Цели

Определить распространенность вирусов гепатита A, B и C у пациентов, посещающих клинику поддерживающей метадоновой терапии в Нью-Йорке.

Окружение

Клиника обслуживания взрослых медицинского колледжа Вейл Корнелл, метадоновая программа, связанная с городской больницей.

Участники

Взрослые, бывшие наркоманы героина ( n = 103), проходят поддерживающую терапию метадоном.

Измерения

Маркеры вируса гепатита A [иммуноглобулин M (IgM) HAV и имуноглобулин G (IgG)], гепатита B [поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), поверхностные антитела гепатита B (HBsAb) и ядерные антитела гепатита B (HBcAb). )] и вируса гепатита С (HCVAb). Также были получены сывороточная аланинаминотрансфераза (ALT) и количественная РНК HCV. Качественное определение ДНК HBV и генотипа HCV было получено в подгруппе субъектов.

Результаты

Более 40% испытуемых имели маркеры для всех трех вирусов.HCVAb был наиболее распространенным (83,5%), за ним следовали HBcAb (65,0%), HAV IgG (46,1%) и HBsAb (41,1%). РНК гепатита С была обнаружена у 70,6% HCVAb-положительных субъектов. Хотя ни у одного субъекта не было HBsAg, ДНК HBV была обнаружена у 26,4% субъектов, прошедших эту меру; все ( n = 20) имели HBcAb в качестве единственного маркера HBV. Наличие ДНК HBV не влияло на АЛТ. Субъекты с РНК ВГС имели более высокие уровни АЛТ, чем пациенты без РНК ВГС.

Выводы

У большинства субъектов, получающих метадон, был по крайней мере один маркер вирусного гепатита, из них 41.8% имеют маркеры HAV, HBV и HCV. У четверти субъектов была скрытая инфекция HBV, определяемая как наличие ДНК HBV в отсутствие HBsAg. Эти предметы следует считать заразными и представлять опасность для здоровья населения.

Ключевые слова: Гепатит В, гепатит С, метадоновая поддерживающая терапия, скрытая инфекция, вирусный гепатит

ВВЕДЕНИЕ

Передача инфекционного гепатита при употреблении инъекционных наркотиков (ПИН) признана более 50 лет назад [1].Ранние исследования нашей группы и других показали, что 85–95% нелеченных героиновых наркоманов и героиновых наркоманов, получающих поддерживающую терапию метадоном (ММТ), имели по крайней мере один серологический маркер вируса гепатита В (ВГВ) [2–4]. С открытием вируса гепатита С (ВГС) и последующим развитием серологических тестов было обнаружено, что 60–98% наркоманов и пациентов, получающих ММТ, имеют маркеры инфекции ВГС [5–8]. Ранее мы сообщали, что 60% пациентов с MMT имеют серологические маркеры обоих вирусов [9].В то время как инфекция вируса гепатита А (HAV) реже передается через ПИН, сообщалось о вспышках среди ПИН, а инфицирование на фоне ВГС увеличивает вероятность молниеносной печеночной недостаточности [10,11]. Недавние отчеты из сельской Германии и округа Лос-Анджелес, Калифорния, показали, что примерно у 30% ПИН есть маркеры всех трех вирусов [12,13].

Стандартный скрининг на вирусный гепатит включает определение сывороточных антител. Поскольку инфекция HAV, как правило, является ограниченным по времени заболеванием, наличие антител к HAV [иммуноглобулин G (IgG) к HAV] указывает на разрешенную инфекцию с продолжающейся иммунозащитой от повторного инфицирования.Поскольку вакцинация против HAV стимулирует продукцию IgG к HAV, стандартный скрининг на HAV не может отличить прошлую инфекцию от предшествующей иммунизации.

Стандартный скрининг на ВГС выявляет антитела (HCVAb), которые указывают на инфекцию, но не позволяют различить разрешенную и продолжающуюся инфекцию. Присутствие РНК HCV определяет текущую инфекцию и выявляется примерно у 75% тех, кто является HCVAb-положительным. В настоящее время вакцинация от ВГС отсутствует.

Как и ВГА, ВГВ обычно носит ограниченный по времени характер.Менее 5% взрослых, инфицированных ВГВ, заболевают хронической инфекцией, причем треть из них страдает серьезными заболеваниями, связанными с ВГВ [14]. Скрининг на HBV включает тесты на активную инфекцию [поверхностный антиген HBV (HBsAg) и ядро ​​антитела HBV, иммуноглобулин M (HBcAb IgM)] и иммунитет [поверхностное антитело HBV, HBsAb и ядро ​​антитела HBV IgG (HBcAb IgG)]. Вакцинация против HBV индуцирует HBsAb, тогда как инфекция HBV может индуцировать продукцию как HBsAb, так и HBcAb. Следовательно, присутствие поверхностного антитела в отсутствие ядра антитела обычно указывает на предшествующую вакцинацию.ДНК HBV присутствует во время активной инфекции (то есть во время положительного теста на HBsAg), но она не измеряется рутинно, за исключением тех, кому требуется мониторинг хронического HBV, и тех, кто находится в режиме лечения. За исключением необычных обстоятельств (см. Обсуждение скрытого HBV ниже), пациенты с предыдущей инфекцией HBV, у которых развился иммунитет (т. Е. Отрицательный HBsAg и положительный HbsAb, с HBcAb или без него), больше не имеют определяемой ДНК HBV.

Серологически тихая (также называемая скрытой или латентной) инфекция HBV определяется наличием вирусной ДНК в отсутствие HBsAg [15].Вирусная ДНК необходима для репликации вируса и, следовательно, для передачи информации. Однако большинство пациентов с «тихой» инфекцией HBV имеют HBcAb IgG-положительные [16]. Несмотря на то, что существует множество тестов для скрининга на ВГВ, стандартный скрининг ограничивается в основном тестом на инфекцию (HBsAg) и тестом на иммунитет (HBsAb) [14], поэтому общие клинические условия не включают HBcAb в свою панель скрининга. . Таким образом, возможно, что стандартный скрининг на HBV упустит важный ключ (например, HBcAb) к скрытой инфекции HBV.Это имеет клиническое значение, поскольку сыворотки пациентов с скрытой инфекцией ВГВ заразны, и у этих людей следует рассматривать текущую инфекцию ВГВ [17,18]. Хотя о крупных эпидемиологических исследованиях скрытой инфекции HBV не сообщалось, в нескольких небольших исследованиях была обнаружена связь между скрытой инфекцией HBV и плохой иммунокомпетентностью, употреблением инъекционных наркотиков и инфекцией HCV [19–21].

Настоящее исследование содержит данные о HAV, HBV, HCV и скрытой HBV-инфекции в когорте бывших опиатных наркоманов, получавших MMT, посещающих клинику обслуживания взрослых медицинского центра Weill Cornell в Нью-Йорке.

МЕТОДЫ

С ноября 2000 г. по сентябрь 2004 г. мы проводили тесты на серологические маркеры вирусного гепатита у бывших опиатных наркоманов, посещающих Клинику обслуживания взрослых медицинского центра Weill Cornell в Нью-Йорке, городскую программу MMT. Набор проводился лицом к лицу с пациентами врачом-исследователем и медсестрой. Пациентам и медицинскому персоналу также предлагалось несколько групповых занятий по вирусному гепатиту и исследованию. Клинический персонал мог направлять пациентов в ежедневные рабочие часы для получения дополнительной информации / участия в исследовании.Единственным исключением из участия в исследовании была невозможность дать информированное согласие. Исследования начинались только после одобрения соответствующих комитетов по обзору Рокфеллеровского университета и Медицинского колледжа Вейл Корнелл и проводились в соответствии с Хельсинкской декларацией 1975 года, пересмотренной в 1983 году.

После получения письменного информированного согласия мы проверили 103 субъекта на предмет пригодности. Антитело HAV (HAVAb IgM и IgG), поверхностный антиген HBV (HBsAg), ядро ​​антитела HBV (HBcAb IgM и IgG), поверхностное антитело HBV (HBsAb) и РНК HCV (РНК 3 HCV.0 bDNA IVD, нижний предел обнаружения 2500 копий / мл; Bayer Diagnostics, Беркли, Калифорния, США). Тридцать три субъекта также предоставили отдельное согласие на тестирование на антитела к ВИЧ. Также определяли уровень АЛТ в сыворотке (верхний предел нормы 37 МЕ / мл).

Из-за бюджетных ограничений мы смогли протестировать только первых 79 последовательных субъектов, включенных в исследование на ДНК HBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени (диапазон обнаружения 1,0 × 10 2 — 1,0 × 10 9 копий / мл).Этот анализ на основе молекулярных маяков был разработан и утвержден одним из авторов (LZ), хорошо коррелирует с COBAS AMPLICOR HBV Monitor [22] и предлагает более широкий диапазон обнаружения, чем любой отдельный доступный коммерческий анализ (комбинированный диапазон для нескольких продуктов: 2,0 × 10 2 — 5,0 × 10 9 ) [23]. Тихий HBV был определен как присутствие ДНК HBV в отсутствие HBsAg [15]. За исключением случаев, указанных выше, все лабораторные исследования были выполнены в клинических лабораториях Мемориального онкологического центра Слоуна-Кеттеринга (Нью-Йорк, Нью-Йорк, США).

Данные о вирусных маркерах отсутствовали у разных людей либо из-за недостаточного размера образца для выполнения теста, либо из-за того, что тест не был проведен. Из 103 участников у одного субъекта не было данных о HAV, у девяти не было данных о HBsAb, а у одного не было данных о РНК HCV. У двух из 79 субъектов, протестированных на ДНК HBV, отсутствовали данные. Ни один субъект не тестировался на HBeAg, HBeAb или HDV.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средняя клиническая перепись за период исследования составила 210 человек.Всего в исследовании приняли участие 103 человека. Шестьдесят семь процентов субъектов были мужчинами, а средний возраст составлял 46 лет [диапазон 22–71; стандартное отклонение (8,7). 57% составляли европеоид, 11% афроамериканец, 29% латиноамериканец и 3% принадлежали к другой или нераскрытой этнической принадлежности. Демографические данные субъектов исследования не отличались от демографических данных пациентов клиники, которые не участвовали. в исследовании

Ни один из субъектов в этом исследовании не был положительным на HBsAg.Показано преобладание маркеров антител для HAV, HBV и HCV.46% (48 из 102) пациентов были положительными по HAV IgG (ни у одного из субъектов не было HAV IgM). Хотя в клинике не проводилась вакцинация против ВГА, у нас нет документации о количестве субъектов, которые могли пройти вакцинацию где-либо еще. Семьдесят процентов ( n = 72) всех субъектов имели по крайней мере один серологический маркер вируса гепатита B (данные о количестве субъектов, получивших вакцинацию против HBV, отсутствуют, хотя только семь субъектов имели HBsAb в качестве единственного маркера HBV).У девяноста одного субъекта были полные наборы данных по всем вирусным маркерам; из них 41,8% ( n = 38) имели маркеры для всех трех вирусов (). Антитела к ВИЧ были обнаружены у трех из 33 испытуемых.

Таблица 1

Распространенность маркеров вирусных гепатитов.

РНК HCV + * РНК HCV
ДНК HBV + n = 13 68.3 (55,0) n = 7 32,3 (19,7)
ДНК HBV n = 34 71,2 (55,8) n = 23 25,9 (12,2)

n = 95

HAV IgM HAV IgG HBsAg HBsAb HBcAb HCVAb
n = 103 n = 103
0/102 = 0% 47/102 = 46.1% 0/103 = 0% 39/95 = 41,1% 67/103 = 65,0% 86/103 = 83,5%

Таблица 2

Распространенность маркеров вирусного гепатита в подмножество субъектов, для которых были доступны полные данные по всем трем вирусам.

Вирусные маркеры Субъекты (n = 91)
Нет 11/91 = 12,1%
Только HAV 0/9116 = 0% 1/91 = 1.1%
только HCV 10/91 = 11,0%
только HAV + HBV 3/91 = 3,3%
только HAV + HCV 4/91 = 4,4%
только HBV + HCV 24/91 = 26,4%
HAV + HBV + HCV 38/91 = 41,8%

РНК вируса гепатита C была обнаружена у 70,6% пациентов с HCVAb ( n = 86). Связи между вирусной нагрузкой ВГС и количеством серологических маркеров вирусного гепатита не было (данные не показаны).РНК HCV (4470 копий / мл) была обнаружена у субъекта, отрицательного по HCVAb, который ранее прошел абляционную химиотерапию лимфомы. Этот субъект также был отрицательным по всем другим маркерам антител вирусного гепатита, несмотря на то, что он описал отдаленный анамнез «сывороточного гепатита». Из-за бюджетных ограничений только первые 43 субъекта с положительной реакцией на РНК ВГС прошли генотипирование. Тридцать два субъекта имели генотип 1, пять субъектов имели генотип 2a, пять субъектов имели генотип 2b и один субъект имел генотип 3.

Данные о ДНК HBV доступны для первых 77 субъектов, включенных в исследование ().Двадцать шесть процентов ( n = 20) были положительными по HBV-ДНК. Все 20 субъектов имели анти-HBcAb в качестве единственного маркера HBV. Пять (8,7%) из 57 субъектов, отрицательных по ДНК HBV, имели HBcAb в качестве единственного маркера HBV. Шестьдесят пять процентов и 59% испытуемых с положительной ДНК HBV и отрицательной ДНК HBV, соответственно, также были положительными по РНК HCV.

Таблица 3

Статус маркера вируса гепатита B (HBV) и ДНК HBV.

HBsAb
HBcAb
HBsAb +
HBcAb
HBsAb +
HBc1616 +
HBc16 +

6 HBcAb

ДНК HBV + ( n = 20) 0 0 0 20
HBV-ДНК — ( n = 57) 17

17

24 * 5 *

Тестирование на ВИЧ было проведено у 23 из 77 субъектов, которые также были протестированы на ДНК HBV.Антитела против ВИЧ были обнаружены у трех из этих субъектов. Из 17 испытуемых, прошедших тестирование на ВИЧ и имевших отрицательный результат на ДНК ВГВ, только один был ВИЧ-положительным. Из шести испытуемых, прошедших тестирование на ВИЧ и имеющих положительную реакцию на ДНК ВГВ, двое были ВИЧ-положительными.

В 77 субъектах с данными, доступными как для РНК ВГС, так и для ДНК ВГВ, мы использовали дисперсионный анализ факторного дизайна 2 × 2, чтобы выяснить, влияет ли вирусный статус на уровни сывороточной АЛТ (). Уровни сывороточной АЛТ были значительно выше у субъектов с РНК ВГС, чем у лиц без РНК ВГС ( F 1,73 = 11.4, P < 0,01). Присутствие ДНК HBV не влияло на уровни ALT, и не было эффекта взаимодействия между РНК HCV и ДНК HBV на уровни ALT.

Таблица 4

Уровни аланинаминотрансферазы в сыворотке по ДНК вируса гепатита B (HBV) и статусу РНК HCV. Средние значения (стандартное отклонение) даны в МЕ / мл.

902

ОБСУЖДЕНИЕ

Наличие серологических маркеров вирусного гепатита является обычным явлением у потребителей инъекционных наркотиков. Это исследование показало, что 83,5% бывших наркоманов, посещавших одну клинику поддерживающей метадоновой терапии, были положительными на ВГСAb. Этот вывод согласуется с несколькими сообщениями об аналогичных популяциях во всем мире [24–27].Наличие маркеров HBV-инфекции у 72,3% и маркеров HBV и HCV у 68,2% пациентов с полными наборами данных также согласуется с другими сообщениями [28,29]. У 42% пациентов были маркеры для всех трех вирусов, что выше, чем распространенность, о которой сообщалось в двух недавних исследованиях [12,13]. Интересно, что у 41% пациентов с маркерами HBV HBcAb был единственным маркером HBV. Хотя ни один из 103 субъектов не был HBsAg-положительным, от 65% до 80% пациентов, принимавших только HBcAb, имели скрытую инфекцию HBV.

Употребление инъекционных наркотиков было известным фактором риска вирусного гепатита более 50 лет, и высокая распространенность вирусного гепатита, в частности, у пациентов, получающих метадон, была документально подтверждена более 35 лет назад. Однако в нескольких исследованиях одновременно оценивались маркеры HAV, HBV и HCV у ПИН. Реймер и др. . недавно опубликованные результаты, аналогичные нашим, применительно к популяции ПИН, участвующей в программе опиатной детоксикации в сельской Германии [13]. Однако в этом исследовании маркеров для всех трех вирусов было 32.9% по сравнению с 41,8% в этом исследовании. Эта разница может быть связана с более старшим возрастом исследуемой популяции (в среднем 46 лет против 28 лет). Фактически, в исследовании Реймера, пожилой возраст был связан с большей распространенностью вирусных маркеров. В предыдущем отчете мы также обнаружили, что пожилой возраст на момент перехода на поддерживающую терапию метадоном был связан с повышенной распространенностью ВГС [7]. Распространенность всех трех вирусов в нашем исследовании также выше, чем сообщалось Fisher et al . среди потребителей инъекционных наркотиков в Калифорнии со средним возрастом (46 лет), аналогичным нашей группе [12].Одним из объяснений этих различий является то, что мы измерили несколько маркеров HBV, тогда как Фишер и Реймер тестировали только HBcAb. Однако это не может полностью объяснить разницу, поскольку только у одного из наших пациентов с маркерами для всех трех вирусов HBsAb был единственным маркером HBV.

По сравнению с предыдущими исследованиями маркеров гепатита у ПИН, наше исследование имеет относительно небольшой размер выборки. Наши результаты подкрепляются одновременным измерением маркеров HAV, HBV и HCV в популяции, получающей метадон.Предыдущие исследования всех трех маркеров либо не отражали пациентов, получающих метадон, либо включали относительно небольшое количество пациентов, принимавших метадон, но не предоставляли данных подгруппы по этой популяции. В отличие от предыдущих сообщений о множественных маркерах гепатита у ПИН или пациентов, принимающих метадон, мы также проверили наличие РНК ВГС и, в подгруппе пациентов, ДНК ВГВ. Важным открытием этого дополнительного подхода, оказавшим большое влияние на общественное здравоохранение, была высокая распространенность скрытой инфекции HBV, проявляющейся только ДНК HBV в отсутствие HBsAg.

Есть три основные гипотезы, объясняющие изолированное обнаружение только HBcAb IgG. Одна из возможностей состоит в том, что люди могли недавно вылечиться от острой инфекции HBV и что сыворотка была проанализирована в течение периода времени после исчезновения HBsAg, но до появления HBsAb. Это маловероятно, учитывая возраст нашей популяции пациентов и их обширный анамнез употребления наркотиков до и сокращение употребления наркотиков после перехода на поддерживающую терапию метадоном, что заставило бы нас ожидать, что острая инфекция HBV произошла за годы до тестирования, проведенного в эта учеба.

Второе объяснение состоит в том, что только HBcAb отражает отдаленную инфекцию HBV, и с тех пор экспрессия HBsAb упала ниже уровня обнаружения анализа. Эта гипотеза привлекательна для популяции MMT, поскольку употребление героина подавляет активность естественных клеток-киллеров, ключевого элемента иммунного ответа на HBV, и это подавление может занять несколько лет при MMT, чтобы нормализоваться [30]. Хотя это может быть возможным, прошлое присутствие или неопределяемые уровни HBsAb, вероятно, нейтрализовали бы любую существующую ДНК HBV, тем самым уменьшив шансы на обнаружение ДНК HBV.Кроме того, интеркуррентное заболевание (например, ВИЧ и рак) также может привести к снижению иммунодефицита с реактивацией HBV; однако у нашего населения низкий уровень распространения ВИЧ.

Третья гипотеза состоит в том, что только HBcAb является признаком хронической инфекции HBV. Наличие HBV-ДНК у 80% наших пациентов, получающих только HBcAb, делает эту гипотезу привлекательной. Кроме того, недавний метаанализ нескольких небольших исследований различных популяций, у которых был изолирован HBcAb, подтверждает эту гипотезу [31].

Клиническое значение самого тихого HBV неизвестно. При обнаружении уровни ДНК HBV в «молчаливом» HBV низкие (фактически, ниже уровня обнаружения стандартных коммерческих тестов). При ВГВ прогрессирование заболевания и риск развития гепатоцеллюлярной карциномы связаны с вирусной нагрузкой ВГВ с 10-летней кумулятивной заболеваемостью гепатоцеллюлярной карциномой менее 1% у субъектов с числом копий менее 300 копий / мл [32].

Хотя ПИН являются фактором риска инфекций ВГВ и ВГС, и каждая из них может привести к хроническому заболеванию печени, текущее исследование показало, что только ВГС оказывает значительное влияние на уровни АЛТ у коинфицированных субъектов.Однако несколько сообщений указывают на то, что, несмотря на незначительное влияние коинфекции на АЛТ, у лиц с коинфекцией наблюдается повышенная распространенность подтвержденного биопсией заболевания печени [33–36]. У пациентов с хронической инфекцией ВГС также имеется несколько сообщений о том, что скрытая коинфекция ВГВ снижает ответ на стандартную монотерапию интерфероном и увеличивает частоту гепатоцеллюлярной карциномы [36–38].

Наше исследование ограничено использованием высокочувствительного качественного, а не количественного анализа ДНК HBV.Используя анализ HBV-ДНК, аналогичный нашему, Torbenson et al . обнаружили, что ни у одного из 81 потребителя инъекционных наркотиков с «тихим» HBV не было обнаруживаемой ДНК HBV при параллельном тестировании с менее чувствительным коммерческим анализом (нижний предел обнаружения 200 копий / мл) [39]. В совокупности результаты показывают, что скрытая инфекция HBV у ПИН существует при очень низкой вирусной нагрузке и не может способствовать прогрессированию заболевания печени, связанного с HBV. Тем не менее, этих пациентов следует считать заразными и, следовательно, представлять риск для общественного здоровья, особенно если они не получают эффективного лечения их опиатной зависимости.

Наши выводы имеют некоторые ограничения. У нас было несколько случаев отсутствия данных или данных только по подгруппам предметов. Отсутствующие данные были случайными по появлению, и данные подгруппы (то есть ДНК HBV и генотип HCV) были получены у последовательных субъектов, что снизило вероятность ошибки отбора. У нас были ограниченные возможности тестирования на ВИЧ, что ограничивало нашу способность оценивать влияние серологического статуса ВИЧ на вирусный гепатит. Мы также не тестировали наличие HBeAg или HBeAb, маркеров, указывающих на статус репликации вируса.Однако наличие ДНК HBV само по себе устраняет это. Наконец, наш анализ ДНК HBV не выявил вирусной нагрузки, что затрудняет оценку возможного влияния уровня ДНК HBV на степень поражения печени.

Клинические последствия этого исследования требуют дальнейших исследований. Существуют лекарства для лечения HBV, но их роль в лечении пациента с тихой инфекцией HBV обычно считается ненужной. Однако неизвестно, уменьшит ли лечение «тихого» HBV более выраженную патологию печени, наблюдаемую у пациентов, коинфицированных «тихим» HBV и HCV.Наконец, поскольку устойчивый вирусный ответ на текущие схемы лечения ВГС остается на уровне 50–60%, а профиль побочных эффектов лекарств, используемых для лечения ВГС, заставляет некоторых пациентов снижать или прекращать лечение, преимущество обычно хорошо переносимых супрессивных терапий ВГВ у пациентов с ВГС-инфекцией с скрытой коинфекцией ВГВ следует дополнительно исследовать.

Хотя клинические последствия исследования требуют дальнейшего изучения, очевидно, что наши результаты имеют важное значение для общественного здравоохранения.Кампании вакцинации и просвещение пациентов снизили заболеваемость ВГВ, и скрининг на ВГВ стал основным началом этих усилий. Однако стандартные стратегии скрининга не позволяют выявить потенциально большую популяцию с тихим ВГВ. Поэтому клиники, которые проводят скрининг на HBV с использованием только HBsAg и HBsAb, могут пожелать рассмотреть возможность добавления теста HBcAb или замены тестирования HBsAb на HBcAb. Клиники могут также пожелать активизировать свои усилия по профилактике, проводя вакцинацию против HBV на месте, что, как мы ранее показали, возможно в клинических условиях MMT [40].Наконец, пациенты с тихим ВГВ заразны и должны быть осведомлены о путях передачи и профилактике.

В заключение, вирусный гепатит широко распространен среди ПИН, а ПИН являются основной причиной новой инфекции вирусного гепатита. Таким образом, учреждения по лечению наркозависимости, такие как ММТ, находятся на переднем крае выявления и профилактики заболеваний, и осведомленность о скрытом ВГВ должна распространяться среди наркозависимых.

Выражение признательности

Эта работа была частично поддержана Национальными институтами здравоохранения (NIH) — Национальным институтом по борьбе со злоупотреблением наркотиками (NIDA), грантом за научные исследования K05-DA00049, грантом NIH-NIDA на исследования P60-DA05130, Общим клиническим исследовательским центром M01 -RR00102, Управление по борьбе с наркотиками штата Нью-Йорк и Integrated Therapeutics Group, Inc.Мы благодарны за поддержку доктору Аарону Уэллсу, бывшему директору клиники обслуживания взрослых Медицинского колледжа Вейлла Корнелла.

Ссылки

1. Стейгманн Ф., Хайман С., Голдблум Р. Инфекционный гепатит (гомологичный сывороточный тип) у наркоманов. Гастроэнтерология. 1950; 15: 642–6. [PubMed] [Google Scholar] 2. Крик М.Дж., Додес Л., Кейн С., Ноблер Дж., Мартин Р. Долгосрочная поддерживающая терапия метадоном: влияние на функцию печени. Ann Intern Med. 1972; 77: 598–602. [PubMed] [Google Scholar] 3.Миллер DJ, Клебер Х., Блумер-младший. Хронический гепатит, связанный со злоупотреблением наркотиками: значение вируса гепатита В. Yale J Biol Med. 1979; 52: 135–40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Новик Д.М., Гелб А.М., Стенгер Р.Дж., Янковиц С.Р., Адельсберг Б., Шато Ф. и др. Серологические исследования гепатита В у потребителей наркотиков с хроническим заболеванием печени. Am J Gastroenterol. 1981; 75: 111–15. [PubMed] [Google Scholar] 5. Селви Л.А., Дентон М., Плант А.Дж. Заболеваемость и распространенность гепатита С среди клиентов метадоновой клиники в Брисбене: факторы, влияющие на серостатический статус гепатита С.Aust NZ J Public Health. 1997; 21: 102–4. [PubMed] [Google Scholar] 6. Крофтс Н., Нигро Л., Оман К., Стивенсон Э., Шерман Дж. Поддерживающая терапия метадоном и вирусная инфекция гепатита С среди потребителей инъекционных наркотиков. Зависимость. 1997; 92: 999–1005. [PubMed] [Google Scholar] 7. Пикколо П., Борг Л., Лин А., Мелиа Д., Хо А., Крик М.Дж. Коинфекция вируса гепатита С и вируса иммунодефицита человека-1 у бывших героиновых наркоманов при поддерживающем лечении метадоном. J Addict Dis. 2002; 21: 55–66. [PubMed] [Google Scholar] 8. Сильвестр Д.Л.Лечение гепатита С у пациентов поддерживающей метадон: промежуточный анализ. Зависимость от наркотиков и алкоголя. 2002. 67: 117–23. [PubMed] [Google Scholar] 9. Барт Дж., Борг Л., Пикколо П., Уэллс А., Хо А., Чжан Л. и др. Текущая распространенность серологических маркеров гепатита A, B и C и ВИЧ-1 у бывших опиатных наркоманов, получающих поддерживающую терапию метадоном (MMTP). 2001; 63: S12. [Google Scholar] 11. Венто С., Гарофано Т., Рензини С., Кайнелли Ф., Казали Ф., Жиронци Г. и др. Фульминантный гепатит, связанный с суперинфекцией вируса гепатита А, у пациентов с хроническим гепатитом С.N Engl J Med. 1998. 338: 286–90. [PubMed] [Google Scholar] 12. Фишер Д.Г., Рейнольдс Г.Л., Яффе А., Перес М.Дж. Коинфекция гепатита и вируса иммунодефицита человека среди потребителей инъекционных наркотиков в округе Лос-Анджелес, Калифорния. J Addict Dis. 2006; 25: 25–32. [PubMed] [Google Scholar] 13. Реймер Дж., Лоренцен Дж., Баец Б., Фишер Б., Рем Дж., Хаасен С. и др. Множественный вирусный гепатит у потребителей инъекционных наркотиков и связанные с ним факторы риска. J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22: 80–5. [PubMed] [Google Scholar] 14. Лок А.С., МакМахон Б.Дж.Хронический гепатит Б. Гепатология. 2007. 45: 507–39. [PubMed] [Google Scholar] 15. Гроб П., Джилг В., Борнхак Х., Геркен Г., Герлих В., Гюнтер С. и др. Серологический образец «только анти-HBc»: отчет о семинаре. J Med Virol. 2000; 62: 450–5. [PubMed] [Google Scholar] 16. Ху KQ. Оккультная вирусная инфекция гепатита В и ее клинические последствия. J Viral Hepat. 2002; 9: 243–57. [PubMed] [Google Scholar] 17. Hoofnagle JH, Seeff LB, Bales ZB, Zimmerman HJ. Гепатит типа B после переливания крови, содержащей антитела к корному антигену гепатита B.N Engl J Med. 1978; 298: 1379–83. [PubMed] [Google Scholar] 18. Сайто Т., Синдзава Х., Учида Т., Кавамата О, Хонма С., Ватанабе Х. и др. Количественный анализ ДНК низкоуровневой виремии гепатита B у двух пациентов с серологически отрицательным хроническим гепатитом B. J Med Virol. 1999. 58: 325–31. [PubMed] [Google Scholar] 19. Санчес-Кихано А., Хореги Дж. И., Леал М., Пинеда Дж. А., Кастилья А., Абад М. А. и др. Скрытая инфекция вируса гепатита B у субъектов со стойкой изолированной реактивностью против HBc. J Hepatol. 1993; 17: 288–93.[PubMed] [Google Scholar] 20. Джилг В., Зигер Э., Заховал Р., Шатцл Х. Лица с антителами против корового антигена гепатита В в качестве единственного серологического маркера инфекции гепатита В: высокий процент носителей вируса гепатита В и С. J Hepatol. 1995; 23: 14–20. [PubMed] [Google Scholar] 21. Барт Дж., Пикколо П., Уэллс А., Хо А., Чжан Л., Хэнди С. и др. Коинфекция вируса гепатита С и серологически скрытого вируса гепатита В у бывших наркоманов при поддерживающей терапии метадоном (ММТ) Гепатология.2002; 36: 354A. [Google Scholar] 22. Sum SS-M, Wong DK-H, Yuen MF, Yuan HJ, Yu J, Lai CL и др. Анализ ПЦР в реальном времени с использованием молекулярного маяка для количественного определения ДНК вируса гепатита В. J Clin Microbiol. 2004; 42: 3438–40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Mommenja-Marin H, Mondou E, Blum M, Rousseau F. Сывороточная ДНК HBV как маркер эффективности во время терапии хронической инфекции HBV: анализ и обзор литературы. Гепатология. 2003. 37: 1309–19. [PubMed] [Google Scholar] 24. Weissenbacher M, Rossi D, Radulich G, Sosa-Estani S, Vila M, Vivas E, et al.Высокая распространенность передаваемых с кровью вирусов среди уличных потребителей инъекционных наркотиков из Буэнос-Айреса, Аргентина. Clin Infect Dis. 2003; 37: S348 – S352. [PubMed] [Google Scholar] 25. Njoh J, Zimmo S. Распространенность антител к вирусу гепатита C у наркозависимых пациентов в Джидде, Саудовская Аравия. East Afr Med J. 1997; 74: 89–91. [PubMed] [Google Scholar] 26. Luksamijarulkul P, Plucktaweesak S. Высокая распространенность гепатита C среди лиц, злоупотребляющих внутривенными наркотиками в Таиланде, и качественный анализ риска. Юго-Восточная Азия J Trop Med Public Health.1996. 27: 654–8. [PubMed] [Google Scholar] 27. Голдберг Д., Камерон С., Макменамин Дж. Распространенность антител к вирусу гепатита С среди потребителей инъекционных наркотиков в Глазго снизилась, но остается высокой. Commun Dis Public Health. 1998; 1: 95–7. [PubMed] [Google Scholar] 28. Теннант Ф., Молл Д. Распространенность маркеров гепатита A, B, C и D и нарушения функции печени у наркоманов, употребляющих героин внутривенно. J Addict Dis. 1995; 14: 35–49. [PubMed] [Google Scholar] 29. Fingerhood MI, Jasinski DR, Sullivan JT. Распространенность гепатита С среди химически зависимого населения.Arch Intern Med. 1993; 153: 2025–2030. [PubMed] [Google Scholar] 30. Новик Д.М., Очшорн М., Гали В., Кроксон Т.С., Мерсер В.Д., Чиорацци Н. и др. Активность естественных клеток-киллеров и субпопуляции лимфоцитов у лиц, злоупотребляющих героином парентерально, и пациентов, длительно принимающих метадон. J Pharmacol Exp Ther. 1989; 250: 606–10. [PubMed] [Google Scholar] 31. Брехот С., Тьер В., Кремсдорф Д., Налпас Б., Поль С., Патерлини-Брехот П. Стойкая инфекция вируса гепатита В у субъектов без поверхностного антигена гепатита В: клинически значимая или чисто «скрытая»? Гепатология.2001; 34: 194–203. [PubMed] [Google Scholar] 32. Chen CJ, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN и др. Риск гепатоцеллюлярной карциномы через биологический градиент сывороточного уровня ДНК вируса гепатита В. ДЖАМА. 2006; 295: 65–73. [PubMed] [Google Scholar] 33. Зигнего А.Л., Фонтана Р., Пулити С., Барбагли С., Монти М., Каречиа Дж. И др. Актуальность неявной коинфекции вирусом гепатита B у леченных альфа-интерфероном пациентов с хроническим гепатитом, вызванным вирусом гепатита С. J Med Virol. 1997; 51: 313–18. [PubMed] [Google Scholar] 34.Cacciola I, Pollicino T, Squadrito G, Cerenzia G, Orlando ME, Raimondo G. Оккультная вирусная инфекция гепатита B у пациентов с хроническим гепатитом C. N Engl J Med. 1999; 341: 22–6. [PubMed] [Google Scholar] 35. Фукуда Р., Ишимура Н., Ниигаки М., Хамамото С., Сато С., Танака С. и др. Серологически тихая коинфекция вируса гепатита В у пациентов с хроническим заболеванием печени, ассоциированным с вирусом гепатита С: клиническое и вирусологическое значение. J Med Virol. 1999; 58: 201–7. [PubMed] [Google Scholar] 36.Sagnelli E, Coppola N, Scolastico C, Mogavero AR, Filippini P, Piccinino F. Генотип ВГС и «тихая» коинфекция HBV: два основных фактора риска более тяжелого заболевания печени. J Med Virol. 2001; 64: 350–5. [PubMed] [Google Scholar] 37. Саньелли Э., Коппола Н., Сколастико С., Могаверо А.Р., Станцион М., Филиппини П. и др. Изолированный анти-HBc при хроническом гепатите C предсказывает плохой ответ на лечение интерфероном. J Med Virol. 2001; 65: 681–7. [PubMed] [Google Scholar] 38. Squadrito G, Pollicino T, Cacciola I, Caccamo G, Villari D, La Masa T и др.Инфекция, вызванная оккультным вирусом гепатита В, связана с развитием гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хроническим гепатитом С. Рак. 2006; 106: 1326–30. [PubMed] [Google Scholar] 39. Торбенсон М., Каннангай Р., Астемборски Дж., Стратди С.А., Влахов Д., Томас Д.Л. Высокая распространенность скрытого гепатита B среди потребителей инъекционных наркотиков в Балтиморе. Гепатология. 2004; 39: 51–7. [PubMed] [Google Scholar] 40. Борг Л., Хури Е., Уэллс А., Мелия Д., Бергаса Н. В., Хо А. и др. Бывшие героиновые наркоманы, получающие метадон, в том числе те, кто имеет серопозитивную реакцию на ВИЧ-1, соблюдают вакцинацию против гепатита В и отвечают на нее.Зависимость. 1999; 94: 489–93. [PubMed] [Google Scholar]

Какой сывороточный маркер был обнаружен раньше всего при острой инфекции, вызванной вирусом гепатита B (HBV)?

  • Уэйсли А., Гритдал С., Галлахер К., Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Эпиднадзор за острым вирусным гепатитом — США, 2006 г. MMWR Surveill Summ . 2008 21 марта. 57 (2): 1-24. [Медлайн].

  • Превисани Н., Лаванчи Д., Всемирная организация здравоохранения. Гепатит B (ВОЗ / CDS / CSR / LYO / 2002.2). 2002. [Полный текст].

  • Фаттович Г. Естественная история гепатита B. J Hepatol . 2003. 39 приложение 1: S50-8. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Murad MH, et al. Рекомендации AASLD по лечению хронического гепатита B. Hepatology . 2016 Январь 63 (1): 261-83. [Медлайн]. [Полный текст].

  • [Рекомендации] Всемирная организация здравоохранения. Руководство по профилактике, уходу и лечению лиц с хронической инфекцией гепатита В.Март 2015 г. [Medline]. [Полный текст].

  • Chen SL, Morgan TR. Естественное течение инфекции вирусом гепатита С (ВГС). Int J Med Sci . 2006. 3 (2): 47-52. [Медлайн].

  • [Рекомендации] AASLD / IDSA HCV Guidance Panel. Руководство по гепатиту C: рекомендации AASLD-IDSA по тестированию, ведению и лечению взрослых, инфицированных вирусом гепатита C (обновлено: 12 апреля 2017 г.). Гепатология . 2015 Сентябрь 62 (3): 932-54. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell BP. Вклад вирусов гепатита В и вирусных инфекций гепатита С в цирроз и первичный рак печени во всем мире. Дж Гепатол . 2006 Октябрь 45 (4): 529–38. [Медлайн].

  • Центры по контролю и профилактике заболеваний. Эпиднадзор за вирусным гепатитом, США, 2014 г. (пересмотрено: 26 сентября 2016 г.). Доступно по адресу https://www.cdc.gov/hepatitis/statistics/2014surveillance/pdfs/2014hepsurveillancerpt.pdf. Доступ: 12 июня 2017 г.

  • Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Алгоритм лечения хронической инфекции вируса гепатита В в Соединенных Штатах: обновление 2008 г. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2008 г., 6 (12): 1315-41; викторина 1286. [Medline].

  • Соррелл М.Ф., Белонгиа Е.А., Коста Дж. И др. Заявление конференции по развитию консенсуса Национального института здравоохранения: ведение гепатита B. Гепатология .2009 Май. 49 (5 доп.): S4-S12. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Лок А.С., МакМахон Б.Дж. Обновление практических рекомендаций AASLD: хронический гепатит B: обновление 2009 г. Гепатология . 2009 Сентябрь 50 (3): 661-2. [Медлайн].

  • Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. Алгоритм лечения хронической инфекции вируса гепатита В в США. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2004 г., 2 (2): 87-106. [Медлайн].

  • Табор Э.Роль генов-супрессоров опухолей в развитии гепатоцеллюлярной карциномы. В: Okuda K, Tabor E, ред. Рак печени . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Черчилль Ливингстон; 1997. 89-95.

  • Chen CJ, Yang HI, Iloeje UH, для исследовательской группы REVEAL-HBV. Уровни ДНК вируса гепатита B и исходы при хроническом гепатите B. Hepatology . 2009 Май. 49 (5 доп.): С72-84. [Медлайн].

  • Liaw YF, Sung JJ, Chow WC и др., Для многоцентровой исследовательской группы по азиатскому ламивудину при циррозе.Ламивудин для пациентов с хроническим гепатитом B и запущенным заболеванием печени. N Engl J Med . 2004 Октябрь 7. 351 (15): 1521-31. [Медлайн].

  • Ди Марко В., Марцано А., Лампертико П. и др., Для Группы по изучению ламивудина Итальянской ассоциации по изучению печени (AISF), Италия. Клинический исход HBeAg-отрицательного хронического гепатита B в связи с вирусологической реакцией на ламивудин. Гепатология . 2004 Октябрь 40 (4): 883-91. [Медлайн].

  • Всемирная организация здравоохранения.Гепатит C. Информационный бюллетень № 164. Доступно на http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/. Обновлено: апрель 2017 г .; Доступ: 12 июня 2017 г.

  • Центры по контролю и профилактике заболеваний. Вирусный гепатит: часто задаваемые вопросы о гепатите С для медицинских работников. Доступно на https://www.cdc.gov/hepatitis/hcv/hcvfaq.htm. Обновлено: 27 января 2017 г .; Доступ: 12 июня 2017 г.

  • [Рекомендации] Всемирная организация здравоохранения. Руководство по скринингу и лечению лиц с хронической инфекцией гепатита С: обновленная версия (апрель 2016 г.).2016 апр. [Medline]. [Полный текст].

  • Всемирная организация здравоохранения. Гепатит E. Информационный бюллетень № 280. Доступно по адресу http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs280/en/. Обновлено: июль 2016 г .; Дата обращения: 13 июня 2017 г.

  • Кумар А., Бенивал М., Кар П., Шарма Дж. Б., Мурти Н.С. Гепатит Е при беременности. Int J Gynaecol Obstet . 2004 июн. 85 (3): 240-4. [Медлайн].

  • Камар Н., Селвес Дж., Мансуй Дж. М. и др. Вирус гепатита Е и хронический гепатит у реципиентов трансплантата. N Engl J Med . 2008 21 февраля. 358 (8): 811-7. [Медлайн].

  • Джеролами Р., Моал В., Колсон П. Хронический гепатит Е с циррозом печени у реципиента трансплантата почки. N Engl J Med . 2008 21 февраля. 358 (8): 859-60. [Медлайн].

  • Kamar N, Mansuy JM, Cointault O, et al. Цирроз, связанный с вирусом гепатита Е, у реципиентов почек и поджелудочной железы. Трансплантат Am J . 2008 8 августа (8): 1744-8. [Медлайн].

  • Центры по контролю и профилактике заболеваний. Вирусный гепатит. Доступно по адресу https://www.cdc.gov/hepatitis/abc/index.htm. Обновлено: 26 мая 2016 г .; Дата обращения: 13 июня 2017 г.

  • Всемирная организация здравоохранения. Гепатит А. Информационный бюллетень № 328. Доступно по адресу http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs328/en/. Обновлено: июль 2016 г .; Доступ: 12 июня 2017 г.

  • Центры по контролю и профилактике заболеваний. Гепатит А: вопросы и ответы для медицинских работников.Доступно на https://www.cdc.gov/hepatitis/hav/havfaq.htm. Обновлено: 13 июля 2016 г .; Дата обращения: 13 июня 2017 г.

  • Центры по контролю и профилактике заболеваний. Эпиднадзор за вирусным гепатитом — США, 2015 г. (обновлено: 11 мая 2017 г.). Доступно по адресу https://www.cdc.gov/hepatitis/statistics/2015surveillance/commentary.htm. Доступ: 12 июня 2017 г.

  • Всемирная организация здравоохранения. Гепатит B. Информационный бюллетень № 204. Доступно на http://www.who.int / mediacentre / factheets / fs204 / en /. Обновлено: апрель 2017 г .; Доступ: 12 июня 2017 г.

  • Thomas DL, Thio CL, Martin MP, et al. Генетическая изменчивость IL28B и спонтанное избавление от вируса гепатита С. Природа . 2009 Октябрь 8. 461 (7265): 798-801. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ge D, Fellay J, Thompson AJ и др. Генетическая изменчивость IL28B позволяет прогнозировать клиренс вируса, вызванный лечением гепатита С. Природа . 2009 17 сентября. 461 (7262): 399-401.[Медлайн].

  • Всемирная организация здравоохранения. Гепатит D. Информационный бюллетень. Доступно на http://www.who.int/mediacentre/factsheets/hepatitis-d/en/. Июль 2016 г .; Доступ: 12 июня 2017 г.

  • Adhami T, Levinthal G. Гепатит E и гепатит G / GBV-C. Проект управления болезнями клиники Кливленда . 29 мая 2002 г.

  • Превисани Н., Лаванчи Д., Всемирная организация здравоохранения. Гепатит Е (WHO / CDS / CSR / EDC / 2001.12.). 2001.

  • Чиверо ET, Стэплтон JT. Тропизм пегивируса человека (ранее известного как вирус GB C / вирус гепатита G) и иммуномодуляция хозяина: понимание очень успешной вирусной инфекции. J Gen Virol . 2015 июл.96 (часть 7): 1521-32. [Медлайн].

  • Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, et al. Глобальное бремя вирусного гепатита с 1990 по 2013 гг .: результаты исследования глобального бремени болезней, 2013 г. Lancet .2016 сен 10. 388 (10049): 1081-8. [Медлайн].

  • Всемирная организация здравоохранения. Всемирный день борьбы с гепатитом: 28 июля. Гепатит A и E. Доступно по адресу http://www.who.int/campaigns/hepatitis-day/2014/hepatitis-a-e.pdf?ua=1. 2014; Доступ: 12 июня 2017 г.

  • Thomas E, Yoneda M, Schiff ER. Вирусный гепатит: прошлое и будущее HBV и HDV. Колд Спринг Харб Перспект Мед . 2015 г. 2. 5 (2): a021345. [Медлайн].

  • Нельсон П.К., Мазерс Б.М., Коуи Б. и др.Глобальная эпидемиология гепатита B и гепатита C у потребителей инъекционных наркотиков: результаты систематических обзоров. Ланцет . 13 августа 2011 г. 378 (9791): 571-83. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Lavanchy D. Эпидемиология вируса гепатита B, бремя болезней, лечение, а также текущие и новые меры профилактики и контроля. J Вирусный гепат . 2004 г., 11 (2): 97-107. [Медлайн].

  • Национальный институт сердца, легких и крови. Каковы риски переливания крови ?.Доступно по адресу https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/bt/risks. Обновлено: 30 января 2012 г .; Доступ: 12 июня 2017 г.

  • Центры по контролю и профилактике заболеваний. О вспышках гепатита B и C, связанных с оказанием медицинской помощи, сообщалось в Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) за 2008-2015 гг. (Обновлено: 14 июля 2016 г.). Доступно по адресу https://www.cdc.gov/hepatitis/outbreaks/healthcarehepoutbreaktable.htm. Доступ: 12 июня 2017 г.

  • Alter MJ.Эпидемиология гепатита С. Гепатология . 1997 26.09 (3 доп.1): 62С-65С. [Медлайн].

  • Krawitt EL. Аутоиммунный гепатит: классификация, неоднородность и лечение. Am J Med . 1994 17 января. 96 (1А): 23С-26С. [Медлайн].

  • Конеру А., Нельсон Н., Харири С. и др. Повышенное выявление вируса гепатита С (ВГС) у женщин детородного возраста и потенциальный риск вертикальной передачи — США и Кентукки, 2011-2014 гг. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2016 22 июля. 65 (28): 705-10. [Медлайн].

  • Dienstag JL. Половой и перинатальный перенос гепатита С. Гепатология . 1997 26.09 (3 доп.1): 66С-70С. [Медлайн].

  • Адхами Т., Левинталь Г. Гепатит D. Проект управления болезнями клиники Кливленда . 29 мая 2002 г.

  • Нуреддин М., Гиш Р. Дельта гепатита: эпидемиология, диагностика и лечение 36 лет после открытия. Curr Gastroenterol Rep . 2014 16 января (1): 365. [Медлайн].

  • Кушнер Т, Серпер М, Каплан DE. Дельта-гепатит в системе здравоохранения по делам ветеранов США: распространенность, факторы риска и исходы. Дж Гепатол . 2015 Сентябрь 63 (3): 586-92. [Медлайн].

  • Султаник П., Поль С. Вирус гепатита дельта: эпидемиология, естественное течение и лечение. Дж. Инфекция Dis Ther . 2016 3 марта (271): [Полный текст].

  • Хуроо МС, Камили С., Хуроо МС. Клиническое течение и продолжительность виремии при вертикально передающейся инфекции вируса гепатита Е (ВГЕ) у детей, рожденных от матерей, инфицированных ВГЕ. J Вирусный гепат . 2009 июл.16 (7): 519-23. [Медлайн].

  • Матур П., Арора Н.К., Панда С.К., Капур С.К., Джайлкхани Б.Л., Иршад М. Сероэпидемиология вируса гепатита Е (ВГЕ) у городских и сельских детей Северной Индии. Индийский педиатр . 2001 Май.38 (5): 461-75. [Медлайн].

  • Превисани Н., Лаванчи Д., Всемирная организация здравоохранения. Гепатит C (ВОЗ / CDS / CSR / LYO / 2003). 2002.

  • Превисани Н., Лаванчи Д., Всемирная организация здравоохранения. Гепатит D (ВОЗ / CDS / CSR / NCS / 2001.1). 2001.

  • Smith BD, Morgan RL, Beckett GA и др., Для Центров по контролю и профилактике заболеваний. Рекомендации по выявлению хронической инфекции вируса гепатита С у лиц 1945-1965 годов рождения. MMWR Recomm Rep . 2012 17 августа. 61 (RR-4): 1-32. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Waknine Y. FDA одобрило первый экспресс-тест на ВГС (25 июня 2010 г.). Новости и перспективы Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/724236. 28 июня 2010 г .; Доступ: 30 июня 2010 г.

  • Фридрих-Руст М., Онг М.Ф., Мартенс С. и др. Проведение транзиторной эластографии для определения стадии фиброза печени: метаанализ. Гастроэнтерология .2008 апр. 134 (4): 960-74. [Медлайн].

  • Bonder A, Afdhal N. Использование FibroScan в клинической практике. Curr Gastroenterol Rep . 2014 Февраль 16 (2): 372. [Медлайн].

  • Tapper EB, Castera L, Afdhal NH. FibroScan (переходная эластография с контролем вибрации): какое место он занимает в практике США. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2015 13 января (1): 27-36. [Медлайн].

  • Баттс КП, Людвиг Дж.Хронический гепатит. Обновленная терминология и отчетность. Am J Surg Pathol . 1995 г. 19 (12): 1409-17. [Медлайн].

  • Schmilovitz-Weiss H, Ben-Ari Z, Sikuler E, et al. Лечение ламивудином острого тяжелого гепатита B: пилотное исследование. Интенсивная печень . 2004 Декабрь 24 (6): 547-51. [Медлайн].

  • Фаттович Г., Джустина Г., Санчес-Тапиас Дж. И др. Отсроченный клиренс сывороточного HBsAg при компенсированном циррозе B: связь с терапией интерфероном альфа и прогнозом заболевания.Европейские согласованные действия по вирусному гепатиту (EUROHEP). Ам Дж. Гастроэнтерол . 1998 июн. 93 (6): 896-900. [Медлайн].

  • Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al, для исследовательской группы HBV 99-01, Роттердамский фонд исследований печени. Пегилированный интерферон альфа-2b отдельно или в комбинации с ламивудином при HBeAg-положительном хроническом гепатите B: рандомизированное исследование. Ланцет . 2005 8-14 января. 365 (9454): 123-9. [Медлайн].

  • Лау Г.К., Пиратвисут Т., Луо К.Х. и др. Для исследовательской группы по пегинтерферону альфа-2а HBeAg-позитивному хроническому гепатиту В.Пегинтерферон альфа-2a, ламивудин и их комбинация для HBeAg-положительного хронического гепатита B. N Engl J Med . 30 июня 2005 г., 352 (26): 2682-95. [Медлайн].

  • Марцеллин П., Лау Г.К., Бонино Ф. и др. Для исследовательской группы по пегинтерферону альфа-2а, HBeAg-отрицательному хроническому гепатиту В. Один пегинтерферон альфа-2a, один ламивудин и их комбинация у пациентов с HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом B. N Engl J Med . 2004 16 сентября. 351 (12): 1206-17.[Медлайн].

  • Dienstag JL. Преимущества и риски терапии аналогами нуклеозидов при гепатите B. Hepatology . 2009 Май. 49 (5 доп.): S112-21. [Медлайн].

  • Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, et al, для Немецкой группы терапии острого гепатита C. Лечение острого гепатита С интерфероном альфа-2b. N Engl J Med . 2001 15 ноября. 345 (20): 1452-7. [Медлайн].

  • Нельсон Д. Р., Дэвис Г. Л., Якобсон И. и др.Вирус гепатита С: критическая оценка подходов к терапии. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2009 г., 7 (4): 397-414; викторина 366. [Медлайн].

  • Нисигучи С., Куроки Т., Накатани С. и др. Рандомизированное исследование влияния интерферона-альфа на частоту гепатоцеллюлярной карциномы при хроническом активном гепатите С с циррозом печени. Ланцет . 1995 21 октября. 346 (8982): 1051-5. [Медлайн].

  • Bruno S, Stroffolini T, Colombo M и др., Для Итальянской ассоциации по изучению заболеваний печени (AISF).Устойчивый вирусологический ответ на интерферон-альфа связан с улучшением результатов лечения цирроза, связанного с ВГС: ретроспективное исследование. Гепатология . 2007 Март 45 (3): 579-87. [Медлайн].

  • Poynard T, McHutchison J, Davis GL, et al. Влияние интерферона альфа-2b и рибавирина на прогрессирование фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С. Гепатология . 2000 ноября, 32 (5): 1131-7. [Медлайн].

  • Mallet V, Gilgenkrantz H, Serpaggi J, et al.Краткое сообщение: связь регресса цирроза с исходом при хроническом гепатите C. Ann Intern Med . 2008 16 сентября. 149 (6): 399-403. [Медлайн].

  • McHutchison JG, Dusheiko G, Shiffman ML, et al, для исследовательской группы TPL102357. Элтромбопаг при тромбоцитопении у пациентов с циррозом печени, ассоциированным с гепатитом C. N Engl J Med . 2007 29 ноября. 357 (22): 2227-36. [Медлайн].

  • Центры по контролю и профилактике заболеваний.ВИЧ и вирусный гепатит. Доступно по адресу https://www.cdc.gov/hiv/pdf/library/factsheets/hiv-viral-hepatitis.pdf. Июнь 2017 г .; Дата обращения: 13 июня 2017 г.

  • Карри М.П. ВИЧ и вирус гепатита С: особые опасения для пациентов с циррозом печени. J Заразить Dis . 2013 Март 207, приложение 1: S40-4. [Медлайн].

  • Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK и др., Для исследовательской группы APRICOT. Пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин при хронической инфекции вируса гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов. N Engl J Med . 2004 29 июля. 351 (5): 438-50. [Медлайн].

  • Миндикоглу АЛ, Регев А, Магдер ЛС. Влияние вируса иммунодефицита человека на выживаемость после трансплантации печени: анализ базы данных United Network for Organ Sharing. Трансплантация . 2008 15 февраля. 85 (3): 359-68. [Медлайн].

  • Эрхардт А., Герлих В., Старке С. и др. Лечение хронического дельта-гепатита пегилированным интерфероном-альфа2b. Интенсивная печень .2006 Сентябрь 26 (7): 805-10. [Медлайн].

  • Niro GA, Ciancio A, Gaeta GB, et al. Пегилированный интерферон альфа-2b в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином при хроническом дельта-гепатите. Гепатология . 2006 Сентябрь 44 (3): 713-20. [Медлайн].

  • Lau DT, Doo E, Park Y, et al. Ламивудин при хроническом дельта-гепатите. Гепатология . 1999 30 августа (2): 546-9. [Медлайн].

  • Юрдайдин Ц., Бозкая Х., Ондер Ф.О. и др.Лечение хронического дельта-гепатита ламивудином против ламивудина + интерферона против интерферона. J Вирусный гепат . 2008 Апрель, 15 (4): 314-21. [Медлайн].

  • Fiore AE, Wasley A, Bell BP, для Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP). Профилактика гепатита А посредством активной или пассивной иммунизации: рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP). MMWR Recomm Rep . 2006 19 мая. 55 (RR-7): 1-23. [Медлайн].

  • Vento S, Garofano T, Renzini C и др.Фульминантный гепатит, связанный с суперинфекцией вируса гепатита А, у пациентов с хроническим гепатитом С. N Engl J Med . 1998 29 января. 338 (5): 286-90. [Медлайн].

  • Консультативный комитет по практике иммунизации. Рекомендуемый график иммунизации взрослых: США, 2009 г. *. Энн Интерн Мед. . 2009 6 января. 150 (1): 40-4. [Медлайн].

  • Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP), Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC).Обновление: Профилактика гепатита А после контакта с вирусом гепатита А и у международных путешественников. Обновленные рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2007 Октябрь 19, 56 (41): 1080-4. [Медлайн].

  • Центры по контролю и профилактике заболеваний. Часто задаваемые вопросы о гепатите B для медицинских работников. Доступно по адресу https://www.cdc.gov/hepatitis/HBV/HBVfaq.htm#recctbl. Обновлено: 4 августа 2016 г .; Доступ: 13 июня 2017 г.

  • Chang MH, Chen TH, Hsu HM и др., Для Тайваньской исследовательской группы по ГЦК в детстве. Профилактика гепатоцеллюлярной карциномы универсальной вакцинацией против вируса гепатита В: эффект и проблемы. Clin Cancer Res . 2005 г. 1. 11 (21): 7953-7. [Медлайн].

  • Bica I, McGovern B, Dhar R, et al. Повышение смертности от терминальной стадии заболевания печени у пациентов с инфекцией вируса иммунодефицита человека. Clin Infect Dis .2001 г., 1. 32 (3): 492-7. [Медлайн].

  • Браун Р.С. Младший, МакМахон Б.Дж., Лок А.С. и др. Противовирусная терапия при хронической вирусной инфекции гепатита В во время беременности: систематический обзор и метаанализ. Гепатология . 2016 Январь 63 (1): 319-33. [Медлайн].

  • Растворимые иммунные маркеры в различных фазах хронической вирусной инфекции гепатита В

    Популяция пациентов

    В это кросс-секционное исследование были включены триста тридцать три европейских пациента с постоянной инфекцией HBV, не получающих противовирусную терапию (Таблица 1).

    Таблица 1 Исходные характеристики и факторы, однозначно дифференцирующие пациентов на разных фазах хронической инфекции HBV на основе дисперсионного анализа (непрерывные значения) и анализа хи-квадрат (дискретные значения).

    Набор пациентов проводился в амбулаторной клинике Ганноверской медицинской школы, Германия. Сто тридцать четыре пациента были HBeAg-положительными, а 199 — HBeAg-отрицательными. В их число вошли 190 мужчин и 143 женщины со средним возрастом 32 года (мин. 1, макс. 69 лет).Ни один из включенных лиц не был коинфицирован вирусом гепатита δ (HDV), вирусом гепатита C (HCV) или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Другими критериями исключения были терминальная стадия печеночной недостаточности, алкоголизм, аутоиммунные расстройства, иммуносупрессивное лечение и злокачественные новообразования. Пациенты были разделены в соответствии с фазой хронической инфекции HBV или гепатита, определенной в соответствии с EASL 2 :

    • .

      HBeAg-положительная хроническая инфекция (EPI, n = 45)

    • HBeAg-положительный хронический гепатит (EPH, n = 89),

    • HBeAg-отрицательная хроническая инфекция (ENI, n = 88)

    • HBeAg-отрицательный хронический гепатит (ENH, n = 63)

    • HBeAg-отрицательная хроническая инфекция, высокая репликация (ДНК HBV> 20 000, АЛТ в норме) (ENI-HR, n = 48).

    Высокий репликативный статус при HBeAg-отрицательной хронической инфекции (ENI-HR) оценивался, когда уровни ДНК составляли от 2000 до 20000 МЕ / мл как минимум в двух последовательных временных точках с уровнями АЛТ, меньшими или равными верхнему пределу нормы ( ULN).

    Для анализа 2 nd субпопуляция пациентов с хронической инфекцией HBV (n = 39 из 333) и пациентов с острой инфекцией HBV (n = 10) или пациентов с подавленной ДНК HBV под аналогами нуклеоз (т) идов. (NA) терапия была включена.

    Количественное определение HBsAg в сыворотке

    Анализ Abbott ARCHITECT (Abbott Diagnostics, Abbott Park, IL) использовали для количественного определения уровней HBsAg в сыворотке.

    Динамический диапазон теста 0,05–250 МЕ / мл. Образцы разводили 1: 100 в сыворотке лошади, и если уровни HBsAg были> 250 МЕ / мл, образцы повторно тестировали при разведении 1: 500 и 1: 1000, соответственно. Образцы с уровнем HBsAg <0,05 МЕ / мл были повторно протестированы без предварительного разбавления. Результаты представлены в МЕ / мл.

    Измерение ДНК HBV

    ДНК HBV в сыворотке определяли количественно с использованием COBAS AmpliPrep / COBAS TaqMan (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany) и TaqMan Universal Master Mix (Applied Biosystems, Foster City, CA) с пределами обнаружения 12 МЕ. / мл и 50 МЕ / мл соответственно.Результаты определения ДНК HBV выражаются в МЕ / мл.

    Генотипирование HBV

    Генотипирование HBV было оценено у 254 пациентов. ДНК экстрагировали из 200 мкл сыворотки с использованием высокочистой вирусной нуклеиновой кислоты K15it (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany) в соответствии с протоколом производителя. Генотип HBV определяли с помощью модифицированного ПЦР-анализа RFLP с амплифицированной ДНК HBV с использованием вложенной ПЦР, как описано ранее 15 . Отобранные последовательности были сопоставлены с Национальным центром биотехнологической информации GenBank и сравнены с описанными прототипами HBV (номер доступадля: HBV-A Z72478; HBV-B D00329; HBV-C X01587; HBV-D V01460; HBV-E X75658; HBV-G AF160501). Последовательность S HBV и соответствующие ссылочные последовательности были выровнены с помощью CLC Main Workbench 6 (CLCBio, Орхус, Дания). Генетическое расстояние было оценено также с использованием CLC Main Workbench 6. Передискретизация и реконструкция начальной загрузки были выполнены 1000 раз.

    Количественное определение растворимых иммунных медиаторов (цитокинов и хемокинов)

    Концентрации следующих SIM были измерены в сыворотке / плазме с использованием мультиплексной технологии на основе Luminex.У всех пациентов CXCL10 (IP-10), IL-2, IL-4, IL-7, IL-10, IL-12p70 (IL-12), IL-16, IL-17, интерферон-γ, CCL4 (MIP -1β), TNF-α, TGF-β1, -2, -3 были измерены, и в субпопуляции были оценены дополнительные концентрации для: IL-1β, IL-1R, IL-5, IL-6, IL-8, IL -9, IL-13, IL-15, эотаксин, FGF-β2, G-CSF, GM-CSF, MCP-1, CCL3, PDGF-BB, RANTES, VEGF, IL-1α, IL-2Rα, IL-3 , IL-12p40, IL-18, CTACK, GRO-α, HGF, IFN-α2, LIF, MCP-3, M-CSF, MIF, MIG, β-NGF, SCF, SCGF-β, SDF-1α, IL -2, TNF-β, TRAIL, sCDL40.

    Анализы Bio-Plex (Bio-Rad, Hercules, США) содержат стандартные концентрации каждого аналита, а расчет соответствующих стандартных кривых позволяет точно определить концентрации интересующего белка.Анализ проводили в соответствии с протоколом производителя. Вкратце, стандартный лиофилизированный цитокин ресуспендировали в стандартном разбавителе. Серии серийных разведений были выполнены для создания стандартных кривых для каждого интересующего цитокина, хемокина и фактора роста. Смесь гранул, специфичную для цитокинов, хемокинов, инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре с 50 мкл стандартных образцов или образцов сыворотки, разбавленных в разбавителе образцов (разведение 1: 2). Несколько этапов промывки выполняли с использованием 100 мкл промывочного буфера на лунку с использованием автоматического устройства для промывки магнитных шариков (Bio-Rad).Для количественного определения TGF-β1-3, в соответствии с протоколом производителя, была введена стадия подкисления путем добавления 5 мкл HCl к образцам сыворотки на 15 мин, чтобы высвободить TGF-β из связывающих белков. После стадии нормализации с NaOH обратно до pH 7 все образцы добавляли к смеси шариков и обрабатывали по тому же протоколу, что и все другие аналиты. После добавления смеси вторичных биотинилированных антител в течение 30 минут при комнатной температуре и еще трех стадий промывки SAPE добавляли в течение 10 минут при комнатной температуре (разведение 1: 100).

    После трех заключительных этапов промывки гранулы ресуспендировали в 125 мкл буфера для анализа, собирали и анализировали с помощью программного обеспечения BioPlex Manager 6.0.

    In-vitro Пептидная стимуляция и внутриклеточное окрашивание (ICS)

    Для изучения влияния IL-12 на Т-клетки размороженные PBMC от двух пациентов с EPI стимулировали в течение 10 дней 2,5 мкг / мл перекрывающихся ядер HBV пептидов (OLP) (Генотип D, Proimmune, Великобритания) в присутствии 10 нг / мл rhIL-12 (Miltenyi Biotech).41 базовый OLP HBV был разделен на 2 пула; Коровые пептиды №1 HBV, включая 20 пептидов, и коровые пептиды №2 HBV, включая 21 пептид. К культурам добавляли 5 ед / мл rhIL-2 (Invitrogen Life Technologies) на 4 и 8 дни. Клетки рестимулировали на 10 день теми же самыми OLP HBV и rhIL-12 в течение 6 часов. 2 мкг / мл брефельдина А (Sigma-Aldrich) добавляли через 1 час рестимуляции. Для окрашивания клеточной поверхности PBMC окрашивали CD3 (Biolegend), CD14 (BD Bioscience), CD19 (BD Bioscience), CD4 (BD Bioscience) и CD8 (Biolegend).Мертвые клетки исключались с помощью набора для окрашивания клеток Aqua (Life technologies). После фиксации и пермеабилизации PBMC с помощью набора буферов для окрашивания Foxp3 / транскрипционного фактора (Ebioscience / Thermofisher) их окрашивали на IFN-γ (BD Bioscience) и TNF (Biolegend) в течение 30 мин. Образцы были получены с использованием BD LSR Fortessa (BD Biosciences), а данные были проанализированы в FlowJo версии 9.9.4 (Treestar).

    Статистический анализ

    Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SPSS версии 21 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс). Значения P <0,05 считались статистически значимыми. Если не указано иное, все указанные значения представляют собой медианное значение и доверительный интервал 10–90%. Корреляция была проверена с помощью теста корреляции Спирмена.

    Был рассчитан критерий хи-квадрат для сравнения дискретных переменных. Для одномерного анализа мы применили U-критерий Манна-Уитни для непрерывных данных. Многовариантный анализ выполняли с помощью ANOVA Краскела-Уоллиса. Анализ многомерной логистической регрессии проводился с использованием теста отношения правдоподобия для обратного отбора.

    Для предотвращения систематической ошибки, связанной с разными типами образцов (сыворотка / плазма), сначала были рассчитаны медианные значения. Отношение медианы результатов в плазме к медиане результатов в сыворотке умножали на каждый результат в сыворотке для каждого цитокина. Концентрации SIM были логарифмированы (log10) для использования параметрической математики.

    Для анализа цитокиновых паттернов был проведен анализ выбросов.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    © 2021 КОПИИ БРЕНДОВЫХ ЧАСОВ
    РНК HCV + * РНК HCV
    ДНК HBV + n = 13 68.3 (55,0) n = 7 32,3 (19,7)
    ДНК HBV n = 34 71,2 (55,8) n = 23 25,9 (12,2)