Противомикробное средство для кишечника: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

Содержание

Противомикробные препараты, действующие в просвете кишечника — список препаратов из 11.13.05 входит в группу клинико-фармакологических указателей (КФУ) 11.13


Противомикробные препараты, действующие в просвете кишечника

Входит в группу:
11. 13 —
Противодиарейные средства

Адисорд

Капс. 100 мг: 14, 20, 21, 28, 30, 40, 45 или 60 шт.

рег. №: ЛП-003121
от 30.07.15

Адисорд

Капс. 200 мг: 14, 20, 21, 28, 30, 40, 45 или 60 шт.

рег. №: ЛП-003121
от 30.07.15

Адисорд®

Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: 90 мл фл. с мерной ложкой

рег. №: ЛП-004822
от 24.04.18

Дезэнтерол®

Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: 50 мл, 90 мл, 100 мл, 120 мл или 150 мл фл.

рег. №: ЛП-006673
от 23.12.20

Диафурил

Капс. 100 мг: 30 шт.

рег. №: ЛП-005633
от 08.07.19

Диафурил

Капс. 200 мг: 20 шт.

рег. №: ЛП-005633
от 08.07.19

Диафурил

Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: 90 мл фл. с мерным стаканчиком

рег. №: ЛП-006030
от 13.01.20

КонтрДиар

Капс. 200 мг: 14 или 28 шт.

рег. №: ЛП-005154
от 31.10.18

КонтрДиар

Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: фл. 90 мл в компл. с дозирующим шприцем

рег. №: ЛП-005763
от 30.08.19

КонтрДиар

Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: фл. 90 мл в компл. с дозирующим шприцем

рег. №: ЛП-N (000077)-(РГ- RU)
от 23.09.20

Мирофурил

Капс. 100 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт.

рег. №: ЛП-003340
от 27.11.15

Мирофурил

Капс. 200 мг: 7, 8, 10, 14, 16, 20, 21, 24, 28, 30, 32, 35, 40 или 50 шт.

рег. №: ЛП-003340
от 27.11.15

Мирофурил

Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: фл. 90 мл в компл. с мерн. стаканчиком

рег. №: ЛП-003932
от 02.11.16

Дата перерегистрации: 05.06.17

Нифурал®

Капс. 100 мг: 7, 8, 10, 14, 16, 20, 28, 32, 40 или 56 шт.

рег. №: ЛП-003940
от 07.11.16

Дата перерегистрации: 09.11.18


Капс. 200 мг: 7, 8, 10, 14, 16, 20, 28, 32, 40 или 56 шт.

рег. №: ЛП-003940
от 07.11.16

Дата перерегистрации: 09.11.18

Нифурал®

Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: фл. 90 мл в компл. с мерн. ложечкой

рег. №: ЛП-004938
от 19.07.18

Нифуроксазид

Капс. 100 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт.

рег. №: ЛП-007148
от 30.06.2021


Капс. 200 мг: 8, 10, 16, 20, 24, 30, 32, 40, 48 или 50 шт.

рег. №: ЛП-007148
от 30.06.2021

Нифуроксазид

Капс. 100 мг: 5, 6, 7, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 21, 24, 25, 28, 30, 35, 36, 40, 42, 50, 60, 70 или 100 шт.

рег. №: ЛП-004625
от 12.01.18

Дата перерегистрации: 08.07.19

Произведено:

ОЗОН

(Россия)

Нифуроксазид

Капс. 200 мг: 5, 6, 7, 10, 12, 14, 15, 16, 18, 20, 21, 24, 25, 28, 30, 35, 36, 40, 42, 50, 60, 70 или 100 шт.

рег. №: ЛП-004625
от 12.01.18

Дата перерегистрации: 08.07.19

Нифуроксазид

Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: фл. 90 мл в компл. с ложкой мерной

рег. №: ЛП-007072
от 04.06.2021

Нифуроксазид

Таб. , покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 30 шт.

рег. №: ЛП-006108
от 20.02.20

Нифуроксазид-Вертекс

Капс. 100 мг: 14, 15, 28, 30, 56 или 60 шт.

рег. №: ЛП-004463
от 19.09.17


Капс. 200 мг: 14, 15, 28, 30, 56 или 60 шт.

рег. №: ЛП-004463
от 19.09.17

Нифуроксазид-ЭКОлаб

Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: фл. 90 мл, 100 мл, 110 мл, 115 мл или 125 мл

рег. №: ЛП-004858
от 23.05.18

Роксифурил™

Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: 90 мл фл. в комплекте с ложкой мерной

рег. №: ЛП-006964
от 21.04.21

Стопдиар

Капс. 200 мг: 12 шт.

рег. №: ЛП-003395
от 29.12.15

Дата перерегистрации: 30.12.20

Стопдиар

Сусп. д/приема внутрь 220 мг/5 мл: фл. 90 мл в компл. с дозир. ложкой

рег. №: П N012440/01
от 10.10.08

Дата перерегистрации: 21.02.20

Стопдиар

Таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг: 24 шт.

рег. №: П N009992
от 03.03.09

Дата перерегистрации: 22.10.19

Экофурил®

Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: 90 мл фл. с дозировочной ложкой.

рег. №: ЛП-004631
от 15.01.18

Элюфор

Капс. 200 мг: 5, 6, 10, 12, 15, 18, 20, 24, 25, 30, 36, 40, 50, 60 или 100 шт.

рег. №: ЛП-004015
от 08.12.16

Произведено:

ОЗОН

(Россия)

Элюфор

Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: фл. 90 мл в компл. с мерной ложкой

рег. №: ЛП-004003
от 06.12.16

Произведено:

ОЗОН

(Россия)

Эндифурил

Капс. 200 мг: 16 шт.

рег. №: ЛП-007094
от 16.06.2021

Эндифурил

Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: 90 мл фл. с мерной ложкой

рег. №: ЛП-006989
от 29.04.21

Энтерофурил®

Капс. 100 мг: 30 шт.

рег. №: П N014624/01
от 31.10.08

Дата перерегистрации: 03.09.20


Капс. 200 мг: 16 или 32 шт.

рег. №: П N014624/01
от 31.10.08

Дата перерегистрации: 03.09.20


Сусп. д/приема внутрь 200 мг/5 мл: фл. 90 мл в компл. с мерной ложкой

рег. №: П N014624/02
от 06.11.08

Дата перерегистрации: 20.10.14

Эрсефурил®

Капс. 200 мг: 14 или 28 шт.

рег. №: П N012447/01
от 12.08.11

Дата перерегистрации: 17.04.17

Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ

Альфа Нормикс®

Гранулы д/пригот. сусп. д/приема внутрь 100 мг/5 мл: фл. 60 мл в компл. с мерной чашечкой

рег. №: ЛС-001994
от 31.08.10

Дата перерегистрации: 03.03.21


Таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг: 12, 14, 28, 36, 42 или 60 шт.

рег. №: ЛС-001993
от 31.08.10

Дата перерегистрации: 03.03.21

Альфаксим®

Таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг: 6, 10, 12, 20 или 24 шт.

рег. №: ЛП-005689
от 05.08.19

Дата перерегистрации: 01.09.20

Канамицин

Порошок д/пригот. р-ра д/в/в и в/м введения 1 г: фл. 1, 5, 10, 25, 50 или 100 шт. в компл. или без растворителя

рег. №: ЛП-003291
от 05.11.15

Канамицин

Порошок д/пригот. р-ра д/в/в и в/м введения 1 г: фл. 10 мл 1, 10 или 50 шт

рег. №: ЛС-000348
от 07.06.10

Канамицин

Порошок д/пригот. р-ра д/в/в и в/м введения 500 мг: фл. 1, 5, 10, 25, 50 или 100 шт.

рег. №: ЛП-003291
от 05.11.15

Канамицин

Порошок д/пригот. р-ра д/в/в и в/м введения 500 мг: фл. 10 мл 1 или 10 шт.

рег. №: ЛС-000348
от 07.06.10

Канамицин

Порошок д/пригот. р-ра д/в/м введения 1 г: фл. 1, 5, 10 или 50 шт.

рег. №: ЛС-001601
от 01.09.11

Канамицин

Порошок д/пригот. р-ра д/в/м введения 1 г: фл. 50 шт.

рег. №: ЛС-001536
от 05.08.11

Канамицин

Порошок д/пригот. р-ра д/в/м введения 500 мг: фл. 1, 5, 10 или 50 шт.

рег. №: ЛС-001601
от 01.09.11

Канамицин

Порошок д/пригот. р-ра д/в/м введения 500 мг: фл. 50 шт.

рег. №: ЛС-001536
от 05.08.11

Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ

Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ

Другие подгруппы из группы КФУ: Противодиарейные средства

Нифуроксазид — лечение острой кишечной инфекции

Лето — замечательная пора, когда погожие солнечные деньки многие посвящают активному отдыху и путешествиям. В традиционный сезон отпусков манят экзотические страны и новые впечатления, испортить которые довольно легко. Ведь, к сожалению, в это чудесное теплое время года часто приходится испытывать боль в животе, тошноту, рвоту и диарею. Виной тому острые кишечные инфекции — группа заболеваний инфекционной этиологии, основным симптомом которых является острая диарея. Эта неприятность настигает внезапно и нарушает все планы. Кроме того, если вы отправились на отдых или в командировку за пределы страны (в другую климатогеографическую зону), то вас подстерегает другая опасность — диарея путешественников. В подобных ситуациях необходимо иметь на вооружении НИФУРОКСАЗИД РИХТЕР — противомикробный препарат Гродзиского фармацевтического завода «Польфа Сп. з о.о.» группы «Рихтер Гедеон», применяемый при кишечных инфекциях. Он уже успел завоевать популярность у потребителей как НИФУРОКСАЗИД. Благодаря обновленному названию посетителям аптек будет значительно легче ориентироваться в ассортименте препаратов при выборе продукции именно этого производителя.

Коварство диареи, которая всегда некстати!

Многие согласятся, что в природе не существует такого заболевания, которое для проявления первых симптомов специально выбирало бы подходящее для нас время. Однако ничто не может настигнуть так не вовремя, как диарея (от гр. diarrheo — истекаю)!

И хотя доподлинно известно, что она является своего рода защитной реакцией организма, направленной на освобождение от возбудителей инфекции и их токсинов, легче от осознания этого факта нам, как правило, не становится. Особенно когда подобная «радость жизни» случается в поездке или на деловых переговорах. Как говорится, все это было бы смешно, если бы не было так грустно, ведь острая диарея — основной симптом острой кишечной инфекции, важная роль в развитии которой принадлежит патогенным (Shigella, Salmonella, Vibrio cholerae) и условно-патогенным (Klebsiella, Proteus и др.) бактериям.

Другие клинические проявления острой кишечной инфекции также знакомы многим не понаслышке — повышение температуры тела, тошнота, рвота, боль в животе доставляют немало неприятных ощущений и неудобств.

В летний период распространенность этого заболевания особенно высока среди детей: заражение часто происходит вследствие нарушений правил гигиены. Основной путь передачи у детей раннего возраста — контактно-бытовой, у детей старшего возраста и взрослых — алиментарный.

Кроме того, в связи с глобализацией и многочисленными поездками в развивающиеся страны весьма распространена сегодня такая патология, как диарея путешественников (Lima A.A., 2001). Это особая форма неэпидемической диареи, первые проявления которой обычно отмечают через 2–4 суток после прибытия в другую страну.

Вместо того чтобы наслаждаться туристическими экскурсиями и морским прибоем или решать рабочие вопросы, люди, которых постигло это заболевание, страдают дисфункцией кишечника, начинающейся с появления умеренно выраженных кишечных колик и диареи.

Главная причина развития диареи путешественников — микроорганизмы: приблизительно в 80% случаев это заболевание вызывает кишечная палочка (Escherichia coli). Путь заражения — алиментарный (при употреблении пищи и воды сомнительного качества). Однако иногда бывает сложно устоять перед искушением попробовать национальное блюдо, купленное у уличных торговцев, или выпить свежевыжатый сок — соответственно, за грехи нередко приходится расплачиваться.

НИФУРОКСАЗИД РИХТЕР — обновленное название известного препарата!

Нередко на выделение возбудителя и определение его чувствительности к противомикробному лекарственному средству при острой кишечной инфекции нет ни времени, ни возможности (особенно если описанные симптомы возникают вдали от дома) — поэтому выбор препарата проводят эмпирически. Беспокойство специалистов вызывает повышающаяся частота случаев резистентности возбудителей острых кишечных инфекций и диареи путешественников к антибиотикам (Rowe B. et al., 1997; Sur D. et al., 2003).

Вот почему сегодня так остро стоит проблема рациональной антибактериальной терапии.

Идеальное антибактериальное лекарственное средство должно обладать такими характеристиками:

  • действовать на широкий спектр возбудителей;
  • не вызывать развития резистентности у микроорганизмов;
  • проявлять свою активность только в кишечнике (не оказывая системного действия).

Этим требованиям соответствует НИФУРОКСАЗИД РИХТЕР от Гродзиского фармацевтического завода «Польфа Сп. з о.о.» группы «Рихтер Гедеон», который на протяжении долгих лет был известен украинским потребителям под названием НИФУРОКСАЗИД. Он в течение некоторого времени также будет присутствовать на рынке, учитывая наличие товарных запасов в аптеках. Однако уже скоро название на хорошо узнаваемой желтой упаковке будет представлено лишь в одном варианте — НИФУРОКСАЗИД РИХТЕР.

Таким образом, можно поздравить этот популярный брэнд со вторым рождением!

НИФУРОКСАЗИД РИХТЕР — и диарея не страшна!

Действующее вещество препарата — кишечный антисептик нитрофуранового ряда после перорального приема практически не всасывается в пищеварительном тракте, создавая высокую концентрацию действующего вещества в кишечнике. Благодаря таким фармакокинетическим особенностям лекарственное средство оказывает исключительно местное энтеральное антисептическое действие и не обладает системной антибактериальной активностью.

НИФУРОКСАЗИД РИХТЕР действует на большинство возбудителей кишечных инфекций, в том числе и на мутировавшие штаммы, устойчивые к другим противомикробным средствам. Кроме того, применение НИФУРОКСАЗИДА РИХТЕР в терапевтических дозах практически не нарушает равновесия сапрофитной микрофлоры толстого кишечника, а значит — этот противомикробный препарат не спровоцирует развития дисбактериоза кишечника.

НИФУРОКСАЗИД РИХТЕР не вызывает развития резистентных штаммов патогенных микроорганизмов. К преимуществам этого лекарственного средства относится и быстрое начало действия — эффект проявляется уже в первые часы после приема НИФУРОКСАЗИДА РИХТЕР. Благодаря наличию 2 форм выпуска (таблетки и суспензия) этот препарат можно применять как у взрослых, так и у детей, начиная уже с 2-месячного возраста.

НИФУРОКСАЗИД РИХТЕР — эффективный, безопасный и доступный препарат!

Если в аптеку обратился посетитель, собирающийся на отдых или в длительную командировку, вы можете предложить ему приобрести НИФУРОКСАЗИД РИХТЕР. Это лекарственное средство поможет вовремя справиться с симптомами острой кишечной инфекции, и благодарные клиенты обязательно вернутся в вашу аптеку.

Ольга Солошенко

Імет

Цікава інформація для Вас:

Нифуроксазид

Состав : действующее вещество: нифуроксазид; 1 таблетка содержит нифуроксазида 0,1 г;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, повидон, кремния диоксид, тальк, магния стеарат; оболочка: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль (макрогол), хинолиновый желтый (Е 104).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антидиарейные препараты; средства, применяемые для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний кишечника. Противомикробные средства, применяемые при кишечных инфекциях. Нифуроксазид.Код АТС А07А Х03.

Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Нифуроксазид – кишечный антисептик, производное нитрофурана; активен в отношении большинства возбудителей кишечных инфекций (в том числе штаммов-мутантов, устойчивых к другим противомикробным средствам). Оказывает локальное антибактериальное действие в просвете кишечника в отношении некоторых видов грамположительных бактерий семейства Staphylococcus и некоторых видов грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae: Yersinia spp., Escherichia spp., Citobacter spp., Enterobacter spp.,Klebsiella spp., Salmonella spp.

Нифуроксазид не оказывает антибактериального действия на бактерии видов Proteus vulgaris, Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa.

Допускается, что нифуроксазид угнетает активность дегидрогеназ и нарушает синтез белков в патогенных бактериях. В среднетерапевтических дозах оказывает бактериостатическую активность, а в более высоких — действует бактерицидно. Эффект проявляется с первых часов лечения. В терапевтических дозах практически не нарушает равновесия сапрофитной бактериальной флоры толстого кишечника, не вызывает развития резистентных штаммов патогенных микроорганизмов и перекрестной устойчивости бактерий к другим противомикробным средствам, что позволяет в случае необходимости, при генерализированных инфекциях назначать его в комплексной терапии с системными антибактериальными препаратами. При кишечных инфекциях вирусного генеза предупреждает развитие бактериальной суперинфекции. Эффективность препарата не зависит от рН кишечника.

Фармакокинетика. После приема внутрь препарат не всасывается в пищеварительном тракте и создает высокую концентрацию действующего вещества в кишечнике. Благодаря фармакокинетическим особенностям препарат оказывает исключительно ентеральное антисептическое действие, не имеет системной антибактериальной активности, не вызывает общетоксических эффектов. Выводится из организма в неизмененном виде с калом.

Клинические характеристики. Показания. Острая и хроническая диарея инфекционного генеза.

Противопоказания. Гиперчувствительность к нифуроксазиду и к другим производным нитрофурана или к любому из вспомогательных веществ.

Особые меры безопасности. Нифуроксазид не рекомендуется применять более 7 дней. В случае диареи, которая длится более 3 дней с начала лечения, необходима углубленная диагностика с целью определения причины развития симптомов. Может возникнуть необходимость в антибиотикотерапии.

Препарат не назначают в качестве монотерапии для лечения кишечных инфекций, осложненных септицемией. В случае тяжелой инвазивной диареи следует ввести антибиотик, потому что нифуроксазид не всасывается из желудочно-кишечного тракта. В случае появления реакции гиперчувствительности (одышка, сыпь, зуд) следует прекратить прием нифуроксазида. Во время лечения следует придерживаться определенной диеты: исключить соки, свежие овощи и фрукты, острые и тяжелые для пищеварения продукты. В зависимости от интенсивности диареи необходима сопутствующая регидратационная терапия (пероральная или внутривенная).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Во время лечения нифуроксазидом нельзя употреблять алкогольные напитки, а также препараты, в состав которых входит спирт, из-за возможности развития дисульфирамоподобной реакции, которая проявляется обострением диареи, рвотой, болью в животе, чувством жара, гиперемией кожи, шумом в ушах, затрудненным дыханием, тахикардией, чувством страха. Следует избегать одновременного приема других пероральных лекарственных средств из-за сильных адсорбционных свойств нифуроксазида.

Особенности применения. Применение в период беременности или кормления грудью. Период беременности. Отсутствуют клинические данные по применению нифуроксазида в период беременности. Исследования на животных не показывают ни прямого, ни косвенного влияния на течение беременности, развитие эмбриона или плода, течение родов. Врачу следует тщательно оценить соотношение польза/риск при назначении нифуроксазида беременным женщинам. Период кормления грудью. Нифуроксазид не всасывается из желудочно-кишечного тракта. Однако в связи с отсутствием достаточных клинических данных следует соблюдать осторожность, назначая нифуроксазид при кормлении грудью. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нифуроксазид не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы. Взрослым и детям старше 7 лет применять по 2 таблетки 4 раза в сутки (через каждые 6 часов). Препарат принимают внутрь, запивая небольшим количеством воды, независимо от приема пищи. Продолжительность лечения — не более 7 дней. Во время лечения острой диареи обязательным является постоянное пероральное или внутривенное восполнение дефицита жидкости в организме в зависимости от общего состояния пациента.

Дети. Нифуроксазид, таблетки, покрытые оболочкой, по 0,1 г, назначают детям в возрасте от 7 лет. Детям до 7 лет применяют нифуроксазид в форме суспензии.

Передозировка. Симптомы передозировки неизвестны. В случае передозировки рекомендуется промывание желудка и симптоматическое лечение.

Побочные эффекты. Изредка могут возникать побочные реакции.

Со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: индивидуальные реакции гиперчувствительности к нифуроксазиду проявляются болями в животе, тошнотой, рвотой и обострением диареи. В случае появления таких симптомов незначительной интенсивности нет необходимости в применении специальной терапии или в прекращении применения нифуроксазида, поскольку симптомы быстро исчезают. Если обострение выраженное, следует прекратить прием нифуроксазида. В дальнейшем больному необходимо избегать приема нифуроксазида и других производных нитрофурана.

Со стороны кожи: редко появляются кожные реакции в виде кожной сыпи. Описан один случай пустулеза у пожилого человека и один случай узелкового зуда при наличии контактной аллергии к нифуроксазиду.

В редких случаях могут возникнуть одышка, тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. ангионевротический отек и анафилактический шок.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.  № 30 (10×3) в блистере.

Категория отпуска.  По рецепту.

Производитель. ООО «Тернофарм».

Название и местонахождение производителя.

Украина, 46010, г. Тернополь, ул. Фабричная, 4.

Тел./факс: +38(0352) 521-444, www.ternopharm.com.ua

Кишечная инфекция у детей

Кишечная инфекция у детей – группа инфекционных заболеваний различной этиологии, протекающих с преимущественным поражением пищеварительного тракта, токсической реакцией и обезвоживанием организма.

У детей кишечная инфекция проявляется повышением температуры тела, вялостью, отсутствием аппетита, болями в животе, рвотой, диареей. Диагностика кишечной инфекции у детей основана на клинико-лабораторных данных (анамнезе, симптоматике, выделении возбудителя в испражнениях, обнаружении специфических антител в крови). При кишечной инфекции у детей назначаются антимикробные препараты, бактериофаги, энтеросорбенты; в период лечения важно соблюдение диеты и проведение регидратации.

Кишечная инфекция у детей – острые бактериальные и вирусные инфекционные заболевания, сопровождающиеся кишечным синдромом, интоксикацией и дегидратацией. В структуре инфекционной заболеваемости в педиатриикишечные инфекции у детей занимают второе место после ОРВИ. Восприимчивость к кишечной инфекции у детей в 2,5-3 раза выше, чем у взрослых. Около половины случаев кишечной инфекции у детей приходится на ранний возраст (до 3 лет). Кишечная инфекция у ребенка раннего возраста протекает тяжелее, может сопровождаться гипотрофией, развитием дисбактериоза и ферментативной недостаточности, снижением иммунитета. Частое повторение эпизодов инфекции вызывает нарушение физического и нервно-психического развития детей.

Причины кишечной инфекции у детей

Спектр возбудителей кишечных инфекций у детей крайне широк. Наиболее часто патогенами выступают грамотрицательные энтеробактерии (шигеллы, сальмонеллы, кампилобактеры, эшерихии, иерсинии) и условно-патогенная флора (клебсиеллы, клостридии, протей, стафилококки и др.). Кроме этого, встречаются кишечные инфекции, вызываемые вирусными возбудителями (ротавирусами, энтеровирусами, аденовирусами), простейшими (лямблиями, амебами, кокцидиями), грибами. Общими свойствами всех возбудителей, обусловливающих развитие клинических проявлений, являются энтеропатогенность, способность к синтезу эндо- и экзотоксинов.

Заражение детей кишечными инфекциями происходит посредством фекально-орального механизма алиментарным (через пищу), водным, контактно-бытовым путями (через посуду, грязные руки, игрушки, предметы обихода и т. д.). У ослабленных детей с низкой иммунологической реактивностью возможно эндогенное инфицирование условно-патогенными бактериями. Источником ОКИ может выступать носитель, больной со стертой или манифестной формой заболевания, домашние животные. В развитии кишечной инфекции у детей большую роль играет нарушение правил приготовления и хранения пищи, допуск на детские кухни лиц-носителей инфекции, больных тонзиллитом, фурункулезом, стрептодермией и пр.

Наиболее часто регистрируются спорадические случаи кишечной инфекции у детей, хотя при пищевом или водном пути инфицирования возможны групповые и даже эпидемические вспышки. Подъем заболеваемости некоторыми кишечными инфекциями у детей имеет сезонную зависимость: так, дизентерия чаще возникает летом и осенью, ротавирусная инфекция — зимой.

Распространенность кишечных инфекций среди детей обусловлена эпидемиологическими особенностями (высокой распространенностью и контагиозностью возбудителей, их высокой устойчивостью к факторам внешней среды), анатомо-физиологическими особенностями пищеварительной системы ребенка (низкой кислотностью желудочного сока), несовершенством защитных механизмов (низкой концентрацией IgA). Заболеваемости детей острой кишечной инфекцией способствует нарушение нормальной микробиоты кишечника, несоблюдение правил личной гигиены, плохие санитарно-гигиенические условия жизни.

Классификация кишечной инфекции у детей

По клинико-этиологическому принципу среди кишечных инфекций, наиболее часто регистрируемых в детской популяции, выделяют шигеллез (дизентерию), сальмонеллез, коли-инфекцию (эшерихиозы), иерсиниоз, кампилобактериоз, криптоспоридиоз, ротавирусную инфекцию, стафилококковую кишечную инфекцию и др.

По тяжести и особенностям симптоматики течение кишечной инфекции у детей может быть типичным (легким, средней тяжести, тяжелым) и атипичным (стертым, гипертоксическим). Выраженность клиники оценивается по степени поражения ЖКТ, обезвоживания и интоксикации.

Характер местных проявлений при кишечной инфекции у детей зависит от поражения того или иного отдела ЖКТ, в связи с чем выделяют гастриты, энтериты, колиты, гастроэнтериты, гастроэнтероколиты, энтероколиты. Кроме локализованных форм, у грудных и ослабленных детей могут развиваться генерализованные формы инфекции с распространением возбудителя за пределы пищеварительного тракта.

В течении кишечной инфекции у детей выделяют острую (до 1,5 месяцев), затяжную (свыше 1,5 месяцев) и хроническую (свыше 5-6 месяцев) фазы.

Дизентерия у детей

После непродолжительного инкубационного периода (1-7 суток) остро повышается температура (до 39-40° C), нарастает слабость и разбитость, снижается аппетит, возможна рвота. На фоне лихорадки отмечается головная боль, ознобы, иногда – бред, судороги, потеря сознания. Кишечная инфекция у детей сопровождается схваткообразными болями в животе с локализацией в левой подвздошной области, явлениями дистального колита (болезненностью и спазмом сигмовидной кишки, тенезмами с выпадением прямой кишки), симптомами сфинктерита. Частота дефекации может варьировать от 4-6 до 15-20 раз за сутки. При дизентерии стул жидкий, содержащий примеси мутной слизи и крови. При тяжелых формах дизентерии возможно развитие геморрагического синдрома, вплоть до кишечного кровотечения.

У детей раннего возраста при кишечной инфекции общая интоксикация преобладает над колитическим синдромом, чаще возникают нарушения гемодинамики, электролитного и белкового обмена. Наиболее легко у детей протекает кишечная инфекция, вызванная шигеллами Зоне; тяжелее — шигеллами Флекснера и Григорьеза-Шига.

Сальмонеллез у детей

Наиболее часто (в 90% случаев) развивается желудочно-кишечная форма сальмонеллеза, протекающая по типу гастрита, гастроэнтерита, гастроэнтероколита. Характерно подострое начало, фебрильный подъем температуры, адинамия, рвота, гепатоспленомегалия. Стул при сальмонеллезе жидкий, обильный, каловый, цвета «болотной тины», с примесями слизи и крови. Обычно данная форма кишечной инфекции заканчивается выздоровлением, однако у грудных детей возможен летальный исход вследствие тяжелого кишечного токсикоза.

Гриппоподобная (респираторная) форма кишечной инфекции встречается у 4-5% детей. При данной форме сальмонеллы обнаруживаются в посеве материала из зева. Ее течение характеризуется фебрильной температурой, головной болью, артралгией и миалгией, явлениями ринита, фарингита, конъюнктивита. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются тахикардия и артериальная гипотония.

На тифоподобную форму сальмонеллеза у детей приходится 2% клинических случаев. Она протекает с длительным периодом лихорадки (до 3-4-х недель), выраженной интоксикацией, нарушением функции сердечно-сосудистой системы (тахикардией, брадикардией).

Септическая форма кишечной инфекции обычно развивается у детей первых месяцев жизни, имеющих неблагоприятный преморбидный фон. На ее долю приходится около 2-3% случаев сальмонеллеза у детей. Заболевание протекает крайне тяжело, сопровождается септицемией или септикопиемией, нарушением всех видов обмена, развитием тяжелых осложнений (пневмонии, паренхиматозного гепатита, отоантрита, менингита, остеомиелита).

Эшерихиозы у детей

Данная группа кишечных инфекций у детей крайне обширна и включает коли-инфекци, вызываемые энтеропатогенными, энтеротоксигенными, энтероинвазивными, энтерогеморрагическими эшерихиями.

Кишечная инфекция у детей, вызванная эшерихиями, протекает с субфебрильной или фебрильной температурой, слабостью, вялостью, снижением аппетита, упорной рвотой или срыгиваниями, метеоризмом. Характерна водянистая диарея (обильный, брызжущий стул желтого цвета с примесью слизи), быстро приводящая к дегидратации и развитию эксикоза. При эшерихиозе, вызываемом энтерогеморрагическими эшерихиями, диарея носит кровавый характер.

Вследствие обезвоживания у ребенка возникает сухость кожи и слизистых оболочек, снижается тургор и эластичность тканей, западает большой родничок и глазные яблоки, снижается диурез по типу олигурии или анурии.

Ротавирусная инфекция у детей

Обычно протекает по типу острого гастроэнтерита или энтерита. Инкубационный период в среднем длится 1-3 дня. Все симптомы кишечной инфекции у детей разворачиваются в течение одних суток, при этом поражение ЖКТ сочетается с катаральными явлениями.

Респираторный синдром характеризуется гиперемией зева, ринитом, першением в горле, покашливанием. Одновременно с поражением носоглотки развиваются признаки гастроэнтерита: жидкий (водянистый, пенистый) стул с частотой дефекаций от 4-5 до 15 раз в сутки, рвотой, температурной реакцией, общей интоксикацией. Длительность течения кишечной инфекции у детей – 4-7 дней.

Стафилококковая кишечная инфекция у детей

Различают первичную стафилококковую кишечную инфекцию у детей, связанную с употреблением пищи, обсемененной стафилококком, и вторичную, обусловленную распространением возбудителя из других очагов.

Течение кишечной инфекции у детей характеризуется тяжелым эксикозом и токсикозом, рвотой, учащением стула до 10-15 раз в день. Стул жидкий, водянистый, зеленоватого цвета, с небольшой примесью слизи. При вторичной стафилококковой инфекции у детей кишечные симптомы развиваются на фоне ведущего заболевания: гнойного отита, пневмонии, стафилодермии, ангины и пр. В этом случае заболевание может принимать длительное волнообразное течение.

Диагностика кишечной инфекции у детей

На основании осмотра, эпидемиологических и клинических данных педиатр (детский инфекционист) может лишь предположить вероятность кишечной инфекции у детей, однако этиологическая расшифровка возможна только на основании лабораторных данных.

Главную роль в подтверждении диагноза кишечной инфекции у детей играет бактериологическое исследование испражнений, которое следует проводить как можно ранее, до начала этиотропной терапии. При генерализованной форме кишечной инфекции у детей проводится посев крови на стерильность, бактериологическое исследование мочи, ликвора.

Определенную диагностическую ценность представляют серологические методы (РПГА, ИФА, РСК), позволяющие выявлять наличие Ат к возбудителю в крови больного с 5-х суток от начала болезни. Исследование копрограммы позволяет уточнить локализацию процесса в ЖКТ.

При кишечной инфекции у детей требуется исключить острый аппендицит, панкреатит, лактазную недостаточность, дискинезию желчевыводящих путей и др. патологию. С этой целью проводятся консультации детского хирурга и детского гастроэнтеролога.

Лечение кишечной инфекции у детей

Комплексное лечение кишечных инфекций у детей предполагает организацию лечебного питания; проведение оральной регидратации, этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии.

Диета детей с кишечной инфекцией требует уменьшения объема питания, увеличения кратности кормлений, использования смесей, обогащенных защитными факторами, употребление протертой легкоусвояемой пищи. Важной составляющей терапии кишечных инфекций у детей является оральная регидратация глюкозо-солевыми растворами, обильное питье. Она проводится до прекращения потерь жидкости. При невозможности перорального питания и употребления жидкости назначается инфузионая терапия: внутривенно вводятся растворы глюкозы, Рингера, альбумина и др.

Этиотропная терапия кишечных инфекций у детей проводится антибиотиками и кишечными антисептиками (канамицин, гентамицин, полимиксин, фуразолидон, налидиксовая кислота), энтеросорбентами. Показан прием специфических бактериофагов и лактоглобулинов (сальмонеллезного, дизентерийного, колипротейного, клебсиеллезного и др.), а также иммуноглобулинов (антиротавирусного и др.). Патогенетическая терапия предполагает назначение ферментов, антигистаминных препаратов; симптоматическое лечение включает прием жаропонижающих, спазмолитиков. В период реконвалесценции необходима коррекция дисбактериоза, прием витаминов и адаптогенов.

Прогноз и профилактика кишечной инфекции у детей

Раннее выявление и адекватная терапия обеспечивают полное выздоровление детей после кишечной инфекции. Иммунитет после ОКИ нестойкий. При тяжелых формах кишечной инфекции у детей возможно развитие гиповолемического шока, ДВС-синдрома, отека легких, острой почечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, инфекционно-токсического шока.

В основе профилактики кишечных инфекций у детей – соблюдение санитарно-гигиенических норм: правильное хранение и термическая обработка продуктов, защита воды от загрязнения, изоляция больных, проведение дезинфекции игрушек и посуды в детских учреждениях, привитие детям навыков личной гигиены. При уходе за грудным ребенком мама не должна пренебрегать обработкой молочных желез перед кормлением, обработкой сосок и бутылочек, мытьем рук после пеленания и подмывания ребенка.

Дети, контактировавшие с больным кишечной инфекцией, подлежат бактериологическому обследованию и наблюдению в течение 7 дней.

Официальный сайт Стопдиар – кишечный антисептик для лечения диареи. Стоп, диарея! Стопдиар

Международное непатентованное название

Нифуроксазид.

Торговое название:

СТОПДИАР.

Описание лекарственной формы

Суспензия светло-желтого цвета, с банановым запахом; при хранении возможно образование осадка, после взбалтывания возвращается в состояние однородной суспензии.

Фармакологическое действие

Противомикробное.

Фармакодинамика

Нифуроксазид — противомикробное средство, производное нитрофурана. Блокирует активность дегидрогеназ и угнетает дыхательные цепи, цикл трикарбоновых кислот и ряд других биохимических процессов в микробной клетке. Разрушает мембрану микробной клетки, снижает продукцию токсинов микроорганизмами.

Высоко активен в отношении Campylobacteг jejuni, Escheгichia coli, Salmonella spp, Shigella spp; Clostгidium peгfringens, Vibгio cholerae, патогенных Vibrions и Vibrio paгahaemolytique, Staphylococcus spp. Препарат практически не всасывается из пищеварительного тракта, действует исключительно в просвете кишечника.
Слабо чувствительны к нифуроксазиду: Citrobacter spp, Enterobacter cloacae и Proteus indologenes.
Резистентны к нифуроксазиду: Klebsiella spp, Proteus mirabilis, Providencia spp., Pseudomonas spp.
Нифуроксазид не нарушает равновесие кишечной микрофлоры. При острой бактериальной диарее восстанавливает эубиоз кишечника. При инфицировании энтеротропными вирусами препятствует развитию бактериальной суперинфекции.

Фармакокинетика

После перорального применения нифуроксазид практически не всасывается из пищеварительного тракта и свое антибактериальное действие оказывает исключительно в просвете кишечника. Нифуроксазид выводится кишечником: 20% в неизмененном виде, а остальное количество нифуроксазида — химически измененным.

Показания препарата Стопдиар

Острая бактериальная диарея, протекающая без ухудшения общего состояния, повышения температуры тела, интоксикации.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к нифуроксазиду, производным нитрофурана или любым вспомогательным веществам препарата; непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции или недостаточность сахаразы и изомальтазы; беременность; период новорожденности до 1 месяца, недоношенность.

Применение при беременности и кормлении грудью

В исследованиях на животных не было выявлено тератогенного эффекта. Однако в качестве меры предосторожности принимать нифуроксазид во время беременности не рекомендуется.

Во время периода лактации возможно продолжение грудного вскармливания в случае короткого курса лечения препаратом.

Необходимо проконсультироваться с врачом.

Побочные действия

Аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок). Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Взаимодействие

Не рекомендуется одновременное применение с препаратами, вызывающими развитие дисульфирамоподобных реакций, лекарственными препаратами, угнетающими функцию центральной нервной системы.

Если Вы принимаете другие лекарственные препараты (в том числе безрецептурные), перед применением препарата Стопдиар проконсультируйтесь с врачом.

Способ применения и дозы

Перед приемом препарата следует несколько раз встряхнуть флакон, чтобы суспензия стала однородной.

Препарат можно запивать водой.
Дети в возрасте от 1 до 6 месяцев: 110 мг (1 малая мерная ложка суспензии) 2-3 раза в сутки (интервал между приемами 8-12 ч).
Дети в возрасте от 6 месяцев до 3 лет: 110 мг (1 малая мерная ложка суспензии) 3 раза в сутки (интервал между приемами 8 ч).
Дети в возрасте от 3 до 6 лет: 220 мг (1 большая мерная ложка суспензии) 3 раза в сутки (интервал между приемами 8 ч).
Дети в возрасте от 6 до 18 лет: 220 мг (1 большая мерная ложка суспензии) 3-4 раза в сутки (интервал между приемами 6-8 ч).
Взрослые: 220 мг (1 большая мерная ложка суспензии) 4 раза в сутки (интервал между приемами 6 ч).

Препарат Стопдиар следует применять 5-7 дней, но не более 7 дней. Если в течение первых 3 дней приема улучшения не наступило, то следует обратиться к врачу.

Применяйте препарат только согласно тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции. В случае необходимости, пожалуйста, проконсультируйтесь с врачом перед применением лекарственного препарата.

Передозировка

Симптомы передозировки неизвестны.

Лечение симптоматическое.

Особые указания

При лечении диареи одновременно с терапией нифуроксазидом необходимо проводить регидратационную терапию.

Лечение диареи у детей до 3 лет рекомендуется проводить под наблюдением врача.

В случае бактериальной диареи с признаками системного поражения (ухудшение общего состояния, повышение температуры тела, симптомы интоксикации или инфекции) следует обратиться к врачу для решения вопроса о применении антибактериальных препаратов системного действия.

При проявлении симптомов гиперчувствительности (одышка, сыпь, зуд) следует прекратить прием препарата.

Во время терапии запрещено употребление алкоголя.

Препарат Стопдиар содержит сахарозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями переносимости фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или недостаточностью сахаразы и изомальтазы не должны принимать этот препарат.

В связи с содержанием метилпарагидроксибензоата препарат Стопдиар может вызывать аллергические реакции (возможно, отсроченные).

В одной малой мерной ложке суспензии содержится 0,09 ХЕ (хлебных единиц), в одной большой мерной ложке суспензии содержится 0,18 ХЕ.

Суточная доза суспензии для детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет содержит 0,27 ХЕ. Суточная доза суспензии для детей в возрасте от 3 лет до 6 лет содержит 0,54 ХЕ. Максимальная суточная доза суспензии для детей в возрасте от 6 лет до 18 лет содержит 0,72 ХЕ.
Суточная доза суспензии для взрослых содержит 0,72 ХЕ.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Суспензия для приема внутрь, 220 мг/5 мл.

По 90 мл суспензии во флакон из оранжевого стекла емкостью 125 мл, снабженный вкладышем из полиэтилена, облегчающим выливание суспензии, закупоренный завинчивающимся колпачком из полиэтилена.

По 1 флакону вместе с двойной дозирующей ложечкой из полистирола емкостью 2,5 мл и 5 мл и инструкцией по применению в картонную пачку.

Производитель

ООО «Гедеон Рихтер Польша». 05-825, Гродзиск Мазовецкий, ул. кн. Ю. Понятовского, 5, Польша.

Владелец РУ: ОАО «Гедеон Рихтер». Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.

Претензии потребителей направлять по адресу: Московское Представительство ОАО «Гедеон Рихтер». 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 8.

Тел.: (495) 363-39-50; факс: (495) 363-39-49.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Условия хранения препарата Стопдиар

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Стопдиар

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Вскрытый флакон должен храниться не более 14 дней.

Международное непатентованное название

Нифуроксазид.

Торговое название:

СТОПДИАР.

Описание лекарственной формы

Твердые желатиновые капсулы, размер №1. Крышечка и корпус капсулы желтого цвета. Содержимое капсул — порошок желтого цвета.

Фармакологическое действие

Противомикробное.

Фармакодинамика

Нифуроксазид высоко активен в отношении Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp.; Clostrifium perfringens, Vibrio cholerae, патогенных Vibrions и Vibrio parahemolytique, Staphylococcus spp. Слабо чувствительны к нифуроксазиду: Citrobacter spp., Enteгobacter cloacae и Proteus indologenes. Резистентны к нифуроксазиду: Кlebsiella spp., Proteus mirabilis, Providencia spp., Pseudomonas spp.

Нифуроксазид не влияет на состав нормальной бактериальной флоры пищеварительного тракта.

Нифуроксазид предположительно тормозит активность дегидрогеназ и синтез белков в клетках бактерий.

Не вызывает возникновения лекарственно-устойчивых штаммов, не наблюдалась также перекрёстная устойчивость с другими антибактериальными препаратами, что позволяет, при необходимости, при генерализованных инфекциях применять его в комплексной терапии с системными препаратами.

При кишечных инфекциях вирусного генеза предупреждает развитие бактериальной суперинфекции. Эффективность действия нифуроксазида не зависит ни от рН в просвете кишечника, ни от чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Препарат практически не всасывается из пищеварительного тракта, действует исключительно в просвете кишечника. Эффект проявляется с первых часов лечения.

Фармакокинетика

Нифуроксазид выводится кишечником: 20% в неизмененном виде, а остальное количество нифуроксазида — химически измененным.

Показания препарата Стопдиар

Острая бактериальная диарея, протекающая без ухудшения общего состояния, повышения температуры тела, интоксикации.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к нифуроксазиду, производным нитрофурана или любым вспомогательным веществам препарата; детский возраст до 3 лет; беременность; непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции или недостаточность сахаразы и изомальтазы (из-за наличия в составе препарата сахарозы).

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности противопоказано. Грудное вскармливание допустимо только в случае короткого курса лечения препаратом.

Побочные действия

Аллергические реакции, такие как кожные высыпания, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок. Если любые из указанных в описании побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, следует сообщить об этом врачу.

Взаимодействие

При одновременном применении с этанолом возможно развитие дисульфирамоподобной реакции (боль в животе, тошнота, рвота, головная боль, тахикардия, нечеткое зрение, слабость, судороги). Не рекомендуется одновременное применение с препаратами, угнетающими функцию центральной нервной системы.

Способ применения и дозы

Внутрь. Взрослым и детям старше 6 лет по 1 капсуле (200 мг) 4 раза в сутки; суточная доза 800 мг. Детям 3-6 лет по 1 капсуле (200 мг) 3 раза в сутки; суточная доза 600 мг.

Если в течение первых трех дней улучшения не наступило, то следует обратиться к врачу.

Передозировка

Нет данных.

Особые указания

В случае бактериальной диареи с признаками системного поражения (ухудшение общего состояния, повышение температуры тела, симптомы интоксикации или инфекции) следует обратиться к врачу для решения вопроса о применении антибактериальных препаратов системного действия.

Препарат Стопдиар следует применять не более 7 дней. Показания для длительной терапии отсутствуют. При сохранении непрерывной диареи более 3 дней следует обратиться к врачу.

В случае тяжелой инвазивной диареи рекомендуется применять системные антибиотики, так как нифуроксазид не всасывается в желудочно-кишечном тракте.

При развитии реакций гиперчувствительности ( одышка, отек лица, губ, языка, кожная сыпь, зуд) следует немедленно прекратить приём препарата Стопдиар.

На фоне приема препарата Стопдиар необходимо соблюдение диеты, в том числе исключение соков, сырых овощей и фруктов, специй и тяжелой пищи.

Во время приема препарата Стопдиар при лечении острой диареи следует проводить постоянную регидратационную терапию (пероральную или внутривенную) в зависимости от общего состояния пациента.

Во время лечения нифуроксазидом запрещено употребление алкоголя.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Капсулы, 200 мг. В блистере из алюминия/ПВХ по 12 шт. 1 блистер в картонной пачке.

Производитель

ООО «Гедеон Рихтер Польша». 05-825, Гродзиск Мазовецкий, ул. кн. Ю. Понятовского, 5, Польша.

Владелец РУ: ОАО «Гедеон Рихтер». Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.

Претензии потребителей направлять по адресу: Московское Представительство ОАО «Гедеон Рихтер». 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 8.

Тел.: (495) 363-39-50; факс: (495) 363-39-49.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Условия хранения препарата Стопдиар

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Стопдиар

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Международное непатентованное название

Нифуроксазид.

Торговое название:

СТОПДИАР.

Описание лекарственной формы

Таблетки: покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые.

Фармакологическое действие

Противомикробное.

Фармакодинамика

Нифуроксазид является производным нитрофурана, оказывает противобактериальное действие в отношении желудочно-кишечных грамположительных бактерий из рода Staphylococcus и некоторых грамотрицательных бактерий из семейства Enterobacteriaceae из рода Yersinia spp., Escherichia spp., Citobacter spp., Enterobacter spp., Salmonella spp.

Нифуроксазид не оказывает противобактерийного действия на бактерии вида Proteus vulgaris, Klebsiella spp., Proteus mirabilis и Pseudomonas aeruginosa.

Не влияет на состав нормальной бактериальной флоры толстого кишечника. Подробный механизм действия препарата неизвестен.

Нифуроксазид предположительно тормозит активность дегидрогеназ и синтез белков в клетках бактерий.

Не вызывает возникновение лекарственно-устойчивых штаммов, не наблюдалась также перекрестная устойчивость с другими противобактериальными препаратами. Эффективность действия нифуроксазида не зависит ни от рН, существующего в просвете кишечника, ни от чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Препарат практически не всасывается из пищеварительного тракта, действует исключительно в просвете кишечника.

Фармакокинетика

Нифуроксазид трудно растворим. После перорального приема практически не всасывается из пищеварительного тракта и не обладает системным эффектом. Выводится через кишечник.

Показания препарата Стопдиар

Острая и хроническая диарея бактериального происхождения.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к нифуроксазиду, производным нитрофурана или любому вспомогательному веществу; детский возраст до 7 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности и в период грудного вскармливания применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Побочные действия

Нифуроксазид хорошо переносится, побочные эффекты практически не наблюдались.

В единичных случаях, при наличии повышенной индивидуальной чувствительности к нифуроксазиду, возможны боль в животе, тошнота и усиление диареи, гранулоцитопения, кожная сыпь, в т.ч. пустулезная; узелковая почесуха; реакции гиперчувствительности (одышка, отек лица, губ, языка, кожная сыпь, зуд). Если любые из указанных в описании побочных эффектов усугубляются, или пациент заметил любые другие побочные эффекты, следует сообщить об этом врачу.

Взаимодействие

Во время лечения нифуроксазидом следует избегать одновременного приема других лекарственных препаратов для приема внутрь из-за выраженных адсорбционных свойств нифуроксазида.

Способ применения и дозы

Внутрь. Таблетку следует проглотить целиком, не разжевывать, не размельчать, запивая ее соответствующим количеством воды.

Взрослые и дети старше 7 лет: по 2 табл. (200 мг) 4 раза в день через 6 ч. Курс лечения — 3 дня, если после этого срока симптомы не исчезнут, следует обратиться к врачу.

Передозировка

Симптомы: не описаны.

Лечение: симптоматическое, рекомендуется промывание желудка.

Особые указания

Во время лечения необходимо перорально или парентерально, в зависимости от состояния больного, восполнять потерю жидкости.

Употребление алкогольных напитков во время лечения нифуроксазидом может вызвать дисульфирамоподобную реакцию.

В случае появления реакции гиперчувствительности (одышка, отек лица, губ, языка, кожная сыпь, зуд) следует немедленно прекратить прием препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Препарат не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг. В блистере из алюминия/ПВХ по 24 шт. 1 блистер в картонной пачке.

Производитель

ООО «Гедеон Рихтер Польша». 05-825, Гродзиск Мазовецкий, ул. кн. Ю. Понятовского, 5, Польша.

Владелец РУ: ОАО «Гедеон Рихтер». Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.

Претензии потребителей направлять по адресу: Московское Представительство ОАО «Гедеон Рихтер». 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 8.

Тел.: (495) 363-39-50; факс: (495) 363-39-49.

Условия отпуска из аптек

Без рецепта.

Условия хранения препарата Стопдиар

В сухом, защищенном от света месте, при температуре 15–25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Стопдиар

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Минимальный ассортимент лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи
























































































































































































































Код АТХ Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТХ) Лекарственные препараты Лекарственные формы
I. Для аптек (готовых лекарственных форм, производственных, производственных с правом изготовления асептических лекарственных препаратов)
A пищеварительный тракт и обмен веществ  
A02 препараты для лечения заболеваний, связанных с нарушением кислотности
A02B препараты для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
A02BA блокаторы h3-гистаминовых рецепторов ранитидин таблетки
A02BA блокаторы h3-гистаминовых рецепторов фамотидин таблетки
A02BC ингибиторы протонного насоса омепразол капсулы
или таблетки    
A02BX другие препараты для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни висмута трикалия дицитрат таблетки, покрытые пленочной оболочкой
A03 препараты для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта
A03A препараты для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта
A03AD папаверин и его производные дротаверин таблетки
A06 слабительные средства    
A06A слабительные средства    
A06BA контактные слабительные средства бисакодил суппозитории ректальные;
таблетки      
A06BA контактные слабительные средства сеннозиды A и B таблетки
A07 противодиарейные, кишечные противовоспалительные и противомикробные препараты
A07D препараты, снижающие моторику желудочно-кишечного тракта
A07DA препараты, снижающие моторику желудочно-кишечного тракта лоперамид капсулы
или таблетки    
A07F противодиарейные микроорганизмы  
A07FA противодиарейные микроорганизмы бифидобактерии бифидум капсулы или порошок для приема внутрь
A09 препараты, способствующие пищеварению, включая ферментные препараты
A09A препараты, способствующие пищеварению, включая ферментные препараты
A09AA ферментные препараты панкреатин капсулы
или таблетки    
A11 витамины    
A11G аскорбиновая кислота (витамин C), включая комбинации с другими средствами
A11GA аскорбиновая кислота (витамин C) аскорбиновая кислота драже
или таблетки    
C сердечно-сосудистая система  
C01 препараты для лечения заболеваний сердца  
C01D вазодилататоры для лечения заболеваний сердца
C01DA органические нитраты изосорбида динитрат таблетки
    изосорбида мононитрат капсулы
или таблетки    
    нитроглицерин аэрозоль или спрей подъязычный дозированный;
таблетки      
C03 диуретики    
C03A тиазидные диуретики    
C03AA тиазиды гидрохлоротиазид таблетки
C03C петлевые диуретики    
C03CA сульфонамиды фуросемид таблетки
C03D калийсберегающие диуретики  
C03DA антагонисты альдостерона спиронолактон капсулы
или таблетки    
C07 бета-адреноблокаторы    
C07A бета-адреноблокаторы    
C07AB селективные бета-адреноблокаторы атенолол таблетки
C08 блокаторы кальциевых каналов  
C08C селективные блокаторы кальциевых каналов с преимущественным действием на сосуды
C08CA производные дигидропиридина нифедипин таблетки
C08D селективные блокаторы кальциевых каналов с прямым действием на сердце
C08DA производные фенилалкиламина верапамил таблетки
C09 средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему
C09A ингибиторы АПФ    
C09AA ингибиторы АПФ каптоприл таблетки
    эналаприл таблетки
C09C антагонисты ангиотензина II  
C09CA антагонисты ангиотензина II лозартан таблетки, покрытые оболочкой
C10 Гиполипидемические средства  
C10A гиполипидемические средства  
C10AA ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин капсулы
или таблетки, покрытые оболочкой  
G мочеполовая система и половые гормоны  
G01 Противомикробные препараты и антисептики, применяемые в гинекологии
G01A противомикробные препараты и антисептики, кроме комбинированных препаратов с глюкокортикоидами
G01AF производные имидазола клотримазол гель вагинальный
или таблетки вагинальные    
или суппозитории вагинальные    
H гормональные препараты системного действия, кроме половых гормонов и инсулинов
H02 Кортикостероиды системного действия  
H02A кортикостероиды системного действия  
H02AB глюкокортикоиды гидрокортизон крем для наружного применения или мазь для наружного применения
    дексаметазон таблетки
J противомикробные препараты системного действия
J01 антибактериальные препараты системного действия
J01A тетрациклины    
J01AA тетрациклины доксициклин капсулы или таблетки
J01B амфениколы    
J01BA амфениколы хлорамфеникол таблетки
J01C бета-лактамные антибактериальные препараты: пенициллины
J01CA пенициллины широкого спектра действия амоксициллин капсулы или таблетки;
порошок для приготовления суспензии для приема внутрь
    ампициллин таблетки
J01E сульфаниламиды и триметоприм  
J01EE комбинированные препараты сульфаниламидов и триметоприма, включая производные ко-тримоксазол суспензия для приема внутрь;
таблетки      
J01M антибактериальные препараты, производные хинолона
J01MA фторхинолоны ципрофлоксацин капли глазные
или капли глазные и ушные;    
капли ушные;    
таблетки      
J05 Противовирусные препараты системного действия
J05A противовирусные препараты прямого действия  
J05AB нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы ацикловир крем для наружного применения или мазь для наружного применения;
таблетки      
J05AH ингибиторы нейроаминидазы осельтамивир порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или капсулы
J05AX прочие противовирусные препараты кагоцел таблетки
    умифеновир капсулы или таблетки
M костно-мышечная система  
M01 Противовоспалительные и противоревматические препараты
M01A нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты
M01AB производные уксусной кислоты и родственные соединения диклофенак капли глазные;
суппозитории ректальные;    
таблетки      
M01AE производные пропионовой кислоты ибупрофен капсулы или таблетки;
суспензия для приема внутрь    
N нервная система    
N02 анальгетики    
N02B другие анальгетики и антипиретики  
N02BA салициловая кислота и ее производные ацетилсалициловая кислота таблетки
N02BE анилиды парацетамол сироп или суспензия для приема внутрь;
сироп [для детей] или суспензия для приема внутрь [для детей];
суппозитории ректальные;    
суспензия для приема внутрь;    
таблетки      
R дыхательная система    
R03 Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей
R03A адренергические средства для ингаляционного введения
R03AC селективные бета 2-адреномиметики сальбутамол аэрозоль для ингаляций дозированный или раствор для ингаляций
R03B другие средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей для ингаляционного введения
R03BA глюкокортикоиды беклометазон аэрозоль для ингаляций дозированный
R03D другие средства системного действия для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей
R03DA ксантины аминофиллин таблетки
R05 Противокашлевые препараты и средства для лечения простудных заболеваний
R05C отхаркивающие препараты, кроме комбинаций с противокашлевыми средствами
R05CB муколитические препараты ацетилцистеин гранулы для приготовления раствора для приема внутрь или порошок для приготовления раствора для приема внутрь
R06 Антигистаминные средства системного действия
R06A антигистаминные средства системного действия  
R06AC замещенные этилендиамины хлоропирамин таблетки
R06AX другие антигистаминные средства системного действия лоратадин сироп;
таблетки      
S органы чувств    
S01 офтальмологические препараты  
S01A противомикробные препараты  
S01AA антибиотики тетрациклин мазь глазная
S01E противоглаукомные препараты и миотически средства
S01EB парасимпатомиметики пилокарпин капли глазные
S01ED бета-адреноблокаторы тимолол капли глазные
II. Для аптечных пунктов, аптечных киосков и индивидуальных предпринимателей, имеющих лицензию на фармацевтическую деятельность
A пищеварительный тракт и обмен веществ  
A02 препараты для лечения заболеваний, связанных с нарушением кислотности
A02B препараты для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
A02BX другие препараты для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни висмута трикалия дицитрат таблетки, покрытые пленочной оболочкой
A03 Препараты для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта
A03A препараты для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта
A03AD папаверин и его производные дротаверин таблетки
A06 слабительные средства    
A06A слабительные средства    
A06AB контактные слабительные средства бисакодил суппозитории ректальные; таблетки
A06AB контактные слабительные средства сеннозиды A и B таблетки
A07 противодиарейные, кишечные противовоспалительные и противомикробные препараты
A07D препараты, снижающие моторику желудочно-кишечного тракта
A07DA препараты, снижающие моторику желудочно-кишечного тракта лоперамид капсулы или таблетки
A07F противодиарейные микроорганизмы  
A07FA противодиарейные микроорганизмы бифидобактерии бифидум капсулы
или порошок для приема внутрь    
A09 препараты, способствующие пищеварению, включая ферментные препараты
A09A препараты, способствующие пищеварению, включая ферментные препараты
A09AA ферментные препараты панкреатин капсулы
или таблетки    
A11 витамины    
A11G аскорбиновая кислота (витамин C), включая комбинации с другими средствами
A11GA аскорбиновая кислота (витамин C) аскорбиновая кислота драже
или таблетки    
C сердечно-сосудистая система  
C01 препараты для лечения заболеваний сердца  
C01D вазодилататоры для лечения заболеваний сердца
C01IDA органические нитраты нитроглицерин спрей подъязычный дозированный
G мочеполовая система и половые гормоны  
G01 противомикробные препараты и антисептики, применяемые в гинекологии
G01A противомикробные препараты и антисептики, кроме комбинированных препаратов с глюкокортикоидами
G01AF производные имидазола клотримазол гель вагинальный
или таблетки вагинальные    
или суппозитории вагинальные    
H гормональные препараты системного действия, кроме половых гормонов и инсулинов
H02 кортикостероиды системного действия  
H02A кортикостероиды системного действия  
H02AB глюкокортикоиды гидрокортизон крем для наружного применения или мазь для наружного применения
J противомикробные препараты системного действия
J05 противовирусные препараты системного действия
J05A противовирусные препараты прямого действия  
J05AX прочие противовирусные препараты кагоцел таблетки
J05AX прочие противовирусные препараты умифеновир капсулы или таблетки
M костно-мышечная система  
M01 противовоспалительные и противоревматические препараты
M01A нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты
M01AB производные уксусной кислоты и родственные соединения диклофенак капли глазные;
суппозитории ректальные;    
таблетки      
M01AE производные пропионовой кислоты ибупрофен капсулы или таблетки;
суспензия для приема внутрь    
N нервная система    
N02 анальгетики    
N02B местные анестетики    
N02BA салициловая кислота и ее производные ацетилсалициловая кислота таблетки
N02BE анилиды парацетамол сироп или суспензия для приема внутрь;
сироп [для детей] или суспензия для приема внутрь [для детей];
суппозитории ректальные;    
таблетки      
R дыхательная система    
R05 противокашлевые препараты и средства для лечения простудных заболеваний
R05C отхаркивающие препараты, кроме комбинаций с противокашлевыми средствами
R05CB муколитические препараты ацетилцистеин гранулы для приготовления раствора для приема внутрь или порошок для приготовления раствора для приема внутрь
R06 антигистаминные средства системного действия  
R06A антигистаминные средства системного действия  
R06AX другие антигистаминные средства системного действия лоратадин сироп для приема внутрь;
таблетки      
S органы чувств    
S01 офтальмологические препараты  
S01A противомикробные препараты  
S01AA антибиотики тетрациклин мазь глазная

Лекарственный препарат Экофурил при диареи и кишечных инфекциях

Диарея является одним из наиболее распространённых симптомов расстройства кишечника, встречается как у взрослых, так и у детей. Характеризуется наличием жидкого стула и часто сопровождается болевыми ощущениями в области живота.

Появление диареи в первую очередь свидетельствует о неполадках в работе организма, которые чаще всего локализуются в пищеварительной системе.

Причины возникновения

С тем, чтобы эффективно справиться с диареей, необходимо выявить причину возникновения данной патологии. 

Одним из наиболее распространённых типов является инфекционная диарея. Болезнетворные бактерии попадают в кишечник при употреблении испорченной или некачественной пищи и загрязненной воды.

Рисунок 1 — Заграничные поездки могут послужить причиной возникновения диареи

Заграничные поездки, особенно в теплые страны, или смена постоянного места жительства также могут послужить возможными причинами возникновения жидкого стула. Подобный тип диареи классифицируется как «диарея путешественника».  Чтобы не испортить впечатления от долгожданного отдыха,  рекомендуется придерживаться определенных правил: быть осторожными при выборе незнакомой еды, пить бутилированную воду, не забывать о личной гигиене, при необходимости пользоваться антисептиком для рук, а также обязательно брать с собой в поездку лекарственные средства от диареи.

Чтобы диарея не застала врасплох, хорошо иметь под рукой современный  и удобный антидиарейный препарат.  Экофурил — средство для лечения диареи, направленное на устранение первопричины заболевания и его симптомов. Антимикробное действующее вещество в сочетании с  пребиотиком  устраняет не только причину инфекции, вызвавшую диарею, но также способствует развитию собственной полезной микрофлоры.

Неинфекционная диарея часто является следствием хронического воспаления слизистой оболочки кишечника (энтероколит), синдрома раздраженного кишечника. Частые стрессовые ситуации также могут спровоцировать  хронические заболевания кишечника и могут послужить причиной возникновения жидкого стула.   

Диарея не только нарушает привычный ритм жизни, но и может привести к еще более серьезным проблемам со здоровьем.

Какую угрозу в себе таит диарея?

Болезнетворные микроорганизмы, попадая в желудочно-кишечный тракт в большом количестве, начинают быстро размножаться. В процессе их жизнедеятельности выделяются токсины, которые приводят к воспалению слизистой оболочки кишечника и нарушению ее функции — всасыванию воды и питательных веществ. Микробы, разрушая полезную микрофлору в организме, усугубляют процесс протекания болезни.

Рисунок 2 — Микробы разрушают полезную микрофлору в организме

Диарея таит в себе основную угрозу  — обезвоживание организма, особенно у детей, в силу физиологических особенностей они быстро теряют критические объемы жидкости. Нарушение водно-солевого баланса чревато развитием необратимых патологических процессов, в связи с этим при возникновении первых признаков диареи необходимо принимать обильное питье  — это один из основных этапов лечения.

Методы лечения

Лечение диареи всегда предполагает комплексную терапию, включающую в себя нескольких групп лекарственных средств, действующих по разным направлениям.

Противомикробные средства — основная группа препаратов в лечении инфекционной диареи, действующих непосредственно на бактерии, вызвавшие отравление. Рекомендуется применять препараты нитрофуранового ряда, которые быстро и эффективно справляются с большинством возбудителей кишечных инфекций, при этом не всасываются и не оказывает системного действия (что очень важно при наличии сопутствующих заболеваний или у детей), не подавляют рост кишечной микрофлоры. Одним из таких препаратов является «Экофурил», в составе которого, кроме противомикробного компонента, содержится пребиотик. «Экофурил» не только устраняет причину инфекции вызвавшую диарею, но и способствует развитию собственной полезной микрофлоры. Следует отметить, что чем раньше будет начато лечение диареи антимикробными препаратами, тем быстрее наступит эффект.

Про – и пребиотики содержат в себе  культуры лакто – и бифидобактерий или субстрат для их быстрого роста и развития. При диарее снижается количество нормальной микрофлоры организма, препараты, богатые  лакто – и бифидобактериями, позволяют восстановить баланс в желудочно-кишечном тракте и нормализовать пищеварение. Пребиотики могут быть назначены на втором этапе терапии, после антимикробных препаратов в качестве восстановительного лечения. Однако, эффективность от лечения возрастает при условии совместного применения антимикробных препаратов и пребиотиков.

Электролиты. Нарушение водно-солевого баланса приводит к потере большого количества минеральных веществ. Электролиты являются обязательными в лечении поноса. Восполнить дефицит веществ можно при помощи специальных препаратов. Готовые смеси доступны в аптеках и крайне просты в употреблении. Перед применением их необходимо развести в воде и принимать часто небольшими порциями, параллельно с обильным питьем.

Сорбенты. Энтеротоксины являются основной причиной вздутия живота и диареи. При попадании в желудочно-кишечный тракт они оказывают токсическое действие на организм. Адсорбенты обладают свойством избирательного поглощения, и как губка активно всасывают продукты жизнедеятельности патогенных микроорганизмов. Однако эффект от применения сорбентов краткосрочен, по завершению их действия, симптомы кишечного расстройства возвращаются вновь.

Симптоматические средства — спазмолитики и препараты, снижающие моторику кишечника. Расслабляя кишечник, спазмолитики снижают выраженность болевых ощущений. Препараты, тормозящие перистальтику кишечника,  уменьшают сократительную активность кишечника и снижают скорость продвижения каловых масс по нему. Это уменьшает выраженность диареи и боли. Данные группы препаратов также не являются лечением. Как только их действие заканчивается, все симптомы вновь возвращаются. Более того, средства, тормозящие перистальтику, не рекомендованы при инфекционной диарее, особенно протекающей с повышением температуры тела, поскольку замедляют выведение патогенов из организма.

Какие же из препаратов для лечения диареи выбрать?

В аптеке представлено огромное количество препаратов для лечения диареи. Чтобы понять, какой именно препарат может подойти вам, нужно задать несколько простых вопросов:

  • Как действует: на причину или симптомы?
  • Как влияет препарат на микрофлору (есть ли в составе пребиотик или нет)?
  • Подходит ли для всей семьи («для детей», «взрослых», «форма выпуска» и т. д.)?

Рисунок 3 — Не все лекарственные средства при диареи могут быть назначены детям

При подборе лекарственных средств от диареи следует быть внимательными, поскольку не все из них могут быть назначены детям. У некоторых из них присутствуют противопоказания и ограничения для приема у детей, поэтому важно предварительно ознакомиться с инструкцией препарата.

Комплексный подход при диарее

Одним из препаратов, в котором воплощена идея комплексного подхода к лечению является препарат «Экофурил». «Экофурил»  содержит  в себе антимикробный препарат нифуроксазид и пребиотик лактулозу. Препарат действует непосредственно на причину заболевания,  уничтожая болезнетворные бактерии, и одновременно способствует восстановлению здоровой микрофлоры кишечника, тем самым ускоряя процесс выздоровления и предупреждая развитие осложнений.

«Экофурил» —препарат от диареи с пребиотиком, который подходит для  всех членов семьи,  даже для самых маленьких, начиная с месячного возраста. Выпускается в двух лекарственных формах:

Суспензия с банановым вкусом для детей от 1 месяца:

  • Детям от 1 месяца до 3-х лет применяется 2-3 раза в сутки по 2,5 мл,
  • Детям в возрасте от 3 до 6 лет —3 раза в сутки, но по 5 мл,
  • Детям в возрасте от 6 до 18 лет —3-4 раза в сутки по 5 мл.

Капсулы для детей от 3 лет и взрослых в дозах по 100 и 200 мг.

  • Детям от 3 до 6 лет применяется в дозе 200 мг (2 капсулы по 100 мг) 3 раза в сутки
  • Детям от 6 до 18 лет применяется в дозе 200 мг (2 капсулы 100 мг, или 1 капсула 200 мг) 3-4 раза в сутки
  • Взрослым — по 200 мг 4 раза в сутки.

Приобретая всего один препарат для домашней аптечки, можно защитить и взрослых, и детей от непредвиденных неприятных ситуаций.

Рисунок 4 — Чтобы предотвратить диарею, тщательно промывайте свежие овощи и фрукты

Своевременно начатое лечение может исключить необходимость применения других симптоматических средств. Перед применением необходимо проконсультироваться со специалистом.

     Чтобы предотвратить возникновение диареи, необходимо придерживаться простых правил:

  • соблюдать личную гигиену (мыть руки и т.д.)
  • тщательно промывать свежие овощи и фрукты перед употреблением
  • пить рекомендуется только бутилированную или кипяченую воду внимательно относиться к выбору заведений общественного питания
  • избегать стрессовых ситуаций в повседневной жизни.

 

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. НЕОБХОДИМО ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ.

Обычный антимикробный агент быстро разрушает кишечные бактерии

CORVALLIS, Ore. — Новое исследование предполагает, что триклозан, противомикробный и противогрибковый агент, содержащийся во многих потребительских товарах, от мыла для рук до игрушек и даже зубной пасты, может быстро разрушить бактериальные сообщества, обнаруженные в кишка.

Исследование было опубликовано сегодня в PLOS ONE учеными из Университета штата Орегон. Это было основано на результатах, сделанных с рыбками данио, которые, по мнению исследователей, являются важной животной моделью, помогающей определить возможное биологическое воздействие этого противомикробного соединения на здоровье человека.

Триклозан впервые был использован в качестве скраба для больниц в 1970-х годах, и в настоящее время он является одним из наиболее распространенных противомикробных агентов в мире, который содержится в шампунях, дезодорантах, зубных пастах, жидкостях для полоскания рта, кухонной утвари, разделочных досках, игрушках, постельном белье, носках и мусоре. сумки. Он по-прежнему используется в медицинских учреждениях и легко впитывается через кожу.

«Наследие, вызывающее обеспокоенность по поводу воздействия микробных патогенов, привело к более широкому использованию этих противомикробных продуктов», — сказал Томас Шарптон, доцент кафедры микробиологии и статистики Колледжа естественных и сельскохозяйственных наук ОГУ. автор нового исследования.

«Однако в настоящее время растет понимание важности бактерий в микробиоме кишечника для здоровья человека, а также чрезмерного использования антибиотиков, которое может привести к появлению« супербактерий ». Постоянные попытки убить бактерии в окружающем нас мире имеют последствия — аспекты, которые мы только начинаем понимать ».

В новом исследовании ученые обнаружили, что воздействие триклозана вызывает быстрые изменения как в разнообразии, так и в составе микробиома лабораторных животных.Неясно, каковы могут быть последствия для здоровья животных или человека, но ученые считают, что заражение бактерий в кишечном тракте может способствовать развитию или серьезности заболевания.

Некоторые бактерии были более восприимчивы к воздействию триклозана, чем другие, например, семейство Enterobacteriaceae; и другие были более устойчивыми, например, род Pseudomonas.

«Совершенно очевидно, что могут возникнуть ситуации, когда необходимы антибактериальные агенты», — сказал Кристофер Голк, ведущий автор исследования и научный сотрудник по микробиологии из Научного колледжа ОГУ.

«Однако теперь у ученых есть доказательства того, что кишечные бактерии могут оказывать метаболическое, сердечно-сосудистое, аутоиммунное и неврологическое воздействие, и опасения по поводу чрезмерного использования этих агентов являются обоснованными. Также возможны кумулятивные воздействия. Нам необходимо провести значительно более тщательную оценку их воздействия, некоторые из которых может быть драматичным и продолжительным «.

Связанный с кишечником микробиом выполняет жизненно важные функции для здоровья человека, предотвращает колонизацию патогенами, стимулирует развитие иммунной системы и производит микроэлементы, необходимые хозяину.Ученые отметили, что дисфункция этого микробиома связана с заболеваниями человека, включая диабет, болезни сердца, артрит и недоедание.

Люди обычно подвергаются воздействию множества химических веществ, металлов, консервантов, микробов и питательных веществ, некоторые из которых могут быть полезными, некоторые безвредными, а другие вредными, говорят исследователи. Отчасти сильная сторона настоящего исследования заключается в разработке улучшенных способов путем быстрого скрининга рыбок данио, чтобы упростить определение, какие соединения могут быть приемлемыми, а какие токсичными, говорят ученые.

Триклозан вызывает беспокойство отчасти потому, что он так широко используется, а также легко всасывается через кожу и желудочно-кишечный тракт, обнаруживаясь с мочой, фекалиями и грудным молоком. Он также был связан с нарушением эндокринной системы у рыб и крыс, может действовать как промотор опухоли печени и изменять воспалительные реакции.

Это исследование показало, что это быстро связано со сдвигами в структуре микробного сообщества и может изменить численность определенных таксонов.

В этом исследовании участвовали ученые из Центра экологических наук ОГУ и Колледжа сельскохозяйственных наук ОГУ.

Влияние антимикробной терапии на микробиом кишечника | Журнал антимикробной химиотерапии

Абстрактные

Микробиом кишечника теперь считается самостоятельным органом и играет важную роль в поддержании здоровья и восстановлении после тяжелой болезни. Комменсальные организмы, ответственные за структуру микробиома кишечника, ценны для защиты от болезней и выполнения различных физиологических задач. Критические заболевания и связанные с ними вмешательства пагубно влияют на микробиом.Хотя противомикробные препараты являются одним из основных и часто спасающих жизнь средств лечения пациентов с сепсисом, они также могут подготовить почву для последующего вреда из-за повреждения микробиома кишечника. Являясь вкладом во многие неспецифические признаки и симптомы сепсиса, баланс между чрезмерным использованием противомикробных препаратов и клинической потребностью в таких ситуациях часто трудно определить. Учитывая эффективность противомикробных препаратов, используемых для лечения пациентов с сепсисом, воздействие на микробиом кишечника часто бывает быстрым и длительным, и в этом случае полное выздоровление может никогда не наблюдаться.Разрастание условно-патогенных микроорганизмов вызывает серьезную озабоченность, поскольку они могут привести к инфекциям, которые становится все труднее лечить. Продолжение исследований для понимания нарушений микробиома кишечника критически больных пациентов и их результатов имеет важное значение для разработки будущих методов лечения, направленных на предотвращение повреждения или восстановление микробиома. В этом обзоре мы обсуждаем влияние противомикробных препаратов, часто используемых для лечения сепсиса, на микробиоту кишечника.

Введение

Микробиота кишечника — микробы, которые все вместе населяют кишечник человека — играет ключевую роль в защите организма от потенциально вредных веществ, таких как бактерии, токсины и антигены. 1 Взаимодействие между сепсисом и микробиотой можно рассматривать как до сих пор не полностью изученную двунаправленную взаимосвязь. Болезненное состояние сепсиса разрушительно влияет на микробиоту, но вмешательства во время клинической помощи этим тяжелобольным пациентам также являются внешними модуляторами микробиоты. 2

Быстрое назначение соответствующей противомикробной терапии пациентам с сепсисом жизненно важно и связано как с более низкой внутрибольничной, так и с 30-дневной смертностью по сравнению с несоответствующими эмпирическими антибиотиками. 3 , 4 Первоначальное лечение сепсиса критически влияет на клинический исход пациента. Схемы эмпирической терапии при критических состояниях часто состоят из нескольких противомикробных препаратов широкого спектра действия, чтобы обеспечить надлежащий охват потенциальных патогенов, вызывающих озабоченность. Однако антибиотики больше не считаются только полезными; они также могут быть потенциально вредными агентами, поскольку многочисленные исследования показали, что их использование может иметь серьезные и долгосрочные последствия для состава микробиоты.С более ранним распознаванием этиологии инфекции можно ограничить вред, наносимый микробиоте, за счет уменьшения неоправданного воздействия антимикробных препаратов. 5–7

Продолжительность антимикробной терапии была независимо связана с развитием инфекции Clostridioides ( Clostridium ) difficile (CDI). 8 , 9 Кроме того, многочисленные исследования продемонстрировали корреляцию воздействия противомикробных препаратов с воздействием на колонизацию и лекарственно-устойчивые патогены. 10–13 Например, распространение VRE после воздействия антимикробных препаратов также вызывает озабоченность, поскольку высокая бактериальная нагрузка увеличивает риск распространения через транслокацию и может впоследствии привести к инфекциям кровотока. Опосредованное антибиотиками истощение комменсальных бактерий снижает экспрессию RegIII-γ в кишечнике, который обычно действует, чтобы противостоять колонизации VRE. 14 Кроме того, эти нарушения в микробиоте могут предрасполагать пациента к повторной инфекции и сепсису. 15 , 16 Неудивительно, что методы лечения, направленные на микробиоту, разрабатываются для предотвращения или лечения сепсиса. 17 , 18 Еще неизвестно, в какой степени эти изменения микробиоты влияют на клинические исходы тех, кто страдает сепсисом. Одной из многих проблем на пути к пониманию связи между применением противомикробных препаратов и их воздействием на микробиоту у пациентов с сепсисом является различный уровень воздействия антимикробных препаратов на госпитализированные пациенты, который трудно уловить. 10–12 Спектр активности, полученная доза, путь введения, а также фармакокинетические и фармакодинамические свойства антибиотика будут определять степень его воздействия на микробиоту. 5 , 6 Кроме того, было описано, что многие другие виды лечения пациентов с сепсисом, такие как ингибиторы протонной помпы, энтеральное / парентеральное питание, противовоспалительные препараты, седативные препараты, опиоиды и катехоламины, влияют на кишечная микробиота. 18 , 19 Воздействие лекарств на микробиом остается значительно недооцененным, как продемонстрировано недавним скрининговым тестированием in vitro 1200 имеющихся на рынке лекарств, в результате которого было обнаружено 50% небактериальных противоинфекционных средств и 25% антибактериальных средств. все лекарственные препараты, нацеленные на человека, подавляют по крайней мере один комменсал кишечника. 19

Поскольку доказательства продолжают поддерживать главную роль микробиома в сепсисе, большое клиническое значение приобретают знания о взаимодействии хозяина и причинного микроорганизма, а также об экологическом воздействии антимикробных препаратов.В этом обзоре мы кратко обсуждаем влияние сепсиса и антибиотиков, используемых во время сепсиса, на состав микробиоты кишечника.

Влияние болезненного состояния сепсиса на микробиом кишечника

Сепсис определяется как опасная для жизни дисфункция органа, вызванная нерегулируемой реакцией хозяина на инфекцию. 20 Несколько исследований показали потерю разнообразия микробиома — совокупности всех геномов микробов в экосистеме — у тяжелобольных пациентов. 1 , 2 , 21–23 Было описано, что потеря разнообразия, называемая дисбактериозом, потенциально связана с неблагоприятным исходом, хотя лежащий в ее основе механизм все еще требует выяснения. 21 , 24 Одзима и др. . 25 обнаружили, что крайние значения соотношения Bacteroidetes по отношению к Firmicutes в образцах стула предсказывают смерть по сравнению с выживаемостью. 2 Кроме того, относительная численность Pseudomonas aeruginosa в микробиоте эндотрахеальных трубок позволяет прогнозировать выживаемость пациентов, при этом выжившие предпочитают филум актинобактерий, который включает бифидобактерии, обычно встречающиеся при пробиотической терапии. 26 Микробиом пациентов в отделении интенсивной терапии характеризуется потерей разнообразия, локализации и микробного богатства, а также чрезмерным ростом условно-патогенных микроорганизмов, обычно склоняющихся к одному таксону. 2 , 21 , 27 , 28 Также было замечено истощение Faecalibacterium , производящего короткоцепочечные жирные кислоты, жизненно важные для здоровья кишечника. 29 Существуют большие межличностные различия в нарушении регуляции микробиома, которых можно ожидать, поскольку тяжелобольные пациенты постоянно подвергаются широкому спектру эндогенных изменений, которые, как было показано, модулируют состав микробиоты кишечника (например,грамм. повышенное производство катехоламинов, измененный метаболизм глюкозы и нарушение моторики желудочно-кишечного тракта). 18 , 21 , 30

Трудно отделить влияние самого сепсиса на микробиоту от эффекта лечения сепсиса. Исследование сепсиса, вызванного пневмонией, на мышах, при котором мышей интраназально инокулировали грамотрицательной палочкой Burkholderia pseudomallei , показало заметное изменение бактериального состава фекалий у всех септических мышей с сильным увеличением протеобактерий и уменьшением количества актинобактерий. 31 Эти результаты согласуются с недавними сообщениями о дисбактериозе кишечника у мышей, зараженных через дыхательные пути гриппом, а также Mycobacterium tuberculosis . 32 , 33 В этих исследованиях в фекалиях не было обнаружено B. pseudomallei , influenza или M. tuberculosis . Эти исследования демонстрируют, что системная воспалительная реакция сама по себе может привести к заметным изменениям микробиоты кишечника во время сепсиса.

Неонатальный сепсис и микробиом

Недоношенные новорожденные и младенцы с низкой массой тела при рождении часто получают несколько курсов антибиотиков от таких состояний, как сепсис с отрицательным посевом или профилактика, которые вместе с их низким разнообразием микробиома могут привести к серьезным долгосрочным последствиям для здоровья (например,грамм. астма, псориаз, другие аутоиммунные заболевания и ожирение / нарушение обмена веществ), а также предрасположенность к развитию инфекционных заболеваний. 34–38 Кроме того, под давлением антибиотиков предположительно полезные комменсальные бактерии могут быть заменены патогенами МЛУ. Эти факторы представляют угрозу для квазистабильного микробиома, который развивается примерно к 3 годам. 39

Независимо от класса, общее повышение селективного давления на антибиотики связано с уменьшением бактериального разнообразия и колонизацией микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью.Исследования сообщают о 2-9-кратном увеличении риска заражения бактериями МЛУ среди пациентов, принимающих антибиотики, что также приводит к усилению выделения и, следовательно, к инфекционности. 40 Однако одни антибиотики влияют на видовое богатство больше, чем другие. 41 Помимо других факторов (например, грудного вскармливания, общего состояния здоровья), лечение меропенемом, цефотаксимом или тикарциллином / клавуланатом связано со значительным сокращением видового разнообразия. 42 , 43 Эта взаимосвязь между антибиотиками и видовым богатством в настоящее время является целью целенаправленных исследований.Исследования на недоношенных младенцах также сообщили о предполагаемой связи между конкретными потенциальными патогенами и повышенным риском некротического энтероколита (НЭК). Увеличение численности Enterobacteriaceae (переход к Proteobacteria) вместе с уменьшением количества эндогенных анаэробов и уменьшением микробного разнообразия, предшествовавшим возникновению NEC, подтверждают эти выводы. 44 Более 5 дней антимикробной терапии при подозрении на ранний сепсис связаны с повышенным риском развития НЭК и общей смертности. 42

Влияние вмешательств при сепсисе на микробиом

Наиболее пагубное воздействие на микробиом потенциально вызывается широким применением антибиотиков. 45 Проспективное многоцентровое исследование точечной распространенности (1 день), собирающее данные в 1265 отделениях интенсивной терапии по всему миру, показало, что 71% всех пациентов получали антибиотики. 46 Даже макролиды, которые иногда используются в качестве прокинетиков, несмотря на прямое противомикробное действие на микробиом, вызывают изменения во времени прохождения через кишечник, которые, как было показано, имеют сравнительно большой размер эффекта, составляющий ~ 5% наблюдаемых вариаций состава. 47 Как указано выше, помимо противомикробного лечения, существуют дополнительные эффекты неантибиотикотерапии сепсиса (или критического заболевания) на микробиом, такие как влияние ингибиторов протонной помпы и нутритивной поддержки. 17

Клиническая значимость дисбактериоза микробиома при сепсисе остается малоизученной. Однако этот патобиом кажется крайне неблагоприятным и может быть связан с иммуносупрессией, вызванной сепсисом. 17 Существует несколько стратегий для изменения микробиома во время критического заболевания, например, использование селективной дезактивации пищеварительного тракта (SDD) для предотвращения патологического разрастания. 48 , 49 Несмотря на некоторые данные о SDD, демонстрирующие снижение инфекции кровотока нижних дыхательных путей, это не нашло широкого распространения в клинической практике. 50 Частично это может быть связано с опасениями по поводу развития бактерий с множественной лекарственной устойчивостью; это необоснованно, основываясь на большинстве исследований, с оговоркой, что они в основном проводились в отделениях интенсивной терапии с низкими исходными уровнями устойчивости к противомикробным препаратам. Бюлоу и др. . 23 показали, что в небольшой когорте SDD привел к отбору только четырех генов устойчивости, и пришел к выводу, что риски, связанные с устойчивостью к антибиотикам, ограничены.Тем не менее, были данные, позволяющие предположить, что повторное заселение бактериями МЛУ может произойти при выписке из интенсивной терапии и прекращении SDD. Наконец, учитывая сложность данных о SDD, результаты часто трудно интерпретировать, и некоторые исследования показали, что SDD не связано с преимуществами, как недавно было продемонстрировано. 51 , 52

Пробиотики уже используются в качестве терапии в некоторых отделениях интенсивной терапии, потенциально снижая заболеваемость пневмонией, связанной с аппаратом искусственной вентиляции легких. 53 Недавнее рандомизированное исследование синбиотиков показало, что они могут предотвратить сепсис у новорожденных в Индии. 54 Примерно 4500 здоровых новорожденных были рандомизированы для получения 7-дневного курса плацебо или перорального синбиотического препарата ( Lactobacillus plantarum во фруктоолигосахариде, выбранных на основании доклинических данных, показывающих превосходную колонизацию кишечника). Испытание было прекращено досрочно после того, как в группе лечения было показано снижение риска первичного исхода (смерть или сепсис) на 40%.Что еще более интригует, так это одновременное уменьшение инфекций нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, что свидетельствует о более системном преимуществе модуляции микробиома кишечника.

Влияние антимикробной терапии на микробиом кишечника

Влияние широко используемых противомикробных препаратов на микробиоту кишечника обсуждается здесь, начиная с комбинации ингибиторов β-лактам / β-лактамаз, цефалоспоринов, карбапенемов и фторхинолонов. В таблице 1 представлена ​​сводка фекальных данных после введения противомикробных препаратов, обсуждаемых в этом обзоре. 55

Таблица 1.

Сводка по противомикробным препаратам и их влиянию на фекальную микробиоту a

лактобацилл

клостридии

лактобациллы

08 9025 клостридий

09 9025
.

лактобацилл

клостридии

лактобациллы

Краткое описание противомикробных препаратов и их воздействия на фекальную микробиоту a

Класс противомикробных препаратов
.
Противомикробное средство
.
Воздействие на фекальную микробиоту


.

ссылку
.
уменьшение
.
прибавка
.
конюшня
. +
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка Bacteroides 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Бактероиды
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококков Bacteroides
бифидобактерий
фузобактерий
клостридий
Противомикробное средство
.
Воздействие на фекальную микробиоту


.

ссылку
.
уменьшение
.
прибавка
.
конюшня
. +
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка Bacteroides 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Бактероиды
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококков Bacteroides
бифидобактерий
фузобактерий
клостридий

лактобацилл

клостридии

лактобациллы

08 9025 клостридий

09 9025
.

лактобацилл

клостридии

лактобациллы

т.

Пиперациллин / тазобактам — эмпирический противомикробный препарат, применяемый у госпитализированных пациентов для лечения ряда подозреваемых инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами.Добавление тазобактама, ингибитора β-лактамаз, значительно расширяет спектр исходного соединения, обеспечивая широкий охват потенциальных патогенов, вызывающих озабоченность. Норд и его коллеги 56 исследовали влияние пиперациллина / тазобактама на микробиоту человека у пациентов, получавших препарат в течение 4–8 дней для лечения внутрибрюшных инфекций. Хотя чрезмерного роста организмов, таких как C. difficile , не наблюдалось, предположительно из-за ингибирующей активности агента против организма, наблюдалось снижение количества анаэробных организмов, таких как бифидобактерии, эубактерии и лактобациллы. 56 , 57 Хотя во время лечения наблюдалось лишь незначительное снижение количества энтерококков, после прекращения лечения пиперациллином / тазобактамом концентрации энтерококков в фекалиях увеличивались до уровней, которые превышали концентрации фекалий до лечения. 56 Большую озабоченность вызвала изоляция устойчивых Enterobacter spp., Которые были обнаружены у трех пациентов в результате лечения, возможно, в результате депрессивной продукции AmpC в присутствии лекарственного давления.Поскольку данные фекальной микробиоты предполагают развитие устойчивости у Enterobacteriaceae после воздействия пиперациллина / тазобактама, это было подтверждено в рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с внутрибрюшными инфекциями, получавших пиперациллин / тазобактам или эртапенем. 11 По сравнению с пациентами, получавшими эртапенем, пациенты, получавшие пиперациллин / тазобактам, имели значительно более высокий уровень резистентных энтеробактерий, выявленных с помощью ректальных мазков. В другом исследовании оценивалось влияние одного пиперациллина на микрофлору толстой кишки у 20 пациентов, перенесших колоректальную операцию, которые лечились этим агентом в течение 2 дней профилактики. 58 Уменьшение анаэробных кокков наблюдалось, как описано в вышеупомянутых исследованиях. У двух из 20 пациентов было выделено C. difficile с наличием продукции токсина. Важно отметить, что оба пациента ранее получали антимикробную терапию. Несмотря на прием пиперациллина только в течение 2 дней, нарушения микрофлоры кишечника не возвращались к режимам до лечения в течение 4 недель. 58

Хотя пиперациллин / тазобактам не был связан с колонизацией VRE на мышиных моделях, клинические данные у пациентов в отделении интенсивной терапии показали иное. 59 , 60 В исследовании 146 пациентов с документально подтвержденными VRE-отрицательными мазками из прямой кишки до начала терапии, новые уровни колонизации VRE, наблюдаемые у пациентов, получавших цефепим, по сравнению с пациентами, получавшими пиперациллин / тазобактам, были одинаковыми, начиная от От 25% до 30%. 60 Хотя обычно считается, что пиперациллин / тазобактам не имеет сильной связи с VRE по сравнению с другими антибиотиками (например, цефалоспоринами расширенного спектра действия), исследования, оценивающие эту связь, часто классифицируют пенициллины вместе.Проблема с этим обобщением заключается в разной степени экскреции с желчью и анаэробной активности внутри класса, что в конечном итоге определяет разрушающее действие этих агентов на экологию микробиома.

Цефепим и цефтазидим

Цефепим представляет собой цефалоспорин четвертого поколения, который клинически вводят из-за его активности широкого спектра действия против грамотрицательных патогенов, включая P. aeruginosa , а также из-за его стабильности против организмов, продуцирующих AmpC.Влияние цефепима на кишечную флору изучали у 12 здоровых людей в плацебо-контролируемом исследовании для оценки воздействия агента на фекальную микрофлору. Наблюдалось снижение количества Escherichia coli и бифидобактерий в фекалиях, а также минимальное увеличение количества Bacteroides spp. и C. difficile . 61 Кроме того, после 8 дней лечения цефепимом потребовалось 20–48 дней для нормализации фекальных бактерий.

Цефтазидим — цефалоспорин третьего поколения, также обладающий грамотрицательной активностью широкого спектра, включая активность против P.aeruginosa . Влияние цефтазидима на микробиом фекалий было изучено на восьми здоровых добровольцах. Как и ожидалось, содержание Enterobacteriaceae в кишечнике было подавлено в конце курса лечения. 62 , 63 Кишечные анаэробные организмы, такие как Lactobacillus bifidus , имели небольшое снижение, а Bacteroides fragilis в целом имели минимальные колебания. Наблюдение за энтеробактериями, устойчивыми к ампициллину и цефазолину, через 2 недели после приема последней дозы было наиболее значительным влиянием цефтазидима на кишечную флору.Устойчивости к цефтазидиму не наблюдалось. 62 Подобные результаты были получены в исследовании, проведенном Knothe и его коллегами. 63

Цефалоспорины, как класс, ранее были связаны с колонизацией VRE. 64 , 65 Однако связь между отдельными антибиотиками в классе цефалоспоринов и колонизацией VRE до недавнего времени не была хорошо описана. 66 Наблюдалась конкретная связь между количеством дней терапии цефепимом / цефтазидимом на 1000 пациенто-дней и инцидентной колонизацией VRE.Однако это наблюдение не сохранилось при многомерном анализе с учетом демографических и клинических переменных. Получить клинические данные о рисках и частоте колонизации устойчивыми организмами сложно из-за множества факторов, мешающих этому. Наблюдательные изменения в частоте внутрибольничных инфекций также могут наблюдаться, когда нехватка лекарств приводит к увеличению использования другого класса противомикробных препаратов в качестве замены. 67 Показатели VRE увеличились вдвое во время национального дефицита пиперациллина / тазобактама, что привело к значительному увеличению использования цефепима в учреждении.

Цефтриаксон

Цефтриаксон — цефалоспорин третьего поколения с грамотрицательной активностью, сохраняющей псевдомонады. . Обширное проникновение этого агента через желчные пути делает его уникальным по сравнению с другими β-лактамами, а также делает его предпочтительным средством для лечения некоторых инфекций, таких как холецистит. 68 Однако считается, что это фармакологическое свойство приводит к большим нарушениям микробиоты кишечника. Влияние цефтриаксона на микробиоту кишечника изучалось у различных групп пациентов, включая здоровых добровольцев, а также пациентов с острой инфекцией. 69–72 Эти исследования показали, что Enterobacteriaceae в кишечнике либо в значительной степени подавлены, либо устранены. Хотя в большинстве этих исследований также было обнаружено снижение уровня анаэробных бактерий, они не были подавлены до уровня Enterobacteriaceae. Кроме того, разрастание Enterococcus spp. наблюдалось. Интересно, что данные Nilsson-Ehle и его коллег 73 предполагают корреляцию между желчным клиренсом цефтриаксона и влиянием на микробиоту кишечника, учитывая, что у двух пациентов с минимальным воздействием на аэробные бактерии также был самый низкий желчный клиренс.Более того, у одного пациента, у которого в фекалиях было C. difficile , продуцирующее токсин, во время и после лечения с присутствием диареи, был самый высокий желчный клиренс.

Влияние цефалоспоринов третьего поколения на фекальную флору также изучалось у детей в возрасте от 2 до 18 месяцев, получавших противомикробную терапию по поводу серьезных бактериальных инфекций. 74 Образцы стула перед обработкой выявили однородную и нормальную кишечную флору, включая Pseudomonas spp.и Candida albicans присутствуют в небольших количествах. Первая доза цефтриаксона привела к устранению чувствительных аэробных бактерий из фекалий всего за 48 часов. Кроме того, образцы показали увеличивающееся присутствие C. albicans и энтерококков до тех пор, пока снова не появилась грамотрицательная флора. Во время лечения наиболее частым изолированным грамотрицательным организмом был P. aeruginosa.

Чтобы лучше понять возникновение устойчивости, де Ластур и его коллеги 75 сравнили образцы стула пациентов, получавших цефтриаксон, с образцами стула пациентов, которые не получали цефтриаксон, и обнаружили, что около 27% пациентов, получавших цефтриаксон, имели новые энтеробактерии, продуцирующие AmpC.Хотя наблюдалось небольшое увеличение колонизации организмами БЛРС, этот показатель не отличался от такового у госпитализированных пациентов, которые не получали антибиотики, возможно, из-за риска передачи микроорганизмов БЛРС в условиях больницы, независимо от воздействия антибиотиков. Устойчивость колонизации AmpC-продуцирующими организмами была обнаружена у трех из четырех пациентов при долгосрочном наблюдении, проведенном между 3 и 6 месяцами после лечения. Корреляция между специфическими фармакокинетическими концентрациями цефтриаксона и амплификацией генов устойчивости к CTX-M также была описана ранее. fC max > 30 мг / л или f AUC 0 24 > 222 мг · ч / л было связано с повышенным риском амплификации. 76 Кроме того, продолжительность лечения> 14 дней, независимо от воздействия препарата, была связана с повышенным риском амплификации.

Увеличенный период полувыведения цефтриаксона позволяет назначать препарат один раз в день, что делает его привлекательным выбором для лечения широкого спектра стационарных и амбулаторных инфекций, но это также приводит к более широкому применению по сравнению с другими цефалоспоринами. 77 Риск, связанный с колонизацией устойчивыми грамотрицательными бациллами в результате использования цефтриаксона, описан в литературе. 75 , 76 , 78 , 79 Исследование, проведенное в одном учреждении по анализу потребления антибиотиков и ИКД, обнаружило значительную клиническую корреляцию между использованием цефтриаксона и возникновением ИКД в медицинском учреждении. 80 Подобные выводы были сделаны в результате метаанализа, проведенного с использованием 14 исследований, которые включали преимущественно обсервационные исследования случай – контроль.Этот метаанализ показал, что использование цефалоспоринов третьего поколения было связано с самым высоким риском внутрибольничной ИКД. 81 Как и другие цефалоспорины, использование цефтриаксона связано с VRE. Одно исследование показало, что использование цефтриаксона было связано с частотой инфицирования нозокомиальной VRE кровотока, в то время как другие противомикробные препараты, такие как пиперациллин / тазобактам, цефтазидим и цефепим, не демонстрировали такой корреляции. 82

Несмотря на эти данные, цефтриаксон часто воспринимается как средство снижения эскалации из стандартных эмпирических средств, таких как пиперациллин / тазобактам или цефепим.Хотя агент имеет более узкий спектр действия по сравнению с цефалоспоринами расширенного поколения или пенициллинами расширенного спектра действия, известные эффекты на микробиом кишечника, данные, идентифицирующие риск колонизации устойчивых патогенов и обширного накопления в желудочно-кишечном тракте, вызывают обеспокоенность.

Карбапенемы

Обладая надежной активностью против патогенов, продуцирующих БЛРС, карбапенемы часто используются в качестве эмпирической терапии у пациентов с анамнезом или с высоким риском развития лекарственно-устойчивого организма.Хотя изменения микрофлоры кишечника наблюдались у пациентов, получавших меропенем и имипенем, они были сочтены относительно незначительными по сравнению с изменениями, вызванными другими карбапенемами, предположительно из-за очень низких концентраций обоих агентов, наблюдаемых в фекалиях. 83–85 Эртапенем, однако, оказывает большее влияние на микрофлору кишечника и в более значительных концентрациях выделяется с фекалиями. При исследовании на здоровых добровольцах было показано, что эртапенем уменьшает количество анаэробных организмов, таких как Bacteroides spp. 86 Было также отмечено снижение E. coli и увеличение количества энтерококков, аналогичное тому, которое наблюдается при применении цефтриаксона. 86 Примечательно, что эти исследования проводились на здоровых добровольцах или пациентах, получавших короткие курсы терапии для хирургической профилактики, и поэтому продолжительность воздействия препарата и реакция хозяина, вероятно, не были сопоставимы с продолжительностью, которую испытали бы инфицированные пациенты.

Воздействие эртапенема на приобретение резистентных Enterobacteriaceae и VRE также сравнивалось с действием пиперациллина / тазобактама у пациентов, получавших лечение от внутрибрюшных инфекций. 11 Хотя это и не является статистически значимым, ректальные мазки выявили больше пациентов в группе эртапенема (6,4%), у которых развился VRE, по сравнению с группой пиперациллина / тазобактама (1,6%). Однако пациенты, получавшие эртапенем, имели более низкие показатели устойчивости к энтеробактериям.

Несмотря на менее значительные и более изменчивые изменения в фекальном микробиоме с имипенемом и меропенемом, оба агента были связаны с серьезными клиническими последствиями, касающимися риска приобретения резистентных патогенов.Tacconelli и его коллеги 10 оценили взаимосвязь между антибактериальной терапией и приобретением резистентных патогенов, особенно MRSA, VRE и устойчивых к ципрофлоксацину P. aeruginosa . Эти данные показали, что карбапенемы, в частности имипенем и меропенем, связаны с самым высоким риском развития устойчивых к антибиотикам бактерий: на каждые 1000 дней приема антибиотиков выявляется 14 новых случаев. Метаанализ рандомизированных исследований, изучающих риск ИКД, связанный с антибиотиками, показал, что карбапенемы были связаны с более высоким риском, чем цефалоспорины и даже фторхинолоны, причем последние были признаны предрасполагающими к ИКД. 87 Хотя этот вывод является уникальным для данного метаанализа, следует отметить, что при проведении анализа подгруппы, оценивающего класс карбапенемов без эртапенема, наблюдалась аналогичная встречаемость CDI. Кроме того, этот метаанализ отличался тем, что оценивались только рандомизированные исследования, тогда как другие анализы включали обсервационные исследования. 88

Фторхинолоны

Их превосходная биодоступность при пероральном приеме и высокая активность in vitro делают фторхинолоны широко применяемыми агентами при различных состояниях, включая сепсис, возникающий из мочевыводящих или дыхательных путей.Несмотря на серьезные опасения по поводу токсичности (например, разрыв сухожилия, гипогликемия, невропатия), простота перехода на пероральный эквивалент способствовала чрезмерному использованию этих агентов, так что с 2000 по 2010 год количество назначений увеличилось на 64%. 89 К сожалению, это чрезмерное использование также привело к возникновению устойчивости к фторхинолонам, что имеет негативные последствия для клинических исходов. Воздействие на фекальную микробиоту часто используемых фторхинолонов, таких как ципрофлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин, было изучено с относительно стабильными результатами. 90–94 Как и ожидалось, все эти исследования продемонстрировали значительное снижение фекальных концентраций Enterobacteriaceae, во многих из которых наблюдалась полная эрадикация при концентрациях ниже предела обнаружения. В меньшей и более изменчивой степени, в зависимости от индивидуального фторхинолона, были затронуты анаэробные бактерии (например, клостридии, бифидобактерии и Bacteroides spp.). Появление устойчивой к фторхинолонам E. coli , возможно, является одним из наиболее клинически значимых последствий применения фторхинолонов для микробиома.Несмотря на полное устранение Enterobacteriaceae, несколько исследований документально подтвердили появление этих устойчивых штаммов E. coli в результате лечения фторхинолоном. 95 Уровень устойчивости к фторхинолонам E. coli был обнаружен на уровне 15–20% в исследовании 451 госпитализированного пациента, получавшего курс фторхинолонов. 96 Ни продолжительность терапии, ни тип полученного фторхинолона не имели сильной связи с приобретением лекарственно-устойчивого E.coli . Возможно, наиболее тревожным и часто забываемым элементом из этого набора данных является 5,6% -ный уровень горизонтальной передачи резистентных штаммов пациентам, не получающим фторхинолоны, но находящимся в одной палате. 96 Более того, мутации устойчивости, нацеленные на биологические функции клетки, иногда могут приводить к снижению приспособленности для организма. Однако этого не наблюдалось ни у устойчивых к фторхинолонам E. coli , ни у более недавно проблемных штаммов фторхинолонов ST131, которые обнаруживаются не только у госпитализированных пациентов, но также колонизируют кишечник здоровых людей. 97

Связь между использованием фторхинолонов и ИКД была продемонстрирована в клинических исследованиях. 88 , 98 Однако эта связь не была столь глубокой в ​​ранее упомянутом метаанализе, в котором оценивались только рандомизированные исследования. 87 Взаимосвязь между использованием фторхинолонов и CDI, по-видимому, тесно связана со штаммом BI / NAP1 / 027, который, хотя первоначально был изолирован в Северной Америке, распространился на другие части мира. 99 Следовательно, возможно, что исследования, намекающие на менее значительную связь между фторхинолонами и ИКД, имели в целом более низкое использование фторхинолонов и, следовательно, более низкие показатели устойчивых к фторхинолонам штаммов C. difficile .

Новые агенты

Исследования влияния новых противомикробных препаратов широкого спектра действия (например, цефтаролина, цефтобипрола, телаванцина и тигециклина) на микрофлору человека здоровых добровольцев были недавно рассмотрены Рашидом и его коллегами. 100 Было обнаружено, что цефтаролин, цефтобипрол и телаванцин оказывают незначительное экологическое воздействие на кишечную микробиоту после 7 дней приема антибиотиков. Более того, новых колонизирующих аэробных или анаэробных бактерий, устойчивых к этим агентам, не наблюдалось. Влияние тигециклина на микрофлору кишечника было более обширным. 101 Снижение количества энтерококков, E. coli , лактобацилл и бифидобактерий (но не влияет на Bacteroides spp.) наблюдались в микрофлоре кишечника, тогда как количество других энтеробактерий и дрожжей увеличивалось. Кроме того, у некоторых пациентов были обнаружены устойчивые к тигециклину штаммы Enterobacter cloacae и Klebsiella pneumoniae . Большинство нарушений кишечной микробиоты нормализовались к концу 31-дневного периода исследования.

В последние годы на рынок вышли три комбинации ингибиторов β-лактам / β-лактамаз: цефтазидим / авибактам, цефтолозан / тазобактам и меропенем / ваборбактам.Рашид и его коллеги 102 исследовали влияние цефтазидима / авибактама на микрофлору кишечника здоровых добровольцев и обнаружили, что он оказывает значительное экологическое воздействие на микробиоту кишечника. Количество E. coli и других энтеробактерий значительно снизилось при введении цефтазидима / авибактама, тогда как количество энтерококков увеличилось. Лактобациллы, бифидобактерии, клостридии и Bacteroides spp. значительно снизился при приеме цефтазидима / авибактама.Токсигенные штаммы C. difficile были обнаружены у 5 из 12 добровольцев в ходе исследования. Влияние цефтолозана / тазобактама и меропенема / ваборбактама на кишечную флору еще не описано в опубликованной литературе.

Пора к сбоям

Хотя обсуждаемые здесь данные фекальной микробиоты подтверждают идею о том, что даже короткие курсы антибиотиков могут вызвать значительное нарушение микробиоты кишечника, гораздо сложнее точно определить, когда это нарушение происходит.Причины этой проблемы включают вариабельность между пациентами и наше понимание того, какие изменения имеют клиническое значение, в отличие от произвольных выводов. Исследования, которые исследуют микробиом кишечника с помощью молекулярных методов, обеспечивают более полную оценку последовательных изменений в микробиоме кишечника.

Изучена микробиота фекалий 39-летнего пациента, получавшего амоксициллин / клавулановую кислоту в дозе 875/125 мг два раза в день в течение 10 дней по поводу острого синусита. 103 У пациента появился жидкий стул в течение 24 часов после терапии.Стул собирали при первом ежедневном испражнении во время антибактериальной терапии и еженедельно после этого. Образец дня 0 состоял в основном из Bacteroides spp., Clostridioides кластеров рРНК IV и XIVa и Bifidobacterium spp. Всего через 4 дня после начала терапии произошел сдвиг в составе микробиоты, который включал устранение кластера XIVa рРНК Clostridioides и Bifidobacterium spp.Кроме того, 34% последовательностей были Enterobacteriaceae, которые первоначально представляли только 2% последовательностей на 0-й день. За исключением бифидобактерий, нормализация микробиоты наблюдалась к 24-му дню. Несмотря на то, что диарея пациента не была связана с C. difficile , поскольку производство токсинов отсутствовало, было ясно, что микробиота кишечника сильно пострадала. В другом исследовании De La Cochetière и его коллеги 104 использовали молекулярные методы для анализа фекальной микробиоты шести добровольцев, получавших 5-дневный курс амоксициллина.Профили сравнивали друг с другом на основе сходства, при этом день 0 использовался в качестве стандартного эталона. У четырех добровольцев, которые предоставили ежедневные образцы стула, процент сходства снизился в среднем до 73% на третий день, в диапазоне от 62% до 82%. Более того, в то время как среднее значение на 4-й день оставалось на уровне 74%, диапазон расширился до 46–94%, что указывает на величину вариабельности между пациентами.

Хотя и реже изучается, но описаны долгосрочные эффекты антибиотиков на микробиом. 105 , 106 В одном исследовании оценивалось влияние 10-дневного курса ципрофлоксацина на микробиом в течение года, при этом образцы фекалий собирались в общей сложности шесть раз. 106 При использовании методов культивирования наблюдалось уменьшение количества грамотрицательных аэробов, что согласуется с результатами исследований, описанных выше. Однако при использовании молекулярных методов воздействие ципрофлоксацина на микробиоту происходило в течение всего периода исследования, составлявшего 12 месяцев. 106 В другом исследовании оценивали микробиом кишечника трех человек путем ежедневного отбора проб фекалий в течение 10-месячного периода у субъектов, которые получали два 5-дневных курса ципрофлоксацина с интервалом в 6 месяцев. 105 Заметное изменение в составе микробиоты наблюдалось всего через 3 дня после начала курса лечения. Из-за агрессивного отбора проб фекалий межпредметная изменчивость была выявлена ​​и отмечена как значительная. Важно отметить, что до 50% организмов, которые составляли микробиоту кишечника до воздействия, были уничтожены воздействием ципрофлоксацина.Несмотря на наличие стабильного состава микробиоты к восьмому месяцу исследования, состав микробиоты каждого субъекта был изменен по сравнению с составом, отмеченным до любого воздействия ципрофлоксацина. Авторы также отметили, что это стабильное изменение, вероятно, связано с множественными нарушениями, поскольку один субъект полностью выздоровел после первого курса лечения.

Выводы

Известно, что нарушение микробиома на раннем этапе развития оказывает долговременное воздействие далеко во взрослом возрасте и даже может повлиять на дальнейшее клиническое течение человека.Молекулярные данные, описывающие изменения фекальной микробиоты, предполагают, что, помимо изменений, происходящих после рождения и при воспалительных проявлениях желудочно-кишечных заболеваний, таких как болезнь Крона, значительные изменения, наблюдаемые при воздействии антимикробных препаратов, были единственной другой ситуацией, когда эти заметные изменения микробиоты очевидны. 107 , 108 Учитывая, что микробиом и сепсис тесно взаимосвязаны, будущие исследования должны расширить наши знания о важности гомеостатического микробиома и его терапевтического потенциала.

Несмотря на то, что противомикробные вмешательства спасают жизнь, они оказывают значительное влияние на микробиоту кишечника, что приемлемо в контексте острой фазы лечения потенциально смертельной инфекции. Было проведено множество исследований, в основном с использованием методов культивирования, чтобы лучше понять влияние конкретных противомикробных препаратов на фекальную микробиоту. Однако клинический перевод этих исследований более сложен. Пациенты часто получают несколько лечебных коктейлей, находятся в воспалительном состоянии и имеют смешанные проблемы, из-за которых трудно определить прямую связь.Молекулярные методы могут обеспечить другой уровень детализации, который отсутствует в методах, основанных на культуре. Как часть разумного управления, быстрые технологии, которые идентифицируют организмы и их прогнозируемую реакцию на лечение антибиотиками (многие из которых делают это непосредственно на образце), могут облегчить усилия по управлению. Несмотря на то, что нежелательно прекращать раннее вмешательство противомикробной терапии для пациентов с признаками и симптомами инфекции, следует включить усилия по поддержке более ранней таргетной терапии, чтобы избежать ненужного воздействия этих агентов, поскольку многие из этих агентов разрушают микробиом всего за несколько секунд. для выздоровления может потребоваться однократная доза и до нескольких недель.Подобно химиотерапии рака, таргетная противомикробная терапия должна быть оптимизирована для достижения баланса между эффективностью и токсичностью.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить Кристину Шантелл и Элизабет Вуд за их опыт и руководство при оценке этого обзора.

Финансирование

W. J. W. получил грант Vidi (

475) от Нидерландской организации научных исследований (NWO).Х.С.В. и У.Д.В. получили сертификаты Европейской академии сепсиса Марии Кюри Скледовской (MC-ITN), финансируемой программой Европейского Союза Horizon 2020.

Заявления о прозрачности

А. А. Б. в настоящее время является сотрудником группы по научным вопросам компании Accelerate Diagnostics, Inc. и получает опционы на акции.

Остальным авторам нечего декларировать.

Эта статья является частью дополнения, спонсируемого Accelerate Diagnostics Inc.

Список литературы

1

Линч

SV

,

Педерсен

О.

Микробиом кишечника человека в условиях здоровья и болезней

.

N Engl J Med

2016

;

375

:

2369

79

,2

McDonald

D

,

Ackermann

G

,

Khailova

L

et al.

Крайний дисбактериоз микробиома при критическом заболевании

.

мСфера

2016

;

4

:

e00199

16

.3

Marquet

K

,

Liesenborgs

A

,

Bergs

J

et al.

Частота и исход несоответствующих внутрибольничных эмпирических антибиотиков при тяжелой инфекции: систематический обзор и метаанализ

.

Crit Care

2015

;

19

:

63.

4

Родос

A

,

Evans

LE

,

Alhazzani

W

et al.

Кампания по выживанию при сепсисе: международные рекомендации по ведению сепсиса и септического шока: 2016

.

Intensive Care Med

2017

;

43

:

304

77

,5

Салливан

Å

,

Эдлунд

C

,

Nord

CE.

Влияние противомикробных препаратов на экологический баланс микрофлоры человека

.

Lancet Infect Dis

2001

;

1

:

101

14

.6

Ианиро

G

,

Tilg

H

,

Gasbarrini

A.

Антибиотики как глубинные модуляторы кишечной микробиоты: между добром и злом

.

Гут

2016

;

65

:

1906

15

,7

Blaser

MJ.

Использование антибиотиков и его последствия для нормального микробиома

.

Наука

2016

;

352

:

544

5

.8

Stevens

V

,

Dumyati

G

,

Fine

LS

et al.

Кумулятивное воздействие антибиотиков с течением времени и риск заражения Clostridium difficile

.

Clin Infect Dis

2011

;

53

:

42

8

,9

Buffie

CG

,

Pamer

EG.

Опосредованная микробиотой устойчивость к колонизации кишечными патогенами

.

Nat Rev Immunol

2013

;

13

:

790

801

.10

Tacconelli

E

,

De Angelis

G

,

Cataldo

MA

et al.

Использование антибиотиков и риск колонизации и заражения устойчивыми к антибиотикам бактериями: популяционное исследование больниц

.

Противомикробные агенты Chemother

2009

;

53

:

4264

9

.11

DiNubile

MJ

,

Chow

JW

,

Satishchandran

V

et al.

Обнаружение резистентной флоры кишечника в ходе двойного слепого рандомизированного клинического исследования лечения внутрибрюшных инфекций эртапенемом и пиперациллин-тазобактамом

.

Противомикробные агенты Chemother

2005

;

49

:

3217

21

.12

Баден

LR

,

Thiemke

W

,

Skolnik

A

et al.

Длительная колонизация устойчивым к ванкомицину Enterococcus faecium у пациентов длительного лечения и значение «клиренса»

.

Clin Infect Dis

2001

;

33

:

1654

60

.13

Pamer

EG.

Восстановление кишечной микробиоты для борьбы с устойчивыми к антибиотикам патогенами

.

Наука

2016

;

352

:

535

8

.14

Brandl

K

,

Plitas

G

,

Mihu

CN

et al.

Устойчивые к ванкомицину энтерококки используют вызванный антибиотиками врожденный иммунный дефицит

.

Nature

2008

;

455

:

804

7

.15

Малик

U

,

Армстронг

D

,

Ashworth

M

и др.

Связь между предшествующей антибактериальной терапией и последующим риском внебольничных инфекций: систематический обзор

.

J Antimicrob Chemother

2018

;

73

:

287

96

,16

Prescott

HC

,

Dickson

RP

,

Rogers

MAM

et al.

Тип госпитализации и последующий тяжелый сепсис

.

Am J Respir Crit Care Med

2015

;

192

:

581

8

,17

Haak

BW

,

Levi

M

,

Wiersinga

WJ.

Терапия, направленная на микробиоту, в отделении интенсивной терапии

.

Curr Opin Crit Care

2017

;

23

:

167

74

. 18

Haak

BW

,

Wiersinga

WJ.

Роль кишечной микробиоты при сепсисе

.

Ланцет Гастроэнтерол Гепатол

2017

;

2

:

135

43

.19

Maier

L

,

Pruteanu

M

,

Kuhn

M

et al.

Обширное воздействие неантибиотических препаратов на кишечные бактерии человека

.

Природа

2018

;

555

:

623

8

.20

Singer

M

,

Deutschman

CS

,

Seymour

CW

et al.

Третье международное согласованное определение сепсиса и септического шока (Sepsis-3)

.

JAMA

2016

;

315

:

801

10

.21

Lankelma

JM

,

van Vught

LA

,

Belzer

C

et al.

Критически больные пациенты демонстрируют большие межличностные различия в нарушении регуляции кишечной микробиоты: пилотное исследование

.

Intensive Care Med

2017

;

43

:

59

68

.22

Заборин

A

,

Smith

D

,

Garfield

K

et al.

Членство и поведение сообществ патогенов со сверхнизким разнообразием, присутствующих в кишечнике человека во время длительного критического заболевания

.

МБио

2014

;

5

:

e01361

14

.23

Buelow

E

,

Bello González

TDJ

,

Fuentes

S

et al.

Сравнительное профилирование кишечной микробиоты и резистома у пациентов интенсивной терапии, получающих селективную деконтаминацию пищеварительного тракта, и у здоровых субъектов

.

Микробиом

2017

;

5

:

88.

24

Крезалек

MA

,

DeFazio

J

,

Заборина

O

и др.

Сдвиг кишечного «микробиома» на «патобиом» определяет течение и исход сепсиса после хирургической травмы

.

Ударная

2016

;

45

:

475

82

.25

Ojima

M

,

Motooka

D

,

Shimizu

K

et al.

Метагеномный анализ выявляет динамические изменения микробиоты всего кишечника в острой фазе у пациентов отделения интенсивной терапии

.

Dig Dis Sci

2016

;

61

:

1628

34

.26

Hotterbeekx

A

,

Xavier

BB

,

Bielen

K

et al.

Микробиом эндотрахеальной трубки, связанный с Pseudomonas aeruginosa или Staphylococcus epidermidis

.

Sci Rep

2016

;

6

:

36507.

27

Акрами

K

,

Суини

DA.

Микробиом тяжелобольного

.

Curr Opin Crit Care

2018

;

24

:

49

54

,28

Yeh

A

,

Rogers

MB

,

Firek

B

и др.

Дисбиоз нескольких участков тела у взрослых хирургических пациентов в критическом состоянии

.

Ударная

2016

;

46

:

649

54

,29

Wischmeyer

PE

,

McDonald

D

,

Knight

R.

Роль микробиома, пробиотиков и «терапии дисбактериоза» в критических состояниях

.

Curr Opin Crit Care

2016

;

22

:

347

53

.30

Диксон

РП.

Микробиом и критическое заболевание

.

Ланцет Респир Мед

2016

;

4

:

59

72

.31

Lankelma

JM

,

Birnie

E

,

Weehuizen

TAF

et al.

Микробиота кишечника как модулятор врожденного иммунитета при мелиоидозе

.

PLoS Negl Trop Dis

2017

;

11

:

e0005548.

32

Deriu

E

,

Boxx

GM

,

He

X

et al.

Вирус гриппа поражает кишечную микробиоту и вторичную инфекцию Salmonella в кишечнике через интерфероны I типа

.

PLoS Pathog

2016

;

12

:

e

Класс противомикробных препаратов
.
Противомикробное средство
.
Воздействие на фекальную микробиоту


.

ссылку
.
уменьшение
.
прибавка
.
конюшня
. +
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка Bacteroides 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Бактероиды
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококков Bacteroides
бифидобактерий
фузобактерий
клостридий
Противомикробное средство
.
Воздействие на фекальную микробиоту


.

ссылку
.
уменьшение
.
прибавка
.
конюшня
. +
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка Bacteroides 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Бактероиды
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококки Bacteroides
бифидобактерии
фузобактерии
клоперастридии
2.

33

Winglee

K

,

Eloe-Fadrosh

E

,

Gupta

S

et al.

Аэрозоль Инфекция Mycobacterium tuberculosis вызывает быструю потерю разнообразия кишечной микробиоты

.

PLoS One

2014

;

9

:

e

.

34

Арболея

S

,

Binetti

A

,

Salazar

N

et al.

Становление и развитие кишечной микробиоты у недоношенных новорожденных

.

FEMS Microbiol Ecol

2012

;

79

:

763

72

.35

Holmes

E

,

Loo

RL

,

Stamler

J

et al.

Разнообразие метаболических фенотипов человека и его связь с диетой и артериальным давлением

.

Nature

2008

;

453

:

396

400

.36

Smith

MI

,

Yatsunenko

T

,

Manary

MJ

et al.

Микробиомы кишечника малавийских пар близнецов не согласуются с квашиоркором

.

Наука

2013

;

339

:

548

54

.37

Стефка

AT

,

Feehley

T

,

Tripathi

P

et al.

Комменсальные бактерии защищают от сенсибилизации пищевых аллергенов

.

Proc Natl Acad Sci USA

2014

;

111

:

13145

50

.38

Сяо

EY

,

McBride

SW

,

Сянь

S

и др.

Микробиота модулирует поведенческие и физиологические аномалии, связанные с нарушениями развития нервной системы

.

Cell

2013

;

155

:

1451

63

.39

Langdon

A

,

Crook

N

,

Dantas

G.

Влияние антибиотиков на микробиом в процессе разработки и альтернативные подходы к терапевтическому лечению

.

Genome Med

2016

;

8

:

39

.40

Almagor

J

,

Temkin

E

,

Benenson

I

et al.

Влияние использования антибиотиков на передачу резистентных бактерий в больницах: выводы из модели

, основанной на агентах.

PLoS One

2018

;

13

:

e01

.

41

Graffunder

EM

,

Preston

KE

,

Evans

AM

et al.

Факторы риска, связанные с организмами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра, в больнице третичного уровня

.

J Antimicrob Chemother

2005

;

56

:

139

45

.42

Александр

VN

,

Northrup

V

,

Bizzarro

MJ.

Воздействие антибиотиков в отделении интенсивной терапии новорожденных и риск некротического энтероколита

.

J Pediatr

2011

;

159

:

392

7

.43

Gibson

MK

,

Wang

B

,

Ahmadi

S

et al.

Динамика развития кишечной микробиоты недоношенных детей и антибиотикорезистома

.

Nat Microbiol

2016

;

1

:

16024.

44

Seale

JV

,

Hutchinson

RA

,

Fleming

PF

et al.

Определяет ли выбор антибиотиков при подозрении на поздний сепсис у недоношенных детей риск развития некротизирующего энтероколита? Систематический обзор

.

Early Hum Dev

2018

;

123

:

6

10

.45

Blaser

M.

Чрезмерное употребление антибиотиков: остановить уничтожение полезных бактерий

.

Природа

2011

;

476

:

393

4

.46

Vincent

J-L

,

Rello

J

,

Marshall

J

et al.

Международное исследование распространенности и исходов инфекции в отделениях интенсивной терапии

.

JAMA

2009

;

302

:

2323

9

.47

Roager

HM

,

Hansen

LBS

,

Bahl

MI

et al.

Время прохождения через толстую кишку связано с метаболизмом бактерий и обновлением слизистой оболочки кишечника

.

Nat Microbiol

2016

;

1

:

16093.

48

Цена

R

,

MacLennan

G

,

Glen

J

et al.

Избирательная деконтаминация пищеварительной системы или ротоглотки и местное применение хлоргексидина из ротоглотки для предотвращения смерти в общей интенсивной терапии: систематический обзор и сетевой метаанализ

.

BMJ

2014

;

348

:

g2197.

49

van Nood

E

,

Vrieze

A

,

Nieuwdorp

M

et al.

Дуоденальная инфузия донорских фекалий при рецидиве Clostridium difficile

.

N Engl J Med

2013

;

368

:

407

15

.50

de Smet

AMGA

,

Kluytmans

JAJW

,

Blok

HEM

et al.

Избирательная деконтаминация пищеварительного тракта и селективная деконтаминация ротоглотки и устойчивость к антибиотикам у пациентов в отделениях интенсивной терапии: открытое, групповое рандомизированное перекрестное исследование

.

Lancet Infect Dis

2011

;

11

:

372

80

.51

Wittekamp

BH

,

Plantinga

NL

,

Cooper

BS

et al.

Стратегии дезактивации и инфекции кровотока устойчивыми к антибиотикам микроорганизмами у пациентов, находящихся на ИВЛ: рандомизированное клиническое исследование

.

JAMA

2018

;

320

:

2087

98

.52

Hurley

JC.

Безопасна ли выборочная дезактивация пищеварительного тракта?

Clin Infect Dis

2015

;

60

:

1729

30

.53

Manzanares

W

,

Lemieux

M

,

Langlois

PL

et al.

Пробиотическая и синбиотическая терапия при критических состояниях: систематический обзор и метаанализ

.

Crit Care

2016

;

19

:

262.

54

Panigrahi

P

,

Parida

S

,

Nanda

NC

et al.

Рандомизированное испытание синбиотиков для профилактики сепсиса среди младенцев в сельских районах Индии

.

Природа

2017

;

548

:

407

12

.55

Moellering

RC.

Фармакокинетика ванкомицина

.

J Antimicrob Chemother

1984

;

14

Suppl D:

43

52

.56

Nord

CE

,

Brismar

B

,

Kasholm-Tengve

B

et al.

Влияние лечения пиперациллином / тазобактамом на микрофлору кишечника человека

.

J Antimicrob Chemother

1993

;

31

Suppl A:

61

5

.57

Kundrapu

S

,

Sunkesula

VCK

,

Jury

LA

et al.

Действительно ли пиперациллин / тазобактам и другие антибиотики с ингибирующей активностью в отношении Clostridium difficile снижают риск приобретения C . difficile колонизация?

BMC Infect Dis

2016

;

16

:

159

.58

Kager

L

,

Malmborg

AS

,

Nord

CE

et al.

Влияние профилактики пиперациллином на микрофлору толстой кишки у пациентов, перенесших колоректальные операции

.

Инфекция

1983

;

11

:

251

4

.59

Stiefel

U

,

Pultz

NJ

,

Helfand

MS

et al.

Повышенная чувствительность к устойчивым к ванкомицину Enterococcus кишечная колонизация сохраняется после завершения лечения антианаэробными антибиотиками у мышей

.

Инфекционный контроль Hosp Epidemiol

2004

;

25

:

373

9

.60

Патерсон

DL

,

Муто

CA

,

Ндирангу

M

et al.

Обнаружение ректальной колонизации устойчивым к ванкомицину Enterococcus среди пациентов отделения интенсивной терапии, получавших пиперациллин-тазобактам, по сравнению с пациентами, получавшими схемы антибиотиков, содержащих цефепим

.

Противомикробные агенты Chemother

2008

;

52

:

465

9

.61

Bächer

K

,

Schaeffer

M

,

Lode

H

et al.

Фармакокинетика многократных доз, безопасность и влияние цефепима на фекальную микрофлору у здоровых добровольцев

.

J Antimicrob Chemother

1992

;

30

:

365

75

.62

Kemmerich

B

,

Предупреждает

H

,

Lode

H

et al.

Фармакокинетика многократного приема цефтазидима и его влияние на фекальную флору

.

Противомикробные агенты Chemother

1983

;

24

:

333

8

.63

Knothe

H

,

Dette

GA

,

Shah

PM.

Влияние инъекционных цефалоспоринов на микрофлору желудочно-кишечного тракта: наблюдения на здоровых добровольцах и госпитализированных пациентах

.

Инфекция

1985

;

13

Suppl 1:

S129

33

.64

Flokas

ME

,

Karageorgos

SA

,

Detsis

M

et al.

Колонизация устойчивых к ванкомицину энтерококков, факторы риска и риск инфицирования среди госпитализированных педиатрических пациентов: систематический обзор и метаанализ

.

Int J Antimicrob Agents

2017

;

49

:

565

72

.65

Рис

LB

,

Hutton-Thomas

R

,

Lakticova

V

et al. β

-Лактамные антибиотики и колонизация желудочно-кишечного тракта энтерококками, устойчивыми к ванкомицину

.

J Infect Dis

2004

;

189

:

1113

18

.66

McKinnell

JA

,

Kunz

DF

,

Moser

SA

et al.

Анализ случаев колонизации устойчивых к ванкомицину энтерококков на уровне пациента и количество дней лечения антибиотиками

.

Epidemiol Infect

2016

;

144

:

1748

55

.67

King

ST

,

Barber

KE

,

Parham

JJ

et al.

Изменения в потреблении противомикробных препаратов и уровне инфицирования до и во время дефицита пиперациллина / тазобактама

.

J Glob Antimicrob Resist

2017

;

11

:

111

13

.68

Richards

DM

,

Heel

RC

,

Brogden

RN

и др.

Цефтриаксон. Обзор его антибактериальной активности, фармакологических свойств и терапевтического использования

.

Наркотики

1984

;

27

:

469

527

0,69

Веллинг

GW

,

Meijer-Severs

GJ

,

Helmus

G

et al.

Влияние цефтриаксона на анаэробную бактериальную флору и ферментативную активность бактерий в кишечном тракте

.

Инфекция

1991

;

19

:

313

16

.70

de Vries-Hospers

HG

,

Tonk

RH

,

van der Waaij

D.

Влияние цефтриаксона внутримышечно на аэробную оральную и фекальную флору 11 здоровых добровольцев

.

Scand J Infect Dis

1991

;

23

:

625

33

.71

Кавалларо

V

,

Катания

V

,

Bonaccorso

R

et al.

Влияние цефалоспоринов широкого спектра действия на микрофлору полости рта и кишечника у пациентов, перенесших колоректальные операции

.

J Chemother

1992

;

4

:

82

7

.72

Vogel

F

,

Ochs

HR

,

Wettich

K

et al.

Влияние понижающей терапии цефтриаксоном плюс лоракарбеф по сравнению с парентеральной терапией цефтриаксоном на микрофлору кишечника у пациентов с внебольничной пневмонией

.

Clin Microbiol Infect

2001

;

7

:

376

9

.73

Nilsson-Ehle

I

,

Nord

CE

,

Ursing

B.

Цефтриаксон: фармакокинетика и влияние на микрофлору кишечника у пациентов с острыми бактериальными инфекциями

.

Scand J Infect Dis

1985

;

17

:

77

82

.74

Guggenbichler

JP

,

Kofler

J

,

Allerberger

F.

Влияние цефалоспоринов третьего поколения на аэробную кишечную флору

.

Инфекция

1985

;

13

Suppl 1:

S137

9

,75

de Lastours

V

,

Goulenok

T

,

Guérin

F

et al.

Цефтриаксон способствует появлению энтеробактерий, продуцирующих AmpC, в микробиоте кишечника госпитализированных пациентов

.

евро J Clin Microbiol Infect Dis

2018

;

37

:

417

21

.76

Meletiadis

J

,

Turlej-Rogacka

A

,

Lerner

A

et al.

Повышение устойчивости к противомикробным препаратам кишечной флоры пациентов, получавших цефтриаксон

.

Противомикробные агенты Chemother

2017

;

61

:

e00473

17

.77

Baggs

J

,

Fridkin

SK

,

Pollack

LA

et al.

Оценка национальных тенденций в использовании антибиотиков в стационарах в больницах США с 2006 по 2012 год

.

JAMA Intern Med

2016

;

176

:

1639

48

,78

Wendt

C

,

Lin

D

,

von Baum

H.

Факторы риска колонизации устойчивыми к цефалоспоринам энтеробактериями третьего поколения

.

Инфекция

2005

;

33

:

327

32

.79

Lambert Zechovsky

N

,

Bingen

E

,

Aujard

Y

et al.

Влияние цефотаксима на фекальную флору у детей

.

Инфекция

1985

;

13

Suppl 1:

S140

4

.80

Crew

PE

,

Rhodes

NJ

,

O’Donnell

JN

et al.

Корреляция между потреблением антибиотиков на уровне больниц и инцидентом, возникшим в учреждении здравоохранения Инфекция Clostridium difficile

.

Am J Infect Control

2018

;

46

:

270

5

.81

Похудения

C

,

Riley

TV.

Антибиотики и внутрибольничная инфекция Clostridium difficile : обновление систематического обзора и метаанализа

.

J Antimicrob Chemother

2014

;

69

:

881

91

.82

McKinnell

JA

,

Kunz

DF

,

Chamot

E

et al.

Связь между устойчивой к ванкомицину бактериемией энтерококков и использованием цефтриаксона

.

Инфекционный контроль Hosp Epidemiol

2012

;

33

:

718

24

,83

Bergan

T

,

Nord

CE

,

Thorsteinsson

SB.

Влияние меропенема на микрофлору кишечника

.

Eur J Clin Microbiol Infect Dis

1991

;

10

:

524

7

.84

Norrby

SR

,

Rogers

JD

,

Ferber

F

et al.

Распределение радиоактивно меченного имипенема и циластатина у здоровых добровольцев

.

Противомикробные агенты Chemother

1984

;

26

:

707

14

.85

Kager

L

,

Brismar

B

,

Malmborg

AS

et al.

Концентрации имипенема в колоректальной хирургии и влияние на микрофлору толстой кишки

.

Противомикробные агенты Chemother

1989

;

33

:

204

8

.86

Pletz

MWR

,

Rau

M

,

Bulitta

J

et al.

Фармакокинетика и влияние эртапенема на микрофлору кишечника по сравнению с цефтриаксоном после многократного введения добровольцам мужского и женского пола

.

Противомикробные агенты Chemother

2004

;

48

:

3765

72

.87

Vardakas

KZ

,

Trigkidis

KK

,

Boukouvala

E

et al.

Инфекция Clostridium difficile после системного введения антибиотиков в рандомизированных контролируемых исследованиях: систематический обзор и метаанализ

.

Int J Antimicrob Agents

2016

;

48

:

1

10

.88

Коричневый

KA

,

Khanafer

N

,

Daneman

N

et al.

Мета-анализ антибиотиков и риск внебольничной инфекции Clostridium difficile

.

Противомикробные агенты Chemother

2013

;

57

:

2326

32

.89

Van Boeckel

TP

,

Gandra

S

,

Ashok

A

et al.

Мировое потребление антибиотиков с 2000 по 2010 год: анализ данных о национальных фармацевтических продажах

.

Lancet Infect Dis

2014

;

14

:

742

50

.90

Wiström

J

,

Gentry

LO

,

Palmgren

AC

et al.

Экологические последствия кратковременного лечения диареи путешественников ципрофлоксацином

.

J Antimicrob Chemother

1992

;

30

:

693

706

.91

Борцио

M

,

Салерно

F

,

Saudelli

M

et al.

Эффективность перорального ципрофлоксацина в качестве селективного кишечного деконтаминанта при циррозе печени

.

Ital J Gastroenterol Hepatol

1997

;

29

:

262

6

.92

Эдлунд

C

,

Sjöstedt

S

,

Nord

CE.

Сравнительное действие левофлоксацина и офлоксацина на нормальную микрофлору полости рта и кишечника

.

Scand J Infect Dis

1997

;

29

:

383

6

.93

Инагаки

Y

,

Накая

R

,

Chida

T

et al.

Влияние левофлоксацина, оптически активного изомера офлоксацина, на фекальную микрофлору добровольцев

.

Jpn J Antibiot

1992

;

45

:

241

52

.94

Эдлунд

C

,

Beyer

G

,

Hiemer-Bau

M

et al.

Сравнительное действие моксифлоксацина и кларитромицина на нормальную микрофлору кишечника

.

Scand J Infect Dis

2000

;

32

:

81

5

.95

de Lastours

V

,

Fantin

B.

Воздействие фторхинолонов на микробиоту человека. Сосредоточьтесь на возникновении устойчивости к антибиотикам

.

Future Microbiol

2015

;

10

:

1241

55

.96

de Lastours

V

,

Chau

F

,

Roy

C

et al.

Появление устойчивости к хинолонам в микробиоте госпитализированных пациентов, получавших или не получавших фторхинолон

.

J Antimicrob Chemother

2014

;

69

:

3393

400

.97

Николя-Шаноан

M-H

,

Bertrand

X

,

Madec

J-Y.

Escherichia coli ST131, интересная клональная группа

.

Clin Microbiol Ред.

2014

;

27

:

543

74

.98

Deshpande

A

,

Pasupuleti

V

,

Thota

P

et al.

Связанная с населением Clostridium difficile инфекция и антибиотики: метаанализ

.

J Antimicrob Chemother

2013

;

68

:

1951

61

.99

Warny

M

,

Pepin

J

,

Fang

A

et al.

Производство токсинов новым штаммом Clostridium difficile , связанное со вспышками тяжелых заболеваний в Северной Америке и Европе

.

Ланцет

2005

;

366

:

1079

84

.100

Рашид

M-U

,

Weintraub

A

,

Nord

CE.

Влияние новых антимикробных препаратов на экологический баланс микрофлоры человека

.

Анаэроб

2012

;

18

:

249

53

.101

Nord

CE

,

Sillerström

E

,

Wahlund

E.

Влияние тигециклина на нормальную микрофлору ротоглотки и кишечника

.

Противомикробные агенты Chemother

2006

;

50

:

3375

80

.102

Рашид

M-U

,

Русенборг

S

,

Panagiotidis

G

et al.

Экологическое действие цефтазидима / авибактама на нормальную кишечную микробиоту человека

.

Int J Antimicrob Agents

2015

;

46

:

60

5

.103

Янг

VB

,

Schmidt

TM.

Диарея, связанная с антибиотиками, сопровождающаяся крупномасштабными изменениями в составе фекальной микробиоты

.

J Clin Microbiol

2004

;

42

:

1203

6

.104

De La Cochetière

MF

,

Durand

T

,

Lepage

P

et al.

Устойчивость доминирующей микробиоты фекалий человека после короткого курса лечения антибиотиками

.

J Clin Microbiol

2005

;

43

:

5588

92

.105

Dethlefsen

L

,

Relman

DA.

Неполное восстановление и индивидуальные реакции микробиоты дистального отдела кишечника человека на повторяющееся воздействие антибиотиков

.

Proc Natl Acad Sci USA

2011

;

108

Дополнение 1:

4554

61

.106

Рашид

M-U

,

Заура

E

,

Buijs

MJ

et al.

Определение долгосрочного эффекта введения антибиотиков на нормальную кишечную микробиоту человека с использованием методов культивирования и пиросеквенирования

.

Clin Infect Dis

2015

;

60

Suppl 2:

S77

84

.107

Favier

CF

,

Vaughan

EE

,

De Vos

WM

et al.

Молекулярный мониторинг последовательности бактериальных сообществ у новорожденных человека

.

Appl Environ Microbiol

2002

;

68

:

219

26

.108

Seksik

P

,

Rigottier-Gois

L

,

Gramet

G

et al.

Изменения доминирующих фекальных бактериальных групп у пациентов с болезнью Крона толстой кишки

.

Гут

2003

;

52

:

237

42

.

Заметки автора

© Автор (ы) 2019.Опубликовано Oxford University Press от имени Британского общества антимикробной химиотерапии.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает некоммерческое повторное использование, распространение, и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинала. По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected]

Влияние антимикробной терапии на микробиом кишечника | Журнал антимикробной химиотерапии

Абстрактные

Микробиом кишечника теперь считается самостоятельным органом и играет важную роль в поддержании здоровья и восстановлении после тяжелой болезни.Комменсальные организмы, ответственные за структуру микробиома кишечника, ценны для защиты от болезней и выполнения различных физиологических задач. Критические заболевания и связанные с ними вмешательства пагубно влияют на микробиом. Хотя противомикробные препараты являются одним из основных и часто спасающих жизнь средств лечения пациентов с сепсисом, они также могут подготовить почву для последующего вреда из-за повреждения микробиома кишечника. Являясь вкладом во многие неспецифические признаки и симптомы сепсиса, баланс между чрезмерным использованием противомикробных препаратов и клинической потребностью в таких ситуациях часто трудно определить.Учитывая эффективность противомикробных препаратов, используемых для лечения пациентов с сепсисом, воздействие на микробиом кишечника часто бывает быстрым и длительным, и в этом случае полное выздоровление может никогда не наблюдаться. Разрастание условно-патогенных микроорганизмов вызывает серьезную озабоченность, поскольку они могут привести к инфекциям, которые становится все труднее лечить. Продолжение исследований для понимания нарушений микробиома кишечника критически больных пациентов и их результатов имеет важное значение для разработки будущих методов лечения, направленных на предотвращение повреждения или восстановление микробиома.В этом обзоре мы обсуждаем влияние противомикробных препаратов, часто используемых для лечения сепсиса, на микробиоту кишечника.

Введение

Микробиота кишечника — микробы, которые все вместе населяют кишечник человека — играет ключевую роль в защите организма от потенциально вредных веществ, таких как бактерии, токсины и антигены. 1 Взаимодействие между сепсисом и микробиотой можно рассматривать как до сих пор не полностью изученную двунаправленную взаимосвязь.Болезненное состояние сепсиса разрушительно влияет на микробиоту, но вмешательства во время клинической помощи этим тяжелобольным пациентам также являются внешними модуляторами микробиоты. 2

Быстрое назначение соответствующей противомикробной терапии пациентам с сепсисом жизненно важно и связано как с более низкой внутрибольничной, так и с 30-дневной смертностью по сравнению с несоответствующими эмпирическими антибиотиками. 3 , 4 Первоначальное лечение сепсиса критически влияет на клинический исход пациента.Схемы эмпирической терапии при критических состояниях часто состоят из нескольких противомикробных препаратов широкого спектра действия, чтобы обеспечить надлежащий охват потенциальных патогенов, вызывающих озабоченность. Однако антибиотики больше не считаются только полезными; они также могут быть потенциально вредными агентами, поскольку многочисленные исследования показали, что их использование может иметь серьезные и долгосрочные последствия для состава микробиоты. С более ранним распознаванием этиологии инфекции можно ограничить вред, наносимый микробиоте, за счет уменьшения неоправданного воздействия антимикробных препаратов. 5–7

Продолжительность антимикробной терапии была независимо связана с развитием инфекции Clostridioides ( Clostridium ) difficile (CDI). 8 , 9 Кроме того, многочисленные исследования продемонстрировали корреляцию воздействия противомикробных препаратов с воздействием на колонизацию и лекарственно-устойчивые патогены. 10–13 Например, распространение VRE после воздействия антимикробных препаратов также вызывает озабоченность, поскольку высокая бактериальная нагрузка увеличивает риск распространения через транслокацию и может впоследствии привести к инфекциям кровотока.Опосредованное антибиотиками истощение комменсальных бактерий снижает экспрессию RegIII-γ в кишечнике, который обычно действует, чтобы противостоять колонизации VRE. 14 Кроме того, эти нарушения в микробиоте могут предрасполагать пациента к повторной инфекции и сепсису. 15 , 16 Неудивительно, что методы лечения, направленные на микробиоту, разрабатываются для предотвращения или лечения сепсиса. 17 , 18 Еще неизвестно, в какой степени эти изменения микробиоты влияют на клинические исходы тех, кто страдает сепсисом.Одной из многих проблем на пути к пониманию связи между применением противомикробных препаратов и их воздействием на микробиоту у пациентов с сепсисом является различный уровень воздействия антимикробных препаратов на госпитализированные пациенты, который трудно уловить. 10–12 Спектр активности, полученная доза, путь введения, а также фармакокинетические и фармакодинамические свойства антибиотика будут определять степень его воздействия на микробиоту. 5 , 6 Кроме того, было описано, что многие другие виды лечения пациентов с сепсисом, такие как ингибиторы протонной помпы, энтеральное / парентеральное питание, противовоспалительные препараты, седативные препараты, опиоиды и катехоламины, влияют на кишечная микробиота. 18 , 19 Воздействие лекарств на микробиом остается значительно недооцененным, как продемонстрировано недавним скрининговым тестированием in vitro 1200 имеющихся на рынке лекарств, в результате которого было обнаружено 50% небактериальных противоинфекционных средств и 25% антибактериальных средств. все лекарственные препараты, нацеленные на человека, подавляют по крайней мере один комменсал кишечника. 19

Поскольку доказательства продолжают поддерживать главную роль микробиома в сепсисе, большое клиническое значение приобретают знания о взаимодействии хозяина и причинного микроорганизма, а также об экологическом воздействии антимикробных препаратов.В этом обзоре мы кратко обсуждаем влияние сепсиса и антибиотиков, используемых во время сепсиса, на состав микробиоты кишечника.

Влияние болезненного состояния сепсиса на микробиом кишечника

Сепсис определяется как опасная для жизни дисфункция органа, вызванная нерегулируемой реакцией хозяина на инфекцию. 20 Несколько исследований показали потерю разнообразия микробиома — совокупности всех геномов микробов в экосистеме — у тяжелобольных пациентов. 1 , 2 , 21–23 Было описано, что потеря разнообразия, называемая дисбактериозом, потенциально связана с неблагоприятным исходом, хотя лежащий в ее основе механизм все еще требует выяснения. 21 , 24 Одзима и др. . 25 обнаружили, что крайние значения соотношения Bacteroidetes по отношению к Firmicutes в образцах стула предсказывают смерть по сравнению с выживаемостью. 2 Кроме того, относительная численность Pseudomonas aeruginosa в микробиоте эндотрахеальных трубок позволяет прогнозировать выживаемость пациентов, при этом выжившие предпочитают филум актинобактерий, который включает бифидобактерии, обычно встречающиеся при пробиотической терапии. 26 Микробиом пациентов в отделении интенсивной терапии характеризуется потерей разнообразия, локализации и микробного богатства, а также чрезмерным ростом условно-патогенных микроорганизмов, обычно склоняющихся к одному таксону. 2 , 21 , 27 , 28 Также было замечено истощение Faecalibacterium , производящего короткоцепочечные жирные кислоты, жизненно важные для здоровья кишечника. 29 Существуют большие межличностные различия в нарушении регуляции микробиома, которых можно ожидать, поскольку тяжелобольные пациенты постоянно подвергаются широкому спектру эндогенных изменений, которые, как было показано, модулируют состав микробиоты кишечника (например,грамм. повышенное производство катехоламинов, измененный метаболизм глюкозы и нарушение моторики желудочно-кишечного тракта). 18 , 21 , 30

Трудно отделить влияние самого сепсиса на микробиоту от эффекта лечения сепсиса. Исследование сепсиса, вызванного пневмонией, на мышах, при котором мышей интраназально инокулировали грамотрицательной палочкой Burkholderia pseudomallei , показало заметное изменение бактериального состава фекалий у всех септических мышей с сильным увеличением протеобактерий и уменьшением количества актинобактерий. 31 Эти результаты согласуются с недавними сообщениями о дисбактериозе кишечника у мышей, зараженных через дыхательные пути гриппом, а также Mycobacterium tuberculosis . 32 , 33 В этих исследованиях в фекалиях не было обнаружено B. pseudomallei , influenza или M. tuberculosis . Эти исследования демонстрируют, что системная воспалительная реакция сама по себе может привести к заметным изменениям микробиоты кишечника во время сепсиса.

Неонатальный сепсис и микробиом

Недоношенные новорожденные и младенцы с низкой массой тела при рождении часто получают несколько курсов антибиотиков от таких состояний, как сепсис с отрицательным посевом или профилактика, которые вместе с их низким разнообразием микробиома могут привести к серьезным долгосрочным последствиям для здоровья (например,грамм. астма, псориаз, другие аутоиммунные заболевания и ожирение / нарушение обмена веществ), а также предрасположенность к развитию инфекционных заболеваний. 34–38 Кроме того, под давлением антибиотиков предположительно полезные комменсальные бактерии могут быть заменены патогенами МЛУ. Эти факторы представляют угрозу для квазистабильного микробиома, который развивается примерно к 3 годам. 39

Независимо от класса, общее повышение селективного давления на антибиотики связано с уменьшением бактериального разнообразия и колонизацией микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью.Исследования сообщают о 2-9-кратном увеличении риска заражения бактериями МЛУ среди пациентов, принимающих антибиотики, что также приводит к усилению выделения и, следовательно, к инфекционности. 40 Однако одни антибиотики влияют на видовое богатство больше, чем другие. 41 Помимо других факторов (например, грудного вскармливания, общего состояния здоровья), лечение меропенемом, цефотаксимом или тикарциллином / клавуланатом связано со значительным сокращением видового разнообразия. 42 , 43 Эта взаимосвязь между антибиотиками и видовым богатством в настоящее время является целью целенаправленных исследований.Исследования на недоношенных младенцах также сообщили о предполагаемой связи между конкретными потенциальными патогенами и повышенным риском некротического энтероколита (НЭК). Увеличение численности Enterobacteriaceae (переход к Proteobacteria) вместе с уменьшением количества эндогенных анаэробов и уменьшением микробного разнообразия, предшествовавшим возникновению NEC, подтверждают эти выводы. 44 Более 5 дней антимикробной терапии при подозрении на ранний сепсис связаны с повышенным риском развития НЭК и общей смертности. 42

Влияние вмешательств при сепсисе на микробиом

Наиболее пагубное воздействие на микробиом потенциально вызывается широким применением антибиотиков. 45 Проспективное многоцентровое исследование точечной распространенности (1 день), собирающее данные в 1265 отделениях интенсивной терапии по всему миру, показало, что 71% всех пациентов получали антибиотики. 46 Даже макролиды, которые иногда используются в качестве прокинетиков, несмотря на прямое противомикробное действие на микробиом, вызывают изменения во времени прохождения через кишечник, которые, как было показано, имеют сравнительно большой размер эффекта, составляющий ~ 5% наблюдаемых вариаций состава. 47 Как указано выше, помимо противомикробного лечения, существуют дополнительные эффекты неантибиотикотерапии сепсиса (или критического заболевания) на микробиом, такие как влияние ингибиторов протонной помпы и нутритивной поддержки. 17

Клиническая значимость дисбактериоза микробиома при сепсисе остается малоизученной. Однако этот патобиом кажется крайне неблагоприятным и может быть связан с иммуносупрессией, вызванной сепсисом. 17 Существует несколько стратегий для изменения микробиома во время критического заболевания, например, использование селективной дезактивации пищеварительного тракта (SDD) для предотвращения патологического разрастания. 48 , 49 Несмотря на некоторые данные о SDD, демонстрирующие снижение инфекции кровотока нижних дыхательных путей, это не нашло широкого распространения в клинической практике. 50 Частично это может быть связано с опасениями по поводу развития бактерий с множественной лекарственной устойчивостью; это необоснованно, основываясь на большинстве исследований, с оговоркой, что они в основном проводились в отделениях интенсивной терапии с низкими исходными уровнями устойчивости к противомикробным препаратам. Бюлоу и др. . 23 показали, что в небольшой когорте SDD привел к отбору только четырех генов устойчивости, и пришел к выводу, что риски, связанные с устойчивостью к антибиотикам, ограничены.Тем не менее, были данные, позволяющие предположить, что повторное заселение бактериями МЛУ может произойти при выписке из интенсивной терапии и прекращении SDD. Наконец, учитывая сложность данных о SDD, результаты часто трудно интерпретировать, и некоторые исследования показали, что SDD не связано с преимуществами, как недавно было продемонстрировано. 51 , 52

Пробиотики уже используются в качестве терапии в некоторых отделениях интенсивной терапии, потенциально снижая заболеваемость пневмонией, связанной с аппаратом искусственной вентиляции легких. 53 Недавнее рандомизированное исследование синбиотиков показало, что они могут предотвратить сепсис у новорожденных в Индии. 54 Примерно 4500 здоровых новорожденных были рандомизированы для получения 7-дневного курса плацебо или перорального синбиотического препарата ( Lactobacillus plantarum во фруктоолигосахариде, выбранных на основании доклинических данных, показывающих превосходную колонизацию кишечника). Испытание было прекращено досрочно после того, как в группе лечения было показано снижение риска первичного исхода (смерть или сепсис) на 40%.Что еще более интригует, так это одновременное уменьшение инфекций нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, что свидетельствует о более системном преимуществе модуляции микробиома кишечника.

Влияние антимикробной терапии на микробиом кишечника

Влияние широко используемых противомикробных препаратов на микробиоту кишечника обсуждается здесь, начиная с комбинации ингибиторов β-лактам / β-лактамаз, цефалоспоринов, карбапенемов и фторхинолонов. В таблице 1 представлена ​​сводка фекальных данных после введения противомикробных препаратов, обсуждаемых в этом обзоре. 55

Таблица 1.

Сводка по противомикробным препаратам и их влиянию на фекальную микробиоту a

лактобацилл

клостридии

лактобациллы

08 9025 клостридий

09 9025
.

лактобацилл

клостридии

лактобациллы

Краткое описание противомикробных препаратов и их воздействия на фекальную микробиоту a

Класс противомикробных препаратов
.
Противомикробное средство
.
Воздействие на фекальную микробиоту


.

ссылку
.
уменьшение
.
прибавка
.
конюшня
. +
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка Bacteroides 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Бактероиды
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококков Bacteroides
бифидобактерий
фузобактерий
клостридий
Противомикробное средство
.
Воздействие на фекальную микробиоту


.

ссылку
.
уменьшение
.
прибавка
.
конюшня
. +
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка Bacteroides 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Бактероиды
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококков Bacteroides
бифидобактерий
фузобактерий
клостридий

лактобацилл

клостридии

лактобациллы

08 9025 клостридий

09 9025
.

лактобацилл

клостридии

лактобациллы

т.

Пиперациллин / тазобактам — эмпирический противомикробный препарат, применяемый у госпитализированных пациентов для лечения ряда подозреваемых инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами.Добавление тазобактама, ингибитора β-лактамаз, значительно расширяет спектр исходного соединения, обеспечивая широкий охват потенциальных патогенов, вызывающих озабоченность. Норд и его коллеги 56 исследовали влияние пиперациллина / тазобактама на микробиоту человека у пациентов, получавших препарат в течение 4–8 дней для лечения внутрибрюшных инфекций. Хотя чрезмерного роста организмов, таких как C. difficile , не наблюдалось, предположительно из-за ингибирующей активности агента против организма, наблюдалось снижение количества анаэробных организмов, таких как бифидобактерии, эубактерии и лактобациллы. 56 , 57 Хотя во время лечения наблюдалось лишь незначительное снижение количества энтерококков, после прекращения лечения пиперациллином / тазобактамом концентрации энтерококков в фекалиях увеличивались до уровней, которые превышали концентрации фекалий до лечения. 56 Большую озабоченность вызвала изоляция устойчивых Enterobacter spp., Которые были обнаружены у трех пациентов в результате лечения, возможно, в результате депрессивной продукции AmpC в присутствии лекарственного давления.Поскольку данные фекальной микробиоты предполагают развитие устойчивости у Enterobacteriaceae после воздействия пиперациллина / тазобактама, это было подтверждено в рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с внутрибрюшными инфекциями, получавших пиперациллин / тазобактам или эртапенем. 11 По сравнению с пациентами, получавшими эртапенем, пациенты, получавшие пиперациллин / тазобактам, имели значительно более высокий уровень резистентных энтеробактерий, выявленных с помощью ректальных мазков. В другом исследовании оценивалось влияние одного пиперациллина на микрофлору толстой кишки у 20 пациентов, перенесших колоректальную операцию, которые лечились этим агентом в течение 2 дней профилактики. 58 Уменьшение анаэробных кокков наблюдалось, как описано в вышеупомянутых исследованиях. У двух из 20 пациентов было выделено C. difficile с наличием продукции токсина. Важно отметить, что оба пациента ранее получали антимикробную терапию. Несмотря на прием пиперациллина только в течение 2 дней, нарушения микрофлоры кишечника не возвращались к режимам до лечения в течение 4 недель. 58

Хотя пиперациллин / тазобактам не был связан с колонизацией VRE на мышиных моделях, клинические данные у пациентов в отделении интенсивной терапии показали иное. 59 , 60 В исследовании 146 пациентов с документально подтвержденными VRE-отрицательными мазками из прямой кишки до начала терапии, новые уровни колонизации VRE, наблюдаемые у пациентов, получавших цефепим, по сравнению с пациентами, получавшими пиперациллин / тазобактам, были одинаковыми, начиная от От 25% до 30%. 60 Хотя обычно считается, что пиперациллин / тазобактам не имеет сильной связи с VRE по сравнению с другими антибиотиками (например, цефалоспоринами расширенного спектра действия), исследования, оценивающие эту связь, часто классифицируют пенициллины вместе.Проблема с этим обобщением заключается в разной степени экскреции с желчью и анаэробной активности внутри класса, что в конечном итоге определяет разрушающее действие этих агентов на экологию микробиома.

Цефепим и цефтазидим

Цефепим представляет собой цефалоспорин четвертого поколения, который клинически вводят из-за его активности широкого спектра действия против грамотрицательных патогенов, включая P. aeruginosa , а также из-за его стабильности против организмов, продуцирующих AmpC.Влияние цефепима на кишечную флору изучали у 12 здоровых людей в плацебо-контролируемом исследовании для оценки воздействия агента на фекальную микрофлору. Наблюдалось снижение количества Escherichia coli и бифидобактерий в фекалиях, а также минимальное увеличение количества Bacteroides spp. и C. difficile . 61 Кроме того, после 8 дней лечения цефепимом потребовалось 20–48 дней для нормализации фекальных бактерий.

Цефтазидим — цефалоспорин третьего поколения, также обладающий грамотрицательной активностью широкого спектра, включая активность против P.aeruginosa . Влияние цефтазидима на микробиом фекалий было изучено на восьми здоровых добровольцах. Как и ожидалось, содержание Enterobacteriaceae в кишечнике было подавлено в конце курса лечения. 62 , 63 Кишечные анаэробные организмы, такие как Lactobacillus bifidus , имели небольшое снижение, а Bacteroides fragilis в целом имели минимальные колебания. Наблюдение за энтеробактериями, устойчивыми к ампициллину и цефазолину, через 2 недели после приема последней дозы было наиболее значительным влиянием цефтазидима на кишечную флору.Устойчивости к цефтазидиму не наблюдалось. 62 Подобные результаты были получены в исследовании, проведенном Knothe и его коллегами. 63

Цефалоспорины, как класс, ранее были связаны с колонизацией VRE. 64 , 65 Однако связь между отдельными антибиотиками в классе цефалоспоринов и колонизацией VRE до недавнего времени не была хорошо описана. 66 Наблюдалась конкретная связь между количеством дней терапии цефепимом / цефтазидимом на 1000 пациенто-дней и инцидентной колонизацией VRE.Однако это наблюдение не сохранилось при многомерном анализе с учетом демографических и клинических переменных. Получить клинические данные о рисках и частоте колонизации устойчивыми организмами сложно из-за множества факторов, мешающих этому. Наблюдательные изменения в частоте внутрибольничных инфекций также могут наблюдаться, когда нехватка лекарств приводит к увеличению использования другого класса противомикробных препаратов в качестве замены. 67 Показатели VRE увеличились вдвое во время национального дефицита пиперациллина / тазобактама, что привело к значительному увеличению использования цефепима в учреждении.

Цефтриаксон

Цефтриаксон — цефалоспорин третьего поколения с грамотрицательной активностью, сохраняющей псевдомонады. . Обширное проникновение этого агента через желчные пути делает его уникальным по сравнению с другими β-лактамами, а также делает его предпочтительным средством для лечения некоторых инфекций, таких как холецистит. 68 Однако считается, что это фармакологическое свойство приводит к большим нарушениям микробиоты кишечника. Влияние цефтриаксона на микробиоту кишечника изучалось у различных групп пациентов, включая здоровых добровольцев, а также пациентов с острой инфекцией. 69–72 Эти исследования показали, что Enterobacteriaceae в кишечнике либо в значительной степени подавлены, либо устранены. Хотя в большинстве этих исследований также было обнаружено снижение уровня анаэробных бактерий, они не были подавлены до уровня Enterobacteriaceae. Кроме того, разрастание Enterococcus spp. наблюдалось. Интересно, что данные Nilsson-Ehle и его коллег 73 предполагают корреляцию между желчным клиренсом цефтриаксона и влиянием на микробиоту кишечника, учитывая, что у двух пациентов с минимальным воздействием на аэробные бактерии также был самый низкий желчный клиренс.Более того, у одного пациента, у которого в фекалиях было C. difficile , продуцирующее токсин, во время и после лечения с присутствием диареи, был самый высокий желчный клиренс.

Влияние цефалоспоринов третьего поколения на фекальную флору также изучалось у детей в возрасте от 2 до 18 месяцев, получавших противомикробную терапию по поводу серьезных бактериальных инфекций. 74 Образцы стула перед обработкой выявили однородную и нормальную кишечную флору, включая Pseudomonas spp.и Candida albicans присутствуют в небольших количествах. Первая доза цефтриаксона привела к устранению чувствительных аэробных бактерий из фекалий всего за 48 часов. Кроме того, образцы показали увеличивающееся присутствие C. albicans и энтерококков до тех пор, пока снова не появилась грамотрицательная флора. Во время лечения наиболее частым изолированным грамотрицательным организмом был P. aeruginosa.

Чтобы лучше понять возникновение устойчивости, де Ластур и его коллеги 75 сравнили образцы стула пациентов, получавших цефтриаксон, с образцами стула пациентов, которые не получали цефтриаксон, и обнаружили, что около 27% пациентов, получавших цефтриаксон, имели новые энтеробактерии, продуцирующие AmpC.Хотя наблюдалось небольшое увеличение колонизации организмами БЛРС, этот показатель не отличался от такового у госпитализированных пациентов, которые не получали антибиотики, возможно, из-за риска передачи микроорганизмов БЛРС в условиях больницы, независимо от воздействия антибиотиков. Устойчивость колонизации AmpC-продуцирующими организмами была обнаружена у трех из четырех пациентов при долгосрочном наблюдении, проведенном между 3 и 6 месяцами после лечения. Корреляция между специфическими фармакокинетическими концентрациями цефтриаксона и амплификацией генов устойчивости к CTX-M также была описана ранее. fC max > 30 мг / л или f AUC 0 24 > 222 мг · ч / л было связано с повышенным риском амплификации. 76 Кроме того, продолжительность лечения> 14 дней, независимо от воздействия препарата, была связана с повышенным риском амплификации.

Увеличенный период полувыведения цефтриаксона позволяет назначать препарат один раз в день, что делает его привлекательным выбором для лечения широкого спектра стационарных и амбулаторных инфекций, но это также приводит к более широкому применению по сравнению с другими цефалоспоринами. 77 Риск, связанный с колонизацией устойчивыми грамотрицательными бациллами в результате использования цефтриаксона, описан в литературе. 75 , 76 , 78 , 79 Исследование, проведенное в одном учреждении по анализу потребления антибиотиков и ИКД, обнаружило значительную клиническую корреляцию между использованием цефтриаксона и возникновением ИКД в медицинском учреждении. 80 Подобные выводы были сделаны в результате метаанализа, проведенного с использованием 14 исследований, которые включали преимущественно обсервационные исследования случай – контроль.Этот метаанализ показал, что использование цефалоспоринов третьего поколения было связано с самым высоким риском внутрибольничной ИКД. 81 Как и другие цефалоспорины, использование цефтриаксона связано с VRE. Одно исследование показало, что использование цефтриаксона было связано с частотой инфицирования нозокомиальной VRE кровотока, в то время как другие противомикробные препараты, такие как пиперациллин / тазобактам, цефтазидим и цефепим, не демонстрировали такой корреляции. 82

Несмотря на эти данные, цефтриаксон часто воспринимается как средство снижения эскалации из стандартных эмпирических средств, таких как пиперациллин / тазобактам или цефепим.Хотя агент имеет более узкий спектр действия по сравнению с цефалоспоринами расширенного поколения или пенициллинами расширенного спектра действия, известные эффекты на микробиом кишечника, данные, идентифицирующие риск колонизации устойчивых патогенов и обширного накопления в желудочно-кишечном тракте, вызывают обеспокоенность.

Карбапенемы

Обладая надежной активностью против патогенов, продуцирующих БЛРС, карбапенемы часто используются в качестве эмпирической терапии у пациентов с анамнезом или с высоким риском развития лекарственно-устойчивого организма.Хотя изменения микрофлоры кишечника наблюдались у пациентов, получавших меропенем и имипенем, они были сочтены относительно незначительными по сравнению с изменениями, вызванными другими карбапенемами, предположительно из-за очень низких концентраций обоих агентов, наблюдаемых в фекалиях. 83–85 Эртапенем, однако, оказывает большее влияние на микрофлору кишечника и в более значительных концентрациях выделяется с фекалиями. При исследовании на здоровых добровольцах было показано, что эртапенем уменьшает количество анаэробных организмов, таких как Bacteroides spp. 86 Было также отмечено снижение E. coli и увеличение количества энтерококков, аналогичное тому, которое наблюдается при применении цефтриаксона. 86 Примечательно, что эти исследования проводились на здоровых добровольцах или пациентах, получавших короткие курсы терапии для хирургической профилактики, и поэтому продолжительность воздействия препарата и реакция хозяина, вероятно, не были сопоставимы с продолжительностью, которую испытали бы инфицированные пациенты.

Воздействие эртапенема на приобретение резистентных Enterobacteriaceae и VRE также сравнивалось с действием пиперациллина / тазобактама у пациентов, получавших лечение от внутрибрюшных инфекций. 11 Хотя это и не является статистически значимым, ректальные мазки выявили больше пациентов в группе эртапенема (6,4%), у которых развился VRE, по сравнению с группой пиперациллина / тазобактама (1,6%). Однако пациенты, получавшие эртапенем, имели более низкие показатели устойчивости к энтеробактериям.

Несмотря на менее значительные и более изменчивые изменения в фекальном микробиоме с имипенемом и меропенемом, оба агента были связаны с серьезными клиническими последствиями, касающимися риска приобретения резистентных патогенов.Tacconelli и его коллеги 10 оценили взаимосвязь между антибактериальной терапией и приобретением резистентных патогенов, особенно MRSA, VRE и устойчивых к ципрофлоксацину P. aeruginosa . Эти данные показали, что карбапенемы, в частности имипенем и меропенем, связаны с самым высоким риском развития устойчивых к антибиотикам бактерий: на каждые 1000 дней приема антибиотиков выявляется 14 новых случаев. Метаанализ рандомизированных исследований, изучающих риск ИКД, связанный с антибиотиками, показал, что карбапенемы были связаны с более высоким риском, чем цефалоспорины и даже фторхинолоны, причем последние были признаны предрасполагающими к ИКД. 87 Хотя этот вывод является уникальным для данного метаанализа, следует отметить, что при проведении анализа подгруппы, оценивающего класс карбапенемов без эртапенема, наблюдалась аналогичная встречаемость CDI. Кроме того, этот метаанализ отличался тем, что оценивались только рандомизированные исследования, тогда как другие анализы включали обсервационные исследования. 88

Фторхинолоны

Их превосходная биодоступность при пероральном приеме и высокая активность in vitro делают фторхинолоны широко применяемыми агентами при различных состояниях, включая сепсис, возникающий из мочевыводящих или дыхательных путей.Несмотря на серьезные опасения по поводу токсичности (например, разрыв сухожилия, гипогликемия, невропатия), простота перехода на пероральный эквивалент способствовала чрезмерному использованию этих агентов, так что с 2000 по 2010 год количество назначений увеличилось на 64%. 89 К сожалению, это чрезмерное использование также привело к возникновению устойчивости к фторхинолонам, что имеет негативные последствия для клинических исходов. Воздействие на фекальную микробиоту часто используемых фторхинолонов, таких как ципрофлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин, было изучено с относительно стабильными результатами. 90–94 Как и ожидалось, все эти исследования продемонстрировали значительное снижение фекальных концентраций Enterobacteriaceae, во многих из которых наблюдалась полная эрадикация при концентрациях ниже предела обнаружения. В меньшей и более изменчивой степени, в зависимости от индивидуального фторхинолона, были затронуты анаэробные бактерии (например, клостридии, бифидобактерии и Bacteroides spp.). Появление устойчивой к фторхинолонам E. coli , возможно, является одним из наиболее клинически значимых последствий применения фторхинолонов для микробиома.Несмотря на полное устранение Enterobacteriaceae, несколько исследований документально подтвердили появление этих устойчивых штаммов E. coli в результате лечения фторхинолоном. 95 Уровень устойчивости к фторхинолонам E. coli был обнаружен на уровне 15–20% в исследовании 451 госпитализированного пациента, получавшего курс фторхинолонов. 96 Ни продолжительность терапии, ни тип полученного фторхинолона не имели сильной связи с приобретением лекарственно-устойчивого E.coli . Возможно, наиболее тревожным и часто забываемым элементом из этого набора данных является 5,6% -ный уровень горизонтальной передачи резистентных штаммов пациентам, не получающим фторхинолоны, но находящимся в одной палате. 96 Более того, мутации устойчивости, нацеленные на биологические функции клетки, иногда могут приводить к снижению приспособленности для организма. Однако этого не наблюдалось ни у устойчивых к фторхинолонам E. coli , ни у более недавно проблемных штаммов фторхинолонов ST131, которые обнаруживаются не только у госпитализированных пациентов, но также колонизируют кишечник здоровых людей. 97

Связь между использованием фторхинолонов и ИКД была продемонстрирована в клинических исследованиях. 88 , 98 Однако эта связь не была столь глубокой в ​​ранее упомянутом метаанализе, в котором оценивались только рандомизированные исследования. 87 Взаимосвязь между использованием фторхинолонов и CDI, по-видимому, тесно связана со штаммом BI / NAP1 / 027, который, хотя первоначально был изолирован в Северной Америке, распространился на другие части мира. 99 Следовательно, возможно, что исследования, намекающие на менее значительную связь между фторхинолонами и ИКД, имели в целом более низкое использование фторхинолонов и, следовательно, более низкие показатели устойчивых к фторхинолонам штаммов C. difficile .

Новые агенты

Исследования влияния новых противомикробных препаратов широкого спектра действия (например, цефтаролина, цефтобипрола, телаванцина и тигециклина) на микрофлору человека здоровых добровольцев были недавно рассмотрены Рашидом и его коллегами. 100 Было обнаружено, что цефтаролин, цефтобипрол и телаванцин оказывают незначительное экологическое воздействие на кишечную микробиоту после 7 дней приема антибиотиков. Более того, новых колонизирующих аэробных или анаэробных бактерий, устойчивых к этим агентам, не наблюдалось. Влияние тигециклина на микрофлору кишечника было более обширным. 101 Снижение количества энтерококков, E. coli , лактобацилл и бифидобактерий (но не влияет на Bacteroides spp.) наблюдались в микрофлоре кишечника, тогда как количество других энтеробактерий и дрожжей увеличивалось. Кроме того, у некоторых пациентов были обнаружены устойчивые к тигециклину штаммы Enterobacter cloacae и Klebsiella pneumoniae . Большинство нарушений кишечной микробиоты нормализовались к концу 31-дневного периода исследования.

В последние годы на рынок вышли три комбинации ингибиторов β-лактам / β-лактамаз: цефтазидим / авибактам, цефтолозан / тазобактам и меропенем / ваборбактам.Рашид и его коллеги 102 исследовали влияние цефтазидима / авибактама на микрофлору кишечника здоровых добровольцев и обнаружили, что он оказывает значительное экологическое воздействие на микробиоту кишечника. Количество E. coli и других энтеробактерий значительно снизилось при введении цефтазидима / авибактама, тогда как количество энтерококков увеличилось. Лактобациллы, бифидобактерии, клостридии и Bacteroides spp. значительно снизился при приеме цефтазидима / авибактама.Токсигенные штаммы C. difficile были обнаружены у 5 из 12 добровольцев в ходе исследования. Влияние цефтолозана / тазобактама и меропенема / ваборбактама на кишечную флору еще не описано в опубликованной литературе.

Пора к сбоям

Хотя обсуждаемые здесь данные фекальной микробиоты подтверждают идею о том, что даже короткие курсы антибиотиков могут вызвать значительное нарушение микробиоты кишечника, гораздо сложнее точно определить, когда это нарушение происходит.Причины этой проблемы включают вариабельность между пациентами и наше понимание того, какие изменения имеют клиническое значение, в отличие от произвольных выводов. Исследования, которые исследуют микробиом кишечника с помощью молекулярных методов, обеспечивают более полную оценку последовательных изменений в микробиоме кишечника.

Изучена микробиота фекалий 39-летнего пациента, получавшего амоксициллин / клавулановую кислоту в дозе 875/125 мг два раза в день в течение 10 дней по поводу острого синусита. 103 У пациента появился жидкий стул в течение 24 часов после терапии.Стул собирали при первом ежедневном испражнении во время антибактериальной терапии и еженедельно после этого. Образец дня 0 состоял в основном из Bacteroides spp., Clostridioides кластеров рРНК IV и XIVa и Bifidobacterium spp. Всего через 4 дня после начала терапии произошел сдвиг в составе микробиоты, который включал устранение кластера XIVa рРНК Clostridioides и Bifidobacterium spp.Кроме того, 34% последовательностей были Enterobacteriaceae, которые первоначально представляли только 2% последовательностей на 0-й день. За исключением бифидобактерий, нормализация микробиоты наблюдалась к 24-му дню. Несмотря на то, что диарея пациента не была связана с C. difficile , поскольку производство токсинов отсутствовало, было ясно, что микробиота кишечника сильно пострадала. В другом исследовании De La Cochetière и его коллеги 104 использовали молекулярные методы для анализа фекальной микробиоты шести добровольцев, получавших 5-дневный курс амоксициллина.Профили сравнивали друг с другом на основе сходства, при этом день 0 использовался в качестве стандартного эталона. У четырех добровольцев, которые предоставили ежедневные образцы стула, процент сходства снизился в среднем до 73% на третий день, в диапазоне от 62% до 82%. Более того, в то время как среднее значение на 4-й день оставалось на уровне 74%, диапазон расширился до 46–94%, что указывает на величину вариабельности между пациентами.

Хотя и реже изучается, но описаны долгосрочные эффекты антибиотиков на микробиом. 105 , 106 В одном исследовании оценивалось влияние 10-дневного курса ципрофлоксацина на микробиом в течение года, при этом образцы фекалий собирались в общей сложности шесть раз. 106 При использовании методов культивирования наблюдалось уменьшение количества грамотрицательных аэробов, что согласуется с результатами исследований, описанных выше. Однако при использовании молекулярных методов воздействие ципрофлоксацина на микробиоту происходило в течение всего периода исследования, составлявшего 12 месяцев. 106 В другом исследовании оценивали микробиом кишечника трех человек путем ежедневного отбора проб фекалий в течение 10-месячного периода у субъектов, которые получали два 5-дневных курса ципрофлоксацина с интервалом в 6 месяцев. 105 Заметное изменение в составе микробиоты наблюдалось всего через 3 дня после начала курса лечения. Из-за агрессивного отбора проб фекалий межпредметная изменчивость была выявлена ​​и отмечена как значительная. Важно отметить, что до 50% организмов, которые составляли микробиоту кишечника до воздействия, были уничтожены воздействием ципрофлоксацина.Несмотря на наличие стабильного состава микробиоты к восьмому месяцу исследования, состав микробиоты каждого субъекта был изменен по сравнению с составом, отмеченным до любого воздействия ципрофлоксацина. Авторы также отметили, что это стабильное изменение, вероятно, связано с множественными нарушениями, поскольку один субъект полностью выздоровел после первого курса лечения.

Выводы

Известно, что нарушение микробиома на раннем этапе развития оказывает долговременное воздействие далеко во взрослом возрасте и даже может повлиять на дальнейшее клиническое течение человека.Молекулярные данные, описывающие изменения фекальной микробиоты, предполагают, что, помимо изменений, происходящих после рождения и при воспалительных проявлениях желудочно-кишечных заболеваний, таких как болезнь Крона, значительные изменения, наблюдаемые при воздействии антимикробных препаратов, были единственной другой ситуацией, когда эти заметные изменения микробиоты очевидны. 107 , 108 Учитывая, что микробиом и сепсис тесно взаимосвязаны, будущие исследования должны расширить наши знания о важности гомеостатического микробиома и его терапевтического потенциала.

Несмотря на то, что противомикробные вмешательства спасают жизнь, они оказывают значительное влияние на микробиоту кишечника, что приемлемо в контексте острой фазы лечения потенциально смертельной инфекции. Было проведено множество исследований, в основном с использованием методов культивирования, чтобы лучше понять влияние конкретных противомикробных препаратов на фекальную микробиоту. Однако клинический перевод этих исследований более сложен. Пациенты часто получают несколько лечебных коктейлей, находятся в воспалительном состоянии и имеют смешанные проблемы, из-за которых трудно определить прямую связь.Молекулярные методы могут обеспечить другой уровень детализации, который отсутствует в методах, основанных на культуре. Как часть разумного управления, быстрые технологии, которые идентифицируют организмы и их прогнозируемую реакцию на лечение антибиотиками (многие из которых делают это непосредственно на образце), могут облегчить усилия по управлению. Несмотря на то, что нежелательно прекращать раннее вмешательство противомикробной терапии для пациентов с признаками и симптомами инфекции, следует включить усилия по поддержке более ранней таргетной терапии, чтобы избежать ненужного воздействия этих агентов, поскольку многие из этих агентов разрушают микробиом всего за несколько секунд. для выздоровления может потребоваться однократная доза и до нескольких недель.Подобно химиотерапии рака, таргетная противомикробная терапия должна быть оптимизирована для достижения баланса между эффективностью и токсичностью.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить Кристину Шантелл и Элизабет Вуд за их опыт и руководство при оценке этого обзора.

Финансирование

W. J. W. получил грант Vidi (

475) от Нидерландской организации научных исследований (NWO).Х.С.В. и У.Д.В. получили сертификаты Европейской академии сепсиса Марии Кюри Скледовской (MC-ITN), финансируемой программой Европейского Союза Horizon 2020.

Заявления о прозрачности

А. А. Б. в настоящее время является сотрудником группы по научным вопросам компании Accelerate Diagnostics, Inc. и получает опционы на акции.

Остальным авторам нечего декларировать.

Эта статья является частью дополнения, спонсируемого Accelerate Diagnostics Inc.

Список литературы

1

Линч

SV

,

Педерсен

О.

Микробиом кишечника человека в условиях здоровья и болезней

.

N Engl J Med

2016

;

375

:

2369

79

,2

McDonald

D

,

Ackermann

G

,

Khailova

L

et al.

Крайний дисбактериоз микробиома при критическом заболевании

.

мСфера

2016

;

4

:

e00199

16

.3

Marquet

K

,

Liesenborgs

A

,

Bergs

J

et al.

Частота и исход несоответствующих внутрибольничных эмпирических антибиотиков при тяжелой инфекции: систематический обзор и метаанализ

.

Crit Care

2015

;

19

:

63.

4

Родос

A

,

Evans

LE

,

Alhazzani

W

et al.

Кампания по выживанию при сепсисе: международные рекомендации по ведению сепсиса и септического шока: 2016

.

Intensive Care Med

2017

;

43

:

304

77

,5

Салливан

Å

,

Эдлунд

C

,

Nord

CE.

Влияние противомикробных препаратов на экологический баланс микрофлоры человека

.

Lancet Infect Dis

2001

;

1

:

101

14

.6

Ианиро

G

,

Tilg

H

,

Gasbarrini

A.

Антибиотики как глубинные модуляторы кишечной микробиоты: между добром и злом

.

Гут

2016

;

65

:

1906

15

,7

Blaser

MJ.

Использование антибиотиков и его последствия для нормального микробиома

.

Наука

2016

;

352

:

544

5

.8

Stevens

V

,

Dumyati

G

,

Fine

LS

et al.

Кумулятивное воздействие антибиотиков с течением времени и риск заражения Clostridium difficile

.

Clin Infect Dis

2011

;

53

:

42

8

,9

Buffie

CG

,

Pamer

EG.

Опосредованная микробиотой устойчивость к колонизации кишечными патогенами

.

Nat Rev Immunol

2013

;

13

:

790

801

.10

Tacconelli

E

,

De Angelis

G

,

Cataldo

MA

et al.

Использование антибиотиков и риск колонизации и заражения устойчивыми к антибиотикам бактериями: популяционное исследование больниц

.

Противомикробные агенты Chemother

2009

;

53

:

4264

9

.11

DiNubile

MJ

,

Chow

JW

,

Satishchandran

V

et al.

Обнаружение резистентной флоры кишечника в ходе двойного слепого рандомизированного клинического исследования лечения внутрибрюшных инфекций эртапенемом и пиперациллин-тазобактамом

.

Противомикробные агенты Chemother

2005

;

49

:

3217

21

.12

Баден

LR

,

Thiemke

W

,

Skolnik

A

et al.

Длительная колонизация устойчивым к ванкомицину Enterococcus faecium у пациентов длительного лечения и значение «клиренса»

.

Clin Infect Dis

2001

;

33

:

1654

60

.13

Pamer

EG.

Восстановление кишечной микробиоты для борьбы с устойчивыми к антибиотикам патогенами

.

Наука

2016

;

352

:

535

8

.14

Brandl

K

,

Plitas

G

,

Mihu

CN

et al.

Устойчивые к ванкомицину энтерококки используют вызванный антибиотиками врожденный иммунный дефицит

.

Nature

2008

;

455

:

804

7

.15

Малик

U

,

Армстронг

D

,

Ashworth

M

и др.

Связь между предшествующей антибактериальной терапией и последующим риском внебольничных инфекций: систематический обзор

.

J Antimicrob Chemother

2018

;

73

:

287

96

,16

Prescott

HC

,

Dickson

RP

,

Rogers

MAM

et al.

Тип госпитализации и последующий тяжелый сепсис

.

Am J Respir Crit Care Med

2015

;

192

:

581

8

,17

Haak

BW

,

Levi

M

,

Wiersinga

WJ.

Терапия, направленная на микробиоту, в отделении интенсивной терапии

.

Curr Opin Crit Care

2017

;

23

:

167

74

. 18

Haak

BW

,

Wiersinga

WJ.

Роль кишечной микробиоты при сепсисе

.

Ланцет Гастроэнтерол Гепатол

2017

;

2

:

135

43

.19

Maier

L

,

Pruteanu

M

,

Kuhn

M

et al.

Обширное воздействие неантибиотических препаратов на кишечные бактерии человека

.

Природа

2018

;

555

:

623

8

.20

Singer

M

,

Deutschman

CS

,

Seymour

CW

et al.

Третье международное согласованное определение сепсиса и септического шока (Sepsis-3)

.

JAMA

2016

;

315

:

801

10

.21

Lankelma

JM

,

van Vught

LA

,

Belzer

C

et al.

Критически больные пациенты демонстрируют большие межличностные различия в нарушении регуляции кишечной микробиоты: пилотное исследование

.

Intensive Care Med

2017

;

43

:

59

68

.22

Заборин

A

,

Smith

D

,

Garfield

K

et al.

Членство и поведение сообществ патогенов со сверхнизким разнообразием, присутствующих в кишечнике человека во время длительного критического заболевания

.

МБио

2014

;

5

:

e01361

14

.23

Buelow

E

,

Bello González

TDJ

,

Fuentes

S

et al.

Сравнительное профилирование кишечной микробиоты и резистома у пациентов интенсивной терапии, получающих селективную деконтаминацию пищеварительного тракта, и у здоровых субъектов

.

Микробиом

2017

;

5

:

88.

24

Крезалек

MA

,

DeFazio

J

,

Заборина

O

и др.

Сдвиг кишечного «микробиома» на «патобиом» определяет течение и исход сепсиса после хирургической травмы

.

Ударная

2016

;

45

:

475

82

.25

Ojima

M

,

Motooka

D

,

Shimizu

K

et al.

Метагеномный анализ выявляет динамические изменения микробиоты всего кишечника в острой фазе у пациентов отделения интенсивной терапии

.

Dig Dis Sci

2016

;

61

:

1628

34

.26

Hotterbeekx

A

,

Xavier

BB

,

Bielen

K

et al.

Микробиом эндотрахеальной трубки, связанный с Pseudomonas aeruginosa или Staphylococcus epidermidis

.

Sci Rep

2016

;

6

:

36507.

27

Акрами

K

,

Суини

DA.

Микробиом тяжелобольного

.

Curr Opin Crit Care

2018

;

24

:

49

54

,28

Yeh

A

,

Rogers

MB

,

Firek

B

и др.

Дисбиоз нескольких участков тела у взрослых хирургических пациентов в критическом состоянии

.

Ударная

2016

;

46

:

649

54

,29

Wischmeyer

PE

,

McDonald

D

,

Knight

R.

Роль микробиома, пробиотиков и «терапии дисбактериоза» в критических состояниях

.

Curr Opin Crit Care

2016

;

22

:

347

53

.30

Диксон

РП.

Микробиом и критическое заболевание

.

Ланцет Респир Мед

2016

;

4

:

59

72

.31

Lankelma

JM

,

Birnie

E

,

Weehuizen

TAF

et al.

Микробиота кишечника как модулятор врожденного иммунитета при мелиоидозе

.

PLoS Negl Trop Dis

2017

;

11

:

e0005548.

32

Deriu

E

,

Boxx

GM

,

He

X

et al.

Вирус гриппа поражает кишечную микробиоту и вторичную инфекцию Salmonella в кишечнике через интерфероны I типа

.

PLoS Pathog

2016

;

12

:

e

Класс противомикробных препаратов
.
Противомикробное средство
.
Воздействие на фекальную микробиоту


.

ссылку
.
уменьшение
.
прибавка
.
конюшня
. +
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка Bacteroides 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Бактероиды
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококков Bacteroides
бифидобактерий
фузобактерий
клостридий
Противомикробное средство
.
Воздействие на фекальную микробиоту


.

ссылку
.
уменьшение
.
прибавка
.
конюшня
. +
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка Bacteroides 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Бактероиды
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококки Bacteroides
бифидобактерии
фузобактерии
клоперастридии
2.

33

Winglee

K

,

Eloe-Fadrosh

E

,

Gupta

S

et al.

Аэрозоль Инфекция Mycobacterium tuberculosis вызывает быструю потерю разнообразия кишечной микробиоты

.

PLoS One

2014

;

9

:

e

.

34

Арболея

S

,

Binetti

A

,

Salazar

N

et al.

Становление и развитие кишечной микробиоты у недоношенных новорожденных

.

FEMS Microbiol Ecol

2012

;

79

:

763

72

.35

Holmes

E

,

Loo

RL

,

Stamler

J

et al.

Разнообразие метаболических фенотипов человека и его связь с диетой и артериальным давлением

.

Nature

2008

;

453

:

396

400

.36

Smith

MI

,

Yatsunenko

T

,

Manary

MJ

et al.

Микробиомы кишечника малавийских пар близнецов не согласуются с квашиоркором

.

Наука

2013

;

339

:

548

54

.37

Стефка

AT

,

Feehley

T

,

Tripathi

P

et al.

Комменсальные бактерии защищают от сенсибилизации пищевых аллергенов

.

Proc Natl Acad Sci USA

2014

;

111

:

13145

50

.38

Сяо

EY

,

McBride

SW

,

Сянь

S

и др.

Микробиота модулирует поведенческие и физиологические аномалии, связанные с нарушениями развития нервной системы

.

Cell

2013

;

155

:

1451

63

.39

Langdon

A

,

Crook

N

,

Dantas

G.

Влияние антибиотиков на микробиом в процессе разработки и альтернативные подходы к терапевтическому лечению

.

Genome Med

2016

;

8

:

39

.40

Almagor

J

,

Temkin

E

,

Benenson

I

et al.

Влияние использования антибиотиков на передачу резистентных бактерий в больницах: выводы из модели

, основанной на агентах.

PLoS One

2018

;

13

:

e01

.

41

Graffunder

EM

,

Preston

KE

,

Evans

AM

et al.

Факторы риска, связанные с организмами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра, в больнице третичного уровня

.

J Antimicrob Chemother

2005

;

56

:

139

45

.42

Александр

VN

,

Northrup

V

,

Bizzarro

MJ.

Воздействие антибиотиков в отделении интенсивной терапии новорожденных и риск некротического энтероколита

.

J Pediatr

2011

;

159

:

392

7

.43

Gibson

MK

,

Wang

B

,

Ahmadi

S

et al.

Динамика развития кишечной микробиоты недоношенных детей и антибиотикорезистома

.

Nat Microbiol

2016

;

1

:

16024.

44

Seale

JV

,

Hutchinson

RA

,

Fleming

PF

et al.

Определяет ли выбор антибиотиков при подозрении на поздний сепсис у недоношенных детей риск развития некротизирующего энтероколита? Систематический обзор

.

Early Hum Dev

2018

;

123

:

6

10

.45

Blaser

M.

Чрезмерное употребление антибиотиков: остановить уничтожение полезных бактерий

.

Природа

2011

;

476

:

393

4

.46

Vincent

J-L

,

Rello

J

,

Marshall

J

et al.

Международное исследование распространенности и исходов инфекции в отделениях интенсивной терапии

.

JAMA

2009

;

302

:

2323

9

.47

Roager

HM

,

Hansen

LBS

,

Bahl

MI

et al.

Время прохождения через толстую кишку связано с метаболизмом бактерий и обновлением слизистой оболочки кишечника

.

Nat Microbiol

2016

;

1

:

16093.

48

Цена

R

,

MacLennan

G

,

Glen

J

et al.

Избирательная деконтаминация пищеварительной системы или ротоглотки и местное применение хлоргексидина из ротоглотки для предотвращения смерти в общей интенсивной терапии: систематический обзор и сетевой метаанализ

.

BMJ

2014

;

348

:

g2197.

49

van Nood

E

,

Vrieze

A

,

Nieuwdorp

M

et al.

Дуоденальная инфузия донорских фекалий при рецидиве Clostridium difficile

.

N Engl J Med

2013

;

368

:

407

15

.50

de Smet

AMGA

,

Kluytmans

JAJW

,

Blok

HEM

et al.

Избирательная деконтаминация пищеварительного тракта и селективная деконтаминация ротоглотки и устойчивость к антибиотикам у пациентов в отделениях интенсивной терапии: открытое, групповое рандомизированное перекрестное исследование

.

Lancet Infect Dis

2011

;

11

:

372

80

.51

Wittekamp

BH

,

Plantinga

NL

,

Cooper

BS

et al.

Стратегии дезактивации и инфекции кровотока устойчивыми к антибиотикам микроорганизмами у пациентов, находящихся на ИВЛ: рандомизированное клиническое исследование

.

JAMA

2018

;

320

:

2087

98

.52

Hurley

JC.

Безопасна ли выборочная дезактивация пищеварительного тракта?

Clin Infect Dis

2015

;

60

:

1729

30

.53

Manzanares

W

,

Lemieux

M

,

Langlois

PL

et al.

Пробиотическая и синбиотическая терапия при критических состояниях: систематический обзор и метаанализ

.

Crit Care

2016

;

19

:

262.

54

Panigrahi

P

,

Parida

S

,

Nanda

NC

et al.

Рандомизированное испытание синбиотиков для профилактики сепсиса среди младенцев в сельских районах Индии

.

Природа

2017

;

548

:

407

12

.55

Moellering

RC.

Фармакокинетика ванкомицина

.

J Antimicrob Chemother

1984

;

14

Suppl D:

43

52

.56

Nord

CE

,

Brismar

B

,

Kasholm-Tengve

B

et al.

Влияние лечения пиперациллином / тазобактамом на микрофлору кишечника человека

.

J Antimicrob Chemother

1993

;

31

Suppl A:

61

5

.57

Kundrapu

S

,

Sunkesula

VCK

,

Jury

LA

et al.

Действительно ли пиперациллин / тазобактам и другие антибиотики с ингибирующей активностью в отношении Clostridium difficile снижают риск приобретения C . difficile колонизация?

BMC Infect Dis

2016

;

16

:

159

.58

Kager

L

,

Malmborg

AS

,

Nord

CE

et al.

Влияние профилактики пиперациллином на микрофлору толстой кишки у пациентов, перенесших колоректальные операции

.

Инфекция

1983

;

11

:

251

4

.59

Stiefel

U

,

Pultz

NJ

,

Helfand

MS

et al.

Повышенная чувствительность к устойчивым к ванкомицину Enterococcus кишечная колонизация сохраняется после завершения лечения антианаэробными антибиотиками у мышей

.

Инфекционный контроль Hosp Epidemiol

2004

;

25

:

373

9

.60

Патерсон

DL

,

Муто

CA

,

Ндирангу

M

et al.

Обнаружение ректальной колонизации устойчивым к ванкомицину Enterococcus среди пациентов отделения интенсивной терапии, получавших пиперациллин-тазобактам, по сравнению с пациентами, получавшими схемы антибиотиков, содержащих цефепим

.

Противомикробные агенты Chemother

2008

;

52

:

465

9

.61

Bächer

K

,

Schaeffer

M

,

Lode

H

et al.

Фармакокинетика многократных доз, безопасность и влияние цефепима на фекальную микрофлору у здоровых добровольцев

.

J Antimicrob Chemother

1992

;

30

:

365

75

.62

Kemmerich

B

,

Предупреждает

H

,

Lode

H

et al.

Фармакокинетика многократного приема цефтазидима и его влияние на фекальную флору

.

Противомикробные агенты Chemother

1983

;

24

:

333

8

.63

Knothe

H

,

Dette

GA

,

Shah

PM.

Влияние инъекционных цефалоспоринов на микрофлору желудочно-кишечного тракта: наблюдения на здоровых добровольцах и госпитализированных пациентах

.

Инфекция

1985

;

13

Suppl 1:

S129

33

.64

Flokas

ME

,

Karageorgos

SA

,

Detsis

M

et al.

Колонизация устойчивых к ванкомицину энтерококков, факторы риска и риск инфицирования среди госпитализированных педиатрических пациентов: систематический обзор и метаанализ

.

Int J Antimicrob Agents

2017

;

49

:

565

72

.65

Рис

LB

,

Hutton-Thomas

R

,

Lakticova

V

et al. β

-Лактамные антибиотики и колонизация желудочно-кишечного тракта энтерококками, устойчивыми к ванкомицину

.

J Infect Dis

2004

;

189

:

1113

18

.66

McKinnell

JA

,

Kunz

DF

,

Moser

SA

et al.

Анализ случаев колонизации устойчивых к ванкомицину энтерококков на уровне пациента и количество дней лечения антибиотиками

.

Epidemiol Infect

2016

;

144

:

1748

55

.67

King

ST

,

Barber

KE

,

Parham

JJ

et al.

Изменения в потреблении противомикробных препаратов и уровне инфицирования до и во время дефицита пиперациллина / тазобактама

.

J Glob Antimicrob Resist

2017

;

11

:

111

13

.68

Richards

DM

,

Heel

RC

,

Brogden

RN

и др.

Цефтриаксон. Обзор его антибактериальной активности, фармакологических свойств и терапевтического использования

.

Наркотики

1984

;

27

:

469

527

0,69

Веллинг

GW

,

Meijer-Severs

GJ

,

Helmus

G

et al.

Влияние цефтриаксона на анаэробную бактериальную флору и ферментативную активность бактерий в кишечном тракте

.

Инфекция

1991

;

19

:

313

16

.70

de Vries-Hospers

HG

,

Tonk

RH

,

van der Waaij

D.

Влияние цефтриаксона внутримышечно на аэробную оральную и фекальную флору 11 здоровых добровольцев

.

Scand J Infect Dis

1991

;

23

:

625

33

.71

Кавалларо

V

,

Катания

V

,

Bonaccorso

R

et al.

Влияние цефалоспоринов широкого спектра действия на микрофлору полости рта и кишечника у пациентов, перенесших колоректальные операции

.

J Chemother

1992

;

4

:

82

7

.72

Vogel

F

,

Ochs

HR

,

Wettich

K

et al.

Влияние понижающей терапии цефтриаксоном плюс лоракарбеф по сравнению с парентеральной терапией цефтриаксоном на микрофлору кишечника у пациентов с внебольничной пневмонией

.

Clin Microbiol Infect

2001

;

7

:

376

9

.73

Nilsson-Ehle

I

,

Nord

CE

,

Ursing

B.

Цефтриаксон: фармакокинетика и влияние на микрофлору кишечника у пациентов с острыми бактериальными инфекциями

.

Scand J Infect Dis

1985

;

17

:

77

82

.74

Guggenbichler

JP

,

Kofler

J

,

Allerberger

F.

Влияние цефалоспоринов третьего поколения на аэробную кишечную флору

.

Инфекция

1985

;

13

Suppl 1:

S137

9

,75

de Lastours

V

,

Goulenok

T

,

Guérin

F

et al.

Цефтриаксон способствует появлению энтеробактерий, продуцирующих AmpC, в микробиоте кишечника госпитализированных пациентов

.

евро J Clin Microbiol Infect Dis

2018

;

37

:

417

21

.76

Meletiadis

J

,

Turlej-Rogacka

A

,

Lerner

A

et al.

Повышение устойчивости к противомикробным препаратам кишечной флоры пациентов, получавших цефтриаксон

.

Противомикробные агенты Chemother

2017

;

61

:

e00473

17

.77

Baggs

J

,

Fridkin

SK

,

Pollack

LA

et al.

Оценка национальных тенденций в использовании антибиотиков в стационарах в больницах США с 2006 по 2012 год

.

JAMA Intern Med

2016

;

176

:

1639

48

,78

Wendt

C

,

Lin

D

,

von Baum

H.

Факторы риска колонизации устойчивыми к цефалоспоринам энтеробактериями третьего поколения

.

Инфекция

2005

;

33

:

327

32

.79

Lambert Zechovsky

N

,

Bingen

E

,

Aujard

Y

et al.

Влияние цефотаксима на фекальную флору у детей

.

Инфекция

1985

;

13

Suppl 1:

S140

4

.80

Crew

PE

,

Rhodes

NJ

,

O’Donnell

JN

et al.

Корреляция между потреблением антибиотиков на уровне больниц и инцидентом, возникшим в учреждении здравоохранения Инфекция Clostridium difficile

.

Am J Infect Control

2018

;

46

:

270

5

.81

Похудения

C

,

Riley

TV.

Антибиотики и внутрибольничная инфекция Clostridium difficile : обновление систематического обзора и метаанализа

.

J Antimicrob Chemother

2014

;

69

:

881

91

.82

McKinnell

JA

,

Kunz

DF

,

Chamot

E

et al.

Связь между устойчивой к ванкомицину бактериемией энтерококков и использованием цефтриаксона

.

Инфекционный контроль Hosp Epidemiol

2012

;

33

:

718

24

,83

Bergan

T

,

Nord

CE

,

Thorsteinsson

SB.

Влияние меропенема на микрофлору кишечника

.

Eur J Clin Microbiol Infect Dis

1991

;

10

:

524

7

.84

Norrby

SR

,

Rogers

JD

,

Ferber

F

et al.

Распределение радиоактивно меченного имипенема и циластатина у здоровых добровольцев

.

Противомикробные агенты Chemother

1984

;

26

:

707

14

.85

Kager

L

,

Brismar

B

,

Malmborg

AS

et al.

Концентрации имипенема в колоректальной хирургии и влияние на микрофлору толстой кишки

.

Противомикробные агенты Chemother

1989

;

33

:

204

8

.86

Pletz

MWR

,

Rau

M

,

Bulitta

J

et al.

Фармакокинетика и влияние эртапенема на микрофлору кишечника по сравнению с цефтриаксоном после многократного введения добровольцам мужского и женского пола

.

Противомикробные агенты Chemother

2004

;

48

:

3765

72

.87

Vardakas

KZ

,

Trigkidis

KK

,

Boukouvala

E

et al.

Инфекция Clostridium difficile после системного введения антибиотиков в рандомизированных контролируемых исследованиях: систематический обзор и метаанализ

.

Int J Antimicrob Agents

2016

;

48

:

1

10

.88

Коричневый

KA

,

Khanafer

N

,

Daneman

N

et al.

Мета-анализ антибиотиков и риск внебольничной инфекции Clostridium difficile

.

Противомикробные агенты Chemother

2013

;

57

:

2326

32

.89

Van Boeckel

TP

,

Gandra

S

,

Ashok

A

et al.

Мировое потребление антибиотиков с 2000 по 2010 год: анализ данных о национальных фармацевтических продажах

.

Lancet Infect Dis

2014

;

14

:

742

50

.90

Wiström

J

,

Gentry

LO

,

Palmgren

AC

et al.

Экологические последствия кратковременного лечения диареи путешественников ципрофлоксацином

.

J Antimicrob Chemother

1992

;

30

:

693

706

.91

Борцио

M

,

Салерно

F

,

Saudelli

M

et al.

Эффективность перорального ципрофлоксацина в качестве селективного кишечного деконтаминанта при циррозе печени

.

Ital J Gastroenterol Hepatol

1997

;

29

:

262

6

.92

Эдлунд

C

,

Sjöstedt

S

,

Nord

CE.

Сравнительное действие левофлоксацина и офлоксацина на нормальную микрофлору полости рта и кишечника

.

Scand J Infect Dis

1997

;

29

:

383

6

.93

Инагаки

Y

,

Накая

R

,

Chida

T

et al.

Влияние левофлоксацина, оптически активного изомера офлоксацина, на фекальную микрофлору добровольцев

.

Jpn J Antibiot

1992

;

45

:

241

52

.94

Эдлунд

C

,

Beyer

G

,

Hiemer-Bau

M

et al.

Сравнительное действие моксифлоксацина и кларитромицина на нормальную микрофлору кишечника

.

Scand J Infect Dis

2000

;

32

:

81

5

.95

de Lastours

V

,

Fantin

B.

Воздействие фторхинолонов на микробиоту человека. Сосредоточьтесь на возникновении устойчивости к антибиотикам

.

Future Microbiol

2015

;

10

:

1241

55

.96

de Lastours

V

,

Chau

F

,

Roy

C

et al.

Появление устойчивости к хинолонам в микробиоте госпитализированных пациентов, получавших или не получавших фторхинолон

.

J Antimicrob Chemother

2014

;

69

:

3393

400

.97

Николя-Шаноан

M-H

,

Bertrand

X

,

Madec

J-Y.

Escherichia coli ST131, интересная клональная группа

.

Clin Microbiol Ред.

2014

;

27

:

543

74

.98

Deshpande

A

,

Pasupuleti

V

,

Thota

P

et al.

Связанная с населением Clostridium difficile инфекция и антибиотики: метаанализ

.

J Antimicrob Chemother

2013

;

68

:

1951

61

.99

Warny

M

,

Pepin

J

,

Fang

A

et al.

Производство токсинов новым штаммом Clostridium difficile , связанное со вспышками тяжелых заболеваний в Северной Америке и Европе

.

Ланцет

2005

;

366

:

1079

84

.100

Рашид

M-U

,

Weintraub

A

,

Nord

CE.

Влияние новых антимикробных препаратов на экологический баланс микрофлоры человека

.

Анаэроб

2012

;

18

:

249

53

.101

Nord

CE

,

Sillerström

E

,

Wahlund

E.

Влияние тигециклина на нормальную микрофлору ротоглотки и кишечника

.

Противомикробные агенты Chemother

2006

;

50

:

3375

80

.102

Рашид

M-U

,

Русенборг

S

,

Panagiotidis

G

et al.

Экологическое действие цефтазидима / авибактама на нормальную кишечную микробиоту человека

.

Int J Antimicrob Agents

2015

;

46

:

60

5

.103

Янг

VB

,

Schmidt

TM.

Диарея, связанная с антибиотиками, сопровождающаяся крупномасштабными изменениями в составе фекальной микробиоты

.

J Clin Microbiol

2004

;

42

:

1203

6

.104

De La Cochetière

MF

,

Durand

T

,

Lepage

P

et al.

Устойчивость доминирующей микробиоты фекалий человека после короткого курса лечения антибиотиками

.

J Clin Microbiol

2005

;

43

:

5588

92

.105

Dethlefsen

L

,

Relman

DA.

Неполное восстановление и индивидуальные реакции микробиоты дистального отдела кишечника человека на повторяющееся воздействие антибиотиков

.

Proc Natl Acad Sci USA

2011

;

108

Дополнение 1:

4554

61

.106

Рашид

M-U

,

Заура

E

,

Buijs

MJ

et al.

Определение долгосрочного эффекта введения антибиотиков на нормальную кишечную микробиоту человека с использованием методов культивирования и пиросеквенирования

.

Clin Infect Dis

2015

;

60

Suppl 2:

S77

84

.107

Favier

CF

,

Vaughan

EE

,

De Vos

WM

et al.

Молекулярный мониторинг последовательности бактериальных сообществ у новорожденных человека

.

Appl Environ Microbiol

2002

;

68

:

219

26

.108

Seksik

P

,

Rigottier-Gois

L

,

Gramet

G

et al.

Изменения доминирующих фекальных бактериальных групп у пациентов с болезнью Крона толстой кишки

.

Гут

2003

;

52

:

237

42

.

Заметки автора

© Автор (ы) 2019.Опубликовано Oxford University Press от имени Британского общества антимикробной химиотерапии.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает некоммерческое повторное использование, распространение, и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинала. По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected]

Влияние антимикробной терапии на микробиом кишечника | Журнал антимикробной химиотерапии

Абстрактные

Микробиом кишечника теперь считается самостоятельным органом и играет важную роль в поддержании здоровья и восстановлении после тяжелой болезни.Комменсальные организмы, ответственные за структуру микробиома кишечника, ценны для защиты от болезней и выполнения различных физиологических задач. Критические заболевания и связанные с ними вмешательства пагубно влияют на микробиом. Хотя противомикробные препараты являются одним из основных и часто спасающих жизнь средств лечения пациентов с сепсисом, они также могут подготовить почву для последующего вреда из-за повреждения микробиома кишечника. Являясь вкладом во многие неспецифические признаки и симптомы сепсиса, баланс между чрезмерным использованием противомикробных препаратов и клинической потребностью в таких ситуациях часто трудно определить.Учитывая эффективность противомикробных препаратов, используемых для лечения пациентов с сепсисом, воздействие на микробиом кишечника часто бывает быстрым и длительным, и в этом случае полное выздоровление может никогда не наблюдаться. Разрастание условно-патогенных микроорганизмов вызывает серьезную озабоченность, поскольку они могут привести к инфекциям, которые становится все труднее лечить. Продолжение исследований для понимания нарушений микробиома кишечника критически больных пациентов и их результатов имеет важное значение для разработки будущих методов лечения, направленных на предотвращение повреждения или восстановление микробиома.В этом обзоре мы обсуждаем влияние противомикробных препаратов, часто используемых для лечения сепсиса, на микробиоту кишечника.

Введение

Микробиота кишечника — микробы, которые все вместе населяют кишечник человека — играет ключевую роль в защите организма от потенциально вредных веществ, таких как бактерии, токсины и антигены. 1 Взаимодействие между сепсисом и микробиотой можно рассматривать как до сих пор не полностью изученную двунаправленную взаимосвязь.Болезненное состояние сепсиса разрушительно влияет на микробиоту, но вмешательства во время клинической помощи этим тяжелобольным пациентам также являются внешними модуляторами микробиоты. 2

Быстрое назначение соответствующей противомикробной терапии пациентам с сепсисом жизненно важно и связано как с более низкой внутрибольничной, так и с 30-дневной смертностью по сравнению с несоответствующими эмпирическими антибиотиками. 3 , 4 Первоначальное лечение сепсиса критически влияет на клинический исход пациента.Схемы эмпирической терапии при критических состояниях часто состоят из нескольких противомикробных препаратов широкого спектра действия, чтобы обеспечить надлежащий охват потенциальных патогенов, вызывающих озабоченность. Однако антибиотики больше не считаются только полезными; они также могут быть потенциально вредными агентами, поскольку многочисленные исследования показали, что их использование может иметь серьезные и долгосрочные последствия для состава микробиоты. С более ранним распознаванием этиологии инфекции можно ограничить вред, наносимый микробиоте, за счет уменьшения неоправданного воздействия антимикробных препаратов. 5–7

Продолжительность антимикробной терапии была независимо связана с развитием инфекции Clostridioides ( Clostridium ) difficile (CDI). 8 , 9 Кроме того, многочисленные исследования продемонстрировали корреляцию воздействия противомикробных препаратов с воздействием на колонизацию и лекарственно-устойчивые патогены. 10–13 Например, распространение VRE после воздействия антимикробных препаратов также вызывает озабоченность, поскольку высокая бактериальная нагрузка увеличивает риск распространения через транслокацию и может впоследствии привести к инфекциям кровотока.Опосредованное антибиотиками истощение комменсальных бактерий снижает экспрессию RegIII-γ в кишечнике, который обычно действует, чтобы противостоять колонизации VRE. 14 Кроме того, эти нарушения в микробиоте могут предрасполагать пациента к повторной инфекции и сепсису. 15 , 16 Неудивительно, что методы лечения, направленные на микробиоту, разрабатываются для предотвращения или лечения сепсиса. 17 , 18 Еще неизвестно, в какой степени эти изменения микробиоты влияют на клинические исходы тех, кто страдает сепсисом.Одной из многих проблем на пути к пониманию связи между применением противомикробных препаратов и их воздействием на микробиоту у пациентов с сепсисом является различный уровень воздействия антимикробных препаратов на госпитализированные пациенты, который трудно уловить. 10–12 Спектр активности, полученная доза, путь введения, а также фармакокинетические и фармакодинамические свойства антибиотика будут определять степень его воздействия на микробиоту. 5 , 6 Кроме того, было описано, что многие другие виды лечения пациентов с сепсисом, такие как ингибиторы протонной помпы, энтеральное / парентеральное питание, противовоспалительные препараты, седативные препараты, опиоиды и катехоламины, влияют на кишечная микробиота. 18 , 19 Воздействие лекарств на микробиом остается значительно недооцененным, как продемонстрировано недавним скрининговым тестированием in vitro 1200 имеющихся на рынке лекарств, в результате которого было обнаружено 50% небактериальных противоинфекционных средств и 25% антибактериальных средств. все лекарственные препараты, нацеленные на человека, подавляют по крайней мере один комменсал кишечника. 19

Поскольку доказательства продолжают поддерживать главную роль микробиома в сепсисе, большое клиническое значение приобретают знания о взаимодействии хозяина и причинного микроорганизма, а также об экологическом воздействии антимикробных препаратов.В этом обзоре мы кратко обсуждаем влияние сепсиса и антибиотиков, используемых во время сепсиса, на состав микробиоты кишечника.

Влияние болезненного состояния сепсиса на микробиом кишечника

Сепсис определяется как опасная для жизни дисфункция органа, вызванная нерегулируемой реакцией хозяина на инфекцию. 20 Несколько исследований показали потерю разнообразия микробиома — совокупности всех геномов микробов в экосистеме — у тяжелобольных пациентов. 1 , 2 , 21–23 Было описано, что потеря разнообразия, называемая дисбактериозом, потенциально связана с неблагоприятным исходом, хотя лежащий в ее основе механизм все еще требует выяснения. 21 , 24 Одзима и др. . 25 обнаружили, что крайние значения соотношения Bacteroidetes по отношению к Firmicutes в образцах стула предсказывают смерть по сравнению с выживаемостью. 2 Кроме того, относительная численность Pseudomonas aeruginosa в микробиоте эндотрахеальных трубок позволяет прогнозировать выживаемость пациентов, при этом выжившие предпочитают филум актинобактерий, который включает бифидобактерии, обычно встречающиеся при пробиотической терапии. 26 Микробиом пациентов в отделении интенсивной терапии характеризуется потерей разнообразия, локализации и микробного богатства, а также чрезмерным ростом условно-патогенных микроорганизмов, обычно склоняющихся к одному таксону. 2 , 21 , 27 , 28 Также было замечено истощение Faecalibacterium , производящего короткоцепочечные жирные кислоты, жизненно важные для здоровья кишечника. 29 Существуют большие межличностные различия в нарушении регуляции микробиома, которых можно ожидать, поскольку тяжелобольные пациенты постоянно подвергаются широкому спектру эндогенных изменений, которые, как было показано, модулируют состав микробиоты кишечника (например,грамм. повышенное производство катехоламинов, измененный метаболизм глюкозы и нарушение моторики желудочно-кишечного тракта). 18 , 21 , 30

Трудно отделить влияние самого сепсиса на микробиоту от эффекта лечения сепсиса. Исследование сепсиса, вызванного пневмонией, на мышах, при котором мышей интраназально инокулировали грамотрицательной палочкой Burkholderia pseudomallei , показало заметное изменение бактериального состава фекалий у всех септических мышей с сильным увеличением протеобактерий и уменьшением количества актинобактерий. 31 Эти результаты согласуются с недавними сообщениями о дисбактериозе кишечника у мышей, зараженных через дыхательные пути гриппом, а также Mycobacterium tuberculosis . 32 , 33 В этих исследованиях в фекалиях не было обнаружено B. pseudomallei , influenza или M. tuberculosis . Эти исследования демонстрируют, что системная воспалительная реакция сама по себе может привести к заметным изменениям микробиоты кишечника во время сепсиса.

Неонатальный сепсис и микробиом

Недоношенные новорожденные и младенцы с низкой массой тела при рождении часто получают несколько курсов антибиотиков от таких состояний, как сепсис с отрицательным посевом или профилактика, которые вместе с их низким разнообразием микробиома могут привести к серьезным долгосрочным последствиям для здоровья (например,грамм. астма, псориаз, другие аутоиммунные заболевания и ожирение / нарушение обмена веществ), а также предрасположенность к развитию инфекционных заболеваний. 34–38 Кроме того, под давлением антибиотиков предположительно полезные комменсальные бактерии могут быть заменены патогенами МЛУ. Эти факторы представляют угрозу для квазистабильного микробиома, который развивается примерно к 3 годам. 39

Независимо от класса, общее повышение селективного давления на антибиотики связано с уменьшением бактериального разнообразия и колонизацией микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью.Исследования сообщают о 2-9-кратном увеличении риска заражения бактериями МЛУ среди пациентов, принимающих антибиотики, что также приводит к усилению выделения и, следовательно, к инфекционности. 40 Однако одни антибиотики влияют на видовое богатство больше, чем другие. 41 Помимо других факторов (например, грудного вскармливания, общего состояния здоровья), лечение меропенемом, цефотаксимом или тикарциллином / клавуланатом связано со значительным сокращением видового разнообразия. 42 , 43 Эта взаимосвязь между антибиотиками и видовым богатством в настоящее время является целью целенаправленных исследований.Исследования на недоношенных младенцах также сообщили о предполагаемой связи между конкретными потенциальными патогенами и повышенным риском некротического энтероколита (НЭК). Увеличение численности Enterobacteriaceae (переход к Proteobacteria) вместе с уменьшением количества эндогенных анаэробов и уменьшением микробного разнообразия, предшествовавшим возникновению NEC, подтверждают эти выводы. 44 Более 5 дней антимикробной терапии при подозрении на ранний сепсис связаны с повышенным риском развития НЭК и общей смертности. 42

Влияние вмешательств при сепсисе на микробиом

Наиболее пагубное воздействие на микробиом потенциально вызывается широким применением антибиотиков. 45 Проспективное многоцентровое исследование точечной распространенности (1 день), собирающее данные в 1265 отделениях интенсивной терапии по всему миру, показало, что 71% всех пациентов получали антибиотики. 46 Даже макролиды, которые иногда используются в качестве прокинетиков, несмотря на прямое противомикробное действие на микробиом, вызывают изменения во времени прохождения через кишечник, которые, как было показано, имеют сравнительно большой размер эффекта, составляющий ~ 5% наблюдаемых вариаций состава. 47 Как указано выше, помимо противомикробного лечения, существуют дополнительные эффекты неантибиотикотерапии сепсиса (или критического заболевания) на микробиом, такие как влияние ингибиторов протонной помпы и нутритивной поддержки. 17

Клиническая значимость дисбактериоза микробиома при сепсисе остается малоизученной. Однако этот патобиом кажется крайне неблагоприятным и может быть связан с иммуносупрессией, вызванной сепсисом. 17 Существует несколько стратегий для изменения микробиома во время критического заболевания, например, использование селективной дезактивации пищеварительного тракта (SDD) для предотвращения патологического разрастания. 48 , 49 Несмотря на некоторые данные о SDD, демонстрирующие снижение инфекции кровотока нижних дыхательных путей, это не нашло широкого распространения в клинической практике. 50 Частично это может быть связано с опасениями по поводу развития бактерий с множественной лекарственной устойчивостью; это необоснованно, основываясь на большинстве исследований, с оговоркой, что они в основном проводились в отделениях интенсивной терапии с низкими исходными уровнями устойчивости к противомикробным препаратам. Бюлоу и др. . 23 показали, что в небольшой когорте SDD привел к отбору только четырех генов устойчивости, и пришел к выводу, что риски, связанные с устойчивостью к антибиотикам, ограничены.Тем не менее, были данные, позволяющие предположить, что повторное заселение бактериями МЛУ может произойти при выписке из интенсивной терапии и прекращении SDD. Наконец, учитывая сложность данных о SDD, результаты часто трудно интерпретировать, и некоторые исследования показали, что SDD не связано с преимуществами, как недавно было продемонстрировано. 51 , 52

Пробиотики уже используются в качестве терапии в некоторых отделениях интенсивной терапии, потенциально снижая заболеваемость пневмонией, связанной с аппаратом искусственной вентиляции легких. 53 Недавнее рандомизированное исследование синбиотиков показало, что они могут предотвратить сепсис у новорожденных в Индии. 54 Примерно 4500 здоровых новорожденных были рандомизированы для получения 7-дневного курса плацебо или перорального синбиотического препарата ( Lactobacillus plantarum во фруктоолигосахариде, выбранных на основании доклинических данных, показывающих превосходную колонизацию кишечника). Испытание было прекращено досрочно после того, как в группе лечения было показано снижение риска первичного исхода (смерть или сепсис) на 40%.Что еще более интригует, так это одновременное уменьшение инфекций нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, что свидетельствует о более системном преимуществе модуляции микробиома кишечника.

Влияние антимикробной терапии на микробиом кишечника

Влияние широко используемых противомикробных препаратов на микробиоту кишечника обсуждается здесь, начиная с комбинации ингибиторов β-лактам / β-лактамаз, цефалоспоринов, карбапенемов и фторхинолонов. В таблице 1 представлена ​​сводка фекальных данных после введения противомикробных препаратов, обсуждаемых в этом обзоре. 55

Таблица 1.

Сводка по противомикробным препаратам и их влиянию на фекальную микробиоту a

лактобацилл

клостридии

лактобациллы

08 9025 клостридий

09 9025
.

лактобацилл

клостридии

лактобациллы

Краткое описание противомикробных препаратов и их воздействия на фекальную микробиоту a

Класс противомикробных препаратов
.
Противомикробное средство
.
Воздействие на фекальную микробиоту


.

ссылку
.
уменьшение
.
прибавка
.
конюшня
. +
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка Bacteroides 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Бактероиды
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококков Bacteroides
бифидобактерий
фузобактерий
клостридий
Противомикробное средство
.
Воздействие на фекальную микробиоту


.

ссылку
.
уменьшение
.
прибавка
.
конюшня
. +
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка Bacteroides 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Бактероиды
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококков Bacteroides
бифидобактерий
фузобактерий
клостридий

лактобацилл

клостридии

лактобациллы

08 9025 клостридий

09 9025
.

лактобацилл

клостридии

лактобациллы

т.

Пиперациллин / тазобактам — эмпирический противомикробный препарат, применяемый у госпитализированных пациентов для лечения ряда подозреваемых инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами.Добавление тазобактама, ингибитора β-лактамаз, значительно расширяет спектр исходного соединения, обеспечивая широкий охват потенциальных патогенов, вызывающих озабоченность. Норд и его коллеги 56 исследовали влияние пиперациллина / тазобактама на микробиоту человека у пациентов, получавших препарат в течение 4–8 дней для лечения внутрибрюшных инфекций. Хотя чрезмерного роста организмов, таких как C. difficile , не наблюдалось, предположительно из-за ингибирующей активности агента против организма, наблюдалось снижение количества анаэробных организмов, таких как бифидобактерии, эубактерии и лактобациллы. 56 , 57 Хотя во время лечения наблюдалось лишь незначительное снижение количества энтерококков, после прекращения лечения пиперациллином / тазобактамом концентрации энтерококков в фекалиях увеличивались до уровней, которые превышали концентрации фекалий до лечения. 56 Большую озабоченность вызвала изоляция устойчивых Enterobacter spp., Которые были обнаружены у трех пациентов в результате лечения, возможно, в результате депрессивной продукции AmpC в присутствии лекарственного давления.Поскольку данные фекальной микробиоты предполагают развитие устойчивости у Enterobacteriaceae после воздействия пиперациллина / тазобактама, это было подтверждено в рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с внутрибрюшными инфекциями, получавших пиперациллин / тазобактам или эртапенем. 11 По сравнению с пациентами, получавшими эртапенем, пациенты, получавшие пиперациллин / тазобактам, имели значительно более высокий уровень резистентных энтеробактерий, выявленных с помощью ректальных мазков. В другом исследовании оценивалось влияние одного пиперациллина на микрофлору толстой кишки у 20 пациентов, перенесших колоректальную операцию, которые лечились этим агентом в течение 2 дней профилактики. 58 Уменьшение анаэробных кокков наблюдалось, как описано в вышеупомянутых исследованиях. У двух из 20 пациентов было выделено C. difficile с наличием продукции токсина. Важно отметить, что оба пациента ранее получали антимикробную терапию. Несмотря на прием пиперациллина только в течение 2 дней, нарушения микрофлоры кишечника не возвращались к режимам до лечения в течение 4 недель. 58

Хотя пиперациллин / тазобактам не был связан с колонизацией VRE на мышиных моделях, клинические данные у пациентов в отделении интенсивной терапии показали иное. 59 , 60 В исследовании 146 пациентов с документально подтвержденными VRE-отрицательными мазками из прямой кишки до начала терапии, новые уровни колонизации VRE, наблюдаемые у пациентов, получавших цефепим, по сравнению с пациентами, получавшими пиперациллин / тазобактам, были одинаковыми, начиная от От 25% до 30%. 60 Хотя обычно считается, что пиперациллин / тазобактам не имеет сильной связи с VRE по сравнению с другими антибиотиками (например, цефалоспоринами расширенного спектра действия), исследования, оценивающие эту связь, часто классифицируют пенициллины вместе.Проблема с этим обобщением заключается в разной степени экскреции с желчью и анаэробной активности внутри класса, что в конечном итоге определяет разрушающее действие этих агентов на экологию микробиома.

Цефепим и цефтазидим

Цефепим представляет собой цефалоспорин четвертого поколения, который клинически вводят из-за его активности широкого спектра действия против грамотрицательных патогенов, включая P. aeruginosa , а также из-за его стабильности против организмов, продуцирующих AmpC.Влияние цефепима на кишечную флору изучали у 12 здоровых людей в плацебо-контролируемом исследовании для оценки воздействия агента на фекальную микрофлору. Наблюдалось снижение количества Escherichia coli и бифидобактерий в фекалиях, а также минимальное увеличение количества Bacteroides spp. и C. difficile . 61 Кроме того, после 8 дней лечения цефепимом потребовалось 20–48 дней для нормализации фекальных бактерий.

Цефтазидим — цефалоспорин третьего поколения, также обладающий грамотрицательной активностью широкого спектра, включая активность против P.aeruginosa . Влияние цефтазидима на микробиом фекалий было изучено на восьми здоровых добровольцах. Как и ожидалось, содержание Enterobacteriaceae в кишечнике было подавлено в конце курса лечения. 62 , 63 Кишечные анаэробные организмы, такие как Lactobacillus bifidus , имели небольшое снижение, а Bacteroides fragilis в целом имели минимальные колебания. Наблюдение за энтеробактериями, устойчивыми к ампициллину и цефазолину, через 2 недели после приема последней дозы было наиболее значительным влиянием цефтазидима на кишечную флору.Устойчивости к цефтазидиму не наблюдалось. 62 Подобные результаты были получены в исследовании, проведенном Knothe и его коллегами. 63

Цефалоспорины, как класс, ранее были связаны с колонизацией VRE. 64 , 65 Однако связь между отдельными антибиотиками в классе цефалоспоринов и колонизацией VRE до недавнего времени не была хорошо описана. 66 Наблюдалась конкретная связь между количеством дней терапии цефепимом / цефтазидимом на 1000 пациенто-дней и инцидентной колонизацией VRE.Однако это наблюдение не сохранилось при многомерном анализе с учетом демографических и клинических переменных. Получить клинические данные о рисках и частоте колонизации устойчивыми организмами сложно из-за множества факторов, мешающих этому. Наблюдательные изменения в частоте внутрибольничных инфекций также могут наблюдаться, когда нехватка лекарств приводит к увеличению использования другого класса противомикробных препаратов в качестве замены. 67 Показатели VRE увеличились вдвое во время национального дефицита пиперациллина / тазобактама, что привело к значительному увеличению использования цефепима в учреждении.

Цефтриаксон

Цефтриаксон — цефалоспорин третьего поколения с грамотрицательной активностью, сохраняющей псевдомонады. . Обширное проникновение этого агента через желчные пути делает его уникальным по сравнению с другими β-лактамами, а также делает его предпочтительным средством для лечения некоторых инфекций, таких как холецистит. 68 Однако считается, что это фармакологическое свойство приводит к большим нарушениям микробиоты кишечника. Влияние цефтриаксона на микробиоту кишечника изучалось у различных групп пациентов, включая здоровых добровольцев, а также пациентов с острой инфекцией. 69–72 Эти исследования показали, что Enterobacteriaceae в кишечнике либо в значительной степени подавлены, либо устранены. Хотя в большинстве этих исследований также было обнаружено снижение уровня анаэробных бактерий, они не были подавлены до уровня Enterobacteriaceae. Кроме того, разрастание Enterococcus spp. наблюдалось. Интересно, что данные Nilsson-Ehle и его коллег 73 предполагают корреляцию между желчным клиренсом цефтриаксона и влиянием на микробиоту кишечника, учитывая, что у двух пациентов с минимальным воздействием на аэробные бактерии также был самый низкий желчный клиренс.Более того, у одного пациента, у которого в фекалиях было C. difficile , продуцирующее токсин, во время и после лечения с присутствием диареи, был самый высокий желчный клиренс.

Влияние цефалоспоринов третьего поколения на фекальную флору также изучалось у детей в возрасте от 2 до 18 месяцев, получавших противомикробную терапию по поводу серьезных бактериальных инфекций. 74 Образцы стула перед обработкой выявили однородную и нормальную кишечную флору, включая Pseudomonas spp.и Candida albicans присутствуют в небольших количествах. Первая доза цефтриаксона привела к устранению чувствительных аэробных бактерий из фекалий всего за 48 часов. Кроме того, образцы показали увеличивающееся присутствие C. albicans и энтерококков до тех пор, пока снова не появилась грамотрицательная флора. Во время лечения наиболее частым изолированным грамотрицательным организмом был P. aeruginosa.

Чтобы лучше понять возникновение устойчивости, де Ластур и его коллеги 75 сравнили образцы стула пациентов, получавших цефтриаксон, с образцами стула пациентов, которые не получали цефтриаксон, и обнаружили, что около 27% пациентов, получавших цефтриаксон, имели новые энтеробактерии, продуцирующие AmpC.Хотя наблюдалось небольшое увеличение колонизации организмами БЛРС, этот показатель не отличался от такового у госпитализированных пациентов, которые не получали антибиотики, возможно, из-за риска передачи микроорганизмов БЛРС в условиях больницы, независимо от воздействия антибиотиков. Устойчивость колонизации AmpC-продуцирующими организмами была обнаружена у трех из четырех пациентов при долгосрочном наблюдении, проведенном между 3 и 6 месяцами после лечения. Корреляция между специфическими фармакокинетическими концентрациями цефтриаксона и амплификацией генов устойчивости к CTX-M также была описана ранее. fC max > 30 мг / л или f AUC 0 24 > 222 мг · ч / л было связано с повышенным риском амплификации. 76 Кроме того, продолжительность лечения> 14 дней, независимо от воздействия препарата, была связана с повышенным риском амплификации.

Увеличенный период полувыведения цефтриаксона позволяет назначать препарат один раз в день, что делает его привлекательным выбором для лечения широкого спектра стационарных и амбулаторных инфекций, но это также приводит к более широкому применению по сравнению с другими цефалоспоринами. 77 Риск, связанный с колонизацией устойчивыми грамотрицательными бациллами в результате использования цефтриаксона, описан в литературе. 75 , 76 , 78 , 79 Исследование, проведенное в одном учреждении по анализу потребления антибиотиков и ИКД, обнаружило значительную клиническую корреляцию между использованием цефтриаксона и возникновением ИКД в медицинском учреждении. 80 Подобные выводы были сделаны в результате метаанализа, проведенного с использованием 14 исследований, которые включали преимущественно обсервационные исследования случай – контроль.Этот метаанализ показал, что использование цефалоспоринов третьего поколения было связано с самым высоким риском внутрибольничной ИКД. 81 Как и другие цефалоспорины, использование цефтриаксона связано с VRE. Одно исследование показало, что использование цефтриаксона было связано с частотой инфицирования нозокомиальной VRE кровотока, в то время как другие противомикробные препараты, такие как пиперациллин / тазобактам, цефтазидим и цефепим, не демонстрировали такой корреляции. 82

Несмотря на эти данные, цефтриаксон часто воспринимается как средство снижения эскалации из стандартных эмпирических средств, таких как пиперациллин / тазобактам или цефепим.Хотя агент имеет более узкий спектр действия по сравнению с цефалоспоринами расширенного поколения или пенициллинами расширенного спектра действия, известные эффекты на микробиом кишечника, данные, идентифицирующие риск колонизации устойчивых патогенов и обширного накопления в желудочно-кишечном тракте, вызывают обеспокоенность.

Карбапенемы

Обладая надежной активностью против патогенов, продуцирующих БЛРС, карбапенемы часто используются в качестве эмпирической терапии у пациентов с анамнезом или с высоким риском развития лекарственно-устойчивого организма.Хотя изменения микрофлоры кишечника наблюдались у пациентов, получавших меропенем и имипенем, они были сочтены относительно незначительными по сравнению с изменениями, вызванными другими карбапенемами, предположительно из-за очень низких концентраций обоих агентов, наблюдаемых в фекалиях. 83–85 Эртапенем, однако, оказывает большее влияние на микрофлору кишечника и в более значительных концентрациях выделяется с фекалиями. При исследовании на здоровых добровольцах было показано, что эртапенем уменьшает количество анаэробных организмов, таких как Bacteroides spp. 86 Было также отмечено снижение E. coli и увеличение количества энтерококков, аналогичное тому, которое наблюдается при применении цефтриаксона. 86 Примечательно, что эти исследования проводились на здоровых добровольцах или пациентах, получавших короткие курсы терапии для хирургической профилактики, и поэтому продолжительность воздействия препарата и реакция хозяина, вероятно, не были сопоставимы с продолжительностью, которую испытали бы инфицированные пациенты.

Воздействие эртапенема на приобретение резистентных Enterobacteriaceae и VRE также сравнивалось с действием пиперациллина / тазобактама у пациентов, получавших лечение от внутрибрюшных инфекций. 11 Хотя это и не является статистически значимым, ректальные мазки выявили больше пациентов в группе эртапенема (6,4%), у которых развился VRE, по сравнению с группой пиперациллина / тазобактама (1,6%). Однако пациенты, получавшие эртапенем, имели более низкие показатели устойчивости к энтеробактериям.

Несмотря на менее значительные и более изменчивые изменения в фекальном микробиоме с имипенемом и меропенемом, оба агента были связаны с серьезными клиническими последствиями, касающимися риска приобретения резистентных патогенов.Tacconelli и его коллеги 10 оценили взаимосвязь между антибактериальной терапией и приобретением резистентных патогенов, особенно MRSA, VRE и устойчивых к ципрофлоксацину P. aeruginosa . Эти данные показали, что карбапенемы, в частности имипенем и меропенем, связаны с самым высоким риском развития устойчивых к антибиотикам бактерий: на каждые 1000 дней приема антибиотиков выявляется 14 новых случаев. Метаанализ рандомизированных исследований, изучающих риск ИКД, связанный с антибиотиками, показал, что карбапенемы были связаны с более высоким риском, чем цефалоспорины и даже фторхинолоны, причем последние были признаны предрасполагающими к ИКД. 87 Хотя этот вывод является уникальным для данного метаанализа, следует отметить, что при проведении анализа подгруппы, оценивающего класс карбапенемов без эртапенема, наблюдалась аналогичная встречаемость CDI. Кроме того, этот метаанализ отличался тем, что оценивались только рандомизированные исследования, тогда как другие анализы включали обсервационные исследования. 88

Фторхинолоны

Их превосходная биодоступность при пероральном приеме и высокая активность in vitro делают фторхинолоны широко применяемыми агентами при различных состояниях, включая сепсис, возникающий из мочевыводящих или дыхательных путей.Несмотря на серьезные опасения по поводу токсичности (например, разрыв сухожилия, гипогликемия, невропатия), простота перехода на пероральный эквивалент способствовала чрезмерному использованию этих агентов, так что с 2000 по 2010 год количество назначений увеличилось на 64%. 89 К сожалению, это чрезмерное использование также привело к возникновению устойчивости к фторхинолонам, что имеет негативные последствия для клинических исходов. Воздействие на фекальную микробиоту часто используемых фторхинолонов, таких как ципрофлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин, было изучено с относительно стабильными результатами. 90–94 Как и ожидалось, все эти исследования продемонстрировали значительное снижение фекальных концентраций Enterobacteriaceae, во многих из которых наблюдалась полная эрадикация при концентрациях ниже предела обнаружения. В меньшей и более изменчивой степени, в зависимости от индивидуального фторхинолона, были затронуты анаэробные бактерии (например, клостридии, бифидобактерии и Bacteroides spp.). Появление устойчивой к фторхинолонам E. coli , возможно, является одним из наиболее клинически значимых последствий применения фторхинолонов для микробиома.Несмотря на полное устранение Enterobacteriaceae, несколько исследований документально подтвердили появление этих устойчивых штаммов E. coli в результате лечения фторхинолоном. 95 Уровень устойчивости к фторхинолонам E. coli был обнаружен на уровне 15–20% в исследовании 451 госпитализированного пациента, получавшего курс фторхинолонов. 96 Ни продолжительность терапии, ни тип полученного фторхинолона не имели сильной связи с приобретением лекарственно-устойчивого E.coli . Возможно, наиболее тревожным и часто забываемым элементом из этого набора данных является 5,6% -ный уровень горизонтальной передачи резистентных штаммов пациентам, не получающим фторхинолоны, но находящимся в одной палате. 96 Более того, мутации устойчивости, нацеленные на биологические функции клетки, иногда могут приводить к снижению приспособленности для организма. Однако этого не наблюдалось ни у устойчивых к фторхинолонам E. coli , ни у более недавно проблемных штаммов фторхинолонов ST131, которые обнаруживаются не только у госпитализированных пациентов, но также колонизируют кишечник здоровых людей. 97

Связь между использованием фторхинолонов и ИКД была продемонстрирована в клинических исследованиях. 88 , 98 Однако эта связь не была столь глубокой в ​​ранее упомянутом метаанализе, в котором оценивались только рандомизированные исследования. 87 Взаимосвязь между использованием фторхинолонов и CDI, по-видимому, тесно связана со штаммом BI / NAP1 / 027, который, хотя первоначально был изолирован в Северной Америке, распространился на другие части мира. 99 Следовательно, возможно, что исследования, намекающие на менее значительную связь между фторхинолонами и ИКД, имели в целом более низкое использование фторхинолонов и, следовательно, более низкие показатели устойчивых к фторхинолонам штаммов C. difficile .

Новые агенты

Исследования влияния новых противомикробных препаратов широкого спектра действия (например, цефтаролина, цефтобипрола, телаванцина и тигециклина) на микрофлору человека здоровых добровольцев были недавно рассмотрены Рашидом и его коллегами. 100 Было обнаружено, что цефтаролин, цефтобипрол и телаванцин оказывают незначительное экологическое воздействие на кишечную микробиоту после 7 дней приема антибиотиков. Более того, новых колонизирующих аэробных или анаэробных бактерий, устойчивых к этим агентам, не наблюдалось. Влияние тигециклина на микрофлору кишечника было более обширным. 101 Снижение количества энтерококков, E. coli , лактобацилл и бифидобактерий (но не влияет на Bacteroides spp.) наблюдались в микрофлоре кишечника, тогда как количество других энтеробактерий и дрожжей увеличивалось. Кроме того, у некоторых пациентов были обнаружены устойчивые к тигециклину штаммы Enterobacter cloacae и Klebsiella pneumoniae . Большинство нарушений кишечной микробиоты нормализовались к концу 31-дневного периода исследования.

В последние годы на рынок вышли три комбинации ингибиторов β-лактам / β-лактамаз: цефтазидим / авибактам, цефтолозан / тазобактам и меропенем / ваборбактам.Рашид и его коллеги 102 исследовали влияние цефтазидима / авибактама на микрофлору кишечника здоровых добровольцев и обнаружили, что он оказывает значительное экологическое воздействие на микробиоту кишечника. Количество E. coli и других энтеробактерий значительно снизилось при введении цефтазидима / авибактама, тогда как количество энтерококков увеличилось. Лактобациллы, бифидобактерии, клостридии и Bacteroides spp. значительно снизился при приеме цефтазидима / авибактама.Токсигенные штаммы C. difficile были обнаружены у 5 из 12 добровольцев в ходе исследования. Влияние цефтолозана / тазобактама и меропенема / ваборбактама на кишечную флору еще не описано в опубликованной литературе.

Пора к сбоям

Хотя обсуждаемые здесь данные фекальной микробиоты подтверждают идею о том, что даже короткие курсы антибиотиков могут вызвать значительное нарушение микробиоты кишечника, гораздо сложнее точно определить, когда это нарушение происходит.Причины этой проблемы включают вариабельность между пациентами и наше понимание того, какие изменения имеют клиническое значение, в отличие от произвольных выводов. Исследования, которые исследуют микробиом кишечника с помощью молекулярных методов, обеспечивают более полную оценку последовательных изменений в микробиоме кишечника.

Изучена микробиота фекалий 39-летнего пациента, получавшего амоксициллин / клавулановую кислоту в дозе 875/125 мг два раза в день в течение 10 дней по поводу острого синусита. 103 У пациента появился жидкий стул в течение 24 часов после терапии.Стул собирали при первом ежедневном испражнении во время антибактериальной терапии и еженедельно после этого. Образец дня 0 состоял в основном из Bacteroides spp., Clostridioides кластеров рРНК IV и XIVa и Bifidobacterium spp. Всего через 4 дня после начала терапии произошел сдвиг в составе микробиоты, который включал устранение кластера XIVa рРНК Clostridioides и Bifidobacterium spp.Кроме того, 34% последовательностей были Enterobacteriaceae, которые первоначально представляли только 2% последовательностей на 0-й день. За исключением бифидобактерий, нормализация микробиоты наблюдалась к 24-му дню. Несмотря на то, что диарея пациента не была связана с C. difficile , поскольку производство токсинов отсутствовало, было ясно, что микробиота кишечника сильно пострадала. В другом исследовании De La Cochetière и его коллеги 104 использовали молекулярные методы для анализа фекальной микробиоты шести добровольцев, получавших 5-дневный курс амоксициллина.Профили сравнивали друг с другом на основе сходства, при этом день 0 использовался в качестве стандартного эталона. У четырех добровольцев, которые предоставили ежедневные образцы стула, процент сходства снизился в среднем до 73% на третий день, в диапазоне от 62% до 82%. Более того, в то время как среднее значение на 4-й день оставалось на уровне 74%, диапазон расширился до 46–94%, что указывает на величину вариабельности между пациентами.

Хотя и реже изучается, но описаны долгосрочные эффекты антибиотиков на микробиом. 105 , 106 В одном исследовании оценивалось влияние 10-дневного курса ципрофлоксацина на микробиом в течение года, при этом образцы фекалий собирались в общей сложности шесть раз. 106 При использовании методов культивирования наблюдалось уменьшение количества грамотрицательных аэробов, что согласуется с результатами исследований, описанных выше. Однако при использовании молекулярных методов воздействие ципрофлоксацина на микробиоту происходило в течение всего периода исследования, составлявшего 12 месяцев. 106 В другом исследовании оценивали микробиом кишечника трех человек путем ежедневного отбора проб фекалий в течение 10-месячного периода у субъектов, которые получали два 5-дневных курса ципрофлоксацина с интервалом в 6 месяцев. 105 Заметное изменение в составе микробиоты наблюдалось всего через 3 дня после начала курса лечения. Из-за агрессивного отбора проб фекалий межпредметная изменчивость была выявлена ​​и отмечена как значительная. Важно отметить, что до 50% организмов, которые составляли микробиоту кишечника до воздействия, были уничтожены воздействием ципрофлоксацина.Несмотря на наличие стабильного состава микробиоты к восьмому месяцу исследования, состав микробиоты каждого субъекта был изменен по сравнению с составом, отмеченным до любого воздействия ципрофлоксацина. Авторы также отметили, что это стабильное изменение, вероятно, связано с множественными нарушениями, поскольку один субъект полностью выздоровел после первого курса лечения.

Выводы

Известно, что нарушение микробиома на раннем этапе развития оказывает долговременное воздействие далеко во взрослом возрасте и даже может повлиять на дальнейшее клиническое течение человека.Молекулярные данные, описывающие изменения фекальной микробиоты, предполагают, что, помимо изменений, происходящих после рождения и при воспалительных проявлениях желудочно-кишечных заболеваний, таких как болезнь Крона, значительные изменения, наблюдаемые при воздействии антимикробных препаратов, были единственной другой ситуацией, когда эти заметные изменения микробиоты очевидны. 107 , 108 Учитывая, что микробиом и сепсис тесно взаимосвязаны, будущие исследования должны расширить наши знания о важности гомеостатического микробиома и его терапевтического потенциала.

Несмотря на то, что противомикробные вмешательства спасают жизнь, они оказывают значительное влияние на микробиоту кишечника, что приемлемо в контексте острой фазы лечения потенциально смертельной инфекции. Было проведено множество исследований, в основном с использованием методов культивирования, чтобы лучше понять влияние конкретных противомикробных препаратов на фекальную микробиоту. Однако клинический перевод этих исследований более сложен. Пациенты часто получают несколько лечебных коктейлей, находятся в воспалительном состоянии и имеют смешанные проблемы, из-за которых трудно определить прямую связь.Молекулярные методы могут обеспечить другой уровень детализации, который отсутствует в методах, основанных на культуре. Как часть разумного управления, быстрые технологии, которые идентифицируют организмы и их прогнозируемую реакцию на лечение антибиотиками (многие из которых делают это непосредственно на образце), могут облегчить усилия по управлению. Несмотря на то, что нежелательно прекращать раннее вмешательство противомикробной терапии для пациентов с признаками и симптомами инфекции, следует включить усилия по поддержке более ранней таргетной терапии, чтобы избежать ненужного воздействия этих агентов, поскольку многие из этих агентов разрушают микробиом всего за несколько секунд. для выздоровления может потребоваться однократная доза и до нескольких недель.Подобно химиотерапии рака, таргетная противомикробная терапия должна быть оптимизирована для достижения баланса между эффективностью и токсичностью.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить Кристину Шантелл и Элизабет Вуд за их опыт и руководство при оценке этого обзора.

Финансирование

W. J. W. получил грант Vidi (

475) от Нидерландской организации научных исследований (NWO).Х.С.В. и У.Д.В. получили сертификаты Европейской академии сепсиса Марии Кюри Скледовской (MC-ITN), финансируемой программой Европейского Союза Horizon 2020.

Заявления о прозрачности

А. А. Б. в настоящее время является сотрудником группы по научным вопросам компании Accelerate Diagnostics, Inc. и получает опционы на акции.

Остальным авторам нечего декларировать.

Эта статья является частью дополнения, спонсируемого Accelerate Diagnostics Inc.

Список литературы

1

Линч

SV

,

Педерсен

О.

Микробиом кишечника человека в условиях здоровья и болезней

.

N Engl J Med

2016

;

375

:

2369

79

,2

McDonald

D

,

Ackermann

G

,

Khailova

L

et al.

Крайний дисбактериоз микробиома при критическом заболевании

.

мСфера

2016

;

4

:

e00199

16

.3

Marquet

K

,

Liesenborgs

A

,

Bergs

J

et al.

Частота и исход несоответствующих внутрибольничных эмпирических антибиотиков при тяжелой инфекции: систематический обзор и метаанализ

.

Crit Care

2015

;

19

:

63.

4

Родос

A

,

Evans

LE

,

Alhazzani

W

et al.

Кампания по выживанию при сепсисе: международные рекомендации по ведению сепсиса и септического шока: 2016

.

Intensive Care Med

2017

;

43

:

304

77

,5

Салливан

Å

,

Эдлунд

C

,

Nord

CE.

Влияние противомикробных препаратов на экологический баланс микрофлоры человека

.

Lancet Infect Dis

2001

;

1

:

101

14

.6

Ианиро

G

,

Tilg

H

,

Gasbarrini

A.

Антибиотики как глубинные модуляторы кишечной микробиоты: между добром и злом

.

Гут

2016

;

65

:

1906

15

,7

Blaser

MJ.

Использование антибиотиков и его последствия для нормального микробиома

.

Наука

2016

;

352

:

544

5

.8

Stevens

V

,

Dumyati

G

,

Fine

LS

et al.

Кумулятивное воздействие антибиотиков с течением времени и риск заражения Clostridium difficile

.

Clin Infect Dis

2011

;

53

:

42

8

,9

Buffie

CG

,

Pamer

EG.

Опосредованная микробиотой устойчивость к колонизации кишечными патогенами

.

Nat Rev Immunol

2013

;

13

:

790

801

.10

Tacconelli

E

,

De Angelis

G

,

Cataldo

MA

et al.

Использование антибиотиков и риск колонизации и заражения устойчивыми к антибиотикам бактериями: популяционное исследование больниц

.

Противомикробные агенты Chemother

2009

;

53

:

4264

9

.11

DiNubile

MJ

,

Chow

JW

,

Satishchandran

V

et al.

Обнаружение резистентной флоры кишечника в ходе двойного слепого рандомизированного клинического исследования лечения внутрибрюшных инфекций эртапенемом и пиперациллин-тазобактамом

.

Противомикробные агенты Chemother

2005

;

49

:

3217

21

.12

Баден

LR

,

Thiemke

W

,

Skolnik

A

et al.

Длительная колонизация устойчивым к ванкомицину Enterococcus faecium у пациентов длительного лечения и значение «клиренса»

.

Clin Infect Dis

2001

;

33

:

1654

60

.13

Pamer

EG.

Восстановление кишечной микробиоты для борьбы с устойчивыми к антибиотикам патогенами

.

Наука

2016

;

352

:

535

8

.14

Brandl

K

,

Plitas

G

,

Mihu

CN

et al.

Устойчивые к ванкомицину энтерококки используют вызванный антибиотиками врожденный иммунный дефицит

.

Nature

2008

;

455

:

804

7

.15

Малик

U

,

Армстронг

D

,

Ashworth

M

и др.

Связь между предшествующей антибактериальной терапией и последующим риском внебольничных инфекций: систематический обзор

.

J Antimicrob Chemother

2018

;

73

:

287

96

,16

Prescott

HC

,

Dickson

RP

,

Rogers

MAM

et al.

Тип госпитализации и последующий тяжелый сепсис

.

Am J Respir Crit Care Med

2015

;

192

:

581

8

,17

Haak

BW

,

Levi

M

,

Wiersinga

WJ.

Терапия, направленная на микробиоту, в отделении интенсивной терапии

.

Curr Opin Crit Care

2017

;

23

:

167

74

. 18

Haak

BW

,

Wiersinga

WJ.

Роль кишечной микробиоты при сепсисе

.

Ланцет Гастроэнтерол Гепатол

2017

;

2

:

135

43

.19

Maier

L

,

Pruteanu

M

,

Kuhn

M

et al.

Обширное воздействие неантибиотических препаратов на кишечные бактерии человека

.

Природа

2018

;

555

:

623

8

.20

Singer

M

,

Deutschman

CS

,

Seymour

CW

et al.

Третье международное согласованное определение сепсиса и септического шока (Sepsis-3)

.

JAMA

2016

;

315

:

801

10

.21

Lankelma

JM

,

van Vught

LA

,

Belzer

C

et al.

Критически больные пациенты демонстрируют большие межличностные различия в нарушении регуляции кишечной микробиоты: пилотное исследование

.

Intensive Care Med

2017

;

43

:

59

68

.22

Заборин

A

,

Smith

D

,

Garfield

K

et al.

Членство и поведение сообществ патогенов со сверхнизким разнообразием, присутствующих в кишечнике человека во время длительного критического заболевания

.

МБио

2014

;

5

:

e01361

14

.23

Buelow

E

,

Bello González

TDJ

,

Fuentes

S

et al.

Сравнительное профилирование кишечной микробиоты и резистома у пациентов интенсивной терапии, получающих селективную деконтаминацию пищеварительного тракта, и у здоровых субъектов

.

Микробиом

2017

;

5

:

88.

24

Крезалек

MA

,

DeFazio

J

,

Заборина

O

и др.

Сдвиг кишечного «микробиома» на «патобиом» определяет течение и исход сепсиса после хирургической травмы

.

Ударная

2016

;

45

:

475

82

.25

Ojima

M

,

Motooka

D

,

Shimizu

K

et al.

Метагеномный анализ выявляет динамические изменения микробиоты всего кишечника в острой фазе у пациентов отделения интенсивной терапии

.

Dig Dis Sci

2016

;

61

:

1628

34

.26

Hotterbeekx

A

,

Xavier

BB

,

Bielen

K

et al.

Микробиом эндотрахеальной трубки, связанный с Pseudomonas aeruginosa или Staphylococcus epidermidis

.

Sci Rep

2016

;

6

:

36507.

27

Акрами

K

,

Суини

DA.

Микробиом тяжелобольного

.

Curr Opin Crit Care

2018

;

24

:

49

54

,28

Yeh

A

,

Rogers

MB

,

Firek

B

и др.

Дисбиоз нескольких участков тела у взрослых хирургических пациентов в критическом состоянии

.

Ударная

2016

;

46

:

649

54

,29

Wischmeyer

PE

,

McDonald

D

,

Knight

R.

Роль микробиома, пробиотиков и «терапии дисбактериоза» в критических состояниях

.

Curr Opin Crit Care

2016

;

22

:

347

53

.30

Диксон

РП.

Микробиом и критическое заболевание

.

Ланцет Респир Мед

2016

;

4

:

59

72

.31

Lankelma

JM

,

Birnie

E

,

Weehuizen

TAF

et al.

Микробиота кишечника как модулятор врожденного иммунитета при мелиоидозе

.

PLoS Negl Trop Dis

2017

;

11

:

e0005548.

32

Deriu

E

,

Boxx

GM

,

He

X

et al.

Вирус гриппа поражает кишечную микробиоту и вторичную инфекцию Salmonella в кишечнике через интерфероны I типа

.

PLoS Pathog

2016

;

12

:

e

Класс противомикробных препаратов
.
Противомикробное средство
.
Воздействие на фекальную микробиоту


.

ссылку
.
уменьшение
.
прибавка
.
конюшня
. +
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка Bacteroides 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Бактероиды
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококков Bacteroides
бифидобактерий
фузобактерий
клостридий
Противомикробное средство
.
Воздействие на фекальную микробиоту


.

ссылку
.
уменьшение
.
прибавка
.
конюшня
. +
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка Bacteroides 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Бактероиды
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококки Bacteroides
бифидобактерии
фузобактерии
клоперастридии
2.

33

Winglee

K

,

Eloe-Fadrosh

E

,

Gupta

S

et al.

Аэрозоль Инфекция Mycobacterium tuberculosis вызывает быструю потерю разнообразия кишечной микробиоты

.

PLoS One

2014

;

9

:

e

.

34

Арболея

S

,

Binetti

A

,

Salazar

N

et al.

Становление и развитие кишечной микробиоты у недоношенных новорожденных

.

FEMS Microbiol Ecol

2012

;

79

:

763

72

.35

Holmes

E

,

Loo

RL

,

Stamler

J

et al.

Разнообразие метаболических фенотипов человека и его связь с диетой и артериальным давлением

.

Nature

2008

;

453

:

396

400

.36

Smith

MI

,

Yatsunenko

T

,

Manary

MJ

et al.

Микробиомы кишечника малавийских пар близнецов не согласуются с квашиоркором

.

Наука

2013

;

339

:

548

54

.37

Стефка

AT

,

Feehley

T

,

Tripathi

P

et al.

Комменсальные бактерии защищают от сенсибилизации пищевых аллергенов

.

Proc Natl Acad Sci USA

2014

;

111

:

13145

50

.38

Сяо

EY

,

McBride

SW

,

Сянь

S

и др.

Микробиота модулирует поведенческие и физиологические аномалии, связанные с нарушениями развития нервной системы

.

Cell

2013

;

155

:

1451

63

.39

Langdon

A

,

Crook

N

,

Dantas

G.

Влияние антибиотиков на микробиом в процессе разработки и альтернативные подходы к терапевтическому лечению

.

Genome Med

2016

;

8

:

39

.40

Almagor

J

,

Temkin

E

,

Benenson

I

et al.

Влияние использования антибиотиков на передачу резистентных бактерий в больницах: выводы из модели

, основанной на агентах.

PLoS One

2018

;

13

:

e01

.

41

Graffunder

EM

,

Preston

KE

,

Evans

AM

et al.

Факторы риска, связанные с организмами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра, в больнице третичного уровня

.

J Antimicrob Chemother

2005

;

56

:

139

45

.42

Александр

VN

,

Northrup

V

,

Bizzarro

MJ.

Воздействие антибиотиков в отделении интенсивной терапии новорожденных и риск некротического энтероколита

.

J Pediatr

2011

;

159

:

392

7

.43

Gibson

MK

,

Wang

B

,

Ahmadi

S

et al.

Динамика развития кишечной микробиоты недоношенных детей и антибиотикорезистома

.

Nat Microbiol

2016

;

1

:

16024.

44

Seale

JV

,

Hutchinson

RA

,

Fleming

PF

et al.

Определяет ли выбор антибиотиков при подозрении на поздний сепсис у недоношенных детей риск развития некротизирующего энтероколита? Систематический обзор

.

Early Hum Dev

2018

;

123

:

6

10

.45

Blaser

M.

Чрезмерное употребление антибиотиков: остановить уничтожение полезных бактерий

.

Природа

2011

;

476

:

393

4

.46

Vincent

J-L

,

Rello

J

,

Marshall

J

et al.

Международное исследование распространенности и исходов инфекции в отделениях интенсивной терапии

.

JAMA

2009

;

302

:

2323

9

.47

Roager

HM

,

Hansen

LBS

,

Bahl

MI

et al.

Время прохождения через толстую кишку связано с метаболизмом бактерий и обновлением слизистой оболочки кишечника

.

Nat Microbiol

2016

;

1

:

16093.

48

Цена

R

,

MacLennan

G

,

Glen

J

et al.

Избирательная деконтаминация пищеварительной системы или ротоглотки и местное применение хлоргексидина из ротоглотки для предотвращения смерти в общей интенсивной терапии: систематический обзор и сетевой метаанализ

.

BMJ

2014

;

348

:

g2197.

49

van Nood

E

,

Vrieze

A

,

Nieuwdorp

M

et al.

Дуоденальная инфузия донорских фекалий при рецидиве Clostridium difficile

.

N Engl J Med

2013

;

368

:

407

15

.50

de Smet

AMGA

,

Kluytmans

JAJW

,

Blok

HEM

et al.

Избирательная деконтаминация пищеварительного тракта и селективная деконтаминация ротоглотки и устойчивость к антибиотикам у пациентов в отделениях интенсивной терапии: открытое, групповое рандомизированное перекрестное исследование

.

Lancet Infect Dis

2011

;

11

:

372

80

.51

Wittekamp

BH

,

Plantinga

NL

,

Cooper

BS

et al.

Стратегии дезактивации и инфекции кровотока устойчивыми к антибиотикам микроорганизмами у пациентов, находящихся на ИВЛ: рандомизированное клиническое исследование

.

JAMA

2018

;

320

:

2087

98

.52

Hurley

JC.

Безопасна ли выборочная дезактивация пищеварительного тракта?

Clin Infect Dis

2015

;

60

:

1729

30

.53

Manzanares

W

,

Lemieux

M

,

Langlois

PL

et al.

Пробиотическая и синбиотическая терапия при критических состояниях: систематический обзор и метаанализ

.

Crit Care

2016

;

19

:

262.

54

Panigrahi

P

,

Parida

S

,

Nanda

NC

et al.

Рандомизированное испытание синбиотиков для профилактики сепсиса среди младенцев в сельских районах Индии

.

Природа

2017

;

548

:

407

12

.55

Moellering

RC.

Фармакокинетика ванкомицина

.

J Antimicrob Chemother

1984

;

14

Suppl D:

43

52

.56

Nord

CE

,

Brismar

B

,

Kasholm-Tengve

B

et al.

Влияние лечения пиперациллином / тазобактамом на микрофлору кишечника человека

.

J Antimicrob Chemother

1993

;

31

Suppl A:

61

5

.57

Kundrapu

S

,

Sunkesula

VCK

,

Jury

LA

et al.

Действительно ли пиперациллин / тазобактам и другие антибиотики с ингибирующей активностью в отношении Clostridium difficile снижают риск приобретения C . difficile колонизация?

BMC Infect Dis

2016

;

16

:

159

.58

Kager

L

,

Malmborg

AS

,

Nord

CE

et al.

Влияние профилактики пиперациллином на микрофлору толстой кишки у пациентов, перенесших колоректальные операции

.

Инфекция

1983

;

11

:

251

4

.59

Stiefel

U

,

Pultz

NJ

,

Helfand

MS

et al.

Повышенная чувствительность к устойчивым к ванкомицину Enterococcus кишечная колонизация сохраняется после завершения лечения антианаэробными антибиотиками у мышей

.

Инфекционный контроль Hosp Epidemiol

2004

;

25

:

373

9

.60

Патерсон

DL

,

Муто

CA

,

Ндирангу

M

et al.

Обнаружение ректальной колонизации устойчивым к ванкомицину Enterococcus среди пациентов отделения интенсивной терапии, получавших пиперациллин-тазобактам, по сравнению с пациентами, получавшими схемы антибиотиков, содержащих цефепим

.

Противомикробные агенты Chemother

2008

;

52

:

465

9

.61

Bächer

K

,

Schaeffer

M

,

Lode

H

et al.

Фармакокинетика многократных доз, безопасность и влияние цефепима на фекальную микрофлору у здоровых добровольцев

.

J Antimicrob Chemother

1992

;

30

:

365

75

.62

Kemmerich

B

,

Предупреждает

H

,

Lode

H

et al.

Фармакокинетика многократного приема цефтазидима и его влияние на фекальную флору

.

Противомикробные агенты Chemother

1983

;

24

:

333

8

.63

Knothe

H

,

Dette

GA

,

Shah

PM.

Влияние инъекционных цефалоспоринов на микрофлору желудочно-кишечного тракта: наблюдения на здоровых добровольцах и госпитализированных пациентах

.

Инфекция

1985

;

13

Suppl 1:

S129

33

.64

Flokas

ME

,

Karageorgos

SA

,

Detsis

M

et al.

Колонизация устойчивых к ванкомицину энтерококков, факторы риска и риск инфицирования среди госпитализированных педиатрических пациентов: систематический обзор и метаанализ

.

Int J Antimicrob Agents

2017

;

49

:

565

72

.65

Рис

LB

,

Hutton-Thomas

R

,

Lakticova

V

et al. β

-Лактамные антибиотики и колонизация желудочно-кишечного тракта энтерококками, устойчивыми к ванкомицину

.

J Infect Dis

2004

;

189

:

1113

18

.66

McKinnell

JA

,

Kunz

DF

,

Moser

SA

et al.

Анализ случаев колонизации устойчивых к ванкомицину энтерококков на уровне пациента и количество дней лечения антибиотиками

.

Epidemiol Infect

2016

;

144

:

1748

55

.67

King

ST

,

Barber

KE

,

Parham

JJ

et al.

Изменения в потреблении противомикробных препаратов и уровне инфицирования до и во время дефицита пиперациллина / тазобактама

.

J Glob Antimicrob Resist

2017

;

11

:

111

13

.68

Richards

DM

,

Heel

RC

,

Brogden

RN

и др.

Цефтриаксон. Обзор его антибактериальной активности, фармакологических свойств и терапевтического использования

.

Наркотики

1984

;

27

:

469

527

0,69

Веллинг

GW

,

Meijer-Severs

GJ

,

Helmus

G

et al.

Влияние цефтриаксона на анаэробную бактериальную флору и ферментативную активность бактерий в кишечном тракте

.

Инфекция

1991

;

19

:

313

16

.70

de Vries-Hospers

HG

,

Tonk

RH

,

van der Waaij

D.

Влияние цефтриаксона внутримышечно на аэробную оральную и фекальную флору 11 здоровых добровольцев

.

Scand J Infect Dis

1991

;

23

:

625

33

.71

Кавалларо

V

,

Катания

V

,

Bonaccorso

R

et al.

Влияние цефалоспоринов широкого спектра действия на микрофлору полости рта и кишечника у пациентов, перенесших колоректальные операции

.

J Chemother

1992

;

4

:

82

7

.72

Vogel

F

,

Ochs

HR

,

Wettich

K

et al.

Влияние понижающей терапии цефтриаксоном плюс лоракарбеф по сравнению с парентеральной терапией цефтриаксоном на микрофлору кишечника у пациентов с внебольничной пневмонией

.

Clin Microbiol Infect

2001

;

7

:

376

9

.73

Nilsson-Ehle

I

,

Nord

CE

,

Ursing

B.

Цефтриаксон: фармакокинетика и влияние на микрофлору кишечника у пациентов с острыми бактериальными инфекциями

.

Scand J Infect Dis

1985

;

17

:

77

82

.74

Guggenbichler

JP

,

Kofler

J

,

Allerberger

F.

Влияние цефалоспоринов третьего поколения на аэробную кишечную флору

.

Инфекция

1985

;

13

Suppl 1:

S137

9

,75

de Lastours

V

,

Goulenok

T

,

Guérin

F

et al.

Цефтриаксон способствует появлению энтеробактерий, продуцирующих AmpC, в микробиоте кишечника госпитализированных пациентов

.

евро J Clin Microbiol Infect Dis

2018

;

37

:

417

21

.76

Meletiadis

J

,

Turlej-Rogacka

A

,

Lerner

A

et al.

Повышение устойчивости к противомикробным препаратам кишечной флоры пациентов, получавших цефтриаксон

.

Противомикробные агенты Chemother

2017

;

61

:

e00473

17

.77

Baggs

J

,

Fridkin

SK

,

Pollack

LA

et al.

Оценка национальных тенденций в использовании антибиотиков в стационарах в больницах США с 2006 по 2012 год

.

JAMA Intern Med

2016

;

176

:

1639

48

,78

Wendt

C

,

Lin

D

,

von Baum

H.

Факторы риска колонизации устойчивыми к цефалоспоринам энтеробактериями третьего поколения

.

Инфекция

2005

;

33

:

327

32

.79

Lambert Zechovsky

N

,

Bingen

E

,

Aujard

Y

et al.

Влияние цефотаксима на фекальную флору у детей

.

Инфекция

1985

;

13

Suppl 1:

S140

4

.80

Crew

PE

,

Rhodes

NJ

,

O’Donnell

JN

et al.

Корреляция между потреблением антибиотиков на уровне больниц и инцидентом, возникшим в учреждении здравоохранения Инфекция Clostridium difficile

.

Am J Infect Control

2018

;

46

:

270

5

.81

Похудения

C

,

Riley

TV.

Антибиотики и внутрибольничная инфекция Clostridium difficile : обновление систематического обзора и метаанализа

.

J Antimicrob Chemother

2014

;

69

:

881

91

.82

McKinnell

JA

,

Kunz

DF

,

Chamot

E

et al.

Связь между устойчивой к ванкомицину бактериемией энтерококков и использованием цефтриаксона

.

Инфекционный контроль Hosp Epidemiol

2012

;

33

:

718

24

,83

Bergan

T

,

Nord

CE

,

Thorsteinsson

SB.

Влияние меропенема на микрофлору кишечника

.

Eur J Clin Microbiol Infect Dis

1991

;

10

:

524

7

.84

Norrby

SR

,

Rogers

JD

,

Ferber

F

et al.

Распределение радиоактивно меченного имипенема и циластатина у здоровых добровольцев

.

Противомикробные агенты Chemother

1984

;

26

:

707

14

.85

Kager

L

,

Brismar

B

,

Malmborg

AS

et al.

Концентрации имипенема в колоректальной хирургии и влияние на микрофлору толстой кишки

.

Противомикробные агенты Chemother

1989

;

33

:

204

8

.86

Pletz

MWR

,

Rau

M

,

Bulitta

J

et al.

Фармакокинетика и влияние эртапенема на микрофлору кишечника по сравнению с цефтриаксоном после многократного введения добровольцам мужского и женского пола

.

Противомикробные агенты Chemother

2004

;

48

:

3765

72

.87

Vardakas

KZ

,

Trigkidis

KK

,

Boukouvala

E

et al.

Инфекция Clostridium difficile после системного введения антибиотиков в рандомизированных контролируемых исследованиях: систематический обзор и метаанализ

.

Int J Antimicrob Agents

2016

;

48

:

1

10

.88

Коричневый

KA

,

Khanafer

N

,

Daneman

N

et al.

Мета-анализ антибиотиков и риск внебольничной инфекции Clostridium difficile

.

Противомикробные агенты Chemother

2013

;

57

:

2326

32

.89

Van Boeckel

TP

,

Gandra

S

,

Ashok

A

et al.

Мировое потребление антибиотиков с 2000 по 2010 год: анализ данных о национальных фармацевтических продажах

.

Lancet Infect Dis

2014

;

14

:

742

50

.90

Wiström

J

,

Gentry

LO

,

Palmgren

AC

et al.

Экологические последствия кратковременного лечения диареи путешественников ципрофлоксацином

.

J Antimicrob Chemother

1992

;

30

:

693

706

.91

Борцио

M

,

Салерно

F

,

Saudelli

M

et al.

Эффективность перорального ципрофлоксацина в качестве селективного кишечного деконтаминанта при циррозе печени

.

Ital J Gastroenterol Hepatol

1997

;

29

:

262

6

.92

Эдлунд

C

,

Sjöstedt

S

,

Nord

CE.

Сравнительное действие левофлоксацина и офлоксацина на нормальную микрофлору полости рта и кишечника

.

Scand J Infect Dis

1997

;

29

:

383

6

.93

Инагаки

Y

,

Накая

R

,

Chida

T

et al.

Влияние левофлоксацина, оптически активного изомера офлоксацина, на фекальную микрофлору добровольцев

.

Jpn J Antibiot

1992

;

45

:

241

52

.94

Эдлунд

C

,

Beyer

G

,

Hiemer-Bau

M

et al.

Сравнительное действие моксифлоксацина и кларитромицина на нормальную микрофлору кишечника

.

Scand J Infect Dis

2000

;

32

:

81

5

.95

de Lastours

V

,

Fantin

B.

Воздействие фторхинолонов на микробиоту человека. Сосредоточьтесь на возникновении устойчивости к антибиотикам

.

Future Microbiol

2015

;

10

:

1241

55

.96

de Lastours

V

,

Chau

F

,

Roy

C

et al.

Появление устойчивости к хинолонам в микробиоте госпитализированных пациентов, получавших или не получавших фторхинолон

.

J Antimicrob Chemother

2014

;

69

:

3393

400

.97

Николя-Шаноан

M-H

,

Bertrand

X

,

Madec

J-Y.

Escherichia coli ST131, интересная клональная группа

.

Clin Microbiol Ред.

2014

;

27

:

543

74

.98

Deshpande

A

,

Pasupuleti

V

,

Thota

P

et al.

Связанная с населением Clostridium difficile инфекция и антибиотики: метаанализ

.

J Antimicrob Chemother

2013

;

68

:

1951

61

.99

Warny

M

,

Pepin

J

,

Fang

A

et al.

Производство токсинов новым штаммом Clostridium difficile , связанное со вспышками тяжелых заболеваний в Северной Америке и Европе

.

Ланцет

2005

;

366

:

1079

84

.100

Рашид

M-U

,

Weintraub

A

,

Nord

CE.

Влияние новых антимикробных препаратов на экологический баланс микрофлоры человека

.

Анаэроб

2012

;

18

:

249

53

.101

Nord

CE

,

Sillerström

E

,

Wahlund

E.

Влияние тигециклина на нормальную микрофлору ротоглотки и кишечника

.

Противомикробные агенты Chemother

2006

;

50

:

3375

80

.102

Рашид

M-U

,

Русенборг

S

,

Panagiotidis

G

et al.

Экологическое действие цефтазидима / авибактама на нормальную кишечную микробиоту человека

.

Int J Antimicrob Agents

2015

;

46

:

60

5

.103

Янг

VB

,

Schmidt

TM.

Диарея, связанная с антибиотиками, сопровождающаяся крупномасштабными изменениями в составе фекальной микробиоты

.

J Clin Microbiol

2004

;

42

:

1203

6

.104

De La Cochetière

MF

,

Durand

T

,

Lepage

P

et al.

Устойчивость доминирующей микробиоты фекалий человека после короткого курса лечения антибиотиками

.

J Clin Microbiol

2005

;

43

:

5588

92

.105

Dethlefsen

L

,

Relman

DA.

Неполное восстановление и индивидуальные реакции микробиоты дистального отдела кишечника человека на повторяющееся воздействие антибиотиков

.

Proc Natl Acad Sci USA

2011

;

108

Дополнение 1:

4554

61

.106

Рашид

M-U

,

Заура

E

,

Buijs

MJ

et al.

Определение долгосрочного эффекта введения антибиотиков на нормальную кишечную микробиоту человека с использованием методов культивирования и пиросеквенирования

.

Clin Infect Dis

2015

;

60

Suppl 2:

S77

84

.107

Favier

CF

,

Vaughan

EE

,

De Vos

WM

et al.

Молекулярный мониторинг последовательности бактериальных сообществ у новорожденных человека

.

Appl Environ Microbiol

2002

;

68

:

219

26

.108

Seksik

P

,

Rigottier-Gois

L

,

Gramet

G

et al.

Изменения доминирующих фекальных бактериальных групп у пациентов с болезнью Крона толстой кишки

.

Гут

2003

;

52

:

237

42

.

Заметки автора

© Автор (ы) 2019.Опубликовано Oxford University Press от имени Британского общества антимикробной химиотерапии.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает некоммерческое повторное использование, распространение, и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинала. По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected]

Влияние антимикробной терапии на микробиом кишечника | Журнал антимикробной химиотерапии

Абстрактные

Микробиом кишечника теперь считается самостоятельным органом и играет важную роль в поддержании здоровья и восстановлении после тяжелой болезни.Комменсальные организмы, ответственные за структуру микробиома кишечника, ценны для защиты от болезней и выполнения различных физиологических задач. Критические заболевания и связанные с ними вмешательства пагубно влияют на микробиом. Хотя противомикробные препараты являются одним из основных и часто спасающих жизнь средств лечения пациентов с сепсисом, они также могут подготовить почву для последующего вреда из-за повреждения микробиома кишечника. Являясь вкладом во многие неспецифические признаки и симптомы сепсиса, баланс между чрезмерным использованием противомикробных препаратов и клинической потребностью в таких ситуациях часто трудно определить.Учитывая эффективность противомикробных препаратов, используемых для лечения пациентов с сепсисом, воздействие на микробиом кишечника часто бывает быстрым и длительным, и в этом случае полное выздоровление может никогда не наблюдаться. Разрастание условно-патогенных микроорганизмов вызывает серьезную озабоченность, поскольку они могут привести к инфекциям, которые становится все труднее лечить. Продолжение исследований для понимания нарушений микробиома кишечника критически больных пациентов и их результатов имеет важное значение для разработки будущих методов лечения, направленных на предотвращение повреждения или восстановление микробиома.В этом обзоре мы обсуждаем влияние противомикробных препаратов, часто используемых для лечения сепсиса, на микробиоту кишечника.

Введение

Микробиота кишечника — микробы, которые все вместе населяют кишечник человека — играет ключевую роль в защите организма от потенциально вредных веществ, таких как бактерии, токсины и антигены. 1 Взаимодействие между сепсисом и микробиотой можно рассматривать как до сих пор не полностью изученную двунаправленную взаимосвязь.Болезненное состояние сепсиса разрушительно влияет на микробиоту, но вмешательства во время клинической помощи этим тяжелобольным пациентам также являются внешними модуляторами микробиоты. 2

Быстрое назначение соответствующей противомикробной терапии пациентам с сепсисом жизненно важно и связано как с более низкой внутрибольничной, так и с 30-дневной смертностью по сравнению с несоответствующими эмпирическими антибиотиками. 3 , 4 Первоначальное лечение сепсиса критически влияет на клинический исход пациента.Схемы эмпирической терапии при критических состояниях часто состоят из нескольких противомикробных препаратов широкого спектра действия, чтобы обеспечить надлежащий охват потенциальных патогенов, вызывающих озабоченность. Однако антибиотики больше не считаются только полезными; они также могут быть потенциально вредными агентами, поскольку многочисленные исследования показали, что их использование может иметь серьезные и долгосрочные последствия для состава микробиоты. С более ранним распознаванием этиологии инфекции можно ограничить вред, наносимый микробиоте, за счет уменьшения неоправданного воздействия антимикробных препаратов. 5–7

Продолжительность антимикробной терапии была независимо связана с развитием инфекции Clostridioides ( Clostridium ) difficile (CDI). 8 , 9 Кроме того, многочисленные исследования продемонстрировали корреляцию воздействия противомикробных препаратов с воздействием на колонизацию и лекарственно-устойчивые патогены. 10–13 Например, распространение VRE после воздействия антимикробных препаратов также вызывает озабоченность, поскольку высокая бактериальная нагрузка увеличивает риск распространения через транслокацию и может впоследствии привести к инфекциям кровотока.Опосредованное антибиотиками истощение комменсальных бактерий снижает экспрессию RegIII-γ в кишечнике, который обычно действует, чтобы противостоять колонизации VRE. 14 Кроме того, эти нарушения в микробиоте могут предрасполагать пациента к повторной инфекции и сепсису. 15 , 16 Неудивительно, что методы лечения, направленные на микробиоту, разрабатываются для предотвращения или лечения сепсиса. 17 , 18 Еще неизвестно, в какой степени эти изменения микробиоты влияют на клинические исходы тех, кто страдает сепсисом.Одной из многих проблем на пути к пониманию связи между применением противомикробных препаратов и их воздействием на микробиоту у пациентов с сепсисом является различный уровень воздействия антимикробных препаратов на госпитализированные пациенты, который трудно уловить. 10–12 Спектр активности, полученная доза, путь введения, а также фармакокинетические и фармакодинамические свойства антибиотика будут определять степень его воздействия на микробиоту. 5 , 6 Кроме того, было описано, что многие другие виды лечения пациентов с сепсисом, такие как ингибиторы протонной помпы, энтеральное / парентеральное питание, противовоспалительные препараты, седативные препараты, опиоиды и катехоламины, влияют на кишечная микробиота. 18 , 19 Воздействие лекарств на микробиом остается значительно недооцененным, как продемонстрировано недавним скрининговым тестированием in vitro 1200 имеющихся на рынке лекарств, в результате которого было обнаружено 50% небактериальных противоинфекционных средств и 25% антибактериальных средств. все лекарственные препараты, нацеленные на человека, подавляют по крайней мере один комменсал кишечника. 19

Поскольку доказательства продолжают поддерживать главную роль микробиома в сепсисе, большое клиническое значение приобретают знания о взаимодействии хозяина и причинного микроорганизма, а также об экологическом воздействии антимикробных препаратов.В этом обзоре мы кратко обсуждаем влияние сепсиса и антибиотиков, используемых во время сепсиса, на состав микробиоты кишечника.

Влияние болезненного состояния сепсиса на микробиом кишечника

Сепсис определяется как опасная для жизни дисфункция органа, вызванная нерегулируемой реакцией хозяина на инфекцию. 20 Несколько исследований показали потерю разнообразия микробиома — совокупности всех геномов микробов в экосистеме — у тяжелобольных пациентов. 1 , 2 , 21–23 Было описано, что потеря разнообразия, называемая дисбактериозом, потенциально связана с неблагоприятным исходом, хотя лежащий в ее основе механизм все еще требует выяснения. 21 , 24 Одзима и др. . 25 обнаружили, что крайние значения соотношения Bacteroidetes по отношению к Firmicutes в образцах стула предсказывают смерть по сравнению с выживаемостью. 2 Кроме того, относительная численность Pseudomonas aeruginosa в микробиоте эндотрахеальных трубок позволяет прогнозировать выживаемость пациентов, при этом выжившие предпочитают филум актинобактерий, который включает бифидобактерии, обычно встречающиеся при пробиотической терапии. 26 Микробиом пациентов в отделении интенсивной терапии характеризуется потерей разнообразия, локализации и микробного богатства, а также чрезмерным ростом условно-патогенных микроорганизмов, обычно склоняющихся к одному таксону. 2 , 21 , 27 , 28 Также было замечено истощение Faecalibacterium , производящего короткоцепочечные жирные кислоты, жизненно важные для здоровья кишечника. 29 Существуют большие межличностные различия в нарушении регуляции микробиома, которых можно ожидать, поскольку тяжелобольные пациенты постоянно подвергаются широкому спектру эндогенных изменений, которые, как было показано, модулируют состав микробиоты кишечника (например,грамм. повышенное производство катехоламинов, измененный метаболизм глюкозы и нарушение моторики желудочно-кишечного тракта). 18 , 21 , 30

Трудно отделить влияние самого сепсиса на микробиоту от эффекта лечения сепсиса. Исследование сепсиса, вызванного пневмонией, на мышах, при котором мышей интраназально инокулировали грамотрицательной палочкой Burkholderia pseudomallei , показало заметное изменение бактериального состава фекалий у всех септических мышей с сильным увеличением протеобактерий и уменьшением количества актинобактерий. 31 Эти результаты согласуются с недавними сообщениями о дисбактериозе кишечника у мышей, зараженных через дыхательные пути гриппом, а также Mycobacterium tuberculosis . 32 , 33 В этих исследованиях в фекалиях не было обнаружено B. pseudomallei , influenza или M. tuberculosis . Эти исследования демонстрируют, что системная воспалительная реакция сама по себе может привести к заметным изменениям микробиоты кишечника во время сепсиса.

Неонатальный сепсис и микробиом

Недоношенные новорожденные и младенцы с низкой массой тела при рождении часто получают несколько курсов антибиотиков от таких состояний, как сепсис с отрицательным посевом или профилактика, которые вместе с их низким разнообразием микробиома могут привести к серьезным долгосрочным последствиям для здоровья (например,грамм. астма, псориаз, другие аутоиммунные заболевания и ожирение / нарушение обмена веществ), а также предрасположенность к развитию инфекционных заболеваний. 34–38 Кроме того, под давлением антибиотиков предположительно полезные комменсальные бактерии могут быть заменены патогенами МЛУ. Эти факторы представляют угрозу для квазистабильного микробиома, который развивается примерно к 3 годам. 39

Независимо от класса, общее повышение селективного давления на антибиотики связано с уменьшением бактериального разнообразия и колонизацией микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью.Исследования сообщают о 2-9-кратном увеличении риска заражения бактериями МЛУ среди пациентов, принимающих антибиотики, что также приводит к усилению выделения и, следовательно, к инфекционности. 40 Однако одни антибиотики влияют на видовое богатство больше, чем другие. 41 Помимо других факторов (например, грудного вскармливания, общего состояния здоровья), лечение меропенемом, цефотаксимом или тикарциллином / клавуланатом связано со значительным сокращением видового разнообразия. 42 , 43 Эта взаимосвязь между антибиотиками и видовым богатством в настоящее время является целью целенаправленных исследований.Исследования на недоношенных младенцах также сообщили о предполагаемой связи между конкретными потенциальными патогенами и повышенным риском некротического энтероколита (НЭК). Увеличение численности Enterobacteriaceae (переход к Proteobacteria) вместе с уменьшением количества эндогенных анаэробов и уменьшением микробного разнообразия, предшествовавшим возникновению NEC, подтверждают эти выводы. 44 Более 5 дней антимикробной терапии при подозрении на ранний сепсис связаны с повышенным риском развития НЭК и общей смертности. 42

Влияние вмешательств при сепсисе на микробиом

Наиболее пагубное воздействие на микробиом потенциально вызывается широким применением антибиотиков. 45 Проспективное многоцентровое исследование точечной распространенности (1 день), собирающее данные в 1265 отделениях интенсивной терапии по всему миру, показало, что 71% всех пациентов получали антибиотики. 46 Даже макролиды, которые иногда используются в качестве прокинетиков, несмотря на прямое противомикробное действие на микробиом, вызывают изменения во времени прохождения через кишечник, которые, как было показано, имеют сравнительно большой размер эффекта, составляющий ~ 5% наблюдаемых вариаций состава. 47 Как указано выше, помимо противомикробного лечения, существуют дополнительные эффекты неантибиотикотерапии сепсиса (или критического заболевания) на микробиом, такие как влияние ингибиторов протонной помпы и нутритивной поддержки. 17

Клиническая значимость дисбактериоза микробиома при сепсисе остается малоизученной. Однако этот патобиом кажется крайне неблагоприятным и может быть связан с иммуносупрессией, вызванной сепсисом. 17 Существует несколько стратегий для изменения микробиома во время критического заболевания, например, использование селективной дезактивации пищеварительного тракта (SDD) для предотвращения патологического разрастания. 48 , 49 Несмотря на некоторые данные о SDD, демонстрирующие снижение инфекции кровотока нижних дыхательных путей, это не нашло широкого распространения в клинической практике. 50 Частично это может быть связано с опасениями по поводу развития бактерий с множественной лекарственной устойчивостью; это необоснованно, основываясь на большинстве исследований, с оговоркой, что они в основном проводились в отделениях интенсивной терапии с низкими исходными уровнями устойчивости к противомикробным препаратам. Бюлоу и др. . 23 показали, что в небольшой когорте SDD привел к отбору только четырех генов устойчивости, и пришел к выводу, что риски, связанные с устойчивостью к антибиотикам, ограничены.Тем не менее, были данные, позволяющие предположить, что повторное заселение бактериями МЛУ может произойти при выписке из интенсивной терапии и прекращении SDD. Наконец, учитывая сложность данных о SDD, результаты часто трудно интерпретировать, и некоторые исследования показали, что SDD не связано с преимуществами, как недавно было продемонстрировано. 51 , 52

Пробиотики уже используются в качестве терапии в некоторых отделениях интенсивной терапии, потенциально снижая заболеваемость пневмонией, связанной с аппаратом искусственной вентиляции легких. 53 Недавнее рандомизированное исследование синбиотиков показало, что они могут предотвратить сепсис у новорожденных в Индии. 54 Примерно 4500 здоровых новорожденных были рандомизированы для получения 7-дневного курса плацебо или перорального синбиотического препарата ( Lactobacillus plantarum во фруктоолигосахариде, выбранных на основании доклинических данных, показывающих превосходную колонизацию кишечника). Испытание было прекращено досрочно после того, как в группе лечения было показано снижение риска первичного исхода (смерть или сепсис) на 40%.Что еще более интригует, так это одновременное уменьшение инфекций нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, что свидетельствует о более системном преимуществе модуляции микробиома кишечника.

Влияние антимикробной терапии на микробиом кишечника

Влияние широко используемых противомикробных препаратов на микробиоту кишечника обсуждается здесь, начиная с комбинации ингибиторов β-лактам / β-лактамаз, цефалоспоринов, карбапенемов и фторхинолонов. В таблице 1 представлена ​​сводка фекальных данных после введения противомикробных препаратов, обсуждаемых в этом обзоре. 55

Таблица 1.

Сводка по противомикробным препаратам и их влиянию на фекальную микробиоту a

лактобацилл

клостридии

лактобациллы

08 9025 клостридий

09 9025
.

лактобацилл

клостридии

лактобациллы

Краткое описание противомикробных препаратов и их воздействия на фекальную микробиоту a

Класс противомикробных препаратов
.
Противомикробное средство
.
Воздействие на фекальную микробиоту


.

ссылку
.
уменьшение
.
прибавка
.
конюшня
. +
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка Bacteroides 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Бактероиды
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококков Bacteroides
бифидобактерий
фузобактерий
клостридий
Противомикробное средство
.
Воздействие на фекальную микробиоту


.

ссылку
.
уменьшение
.
прибавка
.
конюшня
. +
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка Bacteroides 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Бактероиды
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококков Bacteroides
бифидобактерий
фузобактерий
клостридий

лактобацилл

клостридии

лактобациллы

08 9025 клостридий

09 9025
.

лактобацилл

клостридии

лактобациллы

т.

Пиперациллин / тазобактам — эмпирический противомикробный препарат, применяемый у госпитализированных пациентов для лечения ряда подозреваемых инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами.Добавление тазобактама, ингибитора β-лактамаз, значительно расширяет спектр исходного соединения, обеспечивая широкий охват потенциальных патогенов, вызывающих озабоченность. Норд и его коллеги 56 исследовали влияние пиперациллина / тазобактама на микробиоту человека у пациентов, получавших препарат в течение 4–8 дней для лечения внутрибрюшных инфекций. Хотя чрезмерного роста организмов, таких как C. difficile , не наблюдалось, предположительно из-за ингибирующей активности агента против организма, наблюдалось снижение количества анаэробных организмов, таких как бифидобактерии, эубактерии и лактобациллы. 56 , 57 Хотя во время лечения наблюдалось лишь незначительное снижение количества энтерококков, после прекращения лечения пиперациллином / тазобактамом концентрации энтерококков в фекалиях увеличивались до уровней, которые превышали концентрации фекалий до лечения. 56 Большую озабоченность вызвала изоляция устойчивых Enterobacter spp., Которые были обнаружены у трех пациентов в результате лечения, возможно, в результате депрессивной продукции AmpC в присутствии лекарственного давления.Поскольку данные фекальной микробиоты предполагают развитие устойчивости у Enterobacteriaceae после воздействия пиперациллина / тазобактама, это было подтверждено в рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с внутрибрюшными инфекциями, получавших пиперациллин / тазобактам или эртапенем. 11 По сравнению с пациентами, получавшими эртапенем, пациенты, получавшие пиперациллин / тазобактам, имели значительно более высокий уровень резистентных энтеробактерий, выявленных с помощью ректальных мазков. В другом исследовании оценивалось влияние одного пиперациллина на микрофлору толстой кишки у 20 пациентов, перенесших колоректальную операцию, которые лечились этим агентом в течение 2 дней профилактики. 58 Уменьшение анаэробных кокков наблюдалось, как описано в вышеупомянутых исследованиях. У двух из 20 пациентов было выделено C. difficile с наличием продукции токсина. Важно отметить, что оба пациента ранее получали антимикробную терапию. Несмотря на прием пиперациллина только в течение 2 дней, нарушения микрофлоры кишечника не возвращались к режимам до лечения в течение 4 недель. 58

Хотя пиперациллин / тазобактам не был связан с колонизацией VRE на мышиных моделях, клинические данные у пациентов в отделении интенсивной терапии показали иное. 59 , 60 В исследовании 146 пациентов с документально подтвержденными VRE-отрицательными мазками из прямой кишки до начала терапии, новые уровни колонизации VRE, наблюдаемые у пациентов, получавших цефепим, по сравнению с пациентами, получавшими пиперациллин / тазобактам, были одинаковыми, начиная от От 25% до 30%. 60 Хотя обычно считается, что пиперациллин / тазобактам не имеет сильной связи с VRE по сравнению с другими антибиотиками (например, цефалоспоринами расширенного спектра действия), исследования, оценивающие эту связь, часто классифицируют пенициллины вместе.Проблема с этим обобщением заключается в разной степени экскреции с желчью и анаэробной активности внутри класса, что в конечном итоге определяет разрушающее действие этих агентов на экологию микробиома.

Цефепим и цефтазидим

Цефепим представляет собой цефалоспорин четвертого поколения, который клинически вводят из-за его активности широкого спектра действия против грамотрицательных патогенов, включая P. aeruginosa , а также из-за его стабильности против организмов, продуцирующих AmpC.Влияние цефепима на кишечную флору изучали у 12 здоровых людей в плацебо-контролируемом исследовании для оценки воздействия агента на фекальную микрофлору. Наблюдалось снижение количества Escherichia coli и бифидобактерий в фекалиях, а также минимальное увеличение количества Bacteroides spp. и C. difficile . 61 Кроме того, после 8 дней лечения цефепимом потребовалось 20–48 дней для нормализации фекальных бактерий.

Цефтазидим — цефалоспорин третьего поколения, также обладающий грамотрицательной активностью широкого спектра, включая активность против P.aeruginosa . Влияние цефтазидима на микробиом фекалий было изучено на восьми здоровых добровольцах. Как и ожидалось, содержание Enterobacteriaceae в кишечнике было подавлено в конце курса лечения. 62 , 63 Кишечные анаэробные организмы, такие как Lactobacillus bifidus , имели небольшое снижение, а Bacteroides fragilis в целом имели минимальные колебания. Наблюдение за энтеробактериями, устойчивыми к ампициллину и цефазолину, через 2 недели после приема последней дозы было наиболее значительным влиянием цефтазидима на кишечную флору.Устойчивости к цефтазидиму не наблюдалось. 62 Подобные результаты были получены в исследовании, проведенном Knothe и его коллегами. 63

Цефалоспорины, как класс, ранее были связаны с колонизацией VRE. 64 , 65 Однако связь между отдельными антибиотиками в классе цефалоспоринов и колонизацией VRE до недавнего времени не была хорошо описана. 66 Наблюдалась конкретная связь между количеством дней терапии цефепимом / цефтазидимом на 1000 пациенто-дней и инцидентной колонизацией VRE.Однако это наблюдение не сохранилось при многомерном анализе с учетом демографических и клинических переменных. Получить клинические данные о рисках и частоте колонизации устойчивыми организмами сложно из-за множества факторов, мешающих этому. Наблюдательные изменения в частоте внутрибольничных инфекций также могут наблюдаться, когда нехватка лекарств приводит к увеличению использования другого класса противомикробных препаратов в качестве замены. 67 Показатели VRE увеличились вдвое во время национального дефицита пиперациллина / тазобактама, что привело к значительному увеличению использования цефепима в учреждении.

Цефтриаксон

Цефтриаксон — цефалоспорин третьего поколения с грамотрицательной активностью, сохраняющей псевдомонады. . Обширное проникновение этого агента через желчные пути делает его уникальным по сравнению с другими β-лактамами, а также делает его предпочтительным средством для лечения некоторых инфекций, таких как холецистит. 68 Однако считается, что это фармакологическое свойство приводит к большим нарушениям микробиоты кишечника. Влияние цефтриаксона на микробиоту кишечника изучалось у различных групп пациентов, включая здоровых добровольцев, а также пациентов с острой инфекцией. 69–72 Эти исследования показали, что Enterobacteriaceae в кишечнике либо в значительной степени подавлены, либо устранены. Хотя в большинстве этих исследований также было обнаружено снижение уровня анаэробных бактерий, они не были подавлены до уровня Enterobacteriaceae. Кроме того, разрастание Enterococcus spp. наблюдалось. Интересно, что данные Nilsson-Ehle и его коллег 73 предполагают корреляцию между желчным клиренсом цефтриаксона и влиянием на микробиоту кишечника, учитывая, что у двух пациентов с минимальным воздействием на аэробные бактерии также был самый низкий желчный клиренс.Более того, у одного пациента, у которого в фекалиях было C. difficile , продуцирующее токсин, во время и после лечения с присутствием диареи, был самый высокий желчный клиренс.

Влияние цефалоспоринов третьего поколения на фекальную флору также изучалось у детей в возрасте от 2 до 18 месяцев, получавших противомикробную терапию по поводу серьезных бактериальных инфекций. 74 Образцы стула перед обработкой выявили однородную и нормальную кишечную флору, включая Pseudomonas spp.и Candida albicans присутствуют в небольших количествах. Первая доза цефтриаксона привела к устранению чувствительных аэробных бактерий из фекалий всего за 48 часов. Кроме того, образцы показали увеличивающееся присутствие C. albicans и энтерококков до тех пор, пока снова не появилась грамотрицательная флора. Во время лечения наиболее частым изолированным грамотрицательным организмом был P. aeruginosa.

Чтобы лучше понять возникновение устойчивости, де Ластур и его коллеги 75 сравнили образцы стула пациентов, получавших цефтриаксон, с образцами стула пациентов, которые не получали цефтриаксон, и обнаружили, что около 27% пациентов, получавших цефтриаксон, имели новые энтеробактерии, продуцирующие AmpC.Хотя наблюдалось небольшое увеличение колонизации организмами БЛРС, этот показатель не отличался от такового у госпитализированных пациентов, которые не получали антибиотики, возможно, из-за риска передачи микроорганизмов БЛРС в условиях больницы, независимо от воздействия антибиотиков. Устойчивость колонизации AmpC-продуцирующими организмами была обнаружена у трех из четырех пациентов при долгосрочном наблюдении, проведенном между 3 и 6 месяцами после лечения. Корреляция между специфическими фармакокинетическими концентрациями цефтриаксона и амплификацией генов устойчивости к CTX-M также была описана ранее. fC max > 30 мг / л или f AUC 0 24 > 222 мг · ч / л было связано с повышенным риском амплификации. 76 Кроме того, продолжительность лечения> 14 дней, независимо от воздействия препарата, была связана с повышенным риском амплификации.

Увеличенный период полувыведения цефтриаксона позволяет назначать препарат один раз в день, что делает его привлекательным выбором для лечения широкого спектра стационарных и амбулаторных инфекций, но это также приводит к более широкому применению по сравнению с другими цефалоспоринами. 77 Риск, связанный с колонизацией устойчивыми грамотрицательными бациллами в результате использования цефтриаксона, описан в литературе. 75 , 76 , 78 , 79 Исследование, проведенное в одном учреждении по анализу потребления антибиотиков и ИКД, обнаружило значительную клиническую корреляцию между использованием цефтриаксона и возникновением ИКД в медицинском учреждении. 80 Подобные выводы были сделаны в результате метаанализа, проведенного с использованием 14 исследований, которые включали преимущественно обсервационные исследования случай – контроль.Этот метаанализ показал, что использование цефалоспоринов третьего поколения было связано с самым высоким риском внутрибольничной ИКД. 81 Как и другие цефалоспорины, использование цефтриаксона связано с VRE. Одно исследование показало, что использование цефтриаксона было связано с частотой инфицирования нозокомиальной VRE кровотока, в то время как другие противомикробные препараты, такие как пиперациллин / тазобактам, цефтазидим и цефепим, не демонстрировали такой корреляции. 82

Несмотря на эти данные, цефтриаксон часто воспринимается как средство снижения эскалации из стандартных эмпирических средств, таких как пиперациллин / тазобактам или цефепим.Хотя агент имеет более узкий спектр действия по сравнению с цефалоспоринами расширенного поколения или пенициллинами расширенного спектра действия, известные эффекты на микробиом кишечника, данные, идентифицирующие риск колонизации устойчивых патогенов и обширного накопления в желудочно-кишечном тракте, вызывают обеспокоенность.

Карбапенемы

Обладая надежной активностью против патогенов, продуцирующих БЛРС, карбапенемы часто используются в качестве эмпирической терапии у пациентов с анамнезом или с высоким риском развития лекарственно-устойчивого организма.Хотя изменения микрофлоры кишечника наблюдались у пациентов, получавших меропенем и имипенем, они были сочтены относительно незначительными по сравнению с изменениями, вызванными другими карбапенемами, предположительно из-за очень низких концентраций обоих агентов, наблюдаемых в фекалиях. 83–85 Эртапенем, однако, оказывает большее влияние на микрофлору кишечника и в более значительных концентрациях выделяется с фекалиями. При исследовании на здоровых добровольцах было показано, что эртапенем уменьшает количество анаэробных организмов, таких как Bacteroides spp. 86 Было также отмечено снижение E. coli и увеличение количества энтерококков, аналогичное тому, которое наблюдается при применении цефтриаксона. 86 Примечательно, что эти исследования проводились на здоровых добровольцах или пациентах, получавших короткие курсы терапии для хирургической профилактики, и поэтому продолжительность воздействия препарата и реакция хозяина, вероятно, не были сопоставимы с продолжительностью, которую испытали бы инфицированные пациенты.

Воздействие эртапенема на приобретение резистентных Enterobacteriaceae и VRE также сравнивалось с действием пиперациллина / тазобактама у пациентов, получавших лечение от внутрибрюшных инфекций. 11 Хотя это и не является статистически значимым, ректальные мазки выявили больше пациентов в группе эртапенема (6,4%), у которых развился VRE, по сравнению с группой пиперациллина / тазобактама (1,6%). Однако пациенты, получавшие эртапенем, имели более низкие показатели устойчивости к энтеробактериям.

Несмотря на менее значительные и более изменчивые изменения в фекальном микробиоме с имипенемом и меропенемом, оба агента были связаны с серьезными клиническими последствиями, касающимися риска приобретения резистентных патогенов.Tacconelli и его коллеги 10 оценили взаимосвязь между антибактериальной терапией и приобретением резистентных патогенов, особенно MRSA, VRE и устойчивых к ципрофлоксацину P. aeruginosa . Эти данные показали, что карбапенемы, в частности имипенем и меропенем, связаны с самым высоким риском развития устойчивых к антибиотикам бактерий: на каждые 1000 дней приема антибиотиков выявляется 14 новых случаев. Метаанализ рандомизированных исследований, изучающих риск ИКД, связанный с антибиотиками, показал, что карбапенемы были связаны с более высоким риском, чем цефалоспорины и даже фторхинолоны, причем последние были признаны предрасполагающими к ИКД. 87 Хотя этот вывод является уникальным для данного метаанализа, следует отметить, что при проведении анализа подгруппы, оценивающего класс карбапенемов без эртапенема, наблюдалась аналогичная встречаемость CDI. Кроме того, этот метаанализ отличался тем, что оценивались только рандомизированные исследования, тогда как другие анализы включали обсервационные исследования. 88

Фторхинолоны

Их превосходная биодоступность при пероральном приеме и высокая активность in vitro делают фторхинолоны широко применяемыми агентами при различных состояниях, включая сепсис, возникающий из мочевыводящих или дыхательных путей.Несмотря на серьезные опасения по поводу токсичности (например, разрыв сухожилия, гипогликемия, невропатия), простота перехода на пероральный эквивалент способствовала чрезмерному использованию этих агентов, так что с 2000 по 2010 год количество назначений увеличилось на 64%. 89 К сожалению, это чрезмерное использование также привело к возникновению устойчивости к фторхинолонам, что имеет негативные последствия для клинических исходов. Воздействие на фекальную микробиоту часто используемых фторхинолонов, таких как ципрофлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин, было изучено с относительно стабильными результатами. 90–94 Как и ожидалось, все эти исследования продемонстрировали значительное снижение фекальных концентраций Enterobacteriaceae, во многих из которых наблюдалась полная эрадикация при концентрациях ниже предела обнаружения. В меньшей и более изменчивой степени, в зависимости от индивидуального фторхинолона, были затронуты анаэробные бактерии (например, клостридии, бифидобактерии и Bacteroides spp.). Появление устойчивой к фторхинолонам E. coli , возможно, является одним из наиболее клинически значимых последствий применения фторхинолонов для микробиома.Несмотря на полное устранение Enterobacteriaceae, несколько исследований документально подтвердили появление этих устойчивых штаммов E. coli в результате лечения фторхинолоном. 95 Уровень устойчивости к фторхинолонам E. coli был обнаружен на уровне 15–20% в исследовании 451 госпитализированного пациента, получавшего курс фторхинолонов. 96 Ни продолжительность терапии, ни тип полученного фторхинолона не имели сильной связи с приобретением лекарственно-устойчивого E.coli . Возможно, наиболее тревожным и часто забываемым элементом из этого набора данных является 5,6% -ный уровень горизонтальной передачи резистентных штаммов пациентам, не получающим фторхинолоны, но находящимся в одной палате. 96 Более того, мутации устойчивости, нацеленные на биологические функции клетки, иногда могут приводить к снижению приспособленности для организма. Однако этого не наблюдалось ни у устойчивых к фторхинолонам E. coli , ни у более недавно проблемных штаммов фторхинолонов ST131, которые обнаруживаются не только у госпитализированных пациентов, но также колонизируют кишечник здоровых людей. 97

Связь между использованием фторхинолонов и ИКД была продемонстрирована в клинических исследованиях. 88 , 98 Однако эта связь не была столь глубокой в ​​ранее упомянутом метаанализе, в котором оценивались только рандомизированные исследования. 87 Взаимосвязь между использованием фторхинолонов и CDI, по-видимому, тесно связана со штаммом BI / NAP1 / 027, который, хотя первоначально был изолирован в Северной Америке, распространился на другие части мира. 99 Следовательно, возможно, что исследования, намекающие на менее значительную связь между фторхинолонами и ИКД, имели в целом более низкое использование фторхинолонов и, следовательно, более низкие показатели устойчивых к фторхинолонам штаммов C. difficile .

Новые агенты

Исследования влияния новых противомикробных препаратов широкого спектра действия (например, цефтаролина, цефтобипрола, телаванцина и тигециклина) на микрофлору человека здоровых добровольцев были недавно рассмотрены Рашидом и его коллегами. 100 Было обнаружено, что цефтаролин, цефтобипрол и телаванцин оказывают незначительное экологическое воздействие на кишечную микробиоту после 7 дней приема антибиотиков. Более того, новых колонизирующих аэробных или анаэробных бактерий, устойчивых к этим агентам, не наблюдалось. Влияние тигециклина на микрофлору кишечника было более обширным. 101 Снижение количества энтерококков, E. coli , лактобацилл и бифидобактерий (но не влияет на Bacteroides spp.) наблюдались в микрофлоре кишечника, тогда как количество других энтеробактерий и дрожжей увеличивалось. Кроме того, у некоторых пациентов были обнаружены устойчивые к тигециклину штаммы Enterobacter cloacae и Klebsiella pneumoniae . Большинство нарушений кишечной микробиоты нормализовались к концу 31-дневного периода исследования.

В последние годы на рынок вышли три комбинации ингибиторов β-лактам / β-лактамаз: цефтазидим / авибактам, цефтолозан / тазобактам и меропенем / ваборбактам.Рашид и его коллеги 102 исследовали влияние цефтазидима / авибактама на микрофлору кишечника здоровых добровольцев и обнаружили, что он оказывает значительное экологическое воздействие на микробиоту кишечника. Количество E. coli и других энтеробактерий значительно снизилось при введении цефтазидима / авибактама, тогда как количество энтерококков увеличилось. Лактобациллы, бифидобактерии, клостридии и Bacteroides spp. значительно снизился при приеме цефтазидима / авибактама.Токсигенные штаммы C. difficile были обнаружены у 5 из 12 добровольцев в ходе исследования. Влияние цефтолозана / тазобактама и меропенема / ваборбактама на кишечную флору еще не описано в опубликованной литературе.

Пора к сбоям

Хотя обсуждаемые здесь данные фекальной микробиоты подтверждают идею о том, что даже короткие курсы антибиотиков могут вызвать значительное нарушение микробиоты кишечника, гораздо сложнее точно определить, когда это нарушение происходит.Причины этой проблемы включают вариабельность между пациентами и наше понимание того, какие изменения имеют клиническое значение, в отличие от произвольных выводов. Исследования, которые исследуют микробиом кишечника с помощью молекулярных методов, обеспечивают более полную оценку последовательных изменений в микробиоме кишечника.

Изучена микробиота фекалий 39-летнего пациента, получавшего амоксициллин / клавулановую кислоту в дозе 875/125 мг два раза в день в течение 10 дней по поводу острого синусита. 103 У пациента появился жидкий стул в течение 24 часов после терапии.Стул собирали при первом ежедневном испражнении во время антибактериальной терапии и еженедельно после этого. Образец дня 0 состоял в основном из Bacteroides spp., Clostridioides кластеров рРНК IV и XIVa и Bifidobacterium spp. Всего через 4 дня после начала терапии произошел сдвиг в составе микробиоты, который включал устранение кластера XIVa рРНК Clostridioides и Bifidobacterium spp.Кроме того, 34% последовательностей были Enterobacteriaceae, которые первоначально представляли только 2% последовательностей на 0-й день. За исключением бифидобактерий, нормализация микробиоты наблюдалась к 24-му дню. Несмотря на то, что диарея пациента не была связана с C. difficile , поскольку производство токсинов отсутствовало, было ясно, что микробиота кишечника сильно пострадала. В другом исследовании De La Cochetière и его коллеги 104 использовали молекулярные методы для анализа фекальной микробиоты шести добровольцев, получавших 5-дневный курс амоксициллина.Профили сравнивали друг с другом на основе сходства, при этом день 0 использовался в качестве стандартного эталона. У четырех добровольцев, которые предоставили ежедневные образцы стула, процент сходства снизился в среднем до 73% на третий день, в диапазоне от 62% до 82%. Более того, в то время как среднее значение на 4-й день оставалось на уровне 74%, диапазон расширился до 46–94%, что указывает на величину вариабельности между пациентами.

Хотя и реже изучается, но описаны долгосрочные эффекты антибиотиков на микробиом. 105 , 106 В одном исследовании оценивалось влияние 10-дневного курса ципрофлоксацина на микробиом в течение года, при этом образцы фекалий собирались в общей сложности шесть раз. 106 При использовании методов культивирования наблюдалось уменьшение количества грамотрицательных аэробов, что согласуется с результатами исследований, описанных выше. Однако при использовании молекулярных методов воздействие ципрофлоксацина на микробиоту происходило в течение всего периода исследования, составлявшего 12 месяцев. 106 В другом исследовании оценивали микробиом кишечника трех человек путем ежедневного отбора проб фекалий в течение 10-месячного периода у субъектов, которые получали два 5-дневных курса ципрофлоксацина с интервалом в 6 месяцев. 105 Заметное изменение в составе микробиоты наблюдалось всего через 3 дня после начала курса лечения. Из-за агрессивного отбора проб фекалий межпредметная изменчивость была выявлена ​​и отмечена как значительная. Важно отметить, что до 50% организмов, которые составляли микробиоту кишечника до воздействия, были уничтожены воздействием ципрофлоксацина.Несмотря на наличие стабильного состава микробиоты к восьмому месяцу исследования, состав микробиоты каждого субъекта был изменен по сравнению с составом, отмеченным до любого воздействия ципрофлоксацина. Авторы также отметили, что это стабильное изменение, вероятно, связано с множественными нарушениями, поскольку один субъект полностью выздоровел после первого курса лечения.

Выводы

Известно, что нарушение микробиома на раннем этапе развития оказывает долговременное воздействие далеко во взрослом возрасте и даже может повлиять на дальнейшее клиническое течение человека.Молекулярные данные, описывающие изменения фекальной микробиоты, предполагают, что, помимо изменений, происходящих после рождения и при воспалительных проявлениях желудочно-кишечных заболеваний, таких как болезнь Крона, значительные изменения, наблюдаемые при воздействии антимикробных препаратов, были единственной другой ситуацией, когда эти заметные изменения микробиоты очевидны. 107 , 108 Учитывая, что микробиом и сепсис тесно взаимосвязаны, будущие исследования должны расширить наши знания о важности гомеостатического микробиома и его терапевтического потенциала.

Несмотря на то, что противомикробные вмешательства спасают жизнь, они оказывают значительное влияние на микробиоту кишечника, что приемлемо в контексте острой фазы лечения потенциально смертельной инфекции. Было проведено множество исследований, в основном с использованием методов культивирования, чтобы лучше понять влияние конкретных противомикробных препаратов на фекальную микробиоту. Однако клинический перевод этих исследований более сложен. Пациенты часто получают несколько лечебных коктейлей, находятся в воспалительном состоянии и имеют смешанные проблемы, из-за которых трудно определить прямую связь.Молекулярные методы могут обеспечить другой уровень детализации, который отсутствует в методах, основанных на культуре. Как часть разумного управления, быстрые технологии, которые идентифицируют организмы и их прогнозируемую реакцию на лечение антибиотиками (многие из которых делают это непосредственно на образце), могут облегчить усилия по управлению. Несмотря на то, что нежелательно прекращать раннее вмешательство противомикробной терапии для пациентов с признаками и симптомами инфекции, следует включить усилия по поддержке более ранней таргетной терапии, чтобы избежать ненужного воздействия этих агентов, поскольку многие из этих агентов разрушают микробиом всего за несколько секунд. для выздоровления может потребоваться однократная доза и до нескольких недель.Подобно химиотерапии рака, таргетная противомикробная терапия должна быть оптимизирована для достижения баланса между эффективностью и токсичностью.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить Кристину Шантелл и Элизабет Вуд за их опыт и руководство при оценке этого обзора.

Финансирование

W. J. W. получил грант Vidi (

475) от Нидерландской организации научных исследований (NWO).Х.С.В. и У.Д.В. получили сертификаты Европейской академии сепсиса Марии Кюри Скледовской (MC-ITN), финансируемой программой Европейского Союза Horizon 2020.

Заявления о прозрачности

А. А. Б. в настоящее время является сотрудником группы по научным вопросам компании Accelerate Diagnostics, Inc. и получает опционы на акции.

Остальным авторам нечего декларировать.

Эта статья является частью дополнения, спонсируемого Accelerate Diagnostics Inc.

Список литературы

1

Линч

SV

,

Педерсен

О.

Микробиом кишечника человека в условиях здоровья и болезней

.

N Engl J Med

2016

;

375

:

2369

79

,2

McDonald

D

,

Ackermann

G

,

Khailova

L

et al.

Крайний дисбактериоз микробиома при критическом заболевании

.

мСфера

2016

;

4

:

e00199

16

.3

Marquet

K

,

Liesenborgs

A

,

Bergs

J

et al.

Частота и исход несоответствующих внутрибольничных эмпирических антибиотиков при тяжелой инфекции: систематический обзор и метаанализ

.

Crit Care

2015

;

19

:

63.

4

Родос

A

,

Evans

LE

,

Alhazzani

W

et al.

Кампания по выживанию при сепсисе: международные рекомендации по ведению сепсиса и септического шока: 2016

.

Intensive Care Med

2017

;

43

:

304

77

,5

Салливан

Å

,

Эдлунд

C

,

Nord

CE.

Влияние противомикробных препаратов на экологический баланс микрофлоры человека

.

Lancet Infect Dis

2001

;

1

:

101

14

.6

Ианиро

G

,

Tilg

H

,

Gasbarrini

A.

Антибиотики как глубинные модуляторы кишечной микробиоты: между добром и злом

.

Гут

2016

;

65

:

1906

15

,7

Blaser

MJ.

Использование антибиотиков и его последствия для нормального микробиома

.

Наука

2016

;

352

:

544

5

.8

Stevens

V

,

Dumyati

G

,

Fine

LS

et al.

Кумулятивное воздействие антибиотиков с течением времени и риск заражения Clostridium difficile

.

Clin Infect Dis

2011

;

53

:

42

8

,9

Buffie

CG

,

Pamer

EG.

Опосредованная микробиотой устойчивость к колонизации кишечными патогенами

.

Nat Rev Immunol

2013

;

13

:

790

801

.10

Tacconelli

E

,

De Angelis

G

,

Cataldo

MA

et al.

Использование антибиотиков и риск колонизации и заражения устойчивыми к антибиотикам бактериями: популяционное исследование больниц

.

Противомикробные агенты Chemother

2009

;

53

:

4264

9

.11

DiNubile

MJ

,

Chow

JW

,

Satishchandran

V

et al.

Обнаружение резистентной флоры кишечника в ходе двойного слепого рандомизированного клинического исследования лечения внутрибрюшных инфекций эртапенемом и пиперациллин-тазобактамом

.

Противомикробные агенты Chemother

2005

;

49

:

3217

21

.12

Баден

LR

,

Thiemke

W

,

Skolnik

A

et al.

Длительная колонизация устойчивым к ванкомицину Enterococcus faecium у пациентов длительного лечения и значение «клиренса»

.

Clin Infect Dis

2001

;

33

:

1654

60

.13

Pamer

EG.

Восстановление кишечной микробиоты для борьбы с устойчивыми к антибиотикам патогенами

.

Наука

2016

;

352

:

535

8

.14

Brandl

K

,

Plitas

G

,

Mihu

CN

et al.

Устойчивые к ванкомицину энтерококки используют вызванный антибиотиками врожденный иммунный дефицит

.

Nature

2008

;

455

:

804

7

.15

Малик

U

,

Армстронг

D

,

Ashworth

M

и др.

Связь между предшествующей антибактериальной терапией и последующим риском внебольничных инфекций: систематический обзор

.

J Antimicrob Chemother

2018

;

73

:

287

96

,16

Prescott

HC

,

Dickson

RP

,

Rogers

MAM

et al.

Тип госпитализации и последующий тяжелый сепсис

.

Am J Respir Crit Care Med

2015

;

192

:

581

8

,17

Haak

BW

,

Levi

M

,

Wiersinga

WJ.

Терапия, направленная на микробиоту, в отделении интенсивной терапии

.

Curr Opin Crit Care

2017

;

23

:

167

74

. 18

Haak

BW

,

Wiersinga

WJ.

Роль кишечной микробиоты при сепсисе

.

Ланцет Гастроэнтерол Гепатол

2017

;

2

:

135

43

.19

Maier

L

,

Pruteanu

M

,

Kuhn

M

et al.

Обширное воздействие неантибиотических препаратов на кишечные бактерии человека

.

Природа

2018

;

555

:

623

8

.20

Singer

M

,

Deutschman

CS

,

Seymour

CW

et al.

Третье международное согласованное определение сепсиса и септического шока (Sepsis-3)

.

JAMA

2016

;

315

:

801

10

.21

Lankelma

JM

,

van Vught

LA

,

Belzer

C

et al.

Критически больные пациенты демонстрируют большие межличностные различия в нарушении регуляции кишечной микробиоты: пилотное исследование

.

Intensive Care Med

2017

;

43

:

59

68

.22

Заборин

A

,

Smith

D

,

Garfield

K

et al.

Членство и поведение сообществ патогенов со сверхнизким разнообразием, присутствующих в кишечнике человека во время длительного критического заболевания

.

МБио

2014

;

5

:

e01361

14

.23

Buelow

E

,

Bello González

TDJ

,

Fuentes

S

et al.

Сравнительное профилирование кишечной микробиоты и резистома у пациентов интенсивной терапии, получающих селективную деконтаминацию пищеварительного тракта, и у здоровых субъектов

.

Микробиом

2017

;

5

:

88.

24

Крезалек

MA

,

DeFazio

J

,

Заборина

O

и др.

Сдвиг кишечного «микробиома» на «патобиом» определяет течение и исход сепсиса после хирургической травмы

.

Ударная

2016

;

45

:

475

82

.25

Ojima

M

,

Motooka

D

,

Shimizu

K

et al.

Метагеномный анализ выявляет динамические изменения микробиоты всего кишечника в острой фазе у пациентов отделения интенсивной терапии

.

Dig Dis Sci

2016

;

61

:

1628

34

.26

Hotterbeekx

A

,

Xavier

BB

,

Bielen

K

et al.

Микробиом эндотрахеальной трубки, связанный с Pseudomonas aeruginosa или Staphylococcus epidermidis

.

Sci Rep

2016

;

6

:

36507.

27

Акрами

K

,

Суини

DA.

Микробиом тяжелобольного

.

Curr Opin Crit Care

2018

;

24

:

49

54

,28

Yeh

A

,

Rogers

MB

,

Firek

B

и др.

Дисбиоз нескольких участков тела у взрослых хирургических пациентов в критическом состоянии

.

Ударная

2016

;

46

:

649

54

,29

Wischmeyer

PE

,

McDonald

D

,

Knight

R.

Роль микробиома, пробиотиков и «терапии дисбактериоза» в критических состояниях

.

Curr Opin Crit Care

2016

;

22

:

347

53

.30

Диксон

РП.

Микробиом и критическое заболевание

.

Ланцет Респир Мед

2016

;

4

:

59

72

.31

Lankelma

JM

,

Birnie

E

,

Weehuizen

TAF

et al.

Микробиота кишечника как модулятор врожденного иммунитета при мелиоидозе

.

PLoS Negl Trop Dis

2017

;

11

:

e0005548.

32

Deriu

E

,

Boxx

GM

,

He

X

et al.

Вирус гриппа поражает кишечную микробиоту и вторичную инфекцию Salmonella в кишечнике через интерфероны I типа

.

PLoS Pathog

2016

;

12

:

e

Класс противомикробных препаратов
.
Противомикробное средство
.
Воздействие на фекальную микробиоту


.

ссылку
.
уменьшение
.
прибавка
.
конюшня
. +
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка Bacteroides 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Бактероиды
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококков Bacteroides
бифидобактерий
фузобактерий
клостридий
Противомикробное средство
.
Воздействие на фекальную микробиоту


.

ссылку
.
уменьшение
.
прибавка
.
конюшня
. +
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка Bacteroides 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Бактероиды
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококки Bacteroides
бифидобактерии
фузобактерии
клоперастридии
2.

33

Winglee

K

,

Eloe-Fadrosh

E

,

Gupta

S

et al.

Аэрозоль Инфекция Mycobacterium tuberculosis вызывает быструю потерю разнообразия кишечной микробиоты

.

PLoS One

2014

;

9

:

e

.

34

Арболея

S

,

Binetti

A

,

Salazar

N

et al.

Становление и развитие кишечной микробиоты у недоношенных новорожденных

.

FEMS Microbiol Ecol

2012

;

79

:

763

72

.35

Holmes

E

,

Loo

RL

,

Stamler

J

et al.

Разнообразие метаболических фенотипов человека и его связь с диетой и артериальным давлением

.

Nature

2008

;

453

:

396

400

.36

Smith

MI

,

Yatsunenko

T

,

Manary

MJ

et al.

Микробиомы кишечника малавийских пар близнецов не согласуются с квашиоркором

.

Наука

2013

;

339

:

548

54

.37

Стефка

AT

,

Feehley

T

,

Tripathi

P

et al.

Комменсальные бактерии защищают от сенсибилизации пищевых аллергенов

.

Proc Natl Acad Sci USA

2014

;

111

:

13145

50

.38

Сяо

EY

,

McBride

SW

,

Сянь

S

и др.

Микробиота модулирует поведенческие и физиологические аномалии, связанные с нарушениями развития нервной системы

.

Cell

2013

;

155

:

1451

63

.39

Langdon

A

,

Crook

N

,

Dantas

G.

Влияние антибиотиков на микробиом в процессе разработки и альтернативные подходы к терапевтическому лечению

.

Genome Med

2016

;

8

:

39

.40

Almagor

J

,

Temkin

E

,

Benenson

I

et al.

Влияние использования антибиотиков на передачу резистентных бактерий в больницах: выводы из модели

, основанной на агентах.

PLoS One

2018

;

13

:

e01

.

41

Graffunder

EM

,

Preston

KE

,

Evans

AM

et al.

Факторы риска, связанные с организмами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра, в больнице третичного уровня

.

J Antimicrob Chemother

2005

;

56

:

139

45

.42

Александр

VN

,

Northrup

V

,

Bizzarro

MJ.

Воздействие антибиотиков в отделении интенсивной терапии новорожденных и риск некротического энтероколита

.

J Pediatr

2011

;

159

:

392

7

.43

Gibson

MK

,

Wang

B

,

Ahmadi

S

et al.

Динамика развития кишечной микробиоты недоношенных детей и антибиотикорезистома

.

Nat Microbiol

2016

;

1

:

16024.

44

Seale

JV

,

Hutchinson

RA

,

Fleming

PF

et al.

Определяет ли выбор антибиотиков при подозрении на поздний сепсис у недоношенных детей риск развития некротизирующего энтероколита? Систематический обзор

.

Early Hum Dev

2018

;

123

:

6

10

.45

Blaser

M.

Чрезмерное употребление антибиотиков: остановить уничтожение полезных бактерий

.

Природа

2011

;

476

:

393

4

.46

Vincent

J-L

,

Rello

J

,

Marshall

J

et al.

Международное исследование распространенности и исходов инфекции в отделениях интенсивной терапии

.

JAMA

2009

;

302

:

2323

9

.47

Roager

HM

,

Hansen

LBS

,

Bahl

MI

et al.

Время прохождения через толстую кишку связано с метаболизмом бактерий и обновлением слизистой оболочки кишечника

.

Nat Microbiol

2016

;

1

:

16093.

48

Цена

R

,

MacLennan

G

,

Glen

J

et al.

Избирательная деконтаминация пищеварительной системы или ротоглотки и местное применение хлоргексидина из ротоглотки для предотвращения смерти в общей интенсивной терапии: систематический обзор и сетевой метаанализ

.

BMJ

2014

;

348

:

g2197.

49

van Nood

E

,

Vrieze

A

,

Nieuwdorp

M

et al.

Дуоденальная инфузия донорских фекалий при рецидиве Clostridium difficile

.

N Engl J Med

2013

;

368

:

407

15

.50

de Smet

AMGA

,

Kluytmans

JAJW

,

Blok

HEM

et al.

Избирательная деконтаминация пищеварительного тракта и селективная деконтаминация ротоглотки и устойчивость к антибиотикам у пациентов в отделениях интенсивной терапии: открытое, групповое рандомизированное перекрестное исследование

.

Lancet Infect Dis

2011

;

11

:

372

80

.51

Wittekamp

BH

,

Plantinga

NL

,

Cooper

BS

et al.

Стратегии дезактивации и инфекции кровотока устойчивыми к антибиотикам микроорганизмами у пациентов, находящихся на ИВЛ: рандомизированное клиническое исследование

.

JAMA

2018

;

320

:

2087

98

.52

Hurley

JC.

Безопасна ли выборочная дезактивация пищеварительного тракта?

Clin Infect Dis

2015

;

60

:

1729

30

.53

Manzanares

W

,

Lemieux

M

,

Langlois

PL

et al.

Пробиотическая и синбиотическая терапия при критических состояниях: систематический обзор и метаанализ

.

Crit Care

2016

;

19

:

262.

54

Panigrahi

P

,

Parida

S

,

Nanda

NC

et al.

Рандомизированное испытание синбиотиков для профилактики сепсиса среди младенцев в сельских районах Индии

.

Природа

2017

;

548

:

407

12

.55

Moellering

RC.

Фармакокинетика ванкомицина

.

J Antimicrob Chemother

1984

;

14

Suppl D:

43

52

.56

Nord

CE

,

Brismar

B

,

Kasholm-Tengve

B

et al.

Влияние лечения пиперациллином / тазобактамом на микрофлору кишечника человека

.

J Antimicrob Chemother

1993

;

31

Suppl A:

61

5

.57

Kundrapu

S

,

Sunkesula

VCK

,

Jury

LA

et al.

Действительно ли пиперациллин / тазобактам и другие антибиотики с ингибирующей активностью в отношении Clostridium difficile снижают риск приобретения C . difficile колонизация?

BMC Infect Dis

2016

;

16

:

159

.58

Kager

L

,

Malmborg

AS

,

Nord

CE

et al.

Влияние профилактики пиперациллином на микрофлору толстой кишки у пациентов, перенесших колоректальные операции

.

Инфекция

1983

;

11

:

251

4

.59

Stiefel

U

,

Pultz

NJ

,

Helfand

MS

et al.

Повышенная чувствительность к устойчивым к ванкомицину Enterococcus кишечная колонизация сохраняется после завершения лечения антианаэробными антибиотиками у мышей

.

Инфекционный контроль Hosp Epidemiol

2004

;

25

:

373

9

.60

Патерсон

DL

,

Муто

CA

,

Ндирангу

M

et al.

Обнаружение ректальной колонизации устойчивым к ванкомицину Enterococcus среди пациентов отделения интенсивной терапии, получавших пиперациллин-тазобактам, по сравнению с пациентами, получавшими схемы антибиотиков, содержащих цефепим

.

Противомикробные агенты Chemother

2008

;

52

:

465

9

.61

Bächer

K

,

Schaeffer

M

,

Lode

H

et al.

Фармакокинетика многократных доз, безопасность и влияние цефепима на фекальную микрофлору у здоровых добровольцев

.

J Antimicrob Chemother

1992

;

30

:

365

75

.62

Kemmerich

B

,

Предупреждает

H

,

Lode

H

et al.

Фармакокинетика многократного приема цефтазидима и его влияние на фекальную флору

.

Противомикробные агенты Chemother

1983

;

24

:

333

8

.63

Knothe

H

,

Dette

GA

,

Shah

PM.

Влияние инъекционных цефалоспоринов на микрофлору желудочно-кишечного тракта: наблюдения на здоровых добровольцах и госпитализированных пациентах

.

Инфекция

1985

;

13

Suppl 1:

S129

33

.64

Flokas

ME

,

Karageorgos

SA

,

Detsis

M

et al.

Колонизация устойчивых к ванкомицину энтерококков, факторы риска и риск инфицирования среди госпитализированных педиатрических пациентов: систематический обзор и метаанализ

.

Int J Antimicrob Agents

2017

;

49

:

565

72

.65

Рис

LB

,

Hutton-Thomas

R

,

Lakticova

V

et al. β

-Лактамные антибиотики и колонизация желудочно-кишечного тракта энтерококками, устойчивыми к ванкомицину

.

J Infect Dis

2004

;

189

:

1113

18

.66

McKinnell

JA

,

Kunz

DF

,

Moser

SA

et al.

Анализ случаев колонизации устойчивых к ванкомицину энтерококков на уровне пациента и количество дней лечения антибиотиками

.

Epidemiol Infect

2016

;

144

:

1748

55

.67

King

ST

,

Barber

KE

,

Parham

JJ

et al.

Изменения в потреблении противомикробных препаратов и уровне инфицирования до и во время дефицита пиперациллина / тазобактама

.

J Glob Antimicrob Resist

2017

;

11

:

111

13

.68

Richards

DM

,

Heel

RC

,

Brogden

RN

и др.

Цефтриаксон. Обзор его антибактериальной активности, фармакологических свойств и терапевтического использования

.

Наркотики

1984

;

27

:

469

527

0,69

Веллинг

GW

,

Meijer-Severs

GJ

,

Helmus

G

et al.

Влияние цефтриаксона на анаэробную бактериальную флору и ферментативную активность бактерий в кишечном тракте

.

Инфекция

1991

;

19

:

313

16

.70

de Vries-Hospers

HG

,

Tonk

RH

,

van der Waaij

D.

Влияние цефтриаксона внутримышечно на аэробную оральную и фекальную флору 11 здоровых добровольцев

.

Scand J Infect Dis

1991

;

23

:

625

33

.71

Кавалларо

V

,

Катания

V

,

Bonaccorso

R

et al.

Влияние цефалоспоринов широкого спектра действия на микрофлору полости рта и кишечника у пациентов, перенесших колоректальные операции

.

J Chemother

1992

;

4

:

82

7

.72

Vogel

F

,

Ochs

HR

,

Wettich

K

et al.

Влияние понижающей терапии цефтриаксоном плюс лоракарбеф по сравнению с парентеральной терапией цефтриаксоном на микрофлору кишечника у пациентов с внебольничной пневмонией

.

Clin Microbiol Infect

2001

;

7

:

376

9

.73

Nilsson-Ehle

I

,

Nord

CE

,

Ursing

B.

Цефтриаксон: фармакокинетика и влияние на микрофлору кишечника у пациентов с острыми бактериальными инфекциями

.

Scand J Infect Dis

1985

;

17

:

77

82

.74

Guggenbichler

JP

,

Kofler

J

,

Allerberger

F.

Влияние цефалоспоринов третьего поколения на аэробную кишечную флору

.

Инфекция

1985

;

13

Suppl 1:

S137

9

,75

de Lastours

V

,

Goulenok

T

,

Guérin

F

et al.

Цефтриаксон способствует появлению энтеробактерий, продуцирующих AmpC, в микробиоте кишечника госпитализированных пациентов

.

евро J Clin Microbiol Infect Dis

2018

;

37

:

417

21

.76

Meletiadis

J

,

Turlej-Rogacka

A

,

Lerner

A

et al.

Повышение устойчивости к противомикробным препаратам кишечной флоры пациентов, получавших цефтриаксон

.

Противомикробные агенты Chemother

2017

;

61

:

e00473

17

.77

Baggs

J

,

Fridkin

SK

,

Pollack

LA

et al.

Оценка национальных тенденций в использовании антибиотиков в стационарах в больницах США с 2006 по 2012 год

.

JAMA Intern Med

2016

;

176

:

1639

48

,78

Wendt

C

,

Lin

D

,

von Baum

H.

Факторы риска колонизации устойчивыми к цефалоспоринам энтеробактериями третьего поколения

.

Инфекция

2005

;

33

:

327

32

.79

Lambert Zechovsky

N

,

Bingen

E

,

Aujard

Y

et al.

Влияние цефотаксима на фекальную флору у детей

.

Инфекция

1985

;

13

Suppl 1:

S140

4

.80

Crew

PE

,

Rhodes

NJ

,

O’Donnell

JN

et al.

Корреляция между потреблением антибиотиков на уровне больниц и инцидентом, возникшим в учреждении здравоохранения Инфекция Clostridium difficile

.

Am J Infect Control

2018

;

46

:

270

5

.81

Похудения

C

,

Riley

TV.

Антибиотики и внутрибольничная инфекция Clostridium difficile : обновление систематического обзора и метаанализа

.

J Antimicrob Chemother

2014

;

69

:

881

91

.82

McKinnell

JA

,

Kunz

DF

,

Chamot

E

et al.

Связь между устойчивой к ванкомицину бактериемией энтерококков и использованием цефтриаксона

.

Инфекционный контроль Hosp Epidemiol

2012

;

33

:

718

24

,83

Bergan

T

,

Nord

CE

,

Thorsteinsson

SB.

Влияние меропенема на микрофлору кишечника

.

Eur J Clin Microbiol Infect Dis

1991

;

10

:

524

7

.84

Norrby

SR

,

Rogers

JD

,

Ferber

F

et al.

Распределение радиоактивно меченного имипенема и циластатина у здоровых добровольцев

.

Противомикробные агенты Chemother

1984

;

26

:

707

14

.85

Kager

L

,

Brismar

B

,

Malmborg

AS

et al.

Концентрации имипенема в колоректальной хирургии и влияние на микрофлору толстой кишки

.

Противомикробные агенты Chemother

1989

;

33

:

204

8

.86

Pletz

MWR

,

Rau

M

,

Bulitta

J

et al.

Фармакокинетика и влияние эртапенема на микрофлору кишечника по сравнению с цефтриаксоном после многократного введения добровольцам мужского и женского пола

.

Противомикробные агенты Chemother

2004

;

48

:

3765

72

.87

Vardakas

KZ

,

Trigkidis

KK

,

Boukouvala

E

et al.

Инфекция Clostridium difficile после системного введения антибиотиков в рандомизированных контролируемых исследованиях: систематический обзор и метаанализ

.

Int J Antimicrob Agents

2016

;

48

:

1

10

.88

Коричневый

KA

,

Khanafer

N

,

Daneman

N

et al.

Мета-анализ антибиотиков и риск внебольничной инфекции Clostridium difficile

.

Противомикробные агенты Chemother

2013

;

57

:

2326

32

.89

Van Boeckel

TP

,

Gandra

S

,

Ashok

A

et al.

Мировое потребление антибиотиков с 2000 по 2010 год: анализ данных о национальных фармацевтических продажах

.

Lancet Infect Dis

2014

;

14

:

742

50

.90

Wiström

J

,

Gentry

LO

,

Palmgren

AC

et al.

Экологические последствия кратковременного лечения диареи путешественников ципрофлоксацином

.

J Antimicrob Chemother

1992

;

30

:

693

706

.91

Борцио

M

,

Салерно

F

,

Saudelli

M

et al.

Эффективность перорального ципрофлоксацина в качестве селективного кишечного деконтаминанта при циррозе печени

.

Ital J Gastroenterol Hepatol

1997

;

29

:

262

6

.92

Эдлунд

C

,

Sjöstedt

S

,

Nord

CE.

Сравнительное действие левофлоксацина и офлоксацина на нормальную микрофлору полости рта и кишечника

.

Scand J Infect Dis

1997

;

29

:

383

6

.93

Инагаки

Y

,

Накая

R

,

Chida

T

et al.

Влияние левофлоксацина, оптически активного изомера офлоксацина, на фекальную микрофлору добровольцев

.

Jpn J Antibiot

1992

;

45

:

241

52

.94

Эдлунд

C

,

Beyer

G

,

Hiemer-Bau

M

et al.

Сравнительное действие моксифлоксацина и кларитромицина на нормальную микрофлору кишечника

.

Scand J Infect Dis

2000

;

32

:

81

5

.95

de Lastours

V

,

Fantin

B.

Воздействие фторхинолонов на микробиоту человека. Сосредоточьтесь на возникновении устойчивости к антибиотикам

.

Future Microbiol

2015

;

10

:

1241

55

.96

de Lastours

V

,

Chau

F

,

Roy

C

et al.

Появление устойчивости к хинолонам в микробиоте госпитализированных пациентов, получавших или не получавших фторхинолон

.

J Antimicrob Chemother

2014

;

69

:

3393

400

.97

Николя-Шаноан

M-H

,

Bertrand

X

,

Madec

J-Y.

Escherichia coli ST131, интересная клональная группа

.

Clin Microbiol Ред.

2014

;

27

:

543

74

.98

Deshpande

A

,

Pasupuleti

V

,

Thota

P

et al.

Связанная с населением Clostridium difficile инфекция и антибиотики: метаанализ

.

J Antimicrob Chemother

2013

;

68

:

1951

61

.99

Warny

M

,

Pepin

J

,

Fang

A

et al.

Производство токсинов новым штаммом Clostridium difficile , связанное со вспышками тяжелых заболеваний в Северной Америке и Европе

.

Ланцет

2005

;

366

:

1079

84

.100

Рашид

M-U

,

Weintraub

A

,

Nord

CE.

Влияние новых антимикробных препаратов на экологический баланс микрофлоры человека

.

Анаэроб

2012

;

18

:

249

53

.101

Nord

CE

,

Sillerström

E

,

Wahlund

E.

Влияние тигециклина на нормальную микрофлору ротоглотки и кишечника

.

Противомикробные агенты Chemother

2006

;

50

:

3375

80

.102

Рашид

M-U

,

Русенборг

S

,

Panagiotidis

G

et al.

Экологическое действие цефтазидима / авибактама на нормальную кишечную микробиоту человека

.

Int J Antimicrob Agents

2015

;

46

:

60

5

.103

Янг

VB

,

Schmidt

TM.

Диарея, связанная с антибиотиками, сопровождающаяся крупномасштабными изменениями в составе фекальной микробиоты

.

J Clin Microbiol

2004

;

42

:

1203

6

.104

De La Cochetière

MF

,

Durand

T

,

Lepage

P

et al.

Устойчивость доминирующей микробиоты фекалий человека после короткого курса лечения антибиотиками

.

J Clin Microbiol

2005

;

43

:

5588

92

.105

Dethlefsen

L

,

Relman

DA.

Неполное восстановление и индивидуальные реакции микробиоты дистального отдела кишечника человека на повторяющееся воздействие антибиотиков

.

Proc Natl Acad Sci USA

2011

;

108

Дополнение 1:

4554

61

.106

Рашид

M-U

,

Заура

E

,

Buijs

MJ

et al.

Определение долгосрочного эффекта введения антибиотиков на нормальную кишечную микробиоту человека с использованием методов культивирования и пиросеквенирования

.

Clin Infect Dis

2015

;

60

Suppl 2:

S77

84

.107

Favier

CF

,

Vaughan

EE

,

De Vos

WM

et al.

Молекулярный мониторинг последовательности бактериальных сообществ у новорожденных человека

.

Appl Environ Microbiol

2002

;

68

:

219

26

.108

Seksik

P

,

Rigottier-Gois

L

,

Gramet

G

et al.

Изменения доминирующих фекальных бактериальных групп у пациентов с болезнью Крона толстой кишки

.

Гут

2003

;

52

:

237

42

.

Заметки автора

© Автор (ы) 2019.Опубликовано Oxford University Press от имени Британского общества антимикробной химиотерапии.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает некоммерческое повторное использование, распространение, и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинала. По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected]

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
    браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie
потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в cookie-файлах может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт
не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к
остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Рифаксимин: сверх традиционной антибиотической активности

  • 1

    Sensi, P., Греко, А. М. и Баллотта, Р. Рифомицин. I. Выделение и свойства рифомицина B и комплекса рифомицина. Антибиотик. Анна. 7 , 262–270 (1959–1960).

    PubMed

    Google ученый

  • 2

    Марчи, Э. и Монтекки, Л. Производные имидазо-рифамицина с антибактериальным действием. Патент США 4341785 (1982).

  • 3

    Канната, В. и Таманьоне, Г. Ф. Процесс синтеза пиридо-имидазо-рифамицинов.Патент США 4557866 (1985).

  • 4

    Цзян, З. Д. и Дюпон, Х. Л. Рифаксимин: in vitro и in vivo . Антибактериальная активность — обзор. Химиотерапия 51 (приложение 1), 67–72 (2005).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 5

    Gillis, J. C. & Brogden, R. N. Rifaximin. Обзор его антибактериальной активности, фармакокинетических свойств и терапевтического потенциала в условиях, опосредованных желудочно-кишечными бактериями. Наркотики 49 , 467–484 (1995).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 6

    Viscomi, G.C. и др. . Кристаллические формы рифаксимина и их влияние на фармацевтические свойства. Кристалл. Англ. Comm. 10 , 1074–1081 (2008).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 7

    Цзян, З.D., Ke, S., Palazzini, E., Riopel, L. & Dupont, H. Активность in vitro и концентрация рифаксимина в фекалиях после перорального введения. Антимикробный. Агенты Chemother. 44 , 2205–2206 (2000).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 8

    Дарко, К. и др. . Желчные кислоты улучшают антимикробный эффект рифаксимина. Антимикробный. Агенты Chemother. 54 , 3618–3624 (2010).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 9

    Прантера К. и др. . Расширенное кишечное высвобождение рифаксимина вызывает ремиссию у пациентов с болезнью Крона средней активности. Гастроэнтерология 142 , 473–481 (2012).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 10

    Gomi, H. и др. . In vitro Тестирование на чувствительность к противомикробным препаратам бактериальных энтеропатогенов, вызывающих диарею путешественников, в четырех географических регионах. Антимикробный. Агенты Chemother. 45 , 212–216 (2001).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 11

    Jiang, Z. D., Ke, S. & DuPont, H. L. Индуцированное рифаксимином изменение вирулентности вызывающих диарею Escherichia coli и Shigella sonnei . Внутр. J. Antimicrob. Агенты 35 , 278–281 (2010).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 12

    Деббиа, Э., Майоли, Э., Ровета, С. и Марчезе, А. Влияние рифаксимина на механизм бактериальной вирулентности при супра- и субингибиторных концентрациях. J. Chemother. 20 , 186–194 (2008).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 13

    Коричневый, E.L. и др. . Предварительная обработка эпителиальных клеток рифаксимином изменяет профили прикрепления и интернализации бактерий. Антимикробные агенты Chemother. 54 , 388–396 (2010).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 14

    Дюпон, Х. Л. и др. . Сравнение рифаксимина и ципрофлоксацина для лечения диареи путешественников: рандомизированное двойное слепое клиническое испытание. Clin.Инфек. Дис. 33 , 1807–1815 (2001).

    CAS
    Статья

    Google ученый

  • 15

    Taylor, D. N. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование рифаксимина в сравнении с плацебо и ципрофлоксацином в лечении диареи путешественников. Am. J. Trop. Med. Hyg. 74 , 1060–1066 (2006).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 16

    Maccaferri, S. и др. . Рифаксимин модулирует микробиоту толстой кишки пациентов с болезнью Крона: подход in vitro с использованием модельной системы непрерывного культивирования толстой кишки. J. Antimicrob. Chemother. 65 , 2556–2565 (2010).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 17

    Marchese, A., Salerno, A., Pesce, A., Debbia, EA & Schito, GC In vitro Активность рифаксимина, метронидазола и ванкомицина против Clostridium difficile и скорость самопроизвольного отбора устойчивые мутанты против репрезентативных анаэробных и аэробных бактерий, включая виды, продуцирующие аммиак. Химиотерапия 46 , 253–266 (2000).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 18

    DuPont, H. L. Биологические свойства и клиническое применение рифаксимина. Эксперт. Opin. Фармакотер. 12 , 293–302 (2011).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 19

    Сьерра, Дж. М. и др. . In vitro активность рифаксимина против энтеропатогенов, вызывающих диарею путешественников. Антимикробный. Агенты Chemother. 45 , 643–644 (2001).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 20

    Bielaszewska, M. Влияние антибиотиков на продукцию токсина шига 2 и индукцию бактериофагов эпидемией Escherichia coli O104: штамм h5. Антимикробный.Агенты Chemother. 56 , 3277–3282 (2012).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 21

    Jiang, Z. D., DuPont, H. L., La Rocco, M. & Garey, K. W. In vitro Чувствительность Clostridium difficile к рифаксимину и рифампицину в 359 последовательных изолятах в университетской больнице в Хьюстоне, штат Техас. J. Clin. Патол. 63 , 355–358 (2010).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 22

    Ку, Х. Л. и Дюпон, Х. Л. Рифаксимин: уникальный желудочно-кишечный селективный антибиотик при кишечных заболеваниях. Curr. Opin. Гастроэнтерол. 26 , 17–25 (2010).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 23

    Hopkins, K. L. In vitro активность рифаксимина против клинических изолятов Escherichia coli и других энтеропатогенных бактерий, выделенных от путешественников, возвращающихся в Великобританию. Внутр. J. Antimicrob. Агенты 43 , 431–437 (2014).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 24

    Kothary, V. Устойчивость к рифаксимину в Escherichia coli , связанная с воспалительным заболеванием кишечника, коррелирует с предшествующим использованием рифаксимина, мутациями в rpoB и активностью оттокных насосов, ингибирующих Phe-Arg-β-нафтиламид. Антимикробный. Агенты Chemother. 57 , 811–817 (2013).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 25

    Pons, M. J., Mensa, L., Gascón, J. & Ruiz, J. Пригодность и молекулярные механизмы устойчивости к рифаксимину у in vitro отобрали мутантов Escherichia coli . Microb. Препарат, средство, медикамент. Оказывать сопротивление. 18 , 376–379 (2012).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 26

    Баджадж, Дж.С. и др. . Модуляция метабиома рифаксимином у пациентов с циррозом печени и минимальной печеночной энцефалопатией. PLoS ONE 8 , e60042 (2013).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 27

    Каламбокис, Г. Н. и др. . Рифаксимин улучшает системную гемодинамику и функцию почек у пациентов с циррозом и асцитом, связанным с алкоголем. Clin.Гастроэнтерол. Гепатол. 10 , 815–818 (2012).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 28

    Какияма, Г. и др. . Модуляция профиля желчных кислот в кале микробиотой кишечника при циррозе печени. J. Hepatol. 58 , 949–955 (2013).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 29

    Ахлувалия, В. и др. . Улучшение функциональной связи, рабочей памяти и тормозящего контроля на мультимодальной МРТ-визуализации мозга с помощью рифаксимина при циррозе: последствия для оси кишечник-печень-мозг. Метаб. Мозг Дис . DOI: 10.1007 / s11011-014-9507-6 (2014).

  • 30

    Xu, D. Рифаксимин изменяет кишечные бактерии и предотвращает вызванное стрессом воспаление кишечника и висцеральную гипералгезию у крыс. Гастроэнтерология 146 , 484–496 (2014).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 31

    Balzan, S., de Almeida Quadros, C., de Cleva, R., Zilberstein, B. & Cecconello, I. Бактериальная транслокация: Обзор механизмов и клинического воздействия. J. Gastroenterol. Гепатол. 22 , 464–471 (2007).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 32

    Zhu, Q. и др. . Деконтаминация кишечника подавляет TLR4-зависимый фибронектин-опосредованный перекрестный обмен между звездчатыми клетками и эндотелиальными клетками при фиброзе печени у мышей. J. Hepatol. 56 , 893–899 (2012).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 33

    Fiorucci, S. et al . Ингибирование кишечной бактериальной транслокации с помощью рифаксимина модулирует реактивность моноцитарных клеток собственной пластинки и защищает от воспаления в модели колита на грызунах. Пищеварение 66 , 246–256 (2002).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 34

    Cheng, J., Shah, Y. M. & Gonzalez, F. J. Рецептор прегнана X как мишень для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Trends Pharmacol. Sci. 33 , 323–330 (2012).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 35

    Менкарелли, А. и др. . Ингибирование NF-kappaB с помощью PXR-зависимого пути опосредует контррегуляторную активность рифаксимина в отношении врожденного иммунитета в эпителиальных клетках кишечника. Eur. J. Pharmacol. 668 , 317–324 (2011).

    CAS
    PubMed
    Статья

    Google ученый

  • 36

    Cheng, J. et al. . Терапевтическая роль рифаксимина при воспалительном заболевании кишечника: клиническое значение активации рецептора прегнана X человека. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335 , 32–41 (2010).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central
    Статья

    Google ученый

  • 37

    Terc, J., Hansen, A., Alston, L. & Hirota, S.A. Агонисты рецептора прегнана X усиливают заживление эпителиальных ран кишечника и восстановление кишечного барьера после индукции экспериментального колита.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    © 2021 КОПИИ БРЕНДОВЫХ ЧАСОВ