Противотуберкулезные средства первого ряда: Противотуберкулезные препараты

Содержание

Противотуберкулезные препараты

Лечение туберкулеза остается на современном этапе важной задачей отечественной медицины, так как отмечается рост частоты кли-ническихформ туберкулеза. Тенденция кувеличениюзаболеваемости туберкулезом обусловлена рядом причин, как социально-экономического характера, так и появлением штаммов бактерий туберкулеза, устойчивых к традиционным ЛС. Терапия туберкулеза в настоящее время характеризуется комплексностью (одновременно назначается 2-4 медикамента) и длительностью (курс лечения от 3 мес. до 1 года и более). Противотуберкулезные препараты различают по степени активности туберкулостатического действия на два ряда
.

Наиболее высокой активностью в отношении микробактерий туберкулеза обладает изониазид и рифампицин, которые составляют основу современной стратегии химиотерапии туберкулеза.

Изониазид (МНН) — действует бактерицидно на микобактерии, выпускаются таб., р-р для инъекций. Сп. Б (Россия и др. страны).

Рифампицин (МНН) — полусинтетический АБ из группы рифам-пицинов, оказывает бактерицидное действие, высокоактивен в от

ношении микобактерий туберкулеза (применяется с начала 70-х гг.), поэтому относится к препаратам I ряда. Выпускаются капс., таб., порошокдля инъекций. Сп. Б (Россия, Германия, Индия), Бенемицин (Польша), Римактан (Швейцария) и др. В Государственном реестре ЛС Рифампицин зарегистрирован в 11 торговых названиях, в 3 лекарственных формах; предложения 7 стран.

 Классификация противотуберкулезных препаратов по степени активности туберкулостатического действия

 Классификация противотуберкулезных препаратов по степени активности туберкулостатического действия

Рифабутин (МНН) — входит в группу рифампицинов, внедрен в клиническую практику сравнительно недавно, поэтому относится к препаратам II ряда. Сп. Б. Микобутин — капс. (Италия), Р-Бутин (Индия).

Этамбутол (МНН) — относится к препаратам I ряда со средней эффективностью, оказывает бактериостатическое действие, характеризуется низкой токсичностью. Выпускаются таб., капс. Сп. Б (Россия, Польша, Индия), Комбутол (Индия), Сурал (Венгрия) и др. В Государственном реестре ЛС Этамбутол зарегистрирован в 9 торговых названиях, в 3 лекарственных формах; предложения 6 стран.

Согласно рекомендованным ВОЗ протоколам краткосрочной химиотерапии туберкулеза, больным назначаются комбинированные противотуберкулезные препараты, представляющие собой различные сочетания препаратов первого ряда с обязательным содержанием ри-фампицина и изониазида; есть комбинации еще с пиридоксином — витамином В6, необходимость в котором обусловлена изониазидом.

Рифакомб, Рифакомб плюс — таб., содержащие комбинации ри-фампицина, изониазида с добавлением пиридоксина или пиразина-мида. Выпускаются таб., покрытые оболочкой Сп. Б (Индия).

Клинические исследование Туберкулез: стандартные противотуберкулезные препараты первого ряда — Реестр клинических исследований

Спонсоры

Ведущий спонсор:

National Cancer Center, Korea

Источник National Cancer Center, Korea
Краткое содержание

Цель этого исследования — оценить влияние гастрэктомии на фармакокинетический профиль. противотуберкулезных препаратов первого ряда у больных туберкулезом легких (ТБ).

Подробное описание

Гастрэктомия — хорошо известный фактор риска туберкулеза. Также были сообщения о нарушение всасывания противотуберкулезных препаратов у пациентов, перенесших гастрэктомию. Однако фармакокинетика недавно использованные противотуберкулезные препараты первой линии у пациентов, подвергшихся гастрэктомии, не помогли оценивается одновременно. Таким образом, исследователи стремятся оценить эффект гастрэктомия по фармакокинетическому профилю противотуберкулезных препаратов первого ряда у пациентов с легочной TB через это исследование.

Общий статус Завершено
Дата начала Сентябрь 2010 г.
Дата завершения Июнь 2020 г.
Дата первичного завершения Июнь 2020 г.
Тип исследования Наблюдательный
Первичный результат
Мера Временное ограничение
Изменение максимальной концентрации (Cmax) противотуберкулезных препаратов первого ряда До и через 1, 2, 4, 6 и 8 часов после дозирования
Вторичный результат
Мера Временное ограничение
Влияние фармакокинетики на реакцию туберкулеза легких на противотуберкулезные препараты 9 месяцев после противотуберкулезного лечения
Регистрация 40
Состояние
Вмешательство

Тип вмешательства:

Препарат, средство, медикамент

Название вмешательства:
стандартные противотуберкулезные препараты первого ряда

Описание:

Мы проведем фармакокинетическое исследование в группе гастрэктомии и негастрэктомии, чтобы оценить влияние гастрэктомии на фармакокинетический профиль противотуберкулезных препаратов первого ряда у пациентов с туберкулезом.

Другое имя:

Фармакокинетика противотуберкулезных препаратов

Приемлемость

Метод отбора проб:

Пример вероятности

Критерии:

Критерии включения: 1. Возраст от 18 до 80 лет. 2. ТБ легких, подтвержденный микробиологическим тестом, таким как посев КУБ или ПЦР на ТБ. 3. использование 4 противотуберкулезных препаратов первого ряда (изониазид (INH), рифампицин (RFP), этамбутол (EMB)), Пиразинамид (PZA) = HREZ) Критерий исключения: 1. пациенты с заболеванием печени (билирубин ≥ 1,5 мг / сут или АСТ ≥ 2 х нормальный верхний предел) или хроническая почечная недостаточность (Cr ≥ 2,0 мг / сут), у которых нельзя принимать противотуберкулезные препараты первого ряда 2. пациенты со СПИДом или гипоальбуминемией (альбумин

Пол:

Все

Минимальный возраст:

18 лет

Максимальный возраст:

80 лет

Здоровые волонтеры:

Нет

Общий Официальный
Фамилия Роль Присоединение
Hee Seok Lee, M.D. Principal Investigator National Cancer Center
Расположение
Объект: Respiratory Clinic, National Cancer Center
Расположение Страны

Корея, Республика

Дата проверки

Сентябрь 2020

Ответственная сторона

Тип:

Главный следователь

Принадлежность следователя:

Национальный онкологический центр, Корея

ФИО следователя:

Hee Seok Lee

Должность следователя:

Пульмонолог

Ключевые слова
Имеет расширенный доступ Нет
Состояние Просмотр
Группа вооружений

Метка:

Гастрэктомия

Описание:

Двадцать пациентов с туберкулезом легких после гастрэктомии, получавших стандартные противотуберкулезные препараты первого ряда (изониазид / рифампицин / этамбутол / пиразинамид), принимаемые ежедневно перорально

Метка:

Негастрэктомия

Описание:

Двадцать пациентов с легочным туберкулезом без гастрэктомии, получавших стандартные противотуберкулезные препараты первого ряда (изониазид / рифампицин / этамбутол / пиразинамид), принимаемые ежедневно перорально

Информация о дизайне исследования

Наблюдательная модель:

Кейс-контроль

Временная перспектива:

Перспективный

ЭДВАНСД ТРЕЙДИНГ | Препараты

МАКОКС (Рифампицин)

  • основной противотуберкулезный препарат

  • действует на микобактерии, расположенные как 
    внутриклеточно, так и внеклеточно

  • бактерицидное действие

  • широкий спектр

Состав: рифампицин, капсулы по 150 мг, 300 мг.  
Характеристика препарата: полусинтетический бактерицидный антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное средство первого ряда. Селективно ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу микобактерий. Препарат активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных возбудителей туберкулеза. 
Абсорбция — быстрая, прием пищи уменьшает абсорбцию препарата. Быстро распределяется по органам  и тканям, проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. 
Выводится с желчью, 80% — в виде метаболита; почками — 20%. 
Показания к применению. Любые клинические формы и локализации туберкулеза при комбинированной терапии. Лепра. Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами (в случаях резистентности к др. антибиотикам). 
Противопоказания.
Гиперчувствительность, желтуха, недавно перенесенный (менее 1 года) инфекционный гепатит, беременность (только по жизненным показаниям), период лактации, хроническая почечная недостаточность, легочно-сердечная недостаточность II-III ст., детский возраст до 3-х лет. 
Способ применения и дозы.
Внутрь, натощак, за 30 мин до еды. Для предотвращения быстрого развития резистентности при лечения туберкулеза комбинируют, как минимум, с одним противотуберкулезным средством. Взрослым с массой тела, менее 50 кг — 450 мг/сут., 50 кг и более — 600 мг/сут. Детям старше 3-х лет — 10-20 мг/кг в сут., максимальная суточная доза — 600 мг. 
Возможное побочное действие.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, анорексия, эрозивный гастрит, псевдомембранозныи энтероколит; повышение активности «печеночных»  трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит; 
Со стороны нервной системы: головная боль, снижение остроты зрения, атаксия, дезориентация;
Аллергические реакции: крапивница, эозинофилия, отек Квинке, бронхоспазм, артралгия, лихорадка; 
Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит.  
Прочие: лейкопения, дисменорея, миастения, индукция порфирии, гиперурикемия. 
Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Антациды, опиаты, антихолинергические средства и кетоконазол снижают биодоступность рифампицина. Изониазид, пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени. Препараты ПАСК нарушают абсорбцию Рифампицина. При применении Рифампицина снижается активность пероральных антикоагулянтов, пероральных гипогликемических препаратов, гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмических средств  (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид), глюкокортикостероидов, дапсона, гидантоинов (фенитоин), гексобарбитала, нортриптилина, бензадиазепинов, половых гормонов,  теофиллина, хлорамфеникола. кетоконазола, интраконазола, циклоспорина А, азатиоприна, бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, эналаприла, циметидина (рифампицин вызывает индукцию ферментной системы печени  системы цитохрома Р-450, ускоряя метаболизм лекарственных средств). 
Особые указания.
На фоне лечения кожа, мокрота, пот, кал, слезная жидкость, моча могут приобретать оранжево-красный цвет. 
Состав: рифампицин, капсулы по 150 мг или 300 мг. 
Капсулы, 150 мг, № 20, № 100, № 5000.
Капсулы, 300 мг, № 20, № 100, № 5000.
Срок годности 3 года. 
Список Б.

Противотуберкулёзные препараты — это… Что такое Противотуберкулёзные препараты?

Противотуберкулёзные препараты — препараты активные по отношению к палочке Ко́ха (лат. Mycobactérium tuberculósis). Согласно международной анатомо-терапевтическо-химической классификации (рус. АТХ, англ. ATC), имеют код J04A[1].

По активности противотуберкулезные препараты подразделяют на три группы:

  • наиболее эффективные (изониазид, рифампицин),
  • умеренно эффективные (стрептомицин, канамицин, амикацин, этамбутол, пиразинамид, офлоксацин, ципрофлоксацин, этионамид, протионамид, капреомицин, циклосерин),
  • низко эффективные (ПАСК, тиоацетазон)[2]

Большинство противотуберкулезных препаратов оказывают бактериостатическое, а не бактерицидное действие. Препараты не оказывают воздействия на туберкулезные микобактерии, находящиеся в инкапсулированных очагах казеоза и кавернах с выраженной фиброзной стенкой, так как казеоз и фиброзная ткань лишены кровеносных сосудов, по которым препараты могли бы проникнуть в очаги поражения.[3]

История

В 1943 обнаружен стрептомицин, первый антибиотик группы аминогликозидов и первый, оказавшийся активным против туберкулёза. Был открыт вторым после пенициллина Зельманом Ваксманом, за что он получил Нобелевскую премию в 1952 году. После нескольких лет тестирования и доработки, в 1946 году стрептомицин начинает широко использоваться для борьбы с туберкулёзом и проказой.

Классификация противотуберкулезных препаратов

В современной классификации противотуберкулезные препараты принято разделять на два ряда в зависимости от переносимости и клинической эффективности.

Препараты первого ряда

Основная группа препаратов. Препараты входящие в нее оказывают максимальный эффект при минимальной токсичности.

Препараты второго ряда

Препараты второго ряда оказывают более слабое воздействие на возбудителя туберкулеза, чем препараты первого ряда, являясь в то же время более токсичными для организма человека. Поэтому они применяются только когда у больных определяется устойчивость микобактерий туберкулеза к препаратам первого ряда. Обычно это имеет место после уже проводившейся антибактериальной терапии, но у части впервые выявленных пациентов обнаруживается первичная устойчивость в результате первичного заражения лекарственноустойчивыми штаммами микобактерий туберкулеза.

Резервные препараты

Другие противотуберкулезные препараты, которые можно использовать в качестве резервных у больных всех категорий при резистентности к препаратам I и II ряда, или их непереносимости[2]
Название Медицинское
сокращение,
аббревиатура[2]
Код АТХ Группа
Рифабутин (Микобутин) Rb J04AB04 Ансамицины
Клофазимин Clo J04BA01
Кларитромицин Cl J01FA09 Макролиды и азалиды
Амоксицилин (клавулоновая кислота) Am J01CA04 полусинтетические пенициллины
Фтивазид Ph J04AC Гидразиды
Флуренизид Fl GO1AХ10 Синтетические антибактериальные препараты,
производные изоникотиновой кислоты
Флоримицин F Синтетические антибактериальные препараты
Тиоацетазон Т J04AM04

Комбинированные препараты

Комбинированные противотуберкулезные препараты
Название Код АТХ Торговое название
Изониазид + Рифампицин J04AM02 Зукокс™ Плюс, Изо-Эремфат, Протуб-2, Рифинаг, Тубавит
Изониазид+Этамбутол J04AM03 Протубэтам, Фтизоэтам В6
Изониазид + Пиразинамид + Рифампицин J04AM05 Зукокс™, Протуб-3, Рифатер
Изониазид + Пиразинамид + Рифампицин + Этамбутол J04AM06 Зукокс™ Е, Изокомб, Комбитуб, Ласлонвита, Майрин-П, Репин В6, Форкокс

Иммуномодуляторы

В связи с тем, что большинство противотуберкулезных препаратов оказывают бактериостатическое, а не бактерицидное действие, в фтизиатрии дополнительно применяют иммуностимуляторы:

Взаимодействие противотуберкулезных препаратов

Другие препараты

В связи с высокой токсичностью противотуберкулезных препаратов, в фтизиатрии активно применяются гепатопротекторы.

При появлении симптомов лекарственной интоксикации производят полную или частичную отмену препаратов. Проводят детоксикацию реосорбилактом и ацетилцистеином. После исчезновения симптомов химиотерапию продолжают. Для поддержания сердечной мышцы используют препараты, содержащие калий (панангин).

C целью профилактики периферической нейропатии и других побочных явлений со стороны нервной системы, применяют витамины группы B, глутаминовую кислоту и АТФ в виде натриевой соли.[4]

С целю ускорения процессов заживления, могут применяться такие препараты как: глюнат, ФиБС, стекловидное тело, препараты алоэ и др.[5]

Примечания

См. также

Ссылки

  Противотуберкулёзные препараты (список)
Первый ряд
Второй ряд
Флуренизид, метазид, ларусан, салюзид, виомицин, этоксид, тибон

Нейротоксические побочные эффекты антимикробных и противотуберкулёзных препаратов | Можокина

1. Bangert M.K., Hasbun R. Neurological and Psychiatric Adverse Effects of Antimicrobials. CNS Drugs 2019 Aug; 33 (8): 727–753.

2. Warstler A., Bean J. Antimicrobial-induced cognitive side effects. Ment Health Clin 2016; 6 (4): 207–214.

3. Grill M.F., Maganti R.K. Neurotoxic Effects Associated With Antibiotic Use: Management Considerations. Br J Clin Pharmacol 2011; 72 (3): 381–393.

4. Stahlmann R., Lode H. Safety considerations of fluoroquinolones in the elderly: An update. Drugs Aging 2010; 27: 193–209.

5. Bandettini di Poggio M., Anfosso S., Audenino D., Primavera A. Clarithromycin-induced neurotoxicity in adults. J Clin Neurosci 2011; 18: 313–318.

6. ПОСТНИКОВ С.С., КОСТЫЛЕВА М.Н., ГРАЦИАНСКАЯ А.Н., ЕРМИЛИН А.Е. И ДР. Нейротоксичность лекарств. Качественная клиническая практика. — 2017. — № 4. — С. 68–72. / Postnikov S.S., Kostyleva M.N., Gratsianskaya A.N., Ermilin A.E. i dr. Nejrotoksichnost’ lekarstv. Kachestvennaya klinicheskaya praktika 2017; 4: 68–72. [in Russian]

7. Bhattacharyya S., Darby R., Berkowitz A.L. Antibiotic-induced neurotoxicity. Curr Infect Dis Rep 2014; 16: 448.

8. Bhattacharyya S., Darby R.R., Raibagkar P., Gonzalez Castro L.N., Berkowitz A.L. Antibiotic-associated encephalopathy. Neurology 2016 Feb; 17.

9. Skelly M.K, Wattenge B.A., Starr K.E., Sellick J. A., Mergenhagen K.A. Psychiatric Adverse Effects of Antibiotics. https://www.psychiatrictimes.com/special-reports/ November 29, 2019.

10. Sowell R.S., Pinner N. A. Quinolone Neurotoxicity: How to Avoid or Minimize the Risk. Patient Care 2009; 49: 17.

11. КУЗЬМИНА А. В., ТИТОВА А. Р., ПОЛИКАРПОВА Т. С., АСЕЦКАЯ И. Л, ПОЛИВАНОВ В. А. Классовые эффекты фторхинолонов: дисгликемия и психические нарушения. Лечащий врач. — 2018. — № 10. — С. 87–90. / Kuz’mina A. V., Titova A. R., Polikarpova T. S., Asetskaya I. L,. Polivanov V. A. Klassovye effekty ftorkhinolonov: disglikemiya i psikhicheskie narusheniya. Lechashchij Vrach 2018; 10: 87–90. [in Russian]

12. Rezaei N.J., Bazzazi A.M., Naseri Alavi S.A. Neurotoxicity of the antibiotics: A comprehensive study. Neurol India 2018; 66: 1732–1740.

13. Kamath A. Fluoroquinolone induced neurotoxicity: A review. J Adv Pharm Edu Res 2013; 3: 72–75.

14. Ilgin S., Can O.D., Atli O., Ucel U.I., Sener E., Guven I. Ciprofloxacininduced neurotoxicity: Evaluation of possible underlying mechanisms. Toxicol Mech Methods 2015; 25: 374–381.

15. Fletcher J., Aykroyd L.E., Feucht E.C., Curtis J.M. Early onset probable linezolid-induced encephalopathy. J Neurology 2010; 257: 433–435.

16. Kishor K., Dhasmana N., Kamble S.S., Sahu R.K. Linezolid Induced Adverse Drug Reactions — An Update. Curr Drug Metab 2015; 16 (7): 553–559.

17. ВАВИЛОВА А.А., КОЧЕРГИН Г.А. К вопросу о вестибулотоксическом действии антибиотиков-аминогликозидов. РМЖ. 2017. — № 6. — С. 435–438. / Vavilova A.A., Kochergin G.A. K voprosu o vestibulotoksicheskom dejstvii antibiotikov-aminoglikozidov. RMZh 2017; 6: 435–438. [in Russian]

18. Barnhill A.E., Brewer M.T., Carlson S.A. Adverse effects of antimicrobials via pre- dictable or idiosyncratic inhibition of host mitochondrial components. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56 (8): 4046–4051.

19. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулёза органов дыхания. М.: 2014. — 43 с. / Federal’nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lechenijyu tuberkuleza organov dykhaniya. M.: 2014; 43. [in Russian]

20. Kass J.S., Shandera W.X. Nervous system effects of antituberculosis therapy. CNS Drugs 2010 Aug; 24 (8): 655–667.

21. ТЮЛЬКОВА Т. Е. Влияние пиридоксина и препаратов гидразида изоникотиновой кислоты на нервную систему при лечении туберкулёза. Туберкулёз и болезни лёгких. — 2018. — Т. 96. — № 11. — С. 69–73. / Tjyul’kova T. E. Vliyanie piridoksina i preparatov gidrazida izonikotinovoj kisloty na nervnujyu sistemu pri lechenii tuberkuleza. Tuberkulez i Bolezni Legkikh 2018; 96: 11: 69–73. [in Russian]

22. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. Издание третье. М.: 2015. — 68 с. / Federal’nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lechenijyu tuberkuleza organov dykhaniya s mnozhestvennoj i shirokoj lekarstvennoj ustojchivost’jyu vozbuditelya. Izdanie tret’e. M.: 2015; 68. [in Russian]

23. Kwon H.M., Kim H.K., Cho J., Hong Y.H., Nam H. Cycloserine-induced encephalopathy: evidence on brain MRI. Eur J Neurol 2008; 15: 60–61.

24. Kim S., Kang M., Cho J.H., Choi S. Reversible magnetic resonance imaging findings in cycloserine-induced encephalopathy: A case report. Neurology Asia 2014; 193: A3792.

25. Jain M., Lewis C., Moriarty M., Hussain S. Neuropsychiatric toxicity of cycloserine in multidrug tuberculosis patient with reversible MRI changes. Am J Respir Crit Care Med 2016; 19 (4): 417–419.

26. Иванова Д.А., Заруди Ж.Х., ИвановаТ.И. Периферическая полиневропатия на фоне противотуберкулёзной химиотерапии. Туберкулёз и социально значимые заболевания. — 2014. — № 3. — С. 58–64. / Ivanova D.A., Zarudi Zh.Kh., IvanovaT.I. Perifericheskaya polinevropatiya na fone protivotuberkuleznoj khimioterapii. Tuberkulez i Sotsial’no Znachimye Zabolevaniya 2014; 3: 58–64. [in Russian]

27. БАЛАСАНЯНЦ Г. С., СУХАНОВ Д. С. Побочные действия противотуберкулёзных препаратов и методы их устранения. Изд. 3-е дополненное. СПб.: 2014. — 64 с. / Balasanyants G. S., Sukhanov D. S. Pobochnye dejstviya protivotuberkuleznykh preparatov i metody ikh ustraneniya. Izd. 3-e dopolnennoe. SPb.: 2014; 64. [in Russian]

28. ИВАНОВА Д. А., БОРИСОВ С. Е. Спектр и факторы риска нежелательных побочных реакций при лечении впервые выявленных больных туберкулёзом. Туберкулёз и болезни лёгких. — 2017. — Т. 95. — № 6. — С. 22–29. / Ivanova D. A., Borisov S. E. Spektr i faktory riska nezhelatel’nykh pobochnykh reaktsij pri lechenii vpervye vyyav- lennykh bol’nykh tuberkulezom. Tuberkulez i Bolezni Legkikh 2017; 95: 6: 22–29. [in Russian]

29. ТОКТОГОНОВА А. А. Частота и характер побочных реакций на противотуберкулёзные препараты второго ряда у больных туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя. Туберкулёз и болезни лёгких. — 2017. — Т. 95. — № 10. — С. 63–67./ Toktogonova A. A. Chastota i kharakter pobochnykh reaktsij na protivotuberkuleznye preparaty vtorogo ryada u bol’nykh tuberkulezom s mnozhestvennoj lekarstvennoj ustojchivost’jyu vozbuditelya. Tuberkulez i Bolezni Legkikh 2017; 95: 10: 63–67. [in Russian]

30. ЩЕГЕРЦОВ Д. Ю., ФИЛИНЮК О. В., БУЙНОВА Л. Н., ЗЕМЛЯНАЯ Н. А., КАБАНЕЦ Н. Н., АЛЛИЛУЕВ А. С. Нежелательные побочные реакции при лечении больных туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя. Туберкулёз и болезни лёгких. — 2018. — Т. 96. — № 3. — С. 35–43. / Shchegertsov D. Jyu., Filinjyuk O. V., Bujnova L. N., Zemlyanaya N. A., Kabanets N. N., Alliluev A. S. Nezhelatel’nye pobochnye reaktsii pri lechenii bol’nykh tuberkulezom s mnozhestvennoj lekarstvennoj ustojchivost’jyu vozbuditelya. Tuberkulez i Bolezni Legkikh 2018; 96: 3: 35-43. [in Russian]

31. Abbate E., Vescovo M., Natiello M., Cufre´ M. et al. Successful alternative treatment of extensively drug-resistant tuberculosis in Argentina with a combination of linezolid, moxifloxacin and thioridazine. Antimicrob Chemother 2012 Feb; 67 (2): 473–477.

32. Singla R., Caminero J.A., Jaiswal A., Singla N., Gupta S., Bali R.K., Behera D. Linezolid: an effective, safe and cheap drug for patients failing multidrug-resistant tuberculosis treatment in India. Eur Respir J 2012 Apr; 39 (4): 956–962.

33. Koh W.J., Kang .YR., Jeon K., Kwon O.J., Lyu J., Kim W.S., Shim T.S. Daily 300 mg dose of linezolid for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: updated analysis of 51 patients. Antimicrob Chemother 2012 Jun; 67 (6): 1503–1507.

34. Sotgiu G., Centis R., D’Ambrosio L., Alffenaar J.W., Anger H.A., Caminero J.A. et al. Efficacy, safety and tolerability of linezolid containing regimens in treating MDR-TB and XDR-TB: Systematic review and metaanalysis. Eur Respir J 2012; 40:1430–1442.

35. СКРЯГИНА Е. М., ГУРЕВИЧ Г. Л., СОЛОДОВНИКОВА В. В., ДЮСЬМИКЕЕВА М. И., СЕТКИНА С. Б., ЖУРКИН Д. М. Опыт применения новых режимов лечения туберкулёза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя в Республике Беларусь. Туберкулёз и болезни лёгких. — 2018. — Т. 96. — № 8. — С. 5–14. / Skryagina E. M., Gurevich G. L., Solodovnikova V. V., Djyus’mikeeva M. I., Setkina S. B., Zhurkin D. M. Opyt primeneniya novykh rezhimov lecheniya tuberkuleza s mnozhestvennoj i shirokoj lekarstvennoj ustojchivost’jyu vozbuditelya v Respublike Belarus’. Tuberkulez i Bolezni Legkikh 2018; 96: 8: 5–14. [in Russian]

Основные противотуберкулезные препараты первого ряда — Лечение туберкулеза: Рекомендации

Общая информация

Изониазид, гидразид изоникотиновой кислоты, обладает сильным бактерицидным действием против размножающихся туберкулезных микобактерий.

Быстро всасывается и легко проникает во все жидкости и ткани. Период полувыведения из плазмы, который определяется генетически, варьируется от менее 1 часа в быстрых ацетилирующих средствах до более 3 часов в медленных ацетиляторах. Изониазид в основном выводится с мочой в течение 24 часов, в основном в виде неактивных метаболитов.

Клиническая информация

Способ применения и дозировка

Изониазид обычно принимают перорально, но тяжелобольным пациентам можно вводить внутримышечно или внутривенно.

Взрослые:

Противопоказания
  • Известная гиперчувствительность.

  • Активное нестабильное заболевание печени (с желтухой) — см. Раздел 8.4.2.
Меры предосторожности

Во время лечения пациентов с уже существующим заболеванием печени следует проводить клинический мониторинг (и, если возможно, тесты функции печени).Пациенты с риском периферической невропатии в результате недостаточности питания, хронической алкогольной зависимости, ВИЧ-инфекции, беременности, кормления грудью, почечной недостаточности или диабета должны дополнительно получать пиридоксин в дозе 10 мг в день. Там, где уровень здоровья в сообществе низкий, пиридоксин следует предлагать регулярно. (Обратите внимание, что в других рекомендациях (1) рекомендуется доза 25 мг / день для предотвращения периферической невропатии). При установленной периферической нейропатии пиридоксин следует назначать в большей дозе — 50–75 мг в день (2).

Поскольку изониазид взаимодействует с противосудорожными средствами, применяемыми при эпилепсии, может потребоваться уменьшение дозировки этих препаратов во время лечения изониазидом. Если возможно, следует измерять сывороточные концентрации фенитоина и карбамазепина у пациентов, получающих изониазид с рифампицином или без него (см. «Взаимодействие с лекарственными средствами» ниже).

Применение во время беременности

Не известно, что изониазид оказывает вредное воздействие на беременность (3). Добавки пиридоксина рекомендуются всем беременным (или кормящим) женщинам, принимающим изониазид.

Побочные эффекты

Изониазид обычно хорошо переносится в рекомендуемых дозах.

Системные или кожные реакции гиперчувствительности иногда возникают в течение первых недель лечения.

Сонливостью или летаргией можно управлять, заверяя или изменяя время приема.

Риск периферической невропатии исключен, если уязвимые пациенты получают ежедневные добавки пиридоксина. Другие, менее распространенные формы неврологических нарушений, включая неврит зрительного нерва, токсический психоз и генерализованные судороги, могут развиваться у восприимчивых людей, особенно на более поздних этапах лечения, и иногда требуют отмены изониазида.

Симптоматический гепатит — это необычная, но потенциально серьезная реакция, которую обычно можно предотвратить, быстро прекратив лечение. Однако чаще бессимптомное повышение концентрации печеночных трансаминаз в сыворотке крови в начале лечения не имеет клинического значения и обычно проходит спонтанно по мере продолжения лечения.

Синдром, подобный волчанке, пеллагра, анемия и артралгии — другие редкие побочные эффекты (2). Сообщалось, что отравление моноаминами происходит после приема пищи и напитков с высоким содержанием моноаминов, но это также случается редко (1).

Лекарственные взаимодействия

Изониазид подавляет метаболизм некоторых лекарств, что может повышать их концентрацию в плазме до точки токсичности. Однако рифампицин оказывает противоположное действие на многие из этих препаратов. Например, имеющиеся данные показывают, что прием как рифампицина, так и изониазида вызывает снижение уровней фенитоина и диазепама в плазме (1).

Изониазид может увеличивать токсичность карбамазепина, бензодиазепинов, метаболизируемых путем окисления (таких как триазолам), ацетаминофена, вальпроата, серотонинергических антидепрессантов, дисульфирама, варфарина и теофиллина.

Передозировка

Тошнота, рвота, головокружение, помутнение зрения и невнятная речь возникают в течение 30 минут — 3 часов после передозировки. Сильное отравление приводит к коме, которой предшествуют угнетение дыхания и ступор. Могут возникнуть тяжелые трудноизлечимые судороги. Рвота и промывание желудка, активированный уголь, противоэпилептические средства и бикарбонат натрия внутривенно могут быть полезны, если их вводить в течение нескольких часов после приема внутрь. Впоследствии может оказаться полезным гемодиализ. Для предотвращения судорог необходимо вводить высокие дозы пиридоксина.

Хранение

Таблетки следует хранить в хорошо закрытой таре, в защищенном от света месте. Раствор для инъекций следует хранить в ампулах, в защищенном от света месте.

Основные противотуберкулезные препараты первого ряда — Лечение туберкулеза: Рекомендации

Общая информация

Изониазид, гидразид изоникотиновой кислоты, обладает сильным бактерицидным действием против размножающихся туберкулезных микобактерий.

Быстро всасывается и легко проникает во все жидкости и ткани.Период полувыведения из плазмы, который определяется генетически, варьируется от менее 1 часа в быстрых ацетилирующих средствах до более 3 часов в медленных ацетиляторах. Изониазид в основном выводится с мочой в течение 24 часов, в основном в виде неактивных метаболитов.

Клиническая информация

Способ применения и дозировка

Изониазид обычно принимают перорально, но тяжелобольным пациентам можно вводить внутримышечно или внутривенно.

Взрослые:

Противопоказания
  • Известная гиперчувствительность.

  • Активное нестабильное заболевание печени (с желтухой) — см. Раздел 8.4.2.
Меры предосторожности

Во время лечения пациентов с уже существующим заболеванием печени следует проводить клинический мониторинг (и, если возможно, тесты функции печени). Пациенты с риском периферической невропатии в результате недостаточности питания, хронической алкогольной зависимости, ВИЧ-инфекции, беременности, кормления грудью, почечной недостаточности или диабета должны дополнительно получать пиридоксин в дозе 10 мг в день. Там, где уровень здоровья в сообществе низкий, пиридоксин следует предлагать регулярно.(Обратите внимание, что в других рекомендациях (1) рекомендуется доза 25 мг / день для предотвращения периферической невропатии). При установленной периферической нейропатии пиридоксин следует назначать в большей дозе — 50–75 мг в день (2).

Поскольку изониазид взаимодействует с противосудорожными средствами, применяемыми при эпилепсии, может потребоваться уменьшение дозировки этих препаратов во время лечения изониазидом. Если возможно, следует измерять сывороточные концентрации фенитоина и карбамазепина у пациентов, получающих изониазид с рифампицином или без него (см. «Взаимодействие с лекарственными средствами» ниже).

Применение во время беременности

Не известно, что изониазид оказывает вредное воздействие на беременность (3). Добавки пиридоксина рекомендуются всем беременным (или кормящим) женщинам, принимающим изониазид.

Побочные эффекты

Изониазид обычно хорошо переносится в рекомендуемых дозах.

Системные или кожные реакции гиперчувствительности иногда возникают в течение первых недель лечения.

Сонливостью или летаргией можно управлять, заверяя или изменяя время приема.

Риск периферической невропатии исключен, если уязвимые пациенты получают ежедневные добавки пиридоксина. Другие, менее распространенные формы неврологических нарушений, включая неврит зрительного нерва, токсический психоз и генерализованные судороги, могут развиваться у восприимчивых людей, особенно на более поздних этапах лечения, и иногда требуют отмены изониазида.

Симптоматический гепатит — это необычная, но потенциально серьезная реакция, которую обычно можно предотвратить, быстро прекратив лечение.Однако чаще бессимптомное повышение концентрации печеночных трансаминаз в сыворотке крови в начале лечения не имеет клинического значения и обычно проходит спонтанно по мере продолжения лечения.

Синдром, подобный волчанке, пеллагра, анемия и артралгии — другие редкие побочные эффекты (2). Сообщалось, что отравление моноаминами происходит после приема пищи и напитков с высоким содержанием моноаминов, но это также случается редко (1).

Лекарственные взаимодействия

Изониазид подавляет метаболизм некоторых лекарств, что может повышать их концентрацию в плазме до точки токсичности.Однако рифампицин оказывает противоположное действие на многие из этих препаратов. Например, имеющиеся данные показывают, что прием как рифампицина, так и изониазида вызывает снижение уровней фенитоина и диазепама в плазме (1).

Изониазид может увеличивать токсичность карбамазепина, бензодиазепинов, метаболизируемых путем окисления (таких как триазолам), ацетаминофена, вальпроата, серотонинергических антидепрессантов, дисульфирама, варфарина и теофиллина.

Передозировка

Тошнота, рвота, головокружение, помутнение зрения и невнятная речь возникают в течение 30 минут — 3 часов после передозировки.Сильное отравление приводит к коме, которой предшествуют угнетение дыхания и ступор. Могут возникнуть тяжелые трудноизлечимые судороги. Рвота и промывание желудка, активированный уголь, противоэпилептические средства и бикарбонат натрия внутривенно могут быть полезны, если их вводить в течение нескольких часов после приема внутрь. Впоследствии может оказаться полезным гемодиализ. Для предотвращения судорог необходимо вводить высокие дозы пиридоксина.

Хранение

Таблетки следует хранить в хорошо закрытой таре, в защищенном от света месте. Раствор для инъекций следует хранить в ампулах, в защищенном от света месте.

Фармакокинетика противотуберкулезных препаратов первого ряда у детей Ганы, больных туберкулезом, с коинфекцией ВИЧ или без нее

РЕЗЮМЕ

Хотя коинфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) является наиболее важным фактором риска для плохой реакции на противотуберкулезное (противотуберкулезное) лечение Его влияние на фармакокинетику препаратов первого ряда у детей изучено недостаточно. В этом исследовании изучалась фармакокинетика четырех противотуберкулезных препаратов первого ряда у детей с ТБ с коинфекцией ВИЧ и без нее.У детей из Ганы с туберкулезом, принимавших изониазид, рифампин, пиразинамид и этамбутол в течение как минимум 4 недель, образцы крови собирали до введения дозы и через 1, 2, 4 и 8 часов после введения. Концентрации лекарственного средства определялись утвержденными методами жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии, а фармакокинетические параметры рассчитывались с использованием некомпартментного анализа. Сравнивались площадь под кривой зависимости концентрации от времени от 0 до 8 часов (AUC 0-8 ), максимальная концентрация ( C max ) и кажущийся пероральный клиренс, разделенный на биодоступность (CL / F) для каждого лекарственного средства. между детьми с коинфекцией ВИЧ и без нее.Из 113 участников 59 (52,2%) имели коинфекцию ВИЧ. Исходные характеристики были аналогичными, за исключением того, что пациенты с коинфекцией с большей вероятностью имели более низкие показатели массы тела к возрасту и роста к возрасту Z ( P <0,05). Нормализованные по массе тела значения CL / F для рифампина, пиразинамида и этамбутола были значительно выше, тогда как значения AUC 0–8 в плазме были ниже у детей с коинфекцией, чем у детей с одним туберкулезом. В многофакторном анализе доза препарата и коинфекция ВИЧ совместно влияли на кажущийся пероральный клиренс и AUC 0–8 для рифампина, пиразинамида и этамбутола.Фармакокинетика изониазида не зависела от статуса коинфекции ВИЧ. Коинфекция ВИЧ была связана с более низким воздействием на плазму трех из четырех противотуберкулезных препаратов первого ряда у детей. Необходимы ли детям с коинфекцией ТБ / ВИЧ более высокие дозы рифампицина, пиразинамида и этамбутола, требует дальнейшего изучения. (Это исследование было зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под идентификатором NCT01687504.)

ВВЕДЕНИЕ

Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у детей увеличивает риск развития активного туберкулеза (ТБ) (1–4) и ассоциируется с 2 — в 6 раз большему риску смерти от туберкулеза (3, 5–8).Плохие результаты лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных детей частично связаны с продолжающейся иммуносупрессией и задержкой начала антиретровирусной терапии (9). Однако неэффективная лекарственная терапия из-за неоптимальных дозировок, вероятно, способствует высокому риску смерти (6, 7, 10) или рецидива после лечения (5, 11). Клинические исследования у взрослых с туберкулезом показали, что низкие концентрации противотуберкулезных (противотуберкулезных) препаратов в плазме связаны с отсроченным ответом на лечение (12, 13) или риском неудачи лечения (14–16).В частности, низкая экспозиция рифамицинов в плазме при периодической терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с туберкулезом была связана с неэффективностью лечения и возникновением устойчивости к рифампицину (16–18). Хотя данные о взаимосвязи между фармакокинетическими (ФК) параметрами и фармакодинамикой у детей ограничены, одно исследование из Индии сообщило о связи между низкими максимальными концентрациями в плазме ( C max ) рифампина и пиразинамида и неблагоприятными клиническими исходами при ВИЧ- инфицированные дети (19).

Влияние ВИЧ-инфекции на фармакокинетику противотуберкулезных препаратов у детей изучено недостаточно. Несколько исследований у взрослых предполагают, что ВИЧ-инфекция связана с низкими концентрациями рифампицина и этамбутола в плазме (20–23), в то время как другие не сообщили о значительном влиянии ВИЧ-инфекции (24–26). В исследованиях с участием детей, которые были ограничены небольшими размерами выборок, не сообщалось о значительном влиянии ВИЧ-инфекции на плазменные концентрации изученных противотуберкулезных препаратов первого ряда (27, 28).Недавнее сравнительное исследование, в котором участвовали 24 ВИЧ-инфицированных и 32 не ВИЧ-инфицированных ребенка, получавших ранее рекомендованные более низкие дозировки лекарств для детей, обнаружило значительно меньшие площади под кривой зависимости концентрации от времени от 0 до 4 часов (AUC 0–4 ). этамбутол, но без различий в фармакокинетике других препаратов первого ряда между двумя группами (29). Учитывая озабоченность по поводу неадекватного воздействия противотуберкулезных препаратов у детей и плохого ответа на лечение, особенно у детей с коинфекцией ВИЧ (30), Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендовала в 2010 году пересмотренные более высокие дозировки противотуберкулезных препаратов для всех детей (31 ).В этом исследовании изучали, отличалась ли фармакокинетика изониазида, рифампина, пиразинамида и этамбутола у детей с коинфекцией ТБ / ВИЧ от таковой у детей, больных только ТБ.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Популяция исследования. С октября 2012 г. по август 2015 г. было обследовано в общей сложности 168 детей с клиническим диагнозом ТБ, из которых 131 (78,0%) были включены в исследование. Из 37 исключенных пациентов 27 жили слишком далеко от места исследования или не могли вернуться для посещения исследования, 8 находились в фазе продолжения противотуберкулезного лечения и 2 были старше 14 лет.Из 131 пациента, включенного в исследование, 113 пациентов имели данные анализа плазмы на наркотики; У 5 были отобраны пробы, но они не уложились в срок отправки для включения в анализ. Тринадцать пациентов не завершили выборку (6 отказались от исследования или прекратили его, 4 были потеряны для последующего наблюдения, 2 умерли и 1 был признан неприемлемым).

Из 113 участников исследования 59 (52,2%) имели коинфекцию ВИЧ, 63 (55,8%) были мужчинами, 24 (21,2%) были моложе 2 лет и 54 (47,8%) были моложе 5 лет (Таблица 1 ).За исключением пиразинамида, средние дозировки препарата находились в пересмотренных диапазонах, рекомендованных ВОЗ. Средняя доза пиразинамида 24,8 мг / кг была ниже нового рекомендованного диапазона от 30 до 40 мг / кг из-за низкого содержания препарата в таблетке с фиксированной дозировкой (FDC). Не было значительных различий в демографических и клинических характеристиках пациентов с одним ТБ и пациентов с коинфекцией ТБ / ВИЧ, за исключением того, что пациенты с коинфекцией имели более низкий средний показатель массы тела к возрасту Z (WAZ) (-2.7 против −2,1; P = 0,023) и показатель роста к возрасту Z (HAZ) (−2,8 против −1,6; P <0,001) и были более склонны к туберкулезу легких (94,9% против 52,8%; P <0,001). Кроме того, средние значения количества тромбоцитов, натрия в сыворотке, щелочной фосфатазы и альбумина были ниже, но для аспартаттрансаминазы (AST) были выше у пациентов с коинфекцией, чем у пациентов с одним туберкулезом (таблица 2).

ТАБЛИЦА 1

Исходные характеристики детей с ТБ с ВИЧ-коинфекцией и без нее

ТАБЛИЦА 2

Исходные результаты лабораторных тестов для детей с ТБ с ВИЧ-коинфекцией и без нее

Медиана среди ВИЧ-инфицированных пациентов (межквартильный диапазон [IQR]) исходное количество CD4 было 460.0 (от 77,0 до 925,0) клеток / мкл ( n = 46), процент клеток CD4 составлял 10,0% (от 6,0 до 18,0%) ( n = 42), а вирусная нагрузка составляла 267 912 (от 70 300 до 886 059) копий / мл ( n = 34). В целом, 25 (73,5%) из 34 пациентов с доступными данными о вирусной нагрузке имели уровень РНК ВИЧ> 100 000 копий / мл.

PK противотуберкулезных препаратов. Профили концентрации в плазме крови каждого препарата в зависимости от статуса ВИЧ-инфекции показаны на рис. 1. Концентрации изониазида во всех точках отбора проб оказались одинаковыми у детей с ВИЧ и без него. коинфекция (рис.1А). Концентрации рифампина, пиразинамида и этамбутола по прошествии 1 часа после введения дозы были численно ниже у пациентов с коинфекцией ТБ / ВИЧ, чем у пациентов с одним ТБ (рис. 1B, C и D). Фактически, медиана рифампицина и этамбутола C max была значительно ниже у пациентов с коинфекцией ВИЧ / ТБ, чем у пациентов с одним ТБ ( P <0,05).

Рис. 1

Профили концентрации в плазме от времени изониазида (A), рифампицина (B), пиразинамида (C) и этамбутола (D) у детей с ТБ и сочетанной инфекцией ВИЧ / ТБ.

Фармакокинетические (PK) параметры препаратов у всех участников и по статусу ВИЧ-инфекции показаны в таблице 3. За исключением времени до C max ( T max ), не было значительных различий в фармакокинетические параметры изониазида между двумя группами ( P > 0,05). Медиана AUC 0–8 рифампицина, пиразинамида и этамбутола была значительно ниже, в то время как медиана нормализованного по массе тела предполагаемого очевидного перорального клиренса как функция биодоступности (CL / F) была значительно выше у детей с коинфекцией ТБ / ВИЧ у больных только туберкулезом (таблица 3).Для рифампицина и этамбутола медиана C max была значительно ниже у пациентов с коинфекцией ВИЧ / ТБ, чем у пациентов с одним ТБ (таблица 3). Доля пациентов с медианой C max этамбутола <2 мкг / мл (нижний предел терапевтического целевого диапазона) была значительно выше у пациентов с коинфекцией ТБ / ВИЧ, чем у пациентов с одним ТБ (75,4% против 42,3%; P = 0,0017). Наблюдалась тенденция к более высокой доле пациентов с коинфекцией ТБ / ВИЧ, чем у пациентов с одним только ТБ, у которых медиана рифампицина C max составляла <8 мкг / мл (72.9% против 55,6%; P = 0,076).

ТАБЛИЦА 3

Постоянные оценки фармакокинетических параметров противотуберкулезных препаратов по статусу коинфекции ВИЧ

В многофакторном анализе факторов, связанных с фармакокинетикой противотуберкулезных препаратов (таблица 4), мы оценили соответствие модели по r 2 , доля дисперсии фармакокинетических параметров, объясняемых выбранными моделями, и значимость модели. Доза и N -ацетилтрансфераза 2 (NAT2) на генотип медленного метаболизатора повлияли на изониазид C max ( r 2 = 0.09; P = 0,005), AUC 0–8 ( r 2 = 0,21; P <0,001) и CL / F ( r 2 = 0,41; P <0,001) . Для рифампицина, доза, пол и статус коинфекции ВИЧ влияют совместно C max ( r 2 = 0,12; P = 0,001), AUC 0–8 ( r 2 = 0,17; P <0,001) и CL / F ( r 2 = 0.15; P <0,001). Для пиразинамида доза и коинфекция ВИЧ совместно влияли на AUC 0–8 ( r 2 = 0,17; P <0,001) и CL / F ( r 2 = 0,26; P < 0,001), тогда как доза влияла только на C max ( r 2 = 0,10; P <0,001). Для этамбутола доза, пол и статус коинфекции ВИЧ были совместными предикторами C max ( r 2 = 0.32; P <0,001), AUC 0–8 ( r 2 = 0,32; P <0,001) и CL / F ( r 2 = 0,29; P <0,001) .

ТАБЛИЦА 4

Коэффициенты и стандартизованные оценки совместных предикторов фармакокинетики лекарственной плазмы на основе многомерного анализа с использованием моделирования MCP

Безопасность и переносимость. Из 113 пациентов, включенных в этот анализ, 99 (87,6%) завершили терапию, 8 пациентов были потеряны для наблюдения вверх, 4 прекратили исследование и 2 умерли.Двое умерших пациентов были ВИЧ-инфицированы и серьезно страдали от недоедания. Из пациентов, которым в начале исследования были проведены функциональные пробы печени (LFT) и 4 недели на противотуберкулезной терапии, только у одного ВИЧ-инфицированного пациента развилось повышение уровня АСТ 3 степени. Ни у одного пациента не развилось повышение уровня АСТ или аланинаминотрансферазы (АЛТ) 4 степени за 4 недели противотуберкулезного лечения, или не потребовалось прекращение лечения из-за побочных эффектов лекарств.

ОБСУЖДЕНИЕ

Главный вывод этого исследования состоит в том, что дети с коинфекцией ТБ / ВИЧ имели значительно более низкое воздействие плазмы и более высокий очевидный пероральный клиренс рифампина, пиразинамида и этамбутола.Кроме того, медиана C max для рифампина и этамбутола была значительно ниже у детей с коинфекцией ТБ / ВИЧ, чем у детей с одним ТБ. Хотя наше исследование не было разработано для изучения взаимосвязи между фармакокинетикой и исходом лечения ТБ, более низкая медиана экспозиции в плазме и C max рифампицина и этамбутола у пациентов с коинфекцией ВИЧ вызывает обеспокоенность и поднимает вопрос о том, является ли неадекватная фармакокинетика препарата. способствует более высокому риску неблагоприятного ответа на лечение.По крайней мере, одна группа сообщила о взаимосвязи между более низким рифампином и пиразинамидом C max и неблагоприятным исходом лечения ТБ (смерть, неудача и невыполнение) у ВИЧ-инфицированных детей (19) и в объединенной группе ВИЧ-инфицированных и неинфицированных. дети в Индии, получавшие лечение трижды в неделю (32). Таким образом, стратегии по улучшению результатов лечения туберкулеза у детей, особенно с коинфекцией ВИЧ, должны включать оптимальные дозировки рифампицина, пиразинамида и этамбутола.Для рифампицина и этамбутола у детей с коинфекцией ТБ / ВИЧ могут потребоваться более высокие дозировки, чем рекомендованные в настоящее время, но для пиразинамида может оказаться адекватным увеличение доли пиразинамида в имеющихся таблетках FDC, чтобы обеспечить более высокие рекомендуемые дозы для всех детей.

Предыдущие исследования, в которых изучалось влияние ВИЧ-инфекции на фармакокинетику противотуберкулезных препаратов у детей, не дали результатов, вероятно, из-за небольшого размера выборки. Среди малавийских детей C max и AUC 0-24 пиразинамида ( n = 27) и C max этамбутола ( n = 18) были одинаковыми у детей с и без ВИЧ-инфекция (27).Другое исследование среди 44 южноафриканских детей (21 ВИЧ-инфицированный) сообщило об аналогичных показателях рифампицина C max и AUC 0–6 независимо от статуса ВИЧ-инфекции (28). Напротив, недавнее исследование, в котором участвовали 66 детей с туберкулезом (24 ребенка с коинфекцией ВИЧ) в Индии, которым давали ранее рекомендованные суточные дозы препаратов, показало значительно более низкие этамбутол C max и AUC 0–4 в ТБ / Дети с коинфекцией ВИЧ, чем дети с одним туберкулезом, но рифампицин, пиразинамид и изониазид C max и AUC 0–4 были одинаковыми между двумя группами (29).Другое индийское исследование, в котором участвовали 84 ВИЧ-неинфицированных и 77 ВИЧ-инфицированных детей, которым вводили дозы три раза в неделю на основе старых рекомендаций по лечению, показало значительно более низкое содержание рифампицина C max и AUC 0-8 у ВИЧ-инфицированных детей, чем только у больных туберкулезом (32). Текущее исследование показало значительно более низкий уровень рифампицина и этамбутола C max и AUC 0–8 , а также более низкий пиразинамид AUC 0–8 у детей с коинфекцией ТБ / ВИЧ, чем у детей с ТБ. один.Сила текущего исследования включает размер выборки, достаточный для выявления значительного воздействия ВИЧ-инфекции, использование пересмотренных дозировок, рекомендованных ВОЗ для детей, более чем у 90% участников, а также использование доступных диспергируемых таблеток FDC, которые вместе взятые дают наши выводы относятся к текущим рекомендациям по лечению детского туберкулеза.

Механизм, лежащий в основе влияния коинфекции ВИЧ на фармакокинетику лекарства, может быть различным для каждого лекарства. Более низкая экспозиция трех препаратов в плазме у пациентов с коинфекцией ТБ / ВИЧ может быть связана с нарушением всасывания и / или повышенным метаболизмом или экскрецией, поскольку обеим группам давали одинаковые дозировки.В случае некомпартментного анализа и пероральных лекарственных форм два основных параметра PK, CL / F и объем распределения в терминальной фазе, разделенный на биодоступность ( V z / F), оба связаны с биодоступностью F. Хотя это возможно для резкого увеличения или уменьшения либо CL, либо V z более вероятным объяснением в случае пероральных лекарственных форм является изменение F. Это особенно верно, когда и CL, и V z видны аналогичные затронутые; то есть и CL, и V z становятся больше, потому что F меньше.Наконец, есть несколько других исследований на взрослых, указывающих на ту же проблему, то есть на мальабсорбцию у ВИЧ-инфицированных пациентов (20–23). ВИЧ-инфицированные дети еще не получали антиретровирусные препараты на момент отбора фармакокинетических проб, поэтому лекарственные взаимодействия с антиретровирусными препаратами не учитывались в этом исследовании. Учитывая, что мы не измеряли концентрации метаболитов и не проводили тесты на всасывание в кишечнике, мы не можем приписать более низкое воздействие препарата нарушение всасывания или усиление метаболизма или выведения.

В многофакторном анализе доза препарата была совместным фактором с ВИЧ-инфекцией и влияла на фармакокинетику всех трех затронутых препаратов. Другим совместным фактором, влияющим на фармакокинетику рифампицина и этамбутола, был пол. Однако, исходя из результатов подбора модели, доза является основным влиятельным фактором для фармакокинетических параметров всех противотуберкулезных препаратов первого ряда, что позволяет предположить, что корректировка дозы у детей, особенно у детей с коинфекцией ВИЧ, поможет достичь необходимого фармакокинетического профиля, связанного с с эффективностью у взрослых.

У нашего исследования были некоторые ограничения. Фармакокинетический отбор образцов проводился в пяти временных точках (нулевой момент времени и 1, 2, 4 и 8 часов после введения дозы), но не в течение всего 24-часового интервала дозирования, поэтому мы не могли определить минимальные концентрации лекарств. Однако такая схема отбора проб использовалась в других педиатрических исследованиях, когда отбор проб в устойчивом состоянии считается достаточным для оценки ключевых фармакокинетических параметров, таких как C max и AUC до момента последнего образца (33, 34). .Факторы, выбранные в многофакторном анализе, не объясняют всей индивидуальной вариабельности фармакокинетики. В то время как в нашем многомерном анализе выбранные модели были статистически значимыми, небольшие значения r 2 предполагают, что могут быть другие значимые эффекты для фармакокинетики, которые заслуживают дальнейшего изучения.

В заключение, наше исследование предоставляет доказательства того, что коинфекция ВИЧ у детей с туберкулезом отрицательно влияет на фармакокинетические профили трех из четырех препаратов первого ряда.Вопрос о том, является ли это основной причиной более высокого риска неблагоприятного исхода лечения ТБ у детей с коинфекцией ТБ / ВИЧ, чем у детей, у которых только ТБ, требует дальнейшей оценки. Лекарственные формы, которые позволят вводить верхний предел рекомендованного в настоящее время диапазона доз пиразинамида, могут помочь оптимизировать фармакокинетический профиль препарата у пациентов с коинфекцией ТБ / ВИЧ. Однако для рифампицина и этамбутола могут потребоваться более высокие дозы, чем рекомендуемые в настоящее время, особенно для ВИЧ-инфицированных детей, поскольку доза была основным фактором, связанным с AUC и C max после корректировки статуса ВИЧ-инфекции.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Популяция и дизайн исследования. Фармакокинетическое исследование в двух группах с параллельными назначениями у детей с активным туберкулезом с коинфекцией ВИЧ или без нее было проведено в больнице Komfo Anokye Teaching Hospital (KATH), Кумаси, Гана (рис. ). Детей в возрасте от 3 месяцев до 14 лет, для которых информированное согласие было предоставлено родителем или опекуном, набирали из поликлиник и стационаров в KATH. Дети, родители которых отказались дать согласие или не могли вернуться на запланированные посещения, были исключены.

Рис. 2

Дизайн исследования и обзор конечных точек. H, изониазид; R, рифампицин; Z, пиразинамид; E, этамбутол.

Полный анамнез, медицинский осмотр и оценка состояния питания были выполнены при зачислении, а соответствующие данные были собраны с использованием стандартизованных форм. Базовые измерения до начала противотуберкулезного лечения включали общий анализ крови (CBC), азот мочевины крови, сывороточный креатинин и функциональные тесты печени (LFT), а также определение количества клеток CD4 и уровней РНК ВИЧ-1 в плазме крови ВИЧ. -инфицированные дети.LFT были повторены на 4-й неделе терапии или при наличии клинических показаний для оценки токсичности лекарственного средства. Участники исследования оценивались через 2 недели противотуберкулезного лечения, а затем ежемесячно для оценки нежелательных явлений и клинического ответа на терапию. Институциональные контрольные комиссии (IRB) KATH, Гана, и Lifespan Hospitals, Провиденс, Род-Айленд, рассмотрели и одобрили исследование. Все родители или опекуны участников исследования предоставили подписанное информированное согласие. Исследование было зарегистрировано в ClinicalTrials.gov под идентификатором NCT01687504.

Схема противотуберкулезного лечения и дозы лекарств. Схема лечения с использованием пересмотренных рекомендаций по дозировке (31) включала изониазид в дозе 7-15 мг / кг, рифампицин в дозе 10-20 мг / кг, пиразинамид в дозе 30-40 мг / кг. кг и этамбутол в дозе 15–25 мг / кг ежедневно в течение 2 месяцев, а затем изониазид в дозе 7–15 мг / кг и рифампицин в дозе 10–20 мг / кг ежедневно в течение 4 месяцев. Лекарства были дозированы в соответствии с руководящими принципами ВОЗ по использованию доступных диспергируемых комбинированных лекарственных препаратов с фиксированной дозой (FDC) для детей (35).В начале исследования и до принятия рекомендованных ВОЗ повышенных доз лекарств в Гане 11 детей получали старые рекомендуемые дозы изониазида и рифампицина. Лекарства либо проглатывались, либо растворялись в воде в пластиковом стаканчике и проглатывались, и за приемом наблюдали медицинский работник во время госпитализации и член семьи дома.

PK-отбор образцов. Фармакокинетический (PK) отбор образцов проводился во время или после 4 недель противотуберкулезного лечения, как описано ранее (36).На момент отбора проб ни один из пациентов с коинфекцией ВИЧ не получал антиретровирусную терапию. В день отбора пробы детям, не находившимся на грудном вскармливании, вводили лекарства после ночного голодания. Детям, находившимся на исключительно грудном вскармливании, разрешалось кормить грудью по мере необходимости на протяжении всего исследования. Легкий стандартный завтрак подавали через 30 минут после приема препарата. После получения 2-часового образца детям разрешалось есть без ограничений. Образцы крови собирали в нулевой момент времени (перед дозой) и через 1, 2, 4 и 8 часов после введения дозы.Эта схема отбора проб, когда проводилась в стабильном состоянии, считалась достаточной для оценки ключевых фармакокинетических параметров, таких как максимальная концентрация ( C max ) и площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) (33). Образцы, собранные в пробирки, покрытые ЭДТА, немедленно помещали на лед и центрифугировали в течение 30 минут при 3000 × g в течение 10 минут. Плазма хранилась при -80 ° C до отправки на сухом льду в Университет Кейптауна, Кейптаун, Южная Африка, для анализа концентраций лекарств.

PK-анализ. Концентрации лекарств определяли с использованием проверенных методов жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС / МС), как описано ранее (36). Наблюдаемые C max и время до C max ( T max ) определяли путем проверки графиков концентрации в сыворотке от времени для каждого лекарственного средства. Расчет AUC от нулевого времени до 8 часов (AUC 0–8 ), предсказанный кажущийся пероральный клиренс как функция биодоступности (CL / F) и объем распределения в конечной фазе как функция биодоступности ( V z / F) выполняли с использованием некомпартментного анализа (программное обеспечение Phoenix; Pharsight Corporation, Mountain View, CA).

Обоснование размера выборки и мощности. Первичные конечные точки: C max и AUC 0–8 у детей с активным ТБ с коинфекцией ВИЧ или без нее. Анализ мощности был основан на сравнении C max у детей с ТБ и у детей с коинфекцией ТБ / ВИЧ. В литературе показано, что C max имеет коэффициент вариации (CV) от 27 до 68% (37). С 58 детьми в группе (всего 116) и 15% случаев выбывания из исследования, исследование имело 80% -ную мощность, позволяющую выявить разницу в фармакокинетических параметрах между двумя группами, по крайней мере, от 17% до 37%.Анализ мощности был основан на двухвыборочном тесте t с двусторонним уровнем значимости 0,05.

Статистический анализ. Статистический анализ выполняли с использованием программного обеспечения SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина). Показатель массы тела к возрасту Z (WAZ), показатель роста к возрасту Z (HAZ) и индекс массы тела (ИМТ) для возраста Z были рассчитаны на основе Национального центра США. для статистики здравоохранения (NCHS) ссылочные медианные значения с использованием статистических макросов для детей в возрасте до 5 лет и от 5 до 19 лет, предоставленные ВОЗ (38).Двумерный анализ связи между факторами пациента и фармакокинетическими параметрами противотуберкулезных препаратов оценивался с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона для непрерывных переменных или точного критерия Фишера для категориальных переменных. Многовариантная регрессия использовалась для изучения совместного влияния демографических и клинических переменных на параметры PK. Метод выбора переменных с минимаксным вогнутым штрафом (MCP) (39, 40) использовался для выбора предикторов, которые влияли на фармакокинетические параметры ( C max , AUC 0–8 и CL / F).Выбор переменной MCP имеет свойства несмещенности, разреженности и непрерывности, что означает, что оценки коэффициентов почти несмещены для информативных ковариат, автоматически устанавливаются на ноль для неинформативных ковариат и непрерывны в данных, чтобы избежать нестабильности в прогнозировании модели. Статистические данные о выводе и подборе модели для r 2 были получены путем переоборудования модели с использованием выбранных переменных для исследования величины эффектов и доли дисперсии в параметрах ПК, объясняемой выбранными моделями.Для всех анализов значение P <0,05 считалось значимым.

БЛАГОДАРНОСТИ

Мы благодарим участников исследования и поддерживающий персонал клиник по борьбе с туберкулезом и ВИЧ в KATH, которые помогли с набором пациентов. Мы также благодарим Максвелла Овусу и Юджина Аду Авиренга за их помощь в работе с образцами и их обработке.

Все авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Эта работа была поддержана главным образом Национальным институтом здоровья детей и развития человека Юнис Кеннеди Шрайвер при Национальных институтах здравоохранения (грант HD071779).Физза С. Гиллани была частично поддержана Центром исследований СПИДа Life Span / Tufts / Brown (P30 AI042853). Фармакокинетическая лаборатория Кейптаунского университета поддерживается Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний Национальных институтов здравоохранения (номера наград UM1 AI068634, UM1 AI068636 и UM1 AI106701) под эгидой Группы клинических испытаний для взрослых. Хунмэй Ян воспользовался основными услугами и поддержкой Центра исследований СПИДа Университета Рочестера (CFAR), программы, финансируемой Национальным институтом здравоохранения (P30 AI078498).

Ответственность за содержание полностью лежит на авторах и не обязательно отражает официальную точку зрения Национальных институтов здравоохранения.

СНОСКИ

    • Получено 4 августа 2016 г.
    • Возвращено на модификацию 12 сентября 2016 г.
    • Принято 5 ноября 2016 г.
    • Принято рукопись размещена в Интернете 14 ноября 2016 г.
  • Авторское право © Американское общество микробиологии, 2017 г. .

Современные противотуберкулезные препараты и их классификация.Часть I: Лекарства первого ряда

  • 1.

    Лечение туберкулеза: Руководство для национальных программ. Всемирная организация здравоохранения, WHO / TB / 97.220, 1997.

  • 2.

    Всемирная организация здравоохранения. Руководство по лечению туберкулеза. Документ WHO / HTM / TB / 2009.420, ВОЗ, Женева, 2010 г.

  • 3.

    Сводное руководство ВОЗ по лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза, Всемирная организация здравоохранения, Женева, 2019 г .; Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

  • 4.

    Информационные бюллетени Ликвидация туберкулеза: общая информация.Октябрь 2011 г .; https://www.cdc.gov/tb/publications/factsheets/general/tb.htm.

  • 5.

    Р. Байер и Д. Уилкинсон, Lancet , 345 (8964), 1545–1548 (1995).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 6.

    J. M. Grange, Int. J. Tuberc. Lung Dis. , 1 (4), 293-296 (1997).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 7.

    Всемирная организация здравоохранения. Руководство по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза: www.who.int/tb/challenges/mdr/programmatic_guidelines_for_mdrtb/en/; Дата последнего доступа: 12 декабря 2012 г. Дата последнего обновления: 2011 г.

  • 8.

    Всемирная организация здравоохранения. Руководство по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза. WHO / HTM / TB / 2006.361, Всемирная организация здравоохранения, Женева, 2006 г.

  • 9.

    Всемирная организация здравоохранения. Справочник-компаньон к руководствам ВОЗ по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза.WHO / HTM / TB / 2014.11, Всемирная организация здравоохранения, Женева, 2014.

  • 10.

    Всемирная организация здравоохранения. Руководство по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза. Экстренное обновление, 2008 г., WHO / HTM / TB / 2008.402, Всемирная организация здравоохранения, Женева, 2008 г.

  • 11.

    Использование бедаквилина в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Временное руководство по политике. Всемирная организация здравоохранения, 2013.

  • 12.

    Всемирная организация здравоохранения. Применение деламанида в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.Временное руководство по политике, 2014 г.

  • 13.

    А. Рендон, С. Тибери, А. Скардигли и др., Дж. Торак. Дис. , 8 (10), 2666 — 2671 (2016).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 14.

    Э. Харамилло, СЕССИЯ 5, 1 июня 2017 г. Внедрение новых и перепрофилированных противотуберкулезных препаратов. Политика ВОЗ в отношении лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза. Глобальная программа по борьбе с туберкулезом, ВОЗ / штаб-квартира / подразделение LDR, Женева, 2017 г.

  • 15.

    П. Пуркан, И. Ихсанавати, Д. Наталия и др., Укр. Biochem. J. , 88 (5), 71 — 81 (2016).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 16.

    Y.-Q. Hu, S. Zhang, F. Zhao, et al., Eur. J. Med. Chem. , 133 , 255 — 267 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 17.

    Р. Тандон и М.Nath, Mini-Rev. Med. Chem. , 17 (6), 549 — 570 (2017).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 18.

    З. Рыхтарчикова, М. Кратки, М. Газдова и др., Молекулы , 19 , 3851 — 3868 (2014).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 19.

    М. О. Родригес, Дж. Б. Кантос, К. Р. М. Д’Ока и др., Bioorg.Med. Chem. , 21 (22), 6910 — 6914 (2013).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 20.

    D. K. Beena, G. Khare, S. Kidwai, et al., Eur. J. Med. Chem. , 81 , 301 — 313 (2014).

    PubMed

    Google Scholar

  • 21.

    J. P. Raval, N. H. Patel, H. V. Patel, et al., Chem. Res. , 20 , 274 — 279 (2011).

    CAS

    Google Scholar

  • 22.

    G. F. dos S. Fernandes, P. S. de Souza, L. B. Marino, et al., Eur. J. Med. Chem. , 123 , 523 — 531 (2016).

  • 23.

    G. F. dos S. Fernandes, P. C. de Souza, E. Moreno-Viguri, et al., J. Med. Chem. , 60 (20), 8647 — 8660 (2017).

  • 24.

    Х. С. Н. Кумар, Т. Парамасивам, Ф. Джумаат и др., Med. Chem.Res. , 23 , 269 — 279 (2014).

    Google Scholar

  • 25.

    П. Кумар, П. Рават, П. Сингх и др., Int. J. Pharm. Sci. Res. , 4 (6), 2080 — 2093 (2013).

    CAS

    Google Scholar

  • 26.

    Н. Ананд, К. Упадхьяя и Р. П. Трипати, Chem. Биол. Интерфейс , 5 (2), 84-127 (2015).

    CAS

    Google Scholar

  • 27.

    B. Prideaux, L.E. Via, M. D. Zimmerman и др., Nat. Med. , 21 , 1223 — 1227 (2015).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 28.

    W. Manosuthi, S. Wiboonchutikul, S. Sungkanuparph, AIDS Res. Ther. , 13 , 22 (2016).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 29.

    М.Asif, World J. Org. Chem. , 1 , 14 — 19 (2013).

    Google Scholar

  • 30.

    A. N. Unissa, L. E. Hanna, and S. Swaminathan, Chem. Биол. Drug Des. , 87 , 537 — 550 (2016).

    Google Scholar

  • 31.

    Т. Равал и С. Бутани, Индиан Дж. Фарм. Sci. , 78 (1), 8 — 16 (2016).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 32.

    «Adis Insight: рифалазил (ABI 1648; KRM 1648; PA 1648)», Adis Insight, Springer International Publishing AG, 2016.

  • 33.

    К. Э. Дули, К. Д. Митник, М. А. ДеГроот и др., Clin. Заразить. Дис. , 55 (4), 572 — 581 (2012).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 34.

    K.-W. Джо, В. Джи, Ю. Хонг и др., Respir. Med. , 107 , 292 — 297 (2013).

    PubMed

    Google Scholar

  • 35.

    K. E. Dooley, P. Sayre, J. Borland, et al., J. Acquired Immune Defic. Syndr. , 62 (1), 21 — 27 (2013).

    CAS

    Google Scholar

  • 36.

    Т. Р. Стерлинг, Н. А. Скотт, Дж. М. Миро и др., AIDS (Лондон, США) , 30 (10), 1607 — 1615 (2016).

  • 37.

    А.Jindani, T. S. Harrison, A. J. Nunn и др., N. Engl. J. Med. , 371 (17), 1599 — 1608 (2014).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 38.

    Лечение туберкулеза, Руководство по лечению лекарственно-чувствительного туберкулеза и уход за пациентами, ОБНОВЛЕНИЕ 2017 г., Всемирная организация здравоохранения, 2017 г.

  • 39.

    Профилактика туберкулеза в течение 1 месяца эффективна как 9 месяцев, Инфекционный Болезнь.Респираторная инфекция. Дис. News , Healio, 2018.

  • 40.

    M. Njire, Y. Tan, J. Mugweru, et al., Adv. Med. Sci. , 61 (1), 63 — 71 (2016).

    PubMed

    Google Scholar

  • 41.

    С. Саркар, А. Гангули и Х. Х. Сану, Mycobact. Дис. , 6 , 209 (2016).

    Google Scholar

  • 42.

    Y. S. Kwon, Chonnam Med.J. , 53 (2), 103 — 109 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 43.

    Z. Ahmad, S. Tyagi, A. Minkowski, et al., Indian J. Med. Res. , 136 (5), 808 — 814 (2012).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 44.

    Дж. Зитко, Б. Сервусова, П. Патерова и др., Молекулы , 18 (12), 14807 — 14825 (2013).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 45.

    О. Джандурек, М. Таухман, П. Патерова и др., Молекулы , 22 , 223 — 243 (2017).

    PubMed Central

    Google Scholar

  • 46.

    С. Чжоу, С. Ян и Г. Хуанг, J. Enzyme Inhib. Med. Chem. , 32 (1), 1183 — 1186 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 47.

    Н. Д. Сегретти, К. К. Симоэс, М. Ф. Корреа и др., Tuberculosis , 99 , 11e16 (2016).

    Google Scholar

  • 48.

    М. Ф. Корреа и Дж. П. С. Фернандес, Curr. Protein Pept. Sci. , 17 (3), 213 — 219 (2016).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 49.

    Г. Б. Мильори и А. Зумла, в: Инфекционные болезни , 4-е изд., Дж. Коэн, У. Г. Паудерли и С. М. Опал (редакторы), Elsevier, Амстердам, 2017 г., стр. 1264–1276. E2.

  • 50.

    К. Кумар и А. В. Нарсайя, Org. Commun. , 7 (1), 28 — 33 (2014).

    Google Scholar

  • 51.

    М. Асиф, Эликсир. Фармация , 53 , 11774 — 11778 (2012).

    Google Scholar

  • 52.

    Х. Сафи, С.Lingaraju, A. Amin и др., Nat. Genet. , 45 , 1190 — 1197 (2013).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 53.

    К. Шуберт, Б. Зигер, Ф. Мейер и др., mBio , 8 (1), e02213 — 16 (2017).

  • 54.

    R.E. Lee, M. Protopopova, E. Crooks, et al., J. Comb. Chem. , 5 (2), 172 — 187 (2003).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 55.

    М. Н. Протопопова, в: Достижения в области медицины туберкулеза, , М. Куросо и В. Денни (ред.), Future Science Ltd. — Unitec House, Лондон (2016), гл. 7, pp. 104 — 118.

  • 56.

    D. Machado, M. Girardini, M. Viveiros, and M. Pieroni, Front Microbiol. , 9 , 1367 (2018).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 57.

    О. К. Онайоле, П. Говендер, П.D. van Helden, Eur. J. Med. Chem. , 45 , 2075 — 2079 (2010).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 58.

    Борисов С.Е., Богородская Е.М., Волченков Г.В. и др., Tuber. Lung Dis. , 96 (3), 6-18 (2018).

    Google Scholar

  • 59.

    M. J. Boeree, N. Heinrich, R. Aarnoutse, et al., Lancet Infect.Дис. , 17 (1), 39 — 49 (2017).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 60.

    Б. П. Гольдштейн, Дж. Антибиотик. , 67 (9), 625 — 630 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 61.

    C. Vilcheze, Jr., and W. Jacobs, Microbiol. Спектр , 2 (4), МГМ2-0014-2013 (2014).

  • 62.

    Y. Zhang, W. Shi, W. Zhang, and D. Mitchison, Microbiol. Спектр , 2 (4), 1 — 12 (2014).

    Google Scholar

  • 63.

    Н. Дуки, С. Рамбаран, Н. Падаятчи и др., J. Antimicrob. Chemother. , 73 , 1138 — 1151 (2018).

    CAS
    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 64.

    Дж. Бэкон, Л. Дж. Алдервик, Дж. А. Оллнатт и др., PLoS One , 9 (2), e87329 (2014).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 65.

    JA Caminero (ed.), Guidelines for Clinical and Operational Management of Drug-Resistant Tuberculosis , International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris, France, 2013.

  • 66.

    D. Falzon , Ф. Мирзаев, Ф. Варес и др., Eur. Респир. J. , 45 , 150 — 160 (2015).

    PubMed

    Google Scholar

  • 67.

    Д. К. Бэй и Р. Дж. Тернер, Малые насосы оттока с множественной лекарственной устойчивостью , Springer International Publishing, Швейцария, 2016 г., стр. 45 — 71.

    Google Scholar

  • 68.

    J. Sun, Z. Deng и A. Yan, Biochem. Биофиз. Res. Commun. , 453 (2), 254 — 267 (2014).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 69.

    Y. Xu, J. Wu, S. Liao, et al., Ann. Clin. Microbiol. Противомикробный. , 16 (1), 1 — 13 (2017).

    Google Scholar

  • 70.

    Всемирная организация здравоохранения. Справочник-компаньон к руководствам ВОЗ по программному ведению лекарственно-устойчивого туберкулеза. Всемирная организация здоровья. ВОЗ / HTM / TB / 2014.11, Geneva, 2014.

  • 71.

    D. Falzon, H. J. Schunemann, E. Harausz и др., Рекомендации Всемирной организации здравоохранения по лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза, обновление 2016 г., Eur. Респир. J. , 49 (3), 1602308 (2017).

    PubMed
    PubMed Central

    Google Scholar

  • 72.

    Т. Х. Келлер, А. Пичота и З. Инь, Curr. Opin. Chem. Биол. , 10 , 357 — 361 (2006).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 73.

    G. Piccaro, G. Poce, M. Biava и др., J. Antibiot. , 68 , 711-714 (2015).

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • Archivos de Bronconeumología

    Archivos de Bronconeumologia — это научный журнал, который преимущественно публикует перспективные оригинальные исследовательские статьи, содержание которых основано на результатах, касающихся нескольких аспектов респираторных заболеваний, таких как эпидемиология, патофизиология, клиники, хирургия и фундаментальные исследования.Другие типы статей, такие как обзоры, редакционные статьи, несколько специальных статей, представляющих интерес для общества и редколлегии, научные письма, письма в редакцию и клинические изображения, также публикуются в журнале. Это ежемесячный журнал, который публикует в общей сложности 12 выпусков и несколько приложений, которые содержат статьи, относящиеся к разным разделам.

    Все рукописи, поступившие в Журнал, оцениваются редакторами и отправляются на экспертную рецензию, в то время как их обрабатывает редактор и / или помощник редактора из группы.Журнал издается ежемесячно на испанском и английском языках. Таким образом, приветствуется подача рукописей, написанных на испанском или английском языках. Переводчики, работающие в журнале, берут на себя соответствующие переводы.

    Рукописи будут представлены в электронном виде с использованием следующего веб-сайта: https://www.editorialmanager.com/ARBR/, ссылка на который также доступна через главную веб-страницу Archivos de Bronconeumologia.

    Доступ к любой опубликованной статье на любом языке возможен через веб-страницу журнала, а также из PubMed, Science Direct и других международных баз данных.Кроме того, журнал также присутствует в Twitter и Facebook. Журнал выражает голос Испанского респираторного общества пульмонологии и торакальной хирургии (SEPAR), а также других научных обществ, таких как Латиноамериканское торакальное общество (ALAT) и Иберийско-американская ассоциация торакальной хирургии (AICT).

    Авторы также могут присылать свои статьи под сопутствующим заголовком журнала в открытом доступе — Open Respiratory Archives .

    % PDF-1.6
    %
    1279 0 объект
    >
    эндобдж

    xref
    1279 224
    0000000016 00000 н.
    0000005968 00000 н.
    0000006123 00000 н.
    0000006828 00000 н.
    0000007014 00000 н.
    0000007435 00000 н.
    0000008129 00000 н.
    0000008168 00000 п.
    0000008197 00000 н.
    0000013740 00000 п.
    0000018476 00000 п.
    0000023243 00000 п.
    0000023418 00000 п.
    0000028457 00000 п.
    0000033973 00000 п.
    0000038611 00000 п.
    0000038780 00000 п.
    0000043675 00000 п.
    0000048451 00000 п.
    0000051101 00000 п.
    0000051216 00000 п.
    0000051333 00000 п.
    0000051460 00000 п.
    0000051492 00000 п.
    0000051569 00000 п.
    0000062880 00000 п.
    0000063215 00000 п.
    0000063284 00000 п.
    0000063402 00000 п.
    0000063434 00000 п.
    0000063511 00000 п.
    0000066934 00000 п.
    0000067262 00000 п.
    0000067331 00000 п.
    0000067449 00000 п.
    0000067564 00000 п.
    0000067679 00000 н.
    0000068174 00000 п.
    0000068466 00000 п.
    0000068763 00000 п.
    0000095579 00000 п.
    0000095843 00000 п.
    0000096285 00000 п.
    0000128414 00000 н.
    0000128671 00000 н.
    0000129229 00000 н.
    0000129460 00000 н.
    0000129848 00000 н.
    0000130236 00000 п.
    0000130624 00000 н.
    0000130802 00000 н.
    0000130951 00000 п.
    0000131075 00000 н.
    0000139730 00000 н.
    0000139771 00000 п.
    0000168907 00000 н.
    0000168948 00000 н.
    0000174309 00000 н.
    0000174350 00000 н.
    0000174579 00000 п.
    0000174729 00000 н.
    0000174878 00000 н.
    0000175242 00000 н.
    0000175366 00000 н.
    0000175559 00000 н.
    0000175683 00000 н.
    0000175875 00000 н.
    0000175952 00000 н.
    0000176384 00000 н.
    0000176435 00000 н.
    0000180395 00000 н.
    0000214143 00000 п.
    0000214540 00000 н.
    0000214617 00000 н.
    0000215076 00000 н.
    0000215127 00000 н.
    0000219087 00000 н.
    0000244011 00000 н.
    0000244409 00000 н.
    0000244486 00000 н.
    0000281448 00000 н.
    0000281489 00000 н.
    0000306918 00000 н.
    0000306995 00000 н.
    0000307113 00000 п.
    0000307423 00000 н.
    0000307500 00000 н.
    0000307626 00000 н.
    0000307930 00000 н.
    0000308006 00000 н.
    0000308121 00000 н.
    0000308248 00000 н.
    0000308373 00000 п.
    0000308498 00000 п.
    0000308623 00000 н.
    0000308748 00000 н.
    0000308873 00000 н.
    0000308996 00000 н.
    0000309121 00000 п.
    0000309246 00000 н.
    0000309371 00000 п.
    0000309496 00000 п.
    0000309623 00000 н.
    0000309748 00000 н.
    0000309873 00000 н.
    0000309998 00000 н.
    0000310123 00000 н.
    0000310248 00000 н.
    0000310373 00000 п.
    0000310496 00000 п.
    0000310621 00000 н.
    0000310746 00000 н.
    0000310871 00000 н.
    0000310998 00000 н.
    0000311123 00000 п.
    0000311248 00000 н.
    0000311373 00000 н.
    0000311498 00000 н.
    0000311623 00000 н.
    0000311748 00000 н.
    0000311873 00000 н.
    0000311998 00000 н.
    0000312123 00000 н.
    0000312248 00000 н.
    0000312375 00000 н.
    0000312500 00000 н.
    0000312625 00000 н.
    0000312750 00000 н.
    0000312875 00000 н.
    0000313000 00000 н.
    0000313125 00000 н.
    0000313202 00000 н.
    0000313964 00000 н.
    0000314041 00000 н.
    0000314805 00000 н.
    0000314882 00000 н.
    0000315648 00000 н.
    0000315725 00000 н.
    0000316493 00000 н.
    0000316570 00000 н.
    0000317337 00000 н.
    0000317414 00000 н.
    0000318180 00000 н.
    0000318257 00000 н.
    0000319022 00000 н.
    0000319099 00000 н.
    0000319868 00000 н.
    0000319945 00000 н.
    0000320712 00000 н.
    0000320789 00000 н.
    0000321556 00000 н.
    0000321633 00000 н.
    0000322398 00000 н.
    0000322475 00000 н.
    0000323240 00000 н.
    0000323317 00000 н.
    0000324083 00000 н.
    0000324160 00000 н.
    0000324928 00000 н.
    0000325005 00000 н.
    0000325773 00000 н.
    0000325850 00000 н.
    0000326619 00000 н.
    0000326696 00000 н.
    0000327465 00000 н.
    0000327542 00000 н.
    0000328309 00000 н.
    0000328386 00000 н.
    0000329151 00000 н.
    0000329228 00000 н.
    0000329991 00000 н.
    0000330068 00000 н.
    0000330835 00000 н.
    0000330912 00000 н.
    0000331676 00000 н.
    0000331753 00000 н.
    0000332520 00000 н.
    0000332597 00000 н.
    0000333364 00000 н.
    0000333441 00000 н.
    0000334204 00000 н.
    0000334281 00000 п.
    0000335043 00000 н.
    0000335120 00000 н.
    0000335884 00000 н.
    0000335961 00000 н.
    0000336727 00000 н.
    0000336804 00000 н.
    0000337572 00000 н.
    0000337649 00000 н.
    0000338417 00000 н.
    0000338494 00000 н.
    0000339258 00000 н.
    0000339335 00000 н.
    0000340097 00000 н.
    0000340174 00000 н.
    0000340937 00000 н.
    0000341014 00000 н.
    0000341780 00000 н.
    0000341857 00000 н.
    0000342621 00000 н.
    0000342698 00000 н.
    0000343465 00000 н.
    0000343542 00000 н.
    0000344305 00000 н.
    0000344382 00000 п.
    0000345148 00000 п.
    0000345225 00000 н.
    0000345988 00000 н.
    0000346065 00000 н.
    0000346833 00000 н.
    0000346910 00000 п.
    0000347675 00000 н.
    0000347752 00000 н.
    0000348519 00000 п.
    0000350171 00000 н.
    0000350248 00000 н.
    0000352002 00000 н.
    0000360903 00000 н.
    0000361292 00000 н.
    0000379470 00000 н.
    0000397648 00000 н.
    0000399448 00000 н.
    0000004776 00000 н.
    трейлер
    ] / Назад 689050 >>
    startxref
    0
    %% EOF

    1502 0 объект
    > поток
    h ޤ T {PUu] d] pd! `Y7DH`k # $
    -AL0.h: 9: # iӠ2XhSa

    % PDF-1.4
    %
    713 0 объект
    >
    эндобдж

    xref
    713 90
    0000000016 00000 н.
    0000003067 00000 н.
    0000003232 00000 н.
    0000003862 00000 н.
    0000003889 00000 н.
    0000004043 00000 н.
    0000004764 00000 н.
    0000005231 00000 п.
    0000005561 00000 н.
    0000006017 00000 п.
    0000006131 00000 п.
    0000006718 00000 н.
    0000007403 00000 п.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *