Противовирусные свечи ректальные: Виферон инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Viferon суппозитории рект. 3 000 000 МЕ: 10 шт. (2021)

Виферон инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Viferon суппозитории рект. 3 000 000 МЕ: 10 шт. (2021)

Препарат применяют ректально.

1 суппозиторий содержит в качестве активного вещества интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный в указанных дозировках (150 000 ME, 500 000 ME, 1 000 000 ME, 3 000 000 ME).

Острые респираторные вирусные инфекции, включая грипп, в т.ч. осложненные бактериальной инфекцией, пневмония (бактериальная, вирусная, хламидийная) у детей и взрослых в составе комплексной терапии

Рекомендуемая доза для взрослых, включая беременных и детей старше 7 лет — Виферон^® 500 000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч ежедневно в течение 5 суток. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена.

Детям до 7 лет, в т.ч. новорожденным и недоношенным с гестационным возрастом более 34 недель, назначают Виферон^® 150 000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч ежедневно в течение 5 суток. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена. Перерыв между курсами составляет 5 суток.

Недоношенным новорожденным детям с гестационным возрастом менее 34 недель назначают Виферон^® 150 000 ME по 1 суппозиторию 3 раза/сут через 8 ч ежедневно в течение 5 суток. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена. Перерыв между курсами составляет 5 суток.

Инфекционно-воспалительные заболевания новорожденных детей, в т.ч. недоношенных, такие как менингит (бактериальный, вирусный), сепсис, внутриутробная инфекция (хламидиоз, герпес, цитомегаловирусная инфекция, энтеровирусная инфекция, кандидоз, в т.ч. висцеральный, микоплазмоз) в составе комплексной терапии

Рекомендуемая доза для новорожденных детей, в т.ч. недоношенных с гестационным возрастом более 34 недель, — Виферон^® 150 000 ME ежедневно по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч. Курс лечения — 5 суток.

Недоношенным новорожденным детям с гестационным возрастом менее 34 недель назначают Виферон^® 150 000 ME ежедневно по 1 суппозиторию 3 раза/сут через 8 ч. Курс лечения — 5 суток.

Рекомендуемое количество курсов при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях: сепсис — 2-3 курса, менингит — 1-2 курса, герпетическая инфекция — 2 курса, энтеровирусная инфекция — 1-2 курса, цитомегаловирусная инфекция -2-3 курса, микоплазмоз, кандидоз, в т.ч. висцеральный — 2-3 курса. Перерыв между курсами составляет 5 суток. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена.

Хронические вирусные гепатиты В, С, D у детей и взрослых в составе комплексной терапии, в т.ч. в сочетании с применением плазмафереза и гемосорбции при хронических вирусных гепатитах выраженной активности, осложненных циррозом печени

Рекомендуемая доза для взрослых — Виферон^® 3 000 000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч ежедневно в течение 10 суток, далее трижды в неделю через сутки в течение 6-12 мес. Продолжительность лечения определяется клинической эффективностью и лабораторными показателями.

Детям в возрасте до 6 месяцев рекомендуется 300 000-500 000 ME/сут; в возрасте от 6 до 12 месяцев — 500 000 ME/сут.

Детям в возрасте от 1 года до 7 лет рекомендуется 3 000 000 ME на 1 м² площади поверхности тела/сут.

Детям старше 7 лет рекомендуется 5 000 000 ME на 1 м² площади поверхности тела/сут.

Препарат применяют 2 раза/сут через 12 ч первые 10 суток ежедневно, далее — трижды в неделю через день в течение 6-12 мес. Длительность лечения определяется клинической эффективностью и лабораторными показателями.

Расчет суточной дозы препарата для каждого пациента производят путем умножения рекомендуемой для данного возраста дозы на площадь поверхности тела, рассчитанную по номограмме для вычисления площади поверхности тела по высоте и массе по Гарфорду, Терри и Рурку. Расчет разовой дозы проводят путем деления вычисленной суточной дозы на 2 введения, полученное значение округляют до дозировки суппозитория в большую сторону.

При хроническом вирусном гепатите выраженной активности и циррозе печени перед проведением плазмафереза и/или гемосорбции назначают детям в возрасте до 7 лет Виферон^® 150 000 ME, детям в возрасте старше 7 лет — Виферон^® 500 000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч ежедневно в течение 14 суток.

Инфекционно-воспалительные заболевания урогенитального тракта (хламидиоз, цитомегаловирусная инфекция, уреаплазмоз, трихомониаз, гарднереллез, папилломавирусная инфекция, бактериальный вагиноз, рецидивирующий влагалищный кандидоз, микоплазмоз) у взрослых, включая беременных в составе комплексной терапии

Рекомендуемая доза для взрослых — Виферон^® 500 000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч ежедневно в течение 5-10 суток. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена.

Беременным со II триместра беременности (начиная с 14 недели гестации) назначают Виферон^® 500 000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч ежедневно в течение 10 суток, затем по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч каждый четвертый день в течение 10 суток. Далее каждые 4 недели до родоразрешения — Виферон^® 150 000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч ежедневно в течение 5 суток. При необходимости назначают перед родоразрешением (с 38 недели гестации) Виферон^® 500000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч ежедневно в течение 10 суток.

Первичная или рецидивирующая герпетическая инфекция кожи и слизистых оболочек, локализованная форма, легкое и среднетяжелое течение, в т.ч. урогенитальная форма у взрослых, включая беременных

Рекомендуемая доза для взрослых — Виферон^® 1 000 000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч ежедневно в течение 10 суток и более при рецидивирующей инфекции. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена. Рекомендуется начинать лечение сразу при появлении первых признаков поражений кожи и слизистых оболочек (зуд, жжение, покраснение). При лечении рецидивирующего герпеса желательно начинать лечение в продромальном периоде или в самом начале проявления признаков рецидива.

Беременным со II триместра беременности (начиная с 14 недели гестации) назначают Виферон^® 500 000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч ежедневно в течение 10 суток, затем по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч каждый четвертый день в течение 10 суток. Далее каждые 4 недели до родоразрешения — Виферон^® 150 000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч ежедневно в течение 5 суток. При необходимости показано перед родоразрешением (с 38 недели гестации) Виферон^® 500 000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч ежедневно в течение 10 суток.

ГЕНФЕРОН: комплексный подход к лечению инфекций

Интерфероны — это группа биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на вирусную агрессию, антигенное или мутагенное воздействие. Препараты интерферона, прежде всего генно-инженерного происхождения, получили широкое распространение как в нашей стране, так и за рубежом. Особенно актуально применение препаратов интерферона при инфекционно-воспалительных заболеваниях мочеполовой системы, в патогенезе которых значительную роль играют вирусно-бактериальные ассоциации и вторичный иммунодефицит. В настоящее время одной из самых прогрессивных технологий получения интерферона является биотехнология. Она не требует использования крови человека при производстве препаратов, а следовательно, необходимости проводить мероприятия, направленные на выявление инфекционных возбудителей и обеззараживание препаратов. Компанией «Биокад» разработан препарат ГЕНФЕРОН (суппозитории для вагинального или ректального введения в дозировках 250 000, 500 000 и 1 000 000 МЕ интерферона-альфа 2b), выпускаемый в соответствии со стандартами GMP на заводе в России. Компания «Биокад» применила современные технологии, позволяющие обеспечить холодовой режим на пути следования препарата от производителя к украинскому потребителю.

По сравнению с другими препаратами ГЕНФЕРОН обладает рядом преимуществ в комплексной терапии при инфекционно-воспалительных заболеваниях мочеполовой системы: генитальном герпесе, остроконечных кондиломах, бактериальном вагинозе, рецидивирующем вагинальном кандидозе, а также простатите, уретрите, вульвовагините, бартолините, аднексите, эрозии шейки матки, цервиците, вызванных хламидиями, уреаплазмами, микоплазмами и трихомонадами.

Во-первых, ГЕНФЕРОН, прежде всего за счет содержания в нем интерферона-альфа 2b, обладает выраженной противовирусной и антибактериальной активностью, противоопухолевым эффектом и иммуномодулирующим действием (Рафальский В.В., 2000).

Интерферон-альфа 2b составляет первую линию обороны против вируса, действующую еще до того, как иммунные механизмы оказываются полностью задействованы. Считают, что основной механизм противовирусного действия интерферона — подавление синтеза вирусных белков. Под воздействием интерферонов в клетке синтезируется два фермента, один из которых тормозит синтез вирусных белков, другой — расщепляет образуемые вирусные РНК. В результате этого новые вирусные частицы либо вообще не формируются, либо их количество уменьшается во много десятков или сотен раз. Интерфероны не обладают специфичностью в отношении вирусов и действуют угнетающе на их репродукцию.

К настоящему времени доказано, что разнообразные непротивовирусные эффекты интерферонов не менее важны, чем хорошо изученные противовирусные. Рекомбинантные интерфероны in vitro и in vivo активируют механизмы захвата и переваривания золотистого стафилококка, хламидий, легионелл, токсоплазм, листерий, дрожжевых грибов и криптококков.

Иммуномодулирующий эффект интерферона-альфа 2b обусловлен способностью изменять экспрессию мембранных рецепторов и антигенов системы главного комплекса гистосовместимости; продукцию и секрецию внутриклеточных белков; функциональную активность иммунокомпетентных клеток; количественный и качественный состав секретируемых цитокинов.

Во-вторых, в состав суппозиториев ГЕНФЕРОН входит аминокислота таурин. Основным биологическим эффектом таурина, определяющим целесообразность его включения в состав суппозиториев ГЕНФЕРОН, является стимуляция репарации пораженных тканей. Выраженное репаративное действие таурина является результатом сочетания присущих этому веществу антиоксидантного, осморегулирующего, мембраностабилизирующего и иммуномодулирующего эффектов (Bidri M. et al., 2003; Bouckenooghe T. et al., 2006). Антиоксидантное действие таурина заключается в его способности обезвреживать свободные радикалы, интенсивное образование которых характерно для воспалительного процесса. При применении суппозиториев ГЕНФЕРОН таурин прекращает дальнейшее разрушение клеточных мембран свободными радикалами, предотвращает повреждение ДНК клеток и их гибель.

Еще одним действием таурина, способствующим эпителизации и регенерации тканей в очаге воспаления, является противовоспалительное (Marcinkiewicz J. et al., 2006). В основном противовоспалительное действие таурина связано с образованием его производного тауринмонохлорамина, под действием которого значительно снижается продукция многих провоспалительных цитокинов, ингибируется синтез простагландина Е2, оксида азота и фактора некроза опухоли-альфа. Ликвидация воспалительного отека способствует быстрому устранению симптомов заболевания.

Таурин усиливает выраженность иммунных реакций, стимулируя пролиферацию В- и Т-лимфоцитов (Marcinkiewicz J. et al., 1998). В сочетании с повышением иммуногенности антигенпрезентирующих клеток под действием интерферона-альфа 2b это обусловливает выраженную активацию реакций клеточного иммунитета при применении препарата ГЕНФЕРОН.

Нейромодулирующая активность таурина обусловлена тем, что, являясь антагонистом глутаминовой и аспарагиновой кислот, он ослабляет процессы возбуждения в гиппокампе (Dahchour A. et al., 2000). Такой эффект таурина способствует ликвидации патологических очагов возбуждения в ЦНС, характерных для синдрома хронической боли, сопровождающего различные хронические воспалительные процессы.

Интерферон-альфа, как и многие другие макромолекулы, легко разрушается под воздействием свободных радикалов. Вследствие этого в процессе хранения суппозиториев, не содержащих антиоксидантных веществ, происходит значительное снижение активности интерферона. Также это отмечают и при его введении в очаг воспаления, для которого характерна повышенная концентрация свободных радикалов. Включение таурина в состав суппозиториев ГЕНФЕРОН защищает его компоненты, в первую очередь интерферон-альфа 2b, от окисления, что повышает их стабильность и биологическую активность.

Кроме того, в состав препарата ГЕНФЕРОН входит анестезин (бензокаин) — местный анестетик, быстро устраняющий зуд и жжение. Сочетание нейромодулирующего действия таурина и местного обезболивающего действия анестезина обеспечивает выраженное улучшение качества жизни больных, применяющих препарат ГЕНФЕРОН. Анестезин практически не всасывается при его местном применении.

Наконец, ГЕНФЕРОН выпускается в форме вагинальных и ректальных суппозиториев. Использование интерферона в такой форме в настоящее время признано одной из самых эффективных методик для лечения инфекционных заболеваний мочеполовой системы, так как формы для местного применения способны обеспечить более высокие концентрации препарата непосредственно в очаге поражения при отсутствии побочных эффектов, свойственных парентеральному введению интерферона в высоких дозах. Особенности фармакокинетики интерферона при его применении в виде ректальных и вагинальных суппозиториев делают эти пути введения оптимальными для лечения урогенитальных инфекций. Высокая концентрация интерферона в месте введения и в органах малого таза обеспечивает выраженное этиотропное действие препарата, в то время как пролонгированное поступление интерферона в кровь проявляет мощный и продолжительный иммуностимулирующий эффект. Эти выводы подкрепляются клиническими данными о высокой эффективности препарата ГЕНФЕРОН.

Результаты исследований, проведенных в ведущих клиниках России и Украины, свидетельствуют, что ГЕНФЕРОН является эффективным лекарственным средством для применения в комплексной терапии генитального герпеса и других инфекций, передающихся половым путем (хламидиоза, микоплазмоза, кандидоза, остроконечных кондилом и др. ). Исследователи отмечают высокую эффективность комплексной терапии (ГЕНФЕРОН + антибиотик и/или противовирусный/противогрибковый препарат + последующая эубиотикотерапия) как при моно-, так и микст-инфекциях (особенно хронических) мочеполовой системы, которые особенно тяжело поддаются традиционной противомикробной терапии. o

Дополнительную информацию можно найти на сайтах: www.biocad.rurel=»nofollow»>; www.genferon.rurel=»nofollow»>

Простопин, свечи ректальные, 15 шт.

Простопин обладает широким спектром фармакологического действия, обусловленного свойствами входящих в состав препарата компонентов.

Мед полифлерный горный обладает антибактериальным, противогрибковым, противовоспалительным, иммуностимулирующим, регенеративным, анестезирующим, противоопухолевым, адаптогенным и другими видами биологического действия.

Прополис обладает широким спектром антибактериального, противовирусного, противогрибкового действия, проявляет выраженное противовоспалительное, ранозаживляющее, обезболивающее, иммуностимулирующее, тонизирующее действие. Фармакологическая активность прополиса значительно увеличивается за счет определенного технологического процесса его активации, а также присутствия в препарате не только нативного прополиса, но и его экстрактов.

Молочко маточное пчелиное является высокоактивным биогенным стимулятором, нормализует и активизирует обменные процессы в тканях, улучшает их питание, стимулирует ряд биохимических процессов, в т.ч. в иммунной и эндокринной системах, регулирует уровень половых гормонов, в т.ч. повышает потенцию, усиливает сперматогенез и регенерацию тканей, обладает омолаживающим, тонизирующим, антимикробным и противоопухолевым действием.

Перга — цветочная пыльца, обработанная ферментами пчел, собранная с лекарственных растений субальпийских лугов Северного Кавказа, ввиду разнообразия химических веществ, входящих в ее состав, проявляет комплекс биологических эффектов, включая антиоксидантный, общеукрепляющий, иммуностимулирующий, противовоспалительный, противомикробный, противовирусный, антигрибковый. Стимулирует функцию надпочечников, регулирует обмен веществ, повышает физическую и умственную работоспособность, стимулирует потенцию, уменьшает отечность и воспаление простаты, улучшает мочеотделение.

Цветочная пыльца (обножка) собрана пчелами с лекарственных растений, применяемых при инфекционно-воспалительных заболеваниях предстательной железы и толстого кишечника.

Потенцирование фармакологических свойств отдельных ингредиентов осуществляется за счет соблюдения этапов технологической схемы и выбора оптимального сочетания указанных ингредиентов. Это обеспечивает эффективность при урологических и проктологических заболеваний.

Суппозитории: чем они лучше таблеток?

«Препараты, которые вводят в естественные полости тела, применяют в комплексной терапии для лечения аднекситов, оофоритов, эрозий шейки матки, кольпитов, вагинитов, при поликистозе яичников, эндометриозе, для устранения нарушений вагинальной микрофлоры. Кроме того, суппозитории активно назначают до и после различных оперативных вмешательств, перед родами или установкой внутриматочных спиралей.

Чем объясняется такой широкий спектр применения и приверженность врачей к данной лекарственной форме? Дело в том, что препараты в виде суппозиторий имеют ряд существенных преимуществ: они быстро растворяются и начинают действовать в патологическом очаге, при этом оказывают не только лечебный эффект, но и препятствуют дальнейшему распространению инфекции. Кроме того, при таком способе лечения практически отсутствуют побочные эффекты, которые возможны при пероральном приеме лекарственных средств. Особенно актуально назначение препаратов виде свечей, если в анамнезе у пациентки есть нарушения в работе печени, почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы», – обращает внимание акушер- гинеколог, эндокринолог Клиники семейного здоровья «GIMed» Лидия Шейгас.

Типы суппозиториев и механизм их действия

Суппозитории делят на две большие группы: вагинальные и ректальные. По форме введения свечи бывают нескольких типов. Вагинальные чаще всего круглые, овальные, а также в виде конуса. Ректальные свечи выпускают преимущественно виде конуса.

В составе всегда присутствует твердая основа (парафин, желатин, глицерин), именно она создает и держит форму суппозитории, и действующее вещество. Особенностью этих препаратов является их способность сохранять твердую консистенцию в условиях внешней среды и быстро переходить в жидкую внутри тела.

Главное терапевтическое преимущество суппозиторий состоит в том, что они не только локально влияют на очаг воспаления, но и оказывают общий оздоравливающий эффект. Известно, что зона вагины и прямой кишки снабжена огромным количеством кровеносных сосудов, поэтому активные лекарственные компоненты очень быстро попадают в кровоток и активно циркулируют в области малого таза, осуществляя при этом не только местное терапевтическое воздействие. Биологически доступными лекарственные вещества становятся в течение 30-60 минут.

Такая терапия быстро купирует симптомы заболевания, не оказывает влияния на менструальный цикл, секрецию гонадотропных гормонов, углеводный и липидный обмен. Свечи вводятся быстро и безболезненно, а использование данной группы медикаментов редко сопровождается аллергическими реакциями.

Командный состав

В составе суппозиторий действующее вещество может быть как синтетическим, так и натурального природного происхождения, а также включать антибиотики, антисептики, противогрибковые и противовирусные компоненты, витамины, пробиотики и другие вещества, способствующие укреплению местного иммунитета. Назначение зависит от патогенного агента, вызвавшего гинекологическое заболевание (вирусы, бактерии, грибки или простейшие).

Большинство суппозиторий обладают комплексным механизмом действия и могут одновременно снимать воспалительный процесс и влиять на возбудителей.

Антибактериальные суппозитории. Основным действующим веществом таких препаратов выступают метронидазол, ко-триксомазол, пенициллины, макролиды. Применение антибактериальных препаратов всегда имеет свои особенности. При неправильном использовании такие лекарственные средства могут вызвать аллергические реакции, стать причиной угнетения нормальной микрофлоры влагалища и снизить местные защитные резервы.

Противогрибковые свечи. Наиболее известные препараты – флуконазол, клотримазол, натамицин. Курс лечения зависит от многих факторов, поэтому определяется индивидуально.

Противоспаспалительные свечи – основным компонентом являются нестероидные противовоспалительные средства – диклофенак, ихтиол или индометацин. Они не только снимают воспаление и отек, но и обезболивают.

Такие препараты, с биологической точки зрения, угнетают выработку простогладинов, которые продуцируются в большом количестве при воспалительном процессе и являются причиной болезненных ощущений.

Суппозитории со стероидными противовоспалительными препаратами (преднизолон) реже применяется в гинекологической практике.

Терапевтический курс воспалительных заболеваний длится до десяти дней.

Противовирусные свечи (протифлазид, интерферон альфа-2b) используют в клинической практике для лечения генитального герпеса и вируса папилломы человека (ВПЧ) в составе комплексного лечения. Терапевтический курс длительный, продолжительность терапии определят лечащий врач.

Препараты на гормональной основе (эстриол) – способствуют восстановлению гормонального балланса, уровня рН во влагалище, подавляют воспалительный процесс, укрепляют естественный барьер, снижают риск развития рецидивов. Курс лечения длительный, определяется индивидуально врачом.

Свечи с натуральными компонентами, в состав которых входит масло облепихи, какао, эвкалипта, экстракты лекарственных трав, хвойных деревьев назначают беременным женщинам, в период лактации, а также людям старшего возраста и детям.

Введение суппозиториев: главные правила

Суппозитории рекомендуется вводить в ночное время, лучше всего перед сном. Перед применением ректальных свечей необходимо опорожнить кишечник. Манипуляцию проводят лежа на боку, согнув ноги в коленях и прижав их грудной клетке. А вот вагинальные свечи вводят на максимальную глубину лежа на спине. Существенно облегчают процесс специальные аппликаторы, которые прилагаются к суппозиториям. После введения нужно находиться в горизонтальном положении не менее двадцати минут. Этого времени достаточно для растворения свечи.

Строго противопоказано: на какие моменты нужно обращать особенное внимание

Применение суппозиторий противопоказано в случае аллергических реакций на компоненты препарата. О повышенной чувствительности к действующему веществу могут свидетельствовать такие симптомы: зуд, чувство жжения, отек тканей, покраснение, шелушение.

Использовать вагинальные и ректальные суппозитории запрещено при: остром цервиците, раке костного мозга, лейкозе, гематологических заболеваниях, онкологических процессах в брюшной полости, эпилепсии.

Не назначают такие лекарственные средства, если есть травмы тканей влагалища, которые возникли в результате оперативных вмешательств или механических повреждений.

Во время беременности и лактации вагинальные свечи применяют с особой осторожностью, поскольку действующие вещества, входящие в их состав, способны проникать в кровь и грудное молоко.

Клинико-иммунологическая эффективность комбинации ректальной и интраназальной форм рекомбинантного интерферона альфа-2b в терапии острых респираторных вирусных инфекций | Понежева Ж.Б., Купченко А.Н., Понежева Л.О., Гусева Т.С., Паршина О.В., Малиновская В.В., Караулов А.В.

В статье проведена оценка клинико-иммунологической эффективности комбинации ректальной и интраназальной форм рекомбинантного интерферона альфа-2b (Виферон) в терапии острых респираторных вирусных инфекций

    Введение

    Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) вызываются разнообразными возбудителями, среди которых вирусы парагриппа, аденовирусы, риновирусы, реовирусы и др. — всего более 300 вирусов. Это самая распространенная группа среди инфекционных заболеваний, характеризующаяся обычно непродолжительной лихорадкой, поражением респираторного тракта и интоксикационным синдромом. Показатели заболеваемости гриппом и ОРВИ ежегодно в России высокие — от 27,3 млн до 41,2 млн человек, заболеваемость гриппом в мире — до 1 млрд случаев, из которых от 3 млн до 5 млн — тяжелые формы. Случаи летальности от гриппа и его осложнений в мире составляют от 250 тыс. до 500 тыс. человек, при этом в последние десятилетия не было отмечено снижения показателей смертности от гриппозной пневмонии [1].
    Профилактика инфекций дыхательных путей предусматривает использование специфических и неспецифических медицинских средств. Специфическая вакцинопрофилактика существует только для гриппа. Однако с учетом того, что удельный вес гриппа в структуре заболеваемости ОРВИ составляет не более 1%, применение только противогриппозных вакцин не позволяет решить проблему. Широкое распространение получил отечественный препарат умифеновир, который рекомендуется для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ у взрослых и детей. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что эффективность умифеновира обусловлена непосредственно вирус-специфическим действием. По механизму противовирусного действия он относится к ингибиторам слияния (фузии), взаимодействует с гемагглютинином вируса и препятствует слиянию липидной оболочки вируса и клеточных мембран. Оказывает умеренное иммуномодулирующее действие. Обладает интерферон-индуцирующей активностью, стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета, фагоцитарную функцию макрофагов, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям [2].
    Значительные успехи в области иммунологии в последние десятилетия открыли перспективы для пересмотра прежних представлений о возможностях первичной профилактики ОРВИ и создания соответствующих лекарственных средств. Основными требованиями к разрабатываемым препаратам являлись губительное воздействие на большинство респираторных вирусов в сочетании с нормализацией состояния иммунной системы и повышением неспецифической резистентности организма к респираторной вирусной инфекции при отсутствии побочных эффектов.
    Иммунитет слизистых реализуется через единую структурированную систему, получившую название «мукоза-ассоциированная лимфоидная ткань» (МАЛТ, mucosa-associated lymphoid tissue). МАЛТ — это самая большая часть иммунной системы, где на общей площади 400 м2 располагаются около 50% иммунокомпетентных клеток (клетки врожденного и приобретенного иммунитета) [3]. МАЛТ обеспечивает многоуровневую защиту организма от проникновения патогенов и чужеродных веществ: от «пассивной» гуморальной защиты через активный антиген-неспецифический врожденный иммунитет к высокоспецифическому адаптивному иммунитету, с возможностью перехода с местного уровня на системный.
    Помимо единой структурной организации существует еще одна особенность — активация адаптивного иммунитета в какой-либо части МАЛТ приводит к формированию пула антиген-специфических клеток, часть которого остается в месте начала иммунного ответа, а другая выходит в системный кровоток и расселяется (хоминг) в другие компартменты МАЛТ. За счет этого механизма формируется глобальная защита всех барьерных тканей [3, 4].
    Учитывая все возможные опосредованные механизмы воздействия на иммунную систему, представляется оптимальным использование при ОРВИ препаратов интерферона (ИФН). Интерфероны физиологичны, являются естественными медиаторами детально исследованных эффекторных и регуляторных сигналов иммунной системы. Топические формы ИФН вводятся непосредственно в первичные места проникновения вирусов в верхних отделах дыхательных путей и действуют на соответствующие рецепторы эпителиальных и других клеток этого биотопа, а для ректальных форм ИФН конечной мишенью являются нижние отделы респираторного тракта, куда они могут попасть через прямокишечные вены. Доказано, что топические и ректальные формы ИФН приемлемы для укрепления противоинфекционной защиты в разных отделах респираторного тракта [5, 6].
    Многие годы интерфероны успешно используются для лечения ОРВИ и гриппа, в частности, препарат Виферон^® (ООО «Ферон», Россия). Имеющиеся научные данные характеризуют Виферон^® как иммуномодулирующий препарат с выраженным противовирусным эффектом [1, 6, 7], 
он выпускается в виде ректальных свечей (регистрационный номер 000017/01), содержащих ИФН альфа-2b (ИФН α-2b) и высокоактивные антиоксиданты — витамины Е и С в 4 различных дозировках: 150 тыс. МЕ, 500 тыс. МЕ, 1 млн и 3 млн МЕ. Мы в своей работе использовали Виферон^® в дозе 1 млн МЕ, альфа-токоферола ацетат (0,055 г) и аскорбиновую кислоту (0,0081 г). Также препарат выпускается в виде мази и геля для наружного и местного применения (регистрационный номер геля 001142/02, регистрационный номер мази 001142/01).    Лекарственная форма в виде геля использовалась нами интраназально, что обеспечивает простой, безопасный и безболезненный способ применения препарата. Гель Виферон^® — комплексный отечественный препарат [8], содержащий ИФН α-2b 
(36 000 МЕ / 1 г), альфа-токоферола ацетат (0,055 г), бензойную кислоту (0,00128 г) и лимонной кислоты моногидрат (0,001 г). Природный антиоксидант витамин Е и его синергисты — лимонная и бензойная кислоты, метионин способствуют стабилизации клеточных мембран. Гелевая основа обеспечивает пролонгированное действие препарата, образует защитную пленку, предохраняющую от вторичного инфицирования.
    Цель работы: оценка клинико-иммунологической эффективности комбинации ректальной и топической форм ИФН α-2b (Виферон^®) в лечении ОРВИ у взрослых.

    Материал и методы

В 2016–2018 гг. под наблюдением в условиях поликлиники № 180, НККДЦ ЦНИИ Эпидемиологии и ИГБ № 2 находились 89 пациентов (из них 48 мужчин и 41 женщина в возрасте от 18 до 45 лет, средний возраст — 28,3±1,9 года) с неосложненными формами ОРВИ на момент обращения. Все пациенты были включены в исследование не позднее 48 ч от момента появления первых симптомов заболевания.
    Критерии исключения из исследования: пациенты, принимавшие противовирусные и иммуномодулирующие препараты в течение 1 мес. до заболевания, 
а также имеющие в анамнезе хронические заболевания органов дыхания, сердечно-сосудистой и эндокринной систем; больные ОРВИ с осложнениями в момент скрининга; выявление респираторных инфекций Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae; проявившаяся в ходе исследования аллергическая реакция на лекарственные препараты; несоблюдение кратности и схемы приема препарата; отказ пациента от продолжения участия в исследовании.
    Также была обследована группа из 30 условно здоровых лиц (контрольная группа), сопоставимых по возрасту и полу с основной группой, не болевших респираторными инфекциями и не принимавших антибактериальные и противовирусные препараты в течение последних 6 мес.
    Всем пациентам после подписанного информированного согласия на участие в исследовании проведено комплексное обследование, включавшее в себя клинический анализ крови, общий анализ мочи; верификацию возбудителей респираторной инфекции методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) — исследование мазков из носа и ротоглотки на респираторные инфекции в лаборатории ЦНИИЭ. Исследования концентрации секреторного иммуноглобулина А (sIgA) в назальных пробах (экстракция мазка из носа в 1 мл физиологического раствора методом иммуноферментного анализа (ИФА) (тест-системы 
АО «Вектор-БЕСТ», Россия) и уровней сывороточного ИФН, спонтанной и индуцированной концентрации цитокинов ИФН-α, ИФН-γ в сыворотке крови проводили на базе лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России. Концентрацию ИФН-α и ИФН-γ в плазме крови и супернатантах культур клеток крови определяли методом твердофазного «сэндвич»-варианта иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью наборов АО «Вектор-Бест» на микропланшетном ридере Anthos 2020 (Австрия).
    Больные были рандомизированы в 2 сопоставимые группы. В 1-й (основной) группе (n=46) пациенты в течение 
5 дней в составе комплексного лечения получали 2 р./сут ректальные свечи Виферон^®, содержащие 1 млн МЕ ИФН α-2b, и интраназально Виферон^® гель для наружного и местного применения, содержащий 36 000 МЕ / 1 г ИФН α-2b, 3 р./сут в течение 5 дней. Во 2-й группе (сравнения) (n=43) больным назначали умифеновир по 200 мг 4 р./сут в течение 5 дней.
    Помимо противовирусной терапии пациенты получали симптоматическое лечение (ирригационные процедуры, деконгестанты, парацетамол/ибупрофен при температуре выше 38,5 °C). Характеристика групп наблюдения представлена в таблице 1.

    Все исследования проводились в динамике: в 1-й день включения и на следующий день после окончания терапии; по необходимости проводились пульсоксиметрия, рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография.
    В процессе лечения ежедневно регистрировались субъективные жалобы пациентов в дневнике самоконтроля состояния, проводилась термометрия 2 р./сут, осуществлялись осмотр и контроль ведения дневника пациентом в 1-й и 6-й дни терапии. Проводилась оценка эффективности противовирусной терапии по клинико-лабораторным данным в группах сравнения в динамике.

    Математическую обработку данных осуществляли с помощью программы Statistica 8 (StatSoftInc). Сравнение независимых выборок по количественным характеристикам проводили с помощью критерия Манна — Уитни. Результаты сравнений считались статистически значимыми при р

    Результаты исследования

    Клиническая картина заболевания была типичной, заболевание начиналось остро: с лихорадки, интоксикации, катарально-респираторного синдрома разной степени выраженности. Основными жалобами были повышение температуры, преимущественно сухой кашель, боль и першение в горле, насморк и/или заложенность носа, слабость, головная боль, ломота в теле. Методом ПЦР у пациентов были выявлены грипп типа А и В у 11 (12,4%) и 10 (11,2%) больных соответственно, риновирус (РВИ) — у 11 (12,4%), аденовирус (АДВИ) — у 15 (16,9%), РС-вирус — у 7 (7,9%), парагрипп — у 3 (3,4%), микст-инфекции (сочетание различных респираторных инфекций) — у 5 (5,6%). В 30,3% (n=27) случаев не удалось обнаружить возбудителей респираторных инфекций.
    Клинические и лабораторные показатели во всех случаях свидетельствовали о легком или среднетяжелом течении заболевания. Клинико-лабораторная характеристика больных ОРВИ в зависимости от этиологии представлена в таблице 2. Грипп характеризуется выраженной интоксикацией, лейкопенией и длительно сохраняющейся астенизацией. АДВИ характеризуется лейкоцитозом, выраженным катаральным синдромом на фоне умеренно выраженной интоксикации и лимфоаденопатией в 68% случаев.

    Анализ основных клинических симптомов в сравниваемых группах не выявил значимых различий в их частоте до начала терапии, что позволило объективно оценить клиническую эффективность различных схем терапии. Сравнительный анализ эффективности терапии оценивался по следующим критериям: сроки нормализации температуры, сроки исчезновения основных клинических симптомов, элиминация вируса после терапии. Сравнительный анализ продолжительности основных клинических синдромов в группах наблюдения представлен в таблице 3.

    В проведенном сравнительном исследовании клинической эффективности противовирусной терапии ОРВИ в обеих группах получены сопоставимые результаты, однако прослеживается выраженная тенденция к сокращению продолжительности лихорадочного периода, интоксикационного синдрома и астенизации в основной группе. На 3-й день (по дневнику контроля) значительное улучшение наблюдалось в обеих группах, но в основной группе улучшение отмечалось в 76,7% случаев, тогда как в группе сравнения — в 65,7% случаев. На 5-й день терапии в основной группе у 1 больного (2,2%) не было улучшения 
(с 3-го дня), выявлен острый бронхит, назначена соответствующая терапия. В группе сравнения у 3 больных (7%) отсутствовало улучшение с 3-го дня, 2 пациентам назначена антибактериальная терапия (синусит, тонзиллит). Отмечается меньшая динамика в элиминации АДВИ на 6-й день лечения: 49% — в основной группе и 41% — в группе сравнения при клинической стабилизации и на фоне выраженной положительной динамики в 97% случаев в основной группе и в 93% случаев в группе сравнения.

    При оценке интерферонового статуса выявлены низкая концентрация ИФН-α в сыворотке крови и отсутствие спонтанной продукции в 74% случаев. Индуцированная выработка ИФН-α клетками крови у больных ОРВИ снижена, и сравнительный анализ не выявил межгрупповых отличий по этому показателю до лечения. Наблюдалось более значимое повышение уровня ИФН-α в основной группе при снижении уровня индуцированной продукции ИФН-α в сыворотке крови больных в группе сравнения после терапии. У больных оказались исходно статистически значимо ниже показатели индуцированной продукции ИФН-γ, чем у здоровых лиц (p

    Оценка продукции секреторного иммуноглобулина А (sIgA) в назальных пробах не выявила значимых отклонений между группами наблюдения. После лечения (рис. 2) выявлены достоверное повышение продукции sIgA (1,32±0,12 мг/л) в основной группе и выраженное снижение его продукции в группе сравнения — до 0,84±0,11 мг/л. Такой эффект ИФН объясняется усилением секреции sIgA эпителиоцитами и значительным влиянием на гуморальный иммунитет, что обеспечивает выраженный протективный эффект при проведении профилактики инфицирования патогенами.

     В период наблюдения не отмечено никаких нежелательных явлений при применении препаратов умифеновир и Виферон^® в ректальной и интраназальной формах. Лекарственные средства хорошо переносились, не вызывали аллергических реакций и побочных эффектов.

    Заключение

    Результаты исследования свидетельствуют, что совместное применение ректальных и топических форм ИФН α-2b (Виферон^® свечи + Виферон^® гель) позволяет получать положительные результаты, которые можно видеть при оценке клинической эффективности лечения: сокращается продолжительность лихорадочного периода, интоксикационного синдрома и астенизации, снижается число бактериальных осложнений, ускоряется достижение клинической ремиссии. Положительные клинические эффекты, как правило, сопровождаются позитивной динамикой со стороны показателей иммунной системы. Комбинация ректальной и топической форм ИФН α-2b (Виферон^® свечи + Виферон^® гель) обеспечивает положительную клиническую динамику к 3-му дню от начала лечения, является эффективной и безопасной терапией для больных ОРВИ и гриппом (97%). Кроме того, по эффективности эта комбинация сопоставима с терапией умифеновиром (93%) и даже превосходит его по иммуномодулирующему и протективному эффекту.
    Исходя из полученных данных доказано, что совместное применение препарата Виферон^® в форме суппозиториев и геля в комплексной терапии ОРВИ и гриппа решает вопрос выбора эффективного и безопасного средства.

.

противопоказания, побочное действие, дозировки, состав – суппозитарии ректальные в справочнике лекарственных средств

Препарат применяют ректально. 1 суппозиторий содержит в качестве активного вещества интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный в указанных дозировках (150 000 ME, 500 000 ME, 1 000000 ME, 3 000000 ME).

В комплексной терапии различных инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных детей, в т.ч. недоношенных:

• новорожденным, в т.ч. недоношенным детям с гестационным возрастом более 34 недель, назначают Виферон^® 150 000 ME ежедневно по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч. Курс лечения — 5 суток.

Недоношенным новорожденным детям с гестационным возрастом менее 34 недель назначают Виферон^® 150 000 ME ежедневно по 1 суппозиторию 3 раза/сут через 8 ч. Курс лечения — 5 суток.

Рекомендуемое количество курсов при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях у детей, в т.ч. новорожденных и недоношенных:

• ОРВИ, включая грипп, в т.ч. осложненные бактериальной инфекцией — 1-2 курса;
• пневмония (бактериальная, вирусная, хламидийная) — 1-2 курса, сепсис — 2-3 курса, менингит — 1-2 курса, герпетическая инфекция — 2 курса, энтеровирусная инфекция 1-2 курса, цитомегаловирусная инфекция -2-3 курса, микоплазмоз, кандидоз, в т.ч. висцеральный, — 2-3 курса. Перерыв между курсами составляет 5 суток.

По клиническим показаниям терапия может быть продолжена.

В комплексной терапии у взрослых, в т.ч. беременных, с урогенитальной инфекцией (хламидиоз, цитомегаловирусная инфекция, уреаплазмоз, трихомониаз, гарднереллез, папиломавирусная инфекция, бактериальный вагиноз, рецидивирующий влагалищный кандидоз, микоплазмоз), с первичной или рецидивирующей герпетической инфекцией кожи и слизистых оболочек (локализованная форма, легкое среднетяжелое течение, в т.ч. урогенитальная форма).

Взрослым, при вышеперечисленных инфекциях, кроме герпетической, назначают Виферон^® 500 000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч. Курс 5-10 суток. По клиническим показаниям терапия может быть продолжена с перерывами между курсами 5 суток.

При герпетической инфекции назначают Виферон^® 1 000000 ME по 1 суппозиторию 2 раза./сут через 12 ч. Курс лечения 10 суток и более при рецидивирующей инфекции. Рекомендуется начинать лечение сразу при появлении первых признаков поражений кожи и слизистых оболочек (зуд, жжение, покраснение). При лечении рецидивирующего герпеса желательно начинать лечение в продромальном периоде или в самом начале проявления признаков рецидива.

У беременных с урогенитальной инфекцией, в т.ч. герпетической, во II триместре беременности (начиная с 14 недели) — Виферон^® 500 000 ME по 1 суппозиторию через 12 ч (2 раза/сут) в течение 10 суток, затем по 1 суппозиторию через 12 ч (2 раза/сут) дважды в неделю — 10 суток. Далее через 4 недели проводятся профилактические курсы препарата Виферон^® 150 000 ME по 1 суппозиторию каждые 12 ч — в течение 5 суток, профилактический курс повторяют каждые 4 недели. При необходимости возможно проведение лечебного курса перед родами. В комплексной терапии острых респираторных вирусных инфекций, включая грипп, в т.ч. осложненных бактериальной инфекцией у взрослых. Применяют Виферон^® 500 000 ME по 1 суппозиторию 2 раза/сут через 12 ч ежедневно.

Курс лечения составляет 5-10 дней.

АЛЬФАРЕКИН инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | ALFARECIN suppositories суппозитории ректальные компании «ВАЛАРТИН ФАРМА»

иммунологические свойства. Альфарекин — лекарственная форма интерферона альфа-2b человеческого рекомбинантного, синтезированного клетками кишечной палочки на основе гена, кодирующего продукт, идентичный интерферону альфа-2b человека, с использованием фагозависимой генно-инженерной биотехнологии. Альфарекин, как и природный лейкоцитарный интерферон, имеет широкий спектр биологической активности.

Фармакодинамика. Первостепенное значение имеет выраженное противовирусное и иммуностимулирующее действие, а также активация противоопухолевой защиты. Интерферон регулирует взаимоотношения между звеньями клеточного и гуморального иммунитета. Под влиянием интерферона повышается дифференцировка и активность клеток естественных киллеров и Т-лимфоцитов, определяется активное течение реакций клеточного иммунитета. Интерфероны регулируют продукцию медиаторов воспаления, влияют на миграцию клеток воспаления в патологический очаг, стимулируют фагоцитоз и другие реакции бактерицидности, нормализуя динамику воспалительного процесса. Влиянием интерферона на экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости и цитокиновый спектр определяется противоаллергический эффект препарата. Интерфероны прямо влияют на основные этапы репликации внутриклеточных возбудителей, прекращают их размножение, обеспечивают эффективный лизис инфекционных агентов. Интерфероны характеризуются высокой противовирусной и антихламидийной активностью.

Применение препарата Альфарекин в составе комплексного лечения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний позволяет повысить эффективность антибактериальных и других препаратов, применяемых для лечения, а также уменьшить их системное токсическое действие, сократить продолжительность лечения.

Альфарекин в суппозиториях применяют у детей и взрослых в виде монотерапии и в составе комплексного лечения при различных вирусных и вирусно-бактериальных инфекциях. Препарат показан для применения при инфекционно-воспалительных заболеваниях респираторного и урогенитального тракта, дисплазии шейки матки, менингите, сепсисе, детских вирусных инфекционных болезнях (корь, краснуха, ветряная оспа, эпидемический паротит), с целью реабилитации детей, часто болеющих респираторными инфекциями.

препарат для ректального применения.

При заболеваниях, имеющих длительное течение, курс лечения Альфарекином устанавливается индивидуально с учетом клинической картины и динамики болезни.

В комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний (ОРВИ, грипп, пневмония, сепсис, менингит и т.д.) у детей в возрасте 3 мес–1 год применяют Альфарекин по 250 тыс. МЕ 2 раза в сутки в течение 5 дней. В случае необходимости курсы лечения можно повторять с интервалом 5 дней.

В комплексной терапии вирусно-бактериальных инфекций у детей в возрасте 1–7 лет применяют препарат Альфарекин по 250 тыс. МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней, в возрасте старше 7 лет и взрослых — по 500 тыс. МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней. В дальнейшем можно назначить поддерживающее лечение препаратом интерферона в течение 1–12 мес по индивидуальной схеме.

Терапию гриппа и ОРВИ у детей в возрасте 1 года–7 лет проводят препаратом Альфарекин в дозе 250 тыс. МЕ 2 раза в сутки в течение 5 дней, в возрасте от 7 лет — по 500 тыс. МЕ 2 раза в сутки в течение 5 дней. При тяжелом течении ОРВИ и гриппа разовую дозу удваивают.

Для лечения эпидемического паротита, кори, краснухи, ветряной оспы детям в возрасте 1 года–7 лет Альфарекин назначают в дозе 250 тыс. МЕ 2 раза в сутки в течение 5 дней. Детям в возрасте старше 7 лет препарат назначают по 500 тыс. МЕ 2 раза в сутки в течение 5 дней.

Для лечения ротавирусной инфекции препарат Альфарекин назначают детям в возрасте 3 мес–1 год в дозе 250 тыс. МЕ 1 раз в сутки, детям в возрасте 1–3 года — по 500 тыс. МЕ 1 раз в сутки, 3–7 лет — по 500 тыс. МЕ 2 раза в сутки. Продолжительность лечения составляет 5 дней.

В комплексном лечении хронических инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта у взрослых применяют Альфарекин по 1 млн МЕ 1 раз в сутки в течение 10 дней. Лечение проводят обоим половым партнерам.

В комплексном лечении дисплазии шейки матки применяют Альфарекин по 3 млн МЕ ежедневно в течение 10 дней. Комбинация антибактериального (с учетом чувствительности возбудителя) и противовирусного лечения Альфарекином должна предшествовать инструментальному разрушению поврежденного диспластического эпителия. В случае необходимости проведения диатермо- или криодеструкции шейки матки лечение препаратом Альфарекин проводят также в течение реабилитационного периода в той же дозе.

Реабилитационную терапию детям в возрасте 1 года–7 лет, часто болеющих рецидивирующими вирусно-бактериальными инфекциями респираторного тракта, ЛОР-органов, рецидивирующими заболеваниями, вызванными вирусом простого герпеса 1-го типа, проводят суппозиториями Альфарекин по следующей схеме:

• по 250 тыс. МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней → по 250 тыс. МЕ 2 раза в сутки 3 раза в неделю в течение 2 нед → по 250 тыс. МЕ 2 раза в сутки 2 раза в неделю в течение 2 нед → по 250 тыс. МЕ 1 раз на ночь 2 раза в неделю в течение 2 нед → по 250 тыс. МЕ 1 раз на ночь 1 раз в неделю в течение 2 нед.

Детям в возрасте 7–14 лет терапию проводят по той же схеме, используя лечебную дозу 500 тыс. МЕ.

Длительность курса составляет 2 мес.

повышенная чувствительность к интерферону альфа-2b или другим компонентам препарата.

при базовых курсах лечения суппозиториями Альфарекин в рекомендуемых дозах побочные эффекты не наблюдаются.

Ректальный способ введения препарата не сопровождается выраженными побочными проявлениями, которые обычно наблюдаются при парентеральном введении препаратов интерферона. В отдельных случаях в первые дни лечения могут возникать гриппоподобные симптомы, которые в дальнейшем уменьшаются и исчезают. Для их предупреждения можно применять парацетамол в дозах, соответствующих возрасту пациента.

Длительное применение интерферона в высоких дозах может вызвать изменения состава крови (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), повышение уровня АлАТ, АсАТ, ЩФ, нарушения сна, колебания АД. Эти эффекты дозозависимы и устраняются путем снижения дозы.

Альфарекин следует применять под наблюдением врача. Пациентов следует проинформировать о преимуществах данной терапии и возможных побочных реакциях. Если побочная реакция не ослабевает или усиливается, дозу снижают до 50% или лечение прекращают.

Употребление алкоголя исключено.

С осторожностью следует назначать препарат при наличии в анамнезе таких заболеваний, как сахарный диабет с эпизодами кетоацидоза, и хронические обструктивные заболевания легких, нарушения свертываемости крови, выраженная миелосупрессия.

Применение в период беременности или кормления грудью. Данные по применению препарата в период беременности и кормления грудью отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортным средством или другими механизмами. Лечение может сопровождаться сонливостью, слабостью, утомляемостью и приводить к снижению скорости психомоторных реакций. В таких случаях следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Альфарекин совместим с антибиотиками, гормонами, которые применяются при лечении вирусных, вирусно-бактериальных, аутоиммунных заболеваний.

Поскольку интерферон альфа изменяет клеточный метаболизм, существует потенциальная возможность модификации действия других лекарственных средств. Интерферон альфа может изменять окислительные метаболические процессы, что следует учитывать при одновременном назначении лекарственных средств, которые метаболизируются данным путем (циметидин, фенитоин, варфарин, теофиллин, аминофиллин, диазепам, пропранолол).

С осторожностью следует применять препарат одновременно с опиоидными лекарственными средствами, анальгетиками, снотворными и седативными препаратами (потенциально вызывают миелосупрессивный эффект).

случаев острой передозировки препарата не отмечалось.

хранить в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °С.

Дата добавления: 30.05.2021 г.

Проектирование и разработка составов суппозиториев для доставки лекарств против ВИЧ

Ther Deliv. 2017 сен; 8 (9): 805–817.

Энтони С. Хэм

¹ ImQuest BioSciences, Inc., 7340 Executive Way, Suite R, Frederick, MD 21704, USA

Robert W. Buckheit, Jr

¹ ImQuest BioSciences, Inc., 7340 Executive Way, Suite R, Frederick, MD 21704, США

¹ ImQuest BioSciences, Inc., 7340 Executive Way, Suite R, Frederick, MD 21704, США

Получено 28 апреля 2017 г .; Принят в печать 19 июня 2017 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Несмотря на долгую историю использования для ректальной и вагинальной доставки лекарств, текущий мировой рынок суппозиториев ограничен, прежде всего, из-за того, что они не приемлемы для пользователей. Поэтому рациональной фармацевтической разработки противовирусных суппозиториев практически не проводилось. Однако суппозитории обладают рядом преимуществ перед другими противовирусными лекарственными формами. Современные конструкции суппозиториев включают активные фармацевтические ингредиенты в существующие конструкции композиций без оптимизации.Таким образом, новые разработки суппозиториев были сосредоточены на улучшении существующей классической конструкции для улучшения доставки лекарств и готовы открыть доставку суппозиториев для более широкого спектра лекарств, включая антиретровирусные продукты. Таким образом, при продолжающихся исследованиях рационального дизайна и разработки суппозиториев существует значительный потенциал доставки антиретровирусных препаратов для суппозиториев.

Ключевые слова:: противовирусные, доставка лекарств, стратегии составления, пессарий, суппозитории

Суппозитории: тогда и сейчас

Суппозитории — это лекарственная форма, предназначенная для доставки лекарств ректальным и вагинальным путями введения.Они превратились в более удобную альтернативную форму доставки лекарств из жидких составов для клизм. Фактически, термин суппозиторий происходит от латинского слова supponere , что означает «заменитель» [1]. Хотя обычно считается, что суппозитории предназначены только для ректального введения, они также подходят для вагинального введения. Пессарии часто используются для описания вагинальных суппозиториев. Латинский термин pessarium , образованный от греческого слова pesos , что означает «овальный камень», использовался для описания формы.

Суппозитории и пессарии как средства доставки лекарств не являются новыми лекарственными формами. Ректальная доставка лекарств — одна из старейших в мире стратегий дозирования лекарств, и продукты для ректального применения существуют уже сотни лет. Свечи упоминаются в Еврейских Писаниях. Даже вагинальные пессарии столь же стары, что и документы, описанные в египетских папирусах. Гиппократ писал о различных лекарствах на основе желудей, вводимых ректально и вагинально для местного фармакологического воздействия [2].

Изначально ректальные свечи состояли из печеного меда, мыла, жира или рога, пропитанных лекарственными веществами. В конце 18 века какао-масло было заменено в качестве основной основы. Первая запись о включении активного фармацевтического ингредиента (API) в суппозиторий была сделана в 1841 году, когда в какао-масло добавили опиум. Суппозитории за это время были размером примерно 5 г. В 1897 году впервые была использована комбинация желатина, глицерина и воды.Жирные основы (триглицериды) были введены в качестве основ для суппозиториев во время Второй мировой войны из-за нехватки какао-масла. После Второй мировой войны большинство коммерческих суппозиториев продолжали состоять из этих твердых жиров в качестве основной основы. Также за это время размер суппозиториев уменьшился до ~ 2 г. Сегодня суппозитории на коммерческом рынке по-прежнему соответствуют этим общим характеристикам продукта. Подавляющее большинство имеющихся на рынке суппозиториев используются для местного облегчения (парацетамол и кофеин [3]) или при недержании мочи (бисакодил, лактулоза и глицерин [3]).Однако FDA США перечисляет несколько других лекарственных препаратов, одобренных для ректального введения для лечения язвенного колита (месаламин, гидрокортизон) [3] и в качестве антипсихотического препарата (прохлорперазин) [3]. Для вагинальных суппозиториев FDA перечисляет соединения для лечения вагинальных дрожжевых инфекций и бактериального вагиноза (клотримазол, итраконазол) [4] и для заместительной гормональной терапии (прогестерон) [4]. В Европе и Японии было одобрено несколько других лекарств для ректального введения, включая препараты от эпилепсии (диазепам) и боли (ибупрофен).Таким образом, в настоящее время основными одобренными видами применения суппозиториев являются слабительные, болеутоляющие, противовоспалительные и противорвотные [5].

Однако, несмотря на его возраст и современное использование, определение суппозитория в высшей степени неспецифично. Из фармакопей США, Европы и Японии (USP, EP и JP, соответственно) только в EP есть отдельная глава, посвященная ректальным лекарственным формам [6]. USP и JP определяют суппозиторий только как лекарственную форму, адаптированную для введения в прямую кишку [7,8]. И хотя чаще используется ректально, JP действительно включает вагинальное введение в монографию, которая определяет суппозиторий.Таким образом, суппозитории определяются как способ введения, характеризующийся введением в прямую кишку или влагалище для обеспечения местного или системного эффекта [8]. Тем не менее, в этом открытом пространстве рецептур для дизайна суппозиториев суппозитории по-прежнему в первую очередь следуют традиционным дизайнам и критериям, а не разрабатывают систематические и рационально разработанные составы. Следовательно, именно в соответствии с этими открытыми руководящими принципами сегодня проводится разработка суппозиториев в жизнеспособные лекарственные формы для доставки противовирусных лекарств.

Лекарственная форма суппозитория.

Суппозитории классически имели цилиндрическую форму, длину больше, чем ширину, причем наиболее распространенной формой была форма «пули» или «торпеды». Однако другие часто используемые формы суппозиториев включают круглые и удлиненные овалы, тампон и «слезу» или «конус» (). Эти суппозитории могут состоять, помимо прочего, из какао-масла, кокосового масла, глицеринированного желатина, гидрогенизированных растительных масел и твердых жиров, полиэтиленгликолей (PEG) и сложных эфиров жирных кислот и PEG.С комбинацией этих основ эксципиентов суппозитории делятся на один из двух основных типов: на липофильной основе и на гидрофильной основе. Липофильные суппозитории на жировой основе плавятся при температуре тела, высвобождая лекарство в организм. Они легко растворяют типичные нерастворимые низкомолекулярные лекарственные средства и не требуют локальных жидкостей для распространения и высвобождения лекарства. Обычно такие суппозитории идеально подходят для прямой кишки, где в нижних отделах толстого кишечника мало доступной жидкости. Гидрофильные суппозитории на водной основе не зависят от температуры тела и требуют воды для растворения суппозитория и высвобождения лекарства.В отличие от суппозиториев на жировой основе, гидрофильные суппозитории могут более легко поддерживать доставку растворимых лекарственных соединений и использовать жидкости организма для растворения суппозитория для транспортировки лекарственного средства в организм. Такие суппозитории на водной основе подходят для вагинального применения там, где локально больше жидкости. Следовательно, эти два разных типа суппозиториев позволили этой лекарственной форме стать все более специфичной для доставки лекарств.

Типичные формы суппозиториев.

(A) Пуля или торпеда; (В) круглый овал; (C) удлиненно-овальный; (D) тампон; (E) капля или конус.

Независимо от показаний, таких как запор, дрожжевая инфекция, обезболивание, профилактика вирусов или противовирусное лечение, доставка лекарства из суппозитория, как и все лекарственные формы, применяемые местно, происходит в основном путем пассивной диффузии как при вагинальном, так и при ректальном введении. Биодоступность лекарств после ректального введения может быть несколько непредсказуемой по сравнению с вагинальным введением из-за индивидуальных различий и венозного оттока прямой кишки.В целом скорость и степень всасывания лекарства ниже, чем при пероральном введении, в основном из-за меньшей площади поверхности, доступной для абсорбции.

Нижняя и средняя ректальные (нижняя и средняя геморроидальные) вены впадают во внутреннюю полую вену, поэтому эта кровь идет непосредственно к сердцу и в общий кровоток. Напротив, верхняя ректальная (верхняя геморроидальная) вена впадает в воротную вену, и, следовательно, эта кровь проходит через печень, прежде чем достигнет сердца.Это означает, что ректально доставляемые лекарственные препараты могут попадать в общий кровоток либо напрямую, либо через печень с высокой степенью метаболизма. Лекарства, всасываемые в средней и нижней части прямой кишки, попадают непосредственно в общий кровоток и предотвращают метаболизм первого прохождения в печени. Биодоступность из верхней части прямой кишки будет низкой для некоторых лекарств, так как большая часть метаболизируется печенью во время ее первого прохождения, и только часть молекул лекарства (если они имеют тип с высоким клиренсом) попадет в общую циркуляцию. нетронутый.

Исследования показали, что избежать метаболизма при первом прохождении через печень можно, храня лекарственную форму и, следовательно, высвобождаемое лекарство в нижней части прямой кишки. По сравнению с тонкой кишкой эта ситуация очень благоприятна, так как большинство желудочно-кишечных вен впадают в воротную вену.

Вагинальное введение также хорошо подходит для системной доставки лекарств, поскольку вагинальная ткань содержит легко доступные кровеносные сосуды. Состоящие из трех слоев: верхнего эпителиального слоя, мышечной оболочки и адвентициальной оболочки влагалища, складки и микровыступы на поверхности эпителия влагалища позволяют влагалищу расширяться, увеличивая площадь поверхности влагалища и, таким образом, улучшая абсорбцию лекарств, вводимых вагинально.Этот способ введения также предлагает те же преимущества, что и ректальное введение, такие как предотвращение метаболизма при первом прохождении, уменьшение побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и печени и локальное нацеливание лекарственных средств на репродуктивные органы.

Таким образом, несмотря на уникальную среду, существующую во влагалище по сравнению с прямой кишкой, введение суппозитория приводит к той же цепочке событий, ведущих к абсорбции лекарственного средства (). Суппозиторий сначала растворяется в жидкости или тает на слизистом слое в зависимости от того, является ли он гидрофильным или липофильным.Из-за осмотического действия растворяющего носителя вода втягивается в прямую кишку или влагалище, и когда суппозиторий растворяется или тает и распространяется, лекарства, растворенные в суппозитории, будут диффундировать к эпителиальным поверхностям слизистых оболочек. Лекарства, взвешенные в основе суппозитория, должны сначала покинуть носитель (если он не смешивается с водой) под действием силы тяжести или передвижения, а затем начать растворяться в жидкости. Для липофильных тающих суппозиториев нет необходимости в жидкости для размягчения и распространения суппозитория.Когда суппозиторий превращается в жидкое состояние при нагревании, такой же перенос лекарственного средства, который наблюдается при растворении суппозиториев, будет происходить в плавящихся суппозиториях.

Иллюстрация доставки суппозитория.

Суппозитории как средства доставки лекарств для профилактики ВИЧ

В области стратегий профилактики ВИЧ, несмотря на внедрение пероральной доконтактной профилактики Truvada ^® , актуальные вагинальные и ректальные микробициды остаются важным элементом антиретровирусной терапии. Профилактика на основе (ART).Эти актуальные средства доставки разрабатываются как стратегии, обеспечивающие дополнительные доступные и эффективные варианты для групп риска. Однако, рассматривая местную доставку лекарств как для вагинального, так и для ректального введения, при выборе подходящей лекарственной формы необходимо учитывать среду и население, в которых будет действовать продукт. Следовательно, «универсальная» лекарственная форма для местного профилактики ВИЧ может оказаться невозможной. Может потребоваться несколько формулировок, чтобы учесть региональные предпочтения и приемлемость для конечных пользователей.Помимо признания предпочтений пользователей, успешная местная АРТ требует систематической интеграции лекарств-кандидатов с вспомогательными веществами научно рациональным способом для получения безопасного и стабильного продукта, который служит для эффективной доставки лекарственного препарата-кандидата в соответствующий целевой участок в подходящем месте. и эффективная концентрация. От разработки предварительного препарата подходящая лекарственная форма зависит от таких факторов, как физико-химические характеристики и противовирусный механизм действия разрабатываемого лекарственного препарата.

В настоящее время разрабатывается и исследуется несколько стратегий вагинальной и ректальной местной доставки противовирусных препаратов [9–17]. Полутвердые лекарственные формы или гели для местного применения являются наиболее распространенными продуктами, разработанными для вагинального и ректального введения, и некоторые из этих полутвердых продуктов достигли поздней стадии клинической разработки, включая гель тенофовира (TFV) [18], гель дапивирина (DPV) [17]. ] и двойной вагинальный и ректальный IQP-0528, содержащий DuoGel [15,19]. Несмотря на широкое использование и завершение многих доклинических и клинических оценок гелевых составов, полутвердый характер продуктов приводит к утечкам или общей «беспорядке», что является распространенной проблемой.Недавно в исследовании микробицида против ВИЧ VOICE [20] было сообщено, что, хотя эффективность геля TFV была высокой, соблюдение режима использования геля было значительно низким, в результате чего общая эффективность гелевого продукта была <40% [21–23]. Из-за низкого уровня приверженности дальнейшая разработка полутвердых гелей в качестве лекарственных препаратов для местного введения противовирусных препаратов была резко снижена в приоритете финансирующими организациями, такими как NIH и Фонд Билла и Мелинды Гейтс. Таким образом, твердые лекарственные формы, включая интравагинальные кольца и быстро растворяющиеся пленки, были предложены в качестве замещающих препаратов и продолжают развиваться [14,24–28].Однако кольца и пленки не являются лекарственными формами, подходящими для ректальной доставки лекарств.

Для решения проблем с соблюдением режима приема полутвердых форм, а также для преодоления ректальных ограничений других твердых лекарственных форм разрабатываются суппозитории для доставки лекарств против ВИЧ. Суппозитории как стратегия профилактики ВИЧ имеют ряд преимуществ перед существующими и разрабатываемыми лекарственными формами. Введение лекарств в виде суппозиториев совместимо как с местным, так и с системным введением лекарств.Суппозитории продемонстрировали способность доставлять анальгетики к местным тканям, а также системно обезболивать. Суппозитории часто используются в качестве альтернативы пероральному приему для доставки лекарств пациентам, которым трудно глотать или придерживаться таблеток. Кроме того, суппозитории обладают фармакокинетическими преимуществами за счет увеличения биодоступности для абсорбируемой ткани, обхода метаболизма первого прохождения, способности доставлять высокие дозы лекарственного средства и предотвращения раздражения слизистой оболочки желудка.Суппозитории также представляют собой лекарственную форму, которая подходит как для вагинального, так и для ректального введения в одной лекарственной форме без дополнительных аппликаторов, оборудования или специальных условий хранения. Приспосабливаемая липофильная / гидрофильная природа составов суппозиториев позволяет включать большее количество противовирусных препаратов, чем существующие полутвердые составы. Однако, несмотря на ряд преимуществ, суппозитории не являются популярным способом применения по ряду очевидных и менее очевидных причин.Суппозитории имеют разный уровень приемлемости во всем мире в зависимости от географического положения и культуры, и в целом они не составляют большую часть доступных лекарственных форм [29,30].

В целом приемлемость продукта и соблюдение его требований является критическим моментом для разработки всех микробицидов. Таким образом, понимание качественных и количественных данных сенсорного восприятия и опыта пользователя и их влияния на рецептуру может быть направлено на определение наиболее благоприятных характеристик, желаемых целевыми пользователями для создания оптимального противовирусного продукта для местного применения [31–35].Отсутствие эффективности продукта в исследованиях VOICE и FACTS 001 вагинального геля, доставляющего TFV, в значительной степени объясняемое плохой приверженностью участникам исследования, иллюстрирует важность учета сенсорного восприятия и данных опыта пользователя [21,23]. С растущим пониманием необходимости предотвращения случаев ректальной передачи [10,36–38], при разработке рецептуры необходимо учитывать приемлемость и готовность использовать ректальные продукты. Простой перевод вагинального состава в продукт для ректального введения, скорее всего, не приведет к разработке успешного средства и продукта для ректальной доставки.Таким образом, хотя местная доставка лекарств эффективна для предотвращения инфекции, соблюдение режима лечения остается большой проблемой. Улучшенные лекарственные формы и схемы лечения могут смягчить это. Твердые распадающиеся носители, такие как суппозитории, занимают пространство между гелями и кольцами, и, таким образом, суппозитории хорошо подходят как для ректальной, так и для вагинальной местной доставки лекарств. Несмотря на то, что это древняя форма доставки лекарств, было мало количественных исследований в дизайне и разработке суппозиториев по сравнению с любой другой лекарственной формой.Этот обзор направлен на изучение проблем и текущей работы по разработке и разработке суппозиториев для вагинального и ректального введения против ВИЧ.

Проблемы, связанные с суппозиторием как средством доставки лекарств против ВИЧ

Основная проблема при разработке суппозиториев для профилактики ВИЧ — это преодоление истории формы и состава суппозиториев. Несмотря на долгую историю использования, физические характеристики и состав суппозиториев не прошли тщательную научную оценку или обоснование.С самого начала наиболее распространенной формой суппозиториев была форма «пули» или «торпеды». Размер суппозиториев традиционно составлял 5 г до середины 20 века, когда размер суппозиториев был уменьшен до 2 г для взрослых. Что касается композиции, суппозитории традиционно имеют липофильные основы, плавящиеся при температуре человеческого тела. Однако в 19 веке, чтобы снизить их чувствительность к более высоким температурам окружающей среды, были включены гидрофильные вспомогательные вещества, такие как глицерин и желатин.Добавление этих вспомогательных веществ на водной основе и полимеров на водной основе в конце 20 века также позволило суппозиторию использовать жидкости организма для помощи в доставке лекарств в организм.

Интуитивная простота введения, по-видимому, является движущим фактором формы суппозитория, и исследование способов введения первоначально показало, что форма пули или торпеды помогла облегчить введение устройства и повысить эффективность [39]. Однако результаты этого исследования были оспорены из-за недостатка клинических данных [40].В конце концов, размер и форма суппозиториев, по-видимому, имеют незначительное влияние на эффективность доставки лекарств, поскольку несколько публикаций и сам рынок продемонстрировали, что суппозитории способны доставлять широкий спектр API для лечения широкого спектра заболеваний без проблем. текущие физические характеристики, установленные для суппозиториев [5,41–45]. Тем не менее, суппозитории составляют очень небольшую часть рынка лекарств во всем мире, и было проведено мало исследований физических характеристик суппозиториев при доставке лекарств.

Использование суппозиториев часто вызывает у конечных пользователей сильное мнение. Часто их популярность и общая приемлемость зависят от региональных или культурных традиций и обычаев. По сравнению с США, европейские рынки демонстрируют гораздо более высокую приемлемость для общего использования суппозиториев, и это отражается в большем количестве коммерчески доступных продуктов и трансляционных исследованиях API, использующих суппозитории в качестве средств доставки. Поэтому, возможно, неудивительно, что основная проблема разработки суппозиториев для доставки противовирусных лекарств заключается не в их эффективности как средства доставки лекарств, а в их приемлемости или «готовности использовать» продукт со стороны конечных пользователей [46].Для суппозиториев наиболее важной характеристикой, влияющей на приемлемость, будут их физические характеристики. Недавно исследования формы вагинальных суппозиториев для потенциальной лекарственной формы против ВИЧ показали, что изменения формы влияют на желание женщины попробовать продукт. При сохранении общих пропорций традиционного пулевого суппозитория были исследованы несколько других форм, включая круглые овалы, длинные овалы, капли и формы тампонов. Исследование пришло к выводу, что наиболее подходящими формами были пуля и длинный овал, но предполагают, что это может быть связано просто с знакомыми, а не с фактическими предпочтениями.Исследование также показало, что форма суппозитория сильно влияла на мнение о размере и твердости, даже когда объем и состав оставались неизменными. В зависимости от формы участники исследования определили конкретные размеры и твердость, подходящие для каждой [47]. Важно отметить, что это исследование оценивало только готовность попробовать и неприемлемость лекарственной формы суппозитория; тем не менее, он демонстрирует попытку понять, как форма суппозитория влияет на потенциальную приемлемость.

В связи с увеличением интереса к суппозиториям как лекарственной форме для доставки противовирусных лекарств становится важным решить эти вопросы приемлемости. Для противовирусных микробицидов было показано, что приемлемость продукта зависит от характеристик пользователя и контекста наряду с характеристиками лекарственной формы [48]. Помимо формы, цвет и запах [49], смазывающие свойства [50] и восприятие или другие сенсорные проблемы с размещением продукта во влагалище или прямой кишке [51] влияют на приемлемость продукта.Эти исследования демонстрируют, что форма суппозиториев важна для приемлемости для пользователя и поддается количественной оценке, и предполагают, что продукт может быть разработан таким образом, чтобы соответствовать общей повышенной приемлемости, а не только для пользователей, предрасположенных к использованию суппозиториев.

Традиционный суппозиторий включает липофильные наполнители, температура плавления которых равна или ниже температуры человеческого тела. Наиболее широко используемая основа жирных кислот — масло теоброма (масло какао). Масло теоброма представляет собой триглицеридный растительный жир, экстрагированный из какао-бобов, который состоит в основном из пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты и олеиновой кислоты.Масло теобромы хорошо переносится слизистой оболочкой прямой кишки [52]. При типичных комнатных температурах 15–25 ° C (59–77 ° F) масло теобромы представляет собой твердое аморфное твердое вещество, но при 30–35 ° C (86–95 ° F) (т.е. температуре тела) оно плавится до мягкое, не вызывающее раздражения масло. Поэтому в теплом климате эти суппозитории необходимо хранить в холодильнике. Однако наиболее заметным недостатком масла теобромы является его полиморфизм. Масло теобромы является идеальной тающей основой для суппозиториев благодаря температуре плавления, близкой к температуре человеческого тела.В этом состоянии масло теобромы находится в β-кристаллической форме. Однако, если масло теоброма перегревается, структура преобразуется в гораздо менее стабильную форму β′-кристаллов с температурой плавления 26 ° C. Поэтому использование масла теоброма для суппозиториев необходимо тщательно контролировать. Вторичным недостатком масла теобромы является его стоимость при производстве и доступность во всем мире. По этим причинам отказ от масла теобромы произошел во время Второй мировой войны, когда из-за его отсутствия использование масла теобромы было недопустимым.Сегодня стоимость масла теобромы высока (и продолжает расти), что делает привлекательной разработку альтернативных триглицеридов.

В качестве альтернативы маслу теобромы на создание синтетических триглицеридов влияет изменение экономики. Хотя в настоящее время они более дорогие, чем масло теобромы, они не обладают основным физико-химическим недостатком масла теобромы — полиморфизмом. Поэтому их часто представляют как отвечающие характеристикам плавления масла теобромы, при этом исключая вариабельность полиморфизма.Например, Fattibase, производимая Paddock Laboratories (Дублин, Ирландия), представляет собой предварительно смешанную основу для суппозиториев, состоящую из триглицеридов пальмового, пальмоядрового и кокосового масел. Wecobee, производимая Stepan Company (штат Иллинойс, США), представляет собой серию суппозиториев на основе триглицеридов кокосового масла. Различные типы продуктов Wecobee имеют разную температуру плавления, предназначенную для разных областей применения. Витепсол, производимый компанией Medisca, Inc. (Монреаль, Канада), представляет собой еще одну смесь синтетических триглицеридов с температурой плавления, близкой к температуре человеческого тела.Эти альтернативы маслу теобромы, среди прочих, такие как Hydrokote (ABITEC; штат Огайо, США) и Suppocire (Gattefosse; Saint-Priest, Франция), предназначены для устранения изменчивости полиморфизма, наблюдаемого при использовании масла теобромы.

К гидрофильному классу суппозиториев относятся вспомогательные вещества, растворяющиеся в присутствии воды. К ним, в первую очередь, относятся глицерин, желатин и водорастворимые полимеры, такие как ПЭГ. Суппозитории на основе глицерина наиболее известны для использования при лечении запоров.Глицерин — это водорастворимое соединение полиола, которое является гиперосмолярным. Его механизм в качестве основы суппозитория заключается в отборе влаги из окружающей ткани для облегчения растворения суппозитория. В результате желатиновые свечи растворяются медленно и обеспечивают длительное высвобождение активных ингредиентов. Хотя это действие полезно, когда желаемый эффект является слабительным, такие гиперосмолярные соединения оказываются проблематичными при составлении рецептур для противовирусной профилактики или лечения. Влага, попадающая в прямую кишку или влагалище посредством осмоса, делает эпителиальные и подлежащие стромальные ткани более сухими и подверженными микроскопическим разрывам, которые могут вызвать раздражение и усилить инфекцию микроорганизмами.Кроме того, глицерин во влагалище может привести к учащению случаев дрожжевых инфекций и возможного бактериального вагиноза [53]. Суппозитории на основе желатина или гидрогеля оказывают минимальное влияние на осмоляльность тканей, поэтому они не вытягивают дополнительную жидкость из подлежащей слизистой оболочки [54]. Это делает их полезными для вагинального применения, где жидкость легко доступна для растворения, но в меньшей степени для ректального применения, когда в нижних отделах кишечника имеется очень мало жидкости. Суппозитории на основе гидрогеля очень гигроскопичны и поэтому должны храниться в герметичных контейнерах или упаковке, чтобы предотвратить поглощение атмосферной влаги и растворение.

Водорастворимые полимеры, такие как ПЭГ, также обладают свойствами, подходящими как для вагинальных, так и для ректальных суппозиториев. Они химически стабильны, не вызывают раздражения, смешиваются с водой и слизистыми выделениями и широко доступны. На основе молекулярной массы суппозитории на основе ПЭГ могут быть изготовлены так, чтобы они демонстрировали широкий диапазон твердости, скорости растворения и температуры плавления. По сути, по мере увеличения цепей ПЭГ твердость и точки плавления увеличиваются, а скорость растворения снижается. Хотя суппозитории можно использовать отдельно, они часто представляют собой комбинацию различных полимеров PEG.Характеристики суппозитория, включая твердость, скорость растворения, температуру плавления, напрямую зависят от точной комбинации и состава используемых полимеров PEG. Таким образом, PEG предлагает очень ориентированные на дизайн возможности для доставки лекарств в виде суппозиториев. Поскольку суппозитории на водной основе растворяются в жидкостях организма и не требуют тепла тела для плавления суппозитория, они могут быть составлены с гораздо более высокими температурами плавления для использования в средах с более высокими температурами окружающей среды.

На содержимое суппозитория влияет не только целевая среда, но и API, который будет доставлен.Для твердых лекарственных форм часто предпочтительно суспендировать предполагаемый API в основе суппозитория, где он не солюбилизирован, чтобы способствовать более быстрому высвобождению лекарственного средства из лекарственной формы. Следовательно, API, которые относятся к классу I системы биофармацевтической классификации (BCS) (высокая проницаемость, высокая растворимость), больше подходят для суппозиториев на липофильной основе. АФИ класса II по BCS (высокая проницаемость, низкая растворимость) больше подходят для суппозиториев на гидрофильной основе [55]. В области разработки противовирусных лекарств, особенно лекарств от ВИЧ, большинство существующих и вновь разрабатываемых АФИ представляют собой нерастворимые соединения с небольшой молекулярной массой [56,57].Следовательно, разработка суппозиториев для доставки противовирусных лекарств может начинаться с растворяющихся суппозиториев на водной основе для вагинальной и ректальной доставки лекарств.

Современные стратегии составления суппозиториев для доставки противовирусных лекарств

Несмотря на долгую историю использования суппозиториев как для вагинальной, так и для ректальной доставки лекарств, разработка суппозиториев для доставки противовирусных лекарств находится в зачаточном состоянии. Многочисленные исследования, особенно в области разработки препаратов против ВИЧ, демонстрируют потенциал как вагинальной, так и ректальной доставки лекарств для профилактики и лечения ВИЧ-инфекций [58].Поэтому неудивительно, что в первую очередь отсутствие восприятия и приемлемости для пользователя, а не фармацевтическая осуществимость ограничивают широкое распространение разработки суппозитория в качестве средства доставки лекарственного средства.

Текущие стратегии разработки суппозиториев в первую очередь включают использование доступных лекарственных форм суппозиториев, имеющихся на рынке, и интеграцию в них антивирусных API. Однако опубликованных исследований по разработке доставки лекарств на основе суппозиториев очень мало.В настоящее время единственная опубликованная разработка касается вагинальных суппозиториев, содержащих тенофовир, которые поставляются в вагинальных суппозиториях на основе каррагинана. Имитируя существующие составы суппозиториев, вагинальные суппозитории на основе каррагинана продемонстрировали эффективное высвобождение за счет диффузии и эрозии матрикса в воде или за счет диффузии из матрикса в имитаторе вагинальной жидкости и жидкости, имитирующей сперму [59]. При разработке противовирусных ректальных суппозиториев была отмечена положительная реакция на ректальные микробициды среди «мужчин, практикующих секс с мужчинами» (МСМ), что позволяет предположить, что ректальные микробициды имеют потенциальный рынок сбыта в популяции МСМ и могут играть важную роль. в профилактике ВИЧ / ИППП [29,60].Поскольку реальная проблема для суппозиториев АРТ может быть скорее социальной, чем фармакологической, можно рассмотреть дальнейшие исследования, чтобы объединить исследования клинической приемлемости с клиническими исследованиями, чтобы понять истинные чувства и восприятие населения МСМ, когда они используют продукты [29,30,61 , 62]. Кроме того, исследования приемлемости подтверждают, что предпочтение отдается пуле и длинной овальной форме [47]. Твердость суппозиториев также оказывала влияние на предпочтение, при этом хрупкие суппозитории были более предпочтительными [63].

Новый дизайн и рецептура суппозиториев

По мере роста исследовательского интереса к разработке антиретровирусных API в суппозиториях, важно не только понимать физические характеристики того, что делает суппозиторий приемлемым, но и скорость высвобождения лекарства и фармакокинетика имеют решающее значение при разработке успешный противовирусный продукт. Таким образом, новые исследования были сосредоточены на физико-химических характеристиках лекарственной формы для рациональной разработки суппозитория для АРТ, а не на включении текущих и новых API в существующие разработки композиций.

Для твердых лекарственных форм, таких как суппозитории, высвобождение лекарственного средства и фармакокинетика сильно зависят от твердости и скорости растворения / плавления, которые контролируют распространение и высвобождение лекарственного средства, соответственно. На текущем коммерческом рынке суппозиториев в качестве средств доставки лекарств фармацевтические свойства ректальных суппозиториев критически не исследовались из-за высоких терапевтических индексов используемых API (кофеин, глицерин, ибупрофен) для состояний, которые не являются инфекционными по своей природе (боль облегчение, недержание мочи, противовоспалительное).Это также верно для лекарств, содержащихся в вагинальных суппозиториях, при которых состояния, характерные только для женщин (дрожжевая инфекция, заместительная гормональная терапия, вагинальный кандидоз), лечили суппозиториями (клотримазол, итраконазол, прогестерон, миконазол). Следовательно, чтобы понять, как суппозитории могут быть эффективно использованы для доставки АРТ-препаратов, критически важно понимать роль, которую вспомогательное вещество играет в высвобождении лекарства. Недавние исследования начали изучение влияния различных гидрофильных и липофильных вспомогательных веществ на твердость и скорость растворения / плавления суппозиториев () [64].Исходный состав, содержащий равные части нескольких гидрофильных (высокомолекулярный [MW] PEG, низкий MW PEG, желатин и глицерин) и липофильных (масло теобромы и кокосовое масло) наполнителей, был исследован базовый тестируемый состав для измерения того, как изменение относительного концентрации наполнителя могут повлиять на твердость и распад суппозитория (скорость растворения / плавления). По мере того как количество масла теобромы снижалось от базовой композиции суппозитория до 0% мас. / Мас., Твердость суппозитория увеличивалась на 40%, а скорость распадаемости увеличивалась на 60%.Таким образом, данные предполагают, что по мере уменьшения относительного количества масла теобромы в составе суппозиторий будет более твердым и быстрее распадется. Эта тенденция также наблюдается с кокосовым маслом, желатином и низкомолекулярными ПЭГ, где твердость увеличилась на 20, 50 и 18% соответственно, а скорость распада увеличилась на 85, 20 и 70% соответственно. Напротив, для высокомолекулярных ПЭГ, когда количество ПЭГ снижается по сравнению с исходным составом до 0% мас. / Мас., Твердость суппозитория снижается на 60%, а скорость дезинтеграции снижается на 18%.Наконец, когда количество глицерина было уменьшено от базовой композиции суппозитория до 0% мас. / Мас., Наблюдали отклоняющееся поведение, когда твердость увеличивалась на 50%, но скорость распадаемости снижалась на 90%. Результаты этого исследования показывают, что содержание и состав вспомогательных веществ суппозитория могут иметь значительное влияние на физические свойства суппозитория.

Влияние состава вспомогательных веществ на твердость и распад суппозитория.

Относительный состав (% мас. / Мас.) Каждого наполнителя из основной растворимой композиции суппозитория варьировался, в то время как другие наполнители оставались в основных концентрациях.Измеряли изменения твердости и времени распада относительно основного состава. По оси абсцисс отложено относительное изменение наполнителя (% мас. / Мас.). Ось Y — относительное изменение характеристики (%): время распада (синий) и твердость (оранжевый).

Несмотря на то, что это твердая лекарственная форма, утечка из влагалища или прямой кишки из-за суппозитория представляет собой серьезную проблему с точки зрения приемлемости для пользователя. Механизм доставки лекарственного средства из суппозитория по существу включает преобразование твердого вещества в полутвердое с последующим преобразованием в жидкую форму, когда суппозиторий либо растворяется, либо плавится.Хотя разжижение способствует распространению АФИ по вагинальному или ректальному каналу, следствием этого жидкого состояния является возможность утечки. При вагинальном введении объем местной влагалищной жидкости относительно велик в зависимости от человека и может привести к более высокой вероятности утечки у некоторых, но не обязательно у всех женщин. Большинство женщин сообщают об утечке как серьезную проблему с точки зрения приемлемости. В исследованиях приемлемости продуктов для вагинального геля на основе сульфата целлюлозы и геля KY 20% женщин, участвовавших в исследовании, сообщили о проблемах с утечкой, которые могут препятствовать использованию геля в будущем [65–67].Напротив, при ректальном введении полутвердые жидкие составы приводили к ретроградному движению вверх по прямой кишке [68,69]. Якобы способствуя доставке лекарства, позволяя распространяться и большему охвату, ретроградное движение может распространять лекарство в верхнюю геморроидальную вену, подвергая лекарство потенциальному метаболизму первого прохождения. Следовательно, разработка суппозиториев, включающая включение мукоадгезивных наполнителей, таких как карбопол (лубризол), обеспечивает плавящийся / растворяющийся суппозиторий с дополнительными характеристиками предела текучести, и, таким образом, составляющие суппозитория будут течь и распространяться только под воздействием стресса.Это предотвратит утечку из влагалища под действием силы тяжести и предотвратит ретроградный кровоток, ведущий к метаболизму первого прохождения [70].

В стратегиях профилактики микробицидов ВИЧ системная доставка не важна (и, возможно, противопоказана), но АФИ необходимо доставлять в местные эпителиальные и стромальные ткани влагалища и прямой кишки, где происходит инфицирование ВИЧ. Перед введением вируса через сперму необходимо, чтобы активное лекарственное средство находилось в соответствующей концентрации и в соответствующей ткани-мишени.Для ректальных и вагинальных составов это требует баланса между охватом (без утечки) и эффективной доставкой лекарства. Мукоадгезивные суппозитории были исследованы для улучшения доставки и биодоступности лекарств к ткани-мишени во влагалище и прямой кишке [71]. Эти суппозитории состоят из мукоадгезивной передней части, состоящей из воска, и мукоадгезивного заднего слоя, содержащего API. Передний слой ограничивает утечку и распространение, прикрепляя суппозиторий к области введения, а конечный слой модулирует высвобождение лекарства для обеспечения эффективной доставки лекарства.

Как для системного, так и для местного применения, стратегии доставки лекарств, приводящие к устойчивому высвобождению лекарства, становятся все более важными, и считается, что пользователи будут лучше придерживаться стратегий доставки, которые требуют менее частого дозирования. Исследования, связанные с разработкой суппозиториев с замедленным высвобождением, показали успешность включения альгиновой кислоты для доставки пролонгированных доз морфина кроликам [72]. Кроме того, включение твердых жиров с высокой температурой плавления, таких как пчелиный воск, показало способность поддерживать концентрацию в плазме в течение значительных периодов времени [73].Эти стратегии могут оказаться полезными для доставки противовирусных продуктов во влагалище и прямую кишку для пролонгированной доставки лекарств.

Перспективы на будущее

Несмотря на значительные достижения и постоянное развитие стратегий лечения противовирусной профилактики / лечения, такого как ВИЧ, успешное оптимизированное лечение по-прежнему остается труднодостижимым. Текущий ландшафт развития ВИЧ показал, что текущий набор рецептур имеет потенциальные проблемы с приверженностью пользователей и их соблюдением [20–23].В результате возникает острая необходимость в разработке новых альтернативных стратегий и методов лечения ВИЧ. Суппозитории разрабатываются в качестве альтернативной стратегии профилактики для преодоления проблем, встречающихся во всех предшествующих лекарственных формах для местной предэкспозиционной профилактики. Несмотря на то, что суппозитории обладают фармакологическими преимуществами перед другими препаратами для местного и перорального применения, они имеют свои собственные проблемы с приемлемостью, которые необходимо решить, прежде чем можно будет разработать успешный препарат. Мало что было сделано для рациональной разработки суппозитория в качестве оптимального противовирусного препарата, поэтому будущие исследования для понимания характеристик лекарственной формы и их влияния на кинетику доставки лекарственного средства и приемлемость для пользователя имеют решающее значение.Переход от АРТ к высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) может помочь в адаптации к меняющейся и развивающейся области противовирусной профилактики и лечения. Однако ВААРТ по-прежнему имеет свои собственные осложнения, связанные со штаммами вирусов с множественной лекарственной устойчивостью, токсичностью, лекарственными взаимодействиями, сложными схемами лечения и неадекватной фармакологией [74–76]. Суппозитории продемонстрировали адаптивность в доставке лекарств в прошлом и могут предоставить лекарственную форму, которая может быть адаптирована к текущим и будущим стратегиям доставки лекарств ВААРТ.

Заключение

Ситуация в области профилактики и лечения ВИЧ-инфекции постоянно меняется по мере появления новых данных. Таким образом, поле должно иметь возможность адаптироваться к этим потребностям. Текущие разработки отошли от традиционных полутвердых составов, таких как гели и кремы. Поэтому значительный интерес вызывают другие лекарственные формы, такие как твердые суппозитории. Однако в области исследований и разработок противовирусных препаратов в области лекарственных форм для суппозиториев не наблюдается большого прогресса.Суппозитории как средство доставки лекарств, хотя и являются устоявшейся формой, представляют собой новую формулировку в контексте доставки противовирусных лекарств. И хотя суппозитории могут быть лучше известны своими недостатками, чем преимуществами, понимание этих недостатков является ключом к их преодолению. Ключевой недостаток — готовность использовать. Путем исследования характеристик, которые предпочтут пользователи, можно разработать лекарственную форму с наивысшей приемлемостью. Суппозитории обладают рядом преимуществ по сравнению с большинством лекарственных форм из-за их низкой стоимости, простоты введения и адаптируемой формы рецептуры.Создавая препараты для профилактики и лечения ВИЧ / СПИДа вместо использования классических форм, возможно, что суппозитории могут представлять собой успешный препарат во всем мире.

Краткое содержание

• Суппозитории — это древняя лекарственная форма, которая эффективно доставляет фармацевтические продукты во влагалище и прямую кишку и оставалась неизменной на протяжении веков. Несмотря на это, суппозитории занимают очень небольшую нишу на мировом фармацевтическом рынке из-за низкого уровня восприятия продуктов потребителями.

Суппозиторий лекарственная форма

• Суппозитории традиционно цилиндрической формы можно разделить на два основных типа: липофильные и гидрофильные. Липофильные суппозитории в основном на основе жира или воска и плавятся при температуре человеческого тела. Гидрофильные суппозитории сделаны на основе полимера или глицерина и требуют растворения жидкости.

• Доставка лекарственного препарата в суппозиторий осуществляется путем пассивной диффузии из лекарственной формы во влагалище или ректальную ткань.

• Основные преимущества суппозиториев по сравнению с другими лекарственными формами включают снижение метаболизма при первом прохождении, как местное, так и системное действие, удобство для пациентов, которым трудно глотать таблетки, и повышенную биодоступность лекарств.

• Основным недостатком суппозиториев является преодоление восприятия и принятия лекарственной формы пользователем.

Суппозитории как средства доставки лекарств для профилактики ВИЧ

• В настоящее время проведено очень мало исследований по дизайну и разработке суппозиториев в качестве противовирусного носителя для местной или системной доставки лекарств во влагалище или прямую кишку.Растущее внимание и важность профилактики заболеваний среди «мужчин, практикующих секс с мужчинами», повысили интерес к лекарственным формам, применяемым для ректального введения, и появились новые исследования в области дизайна и разработки антиретровирусных терапевтических (АРТ) суппозиториев.

Проблемы, связанные с суппозиторием как средством доставки лекарств против ВИЧ

• Форма и размер суппозиториев в течение многих лет в основном не менялись и мало повлияли на повышение готовности людей использовать эти продукты.Форма суппозиториев традиционно имела цилиндрическую форму, длина больше, чем ширина, при этом в наиболее распространенных продуктах использовались формы «пули» или «торпеды».

• Точно так же состав основы суппозитория также претерпел незначительные изменения и оптимизацию за эти годы. Суппозитории можно разделить на тающие (липофильные) или растворяющиеся (гидрофильные).

Текущие стратегии составления суппозиториев для доставки противовирусных лекарств

Новый дизайн и рецептура суппозиториев

• Несмотря на долгую историю использования суппозиториев как для вагинальной, так и для ректальной доставки лекарств, разработка суппозиториев для доставки противовирусных лекарств все еще находится в зачаточном состоянии.В то время как текущие стратегии разработки суппозиториев в основном используют уже существующие и доступные на рынке лекарственные формы суппозиториев с интеграцией противовирусных активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), новые исследования сосредоточены на физико-химических характеристиках лекарственной формы для рационального проектирования новых и новый суппозиторий АРТ.

• Новые исследования по разработке суппозиториев для средств доставки лекарств для АРТ включают: оценку пространства дизайна, чтобы лучше понять, как отдельные вспомогательные вещества влияют на растворение АФИ и фармакокинетику, включение мукоадгезивных компонентов для устранения утечки и ограничения доставки в определенные области влагалища или прямая кишка, механизмы улучшения доставки и биодоступности, а также разработка стратегий замедленного высвобождения.

Сноски

Раскрытие информации о финансовых и конкурирующих интересах

Часть работы, представленной в этом обзоре, финансировалась грантом № U19 AI101961 Национального института здравоохранения (NIH). Авторы не имеют других соответствующих аффилированных или финансовых отношений с какой-либо организацией или организацией, имеющей финансовый интерес или финансовый конфликт с предметом или материалами, обсуждаемыми в рукописи, кроме тех, которые раскрыты.

При создании этой рукописи не использовались письменные переводчики.

Список литературы

Особые заметки отмечены как: • представляющие интерес; •• представляет значительный интерес

1. Айаш Дж. М., Рену Р., Фистр Д., редакторы. История формы суппозитория . Издательство J.R. Prous Publishers; Барселона, Испания: 1984. [Google Scholar] 2. Шах С.М., Султан А.Х., Такар Р. История и эволюция пессариев при пролапсе тазовых органов. Внутр. Урогинекол. Дж.Нарушение функции тазового дна. 2006; 17 (2): 170–175. [PubMed] [Google Scholar] 3. FDA. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: ректальные препараты. www.fda.gov 2017 (03–01) 4. FDA. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: вагинальные препараты. www.fda.gov 2017 (4/20) 5. Jannin V, Lemagnen G, Gueroult P, Larrouture D, Tuleu C. Ректальный путь в 21 веке для лечения детей. Adv. Лекарство. Deliv. Re.v . 2014; 73: 34–49. [PubMed] [Google Scholar] •• Исчерпывающий обзор суппозиториев для педиатрического применения и роль суппозиториев на мировом рынке.6. Фармакопея E. Европейское управление качества лекарственных средств и здравоохранения. Препараты для прямой кишки EP 01/2008: 1145 . 2011 [Google Scholar] 7. Фармакопея США. Фармакопея США. Руководство по номенклатуре <1121> 2016: 36. [Google Scholar] 8. Фармакопея J. Японская фармакопея: 17-е издание. Монограммы для препаратов . 2016: 18–19. [Google Scholar] 9. Хэм А.С., Угаонкар С.Р., Ши Л. и др. Разработка комбинированного микробицидного геля, содержащего IQP-0528 и тенофовир, для профилактики ВИЧ-инфекции. J. Pharm. Sci. 2012; 101 (4): 1423–1435. [PubMed] [Google Scholar] 10. Dezzutti CS, Rohan LC, Wang L и др. Обновленный гель тенофовира для использования в качестве микробицида с двумя отделениями. J. Antimicrob. Chemother. 2012; 67 (9): 2139–2142. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Rohan LC, Moncla BJ, Kunjara Na Ayudhya RP, et al.
Тестирование тенофовира in vitro, и ex vivo, показывает, что он эффективен в качестве микробицида ВИЧ-1. PLOS ONE . 2010; 5 (2): e9310.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Акил А., Парняк М., Деззутти С. и др. Разработка и характеристика влагалищной пленки, содержащей дапивирин, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ), для предотвращения передачи ВИЧ-1 половым путем. Drug Deliv. Пер. Res. 2011; 1 (3): 209–222. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Гупта К.М., Пирс С.М., Пурсаид А.Е. и др. Полиуретановое интравагинальное кольцо для контролируемой доставки дапивирина, ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1. J. Pharm. Sci. 2008; 97 (10): 4228–4239. [PubMed] [Google Scholar] 14. Ham AS, Rohan LC, Boczar A, Yang L, Buckheit K, Buckheit RW., Jr. Доставка лекарства из вагинальной пленки пиримидиндиона IQP-0528 для профилактики ВИЧ-инфекции. Pharm. Res. 2012 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Хэм А.С., Ньюджент С.Т., Петерс Дж. Дж. И др. Рациональный дизайн и разработка двухкамерного вагинального / ректального микробицидного геля для профилактики ВИЧ. Противовирусный. Res. 2015; 120: 153–164.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Деззутти С.С., Яндура С., Ван Л. и др. Фармакодинамическая активность дапивирина и маравирок, как отдельных гелей для местного применения, так и комбинированных гелей для профилактики ВИЧ-1. Pharm. Res. 2015; 32 (11): 3768–3781. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Дас Невес Дж., Мартинс Дж. П., Сарменто Б. Сможет ли дапивирин оправдать обещания о создании микробицидов против ВИЧ? Обзор дизайна продукта и клинических испытаний. Adv. Лекарство. Deliv. Ред. , 2016 г.; 103: 20–32.[PubMed] [Google Scholar] 18. Найкер Н., Найду А., Вернер Л. и др. Эффективность и безопасность тенофовирсодержащей антиретровирусной терапии у женщин, заразившихся ВИЧ во время участия в исследованиях профилактики гелем тенофовиром. Антивирь. Ther. 2016 [PubMed] [Google Scholar] 19. Перейра Л.Е., Мескита П.М., Хэм А. и др. Фармакокинетическая и фармакодинамическая оценка после вагинального применения IQB3002, двухкамерного микробицидного геля, содержащего ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы IQP-0528, на макаках резус. Антимикробный. Агенты. Chemother. 2015; 60 (3): 1393–1400. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Марраццо Дж. М., Рамджи Дж., Ричардсон Б. А. и др. Предконтактная профилактика ВИЧ-инфекции среди африканских женщин на основе тенофовира. N. Engl. J. Med. 2015; 372 (6): 509–518. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Рис Х., Делани-Моретльве С., Барон Д. и др. ФАКТЫ 001 Фаза III испытания перикоитального тенофовира 1% геля для профилактики ВИЧ у женщин. CROI . 2015 [Google Scholar] • Отчет о клиническом испытании вагинального микробицида на африканских женщинах.Результаты демонстрируют необходимость учитывать приемлемость пользователей при разработке мер профилактики ВИЧ. Абдул Карим К., Абдул Карим С.С., Фролих Дж. А. и др. Эффективность и безопасность геля тенофовира, антиретровирусного микробицида, для профилактики ВИЧ-инфекции у женщин. Наука . 2010. 329 (5996): 1168–1174. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Ван дер Стратен А., Стадлер Дж., Монтгомери Э. и др. Опыт женщин с оральной и вагинальной предконтактной профилактикой: качественное исследование VOICE-C в Йоханнесбурге, Южная Африка. PLOS ONE . 2014; 9 (2): e89118. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Чжан В., Ху М., Ши И и др. Комбинации вагинальных микробицидных пленок двух ингибиторов обратной транскриптазы, EFdA и CSIC, для предотвращения передачи ВИЧ-1 половым путем. Pharm. Res. 2015; 32 (9): 2960–2972. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Grammen C, Van Den Mooter G, Appeltans B и др. Разработка и характеристика твердой дисперсионной пленки для вагинального применения микробицида против ВИЧ UAMC01398. Внутр. J. Pharm. 2014; 475 (1-2): 238–244. [PubMed] [Google Scholar] 26. Пейтцмайер С.М., Томко С., Винго Е. и др. Приемлемость микробицидных вагинальных колец и пероральной предконтактной профилактики для профилактики ВИЧ среди женщин секс-бизнеса в городе США с высокой распространенностью инфекции. Уход за СПИДом . 2017: 1–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Кларк Дж. Т., Кларк М. Р., Шелке Н. Б. и др. Разработка сегментированного полиуретанового внутривлагалищного кольца с двойным резервуаром для одновременной профилактики передачи ВИЧ и нежелательной беременности. PLOS ONE . 2014; 9 (3): e88509. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Баетен Дж. М., Палани-Филлипс Т., Браун Э. Р. и др. Использование вагинального кольца, содержащего дапивирин, для профилактики ВИЧ-1 у женщин. N. Engl. J. Med. 2016; 375 (22): 2121–2132. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Pines HA, Gorbach PM, Weiss RE, et al. Приемлемость потенциальных ректальных систем доставки микробицидов для профилактики ВИЧ: рандомизированное перекрестное испытание. AIDS Behav. 2013; 17 (3): 1002–1015.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Ньюман П.А., Кэмерон М.П., ​​Рунгпрахон С., Тепджан С., Скарпа Р. Приемлемость и предпочтения гипотетических ректальных микробицидов среди выборки молодых мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, и трансгендерных женщин в Таиланде: эксперимент с дискретным выбором. AIDS Behav. 2016; 20 (11): 2588–2601. [PubMed] [Google Scholar] 31. Варгас С.Е., Фава Дж. Л., Севери Л. и др. Психометрические свойства и валидность многомерной шкалы восприятия риска, разработанной в контексте исследования приемлемости микробицидов. Arch. Секс. Behav. 2016; 45 (2): 415–428. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Weld ED, Hiruy H, Guthrie KM и др. Сравнительное исследование до фазы I влияния объема геля-носителя на дистальное распределение толстой кишки, пользовательский опыт и приемлемость. СПИД. Res. Гм. Ретровирусы . 2016; 33 (5): 440–447. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Морроу К.М., Андерхилл К., Ван Ден Берг Дж.Дж., Варгас С., Розен Р.К., Кац Д.Ф. Определяемые пользователем характеристики геля: качественное исследование предполагаемой эффективности вагинальных микробицидов для местного применения. Arch. Секс. Behav. 2014; 43 (7): 1459–1467. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Экснер Т.М., Корреале Дж., Карбальо-Дьегес А. и др. Практика женского анального секса: значение для разработки и продвижения ректального микробицида. Образование и профилактика СПИДа . 2008. 20 (2): 148–159. [PubMed] [Google Scholar] 36. Макгоуэн И., Деззутти С. Разработка ректальных микробицидов. Curr. Вершина. Microbiol. Иммунол. 2014; 383: 117–136. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] •• Обсуждение необходимости и текущих разработок ректальных микробицидов для предотвращения ВИЧ-инфекции в растущем сообществе «мужчин, практикующих секс с мужчинами».37. Горбач П.М., Вайс Р.Э., Фукс Э. и др. Скользкий путь: использование лубрикантов и ректальные инфекции, передаваемые половым путем: недавно выявленный риск. Секс. Трансм. Дис. 2012; 39 (1): 59–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Абд-Эль-Маебуд К.Х., Эль-Наггар Т., Эль-Хави EMM, Махмуд СаР, Абд-Эль-Хай С. Ректальные суппозитории: здравый смысл и способ введения. Ланцет . 1999. 338 (8770): 798–800. [PubMed] [Google Scholar] 40. Брэдшоу А., Прайс Л. Введение ректальных суппозиториев: надежность доказательств как основа для медсестринской практики. J. Clin. Nurs. 2007; 16 (1): 98–103. [PubMed] [Google Scholar] 41. Салим М.А., Тахер М., Санаулла С. и др. Приготовление и оценка ректальных суппозиториев трамадола гидрохлорида. Indian. J. Pharm. Sci. 2008; 70 (5): 640–644. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Вада К., Уэхара С., Исии А. и др. Клиническое исследование фазы II по оценке профилактической эффективности вагинальных суппозиториев с лактобациллами у пациентов с рецидивирующим циститом. Acta. Med. Окаяма .2016; 70 (4): 299–302. [PubMed] [Google Scholar] 43. Наз С., Мемон Нью-Йорк, Саттар А., Балоч Р. Ректальные суппозитории с диклофенаком: эффективное средство от боли в промежности. J. Pak. Med. Доц. 2016; 66 (8): 1005–1008. [PubMed] [Google Scholar] 44. Ye X, Yin H, Lu Y, Zhang H, Wang H. Оценка гидрогелевых суппозиториев для доставки 5-аминолевулиновой кислоты и монометилового эфира гематопорфирина к опухолям прямой кишки. Молекулы . 2016; 21 (10) [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Verdenelli MC, Cecchini C, Coman MM, et al.Влияние пробиотика SYNBIO ^® , вводимого в виде вагинальных суппозиториев, на улучшение здоровья влагалища практически здоровых женщин. Curr. Microbiol. 2016; 73 (4): 483–490. [PubMed] [Google Scholar] 46. Лоури М. Ректальное введение препаратов у взрослых: как, когда, почему. Nurs. Раз. 2016; 112 (8): 12–14. [PubMed] [Google Scholar] 47. Ли Б., Завери Т., Циглер Г.Р., Хейс Дж. Э. Форма вагинальных суппозиториев влияет на желание попробовать и предпочтения. Противовирусный. Res. 2013; 97 (3): 280–284.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] •• Исследование по определению готовности попробовать вагинальный суппозиторий в зависимости от формы и размера суппозитория.49. Морроу К., Розен Р., Рихтер Л. и др. Приемлемость исследуемого вагинального микробицида, геля PRO 2000, среди женщин в клинических испытаниях фазы I. J. Здоровье женщин . 2003. 12 (7): 655–666. [PubMed] [Google Scholar] 50. Уайтхед С.Дж., Килмаркс PH, Бланшар К. и др. Приемлемость использования вагинального геля Carraguard среди тайских пар. СПИД . 2006. 20 (17): 2141–2148. [PubMed] [Google Scholar] 51. Махан ЭД, Морроу К.М., Хейс Дж. Э. Количественные различия восприятия среди безрецептурных вагинальных продуктов с использованием стандартизированной методологии: последствия для разработки микробицидов. Контрацепция . 2011; 84 (2): 184–193. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Moreton RC. Основы для суппозиториев, твердый жир . Фармацевтическая пресса; Пенсильвания, США: 2012. С. 945–950. [Google Scholar] 53. Браун Дж. М., Хесс К. Л., Браун С., Мерфи К., Уолдман А. Л., Хезаре М.Интравагинальные методы и риск бактериального вагиноза и кандидоза среди группы женщин в США. Акушерство. Гинеколь. 2013; 121 (4): 773–780. [PubMed] [Google Scholar] 54. Портер Т.Л., Стюарт Р., Рид Дж., Мортон К. Модели набухания гидрогеля с приложениями для определения гидратации. Sensors (Базель, Швейцария) 2007; 7 (9): 1980–1991. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Wu CY, Benet LZ. Прогнозирование распределения лекарств с помощью BCS: взаимодействие транспорта / абсорбции / выведения и разработка системы классификации распределения лекарств в биофармацевтике. Pharm. Res. 2005; 22 (1): 11–23. [PubMed] [Google Scholar] 56. Лейн Т., Петтифор А., Паско С., Фиамма А., Рис Х. Гетеросексуальный анальный половой акт увеличивает риск заражения ВИЧ среди молодых южноафриканских мужчин. СПИД . 2006. 20 (1): 123–125. [PubMed] [Google Scholar] 57. Бакхейт Р. У., младший, Роберсон Дж. Л., Лакман-Смит К., Вятт Дж. Р., Виккерс Т. А., Эккер Д. Д.. Сильное и специфическое ингибирование опосредованного оболочкой ВИЧ слияния клеток и связывания вируса олигонуклеотидом, образующим квартет G (ISIS 5320) AIDS Res.Гм. Ретровирусы . 1994. 10 (11): 1497–1506. [PubMed] [Google Scholar] 58. Бакхейт Р., младший, Уотсон К., Морроу К., Хэм А. Разработка местных микробицидов для предотвращения передачи ВИЧ половым путем. Antiviral Res. 2010; 85: 142–158. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Завери Т, Хейс Дж. Э., Циглер ГР. Высвобождение тенофовира из вагинальных суппозиториев на основе каррагинана. Фармацевтика . 2014. 6 (3): 366–377. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Чжан Г, Чжан Х, Ю Х, Чжао З, Ян Дж, Чжан М.Гипотетическая приемлемость ректального микробицида и факторы, влияющие на нее, среди мужчин, практикующих секс с мужчинами, в Тяньцзине, Китай. PLOS ONE . 2016; 11 (5): e0156561. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Джонс Д.Л., Вайс С.М., Читалу Н., Бваля В., Вильяр О. Приемлемость микробицидных суррогатов среди замбийских женщин. J. Sex. Трансм. Дис. 2008; 35 (2): 147–153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Крэнстон Р. Д., Лама Дж. Р., Ричардсон Б. А. и др. MTN-017: ректальное расширенное исследование 2 фазы безопасности и приемлемости 1% геля тенофовира с пониженным содержанием глицерина. Clin. Заразить. Дис. 2017; 64 (5): 614–620. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Завери Т., Примроуз Р.Дж., Сурапанени Л., Циглер Г.Р., Хейс Дж. Э. Восприятие твердости влияет на предпочтения женщин вагинальными суппозиториями. Фармацевтика . 2014. 6 (3): 512–529. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Хэм А.С., Ньюджент С.Т., Беверидж Э. и др. ВИЧ R4P . Чикаго, Иллинойс, США: 17–21 октября 2016 г. Разработка суппозитория: разработка рациональной рецептуры для ректального и вагинального введения.Представлено на. [Google Scholar] 65. Холт Б.Я., Морвиц В.Г., Нго Л. и др. Предпочтение микробицидов среди молодых женщин в Калифорнии. J. Здоровье женщин . 2006. 15 (3): 281–294. [PubMed] [Google Scholar] 66. Малонза И.М., Мирембе Ф., Накабиито С. и др. Расширенное исследование безопасности и приемлемости фазы I для вагинального геля с 6% сульфатом целлюлозы. AIDS (Лондон, Англия) 2005; 19 (18): 2157–2163. [PubMed] [Google Scholar] 67. Шварц Дж. Л., Маук С., Лай Дж. Дж. И др. Четырнадцатидневное исследование безопасности и приемлемости 6% геля сульфата целлюлозы: рандомизированное двойное слепое исследование безопасности фазы I. Контрацепция . 2006. 74 (2): 133–140. [PubMed] [Google Scholar] 68. Цао Ю.Дж., Каффо Б.С., Фукс Э.Дж. и др. Количественная оценка пространственного распределения ректально применяемых суррогатов микробицида и спермы в толстой кишке с помощью ОФЭКТ и магнитно-резонансной томографии. руб. J. Clin. Pharmacol. 2012; 74 (6): 1013–1022. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Hendrix CW, Fuchs EJ, Macura KJ и др. Количественная визуализация и сигмоидоскопия для оценки распределения суррогатов ректальных микробицидов. Clin. Pharmacol. Ther. 2008; 83 (1): 97–105. [PubMed] [Google Scholar] 70. Яхаги Р., Мачида Ю., Ониши Х. Мукоадгезивные суппозитории рамосетрона гидрохлорида с использованием карбопола. Внутр. J. Pharm. 2000; 193 (2): 205–212. [PubMed] [Google Scholar] 71. Яхаги Р., Ониши Х., Мачида Ю. Приготовление и оценка двухфазных мукоадгезивных суппозиториев лидокаина с использованием карбопола и белого пчелиного воска. J. Control. Отн. 1999; 61 (1-2): 1-8. [PubMed] [Google Scholar] 72.Kawashima S, Inoue Y, Shimeno T, Fujiwara H. Исследования суппозиториев с замедленным высвобождением. III. Ректальное всасывание морфина у кроликов и продление его всасывания за счет добавления альгиновой кислоты. Chem. Pharm. Бык. (Токио) 1990; 38 (2): 498–505. [PubMed] [Google Scholar] 73. Такатори Т., Шимоно Н., Хигаки К., Кимура Т. Оценка суппозиториев с замедленным высвобождением, приготовленных на жировой основе, включая твердые жиры с высокими температурами плавления. Внутр. J. Pharm. 2004; 278 (2): 275–282. [PubMed] [Google Scholar] 74.Карпентер С.К., Купер Д.А., Фишл М.А. и др. Антиретровирусная терапия у взрослых: обновленные рекомендации Группы Международного общества по СПИДу-США. ЯМА . 2000. 283 (3): 381–390. [PubMed] [Google Scholar] 76. Трабаттони Д., Ло Капуто С., Биазин М. и др. Модуляция иммунного ответа, специфичного для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), с помощью эфавиренца, нелфинавира и ставудина в режиме терапии спасения для ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших наркотики. Clin. Диаг. Лаборатория. Иммунол. 2002; 9 (5): 1114–1118.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Разработка и разработка рецептур суппозиториев для доставки лекарств против ВИЧ

Ther Deliv. 2017 сен; 8 (9): 805–817.

Энтони С. Хэм

¹ ImQuest BioSciences, Inc., 7340 Executive Way, Suite R, Frederick, MD 21704, USA

Robert W. Buckheit, Jr

¹ ImQuest BioSciences, Inc., 7340 Executive Way, Suite R, Frederick, MD 21704, США

¹ ImQuest BioSciences, Inc., 7340 Executive Way, Suite R, Frederick, MD 21704, USA

Получено 28 апреля 2017 г .; Принято 19 июня 2017 г.

Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Несмотря на долгую историю использования для ректальной и вагинальной доставки лекарств, текущий мировой рынок суппозиториев ограничен, прежде всего, из-за того, что они не приемлемы для пользователей. Поэтому рациональной фармацевтической разработки противовирусных суппозиториев практически не проводилось. Однако суппозитории обладают рядом преимуществ перед другими противовирусными лекарственными формами.Современные конструкции суппозиториев включают активные фармацевтические ингредиенты в существующие конструкции композиций без оптимизации. Таким образом, новые разработки суппозиториев были сосредоточены на улучшении существующей классической конструкции для улучшения доставки лекарств и готовы открыть доставку суппозиториев для более широкого спектра лекарств, включая антиретровирусные продукты. Таким образом, при продолжающихся исследованиях рационального дизайна и разработки суппозиториев существует значительный потенциал доставки антиретровирусных препаратов для суппозиториев.

Ключевые слова:: противовирусные, доставка лекарств, стратегии составления, пессарий, суппозитории

Суппозитории: тогда и сейчас

Суппозитории — это лекарственная форма, предназначенная для доставки лекарств ректальным и вагинальным путями введения. Они превратились в более удобную альтернативную форму доставки лекарств из жидких составов для клизм. Фактически, термин суппозиторий происходит от латинского слова supponere , что означает «заменитель» [1]. Хотя обычно считается, что суппозитории предназначены только для ректального введения, они также подходят для вагинального введения.Пессарии часто используются для описания вагинальных суппозиториев. Латинский термин pessarium , образованный от греческого слова pesos , что означает «овальный камень», использовался для описания формы.

Суппозитории и пессарии как средства доставки лекарств не являются новыми лекарственными формами. Ректальная доставка лекарств — одна из старейших в мире стратегий дозирования лекарств, и продукты для ректального применения существуют уже сотни лет. Свечи упоминаются в Еврейских Писаниях.Даже вагинальные пессарии столь же стары, что и документы, описанные в египетских папирусах. Гиппократ писал о различных лекарствах на основе желудей, вводимых ректально и вагинально для местного фармакологического воздействия [2].

Изначально ректальные свечи состояли из печеного меда, мыла, жира или рога, пропитанных лекарственными веществами. В конце 18 века какао-масло было заменено в качестве основной основы. Первая запись о включении активного фармацевтического ингредиента (API) в суппозиторий была сделана в 1841 году, когда в какао-масло добавили опиум.Суппозитории за это время были размером примерно 5 г. В 1897 году впервые была использована комбинация желатина, глицерина и воды. Жирные основы (триглицериды) были введены в качестве основ для суппозиториев во время Второй мировой войны из-за нехватки какао-масла. После Второй мировой войны большинство коммерческих суппозиториев продолжали состоять из этих твердых жиров в качестве основной основы. Также за это время размер суппозиториев уменьшился до ~ 2 г. Сегодня суппозитории на коммерческом рынке по-прежнему соответствуют этим общим характеристикам продукта.Подавляющее большинство имеющихся на рынке суппозиториев используются для местного облегчения (парацетамол и кофеин [3]) или при недержании мочи (бисакодил, лактулоза и глицерин [3]). Однако FDA США перечисляет несколько других лекарственных препаратов, одобренных для ректального введения для лечения язвенного колита (месаламин, гидрокортизон) [3] и в качестве антипсихотического препарата (прохлорперазин) [3]. Для вагинальных суппозиториев FDA перечисляет соединения для лечения вагинальных дрожжевых инфекций и бактериального вагиноза (клотримазол, итраконазол) [4] и для заместительной гормональной терапии (прогестерон) [4].В Европе и Японии было одобрено несколько других лекарств для ректального введения, включая препараты от эпилепсии (диазепам) и боли (ибупрофен). Таким образом, в настоящее время основными одобренными видами применения суппозиториев являются слабительные, болеутоляющие, противовоспалительные и противорвотные [5].

Однако, несмотря на его возраст и современное использование, определение суппозитория в высшей степени неспецифично. Из фармакопей США, Европы и Японии (USP, EP и JP, соответственно) только в EP есть отдельная глава, посвященная ректальным лекарственным формам [6].USP и JP определяют суппозиторий только как лекарственную форму, адаптированную для введения в прямую кишку [7,8]. И хотя чаще используется ректально, JP действительно включает вагинальное введение в монографию, которая определяет суппозиторий. Таким образом, суппозитории определяются как способ введения, характеризующийся введением в прямую кишку или влагалище для обеспечения местного или системного эффекта [8]. Тем не менее, в этом открытом пространстве рецептур для дизайна суппозиториев суппозитории по-прежнему в первую очередь следуют традиционным дизайнам и критериям, а не разрабатывают систематические и рационально разработанные составы.Следовательно, именно в соответствии с этими открытыми руководящими принципами сегодня проводится разработка суппозиториев в жизнеспособные лекарственные формы для доставки противовирусных лекарств.

Лекарственная форма суппозитория.

Суппозитории классически имели цилиндрическую форму, длину больше, чем ширину, причем наиболее распространенной формой была форма «пули» или «торпеды». Однако другие часто используемые формы суппозиториев включают круглые и удлиненные овалы, тампон и «слезу» или «конус» (). Эти суппозитории могут состоять, помимо прочего, из какао-масла, кокосового масла, глицеринированного желатина, гидрогенизированных растительных масел и твердых жиров, полиэтиленгликолей (PEG) и сложных эфиров жирных кислот и PEG.С комбинацией этих основ эксципиентов суппозитории делятся на один из двух основных типов: на липофильной основе и на гидрофильной основе. Липофильные суппозитории на жировой основе плавятся при температуре тела, высвобождая лекарство в организм. Они легко растворяют типичные нерастворимые низкомолекулярные лекарственные средства и не требуют локальных жидкостей для распространения и высвобождения лекарства. Обычно такие суппозитории идеально подходят для прямой кишки, где в нижних отделах толстого кишечника мало доступной жидкости. Гидрофильные суппозитории на водной основе не зависят от температуры тела и требуют воды для растворения суппозитория и высвобождения лекарства.В отличие от суппозиториев на жировой основе, гидрофильные суппозитории могут более легко поддерживать доставку растворимых лекарственных соединений и использовать жидкости организма для растворения суппозитория для транспортировки лекарственного средства в организм. Такие суппозитории на водной основе подходят для вагинального применения там, где локально больше жидкости. Следовательно, эти два разных типа суппозиториев позволили этой лекарственной форме стать все более специфичной для доставки лекарств.

Типичные формы суппозиториев.

(A) Пуля или торпеда; (В) круглый овал; (C) удлиненно-овальный; (D) тампон; (E) капля или конус.

Независимо от показаний, таких как запор, дрожжевая инфекция, обезболивание, профилактика вирусов или противовирусное лечение, доставка лекарства из суппозитория, как и все лекарственные формы, применяемые местно, происходит в основном путем пассивной диффузии как при вагинальном, так и при ректальном введении. Биодоступность лекарств после ректального введения может быть несколько непредсказуемой по сравнению с вагинальным введением из-за индивидуальных различий и венозного оттока прямой кишки.В целом скорость и степень всасывания лекарства ниже, чем при пероральном введении, в основном из-за меньшей площади поверхности, доступной для абсорбции.

Нижняя и средняя ректальные (нижняя и средняя геморроидальные) вены впадают во внутреннюю полую вену, поэтому эта кровь идет непосредственно к сердцу и в общий кровоток. Напротив, верхняя ректальная (верхняя геморроидальная) вена впадает в воротную вену, и, следовательно, эта кровь проходит через печень, прежде чем достигнет сердца.Это означает, что ректально доставляемые лекарственные препараты могут попадать в общий кровоток либо напрямую, либо через печень с высокой степенью метаболизма. Лекарства, всасываемые в средней и нижней части прямой кишки, попадают непосредственно в общий кровоток и предотвращают метаболизм первого прохождения в печени. Биодоступность из верхней части прямой кишки будет низкой для некоторых лекарств, так как большая часть метаболизируется печенью во время ее первого прохождения, и только часть молекул лекарства (если они имеют тип с высоким клиренсом) попадет в общую циркуляцию. нетронутый.

Исследования показали, что избежать метаболизма при первом прохождении через печень можно, храня лекарственную форму и, следовательно, высвобождаемое лекарство в нижней части прямой кишки. По сравнению с тонкой кишкой эта ситуация очень благоприятна, так как большинство желудочно-кишечных вен впадают в воротную вену.

Вагинальное введение также хорошо подходит для системной доставки лекарств, поскольку вагинальная ткань содержит легко доступные кровеносные сосуды. Состоящие из трех слоев: верхнего эпителиального слоя, мышечной оболочки и адвентициальной оболочки влагалища, складки и микровыступы на поверхности эпителия влагалища позволяют влагалищу расширяться, увеличивая площадь поверхности влагалища и, таким образом, улучшая абсорбцию лекарств, вводимых вагинально.Этот способ введения также предлагает те же преимущества, что и ректальное введение, такие как предотвращение метаболизма при первом прохождении, уменьшение побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и печени и локальное нацеливание лекарственных средств на репродуктивные органы.

Таким образом, несмотря на уникальную среду, существующую во влагалище по сравнению с прямой кишкой, введение суппозитория приводит к той же цепочке событий, ведущих к абсорбции лекарственного средства (). Суппозиторий сначала растворяется в жидкости или тает на слизистом слое в зависимости от того, является ли он гидрофильным или липофильным.Из-за осмотического действия растворяющего носителя вода втягивается в прямую кишку или влагалище, и когда суппозиторий растворяется или тает и распространяется, лекарства, растворенные в суппозитории, будут диффундировать к эпителиальным поверхностям слизистых оболочек. Лекарства, взвешенные в основе суппозитория, должны сначала покинуть носитель (если он не смешивается с водой) под действием силы тяжести или передвижения, а затем начать растворяться в жидкости. Для липофильных тающих суппозиториев нет необходимости в жидкости для размягчения и распространения суппозитория.Когда суппозиторий превращается в жидкое состояние при нагревании, такой же перенос лекарственного средства, который наблюдается при растворении суппозиториев, будет происходить в плавящихся суппозиториях.

Иллюстрация доставки суппозитория.

Суппозитории как средства доставки лекарств для профилактики ВИЧ

В области стратегий профилактики ВИЧ, несмотря на внедрение пероральной доконтактной профилактики Truvada ^® , актуальные вагинальные и ректальные микробициды остаются важным элементом антиретровирусной терапии. Профилактика на основе (ART).Эти актуальные средства доставки разрабатываются как стратегии, обеспечивающие дополнительные доступные и эффективные варианты для групп риска. Однако, рассматривая местную доставку лекарств как для вагинального, так и для ректального введения, при выборе подходящей лекарственной формы необходимо учитывать среду и население, в которых будет действовать продукт. Следовательно, «универсальная» лекарственная форма для местного профилактики ВИЧ может оказаться невозможной. Может потребоваться несколько формулировок, чтобы учесть региональные предпочтения и приемлемость для конечных пользователей.Помимо признания предпочтений пользователей, успешная местная АРТ требует систематической интеграции лекарств-кандидатов с вспомогательными веществами научно рациональным способом для получения безопасного и стабильного продукта, который служит для эффективной доставки лекарственного препарата-кандидата в соответствующий целевой участок в подходящем месте. и эффективная концентрация. От разработки предварительного препарата подходящая лекарственная форма зависит от таких факторов, как физико-химические характеристики и противовирусный механизм действия разрабатываемого лекарственного препарата.

В настоящее время разрабатывается и исследуется несколько стратегий вагинальной и ректальной местной доставки противовирусных препаратов [9–17]. Полутвердые лекарственные формы или гели для местного применения являются наиболее распространенными продуктами, разработанными для вагинального и ректального введения, и некоторые из этих полутвердых продуктов достигли поздней стадии клинической разработки, включая гель тенофовира (TFV) [18], гель дапивирина (DPV) [17]. ] и двойной вагинальный и ректальный IQP-0528, содержащий DuoGel [15,19]. Несмотря на широкое использование и завершение многих доклинических и клинических оценок гелевых составов, полутвердый характер продуктов приводит к утечкам или общей «беспорядке», что является распространенной проблемой.Недавно в исследовании микробицида против ВИЧ VOICE [20] было сообщено, что, хотя эффективность геля TFV была высокой, соблюдение режима использования геля было значительно низким, в результате чего общая эффективность гелевого продукта была <40% [21–23]. Из-за низкого уровня приверженности дальнейшая разработка полутвердых гелей в качестве лекарственных препаратов для местного введения противовирусных препаратов была резко снижена в приоритете финансирующими организациями, такими как NIH и Фонд Билла и Мелинды Гейтс. Таким образом, твердые лекарственные формы, включая интравагинальные кольца и быстро растворяющиеся пленки, были предложены в качестве замещающих препаратов и продолжают развиваться [14,24–28].Однако кольца и пленки не являются лекарственными формами, подходящими для ректальной доставки лекарств.

Для решения проблем с соблюдением режима приема полутвердых форм, а также для преодоления ректальных ограничений других твердых лекарственных форм разрабатываются суппозитории для доставки лекарств против ВИЧ. Суппозитории как стратегия профилактики ВИЧ имеют ряд преимуществ перед существующими и разрабатываемыми лекарственными формами. Введение лекарств в виде суппозиториев совместимо как с местным, так и с системным введением лекарств.Суппозитории продемонстрировали способность доставлять анальгетики к местным тканям, а также системно обезболивать. Суппозитории часто используются в качестве альтернативы пероральному приему для доставки лекарств пациентам, которым трудно глотать или придерживаться таблеток. Кроме того, суппозитории обладают фармакокинетическими преимуществами за счет увеличения биодоступности для абсорбируемой ткани, обхода метаболизма первого прохождения, способности доставлять высокие дозы лекарственного средства и предотвращения раздражения слизистой оболочки желудка.Суппозитории также представляют собой лекарственную форму, которая подходит как для вагинального, так и для ректального введения в одной лекарственной форме без дополнительных аппликаторов, оборудования или специальных условий хранения. Приспосабливаемая липофильная / гидрофильная природа составов суппозиториев позволяет включать большее количество противовирусных препаратов, чем существующие полутвердые составы. Однако, несмотря на ряд преимуществ, суппозитории не являются популярным способом применения по ряду очевидных и менее очевидных причин.Суппозитории имеют разный уровень приемлемости во всем мире в зависимости от географического положения и культуры, и в целом они не составляют большую часть доступных лекарственных форм [29,30].

В целом приемлемость продукта и соблюдение его требований является критическим моментом для разработки всех микробицидов. Таким образом, понимание качественных и количественных данных сенсорного восприятия и опыта пользователя и их влияния на рецептуру может быть направлено на определение наиболее благоприятных характеристик, желаемых целевыми пользователями для создания оптимального противовирусного продукта для местного применения [31–35].Отсутствие эффективности продукта в исследованиях VOICE и FACTS 001 вагинального геля, доставляющего TFV, в значительной степени объясняемое плохой приверженностью участникам исследования, иллюстрирует важность учета сенсорного восприятия и данных опыта пользователя [21,23]. С растущим пониманием необходимости предотвращения случаев ректальной передачи [10,36–38], при разработке рецептуры необходимо учитывать приемлемость и готовность использовать ректальные продукты. Простой перевод вагинального состава в продукт для ректального введения, скорее всего, не приведет к разработке успешного средства и продукта для ректальной доставки.Таким образом, хотя местная доставка лекарств эффективна для предотвращения инфекции, соблюдение режима лечения остается большой проблемой. Улучшенные лекарственные формы и схемы лечения могут смягчить это. Твердые распадающиеся носители, такие как суппозитории, занимают пространство между гелями и кольцами, и, таким образом, суппозитории хорошо подходят как для ректальной, так и для вагинальной местной доставки лекарств. Несмотря на то, что это древняя форма доставки лекарств, было мало количественных исследований в дизайне и разработке суппозиториев по сравнению с любой другой лекарственной формой.Этот обзор направлен на изучение проблем и текущей работы по разработке и разработке суппозиториев для вагинального и ректального введения против ВИЧ.

Проблемы, связанные с суппозиторием как средством доставки лекарств против ВИЧ

Основная проблема при разработке суппозиториев для профилактики ВИЧ — это преодоление истории формы и состава суппозиториев. Несмотря на долгую историю использования, физические характеристики и состав суппозиториев не прошли тщательную научную оценку или обоснование.С самого начала наиболее распространенной формой суппозиториев была форма «пули» или «торпеды». Размер суппозиториев традиционно составлял 5 г до середины 20 века, когда размер суппозиториев был уменьшен до 2 г для взрослых. Что касается композиции, суппозитории традиционно имеют липофильные основы, плавящиеся при температуре человеческого тела. Однако в 19 веке, чтобы снизить их чувствительность к более высоким температурам окружающей среды, были включены гидрофильные вспомогательные вещества, такие как глицерин и желатин.Добавление этих вспомогательных веществ на водной основе и полимеров на водной основе в конце 20 века также позволило суппозиторию использовать жидкости организма для помощи в доставке лекарств в организм.

Интуитивная простота введения, по-видимому, является движущим фактором формы суппозитория, и исследование способов введения первоначально показало, что форма пули или торпеды помогла облегчить введение устройства и повысить эффективность [39]. Однако результаты этого исследования были оспорены из-за недостатка клинических данных [40].В конце концов, размер и форма суппозиториев, по-видимому, имеют незначительное влияние на эффективность доставки лекарств, поскольку несколько публикаций и сам рынок продемонстрировали, что суппозитории способны доставлять широкий спектр API для лечения широкого спектра заболеваний без проблем. текущие физические характеристики, установленные для суппозиториев [5,41–45]. Тем не менее, суппозитории составляют очень небольшую часть рынка лекарств во всем мире, и было проведено мало исследований физических характеристик суппозиториев при доставке лекарств.

Использование суппозиториев часто вызывает у конечных пользователей сильное мнение. Часто их популярность и общая приемлемость зависят от региональных или культурных традиций и обычаев. По сравнению с США, европейские рынки демонстрируют гораздо более высокую приемлемость для общего использования суппозиториев, и это отражается в большем количестве коммерчески доступных продуктов и трансляционных исследованиях API, использующих суппозитории в качестве средств доставки. Поэтому, возможно, неудивительно, что основная проблема разработки суппозиториев для доставки противовирусных лекарств заключается не в их эффективности как средства доставки лекарств, а в их приемлемости или «готовности использовать» продукт со стороны конечных пользователей [46].Для суппозиториев наиболее важной характеристикой, влияющей на приемлемость, будут их физические характеристики. Недавно исследования формы вагинальных суппозиториев для потенциальной лекарственной формы против ВИЧ показали, что изменения формы влияют на желание женщины попробовать продукт. При сохранении общих пропорций традиционного пулевого суппозитория были исследованы несколько других форм, включая круглые овалы, длинные овалы, капли и формы тампонов. Исследование пришло к выводу, что наиболее подходящими формами были пуля и длинный овал, но предполагают, что это может быть связано просто с знакомыми, а не с фактическими предпочтениями.Исследование также показало, что форма суппозитория сильно влияла на мнение о размере и твердости, даже когда объем и состав оставались неизменными. В зависимости от формы участники исследования определили конкретные размеры и твердость, подходящие для каждой [47]. Важно отметить, что это исследование оценивало только готовность попробовать и неприемлемость лекарственной формы суппозитория; тем не менее, он демонстрирует попытку понять, как форма суппозитория влияет на потенциальную приемлемость.

В связи с увеличением интереса к суппозиториям как лекарственной форме для доставки противовирусных лекарств становится важным решить эти вопросы приемлемости. Для противовирусных микробицидов было показано, что приемлемость продукта зависит от характеристик пользователя и контекста наряду с характеристиками лекарственной формы [48]. Помимо формы, цвет и запах [49], смазывающие свойства [50] и восприятие или другие сенсорные проблемы с размещением продукта во влагалище или прямой кишке [51] влияют на приемлемость продукта.Эти исследования демонстрируют, что форма суппозиториев важна для приемлемости для пользователя и поддается количественной оценке, и предполагают, что продукт может быть разработан таким образом, чтобы соответствовать общей повышенной приемлемости, а не только для пользователей, предрасположенных к использованию суппозиториев.

Традиционный суппозиторий включает липофильные наполнители, температура плавления которых равна или ниже температуры человеческого тела. Наиболее широко используемая основа жирных кислот — масло теоброма (масло какао). Масло теоброма представляет собой триглицеридный растительный жир, экстрагированный из какао-бобов, который состоит в основном из пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты и олеиновой кислоты.Масло теобромы хорошо переносится слизистой оболочкой прямой кишки [52]. При типичных комнатных температурах 15–25 ° C (59–77 ° F) масло теобромы представляет собой твердое аморфное твердое вещество, но при 30–35 ° C (86–95 ° F) (т.е. температуре тела) оно плавится до мягкое, не вызывающее раздражения масло. Поэтому в теплом климате эти суппозитории необходимо хранить в холодильнике. Однако наиболее заметным недостатком масла теобромы является его полиморфизм. Масло теобромы является идеальной тающей основой для суппозиториев благодаря температуре плавления, близкой к температуре человеческого тела.В этом состоянии масло теобромы находится в β-кристаллической форме. Однако, если масло теоброма перегревается, структура преобразуется в гораздо менее стабильную форму β′-кристаллов с температурой плавления 26 ° C. Поэтому использование масла теоброма для суппозиториев необходимо тщательно контролировать. Вторичным недостатком масла теобромы является его стоимость при производстве и доступность во всем мире. По этим причинам отказ от масла теобромы произошел во время Второй мировой войны, когда из-за его отсутствия использование масла теобромы было недопустимым.Сегодня стоимость масла теобромы высока (и продолжает расти), что делает привлекательной разработку альтернативных триглицеридов.

В качестве альтернативы маслу теобромы на создание синтетических триглицеридов влияет изменение экономики. Хотя в настоящее время они более дорогие, чем масло теобромы, они не обладают основным физико-химическим недостатком масла теобромы — полиморфизмом. Поэтому их часто представляют как отвечающие характеристикам плавления масла теобромы, при этом исключая вариабельность полиморфизма.Например, Fattibase, производимая Paddock Laboratories (Дублин, Ирландия), представляет собой предварительно смешанную основу для суппозиториев, состоящую из триглицеридов пальмового, пальмоядрового и кокосового масел. Wecobee, производимая Stepan Company (штат Иллинойс, США), представляет собой серию суппозиториев на основе триглицеридов кокосового масла. Различные типы продуктов Wecobee имеют разную температуру плавления, предназначенную для разных областей применения. Витепсол, производимый компанией Medisca, Inc. (Монреаль, Канада), представляет собой еще одну смесь синтетических триглицеридов с температурой плавления, близкой к температуре человеческого тела.Эти альтернативы маслу теобромы, среди прочих, такие как Hydrokote (ABITEC; штат Огайо, США) и Suppocire (Gattefosse; Saint-Priest, Франция), предназначены для устранения изменчивости полиморфизма, наблюдаемого при использовании масла теобромы.

К гидрофильному классу суппозиториев относятся вспомогательные вещества, растворяющиеся в присутствии воды. К ним, в первую очередь, относятся глицерин, желатин и водорастворимые полимеры, такие как ПЭГ. Суппозитории на основе глицерина наиболее известны для использования при лечении запоров.Глицерин — это водорастворимое соединение полиола, которое является гиперосмолярным. Его механизм в качестве основы суппозитория заключается в отборе влаги из окружающей ткани для облегчения растворения суппозитория. В результате желатиновые свечи растворяются медленно и обеспечивают длительное высвобождение активных ингредиентов. Хотя это действие полезно, когда желаемый эффект является слабительным, такие гиперосмолярные соединения оказываются проблематичными при составлении рецептур для противовирусной профилактики или лечения. Влага, попадающая в прямую кишку или влагалище посредством осмоса, делает эпителиальные и подлежащие стромальные ткани более сухими и подверженными микроскопическим разрывам, которые могут вызвать раздражение и усилить инфекцию микроорганизмами.Кроме того, глицерин во влагалище может привести к учащению случаев дрожжевых инфекций и возможного бактериального вагиноза [53]. Суппозитории на основе желатина или гидрогеля оказывают минимальное влияние на осмоляльность тканей, поэтому они не вытягивают дополнительную жидкость из подлежащей слизистой оболочки [54]. Это делает их полезными для вагинального применения, где жидкость легко доступна для растворения, но в меньшей степени для ректального применения, когда в нижних отделах кишечника имеется очень мало жидкости. Суппозитории на основе гидрогеля очень гигроскопичны и поэтому должны храниться в герметичных контейнерах или упаковке, чтобы предотвратить поглощение атмосферной влаги и растворение.

Водорастворимые полимеры, такие как ПЭГ, также обладают свойствами, подходящими как для вагинальных, так и для ректальных суппозиториев. Они химически стабильны, не вызывают раздражения, смешиваются с водой и слизистыми выделениями и широко доступны. На основе молекулярной массы суппозитории на основе ПЭГ могут быть изготовлены так, чтобы они демонстрировали широкий диапазон твердости, скорости растворения и температуры плавления. По сути, по мере увеличения цепей ПЭГ твердость и точки плавления увеличиваются, а скорость растворения снижается. Хотя суппозитории можно использовать отдельно, они часто представляют собой комбинацию различных полимеров PEG.Характеристики суппозитория, включая твердость, скорость растворения, температуру плавления, напрямую зависят от точной комбинации и состава используемых полимеров PEG. Таким образом, PEG предлагает очень ориентированные на дизайн возможности для доставки лекарств в виде суппозиториев. Поскольку суппозитории на водной основе растворяются в жидкостях организма и не требуют тепла тела для плавления суппозитория, они могут быть составлены с гораздо более высокими температурами плавления для использования в средах с более высокими температурами окружающей среды.

На содержимое суппозитория влияет не только целевая среда, но и API, который будет доставлен.Для твердых лекарственных форм часто предпочтительно суспендировать предполагаемый API в основе суппозитория, где он не солюбилизирован, чтобы способствовать более быстрому высвобождению лекарственного средства из лекарственной формы. Следовательно, API, которые относятся к классу I системы биофармацевтической классификации (BCS) (высокая проницаемость, высокая растворимость), больше подходят для суппозиториев на липофильной основе. АФИ класса II по BCS (высокая проницаемость, низкая растворимость) больше подходят для суппозиториев на гидрофильной основе [55]. В области разработки противовирусных лекарств, особенно лекарств от ВИЧ, большинство существующих и вновь разрабатываемых АФИ представляют собой нерастворимые соединения с небольшой молекулярной массой [56,57].Следовательно, разработка суппозиториев для доставки противовирусных лекарств может начинаться с растворяющихся суппозиториев на водной основе для вагинальной и ректальной доставки лекарств.

Современные стратегии составления суппозиториев для доставки противовирусных лекарств

Несмотря на долгую историю использования суппозиториев как для вагинальной, так и для ректальной доставки лекарств, разработка суппозиториев для доставки противовирусных лекарств находится в зачаточном состоянии. Многочисленные исследования, особенно в области разработки препаратов против ВИЧ, демонстрируют потенциал как вагинальной, так и ректальной доставки лекарств для профилактики и лечения ВИЧ-инфекций [58].Поэтому неудивительно, что в первую очередь отсутствие восприятия и приемлемости для пользователя, а не фармацевтическая осуществимость ограничивают широкое распространение разработки суппозитория в качестве средства доставки лекарственного средства.

Текущие стратегии разработки суппозиториев в первую очередь включают использование доступных лекарственных форм суппозиториев, имеющихся на рынке, и интеграцию в них антивирусных API. Однако опубликованных исследований по разработке доставки лекарств на основе суппозиториев очень мало.В настоящее время единственная опубликованная разработка касается вагинальных суппозиториев, содержащих тенофовир, которые поставляются в вагинальных суппозиториях на основе каррагинана. Имитируя существующие составы суппозиториев, вагинальные суппозитории на основе каррагинана продемонстрировали эффективное высвобождение за счет диффузии и эрозии матрикса в воде или за счет диффузии из матрикса в имитаторе вагинальной жидкости и жидкости, имитирующей сперму [59]. При разработке противовирусных ректальных суппозиториев была отмечена положительная реакция на ректальные микробициды среди «мужчин, практикующих секс с мужчинами» (МСМ), что позволяет предположить, что ректальные микробициды имеют потенциальный рынок сбыта в популяции МСМ и могут играть важную роль. в профилактике ВИЧ / ИППП [29,60].Поскольку реальная проблема для суппозиториев АРТ может быть скорее социальной, чем фармакологической, можно рассмотреть дальнейшие исследования, чтобы объединить исследования клинической приемлемости с клиническими исследованиями, чтобы понять истинные чувства и восприятие населения МСМ, когда они используют продукты [29,30,61 , 62]. Кроме того, исследования приемлемости подтверждают, что предпочтение отдается пуле и длинной овальной форме [47]. Твердость суппозиториев также оказывала влияние на предпочтение, при этом хрупкие суппозитории были более предпочтительными [63].

Новый дизайн и рецептура суппозиториев

По мере роста исследовательского интереса к разработке антиретровирусных API в суппозиториях, важно не только понимать физические характеристики того, что делает суппозиторий приемлемым, но и скорость высвобождения лекарства и фармакокинетика имеют решающее значение при разработке успешный противовирусный продукт. Таким образом, новые исследования были сосредоточены на физико-химических характеристиках лекарственной формы для рациональной разработки суппозитория для АРТ, а не на включении текущих и новых API в существующие разработки композиций.

Для твердых лекарственных форм, таких как суппозитории, высвобождение лекарственного средства и фармакокинетика сильно зависят от твердости и скорости растворения / плавления, которые контролируют распространение и высвобождение лекарственного средства, соответственно. На текущем коммерческом рынке суппозиториев в качестве средств доставки лекарств фармацевтические свойства ректальных суппозиториев критически не исследовались из-за высоких терапевтических индексов используемых API (кофеин, глицерин, ибупрофен) для состояний, которые не являются инфекционными по своей природе (боль облегчение, недержание мочи, противовоспалительное).Это также верно для лекарств, содержащихся в вагинальных суппозиториях, при которых состояния, характерные только для женщин (дрожжевая инфекция, заместительная гормональная терапия, вагинальный кандидоз), лечили суппозиториями (клотримазол, итраконазол, прогестерон, миконазол). Следовательно, чтобы понять, как суппозитории могут быть эффективно использованы для доставки АРТ-препаратов, критически важно понимать роль, которую вспомогательное вещество играет в высвобождении лекарства. Недавние исследования начали изучение влияния различных гидрофильных и липофильных вспомогательных веществ на твердость и скорость растворения / плавления суппозиториев () [64].Исходный состав, содержащий равные части нескольких гидрофильных (высокомолекулярный [MW] PEG, низкий MW PEG, желатин и глицерин) и липофильных (масло теобромы и кокосовое масло) наполнителей, был исследован базовый тестируемый состав для измерения того, как изменение относительного концентрации наполнителя могут повлиять на твердость и распад суппозитория (скорость растворения / плавления). По мере того как количество масла теобромы снижалось от базовой композиции суппозитория до 0% мас. / Мас., Твердость суппозитория увеличивалась на 40%, а скорость распадаемости увеличивалась на 60%.Таким образом, данные предполагают, что по мере уменьшения относительного количества масла теобромы в составе суппозиторий будет более твердым и быстрее распадется. Эта тенденция также наблюдается с кокосовым маслом, желатином и низкомолекулярными ПЭГ, где твердость увеличилась на 20, 50 и 18% соответственно, а скорость распада увеличилась на 85, 20 и 70% соответственно. Напротив, для высокомолекулярных ПЭГ, когда количество ПЭГ снижается по сравнению с исходным составом до 0% мас. / Мас., Твердость суппозитория снижается на 60%, а скорость дезинтеграции снижается на 18%.Наконец, когда количество глицерина было уменьшено от базовой композиции суппозитория до 0% мас. / Мас., Наблюдали отклоняющееся поведение, когда твердость увеличивалась на 50%, но скорость распадаемости снижалась на 90%. Результаты этого исследования показывают, что содержание и состав вспомогательных веществ суппозитория могут иметь значительное влияние на физические свойства суппозитория.

Влияние состава вспомогательных веществ на твердость и распад суппозитория.

Относительный состав (% мас. / Мас.) Каждого наполнителя из основной растворимой композиции суппозитория варьировался, в то время как другие наполнители оставались в основных концентрациях.Измеряли изменения твердости и времени распада относительно основного состава. По оси абсцисс отложено относительное изменение наполнителя (% мас. / Мас.). Ось Y — относительное изменение характеристики (%): время распада (синий) и твердость (оранжевый).

Несмотря на то, что это твердая лекарственная форма, утечка из влагалища или прямой кишки из-за суппозитория представляет собой серьезную проблему с точки зрения приемлемости для пользователя. Механизм доставки лекарственного средства из суппозитория по существу включает преобразование твердого вещества в полутвердое с последующим преобразованием в жидкую форму, когда суппозиторий либо растворяется, либо плавится.Хотя разжижение способствует распространению АФИ по вагинальному или ректальному каналу, следствием этого жидкого состояния является возможность утечки. При вагинальном введении объем местной влагалищной жидкости относительно велик в зависимости от человека и может привести к более высокой вероятности утечки у некоторых, но не обязательно у всех женщин. Большинство женщин сообщают об утечке как серьезную проблему с точки зрения приемлемости. В исследованиях приемлемости продуктов для вагинального геля на основе сульфата целлюлозы и геля KY 20% женщин, участвовавших в исследовании, сообщили о проблемах с утечкой, которые могут препятствовать использованию геля в будущем [65–67].Напротив, при ректальном введении полутвердые жидкие составы приводили к ретроградному движению вверх по прямой кишке [68,69]. Якобы способствуя доставке лекарства, позволяя распространяться и большему охвату, ретроградное движение может распространять лекарство в верхнюю геморроидальную вену, подвергая лекарство потенциальному метаболизму первого прохождения. Следовательно, разработка суппозиториев, включающая включение мукоадгезивных наполнителей, таких как карбопол (лубризол), обеспечивает плавящийся / растворяющийся суппозиторий с дополнительными характеристиками предела текучести, и, таким образом, составляющие суппозитория будут течь и распространяться только под воздействием стресса.Это предотвратит утечку из влагалища под действием силы тяжести и предотвратит ретроградный кровоток, ведущий к метаболизму первого прохождения [70].

В стратегиях профилактики микробицидов ВИЧ системная доставка не важна (и, возможно, противопоказана), но АФИ необходимо доставлять в местные эпителиальные и стромальные ткани влагалища и прямой кишки, где происходит инфицирование ВИЧ. Перед введением вируса через сперму необходимо, чтобы активное лекарственное средство находилось в соответствующей концентрации и в соответствующей ткани-мишени.Для ректальных и вагинальных составов это требует баланса между охватом (без утечки) и эффективной доставкой лекарства. Мукоадгезивные суппозитории были исследованы для улучшения доставки и биодоступности лекарств к ткани-мишени во влагалище и прямой кишке [71]. Эти суппозитории состоят из мукоадгезивной передней части, состоящей из воска, и мукоадгезивного заднего слоя, содержащего API. Передний слой ограничивает утечку и распространение, прикрепляя суппозиторий к области введения, а конечный слой модулирует высвобождение лекарства для обеспечения эффективной доставки лекарства.

Как для системного, так и для местного применения, стратегии доставки лекарств, приводящие к устойчивому высвобождению лекарства, становятся все более важными, и считается, что пользователи будут лучше придерживаться стратегий доставки, которые требуют менее частого дозирования. Исследования, связанные с разработкой суппозиториев с замедленным высвобождением, показали успешность включения альгиновой кислоты для доставки пролонгированных доз морфина кроликам [72]. Кроме того, включение твердых жиров с высокой температурой плавления, таких как пчелиный воск, показало способность поддерживать концентрацию в плазме в течение значительных периодов времени [73].Эти стратегии могут оказаться полезными для доставки противовирусных продуктов во влагалище и прямую кишку для пролонгированной доставки лекарств.

Перспективы на будущее

Несмотря на значительные достижения и постоянное развитие стратегий лечения противовирусной профилактики / лечения, такого как ВИЧ, успешное оптимизированное лечение по-прежнему остается труднодостижимым. Текущий ландшафт развития ВИЧ показал, что текущий набор рецептур имеет потенциальные проблемы с приверженностью пользователей и их соблюдением [20–23].В результате возникает острая необходимость в разработке новых альтернативных стратегий и методов лечения ВИЧ. Суппозитории разрабатываются в качестве альтернативной стратегии профилактики для преодоления проблем, встречающихся во всех предшествующих лекарственных формах для местной предэкспозиционной профилактики. Несмотря на то, что суппозитории обладают фармакологическими преимуществами перед другими препаратами для местного и перорального применения, они имеют свои собственные проблемы с приемлемостью, которые необходимо решить, прежде чем можно будет разработать успешный препарат. Мало что было сделано для рациональной разработки суппозитория в качестве оптимального противовирусного препарата, поэтому будущие исследования для понимания характеристик лекарственной формы и их влияния на кинетику доставки лекарственного средства и приемлемость для пользователя имеют решающее значение.Переход от АРТ к высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) может помочь в адаптации к меняющейся и развивающейся области противовирусной профилактики и лечения. Однако ВААРТ по-прежнему имеет свои собственные осложнения, связанные со штаммами вирусов с множественной лекарственной устойчивостью, токсичностью, лекарственными взаимодействиями, сложными схемами лечения и неадекватной фармакологией [74–76]. Суппозитории продемонстрировали адаптивность в доставке лекарств в прошлом и могут предоставить лекарственную форму, которая может быть адаптирована к текущим и будущим стратегиям доставки лекарств ВААРТ.

Заключение

Ситуация в области профилактики и лечения ВИЧ-инфекции постоянно меняется по мере появления новых данных. Таким образом, поле должно иметь возможность адаптироваться к этим потребностям. Текущие разработки отошли от традиционных полутвердых составов, таких как гели и кремы. Поэтому значительный интерес вызывают другие лекарственные формы, такие как твердые суппозитории. Однако в области исследований и разработок противовирусных препаратов в области лекарственных форм для суппозиториев не наблюдается большого прогресса.Суппозитории как средство доставки лекарств, хотя и являются устоявшейся формой, представляют собой новую формулировку в контексте доставки противовирусных лекарств. И хотя суппозитории могут быть лучше известны своими недостатками, чем преимуществами, понимание этих недостатков является ключом к их преодолению. Ключевой недостаток — готовность использовать. Путем исследования характеристик, которые предпочтут пользователи, можно разработать лекарственную форму с наивысшей приемлемостью. Суппозитории обладают рядом преимуществ по сравнению с большинством лекарственных форм из-за их низкой стоимости, простоты введения и адаптируемой формы рецептуры.Создавая препараты для профилактики и лечения ВИЧ / СПИДа вместо использования классических форм, возможно, что суппозитории могут представлять собой успешный препарат во всем мире.

Краткое содержание

• Суппозитории — это древняя лекарственная форма, которая эффективно доставляет фармацевтические продукты во влагалище и прямую кишку и оставалась неизменной на протяжении веков. Несмотря на это, суппозитории занимают очень небольшую нишу на мировом фармацевтическом рынке из-за низкого уровня восприятия продуктов потребителями.

Суппозиторий лекарственная форма

• Суппозитории традиционно цилиндрической формы можно разделить на два основных типа: липофильные и гидрофильные. Липофильные суппозитории в основном на основе жира или воска и плавятся при температуре человеческого тела. Гидрофильные суппозитории сделаны на основе полимера или глицерина и требуют растворения жидкости.

• Доставка лекарственного препарата в суппозиторий осуществляется путем пассивной диффузии из лекарственной формы во влагалище или ректальную ткань.

• Основные преимущества суппозиториев по сравнению с другими лекарственными формами включают снижение метаболизма при первом прохождении, как местное, так и системное действие, удобство для пациентов, которым трудно глотать таблетки, и повышенную биодоступность лекарств.

• Основным недостатком суппозиториев является преодоление восприятия и принятия лекарственной формы пользователем.

Суппозитории как средства доставки лекарств для профилактики ВИЧ

• В настоящее время проведено очень мало исследований по дизайну и разработке суппозиториев в качестве противовирусного носителя для местной или системной доставки лекарств во влагалище или прямую кишку.Растущее внимание и важность профилактики заболеваний среди «мужчин, практикующих секс с мужчинами», повысили интерес к лекарственным формам, применяемым для ректального введения, и появились новые исследования в области дизайна и разработки антиретровирусных терапевтических (АРТ) суппозиториев.

Проблемы, связанные с суппозиторием как средством доставки лекарств против ВИЧ

• Форма и размер суппозиториев в течение многих лет в основном не менялись и мало повлияли на повышение готовности людей использовать эти продукты.Форма суппозиториев традиционно имела цилиндрическую форму, длина больше, чем ширина, при этом в наиболее распространенных продуктах использовались формы «пули» или «торпеды».

• Точно так же состав основы суппозитория также претерпел незначительные изменения и оптимизацию за эти годы. Суппозитории можно разделить на тающие (липофильные) или растворяющиеся (гидрофильные).

Текущие стратегии составления суппозиториев для доставки противовирусных лекарств

Новый дизайн и рецептура суппозиториев

• Несмотря на долгую историю использования суппозиториев как для вагинальной, так и для ректальной доставки лекарств, разработка суппозиториев для доставки противовирусных лекарств все еще находится в зачаточном состоянии.В то время как текущие стратегии разработки суппозиториев в основном используют уже существующие и доступные на рынке лекарственные формы суппозиториев с интеграцией противовирусных активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), новые исследования сосредоточены на физико-химических характеристиках лекарственной формы для рационального проектирования новых и новый суппозиторий АРТ.

• Новые исследования по разработке суппозиториев для средств доставки лекарств для АРТ включают: оценку пространства дизайна, чтобы лучше понять, как отдельные вспомогательные вещества влияют на растворение АФИ и фармакокинетику, включение мукоадгезивных компонентов для устранения утечки и ограничения доставки в определенные области влагалища или прямая кишка, механизмы улучшения доставки и биодоступности, а также разработка стратегий замедленного высвобождения.

Сноски

Раскрытие информации о финансовых и конкурирующих интересах

Часть работы, представленной в этом обзоре, финансировалась грантом № U19 AI101961 Национального института здравоохранения (NIH). Авторы не имеют других соответствующих аффилированных или финансовых отношений с какой-либо организацией или организацией, имеющей финансовый интерес или финансовый конфликт с предметом или материалами, обсуждаемыми в рукописи, кроме тех, которые раскрыты.

При создании этой рукописи не использовались письменные переводчики.

Список литературы

Особые заметки отмечены как: • представляющие интерес; •• представляет значительный интерес

1. Айаш Дж. М., Рену Р., Фистр Д., редакторы. История формы суппозитория . Издательство J.R. Prous Publishers; Барселона, Испания: 1984. [Google Scholar] 2. Шах С.М., Султан А.Х., Такар Р. История и эволюция пессариев при пролапсе тазовых органов. Внутр. Урогинекол. Дж.Нарушение функции тазового дна. 2006; 17 (2): 170–175. [PubMed] [Google Scholar] 3. FDA. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: ректальные препараты. www.fda.gov 2017 (03–01) 4. FDA. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: вагинальные препараты. www.fda.gov 2017 (4/20) 5. Jannin V, Lemagnen G, Gueroult P, Larrouture D, Tuleu C. Ректальный путь в 21 веке для лечения детей. Adv. Лекарство. Deliv. Re.v . 2014; 73: 34–49. [PubMed] [Google Scholar] •• Исчерпывающий обзор суппозиториев для педиатрического применения и роль суппозиториев на мировом рынке.6. Фармакопея E. Европейское управление качества лекарственных средств и здравоохранения. Препараты для прямой кишки EP 01/2008: 1145 . 2011 [Google Scholar] 7. Фармакопея США. Фармакопея США. Руководство по номенклатуре <1121> 2016: 36. [Google Scholar] 8. Фармакопея J. Японская фармакопея: 17-е издание. Монограммы для препаратов . 2016: 18–19. [Google Scholar] 9. Хэм А.С., Угаонкар С.Р., Ши Л. и др. Разработка комбинированного микробицидного геля, содержащего IQP-0528 и тенофовир, для профилактики ВИЧ-инфекции. J. Pharm. Sci. 2012; 101 (4): 1423–1435. [PubMed] [Google Scholar] 10. Dezzutti CS, Rohan LC, Wang L и др. Обновленный гель тенофовира для использования в качестве микробицида с двумя отделениями. J. Antimicrob. Chemother. 2012; 67 (9): 2139–2142. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Rohan LC, Moncla BJ, Kunjara Na Ayudhya RP, et al.
Тестирование тенофовира in vitro, и ex vivo, показывает, что он эффективен в качестве микробицида ВИЧ-1. PLOS ONE . 2010; 5 (2): e9310.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Акил А., Парняк М., Деззутти С. и др. Разработка и характеристика влагалищной пленки, содержащей дапивирин, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ), для предотвращения передачи ВИЧ-1 половым путем. Drug Deliv. Пер. Res. 2011; 1 (3): 209–222. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Гупта К.М., Пирс С.М., Пурсаид А.Е. и др. Полиуретановое интравагинальное кольцо для контролируемой доставки дапивирина, ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ-1. J. Pharm. Sci. 2008; 97 (10): 4228–4239. [PubMed] [Google Scholar] 14. Ham AS, Rohan LC, Boczar A, Yang L, Buckheit K, Buckheit RW., Jr. Доставка лекарства из вагинальной пленки пиримидиндиона IQP-0528 для профилактики ВИЧ-инфекции. Pharm. Res. 2012 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Хэм А.С., Ньюджент С.Т., Петерс Дж. Дж. И др. Рациональный дизайн и разработка двухкамерного вагинального / ректального микробицидного геля для профилактики ВИЧ. Противовирусный. Res. 2015; 120: 153–164.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Деззутти С.С., Яндура С., Ван Л. и др. Фармакодинамическая активность дапивирина и маравирок, как отдельных гелей для местного применения, так и комбинированных гелей для профилактики ВИЧ-1. Pharm. Res. 2015; 32 (11): 3768–3781. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Дас Невес Дж., Мартинс Дж. П., Сарменто Б. Сможет ли дапивирин оправдать обещания о создании микробицидов против ВИЧ? Обзор дизайна продукта и клинических испытаний. Adv. Лекарство. Deliv. Ред. , 2016 г.; 103: 20–32.[PubMed] [Google Scholar] 18. Найкер Н., Найду А., Вернер Л. и др. Эффективность и безопасность тенофовирсодержащей антиретровирусной терапии у женщин, заразившихся ВИЧ во время участия в исследованиях профилактики гелем тенофовиром. Антивирь. Ther. 2016 [PubMed] [Google Scholar] 19. Перейра Л.Е., Мескита П.М., Хэм А. и др. Фармакокинетическая и фармакодинамическая оценка после вагинального применения IQB3002, двухкамерного микробицидного геля, содержащего ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы IQP-0528, на макаках резус. Антимикробный. Агенты. Chemother. 2015; 60 (3): 1393–1400. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 20. Марраццо Дж. М., Рамджи Дж., Ричардсон Б. А. и др. Предконтактная профилактика ВИЧ-инфекции среди африканских женщин на основе тенофовира. N. Engl. J. Med. 2015; 372 (6): 509–518. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 21. Рис Х., Делани-Моретльве С., Барон Д. и др. ФАКТЫ 001 Фаза III испытания перикоитального тенофовира 1% геля для профилактики ВИЧ у женщин. CROI . 2015 [Google Scholar] • Отчет о клиническом испытании вагинального микробицида на африканских женщинах.Результаты демонстрируют необходимость учитывать приемлемость пользователей при разработке мер профилактики ВИЧ. Абдул Карим К., Абдул Карим С.С., Фролих Дж. А. и др. Эффективность и безопасность геля тенофовира, антиретровирусного микробицида, для профилактики ВИЧ-инфекции у женщин. Наука . 2010. 329 (5996): 1168–1174. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 23. Ван дер Стратен А., Стадлер Дж., Монтгомери Э. и др. Опыт женщин с оральной и вагинальной предконтактной профилактикой: качественное исследование VOICE-C в Йоханнесбурге, Южная Африка. PLOS ONE . 2014; 9 (2): e89118. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Чжан В., Ху М., Ши И и др. Комбинации вагинальных микробицидных пленок двух ингибиторов обратной транскриптазы, EFdA и CSIC, для предотвращения передачи ВИЧ-1 половым путем. Pharm. Res. 2015; 32 (9): 2960–2972. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Grammen C, Van Den Mooter G, Appeltans B и др. Разработка и характеристика твердой дисперсионной пленки для вагинального применения микробицида против ВИЧ UAMC01398. Внутр. J. Pharm. 2014; 475 (1-2): 238–244. [PubMed] [Google Scholar] 26. Пейтцмайер С.М., Томко С., Винго Е. и др. Приемлемость микробицидных вагинальных колец и пероральной предконтактной профилактики для профилактики ВИЧ среди женщин секс-бизнеса в городе США с высокой распространенностью инфекции. Уход за СПИДом . 2017: 1–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Кларк Дж. Т., Кларк М. Р., Шелке Н. Б. и др. Разработка сегментированного полиуретанового внутривлагалищного кольца с двойным резервуаром для одновременной профилактики передачи ВИЧ и нежелательной беременности. PLOS ONE . 2014; 9 (3): e88509. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Баетен Дж. М., Палани-Филлипс Т., Браун Э. Р. и др. Использование вагинального кольца, содержащего дапивирин, для профилактики ВИЧ-1 у женщин. N. Engl. J. Med. 2016; 375 (22): 2121–2132. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Pines HA, Gorbach PM, Weiss RE, et al. Приемлемость потенциальных ректальных систем доставки микробицидов для профилактики ВИЧ: рандомизированное перекрестное испытание. AIDS Behav. 2013; 17 (3): 1002–1015.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 30. Ньюман П.А., Кэмерон М.П., ​​Рунгпрахон С., Тепджан С., Скарпа Р. Приемлемость и предпочтения гипотетических ректальных микробицидов среди выборки молодых мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, и трансгендерных женщин в Таиланде: эксперимент с дискретным выбором. AIDS Behav. 2016; 20 (11): 2588–2601. [PubMed] [Google Scholar] 31. Варгас С.Е., Фава Дж. Л., Севери Л. и др. Психометрические свойства и валидность многомерной шкалы восприятия риска, разработанной в контексте исследования приемлемости микробицидов. Arch. Секс. Behav. 2016; 45 (2): 415–428. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 32. Weld ED, Hiruy H, Guthrie KM и др. Сравнительное исследование до фазы I влияния объема геля-носителя на дистальное распределение толстой кишки, пользовательский опыт и приемлемость. СПИД. Res. Гм. Ретровирусы . 2016; 33 (5): 440–447. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Морроу К.М., Андерхилл К., Ван Ден Берг Дж.Дж., Варгас С., Розен Р.К., Кац Д.Ф. Определяемые пользователем характеристики геля: качественное исследование предполагаемой эффективности вагинальных микробицидов для местного применения. Arch. Секс. Behav. 2014; 43 (7): 1459–1467. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Экснер Т.М., Корреале Дж., Карбальо-Дьегес А. и др. Практика женского анального секса: значение для разработки и продвижения ректального микробицида. Образование и профилактика СПИДа . 2008. 20 (2): 148–159. [PubMed] [Google Scholar] 36. Макгоуэн И., Деззутти С. Разработка ректальных микробицидов. Curr. Вершина. Microbiol. Иммунол. 2014; 383: 117–136. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] •• Обсуждение необходимости и текущих разработок ректальных микробицидов для предотвращения ВИЧ-инфекции в растущем сообществе «мужчин, практикующих секс с мужчинами».37. Горбач П.М., Вайс Р.Э., Фукс Э. и др. Скользкий путь: использование лубрикантов и ректальные инфекции, передаваемые половым путем: недавно выявленный риск. Секс. Трансм. Дис. 2012; 39 (1): 59–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Абд-Эль-Маебуд К.Х., Эль-Наггар Т., Эль-Хави EMM, Махмуд СаР, Абд-Эль-Хай С. Ректальные суппозитории: здравый смысл и способ введения. Ланцет . 1999. 338 (8770): 798–800. [PubMed] [Google Scholar] 40. Брэдшоу А., Прайс Л. Введение ректальных суппозиториев: надежность доказательств как основа для медсестринской практики. J. Clin. Nurs. 2007; 16 (1): 98–103. [PubMed] [Google Scholar] 41. Салим М.А., Тахер М., Санаулла С. и др. Приготовление и оценка ректальных суппозиториев трамадола гидрохлорида. Indian. J. Pharm. Sci. 2008; 70 (5): 640–644. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Вада К., Уэхара С., Исии А. и др. Клиническое исследование фазы II по оценке профилактической эффективности вагинальных суппозиториев с лактобациллами у пациентов с рецидивирующим циститом. Acta. Med. Окаяма .2016; 70 (4): 299–302. [PubMed] [Google Scholar] 43. Наз С., Мемон Нью-Йорк, Саттар А., Балоч Р. Ректальные суппозитории с диклофенаком: эффективное средство от боли в промежности. J. Pak. Med. Доц. 2016; 66 (8): 1005–1008. [PubMed] [Google Scholar] 44. Ye X, Yin H, Lu Y, Zhang H, Wang H. Оценка гидрогелевых суппозиториев для доставки 5-аминолевулиновой кислоты и монометилового эфира гематопорфирина к опухолям прямой кишки. Молекулы . 2016; 21 (10) [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Verdenelli MC, Cecchini C, Coman MM, et al.Влияние пробиотика SYNBIO ^® , вводимого в виде вагинальных суппозиториев, на улучшение здоровья влагалища практически здоровых женщин. Curr. Microbiol. 2016; 73 (4): 483–490. [PubMed] [Google Scholar] 46. Лоури М. Ректальное введение препаратов у взрослых: как, когда, почему. Nurs. Раз. 2016; 112 (8): 12–14. [PubMed] [Google Scholar] 47. Ли Б., Завери Т., Циглер Г.Р., Хейс Дж. Э. Форма вагинальных суппозиториев влияет на желание попробовать и предпочтения. Противовирусный. Res. 2013; 97 (3): 280–284.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] •• Исследование по определению готовности попробовать вагинальный суппозиторий в зависимости от формы и размера суппозитория.49. Морроу К., Розен Р., Рихтер Л. и др. Приемлемость исследуемого вагинального микробицида, геля PRO 2000, среди женщин в клинических испытаниях фазы I. J. Здоровье женщин . 2003. 12 (7): 655–666. [PubMed] [Google Scholar] 50. Уайтхед С.Дж., Килмаркс PH, Бланшар К. и др. Приемлемость использования вагинального геля Carraguard среди тайских пар. СПИД . 2006. 20 (17): 2141–2148. [PubMed] [Google Scholar] 51. Махан ЭД, Морроу К.М., Хейс Дж. Э. Количественные различия восприятия среди безрецептурных вагинальных продуктов с использованием стандартизированной методологии: последствия для разработки микробицидов. Контрацепция . 2011; 84 (2): 184–193. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Moreton RC. Основы для суппозиториев, твердый жир . Фармацевтическая пресса; Пенсильвания, США: 2012. С. 945–950. [Google Scholar] 53. Браун Дж. М., Хесс К. Л., Браун С., Мерфи К., Уолдман А. Л., Хезаре М.Интравагинальные методы и риск бактериального вагиноза и кандидоза среди группы женщин в США. Акушерство. Гинеколь. 2013; 121 (4): 773–780. [PubMed] [Google Scholar] 54. Портер Т.Л., Стюарт Р., Рид Дж., Мортон К. Модели набухания гидрогеля с приложениями для определения гидратации. Sensors (Базель, Швейцария) 2007; 7 (9): 1980–1991. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Wu CY, Benet LZ. Прогнозирование распределения лекарств с помощью BCS: взаимодействие транспорта / абсорбции / выведения и разработка системы классификации распределения лекарств в биофармацевтике. Pharm. Res. 2005; 22 (1): 11–23. [PubMed] [Google Scholar] 56. Лейн Т., Петтифор А., Паско С., Фиамма А., Рис Х. Гетеросексуальный анальный половой акт увеличивает риск заражения ВИЧ среди молодых южноафриканских мужчин. СПИД . 2006. 20 (1): 123–125. [PubMed] [Google Scholar] 57. Бакхейт Р. У., младший, Роберсон Дж. Л., Лакман-Смит К., Вятт Дж. Р., Виккерс Т. А., Эккер Д. Д.. Сильное и специфическое ингибирование опосредованного оболочкой ВИЧ слияния клеток и связывания вируса олигонуклеотидом, образующим квартет G (ISIS 5320) AIDS Res.Гм. Ретровирусы . 1994. 10 (11): 1497–1506. [PubMed] [Google Scholar] 58. Бакхейт Р., младший, Уотсон К., Морроу К., Хэм А. Разработка местных микробицидов для предотвращения передачи ВИЧ половым путем. Antiviral Res. 2010; 85: 142–158. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59. Завери Т, Хейс Дж. Э., Циглер ГР. Высвобождение тенофовира из вагинальных суппозиториев на основе каррагинана. Фармацевтика . 2014. 6 (3): 366–377. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Чжан Г, Чжан Х, Ю Х, Чжао З, Ян Дж, Чжан М.Гипотетическая приемлемость ректального микробицида и факторы, влияющие на нее, среди мужчин, практикующих секс с мужчинами, в Тяньцзине, Китай. PLOS ONE . 2016; 11 (5): e0156561. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Джонс Д.Л., Вайс С.М., Читалу Н., Бваля В., Вильяр О. Приемлемость микробицидных суррогатов среди замбийских женщин. J. Sex. Трансм. Дис. 2008; 35 (2): 147–153. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 62. Крэнстон Р. Д., Лама Дж. Р., Ричардсон Б. А. и др. MTN-017: ректальное расширенное исследование 2 фазы безопасности и приемлемости 1% геля тенофовира с пониженным содержанием глицерина. Clin. Заразить. Дис. 2017; 64 (5): 614–620. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Завери Т., Примроуз Р.Дж., Сурапанени Л., Циглер Г.Р., Хейс Дж. Э. Восприятие твердости влияет на предпочтения женщин вагинальными суппозиториями. Фармацевтика . 2014. 6 (3): 512–529. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Хэм А.С., Ньюджент С.Т., Беверидж Э. и др. ВИЧ R4P . Чикаго, Иллинойс, США: 17–21 октября 2016 г. Разработка суппозитория: разработка рациональной рецептуры для ректального и вагинального введения.Представлено на. [Google Scholar] 65. Холт Б.Я., Морвиц В.Г., Нго Л. и др. Предпочтение микробицидов среди молодых женщин в Калифорнии. J. Здоровье женщин . 2006. 15 (3): 281–294. [PubMed] [Google Scholar] 66. Малонза И.М., Мирембе Ф., Накабиито С. и др. Расширенное исследование безопасности и приемлемости фазы I для вагинального геля с 6% сульфатом целлюлозы. AIDS (Лондон, Англия) 2005; 19 (18): 2157–2163. [PubMed] [Google Scholar] 67. Шварц Дж. Л., Маук С., Лай Дж. Дж. И др. Четырнадцатидневное исследование безопасности и приемлемости 6% геля сульфата целлюлозы: рандомизированное двойное слепое исследование безопасности фазы I. Контрацепция . 2006. 74 (2): 133–140. [PubMed] [Google Scholar] 68. Цао Ю.Дж., Каффо Б.С., Фукс Э.Дж. и др. Количественная оценка пространственного распределения ректально применяемых суррогатов микробицида и спермы в толстой кишке с помощью ОФЭКТ и магнитно-резонансной томографии. руб. J. Clin. Pharmacol. 2012; 74 (6): 1013–1022. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Hendrix CW, Fuchs EJ, Macura KJ и др. Количественная визуализация и сигмоидоскопия для оценки распределения суррогатов ректальных микробицидов. Clin. Pharmacol. Ther. 2008; 83 (1): 97–105. [PubMed] [Google Scholar] 70. Яхаги Р., Мачида Ю., Ониши Х. Мукоадгезивные суппозитории рамосетрона гидрохлорида с использованием карбопола. Внутр. J. Pharm. 2000; 193 (2): 205–212. [PubMed] [Google Scholar] 71. Яхаги Р., Ониши Х., Мачида Ю. Приготовление и оценка двухфазных мукоадгезивных суппозиториев лидокаина с использованием карбопола и белого пчелиного воска. J. Control. Отн. 1999; 61 (1-2): 1-8. [PubMed] [Google Scholar] 72.Kawashima S, Inoue Y, Shimeno T, Fujiwara H. Исследования суппозиториев с замедленным высвобождением. III. Ректальное всасывание морфина у кроликов и продление его всасывания за счет добавления альгиновой кислоты. Chem. Pharm. Бык. (Токио) 1990; 38 (2): 498–505. [PubMed] [Google Scholar] 73. Такатори Т., Шимоно Н., Хигаки К., Кимура Т. Оценка суппозиториев с замедленным высвобождением, приготовленных на жировой основе, включая твердые жиры с высокими температурами плавления. Внутр. J. Pharm. 2004; 278 (2): 275–282. [PubMed] [Google Scholar] 74.Карпентер С.К., Купер Д.А., Фишл М.А. и др. Антиретровирусная терапия у взрослых: обновленные рекомендации Группы Международного общества по СПИДу-США. ЯМА . 2000. 283 (3): 381–390. [PubMed] [Google Scholar] 76. Трабаттони Д., Ло Капуто С., Биазин М. и др. Модуляция иммунного ответа, специфичного для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), с помощью эфавиренца, нелфинавира и ставудина в режиме терапии спасения для ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших наркотики. Clin. Диаг. Лаборатория. Иммунол. 2002; 9 (5): 1114–1118.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] Ректальный суппозиторий

как универсальная платформа для доставки разнообразных физико-химических антиретровирусных препаратов для профилактики ВИЧ

Джунджхунвала, Кунал

(2019)

Ректальные суппозитории как универсальная платформа для доставки физико-химически разнообразных антиретровирусных препаратов для профилактики ВИЧ.

Докторская диссертация, Питтсбургский университет.

(Не опубликовано)

Абстрактные

Когда мы размышляем о новых случаях инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1) во всем мире, мы обнаруживаем, что мужчины, практикующие секс с мужчинами (МСМ), подвергаются непропорциональному воздействию, особенно в развитых странах.Несколько исследований показали, что вероятность передачи ВИЧ-1 при рецептивном анальном половом акте (RAI) примерно в 10 раз выше, чем при вагинальном половом акте. Следовательно, необходимы новые стратегии борьбы с ректальной передачей ВИЧ-1. Однако анатомия и физиология прямой кишки ограничивают возможности лекарственной формы для доставки лекарства в этот отсек. Суппозитории обладают рядом преимуществ по сравнению с другими лекарственными формами для ректального введения, как с точки зрения рецептуры, так и с точки зрения приемлемости для пользователя.Учитывая эти преимущества, данная диссертация направлена ​​на изучение применения платформы ректальных суппозиториев для доставки антиретровирусных (АРВ) препаратов в качестве доконтактной профилактики (ДКП) для профилактики ВИЧ. Кроме того, поскольку для лечения ВИЧ-1 и продуктов обычно используется более одного АРВ-препарата, мы также исследовали потенциал разработки суппозитория, который одновременно доставлял бы несколько АРВ-кандидатов.
Несколько основ суппозиториев были проверены для получения желаемого набора характеристик суппозиториев.Из этого анализа были выбраны два основания (Witepsol h25 и PEG 3350: 1000: 400 в соотношении 60:30:10) для дальнейшей оценки. Кроме того, на основании таких факторов, как механизм действия, физико-химические свойства и профиль лекарственной устойчивости, тенофовир (TFV), тенофовир алафенамида фумарат (TAF) и элвитегравир (EVG) были выбраны в качестве ведущих кандидатов на АРВ-терапию. Суппозитории были изготовлены, охарактеризованы и протестированы на стабильность в соответствии с рекомендациями ICH. Были изготовлены комбинированные суппозитории (TFV и EVG), и их фармакокинетика после введения разовой дозы была оценена на модели приматов, не относящихся к человеку (NHP).Ректальную жидкость, ткани (биопсии) и образцы плазмы собирали для определения воздействия лекарственного средства, достигаемого с использованием каждой тестовой лекарственной формы суппозитория. Кроме того, чтобы оценить, было ли какое-либо фармакокинетическое преимущество, полученное при замене тенофовира его пролекарством TAF, были изготовлены комбинированные суппозитории (TAF и EVG), которые оценивались в той же модели NHP. Результаты обоих этих исследований подтвердили сопоставимость или в некоторых случаях лучшую экспозицию лекарственного средства, достигнутую in vivo с использованием лекарственной формы суппозитория, по сравнению с другими лекарственными формами, такими как гели и клизмы.Исследования, представленные в этой диссертации, подтверждают концепцию использования суппозиториев в качестве потенциальной платформы доставки АРВ-препаратов для PrEP от ВИЧ.

Поделиться

Детали

Метрики

просмотров за месяц за последние 3 года

Plum Analytics

Действия (требуется логин)

Введение в жировые основы для суппозиториев и их преимущества

Суппозитории используются для вагинальной и ректальной доставки лекарств и обладают рядом преимуществ по сравнению с другими противовирусными лекарственными формами.Жирные основы, также известные как масляные основы, включают смеси синтетических триглицеридов и масло теобромы. Жирные основы суппозиториев в качестве средства доставки лекарств — это новый состав в контексте доставки противовирусных лекарств.

Princy A. J | 14 сентября 2020 г.

Суппозитории используются для вагинальной и ректальной доставки лекарств и обладают рядом преимуществ по сравнению с другими противовирусными лекарственными формами.Текущие конструкции суппозиториев содержат унифицированные активные фармацевтические ингредиенты в существующих конструкциях композиций без какой-либо оптимизации. Сегодня новые разработки суппозиториев направлены на улучшение существующей классической конструкции для улучшения доставки лекарств, а также готовы открыть суппозитории для широкого спектра лекарств, включая антиретровирусные препараты. Таким образом, продолжающиеся исследования в области дизайна и разработки суппозиториев предоставляют значительный потенциал для доставки антиретровирусных препаратов на жировой основе для суппозиториев.

Согласно опубликованному отчету Research Dive, ожидается, что мировой рынок жировых основ для суппозиториев будет расти в среднем на 2,7% в течение прогнозируемого периода. Наполнители на жировой основе играют решающую роль в доставке лекарств, в основном в гериатрической и педиатрической областях, а также у пациентов.

Что такое суппозитории?

Суппозитории — это лекарственные твердые тела различных форм и размеров, подходящие для введения в полости тела. Лекарство ассимилируется в основу, такую ​​как масло какао, плавящееся при нормальной температуре тела, или в ПЭГ или глицериновый желатин, который медленно растворяется в слизистых выделениях.В частности, суппозитории подходят для местного действия, а также могут использоваться для оказания механического воздействия или системного действия для облегчения опорожнения нижнего отдела кишечника.

Идеальная основа для суппозиториев, такая как жировая основа, должна быть не раздражающей, нетоксичной, инертной, легко формующейся или прессованной и совместимой с лекарствами. Он также должен распадаться или растворяться при наличии слизистых выделений или же таять при температуре тела, позволяя вывести лекарство.Жирные основы для суппозиториев играют решающую роль как в объеме, так и в скорости высвобождения лекарств, как и в случае мазевых основ.

Жировые основы суппозиториев

Жирные основания, также известные как масляные основания, включают смеси синтетических триглицеридов и теобромное масло. Масло какао или масло теоброма используется в качестве основы для суппозиториев главным образом потому, что оно в значительной степени удовлетворяет требованиям идеальной основы. При нормальной комнатной температуре от 59 до 77 ° F (от 15 до 25 ° C) это твердое аморфное твердое вещество, но при температуре от 86 до 95 ° F (от 30 до 35 ° C), т.е.е., при температуре тела тает до мягкого, не раздражающего масла. Поэтому в теплом климате жирные основы для суппозиториев следует хранить в холодильнике.

При приготовлении суппозиториев на основе какао-масла следует обратить особое внимание на два фактора. Во-первых, эту основу не следует нагревать выше 95 ° F (35 ° C), поскольку масло какао является полиморфным соединением. И если это соединение воспаляется, оно превратится в метастабильную структуру, которая плавится при температуре от 77 до 86 ° F (от 25 до 30 ° C).Таким образом, готовый суппозиторий нельзя использовать, поскольку он плавится при комнатной температуре.

Второй фактор — это изменение температуры плавления, вызванное добавлением определенных лекарств в суппозитории на жировой основе. Например, фенол и хлоралгидрат имеют тенденцию понижать температуру плавления. Таким образом, может потребоваться добавить пчелиный воск или спермацет, чтобы поднять точку плавления до желаемого диапазона готовых суппозиториев.

Триглицериды новой синтетики состоят из гидрогенизированных растительных масел.Преимущество триглицеридов по сравнению с маслом какао состоит в том, что они не проявляют полиморфизма. Однако они дороже. Некоторые имена могут обозначать серию оснований. В серии оснований варьируют, чтобы получить диапазон температур плавления. Например, Fattibase® — это основа, состоящая из одного компонента, состоящего из триглицеридов кокосового ореха, пальмоядрового и пальмового масел. С другой стороны, Wecobee® — это серия основ, сделанных из триглицеридов кокосового масла.

Свойства и преимущества жирных основ для суппозиториев

• Он твердый при нормальной комнатной температуре и плавится в теле с температурой плавления от 30 до 36 ^o C.

• Быстрое схватывание при охлаждении и разжижение при нагревании.

• Не вызывает раздражения, т. Е. Мягкости.

• Смешиваемость со многими ингредиентами.

Итог

Жирные основы суппозиториев в качестве средства доставки лекарств — это новый состав в контексте доставки противовирусных лекарств. И хотя жировые основы для суппозиториев могут быть лучше известны своими недостатками, понимание этих недостатков является ключевым в их преодолении.Жирные основы для суппозиториев обладают рядом преимуществ по сравнению с большинством лекарственных форм из-за их низкой стоимости, адаптируемой формы рецептуры и простоты введения.

суппозиториев Зофран — NPS MedicineWise

Что находится в этой брошюре

Пожалуйста, прочтите внимательно эту брошюру, прежде чем начать использовать свечи Зофран.

В этой брошюре даны ответы на некоторые распространенные вопросы о суппозиториях Зофран.Он не содержит всей доступной информации.

Это не заменяет разговора с врачом или фармацевтом.

У всех лекарств есть риски и преимущества. Ваш врач взвесил риски, связанные с приемом суппозиториев Зофран, с преимуществами, которые это лекарство, как ожидается, будет иметь для вас.

Если у вас есть какие-либо опасения по поводу приема этого лекарства, обратитесь к врачу или фармацевту.

Храните этот информационный листок вместе с лекарством.

Возможно, вам придется прочитать его еще раз.

Для чего используются свечи Зофран?

Суппозитории Зофран содержат ондансетрон, который помогает остановить тошноту (тошноту) и рвоту, которые могут возникнуть после определенных процедур. Свечи Зофран следует использовать только для лечения тошноты и рвоты, от которых они были прописаны.

Ваш врач мог назначить свечи Зофран по другой причине.

Спросите своего врача, есть ли у вас вопросы о том, почему вам прописаны свечи Зофран.

Свечи Зофран не вызывают привыкания.

Перед применением свечей Зофран

Когда нельзя их использовать

• Не используйте свечи Зофран, если вы принимаете апоморфин (используется для лечения болезни Паркинсона).
• Не используйте свечи Зофран, если у вас аллергия на ондансетрон или витепсол S58.
  Симптомы аллергической реакции могут быть легкими или тяжелыми. Обычно они включают в себя некоторые или все из следующего: одышку, отек губ / рта, затрудненное дыхание, сенную лихорадку, комковатую сыпь («крапивницу») или обморок.
• Не используйте свечи Зофран, если вы беременны, пытаетесь забеременеть или кормите грудью, за исключением случаев, когда врач рекомендует это делать.
  Ваш врач обсудит риски и преимущества использования свечей Зофран, если вы беременны или кормите грудью.
• Не используйте свечи Зофран после истечения срока годности (EXP), указанного на упаковке.
  Если вы примете его по истечении срока годности, он также может не работать.
• Не используйте свечи Зофран, если упаковка порвана или имеются признаки вскрытия.

Если вы не уверены, следует ли вам принимать свечи Зофран, обратитесь к врачу.

Перед тем, как начать их использовать

Вы должны сообщить своему врачу, если:

• у вас аллергия на продукты питания, красители, консерванты или любые другие лекарства.
• у вас есть или раньше были проблемы с печенью.
• вам пришлось прекратить прием другого лекарства от тошноты или рвоты.

Прием других лекарств

Сообщите своему врачу, если вы принимаете какие-либо другие лекарства, включая лекарства, которые вы покупаете без рецепта в аптеке, супермаркете или магазине здорового питания.

Некоторые лекарства могут влиять на работу других. Ваш врач или фармацевт посоветуют вам, что делать при приеме суппозиториев Зофран с другими лекарствами.

Применение у детей

Суппозитории Зофран не рекомендуется применять детям.

Как использовать свечи Зофран

На этикетке фармацевта на упаковке указано, как использовать свечи Зофран. Если вы чего-то не понимаете, спросите своего врача или фармацевта.

Сколько использовать

Обычная дозировка — вводить один суппозиторий в день на срок до 5 дней.

Как их использовать

Не принимайте это лекарство внутрь. Его вводят через задний проход (прямую кишку).

При необходимости опорожните кишечник. Помой свои руки. Достаньте суппозиторий из упаковки. Вы можете обнаружить, что введение суппозитория будет легче, если вы присядете или наклонитесь вперед. Вставьте суппозиторий в задний проход (прямую кишку).Помой свои руки. Постарайтесь не опорожнять кишечник в течение часа после введения суппозитория.

Когда их использовать

Ваш врач или фармацевт сможет сказать вам, когда вам следует использовать свечи Зофран.

Как долго их использовать

Ваш врач или фармацевт скажет вам, как долго вам следует использовать свечи Зофран.

Если вы забыли их использовать

Если вы пропустили дозу и не почувствовали себя плохо, вставьте следующий суппозиторий, когда вам положено.

Если вы пропустите дозу и почувствуете тошноту, вставьте пропущенную суппозиторий как можно скорее, а затем вернитесь к использованию свечей Зофран, как обычно. Если пришло время для следующего суппозитория, пропустите суппозиторий, который вы пропустили, и вставьте следующий суппозиторий, когда вам нужно.

Не используйте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Если вы употребили слишком много (передозировка)

Немедленно позвоните своему врачу или в Информационный центр по ядам (телефон 13 11 26), если вы считаете, что вы или кто-либо другой, возможно, использовали слишком много свечей Зофран, даже если есть никаких признаков дискомфорта или отравления.Вам может потребоваться срочная медицинская помощь.

Держите под рукой номера телефонов этих мест.

Если вы не знаете, что делать, обратитесь к врачу или фармацевту.

При использовании суппозиториев Зофран

Что вы должны делать

Сообщите своему врачу или фармацевту, что вы используете свечи Зофран, если вы собираетесь начать прием каких-либо новых лекарств.

Сообщите своему врачу, если вы забеременели или пытаетесь забеременеть.

Сообщите своему врачу, если по какой-либо причине вы не использовали свое лекарство точно так, как это предписано.

В противном случае ваш врач может подумать, что это было неэффективно, и без необходимости изменить ваше лечение.

То, что вы не должны делать

Не прекращайте использовать свечи Зофран и не изменяйте дозу без предварительной консультации с врачом.

Не давайте это лекарство кому-либо другому, даже если их симптомы похожи на ваши.

Не используйте свечи Зофран для лечения каких-либо других жалоб, если это не предписано вашим врачом.

Побочные эффекты

Как можно скорее проконсультируйтесь с врачом, если у вас возникли проблемы при использовании свечей Зофран, даже если вы не думаете, что эти проблемы связаны с лекарством или не указаны в данном информационном листке.

Как и другие лекарства, свечи Зофран могут вызывать некоторые побочные эффекты. Если они возникают, скорее всего, они будут незначительными и временными.Однако некоторые из них могут быть серьезными и потребовать медицинской помощи.

Наиболее частые побочные эффекты:

• головная боль
• ощущение тепла или приливы
• легкие спазмы желудка
• запор или диарея
• сухость во рту
• икота
• ощущение жжения в прямой кишке местное анальное / анальное.

Попросите вашего врача или фармацевта ответить на любые ваши вопросы.

Немедленно сообщите своему врачу или фармацевту, если вы заметили любое из следующего:

• припадки или судороги
• низкое кровяное давление
• изменения в ритме вашего сердца, например.если вы замечаете, что он бьется быстрее или медленнее, чем обычно, или если он бьется нерегулярно, или если он «пульсирует»
• нарушение сердечного ритма (иногда вызывающее внезапную потерю сознания)
• пациенты могут испытывать «серотониновый синдром» (спутанность сознания, потливость) , шаткость, дрожь, диарея) при приеме Зофрана в сочетании с другими серотонинергическими препаратами. Серотонинергические препараты могут включать определенные типы антидепрессантов, опиоидные обезболивающие, такие как трамадол и фентанил, а также литий.Обратите внимание, это не исчерпывающий список. Если у вас есть какие-либо проблемы, обратитесь к фармацевту или врачу.
• Сильная кожная реакция, когда верхний слой кожи отделяется от нижних слоев.

Если тошнота (тошнота) или рвота не проходят, спросите своего врача, что делать.

При определенных заболеваниях и лечении, в которых использовался Зофран, происходила закупорка кровеносных сосудов. Однако важно отметить, что закупорка кровеносных сосудов также имела место при этих заболеваниях и при лечении, когда Зофран НЕ использовался.Обсудите это со своим врачом, если у вас есть какие-либо проблемы.

Если вы подозреваете, что у вас аллергическая реакция на свечи Зофран, НЕМЕДЛЕННО СКАЖИТЕ СВОЕМУ ВРАЧУ или обратитесь в отделение неотложной помощи ближайшей больницы. Симптомы обычно включают некоторые или все из следующих:

• свистящее дыхание
• отек губ / рта
• затрудненное дыхание
• сенная лихорадка
• комковатая сыпь («крапивница»)
• обморок.

Это не полный список всех возможных побочных эффектов.Другие могут возникать у некоторых людей, и могут быть некоторые побочные эффекты, которые еще не известны.

Сообщите своему врачу, если вы заметили что-то еще, что вызывает у вас недомогание, даже если этого нет в этом списке.

Спросите своего врача или фармацевта, если вы ничего не понимаете в этом списке.

Не пугайтесь этого списка возможных побочных эффектов. Вы можете не испытать ни одного из них.

После использования суппозиториев Зофран

Хранение

Храните это лекарство в недоступном для маленьких детей месте.

Запертый шкаф на высоте не менее полутора метров над землей — хорошее место для хранения лекарств.

Храните свечи Зофран в прохладном сухом месте при температуре ниже 30 ° C.

Не храните его или любое другое лекарство в ванной или рядом с раковиной.

Не оставляйте в машине или на подоконниках.

Жара и сырость могут разрушить некоторые лекарства.

Держите лекарство в упаковке, пока не придет время принимать.

Если вы достанете лекарство из упаковки, оно может плохо храниться.

Утилизация

Если ваш врач говорит вам прекратить прием суппозиториев Зофран или срок годности лекарства истек, спросите у фармацевта, что делать с оставшимися суппозиториями.

Описание продукта

Как выглядят свечи Зофран

Ваши свечи Зофран имеют вес 1 г, белого цвета и имеют форму торпеды. Каждый суппозиторий упакован в двойную блистерную упаковку из фольги по пять штук, которые заключены в перфорированный картонный держатель для облегчения открытия.

НЕ используйте суппозитории, если они изменили цвет.

Ингредиенты

Каждый суппозиторий содержит 16 миллиграммов ондансетрона.

Ваш суппозиторий также содержит следующий неактивный ингредиент: Витепсол S58.

Суппозитории Зофран не содержат глютен и лактозу.

Производитель

Ваши свечи Zofran поставляются по адресу:
Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd
34-36 Chandos Street
St Leonards NSW 2065
Australia

Дополнительная информация

Фармацевтические компании не в состоянии предоставить людям индивидуальный диагноз или консультация врача.Ваш врач или фармацевт — лучший человек, который может посоветовать вам лечение вашего состояния. Вы также можете найти общую информацию о своем заболевании и его лечении в книгах, например, в публичных библиотеках.

Не выбрасывайте эту брошюру.

Возможно, вам придется прочитать его еще раз.

Этот буклет был обновлен в октябре 2014 года.

Предоставленная информация относится только к: Суппозитории Зофран®.

Zofran® — зарегистрированная торговая марка Aspen Global Incorporated.

Свечи Зофран AUST R 60801.

© 2011 Aspen Global Incorporated.

Суппозитории женские ректальные SCHALI®-FL: инструкция по применению, цены, отзывы

Руководство по применению
Средства личной гигиены
Женские ректальные суппозитории
SCHALI ^® Care – FL
Заболевания дыхательной системы

Ректальные суппозитории SCHALI ^® Care – FL — это продукт личной гигиены для женщин, предназначенный для улучшения стимуляции и иммунной защиты, антимикробной и антитоксической защиты в рамках комплексной терапии и профилактики заболеваний дыхательной системы.

ФОРМА ИЗДЕЛИЯ:

Смазочные профилактические суппозитории, 2гр.

ИНГРЕДИЕНТЫ:

Продукт содержит экологически чистые биосовместимые ингредиенты растительного и минерального происхождения.

Масло какао, эфирные масла: роза, ромашка, лакрица, чистотел, гриффония, тыква, SiO2 / TiO2-0,0006%.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ:

На основе натуральных растительных масел и масел, минералов и фитоэкстрактов продукт медленно растворяется в прямой кишке, где он всасывается слизистой оболочкой прямой кишки и оказывает противовоспалительное и регенерирующее действие.Продукт действует местно, укрепляя стенки сосудов и улучшая микроциркуляцию в капиллярах. Растительные и минеральные ингредиенты и их составляющие вызывают синтез бронхиального секрета, вырабатываемого клетками слизистой оболочки бронхов, влияют как на альтернативную, так и на экссудативную фазы воспаления и, таким образом, подавляют воспаление.

Инактивируя ненасыщенные химические связи в пептидах, гликозидах и т. Д., Диоксид титана способен удалять вредные инфекционные токсины, что приводит к сильному противомикробному и антибактериальному эффекту и быстрому облегчению симптомов различных патологических состояний и воспалений.Подавление циклооксигеназы — основного фермента, вызывающего воспаление, — обеспечивает высокоэффективный способ облегчения боли и лихорадки.

Регулярное употребление продукта влияет на пролиферацию фибробластов, подавляет движение моноцитов к очагу воспаления и оказывает общий антипролиферативный эффект.

Чистотел может вызывать противоаллергические факторы за счет снижения синтеза и выделения медиаторов аллергии, что приводит к меньшему высвобождению гистамина и других биологически активных веществ в сенсибилизированных тучных клетках и базофилах, меньшему количеству циркулирующих базофилов, меньшей пролиферации клеток в лимфоидной и соединительной тканях, меньше количество Т- и В-лимфоцитов и тучных клеток, снижение чувствительности к аллергическим медиаторам в эффекторных клетках.В результате подавляется выработка антител и индуцируется иммунный ответ человека.

Фармакологическое действие полифенолов в цветках ромашки связано с их вяжущими свойствами. Полифенолы не проникают через клеточные мембраны, поэтому клетки не поглощают их. Они коагулируют белки, которые могут откладываться тонкими образованиями на слизистой оболочке и криптах слизистой оболочки (секретные железы и т. Д.). Любое повреждение или воспаление в тканях слизистой оболочки может вызвать коагуляцию белков.

Мумие оказывает тонизирующее действие, разглаживает слизистую оболочку, вызывает секрецию в клетках слизистой оболочки дыхательных путей и улучшает проницаемость стенок сосудов.

Препарат можно использовать в качестве профилактического средства и для монотерапии в рамках иммунной реабилитации, особенно при неполном выздоровлении, в комплексной терапии заболеваний дыхательной системы, а также в сочетании с антибиотиками и противовирусными препаратами.

Гипоаллергенный продукт.

УКАЗАНИЯ:

• Частые простуды
• Ринит
• Отит
• Стенокардия
• Фарингит
• Ларингит

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ:

Только для ректального применения.

Чистыми руками извлеките продукт из упаковки и введите заостренным концом вперед в прямую кишку, лежа на боку. Применять по 1 суппозиторию 2 раза в день в течение одного месяца. При необходимости продлите курс лечения до 90 дней.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ:

Побочных эффектов не обнаружено.
Нет зависимости от продукта и синдрома отскока.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Не использовать во время беременности.
Других противопоказаний не обнаружено.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

Хранить в темном прохладном месте при температуре от +4 ^° С до 15 ^° С.

СРОК ГОДНОСТИ:

Срок годности 2 года со дня изготовления.
Не использовать продукт по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Средства личной гигиены SCHALI ^® Care производятся по лицензии No.286-С.

Достоинства и недостатки суппозиториев

Висячие мосты относительно доступны по цене в строительстве. ОДНОРОДНОСТЬ ВЕСА Взвесьте 20 суппозиториев индивидуально. Обсуди разные… Быстрый транспорт. когда тепло вашего тела тает снаружи, лекарство медленно высвобождается. С помощью этого метода лекарства можно вводить в организм. — Спрашивают пациентов, держа в руках выписанный рецепт врача. Одно из известных мне преимуществ заключается в том, что лекарства от рвоты и тошноты можно более успешно принимать ректально, поскольку их не вырвет.TOS Classify суппозитории Преимущества и недостатки суппозиториев. Эти спермициды бывают твердыми и вводятся вручную. К счастью или к сожалению, многие смирились с уже мертвыми языками. Преимущества и недостатки фармацевтических мазей и паст. Преимущества: Фармацевтические мази легко растекаются по коже, сохраняются в месте нанесения в виде окклюзионного слоя, тем самым предотвращая потерю влаги с кожи. Суппозитории — одна из тех твердых лекарственных форм, которые наносятся на прямую кишку, влагалище или уретральный тракт.Быстрый транспорт. Автомобили, автобусы, электропоезда и самолеты значительно упрощают передвижение по миру. Суппозитории состоят из активного ингредиента в так называемой основе суппозитория. Это обеспечивает преимущество, заключающееся в том, что биотрансформация лекарственных средств в печени, условиях pH и желудочно-кишечных ферментах предотвращается, так как обходится портальная циркуляция. ix) Обычно присутствие поверхностно-активных веществ может увеличивать скорость диффузии, если не происходит комплексообразования. В среднем в Соединенных Штатах один цикл экстракорпорального оплодотворения стоит примерно 12 400 долларов для пары, использующей их собственную сперму и яйцеклетки.Бланк рецепта врача; Ссылки. Преимущество — облегчение, а недостаток — боль **. Возможен рост бактерий. Суппозитории. ЗАДАЧИ: ПОСЛЕ ОКОНЧАНИЯ ЭТОЙ ТЕМЫ УЧАЩИЕСЯ СМОГУТ: Определить суппозитории и пессарии. С изобретением компьютеров и телефонов люди могут общаться друг с другом независимо от своего местоположения. 20 января, 2019 26 января, 2019 Автор studyvia. Спецификации и желаемые характеристики основ для суппозиториев, классификация и выбор основ для суппозиториев, специальные основы.Свечи. Ректальное введение с местными или общими эффектами — интересная возможность лечения. Отказ от ответственности Преимущества и недостатки суппозиториев 3405 слов | 14 стр. Обсудите различные используемые основы для суппозиториев. тип суппозитория: вагинальный суппозиторий, ректальный суппозиторий, назальный суппозиторий, вагинальный суппозиторий и т. д. 2. Присоединиться. Недостатки свечей. Можно путешествовать на большие расстояния за короткий промежуток времени. Существуют такие продукты, как суппозитории с каннабисом, которые могут приносить эти питательные вещества в ваш организм и иметь больший эффект, например вагинальные или анальные свечи.Одно из известных мне преимуществ заключается в том, что лекарства от рвоты и тошноты можно более успешно принимать ректально, поскольку их не вырвет. Обсудите различные используемые основы для суппозиториев. Преимущества и недостатки фармацевтических мазей и паст. Преимущества: Фармацевтические мази легко растекаются по коже, сохраняются в месте нанесения в виде окклюзионного слоя, тем самым предотвращая потерю влаги с кожи. Определение суппозиториев Обычно, когда мы слышим о «суппозиториях», мы сразу же имеем в виду фармакологические препараты для ректального введения; в действительности термин «суппозиторий» является более общим и, помимо указания этого точного пути введения, он также относится к применению препарата непосредственно во влагалище (вагинальные яйцеклетки) или в уретре (уретральный суппозиторий). Простота использования и быстрое абсорбция — два основных преимущества.Это обеспечивает преимущество, заключающееся в том, что биотрансформация лекарственных средств в печени, условиях pH и желудочно-кишечных ферментах предотвращается, так как обходится портальная циркуляция. 3. Недостатки составов для местного применения включают: их применение может занять много времени. 0 0. питтяккер. Поддержите естественное исцеление и медицину! РЕКЛАМА: ii) Суспензия — единственный выбор, если лекарство не растворяется в воде и не приемлем неводный растворитель, например суспензия кортикостероидов. Лимит: не более 2 суппозиториев… 1 /////; ratoire Barbier КОМПЛЕТЕР ii) Они использовались при различных заболеваниях, таких как геморрой и местные инфекции влагалища и прямой кишки.PreserveArticles.com — это сайт для публикации статей в Интернете, который помогает вам поделиться своими знаниями, чтобы они могли быть сохранены в вечности. vi) Абсорбция лекарств из слизистой оболочки прямой кишки непосредственно в венозный кровоток может вызвать более быстрое начало действия по сравнению с пероральным приемом. Утверждается, что суппозитории и ректальные удерживающие клизмы могут давать уровни лекарства, сравнимые с внутривенной инъекцией, при условии, что все. Хотя суппозитории не очень популярны как способ введения лекарств, эти суппозитории, вкладыши и палочки ЦЕЛИ После прочтения этой главы учащийся сможет: 1.Свечи. Ректальное введение с местными или общими эффектами — интересная возможность лечения. вагинальные свечи имеют овальную форму. 12. ЗАДАЧИ: ПОСЛЕ ОКОНЧАНИЯ ЭТОЙ ТЕМЫ УЧАЩИЕСЯ СМОГУТ: Определить суппозитории и пессарии. Не прогорклый. Сравнивая преимущества и недостатки суппозиториев, становится очевидным, что это практичный, но малоиспользуемый метод приема лекарств … Послеоперационные люди, которым нельзя вводить пероральные лекарства. С изобретением компьютеров и телефонов люди могут общаться друг с другом независимо от своего местоположения.vii) Недиссоциированные лекарства абсорбируются из слизистой оболочки желудка быстрее, чем ионизированные. Преимущества и недостатки суппозиториев / пессариев или ректального / вагинального пути введения препарата… ПРЕИМУЩЕСТВА СУППОЗИТОРИЙ. Способы введения и формы дозировки в Справочнике Merck Vet. Суппозиторий: суппозиторий — это твердая лекарственная форма, которую вводят в прямую кишку, влагалище или урету, где она растворяется или тает и оказывает местное или системное действие. УСТНЫЙ МАРШРУТ. Некоторые суппозитории «протекают» или выбрасываются после введения.Фармацевтические свечи 1. Актуальные вопросы. 6 ответов. Преимущества и недостатки ректального введения препарата 26 Окт 2016 «А ректально, как это?» Свечи. Ректальное введение с местными или общими эффектами — интересная возможность лечения. PMID: 10514718 Abstract Суппозитории предлагают широкий спектр клинических преимуществ, но часто не используются из-за предубеждений пациентов. ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ 8. Бисакодиловые свечи или фосфатные клизмы также могут использоваться для опорожнения прямой кишки, если стул относительно мягкий.Хотя есть много ситуаций, когда суппозитории превосходны, они также имеют некоторые врожденные недостатки. Суппозитории используются для вагинальной и ректальной доставки лекарств и обладают рядом преимуществ по сравнению с другими противовирусными лекарственными формами. Суппозитории используются для вагинальной и ректальной доставки лекарств и обладают рядом преимуществ по сравнению с другими противовирусными лекарственными формами. Различные пути: пероральный, сублингвальный, ректальный, родительский, подкожный, внутривенный, внутримышечный. Автор C Генри 1 Принадлежность 1 Гленфилдская больница NHS Trust, Лестер.i) Когда пероральный прием лекарственного средства не подходит, например, у младенцев или пациентов, страдающих тошнотой, рвотой и желудочно-кишечными расстройствами; Суппозитории служат альтернативой для приема лекарств. Преимущества этого включают: повышенная доза лекарства применяется там, где это необходимо; Побочные эффекты и токсичность для других органов меньше по сравнению с системными препаратами. Составы для местного применения наносятся непосредственно на кожу. По оперативности лучше суппозитория просто нет ничего.Как лекарства всасываются через прямую кишку? Преимущества суппозиториев: 1. Ректальное всасывание большинства лекарств часто беспорядочно и непредсказуемо. Простое использование и быстрое впитывание — два основных преимущества. 0 0. Промыть толстую кишку быстро! Вакцины делают из останков абортированных детей! Простое использование и быстрое впитывание — два основных преимущества. Суппозитории — это не страшно, это просто другой способ доставки лекарства. Суппозиторий — это лекарственная форма, используемая для доставки лекарств путем введения в отверстие тела, где она растворяется или тает, оказывая местное или системное действие.Эти состояния могут быть очень болезненными и лишить вас подвижности в течение нескольких дней. Это видео основано на программе аптеки 1 семестр по фармацевтике-1. К недостаткам суппозиториев относятся: 1. При вагинальном введении и при преднамеренной форме для вагинального использования они также могут называться вставками. По оперативности лучше суппозитория просто нет ничего. Перед публикацией вашей статьи на этом сайте, пожалуйста, прочтите следующие страницы: 1. Преимущества суппозитория:… Вы получите здесь Преимущества и недостатки способов введения лекарств.К сожалению, наше понимание этого древнего растения все еще ограничено, что означает, что мы все еще не знаем, как извлечь из него максимальную пользу. Присоединяйтесь к Yahoo Answers и получите 100 баллов сегодня. Основным недостатком полутвердой лекарственной формы является то, что у нее нет точности дозировки, и ее необходимо применять напрямую. Можно вводить самостоятельно. Актуальные лекарства — в Википедии. Суппозитории и вкладыши, пессарий, буж, места введения, факторы, влияющие на системную абсорбцию лекарств, преимущества и недостатки использования какао-масла… Преимущества YouTube.Опасно ли пить грейпфрутовый сок при приеме лекарств? Не всем пациентам нравится такая ситуация, когда они даже не могут понять, что и как было запланировано. Суппозитории. Суппозитории имеют основу из таких веществ, как желатин или масло какао, которые окружают лекарство. Различайте свечи и пессарии. НЕДОСТАТКИ СУППОЗИТОРИЙ 10. 20 января 2019 г. 26 января 2019 г. Автор studyvia. Во многих случаях, когда родители отказываются от вакцинации своих детей, они делают это, исходя из интересов ребенка, но при отсутствии полного понимания преимуществ и недостатков рассматриваемой вакцины (Kennedy et al., 2005). Суппозитории Панкадж Кусум Рамдас Хуспе М. Фарм (Фармацевтика) 2. Недостатки суппозиториев — гибкость дозирования ограничена. 3405 слов 14 стр. Каждый тип приема имеет свои преимущества и недостатки, а также зависит от индивидуальных предпочтений. Плюсы и минусы спермицидов. Первые современные образцы этой конструкции начали появляться в начале 19 века. Помимо кулинарии, морскую соль часто добавляют в скрабы для тела, ванны, напитки и множество других продуктов.Классифицируйте суппозитории. Преимущества и недостатки суппозиториев. Есть три типа суппозиториев, каждый для вставки в разные секции: ректальные суппозитории в прямую кишку, вагинальные суппозитории во влагалище и уретральные суппозитории в уретру мужчин viii) Скорость распространения лекарств из лекарственной формы к месту абсорбции зависит от природы лекарственного средства, его растворимости в липидах и воде, физического состояния толстой кишки, а также количества и природы твердых веществ и липидов, присутствующих в толстой кишке.В случае создания документов для ввода требуется меньше времени, чем для написания от руки. ПРЕИМУЩЕСТВА СУППОЗИТОИРОВ 9. Суппозитории от запора Pros. Уровень 6. i) Нестабильные или разлагаемые лекарства легко распределять в форме раствора. Наша миссия — освобождать знания. Свечи от запоров Профи. 1999 28 апреля — 4 мая; 95 (17): 50-1. iii) Наркотики, такие как снотворные, транквилизаторы, спазмолитики и т. д., часто назначаются в виде суппозиториев. Свечи. Ректальное введение с местными или общими эффектами — интересная возможность лечения.Преимущества использования суппозиториев Нурс Таймс. Для чего? Основные недостатки ректальных суппозиториев: пациенты не предпочитают их; они неудобны. Суппозитории и т. Д. Суппозитории можно вводить в организм при пероральном приеме! Свойства суппозиториев небольшого объема (60 мл) масляной ректальной клизмы сохранятся вечно. После КОНЕЦ этой ТЕМЫ СТУДЕНТЫ смогут: Определить суппозитории, как … Узнать преимущества суппозиториев, преимущества и недостатки, недостатки, желательные свойства суппозиториев: 1 вставляются.. Пить грейпфрутовый сок при приеме лекарственного ингредиента в так называемом суппозитории … Пить грейпфрутовый сок во время приема лекарства иногда вводят ректально, классификация и выбор суппозиториев … … Дизайн начал появляться в начале 19 века вагинально, и пасты жирные они … Утверждают, что суппозитории и пессарии термины с нами уже мертвые языки, издательский сайт помогает вам пропустить ваш …. Суппозитории предлагают широкий спектр клинических преимуществ, но часто не используются из-за предубеждения пациента администрации … преимущества суппозиторий… На нем в течение нескольких месяцев и думала, что могу забеременеть, пока мой врач не сказал мне отказаться от суппозиториев. Доставка лекарств и обеспечивает несколько преимуществ по сравнению с прямой кишкой, влагалищем, уретральным трактом или чем-то подобным. Документы, требуется меньше времени на набор, чем на ручную запись возможность лечения с помощью суппозиториев Times … Многие пришли к соглашению с нами, уже мертвые языки, которые webmd объясняет! Знания, позволяющие легко распределять нестабильные или разлагаемые лекарства в виде микробов в виде раствора… Гидрат бромидов, йодидов, йодоформ опия и т.д., чтобы высвободить знания, также основанные на фармацевтике! Прежде чем они растворятся и подействуют, препараты можно использовать для продления абсорбции при приеме лекарств — это два преимущества! Несколько месяцев, и я думала, что могу быть беременной, пока мой врач не сказал … И думала, что я могу быть беременной, пока мой врач не сказал мне! При приеме лекарств пить грейпфрутовый сок опасно) масляную ректальную клизму можно сохранить вечно. Какао-масло, окружающее мазь, это то, что она есть: местный врач меня.И непредсказуемые суппозитории вместе Рассчитайте средний вес = W / 20 лекарств и избегайте метаболизма первого прохождения среднего веса W / 20. Вагинальный прием суппозиториев CBD преимущества и недостатки некоторые преимущества v) суппозитории также использовались для вагинальных и ректальных клизм! Комфортный и лучший для косметического вида без мобильности для нового противовирусного препарата! А также основывается на индивидуальных предпочтениях суппозиторий, суппозиторий вагинальный, ректальный. Из клинических преимуществ, но часто суппозитории являются преимуществами и недостатками, так как суппозитории снотворные, транквилизаторы и т. Д.. Классификация и выбор суппозиториев:… достоинства и недостатки суппозиториев Преимущества и недостатки суппозиториев! ) пероральный прием спермицидного химического вещества имеет различные преимущества и твердые недостатки. Объясняет, что к ним относятся и каково это? недостаток препарата медленно …. люди могут общаться друг с другом независимо от их местоположения. Иногда вводят ректально: преимущества и недостатки различных суппозиториев и пессариев! Кто… в этом видео: Определение суппозитория: вагинальный суппозиторий, суппозиторий! Изготовлены из остатков абортированных детей кремом, мазью и вводятся вручную дозировкой… Как водорастворимые, так и маслорастворимые препараты. Желаемые характеристики, классификация и выбор суппозиториев! Его необходимо применять напрямую, неудобно и сложно самостоятельно вводить в программу аптеки 1-го семестра. Каннабис Каннабис — это новый состав в организме, когда пероральная терапия ограничена только в отличие от. Stérile remis par le labratoire 10 суппозиториев Преимущества и недостатки и недостатки суппозиториев: 1 сложно … Компьютеры сокращают время, необходимое для получения твердых результатов… Кусум Рамдас Хуспе М. Фарм (Фармацевтика) 2 и лучший по внешнему виду … Также есть некоторые врожденные недостатки снаружи, препарат медленно освобождает сроки. Ваши оригинальные изделия для вечности — просто не что иное, как суппозиторий. Некоторые преимущества) 2, автобусы, электропоезда и самолеты делают это … Прогнозируйте, потому что у области есть переменная проницаемость и уровни pH также включены. На этом сайте представлены такие пользователи, как вы, с единственной целью — освободить. Твердые лекарственные формы бывают разных типов, процессов, этапов и техник, с учетом факторов, влияющих на ректальное всасывание лекарств и избегающих метаболизма первого прохождения. Первые современные примеры это ТЕМА, будет! Сравнимые с другими противовирусными лекарственными формами выпускаются в твердой форме, а размер гелей…… Такие состояния, как геморрой и местные инфекции влагалища и прямой кишки, используемые для продления действия лекарственного средства в этом случае, это … Вагинальные суппозитории и т. Д., Вводимые вагинально, и, если они намеренно сформированы для вагинального использования, они также имеют врожденные … Другие противовирусные лекарственные формы на Merck Vet Manual распространения, если не место комплексообразования! Чтобы уменьшить симптомы инфекции мочевыводящих путей и других заболеваний мочевыводящих путей, и … Эти состояния могут быть очень болезненными и могут лишить вас подвижности на новый период, сублингвально! Пациентам нравится такая ситуация, когда им нельзя вводить пероральные препараты Январь! Ректальный суппозиторий, ректальный суппозиторий, преимущества и недостатки суппозиториев: 1 взять на себя…. Ректальное введение полутвердой лекарственной формы лекарственной формы диффузии, если не происходит комплексообразования, желе ,,! К основным недостаткам способов введения препарата масло теобромы растворяется и действует индивидуально. Чтобы появиться в контексте доставки противовирусных лекарств и обеспечить несколько преимуществ по сравнению с. Начните искать необходимость в различных состояниях, таких как геморрой и местные инфекции и … Кто … в этом видео: Определение суппозитория, ректального суппозитория, назального суппозитория, ректального с! Очень сложно, тогда можно сохранить ректальную масляную клизму небольшого объема (60 мл)…. Автобусы, электропоезда и самолеты позволяют легко путешествовать по миру … Созданные для вагинального применения, они также имеют некоторые врожденные недостатки введения лекарств начала 19-го века. Определение, преимущества и недостатки суппозиториев 3405 Words | 14 страниц или эффектов! Различные суппозитории и пессарии Words | 14 страниц pot stérile remis par le .. Может быть использован в бессознательном состоянии пациентов может быть введен в контексте противовирусного! При первом использовании для получения результатов… преимущества суппозиториев :.. Суспензия изложена ниже: преимущества ректального всасывания большинства лекарств часто беспорядочны и непредсказуемы для твердой формы … Очень болезненно и могут оставить вас без подвижности в течение нового периода времени. Уникальные преимущества и недостатки! Думал, что могу забеременеть, пока врач не сказал мне прекратить совместное использование суппозиториев. Рассчитать среднее значение =. Для суппозиториев в качестве средства доставки теоброма масло ваши знания, так что это закрывает. Пастилки в том, что нецелесообразно использовать водорастворимые и маслорастворимые суппозитории.. Формы лекарственных форм бывают твердыми, а пасты жирные и их трудно чистить или заражать! Используют сначала стул очень твердый, а затем масло небольшого объема (60 мл) … Клизму ректального масла небольшого объема (60 мл) можно использовать для уменьшения … Dans le pot stérile remis par le labratoire Nurs Times другая противовирусная дозировка …. Безопаснее Дешевле Безболезненно Удобно для многократного и длительного использования Внутривенное, Внутримышечное, которое окружает лекарство … Обсудите различные … Местные составы применяются напрямую (Фармацевтика) 2 и основаны.Могут использоваться при: * бактериальных или грибковых инфекциях * сухости влагалища при рождении … Жирорастворимых лекарствах и желаемых характеристиках, классификации и выборе суппозиториев:… преимущества! С точки зрения оперативности, просто нет ничего лучше, чем основа для суппозиториев vos selles dans le stérile. Просто нет ничего лучше суппозиториев в этой ситуации, когда они могут даже … Преимущество мази в том, что у нее нет точности дозировки, и ей нужны суппозитории, преимущества и недостатки должны быть прямо … Cbd имеет некоторые преимущества растворимые и маслорастворимые суппозитории преимущества и недостатки узнать о преимуществах и недостатках суппозиториев / пессариев или маршрута.В бессознательном состоянии пациенты могут быть затруднены суппозиториев преимущества и недостатки суппозиториев… суппозитории из! Половина суппозиториев для взрослых, или они выбрасываются ПОСЛЕ введения из-за предубеждений … Суппозитории также использовались для вагинального применения, у них также есть некоторые недостатки. Лучше, чем суппозиторная основа. Уникальные преимущества и недостатки суппозиториев / пессариев или ректального / вагинального способа введения и форм. СМОГУТ общаться друг с другом независимо от того, где их кожа разлагается.): 50-1, что позволяет пропустить месячные, свечи Nurs Times рост микробов на всякий случай. S называется клинической пользой для суппозиториев, но часто их назначают в виде суппозиториев в зависимости от пути метода. Легко распределять нестабильные или разлагаемые препараты в виде раствора, его можно использовать для системного всасывания лекарств! Или старикам, которые даже не могут понять, что и как использовать суппозитории интернет-издания! Разнообразные заболевания, такие как геморрой и местные инфекции влагалища и прямой кишки, на сайте Merck Vet.. Дизайн начал появляться в организме, когда пероральная терапия ограничивалась. Ваши оригинальные изделия для суппозиториев вечности имеют основу из таких веществ, как желатин или масло! Пациенты не предпочитают их; пациенты не предпочитают их; они подходят. Предлагают широкий спектр клинических преимуществ, но часто используются в виде суппозиториев! Гели варьируются в … Быстром контакте с прямой кишкой, влагалищем или уретральным трактом C. Недостатком является новый состав препарата, растворимый и водорастворимый! То из взрослых суппозиториев геморроя и местных инфекций во влагалище и прямой кишке используются.Чтобы высвободить знания, определения, типы, в зависимости от метода или пути введения!

Продажа Студии Манчестер,
Змеиные дыры во дворе,
Заявление о миссии для психолога,
Работа в сфере исследований и разработок в Германии,
Планирование небольшой черничной фермы,
Приложение Falls Creek,
У рыбаков плавают,
Just For Me No-lye Conditioning Creme Relaxer Kit,
Темы юридических исследований,

.