Норма билирубина прямого у детей: Билирубин и его фракции (общий, прямой, непрямой)

Повышен билирубин: причины, последствия, лечение

Билирубин – это желчный пигмент, который образуется при распаде гемоглобина, а точнее
гема – железосодержащего белка в составе гемоглобина, содержащегося в эритроцитах.
У взрослого человека в течение суток разрушается около 1-2х10¹¹ эритроцитов.

В основном распад эритроцитов происходит в селезенке, костном мозге и в меньшей степени в печени. В процессе разрушения эритроцита высвобождается гемоглобин, который в дальнейшем распадается на гем и глобин. После ряда превращений из гема образуется биливердин (пигмент желтого цвета), а впоследствии – красно-желтый пигмент билирубин. Эту цепочку химических реакций можно увидеть, наблюдая за изменением окраски гематомы (синяка): в зависимости от этапов распада гема синяк несколько раз меняет цвет — «отцветает». Из селезенки билирубин переносится с помощью белка крови альбумина в печень. Эта фракция билирубина (в связке с альбумином) называется непрямой (свободной или неконъюгированной). Так билибурин попадает в печень, где связывается с глюкуроновыми кислотами и попадает в желчь. Эта фракция билирубина называется прямой (конъюгированной). С желчью конъюгированный билирубин попадает в просвет кишечника, где при участии кишечной микрофлоры превращается в бесцветный пигмент уробилиноген, часть которого выводится с калом, а часть всасывается обратно в кровь и выводится с мочой. Кишечный уробилиноген под действием кишечной микрофлоры превращается в стеркобилин – пигмент коричневого цвета.

При преждевременном патологическом разрушении эритроцитов, нарушении процессов связывания билирубина с глюкуроновыми кислотами или высвобождения билирубина из печени в кишечник можно наблюдать желтуху – окрашивание кожных покровов и слизистых в желтый цвет.

Нормы билирубина⁴:

Нормальные показатели общего билирубина сыворотки крови составляют 3,4–20,4 мкмоль/л, непрямого биллирубина — до 6,5 мкмоль/л1, прямого — до 5,1 мкмоль/л.

Желтуху может наблюдаться при значениях билирубина на уровне 40–70 мкмоль/л.

Повышение уровня билирубина в крови по-медицински называется гипербилирубинемией. Врачу важно знать, какая именно фракция билирубина повышена, так как это может играть решающую роль при постановке диагноза.

Различают несколько видов желтух¹:

Надпеченочная желтуха развивается, при ускоренном массивном патологическом разрушении эритроцитов и проявляется, как правило, анемией. Распад эритроцитов может быть связан, например, с дефектом мембраны эритроцитов6, с развитием инфекционного заболевания7, при переливании несовместимых групп крови и т.д. Наблюдается повышение фракции непрямого билирубина.

Печеночная (печеночно-клеточная или паренхиматозная) желтуха связана с повреждением клеток печени, что приводит к невозможности клеток печени как связывать билирубин из крови, так и высвобождать связанный с глюкуроновыми кислотами билирубин в желчь. Среди причин печеночной желтухи выделяют вирусные гепатиты, токсические повреждения печени, в том числе, лекарственные, первичный биллиарный цирроз и т.д. В таком случае гипербилирубинемия наблюдается за счет обеих (непрямого и прямого) фракций билирубина.

Подпеченочная желтуха, как правило, связана с нарушением отхождения желчи из печени в кишечник по желчевыводящим путям. К развитию подпеченочной желтухи может привести закупорка или резкое сужение просвета желчевыводящих путей, например, камнем, опухолью головки поджелудочной железы, метастазами опухоли. При полной закупорке билирубин не поступает в кишечник, при этом полностью всасывается в кровь. Концентрация прямого билирубина в крови может значительно превышать норму.

Особенно часто диагностируется у недоношенных детей³, однако по некоторым данным наблюдается у 60% доношенных детей⁹. Симптомы желтухи обычно появляются на 2-е сутки с рождения ребенка и сохраняются до 3-х недель у недоношенных детей и до 2-х недель у доношенных³. Стоит отметить, что затянувшаяся желтуха может свидетельствовать о развитии некоторых заболеваний, например, патологии щитовидной железы (вторичного гипотиреоза)⁵ или инфекционных заболеваний³.

В норме при желтухе новорожденных концентрация билирубина в крови не превышает 205 мкмоль/л³. Когда уровень свободного (непрямого) билирубина превышает 340 ммол/л, возникает опасность развития билирубиновой энцефалопатии, так как непрямой билирубин способен проникать через гематоэнефалический барьер и оказывать токсическое воздействие на головной мозг¹. По другим источникам концентрация билирубина выше 250 мкмоль/л уже может приводить к развитию глухоты, церебрального паралича, судорогам и задержке умственного развития³. С целью своевременной диагностики патологии врачи проводят мониторинг за состоянием новорожденных, оценивают динамику симптомов и, при необходимости, принимают срочные меры по снижению уровня билирубина. Ранняя диагностика и своевременное лечение неонатальных желтух у детей способствуют профилактике развития билирубиновой энцефалопатии⁸.

Диагностика повышенного билирубина:
анализы и результаты

Концентрация общего, прямого и непрямого билирубина оценивается при проведении биохимического анализа крови. Наиболее распространены и широко используются для количественного определения общего и прямого билирубина химические колориметрические и спектрофотометрические методы. Актуально применение неинвазивных (чрескожных) методов определения билирубина, так как в сравнении с привычным инвазивным методом помогает избежать проколов и возможного инфицирования^8,9.

При развитии печеночной и подпеченочной желтух может наблюдаться потемнение мочи, а кал, наоборот, может стать менее окрашенным и даже бесцветным, что объясняется повышением уровня уробилина и конъюгированного билирубина в моче и отсутствии уробилиногена в кале¹.

Так как обычно повышение билирубина – это симптом определенного заболевания, то в первую очередь, необходимо определить причину гипербилирубинемии. Гипербилирубинемия может являться симптомом цитолиза² (повреждения и разрушения печеночных клеток) и синдрома печеночно-клеточной недостаточности² (нарушение функций печени). Кроме специфического лечения, направленного на устранение причины гипербилирубинемии (например, противовирусные препараты при лечении гепатита С или оперативное лечение при выявлении опухоли или метастазов), может применяться патогенетическая терапия: так у новорожденных в лечении желтухи применяется фототерапия для выведения билирубина из кожных покровов, так как под действием ультрафиолета пигмент разрушается.

Если причина гипербилирубинемии – в заболевании печени (например, при хронических гепатитах, циррозе), в составе комплексной терапии этих заболеваний могут применяться препараты эссенциальных фосфолипидов, которые помогают восстанавливать клетки печени¹⁰.

Дата публикации материала: 17 ноября 2020 года

MAT-RU-2003445-1.00-11/2020

Биохимический анализ крови — причины, диагностика и лечение

Какие существуют показания к назначению биохимического анализа крови?

Биохимический анализ крови важен для диагностики практически всех болезней, поэтому его назначают в первую очередь.

Какие показатели включены в стандартный биохимический анализ крови?

Глюкоза (в крови)

Основной тест в диагностике сахарного диабета. Этот анализ очень важен при подборе терапии и оценки эффективности лечения диабета. Понижение уровня глюкозы наблюдается при некоторых эндокринных заболеваниях и нарушениях функции печени.

Нормальные показатели глюкозы в крови:

Билирубин общий

Желтый пигмент крови, которыйобразуется в результате распада гемоглобина, миоглобина и цитохромов. Основные причины повышения количества общего билирубина в крови: поражение клеток печени (гепатиты, цирроз), усиленный распад эритроцитов (гемолитические анемии), нарушение оттока желчи (например, желчнокаменная болезнь).

Нормальные значения общего билирубина: 3,4 — 17,1 мкмоль/л.

Билирубин прямой (билирубин конъюгированный, связанный)

Фракция общего билирубина крови. Прямой билирубин повышается при желтухе, развившейся из-за нарушения оттока желчи из печени.

Нормальные значения прямого билирубина: 0 — 7,9 мкмоль/л.

Билирубин непрямой (билирубин неконъюгированный, свободный)

Разница между показателями общего и прямого билирубина. Этот показатель повышается при усилении распада эритроцитов – при гемолитической анемии, малярии, массивных кровоизлияниях в ткани и т.п.

Нормальные значения непрямого билирубина: < 19 мкмоль/л.

АсАТ (АСТ, аспартатаминотрансфераза)

Один из основных ферментов, синтезирующихся в печени. В норме содержание этого фермента в сыворотке крови невелико, так как большая его часть находится в гепатоцитах (печеночных клетках). Повышение наблюдается при заболеваниях печени и сердца, а также при длительном приеме аспирина и гормональных контрацептивов.

Нормальные значения АсАТ:

• Женщины – до 31 Ед/л;
• Мужчины – до 37 Ед/л.

АлАТ (АЛТ, аланинаминотрансфераза)

Фермент, синтезирующийся в печени. Большая часть его находится и работает в клетках печени, поэтому в норме концентрация АЛТ в крови невелика. Повышение наблюдается при массовой гибели печеночных клеток (например, при гепатите, циррозе), тяжелой сердечной недостаточности и заболеваниях крови.

Нормальные значения АлАТ:

• Женщины – до 34 Ед/л;
• Мужчины – до 45 Ед/л.

Гамма-ГТ (гамма-глутамилтрансфераза)

Фермент, содержащийся преимущественно в клетках печени и поджелудочной железы. Повышение его количества в крови наблюдается при заболеваниях этих органов, а также при длительном приеме алкоголя.

Нормальные значения гамма-ГТ:

• Женщины — до 38 Ед/л;
• Мужчины — до 55 Ед/л.

Фосфатаза щелочная

Фермент, широко распространенный в тканях человека. Наибольшее клиническое значение имеют печеночная и костная формы щелочной фосфатазы, активность которых и определяется в сыворотке крови.

Нормальные значения фосфатазы щелочной: 30-120 Ед/л.

Холестерин (холестерол общий)

Основной липид крови, который поступает в организм с пищей, а также, синтезируется клетками печени.

Нормальные показатели холестерина: 3,2-5,6 ммоль/л.

Липопротеины низкой плотности (ЛПНП)

Одна из самых атерогенных, «вредных» фракций липидов. ЛПНП очень богаты холестерином и, транспортируя его к клеткам сосудов, задерживаются в них, образуя атеросклеротические бляшки.

Нормальные показатели ЛПНП: 1,71-3,5 ммоль/л.

Триглицериды

Нейтральные жиры, находящиеся в плазме крови, важный показатель липидного обмена.

Нормальные показатели триглицеридов: 0,41-1,8 ммоль/л.

Общий белок

Показатель, отражающий общее количество белков в крови. Его снижение наблюдается при некоторых болезнях печени и почек, сопровождающихся повышенным выведением белка с мочой. Повышение – при заболеваниях крови и инфекционно-воспалительных процессах.

Нормальные значения общего белка: 66-83 г/л.

Альбумин

Важнейший белок крови, составляющий примерно половину всех сывороточных белков. Уменьшение содержания альбумина может быть также проявлением некоторых болезней почек, печени, кишечника. Повышение альбумина обычно связано с обезвоживанием.

Нормальные значения альбумина: 35-52 г/л

Калий (К+)

Электролит, содержащийся преимущественно внутри клеток. Повышение уровня калия в крови чаще всего наблюдается при острой и хронической почечной недостаточности, резком уменьшении количества выделяемой мочи или полном ее отсутствии, чаще всего связанным с тяжелыми заболеваниями почек.

Нормальные значения калия: 3,5-5,5 ммоль/л.

Натрий (Na+)

Электролит, содержащийся преимущественно во внеклеточной жидкости, и в меньшем количестве — внутри клеток. Он отвечает за работу нервной и мышечной ткани, пищеварительных ферментов, кровяное давление, водный обмен.

Нормальные значения натрия:136-145 ммоль/л.

Хлор (Сl-)

Один из главных электролитов, который находится в крови в ионизированном состоянии и играет важную роль в поддержании водно-электролитного и кислотно-основного балансов в организме.

Нормальные значения хлора: 98-107 ммоль/л.

Креатинин

Вещество, которое играет важную роль в энергетическом обмене мышечной и других тканей. Креатинин полностью выводится почками, поэтому определение его концентрации в крови имеет наибольшее клиническое значение для диагностики заболеваний почек.

Нормальные значения креатинина:

• Женщины — 53 — 97 мкмоль/л;
• Мужчины — 62 – 115 мкмоль/л.

Мочевина

Вещество, являющееся конечным продуктом метаболизма белков в организме. Мочевина выводится почками, поэтому определение ее концентрации в крови дает представление о функциональных способностях почек и наиболее широко используется для диагностики почечной патологии.

Нормальные значения мочевины: 2,8-7,2 ммоль/л.

Мочевая кислота

Один из конечных продуктов метаболизма белков в организме. Мочевая кислота полностью выводится почками. Повышение концентрации мочевой кислоты встречается при почечнокаменной болезни, других заболеваниях почек, протекающих с почечной недостаточностью.

Нормальные значения мочевой кислоты:

• Мужчины — 210 — 420 мкмоль/л;
• Женщины — 150 — 350 мкмоль/л.

С-реактивный белок (СРБ)

Чувствительный элемент крови, быстрее других реагирующий на повреждения тканей. Наличие реактивного белка в сыворотке крови – признак воспалительного процесса, травмы, проникновения в организм чужеродных микроорганизмов – бактерий, паразитов, грибов. Чем острее воспалительный процесс, активнее заболевание, тем выше С-реактивный белок в сыворотке крови.

Нормальные значения С-реактивного белка: 0 — 5 мг/л.

Железо (сывороточное железо)

Жизненно важный микроэлемент, который входит в состав гемоглобина, участвует в транспорте и депонировании кислорода и играет важную роль в процессах кроветворения.

Нормальные значения сывороточного железа:

• Женщины — 8,95 — 30,43 мкмоль/л;
• Мужчины — 11,64 — 30,43 мкмоль/л.

Как подготовиться к исследованию?

За сутки до взятия крови на биохимию необходимо исключить прием алкоголя, за 1 час – курение. Взятие крови желательно производить натощак в утренние часы. Между последним приемом пищи и взятием крови должно пройти не менее 12 часов. Сок, чай, кофе, жевательная резинка не допускаются. Можно пить воду. Необходимо исключить повышенные психоэмоциональные и физические нагрузки.

Какие сроки исполнения анализа?

1 день.

Как оценивают результаты биохимического анализа крови?

Использование различных методов диагностики разными клиниками приводит к неодинаковым результатам, могут также отличаться единицы измерения. Поэтому для правильной расшифровки результата биохимического анализа крови требуется консультация лечащего врача.

Анализ крови на общий и непрямой билирубин в Челябинске

Сдать анализ крови на билирубин в Челябинске

Билирубин — желто-красный пигмент, продукт распада гемоглобина и некоторых других компонентов крови. Билирубин находится в составе желчи. Анализ билирубина показывает, как работает печень человека, определение билирубина входит в комплекс диагностических процедур при многих заболеваниях желудочно-кишечного тракта. В сыворотке крови встречается билирубин в следующих формах: прямой билирубин и непрямой билирубин. Вместе эти формы образуют общий билирубин крови, определение которого имеет важное значение в лабораторной диагностике. Назначить анализ может терапевт, гастроэнтеролог, гепатолог, гематолог, педиатр, хирург, врач общей практики.

Нормы общего билирубина:

• 3,4 — 17,1 мкмоль/л — для взрослых и детей (кроме периода новорожденности). 
• у новорожденных билирубин высокий всегда — это так называемая физиологическая желтуха

Норма прямого билирубина:

• 0 — 3,4 мкмоль/л.

Анализ билирубина может показать отклонение от нормы билирубина. В большинстве случаев изменение уровня билирубина — признак серьезных заболеваний в организме человека.

Повышенный билирубин — симптом следующих нарушений в деятельности организма:

• недостаток витамина В 12
• острые и хронические заболевания печени
• рак печени
• гепатит
• первичный цирроз печени
• токсическое, алкогольное, лекарственное отравление печени
• желчнокаменная болезнь

Когда назначается исследование?

• при заболеваниях  крови
• для оценки функционального состояния печени
• при желтухе, в частности у новорожденных
• при диагностике заболеваний печени
• при оценке функции желчных путей
• при подозрении на вирусный гепатит
• когда проводится клиническое наблюдение за пациентом с заболеванием печени
• при симптомах закупорки желчных путей
• при наблюдении за состоянием пациента, отравившегося определенными химическими веществами

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Не принимать пищу в течение 12 часов до анализа.
• Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до анализа.
• Не курить в течение 30 минут до анализа.

Причины повышения уровня общего билирубина

1. Преимущественно за счет непрямого билирубина (непрямая гипербилирубинемия, связанная с избыточным гемолизом или нарушением захвата и связывания свободного билирубина печенью)

• Аутоиммунный гемолиз
• Гемолитическая анемия
• Пернициозная анемия
• Серповидно-клеточная анемия
• Врожденный микросфероцитоз
• Талассемия
• Эмбриональный тип кроветворения
• Синдром Жильбера
• Синдром Криглера – Найяра
• Постгемотрансфузионная реакция
• Переливание несовместимых групп крови
• Малярия
• Инфаркт миокарда
• Сепсис
• Геморрагический инфаркт легкого
• Кровоизлияние в ткани

2. Преимущественно за счет прямого билирубина (прямая гипербилирубинемия, связанная с билиарной обструкцией или нарушением выделения связанного билирубина печенью)

• Холедохолитиаз
• Желчнокаменная болезнь
• Вирусный гепатит
• Склерозирующий холангит
• Билиарный цирроз печени
• Рак головки поджелудочной железы
• Синдром Дабина – Джонсона
• Синдром Ротора
• Атрезия желчевыводящих путей
• Алкогольная болезнь печени
• Беременность

3. За счет прямого и непрямого билирубина (паренхиматозная желтуха с нарушением захвата билирубина и выделения желчи)

• Вирусный гепатит
• Алкогольная болезнь печени
• Цирроз
• Инфекционный мононуклеоз
• Токсический гепатит
• Эхинококкоз печени
• Абсцессы печени
• Метастазы или массивные опухоли печени

Что  влияет на результат анализа?

• внутривенное введение контрастного препарата за 24 часа до анализа искажает результат
• воздействие солнечных лучей или искусственного света в течение 1 часа и более, употребление жирной пищи снижает содержание билирубина в образце
• Длительное голодание, интенсивные физические нагрузки способствуют повышению уровня билирубина
• Никотиновая кислота и атазанавир увеличивают содержание непрямого билирубина
• Лекарственные препараты, повышающие уровень общего билирубина: аллопуринол, анаболические стероиды, противомалярийные препараты, аскорбиновая кислота, азатиоприн, хлорпропамид, холинергические препараты, кодеин, декстран, диуретики, эпинефрин, изопротеренол, леводопа, ингибиторы моноаминооксигеназы, меперидин, метилдопа, метотрексат, морфин, пероральные контрацептивы, феназопиридин, фенотиазиды, хинидин, рифампин, стрептомицин, теофиллин, тирозин, витамин А.
• Лекарственные препараты, снижающие общий билирубин: амикацин, барбитураты, вальпроевая кислота, кофеин, хлорин, цитрат, кортикостероиды, этанол, пенициллин, протеин, противосудорожные, салицилаты, сульфаниламиды, урсодиол, мочевина.

Важные замечания

• непрямой билирубин обладает нейротоксическим действием у детей в первые 2-4 недели жизни
• любое повышение билирубина требует уточнения его причины и обследования пациента
• степень повышения билирубина не всегда зависит от тяжести патологического процесса

Билирубин

Билирубин — желто-красный пигмент, продукт распада гемоглобина и некоторых других компонентов крови. 

Билирубин находится в составе желчи. Анализ билирубина показывает, как работает печень человека, определение билирубина входит в комплекс диагностических процедур при многих заболеваниях желудочно-кишечного тракта.  В сыворотке крови встречается билирубин в следующих формах: прямой билирубин и непрямой билирубин. Вместе эти формы образуют общий билирубин крови, определение которого имеет важное значение в лабораторной диагностике.

Нормы общего билирубина: 3,4 — 17,1 мкмоль/л — для взрослых и детей (кроме периода новорожденности). У новорожденных билирубин высокий всегда — это так называемая физиологическая желтуха.

Норма прямого билирубина: 0 — 3,4 мкмоль/л.

Анализ билирубина может показать отклонение от нормы билирубина. В большинстве случаев изменение уровня билирубина — признак серьезных заболеваний в организме человека.

Повышенный билирубин — симптом следующих нарушений в деятельности организма:

• 
  недостаток витамина В 12
• 
  острые и хронические заболевания печени
• 
  рак печени
• 
  гепатит
• 
  первичный цирроз печени
• 
  токсическое, алкогольное, лекарственное отравление печени

Правила подготовки к лабораторным исследованиям:

Забор всех анализов крови делается до проведения рентгенографии, УЗИ и физиотерапевтических процедур.

Если у пациента головокружение или слабость, предупреждайте об этом процедурную сестру — кровь у вас возьмут в положении лежа.

Общий анализ крови, определение группы крови, резусс-фактора, биохимические анализы сдаются натощак, не менее, чем 12-ти часов после последнего приема пищи.

За 1-2 дня до обследования исключить из рациона жирное, жареное.

Накануне обследования легкий ужин и хороший отдых.

В день обследования – завтракать нельзя (включая употребление чая, кофе или сока), исключить физические нагрузки, прием лекарств воздержаться от курения.

Если испытываются трудности с отменой лекарств, то обязательно нужно согласовать с лечащим врачом.

Употребление воды на показатели крови влияния не оказывает, поэтому пить воду можно.

Рекомендуем все анализы сдавать в утренние часы, в связи с тем, что показатели крови существенно меняются в течение дня и нормативы рассчитаны на этот период суток.

За 2 дня до обследования необходимо отказаться от алкоголя, жирной и жареной пищи.

За 1-2 часа до забора крови не курить.

Кровь сдается с 8 до 10 утра

• 
  желчнокаменная болезнь.

Если прямой билирубин выше нормы, то для врача эти показатели билирубина — повод поставить следующий диагноз:

• 
  острый вирусный или токсический гепатит
• 
  инфекционное поражение печени, вызванное цитомегаловирусом, вторичный и третичный сифилис
• 
  холецистит
• 
  желтуха у беременных
• 
  гипотиреоз у новорожденных.

Повышение билирубина может указать на необходимость дополнительного обследования организма.

Норма билирубина в крови у новорожденного

Одним из особых физиологических состояний у новорожденных детей является желтуха. Она возникает в результате повышения концентрации особого пигмента — билирубина у новорожденных. Образуется он из разрушенного фетального (младенческого) гемоглобина.

Шрам у ребёнка: что делать?

«Должен он бежать и прыгать, всё хватать, ногами дрыгать…» — нестареющая классика про детей всех времён. Увы, предотвратить падения и травмы маленького сорванца не сможет ни одна идеальная мама. Как быть, если синяками отделаться не удалось и у ребенка остался шрам в результате травмы?

Фетальный гемоглобин был необходим ребенку в период внутриутробного развития, он активнее связывал кислород и доставлял его к тканям. После рождения этот вид гемоглобина заменяется на взрослый, и происходит активное разрушение фетального гемоглобина. В результате расщепления гемоглобина образуется билирубин, который должен выводиться печенью и почками. Уровень билирубина у новорожденного в плазме крови при разрушении гемоглобина повышается, но не должен превышать определенных границ нормы билирубина у новорожденных. Превышение количества билирубина выше определенных границ может приводить к особым токсическим эффектам – он поражает внутренние органы, нервную систему, что приводит к формированию опасного и необратимого состояния – ядерной желтухи.

Читайте также: Желтуха у новорождённых

Основные показатели билирубина у новорожденных изменяются с момента рождения в определенных пределах. От этих изменений зависит формирование физиологической желтухи у новорожденных. Нормы билирубина в первый и последующие дни изменяются, количество его нарастает до определенных пределов. При развитии желтухи у малыша врач определяет по анализу крови фактическое количество билирубина и сравнивает его с тем, какой должен быть билирубин у новорожденного ребенка. Если значения у ребенка резко отличаются от нормы, это может указывать на развитие патологических видов желтухи, которые требуют лечения.

Общий билирубин: норма у новорожденных

В норме небольшое количество билирубина в крови у новорожденного имеется всегда. При рождении уровень билирубина определяют в пуповинной крови. Границы нормы билирубина у новорожденных по дням отражены в таблице.

Данные в таблице нормы билирубина у новорожденных приведены для детей, которые рождены доношенными и в срок. Норма и пределы билирубина у новорожденных, рожденных недоношенными будут иными. Для недоношенного ребенка билирубин более токсичен из-за незрелости нервной системы.  Но какой будет норма билирубина у недоношенных новорожденных? Для них верхним пределом уровня билирубина будет значение в 170-171 мкмоль\л, в то время, как для доношенных верхним максимальным пределом будет значение в 256 мкмоль\л. Достигают значения своего максимума к третьим-четвертым суткам жизни.

При наличии желтушки у новорожденных полученные результаты анализов ребенка сравнивают с нормой билирубина в таблице. Если отклонения сильные, нужно дополнительное обследование ребенка и выяснение причин желтухи. Превышение данных показателей говорит о том, что развивающаяся у ребенка желтушка не относится к физиологической.

Читайте также: Как сдавать анализ на билирубин у новорожденного

Прямой билирубин у новорожденных: норма

Еще одним вопросом является соотношение билирубиновых фракций – прямого и непрямого билирубина. Вопрос о том, сколько должно быть прямого и непрямого билирубина у новорожденного важен потому, что одна из фракций токсична, и ее должно быть совсем немного, а вторая – связана с белками плазмы и растворима в воде, она легко выводится почками и не обладает токсичностью.

Какая норма прямого билирубина должна быть у новорожденного? Прямой билирубин связан с белками плазмы, он хорошо растворяется в воде и не обладает токсичностью для тканей. Такого билирубина из всего общего количества должно быть больше – в раннем возрасте, в первые две недели это до 90% от общего количества. К возрасту одного месяца его уровень снижается до 75% от общего количества билирубина. Уровень нормального прямого билирубина у новорожденного к возрасту одного месяца должен составлять до 15. 0-15.4 мкмоль\л.

Сколько составляет норма непрямого билирубина в крови у новорожденных? Такой вид билирубина растворим только в жирах, и плохо выводится из организма, он обладает токсичностью в отношении нервной системы, если его в организме будет слишком много. Такого билирубина для безопасного функционирования организма ребенка должно быть совсем мало, в раннем возрасте до двух недель не более 10% от общего количества, а к возрасту месяца не более 25% от общего количества. Сколько в норме непрямого билирубина может быть  у новорожденного? Допустимыми уровнями его считается до 5.0-5.1 мкмоль\л. Превышение этого уровня может указывать на развитие патологии печени, обмена веществ и формирование желтухи.

Оцените материал:

спасибо, ваш голос принят

Что это значит билирубин? Норма,повышенный билирубина в крови

Билирубин у детей

Процессы превращения желчного пигмента у детей претерпевают те же самые изменения, как и во взрослом организме. Особенности обмена касаются только новорожденных детей. Обмен веществ у них особый, функции печени еще недостаточно зрелые, красные кровяные клетки живут меньше, чем у взрослых.

Поэтому необходимо помнить, что при анализах в раннем детском возрасте норма будет отличаться в зависимости от срока беременности, на котором родился ребенок, и от того, сколько часов/суток прошло с момента рождения. Норма у новорожденных, родившихся ранее 37 недель (недоношенных) отличается от таковой у доношенных детей.

Отслеживать количество желчного пигмента у новорожденных необходимо тщательно. Это обусловлено тем, что высокий непрямая фракция может оказывать необратимое токсическое воздействие на ядра головного мозга, приводя к очень тяжелым болезням и неврологическим последствиям.

Норма билирубина в детском возрасте

У детей старше 1 месяца жизни норма 8,5-20, 5 мкмоль/л. Среди причин, которые способствуют его повышению, стоит отметить инфекционные болезни печени. Одна из ведущих причин у детей ─ гепатит А. Это заболевание вирусной природы, протекает по типу кишечной инфекции. Переносят его чаще всего в детском возрасте.

Гепатиты В и С встречаются у детей реже, чем у взрослых. Заразиться ими можно при переливании крови, при проведении операций, от матери во время беременности и родов, половым путем. Против гепатита В новорожденных детей прививают с первых суток жизни. Это способствует снижению заболеваемости гепатитом В среди детей.

В случае выявления превышения норм у детей раннего возраста необходимо тщательно обследовать ребенка на наличие врожденных дефектов развития. Например, кольцевидная поджелудочная железа может помешать желчи нормально оттекать в кишечник, тем самым вызывая желтуху.

Билирубин у новорожденных

У новорожденного ребенка образование свободной фракции пигмента происходит гораздо быстрее, чем у взрослого человека. Это обусловлено особенностями физиологии новорожденных и обменов веществ в данном периоде: скорость ее образования 8-10 мг/кг массы тела ежесуточно.

Физиологическое превышение наблюдается у всех новорожденных. Когда у доношенных младенцев показатели достигают 60 мкмоль/л, начинается желтуха. У недоношенных желтуха становится заметна при концентрации более 100-110 мкмоль/л. Это связано с тем, что у недоношенных детей развитие подкожно-жировой клетчатки снижено, а именно в ней накапливается желчный пигмент. То же самое касается и доношенных детей с задержкой внутриутробного развития. Из-за того, что слой подкожной клетчатки у них тонкий, можно не сразу заподозрить отклонения от нормы.

Одним из самых ярких признаков является появление желтухи. Желтухой называется визуальное прокрашивание кожных покровов и слизистых оболочек в желтый цвет за счет повышенного содержания желчного пигмента в крови.

Способы определения связанных патологий у детей первого месяца жизни

Наблюдение за степенью выраженности желтухи у новорожденного очень важно. В родильном доме это задача врача-неонатолога, после выписки домой ─ участкового педиатра.

Самый точный способ ─ анализ крови. Для этого забирают венозную или капиллярную кровь у новорожденного. Существуют методики чрескожного определения концентрации специальными аппаратами. Это очень удобно, так как ребенок при данной процедуре не чувствует боли, не требуется внутреннее вмешательство. Но уровень желчного пигмента, определенный через кожу, не всегда достоверен. Он лишь ориентировочно судит о том, насколько показатели соответствуют норме.

Самым простым способом первичной диагностики является осмотр кожи и слизистых ребенка. Желтуха опускается сверху вниз. Сначала желтеет лицо, в последнюю очередь стопы и ладони.  В этом случае действует правило Крамера.

При первой степени желтухи в желтый цвет окрашивается только кожа лица и шеи. Анализы крови при этой степени показывают примерно 80-100 мкмоль/л. Вторая степень характеризуется прокрашиванием кожи до уровня пупка (150 мкмоль/л). При третьей степени желтеет кожа конечностей до колен и локтевых сгибов (концентрация в крови около 200 мкмоль/л).

Четвертая степень желтухи определяется при окрашивании в желтый цвет кожи голеней и предплечий. Показания при этом достигают 250 мкмоль/л. Пятая степень ставится, когда ребенок желтый полностью, включая стопы и ладони. Уровень желчного пигмента при пятой стадии очень высок, превышает 350 мкмоль/л.

При подозрении на отклонения от нормы требуется лабораторное подтверждение. После точного определения концентрации в крови делается вывод о том, нужно ли лечить ребенка.

В журнале “Медицинские новости” (2017 г.) предложен и обоснован метод неинвазивного чрезкожного анализа крови новорожденных на уровень билирубина. Методика обоснована как простотой применения, не требующего реактивов и изучения реакций компонентов крови, так и влиянием стрессовых ситуаций на новорожденных детей. 

Применение чрезкожного анализатора с функциональным аппаратом базируется на методе многоволнового спектрального анализа с измерением коэффициентов отражения света. Аппарат показывает уровень билирубина, гемоглобина, меланина в тканях дермы с погрешностью в 15%. Он применяется в педиатрической диагностике в условиях родильных домов и отделений, отслеживании динамики состояния, эффективности терапии.

Иногда лечение не требует длительного времени. Через 1-2 дня желтуха новорожденных становится менее выраженной, и ребенок постепенно выздоравливает. В некоторых ситуациях требуется длительная терапия ребенка. Найти причину такого состояния у новорожденного удается не всегда.

Норма билирубина у новорожденных

У детей сразу после появления на свет начинается нарастание концентрации желчного пигмента в крови. Это связано с особенностями их обмена веществ. Норма у новорожденных зависит от того, сколько часов прошло с момента рождения, и от того, на каком сроке беременности родился ребенок.

Сразу после рождения можно определить уровень в пуповинной крови. Норма у новорожденных в крови из пуповины не выше 51 мкмоль/л. У всех новорожденных такой анализ не проводят, это делается только по показаниям. К таким показаниям относятся желтушность кожи уже при рождении и риск развития гемолитической болезни новорожденных (главным образом, по резус-фактору).

Существует очень тяжелая форма гемолитической болезни по резус-фактору. Эта форма развивается еще внутриутробно. При этом ребенок может родиться уже с желтой кожей. Спасти ребенка может только экстренное вмешательство.

У детей, родившихся в срок, норма в крови на третьи-четвертые сутки не должна быть выше 257 мкмоль/л. 

У недоношенных новорожденных норма составляет до 170 мкмоль/л на третьи-четвертые сутки жизни. 

У здоровых новорожденных после четвертых-пятых суток содержание пигмента в крови начинает постепенно снижаться. 

Норма в крови у новорожденных соответствует таковой у взрослого человека после третьей недели жизни. У некоторых детей этот процесс затягивается. Тщательный контроль, наблюдение за сопутствующими симптомами необходимы для грамотного наблюдения детей первых месяцев жизни.

Для того чтобы определить выходит ли уровень за допустимую норму раньше третьих суток жизни, необходимо воспользоваться специальными процентильными номограммами и таблицами. Они отражают возраст ребенка в часах и срок гестации.

Причины повышения билирубина у новорожденных

Существуют физиологические причины такого состояния у новорожденных и патологические.

Физиологические причины у новорожденных:

• Большее количество эритроцитов, а вместе с ними и фетального (плодового) гемоглобина, в организме ребенка первого месяца жизни нежели у взрослого.
• Продолжительность жизни эритроцитов у новорожденного меньше, чем у взрослых, и составляет 80-90 дней у доношенного ребенка. У недоношенных новорожденных этот показатель определяется степенью недоношенности, поэтому он варьирует от 45 до 70 дней.
• Активность ферментов печени ниже, чем у детей более старшего возраста и взрослых. Это приводит к накоплению свободной фракции в крови. К одному из таких ферментов относится транспортный «Y»-протеин. Нормализация активности этого фермента у доношенных новорожденных происходит к 5-10 дню жизни. Кроме того снижена активность фермента в печени, который отвечает за связь желчного пигмента с глюкуроновой кислотой в клетках печени. Этот фермент достигает своей активности к 14-21 дню.
• В кишечнике новорожденных есть фермент ─ бета-глюкуронидаза. Этот фермент увеличивает пул непрямой фракции в кровяном русле. Активность бета-глюкуронидазы у новорожденных высока, что способствует накоплению пигмента. Также этому способствуют замедленная кишечная перистальтика и отсутствие кишечных бактерий сразу после рождения, которые также участвуют в процессах трансформации фракций. Задержка отхождения мекония (первородного стула) у только что родившихся детей тоже может провоцировать усиление всасывания непрямой фракции обратно в кровь.

Патологические причины у новорожденных:

• Нарушение процесса связывания с глюкуроновой кислотой (у новорожденных детей, родившихся раньше положенного срока; при несовершенной работе кишечника новорожденного, его ферментов и микрофлоры; при изменении гормонального состава материнского молока; при некоторых наследственных заболеваниях; при гипотиреозе).
• Чрезмерное разрушение погибших эритроцитов у детей первого месяца жизни ─ гемолиз (гемолитическая болезнь у новорожденных детей, кровоизлияния в ткани, редкие наследственные заболевания обмена веществ; генетические патологии эритроцитов, гемоглобинозы).
• Инфекционное поражение печени (течение внутриутробных инфекций и инфекций, начавшихся после рождения).
• Нарушение выведения из печени (холестаз у новорожденных, вызванный внепеченочными причинами; атрезия желчных протоков внепеченочных).

Чем опасен высокий билирубин у новорожденного

При некоторых состояниях у новорожденных повышается сосудистая проницаемость, которая способствует более легкому переходу желчного пигмента из плазмы крови в ткани организма и головной мозг. К этим состояниям относятся гипоксия (недостаточное кровоснабжение тканей), гиперкапния (избыток углекислого газа в крови), ацидоз (нарушение кислотно-основного состояния организма в кислую сторону).

Специфическая энцефалопатия у новорожденных (ядерная желтуха)

В некоторых ситуациях концентрация желчного пигмента у детей первых недель жизни выходит за допустимые пределы. Тогда он может проникать в ткани головного мозга и прокрашивать подкорковые ядра в желтый цвет. Название этого процесса ─ билирубиновая энцефалопатия. Он является обратимым, но только на первой стадии интоксикации.

Заподозрить это состояние можно по появлению таких симптомов у новорожденного, как вялость, сонливость, снижение рефлексов, монотонный плач, нарушение усвоения питания, появление срыгиваний, плохое неэффективное сосание.

Единственным способом спасти новорожденного ребенка при развитии ядерной желтухи является заменное переливание крови. В противном случае болезнь будет развиваться дальше.

Вторая стадия заболевания сопровождается появлением классических признаков таких, как напряжение затылочных мышц, судороги, мозговой крик, выбухание родничков, тремор конечностей и др. Эта стадия может длиться несколько недель, она необратима.

При третьей стадии заболевания проходят или частично угасают неврологические симптомы. Этот период приходится на второй или третий месяц жизни.

Заключительная стадия болезни характеризуется формированием стойких неврологических осложнений. К ним относятся различные формы детского церебрального паралича, двигательные нарушения, поражение слуха вплоть до глухоты, задержка нервно-психического развития разной степени выраженности, дисплазия зубной эмали, умственная отсталость, проблемы с обучением и др.

Лечение желтух у новорожденных

Чтобы снизить риск неблагоприятного влияния на детский организм, требуется своевременное лечение желтух. Основным методом для периода младенчества является фототерапия.

Для этого существуют специальные приборы (лампы, матрасики), излучающие свет с длиной волны от 425 до 475 нМ. Свет направляется на кожу ребенка. С помощью этого метода часть желчного пигмента превращается в безопасное соединение ─ люмирубин. Люмирубин, будучи растворимым в воде, выводится с мочой и желчью из организма ребенка.

В некоторых случаях используется интенсивная фототерапия. Этот метод подразумевает использование сразу двух ламп. Кожа ребенка максимально оголяется. Нельзя, чтобы свет, используемый при лечении, попадал ребенку на глаза. Поэтому при терапии используют специальные очки.

К другим методам лечения состояний относятся инфузионная терапия (капельницы с растворами солей и глюкозы), заменное переливание крови, лекарственная терапия (фенобарбитал, желчегонные препараты).

Если же причина состояния в наличии сопутствующих патологий (сепсис, внутриутробная инфекция и др.), обязательно требуется лечение основного заболевания.

Общий билирубин

Конъюгированная гипербилирубинемия | Американская академия педиатрии

Цели

После прочтения этой статьи читатели должны уметь:

1. Описывать метаболизм билирубина.

2. Обследуйте ребенка любого возраста с конъюгированной гипербилирубинемией.

3. Распознайте признаки и симптомы болезни Вильсона.

Введение

Желтуха — это изменение цвета кожи, склеры, слизистых оболочек и биологических жидкостей на желтый цвет.Это обычная проблема, которая может быть признаком многих заболеваний. Задача врача — выявить пациентов, нуждающихся в дополнительном обследовании. Дифференциальный диагноз желтухи зависит от возраста; в этом обзоре рассматриваются причинные состояния у младенцев после новорожденного, у детей старшего возраста и подростков.

Желтуха вызвана повышенными концентрациями билирубина в сыворотке крови. Это проявляется у младенцев, когда уровень билирубина в сыворотке превышает 4-5 мг / дл (68.От 4 до 85,5 мкмоль / л) и у детей старшего возраста при значениях более 2–3 мг / дл (от 34,2 до 51,3 ммоль / л). Общий билирубин сыворотки измеряется в лаборатории как сумма двух компонентов: неконъюгированной («непрямой») и конъюгированной («прямой») фракций. Термины «прямая» и конъюгированная гипербилирубинемия часто используются как синонимы. Однако это использование не всегда верно, поскольку прямой билирубин может включать как конъюгированную фракцию, так и билирубин, связанный с альбумином (дельта-билирубин). Дельта-билирубин образуется ковалентной связью между конъюгированным билирубином в сыворотке и альбумином; он метаболизируется с альбумином и имеет аналогичный период полувыведения 21 день.Присутствие дельта-билирубина часто продлевает прямую гипербилирубинемию, в то время как результаты других тестов печени нормализуются. Многие больницы продолжают измерять прямой билирубин методом, который включает как прямой, так и дельта-билирубин. Клиницисты должны подумать о том, чтобы попросить разбить фракцию прямого билирубина, если желтуха является длительной или нетипичной.

Конъюгированная гипербилирубинемия определяется как концентрация конъюгированного билирубина более 2 мг / дл (34,2 ммоль / л) или более 20% от общего билирубина. Это…

Желтуха новорожденных: когда обращаться

Случай

У доношенного, кормящего грудью 2-недельного ребенка отмечается желтуха при первом посещении. В соответствии с рекомендациями Североамериканского общества педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и питания, оценку холестаза следует начинать у любого ребенка с желтухой в возрасте 2 недель с измерением общего и прямого билирубина. Тем не менее, младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, за которыми можно надежно наблюдать и которые в остальном имеют нормальный анамнез (без светлого стула или темной мочи) и физическое обследование, могут проходить клиническое наблюдение до 3-недельного возраста, когда необходимо получить общий и прямой билирубин. если желтуха не проходит.У пациента был повышен уровень билирубина, и он был направлен в отделение гастроэнтерологии, гепатологии и питания детской больницы.

Обсуждение

Желтуха новорожденных — распространенная педиатрическая проблема, так как примерно у 50% доношенных и 80% недоношенных детей желтуха развивается в течение первой недели жизни. Большинство случаев доброкачественные, и перед клиницистами стоит задача определить, когда необходима дальнейшая оценка.

В большинстве случаев желтуха новорожденных возникает из-за неконъюгированного билирубина и является результатом физиологии новорожденных.Новорожденные вырабатывают от 6 до 8 мг / кг билирубина ежедневно (вдвое больше, чем у взрослых). Этот уровень обычно снижается до взрослого уровня в течение двух недель после рождения, что совпадает с исчезновением физиологической желтухи. Напротив, конъюгированная гипербилирубинемия в младенчестве — определяемая как конъюгированная или прямая фракция билирубина> 1 мг / дл или 20 процентов от общего уровня билирубина — указывает на холестазную желтуху новорожденных и требует немедленной оценки. Направление к детскому гастроэнтерологу показано, если конъюгированная гипербилирубинемия отмечается после 2 недель жизни, поскольку раннее обнаружение и своевременная диагностика важны для лечения и прогноза.

Неонатальная холестазная желтуха поражает примерно 1 из 2500 младенцев и требует направления в Детский центр печени им. Фреда и Сюзанны Бизекер при CHOP. В то время как различные расстройства могут проявляться холестазом в период новорожденности, большая часть первоначальной оценки сосредоточена на обструкции желчных путей и, в частности, атрезии желчных путей, поскольку результат и лечение зависят от времени. Дифференциал для неонатального холестаза должен основываться на истории болезни пациента, физическом осмотре и лабораторных исследованиях.Первоначальное обследование должно быть сосредоточено на состояниях, наиболее поддающихся лечению.

Первичное обследование

• Сепсис
• Уросепсис
• Галактоземия
• Tyrosinemaia
• Гипотиреоз
• Структурные заболевания

Другая этиология

Атрезия желчных путей является наиболее частым показанием для трансплантации печени у детей. Это прогрессирующее фибро-облитерирующее заболевание неясной этиологии, характеризующееся полной обструкцией внепеченочных желчных протоков, разрастанием внутрипеченочных желчных протоков при биопсии печени и выраженным внутрипеченочным фиброзом. Ранняя диагностика и хирургическое лечение с помощью гепатопортоэнтеростомии Касаи являются ключевыми, так как результат коррелирует с возрастом ребенка на момент операции. Однако начало желтухи может быть незаметным, так как младенцы с атрезией желчных путей обычно хорошо выглядят. Поскольку физиологическая желтуха часто возникает у новорожденных, может быть сложно выявить детей с атрезией желчных путей при первичном обращении, и существует потребность в эффективном скрининге с доступом к своевременным направлениям к специалистам.

Первичные скрининговые тесты — это определение цвета стула, общего и прямого билирубина в сыворотке крови.Ахолический или бледный стул можно увидеть при обструкции желчных путей, и программы скрининга на уровне сообщества с использованием цветных карт стула могут быть эффективными. Например, на Тайване, где наблюдается относительно высокая частота атрезии желчных путей, новые родители получают карты цветов стула. Эта программа привела к более ранней диагностике и диагностике Kasai с соответствующим улучшением 3-летней выживаемости без желтухи.

Поскольку конъюгированная билирубинемия часто является самым ранним индикатором холестаза, в исследованиях рассматривался потенциальный скрининг на уровни конъюгированного билирубина.Программа скрининга билирубина в Соединенном Королевстве сообщила, что ни у одного ребенка с нормальным уровнем билирубина не было заболевания печени, в то время как у 11 из 12 младенцев с повышенным уровнем конъюгированного билирубина при повторном исследовании в конечном итоге было диагностировано заболевание печени. Позднее ретроспективное исследование младенцев с атрезией желчевыводящих путей показало, что 34 из 61 ребенка с атрезией желчных путей имели повышенный уровень прямого или конъюгированного билирубина в течение первых 96 часов жизни. Текущие усилия сосредоточены на дальнейшем определении эффективности универсальных стратегий скрининга новорожденных на билирубин.

В целом холестаз новорожденных — это клиническое проявление разнообразного спектра заболеваний. Конъюгированная гипериблирубнемия никогда не бывает физиологической и требует немедленного обследования с направлением к детскому гастроэнтерологу.

Ссылки и рекомендуемая литература

Chen SM, Chang MH, Du JC и др .; Тайваньская исследовательская группа по цветовой карте детского стула. Скрининг атрезии желчных путей по карте цветов детского стула в Тайване. Педиатрия . 2006. 117 (4): 1147–1154.

Harpavat S, Finegold MJ, Karpen SJ. Пациенты с атрезией желчных путей имеют повышенный уровень прямого / конъюгированного билирубина вскоре после рождения. Педиатрия . 2011; 128 (6): e1428-33.

Lien TH, Chang MH, Wu JF и др .; Тайваньская исследовательская группа по цветовой карте детского стула. Влияние программы скрининга цветных карт детского стула на 5-летний исход атрезии желчных путей в Тайване. Гепатология . 2011; 53 (1): 202-208.

Ван К.С. Скрининг новорожденных на атрезию желчных путей. Педиатрия . 2015: 136 (6): e1663-1669

Мойер В., Фриз Д. К., Уитингтон П. Ф. и др. Североамериканское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания. Руководство по развитию холестатической желтухи у младенцев: рекомендации Североамериканского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания. Дж Педиатр Гастроэнтерол Нутр . 2004; 39 (2) 115-128.

Справочная информация

Детский центр трансплантологии при CHOP удовлетворяет все потребности детей и семей в трансплантации, от оценки до долгосрочного послеоперационного ухода.У нас есть программы по пересадке сердца, сердца / легких, легких, почек и печени, и мы выполняем более 100 трансплантаций каждый год. Чтобы направить пациента, свяжитесь с нами по телефону 877-ORGAN50 (674-2650).

Предоставлено : Генри С. Лин, доктор медицины

Билирубин | Детская больница CS Mott

Обзор теста

Тест на билирубин измеряет количество билирубина в образце крови. Билирубин — это коричневато-желтое вещество, содержащееся в желчи. Он образуется, когда печень расщепляет старые эритроциты.Затем билирубин выводится из организма с калом и придает стулу нормальный цвет.

Билирубин циркулирует в кровотоке в двух формах:

• Непрямой (или неконъюгированный) билирубин. Эта форма билирубина не растворяется в воде (не растворяется). Непрямой билирубин попадает с кровотоком в печень, где превращается в растворимую форму (прямой или конъюгированный).
• Прямой (или конъюгированный) билирубин. Прямой билирубин растворяется в воде (растворим) и производится печенью из непрямого билирубина.

Уровни общего билирубина и прямого билирубина измеряются непосредственно в крови, тогда как уровни непрямого билирубина выводятся из общего и прямого билирубина.

При высоком уровне билирубина кожа и белки глаз могут казаться желтыми (желтуха). Желтуха может быть вызвана заболеванием печени (гепатит), заболеваниями крови (гемолитическая анемия) или закупоркой труб (желчных протоков), которые позволяют желчи проходить из печени в тонкий кишечник.

Легкая желтуха у новорожденных обычно не вызывает проблем. Но слишком много билирубина (гипербилирубинемия) у новорожденного может вызвать повреждение мозга (ядерную желтуху) и другие серьезные проблемы. Таким образом, некоторым детям, у которых развивается желтуха, может потребоваться лечение для снижения уровня билирубина.

Зачем это нужно

Тест на билирубин используется для:

• Проверки функции печени и выявления признаков заболевания печени, таких как гепатит или цирроз, или действия лекарств, которые могут повредить печень.
• Узнайте, не блокирует ли что-то желчные протоки. Это может произойти при наличии камней в желчном пузыре, опухолях поджелудочной железы или других состояниях.
• Позволяет диагностировать состояния, вызывающие повышенное разрушение эритроцитов, например гемолитическую анемию или гемолитическую болезнь новорожденных.
• Помогите принять решение о необходимости лечения новорожденных с желтухой новорожденных. Этим младенцам может потребоваться лечение специальными лампами, которое называется фототерапией. В редких случаях может потребоваться переливание крови.

Как подготовить

Взрослым не следует есть и пить за 4 часа до теста на билирубин.

Детям перед тестом на билирубин не требуется специальной подготовки.

Сообщите своему врачу, если вы:

• Принимаете какие-либо лекарства.
• Есть аллергия на какие-либо лекарства.
• Беременны или могут быть беременны.

Поговорите со своим врачом о любых проблемах, которые у вас есть относительно необходимости теста, связанных с ним рисков, того, как это будет проводиться или что будут означать результаты.Чтобы помочь вам понять важность этого теста, заполните информационную форму медицинского теста.

Как это делается

Образец крови из пяточной палочки

Для анализа крови из пяточной палочки несколько капель крови берутся с пятки вашего ребенка. Кожу пятки сначала протирают спиртом, а затем прокалывают маленьким стерильным ланцетом. Несколько капель крови собирают в небольшую пробирку. Когда будет собрано достаточно крови, на место прокола накладывают марлевый тампон или ватный тампон.В месте прокола на короткое время поддерживают давление, а затем обычно накладывают небольшую повязку.

Вместо стандартной пяточной палочки в некоторых больницах для проверки уровня билирубина у новорожденных может использоваться устройство, называемое чрескожным билирубином. Это небольшое портативное устройство измеряет уровень билирубина, когда его осторожно прикладывают к коже. С помощью этого устройства может не потребоваться прокол кожи ребенка. Это скрининговый тест, и если у вашего ребенка уровень билирубина высокий, потребуется образец крови.

Образец крови из вены

Медицинский работник, взявший образец вашей крови:

• Обернет эластичную ленту вокруг вашего плеча, чтобы остановить кровоток. Это увеличивает размер вены под повязкой, что упрощает введение иглы в вену.
• Очистите место для иглы спиртом.
• Введите иглу в вену. Может потребоваться более одной иглы.
• Присоедините к игле трубку, чтобы наполнить ее кровью.
• Снимите повязку с руки, когда наберется достаточно крови.
• Поместите марлевую салфетку или ватный диск на место иглы, когда игла будет удалена.
• Надавите на участок и наложите повязку.

Как это себя чувствует

Образец крови от пяточной палочки

Кратковременная боль, как укус или щипок, обычно ощущается, когда ланцет прокалывает кожу. Ваш ребенок может чувствовать небольшой дискомфорт при проколе кожи.

Образец крови из вены

Образец крови берется из вены на руке.Плечо обернуто резинкой. Может ощущаться стеснение. Вы можете вообще ничего не чувствовать от иглы или можете почувствовать быстрое покалывание или защемление.

Риски

Пятка

Очень малая вероятность возникновения проблемы из-за пятки. На этом месте может образоваться небольшой синяк.

Анализ крови

Очень мала вероятность возникновения проблем из-за взятия пробы крови из вены.

• На этом участке может образоваться небольшой синяк.Вы можете снизить вероятность образования синяков, если надавите на участок кожи в течение нескольких минут.
• В редких случаях после взятия пробы крови вена может опухнуть. Эта проблема называется флебитом. Для лечения этого состояния можно использовать теплый компресс несколько раз в день.

Результаты

Тест на билирубин измеряет количество билирубина в образце крови. Результаты обычно доступны через 1-2 часа.

Нормальные значения у взрослых

Нормальные значения, перечисленные здесь, называемые контрольным диапазоном, являются лишь ориентировочными.Эти диапазоны варьируются от лаборатории к лаборатории, и ваша лаборатория может иметь другой диапазон от нормального. Отчет вашей лаборатории должен содержать диапазон, который использует ваша лаборатория. Кроме того, ваш врач оценит ваши результаты на основе вашего здоровья и других факторов. Это означает, что значение, выходящее за пределы нормальных значений, перечисленных здесь, может быть нормальным для вас или вашей лаборатории.

0–1,4 мг / дл или 1,7–20,5 мкмоль / л

Непрямой билирубин 0,2–1,2 мг / дл или 3,4–20,5 мкмоль / л

Высокие значения

• Высокий уровень билирубина в крови может быть вызван:
  • Некоторые инфекции, например инфицированный желчный пузырь или холецистит.
  • Некоторые наследственные заболевания, такие как синдром Жильбера, состояние, которое влияет на то, как печень обрабатывает билирубин. Хотя желтуха может возникнуть у некоторых людей с синдромом Жильбера, это состояние не опасно.
  • Заболевания, вызывающие повреждение печени, например гепатит, цирроз или мононуклеоз.
  • Заболевания, вызывающие закупорку желчных протоков, например камни в желчном пузыре или рак поджелудочной железы.
  • Быстрое разрушение эритроцитов в крови, например, в результате серповидно-клеточной анемии или аллергической реакции на кровь, полученную во время переливания (так называемая реакция на переливание).
  • Лекарства, повышающие уровень билирубина.Сюда входят многие антибиотики, некоторые типы противозачаточных таблеток, диазепам (валиум), флуразепам, индометацин (индоцин) и фенитоин (дилантин).

Низкие значения

Низкий уровень билирубина в крови может быть вызван:

• Лекарствами, которые могут снижать уровень билирубина. Сюда входят витамин С, фенобарбитал и теофиллин.

Нормальные значения для новорожденных

Нормальные значения для новорожденных зависят от возраста ребенка в часах и от того, был ли ребенок недоношенным или доношенным. Нормальные значения могут отличаться от лаборатории к лаборатории.

Что влияет на тест

Причины, по которым вы не сможете пройти тест или почему результаты могут быть бесполезными (кроме новорожденных), включают:

• Кофеин, который может снизить уровень билирубина.
• Отсутствие еды в течение длительного периода (голодание), что обычно повышает уровень непрямого билирубина.

Что думать о

• Билирубин можно измерить в околоплодных водах, если ваш врач считает, что у вашего будущего ребенка может быть состояние, которое разрушает эритроциты (эритробластоз плода).Для получения дополнительной информации см. Тему Амниоцентез.
• В некоторых случаях билирубин также может быть измерен в моче. Обычно моча не содержит билирубина. Если билирубин обнаружен в моче, может потребоваться дополнительное тестирование для определения причины. Высокое количество билирубина в моче может указывать на то, что билирубин не выводится из организма печенью.
• Используя чрескожный тест на билирубин, врачи могут проверить всех новорожденных на желтуху. Они осторожно прикладывают устройство к коже, чтобы проверить уровень билирубина, прежде чем ребенок уйдет домой из больницы.Дополнительную информацию см. В разделе Желтуха у новорожденных.

Список литературы

Цитаты

1. Чернецкий CC, Бергер BJ (2013). Лабораторные исследования и диагностические процедуры , 6-е изд. Сент-Луис: Сондерс.

Консультации по другим работам

• Pagana KD, Pagana TJ (2010). Руководство Мосби по диагностическим и лабораторным исследованиям, 4-е изд.Сент-Луис: Мосби.

Кредиты

Текущий по состоянию на:
8 декабря 2019 г.,

Автор: Healthwise Staff
Медицинский обзор:
Э. Грегори Томпсон, врач-терапевт
Адам Хусни, доктор медицины, семейная медицина
Мартин Дж. Габика, доктор медицины, семейная медицина
В. Томас Лондон, доктор медицины, гепатология

По состоянию на: 8 декабря 2019 г.

Автор:
Здоровый персонал

Медицинское обозрение: E.Грегори Томпсон, врач внутренних болезней и Адам Хусни, доктор медицины, семейная медицина и Мартин Дж. Габика, доктор медицины, семейная медицина, и У. Томас Лондон, доктор медицины, гепатология

ассоциация раннего прямого уровня билирубина и атрезии желчных путей у новорожденных | Врожденные пороки | Открытие сети JAMA

Атрезия желчных путей (БА) — это фибросклерозирующая холангиопатия, приводящая к обструкции билиарного дерева. Диагностика и раннее выполнение портоэнтеростомии печени Касаи улучшает результаты. ¹ Текущие рекомендации рекомендуют измерение уровней прямого билирубина (DB) или конъюгированного билирубина у новорожденных, у которых желтуха еще сохраняется в возрасте 2–3 недель. ^{2 , 3} Однако недавние исследования документально подтвердили повышение уровня DB или конъюгированного билирубина в течение первых дней после рождения у новорожденных с БА, ^{4 , 5} , что позволяет предположить, что БА является холангиопатией развития, связанной с генетическим , пренатальное событие или событие развития. Чтобы проверить эту гипотезу, в этой серии случаев оценивали уровни DB в первые дни после рождения у новорожденных, которым впоследствии был поставлен диагноз БА.

Мы провели ретроспективный обзор всех пациентов с диагнозом БА из 2 больниц системы здравоохранения Бомонта в Ройал-Оук, штат Мичиган, и Трой, штат Мичиган, с января 1992 года по июль 2018 года. Мы включили только пациентов, у которых уровни DB были измерены в Beaumont. в течение первой недели жизни, чьи результаты биопсии печени соответствовали результатам БА, и кому была выполнена печеночная портоэнтеростомия Касаи. Это исследование было одобрено без согласия наблюдательного совета учреждения Beaumont Health System, поскольку в исследовании участвовали данные, которые были собраны исключительно для целей, не связанных с исследованиями.Это исследование следовало руководству по отчетности для серии случаев.

Мы использовали программное обеспечение электронных таблиц Excel 2011 (Microsoft Corp), чтобы систематизировать наши данные и вычислить процентили. Данные были проанализированы с августа по сентябрь 2018 г.

Средний (диапазон) уровень общего сывороточного билирубина (TSB) в популяции составлял 11,9 (4,2-17,6) мг / дл (пересчитать в микромоль на литр, умножить на 17,104), а средний (диапазон) уровень DB составил 1,7 ( 0.8-4,9) мг / дл. Из измерений DB у 10652 новорожденных мы установили 1,0, 1,1 и 1,3 мг / дл как наши 95-й, 97,5-й и 99-й процентили, соответственно (данные не показаны). Мы идентифицировали 8 новорожденных с БА (6 женщин; 2 мужчины; гестационный возраст 34-41 неделя), все из которых имели уровень DB выше 1,3 мг / дл (то есть 99-й процентиль) в течение первой недели (рисунок). У 1 новорожденного уровень DB составил 0,8 мг / дл (85-й процентиль) в возрасте 8 часов и 1,0 мг / дл в 30 часов. Повторные измерения уровней DB проводились через 10–104 часов у 7 новорожденных и через 1 месяц у 1 новорожденного.Уровни повышены у 7 из 8 новорожденных (86%). Только у 2 из 8 новорожденных (25%) начальное соотношение DB / TSB превышало 0,2.

У нашего исследования были ограничения, в том числе ретроспективный дизайн и небольшой размер выборки. Мы также могли пропустить некоторые случаи БА и исключить другие, потому что в первую неделю не проводилось измерения БА. Тем не менее, наши результаты подтвердили опубликованные данные, подтверждающие, что у новорожденных с БА прямая гипербилирубинемия проявляется в течение первой недели жизни (и, в некоторых случаях, уже в первые сутки) и что уровни ДБ со временем увеличиваются. Harpavat et al. ⁵ обнаружили, что все 35 пациентов с БА в их исследовании имели повышенный уровень конъюгированного билирубина или DB в течение 60 часов после рождения. Хотя ранее это считалось актуальным, соотношение DB / TSB более 20% больше не рекомендуется в качестве диагностического теста, предполагающего наличие холестатической желтухи. ² Рекомендации Североамериканского и Европейского обществ педиатрической гастроэнтерологии рекомендовали, чтобы «повышенный уровень прямого билирубина в сыворотке (уровни прямого билирубина> 1 мг / дл или 17 мкмоль на литр) требовали своевременного рассмотрения для оценки и направления к детскому гастроэнтерологу или гепатологу. .” ² У большинства наших пациентов начальное соотношение DB / TSB было менее 0,2, что ставит под сомнение клиническую значимость отношения 0,2 или выше в качестве метода скрининга холестаза новорожденных.

Это исследование подтвердило опубликованные данные, подтверждающие, что у новорожденных с БА холестаз проявляется в течение первой недели и уже в первый день жизни, что холангиопатия при БА начинается внутриутробно или в раннем перинатальном периоде и что уровни БА у новорожденных с БА увеличиваются со временем. Как также отмечали другие, ⁵ , мы обнаружили, что у новорожденных с БА уровни DB первоначально составляют менее 20% от TSB, а если уровень DB у новорожденного выше 1,0 мг / дл, DB-to-TSB соотношение менее 20% не исключает возможности холестаза. Эти новорожденные должны пройти 1 или несколько дополнительных тестов уровня DB. Если уровень DB не снижается ниже 1,0 мг / дл, новорожденного следует обследовать на предмет выявления любой из возможных причин неонатального холестаза, включая БА. Для подтверждения клинической значимости и экономической эффективности скрининга БД у новорожденных требуются большие проспективные исследования.

Принято к публикации: 26 августа 2019 г.

Опубликовано: 16 октября 2019 г. doi: 10.1001 / jamanetworkopen.2019.13321

Открытый доступ: Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями CC -По лицензии. © 2019 Ноорулла Ф и др. Открытая сеть JAMA .

Автор, ответственный за переписку: М. Джеффри Майзелс, MB, BCh, доктор наук, Департамент педиатрии, Beaumont Children’s, 3535 W 13 Mile Rd, Royal Oak, MI 48073 (jmaisels @ beaumont.эду).

Вклад авторов: Доктора Ноорулла и Майзелс имели полный доступ ко всем данным в исследовании и несли ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн: Ноорулла, Майзельс.

Сбор, анализ или интерпретация данных: Все авторы.

Составление рукописи: Ноорулла, Майзельс.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Все авторы.

Статистический анализ: Dedon.

Административная, техническая или материальная поддержка: Ноорулла, Майзельс.

Надзор: Майзель.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Д-р Майзелс сообщил о получении нефинансовой поддержки от Draeger Medical Inc, дистрибьютора чрескожных датчиков желтухи, и в качестве неоплачиваемого консультанта во время проведения исследования; получение личных гонораров от Infacare Pharmaceuticals за разработку лекарства, предотвращающего выработку билирубина; и получение личных гонораров в качестве судебно-медицинского консультанта помимо представленной работы. О других раскрытиях информации не сообщалось.

Встреча Презентация: На заседании педиатрических академических обществ был представлен тезисы этой работы и представлен плакат; 27 апреля 2019 г .; Балтимор, штат Мэриленд.

Дополнительные материалы: Сол Дж. Карпен, доктор медицины, доктор философии (Отделение детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания, Медицинский факультет Университета Эмори) рассмотрел рукопись и дал рекомендации. Ему не платили за свое время.

2.Фаваз
Р., Бауманн
Ю, Эконг
U,
и другие. Руководство по оценке холестатической желтухи у младенцев: совместные рекомендации Североамериканского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания и Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр . 2017; 64 (1): 154-168. DOI: 10.1097 / MPG.0000000000001334PubMedGoogle ScholarCrossref 3. Maisels
MJ, Baltz
RD, Бутани
V,
и другие; Подкомитет Американской академии педиатрии по гипербилирубинемии.Лечение гипербилирубинемии у новорожденного на сроке 35 и более недель. Педиатрия . 2004; 114 (1): 297-316. DOI: 10.1542 / peds.114.1.297PubMedGoogle ScholarCrossref

Высокий и низкий уровни, прямой и косвенный

Тест на билирубин измеряет количество билирубина в крови. Его используют, чтобы найти причину таких заболеваний, как желтуха, анемия и заболевания печени.

Билирубин — это оранжево-желтый пигмент, который обычно возникает при разрушении части красных кровяных телец.Печень забирает билирубин из крови и меняет его химический состав, поэтому большая часть его проходит через фекалии в виде желчи.

Если у вас уровень билирубина выше нормы, это признак того, что либо ваши эритроциты разрушаются с необычной скоростью, либо ваша печень неправильно расщепляет отходы и не выводит билирубин из крови.

Другой вариант заключается в том, что где-то на пути выхода билирубина из печени в стул есть проблема.

Почему вам нужно пройти этот тест?

У детей и взрослых врачи используют его для диагностики и мониторинга заболеваний печени и желчных протоков. К ним относятся цирроз, гепатит и камни в желчном пузыре.

Это также поможет определить, есть ли у вас серповидноклеточная анемия или другие состояния, вызывающие гемолитическую анемию. Это заболевание, при котором красные кровяные тельца разрушаются быстрее, чем создаются.

Продолжение

Высокий уровень билирубина может вызвать пожелтение кожи и глаз, что врачи называют желтухой.

Высокий уровень билирубина часто встречается у новорожденных. Врачи используют возраст новорожденного, а также тип и уровни билирубина, чтобы определить необходимость лечения.

Что происходит во время теста?

Медсестра или лаборант наберет кровь через маленькую иглу, вставленную в вену на руке. Кровь собирается в пробирку.

У новорожденных кровь обычно берут с помощью иглы, чтобы сломать кожу пятки.

Ваш врач отправит кровь на анализ в лабораторию.

Перед обследованием расскажите врачу о том, насколько вы были активны, какую пищу и лекарства принимали. Некоторые лекарства могут изменить ваши результаты.

После теста вы сразу же сможете продолжить свои обычные дела.

Кому это нужно? Кому не следует?

Ваш врач может назначить тест на билирубин, если у вас:

• Появились признаки желтухи
• У вас анемия или низкий уровень эритроцитов
• Может быть токсическая реакция на лекарства
• В анамнезе много алкоголя
• Есть подвергались воздействию вирусов гепатита
• Были ли у вас циррозы

Вы также можете пройти анализ на билирубин, если у вас есть такие симптомы, как:

Что означают результаты?

Тест на билирубин измеряет общий билирубин.Он также может давать уровни двух разных типов билирубина: неконъюгированного и конъюгированного.

Неконъюгированный («непрямой») билирубин . Это билирубин, образующийся при распаде красных кровяных телец. Он перемещается с кровью в печень.

Конъюгированный («прямой») билирубин. Это билирубин, когда он достигает печени и претерпевает химические изменения. Он перемещается в кишечник, прежде чем будет удален с калом.

Для взрослых старше 18 нормальный общий билирубин может составлять до 1.2 миллиграмма на децилитр (мг / дл) крови. Для лиц младше 18 нормальный уровень составляет 1 мг / дл. Нормальные результаты для конъюгированного (прямого) билирубина должны быть менее 0,3 мг / дл.

У мужчин, как правило, уровень билирубина немного выше, чем у женщин. Афроамериканцы, как правило, имеют более низкий уровень билирубина, чем люди других рас.

Высокий общий билирубин может быть вызван:

• Анемией
• Циррозом
• Реакцией на переливание крови
• Синдром Гилберта — распространенное наследственное состояние, при котором наблюдается дефицит фермента, который помогает разрушать билирубин.
• Вирусный гепатит
• Реакция на лекарства
• Алкогольная болезнь печени
• Камни в желчном пузыре

Продолжение

Очень тяжелые упражнения, такие как марафонский бег, могут повысить уровень билирубина.

Кофеин, пенициллин, барбитураты и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), называемые салицилатами, снижают уровень билирубина.

Уровень билирубина ниже нормы не является проблемой.

У новорожденных высокий уровень билирубина, который не выравнивается за несколько дней до 2 недель, может быть признаком:

• Несовместимость группы крови матери и ребенка
• Недостаток кислорода
• Наследственная инфекция
• A Заболевание, поражающее печень

Анализ крови на билирубин: процедура, подготовка и риски

Что такое анализ крови на билирубин?

Билирубин — это желтый пигмент, который присутствует в крови и кале каждого человека.Анализ крови на билирубин определяет уровень билирубина в организме.

Иногда печень не может перерабатывать билирубин в организме. Это может быть связано с избытком билирубина, непроходимостью или воспалением печени.

Когда в вашем теле слишком много билирубина, ваша кожа и белки глаз начинают желтеть. Это состояние называется желтухой.

Тест на билирубин поможет определить, есть ли у вас какое-либо из этих состояний.

Билирубин вырабатывается в организме при расщеплении белка гемоглобина в старых эритроцитах.Разрушение старых клеток — нормальный здоровый процесс.

После циркуляции в крови билирубин попадает в печень.

В печени билирубин перерабатывается, смешивается с желчью, а затем выводится в желчные протоки и сохраняется в желчном пузыре.

В конечном итоге желчь попадает в тонкий кишечник, чтобы помочь переваривать жиры. В конечном итоге он выводится с вашим стулом.

Билирубин, прикрепленный печенью к глюкуроновой кислоте, полученной из глюкозы, называется прямым или конъюгированным билирубином. Билирубин, не связанный с глюкуроновой кислотой, называется непрямым или неконъюгированным билирубином. Весь билирубин в вашей крови вместе называется общим билирубином.

Комплексный анализ крови на билирубин позволит определить все три уровня билирубина в крови: прямой, непрямой и общий.

У взрослых и детей симптомы, связанные с высоким билирубином, могут включать желтуху, пожелтение кожи или глаз, усталость, зуд кожи, темную мочу и низкий аппетит.

Если билирубин не присоединяется к кислоте, полученной из глюкозы (конъюгированной) в печени, или не удаляется должным образом из крови, это может означать, что ваша печень повреждена.

Таким образом, анализ на билирубин в крови является хорошим способом тестирования на повреждение печени.

Легкая желтуха у новорожденных может быть вызвана нормальными изменениями метаболизма билирубина или может быть первым признаком заболевания.

Если уровень при рождении слишком высок, кровь младенца может быть проверена несколько раз в первые несколько дней его жизни для контроля функции печени. Желтуха у новорожденного может быть очень серьезной и опасной для жизни, если ее не лечить.

Другой причиной высокого уровня билирубина может быть то, что разрушается больше красных кровяных телец, чем обычно.Это называется гемолизом.

Иногда билирубин измеряют как часть «панели» тестов. Часто печень оценивается с помощью группы тестов, которые также включают:

Для выполнения этого теста требуется небольшое количество вашей крови. Образец крови получают посредством венепункции: игла вводится в вену через кожу на руке или кисти, и небольшое количество крови собирается в пробирку.

Для этого теста вам нужно будет не есть и не пить ничего, кроме воды в течение четырех часов до проведения теста.Вы можете выпить свое обычное количество воды перед тем, как отправиться в лабораторию или на место сбора.

Возможно, вам придется прекратить прием определенных лекарств до проведения теста, но только если ваш врач скажет вам об этом.

Примеры лекарств, которые могут влиять на уровень билирубина, включают антибиотики, такие как пенициллин G, седативные средства, такие как фенобарбитал, диуретики, такие как фуросемид (Lasix), и лекарства от астмы, такие как теофиллин.

Есть много других препаратов, которые могут влиять на уровень билирубина.Поговорите со своим врачом перед тестом, чтобы узнать, следует ли вам прекратить или продолжить прием лекарств.

После сбора крови вы можете на короткое время почувствовать умеренную боль или легкое ощущение щипания. После извлечения иглы вы можете почувствовать пульсацию.

Вам будет предложено надавить на то место, где игла вошла в кожу. Повязка будет наложена на сайт. Держите эту повязку не менее 10-20 минут.

Вам следует избегать использования этой руки для подъема тяжестей до конца дня.

Есть некоторые очень редкие риски взятия пробы крови:

• головокружение или обморок
• гематома, синяк, при котором кровь скапливается под кожей
• инфекция, обычно предотвращается путем очистки кожи перед введением иглы
• чрезмерное кровотечение или кровотечение в течение длительного периода после этого, что может указывать на более серьезное кровотечение, о чем следует сообщить вашему врачу.

У детей старшего возраста или взрослых нормальные значения прямого билирубина составляют от 0 до 0.4 миллиграмма на децилитр (мг / дл). Нормальные значения общего билирубина составляют 0,3–1,0 мг / дл.

Уровень непрямого билирубина в кровотоке — это общий билирубин за вычетом уровней прямого билирубина в кровотоке. Кроме того, нормальные контрольные диапазоны могут варьироваться от лаборатории к лаборатории.

У новорожденных повышенный билирубин является нормальным из-за родового стресса. Нормальный непрямой билирубин будет ниже 5,2 мг / дл в течение первых 24 часов после рождения. Но у многих новорожденных бывает желтуха, а уровень билирубина поднимается выше 5 мг / дл в течение первых нескольких дней после рождения.

Ваш врач может захотеть провести дополнительные анализы крови или УЗИ, если в вашей крови обнаружен высокий уровень билирубина. У взрослого повышенный билирубин может быть связан с проблемами с печенью, желчными протоками или желчным пузырем. Примеры включают:

Высокий билирубин также может быть вызван проблемами с кровью, а не с печенью. Слишком быстрое разрушение клеток крови может быть вызвано:

• Гемолитическая анемия: это происходит, когда слишком много клеток крови разрушается в результате аутоиммунного заболевания, генетического дефекта, токсичности лекарств или инфекции, и печень не может усвоить это количество непрямого билирубина в организме.
• Реакция на переливание: это происходит, когда ваша иммунная система атакует кровь, которая была передана вам при переливании.

У младенцев повышенный (обычно непрямой) билирубин и желтуха могут быть очень опасными и могут быть вызваны несколькими факторами. Существует три распространенных типа:

• физиологическая желтуха: через два-четыре дня после рождения, вызванная кратковременной задержкой функционирования печени и обычно несерьезная
• желтуха грудного вскармливания: в течение первой недели жизни, вызванная ребенок плохо сосет или у матери низкое количество молока
• Желтуха грудного молока: после двух-трех недель жизни, вызванная переработкой некоторых веществ в грудном молоке

Все это легко поддается лечению и обычно безвредно, если обрабатывали. Некоторые более серьезные состояния, которые вызывают высокий билирубин и желтуху у младенца, включают:

• аномальных форм клеток крови, таких как серповидно-клеточная анемия

Несоответствие

• группы крови младенца и матери, приводящее к серьезному разрушению эритроцитов ребенка, называется эритробластоз плода
• отсутствие некоторых важных белков из-за генетических дефектов
• синяк из-за трудных родов
• высокий уровень эритроцитов из-за малого размера, недоношенность
• инфекции

Если ваши анализы крови показывают аномально высокие уровни билирубина, ваш врач может назначить дополнительные анализы для определения основной причины.

После того, как ваш врач определит причину высокого уровня билирубина, вам может потребоваться сдать дополнительные анализы крови на билирубин, чтобы контролировать эффективность вашего лечения.

Если ваш врач считает, что ваша печень или желчный пузырь не функционируют должным образом, он может назначить визуализацию, чтобы убедиться в отсутствии структурных аномалий.

Конъюгированная гипербилирубинемия (холестаз) — Советчик по терапии рака

Важно определить причины холестаза, которые требуют хирургического вмешательства.Хирургические вмешательства, соответствующие различным причинам холестаза, показаны в
Таблице II.

Таблица II

Время гепатопортоэнтеростомии у пациентов с атрезией желчных протоков имеет решающее значение.Наибольшая вероятность восстановления оттока желчи возникает, если гепатопортоэнтеростомия выполняется до 60 дней жизни (показатель успеха 80%). Только 20% младенцев восстанавливают отток желчи, если гепатопортоэнтеростомия выполняется после 90 дней жизни.

Для всех младенцев с холестазом нутритивная поддержка является краеугольным камнем терапии. Уменьшение оттока желчи приводит к снижению доставки желчных кислот в тонкий кишечник, что приводит к уменьшению образования смешанных мицелл, которые играют центральную роль в абсорбции жиров и жирорастворимых витаминов.У пациентов с холестазом также наблюдается нарушение метаболизма белков и углеводов. Пациенты с холестазом также могут иметь повышенные метаболические потребности в результате воспаления и инфекции. Наконец, в результате органегалии и / или асцита у пораженных пациентов может быть рефлюкс, раннее насыщение и рвота, что приводит к анорексии и снижению потребления калорий.

Младенцы с холестазом должны получать смеси, содержащие триглицериды со средней длиной цепи (такие как Pregestimil и Alimentum), в которых 50-60% жировых калорий составляют триглицериды со средней длиной цепи. В отличие от триглицеридов с длинной цепью, для абсорбции которых требуются желчные кислоты, триглицериды со средней длиной цепи всасываются непосредственно из кишечника. Кроме того, младенцы с холестазом часто имеют повышенные потребности в калориях, и им может потребоваться до 125% рекомендуемой нормы питания плюс дополнительные калории для наверстывающего роста. Если они не могут потреблять необходимые калории перорально, следует начать кормление через назогастральный капельный режим.

Абсорбция жирорастворимых витаминов (A, D, E и K) в кишечнике также нарушена, и во избежание дефицита необходимо контролировать их уровень.Некоторым младенцам достаточно комбинированного препарата, такого как AquaADEK. Однако при более серьезном дефиците необходимо добавлять отдельные витамины. Дефицит витамина А, который может привести к ухудшению зрения, возникает, когда соотношение ретинол-связывающий белок ретинол меньше 0,8 и требует приема добавок перорально или внутримышечно.

Дефицит витамина D может привести к рахиту и остеомаляции и возникает, когда уровень витамина D в сыворотке 25, OH составляет менее 14 нг / мл. В случае его дефицита следует назначить пероральный прием витамина D. Дефицит витамина E может привести к неврологическим изменениям и гемолизу и возникает, когда соотношение витамина E к общему уровню липидов сыворотки падает до менее 0,6–0,8 мг / дл, и его следует лечить пероральным альфа-токоферолом. Дефицит витамина К может привести к коагулопатии и проявляется, когда ПВ становится продолжительным. В зависимости от тяжести дефицита витамин К можно вводить перорально или внутримышечно.

Урсодиол можно использовать для стимуляции оттока желчи у детей с холестазом.Невсасывающиеся ионообменные смолы (холестирамин и колестипол) могут использоваться у пациентов с ПСВХ для лечения диареи. Пациенты с синдромом Алажиля и ПСВХ могут испытывать инвалидизирующий зуд. Некоторое облегчение можно получить с помощью рифампицина; однако пациентам с тяжелым зудом может потребоваться хирургическое удаление желчных путей для перенаправления потока солей желчных кислот из рециркуляции в энтерогепат. У пациентов с синдромом Алажиля часто проявляются гиперлипидемия и ксантомы, которые не реагируют на диеты с низким содержанием холестерина и насыщенных жиров.

Для пациентов с холестазом, у которых развивается терминальная стадия заболевания печени, трансплантация печени также может быть вариантом лечения.

Какие побочные эффекты связаны с каждым вариантом лечения?

Некоторые младенцы находят смеси, содержащие триглицериды со средней длиной цепи, менее вкусными, чем грудное молоко или стандартные смеси. Урсодезоксихолевая кислота может вызвать диарею или запор. Агенты, связывающие желчные кислоты, такие как холестирамин и колестипол, могут вызывать запор, диарею, гиперхлоремический ацидоз и связывание других лекарств.Избыток витамина А может привести к гепатотоксичности, псевдоопухоле мозга, поражениям костей и гиперкальциемии. Избыток витамина D может привести к гиперкальциемии и образованию камней в почках. Избыток витамина Е может вызвать головную боль, слабость, диарею, нечеткое зрение и повышение уровня креатининкиназы.

Каковы возможные исходы холестаза?

Идиопатический неонатальный гепатит, одна из частых причин конъюгированной гипербилирубинемии, представляет собой гистологический диагноз, при котором пациенты имеют обширную гигантскую клеточную трансформацию гепатоцитов.Конъюгированная гипербилирубинемия разрешается примерно у 90% пораженных младенцев к 1 году жизни. Стойкая конъюгированная гипербилирубинемия у этих младенцев может отражать еще не выявленные клеточные дефекты метаболизма или путей транспорта субстрата.

Исход младенцев с атрезией желчных путей определяется несколькими факторами, все из которых связаны с восстановлением оттока желчи. Возраст на момент гепатопортоэнтеростомии, вероятно, является самым важным фактором, с 80% успехом в восстановлении оттока желчи, если операция проводится на сроке менее 60 дней жизни.Напротив, только 20% успеха достигается, если операция проводится на сроке более 90 дней жизни.

Размер желчных протоков, присутствующих в воротах печени, степень цирроза печени во время операции, а также опыт и технические знания хирурга, выполняющего операцию, также влияют на результат. Если желтуха успешно проходит после гепатопортоэнтеростомии, 10-летняя выживаемость без трансплантации колеблется в пределах 75–90%; и наоборот, если желтуха сохраняется после процедуры Касаи, 3-летняя выживаемость без трансплантации составляет 20%.В конце концов, у подавляющего большинства пациентов с атрезией желчевыводящих путей заболевание прогрессирует, и по крайней мере 80% пациентов требуют трансплантации печени к 20 годам.

Исход синдрома Алажиля во многом зависит от конкретных клинических проявлений человека. От 20% до 50% пациентов с заболеванием печени в младенчестве потребуется трансплантация печени к 20 годам. Пациенты с внутрисердечным заболеванием имеют гораздо более высокие показатели смертности, чем пациенты без внутрисердечных поражений (выживаемость 40% через 6 лет по сравнению с 95% выживаемостью через 6 лет).Дети с синдромом Алажиля также подвержены риску гепатоцеллюлярной карциномы, и их уровни альфа-фетопротеина должны проверяться ежегодно. Общая 20-летняя выживаемость пациентов с синдромом Алажиля составляет 75%. Показатели выживаемости ниже (60%) у пациентов, перенесших трансплантацию печени.

При дефиците альфа-1-антитрипсина у 8–10% пациентов проявляется клинически значимое заболевание печени в течение первых 40 лет жизни. У небольшого процента этих пациентов в младенчестве развивается терминальная стадия заболевания печени.Хотя обычно не проявляется до зрелого возраста, 60-65% пациентов будут иметь клинически значимое заболевание легких. Курение сигарет ускоряет повреждение легких и значительно увеличивает смертность от дефицита альфа-1-антитрипсина.

Что вызывает это заболевание и как часто оно встречается?

Неонатальный холестаз поражает примерно 1/2500 живорожденных ежегодно. Тремя наиболее частыми причинами неонатального холестаза являются атрезия желчных путей, идиопатический неонатальный гепатит и дефицит альфа-1-антитрипсина.

Атрезия желчных путей встречается у 1/8–12 000 живорождений с небольшим преобладанием женского пола. Более высокая заболеваемость была описана у небелых.

Синдром Алажиля, аутосомно-доминантное заболевание, встречается примерно у 1/70 000 живорождений. Эта частота может быть занижена, так как у некоторых больных нет неонатального холестаза.

Дефицит альфа-1-антитрипсина, аутосомно-доминантное заболевание, затрагивает примерно 1/2000 живорождений, при этом несколько более высокие показатели встречаются у лиц североевропейского происхождения.

Как эти патогены / гены / воздействия вызывают болезнь?

Некоторые холестатические расстройства имеют генетические ассоциации, и доступны клинические генетические исследования.

Альфа-1-антитрипсин представляет собой ингибитор сериновой протеазы, нацеленный на эластазу, катепсин G и протеиназу 3. Пациенты с нормальным фенотипом (PiMM) имеют нормальные сывороточные уровни альфа-1-антитрипсина. Однако простая нуклеотидная замена (Lys на Glu) приводит к аномально свернутому белку, который не может секретироваться из печени.Пациенты с фенотипами PiZZ и PiSZ имеют очень низкий уровень альфа-1-антитрипсина, и у 10-15% этих пациентов будет заболевание печени.

Пациенты с фенотипом PiMZ имеют промежуточные уровни альфа-1-антитрипсина без поражения печени. Однако они предрасположены к более тяжелым заболеваниям печени в сочетании с другими состояниями, такими как вирусный гепатит или кистозный фиброз. Существует более 100 аллельных вариантов, не все из которых связаны с клиническим заболеванием.

Мутации в гене JAG1, который кодирует сигнальный путь Notch, выявляются более чем у 90% пациентов с синдромом Алажилля, половина из которых являются мутациями de novo.JAG1 имеет решающее значение в развитии печени, желчных протоков, сердечно-сосудистой системы и почек. Огромная клиническая изменчивость существует среди людей с одной и той же мутацией
JAG1, без выявленной корреляции генотип-фенотип.

Заболевания, вызванные ПСВХ, являются аутосомно-рецессивными и вызываются мутациями, влияющими на каналикулярные переносчики желчных кислот. ПСВС типа 1 вызывается мутациями в FIC1; ПСВС типа 2 вызывается мутациями в BSEP; а ПСВС типа 3 вызывается мутациями в MDR3.

Патогенез многих других причин холестаза, включая атрезию желчных путей, остается неизвестным.Предлагаемые теории, объясняющие патогенез атрезии желчных путей, включают вирусные инфекции, аутоиммунное разрушение желчных протоков и аномальное развитие желчных протоков.

Другие клинические проявления, которые могут помочь в диагностике и лечении

Атрезия желчных путей — это прогрессирующее фиброоблитерирующее заболевание внепеченочного и внутрипеченочного билиарного дерева, которое приводит к циррозу печени. Младенец с классическим заболеванием выглядит здоровым и чувствует себя хорошо в возрасте 4-6 недель, с легкой желтухой и ахолическим стулом.Эта обнадеживающая клиническая картина может отсрочить постановку диагноза атрезии желчных путей, если только клинические подозрения не высоки.

Менее распространенная форма атрезии желчных протоков у плода / эмбриона проявляется холестазом при рождении, с высокой частотой сопутствующих пороков развития, включая асплению или полисплению, преддуоденальную воротную вену, мальротацию, обратное сидение и сердечно-сосудистые дефекты. По мере прогрессирования болезни возникают более тяжелые проявления, включая асцит, синтетическую дисфункцию печени и задержку развития.

Синдром Аладжиля, или артериогепатическая дисплазия, является мультисистемным заболеванием. Традиционный диагноз ставится пациентам с недостаточностью желчных протоков плюс три из пяти клинических критериев, включая холестаз, сердечные аномалии (чаще всего периферический легочный стеноз), позвонки-бабочки, задний эмбриотоксон и характерные черты лица (треугольное лицо, широкий лоб, заостренный подбородок, удлиненный нос с выпуклым кончиком).

Спленомегалия может указывать на цирроз и портальную гипертензию, болезнь накопления или гемолиз.Глубокая коагулопатия, непропорциональная заранее заданному гепатоцеллюлярному повреждению, в первые дни жизни предполагает гемохроматоз новорожденного. Неврологические отклонения могут указывать на синдром Зеллвегера, митохондриальное заболевание, нарушение обмена веществ или тяжелую печеночную дисфункцию, ведущую к гипераммонемии и энцефалопатии. Катаракта и кальцификации головного мозга предполагают перинатальную инфекцию.

Какие осложнения вы можете ожидать от болезни или лечения болезни?

Отсутствие выведения билирубина и желчных кислот может привести к зуду.Снижение доставки солей желчных кислот в кишечник может привести к мальабсорбции жиров и жирорастворимых витаминов, что, в свою очередь, может привести к задержке роста и переломам костей. Гепатоцеллюлярное повреждение может привести к портальной гипертензии (с сопутствующей спленомегалией, тромбоцитопенией, асцитом и риском кровотечения из варикозно расширенных вен), циррозу и печеночной недостаточности. Кроме того, дети с холестатическими расстройствами со временем подвергаются повышенному риску гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Дети с ПСВС 2 типа подвергаются особому риску даже в первые 2 года жизни, и их следует проверять на ГЦК каждые 6 месяцев.

Дети с кистами холедоха подвержены повышенному риску холангиокарциномы. Восходящий холангит после гепатопортоэнтеростомии может развиться у пациентов с атрезией желчевыводящих путей, проявляющейся болью в правом верхнем квадранте живота, ухудшением желтухи, лихорадкой, ахолическим стулом, а также повышением уровня холестатических маркеров и уровней аминотрансфераз.

Пациенты с синдромом Алажиля часто имеют уровень холестерина выше 1000 мг / дл, при этом ксантомы обычно появляются после того, как уровень холестерина достигает 500 мг / дл.Они также могут испытывать сильный зуд, приводящий к инвалидности, который мешает повседневной деятельности, сну и общему качеству жизни. Внутричерепное кровотечение из-за цереброваскулярного заболевания, такого как аневризма внутренней сонной артерии или болезнь моямоя, является важной причиной заболеваемости и смертности у пациентов с синдромом Аладжиля.

Доступны ли дополнительные лабораторные исследования; даже те, которые не широко доступны?

Серологические тесты на специфические инфекции (поверхностный антиген гепатита B, TORCH (токсоплазмоз, другие возбудители, краснуха, цитомегаловирус, простой герпес), вирус Эпштейна-Барра, цитомегаловирус, парвовирус B19, вирус герпеса человека 6, грипп, вирус иммунодефицита человека, сифилис). используется в соответствующих клинических условиях.Аминокислоты в сыворотке и моче, органические кислоты в моче и уровни аммиака в сыворотке используются для оценки метаболических заболеваний.

Как можно предотвратить это заболевание?

Любой младенец с желтухой в возрасте 2 недель должен быть обследован на холестаз с измерением общего и прямого билирубина в сыворотке крови. Младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, за которыми можно надежно наблюдать и у которых нет темной мочи, светлого стула или нарушения нормального развития, могут вернуться в возрасте 3 недель, и, если желтуха сохраняется, в это время можно фракционировать билирубин.

Какие доказательства?

Давенпорт, М., Стрингер, Мэриленд, Тиззард, С.А. «Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование кортикостероидов после портоэнтеростомии Касаи по поводу атрезии желчных путей». Гепатология. т. 46. ​​2007. С. 1821-7. (Это рандомизированное плацебо-контролируемое испытание пероральных кортикостероидов после процедуры Касаи при атрезии желчных путей у 73 младенцев показало более сильное снижение уровня билирубина через 1 месяц после процедуры у младенцев, получавших стероиды. Однако эта разница исчезла через 6 и 12 месяцев после процедуры Касаи. операция, без долгосрочной пользы в отношении перехода к трансплантации.)

Davit-Spraul, A, Fabre, M, Branchereau, S. «Анализ ATP8B1 и ABCB11 у 62 детей с нормальным прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом гамма-глутамилтрансферазой (PFIC): фенотипические различия между PFIC1 и PFIC2 и естественный анамнез». Гепатология. т. 51. 2010. С. 1645–55. (Это исследование с участием 62 детей с ПСВХ и нормальным уровнем GGT показало, что пациенты с ПСВХ 2 типа более подвержены неонатальному холестазу; более высокие уровни аминотрансферазы и альфа-фетопротеина и прогрессирование до ранней печеночной недостаточности и ГЦК по сравнению с пациентами с ПСВС 1 типа. также показали, что сочетание урсодезоксихолевой кислоты, отведения желчных протоков и трансплантации печени позволило выжить 87% пациентов при среднем возрасте 10 лет.5 лет, половина с родной печенью.)

ДеРуссо, П., Йе, В., Шеперд, Р. «Нарушение роста и исходы у младенцев с атрезией желчных путей: отчет Консорциума отчетов об атрезии желчных путей». Гепатология. т. 46. ​​2007. pp. 1632-8. (Это многоцентровое исследование детей с атрезией желчевыводящих путей продемонстрировало плохие результаты, определяемые как трансплантация печени или смерть к 24-месячному возрасту, у 46 детей с плохим ростом после операции Касаи (оценка скорости роста и веса по z) по сравнению с 54 детьми, которые этого не сделали. имеют плохой рост после процедуры Касаи.)

Emond, JC, Уайтингтон, Пенсильвания. «Избирательное хирургическое лечение прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (болезнь Байлера)». J Pediatr Surg. т. 30. 1995. pp. 1635-41. (В этом исследовании описывается использование частичного наружного отвода желчевыводящих путей в качестве первичной терапии ПСВХ у восьми детей, у шести из которых клинические симптомы полностью исчезли, тогда как у двух пациентов с гистологическим мостовидным протезом / циррозом не было положительного эффекта и потребовалась трансплантация печени.)

McElhinney, DB, Krantz, ID, Bason, L.«Анализ сердечно-сосудистого фенотипа и корреляции генотип-фенотип у лиц с мутацией JAG1 и / или синдромом Алажиля». Обращение. т. 106. 2002. С. 267–74. (Это исследование показывает, что 94% (187) из 200 человек с мутацией JAG / синдромом Алажиля имели признаки сердечно-сосудистого поражения, 111 из которых имели стеноз / гипоплазию ветвей легочных артерий и 23 из которых страдали тетралогией Фалло.)

Мойер, В., Фриз, Дания, Уайтингтон, ЧП. «Руководство по оценке холестатической желтухи у младенцев: рекомендации Североамериканского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания». J Pediatr Gastroenterol Nutr. т. 39. 2004. С. 115–28. (Эта клинически важная статья содержит рекомендации по оценке холестатической желтухи, основанные на сочетании научной литературы и мнений экспертов в случаях, когда литература отсутствует.)

Сетчелл, К. Д., Сухи, Ф. Дж., Валлийский, МБ. «Дефицит дельта-4-3-оксостероид-5-бета-редуктазы описан у однояйцевых близнецов с неонатальным гепатитом. Новая врожденная ошибка синтеза желчных кислот ». J Clin Invest. т.82. 198. С. 2148-57. (В этом отчете описывается открытие того, что сейчас признано наиболее распространенной врожденной ошибкой синтеза желчной кислоты, проявляющейся как детский холестаз.)

Шнейдер, Б.Л., Браун, М.Б., Хабер, Б. «Многоцентровое исследование исходов атрезии желчных путей в США, 1997–2000 гг.». J Pediatr. т. 148. 2006. С. 467-74. (Это многоцентровое исследование 104 пациентов с атрезией желчевыводящих путей, перенесших операцию Касаи в среднем в возрасте 61 дня, показало, что выживаемость без трансплантации у пациентов с уровнем билирубина менее 2 мг / дл через 3 месяца после процедуры Касаи составила 84%. по сравнению с 16% у тех, у кого уровень билирубина оставался повышенным через 3 месяца.)

Сокол, Р.Дж., Мак, К. «Этиопатогенез атрезии желчных путей». Semin Liver Dis. т. 21. 2001. С. 517-24. (В этом обзоре обсуждаются потенциальные причины атрезии желчных путей, включая вирусные инфекции, такие как реовирус и ротавирус, иммуноопосредованное повреждение желчных протоков и аутоиммунное заболевание, с дополнительным потенциальным вкладом незрелой иммунной системы новорожденных и генетических факторов.)

Strautnieks, SS, Byrne, JA, Pawlikowska, L. «Тяжелая недостаточность экспортного насоса желчных солей: 82 различные мутации ABCB11 в 109 семьях». Гастроэнтерология. т. 134. 2008. С. 1203-14. (Это исследование выявило 82 новые мутации в 109 семьях с внутрипеченочным холестазом, свидетельствующим о ПСВХ типа 2.)

Свегер, Т., Эрикссон, С. «Печень у подростков с дефицитом альфа-1-антитрипсина». Гепатология. т. 22. 1995. С. 514-7. (В этом исследовании подробно описано долгосрочное наблюдение за 184 шведскими детьми с дефицитом альфа-1-антитрипсина, выявленным в результате скрининга. Ни у одного из этих пациентов не было клинически выраженного заболевания печени в возрасте 16-18 лет, хотя 12-15% имели аномальные результаты пробы печени.Из 22 пациентов с фенотипом PiZZ и клинически очевидным заболеванием печени в младенчестве 2 умерли в раннем детстве от цирроза и 2 умерли по не связанным причинам. Остальные дети здоровы.)

Продолжающиеся споры относительно этиологии, диагностики и лечения

Роль кортикостероидов у больных с билиарной атрезией является спорным. Постулируется, что стероиды стимулируют отток желчи независимо от солей желчных кислот, обеспечивают противовоспалительный эффект и иммуномодулирующий эффект при повреждении желчных протоков.Стероиды также могут подавлять иммунную систему, увеличивая вероятность холангита. В современной медицинской литературе можно найти исследования, которые как поддерживают, так и опровергают использование стероидов при атрезии желчных путей, оставляя большинство клиницистов в противоречии. Большое многоцентровое проспективное плацебо-контролируемое исследование стероидов при атрезии желчных путей, спонсируемое Национальными институтами здравоохранения, близится к завершению и может предоставить окончательные данные для разрешения этой продолжающейся дискуссии.

Copyright © 2017, 2013 ООО «Поддержка принятия решений в медицине».Все права защищены.

Ни один спонсор или рекламодатель не участвовал, не одобрял и не платил за контент, предоставляемый Decision Support in Medicine LLC. Лицензионный контент является собственностью DSM и защищен авторским правом.