Болезнь легких хобл что это такое: Хроническая обструктивная болезнь лёгких.

Хроническая обструктивная болезнь легких ( ХОБЛ )

Хроническая обструктивная болезнь легких ( ХОБЛ )- это хроническое воспалительное заболевание легких ,поражающее все отделы дыхательной системы человека . ХОБЛ приводит к быстрой инвалидизации вследствие развития хронической дыхательной недостаточности и легочного сердца. Это заболевание является четвертой по частоте причиной смертности в мире. 
Главными факторами риска ХОБЛ являются табакокурение, длительное воздействие профессиональных раздражителей, атмосферное и домашнее загрязнение воздуха, генетическая предрасположенность. 
Основными симптомами ХОБЛ являются хронический кашель с выделением мокроты, нарастающая одышка. Кроме основных жалоб больного может беспокоить головная боль по утрам, сонливость днем, бессонница ночью – это внелегочные проявления ХОБЛ. ХОБЛ отрицательно влияет на работу сердца, усугубляет течение сопутствующей патологии : ИБС, остеопароза , сахарного диабета . На ранней стадии заболевания ХОБЛ проявляется кашлем с незначительным колличеством мокроты, иногда курильщик не замечает симптомов болезни, считает себя здоровым.  
Прогрессирующее сужение дыхательных путей в ответ на раздражение их табачным дымом, вредными промышленными газами и частицами приводит к нарастающему ухудшению функции легких, уменьшению физической выносливости, одышке, частым инфекциям дыхательных путей , снижению качества жизни. 
Основным методом диагностики ХОБЛ является исследование функции внешнего дыхания с проведением бронходилатационного теста. 
Обязательными исследованиями при постановке диагноза являются рентгенологические методы . Они позволяют исключить другие заболевания, сопровождающиеся кашлем, одышкой. 
Дополнительными методами служат бронхоскопия. Она позволяет оценить состояние слизистой бронхов, взять патологический материал на исследование, пульсоксиметрия ( определяет степень насыщения крови кислородом), клинический анализ крови, общий анализ мокроты, ЭКГ , ЭХОКС. 
Осложнения ХОБЛ: дыхательная недостаточность, пневмония, пневмоторакс, тромбоэмболия, бронхоэктазы, легочная гипертензия, хроническое легочное сердце, хроническая сердечная недостаточность 
Основные принципы лечения ХОБЛ. :
1. Курящим пациентам надо прекратить курение.
2. Для уменьшения одышки применяются лекарства расширяющие бронхи.
3. Для уменьшения воспалительного процесса — противовоспалительные препараты.
4. Антибиотики назначаются только по строгим показаниям.
5. Больным , имеющим сниженное насыщение крови кислородом показана длительная кислородотерапия.
6. Для предотвращения инфекционных обострений рекомендуется ежегодная вакцинация гриппозной вакциной.
Развитие ХОБЛ можно предупредить , а при ее наличии реально добиться успехов в лечении. Только ранняя диагностика и правильно подобранное лечение позволяют контролировать течение болезни. Необходимо своевременно обратится на консультацию к пульмонологу в УЗ «МОПТД» 
Пульмонолог назначит комплекс обследований для уточнения диагноза, определит индекс курения, степень дыхательной недостаточности. После установления диагноза пульмонолог определит обьем лечебных мероприятий индивидуально для каждого пациента.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — Критерии

Критерии

Критерии Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)[1]Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).

Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2018 [internet publication].
https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2017/11/GOLD-2018-v6.0-FINAL-revised-20-Nov_WMS.pdf

Классификация тяжести ограничения воздушного потока при ХОБЛ:

Если при определении функции легких после применения бронходилататора соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ (FEV1/FVC — forced expiratoty volume 1 — объем форсированного выдоха за первую секунду/forced vital capacity — форсированная жизненная емкость легких)<70%, и ОФВ <80%, это обычно считается диагностическим признаком ХОБЛ. Система Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) классифицирует сужение дыхательных путей по стадиям: У пациентов с ОФВ1/ФЖЕЛ <0,70:

• GOLD 1 – легкая: ОФВ1 ≥ 80% от должного

• GOLD 2 – средней тяжести: 50% ≤ ОФВ1< 80% от должного

• GOLD 3 – тяжелая: 30% ≤ ОФВ1 < 50% от должного

• GOLD 4 – крайне тяжелая: ОФВ1 < 30% от должного

Клинические руководства GOLD применяют комбинированное оценивание ХОБЛ для того, чтобы сгруппировать пациентов в зависимости от симптомов и анамнеза обострений. Симптомы оцениваются на основании модифицированной шкалы Британского медицинского научного общества (mMRC) или теста оценивания ХОБЛ (САТ). Их можно найти в рекомендациях Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD).[1]Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2018 [internet publication].
https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2017/11/GOLD-2018-v6.0-FINAL-revised-20-Nov_WMS.pdf

• Группа А: низкий риск (0-1 обострения в год, не было необходимости в госпитализации и/или оценка 1-2 за спирометрической классификацией GOLD), и не выраженная симптоматическая картина (mMRC 0-1 или CAT <10).

• Группа В: низкий риск (0-1 обострения в год, не было необходимости в госпитализации и/или оценка 1-2 за спирометрической классификацией GOLD), и выраженная симптоматика (mMRC ≥2 или CAT ≥10).

• Группа С: высокий риск (≥2 обострений в год, или потребность в однократной госпитализации и/или оценка 3-4 за спирометрической классификацией GOLD), и не выраженная симптоматическая картина (mMRC 0-1 или CAT <10).

• Группа D: высокий риск (≥2 обострений в год, или потребность в однократной госпитализации и/или оценка 3-4 за спирометрической классификацией GOLD), и выраженная симптоматика (mMRC≥2 или CAT ≥10).

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ)

Министерство здравоохранения Астраханской области

ГБУЗ АО «Центр медицинской профилактики»

                                                          Памятка для населения

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЁГКИХ

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) – это хроническое воспалительное заболевание лёгких, при котором постепенно нарушается проходимость дыхательных путей (развивается их обструкция). Это происходит из-за хронического воспаления, причиной которого обычно является раздражение бронхов и лёгких различными веществами, попадающими в организм с воздухом.

 В большинстве случаев  ХОБЛ начинает проявляться у лиц старше 40 лет. ХОБЛ приводит к обратимым  (бронхоспазм, отёк бронхиальной стенки, нарушение бронхиального секрета), и необратимым  (склероз стенки бронхов, спадение мелких бронхов на выдохе, эмфизема лёгких) изменениям дыхательной системы.

Так же формируются системные последствия заболевания. В первую очередь поражается скелетная мускулатура, при этом больной теряет мышечную массу и силу, что приводит к ограничению физической нагрузки. У больного ХОБЛ  отмечается более высокий риск переломов и снижение плотности костной ткани. ХОБЛ  является фактором риска  для формирования сердечно-сосудистых изменений, служит фактором развития атеросклероза сосудов и сердца.

Факторы риска ХОБЛ и механизмы развития:

·         Основной причиной развития ХОБЛ является табачный дым 80-90% случаев (активное и пассивное курение). Чтобы рассчитать, насколько курение опасно для каждого пациента, был разработан коэффициент ПАКА. Для подсчёта этого коэффициента нужно умножить число пачек сигарет, которые выкуривают в течение суток (по 20 сигарет в пачке), на количество лет, на протяжении  которых человек курит. Люди, у которых коэффициент составляет 10 и выше, имеют очень высокий риск заболеть ХОБЛ, причём риск тем больший, чем выше коэффициент.

·         Длительное вдыхание дыма, образующегося при сгорании биотоплива (дрова, уголь при печном отоплении).  

·         Наличие пыли и химических веществ на рабочих местах (встречаются у шахтёров, сварщиков, работников металлургической и химической промышленности и др.).

·         Проживание в экологически неблагоприятных условиях.

·         Частые инфекции в детстве. Различные инфекции (бактериальные, вирусные) провоцируют развитие обострения ХОБЛ. Частые вирусные заболевания приводят к снижению уровня иммунитета всего организма и в особенности на уровне бронхов, что способствует развитию бактериальных инфекций.

Основные клинические признаки ХОБЛ:

1.      Кашель, как сухой, так и с наличием мокроты который, количество которой увеличивается после ночного сна (пресловутый «кашель курильщика»).

2.      Прогрессирующая одышка, которая появляется вследствие  затруднения прохождения  воздуха бронхами. Затруднение при дыхании сначала возникает только во время быстрой ходьбы, бега и тяжёлой физической работы. При длительном течении заболевания одышка начинает беспокоить и в состоянии покоя, что приводит к инвалидизации больного.

3.      Свистящие хрипы в грудной клетке при дыхании (появляются на более поздних стадиях болезни) и чувство стеснения в груди.

Обструктивная болезнь лёгких может развиваться у человека на протяжении многих лет, поначалу себя никак не проявляя. Выделяют 4 стадии тяжести течения ХОБЛ:

·         I — лёгкая;

·         II – средней тяжести;

·         III – тяжёлая;

·         IV – крайне тяжёлая.

Хроническая обструктивная болезнь лёгких – прогрессирующее заболевание! Большинство пациентов обращается на III и IV стадиях, когда появляется выраженная одышка. На  I и II стадиях, как правило, нет одышки, а беспокоит только редкий кашель по утрам, поэтому больной не обращается к врачу. В этом состоит коварство болезни. Большинство пациентов обращается поздно, ценное время для лечения частично потеряно.

На каждой стадии (I – IV) Вы можете чувствовать себя удовлетворительно (как обычно) – это фаза ремиссии или мнимого выздоровления, когда проявления болезни минимальны. Но при переохлаждениях или без видимой причины может возникнуть обострение.

ХОБЛ – это хронической заболевание, которое невозможно вылечить, но можно остановить его развитие.

Кроме медикаментозного лечения, которое Вам назначил врач, на всех стадиях необходимо придерживаться следующих рекомендаций:

1.      Бросайте курить. Помните, что курение является доказанным фактором развития рака лёгких. Если Вы курите, то для своевременной диагностики ХОБЛ следует ежегодно проходить спирометрическое исследование и делать простой тест для определения толерантности к физическим нагрузкам, который Вы можете провести самостоятельно. Для этого на протяжении 6 минут постарайтесь пройти максимальное расстояние по ровной местности. Здоровый человек проходит не менее 600 м. Если на протяжении 6-минутной ходьбы Вы прошли менее 600 м из-за отдышки, обратитесь к врачу – это может быть первым симптомом ХОБЛ.

2.      Избегайте инфекционных заболеваний. Возможно проведение ежегодной вакцинации против гриппа (осенью, лучше в сентябре или октябре).

3.      Посоветуйтесь с врачом по поводу прохождения реабилитационной программы, направленной на увеличение силы и выносливости дыхательных мышц.

4.      Избегайте чрезмерных физических нагрузок.

5.      Не прерывайте лечение, назначенное врачом! Помните, что препараты, которые Вы применяете для контроля ХОБЛ, не накапливаются в организме и не вызывают привыкания!

БУДЬТЕ ЗДОРОВЫ! БЕРЕГИТЕ СЕБЯ!

Материал подготовлен

редакционно-издательским отделом

ГБУЗ АО «ЦМП» — 2017г.

Диссертации к защите 2021 — Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова

13 сентября 2021 г.

Наумова Ольга Вячеславовна

МОЛЕКУЛЯРНО-БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВОЗДЕЙСТВИИ
РТУТИ

диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук по специальности 3.2.4 — Медицина труда. Диссертационный Совет 24.1.176.01
(Д.001.012.01). Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова»

105275, г. Москва, проспект Буденного, 31, тел. +7(495)365-02-09; e-mail: [email protected]

16 сентября 2021 г.

Объявление о защите Русановой Дины Владимировны

Диссертационный совет 24.1.176.01 (Д.001.012.01) при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова» (105275, г. Москва, проспект Буденного, 31; тел. 365-02-09; web: www.irioh.ru; e-mail: [email protected]) объявляет, что Русанова Дина Владимировна представила диссертацию «МЕХАНИЗМЫ И ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ПОРАЖЕНИЙ ПРОВОДЯЩИХ ПУТЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ И ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ МЕТАЛЛИЧЕСКОЙ РТУТИ (КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)» на соискание ученой степени доктора биологических наук по специальности 3.2.4 — Медицина труда.

Защита диссертации состоится 22 декабря 2021 года в конференц-зале института.

Председатель диссертационного совета 24.1.176.01 (Д.001.012.01) — Бухтияров Игорь Валентинович.

28 июня 2021 г.

Русанова Дина Владимировна

МЕХАНИЗМЫ И ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ
ПОРАЖЕНИЙ ПРОВОДЯЩИХ ПУТЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ И
ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ
МЕТАЛЛИЧЕСКОЙ РТУТИ
(КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ)

диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук по специальности 3. 2.4 — Медицина труда. Диссертационный Совет 24.1.176.01 (Д.001.012.01). Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова»

105275, г. Москва, проспект Буденного, 31, тел. +7(495)365-02-09; e-mail: [email protected]

15 сентября 2021 г.

Объявление о защите Брылёвой Марии Сергеевны

Диссертационный совет 24.1.176.01 (Д.001.012.01) при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова» (105275, г. Москва, проспект Буденного, 31; тел. 365-02-09; web: www.irioh.ru; e-mail: [email protected]) объявляет, что Брылёва Мария Сергеевна представила диссертацию «СОЦИАЛЬНО-ГИГИЕНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СМЕРТНОСТИ НАСЕЛЕНИЯ ПРОМЫШЛЕННЫХ МОНОГОРОДОВ АРКТИКИ» на соискание ученой степени кандидата биологических наук по специальности 3.2.4 — Медицина труда.

Защита диссертации состоится 22 ноября 2021 года в конференц-зале института.

Председатель диссертационного совета 24.1.176.01 (Д.001.012.01) — Бухтияров Игорь Валентинович.

28 июня 2021 г.

Брылёва Мария Сергеевна

СОЦИАЛЬНО-ГИГИЕНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СМЕРТНОСТИ НАСЕЛЕНИЯ ПРОМЫШЛЕННЫХ МОНОГОРОДОВ АРКТИКИ

диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук по специальности 3.2.4 — Медицина труда. Диссертационный Совет 24.1.176.01 (Д.001.012.01). Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова»

105275, г. Москва, проспект Буденного, 31, тел. +7(495)365-02-09; e-mail: [email protected]

16 сентября 2021 г.

Объявление о защите Финагиной Елизаветы Андреевны

Диссертационный совет 24.1.176.01 (Д.001.012.01) при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова» (105275, г. Москва, проспект Буденного, 31; тел. 365-02-09; web: www.irioh.ru; e-mail: [email protected]) объявляет, что Финагина Елизавета Андреевна представила диссертацию «АНДРОГЕННЫЙ ДЕФИЦИТ И ПОКАЗАТЕЛИ МУЖСКОГО ЗДОРОВЬЯ У МАШИНИСТОВ ЖЕЛЕЗНОДОРОЖНОГО ТРАНСПОРТА» на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 3.2.4 — Медицина труда.

Защита диссертации состоится 22 ноября 2021 года в конференц-зале института.

Председатель диссертационного совета 24.1.176.01 (Д.001.012.01) — Бухтияров Игорь Валентинович.

24 июня 2021 г.

Финагина Елизавета Андреевна

АНДРОГЕННЫЙ ДЕФИЦИТ И ПОКАЗАТЕЛИ МУЖСКОГО ЗДОРОВЬЯ У МАШИНИСТОВ ЖЕЛЕЗНОДОРОЖНОГО ТРАНСПОРТА

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 3.2.4 — Медицина труда. Диссертационный Совет 24.1.176.01 (Д.001.012.01). Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова»

105275, г. Москва, проспект Буденного, 31, тел. +7(495)365-02-09; e-mail: [email protected]

17 марта 2021 г.

Объявление о защите Кузьминой Светланы Валерьевны

Диссертационный совет Д 001.012.01 при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова» (105275, г. Москва, проспект Буденного, 31; тел. 365-02-09; web: www.irioh.ru; e-mail: [email protected]) объявляет, что Кузьмина Светлана Валерьевна представила диссертацию «РИСКИ НАРУШЕНИЯ МЕНТАЛЬНОГО ЗДОРОВЬЯ РАБОТНИКОВ ПРОИЗВОДСТВ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОФИЛАКТИКИ» на соискание ученой степени доктора  медицинских наук по специальности 14.02.04 — Медицина труда.

Защита диссертации состоится 28 июня 2021 года в конференц-зале института.

Председатель диссертационного совета Д 001.012.01 Бухтияров Игорь Валентинович.

10 февраля 2021 г.

Кузьмина Светлана Валерьевна

РИСКИ НАРУШЕНИЯ МЕНТАЛЬНОГО ЗДОРОВЬЯ РАБОТНИКОВ ПРОИЗВОДСТВ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОФИЛАКТИКИ

диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.02.04 — Медицина труда. Диссертационный Совет Д.001.012.01. Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт медицины труда имени академика Н.Ф. Измерова»

105275, г. Москва, проспект Буденного, 31, тел. +7(495)365-02-09; e-mail: [email protected]

Профилактика ХОБЛ! — Профилактика заболеваний и ЗОЖ — Бюджетное учреждение Ханты-Мансийского автономного округа — Югры

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — хроническое воспалительное заболевание дыхательной системы, возникающее под воздействием различных этиологических факторов, главным из которых является табакокурение.

Заболевание характеризуется неуклонным прогрессированием и постепенным снижением функции легких с развитием дыхательной недостаточности.

Факторы риска развития болезни:

• Курение сигарет или других форм табака (включая пассивное курение).
• Работа, связанная с вдыханием пыли и химических веществ.
• Вдыхание дыма от дров или другого топлива, используемого для   приготовления пищи и обогрева помещения.

Симптомы хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ):

• Кашель со слизистой мокротой, чаще в утренние часы;
• Одышка при физической нагрузке;
• Выделение   мокроты, иногда гнойного характера;
• Синюшный оттенок губ и кончиков пальцев;

Развитие болезни

   С течением времени ХОБЛ прогрессирует и одышка у человека появляется даже при незначительных физических нагрузках. Больному становится все труднее самостоятельно принимать пищу или выполнять простые физические упражнения. При этом дыхание требует значительной затраты энергии. Больные ХОБЛ часто теряют в весе, и становятся намного слабее в физических возможностях.

В какой-то момент симптомы ХОБЛ могут внезапно усиливаться, что приводит к ухудшению физического состояния здоровья. Это называется обострением ХОБЛ. Обострения ХОБЛ могут варьироваться от незначительной степени, до угрожающих жизни состояний.

Если Вам поставили диагноз ХОБЛ, есть много методов, которые могут помочь Вам чувствовать себя лучше и задержать ухудшение течения болезни.

Лучший способ замедлить прогрессирование ХОБЛ – это бросить курить! Обратитесь в кабинет медицинской помощи по отказу от курения.

Независимо от длительности курения и степени ХОБЛ, отказ от курения существенно замедлит развитие болезни.

Особое место занимает профилактика инфекционных заболеваний дыхательных путей. Люди, страдающие ХОБЛ, более подвержены респираторным инфекциям. Ежегодно прививайтесь против  гриппа.

Находясь дома, следует соблюдать некоторые правила, которые помогут предотвратить обострения и прогрессирование ХОБЛ:

• стоит избегать контакта с разными химическими веществами, которые могут раздражать легкие (дым, выхлопные газы, загрязненный воздух).
• приступ могут спровоцировать холодный или сухой воздух;
• в квартире лучше использовать кондиционер или воздушный фильтр;
• во время рабочего дня необходимо брать перерывы на отдых;
• регулярно заниматься физическими упражнениями, чтобы оставаться в хорошей физической форме;
• рационально питаться, чтобы не испытывать дефицита в питательных веществах

При установлении диагноза ХОБЛ своевременно начатое лечение (постоянный прием назначенных врачом препаратов, правильное пользование ингаляторами, посещение «Школ больных ХОБЛ»), значительно уменьшает прогрессирование заболевания и является залогом более стабильного его течения.

Помните!  ХОБЛ – заболевание, которое можно предотвратить.

Хроническая обструктивная болезнь легких

20 Августа 2019

Хроническая обструктивная болезнь легких

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — это заболевание, при котором нарушается прохождение воздуха по бронхам и попадание кислорода из легкого в кровь. Следствием этого становится дыхательная недостаточность, которая проявляется в виде одышки. Обычно она начинает беспокоить пациента при подъеме по лестнице и ходьбе в гору, затем возникает и при интенсивной ходьбе, заставляя идти медленнее и часто останавливаться. При очень тяжелой форме одышка может появляться, даже когда человек находится в покое.

Причины возникновения и диагностика

Главной причиной развития ХОБЛ является курение. Вещества, содержащиеся в табачном дыме, вызывают воспаление, разрушающее ткани легких и бронхов. Также к возникновению заболевания могут приводить профессиональные вредности, загрязнения воздуха или жилых помещений. Особенностью ХОБЛ является крайне медленное течение: одышка как основной симптом болезни становится заметной обычно после 40 лет.

Хроническую обструктивную болезнь легких диагностируют на основании симптомов (одышка, кашель, отхождение мокроты) и результатов спирометрии — исследования, которое выявляет снижение скорости прохождения воздуха по бронхам. В ряде случаев могут применяться другие методы диагностики, например, КТ легких, исследование сердца и газообмена.

Лечение

Для эффективного лечения заболевания пациенту необходимо прежде всего отказаться от курения. Это заметно облегчает состояние, замедляет прогрессирование болезни и продлевает жизнь пациента. Если человек не может сам победить эту привычку, ему требуется лекарственная поддержка — никотинзаместительная терапия, при которой через пластыри, жевательную резинку или мундштук в организм вводится только никотин, без вредных компонентов табачного дыма. Впоследствии дозу никотина снижают до полной отмены. Назначить этот или другой вид терапии может только специалист.

Пациентам с ХОБЛ необходимо движение. Так, каждый день нужно проходить не менее 3-4 км пешком, а два раза в неделю заниматься на беговой дорожке или велотренажере, делать упражнения с легкими гантелями. Нагрузки могут быть скорректированы с учетом состояния конкретного человека, однако нужно помнить, что именно они позволяют повысить общий тонус организма и снизить степень одышки.

Основу медикаментозного лечения ХОБЛ составляют бронхорасширяющие препараты. В качестве «скорой помощи» используется ингалятор с препаратом, который быстро расширяет бронхи, а для постоянного лечения — бронхорасширяющие средства длительного действия.

Кроме того, врач может прописать ингаляционные гормоны, противовоспалительные средства для воздействия на мокроту, антиоксиданты или антибиотики. Таким образом, объем лекарственной терапии ХОБЛ зависит от тяжести заболевания у конкретного пациента.

При тяжелых формах обязательно постоянное наблюдение пульмонолога. Так, некоторые пациенты, из-за дыхательной недостаточности страдающие тяжелой одышкой, могут нуждаться в кислороде или применении портативных машин, помогающих легким дышать.

Иногда для лечения хронической обструктивной болезни легких необходимо выполнить операцию, которая уменьшает одышку при тяжелой эмфиземе, или пересадку легких. Однако отбор на эти операций очень сложный и требует консультаций целого ряда специалистов.

Пациентам с ХОБЛ необходимо регулярно проходить медицинский осмотр, поскольку этому состоянию часто сопутствуют и другие заболевания. Следует помнить, что наличие хронической обструктивной болезни легких усугубляет течение сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и существенно повышает вероятность развития инфаркта и инсульта.

Эффективное лечение уменьшает проявления болезни, снижает риск возникновения осложнений, а также продлевает жизнь пациента.

Середа В.П., главный врач ММЦ «СОГАЗ», врач-пульмонолог, д.м.н.

* При создании статьи использованы материалы Федеральных клинических рекомендаций по ХОБЛ – 2018.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – это прогрессирующее заболевание, сопровождающееся развитием частично необратимым снижением воздушного потока в дыхательных путях. Актуальность ХОБЛ связана с серьезным ухудшением качества жизни пациентов, ограничение физической работоспособности, инвалидизации.

Причины болезни легких: 

Пусковыми факторами для ХОБЛ является неадекватная воспалительная реакция легочной ткани на раздражение различными частицами, газами. Результатом этого взаимодействия является выделение большого количества бронхиального секрета, слизи. Присоединяющаяся инфекция, обязательное снижение местного иммунитета, ухудшение местного кровообращения, развитие каскада воспалительных реакций, изменение соотношения в химическом составе мокроты, ее физических свойств, нарушение местной антиоксидантной защиты (защиты от свободных радикалов) и многие другие причины болезни легких, усиливают повреждение бронхов, бронхиол, и затем альвеол, в которых осуществляется сам процесс дыхания: обогащение крови кислородом и выведение из крови углекислого газа.
Больной при этом испытывает небольшой кашель, одышку, идет небольшое количество легко отделяемой мокроты.

Основными факторами риска, многократно усиливающими вышеперечисленные причины болезни легких, бесспорно являются курение, производственные вредности, наследственная предрасположенность.

Для установления диагноза помимо сбора характерных жалоб, выявления фактора вредного воздействия, необходимо провести ряд инструментальных исследований функций внешнего дыхания. О хронической обструктивной болезни легких мы говорим, когда снижение ОФВ1* составляет менее 80 % после ингаляции бронходилататора от должного в сочетании со сниженным соотношением ОФВ1/ФЖЁЛ** ( менее 70 %) .

Поскольку ХОБЛ – заболевание прогрессирующее, то очень важно максимально рано начать комплексное лечение, которое должно включать модуляцию образа жизни ((максимально устранить причины болезни легких, в первую очередь — отказ от курения), медикаментозную терапию, которая поможет существенно затормозить развитие заболевания, в редких случаях хирургическое лечение, реабилитационные мероприятия.

С жалобами на частый кашель, мокроту, одышку надо обратиться к пульмонологам, терапевтам, врачам общей практики МедЛаб СПб.
По показаниям Вам будет проведена спирография, клинический анализ крови, биохимический анализ крови, а также микроскопия и посев мокроты, ЭКГ. Дополнительно потребуется флюорограмма или рентгеновское исследование грудной клетки.

*Объём форсированного выдоха за 1 сек манёвра ФЖЁЛ – ОФВ1 – один из основных показателей вентиляционной функции лёгких. Уменьшается при любых нарушениях: при обструктивных за счёт замедления форсированного выдоха, а при рестриктивных – за счёт уменьшения всех лёгочных объёмов.
**Форсированная жизненная ёмкость лёгких – ФЖЁЛ – это объём воздуха, который можно выдохнуть при максимально быстром и полном выдохе, после максимального вдоха. В основном она на 100-300мл меньше ЖЁЛ. При обструктивных процессах эта разница увеличивается до 1,5л и более.

Записаться он-лайн на прием к врачам центров МедЛаб в СПб по поводу заболеваний легких можно тут: Пульмонолог

Статья проверена врачом-экспертом аллергологом-пульмонологом:

Идиопатический фиброз легких | Журнал Орфанет редких заболеваний

1.

Американское торакальное общество. Идиопатический фиброз легких: диагностика и лечение. Заявление о международном консенсусе. Американское торакальное общество (ATS) и Европейское респираторное общество (ERS). Am J Respir Crit Care Med. 2000, 161 (2 Pt 1): 646-664.

11.

Ханселл А., Холлоуэлл Дж., Николс Т., Макнейс Р., Страчан Д.: Использование базы данных исследований общей практики (GPRD) для респираторной эпидемиологии: сравнение с 4-м обследованием заболеваемости в общей практике (MSGP4).Грудная клетка. 1999, 54 (5): 413-419.

PubMed Central
CAS
PubMed

Google ученый

14.

Гарсиа К.К., Рагху Дж .: Унаследованное интерстициальное заболевание легких. Clin Chest Med. 2004, 25 (3): 421-33, т. 10.1016 / j.ccm.2004.05.001.

PubMed

Google ученый

17.

Armanios MY, Chen JJ, Cogan JD, Alder JK, Ingersoll RG, Markin C, Lawson WE, Xie M, Vulto I, Phillips JA, Lansdorp PM, Greider CW, Loyd JE: Мутации теломеразы в семьях с идиопатический фиброз легких. N Engl J Med. 2007, 356 (13): 1317-1326. 10.1056 / NEJMoa066157.

CAS
PubMed

Google ученый

20.

Агусти А.Г., Рока Дж., Хеа Дж., Вагнер П.Д., Ксаубет А., Родригес-Ройзин Р.: Механизмы нарушения газообмена при идиопатическом фиброзе легких. Am Rev Respir Dis. 1991, 143 (2): 219-225.

CAS
PubMed

Google ученый

Симптомы, причины, тесты и лечение

Обзор

Что такое интерстициальное заболевание легких?

Интерстициальное заболевание легких (ILD) — это еще один термин для обозначения фиброза легких, который означает «рубцевание» и «воспаление» интерстиция (ткани, окружающей воздушные мешочки, кровеносные сосуды и дыхательные пути легких).Это рубцевание делает легочную ткань жесткой, что может затруднить дыхание. ILD может быть ограничен легкими, или это может быть связано с состоянием, которое может повлиять на другие части тела, таким как ревматоидный артрит или саркоидоз.

Эти болезни имеют схожие черты, включая непродуктивный (сухой) кашель и одышку. Хотя они могут выглядеть одинаково радиографически (на рентгенограмме грудной клетки или компьютерной томографии грудной клетки), ILD, вызванные разными причинами и состояниями, имеют разные методы лечения и перспективы.ИЛБ чаще встречается у взрослых, но редко встречается у детей.

Симптомы и причины

Что вызывает интерстициальное заболевание легких?

Существует более 200 причин возникновения международных заболеваний. Поскольку ILD включает в себя множество расстройств, их классифицируют в зависимости от причины. К этим типам международных подключений относятся:

• ILD, связанный с другим заболеванием: У некоторых людей ILD развивается в результате аутоиммунного заболевания (иммунная система вредит организму). Примеры аутоиммунных заболеваний включают ревматоидный артрит, склеродермию, полимиозит / дерматомиозит, волчанку и саркоидоз.
• ILD, вызванные вдыханием вредных веществ: Люди, которые вдыхают вредные частицы, такие как угольная пыль, асбест, табачный дым или парикмахерские химикаты, могут заболеть ILD.
• Генетический ILD: Генетический ILD возникает, когда болезнь передается среди членов семьи. Эти состояния включают нейрофиброматоз (заболевание, при котором опухоли растут на нервах) и болезнь Гоше (отмеченную увеличением внутренних органов, включая селезенку и печень, а также поражениями костей).
• Идиопатический ILD: Идиопатический означает, что причина неизвестна. Идиопатические ILD обычно поражают людей старше 60 лет.

Каковы симптомы интерстициальной болезни легких?

У большинства людей, больных ИЛЗ, есть симптомы, затрудняющие дыхание, в том числе:

• Одышка
• Кашель, обычно непродуктивный
• Пониженная толерантность к физической нагрузке
• Усталость
• Похудание

Диагностика и тесты

Как диагностируется интерстициальное заболевание легких?

Поскольку существует множество типов ВЗЛ, врачи используют множество методов для их диагностики, в том числе следующие:

• Медицинский осмотр.Врач также спросит, есть ли у вас какие-либо системные заболевания (расстройства, влияющие на весь организм) или подвергались ли вы воздействию вредных веществ.
• Функциональный тест легких, чтобы проверить, насколько хорошо ваши легкие работают
• Визуальные тесты, такие как рентген и компьютерная томография высокого разрешения (компьютерная томография)
• Бронхоскопия, тест, при котором врач вводит через нос или рот в легкие устройство, называемое бронхоскопом, чтобы заглянуть внутрь дыхательных путей.
• В некоторых случаях врач возьмет образец легочной ткани.Исследование этой ткани, называемое биопсией, может дополнительно определить тип ILD. Во время биопсии ваш врач берет небольшой образец ткани из легкого и изучает его под микроскопом, чтобы определить тип ILD.

Ведение и лечение

Как лечится интерстициальное заболевание легких?

Лечение ILD предназначено для сохранения способности легких функционировать и предотвращения обострения болезни. Лечение зависит от многих факторов, в том числе от типа ВЗЛ и степени его тяжести, и включает:

• Лекарства могут помочь улучшить функцию легких за счет уменьшения воспаления и / или фиброза.Лекарства для уменьшения воспаления включают стероиды (преднизон) и другие ревматологические препараты, включая микофенолат (CellCept), азатиоприн (Imuran), лефлуномид (Arava), ритуксимаб (Rituxan), циклофосфамид (Cytoxan), такролимус (Prograf) и другие. Лекарства для остановки дальнейшего фиброза включают пирфенидон (Esbriet) и нинтеданиб (Ofev).
• Кислородная терапия: Дополнительный кислород, доставляемый через трубку в носу, может облегчить дыхание. Эта терапия повышает уровень кислорода в крови, поэтому каждый вдох становится более продуктивным.
• Легочная терапия и лечебная физкультура: Дыхательные упражнения и повышенная физическая активность могут улучшить состояние легких.
• Пересадка легких: Некоторым людям с тяжелыми случаями ILD проводят трансплантацию легких, чтобы продлить им жизнь.

Каковы осложнения интерстициальной болезни легких?

Многие люди, страдающие интерстициальными заболеваниями, страдают затрудненным дыханием и не проходят непрекращающийся кашель. В более тяжелых случаях осложнения могут быть опасными для жизни и включать высокое кровяное давление в легких, правожелудочковую недостаточность и дыхательную недостаточность (легкие не доставляют в организм достаточно кислорода).

Профилактика

Можно ли предотвратить интерстициальное заболевание легких?

Невозможно предотвратить идиопатические или генетические ILD, но можно предотвратить некоторые типы с известными причинами. Вы можете снизить риск:

• Ношение респиратора (маски, фильтрующей частицы из воздуха) вокруг вредных веществ, таких как асбест, металлическая пыль или химические вещества.
• Бросить курить.
• Получение прививок от гриппа и пневмонии для защиты легких.

Перспективы / Прогноз

Каков прогноз (перспективы) для людей с интерстициальным заболеванием легких?

Лекарства от международной болезни нет. Как только рубцевание возникает в легких, его обычно нельзя исправить. Лечение может помочь замедлить развитие болезни, чтобы максимально сохранить качество жизни.

Прогноз для пациентов зависит от тяжести состояния и причины ILD. Многие люди с легкой степенью интерстициальной болезни могут нормально функционировать на протяжении всей жизни без лечения.Их состояние может быть стабильным (хуже не становится).

У людей с более тяжелыми случаями ILD заболевание может прогрессировать (со временем ухудшаться). Этим людям может потребоваться регулярное лечение и терапия до конца жизни, чтобы справиться с симптомами.

Интерстициальное заболевание легких: повышение индекса подозрительности в первичной медико-санитарной помощи

Идиопатический фиброз легких — PubMed

Идиопатический фиброз легких (ИЛФ) — это неопухолевое заболевание легких, которое характеризуется образованием рубцовой ткани в легких при отсутствии какой-либо известной провокации.ИЛФ — редкое заболевание, которым страдают около 5 миллионов человек во всем мире. По оценкам, распространенность несколько выше у мужчин (20,2 на 100 000), чем у женщин (13,2 на 100 000). Средний возраст обращения составляет 66 лет. Первоначально IPF проявляется симптомами одышки и сухого кашля, вызванного физической нагрузкой. При аускультации легких выявляются ранние инспираторные хрипы, преимущественно локализующиеся в нижних задних зонах легких при физическом осмотре. Клубы обнаруживаются примерно у 50% пациентов с ИЛФ.Легочное сердце развивается в связи с терминальной стадией заболевания. В этом случае могут присутствовать классические признаки правожелудочковой недостаточности. Этиология остается до конца не выясненной. Некоторые факторы окружающей среды могут быть связаны с IPF (курение сигарет, воздействие диоксида кремния и домашний скот). IPF распознается на компьютерной томографии высокого разрешения по периферическим, субплевральным ретикулярным помутнениям нижних долей в сочетании с изменениями субплевральных сот. IPF связан с патологическим поражением, известным как обычная интерстициальная пневмония (UIP).Картина UIP состоит из нормального легкого, чередующегося с участками плотного фиброза, принимающими форму коллагеновых листов. Диагноз IPF требует сопоставления клинических условий с рентгенографическими изображениями и биопсией легких. В отсутствие биопсии легкого диагноз ИЛФ может быть установлен по определенным клиническим критериям, которые были опубликованы в руководствах, одобренных несколькими профессиональными сообществами. Дифференциальный диагноз включает другие идиопатические интерстициальные пневмонии, заболевания соединительной ткани (системный склероз, полимиозит, ревматоидный артрит), формы аутоиммунных заболеваний, хронический пневмонит гиперчувствительности и другие воздействия окружающей среды (иногда профессиональные).IPF обычно прогрессирует и приводит к значительной инвалидности. Средняя выживаемость составляет от 2 до 5 лет с момента постановки диагноза. Медикаментозная терапия неэффективна при лечении ИЛФ. Были определены новые молекулярные терапевтические мишени, и в нескольких клинических испытаниях изучается эффективность нового лекарства. Между тем трансплантация легких остается жизнеспособным вариантом для пациентов с ИЛФ. Ожидается, что в течение следующего десятилетия будет достигнут значительный прогресс в понимании и лечении этой разрушительной болезни.

Синдром Германского – Пудлака фиброз легких: редкое наследственное интерстициальное заболевание легких

Abstract

Фиброз легких — прогрессирующее интерстициальное заболевание легких неизвестной этиологии с неблагоприятным прогнозом. Изучение генетических заболеваний, связанных с фиброзом легких, дает представление о патогенезе заболевания. Синдром Германского – Пудлака (HPS), редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся аномальным биогенезом связанных с лизосомами органелл, проявляется окулокутанным альбинизмом и чрезмерным кровотечением различной степени тяжести.Легочный фиброз широко распространен у трех из 10 генетических типов HPS (HPS-1, HPS-2 и HPS-4). Таким образом, генотипирование людей с HPS имеет клиническое значение. HPS-1 имеет тенденцию влиять на людей из Пуэрто-Рико из-за эффекта генетического основателя. Легочный фиброз HPS имеет некоторые общие клинические признаки с идиопатическим легочным фиброзом (IPF), включая одышку, кашель, рестриктивную физиологию легких и результаты компьютерной томографии (CT) фиброза. В отличие от IPF, HPS-легочный фиброз обычно поражает детей (HPS-2) или взрослых среднего возраста (HPS-1 или HPS-4) и может быть связан с помутнением матового стекла при компьютерной томографии.Гистопатология легочного фиброза HPS, а не IPF, показывает вакуолизированные гиперпластические клетки типа II с увеличенными пластинчатыми телами и альвеолярные макрофаги с липофусциноподобными отложениями. Антифибротические препараты, одобренные для лечения IPF, не одобрены для лечения HPS-легочного фиброза. Однако трансплантация легких выполнялась пациентам с тяжелым фиброзом легких с HPS. Легочный фиброз HPS служит моделью для изучения фиброзного заболевания легких и фиброза в целом.

Abstract

Синдром Германского – Пудлака (HPS) — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся широко распространенным легочным фиброзом.Легочный фиброз HPS — редкое наследственное интерстициальное заболевание легких, которое может служить моделью для изучения фиброзных заболеваний легких. https://bit.ly/2ZWFR2Y

Введение

Легочный фиброз, многофакторное, часто смертельное заболевание легких, требующее ограниченного лечения, характеризуется отложением белка внеклеточного матрикса и накоплением фибробластов, миофибробластов и иммунных клеток в альвеолярном интерстиции , приводящее к разрушению легочной архитектуры [1–3].Этиология легочного фиброза изучена не полностью, и было высказано несколько гипотез относительно потенциальных патогенных механизмов заболевания [1–4]. Некоторые данные предполагают, что легочный фиброз возникает в результате рецидивирующего повреждения эпителия с аберрантным восстановлением или ускоренного старения [1–6]. Старение эпителиальных клеток типа II и функциональные нарушения, включая стресс эндоплазматического ретикулума, окислительное повреждение, митохондриальную дисфункцию и нарушение протеостаза, могут изменять альвеолярный гомеостаз и вносить вклад в патобиологию легочного фиброза [1–4, 6–10].Предлагаемые механизмы заболевания включают высвобождение профибротических медиаторов во внеклеточную альвеолярную среду, рекрутирование и активацию фибробластов или миофибробластов, эпителиально-мезенхимальный переход и аномальный обмен внеклеточного матрикса [1–4]. Считается, что несколько цитокинов и факторов роста вносят вклад в патогенез легочного фиброза, включая трансформирующий фактор роста (TGF) -β, фактор роста соединительной ткани, фактор роста тромбоцитов, CCL2 (хемокиновый (мотив CC) лиганд 2 / хемоаттрактантный белок моноцитов -1), галектин-3, матриксные металлопротеиназы и интерлейкин-11 [1–4, 11, 12].Нарушение регуляции этих и других молекул может нарушить гомеостаз легких и привести к развитию легочного фиброза.

Легочный фиброз является проявлением нескольких наследственных заболеваний, включая болезнь теломер, врожденный дискератоз и синдром Германского – Пудлака (HPS) [13–21]. HPS — редкое аутосомно-рецессивное заболевание с гетерогенным локусом, которое может служить моделью для исследования патогенеза легочного фиброза. ГФС характеризуется кожно-кожным альбинизмом, кровоточащим диатезом, воспалительным заболеванием кишечника и легочным фиброзом (рис. 1) [16, 17, 22, 23].Первоначально ГФС был описан Франтишеком Хермански и Паулюсом Пудлаком в 1959 г. [24]. Они сообщили о двух пациентах с кожно-кожным альбинизмом, кровоточащим диатезом из-за дисфункции тромбоцитов и ретикулярными клетками с отложениями пигмента в костном мозге. Со времени первоначального отчета было идентифицировано 10 генетических типов HPS, каждый из которых связан с дефектом биогенеза комплекса органелл, связанных с лизосомами (BLOC) -1 (HPS-7, HPS-8 и HPS-9), BLOC-2 (HPS-3, HPS-5 и HPS-6), BLOC-3 (HPS-1 и HPS-4) или комплекс адаптерных белков (AP) -3 (HPS-2 и HPS-10) (таблица 1) [17 , 22, 25–34].Распространенность HPS во всем мире составляет приблизительно 1–9 на миллион человек, но распространенность в зависимости от генетического типа HPS может быть разной в субпопуляциях из-за эффектов генетического основателя. Четыре генетических типа HPS связаны с развитием интерстициального заболевания легких (ILD) или легочного фиброза. У большинства взрослых людей среднего возраста с HPS-1 или HPS-4 и у детей или молодых людей с HPS-2 развивается прогрессирующий и, как правило, фатальный легочный фиброз [16, 17, 20, 21, 35]. Кроме того, сообщалось, что один ребенок с HPS-10 болен ILD [33].Учитывая высокую распространенность фиброзного заболевания легких, понимание патогенеза легочного фиброза при этих генетических типах HPS может дать представление об этиологии фиброза, которая до конца не изучена. В этом обзоре мы суммируем текущее понимание генетики, патобиологии, клинических особенностей и лечения легочного фиброза с HPS.

РИСУНОК 1

Клинические особенности синдрома Германского – Пудлака (HPS). а, б) Гипопигментация а) волос и б) кожи и радужной оболочки пуэрториканского мужчины.c) δ-гранулы отсутствуют в тромбоцитах пациента с HPS-1, полученным с помощью просвечивающей электронной микроскопии на всем держателе. Масштабная линейка: 2 мкм. г) Двусторонние интерстициальные инфильтраты обнаруживаются на рентгенограмме грудной клетки 50-летней женщины с легочным фиброзом HPS. e) фиброзная ткань легкого, окрашенная гематоксилином и эозином, и f) неокрашенные эпителиальные клетки почек, выделенные из мочи, полученной от субъекта с HPS-1, показывают аномальные внутриклеточные отложения. Масштабная линейка: 20 мкм.

ТАБЛИЦА 1

Гены, локусы, белки и комплексы, ассоциированные с синдромом Германского-Пудлака (HPS)

Генетика HPS-легочного фиброза

Было идентифицировано 10 типов HPS, каждый из которых связан с вариантами в конкретном гене (таблица 1) [17, 22, 34].Легочный фиброз развивается у людей с HPS-1 [16], HPS-2 [20, 35] или HPS-4 [21]; ILD был описан у мальчика с HPS-10 [33].

HPS-1

Ген HPS1 , идентифицированный посредством позиционного клонирования в 1996 г. Oh et al. [36], имеет размер 30,5 т.п.н. с 20 экзонами и находится на хромосоме 10q24.1 – q25.1. HPS1 кодирует белок из 700 аминокислот с молекулярной массой 79,3 кДа. Белки HPS1 и HPS4 взаимодействуют с образованием BLOC-3 [37, 38]. Хотя функция BLOC-3 полностью не выяснена, BLOC-3 является фактором обмена гуаниновых нуклеотидов Rab32 / 38 и способствует рекрутированию в мембраны Rab32 и Rab38 [39].Было обнаружено, что BLOC-3 активирует Rab32 / 38, который регулирует меланогенез в меланоцитах in vitro [40]. Учитывая, что белки HPS1 и HPS4 являются субъединицами одного и того же комплекса, их клинические проявления схожи, включая развитие фиброза легких у взрослых среднего возраста.

67 Варианты HPS1 , локализованные по всему гену, сообщаются в связи с HPS-1 [34]. Варианты включают в себя варианты со сдвигом рамки, миссенс, бессмыслица, вставку, удаление и варианты сайта сплайсинга.Распространенным вариантом HPS1 является c.1472_1487dup16-bp. Эта дупликация 16 пар оснований в экзоне 15 HPS1 обычно обнаруживается у пораженных людей, которые происходят из северо-западного региона Пуэрто-Рико [16]. Из-за эффекта генетического основателя распространенность HPS-1 на северо-западе Пуэрто-Рико составляет примерно 1 на 1800 человек; Каждый 22 пуэрториканец в регионе является носителем этого варианта HPS1 [41]. Сообщается, что примерно 257 человек с HPS-1 являются пуэрториканцами и имеют тенденцию быть гомозиготными по c.1472_1487dup16-bp вариант HPS1 ; о многих пуэрториканцах с HPS-1 не сообщается [34].

Примечательно, что HPS-1 также влияет на людей других национальностей и национальностей. Сообщалось приблизительно о 129 непуэрто-риканских лицах с многочисленными вариантами HPS1 ; ни один из этих людей не был гомозиготным по варианту c.1472_1487dup16-bp HPS1 [34]. Генетические изоляты HPS-1 были зарегистрированы в Японии и Швейцарии [42, 43]. Сообщалось также о людях европеоидной расы, афроамериканцев, непуэрто-риканских латиноамериканцев, европейцев, ближневосточных, пакистанских, афганских, украинских, русских, субконтинентальных индейцев и китайцев с HPS-1 [34, 44–48].Хотя были идентифицированы множественные патогенные варианты HPS1 , о корреляциях генотип-фенотип с фиброзом легких или другими проявлениями заболевания при HPS-1 не сообщалось.

HPS-2

HPS-2 ассоциирован с двуаллельными вариантами в AP3B1 , расположенном на хромосоме 5q14.1 [25]. AP3B1 кодирует субъединицу β3A комплекса AP-3, который участвует в образовании мембран и перемещении внутриклеточных везикул. На сегодняшний день в литературе описано около 35 человек с HPS-2; их этническая принадлежность различна [34].Случаев HPS-2 в Пуэрто-Рико не описано. Сообщалось о 29 патогенных вариантах в AP3B1 , и не было ни мутаций-основателей, ни часто встречающихся вариантов AP3B1 [34]. Нозерн-блот-анализ тканей с нонсенс-вариантами показывает отсутствие транскрипта AP3B1 , что соответствует нонсенс-опосредованному распаду мРНК [49]. Помимо нейтропении и иммунодефицита, у детей или молодых людей с HPS-2 может развиться ILD или фиброз легких [20, 35, 49, 50].

HPS-4

HPS-4 ассоциирован с двуаллельными патогенными вариантами гена HPS4 (также известного как BLOC3S2 ), расположенного на хромосоме 22q12.1 [21]. Сообщалось о 32 патогенных вариантах, локализованных в HPS4 [34]. Почти половина из них являются бессмысленными вариантами и приводят к усеченному белку HPS4 [34]. Приблизительно 36 человек с HPS-4 были зарегистрированы различных этнических групп, включая евреев ашкенази, европейцев, южноазиатских, китайцев и японцев [27, 34].Вариант c.2089_2093dupAAGCA в HPS4 был обнаружен у лиц европейского происхождения [21, 27]. HPS4 содержит 14 экзонов и кодирует белок массой 76,9 кДа, который взаимодействует с белком HPS1 в BLOC-3 [37, 38]. Пониженные уровни белка HPS4 дестабилизируют BLOC-3 и приводят к низким уровням HPS1 [45, 51]. Клинические проявления HPS-4 напоминают HPS-1, включая прогрессирующий фиброз легких [21].

Патобиология HPS

Дефектное образование связанных с лизосомами органелл и аномальный трафик внутриклеточных пузырьков являются механизмами, которые вносят вклад в клинические проявления HPS (рисунок 2) [22, 52].Каждый ген, вызывающий HPS, кодирует белок, который является субъединицей цитоплазматического комплекса, участвующего в этих функциях. Гетероолигомерные комплексы, участвующие в патобиологии HPS, включают BLOC-1, BLOC-2, BLOC-3 и комплекс AP-3. Продукты гена HPS экспрессируются повсеместно, и дефекты этих клеточных процессов проявляются в различных клетках и системах органов.

РИСУНОК 2

Взаимосвязь белковых комплексов, участвующих в синдроме Германского-Пудлака (HPS), биогенезе внутриклеточных органелл и клинических проявлениях заболевания.Показаны четыре стадии (I – IV) созревания меланосом и δ-гранулы тромбоцитов (плотная гранула), пластинчатого тела и образования лизосом через эндосомный путь от TGN. Дефекты этих пузырьков связаны с кожно-глазным альбинизмом, кровоточащим диатезом, легочным фиброзом и чрезмерными клеточными отложениями в HPS. Белковые комплексы, связанные с HPS, включая AP-3, BLOC-1, BLOC-2 и BLOC-3, и фактор обмена гуаниновых нуклеотидов Rab32 / 38, состоящий из белковых субъединиц HPS1 и HPS4, участвуют в образовании меланосом, тромбоцитов δ -гранулы, пластинчатые тела и лизосомы.TGN: сеть транс-Гольджи; AP: адаптерный белок; BLOC: биогенез комплекса органелл, связанных с лизосомами.

Глазокожный альбинизм

Меланосомы — это связанные с лизосомами органеллы, участвующие в синтезе и хранении меланина. Меланосомы обнаруживаются в меланоцитах и ​​пигментных эпителиальных клетках сетчатки глаза, и неправильный биогенез этих органелл при HPS вызывает окулокожный альбинизм. Тяжесть глазно-кожного альбинизма варьирует и обычно зависит от генетического типа HPS [22].Например, люди с HPS-1 и HPS-4 обычно имеют ярко выраженные пигментные дефекты. Их кожа, волосы и цвет глаз обычно светлые (рис. 1а и б). Острота зрения низкая, и многие люди с HPS-1 юридически слепы. Напротив, люди с другими генетическими типами HPS имеют более мягкий глазокожный альбинизм.

Кровоточащий диатез

δ-гранулы представляют собой связанные с лизосомами органеллы в тромбоцитах, и их содержимое ( т. Е. кальций, АДФ, АТФ и серотонин) способствует свертыванию крови [53].В частности, δ-гранулы участвуют в рекрутировании тромбоцитов и реакции вторичной агрегации, которая является аномальной у людей с дефицитом δ-гранул тромбоцитов. Каждый тромбоцит обычно содержит от трех до восьми δ-гранул; однако тромбоциты у людей с HPS лишены δ-гранул (рисунок 1c) [54]. Отсутствие δ-гранул тромбоцитов в HPS вызывает легкие кровоподтеки и чрезмерное кровотечение. Пациенты с HPS могут испытывать тяжелые или частые носовые кровотечения, выраженное кровотечение с потерей временных зубов, меноррагию у женщин, гематохезию, связанную с воспалительным заболеванием кишечника HPS, и чрезмерную кровопотерю при клинической биопсии или хирургическом вмешательстве [55].

Легочный фиброз

В легких ламеллярные тела в эпителиальных клетках альвеолярного типа II представляют собой органеллы, содержащие сурфактант, связанные с лизосомами, и накопление увеличенных пластинчатых тел в клетках типа II является гистопатологической особенностью моделей HPS на мышах и людей с HPS. легочный фиброз [56–58]. Световой микроскопический анализ легочной ткани HPS с фиброзом легких показывает пенистые альвеолярные макрофаги и гиперпластические клетки типа II, а изображения электронной микроскопии демонстрируют клетки типа II, нахлынувшие несколькими увеличенными пластинчатыми телами.Внутриклеточный цероид липофусцин может накапливаться в альвеолярных макрофагах, которые обнаруживаются в высоких концентрациях в мышиных моделях HPS и у пациентов с HPS-1 с легочным фиброзом и без него [19, 59–61]. О пенистых альвеолярных макрофагах также сообщалось у пациента с HPS-5, который является генетическим типом HPS, который, как известно, не связан с легочным фиброзом [62].

Макрофаги, тучные клетки и другие иммунные клетки могут участвовать в воспалительной реакции дистальных отделов легких, связанной с высокими концентрациями цитокинов и хемокинов в альвеолярной среде [59–61, 63].Уровни CCL2, CCL3 (макрофагальный воспалительный белок-1α) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора повышены в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) у пациентов с HPS-1 с легочным фиброзом и без него, что позволяет предположить, что провоспалительное альвеолярное микроокружение может предшествуют развитию фиброзной болезни легких при ГПС-1 [61]. Было показано, что альвеолярные макрофаги, выделенные из жидкости БАЛ, полученной от пациентов с HPS-1, спонтанно секретируют высокие концентрации CCL2, CCL3 и CCL5 (RANTES (регулируется при активации, нормальные Т-клетки экспрессируются и секретируются)) [61].Эта конститутивная активация альвеолярных макрофагов HPS-1 была подавлена ​​ in vitro под действием пирфенидона, антифибротического препарата, одобренного для лечения идиопатического легочного фиброза (IPF) [61]. Примечательно, что изменения в иммуноме периферической крови были обнаружены у пациентов с легочным фиброзом HPS, что позволяет предположить, что нарушение регуляции иммунной системы не ограничивается легкими при этом заболевании [64].

Несмотря на эти достижения, механизмы, способствующие развитию легочного фиброза HPS, полностью не определены, и неясно, как дефекты внутриклеточного транспорта и аномальный биогенез связанных с лизосомами органелл вызывают фиброзное заболевание легких.Также неизвестно, почему фиброз легких развивается в определенных генетических типах HPS, а не в других. Однако дальнейшим исследованиям механизмов заболевания способствует разработка in vitro клеток типа II и органоидов легких моделей HPS, а исследования с использованием in vivo мышиных моделей HPS и ткани легких человека продемонстрировали, что альвеолярный тип Эпителиальные клетки II играют центральную роль в патобиологии легочного фиброза [65–68]. Эксперименты по трансплантации костного мозга и трансгенной клеточно-специфической коррекции дефекта HPS на мышиных моделях HPS продемонстрировали, что клетки типа II участвуют в регуляции активации альвеолярных макрофагов и восприимчивости к легочному фиброзу [67].Кроме того, сообщалось о нарушении регуляции клеток типа II в мышиных моделях HPS или у пациентов с HPS, включая аберрантную стрессовую реакцию эндоплазматического ретикулума, нарушение аутофагии, дефектную секрецию сурфактанта и измененное содержание фосфолипидов [69–72]. Клетки типа II при HPS также демонстрируют высокую экспрессию CCL2, других цитокинов, индуцибельной синтазы оксида азота и галектина-3 [60, 68, 73]. Избыточная продукция CCL2 клетками типа II у мышей HPS была связана с высокими концентрациями альвеолярных макрофагов, которые продуцируют повышенные уровни TGF-β, профибротического белка.Нацеленная делеция CCL2 в клетках типа II нормализовала концентрацию альвеолярных макрофагов, подавляла продукцию TGF-β макрофагами и уменьшала индуцированный блеомицином фиброз легких [68]. Галектин-3, β-галактозид-связывающий лектин с плейотропными эффектами, также оказывает профибротическое действие на HPS и, как было показано, способствует эпителиальному апоптозу, пролиферации фибробластов и дифференцировке миофибробластов, а также M2-подобной дифференцировке макрофагов [74]. При HPS галектин-3 способствует усиленному повреждению и фибропролиферативному восстановлению, изменяя эффекты хитиназного 3-подобного-1 белка, другого медиатора легочного фиброза при HPS [74, 75].

Фибробласты и миофибробласты, эффекторные клетки, способные секретировать белки внеклеточного матрикса, не содержат связанных с лизосомами органелл, но они вовлечены в патогенез легочного фиброза HPS. Хотя происхождение этих мезенхимальных клеток не установлено, предполагается, что различные механизмы, включая эпителиально-мезенхимальную трансформацию, пролиферацию резидентных фибробластов, измененную де-дифференцировку миофибробластов и рекрутирование циркулирующих фиброцитов костного мозга, могут способствовать расширению альвеолярного отростка. популяция интерстициальных клеток и поддержание профибротической среды [76–79].Поперечное исследование продемонстрировало высокие концентрации фиброцитов периферической крови у пациентов с легочным фиброзом с HPS, но не у пациентов с HPS без заболевания легких или нормальной контрольной группы [79]. Продольное исследование показало, что эпизодическое увеличение циркулирующих фиброцитов было связано со смертью от легочного фиброза HPS [79]. Эти данные показывают, что концентрация фиброцитов периферической крови связана с клиническим исходом, и предполагают, что фиброциты могут играть роль в патобиологии заболевания.Кроме того, изменения уровней и активности матриксных металлопротеаз в HPS могут играть роль в нарушении регуляции обмена внеклеточного матриксного белка в легких [80].

Клинические признаки легочного фиброза HPS

Клинические признаки

Симптомы легочного фиброза HPS аналогичны симптомам других фиброзных заболеваний легких, включая IPF. У лиц с легочным фиброзом HPS обычно наблюдается прогрессирующая одышка при физической нагрузке или хронический кашель [16, 55, 81, 82].Дети с HPS-2 также страдают рецидивирующими инфекциями и нейтропенией в ответ на гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, и у них может развиться спонтанный пневмоторакс [17, 20, 35]. Симптомы обычно проявляются в четвертом десятилетии жизни у людей с HPS-1, у взрослых среднего возраста с HPS-4 или у детей или молодых людей с HPS-2 [16–18, 20, 21, 35, 55, 81 ]. Напротив, у пациентов с ИЛФ симптомы заболевания обычно появляются в возрасте старше 50 лет (таблица 2) [83–86].

ТАБЛИЦА 2

Клинические признаки синдрома Германского – Пудлака (HPS), фиброза легких и идиопатического фиброза легких (IPF)

Результаты физикального обследования включают кожно-кожный альбинизм с различной пигментацией. Горизонтальный нистагм, светобоязнь, просвечивание радужки и плохая острота зрения присутствуют у большинства пациентов [55, 82]. Экхимозы могут быть на конечностях, туловище или лице. При аускультации грудной клетки сначала выявляются грубые двухсторонние хрипы на вдохе в основании легких, которые постепенно переходят в другие области.Акроцианоз и дигитальные пальцы могут быть обнаружены у людей с тяжелыми заболеваниями легких.

Тестирование функции легких

В соответствии с измерениями тестирования функции легких у пациентов с фиброзирующим заболеванием легких, значения функции легких у лиц с фиброзом легких HPS имеют широкий диапазон и обычно коррелируют с тяжестью заболевания [18]. Пациенты с ранним легочным фиброзом HPS могут иметь нормальные показатели. Спирометрия у пациентов с симптомами может показать снижение форсированной жизненной емкости легких (FVC) при нормальном потоке воздуха; Люди с сопутствующей астмой могут иметь небольшую или большую обструкцию дыхательных путей в ответ на вдыхание бронходилататора.Измерения объема легких у людей с легочным фиброзом HPS обычно показывают ограничение; диффузионная способность легких по монооксиду углерода ( D _LCO ) обычно снижается [18, 55]. ФЖЕЛ, объем форсированного выдоха за 1 с, общая емкость легких, жизненная емкость легких и D _LCO могут уменьшаться до аналогичной степени у пораженных пациентов [18]. Скорость снижения функции легких может изначально варьироваться у пациентов с легким фиброзом легких HPS [87]. Однако серийные функциональные тесты легких у некоторых пациентов с тяжелым заболеванием, получавших плацебо в клинических испытаниях, продемонстрировали прогрессирование заболевания с 12-15% ежегодными темпами снижения прогнозируемых значений FVC% [88].Снижение насыщения кислородом при физической нагрузке или в состоянии покоя может быть обнаружено у пациентов с тяжелым легочным фиброзом с HPS [55, 81].

Imaging

HPS-фиброз легких и IPF имеют некоторые общие рентгенографические особенности, но некоторые из их результатов различаются (таблица 2). У пациентов с HPS-легочным фиброзом визуализация грудной клетки с помощью обычной компьютерной томографии или компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT) более чувствительна, чем рентгенограмма грудной клетки; у лиц с легкими признаками ГФС легочного фиброза на КТВР были нормальные результаты на рентгенограммах грудной клетки [19].Двусторонние ретикулонодулярные интерстициальные инфильтраты, фиброз и утолщение плевры можно обнаружить на рентгенограммах грудной клетки (рис. 1d). Результаты обычного сканирования или HRCT у пациентов с HPS-фиброзом легких могут включать двусторонние ретикуляции и утолщение перегородки, преимущественно затрагивающее базилярные субплевральные области легкого на ранних стадиях заболевания и диффузное поражение паренхимы легкого при тяжелом заболевании (рис. 3). Другие результаты сканирования HRCT включают перибронховаскулярное утолщение, тракционные бронхоэктазы и соты.Помутнения матового стекла, которые обычно нетипичны для IPF, обнаруживаются на изображениях сканирования HRCT пациентов с HPS-легочным фиброзом. В когорте из шести детей с HPS-2 помутнения матового стекла были обнаружены на всех начальных компьютерных томограммах [35]. Анализ результатов визуализации HPS при фиброзе легких с помощью HRCT и значений легочной функции показал, что рентгенологические показатели обратно пропорционально коррелируют с FVC [19].

РИСУНОК 3

Компьютерная томография (КТ) и гистопатологические изображения фиброза легких с синдромом Германского – Пудлака (HPS).a) на спине и b) на изображениях КТ в положении лежа на животе 47-летнего пациента с умеренным легочным фиброзом HPS показаны двусторонние помутнения матового стекла, сетчатые структуры и соты. c) Изображение компьютерной томографии 38-летнего пациента с легочным фиброзом HPS демонстрирует двустороннее помутнение матового стекла, тракционные бронхоэктазы, ретикуляцию и соты. г) Агрегаты пенистых альвеолярных макрофагов, вакуолизированные гиперпластические альвеолярные эпителиальные клетки типа II, содержащие увеличенные пластинчатые тела, и интерстициальное скопление клеток и внеклеточного матрикса обнаруживаются в легочной ткани субъекта с легочным фиброзом HPS.Окрашивание гематоксилином и эозином. Масштабная линейка: 20 мкм.

Гистопатология

Некоторые гистопатологические особенности легочного фиброза HPS обнаруживаются при других фиброзных заболеваниях легких, но есть некоторые отличительные гистологические находки для HPS легочного фиброза. Утолщение межальвеолярных перегородок и альвеолярного интерстиция из-за накопления белков внеклеточного матрикса, иммунных клеток, фибробластов и миофибробластов обнаруживается при фиброзе легких HPS и IPF. Кроме того, гистологическими особенностями обоих заболеваний являются гиперплазия клеток II типа, фибробластные очаги и временная гетерогенность [89].Увеличение воздушных пространств из-за кистозного разрушения паренхимы легких и плотного фиброза также можно увидеть при фиброзе легких HPS и IPF. Обычная интерстициальная пневмония, гистологический признак IPF и гистологические паттерны неспецифической интерстициальной пневмонии были зарегистрированы у пациентов с HPS-1 и HPS-2; десквамативный интерстициальный пневмонит был зарегистрирован у детей с HPS-2 [35, 84, 89–93]. Однако пенистые альвеолярные макрофаги, которые иногда содержат цероидные отложения липофусцина, и вакуолизированные клетки типа II с увеличенными пластинчатыми телами являются характеристиками легочного фиброза HPS (рис. 3).Электронно-микроскопическое изображение легочной ткани может показать множественные гигантские пластинчатые тела в клетках типа II [58].

Естественная история болезни

HPS-фиброз легких — это хроническая прогрессирующая ILD, которая часто заканчивается трансплантацией легких или смертью из-за дыхательной недостаточности, как правило, у взрослых среднего возраста с HPS-1 или HPS-4, или у детей и молодых людей с ГНС-2. Данные естественного анамнеза болезни у людей с HPS-1 показывают, что фиброз легких, поражающий взрослых людей среднего возраста, прогрессирует с различной скоростью [88].Поперечный анализ измерений FVC по сравнению с возрастом с 5-летними интервалами продемонстрировал бимодальное распределение в когорте людей с HPS. Надиры FVC были обнаружены у пациентов с HPS в возрасте 36–40 и 56–60 лет, что позволяет предположить, что у некоторых пациентов прогрессирование наступает в более раннем возрасте и, следовательно, быстрее, чем у других [16]. Однако о продольных исследованиях, сравнивающих скорость прогрессирования заболевания у лиц с HPS-фиброзом легких в зависимости от возраста начала заболевания, не сообщается. Данные субъектов с легочным фиброзом HPS, рандомизированных для получения плацебо в клинических испытаниях, изучающих пирфенидон в качестве лечения, показали, что у лиц с легким или умеренным заболеванием наблюдается непостоянная скорость прогрессирования заболевания [87, 88].Приблизительная выживаемость трех человек в возрасте 37–47 лет с тяжелым заболеванием составляла <20 месяцев после достижения прогнозируемой ФЖЕЛ 50% [88]. Сообщалось о быстром прогрессировании фиброза на HRCT-сканировании у детей с HPS-2 [35]. Трансплантации легких выполняли пациентам с тяжелым HPS-1 в возрасте 27–57 лет [90, 94–98]. У некоторых пациентов с HPS-1 и HPS-4 сообщалось об острых обострениях легочного фиброза, связанных с быстрым ухудшением одышки, снижением функции легких и развитием диффузных помутнений в виде матового стекла при сканировании HRCT у некоторых пациентов с HPS-1 и HPS-4 [89, 90, 94, 99].Гистопатология эксплантированной ткани реципиента трансплантата легкого с HPS-1, у которого возникло обострение, выявила обычную интерстициальную пневмонию с диффузным альвеолярным повреждением [90].

Диагностика, ведение и лечение легочного фиброза HPS

Диагноз

Диагноз HPS устанавливается у человека с кожно-кожным альбинизмом и повышенной склонностью к кровотечению или легким кровоподтекам, который имеет патогенные двуаллельные варианты генов, связанных с HPS.Целевое генетическое секвенирование или секвенирование следующего поколения появляется как метод идентификации генетических вариантов и диагностики ГФС у пациентов с клиническими проявлениями заболевания [34, 47, 62, 100, 101]. Полная электронная микроскопия тромбоцитов, показывающая отсутствие δ-гранул, согласуется с HPS [16, 54, 82, 102, 103]. Хотя для диагностики ГФС используется электронная микроскопия тромбоцитов, этот тест требует специальных знаний и доступен в ограниченных клинических лабораториях [82, 102]. Легочный фиброз у людей с HPS диагностируется по результатам компьютерной томографии.Учитывая высокую распространенность легочного фиброза при HPS, биопсия легкого обычно не рекомендуется для установления диагноза легочного фиброза HPS и относительно противопоказана из-за повышенной склонности пациентов к кровотечению [102]. Хотя пенистые альвеолярные макрофаги обнаруживаются у пациентов с HPS, обычно бронхоскопия не играет роли в диагностике легочного фиброза HPS.

Клиническое ведение

Клиническое ведение включает профилактику бессимптомных лиц с генетическим типом HPS, ассоциированного с фиброзом легких, поддерживающую терапию для пациентов с симптоматическим легочным фиброзом HPS и трансплантацию легких пациентам с тяжелым заболеванием [55].Генетическое консультирование может быть полезным для семей, страдающих HPS.

Лица с HPS-1, HPS-2, HPS-4 и, возможно, HPS-10 подвержены риску развития легочного фиброза. Рекомендуется избегать раздражителей дыхательных путей, включая вдыхание дыма. Рекомендуется регулярное поддержание здоровья, включая регулярные упражнения, сбалансированное питание, правильный контроль веса, лечение сопутствующих заболеваний и вакцинацию против гриппа и пневмококка. Трансплантация легких — это жизнеспособный вариант для людей с тяжелым легочным фиброзом HPS, и оптимизация кандидатуры каждого пациента в качестве потенциального реципиента трансплантата должна осуществляться на протяжении всей их жизни [94].Рекомендуется минимизировать риск рака кожи, избегая солнца или используя крем для загара высокого калибра, а также регулярно проводить дерматологические осмотры для выявления рака кожи и удаления подозрительных поражений [55, 104]. Аллоиммунизация — еще один потенциальный барьер для трансплантации легких для некоторых пациентов с повышенной склонностью к кровотечениям [94]. Чтобы свести к минимуму аллоиммунизацию, предпочтительно использовать прокоагулянтные препараты для предотвращения или лечения кровотечения при легком кровотечении, если это возможно. Пациентам, которым требуется переливание тромбоцитов или крови, рекомендуются облученные тромбоциты с уменьшением лейкоцитов от одного донора и, в некоторых случаях, могут быть показаны тромбоциты, соответствующие антигену лейкоцитов человека [94].

Пациентам с симптоматическим легочным фиброзом HPS может помочь легочная реабилитация или дополнительный кислород при гипоксемии [55]. Следует рассмотреть возможность проведения 6-минутной ходьбы с использованием портативного оксиметра, поскольку гипоксемия может быть обнаружена только при физической нагрузке у пациентов с легким фиброзом легких с HPS. Пациентам с умеренным легочным фиброзом HPS рекомендуется ночная пульсоксиметрия для выявления ночной гипоксемии во время сна.

Лечение

В настоящее время Управление по контролю за продуктами и лекарствами США не одобрило никаких лекарств для лечения легочного фиброза, вызванного HPS.Эффективность кортикостероидных препаратов не доказана, и они не рекомендуются для лечения [81]. Были проведены два клинических испытания пирфенидона, перорального антифибротического препарата, одобренного для лечения ИЛФ [87, 88, 105–107]. Пирфенидон ингибирует TGF-β, и инкубация альвеолярных макрофагов пациентов с HPS-1 с пирфенидоном значительно снижает секрецию воспалительных цитокинов и подавляет их конститутивную активацию [61, 108–110]. Первое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что пирфенидон замедляет скорость снижения функции легких в подгруппе пациентов с легким или умеренным легочным фиброзом HPS [88].Второе испытание было проведено для изучения эффективности пирфенидона у пациентов с легким или умеренным заболеванием [87]. Это рандомизированное плацебо-контролируемое исследование было остановлено из-за тщетности и, следовательно, не смогло определить, является ли пирфенидон эффективным средством лечения легочного фиброза HPS. Пирфенидон переносился большинством субъектов, включенных в эти испытания, но вместе взятые результаты относительно эффективности были неубедительными [87, 88]. Примечательно, что три пациента, включенные в первый протокол, выбрали открытый прием пирфенидона в течение нескольких лет, и лонгитюдный анализ показал, что пирфенидон, возможно, уменьшил их легочный фиброз, вызванный HPS [111].В настоящее время пирфенидон не одобрен для лечения легочного фиброза HPS.

Нинтеданиб, ингибитор тирозинкиназы, представляет собой антифибротический препарат, одобренный для лечения ИЛБ, ИЛЗ, связанной с системным склерозом, или хронической фиброзной ИЛЗ с прогрессирующим фенотипом [112–116]. Клинические испытания показали, что нинтеданиб снижает скорость снижения ФЖЕЛ у пациентов с любым из этих состояний по сравнению с плацебо [112–114]. Потенциальным побочным эффектом нинтеданиба является кровотечение, которое теоретически является проблемой для пациентов с HPS, у которых может наблюдаться чрезмерное кровотечение из-за дисфункции тромбоцитов [16, 17].Хотя нинтеданиб специально не одобрен для лечения легочного фиброза, вызванного HPS, нинтеданиб одобрен для лечения пациентов с прогрессирующим фиброзным заболеванием легких, вызванным различными основными заболеваниями [114, 115].

Трансплантация легкого

Несмотря на повышенную тенденцию к кровотечению, пациенты с фиброзом легких с HPS успешно перенесли трансплантацию одного или двух легких [90–95]. Междисциплинарное планирование перед трансплантацией предполагает раннее направление в региональный центр трансплантологии.Рекомендуется проконсультироваться с гематологом, чтобы определить соответствующий план лечения для предотвращения и лечения кровотечения. Варианты лечения включают прокоагулянтные препараты (, например, десмопрессин и аминокапроновая кислота) и переливание тромбоцитов, и планы должны быть индивидуализированы в зависимости от тяжести дисфункции тромбоцитов каждого пациента и их реакции на прокоагулянтные препараты. Консультация гастроэнтеролога рекомендуется лицам с сопутствующим воспалительным заболеванием кишечника.Пациенты с легочным фиброзом HPS имеют прогрессирующее заболевание, и механическая вентиляция легких может использоваться в качестве временной поддерживающей меры у кандидатов на трансплантацию легких с дыхательной недостаточностью. Экстракорпоральная мембранная оксигенация с полной антикоагулянтной терапией также успешно применялась у пациентов с конечной стадией легочного фиброза HPS, которые были активно включены в список для трансплантации легких [90, 94, 97, 98]. Реципиенты трансплантата легкого с ГФС должны получать стандартное лечение после трансплантации, включая иммунодепрессанты и контрольные бронхоскопии с биопсией [94].Однако пациентам, которым проводится эндоскопическая биопсия, может потребоваться профилактическое лечение от кровотечения. О рецидивах легочного фиброза у реципиентов трансплантата легкого с ГФС не сообщалось [94].

Будущая терапия

Будущая терапия легочного фиброза с HPS может включать антифибротические препараты или новые подходы к лечению. Антифибротические методы лечения изучаются в клинических испытаниях в качестве лечения IPF и легочного фиброза, связанного с другими основными состояниями, и эти препараты являются потенциальными кандидатами для изучения в качестве лечения легочного фиброза HPS.Кроме того, пациенты с HPS-1 имеют варианты одного и того же гена (, т.е. HPS1 ), и многие пациенты из Пуэрто-Рико гомозиготны по одному и тому же варианту c.1472_1487dup16-bp HPS1 . Таким образом, генная терапия и редактирование генов являются потенциальными методами лечения HPS. Доклиническое доказательное исследование показало, что дефект HPS1 в кожных меланоцитах пациентов с HPS-1 был исправлен путем трансдукции клеток лентивирусным вектором, содержащим конструкцию HPS1 [117].После трансдукции меланоциты HPS-1 экспрессировали белок HPS1, и осажденные клетки стали темнее, тем самым показывая молекулярную и функциональную коррекцию гена HPS1 . Другое доклиническое исследование с участием фибробластов продемонстрировало, что высокие уровни галектина-3, профибротического белка, в фибробластах легких HPS-1 нормализовались после трансфекции конструкцией HPS1 [73]. Кроме того, трансгенная коррекция in vivo Ap3b1 в эпителиальных клетках типа II у мышей с дефектом HPS-2 обеспечивала защиту от индуцированного блеомицином фиброза легких [67].Другие исследователи продемонстрировали, что редактирование гена с помощью нуклеазы Streptococcus pyogenes Cas9 исправляло вариант микродупликации c.1472_1487dup16-bp HPS1 в B-лимфобластоидных клетках HPS-1 [118]. Эти многообещающие результаты, подтверждающие принцип действия, предполагают, что генная терапия и редактирование генов являются возможными стратегиями будущего лечения легочного фиброза, вызванного HPS.

Выводы

HPS фиброз легких — редкое аутосомно-рецессивное заболевание с загадочным и сложным патогенезом заболевания.Исследованию патобиологии легочного фиброза HPS способствует доступность in vitro и in vivo доклинических моделей заболевания. Легочный фиброз развивается у людей с HPS-1, HPS-2 или HPS-4 и широко распространен у людей с HPS-1, у которых есть патогенные двуаллельные варианты в HPS1 . Учитывая эти уникальные свойства, легочный фиброз HPS служит моделью для изучения фиброзных заболеваний легких и фиброза в целом.

Благодарности

Мы благодарим наших пациентов, принявших участие в нашей программе.

Сноски

• Номер 4 в серии «Редкие генетические интерстициальные заболевания легких» Под редакцией Бруно Крестани и Рафаэля Бори

• Предыдущие статьи в серии: № 1: Daccord C, Good JM, Morren MA , et al. Синдром Брит – Хогга – Дюбе. Eur Respir Rev 2020; 29: 200042. No. 2: Hadchouel A, Drummond D, Abou Taam R, et al. Альвеолярный протеиноз генетического происхождения. Eur Respir Rev 2020; 29: 200187. № 3: Cazzato S, Omenetti A, Ravaglia C, et al. Поражение легких при моногенетических интерферонопатиях. Eur Respir Rev 2020; 29: 200001.

• Происхождение: заказная статья, рецензирование.

• Конфликт интересов: Т. Йокояме нечего раскрывать.

• Конфликт интересов: B.R. Гочуико нечего раскрывать.

• Заявление о поддержке: Это исследование было частично поддержано Программой внутренних исследований Национального института исследования генома человека Национальных институтов здравоохранения (NIH).NIH не участвовал в написании рукописи. Информация о финансировании этой статьи была депонирована в реестре Crossref Funder.

• Поступила 11 июня 2020 г.
• Принята 6 июля 2020 г.

• Содержание данной работы не защищено авторскими правами. Авторские права на дизайн и бренд принадлежат © ERS 2021.

Рестриктивное заболевание легких: история болезни, патофизиология, этиология

Взлет и падение гиалуронана при респираторных заболеваниях

В нормальных дыхательных путях матрицы гиалуронана (ГА) в основном расположены в подслизистой оболочке дыхательных путей, стенках легочных сосудов и, в меньшей степени, в альвеолах.После легочного повреждения повышенные уровни матриц ГК накапливаются в этих областях и в респираторных секретах, что коррелирует со степенью повреждения. Модели на животных предоставили важную информацию о роли HA в возникновении легочного повреждения и восстановления, в целом указывая на то, что индукция синтеза HA является ранним событием, обычно предшествующим фиброзу. ГК, который накапливается в воспаленных дыхательных путях, имеет высокую молекулярную массу (> 1600 кДа), но может быть разбит на более мелкие фрагменты (<150 кДа) воспалительными и связанными с заболеванием механизмами, которые оказывают глубокое влияние на патобиологию ГК.Во время воспаления в дыхательных путях HA часто ковалентно модифицируется тяжелыми цепями из интер-альфа-ингибитора через фермент-ген-6, стимулированный фактором некроза опухоли (TSG-6), и эта модификация способствует взаимодействию лейкоцитов с матриксом HA. на участках воспаления. Клиренс HA и его возвращение к нормальному уровню важны для правильного разрешения воспаления. Эти данные изображают матрицы HA как важный компонент нормальной физиологии дыхательных путей и иллюстрируют его неотъемлемую роль во время повреждения и восстановления тканей среди множества респираторных заболеваний.

1. Введение

За последние несколько десятилетий был достигнут значительный прогресс в нашем понимании роли гиалуронана (ГК) в здоровье легких и болезнях. Когда-то считалась инертной молекулой внеклеточного матрикса, появилась картина, что ГК является важным регулятором воспаления, гиперчувствительности дыхательных путей (AHR), отека и фиброза в легких. Это изображение стало более ясным благодаря значительному количеству исследований широкого спектра различных заболеваний легких, воздействия окружающей среды и моделей повреждения легких на животных, которые суммированы в этом обзоре (рис. 1).

ГК является основным компонентом внеклеточных матриксов (ЕСМ) во всех основных системах органов [1, 2]. Это очень большой (> 2500 кДа) несульфатированный гликозаминогликан, не связанный с коровым белком, но связанный с несколькими HA-связывающими белками и рецепторами, которые расширяют его набор функций [3, 4]. HA экструдируется с поверхности клетки с помощью трех мембраносвязанных HA-синтаз (HAS1, HAS2 и HAS3), которые используют цитозольный UDP-N-ацетил-D-глюкозамин (UDP-GlcNAc) и UDP-D-глюкуронат (UDP-GlcUA) в качестве субстратов для образования повторяющейся дисахаридной единицы β 1,3 -N- GlcNAc связывает β 1,4 с GlcUA [5].Оборот HA варьируется от ткани к ткани и опосредуется семейством гидролитических лизосомальных ферментов, известных как гиалуронидазы [6]. Как показали мышиные нокаутные модели повреждения дыхательных путей, клиренс HA и его возвращение к нормальному уровню имеют решающее значение для разрешения воспаления [7]. В нормальных условиях ГК синтезируется в виде полисахарида с высокой молекулярной массой (ВММ), но может расщепляться на более мелкие биоактивные фрагменты во время воспалительных и патологических процессов [8, 9]. Единственная ковалентная модификация, которая, как известно, происходит на HA, — это реакция переэтерификации с C-концевым остатком аспартата (Asp ⁷⁰² ) тяжелой цепи интер-альфа-ингибитора к 6-му гидроксилу GlcNAc на HA через фермент некроз опухоли — фактор-стимулированный ген-6 (TSG-6) [10–14].Эта реакция возникает во время патологических процессов и процессов развития и обнаруживается в воспаленных и реконструируемых легких [15–17].

В настоящем обзоре представлен обзор данных, связанных с ГК, в области легочной патобиологии с акцентом на его проявление, распространение и оборот при различных респираторных расстройствах и состояниях как у людей, так и на животных моделях. Обзор разделен на три основных раздела: (а) воздействие окружающей среды и профессиональное воздействие, (б) респираторные заболевания человека и (в) модели повреждения легких на животных.Для обзора рецепторов HA и связывающих белков в патобиологии легких читателю рекомендуется ознакомиться с обзором Леннона и Синглтона [18]. Этот и еще один обзор [19] включают обзор терапевтического применения ГК в легких. По возможности, фактические концентрации ГК и значения приводились из исходных источников. Единицы измерения, такие как мкл г / л ГК в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), были стандартизированы по всему тексту. Тип анализа, используемый для количественного определения HA, был отмечен в большинстве случаев, и конкретная информация об анализе указывалась, когда это возможно (т.е., сэндвич по сравнению с конкурентными анализами, подобными ELISA). Наиболее распространенными методами, представленными в этом обзоре, являются радиометрические или ELISA-подобные анализы с участием белка, связывающего HA, полученного из хряща. Для обзора и сравнения чувствительности, специфичности и точности молекулярной массы коммерчески доступных ELISA-подобных анализов для анализа НА см. Наш обзор [20]. Следует отметить, что методы, использующие HA-связывающий белок, не делают различий между HA, модифицированным тяжелыми цепями, и HA без этой модификации.Иногда данные приходилось оценивать по графикам. В таких случаях данные были представлены как приблизительные (т.е. ~ 10 мкм г / л).

2. Воздействие на окружающую среду и производственное воздействие

2.1. Легкие фермера

Легкие фермера — это тип альвеолита, вызываемый реакцией гиперчувствительности типа III, вызванной вдыханием плесени, полученной из растительного материала в сельскохозяйственной промышленности [21]. Воспаление происходит в альвеолярной стенке в ответ на иммунный ответ, опосредованный IgG-аллергеном, что в тяжелых случаях вызывает отек и потерю легочной функции.Bjermer et al. обследовали десять пациентов во время острого фермера с легким [21]. Нарушение диффузионной способности (в среднем 51% от прогнозируемого) было связано с повышенными уровнями ГК (средняя концентрация 547 мкл г / л) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) по сравнению со здоровым контролем (15 мкл г / л) ( как определено радиометрическим анализом с использованием HA-связывающего белка, меченного йодом-125). Уровни ГК снизились (154 мкг г / л) в течение 4–10-недельной фазы восстановления, почти до нормальных уровней в клинической ремиссии через 14 месяцев после поступления, хотя несколько повышенные концентрации ГК наблюдались примерно у половины пациентов.Подобные результаты были получены в отдельном исследовании [22], и было обнаружено, что ГК в жидкости БАЛ (радиометрический анализ) позволяет отличить фермеров с аллергическим альвеолитом от фермеров с бессимптомным альвеолитом [23]. Эти данные продемонстрировали, что накопление HA в легких фермера было связано с прогрессированием заболевания, предполагая возможность того, что HA в более мелких дыхательных путях может способствовать отеку и нарушению газообмена из-за его относительно высокой гидратационной способности.

2.2. Рабочие содержания свиней

Larsson et al.проверили гипотезу о том, что у работников свиноводства есть признаки воспаления дыхательных путей, изменения функции легких и реактивность бронхов [24]. Эти рабочие подвергаются воздействию пыли, содержащей частицы корма, фекалий и перхоти, и у них развиваются симптомы со стороны дыхательных путей, включая кашель, мокроту, хрипы, стеснение в груди и небольшое снижение ОФВ ₁ , о котором сообщалось [25, 26]. В исследовании Ларссона функция легких, реактивность бронхов и несколько тестов на воспаление были выполнены на 20 случайно выбранных некурящих рабочих изоляторах свиней, которые считали себя здоровыми.В то время как функция легких и реактивность бронхов не отличались от городской контрольной группы, воспалительные маркеры, такие как повышенное количество лейкоцитов в БАЛ, повышенные антитела против перхоти свиней, пыли и корма, а также повышенные уровни ГК в БАЛ (37 мк г / л по сравнению до 27 мкл г / л в контрольной группе) () (радиометрический анализ). Авторы пришли к выводу, что признаки воспаления дыхательных путей могут измениться у свиноводов без изменения функции легких или реактивности бронхов.В аналогичном исследовании бессимптомных молочных фермеров [27] (радиометрический анализ) было обнаружено, что уровень ГК в БАЛ находится в пределах нормы.

2.3. Шведские лесорезки

Рабочие лесозаготовительной отрасли постоянно подвергаются воздействию плесени, выделяющейся в воздух во время уборки и транспортировки деревьев. У некоторых из этих рабочих в результате такого воздействия развивается аллергический альвеолит [28]. В исследовании Johard et al. Признаки альвеолита были исследованы в популяции шведских стригущих машин [29].Девятнадцать некурящих рабочих были разделены на две группы, с серологическими антителами к плесени или без них. Хотя не было обнаружено различий в функции легких (спирометрия и диффузионная способность) у этих субъектов, уровни ГК в БАЛ были значительно повышены (42 мк г / л по сравнению с 27 мк г / л в контроле) () (радиометрический пробирный). Уровни HA не различались между серопозитивными и серонегативными работниками, что указывает на то, что повышенные антитела против плесени не предсказывают повышенный риск развития воспаления дыхательных путей.В родственном исследовании на крысах эта группа также сообщила, что интратрахеальное закапывание опилок само по себе привело к усилению воспаления и повышению уровня ГК в ЖБАЛ [30] (радиометрический анализ).

2.4. Пожарные

Пожарные подвергаются воздействию токсичных горючих газов и других продуктов горения в результате своей работы, что может вызвать острые и хронические респираторные симптомы [31, 32]. Бергстрём и др. проверили гипотезу о том, что в результате такого воздействия у пожарных могут развиться воспалительные изменения в нижних дыхательных путях [33].БАЛ был получен от 13 некурящих пожарных, и результаты сравнивались с контрольной группой из 112 некурящих здоровых людей из контрольной группы. Повышенные уровни ГК наблюдались у пожарных (27,7 мк г / л) по сравнению с контрольной популяцией (10 мк г / л) () (радиометрический анализ). Хотя не было предпринято никаких попыток соотнести степень и время воздействия дыма с уровнями HA, их данные свидетельствуют о том, что длительное профессиональное воздействие приводит к воспалению, которое соответствует повышенным уровням HA.

2,5. Асбест

Асбест производится из силикатных минералов и используется для обеспечения электрической изоляции и изоляции зданий, отчасти благодаря своей огнестойкости [34]. Асбест состоит из волокнистых кристаллов, которые могут накапливаться в воздухе и вызывать повреждение легких в результате вдыхания, включая рак легких, мезотелиому, плевральные бляшки, плевральный выпот и асбестоз [35]. В исследовании, проведенном Cantin et al., Концентрация ГК была измерена в БАЛ 27 рабочих асбестовых заводов и шахт, 9 — без асбестоза и 18 — с асбестозом [36].Средние уровни ГК составили 53,9 мк г / л у контрольных субъектов, 67,5 мк г / л у рабочих, подвергшихся воздействию асбеста без асбестоза, и 206 мк г / л у рабочих с асбестозом () (радиометрический анализ ). В этом исследовании также изучалась ГК в ЖБАЛ овец, подвергшихся воздействию асбеста. Асбест применялся путем интратрахеальной инфузии хризотила в дозах 10 или 100 мг каждые 10 дней в течение 39 месяцев. Было обнаружено, что средние уровни HA составили 34,7 мкг г / л у овец контрольной группы (PBS), 83,0 мкг г / л у овец, получавших дозу 10 мг, и 248 г / л.0 мкг г / л у овец, получавших дозу 100 мг (). Эти данные показывают, что уровни BAL HA соответствуют степени повреждения легких асбестом и степени воздействия асбеста. Отдельное исследование также показало, что уровни ГК в сыворотке соответствуют злокачественным новообразованиям, вызванным воздействием асбеста [37] (радиометрический анализ).

2,6. Flour Dust

Воздействие мучной пыли может привести к развитию IgE-опосредованной сенсибилизации к белкам муки, вызывая астму и ринит в хлебопекарной промышленности в состоянии, известном как астма пекаря [37].Brisman et al. проанализировали показатели воспаления носовых дыхательных путей у пекарей, пытаясь связать их с назальными симптомами и воздействием переносимой по воздуху мучной пыли [38]. Двенадцать пекарей, подвергшихся воздействию муки, участвовали в этом исследовании и были обследованы с помощью промывания носа, визуального осмотра, теста на мукоцилиарный клиренс и пиковую скорость выдоха через нос. Наблюдалась значительная корреляция между уровнями HA в носовом лаваже и мукоцилиарным клиренсом носа (радиометрический анализ). Два атопических человека имели самые высокие уровни ГК в носовом лаваже, и была положительная корреляция между кумулятивной дозой мучной пыли и уровнями ГК в носовом лаваже.Кроме того, уровни назального лаважа коррелировали с количеством лет, в течение которых испытуемые работали пекарями. Эти данные показывают, что воздействие мучной пыли на рабочем месте у пекаря может вызвать воспаление слизистой оболочки носа, связанное с повышенным уровнем ГК в носовых выделениях.

2.7. Выводы

Эти исследования показывают, что (i) повышенные уровни ГК в ЖБАЛ связаны с различными экологическими и профессиональными травмами дыхательных путей. (ii) Уровни HA соответствуют степени воздействия и повреждения легких.И (iii) повышенные уровни НА в БАЛ могут присутствовать даже при отсутствии очевидного заболевания легких. Как показано на Рисунке 1, одна из реакций хозяина дыхательных путей на профессиональное воздействие и воздействие окружающей среды — это выработка ГК в легочной ткани и легочном секрете. Если воздействие продолжается и воспаление не разрешается, происходит аномальное ремоделирование матрикса, включая хронический синтез HA, его модификацию тяжелыми цепями интер-альфа-ингибитора и выработку провоспалительных фрагментов HA, которые усугубляют воспалительные и фиброзные стимулы. [9, 39–45] (рис. 2).Следует отметить, что роль фрагментов НА с модифицированными тяжелыми цепями в управлении воспалительными событиями еще не выяснена.

3. Болезни органов дыхания человека

3.1. Курение

Табакокурение является основным фактором риска развития ряда заболеваний легких, в первую очередь рака легких, а также хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), включая эмфизему и хронический бронхит. Одно из первых открытий McDevitt et al. [46], заключалась в том, что газовая фаза сигаретного дыма, введенная в растворы ГК по методу Kew et al.[47], привело к заметному снижению вязкости и размера ГК в зависимости от времени. Диметилсульфоксид, поглотитель гидроксильных радикалов, ингибировал это разложение, предполагая, что окислительное повреждение свободными радикалами в газовой фазе сигаретного дыма было механизмом разложения ГК. Bracke et al. подтвердили эти наблюдения на модели мышей, подвергшихся воздействию сигаретного дыма [42] (дополнительную информацию см. в разделе модели животных ниже). В исследовании, проведенном Sköld et al. [48], было обнаружено, что прекращение курения приводит к временной индукции накопления ГК в ЖБАЛ через 1 месяц (38.8 мк г / л), 3 месяца (34,0 мк г / л) и 6 месяцев (37,5 мк г / л) после прекращения курения по сравнению с курильщиками до отказа (28,6 мк г / л ) и некурящих (10,0 мк г / л) (до 0,001) (радиометрический анализ). Эти данные предполагают, что индукция ГК после прекращения курения может иметь репаративный эффект на патологию легких, вызванную травмой, вызванной дымом, в то время как курение само по себе может разлагать ГК до низкомолекулярных форм, которые могут способствовать воспалению [9].

3.2. ХОБЛ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — это прогрессирующее заболевание легких, характеризующееся фиксированной обструкцией дыхательных путей, которая приводит к одышке, кашлю и выделению мокроты и обычно вызывается курением табака [49]. В одном исследовании пациенты с ХОБЛ имели повышенные (~ 27 мкг г / л) уровни ГК в БАЛ по сравнению с нормальными некурящими (~ 17 мк г / л) () [50] (радиометрический анализ). Кроме того, пациенты с ХОБЛ с более низкими показателями легочной функции имели более высокие уровни ГК в БАЛ, чем пациенты с ХОБЛ с относительно нормальной функцией легких.Аналогичным образом, в отдельном исследовании уровни ГК были выше в мокроте пациентов с ХОБЛ (234 мкл г / л), чем у здоровых курильщиков (66 мкг г / л) () [51] (анализ, подобный ELISA). Кроме того, пациенты с ХОБЛ с более высоким уровнем НА в мокроте имели более низкий ОФВ ₁ и более высокие маркеры воспаления, чем пациенты с ХОБЛ с умеренным уровнем НА. Эти данные показывают, что существует взаимосвязь между уровнями HA в мокроте при ХОБЛ и БАЛ, которая соответствует тяжести заболевания.

3.3. Астма

Астма — хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся утолщением базальной мембраны бронхиальной стенки, гипертрофией гладких мышц дыхательных путей, гипертрофией слизистых желез, расширением сосудов и повреждением эпителия дыхательных путей [52].В первоначальном отчете о HA при астме у человека было обнаружено, что HA является единственным гликозаминогликаном, присутствующим в легочном секрете (BAL) от 4 пациентов с тяжелой астмой [53]. Позже было определено, что уровни ГК в БАЛ были значительно увеличены у пациентов с персистирующей астмой, которые были атопическими (32 мкл г / л) и неатопическими (21 мкл г / л) по сравнению с контрольными субъектами (0 мкл). г / л) и пациенты с легкой перемежающейся астмой (0,5 мкг г / л) () [54] (радиометрический анализ).Liang et al. изолировали и культивировали фибробласты из эндобронхиальных биопсий 21 астматика и 25 здоровых людей в контрольной группе и исследовали клетки на продукцию HA [43]. Исходная (нестимулированная) продукция HA фибробластами дыхательных путей была значительно () выше в популяции астматиков (~ 900 μ г / л) по сравнению со здоровым контролем (~ 200 μ г / л) (анализ, подобный ELISA). Кроме того, средний размер HA был ниже в MW для астматической популяции (~ 800 кДа), чем в контроле (~ 1500 кДа). Это сопровождалось заметным увеличением экспрессии гена HAS2 в астматических фибробластах (~ 18 раз) по сравнению с контрольными (~ 3 раза) фибробластами ().В другом исследовании Ayars et al. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты с тяжелой стероидозависимой астмой получали меполизумаб (антитело против IL-5) или плацебо [55]. ГК в мокроте измеряли через 16 недель лечения. Значительное снижение ГК в мокроте наблюдалось в группе лечения меполизумабом (97 мкл г / л) по сравнению с группой плацебо (266 мкл г / л) (), что коррелировало с улучшением процента объема форсированного выдоха в 1 s (FEV ₁ %) () (конкурентный ELISA-подобный анализ).Таким образом, ГК является важным компонентом секрета дыхательных путей и культивированных фибробластов у астматиков, что соответствует тяжести заболевания и легочной функции.

3.4. Саркоидоз

Легочное проявление саркоидоза — скопление гранулем в интерстиции, включая альвеолы, небольшие дыхательные пути и кровеносные сосуды [56]. В небольшом проценте (5–15%) случаев заболевание прогрессирует до фиброза. Hallgren et al. обнаружили ГК (16 мкг г / л) в БАЛ 23 пациентов с саркоидозом, хотя он не обнаруживался у курящих или некурящих здоровых добровольцев [57] (радиометрический анализ).Уровни HA в сыворотке были нормальными, но у пациентов с аномальной функцией легких (спирометрия) концентрации HA BAL в шесть раз выше, чем у пациентов с нормальной жизненной емкостью. В отдельном исследовании Eklund et al. обнаружили уровни HA BAL у 23 пациентов с саркоидозом в 12 мк г / л в среднем [58] (радиометрический анализ). Уровни HA положительно коррелировали с количеством лейкоцитов в ЖБАЛ. Bjermer et al. выявили сильную корреляцию между ГК в ЖБАЛ и уровнями тучных клеток, которая обратно коррелировала с объемом легких [59] (радиометрический анализ).Количество макрофагов и гранулоцитов не было связано с уровнями HA в БАЛ или показателями заболевания легких, хотя количество лимфоцитов было значительно () повышено и соответствовало уровням тучных клеток и HA. Blaschke et al. продемонстрировали, что повышенные уровни других компонентов внеклеточного матрикса, включая фибронектин и проколлагеновый пептид III типа, коррелировали с повышенными уровнями ГК (39 мкг г / л по сравнению с контрольными значениями 25 мкг г / л) в БАЛ пациентов. с саркоидозом (60) (радиометрический анализ).Таким образом, уровни HA BAL повышены у пациентов с саркоидозом и соответствуют снижению функции легких, увеличению количества лейкоцитов и увеличению компонентов внеклеточного матрикса.

3.5. Идиопатический фиброз легких

Идиопатический фиброз легких — это заболевание интерстиция легких, которое включает фиброз альвеолярной ткани, мелких дыхательных путей и кровеносных сосудов [61]. Bjermer et al. обнаружили повышенные уровни ГК (46 мкг г / л) в БАЛ 22 пациентов с идиопатическим фиброзом легких по сравнению с 21 контрольной группой (9 мк г / л) (62) (радиометрический анализ).Уровни ГК в сыворотке были нормальными, но повышенное количество нейтрофилов и лимфоцитов коррелировало с повышенными уровнями ГК. У пациентов с ухудшением функции легких и рентгенологическим прогрессированием уровни ГК в БАЛ были выше, чем у пациентов со стабильным заболеванием (). Это исследование было в значительной степени подтверждено отдельным исследованием, проведенным Milman et al. который расширил его, включив корреляции с аминоконцевым пептидом проколлагена III типа [63]. При гистологическом исследовании HA Garantziotis et al., HA, как было обнаружено, колокализируется с интер-альфа-ингибитором в фибробластных очагах у пациентов с обычным интерстициальным пневмонитом, подразумевая, что HA, присутствующий в этих областях, вероятно, ковалентно модифицируется тяжелыми цепями из интер-альфа-ингибитора [17].

3,6. Идиопатическая легочная гипертензия

Идиопатическая легочная артериальная гипертензия (ИЛАГ) — прогрессирующее заболевание, которое приводит к ухудшению сердечно-легочной функции и преждевременной смерти от правожелудочковой недостаточности [64].Патогенез IPAH включает пролиферацию клеток, ремоделирование сосудов и рекрутирование воспалительных клеток. Папаконстантину и др. исследовали общее содержание гликозаминогликанов между IPAH и легкими контрольного донора и обнаружили, что только HA имеет повышенные уровни, связанные с IPAH [65]. Относительные уровни HA в легочной ткани IPAH (78,6 μ г) были больше, чем количество HA в легочной ткани контрольного донора (43,2 μ г) (), что согласуется с наблюдением, что экспрессия гена HAS1 и белка была повышена в когорта IPAH, в то время как экспрессия гена Hyal1 была значительно снижена () (ELISA-подобный анализ).Белок HAS1 локализован в гладкомышечных клетках легочной артерии в легочной ткани IPAH, и повышенное отложение HA наблюдалось в ремоделированных легочных артериях. В отдельном исследовании Aytekin et al. продемонстрировали, что уровни HA в плазме были заметно повышены в IPAH (325 мкл г / л) по сравнению с контролем (28 мкл г / л) (66) (конкурентный анализ, подобный ELISA). Культивированные и нестимулированные клетки гладкой мускулатуры легочной артерии от пациентов с ИЛАГ секретировали более высокие уровни ГК в кондиционированную среду (12 мкг мкг / мл) по сравнению с контрольными клетками (6 мкг мкг / мл) ().Этот HA имел форму «кабельных» структур, которые способствовали адгезии мононуклеарных клеток, сравнивая их адгезию с гладкомышечными клетками легочной артерии из IPAH (9,5 × 10 ⁴ клеток) и контрольных субъектов (3,0 × 10 ⁴ ячейки связаны) (). Эта же группа также отметила, что HA в легких IPAH представляет собой патологическую форму HA, ковалентно модифицированную тяжелыми цепями из интер-альфа-ингибитора [16]. HA, модифицированная тяжелой цепью (HC-HA), была обнаружена в областях моделирования сосудов, включая плексогенные поражения.Воспалительные клетки локализуются в этих матрицах в областях сосудистой патологии в легочной ткани IPAH, что повышает вероятность того, что HC-HA может управлять воспалительными событиями, которые вызывают ремоделирование сосудов при IPAH.

3,7. Пересадка легких

Rao et al. исследовали уровни HA BAL и плазме у 57 реципиентов трансплантата легкого в качестве маркера ранней посттрансплантационной инфекции и острого клеточного отторжения [67]. Средний уровень ГК в БАЛ у реципиентов с клинически стабильными состояниями составлял 33.5 мк г / л (радиометрический анализ). Легкое отторжение не привело к значительным уровням НА в БАЛ, хотя он был немного выше при инфекции (51,10 мк г / л) (). Умеренное или тяжелое отторжение привело к значительному повышению уровня ГК в БАЛ (295,0 мкг г / л) (), а самые высокие уровни были обнаружены у пациентов с диффузным альвеолярным повреждением (392 мк г / л). Средние уровни ГК в плазме у клинически стабильных реципиентов составляли 59,60 мк г / л и повышались при тяжелом отторжении (112.0 мк г / л) и диффузное альвеолярное поражение (169,20 мк г / л) и даже выше у реципиентов с острой респираторной инфекцией (191,0 мк г / л). Эти наблюдения были подтверждены и расширены Riise et al. [68, 69].

3.8. Облитерирующий бронхиолит

Одной из основных причин отторжения трансплантата легкого является начало синдрома облитерирующего бронхиолита (БОС), который характеризуется необратимыми ограничениями воздушного потока, связанными с фиброзом мелких дыхательных путей [70].Тодд и др. обнаружили повышенные уровни HA во внутрипросветной фиброзной ткани пациентов с BOS [71]. Это соответствовало повышенной экспрессии (в 2-3 раза) HAS1-3 в цельной легочной ткани BOS по сравнению с контрольными субъектами (). Уровни HA BAL были повышены у субъектов BOS (107,91 мк г / л) по сравнению с контролем (28,97 мк г / л) () и оставались стабильными между различными степенями BOS. Кроме того, уровни HA в плазме были повышены у субъектов с ранним или тяжелым началом BOS (90,37 мкл г / л) по сравнению с пациентами, которые оставались свободными от BOS в течение как минимум 5 лет (44.42 мк г / л) () (сэндвич-ELISA-подобный анализ).

3.9. Выводы. (ii) Во время повреждения и восстановления легких в этих областях усиливается синтез матриксов ГК, которые колокализуются с воспалительными клетками и, вероятно, влияют на их активацию. (iii) HA, который накапливается в этих областях, часто ковалентно модифицируется тяжелыми цепями из интер-α-ингибитора, что значительно способствует адгезии лейкоцитов к матрицам HA [15-17, 72, 73] (Рисунок 2).(iv) Повышенные уровни HA BAL соответствуют степени повреждения легких, в то время как уровни HA в сыворотке не всегда коррелируют с повреждением легких.

4. Модели легочной травмы на животных

4.1. Asthma

Отложение HA и корреляция с воспалением были описаны в моделях аллергического воспаления на мышах овальбумина [74], тараканого антигена [75] и Aspergillus fumigatus [76]. В модели овальбумина, описанной Cheng et al., Накопление HA в БАЛ было относительно ранним событием, происходящим в течение первых 24 часов после провокации аллергеном (~ 25 мкг г / л по сравнению с ~ 10 мкл г / л. L в наивном контроле) (сэндвич-ELISA-подобный анализ).Уровни HA BAL достигли пика на 8 день (~ 125 мк г / л), что соответствовало увеличению количества воспалительных клеток в BAL. Индукция индукции генов HAS1 и HAS2 всего легкого достигла пика (примерно в 20 раз выше исходных значений) в течение первых 2–4 часов и неуклонно снижалась до почти нормальных уровней к концу 24 часов. Накопление HA в легочной ткани было очевидным через 12 часов после заражения аллергеном (~ 140 мкм г / г сухой массы по сравнению с ~ 75 мкм г / г в контрольной группе, наивной), пик через 6 дней (~ 375 мкм). г / г) и неуклонно снижался до более низких уровней через 6 недель (~ 150 мк г / г) (анализ с использованием флуорофорного углеводного электрофореза (FACE)).Повышенное перибронхиальное распределение HA было очевидным через 12 часов после заражения аллергеном и совместным образом с распределением эозинофилов через 2 дня (флуоресцентная микроскопия HABP). Подобные результаты были подтверждены и расширены на моделях аллергического воспаления дыхательных путей на тараканах [75] и грибах [76]. ГК, который накапливался в легких мышей после провокации овальбумином, был ковалентно модифицирован тяжелыми цепями из интер-альфа-ингибитора [15]. У мышей TSG-6 — / -, у которых отсутствует способность переносить тяжелые цепи на HA, развивалось меньше воспалений, более низкая AHR и более низкие уровни HA в ответ на воздействие аллергена, что означает, что HC-HA является важным фактором аллергического воспаления [ 15].Более низкие уровни HA в легких у мышей TSG-6 — / — (флуоресцентная микроскопия FACE и HAPB), страдающих аллерген-индуцированной астмой, могут быть вызваны способностью TSG-6 не только переносить тяжелые цепи на HA, но и регулировать накопление HA [77 ].

4.2. Блеомицин

Модель легочного фиброза с блеомицином основана на побочном эффекте его использования в качестве химиотерапевтического средства для лечения нескольких видов рака [78]. Блеомицин проявляет свой антибиотический и канцерогенный эффект, вызывая разрывы цепи ДНК, хотя механизм, посредством которого он вызывает повреждение легких, полностью не изучен [79].У грызунов блеомицин вызывает острый альвеолит с интерстициальным отеком и фиброзом. Используя биотинилированный HA-связывающий белок для зондирования срезов легочной ткани крыс, Nettelbladt et al. наблюдали, что ГК накапливалась в отечных альвеолярных перегородках через 4 дня после интратрахеального введения блеомицина [80]. Лимфоциты присутствовали в интерстициальном клеточном инфильтрате. В легких контрольной крысы ГК не обнаруживалась в альвеолярной ткани, но была ограничена перибронхиальным и периваскулярным пространствами. Через десять и двадцать дней после введения блеомицина наблюдалась инфильтрация макрофагов, а также пролиферация фибробластов и отложение коллагена в альвеолярной ткани.В эти более поздние моменты времени отложение HA стало менее заметным в интерстициальной ткани альвеол, но более отчетливо локализовалось вокруг пролиферирующих фибробластов. Авторы отметили повышенное содержание воды в легких, которое достигло пика через 4 дня после лечения блеомицином, и предположили, что повышенные уровни ГК могут способствовать накоплению воды. Эта же группа также отметила, что накопление HA в ЖБАЛ крыс, получавших блеомицин, было относительно небольшим (0,2-0,3 × 10 ⁶ Дальтон) и не реагировало на лечение высокими дозами кортикостероидов [81].В отдельном исследовании на хомяках Bray et al. наблюдали, что общие уровни ГА в легких достигли пика через 6 дней после введения блеомицина и были в 14,6 раз выше, чем уровни без лечения (авторадиография) [82]. Эти уровни резко упали на 7-й день и неуклонно снижались примерно до двойных контрольных значений к 17-му дню. Общие уровни лизосомальной гиалуронидазы были увеличены (673 единицы по сравнению с 506 единицами в контрольных легких) в поврежденных легких, даже на пике накопления HA на 6 день, что свидетельствует об активном обороте ГК.Также было замечено, что максимальное содержание HA происходило до повышения биосинтеза коллагена и эластина, что позволяет предположить, что HA действует как молекула острой фазы, которая может управлять последующими фиброзными событиями. Дополнительные доказательства ранней роли HA во время альвеолита, вызванного блеомицином, были получены Nettelbladt et al. которые продемонстрировали, что индукция HA была очевидна в течение 24 часов лечения блеомицином, намного раньше, чем фиброзная стадия, которая наступает через несколько дней (радиометрический анализ) [83]. Garantziotis et al.наблюдали, что бикунин — / — мыши, лишенные способности ковалентно модифицировать HA тяжелыми цепями из интер-альфа-ингибитора, демонстрировали недостаточный ангиогенез легких после воздействия блеомицина [17]. Teder et al. наблюдали, что мыши CD44 — / — умирали от неослабевающего воспаления после повреждения легкого блеомицином, характеризующегося накоплением фрагментов HA в месте повреждения ткани и нарушением клиренса макрофагов, нейтрофилов и лимфоцитов [84]. Дыгай и др. наблюдали, что интраназальное применение гиалуронидазы, иммобилизованной на полиэтиленоксиде, не изменяло воспалительный процесс или отложение фибрилл коллагена в паренхиме легких [85].Другие исследования подтвердили и расширили эти наблюдения [86–92].

4.3. Эластаза

Интратрахеальное введение эластазы остается распространенным и удобным методом индукции эмфиземоподобной патологии дыхательных путей, включая увеличение воздушного пространства, приток воспалительных клеток в легкие и системное воспаление [93]. В двух ранних исследованиях Moczar et al. продемонстрировали, что культивированные эксплантаты легких хомяков, интратрахеально инъецированные эластазой, продемонстрировали значительно усиленное включение ¹⁴ C-глюкозамина в HA [94].В отдельном исследовании, проведенном Cantor et al., Совместное введение гиалуронидазы с эластазой привело к значительно большему увеличению воздушного пространства, чем у хомяков, получавших только эластазу [95]. Спасение путем интратрахеального введения ГК сразу после инстилляции эластазы привело к заметному уменьшению увеличения воздушного пространства. Когда ГК вводили за 1 или 2 часа до введения эластазы, спасение от увеличения воздушного пространства сохранялось [96]. Когда ГК вводили через 1-2 часа после введения эластазы, восстановление было затруднено.Scuri et al. продемонстрировали защитный эффект на бронхоспазм вдыхаемой ГК против повреждения, вызванного эластазой, у овец, где ГК 200 кДа имела значительно больший защитный эффект, чем ГК 70 кДа [97]. Этот защитный эффект также наблюдался в диапазоне 150–300 кДа, который, как было установлено, больше зависит от дозировки, чем от ММ [98]. Другие исследования подтвердили и расширили эти наблюдения [99–101].

4.4. Гипероксия

Преждевременные роды путем кесарева сечения часто приводят к дисбалансу секреции и абсорбции жидкости в легких, что приводит к интерстициальному отеку, который лечится дополнительным кислородом и / или поддержкой аппарата искусственной вентиляции легких, что может усугубить задержку легочной жидкости [102].Juul et al. продемонстрировали, что содержание HA у нелеченных новорожденных крысят снижалось в течение первых 10 дней жизни, в то время как у крысят, содержащихся в гипероксических условиях, наблюдалось зависящее от времени увеличение HA в легких и веса легких [103]. Эта ГК накапливалась в периваскулярных областях артерий среднего размера и в стенках альвеол. Похожее исследование Johnsson et al. подтвердили и расширили эти наблюдения у детенышей кроликов, рожденных путем кесарева сечения за 1 или 2 дня до срока [104]. Хотя в этом отчете не наблюдалось зависящего от времени снижения содержания ГК у детенышей, содержащихся в условиях комнатного воздуха, непрерывное воздействие гипероксии привело к значительному повышению уровня концентрации ГК в легких через 6 дней после родов.Это увеличение сопровождалось значительным повышением соотношения влажной / сухой массы легких. Повышенное отложение ГК наблюдалось в альвеолах, артериолах и бронхиолах детенышей, содержащихся в гипероксических условиях. Степень, в которой повышенные уровни ГК, вызванные гипероксией, способствуют развитию отека, пока неизвестна.

4.5. Сигарета

Табачный дым содержит> 7000 химических веществ, включая цианид, бензол, формальдегид, метанол, ацетилен и аммиак [105]. По крайней мере, 70 из этих химических веществ являются известными канцерогенами, и многие из них, помимо рака, вызывают заболевания сердца и легких [106].Мыши, подвергавшиеся воздействию сигаретного дыма в течение 4 недель (подострый) или 24 недель (хронический), продемонстрировали более высокие уровни окрашивания на ГК в альвеолярных стенках для обеих временных точек [42]. Это контрастировало с отложением коллагена и фибронектина, которые были только повышены в хронический момент времени. У мышей, подвергшихся воздействию дыма, наблюдалось умеренное (~ 25%) увеличение уровней ГК в общей легочной ткани через 4 и 24 недели. Размер этой HA был значительно меньше (средний MW около 70 кДа), чем HA без воздействия дыма (широкий диапазон 250–1000 кДа), хотя еще предстоит определить, было ли перераспределение MW вызвано окислительным повреждением от самого воздействия дыма или от последующих воспалительных эффектов.Сигаретный дым индуцировал экспрессию гена HAS3 (~ 40%) и снижал экспрессию HAS1 (~ 30%), не влияя существенно на экспрессию гена HAS2. Два отдельных исследования продемонстрировали терапевтический эффект вдыхаемой аэрозольной ГК (150 и 1600 кДа) на модели воздействия сигаретного дыма на мышах и крысах [107, 108]. Эти терапевтические эффекты включали значительно меньшую инфильтрацию нейтрофилов, отек легких, апоптоз дыхательных путей и закупорку слизи.

4.6. Озон

Воздействие озона приводит к вызванному окислительным стрессом воспалению дыхательных путей, повреждению эпителия и AHR, пик которого достигает 24 часов после воздействия.В исследовании, проведенном Garantziotis et al., Мыши, подвергшиеся воздействию озона, продемонстрировали повышенную AHR, связанную с повышенными уровнями (~ 40 мк г / л по сравнению с неопределяемыми уровнями у мышей, подвергшихся нормальному воздействию воздуха) ГК в БАЛ [39] (ELISA-подобный пробирный). CD44 — / — (основной рецептор HA) и бикунин — / — (неспособный вырабатывать HC-HA) у мышей показали даже более высокие уровни повышенного уровня HA в ответ на воздействие озона (~ 100 мк г / л), но имели значительно более высокие уровни. более низкие уровни AHR по сравнению с мышами WT. Мыши, предварительно обработанные HA-связывающим белком, были защищены от развития AHR, индуцированного озоном.LMW HA усиливает AHR в ответ на обработку озоном, в то время как HMW HA смягчает его. Также было обнаружено, что аллергическая модель астмы увеличивает уровни AHR и HA BAL в ответ на лечение озоном [109]. Другие исследования подтвердили и расширили эти наблюдения [40, 110–112].

4,7. Радиация

Патологическое воздействие радиации на дыхательную систему является сложным, включая гибель клеток легких и усиление воспалительной реакции [113]. Два основных функциональных исхода лучевого поражения дыхательной системы включают лучевой пневмонит и лучевой фиброз [113].На крысиной модели двустороннего радиационно-индуцированного заболевания легких Rosenbaum et al. обнаружили повышенные уровни ГК в сыворотке (в 5,5 раза) и БАЛ (в 1,5 раза) через 4 недели после облучения, во время пикового альвеолита [114]. Повышенные уровни HA не наблюдались в более ранние (2 недели) или более поздние (6–20 недель) моменты времени; таким образом, уровни ГК в сыворотке, по-видимому, являются плохим прогностическим индикатором радиационно-индуцированного пневмонита. Гистологическое окрашивание показало, что ГК накапливалась во внутриальвеолярной отечной жидкости, но не в альвеолярных стенках.Введение метилпреднизолона значительно снизило уровень альвеолита и HA в альвеолярном пространстве и сыворотке, но не повлияло на фиброз. В отдельном исследовании Li et al., Облучение нижней части правого легкого крыс вызывало накопление ГК в ЖБАЛ, которое было значительно повышено (152,8 мкл г / л) через 6 недель после облучения по сравнению с необработанным контролем ( 5.5 мкм г / л) [115]. Интересно, что уровни HA BAL не были повышены в более ранние (2 и 4 недели) или более поздние (8 и 10 недель) моменты времени.Экспрессия гена HAS2 повышалась через 4, 6 и 10 недель облучения, в то время как экспрессия Hyal2 одновременно снижалась. В третьем исследовании Iwakawa et al. гистологический анализ уровней ГК в легких в очагах воспаления был очевиден в течение 12 часов после облучения и разрешился через 2 недели [116].

4.8. Вентиляция

Ранний респираторный дистресс-синдром (RDS) у недоношенных детей характеризуется отеком легких, который в конечном итоге приводит к фиброзу или бронхолегочной дисплазии [117].Проверка гипотезы о том, что повышенные уровни ГК в альвеолярном интерстиции могут быть связаны с тяжелым РДС; Juul et al. подвергли ИВЛ 34 недоношенных обезьян Macaca nemestrina и обнаружили, что уровни ГК были повышены (86,3 мкг г / г сырого веса легких) в экстрактах легких с прогрессивно более тяжелым РДС по сравнению с животными без РДС (19,6 мк г / г) () (радиометрический анализ) [117]. По мере увеличения тяжести RDS, HA все больше ассоциировалась с микрососудом в межальвеолярных пространствах, и в наиболее тяжелых случаях HA присутствовала в стенках альвеол.В отдельном исследовании Bai et al., Мыши HAS3 — / — продемонстрировали снижение инфильтрации нейтрофилов, продукции воспалительного белка 2 макрофагами и утечки микрососудов в легкие в ответ на повреждение легких, вызванное вентилятором [118]. ГК, продуцируемый мышами WT в ответ на повреждение, вызванное вентилятором, содержал как HMW (1600 кДа), так и LMW (<360 кДа) HA, тогда как у мышей HAS3 - / - наблюдали только HMW HA. Wang et al. описали терапевтическое улучшение у недоношенных поросят, находящихся на ИВЛ, когда лечение сурфактантом было дополнено ГК [119].

4.9. Бактериальная инфекция

Бактерии колонизируют дыхательные пути, размножаясь в эпителиальной слизистой оболочке дыхательных путей или на них, вызывая воспаление, повышенную секрецию слизи и нарушение мукоцилиарного клиренса [120]. В одном отчете Juul et al., Уровни HA в легких новорожденных поросят снизились через 4 часа после инокуляции стрептококком группы B (27 мкл г / г сырого веса) и ателектазом плюс пневмония (10 мк г / г) по сравнению с контролем. поросята (51 μ г / г) () (радиометрический анализ) [121].Более поздние временные точки не рассматривались. В исследовании, проведенном van der Windt et al., Усиление легочного воспаления было связано со снижением роста Klebsiella pneumoniae у мышей CD44 — / — по сравнению с мышами WT [122]. Смертельная доза этой бактерии не повлияла на выживаемость мышей CD44 — / — по сравнению с мышами WT, хотя разрешение воспаления легких было отложено. Другие исследования подтвердили и расширили некоторые из этих наблюдений [123, 124]. Марион и др. предоставили доказательства того, что Streptococcus pneumoniae обладают способностью использовать ГК в качестве источника углерода во время колонизации [125].Интраназальное воздействие стафилококкового энтеротоксина B индуцировало повышенные уровни HA в BAL (~ 40 пг / мл) по сравнению с контрольными мышами (~ 18 пг / мл) (ELISA-подобный анализ) [126] и лечение ингибитором синтеза HA (4 -метилумбеллиферон) оказывал защитное действие на повреждение легких, вызванное этим токсином [127]. Chang et al. продемонстрировали, что интратрахеальная инокуляция Escherichia coli вызвала быструю (2 часа) индукцию экспрессии генов HAS1 и HAS2, связанную с повышенным гистологическим окрашиванием HA в легких [128].

4.10. Выводы

Эти исследования указывают на следующее. (i) Индукция синтеза HA в легком — это раннее событие после повреждения легкого, происходящее в течение нескольких часов после первоначального стимула. (ii) Синтез HA предшествует легочному фиброзу, и уровни HA остаются повышенными на всех начальных стадиях фиброза. (iii) Удаление матриц ГК после легочного повреждения необходимо для надлежащего разрешения воспаления. (iv) Размер HA зависит от стадии заболевания и может усугубить респираторные симптомы после травмы (рис. 2).(v) Ковалентная модификация HA тяжелыми цепями из интер-a-ингибитора ферментом TSG-6 играет ключевую роль в развитии воспаления дыхательных путей [15-17, 72, 73] (Рисунок 2).

5. Общие выводы и выводы

Повышение и понижение уровня ГК в поврежденном легком имеет важное значение для его восстановления и возврата к гомеостазу (рис. 1). Данные, рассмотренные в этой статье, представляют модель, согласно которой синтез ГК в дыхательных путях может быть вызван либо острым повреждением (то есть обострением астмы), либо серией хронических инсультов (т.е., воздействие раздражителей окружающей среды, курение, трансплантация легких, генетические заболевания и т. д.). Индукция синтеза HA в легочной ткани после острого повреждения может быть относительно быстрой и происходить в течение первых 24 часов после травмы [74]. После травмы уровень ГК в легких может оставаться повышенным в течение нескольких недель [74]. Хронические состояния вызывают долгосрочные травмы низкого уровня, которые приводят к накоплению аномально высоких уровней ГК в легочной ткани. После острого и хронического повреждения легких с HA происходят две модификации, которые регулируют его патобиологию: (i) ковалентный перенос тяжелых цепей от интер-альфа-ингибитора к C6-гидроксилу остатка N-ацетилглюкозамина на HA и (ii) его распад на фрагменты LMW (рисунок 2).Первый — это процесс, регулируемый ферментом TSG-6 [14, 15, 17], а второй — активностью гиалуронидаз и образованием свободных радикалов в месте повреждения [6, 9].

Очевидно, что существует связь между повышенным уровнем HA и его региональным распределением с инфильтрацией воспалительных клеток. Лейкоциты обычно обнаруживаются в матриксе НА подслизистой оболочки дыхательных путей и в периваскулярных областях. Было показано, что ковалентная модификация HA тяжелыми цепями из интер-альфа-ингибитора способствует адгезии лейкоцитов к матрицам HA [77, 129], и эта модификация была описана при нескольких респираторных заболеваниях [15-17, 72, 73].Эффект, который эта модификация оказывает на патобиологию лейкоцитов, еще предстоит установить, и были опубликованы как провоспалительные, так и противовоспалительные данные [1, 2, 15, 130].

В то время как индукция синтеза HA явно запускается из-за повреждения легких, его роль в управлении фиброзными событиями еще предстоит определить, а сигналы, которые управляют его оборотом и деградацией после повреждения, полностью не изучены. Производство фрагментов HA в результате ремоделирования матрикса и повреждения тканей свободными радикалами является одним из сигналов, опосредующих воспаление и фиброз [3, 45].Эти «сигналы опасности» НА действуют через сигнальные пути TLR4, MyD88 и TIRAP в дыхательных путях, где они регулируют AHR и продукцию провоспалительных цитокинов [111]. Интратрахеальная инстилляция LMW HA фрагментов индуцирует CD44-зависимую AHR, в то время как инстилляция HMW HA является защитной [39]. Таким образом, в дыхательных путях и других биологических системах размер HA является одним из механизмов, посредством которого этот относительно простой полисахарид управляет воспалительными и фиброзными событиями.

Было обнаружено, что различные стимулы вызывают накопление HA в респираторных секретах, достигая уровней между 27 и 547 мк г / л в жидкости БАЛ.Это контрастирует с относительно низкими уровнями HA, обнаруженными в респираторных секрециях здоровых контролей, которые варьировались от 0 до 53 мкл г / л в жидкости БАЛ, о которых сообщалось в этом обзоре. Различия в уровнях ГК в БАЛ здоровых людей из контрольной группы нельзя объяснить различием в аналитических методах, поскольку в этом отношении между этими методами не наблюдалось никаких тенденций. Более вероятно, что критерии отбора конкретной когорты здоровых контрольных пациентов и / или объем инстиллированной и собранной жидкости БАЛ могут быть ответственны за диапазон уровней ГК, наблюдаемых у здоровых контрольных пациентов.Клеточный источник HA, обнаруживаемый в респираторных секретах, включает эпителий дыхательных путей [131] и серозные эпителиальные клетки подслизистых желез [132, 133], в то время как он, по-видимому, является второстепенным компонентом секреции клеток бокалов и слизистых желез [133] . Вклад ГК в респираторную секрецию до конца не изучен, хотя ее большой гидродинамический объем, вероятно, способствует гидратации слизи и ее вязкоупругим свойствам.

Хотя повышенные уровни ГК способствуют заживлению легочных ран при острой травме, менее ясно, способствует ли повышенный уровень ГК заживлению ран в хроническом состоянии.При аллергической астме, когда респираторная система вырабатывает иммунный ответ против относительно инертного «захватчика», неясно, имеет ли индукция HA положительные или вредные эффекты. Если ГК оказывает положительный эффект при определенном респираторном заболевании, то терапевтические стратегии для усиления этого эффекта могут ускорить и улучшить процесс заживления. Действительно, в нескольких сообщениях описываются положительные эффекты при введении самой ГК в качестве терапии нескольких легочных состояний [19, 95, 97, 98, 107, 108, 119, 134–150], хотя механизмы, посредством которых эти положительные эффекты происходят, еще предстоит определить.Если HA оказывает отрицательный эффект, например, при хроническом или аллергическом состоянии, то терапевтические стратегии, которые противодействуют синтезу HA, связывающим белкам, рецепторам и т. Д., Будут более эффективными.

Таким образом, эти данные представляют ГК как уникальную полисахаридную матрицу, которая способствует гомеостазу, поддержанию и восстановлению поврежденного легкого (рис. 2). Биохимические и биофизические свойства ГК наделяют этот полисахарид защитным и регенеративным действием, что способствует отеку и регуляции AHR.Накопление HA в местах повреждения и восстановления легких обеспечивает важную микросреду, которая управляет воспалительными явлениями и фиброзом. Неспособность вызвать эффективный иммунный ответ, неспособность разрешить воспаление и / или развитие необратимого фиброза в дыхательной системе частично зависит от регуляции этого относительно простого гликозаминогликана.