Аллергия у детей на лекарства: лечение аллергии на лекарственные препараты у детей и взрослых

Аллергия на лекарства — причины, симптомы, лечение

Наверняка врач не раз спрашивал о том, на какие препараты у вас аллергия. Этот вопрос задают не из праздного любопытства, а потому, что реакция может возникнуть на любое лекарственное средство — и она непредсказуема¹. Узнайте, как развивается лекарственная аллергия и что делать, если произошла подобная реакция.

населения планеты¹ страдает лекарст-
венной аллергией , причем чаще всего
(в 65–75 % случаев) она возникает
у женщин².

Важно знать, что реакция на препарат может быть как немедленной, так и отсроченной (подробнее о типах аллергических реакций читайте здесь)¹. В первом случае симптомы обнаруживаются уже в течение часа или максимум шести часов после приема медикамента при условии, что человек уже сталкивался с любым компонентом этого препарата¹. А во втором случае реакция появляется через достаточно длительное время после приема лекарства, позднее 6–72 часов¹.

Сами симптомы также различаются. При немедленной аллергии чаще всего возникают крапивница, ангионевротический отек, риноконъюнктивит, бронхоспазм (затрудненное, свистящее дыхание), тошнота, рвота, диарея, боль в животе, анафилаксия¹. Симптомы отсроченной аллергии — разнообразные кожные проявления (высыпания различной степени тяжести) или общесистемная реакция (нефрит, гепатит, цитопения и другие)¹.

Чаще всего причиной аллергии становятся антибиотики и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)¹.

Среди первых антирейтинг возглавляет пенициллин: до 55 % случаев лекарст-
венной аллергии обусловлены его приемом!²

Кроме антибиотиков и НПВП аллергии также часто вызывают противосудорожные препараты и анестетики¹.

Аллергические симптомы могут зависеть не только от типа препарата, но и от пола, возраста пациента и многих других факторов¹. Бывает и так, что одно и то же лекарство вызывает разные проявления аллергии у одного и того же человека (например, первый раз симптомы аллергии ограничиваются крапивницей, после следующего приема препарата начинается отек Квинке)³. Кроме того, аллергическая реакция может зависеть от пути введения лекарства.

Мази и кремы становятся причиной развития контактного аллергического дерматита и могут приводить к генерализованным высыпаниям и отеку Квинке³. Это наиболее аллергенный путь введения лекарств³. Второе место делят между собой парентеральное (внутривенное, внутримышечное и подкожное) и пероральное введение медикаментов³.

Кожные проявления лекарственной аллергии следует различать от других нарушений здоровья, проявляющимися кожными симптомами: инфекционных заболеваний на ранней стадии (ветряная оспа, корь и т. д.), псориаза и некоторых других. Иногда аллергию можно спутать с герпетическими поражениями кожи⁴. Аллергический насморк приходится отличать от ринитов иного происхождения⁵. Анафилактические реакции могут быть схожи с другими видами шока (например, при инфаркте, острой сердечно-сосудистой недостаточности) и проявлениями панической атаки⁴.

• Существенное значение имеет информация о случаях аллергической реакции на другие вещества и наличие аллергии у кровных родственников¹,⁴.
• Важно уточнить, на какой день приема лекарственного средства началась реакция. Большинство лекарственных аллергий возникают в течение первых двух недель приема препарата⁶.
• Какие еще лекарства, кроме подозреваемого, принимает человек. Иногда пациент обвиняет новый антибиотик, тогда как на самом деле реакцию спровоцировал другой препарат⁶. Пациенты могут забывать о принимаемых биологически активных добавках, новых косметических средствах и т. д.³

Все необходимые для корректной диагностики вопросы задаст специалист.

Из лабораторных методов используют определение уровня иммуноглобулинов крови (антител к специфическим антигенам (аллерген)), проводят тесты активации базофилов (это клетки, участвующие в развитии аллергии) и другие⁴. Если есть возможность, делают кожные (скарификационные) пробы¹ и провокационные тесты⁴.

Кожные тесты становятся показательными не раньше чем через четыре-шесть недель после перенесенной аллергии⁴.

Если вы замечаете со стороны организма реакции на все медикаменты сразу, то это может быть проявлением хронических заболеваний, не имеющих отношения к иммунной системе⁷. Хотя бывают и случаи множественной лекарственной аллергии, когда организм реагирует сразу на три и более препарата, — тогда прием любого из них может вызвать симптомы аллергии¹.

Прежде всего нужно прекратить использовать лекарство⁴ и соблюдать гипоаллергенную диету⁸. В целом лечение проводится в соответствии со стандартами терапии клинических проявлений, при этом используются антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды⁸ и другие⁴.

В угрожающих жизни ситуациях (анафилаксия), если реакция произошла не в стенах медицинского учреждения, нужно срочно вызвать скорую медицинскую помощь.

Важно помнить, что лекарственная аллергия может возникнуть как у людей с наблюдавшимися ранее аллергическими реакциями, так и у тех, кто никогда не страдал от этого недуга⁷. При появлении любых симптомов аллергии немедленно обратитесь к врачу. Заметку о том, какие препараты вызвали аллергию, нужно внести во все имеющиеся медицинские документы. Вам и вашим близким стоит запомнить названия этих средств для предотвращения рецидива аллергических реакций, а в экстренной ситуации это даже может спасти вам жизнь.

Лекарственная аллергия: симптомы, первая помощь :: Возможна ли аллергия на Кагоцел у детей и взрослых :: Статьи

Медикаментозная аллергия встречается у 10–20% людей. В 5% случаев она становится причиной госпитализации, в 1% — приводит к летальному исходу ¹. В подавляющем большинстве случаев развитие аллергической реакции на лекарства предсказуемо, и её можно избежать.

Несмотря на то, что аллергию может вызвать практически любое лекарство, чаще всего это случается после применения антибиотиков, вакцин, опиатов, препаратов для местной и общей анестезии, инсулина, гепарина, нервно-мышечных блокаторов, кортикостероидов, рентгеноконтрастных средств, латекса. Женщины больше подвержены медикаментозной аллергии, чем мужчины ².

Типы аллергии на лекарства

По распространённости аллергические реакции разделяются следующим образом ²:

• 
  Генерализованные (распространяются на весь организм). К ним относят
  
  анафилактический шок, сывороточную болезнь, лихорадку, обширные воспаления сосудистой системы.

• 
  Локализованные (затрагивают отдельные органы и системы). Это поражения кожи, нервной системы, внутренних органов, слизистых оболочек и дыхательной системы, небольшие воспаления сосудов. 

По степени тяжести медикаментозные аллергические реакции разделяют на лёгкие, средней тяжести и тяжёлые. Они могут протекать в острой, подострой и хронической формах, а также быть осложнёнными и неосложнёнными ².

Наиболее часто наблюдаются аллергические реакции со стороны кожных покровов, на втором месте ― респираторный тракт, на третьем ― сердечно-сосудистая система. В редких случаях возможны смешанные реакции [2].

Диагностика аллергии на лекарства

Лечащий врач перед назначением любой терапии всегда задаёт вопросы о переносимости лекарств, чтобы исключить аллергические реакции. Если подобные эпизоды уже бывали, следует выяснить, что их вызывало, как они проявлялись, назначалось ли лечение, насколько эффективным оно было. 

Вероятность развития аллергических реакций на медикаменты повышается при наличии следующих факторов ²:

• наследственность; 
• 
  наличие аллергических заболеваний;
• 
  бронхиальная астма;
• 
  работа на вредных производствах, профессиональный контакт с медикаментами; 
• 
  грибковые заболевания;
• 
  применение большого количества лекарств; 
• 
  самолечение.

Для диагностики аллергии на лекарства применяются лабораторные анализы крови, кожное тестирование и провокационные пробы. Анализы крови наиболее безопасны, но их достоверность составляет всего 60-85% ³. 

Кожное тестирование подходит только для выявления аллергического контактного дерматита и представляет собой нанесение на чистую неповреждённую кожу пациента в межлопаточной области небольшого количества лекарственного средства, разведённого белым вазелином или другой вязкой инертной субстанцией. 

Реакция оценивается через 20 минут после начала тестирования. Если изменений на коже нет, аппликацию оставляют на 48-72 часа, периодически отслеживая состояние кожи. При наличии аллергии у пациента в месте контакта лекарства с кожей появляется покраснение, сыпь, ощущается зуд ².

Провокационные пробы проводит аллерголог в специализированном кабинете в условиях реанимационной готовности. Ниже описаны существующие типы провокационных проб ²:

• 
  Подъязычная проба. Пациенту дают подержать под языком таблетку или кусочек сахара, на который нанесён жидкий препарат. При наличии аллергии через 5-15 минут во рту начинается зуд, отекают губы, проступает крапивница.

• 
  Дозированная провокация. Исследуемый медикамент последовательно вводится пациенту, начиная с самых малых доз: сначала на кожу, затем внутрикожно и подкожно. После каждого введения лекарства следует понаблюдать за состоянием не менее 20 минут. Этот метод является наиболее информативным. 

Если аллергия на препарат выявлена, врач ставит на обложке истории болезни или амбулаторной карты пациента красную отметку. Назначать этот препарат в дальнейшем нельзя.

Приём препарата, на который выявлена аллергия

Для аллергических заболеваний в целом и в особенности для лекарственной аллергии характерны прогрессирование и возникновение осложнений. Поэтому приём препаратов, на которые выявлена аллергия, даже если она проявлялась в лёгкой форме, запрещён. В случаях, когда отмена лекарственного средства несёт в себе угрозу для жизни пациента (например, инсулин при диабете), его применяют под наблюдением аллерголога и в сопровождении специальной терапии ². 

Симптомы при аллергии на лекарства

Клиническими проявлениями аллергии на приём лекарственных препаратов могут быть ⁵:

• 
  Ринит. Затруднение носового дыхания, ощущение заложенности, чихание, отёк слизистой оболочки и обильные слизистые выделения из носа.

• 
  Конъюнктивит. Сужение глазной щели, зуд в глазах, слезотечение, светобоязнь, отёчность век.

• 
  Крапивница. Зудящие кожные высыпания.

• 
  Отёк Квинке. Отёк кожи, подкожной клетчатки или слизистых оболочек. Наиболее опасен отёк гортани, ведущий к удушью.

• 
  Анафилактический шок. Самое опасное состояние, для которого характерны резкое снижение артериального давления, крапивница, отёк гортани, обморок. Угрозу жизни, помимо удушья от отёка, могут представлять травмы при падении от потери сознания ― например, перелом основания черепа.

При возникновении подобных проявлений следует немедленно обратиться к врачу.

Первая помощь при аллергии на лекарства

При остром течении аллергии скорая медицинская помощь оказывается по следующим направлениям ⁵:

1. 
   Прекращение поступления в организм аллергена. Если возникла какая-либо аллергическая реакция на инъекцию, к месту укола прикладывается грелка с холодной водой или лёд на 15 минут, выше накладывается жгут. Может потребоваться обкалывание в 5–6 точках и инфильтрация места инъекции раствором эпинефрина.

2. 
   Приём антигистаминных препаратов или глюкокортикостероидов. Показан при аллергическом рините, аллергическом конъюнктивите, крапивнице, отёке Квинке. Обычно достаточно приёма таблеток, в тяжёлых случаях требуются инъекции.

3. 
   Симптоматическая лекарственная терапия. Направлена на снятие бронхоспазмов, коррекцию артериальной гипотонии, брадикардии.

4. 
   Противошоковые мероприятия. Пациент укладывается таким образом, чтобы голова находилась ниже ног и была повёрнута в сторону во избежание аспирации рвотных масс. Нижнюю челюсть следует выдвинуть, съёмные зубные протезы (при наличии) ― удалить. Подкожно вводят адреналин, при необходимости ― каждые 20 минут в течение часа под контролем уровня АД. Если состояние не улучшается и развивается угроза для жизни, возможно внутривенное введение адреналина.

Следует знать, что летальный исход при аллергической реакции на лекарства наступает обычно от анафилаксии. Она развивается в течение пяти минут, вызывает отёк гортани и смерть от удушья. В такой ситуации требуется срочный укол адреналина. Людям, у которых уже бывали подобные эпизоды, необходимо постоянное ношение с собой паспорта больного анафилаксией. Также они всегда должны держать при себе адреналин, чтобы его можно было немедленно ввести ⁴.

Профилактика аллергии на лекарства

Тем, кто страдает лекарственной аллергией, следует предпринимать следующие меры профилактики:

• 
  Не допускать повторения аллергических приступов, так как они могут с каждым разом усиливаться.

• 
  Предупреждать врача о наличии аллергии перед любыми медицинскими процедурами.

• 
  Читать аннотации к лекарственным средствам, чтобы не допустить приёма препарата-аллергена под другим названием или сходного с ним по составу.

• 
  Исключить самолечение.

• 
  При появлении клинических симптомов аллергии на лекарства вызывать скорую помощь.

• 
  Исключить длительный контакт с медицинскими препаратами, особенно на профессиональной основе. По статистике, медикаментозная аллергия вызывает сложности при выполнении профессиональных обязанностей у 45,5% перевязочных сестёр, 42,9% реаниматологов, 38,9% процедурных сестёр, 30,2% медсестёр реанимации, 29,6% хирургов, 29% психиатров, 23,3% палатных медсестёр и 17,2% санитарок. Некоторым из них приходится менять профессию ^{2, 6}.

Если у вас или ваших родных есть аллергия на лекарства, сообщите об этом близким: они должны знать о проблеме и при необходимости уметь оказать первую помощь.

Аллергия на Кагоцел

Возможные побочные реакции⁷ при применении препарата приведены в инструкции к медицинскому применению в зависимости от частоты возникновения (классификация ВОЗ): часто (≥1/100,

Аллергические реакции: частота неизвестна — сыпь, крапивница, зуд кожи, отек Квинке.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна — тошнота, диарея, гастралгия.

Если любые из указанных в инструкции побочных реакций усугубляются, или вы заметили любые другие побочные реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Аллергия на Кагоцел может возникнуть как у взрослого, так и у ребенка. Причина реакций — индивидуальная непереносимость компонентов препарата. Стоит отметить, что за 16 лет обращения препарата на рынке было зарегистрировано только 160 нежелательных реакций. За это время было продано около 200 млн. упаковок Кагоцела (лечение препаратом получили более 100 млн. пациентов). А значит, количество случаев возникновения побочных действий ничтожно мало — всего 0, 00008% от количества проданных упаковок.

При первых же проявлениях аллергии следует незамедлительно прервать прием препарата, как можно скорее обратиться к врачу-терапевту по месту жительства и сообщить о возникновении нежелательного действия в службу Фармаконадзора компании Ниармедик.

Список источников:

1. Медикаментозная аллергия. / Жукова Н.В., Кривошеева И.М. ― Крымский терапевтический журнал. ― 2012. ― № 2 (19). ― URL: https://cyberleninka.ru/article/n/medikamentoznaya-allergiya/viewer (дата обращения: 23.11.2020)

2. Аллергические реакции на лекарства и медикаменты. Пособие. / Д. К. Новиков, В. И. Новикова, П. Д. Новиков. ― Витебск. ― ВГМУ. ― 2012. ― URL: https://core.ac.uk/download/pdf/80151511.pdf (дата обращения: 23.11.2020)

3. Современные аспекты диагностики и лечения лекарственной аллергии. / Е.В. Степанова. ― Лечащий врач. ― #04/09. ― URL: https://www.lvrach.ru/2009/04/7620391 (дата обращения: 23.11.2020)

4. Опасное лекарство. Как узнать о наличии у вас аллергии на препарат? Интервью с аллергологом-иммунологом Анной Шуляевой. ― АиФ. ― 17.04.2017. ― URL: https://aif.ru/health/life/opasnoe_lekarstvo_kak_uznat_o_nalichii_u_vas_allergii_na_preparat (дата обращения: 23.11.2020)

5. Оказание скорой медицинской помощи при острых аллергических заболеваниях. / И. И. Балаболкин, Л. С. Намазова, И. В. Сидоренко, И. С. Элькис, А. В. Тополянский, А. Л. Верткин. ― Русский медицинский журнал. ― #20/2001. ― URL: https://www.rmj.ru/articles/neotlozhnaya_terapiya/Okazanie_skoroy_medicinskoy_pomoschi_pri_ostryh_allergicheskih_zabolevaniyah/ (дата обращения: 23.11.2020)

6. Лекарственная аллергия. / ГБУЗ «Городская больница города-курорта Геленджик» МЗ КК. ― URL: https://gbgel.ru/2017-06-23-06-48-34/229-2018-07-09-11-25-29 (дата обращения: 23.11.2020)

7. URL: https://kagocel.ru/about_drug/instrukciya

Неотложная помощь при аллергии — Бюджетное учреждение Ханты-Мансийского автономного округа — Югры

Аллергия: что это, почему возникает и можно ли избавиться навсегда

По данным Rambler&Co, 64% россиян ежегодно сталкиваются с симптомами аллергии. Что это за болезнь, как она возникает и можно ли избавиться от нее раз и навсегда?

⏰ Время на чтение: 10–12 минут

Что произошло

Rambler&Co провел опрос пользователей на тему аллергии. Опрос проходил на портале «Рамблер» с 17 по 21 июня 2021 года, в нем приняли участие почти 500 тыс. пользователей, из них 40% мужчин и 60% женщин. Выяснилось, что так или иначе аллергические симптомы ежегодно испытывают на себе почти две трети россиян — 64% респондентов.

Распространенность основных симптомов аллергии в России:

• 52% — насморк, чихание и зуд в носу;
• 25% и 13% — слезятся и чешутся глаза /ощущают дискомфорт в горле;
• 7% и 3% — фиксируют нарушения сна / чувствуют слабость.

Обострение заболевания обычно приходится на весенне-летний период. Самый тяжелый месяц для респондентов:

• май — в 33% случаев,
• июнь — у 28% опрошенных,
• август — у 10%,
• март, апрель, июль, сентябрь — от 5% до 9% случаев.

Как россияне спасаются от аллергии:

• 62% принимают антигистаминные и другие лекарства,
• 14% используют народные средства,
• 13% прячутся дома и реже выходят гулять,
• По 4% россиян носят на улице очки с защитной маской, либо же уезжают из города на период обострения,
• 3% самоизолируются дома с закрытыми окнами.

Бюджет расходов на лечение аллергии:

• ни рубля не тратят и переносят обострение своими силами — 24%,
• тратят до ₽500 в месяц — 30%,
• тратят на лечение в месяц от ₽500 до ₽1 тыс. — 21%,
• тратят в месяц от ₽1 тыс. до ₽2 тыс. — 12%,
• тратят в месяц от ₽2 тыс. до ₽5 тыс. — 6%,
• тратят свыше ₽5 тыс. в месяц на лечение аллергии — 7% опрошенных россиян.

Что это значит

Что такое аллергия?

Четверо из десяти людей, работающих в офисах, страдают аллергией, причиной которой является вредная для здоровья обстановка на работе. Такие данные получили британские специалисты из British Allergy Foundation в ходе последнего исследования.

• Аллергия — это реакция иммунной системы на вещество, которое в обычной ситуации не представляет опасности. При аллергии иммунная система воспринимает его как агрессора и вырабатывает антитела — это вызывает симптомы заболевания. Но иногда случается так, что симптомы появляются на другие вещества, похожие по структуре на аллерген. Так развивается перекрестная аллергия.
• Перекрестная аллергия — это такой тип аллергии, при которой реакцию вызывает, например, съеденный фрукт. При этом аллергия будет не на фрукт, а на тот антиген, который у этого фрукта общий, например, с деревом. То есть если аллергия на березу, то при употреблении в пищу яблока появится зуд, чихание и может заложить нос, как будто рядом береза. При этом непосредственно на яблоко аллергии нет.

Симптомы и осложнения аллергии:

По оценкам ВОЗ, 339 млн человек страдают от астмы. Приступы астмы провоцируют: пыльца растений; шерсть животных; споры плесневых грибов; домашняя пыль; некоторые пищевые продукты; вещества с резкими запахами (парфюмерия, средства бытовой химии). В качестве раздражителей также выступают дым и холодный воздух.

Виды аллергенов

• Плесень. Влажные, теплые места — идеальная среда обитания грибка. Кухня, подвалы, ванная комната и погреб требуют особого контроля на предмет аллергена.
• Пыль. Реакции могут быть разными, от чихания до хронического ринита и даже астмы или экземы
• Домашние животные. Потенциальными аллергенами являются шерсть, выделения и слюна животных. Самый частый аллерген — белок слюны (а не шерсть, как принято считать). Кошки любят вылизываться, и именно так из слюны белки-аллергены попадают на шерсть. Соответственно, чем больше шерсти, тем быстрее и легче распространяются аллергены по дому. Кстати, весной 2021 года в России начались испытания вакцины для профилактики аллергии на кошек.
• Тараканы.
• Никель. В производстве бижутерии, одежды, мобильных телефонов и бытовых инструментов никель активно используется. Обратите внимание на то, что зуд — это частый симптом аллергии именно на металл.
• Сульфаты. Применяются в производстве мыла, стекла, сульфатной целлюлозы, кожевенной продукции, цветных металлов и для окрашивания хлопчатобумажного текстиля.
• Формальдегиды. Выхлопные газы, бытовая химия, табачный дым — это не просто вредные химические компоненты окружающей среды. Это еще и потенциальная угроза для аллергиков. Они вызывают хронические дерматиты, проблемы с пищеварением и мигрени у чувствительных лиц.
• Пенициллин. Назначение антибиотиков возможно только после исключения аллергии на пенициллиновые компоненты.
• Латекс. Из этого материала изготавливаются медицинские перчатки и презервативы. Главный симптом аллергии на латекс — высыпание или затрудненное дыхание после контакта с раздражителем.
• Пыльца. Люди, страдающие поллинозом, при вдыхании пыльцы получают целый набор неприятных симптомов: покраснение глаз, чихание, слезотечение, ринит и прочее. Запущенная болезнь приводит к бронхиальной астме.
• Насекомые. Укус насекомого сопряжен с риском сильного отека гортани, трудностей с дыханием.
• Смог. Воздух, отравленный выхлопными газами, бытовыми отходами и выбросами промышленных предприятий — опаснейший аллерген. От загрязненного воздуха больше всего людей умирает в Китае и Индии. Около 1,8 млн петербуржцев ежегодно заболевают из-за ядовитой пыли.
• Молоко. Обычное коровье молоко часто вызывает аллергию у детей в возрасте до 3 лет. Чаще это случается у мальчиков. Проявляется непереносимость в виде сыпи и желудочно-кишечных расстройств. Взрослые также страдают от аллергии на молочные продукты и этот недуг заставляет отказаться от кисломолочных продуктов, йогуртов и сыров.
• Морепродукты. В черном списке: лосось, омары, устрицы, крабы, форель, треска, икра. Реже вызывают непереносимость чешуйчатые рыбы. Аллергия на рыбные продукты не проходит с возрастом. Проявившийся в детстве недуг может продолжиться и в зрелом возрасте.
• Арахис.
• Яичный белок. С возрастом непереносимость яичного белка у большинства людей проходит. Яичный белок добавляют во многие продукты, косметику и лекарства.
• Злаки. Аллергенный компонент пшеницы, ржи и ячменя — белок глиадин.
• Цитрусовые. Профилин или химические средства, используемые для обработки цитрусовых.
• Специи и пряности. Чеснок и корица возглавляют список аллергенов данной категории.

Часто в готовые блюда нередко попадают аллергены, не указанные на упаковке. Скоро эта проблема будет решена с помощью еды из биопринтера. Например, устройство от фирмы Nima умеет находить следы арахиса или глютена.

Приведем статистику распространенности пищевой аллергии по данным исследования из The New England Journal of Medicine:

• Около 85% детей в конечном итоге перерастают аллергию на молоко, яйца, пшеницу, сою. Дети с аллергией на укусы насекомых могут не иметь аллергических реакций во взрослом возрасте. Аллергия на пыльцу и перхоть домашних животных, с возрастом становятся менее серьезными.
• Только 15–20% детей могут переносить аллергию на арахис, лесные орехи, моллюски, рыбы.

Многие откладывают визит к врачу на три года и более. При худших сценариях это может привести к осложнениям в организме, например бронхиальной астме. Чтобы не допустить этого, аллерголог-иммунолог Елена Бобрикова призывает граждан принимать антигистаминные препараты, обладающие противовоспалительным действием. Она также посоветовала москвичам заранее вносить данные о своей аллергии в электронную медицинскую карту, чтобы при оказании экстренной медицинской помощи врачи были осведомлены об ограничениях при приеме лекарств. Лучше всего при сезонном проявлении болезни уезжать на время в другую климатическую зону.

Как возникает аллергия?

Аллергическая астма может развиваться по разным причинам.

• Отягощенная наследственность — если один из родителей болен астмой, то вероятность развития ее у ребенка составляет около 20-30%. Если болезнь и у отца, и у матери, то ребенок столкнется с астмой с 70% вероятностью.
• Сокращение периода грудного вскармливания младенцев, а также увеличение числа детей первого года жизни, которые практически с момента рождения находятся на искусственном вскармливании.
• Курение, в том числе и пассивное. Курящие родители значительно повышают вероятность развития аллергической бронхиальной астмы у своего ребенка.

Как узнать, на что у меня аллергия?

Стоит отметить, что вы можете жить с аллергией, не зная этого. И затем она может внезапно проявиться. Так в декабре 2020 года произошло с одним медиком из Нью-Йорка, привившемся вакциной Pfizer от COVID-19.

Необходимые тесты для определения аллергии:

• анализ крови на иммуноглобулин Е;
• анализ крови на иммуноглобулин G;
• кожные пробы;
• аппликационный и элиминационный тесты.

Рекомендации при сдаче тестов:

• не желательно сдавать анализы на аллергию при острых состояниях здоровья (повышенной температуре, вирусных инфекциях, заболеваниях ЖКТ в стадии обострения и прочих). Непосредственно за три-пять дней до проведения исследования следует исключить из рациона все продукты, обладающие высокой аллергенностью.
• Кожные скарификационные аллергопробы (в народе — «царапки») следует проводить только у детей старше 3 лет (поскольку диагностика довольно сложна, чтобы убедить двух- или трехлетнего ребенка сидеть как минимум 20 минут не дергаясь).

Вакцины от аллергии

• Институт иммунологии совместно с Венским медуниверситетом создал вакцину от аллергии на пыльцу березы. Препарат также будет эффективен для лечения перекрестной аллергии на яблоки, некоторые виды орехов (включая грецкие) и арахис.
• Немецкие ученые открыли новый способ лечения экземы. Чтобы избавиться от этого неприятного заболевания, надо всего лишь носить специальную одежду, покрытую тонким слоем серебра.
• В России начались испытания вакцины для профилактики аллергии на кошек.
• Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) предполагает введение малых доз причинного аллергена, который вызывает реакцию в организме. Это может быть пыльца растений (деревьев, трав), аллергены клещей, домашней пыли. Лечение проводят по индивидуальной программе по круглогодичной схеме или предсезонно-сезонной**.** Российский полис ОМС дает возможность пройти АСИТ бесплатно. Для этого требуется назначение аллерголога.
• С какого возраста проводится АСИТ: В России во всех инструкциях к лекарственному средству, называемому аллергеном, указан возраст от пяти лет и старше.

Можно ли избавиться от аллергии навсегда?

Нет. Полноценного лекарства для избавления от аллергии пока не придумалиет. Но, во-первых, есть безрецептурные и отпускаемые по рецепту лекарства, которые могут облегчить симптомы.

Во-вторых, при воздействии небольшого количества аллергена с течением времени у человека может развиться толерантность. Это похоже на то, как действуют вакцины и прививки от аллергии.

Как быстро проходит аллергия после исключения аллергена?

• Американская Академия аллергии, астмы и иммунологии (AAAAI) утверждает, что время от начала аллергической реакции до ее исчезновения может занять 14–28 дней, даже в случае лечения (в зависимости от типа реакции).
• Аллергическая сыпь: длится менее шести недель и классифицируется как острая. Если аллергическая сыпь длится более шести недель, то она классифицируется как хроническая.
• Пищевая аллергия: проявляется в течение нескольких минут или пары часов после употребления продуктов. Держаться симптомы могут несколько дней, а иногда и недель.

Аллергия на лекарства

• Врачи
• Лечение
• Диагностика
• Статья обновлена: 18 июня 2020

Лекарственная и медикаментозная аллергия — это специфическая реакция иммунной системы на лекарственные препараты.

Что это такое?

Лекарственная и медикаментозная аллергия — это специфическая реакция иммунной системы на лекарственные препараты.

Лекарственная аллергия может возникнуть как осложнение при лечении какого-то заболевания, либо как профессиональное заболевание вследствие длительного контакта с лекарствами и медикаментами (у врачей, медицинских работников, фармацевтов). По статистике среди городского населения лекарственная аллергия встречается чаще всего у женщин в возрасте 31-40 лет. Основные причины развития аллергии к лекарствам:

• наследственные факторы,
• наличие других видов аллергии,
• длительное применение лекарств,
• одновременное применение большого числа различных препаратов.

Аллергическая реакция на медикаменты может возникнуть и от передозировки лекарственных средств (в этом случае речь идет о псевдоаллергической реакции).

Практически все лекарственные средства могут спровоцировать аллергические реакции. В большинстве случаев причиной аллергических реакций являются антибиотики, местные анестетики, нестероидные противовоспалительные препараты и др. Однажды появившись, лекарственная аллергия будет возникать вновь и вновь при повторном приеме лекарства.

Что происходит?

Обычные для этого вида аллергии симптомы: покраснение кожи, зуд и различные виды кожных высыпаний. Аллергические реакции на медикаменты развиваются от нескольких секунд до 12 часов и могут спровоцировать такие реакции, как анафилактический шок, приступ бронхиальной астмы, крапивницу, отек Квинке, а также конъюнктивит и аллергический насморк. Тяжелейшее проявление лекарственной аллергии — анафилактический шок, вызванный резким снижением артериального давления. При его возникновении человек теряет сознание и может умереть.

Диагностика

Для выявления причины возникновения лекарственной аллергии необходимо проведение обследования. Для того, чтобы определить переносимость пациентом определенных лекарств, используются различные диагностические тесты, после которых врач-аллергологдает больному соответствующие рекомендации о возможности приема тех или иных лекарственных средств.

Профилактика

Для профилактики лекарственной аллергии следует соблюдать следующие правила:

• запомнить, а лучше — записать название препарата, вызвавшего аллергические проявления;
• предупреждать медицинских работников о реакциях на лекарства;
• прежде, чем принимать незнакомый препарат, проконсультироваться с врачом.

Источники

• Patel N., Vazquez-Ortiz M., Lindsley S., Campbell DE., Turner PJ. Low frequency of soya allergy in peanut-allergic children: Relevance to allergen labelling on medicines. // Allergy — 2018 — Vol73 — N6 — p.1348-1350; PMID:29575021
• Meincke R., Pokladnikova J., Straznicka J., Meyboom RHB., Niedrig D., Russmann S., Jahodar L. Allergy-like immediate reactions with herbal medicines in children: A retrospective study using data from VigiBase®. // Pediatr Allergy Immunol — 2017 — Vol28 — N7 — p.668-674; PMID:28846157
• Pokladnikova J., Meyboom RH., Meincke R., Niedrig D., Russmann S. Allergy-Like Immediate Reactions with Herbal Medicines: A Retrospective Study Using Data from VigiBase®. // Drug Saf — 2016 — Vol39 — N5 — p.455-64; PMID:26936182
• Mertes PM., Bazin A., Alla F., Bienvenu J., Caldani C., Lamy B., Laroche D., Leconte des Floris MF., Py JY., Rebibo D., Willaert B., Demoly P. Hypersensitivity reactions to blood components: document issued by the allergy committee of the French medicines and healthcare products regulatory agency. // J Investig Allergol Clin Immunol — 2011 — Vol21 — N3 — p.171-8; PMID:21548444

Аллергия | Симптомы, осложнения, диагностика и лечение

Аллергические реакции возникают, когда ваша иммунная система реагирует на чужеродное вещество, такое как пыльца, пчелиный яд, шерсть или пища, которая не вызывает реакции у большинства людей.

Иммунная система производит вещества, известные как антитела. Когда у вас аллергия, иммунная система создает антитела, которые идентифицируют конкретный аллерген как вредный, хотя это не так. Когда вы вступаете в контакт с аллергеном, реакция иммунной системы может воспламенить кожу, пазухи, дыхательные пути или пищеварительную систему.

Тяжесть аллергии варьируется от человека к человеку и может варьироваться от незначительного раздражения до анафилаксии — потенциально опасной для жизни чрезвычайной ситуации. Хотя большинство аллергии нельзя вылечить, лечение может помочь облегчить симптомы.

Симптомы аллергии, которые зависят от участвующего в процессе вещества, могут влиять на дыхательные пути, пазухи и носовые ходы, кожу и пищеварительную систему. Аллергические реакции могут варьироваться от легких до тяжелых. В некоторых серьезных случаях аллергия может вызвать опасную для жизни реакцию, известную как анафилаксия.

Аллергический ринит может вызвать:

• Чихание
• Зуд носа, глаз или верхней части рта
• Заложенность носа
• Красные или опухшие глаза (конъюнктивит)

Пищевая аллергия может вызвать:

• Покалывание во рту
• Отек губ, языка, лица или горла
• Крапивница
• Анафилаксия

Аллергия на укус насекомых может вызвать:

• Большая площадь набухания (отека) на месте укуса
• Зуд или воспаления по всему телу
• Кашель, сжатие грудной клетки, одышка
• Анафилаксия

Аллергия на лекарственные препараты может вызвать:

• Крапивница
• Зуд
• Высыпание
• Опухоль частей лица
• Анафилаксия

Атопический дерматит, аллергическое состояние кожи, также называемое экземой, может привести к:

• Зуд
• Покраснения
• Шелушение кожи

Анафилаксия

Некоторые виды аллергии, включая аллергии на продукты питания и укусы насекомых, могут вызвать серьезную реакцию, известную как анафилаксия. Анафилаксия может вызвать шок. Признаки и симптомы анафилаксии включают:

• Потеря сознания
• Падение артериального давления
• Тяжелая одышка
• Кожная сыпь
• Головокружение
• Быстрый/слабый пульс
• Тошнота и рвота

Аллергия начинается, когда иммунная система ошибочно воспринимает нормально безопасное вещество для опасного захватчика. Затем иммунная система вырабатывает антитела, которые остаются начеку для этого конкретного аллергена. Когда вы снова подвергаетесь воздействию аллергена, эти антитела могут выделять ряд химических реакций иммунной системы, таких как гистамин, которые вызывают симптомы аллергии.

Общие триггеры аллергии включают:

• Воздушные аллергены, такие как пыльца, шерсть животных, клещи и плесень
• Определенные продукты, в частности арахис, орехи, пшеница, соя, рыба, моллюски, яйца и молоко
• Укусы насекомых, например, от пчелы или осы
• Лекарства, особенно пенициллин или антибиотики на основе пенициллина
• Латекс или другие вещества, которые вы касаетесь, которые могут вызывать аллергические кожные реакции

У вас может быть больше шансов на развитие аллергии, если вы:

• Обладаете хронической астмов или аллергией
• Воспитываете ребенка
• Астматик или аллергик

Осложнения

Наличие аллергии увеличивает риск некоторых других медицинских проблем, в том числе:

• Анафилаксия. Если у вас серьезные аллергии, вы подвергаетесь повышенному риску этой серьезной реакции, вызванной аллергией. Продукты питания, лекарства и укусы насекомых являются наиболее распространенными пусковыми механизмами анафилаксии.
• Астма. Если у вас аллергия, у вас, скорее всего, будет астма – реакция иммунной системы, которая влияет на дыхательные пути и дыхание. Во многих случаях астма вызвана воздействием аллергена в окружающей среде.
• Синусит и инфекции ушей или легких. Риск выше, если у вас есть астма.

Профилактика

Предотвращение аллергических реакций зависит от типа аллергии. Общие меры включают следующее:

• Избегайте известных триггеров. Даже если вы лечите симптомы аллергии, старайтесь избегать триггеров. Если, например, у вас аллергия на пыльцу, оставайтесь внутри, когда окна и двери закрыты, когда пыльца высока. Если у вас аллергия на пылевидные клещи, пыль и вакуум, меняйте постельные принадлежности часто.
• Вести дневник. При попытке определить, что вызывает или ухудшает аллергические симптомы, отслеживайте свои действия и то, что вы едите, когда появляются симптомы и что, по-видимому, помогает. Это может помочь вам и вашему врачу определить триггеры.
• Наденьте браслет медицинского предупреждения. Если у вас была сильная аллергическая реакция, медицинский браслет предупреждает других о том, что у вас серьезная аллергия, если у вас есть реакция, не позволяющая отвечать на вопросы окружающих людей. 

Диагностика

Чтобы оценить, есть ли у вас аллергия, ваш врач, скорее всего:

• Задаст подробные вопросы о симптомах
• Выполнит физический экзамен
• Уточнит, ведете ли вы дневник симптомов или возможных триггеров

Если у вас есть пищевая аллергия, ваш врач, скорее всего:

• Попросит вас вести подробный дневник продуктов, которые вы едите
• Спросит, прекратили ли вы есть подозрительную пищу во время оценки аллергии

Ваш врач может также рекомендовать один или оба из следующих тестов. Однако имейте в виду, что эти тесты на аллергию могут быть ложно положительными или ложно отрицательными.

• Кожный тест. Врач или медсестра будут колоть кожу и тестировать на вас небольшое количество белков, обнаруженных в потенциальных аллергенах. Если у вас аллергия, у вас, вероятно, будет развиться повышенная реакция в месте тестирования на вашей коже.
• Анализ крови. Специфическое тестирование крови, обычно называемое тестированием с помощью радиоаллергербората (RAST) или ImmunoCAP, измеряет количество антител, вызывающих аллергию, в вашем кровотоке, известных как иммуноглобулиновые E (IgE) антитела. Образец крови отправляется в медицинскую лабораторию, где ее можно проверить на предмет наличия чувствительности к возможным аллергенам.

Если ваш врач подозревает, что ваши проблемы вызваны чем-то иным, чем аллергия, другие тесты могут помочь выявить или исключить другие медицинские проблемы.

Лечение аллергии включает:

• Изоляция от аллергенов. Ваш врач поможет предпринять шаги, чтобы выявить и избежать аллергию. Это, как правило, самый важный шаг в предотвращении аллергических реакций и уменьшении симптомов.
• Лекарственные препараты. В зависимости от аллергии, лекарства могут помочь уменьшить реакцию иммунной системы и облегчить симптомы. Ваш врач может предложить лекарство без рецепта или рецептурные лекарства в виде таблеток, назальных спреев или глазных капель.
• Иммунотерапия. Это лечение включает в себя ряд инъекций очищенных экстрактов аллергенов, обычно даваемых в течение нескольких лет.

Другой формой иммунотерапии является таблетка, которая помещается под язык (подъязычный) до тех пор, пока она не растворится. Подъязычные препараты используются для лечения некоторых аллергий на пыльцу.

• Экстренный эпинефрин. Если у вас тяжелая аллергия, вам может потребоваться срочная доза эпинефрина. При тяжелых аллергических реакциях, эпинефрин (Auvi-Q, EpiPen, другие) может уменьшить симптомы, пока вы не получите экстренное лечение.

Аллергия

Аллергия – это чрезмерная реакция организма на определенные вещества, которые в норме не оказывают какого-либо патологического действия, то есть на аллергены. В аллергических реакциях участвует иммунная система. Иммунитет должен защищать организм от чужеродных веществ, но при аллергии иммунная система начинает воспринимать безвредные вещества как опасные, что приводит к развитию специфических проявлений.

Аллергические реакции очень широко распространены, каждый третий человек хотя бы раз в жизни сталкивался с ними, а чаще всего от них страдают дети. Аллергия может быть вызвана как внешними факторами, так и наследственностью. Если аллергией страдает один из родителей, то вероятность ее развития у ребенка составляет приблизительно 50 %, а если оба родителя – 75 %. Однако наследуется лишь общая предрасположенность к аллергии, а не патологическая реакция на какое-то конкретное вещество.

Количество людей, подверженных аллергии, с каждым годом увеличивается. Это связано как с изменением окружающей среды, так и с тем, что последние десятилетия человек находится в относительно «стерильных» условиях – отсутствует достаточный уровень нагрузки на иммунную систему, поэтому она начинает неправильно реагировать на безвредные вещества.

Проявления аллергии очень разнообразны и могут затрагивать дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, кожу и другие органы. Невозможно предугадать вещество, на которое у человека возникнет реакция, интенсивность симптомов, основную зону поражения – все это зависит от особенностей иммунной системы.

Излечение от аллергии невозможно, хотя многие дети, которые в младшем возрасте испытывали аллергические реакции на некоторые вещества, могут к подростковому периоду «перерасти» аллергию при условии отсутствия контакта с аллергеном. Взрослые, страдающие аллергией, вынуждены избегать аллергена в течение всей жизни. Хотя и существуют препараты, способные уменьшить негативные симптомы, но полностью избавить человека от аллергии они не могут.

Синонимы русские

Сенная лихорадка, аллергическая экзема, аллергический ринит, крапивница, аллергический конъюнктивит, анафилаксия, анафилактический шок, аллергический насморк, аллергический синусит.

Синонимы английские

Allergic reaction, allergy, allergies, anaphylactic reaction, anaphylactic shock, anaphylaxis, hypersensitivity, hives, allergic rhinitis, hay fever.

Симптомы

Обычно симптомы аллергии зависят от того, с какими органами прежде всего контактирует аллерген. Например, при аллергии на вещество, которое находится во вдыхаемом воздухе (пыль, пыльцу растений), проявления, вероятно, будут затрагивать дыхательную систему – появится кашель, насморк и другие симптомы. Существуют также вещества, аллергия на которые часто затрагивает весь организм, например лекарства. Самыми частыми симптомами аллергии являются:

• слезотечение, покраснение глаз,
• насморк,
• кашель,
• затрудненное дыхание,
• сыпь,
• тошнота и рвота,
• боль в желудке,
• понос,
• головная боль.

Общая информация о заболевании

За аллергическую реакцию отвечает иммунная система. Если человек страдает аллергией, то она начинает воспринимать безвредные вещества как опасные – такие вещества называются аллергенами.

Когда аллерген попадает в организм в первый раз, лимфоциты (разновидность белых клеток крови) начинают вырабатывать специальные белки, необходимые для разрушения чужеродного вещества, – иммуноглобулины Е (IgE). Эти иммуноглобулины присоединяются к мастоцитам – клеткам иммунной системы, которые находятся во многих органах и тканях, в частности в стенке органов желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей, коже. При повторном попадании аллергена в организм он связывается с иммуноглобулинами Е на поверхности мастоцитов, что является сигналом для выброса из этих клеток активных веществ, в том числе гистамина. Эти вещества воздействуют на органы и ткани, вызывая характерные признаки аллергии: отек, зуд, покраснение, сыпь. Формируется так называемый немедленный тип реакции, то есть возникающий в течение первых минут или часов после контакта с аллергеном. Существует и замедленный тип аллергической реакции – он связан с движением клеток иммунной системы в зону поражения в период от нескольких часов до 2 суток после попадания аллергена в организм.

Аллергеном может стать любое вещество. Наиболее часто это:

• лекарства,
• домашняя пыль,
• пищевые продукты,
• укусы насекомых,
• пыльца,
• шерсть животных,
• плесневые грибы,
• лекарства,
• чужеродные белки (например, в вакцинах, донорской плазме).

Проявления аллергии очень разнообразны и во многом зависят от пути проникновения аллергена в организм. Интенсивность аллергических симптомов варьируется от легкого дискомфорта и недомогания до тяжелых, угрожающих жизни состояний. Чаще всего возникают следующие аллергические реакции.

• Аллергический насморк (аллергический ринит, сенная  лихорадка) – самый распространенный вариант аллергии. он обычно вызван пыльцой растений, поэтому возникает в определенное время года. В некоторых случаях причиной может быть домашняя пыль. Симптомыаллергического ринита связаны с воспалением слизистой оболочки носа: чихание, жжение, обильные прозрачные выделения из носа.
• Аллергический конъюнктивит – воспаление слизистой оболочки глаза, которое проявляется покраснением, жжением, зудом, отеком, слезотечением.
• Крапивница (уртикария) – сыпь в виде розовых или красных зудящих волдырей различного размера и формы, которая может мигрировать по телу, исчезая на одном участке кожи и вновь появляясь на другом. Острая крапивница обычно проходит достаточно быстро, хроническая может сохраняться более 6 недель.
• Аллергическая астма, при которой попадание аллергена в дыхательные пути вызывает их сужение, отек, увеличение выработки слизи, что затрудняет дыхание. Чаще всего возникает реакция на пыльцу растений, бытовую пыль, дым, шерсть животных.
• Аллергическая экзема – зудящие высыпания на коже в виде пузырьков, которые лопаются с образованием корочек. Ее могут вызывать вещества, контактирующие с кожей (косметика, синтетические ткани, растения), лекарства, продукты питания.
• Анафилаксия (анафилактический шок) – тяжелое, угрожающее жизни состояние, которое требует незамедлительной медицинской помощи. Самыми частыми причинами анафилаксии являются пищевые аллергены (например, арахис), лекарства (пенициллин), укусы насекомых (пчелиный яд). При анафилаксии расширяются кровеносные сосуды и резко снижается давление. Признаками анафилактического шока могут быть нарушение дыхания, сильная боль в животе, рвота, сыпь, потеря сознания.

Кто в группе риска?

• Люди, родители которых страдали аллергическими реакциями.
• Пациенты с хроническими заболеваниями органов дыхания.
• Люди с чувствительной кожей.
• Те, кто часто подвергается инфекционным заболеваниям дыхательных путей.
• Дети.

Диагностика

Прежде всего, врач должен провести тщательный осмотр и опрос пациента, попытаться установить взаимосвязь между воздействием патогенного фактора и симптомами. Чтобы выявить аллерген и исключить другие возможные причины патологической реакции, может потребоваться ряд лабораторных и инструментальных исследований.

Лабораторная диагностика

• Общий анализ крови. При аллергии может быть увеличено количество эозинофилов – разновидности лейкоцитов, которые способствуют аллергической реакции за счет высвобождения биологически активных веществ, в том числе гистамина.
• Тест на иммуноглобулины Е (IgE) в крови. IgE – это специфические белки, контакт которых с аллергенами запускает процесс выброса активных веществ, ответственных за возникновение симптомов  аллергии. Их уровень может быть повышен.
• Тест на специфические иммуноглобулины Е и G, то есть определение уровня иммуноглобулинов, соответствующих конкретному аллергену. Это помогает выявить вещество, на которое у пациента сформировалась аллергическая реакция.

Другие методы исследования

• Кожные аллергопробы. На кожу внутренней стороны предплечья наносят небольшое количество раствора аллергена, а затем делают укол на глубину 1 мм (прик-тест) или царапину (скарификационный тест). При аллергии на это вещество может возникать покраснение, отек кожи в этом участке.
• Элиминационные пробы. Контакт пациента с возможным аллергеном исключается, соответственно, исчезновение проявлений аллергии свидетельствует о том, что заболевание было вызвано именно этим аллергеном.
• Провокационные пробы. Пациент избегает вероятный аллерген (например, перестает употреблять определенный продукт), пока симптомы аллергии полностью не пройдут. После этого ему вводят небольшую дозы аллергена – возвращение симптомов подтверждает аллергию на данное вещество.

Лечение

Вылечить аллергию нельзя, а предотвратить ее проявления можно лишь при полном исключении контакта с аллергеном. Кроме того, существуют противоаллергические препараты, способные уменьшить проявления аллергии. Эффект таких средств основан на подавлении выделения веществ, участвующих в формировании основных симптомов.

Профилактика

Профилактика состоит в исключении контакта с установленным аллергеном.

Рекомендуемые анализы

аллергий на лекарства у детей: что мы должны знать?

Clin Exp Pediatr. 2020 июн; 63 (6): 203–210.

Джи Су Парк

Кафедра педиатрии, Медицинский колледж Сеульского национального университета, Сеул, Корея

Dong In Suh

Кафедра педиатрии, Медицинский колледж Сеульского национального университета, Сеул, Корея

Кафедра педиатрии, Медицинский колледж Сеульского национального университета, Сеул, Корея

Автор, ответственный за переписку: Донг Ин Сух, доктор медицины, доктор философии.Кафедра педиатрии, Госпиталь Сеульского национального университета, Медицинский колледж Сеульского национального университета, 101 Тэхакро, Чонногу, Сеул 03080, Корея Эл. Почта: rk.ca.uns@0snignod

Поступила 15 июня 2019 г .; Пересмотрено 8 ноября 2019 г .; Принято 12 ноября 2019 г.

Авторские права © 2020 Корейское педиатрическое общество который разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Реферат

«Ярлык» лекарственной аллергии может иметь последствия на всю жизнь для ребенка. Доказано, что многие дети с предполагаемой лекарственной аллергией толерантны к лекарству-виновнику. Сфера гиперчувствительности к лекарствам — это недавно развивающаяся область исследований, но исследования ее эпидемиологии и диагностических инструментов у детей отсутствуют. Клинический анамнез играет важную роль в диагностике и классификации лекарственной гиперчувствительности у детей.Диагностические инструменты были оценены у ограниченного числа детей; поэтому рекомендации в основном соответствуют рекомендациям для взрослых. Здесь мы рассмотрим клинические характеристики, основные лекарственные препараты, факторы риска и диагностику лекарственной гиперчувствительности, чтобы помочь в ее точном диагнозе у детей.

Ключевые слова: Побочные реакции на лекарства, Лекарственная аллергия, гиперчувствительность к лекарствам, Тест на провокацию лекарств

Введение

О реакциях хотя бы на одно лекарство сообщалось в 2 случаях.9–16,8% педиатрических больных [1–4]. Однако подтвержденной гиперчувствительностью к лекарственным средствам (DHs) являются лишь несколько реакций на лекарства, о которых сообщают сами пациенты [5,6]. «Маркировка» лекарственной аллергии (ЛА) у детей, предполагаемый диагноз ЛА с надлежащей оценкой или без нее, может привести к использованию меньшего количества альтернативных методов лечения, увеличению риска устойчивости к антибиотикам и увеличению медицинских расходов на протяжении всей жизни [7]. Следовательно, если у педиатрических пациентов отмечается DA, врачи должны установить соответствующий диагноз и лечение или направить их к педиатрическому специалисту по аллергии.Здесь мы рассмотрим терминологию, эпидемиологию, клинические проявления, основные возбудители, диагностику и факторы риска DA у детей.

Определение и классификации

Побочная реакция на лекарство (НЛР) определяется Всемирной организацией здравоохранения как «реакция на лекарство, которое является ядовитым и непреднамеренным, которое происходит в дозах, обычно используемых человеком для профилактики, диагностики или лечения заболеваний. , или для модификации физиологической функции ». [8] Как показано в, ADR традиционно делятся на реакции типа A и типа B.Реакции типа А — это дозозависимые предсказуемые последствия известного фармакологического действия препарата, на которые приходится 80% случаев нежелательной реакции. Реакции типа B менее распространены, не зависят от дозы, непредсказуемы и не связаны с фармакологическим действием препарата [9]. DHs, часть реакций типа B, являются побочными эффектами лекарств, которые клинически напоминают аллергические реакции. DA — это DH, для которых продемонстрирован определенный иммунологический механизм (). При подозрении на DA предпочтительным термином является DH [10].Клинически DHs классифицируются как немедленные DH, которые возникают в течение 1-6 часов после последнего введения лекарства, и не немедленные DH, которые возникают в любое время через 1 час после первоначального введения лекарства [11]. ДА классифицируются в соответствии с системой гиперчувствительности Гелла и Кумбса на тип I (специфические антитела к иммуноглобулину E), тип II (цитотоксические реакции, опосредованные специфическими антителами иммуноглобулина G к лекарству), тип III (иммунные комплексные реакции) и тип IV. реакции (реакции гиперчувствительности замедленного типа, опосредованные клеточным иммунитетом) [12].

Побочные реакции на лекарства, гиперчувствительность к лекарствам и лекарственная аллергия.

Эпидемиология

Точные данные по эпидемиологии ADR, DH и DA у детей редки, при этом большинство эпидемиологических данных включает реакции как типа A, так и B [1,3,13]. Распространенность НЛР у детей ниже, чем у взрослых, в диапазоне от 2,9% до 16,8%, согласно различным отчетам () [1,3-5,13,14]. Однако среди зарегистрированных побочных эффектов доля подтвержденных ДА составляет всего 4% после диагностической оценки [5,6,15].Согласно общенациональному корейскому опросу, распространенность симптомов ДА у школьников составляла 4,4%, а распространенность диагностированного ДА — лишь 1,1% [4]. В турецком исследовании частота случаев DH немедленного типа, о которых сообщили родители, составила 7,87%; однако после диагностического обследования истинная частота составила 0,11% [6]. В отличие от DH у взрослых пациентов, процесс сбора и регистрации DH во многом зависит от восприятия родителей, и неясно, выше ли процент пропуска у детей.Обычными лекарствами, вызывающими ДГ у детей, являются антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), противоэпилептические препараты (ПЭП) и вакцины [16–18]. Однако характеристики исследуемой группы могут во многом влиять на частоту и тип побочных реакций.

Таблица 1.

Исследования эпидемиологии побочных реакций на лекарства, гиперчувствительности к лекарствам и лекарственной аллергии у детей

Клинические проявления

Кожные симптомы, особенно макулопапулезные, у детей высыпания (MPE) — наиболее частые реакции, за которыми следуют желудочно-кишечные симптомы [5,6,14,17-20].Кожные симптомы включают крапивницу, ангионевротический отек, а для некоторых лекарств, таких как сульфаниламиды, фиксированные высыпания от лекарств [16,18,21]. Желудочно-кишечные симптомы включали тошноту, рвоту, диарею или запор (). Изолированные респираторные реакции в основном ограничиваются приемом НПВП, но также могут проявляться как часть анафилаксии. Частота лекарственной анафилаксии составляет 5–25% от всех случаев анафилаксии согласно различным отчетам [22], включая многоцентровый ретроспективный обзор анафилаксии в Корее, показывающий, что 10% триггеров анафилаксии являются лекарственными средствами [23].Частота лекарственно-индуцированной анафилаксии растет: ретроспективный анализ в США показал увеличение на 212% случаев лекарственной анафилаксии (479%, возраст 0–4 года; 140%, возраст 5–17 лет) с 2005 по 2014 год [24 ]. Другие симптомы включают головную боль, вялость, кашель, сердцебиение и проблемы с глазами.

Таблица 2.

Клинические проявления и причина гиперчувствительности к лекарствам у детей

, гликопептид, НПВП, противоэпилептические препараты, вакцины

, НПВП, карбамазепин

02

902 тяжелые кожные реакции ) представляют собой группу редких, но потенциально опасных для жизни реакций, включая острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN) [25,26].SCARs демонстрируют широко варьирующие клинические проявления, так что патогенез не ясен, но считается, что он связан с активацией цитотоксических Т-клеток. Однако некоторые результаты совпадают для всех SCAR: должен пройти определенный период, прежде чем SCAR станет полномасштабным, и ранняя отмена лекарств и поддерживающая терапия противовоспалительными препаратами — это лечение выбора [26,27].

В нашем предыдущем исследовании, основанном на корейском реестре SCAR, мы проанализировали 47 педиатрических случаев DRESS, SJS и TEN из 15 больниц третичного уровня [27].Латентный период между воздействием препарата и появлением симптомов был самым длинным у пациентов с DRESS (в среднем 23,5 дня) и короче у пациентов с SJS и TEN (в среднем 4 и 6,5 дня соответственно). Степень кожного поражения была наибольшей в случаях DRESS без вовлечения слизистой оболочки в большинстве случаев и без постоянных последствий во всех случаях. У пациентов с SJS и TEN площадь поражения кожи была меньше, но восстановление происходило медленнее; в нескольких случаях наблюдались последствия на коже или придатках кожи, в то время как у большинства пациентов с SJS и TEN были поражены слизистые оболочки.Наконец, 1 из 4 ДЕСЯТЬ пациентов умер. Обычно использовались лекарственные препараты, в том числе антибиотики и жаропонижающие, или необычные, но хронически применяемые препараты, в том числе противоэпилептические средства, что было сопоставимо с другими исследованиями SCAR у детей [25,27].

Основные лекарственные препараты

Основными причинами ДГ у детей являются бета-лактамные антибиотики, НПВП и вакцины (). Исследования заболеваемости ДГ в зависимости от конкретных препаратов немногочисленны, но их можно оценить на основе отечественных эпидемиологических исследований по побочным эффектам [28,29].

Бета-лактамные антибиотики

Бета-лактамные антибиотики, класс антибиотиков, которые имеют бета-лактамное кольцо в своей молекулярной структуре, подразделяются на 2 основные группы (пенициллин и цефалоспорин) и 4 второстепенные группы (карбапенем, монобактам, оксацефем , и клавулановая кислота). Бета-лактамные антибиотики являются наиболее распространенными препаратами, которые вызывают реакции гиперчувствительности у детей с оценкой распространенности 1–10% [2,30–33]. Согласно отечественным отчетам, провокационные тесты (DPT) могут безопасно выполняться у педиатрических пациентов с более высокой диагностической точностью [34,35].Перекрестная реактивность между бета-лактамными антибиотиками обусловлена ​​боковой цепью R1 в амоксициллине, ампициллине и цефаклоре, которые имеют идентичные или почти идентичные боковые цепи; при кожных тестах было показано, что они обладают перекрестной реактивностью; и в цефтриаксоне и цефотаксиме, которые имеют идентичные боковые цепи, а также демонстрируют перекрестную реактивность при кожных пробах. Рекомендуется оценить боковые цепи лекарств, чтобы безопасно воздействовать на бета-лактамы с различными боковыми цепями [18,36]. Наконец, исследование естественного течения бета-лактамного ДГ у детей продемонстрировало результаты, свидетельствующие о приобретении толерантности [37].

Нестероидные противовоспалительные препараты

НПВП широко используются для снятия боли, контроля лихорадки и противовоспалительных средств у детей [38-40]. Распространенность ДГ по сравнению с НПВП составляет 0,6–5,7% в общей популяции, в то время как точная распространенность у детей не сообщается [41,42]. В более раннем отчете распространенность непереносимости аспирина у детей составляла 0,3%; В последнее время у детей с астмой распространенность гиперчувствительности к НПВП составляет 0,9% [43]. В некоторых исследованиях реакция на НПВП может превышать реакцию на бета-лактамные антибиотики, особенно при тяжелых реакциях [44–46].В высокоспециализированной больнице в Корее НПВП были вторым наиболее частым возбудителем у пациентов, перенесших АКДС, после бета-лактамов [47]. Как показано на фиг.1, реакция DH на НПВП классифицируется в соответствии с перекрестной реактивностью и симптомами, а также по механизму, срокам и лежащим в основе аллергическим заболеваниям: неаллергические перекрестно-реактивные реакции классифицируются на респираторные заболевания, обостряемые НПВП, кожные заболевания, обостряемые НПВП. , НПВП-индуцированная крапивница / ангионевротический отек или анафилаксия, а также аллергические однореакторные реакции подразделяются на селективную, вызванную НПВП крапивницу / ангионевротический отек или анафилаксию, и селективные вызванные НПВП замедленные реакции [48,49].Согласно недавнему европейскому документу с изложением позиции по детским НПВП, у детей в возрасте до 10 лет большинство реакций неиммунологические, перекрестно непереносимые и легко связаны с такими сопутствующими факторами, как физические упражнения или инфекция [50]. Таким образом, они делятся на неаллергическую гиперчувствительность к НПВП и другие случаи. С другой стороны, у детей старше 10 лет реакции аналогичны таковым у взрослых. Согласно последним рекомендациям, АКДС необходима для диагностики гиперчувствительности к НПВП у детей [16,50].Для лечения гиперчувствительности к НПВП требуется подтвержденный диагноз и классификация, а также альтернативный НПВП, отличный от лекарственного средства, являющегося виновником. Однако, поскольку у большинства детей в возрасте до 10 лет наблюдаются перекрестно-реактивные формы реакций, рекомендуется применять АКДС или альтернативные НПВП [50]. Хотя селективные НПВП для ЦОГ2 не одобрены для этой возрастной группы, они безопасно используются на практике [51,52].

Классификация гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВП).FDE, фиксированная лекарственная сыпь; SJS — синдром Стивена-Джонсона; ТЭН, токсический эпидермальный некролиз. По материалам Kidon et al. Pediatr Allergy Immunol 2018; 29: 469-80 [50].

Вакцины

ADR после вакцинации следует различать между аллергическими и неаллергическими реакциями. Непосредственные неаллергические реакции включают местные реакции в месте инъекции (отек, покраснение или болезненность) и такие конституциональные симптомы, как лихорадка. Это не противопоказания к будущим дозам вакцины [53]. Гиперчувствительность к вакцине может проявляться как немедленные аллергические реакции, возникающие в течение от нескольких минут до 4 часов, включая крапивницу, ангионевротический отек и анафилаксию, а также реакции замедленного типа, такие как сыпь, возникающая через несколько часов или дней после инъекции [54].Реакции замедленного типа обычно не требуют аллергической оценки, являются самоограничивающими и не противопоказаны для введения дополнительных доз [55]. Непосредственная гиперчувствительность к вакцине в педиатрической популяции оценивается от 1 на 50 000 до 1 на 1 000 000 доз для большинства вакцин до 1 на 50 000 доз для вакцин против дифтерии, столбняка и коклюша, в то время как анафилаксия, вызванная вакциной, составляет 1,45 на 100 000 доз [56 ]. Аллергии на вакцины редко вызываются микробным антигеном; скорее, они чаще вызываются другими компонентами, такими как яичный белок, стабилизаторы, такие как желатин или молочный белок, антибиотики, консерванты, адъюванты и латекс [54].Лечение гиперчувствительности к вакцинам начинается с подтверждения немедленной аллергической реакции путем тщательного сбора анамнеза и переходит к кожным тестам с использованием полноразмерной вакцины и, если таковые имеются, компонентов вакцины или разбавленной вакцины при положительном анафилаксии в анамнезе [53]. Пациенту с немедленной аллергической реакцией в анамнезе и положительным результатом кожной пробы можно вводить дополнительные дозы вакцины или других вакцин с общими ингредиентами в ступенчатых дозах [53]. Примечательно, что недавние руководящие принципы Консультативного комитета по практике иммунизации предполагают, что люди с аллергией на яйца любой степени тяжести могут получать противогриппозную вакцину и что только тяжелая аллергическая реакция на вакцину против гриппа является противопоказанием для будущей вакцинации [57].

Диагностика

DH обычно диагностируется, как описано в. На основе подробного сбора анамнеза следует провести соответствующее диагностическое тестирование, как указано, для подтверждения причинной связи DH.

Обобщенная схема диагностики подозрений на лекарственную гиперчувствительность у детей. Диагноз гиперчувствительности к лекарствам должен основываться на подробном анамнезе и соответствующих диагностических тестах, включая кожные, in vitro, и тесты на провокацию лекарств.В некоторых случаях тяжелых кожных побочных реакций может быть рекомендовано избегать приема лекарств без дополнительных исследований. BAT, тест активации базофилов; LTT, тест трансформации лимфоцитов.

Сбор анамнеза

Подробный исчерпывающий анамнез важен при диагностике DH [16,58]. Сбор анамнеза у педиатрических пациентов часто происходит через лиц, осуществляющих уход, которые могут давать преувеличенные или предвзятые описания [16]. Следующие элементы следует оценивать с помощью больничных записей во время события или изображений, если это возможно: точное название лекарства, время, прошедшее с момента события (некоторые аллергии со временем проходят), задействованные системы (изображения), время между использованием лекарства и появление симптомов, причина приема лекарств, одновременное лечение, диагностическое тестирование, терапевтическое лечение, те же или похожие лекарства до и после реакции, те же или похожие симптомы без лекарств, а также основные состояния, которые могут повлиять на лекарственные реакции или быть ошибочно приняты за них [11].На основании истории болезни пациента, если есть подозрение на ДГ, необходимо провести специальное обследование на аллергию через 4–6 недель после исчезновения клинических симптомов и признаков [10].

Кожный тест

Кожный тест при DH состоит из кожных уколов (SPT), внутрикожных тестов (IDT) и патч-тестов [16]. Последовательные SPT и IDT могут безопасно диагностировать подозреваемые IgE-опосредованные реакции, но диагностическая ценность у детей оценивается в ограниченном количестве исследований [18,59-62]. Пенициллин и второстепенные детерминанты — единственные коммерческие агенты для SPT, но даже они недоступны в Корее, и другие кожные тесты должны быть подготовлены в соответствии с руководящими принципами [63].Отсроченное считывание IDT через 48–72 часа и патч-тестирование можно использовать для оценки немедленных реакций и SCAR [64]. Однако отрицательный кожный тест не может исключить DH, и DPT остается золотым стандартом в диагностике DH у детей [18, 60, 65]. Из-за боли и трудностей, связанных с IDT у детей, эксперты склоняются к DPT перед IDT, особенно в случаях немедленных реакций [16,66].

Тест in vitro

Единственными коммерчески доступными тестами in vitro DH являются тесты ImmunoCAP (ThermoFisher, Уппсала, Швеция) для ограниченного количества лекарств.В идеале тестов in vitro на конкретных DHs могут быть полезны в условиях, когда пациенты принимают несколько препаратов одновременно, и в тех случаях, когда кожный тест недоступен или не дает результатов, а DPT противопоказан [10]. Исследования in vitro могут выявить лекарство-виновник и охарактеризовать активную фазу ДГ [67]. Для определения лекарственного средства, вызывающего немедленную реакцию ДГ, можно использовать измерение специфического IgE и тест активации базофилов с низкой чувствительностью и высокой специфичностью у взрослых для обоих анализов [67–69].Для немодированного DH тест на трансформацию лимфоцитов и иммуноферментный точечный анализ цитокинов и цитотоксических маркеров (гранзим B, гранулизин, интерферон-γ) позволяют идентифицировать специфический лекарственный препарат, но чувствительность пока ограничена [67,70 -72].

Измерение высвобождения триптазы и гистамина и определение клеточного фенотипа при биопсии кожи или периферической крови могут помочь в характеристике активной фазы реакции [67].

Тест на провокацию наркотиков

DPT может быть проведен для подтверждения или исключения DH и определения безопасных альтернативных методов лечения у подтвержденных пациентов с DH [73].Различные пути DPT (пероральный, парентеральный, местный и кожный) различаются в зависимости от возбудителя [18,58]. Было предложено несколько протоколов для детей, включая одноразовые, градуированные или многодневные испытания, но единого стандартизованного протокола не существует [73–76]. В недавнем руководстве Европейской академии аллергии и клинической иммунологии предлагается начинать с 1/10 разовой дозы, соответствующей возрасту / весу, и затем половину, а затем полную дозу; для пациентов с тяжелыми реакциями начальная доза может быть от 1: 10000 до 1: 1000 [16].АКДС противопоказана во время беременности и в случаях острой инфекции, неконтролируемой астмы или основных заболеваний, при которых реакция на провокацию может быть неконтролируемой, за исключением особых обстоятельств [73]. АКДС не следует проводить пациентам, у которых возникли серьезные опасные для жизни реакции, такие как анафилаксия или SCAR [10,73]. АКДС следует проводить в безопасных условиях с обученным персоналом и доступным оборудованием для неотложной реанимации [10,16,73].

Факторы, которые могут повлиять на DH у детей

1.Возраст

В общей популяции крайние возрастные рамки считаются факторами риска нежелательных реакций [77]. Тем не менее, частота возникновения НР или ДГ по возрасту варьируется в разных исследованиях. В итальянском исследовании по мониторингу нежелательных реакций у детей 0–14 лет частота нежелательных реакций была самой высокой у младенцев младше 1 года с тенденцией от более высокой к более низкой заболеваемости в возрастных группах младшего и старшего возраста [78]. В исследовании педиатрических госпитализаций из-за нежелательных реакций средний возраст детей, поступивших из-за нежелательных реакций, был выше, чем у детей, госпитализированных по другим причинам [79].В международном исследовании, целью которого было определить факторы риска, связанные с НЛР у госпитализированных детей, субъекты старше 11 лет показали значительно более высокую частоту НЛР, чем дети 2–11 лет [80]. Национальный надзор за посещениями отделений неотложной помощи для выявления нежелательных реакций в США показал более высокую частоту нежелательных реакций у детей младше 1 года и 1–4 лет, но большинство побочных эффектов у детей младшего возраста было непреднамеренной передозировкой, и не было выявлено значительной тенденции среди возрастных групп, когда учитывались только аллергические реакции [13].

2. Вирусные инфекции

Вирусные инфекции сами по себе вызывают кожные высыпания, которые неотличимы от DH, и действуют как кофактор реакций DH. Многие случаи, когда АКДС-отрицательные, связаны с вирусными инфекциями [32]. Некоторые специфические вирусы более активно участвуют в реакциях DH, например кожные высыпания часто возникают при лечении пациентов с вирусом Эпштейна-Барра бета-лактамными антибиотиками [81,82]. Некоторые вирусы недавно подозревались в связи со SCAR, например Инфекция вируса герпеса человека тесно связана с синдромом DRESS [82].

3. Генетическая предрасположенность

У взрослых специфические аллели гена лейкоцитарного антигена человека (HLA) действуют как факторы риска развития ДГ. HLA B * 57: 01 и HLA A * 31: 01 связаны с DRESS или MPE, а HLA B * 15: 02 связаны с SJS или TEN. Однако он не показывает стабильных результатов во всех гонках.

Другие моменты, которые следует учитывать

У детей с хроническими комплексными состояниями клинический профиль и лекарственные препараты, вызывающие спонтанные нежелательные реакции, различаются i.е. лекарства, которые чаще назначают на более длительный срок, приводят к более высокой частоте побочных реакций [21]. Частое выписывание рецептов не по назначению более молодым пациентам может вызвать побочные реакции [1,80,83]. Полифармация — постоянный фактор риска нежелательных реакций [1,16,79,80]. Женский пол является фактором риска развития нежелательных реакций у взрослых, но не у детей [77,79,80]. Хотя в наши дни все чаще назначают биопрепараты, на сегодняшний день нет конкретных отчетов о распространенности факторов риска нежелательных реакций на эти препараты у детей.

Заключение

Подозрение на связь лекарств с неожиданным симптомом — важнейший первый шаг оценки у детей. Точная распространенность неизвестна из-за редких и противоречивых эпидемиологических данных. Мы действительно знаем, что немногие субъекты с заявлениями о DH на самом деле проходят полную оценку для подтверждения DA. ADR к бета-лактамным антибиотикам, НПВП и вакцинам присутствует уникально; следовательно, в подозреваемых случаях необходимы тщательная оценка и осторожное лечение. Реакции гиперчувствительности на другие лекарства редки в педиатрической популяции, но они могут стать серьезной проблемой для уязвимых субъектов, особенно когда предполагаемые лекарства незаменимы для контроля их основных заболеваний.Таким образом, чтобы рекомендовать снижение чувствительности к лекарствам или избегать их, необходима тщательная оценка.

Сноски

О потенциальном конфликте интересов, относящемся к этой статье, не сообщалось.

Ссылки

1. Импицциатор П., Чунара И., Кларксон А., Проваси Д., Пандольфини С., Бонати М. Частота побочных реакций на лекарства у педиатрических стационарных и амбулаторных пациентов: систематический обзор и метаанализ проспективных исследований. Br J Clin Pharmacol. 2001. 52: 77–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2.Вайлс Д., Чиу А., Симпсон П., Ниммер М., Адамс Дж., Брюссо, округ Колумбия. Родители сообщили о симптомах аллергии на пенициллин в педиатрическом отделении неотложной помощи. Acad Pediatr. 2017; 17: 251–5. [PubMed] [Google Scholar] 3. Смит Р.М., Гаргон Э., Киркхэм Дж., Крессвелл Л., Голдер С., Смит Р. и др. Побочные реакции на лекарства у детей — систематический обзор. PLoS One. 2012; 7: e24061. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Ли С.И., Шин М.Х., Ли Х.В., Ли Дж.С., Сон Б.К., Ко Й.Й. и др. Распространенность симптомов астмы и других аллергических заболеваний у корейских детей: общенациональный анкетный опрос.J Korean Med Sci. 2001. 16: 155–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Ребело Гомес Э, Фонсека Дж, Араухо Л., Демоли П. Заявления о лекарственной аллергии у детей: от самоотчета до подтвержденного диагноза. Clin Exp Allergy. 2008; 38: 191–8. [PubMed] [Google Scholar] 6. Эркочоглу М., Кая А., Чивелек Э., Озкан Ц., Чакир Б., Акан А. и др. Распространенность подтвержденных реакций гиперчувствительности к лекарствам немедленного типа среди школьников. Pediatr Allergy Immunol. 2013; 24: 160–7. [PubMed] [Google Scholar] 7. Эспозито С., Кастеллацци Л., Тальябу С., Принципи Н.Аллергия на антибиотики у детей: переоцененная проблема. Int J Antimicrob Agents. 2016; 48: 361–6. [PubMed] [Google Scholar] 8. Международный мониторинг наркотиков: роль национальных центров. Отчет о встрече ВОЗ. Представитель World Health Organ Tech Rep Ser. 1972: 498: 1–25. [PubMed] [Google Scholar] 9. Эдвардс И.Р., Аронсон Дж. Побочные реакции на лекарства: определения, диагностика и лечение. Ланцет. 2000; 356: 1255–9. [PubMed] [Google Scholar] 10. Демоли П., Адкинсон Н.Ф., Брокоу К., Кастеллс М., Кириак А.М., Гринбергер П.А. и др.Международный консенсус по лекарственной аллергии. Аллергия. 2014; 69: 420–37. [PubMed] [Google Scholar] 11. Хан Д.А., Соленский Р. Лекарственная аллергия. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125 (2 приложение 2): S126–37. [PubMed] [Google Scholar] 12. Пихлер WJ. Отсроченные реакции гиперчувствительности к лекарствам. Ann Intern Med. 2003. 139: 683–93. [PubMed] [Google Scholar] 13. Коэн А.Л., Будниц Д.С., Вайденбах К.Н., Джерниган Д.Б., Шредер Т.Дж., Шехаб Н. и др. Национальный эпиднадзор за посещениями отделений неотложной помощи для амбулаторных побочных эффектов лекарственных препаратов у детей и подростков.J Pediatr. 2008. 152: 416–21. [PubMed] [Google Scholar] 14. Lange L, Koningsbruggen SV, Rietschel E. Анкетный опрос распространенности и характера аллергических реакций на лекарства у немецких детей. Pediatr Allergy Immunol. 2008; 19: 634–8. [PubMed] [Google Scholar] 15. Везир Э., Дибек Мисирлиоглу Э., Чивелек Э., Чапаноглу М., Гувенир Х., Гинис Т. и др. Прямые пероральные провокационные тесты при не немедленных легких кожных реакциях, связанных с бета-лактамными антибиотиками. Pediatr Allergy Immunol. 2016; 27: 50–4.[PubMed] [Google Scholar] 16. Gomes ER, Brockow K, Kuyucu S, Saretta F, Mori F, Blanca-Lopez N, et al. Гиперчувствительность к лекарствам у детей: отчет педиатрической рабочей группы EAACI Drug Allergy Interest Group. Аллергия. 2016; 71: 149–61. [PubMed] [Google Scholar] 17. Гамбоа П.М. Эпидемиология консультаций по вопросам лекарственной аллергии в Испанской аллергологической службе: Alergológica-2005. J Исследование Allergol Clin Immunol. 2009; 19 Приложение 2: 45–50. [PubMed] [Google Scholar] 18. Рукасин CRF, Нортон А.Е., Бройлс А.Д.Гиперчувствительность к лекарствам у детей. Curr Allergy Asthma Rep.2019; 19: 11. [PubMed] [Google Scholar] 19. Бергманн М, Каубе Дж. Особенности лекарственной гиперчувствительности у детей. Curr Pharm Des. 2016; 22: 6832–51. [PubMed] [Google Scholar] 20. Гомес Э.Р., Демоли П. Эпидемиология реакций гиперчувствительности на лекарства. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005; 5: 309–16. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ким Б., Ким С.З., Ли Дж., Юнг А.Х., Юнг С.Х., Хан Х.Д. и др. Клинические профили побочных реакций на лекарства были спонтанно зарегистрированы в единственной корейской больнице, предназначенной для детей со сложными хроническими состояниями.PLoS One. 2017; 12: e0172425. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Атанаскович-Маркович М., Гомес Э., Сернадас Дж. Р., дю Туа Г., Кидон М., Куюджу С. и др. Диагностика и лечение лекарственно-индуцированной анафилаксии у детей: документ с изложением позиции EAACI. Pediatr Allergy Immunol. 2019; 30: 269–76. [PubMed] [Google Scholar] 23. Ли С.Ю., Ан К., Ким Дж., Джанг Дж. К., Мин Т.К., Ян Х.Дж. и др. Многоцентровое ретроспективное исследование триггеров анафилаксии по возрасту у корейских детей. Allergy Asthma Immunol Res. 2016; 8: 535–40.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Motosue MS, Bellolio MF, Ван Хаутен HK, Шах Н.Д., Кэмпбелл Р.Л. Увеличение числа обращений в отделения неотложной помощи по поводу анафилаксии, 2005-2014 гг. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5: 171–5. [PubMed] [Google Scholar] 25. Дибек Мисирлиоглу Э., Гувенир Х., Бахчечи С., Хактанир Абул М., Джан Д., Уста Гуч Б.Э. и др. Тяжелые кожные побочные реакции на лекарства у педиатрических пациентов: многоцентровое исследование. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5: 757–63. [PubMed] [Google Scholar] 26. Duong TA, Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Chosidow O.Тяжелые кожные побочные реакции на лекарства. Ланцет. 2017; 390: 1996–2011. [PubMed] [Google Scholar] 27. Oh HL, Kang DY, Kang HR, Kim S, Koh YI, Kim SH и др. Тяжелые кожные побочные реакции у корейских педиатрических пациентов: исследование Корейского реестра SCAR. Allergy Asthma Immunol Res. 2019; 11: 241–53. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Пак Дж. М., Пак Дж. Х., Юнг Дж. У., Хан Х. У., Ким Дж. Й., Ли Е и др. Педиатрические побочные реакции на лекарственные препараты, собранные с помощью электронной системы отчетности в одной университетской больнице высшего звена.Allergy Asthma Respir Dis. 2016; 4: 354–9. [Google Scholar] 29. Kim DW, Choi YC, Lee YS, Nam YH, Jung JA. В региональный центр фармаконадзора единой университетской больницы поступил анализ побочных реакций на лекарственные препараты у детей. Allergy Asthma Respir Dis. 2018; 6: 263–9. [Google Scholar] 30. Романо А, Каубет Ж. Аллергия на антибиотики у детей и взрослых: от клинических симптомов до диагностики кожных проб. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014; 2: 3–12. [PubMed] [Google Scholar] 32. Трубиано Дж. А., Стоун К. А., Грейсон М. Л., Урбанчик К., Славин М. А., Турски К. А. и др.Три компонента аллергии на антибиотики: классификация, перекрестная реактивность и сотрудничество. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5: 1532–42. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Ибия Э.О., Шварц Р.Х., Видерманн БЛ. Антибиотические высыпания у детей: обследование в условиях частной практики. Arch Dermatol. 2000; 136: 849–54. [PubMed] [Google Scholar] 34. На Х.Р., Ли Дж. М., Юнг Дж. В., Ли С. Полезность провокационных тестов у детей с побочными реакциями на лекарства в анамнезе. Корейский J Pediatr. 2011; 54: 304–9.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Noh SR, Yoon J, Cho HJ, Song S, Park GM, Yu J и др. Результаты провокационных тестов у корейских детей с подозрением на лекарственную гиперчувствительность. Allergy Asthma Respir Dis. 2018; 6: 26–33. [Google Scholar] 36. Загурский Р.Ю., Пичичеро М.Е. Перекрестная реактивность при аллергии на β-лактам. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018; 6: 72–81. [PubMed] [Google Scholar] 37. Тонсон ла Тур А, Мишле М, Эйгенманн П.А., Каубе Дж. Естественная история доброкачественной не немедленной аллергии на бета-лактамы у детей: проспективное исследование на повторно леченных пациентах после положительного и отрицательного провокационного теста.J Allergy Clin Immunol Pract. 2018; 6: 1321–6. [PubMed] [Google Scholar] 38. Neubert A, Verhamme K, Murray ML, Picelli G, Hsia Y, Sen FE и др. Назначение анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов в педиатрической практике в Великобритании, Италии и Нидерландах. Pharmacol Res. 2010; 62: 243–8. [PubMed] [Google Scholar] 39. Леско С.М., Митчелл А.А. Безопасность парацетамола и ибупрофена среди детей младше двух лет. Педиатрия. 1999; 104: e39. [PubMed] [Google Scholar] 40.Юстас Н., О’Хара Б. Использование нестероидных противовоспалительных препаратов у младенцев. Опрос членов Ассоциации детских анестезиологов Великобритании и Ирландии. Педиатр Анаест. 2007; 17: 464–9. [PubMed] [Google Scholar] 41. Сеттипан Р.А., Константин Л.П., Сеттипан Г.А. Непереносимость аспирина и рецидивирующая крапивница у здоровых взрослых и детей. Эпидемиология и обзор. Аллергия. 1980; 35: 149–54. [PubMed] [Google Scholar] 42. Doña I, Blanca-López N, Torres MJ, García-Campos J, García-Núñez I, Gómez F, et al.Реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам: характер реакции, принимаемое лекарственное средство и временные вариации у большой группы пациентов. J Исследование Allergol Clin Immunol. 2012; 22: 363–71. [PubMed] [Google Scholar] 43. Гувенир Х., Дибек Мисирлиоглу Э., Чапаноглу М., Буюктиряки Б., Онай З.Р., Гинис Т. и др. Частота гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным препаратам у детей, страдающих астмой. Int Arch Allergy Immunol. 2018; 176: 26–32. [PubMed] [Google Scholar] 44. Лью В.К., Чанг В.К., Го А.Е., Лим Х.Х., Чай О.М., Чанг С.и др.Детская анафилаксия в когорте сингапурских детей: изменение триггеров пищевой аллергии с течением времени. Asia Pac Allergy. 2013; 3: 29–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Габриэлли С., Кларк А.Е., Эйсман Х., Моррис Дж., Джозеф Л., Ла Вьей С. и др. Различия в частоте, триггерах и лечении в педиатрических и взрослых случаях подозрения на лекарственную анафилаксию в Канаде. Immun Inflamm Dis. 2018; 6: 3–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Джарес Э.Дж., Баэна-Каньяни С.Е., Санчес-Борхес М., Энсина Л.Ф., Ариас-Крус А., Гомес М. и др.Лекарственная анафилаксия в странах Латинской Америки. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015; 3: 780–8. [PubMed] [Google Scholar] 47. Choi J, Lee JY, Kim KH, Choi J, Ahn K, Kim J. Оценка провокационных тестов на наркотики у корейских детей: опыт единого центра. Азиатский Pac J Allergy Immunol. 2016; 34: 130–6. [PubMed] [Google Scholar] 48. Стивенсон Д.Д., Санчес-Борхес М., Щеклик А. Классификация аллергических и псевдоаллергических реакций на препараты, ингибирующие ферменты циклооксигеназы. Ann Allergy Asthma Immunol.2001; 87: 177–80. [PubMed] [Google Scholar] 49. Ковальский М.Л., Асеро Р., Бавбек С., Бланка М., Бланка-Лопес Н., Боченек Г. и др. Классификация и практический подход к диагностике и лечению гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным средствам. Аллергия. 2013; 68: 1219–32. [PubMed] [Google Scholar] 50. Кидон М., Бланка-Лопес Н., Гомес Э., Террехорст И., Танно Л., Понверт С. и др. Позиционный документ EAACI / ENDA: диагностика и лечение реакций гиперчувствительности на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) у детей и подростков.Pediatr Allergy Immunol. 2018; 29: 469–80. [PubMed] [Google Scholar] 51. Санчес-Борхес М., Каприлес-Беренс Э., Кабальеро-Фонсека Ф. Повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным препаратам в детстве. Pediatr Allergy Immunol. 2004; 15: 376–80. [PubMed] [Google Scholar] 52. Corzo JL, Zambonino MA, Muñoz C, Mayorga C, Requena G, Urda A и др. Переносимость ингибиторов ЦОГ-2 у детей с повышенной чувствительностью к нестероидным противовоспалительным средствам. Br J Dermatol. 2014; 170: 725–9. [PubMed] [Google Scholar] 53.Келсо Дж. М., Гринхоут М. Дж., Ли Дж. Т., Никлас Р. А., Бернштейн Д. И., Блессинг-Мур Дж. И др. Нежелательные реакции на вакцинацию параметр 2012 обновление. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130: 25–43. [PubMed] [Google Scholar] 55. Caubet JC, Ponvert C. Аллергия на вакцину. Immunol Allergy Clin North Am. 2014; 34: 597–613. [PubMed] [Google Scholar] 56. Макнил М.М., Вайнтрауб Е.С., Даффи Дж., Сукумаран Л., Якобсен С.Дж., Кляйн Н.П. и др. Риск анафилаксии у детей и взрослых после вакцинации. J Allergy Clin Immunol. 2016; 137: 868–78.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Grohskopf LA, Sokolow LZ, Broder KR, Walter EB, Fry AM, Jernigan DB. Профилактика сезонного гриппа и борьба с ним с помощью вакцин: рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации — США, сезон гриппа 2018-19 гг. MMWR Recomm Rep. 2018; 67: 1–20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Совместная рабочая группа по параметрам практики. Американская академия аллергии, астмы и иммунологии. Американский колледж аллергии, астмы и иммунологии.Объединенный совет по аллергии и соавт. Лекарственная аллергия: обновленный параметр практики. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010; 105: 259–73. [PubMed] [Google Scholar] 59. Романо А., Гаэта Ф., Валлуцци Р.Л., Алонзи К., Виола М., Буске П.Дж. Диагностика реакций гиперчувствительности к цефалоспоринам у детей. Педиатрия. 2008; 122: 521–7. [PubMed] [Google Scholar] 60. Caubet JC, Kaiser L, Lemaître B, Fellay B, Gervaix A, Eigenmann PA. Роль пенициллина в возникновении доброкачественной кожной сыпи в детстве: проспективное исследование, основанное на повторном применении лекарств.J Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 218–22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Понверт С., Перрен И., Бадос-Альбьеро А., Ле Буржуа М., Карила С., Делакур С. и др. Аллергия на беталактамные антибиотики у детей: результаты 20-летнего исследования, основанного на истории болезни, кожных и контрольных тестах. Pediatr Allergy Immunol. 2011; 22: 411–8. [PubMed] [Google Scholar] 62. Атанаскович-Маркович М., Гаэта Ф., Гаврович-Янкулович М., Циркович Величкович Т., Валлуцци Р.Л., Романо А. Диагностика множественной лекарственной гиперчувствительности у детей.Pediatr Allergy Immunol. 2012; 23: 785–91. [PubMed] [Google Scholar] 63. Brockow K, Garvey LH, Aberer W., Atanaskovic-Markovic M, Barbaud A, Bilo MB, et al. Концентрации кожных проб для системно вводимых лекарств — документ с изложением позиции группы по интересам к лекарствам ENDA / EAACI. Аллергия. 2013; 68: 702–12. [PubMed] [Google Scholar] 64. Lezmi G, Alrowaishdi F, Bados-Albiero A, Scheinmann P, de Blic J, Ponvert C. Кожные пробы без немедленного чтения и длительные проблемы с гиперчувствительностью к бета-лактамам немедленного действия у детей.Pediatr Allergy Immunol. 2018; 29: 84–9. [PubMed] [Google Scholar] 65. Саретта Ф., Мори Ф., Кардинале Ф., Лиотти Л., Франческини Ф., Кризафулли Дж. И др. Гиперчувствительность к лекарствам у детей: какие диагностические тесты? Acta Biomed. 2019; 90 (3-S): 94–107. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66. Конфино-Коэн Р., Росман И., Меир-Шафрир К., Стаубер Т., Лаховер-Рот И., Хершко А. и др. Пероральное введение без кожной пробы безопасно исключает клинически значимую гиперчувствительность к пенициллину с отсроченным началом. J Allergy Clin Immunol Pract.2017; 5: 669–75. [PubMed] [Google Scholar] 67. Майорга С., Селик Дж., Рузайр П., Уитакер П., Бонадонна П., Родригес-Сернадас Дж. И др. Тесты in vitro на реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам: документ с изложением позиции группы по вопросам аллергии на лекарства ENDA / EAACI. Аллергия. 2016; 71: 1103–34. [PubMed] [Google Scholar] 68. Санс М.Л., Гамбоа П.М., Майорга С. Тесты активации базофилов при оценке гиперчувствительности к лекарствам немедленного типа. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009; 9: 298–304. [PubMed] [Google Scholar] 69. Де Уик А.Л., Санс М.Л., Гамбоа П.М., Аберер В., Штурм Дж., Било МБ и др.Диагностика аллергии на бета-лактам немедленного типа in vitro с помощью проточно-цитометрического теста активации базофилов и продукции сульфидолейкотриенов: многоцентровое исследование. J Исследование Allergol Clin Immunol. 2009; 19: 91–109. [PubMed] [Google Scholar] 70. Пихлер В.Дж., Тилч Дж. Тест трансформации лимфоцитов в диагностике гиперчувствительности к лекарствам. Аллергия. 2004; 59: 809–20. [PubMed] [Google Scholar] 71. Полак М.Э., Бельги Дж., Макгуайр С., Пикард С., Хили Е., Фридманн П.С. и др. Диагностические тесты in vitro эффективны во время острой фазы реакций гиперчувствительности замедленного типа.Br J Dermatol. 2013; 168: 539–49. [PubMed] [Google Scholar] 72. Поребски Г., Пекарич-Петкович Т., Гру-Келлер М., Босак М., Кавабата Т.Т., Пихлер В.Дж. Оценка причинно-следственной связи лекарств in vitro при синдроме Стивенса-Джонсона — альтернативы тесту на трансформацию лимфоцитов. Clin Exp Allergy. 2013; 43: 1027–37. [PubMed] [Google Scholar] 73. Аберер В., Бирчер А., Романо А., Бланка М., Кампи П., Фернандес Дж. И др. Провокационное тестирование лекарств в диагностике реакций гиперчувствительности к лекарствам: общие соображения. Аллергия.2003. 58: 854–63. [PubMed] [Google Scholar] 74. Милл С., Примо М.Н., Медофф Е., Лейтеньи С., О’Киф А., Нетчипорук Е. и др. Оценка диагностических свойств градуированной оральной провокации для диагностики немедленных и немедленных реакций на амоксициллин у детей. JAMA Pediatr. 2016; 170: e160033. [PubMed] [Google Scholar] 75. Лабросс Р., Парадис Л., Лакомб-Барриос Дж., Самаан К., Грэм Ф., Парадис Дж. И др. Эффективность и безопасность 5-дневного заражения для оценки нетяжелой аллергии на амоксициллин у детей.J Allergy Clin Immunol Pract. 2018; 6: 1673–80. [PubMed] [Google Scholar] 76. Замбонино М.А., Торрес М.Дж., Муньос К., Рекена Г., Майорга С., Посадас Т. и др. Лекарственные провокационные пробы в диагностике реакций гиперчувствительности на нестероидные противовоспалительные препараты у детей. Pediatr Allergy Immunol. 2013; 24: 151–9. [PubMed] [Google Scholar] 78. Menniti-Ippolito G, Raschetti R, Da Cas R, Giaquinto C, Cantarutti L. Активный мониторинг побочных реакций на лекарства у детей. Многоцентровая группа итальянского педиатрического фармакологического надзора.Ланцет. 2000; 355: 1613–4. [PubMed] [Google Scholar] 79. Галлахер Р.М., Мейсон Дж. Р., Берд К. А., Киркхэм Дж. Дж., Пик М., Уильямсон П. Р. и др. Побочные реакции на лекарства, вызывающие госпитализацию. PLoS One. 2012; 7: e50127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Rashed AN, Wong IC, Cranswick N, Tomlin S, Rascher W., Neubert A. Факторы риска, связанные с побочными реакциями на лекарства у госпитализированных детей: международное многоцентровое исследование. Eur J Clin Pharmacol. 2012; 68: 801–10. [PubMed] [Google Scholar] 81.Човел-Селла А., Бен Тов А., Лахав Е., Мор О, Рудич Х., Парет Г. и др. Частота появления сыпи после лечения амоксициллином у детей с инфекционным мононуклеозом. Педиатрия. 2013; 131: e1424 – e1427. [PubMed] [Google Scholar] 82. Мардивирин Л., Валери-Алланор Л., Бранлант-Редон Э, Бенетон Н., Джидар К., Барбо А. и др. Обострение амоксициллина у пациентов с DRESS (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами): отчет о семи случаях и демонстрация прямого действия амоксициллина на репликацию вируса герпеса 6 человека in vitro.Eur J Dermatol. 2010; 20: 68–73. [PubMed] [Google Scholar] 83. Фраттарелли Д.А., Галинкин Дж.Л., Грин Т.П., Джонсон Т.Д., Невилл К.А., Пол И.М. и др. Применение лекарств у детей не по назначению. Педиатрия. 2014; 133: 563–7. [PubMed] [Google Scholar]

Лекарственная аллергия у детей: что мы должны знать?

Clin Exp Pediatr. 2020 июн; 63 (6): 203–210.

Джи Су Парк

Кафедра педиатрии, Медицинский колледж Сеульского национального университета, Сеул, Корея

Dong In Suh

Кафедра педиатрии, Медицинский колледж Сеульского национального университета, Сеул, Корея

Кафедра педиатрии, Медицинский колледж Сеульского национального университета, Сеул, Корея

Автор, ответственный за переписку: Донг Ин Сух, доктор медицины, доктор философии.Кафедра педиатрии, Госпиталь Сеульского национального университета, Медицинский колледж Сеульского национального университета, 101 Тэхакро, Чонногу, Сеул 03080, Корея Эл. Почта: rk.ca.uns@0snignod

Поступила 15 июня 2019 г .; Пересмотрено 8 ноября 2019 г .; Принято 12 ноября 2019 г.

Авторские права © 2020 Корейское педиатрическое общество который разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Реферат

«Ярлык» лекарственной аллергии может иметь последствия на всю жизнь для ребенка. Доказано, что многие дети с предполагаемой лекарственной аллергией толерантны к лекарству-виновнику. Сфера гиперчувствительности к лекарствам — это недавно развивающаяся область исследований, но исследования ее эпидемиологии и диагностических инструментов у детей отсутствуют. Клинический анамнез играет важную роль в диагностике и классификации лекарственной гиперчувствительности у детей.Диагностические инструменты были оценены у ограниченного числа детей; поэтому рекомендации в основном соответствуют рекомендациям для взрослых. Здесь мы рассмотрим клинические характеристики, основные лекарственные препараты, факторы риска и диагностику лекарственной гиперчувствительности, чтобы помочь в ее точном диагнозе у детей.

Ключевые слова: Побочные реакции на лекарства, Лекарственная аллергия, гиперчувствительность к лекарствам, Тест на провокацию лекарств

Введение

О реакциях хотя бы на одно лекарство сообщалось в 2 случаях.9–16,8% педиатрических больных [1–4]. Однако подтвержденной гиперчувствительностью к лекарственным средствам (DHs) являются лишь несколько реакций на лекарства, о которых сообщают сами пациенты [5,6]. «Маркировка» лекарственной аллергии (ЛА) у детей, предполагаемый диагноз ЛА с надлежащей оценкой или без нее, может привести к использованию меньшего количества альтернативных методов лечения, увеличению риска устойчивости к антибиотикам и увеличению медицинских расходов на протяжении всей жизни [7]. Следовательно, если у педиатрических пациентов отмечается DA, врачи должны установить соответствующий диагноз и лечение или направить их к педиатрическому специалисту по аллергии.Здесь мы рассмотрим терминологию, эпидемиологию, клинические проявления, основные возбудители, диагностику и факторы риска DA у детей.

Определение и классификации

Побочная реакция на лекарство (НЛР) определяется Всемирной организацией здравоохранения как «реакция на лекарство, которое является ядовитым и непреднамеренным, которое происходит в дозах, обычно используемых человеком для профилактики, диагностики или лечения заболеваний. , или для модификации физиологической функции ». [8] Как показано в, ADR традиционно делятся на реакции типа A и типа B.Реакции типа А — это дозозависимые предсказуемые последствия известного фармакологического действия препарата, на которые приходится 80% случаев нежелательной реакции. Реакции типа B менее распространены, не зависят от дозы, непредсказуемы и не связаны с фармакологическим действием препарата [9]. DHs, часть реакций типа B, являются побочными эффектами лекарств, которые клинически напоминают аллергические реакции. DA — это DH, для которых продемонстрирован определенный иммунологический механизм (). При подозрении на DA предпочтительным термином является DH [10].Клинически DHs классифицируются как немедленные DH, которые возникают в течение 1-6 часов после последнего введения лекарства, и не немедленные DH, которые возникают в любое время через 1 час после первоначального введения лекарства [11]. ДА классифицируются в соответствии с системой гиперчувствительности Гелла и Кумбса на тип I (специфические антитела к иммуноглобулину E), тип II (цитотоксические реакции, опосредованные специфическими антителами иммуноглобулина G к лекарству), тип III (иммунные комплексные реакции) и тип IV. реакции (реакции гиперчувствительности замедленного типа, опосредованные клеточным иммунитетом) [12].

Побочные реакции на лекарства, гиперчувствительность к лекарствам и лекарственная аллергия.

Эпидемиология

Точные данные по эпидемиологии ADR, DH и DA у детей редки, при этом большинство эпидемиологических данных включает реакции как типа A, так и B [1,3,13]. Распространенность НЛР у детей ниже, чем у взрослых, в диапазоне от 2,9% до 16,8%, согласно различным отчетам () [1,3-5,13,14]. Однако среди зарегистрированных побочных эффектов доля подтвержденных ДА составляет всего 4% после диагностической оценки [5,6,15].Согласно общенациональному корейскому опросу, распространенность симптомов ДА у школьников составляла 4,4%, а распространенность диагностированного ДА — лишь 1,1% [4]. В турецком исследовании частота случаев DH немедленного типа, о которых сообщили родители, составила 7,87%; однако после диагностического обследования истинная частота составила 0,11% [6]. В отличие от DH у взрослых пациентов, процесс сбора и регистрации DH во многом зависит от восприятия родителей, и неясно, выше ли процент пропуска у детей.Обычными лекарствами, вызывающими ДГ у детей, являются антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), противоэпилептические препараты (ПЭП) и вакцины [16–18]. Однако характеристики исследуемой группы могут во многом влиять на частоту и тип побочных реакций.

Таблица 1.

Исследования эпидемиологии побочных реакций на лекарства, гиперчувствительности к лекарствам и лекарственной аллергии у детей

Клинические проявления

Кожные симптомы, особенно макулопапулезные, у детей высыпания (MPE) — наиболее частые реакции, за которыми следуют желудочно-кишечные симптомы [5,6,14,17-20].Кожные симптомы включают крапивницу, ангионевротический отек, а для некоторых лекарств, таких как сульфаниламиды, фиксированные высыпания от лекарств [16,18,21]. Желудочно-кишечные симптомы включали тошноту, рвоту, диарею или запор (). Изолированные респираторные реакции в основном ограничиваются приемом НПВП, но также могут проявляться как часть анафилаксии. Частота лекарственной анафилаксии составляет 5–25% от всех случаев анафилаксии согласно различным отчетам [22], включая многоцентровый ретроспективный обзор анафилаксии в Корее, показывающий, что 10% триггеров анафилаксии являются лекарственными средствами [23].Частота лекарственно-индуцированной анафилаксии растет: ретроспективный анализ в США показал увеличение на 212% случаев лекарственной анафилаксии (479%, возраст 0–4 года; 140%, возраст 5–17 лет) с 2005 по 2014 год [24 ]. Другие симптомы включают головную боль, вялость, кашель, сердцебиение и проблемы с глазами.

Таблица 2.

Клинические проявления и причина гиперчувствительности к лекарствам у детей

, гликопептид, НПВП, противоэпилептические препараты, вакцины

, НПВП, карбамазепин

02

902 тяжелые кожные реакции ) представляют собой группу редких, но потенциально опасных для жизни реакций, включая острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN) [25,26].SCARs демонстрируют широко варьирующие клинические проявления, так что патогенез не ясен, но считается, что он связан с активацией цитотоксических Т-клеток. Однако некоторые результаты совпадают для всех SCAR: должен пройти определенный период, прежде чем SCAR станет полномасштабным, и ранняя отмена лекарств и поддерживающая терапия противовоспалительными препаратами — это лечение выбора [26,27].

В нашем предыдущем исследовании, основанном на корейском реестре SCAR, мы проанализировали 47 педиатрических случаев DRESS, SJS и TEN из 15 больниц третичного уровня [27].Латентный период между воздействием препарата и появлением симптомов был самым длинным у пациентов с DRESS (в среднем 23,5 дня) и короче у пациентов с SJS и TEN (в среднем 4 и 6,5 дня соответственно). Степень кожного поражения была наибольшей в случаях DRESS без вовлечения слизистой оболочки в большинстве случаев и без постоянных последствий во всех случаях. У пациентов с SJS и TEN площадь поражения кожи была меньше, но восстановление происходило медленнее; в нескольких случаях наблюдались последствия на коже или придатках кожи, в то время как у большинства пациентов с SJS и TEN были поражены слизистые оболочки.Наконец, 1 из 4 ДЕСЯТЬ пациентов умер. Обычно использовались лекарственные препараты, в том числе антибиотики и жаропонижающие, или необычные, но хронически применяемые препараты, в том числе противоэпилептические средства, что было сопоставимо с другими исследованиями SCAR у детей [25,27].

Основные лекарственные препараты

Основными причинами ДГ у детей являются бета-лактамные антибиотики, НПВП и вакцины (). Исследования заболеваемости ДГ в зависимости от конкретных препаратов немногочисленны, но их можно оценить на основе отечественных эпидемиологических исследований по побочным эффектам [28,29].

Бета-лактамные антибиотики

Бета-лактамные антибиотики, класс антибиотиков, которые имеют бета-лактамное кольцо в своей молекулярной структуре, подразделяются на 2 основные группы (пенициллин и цефалоспорин) и 4 второстепенные группы (карбапенем, монобактам, оксацефем , и клавулановая кислота). Бета-лактамные антибиотики являются наиболее распространенными препаратами, которые вызывают реакции гиперчувствительности у детей с оценкой распространенности 1–10% [2,30–33]. Согласно отечественным отчетам, провокационные тесты (DPT) могут безопасно выполняться у педиатрических пациентов с более высокой диагностической точностью [34,35].Перекрестная реактивность между бета-лактамными антибиотиками обусловлена ​​боковой цепью R1 в амоксициллине, ампициллине и цефаклоре, которые имеют идентичные или почти идентичные боковые цепи; при кожных тестах было показано, что они обладают перекрестной реактивностью; и в цефтриаксоне и цефотаксиме, которые имеют идентичные боковые цепи, а также демонстрируют перекрестную реактивность при кожных пробах. Рекомендуется оценить боковые цепи лекарств, чтобы безопасно воздействовать на бета-лактамы с различными боковыми цепями [18,36]. Наконец, исследование естественного течения бета-лактамного ДГ у детей продемонстрировало результаты, свидетельствующие о приобретении толерантности [37].

Нестероидные противовоспалительные препараты

НПВП широко используются для снятия боли, контроля лихорадки и противовоспалительных средств у детей [38-40]. Распространенность ДГ по сравнению с НПВП составляет 0,6–5,7% в общей популяции, в то время как точная распространенность у детей не сообщается [41,42]. В более раннем отчете распространенность непереносимости аспирина у детей составляла 0,3%; В последнее время у детей с астмой распространенность гиперчувствительности к НПВП составляет 0,9% [43]. В некоторых исследованиях реакция на НПВП может превышать реакцию на бета-лактамные антибиотики, особенно при тяжелых реакциях [44–46].В высокоспециализированной больнице в Корее НПВП были вторым наиболее частым возбудителем у пациентов, перенесших АКДС, после бета-лактамов [47]. Как показано на фиг.1, реакция DH на НПВП классифицируется в соответствии с перекрестной реактивностью и симптомами, а также по механизму, срокам и лежащим в основе аллергическим заболеваниям: неаллергические перекрестно-реактивные реакции классифицируются на респираторные заболевания, обостряемые НПВП, кожные заболевания, обостряемые НПВП. , НПВП-индуцированная крапивница / ангионевротический отек или анафилаксия, а также аллергические однореакторные реакции подразделяются на селективную, вызванную НПВП крапивницу / ангионевротический отек или анафилаксию, и селективные вызванные НПВП замедленные реакции [48,49].Согласно недавнему европейскому документу с изложением позиции по детским НПВП, у детей в возрасте до 10 лет большинство реакций неиммунологические, перекрестно непереносимые и легко связаны с такими сопутствующими факторами, как физические упражнения или инфекция [50]. Таким образом, они делятся на неаллергическую гиперчувствительность к НПВП и другие случаи. С другой стороны, у детей старше 10 лет реакции аналогичны таковым у взрослых. Согласно последним рекомендациям, АКДС необходима для диагностики гиперчувствительности к НПВП у детей [16,50].Для лечения гиперчувствительности к НПВП требуется подтвержденный диагноз и классификация, а также альтернативный НПВП, отличный от лекарственного средства, являющегося виновником. Однако, поскольку у большинства детей в возрасте до 10 лет наблюдаются перекрестно-реактивные формы реакций, рекомендуется применять АКДС или альтернативные НПВП [50]. Хотя селективные НПВП для ЦОГ2 не одобрены для этой возрастной группы, они безопасно используются на практике [51,52].

Классификация гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВП).FDE, фиксированная лекарственная сыпь; SJS — синдром Стивена-Джонсона; ТЭН, токсический эпидермальный некролиз. По материалам Kidon et al. Pediatr Allergy Immunol 2018; 29: 469-80 [50].

Вакцины

ADR после вакцинации следует различать между аллергическими и неаллергическими реакциями. Непосредственные неаллергические реакции включают местные реакции в месте инъекции (отек, покраснение или болезненность) и такие конституциональные симптомы, как лихорадка. Это не противопоказания к будущим дозам вакцины [53]. Гиперчувствительность к вакцине может проявляться как немедленные аллергические реакции, возникающие в течение от нескольких минут до 4 часов, включая крапивницу, ангионевротический отек и анафилаксию, а также реакции замедленного типа, такие как сыпь, возникающая через несколько часов или дней после инъекции [54].Реакции замедленного типа обычно не требуют аллергической оценки, являются самоограничивающими и не противопоказаны для введения дополнительных доз [55]. Непосредственная гиперчувствительность к вакцине в педиатрической популяции оценивается от 1 на 50 000 до 1 на 1 000 000 доз для большинства вакцин до 1 на 50 000 доз для вакцин против дифтерии, столбняка и коклюша, в то время как анафилаксия, вызванная вакциной, составляет 1,45 на 100 000 доз [56 ]. Аллергии на вакцины редко вызываются микробным антигеном; скорее, они чаще вызываются другими компонентами, такими как яичный белок, стабилизаторы, такие как желатин или молочный белок, антибиотики, консерванты, адъюванты и латекс [54].Лечение гиперчувствительности к вакцинам начинается с подтверждения немедленной аллергической реакции путем тщательного сбора анамнеза и переходит к кожным тестам с использованием полноразмерной вакцины и, если таковые имеются, компонентов вакцины или разбавленной вакцины при положительном анафилаксии в анамнезе [53]. Пациенту с немедленной аллергической реакцией в анамнезе и положительным результатом кожной пробы можно вводить дополнительные дозы вакцины или других вакцин с общими ингредиентами в ступенчатых дозах [53]. Примечательно, что недавние руководящие принципы Консультативного комитета по практике иммунизации предполагают, что люди с аллергией на яйца любой степени тяжести могут получать противогриппозную вакцину и что только тяжелая аллергическая реакция на вакцину против гриппа является противопоказанием для будущей вакцинации [57].

Диагностика

DH обычно диагностируется, как описано в. На основе подробного сбора анамнеза следует провести соответствующее диагностическое тестирование, как указано, для подтверждения причинной связи DH.

Обобщенная схема диагностики подозрений на лекарственную гиперчувствительность у детей. Диагноз гиперчувствительности к лекарствам должен основываться на подробном анамнезе и соответствующих диагностических тестах, включая кожные, in vitro, и тесты на провокацию лекарств.В некоторых случаях тяжелых кожных побочных реакций может быть рекомендовано избегать приема лекарств без дополнительных исследований. BAT, тест активации базофилов; LTT, тест трансформации лимфоцитов.

Сбор анамнеза

Подробный исчерпывающий анамнез важен при диагностике DH [16,58]. Сбор анамнеза у педиатрических пациентов часто происходит через лиц, осуществляющих уход, которые могут давать преувеличенные или предвзятые описания [16]. Следующие элементы следует оценивать с помощью больничных записей во время события или изображений, если это возможно: точное название лекарства, время, прошедшее с момента события (некоторые аллергии со временем проходят), задействованные системы (изображения), время между использованием лекарства и появление симптомов, причина приема лекарств, одновременное лечение, диагностическое тестирование, терапевтическое лечение, те же или похожие лекарства до и после реакции, те же или похожие симптомы без лекарств, а также основные состояния, которые могут повлиять на лекарственные реакции или быть ошибочно приняты за них [11].На основании истории болезни пациента, если есть подозрение на ДГ, необходимо провести специальное обследование на аллергию через 4–6 недель после исчезновения клинических симптомов и признаков [10].

Кожный тест

Кожный тест при DH состоит из кожных уколов (SPT), внутрикожных тестов (IDT) и патч-тестов [16]. Последовательные SPT и IDT могут безопасно диагностировать подозреваемые IgE-опосредованные реакции, но диагностическая ценность у детей оценивается в ограниченном количестве исследований [18,59-62]. Пенициллин и второстепенные детерминанты — единственные коммерческие агенты для SPT, но даже они недоступны в Корее, и другие кожные тесты должны быть подготовлены в соответствии с руководящими принципами [63].Отсроченное считывание IDT через 48–72 часа и патч-тестирование можно использовать для оценки немедленных реакций и SCAR [64]. Однако отрицательный кожный тест не может исключить DH, и DPT остается золотым стандартом в диагностике DH у детей [18, 60, 65]. Из-за боли и трудностей, связанных с IDT у детей, эксперты склоняются к DPT перед IDT, особенно в случаях немедленных реакций [16,66].

Тест in vitro

Единственными коммерчески доступными тестами in vitro DH являются тесты ImmunoCAP (ThermoFisher, Уппсала, Швеция) для ограниченного количества лекарств.В идеале тестов in vitro на конкретных DHs могут быть полезны в условиях, когда пациенты принимают несколько препаратов одновременно, и в тех случаях, когда кожный тест недоступен или не дает результатов, а DPT противопоказан [10]. Исследования in vitro могут выявить лекарство-виновник и охарактеризовать активную фазу ДГ [67]. Для определения лекарственного средства, вызывающего немедленную реакцию ДГ, можно использовать измерение специфического IgE и тест активации базофилов с низкой чувствительностью и высокой специфичностью у взрослых для обоих анализов [67–69].Для немодированного DH тест на трансформацию лимфоцитов и иммуноферментный точечный анализ цитокинов и цитотоксических маркеров (гранзим B, гранулизин, интерферон-γ) позволяют идентифицировать специфический лекарственный препарат, но чувствительность пока ограничена [67,70 -72].

Измерение высвобождения триптазы и гистамина и определение клеточного фенотипа при биопсии кожи или периферической крови могут помочь в характеристике активной фазы реакции [67].

Тест на провокацию наркотиков

DPT может быть проведен для подтверждения или исключения DH и определения безопасных альтернативных методов лечения у подтвержденных пациентов с DH [73].Различные пути DPT (пероральный, парентеральный, местный и кожный) различаются в зависимости от возбудителя [18,58]. Было предложено несколько протоколов для детей, включая одноразовые, градуированные или многодневные испытания, но единого стандартизованного протокола не существует [73–76]. В недавнем руководстве Европейской академии аллергии и клинической иммунологии предлагается начинать с 1/10 разовой дозы, соответствующей возрасту / весу, и затем половину, а затем полную дозу; для пациентов с тяжелыми реакциями начальная доза может быть от 1: 10000 до 1: 1000 [16].АКДС противопоказана во время беременности и в случаях острой инфекции, неконтролируемой астмы или основных заболеваний, при которых реакция на провокацию может быть неконтролируемой, за исключением особых обстоятельств [73]. АКДС не следует проводить пациентам, у которых возникли серьезные опасные для жизни реакции, такие как анафилаксия или SCAR [10,73]. АКДС следует проводить в безопасных условиях с обученным персоналом и доступным оборудованием для неотложной реанимации [10,16,73].

Факторы, которые могут повлиять на DH у детей

1.Возраст

В общей популяции крайние возрастные рамки считаются факторами риска нежелательных реакций [77]. Тем не менее, частота возникновения НР или ДГ по возрасту варьируется в разных исследованиях. В итальянском исследовании по мониторингу нежелательных реакций у детей 0–14 лет частота нежелательных реакций была самой высокой у младенцев младше 1 года с тенденцией от более высокой к более низкой заболеваемости в возрастных группах младшего и старшего возраста [78]. В исследовании педиатрических госпитализаций из-за нежелательных реакций средний возраст детей, поступивших из-за нежелательных реакций, был выше, чем у детей, госпитализированных по другим причинам [79].В международном исследовании, целью которого было определить факторы риска, связанные с НЛР у госпитализированных детей, субъекты старше 11 лет показали значительно более высокую частоту НЛР, чем дети 2–11 лет [80]. Национальный надзор за посещениями отделений неотложной помощи для выявления нежелательных реакций в США показал более высокую частоту нежелательных реакций у детей младше 1 года и 1–4 лет, но большинство побочных эффектов у детей младшего возраста было непреднамеренной передозировкой, и не было выявлено значительной тенденции среди возрастных групп, когда учитывались только аллергические реакции [13].

2. Вирусные инфекции

Вирусные инфекции сами по себе вызывают кожные высыпания, которые неотличимы от DH, и действуют как кофактор реакций DH. Многие случаи, когда АКДС-отрицательные, связаны с вирусными инфекциями [32]. Некоторые специфические вирусы более активно участвуют в реакциях DH, например кожные высыпания часто возникают при лечении пациентов с вирусом Эпштейна-Барра бета-лактамными антибиотиками [81,82]. Некоторые вирусы недавно подозревались в связи со SCAR, например Инфекция вируса герпеса человека тесно связана с синдромом DRESS [82].

3. Генетическая предрасположенность

У взрослых специфические аллели гена лейкоцитарного антигена человека (HLA) действуют как факторы риска развития ДГ. HLA B * 57: 01 и HLA A * 31: 01 связаны с DRESS или MPE, а HLA B * 15: 02 связаны с SJS или TEN. Однако он не показывает стабильных результатов во всех гонках.

Другие моменты, которые следует учитывать

У детей с хроническими комплексными состояниями клинический профиль и лекарственные препараты, вызывающие спонтанные нежелательные реакции, различаются i.е. лекарства, которые чаще назначают на более длительный срок, приводят к более высокой частоте побочных реакций [21]. Частое выписывание рецептов не по назначению более молодым пациентам может вызвать побочные реакции [1,80,83]. Полифармация — постоянный фактор риска нежелательных реакций [1,16,79,80]. Женский пол является фактором риска развития нежелательных реакций у взрослых, но не у детей [77,79,80]. Хотя в наши дни все чаще назначают биопрепараты, на сегодняшний день нет конкретных отчетов о распространенности факторов риска нежелательных реакций на эти препараты у детей.

Заключение

Подозрение на связь лекарств с неожиданным симптомом — важнейший первый шаг оценки у детей. Точная распространенность неизвестна из-за редких и противоречивых эпидемиологических данных. Мы действительно знаем, что немногие субъекты с заявлениями о DH на самом деле проходят полную оценку для подтверждения DA. ADR к бета-лактамным антибиотикам, НПВП и вакцинам присутствует уникально; следовательно, в подозреваемых случаях необходимы тщательная оценка и осторожное лечение. Реакции гиперчувствительности на другие лекарства редки в педиатрической популяции, но они могут стать серьезной проблемой для уязвимых субъектов, особенно когда предполагаемые лекарства незаменимы для контроля их основных заболеваний.Таким образом, чтобы рекомендовать снижение чувствительности к лекарствам или избегать их, необходима тщательная оценка.

Сноски

О потенциальном конфликте интересов, относящемся к этой статье, не сообщалось.

Ссылки

1. Импицциатор П., Чунара И., Кларксон А., Проваси Д., Пандольфини С., Бонати М. Частота побочных реакций на лекарства у педиатрических стационарных и амбулаторных пациентов: систематический обзор и метаанализ проспективных исследований. Br J Clin Pharmacol. 2001. 52: 77–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2.Вайлс Д., Чиу А., Симпсон П., Ниммер М., Адамс Дж., Брюссо, округ Колумбия. Родители сообщили о симптомах аллергии на пенициллин в педиатрическом отделении неотложной помощи. Acad Pediatr. 2017; 17: 251–5. [PubMed] [Google Scholar] 3. Смит Р.М., Гаргон Э., Киркхэм Дж., Крессвелл Л., Голдер С., Смит Р. и др. Побочные реакции на лекарства у детей — систематический обзор. PLoS One. 2012; 7: e24061. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Ли С.И., Шин М.Х., Ли Х.В., Ли Дж.С., Сон Б.К., Ко Й.Й. и др. Распространенность симптомов астмы и других аллергических заболеваний у корейских детей: общенациональный анкетный опрос.J Korean Med Sci. 2001. 16: 155–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Ребело Гомес Э, Фонсека Дж, Араухо Л., Демоли П. Заявления о лекарственной аллергии у детей: от самоотчета до подтвержденного диагноза. Clin Exp Allergy. 2008; 38: 191–8. [PubMed] [Google Scholar] 6. Эркочоглу М., Кая А., Чивелек Э., Озкан Ц., Чакир Б., Акан А. и др. Распространенность подтвержденных реакций гиперчувствительности к лекарствам немедленного типа среди школьников. Pediatr Allergy Immunol. 2013; 24: 160–7. [PubMed] [Google Scholar] 7. Эспозито С., Кастеллацци Л., Тальябу С., Принципи Н.Аллергия на антибиотики у детей: переоцененная проблема. Int J Antimicrob Agents. 2016; 48: 361–6. [PubMed] [Google Scholar] 8. Международный мониторинг наркотиков: роль национальных центров. Отчет о встрече ВОЗ. Представитель World Health Organ Tech Rep Ser. 1972: 498: 1–25. [PubMed] [Google Scholar] 9. Эдвардс И.Р., Аронсон Дж. Побочные реакции на лекарства: определения, диагностика и лечение. Ланцет. 2000; 356: 1255–9. [PubMed] [Google Scholar] 10. Демоли П., Адкинсон Н.Ф., Брокоу К., Кастеллс М., Кириак А.М., Гринбергер П.А. и др.Международный консенсус по лекарственной аллергии. Аллергия. 2014; 69: 420–37. [PubMed] [Google Scholar] 11. Хан Д.А., Соленский Р. Лекарственная аллергия. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125 (2 приложение 2): S126–37. [PubMed] [Google Scholar] 12. Пихлер WJ. Отсроченные реакции гиперчувствительности к лекарствам. Ann Intern Med. 2003. 139: 683–93. [PubMed] [Google Scholar] 13. Коэн А.Л., Будниц Д.С., Вайденбах К.Н., Джерниган Д.Б., Шредер Т.Дж., Шехаб Н. и др. Национальный эпиднадзор за посещениями отделений неотложной помощи для амбулаторных побочных эффектов лекарственных препаратов у детей и подростков.J Pediatr. 2008. 152: 416–21. [PubMed] [Google Scholar] 14. Lange L, Koningsbruggen SV, Rietschel E. Анкетный опрос распространенности и характера аллергических реакций на лекарства у немецких детей. Pediatr Allergy Immunol. 2008; 19: 634–8. [PubMed] [Google Scholar] 15. Везир Э., Дибек Мисирлиоглу Э., Чивелек Э., Чапаноглу М., Гувенир Х., Гинис Т. и др. Прямые пероральные провокационные тесты при не немедленных легких кожных реакциях, связанных с бета-лактамными антибиотиками. Pediatr Allergy Immunol. 2016; 27: 50–4.[PubMed] [Google Scholar] 16. Gomes ER, Brockow K, Kuyucu S, Saretta F, Mori F, Blanca-Lopez N, et al. Гиперчувствительность к лекарствам у детей: отчет педиатрической рабочей группы EAACI Drug Allergy Interest Group. Аллергия. 2016; 71: 149–61. [PubMed] [Google Scholar] 17. Гамбоа П.М. Эпидемиология консультаций по вопросам лекарственной аллергии в Испанской аллергологической службе: Alergológica-2005. J Исследование Allergol Clin Immunol. 2009; 19 Приложение 2: 45–50. [PubMed] [Google Scholar] 18. Рукасин CRF, Нортон А.Е., Бройлс А.Д.Гиперчувствительность к лекарствам у детей. Curr Allergy Asthma Rep.2019; 19: 11. [PubMed] [Google Scholar] 19. Бергманн М, Каубе Дж. Особенности лекарственной гиперчувствительности у детей. Curr Pharm Des. 2016; 22: 6832–51. [PubMed] [Google Scholar] 20. Гомес Э.Р., Демоли П. Эпидемиология реакций гиперчувствительности на лекарства. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005; 5: 309–16. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ким Б., Ким С.З., Ли Дж., Юнг А.Х., Юнг С.Х., Хан Х.Д. и др. Клинические профили побочных реакций на лекарства были спонтанно зарегистрированы в единственной корейской больнице, предназначенной для детей со сложными хроническими состояниями.PLoS One. 2017; 12: e0172425. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Атанаскович-Маркович М., Гомес Э., Сернадас Дж. Р., дю Туа Г., Кидон М., Куюджу С. и др. Диагностика и лечение лекарственно-индуцированной анафилаксии у детей: документ с изложением позиции EAACI. Pediatr Allergy Immunol. 2019; 30: 269–76. [PubMed] [Google Scholar] 23. Ли С.Ю., Ан К., Ким Дж., Джанг Дж. К., Мин Т.К., Ян Х.Дж. и др. Многоцентровое ретроспективное исследование триггеров анафилаксии по возрасту у корейских детей. Allergy Asthma Immunol Res. 2016; 8: 535–40.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Motosue MS, Bellolio MF, Ван Хаутен HK, Шах Н.Д., Кэмпбелл Р.Л. Увеличение числа обращений в отделения неотложной помощи по поводу анафилаксии, 2005-2014 гг. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5: 171–5. [PubMed] [Google Scholar] 25. Дибек Мисирлиоглу Э., Гувенир Х., Бахчечи С., Хактанир Абул М., Джан Д., Уста Гуч Б.Э. и др. Тяжелые кожные побочные реакции на лекарства у педиатрических пациентов: многоцентровое исследование. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5: 757–63. [PubMed] [Google Scholar] 26. Duong TA, Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Chosidow O.Тяжелые кожные побочные реакции на лекарства. Ланцет. 2017; 390: 1996–2011. [PubMed] [Google Scholar] 27. Oh HL, Kang DY, Kang HR, Kim S, Koh YI, Kim SH и др. Тяжелые кожные побочные реакции у корейских педиатрических пациентов: исследование Корейского реестра SCAR. Allergy Asthma Immunol Res. 2019; 11: 241–53. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Пак Дж. М., Пак Дж. Х., Юнг Дж. У., Хан Х. У., Ким Дж. Й., Ли Е и др. Педиатрические побочные реакции на лекарственные препараты, собранные с помощью электронной системы отчетности в одной университетской больнице высшего звена.Allergy Asthma Respir Dis. 2016; 4: 354–9. [Google Scholar] 29. Kim DW, Choi YC, Lee YS, Nam YH, Jung JA. В региональный центр фармаконадзора единой университетской больницы поступил анализ побочных реакций на лекарственные препараты у детей. Allergy Asthma Respir Dis. 2018; 6: 263–9. [Google Scholar] 30. Романо А, Каубет Ж. Аллергия на антибиотики у детей и взрослых: от клинических симптомов до диагностики кожных проб. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014; 2: 3–12. [PubMed] [Google Scholar] 32. Трубиано Дж. А., Стоун К. А., Грейсон М. Л., Урбанчик К., Славин М. А., Турски К. А. и др.Три компонента аллергии на антибиотики: классификация, перекрестная реактивность и сотрудничество. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5: 1532–42. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Ибия Э.О., Шварц Р.Х., Видерманн БЛ. Антибиотические высыпания у детей: обследование в условиях частной практики. Arch Dermatol. 2000; 136: 849–54. [PubMed] [Google Scholar] 34. На Х.Р., Ли Дж. М., Юнг Дж. В., Ли С. Полезность провокационных тестов у детей с побочными реакциями на лекарства в анамнезе. Корейский J Pediatr. 2011; 54: 304–9.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Noh SR, Yoon J, Cho HJ, Song S, Park GM, Yu J и др. Результаты провокационных тестов у корейских детей с подозрением на лекарственную гиперчувствительность. Allergy Asthma Respir Dis. 2018; 6: 26–33. [Google Scholar] 36. Загурский Р.Ю., Пичичеро М.Е. Перекрестная реактивность при аллергии на β-лактам. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018; 6: 72–81. [PubMed] [Google Scholar] 37. Тонсон ла Тур А, Мишле М, Эйгенманн П.А., Каубе Дж. Естественная история доброкачественной не немедленной аллергии на бета-лактамы у детей: проспективное исследование на повторно леченных пациентах после положительного и отрицательного провокационного теста.J Allergy Clin Immunol Pract. 2018; 6: 1321–6. [PubMed] [Google Scholar] 38. Neubert A, Verhamme K, Murray ML, Picelli G, Hsia Y, Sen FE и др. Назначение анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов в педиатрической практике в Великобритании, Италии и Нидерландах. Pharmacol Res. 2010; 62: 243–8. [PubMed] [Google Scholar] 39. Леско С.М., Митчелл А.А. Безопасность парацетамола и ибупрофена среди детей младше двух лет. Педиатрия. 1999; 104: e39. [PubMed] [Google Scholar] 40.Юстас Н., О’Хара Б. Использование нестероидных противовоспалительных препаратов у младенцев. Опрос членов Ассоциации детских анестезиологов Великобритании и Ирландии. Педиатр Анаест. 2007; 17: 464–9. [PubMed] [Google Scholar] 41. Сеттипан Р.А., Константин Л.П., Сеттипан Г.А. Непереносимость аспирина и рецидивирующая крапивница у здоровых взрослых и детей. Эпидемиология и обзор. Аллергия. 1980; 35: 149–54. [PubMed] [Google Scholar] 42. Doña I, Blanca-López N, Torres MJ, García-Campos J, García-Núñez I, Gómez F, et al.Реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам: характер реакции, принимаемое лекарственное средство и временные вариации у большой группы пациентов. J Исследование Allergol Clin Immunol. 2012; 22: 363–71. [PubMed] [Google Scholar] 43. Гувенир Х., Дибек Мисирлиоглу Э., Чапаноглу М., Буюктиряки Б., Онай З.Р., Гинис Т. и др. Частота гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным препаратам у детей, страдающих астмой. Int Arch Allergy Immunol. 2018; 176: 26–32. [PubMed] [Google Scholar] 44. Лью В.К., Чанг В.К., Го А.Е., Лим Х.Х., Чай О.М., Чанг С.и др.Детская анафилаксия в когорте сингапурских детей: изменение триггеров пищевой аллергии с течением времени. Asia Pac Allergy. 2013; 3: 29–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Габриэлли С., Кларк А.Е., Эйсман Х., Моррис Дж., Джозеф Л., Ла Вьей С. и др. Различия в частоте, триггерах и лечении в педиатрических и взрослых случаях подозрения на лекарственную анафилаксию в Канаде. Immun Inflamm Dis. 2018; 6: 3–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Джарес Э.Дж., Баэна-Каньяни С.Е., Санчес-Борхес М., Энсина Л.Ф., Ариас-Крус А., Гомес М. и др.Лекарственная анафилаксия в странах Латинской Америки. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015; 3: 780–8. [PubMed] [Google Scholar] 47. Choi J, Lee JY, Kim KH, Choi J, Ahn K, Kim J. Оценка провокационных тестов на наркотики у корейских детей: опыт единого центра. Азиатский Pac J Allergy Immunol. 2016; 34: 130–6. [PubMed] [Google Scholar] 48. Стивенсон Д.Д., Санчес-Борхес М., Щеклик А. Классификация аллергических и псевдоаллергических реакций на препараты, ингибирующие ферменты циклооксигеназы. Ann Allergy Asthma Immunol.2001; 87: 177–80. [PubMed] [Google Scholar] 49. Ковальский М.Л., Асеро Р., Бавбек С., Бланка М., Бланка-Лопес Н., Боченек Г. и др. Классификация и практический подход к диагностике и лечению гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным средствам. Аллергия. 2013; 68: 1219–32. [PubMed] [Google Scholar] 50. Кидон М., Бланка-Лопес Н., Гомес Э., Террехорст И., Танно Л., Понверт С. и др. Позиционный документ EAACI / ENDA: диагностика и лечение реакций гиперчувствительности на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) у детей и подростков.Pediatr Allergy Immunol. 2018; 29: 469–80. [PubMed] [Google Scholar] 51. Санчес-Борхес М., Каприлес-Беренс Э., Кабальеро-Фонсека Ф. Повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным препаратам в детстве. Pediatr Allergy Immunol. 2004; 15: 376–80. [PubMed] [Google Scholar] 52. Corzo JL, Zambonino MA, Muñoz C, Mayorga C, Requena G, Urda A и др. Переносимость ингибиторов ЦОГ-2 у детей с повышенной чувствительностью к нестероидным противовоспалительным средствам. Br J Dermatol. 2014; 170: 725–9. [PubMed] [Google Scholar] 53.Келсо Дж. М., Гринхоут М. Дж., Ли Дж. Т., Никлас Р. А., Бернштейн Д. И., Блессинг-Мур Дж. И др. Нежелательные реакции на вакцинацию параметр 2012 обновление. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130: 25–43. [PubMed] [Google Scholar] 55. Caubet JC, Ponvert C. Аллергия на вакцину. Immunol Allergy Clin North Am. 2014; 34: 597–613. [PubMed] [Google Scholar] 56. Макнил М.М., Вайнтрауб Е.С., Даффи Дж., Сукумаран Л., Якобсен С.Дж., Кляйн Н.П. и др. Риск анафилаксии у детей и взрослых после вакцинации. J Allergy Clin Immunol. 2016; 137: 868–78.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Grohskopf LA, Sokolow LZ, Broder KR, Walter EB, Fry AM, Jernigan DB. Профилактика сезонного гриппа и борьба с ним с помощью вакцин: рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации — США, сезон гриппа 2018-19 гг. MMWR Recomm Rep. 2018; 67: 1–20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Совместная рабочая группа по параметрам практики. Американская академия аллергии, астмы и иммунологии. Американский колледж аллергии, астмы и иммунологии.Объединенный совет по аллергии и соавт. Лекарственная аллергия: обновленный параметр практики. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010; 105: 259–73. [PubMed] [Google Scholar] 59. Романо А., Гаэта Ф., Валлуцци Р.Л., Алонзи К., Виола М., Буске П.Дж. Диагностика реакций гиперчувствительности к цефалоспоринам у детей. Педиатрия. 2008; 122: 521–7. [PubMed] [Google Scholar] 60. Caubet JC, Kaiser L, Lemaître B, Fellay B, Gervaix A, Eigenmann PA. Роль пенициллина в возникновении доброкачественной кожной сыпи в детстве: проспективное исследование, основанное на повторном применении лекарств.J Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 218–22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Понверт С., Перрен И., Бадос-Альбьеро А., Ле Буржуа М., Карила С., Делакур С. и др. Аллергия на беталактамные антибиотики у детей: результаты 20-летнего исследования, основанного на истории болезни, кожных и контрольных тестах. Pediatr Allergy Immunol. 2011; 22: 411–8. [PubMed] [Google Scholar] 62. Атанаскович-Маркович М., Гаэта Ф., Гаврович-Янкулович М., Циркович Величкович Т., Валлуцци Р.Л., Романо А. Диагностика множественной лекарственной гиперчувствительности у детей.Pediatr Allergy Immunol. 2012; 23: 785–91. [PubMed] [Google Scholar] 63. Brockow K, Garvey LH, Aberer W., Atanaskovic-Markovic M, Barbaud A, Bilo MB, et al. Концентрации кожных проб для системно вводимых лекарств — документ с изложением позиции группы по интересам к лекарствам ENDA / EAACI. Аллергия. 2013; 68: 702–12. [PubMed] [Google Scholar] 64. Lezmi G, Alrowaishdi F, Bados-Albiero A, Scheinmann P, de Blic J, Ponvert C. Кожные пробы без немедленного чтения и длительные проблемы с гиперчувствительностью к бета-лактамам немедленного действия у детей.Pediatr Allergy Immunol. 2018; 29: 84–9. [PubMed] [Google Scholar] 65. Саретта Ф., Мори Ф., Кардинале Ф., Лиотти Л., Франческини Ф., Кризафулли Дж. И др. Гиперчувствительность к лекарствам у детей: какие диагностические тесты? Acta Biomed. 2019; 90 (3-S): 94–107. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66. Конфино-Коэн Р., Росман И., Меир-Шафрир К., Стаубер Т., Лаховер-Рот И., Хершко А. и др. Пероральное введение без кожной пробы безопасно исключает клинически значимую гиперчувствительность к пенициллину с отсроченным началом. J Allergy Clin Immunol Pract.2017; 5: 669–75. [PubMed] [Google Scholar] 67. Майорга С., Селик Дж., Рузайр П., Уитакер П., Бонадонна П., Родригес-Сернадас Дж. И др. Тесты in vitro на реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам: документ с изложением позиции группы по вопросам аллергии на лекарства ENDA / EAACI. Аллергия. 2016; 71: 1103–34. [PubMed] [Google Scholar] 68. Санс М.Л., Гамбоа П.М., Майорга С. Тесты активации базофилов при оценке гиперчувствительности к лекарствам немедленного типа. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009; 9: 298–304. [PubMed] [Google Scholar] 69. Де Уик А.Л., Санс М.Л., Гамбоа П.М., Аберер В., Штурм Дж., Било МБ и др.Диагностика аллергии на бета-лактам немедленного типа in vitro с помощью проточно-цитометрического теста активации базофилов и продукции сульфидолейкотриенов: многоцентровое исследование. J Исследование Allergol Clin Immunol. 2009; 19: 91–109. [PubMed] [Google Scholar] 70. Пихлер В.Дж., Тилч Дж. Тест трансформации лимфоцитов в диагностике гиперчувствительности к лекарствам. Аллергия. 2004; 59: 809–20. [PubMed] [Google Scholar] 71. Полак М.Э., Бельги Дж., Макгуайр С., Пикард С., Хили Е., Фридманн П.С. и др. Диагностические тесты in vitro эффективны во время острой фазы реакций гиперчувствительности замедленного типа.Br J Dermatol. 2013; 168: 539–49. [PubMed] [Google Scholar] 72. Поребски Г., Пекарич-Петкович Т., Гру-Келлер М., Босак М., Кавабата Т.Т., Пихлер В.Дж. Оценка причинно-следственной связи лекарств in vitro при синдроме Стивенса-Джонсона — альтернативы тесту на трансформацию лимфоцитов. Clin Exp Allergy. 2013; 43: 1027–37. [PubMed] [Google Scholar] 73. Аберер В., Бирчер А., Романо А., Бланка М., Кампи П., Фернандес Дж. И др. Провокационное тестирование лекарств в диагностике реакций гиперчувствительности к лекарствам: общие соображения. Аллергия.2003. 58: 854–63. [PubMed] [Google Scholar] 74. Милл С., Примо М.Н., Медофф Е., Лейтеньи С., О’Киф А., Нетчипорук Е. и др. Оценка диагностических свойств градуированной оральной провокации для диагностики немедленных и немедленных реакций на амоксициллин у детей. JAMA Pediatr. 2016; 170: e160033. [PubMed] [Google Scholar] 75. Лабросс Р., Парадис Л., Лакомб-Барриос Дж., Самаан К., Грэм Ф., Парадис Дж. И др. Эффективность и безопасность 5-дневного заражения для оценки нетяжелой аллергии на амоксициллин у детей.J Allergy Clin Immunol Pract. 2018; 6: 1673–80. [PubMed] [Google Scholar] 76. Замбонино М.А., Торрес М.Дж., Муньос К., Рекена Г., Майорга С., Посадас Т. и др. Лекарственные провокационные пробы в диагностике реакций гиперчувствительности на нестероидные противовоспалительные препараты у детей. Pediatr Allergy Immunol. 2013; 24: 151–9. [PubMed] [Google Scholar] 78. Menniti-Ippolito G, Raschetti R, Da Cas R, Giaquinto C, Cantarutti L. Активный мониторинг побочных реакций на лекарства у детей. Многоцентровая группа итальянского педиатрического фармакологического надзора.Ланцет. 2000; 355: 1613–4. [PubMed] [Google Scholar] 79. Галлахер Р.М., Мейсон Дж. Р., Берд К. А., Киркхэм Дж. Дж., Пик М., Уильямсон П. Р. и др. Побочные реакции на лекарства, вызывающие госпитализацию. PLoS One. 2012; 7: e50127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Rashed AN, Wong IC, Cranswick N, Tomlin S, Rascher W., Neubert A. Факторы риска, связанные с побочными реакциями на лекарства у госпитализированных детей: международное многоцентровое исследование. Eur J Clin Pharmacol. 2012; 68: 801–10. [PubMed] [Google Scholar] 81.Човел-Селла А., Бен Тов А., Лахав Е., Мор О, Рудич Х., Парет Г. и др. Частота появления сыпи после лечения амоксициллином у детей с инфекционным мононуклеозом. Педиатрия. 2013; 131: e1424 – e1427. [PubMed] [Google Scholar] 82. Мардивирин Л., Валери-Алланор Л., Бранлант-Редон Э, Бенетон Н., Джидар К., Барбо А. и др. Обострение амоксициллина у пациентов с DRESS (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами): отчет о семи случаях и демонстрация прямого действия амоксициллина на репликацию вируса герпеса 6 человека in vitro.Eur J Dermatol. 2010; 20: 68–73. [PubMed] [Google Scholar] 83. Фраттарелли Д.А., Галинкин Дж.Л., Грин Т.П., Джонсон Т.Д., Невилл К.А., Пол И.М. и др. Применение лекарств у детей не по назначению. Педиатрия. 2014; 133: 563–7. [PubMed] [Google Scholar]

Лекарственная аллергия у детей: что мы должны знать?

Clin Exp Pediatr. 2020 июн; 63 (6): 203–210.

Джи Су Парк

Кафедра педиатрии, Медицинский колледж Сеульского национального университета, Сеул, Корея

Dong In Suh

Кафедра педиатрии, Медицинский колледж Сеульского национального университета, Сеул, Корея

Кафедра педиатрии, Медицинский колледж Сеульского национального университета, Сеул, Корея

Автор, ответственный за переписку: Донг Ин Сух, доктор медицины, доктор философии.Кафедра педиатрии, Госпиталь Сеульского национального университета, Медицинский колледж Сеульского национального университета, 101 Тэхакро, Чонногу, Сеул 03080, Корея Эл. Почта: rk.ca.uns@0snignod

Поступила 15 июня 2019 г .; Пересмотрено 8 ноября 2019 г .; Принято 12 ноября 2019 г.

Авторские права © 2020 Корейское педиатрическое общество который разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы.Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Реферат

«Ярлык» лекарственной аллергии может иметь последствия на всю жизнь для ребенка. Доказано, что многие дети с предполагаемой лекарственной аллергией толерантны к лекарству-виновнику. Сфера гиперчувствительности к лекарствам — это недавно развивающаяся область исследований, но исследования ее эпидемиологии и диагностических инструментов у детей отсутствуют. Клинический анамнез играет важную роль в диагностике и классификации лекарственной гиперчувствительности у детей.Диагностические инструменты были оценены у ограниченного числа детей; поэтому рекомендации в основном соответствуют рекомендациям для взрослых. Здесь мы рассмотрим клинические характеристики, основные лекарственные препараты, факторы риска и диагностику лекарственной гиперчувствительности, чтобы помочь в ее точном диагнозе у детей.

Ключевые слова: Побочные реакции на лекарства, Лекарственная аллергия, гиперчувствительность к лекарствам, Тест на провокацию лекарств

Введение

О реакциях хотя бы на одно лекарство сообщалось в 2 случаях.9–16,8% педиатрических больных [1–4]. Однако подтвержденной гиперчувствительностью к лекарственным средствам (DHs) являются лишь несколько реакций на лекарства, о которых сообщают сами пациенты [5,6]. «Маркировка» лекарственной аллергии (ЛА) у детей, предполагаемый диагноз ЛА с надлежащей оценкой или без нее, может привести к использованию меньшего количества альтернативных методов лечения, увеличению риска устойчивости к антибиотикам и увеличению медицинских расходов на протяжении всей жизни [7]. Следовательно, если у педиатрических пациентов отмечается DA, врачи должны установить соответствующий диагноз и лечение или направить их к педиатрическому специалисту по аллергии.Здесь мы рассмотрим терминологию, эпидемиологию, клинические проявления, основные возбудители, диагностику и факторы риска DA у детей.

Определение и классификации

Побочная реакция на лекарство (НЛР) определяется Всемирной организацией здравоохранения как «реакция на лекарство, которое является ядовитым и непреднамеренным, которое происходит в дозах, обычно используемых человеком для профилактики, диагностики или лечения заболеваний. , или для модификации физиологической функции ». [8] Как показано в, ADR традиционно делятся на реакции типа A и типа B.Реакции типа А — это дозозависимые предсказуемые последствия известного фармакологического действия препарата, на которые приходится 80% случаев нежелательной реакции. Реакции типа B менее распространены, не зависят от дозы, непредсказуемы и не связаны с фармакологическим действием препарата [9]. DHs, часть реакций типа B, являются побочными эффектами лекарств, которые клинически напоминают аллергические реакции. DA — это DH, для которых продемонстрирован определенный иммунологический механизм (). При подозрении на DA предпочтительным термином является DH [10].Клинически DHs классифицируются как немедленные DH, которые возникают в течение 1-6 часов после последнего введения лекарства, и не немедленные DH, которые возникают в любое время через 1 час после первоначального введения лекарства [11]. ДА классифицируются в соответствии с системой гиперчувствительности Гелла и Кумбса на тип I (специфические антитела к иммуноглобулину E), тип II (цитотоксические реакции, опосредованные специфическими антителами иммуноглобулина G к лекарству), тип III (иммунные комплексные реакции) и тип IV. реакции (реакции гиперчувствительности замедленного типа, опосредованные клеточным иммунитетом) [12].

Побочные реакции на лекарства, гиперчувствительность к лекарствам и лекарственная аллергия.

Эпидемиология

Точные данные по эпидемиологии ADR, DH и DA у детей редки, при этом большинство эпидемиологических данных включает реакции как типа A, так и B [1,3,13]. Распространенность НЛР у детей ниже, чем у взрослых, в диапазоне от 2,9% до 16,8%, согласно различным отчетам () [1,3-5,13,14]. Однако среди зарегистрированных побочных эффектов доля подтвержденных ДА составляет всего 4% после диагностической оценки [5,6,15].Согласно общенациональному корейскому опросу, распространенность симптомов ДА у школьников составляла 4,4%, а распространенность диагностированного ДА — лишь 1,1% [4]. В турецком исследовании частота случаев DH немедленного типа, о которых сообщили родители, составила 7,87%; однако после диагностического обследования истинная частота составила 0,11% [6]. В отличие от DH у взрослых пациентов, процесс сбора и регистрации DH во многом зависит от восприятия родителей, и неясно, выше ли процент пропуска у детей.Обычными лекарствами, вызывающими ДГ у детей, являются антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), противоэпилептические препараты (ПЭП) и вакцины [16–18]. Однако характеристики исследуемой группы могут во многом влиять на частоту и тип побочных реакций.

Таблица 1.

Исследования эпидемиологии побочных реакций на лекарства, гиперчувствительности к лекарствам и лекарственной аллергии у детей

Клинические проявления

Кожные симптомы, особенно макулопапулезные, у детей высыпания (MPE) — наиболее частые реакции, за которыми следуют желудочно-кишечные симптомы [5,6,14,17-20].Кожные симптомы включают крапивницу, ангионевротический отек, а для некоторых лекарств, таких как сульфаниламиды, фиксированные высыпания от лекарств [16,18,21]. Желудочно-кишечные симптомы включали тошноту, рвоту, диарею или запор (). Изолированные респираторные реакции в основном ограничиваются приемом НПВП, но также могут проявляться как часть анафилаксии. Частота лекарственной анафилаксии составляет 5–25% от всех случаев анафилаксии согласно различным отчетам [22], включая многоцентровый ретроспективный обзор анафилаксии в Корее, показывающий, что 10% триггеров анафилаксии являются лекарственными средствами [23].Частота лекарственно-индуцированной анафилаксии растет: ретроспективный анализ в США показал увеличение на 212% случаев лекарственной анафилаксии (479%, возраст 0–4 года; 140%, возраст 5–17 лет) с 2005 по 2014 год [24 ]. Другие симптомы включают головную боль, вялость, кашель, сердцебиение и проблемы с глазами.

Таблица 2.

Клинические проявления и причина гиперчувствительности к лекарствам у детей

, гликопептид, НПВП, противоэпилептические препараты, вакцины

, НПВП, карбамазепин

02

902 тяжелые кожные реакции ) представляют собой группу редких, но потенциально опасных для жизни реакций, включая острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN) [25,26].SCARs демонстрируют широко варьирующие клинические проявления, так что патогенез не ясен, но считается, что он связан с активацией цитотоксических Т-клеток. Однако некоторые результаты совпадают для всех SCAR: должен пройти определенный период, прежде чем SCAR станет полномасштабным, и ранняя отмена лекарств и поддерживающая терапия противовоспалительными препаратами — это лечение выбора [26,27].

В нашем предыдущем исследовании, основанном на корейском реестре SCAR, мы проанализировали 47 педиатрических случаев DRESS, SJS и TEN из 15 больниц третичного уровня [27].Латентный период между воздействием препарата и появлением симптомов был самым длинным у пациентов с DRESS (в среднем 23,5 дня) и короче у пациентов с SJS и TEN (в среднем 4 и 6,5 дня соответственно). Степень кожного поражения была наибольшей в случаях DRESS без вовлечения слизистой оболочки в большинстве случаев и без постоянных последствий во всех случаях. У пациентов с SJS и TEN площадь поражения кожи была меньше, но восстановление происходило медленнее; в нескольких случаях наблюдались последствия на коже или придатках кожи, в то время как у большинства пациентов с SJS и TEN были поражены слизистые оболочки.Наконец, 1 из 4 ДЕСЯТЬ пациентов умер. Обычно использовались лекарственные препараты, в том числе антибиотики и жаропонижающие, или необычные, но хронически применяемые препараты, в том числе противоэпилептические средства, что было сопоставимо с другими исследованиями SCAR у детей [25,27].

Основные лекарственные препараты

Основными причинами ДГ у детей являются бета-лактамные антибиотики, НПВП и вакцины (). Исследования заболеваемости ДГ в зависимости от конкретных препаратов немногочисленны, но их можно оценить на основе отечественных эпидемиологических исследований по побочным эффектам [28,29].

Бета-лактамные антибиотики

Бета-лактамные антибиотики, класс антибиотиков, которые имеют бета-лактамное кольцо в своей молекулярной структуре, подразделяются на 2 основные группы (пенициллин и цефалоспорин) и 4 второстепенные группы (карбапенем, монобактам, оксацефем , и клавулановая кислота). Бета-лактамные антибиотики являются наиболее распространенными препаратами, которые вызывают реакции гиперчувствительности у детей с оценкой распространенности 1–10% [2,30–33]. Согласно отечественным отчетам, провокационные тесты (DPT) могут безопасно выполняться у педиатрических пациентов с более высокой диагностической точностью [34,35].Перекрестная реактивность между бета-лактамными антибиотиками обусловлена ​​боковой цепью R1 в амоксициллине, ампициллине и цефаклоре, которые имеют идентичные или почти идентичные боковые цепи; при кожных тестах было показано, что они обладают перекрестной реактивностью; и в цефтриаксоне и цефотаксиме, которые имеют идентичные боковые цепи, а также демонстрируют перекрестную реактивность при кожных пробах. Рекомендуется оценить боковые цепи лекарств, чтобы безопасно воздействовать на бета-лактамы с различными боковыми цепями [18,36]. Наконец, исследование естественного течения бета-лактамного ДГ у детей продемонстрировало результаты, свидетельствующие о приобретении толерантности [37].

Нестероидные противовоспалительные препараты

НПВП широко используются для снятия боли, контроля лихорадки и противовоспалительных средств у детей [38-40]. Распространенность ДГ по сравнению с НПВП составляет 0,6–5,7% в общей популяции, в то время как точная распространенность у детей не сообщается [41,42]. В более раннем отчете распространенность непереносимости аспирина у детей составляла 0,3%; В последнее время у детей с астмой распространенность гиперчувствительности к НПВП составляет 0,9% [43]. В некоторых исследованиях реакция на НПВП может превышать реакцию на бета-лактамные антибиотики, особенно при тяжелых реакциях [44–46].В высокоспециализированной больнице в Корее НПВП были вторым наиболее частым возбудителем у пациентов, перенесших АКДС, после бета-лактамов [47]. Как показано на фиг.1, реакция DH на НПВП классифицируется в соответствии с перекрестной реактивностью и симптомами, а также по механизму, срокам и лежащим в основе аллергическим заболеваниям: неаллергические перекрестно-реактивные реакции классифицируются на респираторные заболевания, обостряемые НПВП, кожные заболевания, обостряемые НПВП. , НПВП-индуцированная крапивница / ангионевротический отек или анафилаксия, а также аллергические однореакторные реакции подразделяются на селективную, вызванную НПВП крапивницу / ангионевротический отек или анафилаксию, и селективные вызванные НПВП замедленные реакции [48,49].Согласно недавнему европейскому документу с изложением позиции по детским НПВП, у детей в возрасте до 10 лет большинство реакций неиммунологические, перекрестно непереносимые и легко связаны с такими сопутствующими факторами, как физические упражнения или инфекция [50]. Таким образом, они делятся на неаллергическую гиперчувствительность к НПВП и другие случаи. С другой стороны, у детей старше 10 лет реакции аналогичны таковым у взрослых. Согласно последним рекомендациям, АКДС необходима для диагностики гиперчувствительности к НПВП у детей [16,50].Для лечения гиперчувствительности к НПВП требуется подтвержденный диагноз и классификация, а также альтернативный НПВП, отличный от лекарственного средства, являющегося виновником. Однако, поскольку у большинства детей в возрасте до 10 лет наблюдаются перекрестно-реактивные формы реакций, рекомендуется применять АКДС или альтернативные НПВП [50]. Хотя селективные НПВП для ЦОГ2 не одобрены для этой возрастной группы, они безопасно используются на практике [51,52].

Классификация гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВП).FDE, фиксированная лекарственная сыпь; SJS — синдром Стивена-Джонсона; ТЭН, токсический эпидермальный некролиз. По материалам Kidon et al. Pediatr Allergy Immunol 2018; 29: 469-80 [50].

Вакцины

ADR после вакцинации следует различать между аллергическими и неаллергическими реакциями. Непосредственные неаллергические реакции включают местные реакции в месте инъекции (отек, покраснение или болезненность) и такие конституциональные симптомы, как лихорадка. Это не противопоказания к будущим дозам вакцины [53]. Гиперчувствительность к вакцине может проявляться как немедленные аллергические реакции, возникающие в течение от нескольких минут до 4 часов, включая крапивницу, ангионевротический отек и анафилаксию, а также реакции замедленного типа, такие как сыпь, возникающая через несколько часов или дней после инъекции [54].Реакции замедленного типа обычно не требуют аллергической оценки, являются самоограничивающими и не противопоказаны для введения дополнительных доз [55]. Непосредственная гиперчувствительность к вакцине в педиатрической популяции оценивается от 1 на 50 000 до 1 на 1 000 000 доз для большинства вакцин до 1 на 50 000 доз для вакцин против дифтерии, столбняка и коклюша, в то время как анафилаксия, вызванная вакциной, составляет 1,45 на 100 000 доз [56 ]. Аллергии на вакцины редко вызываются микробным антигеном; скорее, они чаще вызываются другими компонентами, такими как яичный белок, стабилизаторы, такие как желатин или молочный белок, антибиотики, консерванты, адъюванты и латекс [54].Лечение гиперчувствительности к вакцинам начинается с подтверждения немедленной аллергической реакции путем тщательного сбора анамнеза и переходит к кожным тестам с использованием полноразмерной вакцины и, если таковые имеются, компонентов вакцины или разбавленной вакцины при положительном анафилаксии в анамнезе [53]. Пациенту с немедленной аллергической реакцией в анамнезе и положительным результатом кожной пробы можно вводить дополнительные дозы вакцины или других вакцин с общими ингредиентами в ступенчатых дозах [53]. Примечательно, что недавние руководящие принципы Консультативного комитета по практике иммунизации предполагают, что люди с аллергией на яйца любой степени тяжести могут получать противогриппозную вакцину и что только тяжелая аллергическая реакция на вакцину против гриппа является противопоказанием для будущей вакцинации [57].

Диагностика

DH обычно диагностируется, как описано в. На основе подробного сбора анамнеза следует провести соответствующее диагностическое тестирование, как указано, для подтверждения причинной связи DH.

Обобщенная схема диагностики подозрений на лекарственную гиперчувствительность у детей. Диагноз гиперчувствительности к лекарствам должен основываться на подробном анамнезе и соответствующих диагностических тестах, включая кожные, in vitro, и тесты на провокацию лекарств.В некоторых случаях тяжелых кожных побочных реакций может быть рекомендовано избегать приема лекарств без дополнительных исследований. BAT, тест активации базофилов; LTT, тест трансформации лимфоцитов.

Сбор анамнеза

Подробный исчерпывающий анамнез важен при диагностике DH [16,58]. Сбор анамнеза у педиатрических пациентов часто происходит через лиц, осуществляющих уход, которые могут давать преувеличенные или предвзятые описания [16]. Следующие элементы следует оценивать с помощью больничных записей во время события или изображений, если это возможно: точное название лекарства, время, прошедшее с момента события (некоторые аллергии со временем проходят), задействованные системы (изображения), время между использованием лекарства и появление симптомов, причина приема лекарств, одновременное лечение, диагностическое тестирование, терапевтическое лечение, те же или похожие лекарства до и после реакции, те же или похожие симптомы без лекарств, а также основные состояния, которые могут повлиять на лекарственные реакции или быть ошибочно приняты за них [11].На основании истории болезни пациента, если есть подозрение на ДГ, необходимо провести специальное обследование на аллергию через 4–6 недель после исчезновения клинических симптомов и признаков [10].

Кожный тест

Кожный тест при DH состоит из кожных уколов (SPT), внутрикожных тестов (IDT) и патч-тестов [16]. Последовательные SPT и IDT могут безопасно диагностировать подозреваемые IgE-опосредованные реакции, но диагностическая ценность у детей оценивается в ограниченном количестве исследований [18,59-62]. Пенициллин и второстепенные детерминанты — единственные коммерческие агенты для SPT, но даже они недоступны в Корее, и другие кожные тесты должны быть подготовлены в соответствии с руководящими принципами [63].Отсроченное считывание IDT через 48–72 часа и патч-тестирование можно использовать для оценки немедленных реакций и SCAR [64]. Однако отрицательный кожный тест не может исключить DH, и DPT остается золотым стандартом в диагностике DH у детей [18, 60, 65]. Из-за боли и трудностей, связанных с IDT у детей, эксперты склоняются к DPT перед IDT, особенно в случаях немедленных реакций [16,66].

Тест in vitro

Единственными коммерчески доступными тестами in vitro DH являются тесты ImmunoCAP (ThermoFisher, Уппсала, Швеция) для ограниченного количества лекарств.В идеале тестов in vitro на конкретных DHs могут быть полезны в условиях, когда пациенты принимают несколько препаратов одновременно, и в тех случаях, когда кожный тест недоступен или не дает результатов, а DPT противопоказан [10]. Исследования in vitro могут выявить лекарство-виновник и охарактеризовать активную фазу ДГ [67]. Для определения лекарственного средства, вызывающего немедленную реакцию ДГ, можно использовать измерение специфического IgE и тест активации базофилов с низкой чувствительностью и высокой специфичностью у взрослых для обоих анализов [67–69].Для немодированного DH тест на трансформацию лимфоцитов и иммуноферментный точечный анализ цитокинов и цитотоксических маркеров (гранзим B, гранулизин, интерферон-γ) позволяют идентифицировать специфический лекарственный препарат, но чувствительность пока ограничена [67,70 -72].

Измерение высвобождения триптазы и гистамина и определение клеточного фенотипа при биопсии кожи или периферической крови могут помочь в характеристике активной фазы реакции [67].

Тест на провокацию наркотиков

DPT может быть проведен для подтверждения или исключения DH и определения безопасных альтернативных методов лечения у подтвержденных пациентов с DH [73].Различные пути DPT (пероральный, парентеральный, местный и кожный) различаются в зависимости от возбудителя [18,58]. Было предложено несколько протоколов для детей, включая одноразовые, градуированные или многодневные испытания, но единого стандартизованного протокола не существует [73–76]. В недавнем руководстве Европейской академии аллергии и клинической иммунологии предлагается начинать с 1/10 разовой дозы, соответствующей возрасту / весу, и затем половину, а затем полную дозу; для пациентов с тяжелыми реакциями начальная доза может быть от 1: 10000 до 1: 1000 [16].АКДС противопоказана во время беременности и в случаях острой инфекции, неконтролируемой астмы или основных заболеваний, при которых реакция на провокацию может быть неконтролируемой, за исключением особых обстоятельств [73]. АКДС не следует проводить пациентам, у которых возникли серьезные опасные для жизни реакции, такие как анафилаксия или SCAR [10,73]. АКДС следует проводить в безопасных условиях с обученным персоналом и доступным оборудованием для неотложной реанимации [10,16,73].

Факторы, которые могут повлиять на DH у детей

1.Возраст

В общей популяции крайние возрастные рамки считаются факторами риска нежелательных реакций [77]. Тем не менее, частота возникновения НР или ДГ по возрасту варьируется в разных исследованиях. В итальянском исследовании по мониторингу нежелательных реакций у детей 0–14 лет частота нежелательных реакций была самой высокой у младенцев младше 1 года с тенденцией от более высокой к более низкой заболеваемости в возрастных группах младшего и старшего возраста [78]. В исследовании педиатрических госпитализаций из-за нежелательных реакций средний возраст детей, поступивших из-за нежелательных реакций, был выше, чем у детей, госпитализированных по другим причинам [79].В международном исследовании, целью которого было определить факторы риска, связанные с НЛР у госпитализированных детей, субъекты старше 11 лет показали значительно более высокую частоту НЛР, чем дети 2–11 лет [80]. Национальный надзор за посещениями отделений неотложной помощи для выявления нежелательных реакций в США показал более высокую частоту нежелательных реакций у детей младше 1 года и 1–4 лет, но большинство побочных эффектов у детей младшего возраста было непреднамеренной передозировкой, и не было выявлено значительной тенденции среди возрастных групп, когда учитывались только аллергические реакции [13].

2. Вирусные инфекции

Вирусные инфекции сами по себе вызывают кожные высыпания, которые неотличимы от DH, и действуют как кофактор реакций DH. Многие случаи, когда АКДС-отрицательные, связаны с вирусными инфекциями [32]. Некоторые специфические вирусы более активно участвуют в реакциях DH, например кожные высыпания часто возникают при лечении пациентов с вирусом Эпштейна-Барра бета-лактамными антибиотиками [81,82]. Некоторые вирусы недавно подозревались в связи со SCAR, например Инфекция вируса герпеса человека тесно связана с синдромом DRESS [82].

3. Генетическая предрасположенность

У взрослых специфические аллели гена лейкоцитарного антигена человека (HLA) действуют как факторы риска развития ДГ. HLA B * 57: 01 и HLA A * 31: 01 связаны с DRESS или MPE, а HLA B * 15: 02 связаны с SJS или TEN. Однако он не показывает стабильных результатов во всех гонках.

Другие моменты, которые следует учитывать

У детей с хроническими комплексными состояниями клинический профиль и лекарственные препараты, вызывающие спонтанные нежелательные реакции, различаются i.е. лекарства, которые чаще назначают на более длительный срок, приводят к более высокой частоте побочных реакций [21]. Частое выписывание рецептов не по назначению более молодым пациентам может вызвать побочные реакции [1,80,83]. Полифармация — постоянный фактор риска нежелательных реакций [1,16,79,80]. Женский пол является фактором риска развития нежелательных реакций у взрослых, но не у детей [77,79,80]. Хотя в наши дни все чаще назначают биопрепараты, на сегодняшний день нет конкретных отчетов о распространенности факторов риска нежелательных реакций на эти препараты у детей.

Заключение

Подозрение на связь лекарств с неожиданным симптомом — важнейший первый шаг оценки у детей. Точная распространенность неизвестна из-за редких и противоречивых эпидемиологических данных. Мы действительно знаем, что немногие субъекты с заявлениями о DH на самом деле проходят полную оценку для подтверждения DA. ADR к бета-лактамным антибиотикам, НПВП и вакцинам присутствует уникально; следовательно, в подозреваемых случаях необходимы тщательная оценка и осторожное лечение. Реакции гиперчувствительности на другие лекарства редки в педиатрической популяции, но они могут стать серьезной проблемой для уязвимых субъектов, особенно когда предполагаемые лекарства незаменимы для контроля их основных заболеваний.Таким образом, чтобы рекомендовать снижение чувствительности к лекарствам или избегать их, необходима тщательная оценка.

Сноски

О потенциальном конфликте интересов, относящемся к этой статье, не сообщалось.

Ссылки

1. Импицциатор П., Чунара И., Кларксон А., Проваси Д., Пандольфини С., Бонати М. Частота побочных реакций на лекарства у педиатрических стационарных и амбулаторных пациентов: систематический обзор и метаанализ проспективных исследований. Br J Clin Pharmacol. 2001. 52: 77–83. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 2.Вайлс Д., Чиу А., Симпсон П., Ниммер М., Адамс Дж., Брюссо, округ Колумбия. Родители сообщили о симптомах аллергии на пенициллин в педиатрическом отделении неотложной помощи. Acad Pediatr. 2017; 17: 251–5. [PubMed] [Google Scholar] 3. Смит Р.М., Гаргон Э., Киркхэм Дж., Крессвелл Л., Голдер С., Смит Р. и др. Побочные реакции на лекарства у детей — систематический обзор. PLoS One. 2012; 7: e24061. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 4. Ли С.И., Шин М.Х., Ли Х.В., Ли Дж.С., Сон Б.К., Ко Й.Й. и др. Распространенность симптомов астмы и других аллергических заболеваний у корейских детей: общенациональный анкетный опрос.J Korean Med Sci. 2001. 16: 155–64. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 5. Ребело Гомес Э, Фонсека Дж, Араухо Л., Демоли П. Заявления о лекарственной аллергии у детей: от самоотчета до подтвержденного диагноза. Clin Exp Allergy. 2008; 38: 191–8. [PubMed] [Google Scholar] 6. Эркочоглу М., Кая А., Чивелек Э., Озкан Ц., Чакир Б., Акан А. и др. Распространенность подтвержденных реакций гиперчувствительности к лекарствам немедленного типа среди школьников. Pediatr Allergy Immunol. 2013; 24: 160–7. [PubMed] [Google Scholar] 7. Эспозито С., Кастеллацци Л., Тальябу С., Принципи Н.Аллергия на антибиотики у детей: переоцененная проблема. Int J Antimicrob Agents. 2016; 48: 361–6. [PubMed] [Google Scholar] 8. Международный мониторинг наркотиков: роль национальных центров. Отчет о встрече ВОЗ. Представитель World Health Organ Tech Rep Ser. 1972: 498: 1–25. [PubMed] [Google Scholar] 9. Эдвардс И.Р., Аронсон Дж. Побочные реакции на лекарства: определения, диагностика и лечение. Ланцет. 2000; 356: 1255–9. [PubMed] [Google Scholar] 10. Демоли П., Адкинсон Н.Ф., Брокоу К., Кастеллс М., Кириак А.М., Гринбергер П.А. и др.Международный консенсус по лекарственной аллергии. Аллергия. 2014; 69: 420–37. [PubMed] [Google Scholar] 11. Хан Д.А., Соленский Р. Лекарственная аллергия. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125 (2 приложение 2): S126–37. [PubMed] [Google Scholar] 12. Пихлер WJ. Отсроченные реакции гиперчувствительности к лекарствам. Ann Intern Med. 2003. 139: 683–93. [PubMed] [Google Scholar] 13. Коэн А.Л., Будниц Д.С., Вайденбах К.Н., Джерниган Д.Б., Шредер Т.Дж., Шехаб Н. и др. Национальный эпиднадзор за посещениями отделений неотложной помощи для амбулаторных побочных эффектов лекарственных препаратов у детей и подростков.J Pediatr. 2008. 152: 416–21. [PubMed] [Google Scholar] 14. Lange L, Koningsbruggen SV, Rietschel E. Анкетный опрос распространенности и характера аллергических реакций на лекарства у немецких детей. Pediatr Allergy Immunol. 2008; 19: 634–8. [PubMed] [Google Scholar] 15. Везир Э., Дибек Мисирлиоглу Э., Чивелек Э., Чапаноглу М., Гувенир Х., Гинис Т. и др. Прямые пероральные провокационные тесты при не немедленных легких кожных реакциях, связанных с бета-лактамными антибиотиками. Pediatr Allergy Immunol. 2016; 27: 50–4.[PubMed] [Google Scholar] 16. Gomes ER, Brockow K, Kuyucu S, Saretta F, Mori F, Blanca-Lopez N, et al. Гиперчувствительность к лекарствам у детей: отчет педиатрической рабочей группы EAACI Drug Allergy Interest Group. Аллергия. 2016; 71: 149–61. [PubMed] [Google Scholar] 17. Гамбоа П.М. Эпидемиология консультаций по вопросам лекарственной аллергии в Испанской аллергологической службе: Alergológica-2005. J Исследование Allergol Clin Immunol. 2009; 19 Приложение 2: 45–50. [PubMed] [Google Scholar] 18. Рукасин CRF, Нортон А.Е., Бройлс А.Д.Гиперчувствительность к лекарствам у детей. Curr Allergy Asthma Rep.2019; 19: 11. [PubMed] [Google Scholar] 19. Бергманн М, Каубе Дж. Особенности лекарственной гиперчувствительности у детей. Curr Pharm Des. 2016; 22: 6832–51. [PubMed] [Google Scholar] 20. Гомес Э.Р., Демоли П. Эпидемиология реакций гиперчувствительности на лекарства. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005; 5: 309–16. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ким Б., Ким С.З., Ли Дж., Юнг А.Х., Юнг С.Х., Хан Х.Д. и др. Клинические профили побочных реакций на лекарства были спонтанно зарегистрированы в единственной корейской больнице, предназначенной для детей со сложными хроническими состояниями.PLoS One. 2017; 12: e0172425. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Атанаскович-Маркович М., Гомес Э., Сернадас Дж. Р., дю Туа Г., Кидон М., Куюджу С. и др. Диагностика и лечение лекарственно-индуцированной анафилаксии у детей: документ с изложением позиции EAACI. Pediatr Allergy Immunol. 2019; 30: 269–76. [PubMed] [Google Scholar] 23. Ли С.Ю., Ан К., Ким Дж., Джанг Дж. К., Мин Т.К., Ян Х.Дж. и др. Многоцентровое ретроспективное исследование триггеров анафилаксии по возрасту у корейских детей. Allergy Asthma Immunol Res. 2016; 8: 535–40.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Motosue MS, Bellolio MF, Ван Хаутен HK, Шах Н.Д., Кэмпбелл Р.Л. Увеличение числа обращений в отделения неотложной помощи по поводу анафилаксии, 2005-2014 гг. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5: 171–5. [PubMed] [Google Scholar] 25. Дибек Мисирлиоглу Э., Гувенир Х., Бахчечи С., Хактанир Абул М., Джан Д., Уста Гуч Б.Э. и др. Тяжелые кожные побочные реакции на лекарства у педиатрических пациентов: многоцентровое исследование. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5: 757–63. [PubMed] [Google Scholar] 26. Duong TA, Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Chosidow O.Тяжелые кожные побочные реакции на лекарства. Ланцет. 2017; 390: 1996–2011. [PubMed] [Google Scholar] 27. Oh HL, Kang DY, Kang HR, Kim S, Koh YI, Kim SH и др. Тяжелые кожные побочные реакции у корейских педиатрических пациентов: исследование Корейского реестра SCAR. Allergy Asthma Immunol Res. 2019; 11: 241–53. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 28. Пак Дж. М., Пак Дж. Х., Юнг Дж. У., Хан Х. У., Ким Дж. Й., Ли Е и др. Педиатрические побочные реакции на лекарственные препараты, собранные с помощью электронной системы отчетности в одной университетской больнице высшего звена.Allergy Asthma Respir Dis. 2016; 4: 354–9. [Google Scholar] 29. Kim DW, Choi YC, Lee YS, Nam YH, Jung JA. В региональный центр фармаконадзора единой университетской больницы поступил анализ побочных реакций на лекарственные препараты у детей. Allergy Asthma Respir Dis. 2018; 6: 263–9. [Google Scholar] 30. Романо А, Каубет Ж. Аллергия на антибиотики у детей и взрослых: от клинических симптомов до диагностики кожных проб. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014; 2: 3–12. [PubMed] [Google Scholar] 32. Трубиано Дж. А., Стоун К. А., Грейсон М. Л., Урбанчик К., Славин М. А., Турски К. А. и др.Три компонента аллергии на антибиотики: классификация, перекрестная реактивность и сотрудничество. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5: 1532–42. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Ибия Э.О., Шварц Р.Х., Видерманн БЛ. Антибиотические высыпания у детей: обследование в условиях частной практики. Arch Dermatol. 2000; 136: 849–54. [PubMed] [Google Scholar] 34. На Х.Р., Ли Дж. М., Юнг Дж. В., Ли С. Полезность провокационных тестов у детей с побочными реакциями на лекарства в анамнезе. Корейский J Pediatr. 2011; 54: 304–9.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Noh SR, Yoon J, Cho HJ, Song S, Park GM, Yu J и др. Результаты провокационных тестов у корейских детей с подозрением на лекарственную гиперчувствительность. Allergy Asthma Respir Dis. 2018; 6: 26–33. [Google Scholar] 36. Загурский Р.Ю., Пичичеро М.Е. Перекрестная реактивность при аллергии на β-лактам. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018; 6: 72–81. [PubMed] [Google Scholar] 37. Тонсон ла Тур А, Мишле М, Эйгенманн П.А., Каубе Дж. Естественная история доброкачественной не немедленной аллергии на бета-лактамы у детей: проспективное исследование на повторно леченных пациентах после положительного и отрицательного провокационного теста.J Allergy Clin Immunol Pract. 2018; 6: 1321–6. [PubMed] [Google Scholar] 38. Neubert A, Verhamme K, Murray ML, Picelli G, Hsia Y, Sen FE и др. Назначение анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов в педиатрической практике в Великобритании, Италии и Нидерландах. Pharmacol Res. 2010; 62: 243–8. [PubMed] [Google Scholar] 39. Леско С.М., Митчелл А.А. Безопасность парацетамола и ибупрофена среди детей младше двух лет. Педиатрия. 1999; 104: e39. [PubMed] [Google Scholar] 40.Юстас Н., О’Хара Б. Использование нестероидных противовоспалительных препаратов у младенцев. Опрос членов Ассоциации детских анестезиологов Великобритании и Ирландии. Педиатр Анаест. 2007; 17: 464–9. [PubMed] [Google Scholar] 41. Сеттипан Р.А., Константин Л.П., Сеттипан Г.А. Непереносимость аспирина и рецидивирующая крапивница у здоровых взрослых и детей. Эпидемиология и обзор. Аллергия. 1980; 35: 149–54. [PubMed] [Google Scholar] 42. Doña I, Blanca-López N, Torres MJ, García-Campos J, García-Núñez I, Gómez F, et al.Реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам: характер реакции, принимаемое лекарственное средство и временные вариации у большой группы пациентов. J Исследование Allergol Clin Immunol. 2012; 22: 363–71. [PubMed] [Google Scholar] 43. Гувенир Х., Дибек Мисирлиоглу Э., Чапаноглу М., Буюктиряки Б., Онай З.Р., Гинис Т. и др. Частота гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным препаратам у детей, страдающих астмой. Int Arch Allergy Immunol. 2018; 176: 26–32. [PubMed] [Google Scholar] 44. Лью В.К., Чанг В.К., Го А.Е., Лим Х.Х., Чай О.М., Чанг С.и др.Детская анафилаксия в когорте сингапурских детей: изменение триггеров пищевой аллергии с течением времени. Asia Pac Allergy. 2013; 3: 29–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Габриэлли С., Кларк А.Е., Эйсман Х., Моррис Дж., Джозеф Л., Ла Вьей С. и др. Различия в частоте, триггерах и лечении в педиатрических и взрослых случаях подозрения на лекарственную анафилаксию в Канаде. Immun Inflamm Dis. 2018; 6: 3–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Джарес Э.Дж., Баэна-Каньяни С.Е., Санчес-Борхес М., Энсина Л.Ф., Ариас-Крус А., Гомес М. и др.Лекарственная анафилаксия в странах Латинской Америки. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015; 3: 780–8. [PubMed] [Google Scholar] 47. Choi J, Lee JY, Kim KH, Choi J, Ahn K, Kim J. Оценка провокационных тестов на наркотики у корейских детей: опыт единого центра. Азиатский Pac J Allergy Immunol. 2016; 34: 130–6. [PubMed] [Google Scholar] 48. Стивенсон Д.Д., Санчес-Борхес М., Щеклик А. Классификация аллергических и псевдоаллергических реакций на препараты, ингибирующие ферменты циклооксигеназы. Ann Allergy Asthma Immunol.2001; 87: 177–80. [PubMed] [Google Scholar] 49. Ковальский М.Л., Асеро Р., Бавбек С., Бланка М., Бланка-Лопес Н., Боченек Г. и др. Классификация и практический подход к диагностике и лечению гиперчувствительности к нестероидным противовоспалительным средствам. Аллергия. 2013; 68: 1219–32. [PubMed] [Google Scholar] 50. Кидон М., Бланка-Лопес Н., Гомес Э., Террехорст И., Танно Л., Понверт С. и др. Позиционный документ EAACI / ENDA: диагностика и лечение реакций гиперчувствительности на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) у детей и подростков.Pediatr Allergy Immunol. 2018; 29: 469–80. [PubMed] [Google Scholar] 51. Санчес-Борхес М., Каприлес-Беренс Э., Кабальеро-Фонсека Ф. Повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным препаратам в детстве. Pediatr Allergy Immunol. 2004; 15: 376–80. [PubMed] [Google Scholar] 52. Corzo JL, Zambonino MA, Muñoz C, Mayorga C, Requena G, Urda A и др. Переносимость ингибиторов ЦОГ-2 у детей с повышенной чувствительностью к нестероидным противовоспалительным средствам. Br J Dermatol. 2014; 170: 725–9. [PubMed] [Google Scholar] 53.Келсо Дж. М., Гринхоут М. Дж., Ли Дж. Т., Никлас Р. А., Бернштейн Д. И., Блессинг-Мур Дж. И др. Нежелательные реакции на вакцинацию параметр 2012 обновление. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130: 25–43. [PubMed] [Google Scholar] 55. Caubet JC, Ponvert C. Аллергия на вакцину. Immunol Allergy Clin North Am. 2014; 34: 597–613. [PubMed] [Google Scholar] 56. Макнил М.М., Вайнтрауб Е.С., Даффи Дж., Сукумаран Л., Якобсен С.Дж., Кляйн Н.П. и др. Риск анафилаксии у детей и взрослых после вакцинации. J Allergy Clin Immunol. 2016; 137: 868–78.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Grohskopf LA, Sokolow LZ, Broder KR, Walter EB, Fry AM, Jernigan DB. Профилактика сезонного гриппа и борьба с ним с помощью вакцин: рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации — США, сезон гриппа 2018-19 гг. MMWR Recomm Rep. 2018; 67: 1–20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Совместная рабочая группа по параметрам практики. Американская академия аллергии, астмы и иммунологии. Американский колледж аллергии, астмы и иммунологии.Объединенный совет по аллергии и соавт. Лекарственная аллергия: обновленный параметр практики. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010; 105: 259–73. [PubMed] [Google Scholar] 59. Романо А., Гаэта Ф., Валлуцци Р.Л., Алонзи К., Виола М., Буске П.Дж. Диагностика реакций гиперчувствительности к цефалоспоринам у детей. Педиатрия. 2008; 122: 521–7. [PubMed] [Google Scholar] 60. Caubet JC, Kaiser L, Lemaître B, Fellay B, Gervaix A, Eigenmann PA. Роль пенициллина в возникновении доброкачественной кожной сыпи в детстве: проспективное исследование, основанное на повторном применении лекарств.J Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 218–22. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 61. Понверт С., Перрен И., Бадос-Альбьеро А., Ле Буржуа М., Карила С., Делакур С. и др. Аллергия на беталактамные антибиотики у детей: результаты 20-летнего исследования, основанного на истории болезни, кожных и контрольных тестах. Pediatr Allergy Immunol. 2011; 22: 411–8. [PubMed] [Google Scholar] 62. Атанаскович-Маркович М., Гаэта Ф., Гаврович-Янкулович М., Циркович Величкович Т., Валлуцци Р.Л., Романо А. Диагностика множественной лекарственной гиперчувствительности у детей.Pediatr Allergy Immunol. 2012; 23: 785–91. [PubMed] [Google Scholar] 63. Brockow K, Garvey LH, Aberer W., Atanaskovic-Markovic M, Barbaud A, Bilo MB, et al. Концентрации кожных проб для системно вводимых лекарств — документ с изложением позиции группы по интересам к лекарствам ENDA / EAACI. Аллергия. 2013; 68: 702–12. [PubMed] [Google Scholar] 64. Lezmi G, Alrowaishdi F, Bados-Albiero A, Scheinmann P, de Blic J, Ponvert C. Кожные пробы без немедленного чтения и длительные проблемы с гиперчувствительностью к бета-лактамам немедленного действия у детей.Pediatr Allergy Immunol. 2018; 29: 84–9. [PubMed] [Google Scholar] 65. Саретта Ф., Мори Ф., Кардинале Ф., Лиотти Л., Франческини Ф., Кризафулли Дж. И др. Гиперчувствительность к лекарствам у детей: какие диагностические тесты? Acta Biomed. 2019; 90 (3-S): 94–107. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 66. Конфино-Коэн Р., Росман И., Меир-Шафрир К., Стаубер Т., Лаховер-Рот И., Хершко А. и др. Пероральное введение без кожной пробы безопасно исключает клинически значимую гиперчувствительность к пенициллину с отсроченным началом. J Allergy Clin Immunol Pract.2017; 5: 669–75. [PubMed] [Google Scholar] 67. Майорга С., Селик Дж., Рузайр П., Уитакер П., Бонадонна П., Родригес-Сернадас Дж. И др. Тесты in vitro на реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам: документ с изложением позиции группы по вопросам аллергии на лекарства ENDA / EAACI. Аллергия. 2016; 71: 1103–34. [PubMed] [Google Scholar] 68. Санс М.Л., Гамбоа П.М., Майорга С. Тесты активации базофилов при оценке гиперчувствительности к лекарствам немедленного типа. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009; 9: 298–304. [PubMed] [Google Scholar] 69. Де Уик А.Л., Санс М.Л., Гамбоа П.М., Аберер В., Штурм Дж., Било МБ и др.Диагностика аллергии на бета-лактам немедленного типа in vitro с помощью проточно-цитометрического теста активации базофилов и продукции сульфидолейкотриенов: многоцентровое исследование. J Исследование Allergol Clin Immunol. 2009; 19: 91–109. [PubMed] [Google Scholar] 70. Пихлер В.Дж., Тилч Дж. Тест трансформации лимфоцитов в диагностике гиперчувствительности к лекарствам. Аллергия. 2004; 59: 809–20. [PubMed] [Google Scholar] 71. Полак М.Э., Бельги Дж., Макгуайр С., Пикард С., Хили Е., Фридманн П.С. и др. Диагностические тесты in vitro эффективны во время острой фазы реакций гиперчувствительности замедленного типа.Br J Dermatol. 2013; 168: 539–49. [PubMed] [Google Scholar] 72. Поребски Г., Пекарич-Петкович Т., Гру-Келлер М., Босак М., Кавабата Т.Т., Пихлер В.Дж. Оценка причинно-следственной связи лекарств in vitro при синдроме Стивенса-Джонсона — альтернативы тесту на трансформацию лимфоцитов. Clin Exp Allergy. 2013; 43: 1027–37. [PubMed] [Google Scholar] 73. Аберер В., Бирчер А., Романо А., Бланка М., Кампи П., Фернандес Дж. И др. Провокационное тестирование лекарств в диагностике реакций гиперчувствительности к лекарствам: общие соображения. Аллергия.2003. 58: 854–63. [PubMed] [Google Scholar] 74. Милл С., Примо М.Н., Медофф Е., Лейтеньи С., О’Киф А., Нетчипорук Е. и др. Оценка диагностических свойств градуированной оральной провокации для диагностики немедленных и немедленных реакций на амоксициллин у детей. JAMA Pediatr. 2016; 170: e160033. [PubMed] [Google Scholar] 75. Лабросс Р., Парадис Л., Лакомб-Барриос Дж., Самаан К., Грэм Ф., Парадис Дж. И др. Эффективность и безопасность 5-дневного заражения для оценки нетяжелой аллергии на амоксициллин у детей.J Allergy Clin Immunol Pract. 2018; 6: 1673–80. [PubMed] [Google Scholar] 76. Замбонино М.А., Торрес М.Дж., Муньос К., Рекена Г., Майорга С., Посадас Т. и др. Лекарственные провокационные пробы в диагностике реакций гиперчувствительности на нестероидные противовоспалительные препараты у детей. Pediatr Allergy Immunol. 2013; 24: 151–9. [PubMed] [Google Scholar] 78. Menniti-Ippolito G, Raschetti R, Da Cas R, Giaquinto C, Cantarutti L. Активный мониторинг побочных реакций на лекарства у детей. Многоцентровая группа итальянского педиатрического фармакологического надзора.Ланцет. 2000; 355: 1613–4. [PubMed] [Google Scholar] 79. Галлахер Р.М., Мейсон Дж. Р., Берд К. А., Киркхэм Дж. Дж., Пик М., Уильямсон П. Р. и др. Побочные реакции на лекарства, вызывающие госпитализацию. PLoS One. 2012; 7: e50127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 80. Rashed AN, Wong IC, Cranswick N, Tomlin S, Rascher W., Neubert A. Факторы риска, связанные с побочными реакциями на лекарства у госпитализированных детей: международное многоцентровое исследование. Eur J Clin Pharmacol. 2012; 68: 801–10. [PubMed] [Google Scholar] 81.Човел-Селла А., Бен Тов А., Лахав Е., Мор О, Рудич Х., Парет Г. и др. Частота появления сыпи после лечения амоксициллином у детей с инфекционным мононуклеозом. Педиатрия. 2013; 131: e1424 – e1427. [PubMed] [Google Scholar] 82. Мардивирин Л., Валери-Алланор Л., Бранлант-Редон Э, Бенетон Н., Джидар К., Барбо А. и др. Обострение амоксициллина у пациентов с DRESS (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами): отчет о семи случаях и демонстрация прямого действия амоксициллина на репликацию вируса герпеса 6 человека in vitro.Eur J Dermatol. 2010; 20: 68–73. [PubMed] [Google Scholar] 83. Фраттарелли Д.А., Галинкин Дж.Л., Грин Т.П., Джонсон Т.Д., Невилл К.А., Пол И.М. и др. Применение лекарств у детей не по назначению. Педиатрия. 2014; 133: 563–7. [PubMed] [Google Scholar]

Подход к лекарственной аллергии в детстве

Реферат

Лекарственные реакции (DR) — это побочные или вредные эффекты лекарств. Они составляют 6,5% от всех госпитализаций. ДР развивается с частотой 15% у пациентов, находящихся на лечении в стационаре.Возможность ДР следует учитывать при дифференциальной диагностике, когда у человека, принимающего лекарства, возникают какие-либо проблемы со здоровьем. Подробный анамнез и физикальное обследование являются директивами для дифференциации, если реакция является результатом иммунных механизмов. Хотя диагностические тесты ограничены, они полезны в зависимости от эффективного иммунного механизма и наличия органоспецифических или системных признаков. У детей основной трудностью в диагностике ДР является дифференциация макулопапулезных высыпаний, вызванных лекарственными препаратами, от вирусной экзантемы, что очень часто наблюдается в этой возрастной группе.При лечении аллергических реакций первым делом необходимо немедленно отменить ответственный препарат. С точки зрения профилактики лекарственной аллергии важно избегать использования безрецептурных лекарств и, по возможности, перорального применения. При выборе альтернативного препарата следует учитывать перекрестную реактивность между препаратами схожей структуры. Если не удается найти альтернативное лекарство или лекарство, которое не привело бы к перекрестной реакции, лекарство вводят путем десенсибилизации. В этой статье будет оценена возможность лечения лекарственной аллергии у детей в соответствии с действующими рекомендациями.

Ключевые слова: Ребенок, лекарственная аллергия, диагностика, лечение, подход

Лекарственные реакции (ЛР) — это побочные или вредные эффекты лекарств. Они составляют 6,5% от всех госпитализаций. ДР развивается с частотой 15% у пациентов, находящихся на лечении в стационаре (1). Возможность ДР следует учитывать при дифференциальной диагностике, когда у человека, принимающего лекарства, возникают какие-либо проблемы со здоровьем. Следует исследовать, вызывало ли введенное лекарство ранее подобную реакцию и существует ли разумная временная связь с введением лекарственного средства (2).

Классификация реакций на лекарства

Реакции на лекарства в основном рассматриваются в двух группах: предсказуемые (тип A) и непредсказуемые (тип B) реакции. Эта классификация была предложена Роулинзом и Томпсоном в 1977 году; буква A означает слово «расширенный», а буква B — слово «причудливый» (2–4).

Реакции типа A — это обычные реакции, которые могут наблюдаться у здоровых людей и которые связаны с фармакологическим действием препарата и введенной дозой.Этот тип реакций составляет более 80% реакций на лекарства. В эту группу реакций входят токсичность, побочное действие, вторичное действие и взаимодействие между лекарственными средствами. Реакции типа B наблюдаются у чувствительных людей и не связаны с известным фармакологическим действием препарата и введенной дозой. Они составляют небольшую часть реакций на лекарства. Реакции типа B включают непереносимость лекарств, идиосинкразию, иммунные (аллергия) и псевдоаллергические реакции (5, 6).

Таблица 1.

Классификация лекарственных реакций (4,6)

ДР, возникающие в результате иммунных механизмов, делятся на три типа в зависимости от времени возникновения: «немедленные», «ускоренные» и «отсроченные» реакции.Непосредственные реакции — это IgE-опосредованные реакции, которые возникают через 20 минут после парентерального введения и через один час после перорального введения. Ускоренные реакции — это IgE-опосредованные реакции, которые происходят в течение 1–72 часов. Отсроченные реакции возникают через 72 часа и, как правило, возникают благодаря иммунным механизмам, не относящимся к типу 1 (7, 8).

Таблица 2.

Классификация бета-лактамных реакций по времени между введением препарата и реакцией и по его соотношению с IgE (7,8)

При гиперчувствительности к аспирину / нестероидным противовоспалительным препаратам (NSAD) немедленная реакция возникает в первые 24 часа, а отсроченная реакция — через 24 часа (9).

Реакции, которые происходят с помощью иммунных механизмов, можно исследовать в соответствии с классификацией Гелла и Кумбса с точки зрения иммунного механизма, который приводит к клиническим результатам. Однако не все клинические картины можно объяснить системой классификации Гелла и Кумбса. Тем не менее, новая структура классификационной системы Гелла и Кумбса используется часто (5). Классификация Гелла и Кумбса по лекарственной аллергии представлена ​​в, а новая классификация с подгруппами реакций 4 типа показана в (6).

Таблица 3.

Классификация лекарственной аллергии по Геллу и Кумбсу (6)

6244

Таблица 4.

Перестройка классификации Гелла и Кумбса и подгруппы реакций типа 4 (6)

Клинические данные по лекарственным препаратам

Лекарственные реакции могут проявляться системными или органоспецифическими симптомами.Классификация клинических проявлений, связанных с лекарственными средствами, приведена в (10).

Таблица 5.

Клиническая классификация аллергических реакций (10)

Макулопапулезная сыпь

Диагноз

Анамнез и физикальное обследование

У пациента с подозрением на лекарство. Важно ответить на вопросы, связана ли наблюдаемая клиническая картина с реакцией на лекарство и какой препарат отвечает за реакцию на лекарство при постановке диагноза.

Наиболее частыми клиническими проявлениями лекарственной аллергии являются кожные высыпания и анафилактические реакции (2). Нарушения на коже чаще всего наблюдаются в виде пятнисто-папулезной сыпи (MPE). MPE обычно начинается через 7–14 дней после приема препарата и может продолжаться в течение 1–2 недель после отмены препарата. Хотя MPE, связанный с лекарствами, обычно не является тяжелым, иногда могут возникать более серьезные и даже фатальные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) / токсический эпидермальный некролиз (TEN) или синдром гиперчувствительности к лекарствам (лекарственная сыпь, эозинофилия и системные симптомы — DRESS). после этого типа реакций (11, 12).Крапивница и ангионевротический отек являются наиболее частыми проявлениями IgE-опосредованной аллергии. Однако следует иметь в виду, что не-IgE-опосредованные лекарственные аллергии также могут проявляться в виде крапивницы и ангионевротического отека (5).

Основная трудность в диагностике лекарственной аллергии у детей — это дифференциация пятнисто-папулезных / патологически образованных высыпаний от вирусных высыпаний, которые очень часто наблюдаются в этой возрастной группе. Эозинофилия периферической крови иногда может помочь дифференцировать лекарственную реакцию от вирусных инфекций.Однако для постановки точного диагноза лекарственной аллергии одного диагностического теста недостаточно. Следовательно, важно оценить временную зависимость между введением лекарства и возникновением реакции и способом ее возникновения. При реакциях на лекарства типа B важны обследование кожи и слизистых оболочек, наличие лихорадки и лимфаденопатии, а также лабораторные исследования, включая эозинофилию периферической крови или повышенное содержание ферментов печени.

При оценке подозрительных реакций на лекарства необходимо исследовать и фиксировать в анамнезе следующие моменты (2, 13):

• — Лекарства, которые использовались во время реакции, продолжительность и дозы использования, история предшествующего воздействия этих препаратов

• — Время между введением лекарства и возникновением реакции

• — Может другие препараты, вводимые одновременно, также могут вызывать реакцию?

• — Были ли подобные реакции в прошлом? Происходила ли предыдущая реакция после отмены препарата?

• — Есть ли у пациента другие медицинские проблемы, включая пищевую аллергию или вирусную инфекцию, которые могут быть связаны с клиническим результатом?

• — Есть ли у пациента генетическая предрасположенность к лекарственной аллергии?

Ответы на эти вопросы могут быть полезны при классификации реакций гиперчувствительности к лекарствам на немедленные, ускоренные и замедленные.Некоторые признаки и симптомы могут быть предупреждающими признаками лекарственной аллергии ().

Таблица 6.

Ранние предупреждающие признаки лекарственной аллергии (2)

Многие лекарства могут вызывать множественные типы лекарственных реакций. У пациентов с лекарственными реакциями во время обследования следует учитывать препараты, которые часто могут вызывать немедленные или замедленные реакции. Например, бета-лактамные антибиотики часто вызывают IgE-опосредованные реакции, тогда как псевдоаллергические реакции часто связаны с приемом аспирина, НПВП и рентгеноконтрастных веществ.Псевдоаллергические реакции дифференцируются с возникновением через 1-3 часа после приема препарата и частым возникновением при более высоких дозах по сравнению с реакциями, опосредованными IgE (1, 2).

Хотя реакции гиперчувствительности к НПВП наблюдаются у детей реже, чем у взрослых, они находятся на втором месте среди лекарств, о которых чаще всего сообщают. Частота аллергии на НПВП у здоровых детей составляет 0,3%. Частота, подтвержденная тестом на лекарственную стимуляцию, составляет 5% у детей с астмой.Гиперчувствительность к нестероидным противовоспалительным препаратам развивается по иммунным (реакции гиперчувствительности 1–4 типа) или неиммунным (ингибирование фермента циклооксигеназы и прямое действие на тучные клетки) механизмам. Поскольку риниты / астма, вызванные НПВП, которые развиваются с ингибированием циклооксигеназы, наблюдаются у взрослых старше 30 лет, они отличаются от аллергии на лекарства, наблюдаемой у детей (9).

Диагностические тесты

Хотя тесты, используемые для диагностики реакций на лекарства, ограничены, диагностические тесты используются в соответствии с эффективным иммунным механизмом и наличием органоспецифических или системных результатов.Общий анализ крови, скорость оседания эритроцитов, легочная диагностика с точки зрения поражения легких, тесты функции печени и почек, тесты на антинуклеарные и антицитоплазматические антитела, специфические иммунологические тесты и биопсия тканей в некоторых случаях могут быть директивными.

Тесты, используемые для ранних реакций

При ретроспективной диагностике анафилаксии полезны измерения общей триптазы сыворотки или бета-триптазы сыворотки. Уровень триптазы имеет наибольшее значение через 30 минут — 1,5 часа после начала исследования (1, 2, 4, 5).Однако чувствительность этого теста низкая и не позволяет дифференцировать иммунную и неиммунную активацию тучных клеток (2).

Хотя клинические данные и вышеупомянутые лабораторные тесты позволяют диагностировать лекарственную реакцию, необходимо провести специальные иммунологические тесты, чтобы определить лекарство, которое вызвало реакцию на лекарство. Для этой цели используются кожные пробы (уколы и внутрикожные), которые обычно рекомендуется проводить через 1–6 месяцев после реакции на лекарство. При тяжелой анафилаксии укол и внутрикожные пробы могут быть рискованными, даже если после реакции прошло много времени (2, 14).

Как in vitro тесты , тест активации базофилов среди специфических тестов IgE, который оценивает экспрессию CD63 и CD203c, может быть использован после индукции аллергеном (2).

Тест на лекарственную стимуляцию — это тест с наивысшей чувствительностью, который используется для диагностики ранних реакций, когда кожные пробы отрицательны. Его можно проводить не раньше чем через месяц после реакции на лекарство. Однако следует иметь в виду, что при проведении кожных проб и теста на лекарственную стимуляцию может развиться тяжелая реакция, и все тесты должны выполняться опытным специалистом по аллергии после обеспечения условий для срочного вмешательства, когда это необходимо (15).

При реакциях на лекарства, которые развиваются с препаратами, содержащими несколько активных ингредиентов, тест на лекарственную стимуляцию следует проводить с каждым лекарством отдельно. Кроме того, следует иметь в виду, что консерванты также могут быть ответственными за эти реакции, и следует также проводить тесты с консервантами (16).

Тесты, используемые для поздних реакций

Эозинофилия поддерживает иммуноопосредованную реакцию. Повышение трансаминаз указывает на поражение печени. Биопсия и гистологическое исследование могут быть полезны при необычных поражениях кожи.Проба Кумбса используется при диагностике иммунной гемолитической анемии. Уровни комплемента (C3, C4, CH50) и оценка иммунных комплексов подтверждают диагноз сывороточного заболевания, но отрицательный тест не исключает диагноз (2).

Специфические тесты, используемые при поздних реакциях, включают кожные пробы, тесты in vitro и тест на лекарственную стимуляцию. Кожные пробы проводятся с подозреваемым препаратом, как при внутрикожном тесте. Результат теста оценивается через 48–72–96 часов. Тесты in vitro, включая тест на пластырь или тест на лимфоцитарную трансформацию, следует проводить в первую очередь при остром генерализованном экзантематозном пустулезе, DRESS, мультиформной эритеме, фиксированной лекарственной сыпи, SJS и TE.Кожные пробы могут быть опасными при токсическом эпидермальном некролизе, SJS, буллезной экзантеме, васкулите и системных реакциях (например, DRESS), даже если после реакции прошло много времени (1, 14, 17).

Если все вышеперечисленные тесты окажутся отрицательными, проводится тест на лекарственную стимуляцию подозреваемым препаратом, если нет противопоказаний. 1/3 терапевтической дозы приходится в первую очередь на бета-лактамные антибиотики. Если результат отрицательный, назначают 1/10 терапевтической дозы через 3 дня — одну неделю (в зависимости от периода между приемом лекарства и реакцией).Если тест снова отрицательный, полная доза вводится в конце того же периода (17).

Тест на лекарственную стимуляцию следует проводить под тщательным наблюдением и в аллергологических центрах, где созданы соответствующие условия. Тест на лекарственную стимуляцию не следует проводить при тяжелых реакциях, включая DRESS, SJS, острый генерализованный экзантематозный пустулез или TEN (16, 17).

Подходы к лечению

Профилактика реакций на лекарства (1) можно резюмировать как определение факторов риска хозяина с подробным анамнезом (2), отказ от лекарств, вызывающих перекрестную реакцию (3), выполнение тестов, которые позволяют прогнозировать лекарственные реакции, если это возможно (4 ), избегая ненужного назначения антибиотиков (5), по возможности назначая пероральные антибиотики (6), избегая использования нескольких препаратов (7) и указывая реакции на лекарства в медицинских записях.

Первым шагом в лечении аллергических реакций является немедленное прекращение приема ответственного препарата, и иногда этого может быть достаточно. При легких реакциях, опосредованных IgE, назначают антигистаминные препараты. Если есть предупреждающие признаки анафилаксии (ангионевротический отек, признаки, связанные с дыхательной или сердечно-сосудистой системой, тошнота, рвота, диффузный зуд), следует немедленно ввести эпинефрин. Хотя действие глюкокортикоидов начинается поздно (> 45 минут), их следует вводить для предотвращения поздней реакции (5, 18).

При не-IgE-опосредованных реакциях назначается дополнительное лечение, если результаты не улучшаются после отмены препарата, который считается ответственным. Глюкокортикоиды используются при иммунных комплексных реакциях, гематологических реакциях, ранних фазах SJS и большой многоформной эритемы, а также при контактном дерматите (5).

При выборе другого препарата следует учитывать перекрестную реактивность между препаратами схожей структуры. Также следует иметь в виду, что парентеральное и местное введение намного сенсибилизирует по сравнению с пероральным введением.

Если не удается найти другое лекарство, которое не привело бы к перекрестной реакции, пациенту проводят десентизацию лекарственного средства (индукцию толерантности к лекарству). Индукция толерантности к лекарству — это изменение реакции пациента на лекарство. Таким образом обеспечивается безопасное лечение. Переносимость препарата обеспечивается приемом препарата в повышенных дозах. Следует иметь в виду, что толерантность к препарату будет сохраняться до тех пор, пока пациент продолжает использовать конкретный препарат.

При профилактике лекарственной аллергии важно информировать родителей о серьезности лекарственной аллергии и лекарствах, которые вызывают реакцию и перекрестную реакцию.Список лекарств, которые нельзя использовать ребенку, следует передать родителям, следует проинструктировать о неотложном лечении анафилаксии и надлежащем использовании автоинжектора адреналина, а также рекомендовать ребенку использовать маркировочную бирку, указывающую на лекарственную аллергию (5).

Аллергия на антибиотики в педиатрии | Американская академия педиатрии

Abstract

Избыточное навешивание ярлыков детской аллергии на антибиотики представляет собой огромное бремя для общества. Учитывая, что до 10% населения США имеют аллергию на пенициллин, можно подсчитать, что не менее 5 миллионов детей в этой стране имеют аллергию на пенициллин.Теперь мы понимаем, что большинство кожных симптомов, которые интерпретируются как лекарственная аллергия, вероятно, вызваны вирусами или вызваны взаимодействием лекарств с вирусом, и они обычно не представляют собой длительный, специфичный для лекарства адаптивный иммунный ответ на антибиотик, который ребенок получил. Поскольку большинство ярлыков аллергии на антибиотики, приобретенные в детстве, переносятся во взрослую жизнь, избыточное обозначение аллергии на антибиотики является обязательством, которое приводит к ненужным долгосрочным рискам для здоровья, затратам и устойчивости к антибиотикам.К счастью, осознание этого растущего бремени растет и приводит к тому, что все большее внимание уделяется стратегиям снятия ярлыков с антибиотиками у взрослого населения. Появляется все больше литературы, которая используется в поддержку безопасного и эффективного использования таких инструментов, как кожные пробы и лекарственные препараты, для оценки и лечения детей с маркировкой аллергии на антибиотики. Кроме того, растет понимание реактивности антибиотиков внутри классов и побочных цепных реакций. Таким образом, лучшее общее представление о текущих инструментах, доступных для диагностики и лечения нежелательных лекарственных реакций, вероятно, изменит то, как педиатры первичной медико-санитарной помощи оценивают и лечат пациентов с такими диагнозами и предотвращают ненужный отказ от антибиотиков, особенно пенициллинов.

Маркировка аллергии на антибиотики приводит к серьезным последствиям для здоровья человека и общества.В отличие от вакцинации, не существует систематического подхода к борьбе с аллергией на антибиотики во время обычных посещений врача, и ярлыки аллергии сохраняются и во взрослой жизни. Аллергия на антибиотики обычно выявляется, когда лечение неизбежно, и врачи часто выбирают более дорогие и трудоемкие процедуры, такие как десенсибилизация, или использование более дорогих альтернативных антибиотиков с потенциально большим количеством побочных эффектов. Эти меры могут удовлетворить неотложную потребность в лечении, но не решают основную проблему.

Наклейки с аллергией на антибиотики часто приобретаются из-за высыпаний, о которых сообщают родители, и большинство детей никогда не проходят обследование на аллергию для постановки диагноза. В недавнем исследовании 75% детей с диагнозом аллергия на пенициллин были помечены до трехлетнего возраста. ¹ Распространение этих ярлыков детской аллергии во взрослую жизнь увековечивает использование альтернативных антибиотиков, которые часто более дороги, менее эффективны и способствуют увеличению числа устойчивых к антибиотикам бактерий. ^{2 — 4} Однако исследования показывают, что, когда дети проходят тестирование и / или подвергаются испытанию на лекарство,> 90% способны переносить антибиотик. ^{5 — 7} К сожалению, даже когда диагноз лекарственной аллергии исключается с помощью таких процедур, не только родители, но и многие медицинские работники по-прежнему устойчивы к снятию ярлыков с лекарственной аллергией. ^{8 , 9}

Стоимость рецептов на 30-40% выше у пациентов с подозрением на аллергию на пенициллин. ¹⁰ Если бы только половина детей, ежегодно посещающих врача по поводу острого среднего отита, получали амоксициллин вместо цефдинира (распространенная альтернатива, назначаемая для лечения пациентов с аллергией на пенициллин в анамнезе), предполагаемая годовая экономия превысила бы 34 миллиона долларов. ¹¹ Исследователи в недавнем когортном исследовании смогли сопоставить 51 582 пациента с аллергией на пенициллин и без нее при поступлении в больницу. Он подтвердил, что пациенты, которым требуются альтернативные препараты, такие как фторхинолоны, клиндамицин и ванкомицин, из-за аллергии на пенициллин, имеют 23.На 4% больше инфекций, вызванных резистентными к ванкомицину энтерококками Clostridium difficile , на 14,1% более устойчивыми к метициллину Staphylococcus aureus и на 30,1% больше инфекций, вызванных устойчивыми к ванкомицину энтерококками. ⁴ Накопление этикеток с неблагоприятными лекарственными средствами более ограничено в группах населения, которые подвержены частым инфекциям, таким как муковисцидоз, особенно при развитии лекарственной устойчивости. ^{12 — 14}

В этом современном обзоре мы стремимся предоставить клиницистам научно обоснованный набор инструментов для диагностического обследования детей с аллергией на антибиотики.Конечная цель состоит в том, чтобы улучшить обучение пациентов и поставщиков медицинских услуг, чтобы своевременно устранять и согласовывать маркировку аллергии, чтобы дети не переносили эти потенциально ложные маркировки аллергии на антибиотики во взрослую жизнь.

Эпидемиология аллергии на антибиотики

Эпидемиологические исследования детей с аллергией на антибиотики немногочисленны и содержат несоответствия. Трудно точно оценить частоту истинной аллергии в Соединенных Штатах, особенно потому, что термин «аллергический» часто используется без определения, что позволяет сделать вывод о том, что неаллергические реакции были включены во многие эпидемиологические исследования. ¹⁵ Антибиотики вызывают до одной трети нежелательных лекарственных реакций (НЛР), и около 35% НЛР, наблюдаемых в отделении неотложной помощи, считаются аллергическими. ^{16 — 18} Кроме того, до 10% родителей сообщают, что их дети страдают аллергией на одно или несколько лекарств. ^{19 — 23} Исследователи в одном большом исследовании в Соединенных Штатах, оценивавшем 411 543 медицинских записей взрослых и детей, обнаружили, что общая частота самооценки аллергии на антибиотики достигала 15.3%. ²⁴ Несмотря на большое количество зарегистрированных случаев, <10% случаев подтверждены как аллергические после тестирования и / или заражения, ^{25 — 31} , что указывает на то, что истинная аллергия на антибиотики встречается редко и диагностируется с гипердиагностикой. ^{32 , 33}

Ящик для аллергии на лекарственные препараты является основным местом в большинстве медицинских записей, где документируются нежелательные реакции, часто без ссылки на иммунологическую основу реакции. Этот ярлык обычно не делает различий между фармакологическими эффектами, побочными эффектами, временными связанными наблюдениями или истинной лекарственной аллергией, что делает коробку с лекарственной аллергией подверженной переоценке истинного риска аллергии. ³⁴

Эта завышенная оценка была продемонстрирована в нескольких исследованиях, в которых первоначальная маркировка аллергии на лекарственные средства была основана на анкетах и ​​/ или мнениях опытных врачей, но последующие испытания лекарств использовались, чтобы опровергнуть большинство из них. ^{35 — 37} В большом исследовании последовательных пациентов с аллергией на пенициллин или без нее, процент положительных результатов кожных тестов у тех, кто был помечен как аллергик на пенициллин с неопределенным анамнезом, составил 1.7%, что соответствует показателям пациентов без аллергии на пенициллин. ²³

В одном исследовании Erkoçolu et al. ³³ обнаружили, что из 10 096 возвращенных вопросников в 792 (7,87%) родители сообщили о лекарственной аллергии в анамнезе, но только 117 (1,1%) из них были устойчивыми. с реакцией, опосредованной иммуноглобулином E (IgE) в анамнезе. Было 101 ребенок, которым было проведено дальнейшее обследование, и только 7 (0,11%) детей с подозрительным анамнезом имели положительные результаты тестирования.

Аллергия на пенициллин, которая является наиболее распространенной лекарственной аллергией, имеет уровень распространенности от 5% до 10% среди взрослых и детей и достигает 20% среди тех, кто получает постоянную медицинскую помощь. ^{18 , 38 — 41} Аллергия на амоксициллин является наиболее распространенной лекарственной аллергией у детей. ³² Хотя эпидемиология в США в настоящее время неизвестна, гиперчувствительность к клавулановой кислоте, по-видимому, распространена в южной Европе и была описана у детей. ^{26 , 42 , 43}

Сообщается, что 23% нежелательных реакций у педиатрических пациентов вызваны не-β-лактамными антибиотиками. Хотя это редко подтверждается педиатрическими исследованиями, сообщается, что макролиды вызывают лекарственную аллергию, в основном доброкачественные кожные реакции. ⁴⁴ Среди макролидов азалид с 15-членным кольцом (азитромицин) может быть более аллергенным, чем кларитромицин, и не иметь постоянной перекрестной реактивности с кларитромицином, эритромицином и другими традиционными макролидами с 14-членным кольцом. ^{45 , 46} Сульфонамидные противомикробные препараты нечасто вызывают у детей IgE-опосредованные симптомы, но, как известно, вызывают широкий спектр опосредованных Т-лимфоцитами симптомов, чаще всего легкие кожные экзантемы, но более серьезные реакции, такие как реакция на лекарства с синдромом эозинофилии и системных симптомов (DRESS), фиксированной лекарственной сыпью, синдромом Стивенса-Джонсона (SJS), токсическим эпидермальным некролизом (TEN), лекарственным заболеванием печени и цитопенией, особенно у пациентов с ВИЧ. ^{12 , 47 — 50} Аллергические реакции на хинолоны, ванкомицин, аминогликозиды и тетрациклины возникают редко, за исключением некоторых групп пациентов с хроническими заболеваниями, такими как муковисцидоз, вероятно, из-за многократного воздействия антибиотиков. ^{44 , 51}

Классификация ADR

ADR клинически классифицируются как реакции типа A и типа B. Реакции типа А (на мишени) зависят от дозы и фармакологически предсказуемы на основе усиления терапевтического эффекта лекарственного средства на мишень.Они составляют> 80% нежелательных реакций, включая лекарственные взаимодействия, и могут быть подвержены генетической изменчивости. ^{52 , 53} Общие примеры включают кровотечение из-за варфарина или тремор, связанный с альбутеролом. Связанные с антибиотиком реакции типа A в педиатрической практике включают связанную с антибиотиком диарею из-за целевого эффекта, зависящего от дозы и продолжительности, вторичного по отношению к изменению бактериального микробиома или дозозависимому подавлению надпочечников, связанному с азольными противогрибковыми агентами. ^{47 , 54}

Реакции типа B (нецелевые) непредсказуемы на основе известного терапевтического эффекта, но часто зависят от дозы и зависят от генетической изменчивости хозяина. Меньшая часть является дозозависимой, включая реакции, опосредованные антителами и IgE. ^{52 , 53 , 55 , 56} Нецелевой механизм не-IgE-опосредованной активации тучных клеток для многих лекарств (таких как опиаты, нейромышечные блокаторы, фторхинолоны и т. потенциально ванкомицин) влечет за собой дозозависимую активацию специфического рецептора, связанного с G-белком, на тучных клетках. ^{57 , 58} Синдром красного человека из-за не-IgE-опосредованной активации тучных клеток вторичной по отношению к введению ванкомицина является клиническим примером реакции типа B у детей.

Лекарственные аллергии составляют <15% всех нежелательных реакций; однако пациенты и врачи часто ошибочно называют все побочные эффекты аллергическими. ^{19 , 51 , 56} Система на основе механизма Гелла и Кумбса (таблица 1) классифицирует ADR на 4 типа (I, II, III и IV) и, в последнее время, подтипы IVa, IVb, IVc и IVd на основе их иммунных медиаторов. ^{57 , 59 — 63}

ТАБЛИЦА 1

Классификация, клинические признаки и лечение классических реакций гиперчувствительности на антибиотики

Другие предлагаемые системы классификации используются для установления биомаркеров в зависимости от фенотипа и эндотипа пациента. . Фенотип определяется на основании времени (немедленное или отсроченное начало) и сопутствующих симптомов. Эндотипы включают IgE-опосредованные реакции, опосредованные Т-клетками реакции, фармакологические взаимодействия и генетическую предрасположенность.Биомаркеры включают тестирование in vivo, in vitro и / или ex vivo, медиаторы и генетические маркеры (такие как типирование антигена лейкоцитов человека). ⁶⁴

Перекрестная реактивность

Перекрестная реактивность является клинически значимой темой, поскольку клиницисты часто сталкиваются с альтернативными вариантами антибиотиков, когда у пациента появляется сыпь во время курса антибиотиков. Большинство исследований было сосредоточено на перекрестной реактивности β-лактама; однако известно, что другие антибиотики, такие как макролиды и хинолоны, перекрестно реагируют внутри своей группы. ^{46 , 65 — 68}

β-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы, оксацефемы и ингибиторы β-лактамаз) представляют собой группу лекарств, которые объединяют β- лактамное кольцо. Β-лактамное кольцо спонтанно открывается in vivo в бензилпенициллин без активного метаболизма, что приводит к образованию главной детерминанты, бензилпенициллоила. Кроме того, бензилпенициллин (естественный препарат пенициллина) и второстепенные детерминанты (пенициллоат и пениллоат) могут быть иммуногенными.Существует боковая цепь, которая возникает из β-лактамного кольца (R1). Цефалоспорины дополнительно имеют 6-членное кольцо и другую боковую цепь (R2). ^{47 , 69}

Изначально считалось, что β-лактамное кольцо является основной причиной перекрестной реактивности между цефалоспоринами и пенициллинами. ⁶⁹ Однако было продемонстрировано, что боковая цепь R1 и, реже, боковая цепь R2, вносят значительный вклад в перекрестную реактивность внутри самого класса пенициллинов, а также между пенициллинами и цефалоспоринами in vitro, in vivo с помощью кожных тестов и заражения. и клинически через избирательную толерантность или реактивность (рис. 1–5). ^{63 , 69 — 72} Ожидается, что примерно 2% пациентов с аллергией на пенициллин будут реагировать на цефалоспорин; однако это число может превышать 30%, если вводимые цефалоспорины имеют идентичные боковые цепи R1. ^{47 , 71 — 73} Цифра 2% основана на статистике, согласно которой только 10% людей с аллергией на пенициллин в анамнезе будут иметь положительный результат теста на пенициллин, а из них ∼2 % разовьется реакция на цефалоспорины.Механизм этого неизвестен, но может быть вторичным по отношению к сопутствующей аллергии. В Практическом параметре лекарственной аллергии Объединенная целевая группа рекомендует проводить кожные пробы у людей с аллергией на пенициллин и его основные и второстепенные детерминанты (хотя процент низкий) перед назначением цефалоспоринов, поскольку сообщалось о смертельной анафилаксии. ⁴⁷ Когда кожные пробы недоступны, есть клинические данные, подтверждающие выбор цефалоспорина с другой боковой цепью R1 для снижения риска реакции. ^{69 — 76}

РИСУНОК 1

Перекрестная реактивность пенициллина и цефалоспорина на основе сходства боковых цепей. Пенициллин G, бензилпенициллин; пенициллин ВК, феноксиметилпенициллин калий. Ожидается, что примерно 2% пациентов с аллергией на пенициллин будут реагировать на цефалоспорин, однако это число может превышать 30% при введении цефалоспоринов с идентичными боковыми цепями R1. Цефдиторен и цефподоксим — пероральные цефалоспорины с одинаковой боковой цепью.

РИСУНОК 2

Перекрестная реактивность цефалоспоринов первого поколения.Ожидается, что примерно 2% пациентов с аллергией на пенициллин будут реагировать на цефалоспорин, однако это число может превышать 30% при введении цефалоспоринов с идентичными боковыми цепями R1. Цефдиторен и цефподоксим — пероральные цефалоспорины с одинаковой боковой цепью.

РИСУНОК 3

Перекрестная реактивность цефалоспоринов второго поколения. Ожидается, что примерно 2% пациентов с аллергией на пенициллин будут реагировать на цефалоспорин, однако это число может превышать 30% при введении цефалоспоринов с идентичными боковыми цепями R1.Цефдиторен и цефподоксим — пероральные цефалоспорины с одинаковой боковой цепью.

РИСУНОК 4

Перекрестная реактивность цефалоспоринов третьего, четвертого и пятого поколений. Ожидается, что примерно 2% пациентов с аллергией на пенициллин будут реагировать на цефалоспорин, однако это число может превышать 30% при введении цефалоспоринов с идентичными боковыми цепями R1. Цефдиторен и цефподоксим — пероральные цефалоспорины с одинаковой боковой цепью.

РИСУНОК 5

Перекрестная реактивность цефалоспоринов третьего, четвертого и пятого поколений (продолжение).Ожидается, что примерно 2% пациентов с аллергией на пенициллин будут реагировать на цефалоспорин, однако это число может превышать 30% при введении цефалоспоринов с идентичными боковыми цепями R1. Цефдиторен и цефподоксим — пероральные цефалоспорины с одинаковой боковой цепью.

Цефазолин, который является частой причиной периоперационной анафилаксии, не разделяет группы R1 или R2 с другими цефалоспоринами, и накопленные данные подтверждают, что пациенты с IgE-опосредованными реакциями на цефазолин могут переносить другие цефалоспорины и пенициллины. ^{77 — 80} В некоторых исследованиях исследователи сообщали о субъектах с аллергией на> 1 β-лактамный препарат, хотя их чувствительность не может быть объяснена схожестью боковых цепей. ^{70 , 75} В идеале, тестирование на цефалоспорины следует проводить вместе с пенициллиновыми реагентами у детей с сильной историей аллергии на пенициллин или положительными результатами кожных тестов на пенициллин. ^{47 , 70} Было установлено, что уровень перекрестной реактивности между пенициллинами и карбапенемами и азтреонамом у детей составляет <1%, поэтому для пациента с аллергией на пенициллин безопасно принимать эти препараты. ^{75 , 81 — 84} Переносимость карбапенемов у лиц с аллергией на пенициллин недавно также была продемонстрирована при лекарственной аллергии замедленного типа. ⁸³

Клиническое фенотипирование

Точный и подробный анамнез помогает определить характер побочной реакции и наиболее подходящее лечение. ⁸⁵ Крапивница является наиболее частым клиническим симптомом лекарственной реакции, лекарственного взаимодействия с вирусами, а также не-IgE-опосредованной активации тучных клеток. ^{15 , 32 , 86} Когда это происходит в течение часа после воздействия лекарства, особенно если оно воспроизводимо при провокации лекарства, это может представлять собой немедленную реакцию, потенциально связанную с анафилаксией. ^{6 , 33 , 87} Псевдоаллергические реакции, также известные как «анафилактоидные» реакции или не IgE-опосредованная активация тучных клеток, могут напоминать реакции гиперчувствительности I типа (таблица 2). ^{47 , 57 , 88 , 89} Отсроченные или немедленные реакции варьируются от доброкачественных до тяжелых и могут быть классифицированы по времени и клиническим признакам (таблица 3). ^{47 , 88 , 89} Отсроченная крапивница, которая возникает через несколько часов или дней после воздействия препарата, часто не является опосредованной IgE. Основная причина кожных реакций на лекарства во время вирусных инфекций может включать вызванную вирусом поликлональную активацию лимфоцитов, повышение клеточного иммунитета или изменения в метаболизме лекарств. ⁹⁰

ТАБЛИЦА 2

Немедленные реакции: клинические особенности и лечение

ТАБЛИЦА 3

Немедленные реакции: клинические особенности и лечение

У детей сыпь во время лечения антибиотиками может быть трудно оценить, поскольку они часто возникают в результате множества триггеров, которые: часто встречается в педиатрической популяции. Макулопапулезные высыпания наблюдались у 3–7% детей, принимающих ампициллин. ⁹² Фактически, в недавних исследованиях исследователи попытались выявить основные вирусные причины высыпаний, выполнив вирусные диагностические исследования с одновременным обследованием на аллергию. ^{31 , 35} В исследовании 2011 года, проведенном Caubet et al, ³¹ из 88 детей с немедленной лекарственной аллергией в анамнезе, только у 6 были положительные результаты контрольного заражения, а у 5 из них была подтверждена сопутствующая инфекция. известно, что вызывает сыпь. Отсроченная крапивница или макулопапулезная сыпь также часто наблюдаются у детей, получающих бета-лактам, с оценочной частотой от 1% до 5% высыпаний по рецепту. ³⁹

Доступные руководства и согласованные заявления

Большая часть информации о детской лекарственной аллергии предназначена для специалистов и экстраполирована из руководств для взрослых.Специалисты ссылаются как на американские, так и на европейские руководящие принципы и консенсусные заявления. ^{44 , 47 , 89 , 93 — 98}

Диагностика и лечение аллергии на антибиотики у детей

Точный анамнез, объединяющий всю имеющуюся субъективную и объективную информацию является ключевым в диагностической оценке детей с аллергией на антибиотики. ^{38 , 44 , 55 , 56 , 89 , 99 — 101}

Точное время документирования

реакции имеет решающее значение, потому что присутствие кофакторов или дополнительных лекарств может изменить начало или развитие реакции ^{47 , 89} , а также может быть причиной.Механизмом может быть настоящая аллергическая реакция, связанная с иммунологической памятью, или нецелевой эффект, такой как не-IgE-опосредованная активация тучных клеток, усугубленная одновременным введением нескольких провоцирующих препаратов (например, опиатов и ванкомицина). ⁵² Предыдущее воздействие того же антибиотика или аналогичных по структуре антибиотиков важно для определения иммунологического механизма. Врач должен как можно точнее собрать конкретные признаки и симптомы и решить на основе этих симптомов, следует ли считать реакцию тяжелой, доброкачественной, немедленной или немедленной.Врач должен определить, требовалось ли лечение для устранения реакции, а также ответа на лечение. ^{32 , 55 , 102 , 103}

Если поставщик подозревает наличие IgE-опосредованной аллергической реакции (Таблица 1), следует рассмотреть возможность обследования (Рис 6). Немедленные реакции, которые обычно возникают в течение 1 часа после воздействия пероральных препаратов или в течение 15-20 минут для парентеральных препаратов, должны побуждать к направлению к аллергологу для дальнейшего обследования.В действительности, иммунологические механизмы реакций могут быть ускоренными по своей природе (1–72 часа после приема препарата), и они значительно перекрываются во времени или могут не быть четко дифференцированы в истории болезни, поэтому, если есть какое-либо подозрение на лекарство аллергия, следует рассмотреть возможность направления. ⁸⁰

РИСУНОК 6

Поэтапный подход к оценке и лечению пациентов с IgE-опосредованной лекарственной аллергией I типа (см. Таблицу 1). Этот подход нельзя использовать в случае тяжелых реакций, включая SJS, TEN, DRESS-синдром, нефрит, гепатит и гемолиз.По материалам Turvey SE, Cronin B, Arnold AD, Dioun AF. Десенсибилизация антибиотиками для пациентов с аллергией: 5 лет опыта и практики. Ann Allergy Asthma Immunol . 2004; 92 (4): с. 430 и Диун А.Ф. Управление множественной лекарственной аллергией у детей. Curr Allergy Asthma Rep . 2012; 12 (1): с. 81.

См. Рис. 1–5 для перекрестной реактивности. ^a Проведение кожной пробы зависит от прогностической ценности отрицательного результата и реагента. Если реакция была легкой и несовместимой с IgE-опосредованной лекарственной аллергией, подумайте о том, чтобы сразу перейти к проверке. ^b Рассмотрите градуированную дозу для более легких реакций или десенсибилизацию для более тяжелых реакций. ^c Рассмотрим градуированную дозу для более легких реакций. ^d Рассмотрите возможность десенсибилизации независимо от кожной пробы, особенно если индексная реакция была тяжелой.

Тестирование in vivo: немедленные реакции

При проведении квалифицированными специалистами кожные уколы и внутрикожные кожные тесты являются безопасными и эффективными процедурами, помогающими диагностировать немедленные реакции на антибиотики, особенно на β-лактамы. ^{26 , 102 , 104 , 105}

Если возможно, кожные пробы следует отложить на 2–3 недели после провоцирующей реакции из-за потенциального истощения медиаторов, что может временно приводят к ложноотрицательным результатам. ⁵⁵ В большинстве руководств рекомендуется подождать от 4 до 6 недель после полного исчезновения всех клинических симптомов и признаков предполагаемой реакции гиперчувствительности замедленного типа перед тестированием. ^{44 , 47 , 89 , 106}

Стандартизированные протоколы кожных тестов на антибиотики существуют для пенициллина, хотя единственный меченый реагент для кожных тестов, доступный в настоящее время в Соединенных Штатах, является основным детерминантом пенициллина ( Pre-Pen). Имеются также опубликованные данные относительно концентраций, не вызывающих раздражения, и специфичности теста по отношению к другим антибиотикам, которые аллергологи могут использовать перед вызовом. ^{107 , 108}

Тестирование in vivo: немедленные реакции

Некоторые исследователи предлагают отсроченное внутрикожное тестирование считывания через 24-48 часов или патч-тестирование со считыванием через 48 часов, 72 часа, 96 часов и 1 неделю для немедленные реакции.Однако во многих исследованиях сообщалось, что чувствительность составляет <50% и, вероятно, зависит от конкретного антибиотика и клинической вероятности до тестирования. ^{35 , 98}

Возможность проведения кожных тестов у детей

Кожные кожные пробы легко выполняются у детей любого возраста, даже в младенчестве. ¹⁰⁹ Хотя внутрикожная кожная проба переносится хуже из-за дискомфорта от инъекций, при наличии показаний ее можно проводить у маленьких детей при соответствующей подготовке.В повседневной клинической практике риск повторной сенсибилизации к препарату после отрицательного результата тестирования крайне редок. ^{27 , 110}

Тестирование in vitro и / или Ex vivo

Сывороточная зрелая триптаза (β-триптаза), медиатор тучных клеток, может использоваться в качестве вспомогательного средства для предполагаемых IgE-опосредованных реакций, во время которых наблюдается пик уровни будут достигнуты в течение 30 минут — 2 часов с момента появления симптомов и обычно возвращаются к норме в течение 24 часов. Активация тучных клеток, не опосредованная IgE, может продуцировать положительную триптазу тучных клеток примерно в 10% случаев. ¹¹¹ Хотя нормальный уровень триптазы не исключает анафилаксии и / или IgE-опосредованной лекарственной аллергии, повышенный уровень по сравнению с исходным уровнем может быть полезен при диагностике таких реакций. ⁴⁷

Тесты на конкретные лекарства

В настоящее время не существует проверенных тестов in vitro или ex vivo, которые имели бы адекватную чувствительность и / или специфичность, которые можно было бы широко применять в клинической практике. Коммерчески доступные тесты на IgE in vitro на пенициллин имеют низкую чувствительность, варьирующуюся от 0% до 25%, и в некоторых исследованиях были обнаружены ложноположительные результаты тестирования. ^{112 , 113} Исследователи в нескольких исследованиях сообщали о ложноотрицательных результатах, когда тестирование проводилось близко к острой реакции и когда тестирование откладывалось более чем на 6 месяцев, несмотря на отсутствие толерантности. ^{114 — 116}

Существуют и другие анализы ex vivo и in vitro, которые потенциально могут быть клинически полезны, но в настоящее время используются только в исследовательских целях. Тест активации базофилов — это тест на антибиотики in vitro с использованием проточной цитометрии для обнаружения базофильных поверхностных (CD63 и / или CD203c) и внутриклеточных (фосфо-p38 митоген-активируемых протеинкиназ) маркеров. ^{85 , 112 , 117 — 120} Тест трансформации лимфоцитов (LTT) используется для измерения пролиферации Т-клеток в лекарство in vitro и, возможно, полезен для диагностики лекарственного препарата. индуцированная гиперчувствительность IV типа (отсроченная), хотя сообщалось как о ложноотрицательных, так и о ложноположительных результатах тестирования. ^{95 , 121 — 123}

Иммуноферментный анализ (ELISPOT) используется для анализа низкочастотных антиген-специфических цитокин-продуцирующих клеток периферической крови пациентов с определенным типом Реакция гиперчувствительности IV после стимуляции фармакологическими концентрациями препарата.ELISPOT можно использовать для измерения цитокиновых ответов, включая интерлейкин (IL) -13, интерферон γ, IL-10, IL-5, гранзим B, гранулизин и фактор некроза опухоли α. Сообщалось, что ELISPOT имеет лучшую чувствительность, чем LTT, при обнаружении лекарственно-специфических Т-клеточных ответов и специфичность в диапазоне от 95% до 100%. ^{112 , 124 — 131} Окрашивание внутриклеточных цитокинов используется для измерения продукции целевых цитокинов Т-клетками в ответ на стимуляцию лекарствами. ¹²²

Тесты, такие как анализ ELISPOT и внутриклеточное окрашивание цитокинов, потенциально могут быть очень полезны, особенно потому, что многие дети принимают несколько антибиотиков в то время, когда у них развивается тяжелая реакция, такая как синдром DRESS или SJS и / или TEN, когда отсроченная внутрикожная кожная проба или патч-проба могут быть более рискованными или не иметь чувствительности. Степень, в которой эти тесты остаются положительными с течением времени, неизвестна, и между лекарствами и классами лекарств могут существовать различия. ¹³²

Лекарственный тест

Лекарственный тест, также называемый дифференцированным тестом или провокационным тестом, считается золотым стандартом диагностики лекарственной аллергии. Его можно вводить как однократную, так и многократную дозу. Стратегии провокации лекарством для снижения риска тяжелой реакции, когда предтестовая вероятность IgE-опосредованной реакции высока, а отрицательная прогностическая ценность кожной пробы низка, включают двухэтапную дозировку, в которой 10% от массы тела. вводится доза, а затем вводятся оставшиеся 90% после указанного времени наблюдения от 30 до 60 минут с дополнительным временем наблюдения 60 минут.Например, если результат теста на пенициллин отрицательный, то разумно продолжить тест с однократной дозой, потому что отрицательная прогностическая ценность теста на пенициллин хорошо известна и составляет от 97% до 99%. Для всех других антибиотиков прогностическая ценность не была определена в крупных популяционных исследованиях; Таким образом, если результат тестирования отрицательный, наиболее безопасным способом продолжения будет оцененный тест. ^{23 , 31 , 47} Если вводится> 3 доз, можно использовать градуированную стимуляцию для подавления регуляции тучных клеток и риск снижения чувствительности пациентов. ⁴⁷

Большинство исследований, в которых исследователи оценивают проблемы с лекарствами, показывают, что они безопасны и хорошо переносятся педиатрами. Исследователи в нескольких исследованиях сообщают, что если реакции и должны были возникать в результате провокации лекарством, они были бы аналогичны или менее серьезны, чем исходная реакция. * Исследователи поддерживают использование тестов на аллергию и провокации в особых группах населения, таких как онкологические и люди с ослабленным иммунитетом. пациенты, и имеют сопоставимые положительные и отрицательные прогностические значения с населением в целом. ^{133 , 134}

Десенсибилизация к лекарству

Десенсибилизация к лекарству описывается как временная индукция толерантности к лекарству путем введения дополнительных доз лекарственного средства. ⁴⁷ Важно понимать, что лекарственная десенсибилизация — это терапевтическая мера для безопасного введения лекарства пациенту, у которого либо доказана, либо высока вероятность наличия лекарственной аллергии, в отличие от провокации лекарством, которая является диагностической процедурой. выполняется в случаях малой вероятности лекарственной аллергии. ^{23 , 47} Кроме того, провокация лекарством и десенсибилизация должны проводиться под контролем и противопоказаны пациентам с тяжелыми не-IgE-опосредованными реакциями, такими как SJS, TEN, DRESS-синдром, интерстициальный нефрит, гепатит. , или гемолитическая анемия. ⁴⁷

Процедуры десенсибилизации к лекарствам различаются в зависимости от нескольких факторов, таких как сам препарат, способ введения, реакция пациента и ее тяжесть. Начальная доза обычно составляет доли миллиграмма, удваиваясь каждые 15–30 минут, пока не будет достигнута кумулятивная терапевтическая доза.Цель десенсибилизации — сделать человека нереактивным по отношению к препарату, пока он или она получает лечение препаратом. Как только лекарство больше не присутствует в сыворотке, индивидуум теряет толерантность к лекарству, и обычно показана повторная десенсибилизация, если имеется задержка> 2 периодов полувыведения. ^{47 , 55}

Исследований по десенсибилизации к антибиотикам у детей немного, поэтому большая часть наших знаний об этой процедуре экстраполирована из исследований взрослых. ^{135 , 136} Сообщалось о высокой эффективности и безопасности как β-лактамных, так и не-β-лактамных препаратов. ^{47 , 50 , 137 — 140} Сообщения о случаях успешной десенсибилизации у детей к другим β-лактамным препаратам (включая меропенем, цефотаксим, цефтриаксон и цефтазидим), а также нон– Сообщалось о β-лактамных препаратах (таких как макролиды или сульфамидные антимикробные агенты). ^{50 , 138 — 140}

Десенсибилизация наиболее эффективна при IgE-опосредованных реакциях; однако есть доказательства его использования при некоторых реакциях, не опосредованных IgE, особенно с сульфамидными антимикробными препаратами. ^{141 — 144} Десенсибилизация также часто используется и эффективна при подозрении на не-IgE-опосредованные реакции у детей с муковисцидозом. ^{14 , 135 , 145}

Программы управления антибиотиками

Пациенты, нуждающиеся в частой медицинской помощи или госпитализации, подвергаются высокому риску иметь аллергию на несколько антибиотиков. ^{3 , 146} Кроме того, этикетки часто приклеиваются, несмотря на отрицательные результаты тестирования и проблемы. ⁹ Фактически, по оценкам, от 36% до 49% пациентов с отрицательными результатами тестирования на пенициллин могут иметь стойкость или повторное документирование своей аллергии, несмотря на доказанные отрицательные результаты тестирования. ^{147 — 149}

Текущие данные показывают, что интерактивный и доступный в электронном виде ящик для аллергии на лекарства в медицинской карте, которая регулярно сверяется, улучшает ведение пациентов с лекарственной аллергией. В одном исследовании электронная медицинская карта активно использовалась для идентификации пациентов для тестирования, которое затем проводилось в стационаре квалифицированным фармацевтом.Исследователи в этом исследовании сократили использование антибиотиков второго ряда во время госпитализации и выписки. ¹⁵⁰ Исследователи в другом небольшом пилотном исследовании предотвратили повторное документирование с помощью нескольких вмешательств, включая электронное оповещение, уведомляющее поставщиков о появлении аллергии на пенициллин для пациента с задокументированными отрицательными результатами тестирования. ¹⁴⁸

Ориентация на перспективное лечение аллергии на антибиотики у взрослых привело к положительному влиянию на использование антибиотиков и их целесообразность. ¹⁵¹ Blumenthal et al. ¹⁵² использовали квазиэкспериментальный план для измерения воздействия различных стратегий в течение дискретных периодов времени на внутреннюю медицину и показали, что стационарное кожное тестирование на β-лактамные препараты, назначенное аллергологом, и использование ранее принятые компьютеризированные руководства привели к увеличению использования пенициллина и цефалоспоринов. ¹⁵³ Trubiano et al. ¹⁴⁶ измерили влияние интегрированной и эффективной амбулаторной программы тестирования на аллергию на антибиотики и антибиотикотерапии в 2 австралийских центрах и определили, что после тестирования более вероятно, что будут назначены соответствующие антибиотики.На сегодняшний день исследования, использующие лечение аллергии на антибиотики в качестве инструмента управления противомикробными препаратами, были сосредоточены на взрослых. Программы, в которых исследователи уделяют приоритетное внимание педиатрическим группам, в которых большинство антибиотиков маркируется впервые, являются оправданными.

Будущие направления

Информирование населения и поставщиков медицинских услуг о различиях в побочных реакциях и лекарственной аллергии может уменьшить гипердиагностику и способствовать соответствующим направлениям и процедурам, таким как кожные пробы и проверка лекарств, которые предотвратят чрезмерную маркировку лекарственной аллергии.Просвещение, направленное на местных медицинских работников с целью более точного диагноза лекарственной аллергии, потенциально может улучшить глобальное здоровье. Интерактивная электронная медицинская карта, которая регулярно сверяется, может помочь улучшить ведение пациентов с лекарственной аллергией. В будущем доступность профилактического генетического тестирования и более чувствительных диагностических тестов как для немедленной, так и для отсроченной аллергии на антибиотики может иметь неоценимое значение. Эти тесты в идеале помогли бы предотвратить реакции, раскрыть сложность диагностики множественной аллергии на антибиотики или определить основную причину реакции и определить, является ли она лекарством, вирусом или взаимодействием лекарственного средства с вирусом.Если такое тестирование будет достаточно чувствительным и / или специфическим и широко доступным, оно также значительно снизит риски, связанные с лекарственными препаратами, сократит использование более трудоемких и дорогостоящих процедур десенсибилизации и повысит использование антибиотиков первого ряда.

Благодарности

Спасибо Zohaib Lakhani за вклад в Рис. 1–5. Также благодарим доктора Мелиссу Фуллер за рецензирование статьи и направление ее содержания для общих педиатрических врачей.

Сноски

• Принята к печати 13 декабря 2017 г.
• Адресная переписка с Эллисон Эдди Нортон, доктором медицины, Отделение детской аллергии, иммунологии и пульмонологии, Детская больница Вандербильта, Университет Вандербильта, 2200 Children’s Way, 11215 DOT, Нэшвилл, TN 37232. Электронная почта: allison.norton {at } vanderbilt.edu

• ↵ * Ссылки 25,26,28,31,35–37,43,154,155.

• РАСКРЫТИЕ ФИНАНСОВОЙ ИНФОРМАЦИИ: Доктор Филлипс получал консультационные услуги от Xcovery и BioCryst; Доктора Нортон, Конвинсе и Бройлз указали, что у них нет финансовых отношений, имеющих отношение к этой статье, которые следует раскрывать.

• ФИНАНСИРОВАНИЕ: Г-жа Конвинсе поддерживается Национальными институтами здравоохранения (1P50GM115305, 2T32GM7347 и F30 AI131780). Поддержку д-ру Phillips оказывают 1P50GM115305-01, 1R01AI103348-01, 1P30AI110527-01A1, 5T32AI007474-20 и 1 R13AR71267-01 от Национального совета здравоохранения и медицинских исследований Австралии и Австралийского центра исследований вирусологии ВИЧ и гепатита. Финансируется Национальным институтом здоровья (NIH).

• ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ: Авторы указали, что у них нет потенциальных конфликтов интересов, которые необходимо раскрывать.

• Авторские права © 2018, Американская академия педиатрии

Почему детей следует обследовать, чтобы определить, настоящие ли они

Выберите автора: Аарон Барбер, AT, ATC, PESAbbie Roth, MWC, Адам Остендорф, MD Адриан Бейлис, доктор философии, CCC-SLP, Адриенн М. Флуд, Совет продвинутых поставщиков медицинских услуг CPNP-AC, Aila Co, MDAlaina White, AT, ATCAlana Milton, MDAlana Milton, MDAlana Milton, MDAlana Milton, MDAlana Milton, MDAlana Milton, MDAlana Milton, MD Гасиор, ДОАлекс Кемпер, МД Александра Фанк, ФармД, ДАННЫЕАлександра Санкович, МД Алексис Кленке, RD, LDAlice Bass, CPNP-PC, Элисон Пегг, Алли Депой, Эллисон Роуленд, AT, ATCAllison Strouse, MS, AT, ATCAmanda E.Граф, доктор медицины Аманда Смит, RN, BSN, CPNAmanda Sonk, LMTAmanda Whitaker, MD Эмбер Паттерсон, MD Амберл Пратер, доктор философии, LPCCAmy Coleman, LISWAmy Dunn, MDAmy E. Valasek, MD, MScAmy Fanning, PT, DPTAmy Garee, CPNahP-PCA ХессЭми Лебер, доктор медицины, доктор медицинских наук, Эми Моффетт, CPNP-PC, Эми Рэндалл-МакСорли, MMC, кандидат юридических наук, Анастасия Фишер, доктор медицины, FACSMAndala Hardy, Андреа Брун, CPNP-PC, Андреа М. Бургер, MEd, CCC-SLPA. LISW-SAnn Pakalnis, MD Анна Лиллис, MD, PhDAnnette Haban-BartzAnnie Drapeau, MDAnnie Temple, MS, CCC-SLP, CLCAnthony Audino, MDAnup D.Патель, МДАри Рабкин, ФДАриана Хоэт, ФДАриэль Шефталл, доктор философии Арлин Карчевски, Эшли Куссман, МДЭшли Экстайн, Эшли Крун Ван Диест, Эшли М. Дэвидсон, AT, ATC, MSAshley Minnick, MSAH, AT, ATCAshley Parkshley, Общие сведения о компании Паркер, LISW-SAshley Tuisku, CTRSAsuncion Mejias, MD, PhDAurelia Wood, MD Бейли Янг, DOBecky Corbitt, RNBelinda Mills, MD Бенджамин Филдс, PhD, MEdBenjamin Kopp, MDBernadette Burke, AT, ATC, OTR Уль, доктор медицины Бетани Уокер, доктор философии Бхувана Сетти, доктор медицинских наук Билл Кульджу, магистр медицины, АТБлейк Скиннер, Бонни Гурли, MSW, LSW, Брэд Чайлдерс, RRT, BS, Брэнди Когдилл, RN, BSN, CFRN, ​​EMT-PBreanne L.Бауэрс, PT, DPT, CHT, CFST Брендан Бойл, MD, MPH Брайан Бо, MD Брайан К. Каспар, доктор философии Брайан Келлог, MD Бриана Кроу, PT, DPT, OCS Агри Торунер, доктор медицинских наук, Кейтлин Талли, Калеб Мосли, Каллиста Дамман, Ками Винкельспехт, доктор философии Канис Креран, доктор медицинских наук, доктор Карл Х. Бэкес, доктор медицинских наук, Карло Ди Лоренцо, доктор медицинских наук, Карол Баумхард, доктор медицинских наук, Карло Ди Лоренцо, доктор медицинских наук, Карол Баумхардт, доктор медицинских наук, Кейси Коттрилл, доктор медицинских наук, Би-би-си Нэбассен PhDCharae Keys, MSW, LISW-SCharles Elmaraghy, MD Челси Достер, BSCheryl Boop, MS, OTR / LCheryl G.Бакстер, CPNPШерил Гариепи, MDChet Kaczor, PharmD, MBAChris Smith, RNChristina Ching, MDChristina DayChristine Johnson, MA, CCC-SLPChristine Mansfield, PT, DPT, OCS, MDChristine PrusaChristopher Goettee, PTSC, DPChristopher Goettee, PTSC, DPC PT, DPT, OCS, NASM-PESCody Hostutler, PhDConnor McDanel, MSW, LSWCorey Rood, MDCorinne Syfers, CCLSCourtney Bishop. PA-CC Кортни Холл, CPNP-PCCourtney Porter, RN, MSCrystal MilnerCurt Daniels, MD Синтия Холланд-Холл, MD, MPHDana Lenobel, FNPDana Noffsinger, CPNP-ACDane Снайдер, MD Дэниел Кури, MDDaniel DaJusta, MDDaniel, MDDaniel, MDDaniel, MDDaniel, MDDaniel, MDDaniel Wessells, PT, MHAD, Дэвид Аксельсон, MD Дэвид Стукус, MD Дин Ли, MD, PhD Дебби Терри, Н. П. Дебора Хилл, LSW, Дебора Зеркл, LMTDeena Chisolm, PhD Дейпанджан Нанди, MDDeipanjan NandiDS, MDDenisomin, R.Уильямс, доктор медицины, магистр здравоохранения, FAAP, дипломированный специалистDonna TeachDoug WolfДуглас Маклафлин, MDDrew Duerson, MDEd MinerEdward Oberle, MD, RhMSUSEdward Shepherd, MDEileen Chaves, PhDElise Berlan, MDElise DawkinsElizabeth A. Cannon, LPCCa, LPCC , MT-BCE Эмили А. Стюарт, доктор медицинских наук, Эмили Декер, доктор медицинских наук, Эмили Гетчман, Эмма Высоцки, PharmD, RDNEric Butter, PhDEric Leighton, AT, ATCEric Sribnick, MD, PhDErica Domrose, RD, LDEricca L Lovegrove, RDErika Roberts, Эрин Гейтс, М.Ed., CSCSErin Shann, BSN, RNErin TebbenFarah W. Brink, MDGail Bagwell, DNP, APRN, CNSGail Swisher, ATGarey Noritz, MDGary A. Smith, MD, DrPHGeri Hewitt, MDGina Hounam, PhDGina McDowellGina Minotregory D. , MDGriffin Stout, MDGuliz Erdem, MDHailey Blosser, MA, CCC-SLPHanna MathessHeather Battles, MDHeather ClarkHeather Yardley, PhDHenry Xiang, MD, MPH, PhDHerman Hundley, MS, AT, ATC, CSCSHirenoma Джейкобс, доктор медицины Хантер Верник, Д.Ибрагим Ханса, доктор медицинских наук Иуома Энели, доктор медицинских наук Илана Мосс, доктор философии Илен Крэбтри, Птирин Михаил, доктор медицинских наук Ирина Бухимски, доктор медицинских наук Ивор Хилл, доктор медицинских наук Джеки Кронау, доктор медицинских наук, CWOCNJacqueline Wynnan, доктор философии Джекли-Винн, доктор философии Дж. Доктор медицины Джеймс Попп, доктор медицины Джеймс Руда, доктор медицины Джеймсон Маттингли, доктор медицины Джейми Маклин, доктор медицины Джейн Абель, Джанель Хьюфнер, магистр медицины, CCC-SLP, Дженис Таунсенд, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук, Джаред Сильвестр, Джейссон Эйчольц, доктор медицинских наук, Джин Хрущак, магистр наук, доктор медицинских наук, Джеймсон Эйчольц, Джин Хрущак, магистр медицины, CCC / SLP, Джеффри, Джеф, Джеф, Дженнет, Дженнет, Джеф, Дженнет, Дженет, Фрей Леонард, доктор медицины Джен Кэмпбелл, PT, MSPT Джена Хек Дженн Гоня, доктор философии Дженнифер Борда, PT, DPT Дженнифер Хоферр, Дженнифер Локер, Дженнифер Принц, Дженнифер Риз, PsyDMendell, MD Джессалин Майер, MSOT, OTR / L, Джессика Бейли, PsyD, Jessica Bogacik, MS, MT-BC, Джессика Боуман, MD, Джессика Брок, Джессика Баллок, MA / CCC-SLP, Джессика Бушманн, RD, Джессика Шерр, PhD, Джим О’Ши, O’Shea, OTJo, MOT, MOT -SJohn Ackerman, PhD John Caballero, PT, DPT, CSCSJohn Kovalchin, MD Джонатан Д. Теккерей, MD Джонатан Финлей, MB, ChB, FRCPJonathan M. Grischkan, MD Джонатан Наполитано, MD Джошуа Уотсон, MDJulee, RT , OTR / LJulie ApthorpeJulie Leonard, MD, MPHJulie Racine, PhD, Julie Samora, MD Джастин Индик, MD, PhD, Кэди Лейси, Кейли Хейг, MA, MT-BC , RD, LD, CLC Кари А.Meeks, OTKari Dubro, MS, RD, LD, CWWSKari Phang, MDKarla Vaz, MDKaryn L. Kassis, MD, MPHKasey Strothman, MDKatherine Deans, MDKatherine McCracken, MDKathleen (Katie) RoushKathryn B.S. Обринба, доктор медицины Кэти Бринд’Амур, магистр Кэти Томас, APR Катрина Холл, Массачусетс, CCLS, Катрина Руге, LPCC-SKatya Harfmann, MD Кайла Зимпфер, PCCKelley SwopeKelli Dilver, PT, DPTKelly AbramsKelly BooneKelly HustonNally, J. PCKelly Pack, LISW-SKelly Tanner, PhD, OTR / L, BCPKelly Wesolowski, PsyDKent Williams, MDKevin Bosse, PhD, Кевин Клингеле, MDKim Bjorklund, MDKim Hammersmith, DDS, MPH, MSKimberly Bates, MDKimberly DPS, PT, DPT, SCS Кирк Сабалка, Крис Джатана, MD, FAAP Криста Победитель, AuD, CCC-AKristen Armbrust, LISW-SKristen Cannon, MD Кристен Мартин, OTR / LKristi Roberts, MS MPHКристина Бут, MSN, CFNPKristina Reberzie, MDKyleen, MDKyleen , МАЛАура Брубакер, BSN, RN, Лаура ДаттнерL Аурел Бивер, LPC, Лорен Дуринка, AuDLauren Garbacz, PhD, Лорен Джастис, OTR / L, MOTLauren Madhoun, MS, CCC-SLPLauryn RozumLee Hlad, DPMLeena Nahata, MD , DPT Линдси Шварц, Линдси Фатер, PsyD, Лиза Голден, Лиза М.Хамфри, MD Логан Бланкемейер, MA, CCC-SLPLori Grisez PT, DPTLorraine Kelley-QuonLouis Bezold, MDLourdes Hill, LPCC-S Любна Мазин, PharmDLuke Tipple, MS, CSCSLynda Wolfe, PhDLyndsey MillerLynn Rosenthal, MS , Доктор медицинских наук Манмохан К. Камбодж, доктор медицинских наук Марк Левит, доктор медицинских наук Марк П. Михальский, доктор медицинских наук Марсель Дж. Казавант, доктор медицинских наук Марси Джонсон, LISW-SMarco Corridore, доктор медицинских наук Марк Смит, MS RT R (MR), физик ABMP Марни Вагнер, доктор медицины Мэри Энн Абрамс, доктор медицины, магистр здравоохранения Мэри Фристад, доктор философии, ABPP Мэри Кей Шарретт Мэри Шулл, доктор медицины Мэттью Уошам, доктор медицины, магистр здравоохранения Миган Хорн, МА Меган Брандретт, доктор Мэгэн Лиган Меган, OTR Доктор медицинских наук, М.Эд Меган Касс, PT, DP TM Меган Фишер, BSN, RN Meika Eby, MD Мелани Флуеллен, LPCC Мелани Люкен, LISW-SMelissa и Микаэль Макларен Мелисса МакМиллен, CTRS Мелисса Винтерхальтер, MDMeredith Merz Lind, MDMichael T. DPTMitch Ellinger, CPNP-PCMolly Gardner, PhDMonica Ardura, DOMonica EllisMonique Goldschmidt, MDMotao Zhu, MD, MS, PhDMurugu Manickam, MDNancy AuerNancy Cunningham, MD PsyDNancy Wright, BS, RRT, RCP, AE-C, Naomi-C. , LICDC-CS Натали Роуз, BSN, RN Натали Мейтр, доктор медицины, доктор медицинских наук, Общенациональная детская больница, Национальная детская больница, Эксперты по поведенческому здоровью Ниту Бали, доктор медицины, магистр здравоохранения Нехал Парих, DO, MS Николь Майер, OTR / L, MOTNicole Caldwell, MDNicole LSNicole, доктор Николь Демпстер, PhD Пауэлл, PsyD, BCBA-DNina WestNkeiruka Orajiaka, MBBSOliver Adunka, MD, FACSOlivia Stranges, CPNP-PCOlivia Thomas, MDOmar Khalid, MD, FAAP, FACCOnnalisa Nash, CPNP-PCOula KhouryPaige Duly, CTRSParker HouryPaige Duly, CTRSParker HouryPaige Duly, CTRSParker HouryPaige н, доктор философии Патрик С.Уолц, доктор медицины Патрик Куин, BSN, RNПедро Вайследер, доктор медицины Миннечи, доктор медицины Питер Уайт, доктор философии Прити Джагги, доктор медицины Рэйчел Марокко-Занотти, Дорчел Д’Амико, доктор медицины Рэйчел Шрейдер, доктор медицины Рэйчел Д’Амико, доктор медицины Рэйчел Шрейдер, CPNP-ПК CCLSRebecca Lewis, AuD, CCC-ARebecca Romero ShakReggie Ash Jr. Рено Равиндран, MD Ричард Киршнер, MD Ричард Вуд, MD Роберт А. Ковач, MD, Ph.D. Рошель Крауз, CTRSRohan Henry, MD, MSRose Ayross, MDRose Доктор медицины Райан Ингли, AT, ATC, Саманта Боддапати, доктор медицинских наук, Саманта Мэлоун, Сэмми Лебедь, Сандра К.Ким, врач Сара Бентли, MT-BC Сара Боде, доктор Сара Брейдиган, магистр медицины, AT, ATC Сара Н. Смит, MSN, APRN Сара О’Рурк, MOT, OTR / L, клинический руководитель Сара Шредер, доктор медицины Сара А. Денни, доктор медицины Сара Клайн, CRA, RT (R) Сара Дрисбах, CPN, APN, Сара Гринберг, Сара Хасти, BSN, RNC-NIC, Сара Кейм, доктор наук, Сара Майерс, Сара О’Брайен, доктор медицинских наук, Сара Саксбе, Сара Шмидт, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук, Сара Скотт, Сара Трейси, доктор медицинских наук, Сара Верли, доктор медицинских наук, доктор Сасигат, Великобритания. Ковен, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения Скотт Хики, доктор медицинских наук, Шон Эйнг, Шон Роуз, доктор Сет Альперт, доктор медицинских наук, Шана Мур, Массачусетс, магистр наук, CCC-А, Шаннон Рейнхарт, LISW-SShari Uncapher, Шарон Врона, DNP, PNP, PMHSS, Шон Питчер, BS, RD, USAWShawn-Lee, Саймон Уайтс, Миллс Скотт-Уайтс, Шоу Нэйси. APRN, MS, CPNP-AC / PC, CPON Стефани Бестер, MDStefanie Hirota, OTR / LStephanie Burkhardt, MPH, CCRCStephanie CannonStephanie Santoro, MDStephanie Vyrostek BSN, RNStephan Herlen, MD Стивен Аллен, Стивен Ал.Матсон, доктор медицины Стивен Чичора, доктор медицины Стивен Кафф, Суэллен Шарп, OTR / L, MOT Сьюзан Колас, доктор медицины Сьюзан Крири, доктор медицины Суруп Пинто, доктор медицины Табата Баллард, Таббета Греко, Таби Эванс, Табита Джонс-Макнайт, доктор медицины Тэхагод Мохаммед, доктор медицинских наук, Дэниэл-Макнайт, доктор Тэхагод Мохаммед, доктор медицинских наук, Дамара Янг-Маар, MS, RPhТереза ​​Миллер, BA, RRT, RCP, AE-C, CPFT, Томас Поммеринг, ДОТомас Сэвидж, Тиаша Летостак, доктор философии, Тиффани Райан, BCBA Тим Робинсон, Тимоти Крайп, доктор медицины, доктор философии, Трейси Л. Сиск, RN, BSN, MHATracie CDETra, RD, Мехатрейси Роэтра, Л.Д. MATravis Gallagher, ATTrevor MillerTyanna Snider, PsyDTyler Congrove, ATVanessa Shanks, MD, FAAP Венката Рама Джаянти, MDVidu Garg, MDVidya Raman, MDW.Гаррет Хант, доктор медицинских наук Уолтер Самора, доктор медицинских наук Уоррен Д. Ло, доктор медицины Венди Андерсон, доктор медицинских наук Венди Кливленд, Массачусетс, LPCC-SW, Уитни Маккормик, CTRS, Уитни Рэглин Биньял, доктор философии Уильям Коттон, доктор медицинских наук Уильям Дж. Барсон, доктор медицинских наук Уильям Рэй, доктор медицинских наук, Уильям

Аллергия на антибиотики у детей: больше, чем просто этикетка — FullText — International Archives of Allergy and Immunology 2019, Vol. 180, № 2

Абстрактные

В рамках широкой категории побочных реакций на лекарства у детей в последнее время особое внимание уделяется оценке детей с аллергией на антибиотики, в частности с аллергией на бета-лактам.Все чаще признаются потенциальные последствия маркировки бета-лактамной аллергии. Надлежащая оценка детей с подозрением на реакцию на антибиотики имеет важное значение, поскольку все чаще признается, что ярлык «аллергия на пенициллин» связан с неблагоприятными последствиями для здоровья и экономики. В этом обзоре будут рассмотрены 3 основных класса антибиотиков, вызывающих аллергические реакции у детей: бета-лактамы (производные пенициллина и цефалоспорины), макролиды и сульфаниламиды.Эта статья представляет собой повествовательный обзор распространенности, диагностики и лечения различных типов аллергии на антибиотики у детей. Наш обзор показывает, что аллергия на антибиотики часто преувеличивается и не диагностируется надлежащим образом в педиатрических возрастных группах. В последнее время в диагностической парадигме произошел сдвиг от использования кожных тестов и отрицательных проблем к использованию провокации только в педиатрической возрастной группе. Необходимы более масштабные исследования для установления полезности и безопасности этого нового подхода, а также обновленные руководства.

© 2019 S. Karger AG, Базель

Предпосылки

Побочные реакции на лекарственные препараты (НЛР) часто встречаются у детей, с большей частотой у стационарных пациентов по сравнению с амбулаторным населением. Систематический обзор нежелательных реакций у педиатрических пациентов (17 проспективных исследований) показал, что общая частота нежелательных реакций в стационаре составила 9,53% (95% ДИ 6,81–12,26%) по сравнению с 1,46% (95% доверительный интервал 0,7–3,3%) в стационаре. амбулаторно [1].На тяжелые реакции приходилось 12,29% (95% ДИ 8,43–16,17%) этих реакций; частота госпитализаций в связи с нежелательными реакциями составила 2,09% (95% ДИ 1,02–3,77%). Международная проспективная обсервационная когорта ( n = 1278), госпитализированных в педиатрические больницы, отметила частоту нежелательных реакций на уровне 16,5% (95% доверительный интервал 14,5–18,7%), причем частота их резко различается в разных странах [2]. Было отмечено, что побочные эффекты у детей представляют собой «серьезную проблему общественного здравоохранения», поскольку в национальных базах данных регистрируется меньшая частота случаев, чем в исследованиях госпитализированных детей и амбулаторных пациентов, и содержится призыв улучшить представление отчетов в национальные системы отчетности [3].

В рамках широкой категории нежелательных реакций у детей в последнее время особое внимание уделяется оценке детей с аллергией на антибиотики, в частности с аллергией на бета-лактам, поскольку амоксициллин является наиболее распространенным лекарством, назначаемым детям [4] и распространенный виновник ADR. Было отмечено, что до 6% детей имеют аллергию на бета-лактам [5]. В метаанализе сообщалось, что частота немедленных реакций на производные пенициллина у пациентов, сообщающих о гиперчувствительности к β-лактамам, составляла 1.98% (95% ДИ 1,35–2,60) в педиатрической группе, 7,78% (95% ДИ 6,53–9,04) во взрослой группе и 2,84% (95% ДИ 1,77–3,91) в комбинированной группе, как было протестировано в различных исследования с использованием кожных проб и оральных проб [6]. Аллергии на другие антибиотики, о которых сообщают сами пациенты, встречаются реже и составляют в основном антибиотики семейства макролидов [7] и сульфаниламиды (например, триметоприм-сульфаметоксазол) [8].

Для ADR описаны различные факторы риска. Исследование подозреваемых реакций на лекарственные препараты у 97 детей показало, что семейный анамнез лекарственной аллергии в значительной степени связан с подтвержденными аллергическими реакциями на лекарства [9].Недавно было обнаружено, что генотипы HLA-B, HLA-C и HLA-DRB1 сильно связаны с немедленными и отсроченными реакциями на бета-лактам у детей [10]. В отличие от других аллергических состояний возраст, пол и атопия не являются значимыми факторами риска развития побочных реакций [11]. К другим факторам риска относятся иммуносупрессия, муковисцидоз, предыдущее воздействие соответствующего лекарства, пролонгированная доза и продолжительность лечения, способ введения (парентеральный и кожный пути более сенсибилизирующий) и сопутствующая вирусная инфекция (до 100% детей и подростков с Вирус Эпштейна-Барра с сыпью при приеме амоксициллина) [12].Учитывая социальное бремя и проблемы, связанные с диагностикой и лечением, в этом обзоре будут рассмотрены 3 основных класса антибиотиков, которые, как сообщается, вызывают аллергические реакции у детей: бета-лактамы (производные пенициллина и цефалоспорины), макролиды и сульфаниламиды.

Классификация

Всемирная организация здравоохранения определяет ADR как «все предполагаемые фармакологические эффекты лекарственного средства, за исключением терапевтических неудач, преднамеренной передозировки, злоупотребления лекарством или ошибок при введении» [13].Нежелательные реакции делятся на предсказуемые и непредсказуемые [14]. Прогнозируемые реакции (передозировка, побочные эффекты, лекарственные взаимодействия) определяются как возникающие у здоровых детей, связанные с известным фармакологическим действием лекарства и обычно зависимые от дозы по своей природе [14]. Напротив, у восприимчивых детей возникают непредсказуемые реакции, которые не связаны с фармакологическим действием лекарства и не зависят от дозы [14]. Непредсказуемые реакции можно подразделить на непереносимость лекарств, идиосинкразию лекарств, лекарственную аллергию и псевдоаллергические реакции.

Лекарственная аллергия составляет около 5–10% всех нежелательных реакций [15]. В настоящее время нет международного консенсуса по классификации лекарственных аллергических реакций [16]. Распространенным определением является разделение реакций на немедленные (реакция в течение часа после введения лекарства) или немедленных (реакция более чем через час после введения лекарства; часто через несколько дней или недель) [17, 18], хотя существуют и другие системы классификации. Эти реакции также можно классифицировать на основе традиционной системы классификации Гелла и Кумбса на тип I (опосредованный иммуноглобулином [IgE]), тип II (цитотоксический), тип III (иммунный комплекс) и тип IV (гиперчувствительность замедленного типа) [14, 19].

Патогенные механизмы аллергии на антибиотики

Немедленные реакции возникают в течение часа после введения лекарства и считаются IgE-опосредованными (тип Гелла и Кумбса I) [14, 19, 20]. Клинические проявления включают любую комбинацию кожных симптомов (эритема, крапивница, ангионевротический отек), респираторных симптомов (одышка, кашель, хрип), желудочно-кишечных симптомов (сильная боль в животе, обильная рвота или диарея) или сердечно-сосудистых симптомов (гипотония или окончание болезни). дисфункция органов, такая как гипотония, обморок, недержание мочи) [19, 21, 22].Наиболее частая клиническая картина — изолированные кожные симптомы.

Анафилаксия — это потенциально смертельная IgE-опосредованная реакция, которая определяется, когда аллергическая реакция затрагивает как минимум 2 системы органов или если гипотензия развивается после воздействия известного аллергена [23]. Анафилаксия может носить двухфазный характер в 20% случаев (вторая реакция от нескольких часов до 72 часов после исчезновения клинических симптомов) [24].

Как правило, для немедленных реакций требуется сенсибилизирующая доза до появления клинической реактивности, поэтому реакции наблюдаются только при втором (или последующем) курсе лечения, если не пропущены дозы при первом курсе [25].Модифицированная классификация предполагает, что IgE-опосредованные реакции могут возникать в течение 6 часов после введения препарата (немедленно) и до 4 дней после последнего воздействия [26]. Однако совсем недавно сообщалось, что некоторые из реакций, определяемых как немедленные, на самом деле опосредованы прямой активацией тучных клеток из-за определенных антибиотиков (противогрибковые агенты, аминогликозиды и сульфонамиды), которые имеют большие количества третичных аминов и вторичных аминогрупп, с легкостью протонированные атомы азота. Эти антибиотики вызывают дегрануляцию тучных клеток за счет связывания с человеческим рецептором, связанным с G-белком (MrgprX2).Эти реакции часто называют псевдоаллергическими реакциями [27, 28].

Непосредственные реакции (тип Гелла и Кумбса IV) возникают более чем через час после приема лекарства, хотя обычно происходят через несколько дней или даже недель [14, 19]. Патофизиология не немедленных реакций полностью не определена, но считается, что они вызваны замедленным механизмом, зависимым от Т-клеток. Наиболее частыми клиническими проявлениями немедленной реакции являются изолированные кожные симптомы, такие как макулопапулезная экзантема или отсроченная крапивница / ангионевротический отек [14, 19].Изолированная макулопапулезная экзантема составляет около 90% всех кожных реакций на лекарства, и большинство этих экзантем имеют доброкачественный характер [29, 30]. Среди немедленных реакций существует подкатегория серьезных кожных побочных реакций (SCAR), которые включают фиксированную лекарственную сыпь, реакцию, подобную сывороточной болезни (SSLR), синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). .

Реакции Гелла и Кумбса типа II и III не входят в классификацию немедленных и немедленных реакций и включают цитотоксические реакции (тип II; лекарственная анемия или тромбоцитопения) и иммунные комплексные реакции (тип III; сывороточная болезнь, васкулит) [14, 19].

В целом считается, что иммунный ответ на лекарство требует, чтобы лекарство (если молекулярная масса <1000 Дальтон) ковалентно связывалось с белком гаптена, чтобы стимулировать иммунный ответ. Совсем недавно была предложена концепция PI (фармакологическое взаимодействие с иммунными рецепторами), которая постулирует, что даже в отсутствие гаптена некоторые лекарства могут напрямую связываться через нековалентные связи с Т-клеточными рецепторами или с определенными молекулами HLA и напрямую стимулировать иммунный ответ. [31].Также предполагается, что для того, чтобы вызвать иммунный ответ, присутствие низкомолекулярного лекарственного средства, способного взаимодействовать с HLA или HLA-представленным пептидом, недостаточно, и что перекрестное распознавание другого эпитопа (например, от патогена) является недостаточным. требуется для активации эффекторных Т-клеток, чтобы вызвать наблюдаемые клинические симптомы (гетерологичный иммунитет) [20]. Действительно, были получены доказательства связи между SJS, вызванным котримоксазолом / токсическим эпидермальным некролизом (TEN), и аллелями HLA, включая HLA-B * 15:02, HLA-C * 06:02 и HLA-C * 08:01 [32 ] и для амоксициллина ассоциации с клавулановой кислотой были зарегистрированы с DRB1 * 15: 01-DRB5 * 01: 01 — DQB1 * 06: 02 e [33, 34] и HLA-A * 02: 01 [35].

Диагноз

История и клиническая картина

Установление диагноза аллергии на антибиотики требует подтверждения истории болезни и подтверждающих тестов. Самым важным компонентом в диагностике лекарственной аллергии у детей является анамнез. Важно установить временные рамки реакции, включая время ее проявления в зависимости от приема лекарств и продолжительности симптомов. Поскольку большинство реакций носят кожный характер, важно учитывать морфологию кожных поражений (например,g., пятнисто-папулезный (рис. 1a), крапивница (рис. 1b) или с признаками образования пузырей и отслоения кожи), а также узнать о связанных системных симптомах. Вопросы также должны включать, какие лекарства использовались в то время (включая обезболивающие, такие как нестероидные противовоспалительные средства, которые также могут вызывать аллергические реакции), и использовались ли эти лекарства раньше (поскольку для большинства аллергических реакций требуется период предварительной сенсибилизации). Существует утвержденная шкала вероятности нежелательной лекарственной реакции Наранхо, которая оценивает вероятность «истинной» лекарственной аллергии, хотя она обычно не используется в клинической практике и не была проверена специально в педиатрической популяции [36].

Рис. 1.

a Макулопапулезная экзантема у 8-летней девочки с положительным немедленным пероральным введением амоксициллина. b Крапивница у 6-месячного младенца с положительным немедленным провокацией амоксициллина.

Стоит отметить, что, хотя история имеет первостепенное значение, исследования показывают, что пациенты и семьи, сообщающие истории болезни, имеют низкую точность в диагностике лекарственной аллергии [37]. В то время как в некоторых случаях характер высыпания с большой вероятностью указывает на патогенез, часто бывает сложно, особенно в педиатрии, отличить вирусную сыпь от реакции, вызванной лекарством.Макулопапулезные высыпания часто вызываются вирусами и клинически неотличимы от реакций гиперчувствительности замедленного типа. Кроме того, вирусная инфекция считается наиболее частой причиной острой крапивницы у детей [38]. Определить виновника сыпи особенно сложно, когда сыпь сочетается (часто геморрагическая) с симптомами суставов. SSLR (реакция, подобная сывороточной болезни) определяется, когда через 7–21 день после воздействия лекарства развиваются большие эритематозные уртикарные бляшки с темными или экхимотическими очагами, часто связанные с отеком рук и ног (рис.2а). Помимо характерных кожных проявлений, пациенты с SSLR могут иметь лихорадку, недомогание, лимфаденопатию, боль в животе, тошноту, рвоту, диарею, миалгии, головные боли и самоограниченный симметричный артрит [39]. Прогноз SSLR отличный, симптомы обычно исчезают в течение нескольких недель после прекращения приема лекарственного средства [40]. Напротив, вирусные инфекции редко могут быть связаны с подобной сыпью, называемой «мультиформная крапивница», которая напоминает острую крапивницу (рис.2б). Однако в случае мультиформной крапивницы по сравнению с SSLR сыпь появляется быстрее (через 1–3 дня после острого вирусного заболевания). Подобно SSLR, это самоограничивающееся состояние с благоприятным долгосрочным прогнозом [41].

Рис. 2.

a Сывороточная болезнь, подобная реакции у годовалого младенца. Более мягкая реакция была вызвана вызовом. b Многоформная крапивница — заражение отрицательным амоксициллин и последующее использование допустимо. c Фиксированная лекарственная сыпь (вызванная цефтриаксоном и вызванная провокацией).

Напротив, тяжелые кожные побочные эффекты характеризуются отчетливой клинической картиной. Эти реакции редки (1–5 на 1 000 000), но могут быть опасными для жизни. К ним относятся лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP). Сообщалось, что антибиотики, в основном бета-лактамы, являются основной причиной этих тяжелых реакций у детей [42].

SJS / TEN является наиболее тяжелым из всех SCAR и характеризуется продромом лихорадки и недомогания, быстро сменяющимся центробежной болезненной и темной экзантемой.Характерные особенности сыпи включают боль, отслоение кожи и поражение слизистых оболочек. Могут быть видны таргетоидные папулы, но в отличие от многоформных мишеней доброкачественной эритемы, они двухцветные и плоские. Пораженная кожа без пузырей часто отслаивается при прямом латеральном надавливании (признак Никольского) [43]. Помимо кожи, могут быть задействованы и другие органы с эпителиальной выстилкой, и неэффективный кожный барьер может привести к сепсису и нарушениям жидкости и электролитов [19]. Считается, что SJS и TEN являются одним и тем же заболеванием по спектру тяжести, определяемому процентом отслоения кожи, относящимся к площади поверхности тела, включающей SJS (<10%), перекрытие SJS / TEN (10-30%) и TEN ( > 30%) [19].Лечение состоит из отмены препарата-виновника и поддерживающей терапии (уход за раной, наблюдение за инфекцией, состояние жидкости и питания, электролитный баланс, функция почек и дыхательных путей и адекватный контроль боли) [44]. SCORe of TEN (SCORTEN) — это клиническая система оценки, которая обычно используется для прогнозирования внутрибольничной смертности у взрослых и основана на процентном соотношении отслоения кожи и физиологических изменений, в то время как она помогает прогнозировать заболеваемость у детей, ее использование в педиатрии не подтверждено [45].

DRESS, который также называют синдромом лекарственной гиперчувствительности, обычно проявляется лихорадкой, сыпью и поражением внутренних органов [19]. Было высказано предположение, что вирусная реактивация вируса герпеса 6 и 7 играет роль в патогенезе заболевания за счет расширения репертуара Т-клеток, специфичных к лекарствам [46]. В отличие от других отсроченных высыпаний, которые начинаются через 1-2 недели после приема лекарств, DRESS обычно возникает позже (через 2-6 недель после) и имеет длительное течение [47]. Кожная сыпь у пациентов с DRESS имеет некоторые общие черты с доброкачественной сыпью замедленной гиперчувствительности.Клинические признаки, наиболее полезные для дифференциации этих двух состояний, включают отек лица, лихорадку, лимфаденопатию, недомогание и наличие системного поражения (например, более чем 2-кратное повышение сывороточной аланинтрансферазы, повышение креатинина и / или протеинурию) [19]. Атипичный лимфоцитоз сообщается у 27–67% пациентов, а эозинофилия — у 66–95%. Системные кортикостероиды являются основным методом лечения пациентов с DRESS [48].

AGEP — еще один пример реакции гиперчувствительности замедленного типа, в которой Т-клетки играют решающую роль [49].Специфичные для лекарственных средств Т-клетки продуцируют большое количество нейтрофил-стимулирующего хемокина CXCL8 (Il-8), что объясняет инфекцию, имитирующую клинические особенности AGEP. Для него характерно внезапное появление многочисленных стерильных нефолликулярных пустул на фоне диффузно эритематозной кожи, сопровождающееся лихорадкой и лейкоцитозом [49]. Это часто начинается в областях изгиба и происходит в течение нескольких дней после контакта с виновником. Недавнее исследование показало, что среднее время задержки прорезывания составляет 1 день для антибиотиков и 11 дней для других лекарственных препаратов [19].Полное выздоровление обычно ожидается в течение 1-2 недель после отмены триггера. Могут использоваться местные кортикостероиды, что коррелирует с уменьшением средней продолжительности госпитализации [48].

Наконец, фиксированная лекарственная сыпь (рис. 2c) повторяется в той же области, когда назначается лекарство-виновник, в основном НПВП / антибиотики [19]. Кольцевые, от темных до фиолетовых, отечные бляшки развиваются в течение 30–8 часов после воздействия препарата и рассасываются в течение 1 недели, оставляя характерную макулярную гиперпигментацию [19].Слизистая оболочка (губы и гениталии), а также акральная кожа являются наиболее частыми локализацией [50]. В педиатрической популяции описаны фиксированные лекарственные высыпания в сочетании с различными классами антибиотиков, включая производные пенициллина [51], макролиды [52] и сульфаниламиды [53].

Подтверждающие тесты

Лабораторные тесты являются поддерживающими, но не подтверждающими при любой лекарственной аллергической реакции. Если в анамнезе имеется возможная IgE-опосредованная (немедленная) реакция, Национальный институт здравоохранения и медицинского обслуживания рекомендует получить уровень триптазы в сыворотке (маркер активации тучных клеток), поскольку повышенный уровень триптазы в сыворотке специфичен для анафилаксии, особенно если повторить триптазу, когда реакция пройдет нормально [54].Однако эта рекомендация основана на данных наблюдательных исследований низкого качества, и эта рекомендация не согласуется во всех руководствах, поскольку другие клетки (например, базофилы) могут играть роль в немедленных реакциях [55]. Для немедленных реакций, в частности, SCAR, вспомогательные лабораторные исследования могут включать ферменты печени, функцию почек и общий анализ крови [19].

Кожные пробы

Для немедленных реакций проверенные реагенты для кожных проб существуют только для пенициллина, а не для каких-либо других антибиотиков или любых других низкомолекулярных препаратов [19, 54].Если анамнез соответствует возможной немедленной реакции на пенициллин или амоксициллин, в нескольких руководствах рекомендуется кожная проба (эпикутанная, а затем внутрикожная) в качестве исследования первой линии с последующим провокационным тестом на лекарственные препараты (DPT) в случае отрицательного результата [19, 26]. Рекомендуется проводить кожные пробы с использованием основных (пенициллоилполилизин) и второстепенных (пенициллин G, пенициллоат и / или пениллоат) детерминант, а также ампициллина, хотя не все второстепенные детерминанты обычно доступны для тестирования [19].

Кожные пробы безопасны, но отмечены как «неприятные» и трудные для проведения у детей младшего возраста [26, 56, 57]. Кожные пробы имеют высокую отрицательную прогностическую ценность до 98% при диагностике аллергии на пенициллин, хотя большинство этих исследований проводится на взрослой популяции и относятся к пенициллину, но не к амоксициллину [58, 59]. Кроме того, многочисленные исследования показали, что положительная прогностическая ценность кожных проб у детей низкая и составляет около 20% [60]. Кроме того, сообщается, что в 80% случаев кожные пробы могут быть ложноположительными и что чувствительность ниже 10% [60, 61].

Тест на провокацию лекарств

В последнее время было проведено несколько исследований, оценивающих роль АКДС при отсутствии предшествующих кожных тестов у детей с немедленной реакцией на пенициллины в анамнезе, и было обнаружено, что это безопасно и эффективно. В исследовании 818 детей, проведенном Mill et al. [61] с подозрением на аллергию на амоксициллин, которые оценивались с помощью АКДС в отсутствие превентивных кожных тестов, только 2,1% детей имели немедленную реакцию, все из которых были легкими кожными реакциями саморассасывания.Исследование 155 детей школьного возраста с подозрением на аллергию на пенициллин показало, что АКДС столь же безопасна, и только у 2,6% детей наблюдались немедленные реакции, все из которых были легкими кожными реакциями саморассасывания [62]. В результате в некоторых кругах аллергологов появилась тенденция рассматривать АКДС при отсутствии превентивных кожных тестов при оценке аллергии на пенициллин и амоксициллин, особенно если реакция была легкой немедленной реакцией (т. Е. Ограничивалась кожей) [ 63, 64].

Были опубликованы нераздражающие концентрации цефалоспоринов, а также некоторых других распространенных антибиотиков, хотя этот тест не стандартизирован, и отрицательный кожный тест не исключает аллергию, поскольку прогностическая ценность этого теста неизвестна [19].Для некоторых распространенных антибиотиков, таких как пенициллин и амоксициллин, доступны анализы сывороточного IgE in vitro, но их чувствительность и специфичность недостаточно хорошо описаны (хотя в целом считается, что специфичность выше, чем чувствительность) [14, 19]. В целом считается, что сывороточно-специфические IgE-тесты in vitro мало полезны, хотя некоторые руководящие принципы рекомендуют включать их в оценку аллергии на пенициллин, если кожные пробы отрицательны, несмотря на убедительную историю немедленной клинической реактивности [65].Кроме того, в случае пероральных цефалоспоринов (например, цефпрозила), которые чаще всего используются у детей, кожные пробы ограничиваются прик-тестами и, следовательно, вряд ли будут полезны.

Для антибиотиков, отличных от бета-лактамных антибиотиков, валидированные кожные пробы недоступны, а в контексте немедленной реакции единственным доступным тестом является провокация с помощью лекарств. В общем, рекомендуется проводить градуированное заражение в контексте низкой вероятности лекарственной аллергии (например, если немедленная реакция была отдаленной или изолированной кожной реакцией) [15].Есть только два исследования, в которых оценивается использование кожных проб для диагностики аллергии на макролиды у детей. В первом исследовании кожная проба (SPT и ID) с внутривенным введением кларитромицина имела чувствительность 75% и специфичность 90% с прогностической ценностью положительного результата 33% [66]. Второе исследование показало чувствительность 0% и PPV 0% [67].

Для легких не немедленных реакций на пенициллин или амоксициллин руководство менее определено в отношении роли кожных тестов перед DPT и фактически Британского общества аллергии и клинической иммунологии, а также недавнего отчета Американской академии аллергии, астмы и иммунологии и Всемирная организация по аллергии рекомендовала рассматривать применение АКДС без превентивного кожного тестирования у детей с умеренными немедленными реакциями на амоксициллин или пенициллин [26, 68].Кожные пробы имеют очень низкую чувствительность (хотя и высокую специфичность) в диагностике немедленных реакций на пенициллины. Ретроспективный обзор 352 детей с немедленными реакциями на амоксициллин в анамнезе показал, что чувствительность и специфичность кожных проб составляет 8 и 99,7% (соответственно) [69]. Кроме того, было показано, что АКДС безопасна и эффективна при диагностике немедленных реакций на пенициллины. В исследовании Mill et al. [61], DPT имел отрицательную прогностическую ценность 89.1 в диагностике немедленных реакций на пенициллины и был безопасным (3,8% немедленных легких кожных самоограниченных реакций).

При тяжелых побочных кожных реакциях кожные пробы и АКДС противопоказаны, за исключением, возможно, SSLR, где новые исследования показали, что АКДС безопасна для детей. Однако для подтверждения безопасности этого подхода необходимы дальнейшие исследования [61, 70].

Другие исследования

При некоторых легких не немедленных реакциях, таких как фиксированная лекарственная сыпь, AGEP и макулопапулезная экзантема, тестирование кожных пятен на коже показало некоторую клиническую полезность в диагностике [71].В Северной Америке патч-тестирование противопоказано в контексте тяжелой кожной побочной реакции, хотя в Европе патч-тестирование используется для более тяжелых немедленных реакций [72–74].

Тест активации базофилов (проверка базофильной стимуляции лекарственным аллергеном и последующей экспрессии CD63 или CD203c) перспективен при диагностике немедленной лекарственной аллергии, но пока не является стандартом лечения [75, 76]. Тест на трансформацию лимфоцитов — еще один новый тест с избранными коммерческими тестами, доступными в настоящее время, но на сегодняшний день существует мало литературы о его полезности [77].

Менеджмент

Общий

Менеджмент обычно требует отказа от любых лекарств, вызвавших аллергическую реакцию. При немедленных реакциях (особенно на бета-лактамные антибиотики), а также при легких не немедленных реакциях рекомендуется направление к специалисту по аллергии, чтобы исключить (или исключить) лекарственную аллергию. Браслет MedicAlert рекомендуется всем детям с подтвержденной лекарственной аллергией.

В случае подтвержденной IgE-опосредованной аллергии рекомендуется избегать, а при необходимости использования в будущем можно рассмотреть возможность десенсибилизации.Индукция десенсибилизации — это процесс, который позволяет ребенку временно использовать лекарство, на которое у него аллергия, безопасно, путем временного изменения иммунного ответа на лекарство, пока ребенок продолжает принимать лекарство [15]. Как правило, он показан только в ситуации, когда нет альтернативных лекарств, не обладающих перекрестной реакцией. Как правило, индукция лекарственной десенсибилизации показана только при немедленных (или умеренных немедленных) реакциях и противопоказана при тяжелых кожных побочных реакциях [19].Протоколы индукции десенсибилизации были опубликованы для нескольких антибиотиков (таблица 1) [19]. Процедура всегда включает в себя возрастающие дозы соответствующего лекарства с течением времени (от часов до дней) в условиях, подготовленных для лечения анафилаксии [19].

Таблица 1.

Стратегии лечения основной аллергии на антибиотики у детей

Перекрестно-реактивные препараты

Считается, что перекрестная реактивность между цефалоспоринами и пенициллинами очень низкая, а аллергия на цефалоспорины встречается гораздо реже, чем аллергия на пенициллин [78 ].Было рекомендовано безопасно применять цефалоспорины второго и третьего поколения у детей с аллергией на пенициллин в анамнезе при условии, что аллергическая реакция не опасна для жизни [79]. Альтернативным рассмотрением может быть кожная проба на цефалоспорины (пока не подтверждена) или дифференцированное введение цефалоспоринов у ребенка с аллергией на пенициллин в анамнезе [19]. У ребенка, у которого в анамнезе была реакция на цефалоспорин, перед его введением было бы рекомендовано либо тестирование, либо дозированная проба на пенициллин [19].Меньше известно о перекрестной реактивности небета-лактамных антибиотиков (таких как макролиды или аминогликозиды) [19].

Важность снятия ярлыка аллергии на пенициллин у детей

Обследование детей с подозрением на реакцию на антибиотики пенициллина имеет важное значение, поскольку все чаще признается, что ярлык «аллергия на пенициллин» связан с неблагоприятными последствиями для здоровья и экономики. Особенно остро это проявляется в случае антибиотиков пенициллинового ряда, так как большинство детей, отнесенных к категории аллергиков, после обследования на аллергию оказываются толерантными [5, 80, 81], а антибиотики пенициллинового ряда являются одними из наиболее распространенных лекарств, назначаемых детям [82, 83].

Признак аллергии на пенициллин связан с назначением альтернативных антибиотиков более широкого спектра действия, которые имеют высокий риск побочных эффектов, а также повышают риск устойчивости к антибиотикам [84–86]. Использование антибиотиков широкого спектра действия связано с увеличением продолжительности госпитализации и более высокими затратами на здравоохранение [87–90]. В результате был реализован ряд национальных и международных инициатив с целью избавления детей от «аллергии на пенициллин», включая стационарные и амбулаторные программы [91, 92], программы под руководством отделений неотложной помощи [93] и программы под руководством аптек. [94, 95].

Прогноз

Прогноз для пенициллиновых антибиотиков лучше всего описан в контексте немедленных или умеренных немедленных реакций. Многочисленные исследования показали, что естественная история немедленных или умеренных не немедленных реакций на антибиотики пенициллинового ряда имеет высокую скорость разрешения с течением времени (до 80% через 10 лет), которая может быть даже выше для амоксициллина у детей, чем для других антибиотиков пенициллина ( до 100% в течение 5 лет) [14, 26, 96]. О естественном течении реакций на другие лекарства известно меньше.Кроме того, естественная история тяжелых побочных кожных реакций не была хорошо описана.

Заключение

Наш обзор показывает, что информация об аллергии на антибиотики часто преувеличивается и не диагностируется надлежащим образом в педиатрических возрастных группах. В последнее время в диагностической парадигме произошел сдвиг от использования кожных тестов и отрицательных проблем к использованию провокации только в педиатрической возрастной группе. Необходимы более масштабные исследования для установления полезности и безопасности этого нового подхода, а также обновленные руководства.Для людей с подтвержденной немедленной аллергией существуют эффективные протоколы десенсибилизации для основных классов антибиотиков, хотя основное лечение для людей с тяжелыми реакциями (например, Стивен Джонсон и TEN) по-прежнему строго избегается.

Пациенты дали согласие на публикацию своих фотографий.

Нет никаких финансовых интересов (акции, патенты, трудоустройство, гонорары или роялти) или нефинансовых отношений (политических, личных или профессиональных), которые могут быть истолкованы как повлиявшие на написание рукописи.

Заявление о раскрытии информации

Авторы не заявляют о конфликте интересов.

Список литературы

1. Impicciatore P, Choonara I, Clarkson A, Provasi D, Pandolfini C, Bonati M. Частота побочных реакций на лекарства у педиатрических стационарных / амбулаторных пациентов: систематический обзор и метаанализ проспективных исследований.Br J Clin Pharmacol. Июль 2001 г., 52 (1): 77–83.

2. Рашед А.Н., Вонг И.С., Крансуик Н., Хефеле Б., Томлин С., Джекман Дж. И др. Побочные реакции на лекарства у детей — международный надзор и оценка (ADVISE): многоцентровое когортное исследование. Drug Saf. 2012 июнь; 35 (6): 481–94.

3. Aagaard L, Christensen A, Hansen EH.Информация о побочных реакциях на лекарства у детей: качественный обзор эмпирических исследований. Br J Clin Pharmacol. 2010 Октябрь; 70 (4): 481–91.

4. Компакт-диск с рецептами антибиотиков для амбулаторных больных. https://www.cdc.gov/antibiotic-use/community/pdfs/Annual-Report-2016-H.pdf. По состоянию на 11 июня 2019 г.
5. Ребело Гомес Э, Фонсека Дж, Араухо Л., Демоли П. Заявления о лекарственной аллергии у детей: от самоотчета до подтвержденного диагноза. Clin Exp Allergy. 2008, январь; 38 (1): 191–8.

6. Харандян Ф., Фам Д., Бен-Шошан М.Положительные результаты тестов на аллергию на пенициллин: систематический обзор и метаанализ статей, опубликованных с 2010 по 2015 годы. Postgrad Med. 2016 август; 128 (6): 557–62.

7. Lange L, Koningsbruggen SV, Rietschel E. Анкетный опрос распространенности и характера аллергических реакций на лекарства у немецких детей.Pediatr Allergy Immunol. 2008 ноя; 19 (7): 634–8.

8. Орхан Ф., Каракас Т., Чакир М., Акколь Н., Бахат Э., Сонмез Ф.М. и др. Лекарственная аллергия, о которой сообщают родители, у городских школьников 6-9 лет. Pediatr Allergy Immunol. 2008 Февраль; 19 (1): 82–5.

9. Арикоглу Т., Аслан Г., Батмаз С.Б., Эскандари Г., Хелвачи И., Куюджу С.Диагностическая оценка и факторы риска лекарственной аллергии у детей: от истории болезни до кожных и провокационных тестов. Int J Clin Pharm. 2015 август; 37 (4): 583–91.

10. Сингвиджарн П., Мануякорн В., Махасиримонгкол С., Ваттанапокаякит С., Инунчот В., Вичукчинда Н. и др. Связь генотипов HLA с гиперчувствительностью к бета-лактамным антибиотикам у детей.Азиатский Pac J Allergy Immunol. 2019 апрель, Epub опережает печать.

11. Ponvert C, Le Clainche L, de Blic J, Le Bourgeois M, Scheinmann P, Paupe J. Аллергия на бета-лактамные антибиотики у детей. Педиатрия. 1999 Октябрь; 104 (4): e45.

12. Томпсон Д.Ф., Рамос К.Л.Сыпь, вызванная антибиотиками, у пациентов с инфекционным мононуклеозом. Энн Фармакотер. 2017 Февраль; 51 (2): 154–62.

13. Bates DW, Cullen DJ, Laird N, Petersen LA, Small SD, Servi D и др .; Исследовательская группа по профилактике ADE. Частота нежелательных явлений и потенциальных нежелательных явлений.Значение для профилактики. ДЖАМА. 1995 Июль; 274 (1): 29–34.

14. Хан Д.А., Соленский Р. Лекарственная аллергия. J Allergy Clin Immunol. 2010 февраль; 125 (2 приложение 2): S126–37.

15. Абрамс Э.М., Хан Д.А.Диагностика и лечение лекарственной аллергии. CMAJ. 2018 апр; 190 (17): E532–8.

16. Абрамс Э.М., Аткинсон А.Р., Вонг Т., Бен-Шошан М. Важность устранения бета-лактамной аллергии у детей. J Pediatr. 2019 Янв; 204: 291–7.e1.

17. Фернандес Т.Д., Майорга С., Ариза А., Корсо Ю.Л., Торрес М.Дж.Аллергические реакции на антибиотики у детей. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014 август; 14 (4): 278–85.

18. Романо А, Каубет Ж. Аллергия на антибиотики у детей и взрослых: от клинических симптомов до диагностики кожных проб. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014, январь-февраль; 2 (1): 3–12.
19. Совместная целевая группа по параметрам практики; Американская академия аллергии, астмы и иммунологии; Американский колледж аллергии, астмы и иммунологии; Объединенный совет аллергии, астмы и иммунологии. Лекарственная аллергия: обновленный параметр практики. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010 Октябрь; 105 (4): 259–73.
20. Павлос Р., Маллал С., Остров Д., Буус С., Метуши И., Петерс Б. и др. Т-клеточные реакции гиперчувствительности к лекарствам. Annu Rev Med. 2015; 66 (1): 439–54.

21. Мэйси Э., Романо А., Хан Д.Практическое лечение гиперчувствительности к антибиотикам в 2017 году. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 Май — июн; 5 (3): 577–86.

22. Саксон А., Билл Г. Н., Рор А. С., Адельман, округ Колумбия. Реакции гиперчувствительности немедленного типа к бета-лактамным антибиотикам. Ann Intern Med. 1987 Авг; 107 (2): 204–15.

23. Simons FE.Анафилаксия. J Allergy Clin Immunol. 2010 февраль; 125 (2 приложение 2): S161–81.

24. Саймонс Ф. Е., Ардуссо Л. Р., Било М. Б., Димов В., Эбисава М., Эль-Гамаль Ю. М. и др .; Всемирная организация по аллергии. Обновление 2012: Рекомендации Всемирной организации по аллергии для оценки и лечения анафилаксии.Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2012 август; 12 (4): 389–99.

25. Шнайдер Б. Обращение к пациенту с лекарственной аллергией. Med Clin North Am. 2010 июл; 94 (4): 665–79, xv.

26. Mirakian R, Leech SC, Krishna MT, Richter AG, Huber PA, Farooque S и др.; Комитет по стандартам лечения Британского общества аллергии и клинической иммунологии. Управление аллергией на пенициллины и другие бета-лактамы. Clin Exp Allergy. 2015 фев; 45 (2): 300–27.

27. Zhang T, Che D, Liu R, Han S, Wang N, Zhan Y и др. Типичные противомикробные препараты вызывают дегрануляцию тучных клеток и анафилактоидные реакции через MRGPRX2 и его мышиный гомолог MRGPRB2.Eur J Immunol. 2017, ноябрь; 47 (11): 1949–58.

28. McNeil BD, Pundir P, Meeker S, Han L, Undem BJ, Kulka M и др. Идентификация рецептора, специфичного к тучным клеткам, критически важного для псевдоаллергических реакций на лекарства. Природа. 2015 Март; 519 (7542): 237–41.

29. Hoetzenecker W, Nägeli M, Mehra ET, Jensen AN, Saulite I, Schmid-Grendelmeier P, et al.Нежелательные кожные высыпания, вызванные лекарствами: текущее понимание. Semin Immunopathol. 2016, январь; 38 (1): 75–86.

30. Кормовой RS. Клиническая практика. Экзантематозные лекарственные высыпания. N Engl J Med. 2012 июнь; 366 (26): 2492–501.

31. Пихлер WJ.Концепция p-i: фармакологическое взаимодействие лекарств с иммунными рецепторами. World Allergy Organ J. 2008 июн; 1 (6): 96–102.

32. Kongpan T, Mahasirimongkol S, Konyoung P, Kanjanawart S, Chumworathayi P, Wichukchinda N, et al. Гены-кандидаты HLA для прогнозирования тяжелых кожных реакций, вызванных котримоксазолом.Pharmacogenet Genomics. 2015 августа; 25 (8): 402–11.

33. Hautekeete ML, Horsmans Y, Van Waeyenberge C, Demanet C, Henrion J, Verbist L и др. HLA-ассоциация гепатита, вызванного амоксициллин-клавуланатом. Гастроэнтерология. 1999 ноя; 117 (5): 1181–6.

34. Стивенс Р., Коутс Е., Стрит Дж., Кук Е., Дарк К.Комплексная оценка двух моноклональных антител HLA-B17 для скрининга HLA-B57 / B58 на основе проточной цитометрии до назначения абакавира. Int J Immunogenet. 2013 август; 40 (4): 311–5.

35. Lucena MI, Molokhia M, Shen Y, Urban TJ, Aithal GP, Andrade RJ и др .; Испанский реестр DILI; ЕВДРАГЕН; ДИЛИН; ДИЛИГЕН; Международный SAEC.На предрасположенность к поражению печени, вызванному амоксициллин-клавуланатом, влияют множественные аллели HLA I и II классов. Гастроэнтерология. Июль 2011 г .; 141 (1): 338–47.

36. Наранхо Калифорния, Бусто Ю., Селлерс Е.М., Сандор П., Руис И., Робертс Е.А. и др. Метод оценки вероятности побочных реакций на лекарства.Clin Pharmacol Ther. 1981, август; 30 (2): 239–45.

37. Вайлс Д., Чиу А., Симпсон П., Ниммер М., Адамс Дж., Брюссо, округ Колумбия. Родители сообщили о симптомах аллергии на пенициллин в педиатрическом отделении неотложной помощи. Acad Pediatr. 2017 Апрель; 17 (3): 251–5.

38. Имбальзано Э., Кашаро М., Квартуччо С., Минчиулло П.Л., Кашио А., Калапаи Дж. И др.Связь между крапивницей и вирусными инфекциями: систематический обзор. Allergy Asthma Proc. 2016, январь-февраль; 37 (1): 18–22.

39. Матур А.Н., Матес Э.Ф. Имитаторы крапивницы у детей. Дерматол Тер (Heidelb). 2013 ноябрь-декабрь; 26 (6): 467–75.

40. Чионг Ф.Дж., Лёвенталь М., Бойл М., Аттиа Дж.Реакция сывороточной болезни после вакцинации против гриппа. BMJ Case Rep. Декабрь 2015 г .; 2015 г .: bcr2015211917.

41. Старнес Л., Патель Т., Скиннер РБ. Многоформная крапивница — описание случая. Pediatr Dermatol. 2011 июль-август; 28 (4): 436–8.

42. Дибек Мисирлиоглу Э., Гувенир Х., Бахчечи С., Хактанир Абул М., Джан Д., Уста Гуч Б.Э. и др.Тяжелые кожные побочные реакции на лекарства у педиатрических пациентов: многоцентровое исследование. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 Май — июн; 5 (3): 757–63.

43. Уайт К.Д., Эйб Р., Ардерн-Джонс М., Бичкофски Т., Бушар С., Карлтон Б. и др. SJS / TEN 2017: Создание междисциплинарных сетей для развития науки и перевода.J Allergy Clin Immunol Pract. 2018, январь — февраль; 6 (1): 38–69.

44. Techasatian L, Panombualert S, Uppala R, Jetsrisuparb C. Лекарственный синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз у детей: 20-летнее исследование в больнице третичного уровня. Мир J Pediatr. 2017 июн; 13 (3): 255–60.
45. Бек А., Куирк К.П., Гамелли Р.Л., Мозье М.Дж. Детский токсический эпидермальный некролиз: использование SCORTEN и прогностических моделей для прогнозирования заболеваемости, когда недостаточно сосредоточить внимание на смертности. J Burn Care Res. 2015, январь-февраль; 36 (1): 167–77.

46. Пикар Д., Джанела Б., Декамп В., Д’Инкан М., Курвиль П., Жако С. и др.Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS): многоорганный противовирусный Т-клеточный ответ. Sci Transl Med. 2010 август; 2 (46): 46ra62.

47. Мартинес-Кабриалес С.А., Родригес-Боланьос Ф., Shear NH. Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DReSS): как далеко мы зашли? Am J Clin Dermatol.2019 Апрель; 20 (2): 217–36.

48. Чо Ю.Т., Чу С.Ю. Лечение тяжелых кожных побочных реакций. J Immunol Res. 2017; 2017: 1503709.

49. Хотц С., Валери-Алланор Л., Хаддад С., Бувресс С., Ортонн Н., Дуонг Т.А. и др.Системное вовлечение острого генерализованного экзантематозного пустулеза: ретроспективное исследование с участием 58 пациентов. Br J Dermatol. 2013 декабрь; 169 (6): 1223–32.

50. Kornmehl H, Gorouhi F, Konia T, Fung MA, Tartar DM. Обобщенная фиксированная лекарственная сыпь для пиперациллина / тазобактама и обзор литературы.Dermatol Online J. 2018 апр; 24 (4): 13030 / qt8cr714g5.

51. Лабросс Р., Грэм Ф., Бегин П., Самаан К., Паради Л., Дес Рош А. и др. Педиатрический случай селективной фиксированной лекарственной сыпи амоксициллина. Pediatr Allergy Immunol. 2017 декабрь; 28 (8): 848–50.

52. Ан Я, Демир В, Акдениз С.Фиксированная лекарственная сыпь, вероятно, вызванная азитромицином. Australas J Dermatol. 2017 ноя; 58 (4): e253–4.

53. Can C, Akkelle E, Bay B, Arıcan O, Yalçın O, Yazicioglu M. Генерализованная фиксированная лекарственная сыпь у ребенка, вызванная триметопримом / сульфаметоксазолом. Pediatr Allergy Immunol. 2014 июн; 25 (4): 413–5.
54. Дворжински К., Ардерн-Джонс М., Нассер С.; Группа разработки рекомендаций; Национальный институт здравоохранения и передового опыта. Диагностика и лечение лекарственной аллергии у взрослых, детей и молодых людей: краткое изложение руководства NICE. BMJ. 2014 сентябрь; 349: g4852.

55. Уитли Л. М., Плаут М., Шванингер Дж. М., Банерджи А., Кастельс М., Финкельман Ф. Д. и др.Отчет семинара Национального института аллергии и инфекционных заболеваний по лекарственной аллергии. J Allergy Clin Immunol. 2015 август; 136 (2): 262–71.e2.

56. Co Minh HB, Bousquet PJ, Fontaine C, Kvedariene V, Demoly P. Системные реакции во время кожных проб с бета-лактамами: анализ факторов риска.J Allergy Clin Immunol. 2006 Февраль; 117 (2): 466–8.

57. Pichichero ME, Pichichero DM. Диагностика аллергии на пенициллин, амоксициллин и цефалоспорин: надежность обследования оценивается с помощью кожных проб и перорального заражения. J Pediatr. 1998, январь; 132 (1): 137–43.

58. Соленски Р., Джейкобс Дж., Лестер М., Либерман П., Маккафферти Ф., Нильссон Т. и др.Оценка аллергии на пенициллин: проспективная многоцентровая открытая оценка комплексного набора для кожных тестов на пенициллин. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 июль — август; 7 (6): 1876–85.e3.

59. Мэйси Э., Нгор Э. В.. Безопасная диагностика клинически значимой аллергии на пенициллин с использованием только пенициллоил-полилизина, пенициллина и перорального амоксициллина.J Allergy Clin Immunol Pract. 2013 май-июнь; 1 (3): 258–63.

60. Ibáñez MD, Rodríguez Del Río P, Lasa EM, Joral A, Ruiz-Hornillos J, Muñoz C и др .; Целевая группа по аллергии на пенициллин у детей (APENIN). Комитет детской аллергии, Испанское общество аллергии и клинической иммунологии (SEAIC).Проспективная оценка диагностических тестов детской аллергии на пенициллин: от истории болезни до контрольных тестов. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018 август; 121 (2): 235–244.e3.

61. Милл С., Примо М.Н., Медофф Е., Лейтеньи К., О’Киф А., Нетчипорук Е. и др. Оценка диагностических свойств градуированной оральной провокации для диагностики немедленных и немедленных реакций на амоксициллин у детей.JAMA Pediatr. 2016 июн; 170 (6): e160033.

62. Ямматтео М., Альварес Аранго С., Ферастраоару Д., Акбар Н., Ли А.Ю., Коэн Х.В. и др. Безопасность и результаты перорального приема амоксициллина без предварительного кожного тестирования. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Янв; 7 (1): 236–43.

63. Бэнкс Т.А., Такер М., Мэйси Э.Оценка аллергии на пенициллин без кожных проб. Curr Allergy Asthma Rep.2019 Март; 19 (5): 27.

64. Абрамс Э.М., Бен-Шошан М. Делегирование аллергии на пенициллин: требуется ли вообще кожная проба? J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Апрель; 7 (4): 1377.

65. Бланка М., Романо А., Торрес М.Дж., Фернандес Дж., Майорга С., Родригес Дж. И др.Обновленная информация об оценке реакций гиперчувствительности на беталактамы. Аллергия. 2009 Февраль; 64 (2): 183–93.

66. Мори Ф., Барни С., Пуччи Н., Росси Э., Аззари С., де Мартино М. и др. Чувствительность и специфичность кожных проб в диагностике аллергии на кларитромицин. Ann Allergy Asthma Immunol.2010 Май; 104 (5): 417–9.

67. Cavkaytar O, Karaatmaca B, Yilmaz EA, Sekerel BE, Soyer O. Тестирование на гиперчувствительность к кларитромицину: диагностическая проблема в детстве. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 март-апрель; 4 (2): 330–2.e1.

68. Торрес М.Дж., Адкинсон Н.Ф.-младший, Каубет Дж. К., Хан Д.А., Кидон М.И., Мендельсон Л. и др.; Рабочая группа по тестированию аллергии на пенициллин и цефалоспорин симпозиума AAAAI / WAO 2018. Споры в области лекарственной аллергии: тестирование гиперчувствительности к бета-лактамам. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 Янв; 7 (1): 40–5.

69. Барни С., Мори Ф., Сарти Л., Пуччи Н., Росси Э.М., де Мартино М. и др.Полезность кожных проб у детей с историей немедленных реакций на амоксициллин. Clin Exp Allergy. 2015 Сен; 45 (9): 1472–4.

70. Mori F, Cianferoni A, Barni S, Pucci N, Rossi ME, Novembre E. Аллергия на амоксициллин у детей: пятидневный провокационный тест на лекарства при диагностике немедленных реакций.J Allergy Clin Immunol Pract. 2015 май-июнь; 3 (3): 375–80.e1.

71. Сехон С, Недорость СТ. Патч-тестирование на побочные реакции на лекарства. Кутис. 2017 Янв; 99 (1): 49–54.

72. Barbaud A, Collet E, Milpied B, Assier H, Staumont D, Avenel-Audran M и др.; Группа токсидермии Французского общества дерматологов. Многоцентровое исследование по определению ценности и безопасности пластырей для лечения трех основных классов тяжелых кожных побочных реакций на лекарства. Br J Dermatol. 2013 Март; 168 (3): 555–62.

73. Торрес М.Дж., Романо А., Челик Дж., Демоли П., Хан Д.А., Мэйси Э. и др.Подход к диагностике реакций гиперчувствительности к лекарствам: сходства и различия между Европой и Северной Америкой. Clin Transl Allergy. 2017 Март; 7 (1): 7.

74. Пинхо А., Коутиньо И., Гамейро А., Гувейя М., Гонсало М. Патч-тестирование — ценный инструмент для исследования не немедленных кожных побочных реакций на антибиотики.J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 Февраль; 31 (2): 280–7.

75. Хаусманн О.В., Джентинетта Т., Бридтс СН, Эбо Д.Г. Тест активации базофилов при лекарственной аллергии немедленного типа. Immunol Allergy Clin North Am. 2009 август; 29 (3): 555–66.

76. Абуаф Н., Ростан Х., Раджели Б., Гауар Х., Аутгарден Дж. Э., Лейнадье Ф. и др.Сравнение двух маркеров активации базофилов CD63 и CD203c в диагностике аллергии на амоксициллин. Clin Exp Allergy. 2008 июнь; 38 (6): 921–8.

77. Пихлер В.Дж., Тилч Дж. Тест трансформации лимфоцитов в диагностике гиперчувствительности к лекарствам. Аллергия. 2004 август; 59 (8): 809–20.
78. Macy E, Contreras R. Побочные реакции, связанные с пероральным и парентеральным использованием цефалоспоринов: ретроспективный популяционный анализ. J Allergy Clin Immunol. 2015 Март; 135 (3): 745–52.e5.

79. Ле Со Н., Робинсон Дж. Л.; Канадское педиатрическое общество, Комитет по инфекционным заболеваниям и иммунизации.Ведение острого среднего отита у детей от шести месяцев и старше. Педиатр детского здоровья. 2016, январь-февраль; 21 (1): 39–50.

80. Кришна М.Т., Хьюссун А.П., Ли М., Рихтер А., Пиллэй Д.Г., Самбантан Д. и др. Повышение эффективности использования антибиотиков путем борьбы с «ложной» аллергией на пенициллин.Clin Exp Allergy. 2017 ноя; 47 (11): 1362–73.

81. Abrams EM, Wakeman A, Gerstner TV, Warrington RJ, Singer AG. Распространенность бета-лактамной аллергии: обзор ретроспективной диаграммы оценки лекарственной аллергии в преимущественно педиатрической популяции. Allergy Asthma Clin Immunol. 2016 ноя; 12 (1): 59.
82. Бланка М. Аллергические реакции на пенициллины. Меняющийся мир? Аллергия. 1995 Октябрь; 50 (10): 777–82.

83. CDC: Назначение антибиотиков и их использование в кабинетах врача.
84. Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, Elseviers M; Проектная группа ESAC. Амбулаторное использование антибиотиков в Европе и связь с устойчивостью: межнациональное исследование базы данных. Ланцет. 2005 февраль; 365 (9459): 579–87.

85. Блюменталь К.Г., Лу Н, Чжан И, Ли И, Валенский Р.П., Чой Х.К.Риск метициллин-резистентного золотистого стафилококка и Clostridium difficile у пациентов с подтвержденной аллергией на пенициллин: согласованное когортное исследование на популяционной основе. BMJ. 2018 июн; 361: k2400.

86. Центры по контролю и профилактике заболеваний.

87. Мэйси Э., Контрерас Р.Использование медицинских услуг и распространенность серьезных инфекций, связанных с «аллергией» на пенициллин, у госпитализированных пациентов: когортное исследование. J Allergy Clin Immunol. 2014 Март; 133 (3): 790–6.

88. Shaikh N, Dando EE, Dunleavy ML, Curran DL, Martin JM, Hoberman A, et al. Анализ экономической целесообразности 5 стратегий лечения острого среднего отита у детей.J Pediatr. 2017 октябрь; 189: 54–60.e3.

89. Чен-младший, Тарвер С.А., Альварес К.С., Тран Т., Хан Д.А. Упреждающий подход к тестированию аллергии на пенициллин у госпитализированных пациентов. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 Май — июн; 5 (3): 686–93.

90. Римави Р.Х., Кук П.П., Гуч М., Кабчи Б., Ашраф М.С., Римави Б.Х. и др.Влияние кожных проб на пенициллин на клиническую практику и применение антимикробных препаратов. J Hosp Med. 2013 июн; 8 (6): 341–5.

91. King EA, Challa S, Curtin P, Bielory L. Кожные пробы на пенициллин у госпитализированных пациентов с аллергией на β-лактам: влияние на выбор антибиотика и стоимость.Ann Allergy Asthma Immunol. Июль 2016; 117 (1): 67–71.

92. Блюменталь К.Г., Шеной Е.С., Вольфсон А.Р., Берковиц Д.Н., Карбалло В.А., Балекиан Д.С. и др. Устранение аллергии на бета-лактам в стационаре: реализация в нескольких больницах. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 Май — июн; 5 (3): 616–625.e7.

93. Марвуд Дж., Агирребаррена Дж., Керр С., Уэлч С.А., Риммер Дж. Снятие маркировки о самооценке аллергии на пенициллин в отделении неотложной помощи с помощью кожных тестов и пероральных тестов на провокацию лекарств. Emerg Med Australas. 2017 Октябрь; 29 (5): 509–15.

94. Krey SC, Waise J, Skrupky LP.Противодействие проблеме бета-лактамной аллергии: квазиэкспериментальное исследование, оценивающее влияние вмешательств под руководством аптек. J Pharm Pract. 2019 Апрель; 32 (2): 139–46.

95. Кларк К.Э., Бриан М.Э., Капур О., Пирастех А. Влияние стандартизированного опросника для определения аллергии на бета-лактамные продукты на использование азтреонама.J Pharm Pract. 2018 Янв; 8971

    758557.

96. Бланка М., Торрес М.Дж., Гарсия Дж.Дж., Романо А., Майорга С., де Рамон Э. и др. Естественная эволюция чувствительности кожных проб у пациентов с аллергией на бета-лактамные антибиотики. J Allergy Clin Immunol. 1999 Май; 103 (5 Pt 1): 918–24.

Автор Контакты

Доктор.Моше Бен-Шошан

Отделение педиатрии, Отделение аллергии, клинической иммунологии и дерматологии

Детская больница Монреаля, Университет Макгилла, 1001 Декари

Монреаль, QC h5A 3J1 (Канада)

E-Mail [email protected]

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Получено: 4 июня 2019 г.
Принято: 17 июня 2019 г.
Опубликовано онлайн: 8 августа 2019 г.
Дата выпуска: сентябрь 2019 г.

Количество страниц для печати: 10
Количество рисунков: 2
Количество столов: 1

ISSN: 1018-2438 (печатный)
eISSN: 1423-0097 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/IAA

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.