Амоксициллин при пневмонии: ПРИМЕНЕНИЕ АМОКСИЦИЛЛИНА ПРИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ | МАЛАХОВ

Эффективность амоксициллина / клавуланата при лечении острой внебольничной пневмонии у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

В практику педиатров

О.И. Пикуза1, А.М. Закирова1, Е.А. Самороднова1, Х.М. Вахитов1, Т.Б. Мороз2

1 Казанский государственный медицинский университет

2 Детский стационар городской клинической больницы № 18, Казань

Эффективность амоксициллина / клавуланата при лечении острой внебольничнои пневмонии у детей

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ — СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АМОКСИЦИЛЛИНА / КЛАВУЛАНАТА И НЕЗАЩИЩЁННЫХ ПЕНИЦИЛЛИНОВ И ЦЕФАЛОСПОРИНОВ I ПОКОЛЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ ВНЕ-БОЛЬНИЧНЫХ ПНЕВМОНИЙ У ДЕТЕЙ. ВСЕГО В ИССЛЕДОВАНИЕ БЫЛО ВКЛЮЧЕНО 62 РЕБЁНКА С ОСТРОЙ ПНЕВМОНИЕЙ. ОСНОВНУЮ ГРУППУ СОСТАВИЛИ 47 ДЕТЕЙ В ВОЗРАСТЕ 3-17 ЛЕТ, ПОЛУЧАЮЩИХ АМОКСИЦИЛЛИН / КЛАВУ-ЛАНАТ. ГРУППУ СРАВНЕНИЯ — 16 ПАЦИЕНТОВ В ВОЗРАСТЕ 5-15 ЛЕТ, ПОЛУЧАВШИХ НЕЗАЩИЩЁННЫЕ ПЕНИЦИЛ-ЛИНЫ ИЛИ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ I ПОКОЛЕНИЯ. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ПРОВОДИЛАСЬ НА ОСНОВАНИИ ДИНАМИКИ ИЗМЕНЕНИЯ ОСНОВНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АМОКСИЦИЛЛИНА/ КЛАВУЛАНАТА СОСТАВИЛА 87,23%. ПО СРАВНЕНИЮ С ГРУППОЙ СРАВНЕНИЯ ПРИМЕНЕНИЕ АМОКСИЦИЛЛИНА / КЛАВУЛАНАТА ДЕТЬМИ СПОСОБСТВОВАЛО УСКОРЕНИЮ СРОКОВ КУПИРОВАНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА В ЛЁГКИХ, ИСКЛЮЧЕНИЮ ПОВТОРНЫХ КУРСОВ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ, СОКРАЩЕНИЮ СРОКОВ ПРЕБЫВАНИЯ В СТАЦИОНАРЕ, СНИЖЕНИЮ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ НАГРУЗКИ. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЁННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ОБОСНОВЫВАЮТ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТЬ БОЛЕЕ ШИРОКОГО ПРИМЕНЕНИЯ АМОКСИЦИЛЛИНА / КЛАВУЛАНАТА У БОЛЬНЫХ С ОСТРОЙ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ КАК В УСЛОВИЯХ СТАЦИОНАРА, ТАК И В АМБУЛАТОРНОЙ ПРАКТИКЕ ПЕДИАТРА.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, АМОКСИЦИЛЛИНА КЛАВУЛАНАТ, ЛЕЧЕНИЕ, ПНЕВМОНИЯ, ДЕТИ.

Острые пневмонии (ОП) имеют высокий удельный вес в структуре бронхолёгочной патологии у детей. При этом среди всех госпитализированных детей с бронхолёгочной патологией, не считая острых респираторных инфекций, количество пациентов с пневмонией достигает 60% [1]. Практически у всех больных с воспалением респираторного тракта выявляется неблагоприятный преморбидный фон: патология беременности и родов у матери, недоношенность, перинатальная энцефалопатия различной степени тяжести, а также, зачастую — негативные социальные факторы (неполные семьи, наркомания и хронический алкоголизм у родителей, юный возраст матери, плохие жилищные условия, низкий экономический статус семьи) [2]. Существенным фактором риска тяжёлого течения воспалительных процессов в лёгких является позднее обращение за медицинской помощью. Только около 30% наблюдаемых нами детей поступили на 2-3-й день от начала заболевания в связи с ранним возрастом ребёнка, что согласуется с данными литературы [2].

Этиология заболеваний органов дыхания у детей разного возраста имеет свои особенности и влияет на форму и тяжесть заболевания, что необходимо учитывать при решении вопроса о назначении антибиотиков [3]. Антибактериальная терапия больных пневмонией остается основным методом их лечения.

Контактная информация:

Пикуза Ольга Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой пропедевтики детских болезней и факультетской

педиатрии Казанского государственного медицинского университета, заслуженный деятель науки Республики Татарстан Адрес: 420049, Казань, ул. Бутлерова д. 49, тел. (8432) 236-71-72 Статья поступила 18.04.2006 г., принята к печати 25.09.2006 г.

O.I. Pikuza1, A.M. Zakirova1, E. A. Samorodnova1,

H.M. Vakhitov1, T.B. Moroz2

1 Kazan State Medical University

2 Children department of State clinical hospital № 18, Kazan

Amoxicillin/clavulanat efficiency for treatment of children with community-acquired pneumonia

RESEARCH GOAL — COMPARATIVE EVALUATION OF EFFICIENCY OF AMOXICILLIN/CLAVULANAT VERSUS UNPROTECTED PENICILLINS AND FIRST GENERATION CEPHALOSPORINS FOR TREATMENT OF CHILDREN WITH ACUTE COMMUNITY ACQUIRED PNEUMONIA. 62 CHILDREN WITH ACUTE PNEUMONIA TOOK PART IN THE RESEARCH. THE MAIN GROUP WAS COMPRISED OF 47 CHILDREN AGED 3-17 WHO RECEIVED AMOXICILLIN/CLAVULANAT, COMPARISON GROUP — OF 16 CHILDREN WHO RECEIVED UNPROTECTED PENICILLINS OR FIRST GENERATION CEPHALOSPORIN. TREATMENT EFFICIENCY WAS EVALUATED BY THE MAIN CLINICAL SYMPTOMS CHANGES DYNAMICS. AMOXICILLIN/CLAVULANAT CLINICAL EFFICIENCY AMOUNTED TO 87,23%. COMPARED TO COMPARISON GROUP, TREATMENT WITH AMOXICILLIN / CLAVULANAT HELPED TO SPEED UP REDUCTION OF INFLAMMATORY PROCESSES IN LUNGS, PREVENT THE NEED FOR REFRESHER COURSES OF TREATMENT WITH ANTIMICROBIALS, REDUCE THE TIME OF STAY IN HOSPITAL AND TOTAL AMOUNT OF RECEIVED MEDICATION. RESEARCH RESULTS PROVE THE ADVISABILITY OF MORE EXTENSIVE AMOXICILLIN/CLAVULANAT USE FOR TREATMENT OF PATIENTS WITH ACUTE COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA BOTH IN HOSPITAL ENVIRONMENT AND IN OUTPATIENT SITUATIONS.

KEY WORDS: ANTIMICROBIALS, AMOXICILLIN/CLAVULANAT, TREATMENT, PNEUMONIA, CHILDREN.

С каждым годом она становится всё более затратной, так как, во-первых, отмечается более тяжёлое течение этого заболевания, во-вторых, растёт резистентность к антибиотикам первых поколений, что требует новых подходов к лечению [4, 5]. В связи с этим поиск путей к снижению затрат на лечение пневмоний с сохранением его эффективности становится весьма актуальным [6]. Не вызывает сомнения, что оптимизация антибактериальной терапии должна заключаться в выборе адекватного антибиотика с учётом основных этиологически значимых возбудителей, их чувствительности к антибактериальным препаратам, а при эмпирическом назначении антибиотиков — предполагаемом этиологическом спектре возбудителей [3]. Причинами развития бактериального инфекционно-воспалительного процесса в дыхательных путях наиболее часто являются так называемые респираторные патогены: Streptococcus pneumoniae, гемолитические стрептококки группы А, Haemophylus influenzae, микоплазма пневмонии

Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catharralis [7]. Внедрение в лечебную практику защищённых пеницилли-нов позволило расширить возможности применения пе-роральных антибактериальных препаратов [3]. В последние годы всё большее внимание в педиатрической практике уделяется амоксициллину / клавуланату. На сегодня он всё чаще применяется при лечении детей с бронхолёгочной патологией, особенно на фоне предшествовавшей антибактериальной терапии и частых рецидивов острых респираторных инфекций (ОРИ). Это обусловлено тем, что амоксициллин / клавуланат обладает высокой активностью в отношении основных возбудителей, низким уровнем резистентности, надёжной клинической и антибактериальной эффективностью. В настоящее время данный препарат рассматривается как один из наиболее надёжных антибиотиков при лечении внебольничных респираторных инфекций [8]. Препарат характеризуется высокой природной активностью в отношении Streptococcus pneumoniae и Haemophylus influenzae, которые по многочисленным данным литературы являются наиболее частой причиной внебольничных пневмоний у детей [8, 9].

В нашем исследовании изучена эффективность амокси-циллина / клавуланата у 47 детей в возрасте от 3 до 17 лет. С учётом современной классификации острых пневмоний, принятой Проблемной комиссией по детской пульмонологии Научного совета по педиатрии РАМН и Министерства здравоохранения РФ в ноябре 1995 г., больные распределялись следующим образом: 38 (80,8%) детей имели очаговую форму острой пневмонии, 8 (17,1%) — сегментарную и 1 (2,1%) — крупозную (рис. 1).

Группу сравнения составили 16 детей в возрасте 5-15 лет, получавшие в качестве антибактериальной терапии незащищённые пенициллины — амоксициллин — 5 (31,25%), ампициллин — 5 (31,25%), цефалоспорины

Рис. 1. Распределение больных основной группы по форме острой пневмонии

■ Очаговая пневмония

■ Сегментарная пневмония

□ Крупозная 80,8% пневмония

I поколения (цефазолин) — 6 (37,5%). По форме острой пневмонии распределение было следующим: 13 больных имели очаговый вариант и 3 — сегментарный. Характеристика групп больных представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика групп больных

Основная группа Группа сравнения

Острые пневмонии 47 16

Мальчики/девочки 24/23 9/7

Средний возраст (лет) 8,2 ± 0,4 9,4 ± 0,6

Анализ клинической картины показал, что развитие воспалительного процесса в лёгких характеризовалось, как правило, подострым началом. Пик госпитализации чаще приходился на 6-11-й день от начала болезни. До поступления в стационар дети наблюдались в поликлинических учреждениях по месту жительства с диагнозом: затяжное течение ОРЗ, бронхит, трахеобронхит. Лишь у 15 из 47 детей в амбулаторных условиях было проведено рентгенологическое исследование органов грудной клетки, и после установления диагноза пневмонии дети направлялись в стационар. Во всех остальных случаях диагноз острой пневмонии был поставлен в первые двое суток в условиях стационара на основании физикальных данных и рентгенологического обследования. Клинически острые пневмонии характеризовались кашлем непродуктивного характера, снижением аппетита, зачастую несоответствием скудных физикальных и рентгенологических данных. У части пациентов острые пневмонии сопровождались обострением хронических заболеваний уха, горла и носа. Одной из причин поздней госпитализации ряда больных являлась атипичная гематологическая картина: отсутствие лейкоцитоза, выраженного нейтрофилеза при наличии ускорения СОЭ. По-видимому, этот факт вводил в заблуждение участковых педиатров. Амоксициллин / клавуланат назначался в соответствии с рекомендациями экспертов по антибактериальной терапии в дозе 45 мг/кг массы тела в сут разделённой на 3 приёма, курсом 7-10 дней в зависимости от тяжести заболевания и регрессии симптомов [10]. Режим дозирования амоксициллина / клавуланата представлен в табл. 2.

Оценка эффективности препарата проводилась на основании анализа динамики общего состояния ребёнка, основных клинических симптомов (кашель, одышка, выделение мокроты, физикальных изменений в лёгких, рентгенологических данных и результатов общего клинического анализа крови).

Клиническая эффективность амоксициллина / клавуланата при острой пневмонии составила 87,23%. У большинства больных уже на 2-3 сут лечения отмечалось улучшение общего состояния, снижение температуры тела до субфе-брильных цифр или её нормализация. Выраженность общих и местных симптомов уменьшалась на 5-7-й день терапии. У всех больных положительные рентгенологичес-

Таблица 2. Оптимальные дозировки амоксициллина / клавуланата для детей [10]

Возраст Доза (3 раза в день)

3-7 лет Суспензия (125 мг* в 5 мл) по 5 мл

7-14 лет Суспензия (125 мг* в 5 мл) по 10 мл

Старше 14 лет Таблетки 250*/125 мг

* по амоксициллину.

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2006/ ТОМ 3/ № 5

В практику педиатров

кие сдвиги наблюдались к 10-12 дню. Нормализация гематологических показателей отмечалась на 10-13-й день. Динамика клинической эффективности амоксицил-лина / клавуланата представлена на рис. 2.

Рис. 2. Длительность наличия клинических симптомов острой пневмонии в зависимости от вида лечения

1 2 3 4 5 6 7 □ Применение амоксициллина/клавуланата ■ Традиционная терапия

Как видно из рис. 2, уменьшение выраженности или устранение клинических симптомов в группе больных, получавших амоксициллин / клавуланат, наступали в более ранние сроки от начала лечения по сравнению с пациентами группы сравнения. Так, продолжительность наличия симптомов интоксикации у больных сокращалась в 1,7 раза, дыхательной недостаточности — в 1,4 раза, кашля — в

1,5 раза. Отмечена также более быстрая ликвидация (в 1,6 раза) физикальных изменений.

Отсутствие клинического эффекта препарата наблюдалось у 6 (12,77%) детей в связи с присоединением ОРИ и последующим нарастанием активности воспаления, по-

требовавшего дополнительного назначения антибактериального препарата.

Таким образом, в целом установлен положительный клинический эффект амоксициллина / клавуланата при использовании его в комплексе традиционной терапии.

У детей из группы сравнения, получавших в качестве антибактериальной терапии незащищённые пенициллины или цефалоспорины I поколения курсом 10-12 дней, регресс выраженности клинических симптомов и отклонений лабораторных данных, наблюдался в более поздние сроки (рис. 2). При этом антибактериальная терапия была эффективной у 9 из 16 детей, что не было связано с присоединением ОРИ и требовало в 43,75% случаев назначения 2-го курса лечения антибактериальными препаратами.

Нежелательные лекарственные реакции в виде обострения кожного процесса при применении амоксициллина / клавуланата наблюдались лишь у 1 (2,13%) ребёнка с атопическим дерматитом. В контрольной группе, побочные эффекты в виде диспептических явлений наблюдались у 4 (25%) из 16 больных.

Полученные данные свидетельствуют об эффективности амоксициллина / клавуланата при лечении острых внебольничных пневмоний. Приём препарата детьми способствовал ускорению, в сравнении с контрольной группой, сроков купирования воспалительного процесса в лёгких, исключению необходимости повторных курсов антибактериальных препаратов, сокращению сроков пребывания в стационаре, снижению медикаментозной нагрузки. Среди достоинств препарата следует отметить, прежде всего, удобство применения его пероральной формы и хорошую переносимость. Изложенные факты обосновывают целесообразность применения амоксициллина / клавуланата у больных с острой внебольничной пневмонией как в условиях стационара, так и в ранние сроки болезни в амбулаторной педиатрической практике.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Блюменталь И.Я., Васин Н.И. Ступенчатая антибиотикотерапия внебольничных пневмоний у взрослых // Казан. мед. журн. — 2004. — Т. 85, № 1. — С. 9-10.

2. Новая эра — новые стандарты назначения антибиотиков // Практика педиатра. — 2004. — Дек. — С. 18-21.

3. Пневмонии: современный взгляд на проблему: практ. рук. для врачей / Р.Ф. Хамитов. — Казань: Бриг, 2005. — 68 с.

4. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения / Под ред. Ю.Л. Мизерницкого, А.Д. Царегородцева. — М., 2003. — Вып. 3. — С. 33-35.

5. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: рук. для практ. врачей / Под общ. ред. А.Г. Чучалина. — М.: Литтерра, 2004. — 874 с.

6. Садовникова И.И. Патогенетическая терапия пневмоний // Рус. мед. журн. — 2006. — Т. 14, № 4. — С. 178-180.

7. Самсыгина Г.А. Показания к антибактериальной терапии острых респираторных заболеваний у детей // Consilium Medicum. — 2003. — № 1. — С. 8-10.

8. Таточенко В.К. Практическая пульмонология детского возраста. — М., 2000. — 268 с.

9. Яковлев С.В. Современный взгляд на возможности этиотроп-ной терапии респираторных инфекций // Consilium Medicum. — Экстравыпуск. XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — 20 апр. — 2004.

10. Antibiotics and the Lund / eds M. Cazzola, F. Blasi, S. Ewig // Eur. Respir. Monogr. — 2004. — V. 28, № 9. — 267 с.

Опечатки

Уважаемые читатели!

В приложении к журналу «Педиатрическая фармакология» № 4 за 2006 г. «Фармакотерапия в педиатрии» были допущены неточности. Название работы № 114 на с. 78 следует читать: «[опантеновая кислота — когнитивный ноотроп детской психоневрологии». Название работы № 173 на с. 120 следует читать: «Этические аспекты проведения клинических исследований у детей в диссертационных работах».

Антибактериальная терапия респираторных инфекций сегодня: остались ли надежды? | Визель А.А., Визель И.Ю.

Статья посвящена вопросам антибактериальной терапии респираторных инфекций с учетом проблемы антибиотикорезистентности

Актуальность

Представления человечества и медицинской науки о лечении инфекционной патологии нижних дыхательных путей претерпели разительные изменения за последнее столетие: от фатального ожидания «кризиса» в лечении крупозной пневмонии, преодоление которого обеспечивало обоснованную надежду врачу и пациенту на благополучный исход, от ослепляющего оптимизма и надежд на всесилие антибиотиков, которые могли бы даже упразднить гнойную хирургию, до современного состояния озабоченности повсеместным ростом  резистентности клинически значимой патогенной микрофлоры и отсутствием революционных открытий в сфере создания новых групп антибактериальных средств. Рост антибиотикорезистентности происходит на фоне дефицита новых системных антибактериальных препаратов: рынок антибиотиков, несмотря на высокую неудовлетворенную потребность, остается непривлекательным для инвестиций. Можно констатировать, что в последние десятилетия разработка антибиотиков существенно замедлилась, многие фармацевтические компании прекратили работу в этой области по причине сложности проведения клинических исследований и ограниченной экономической привлекательности разработки новых антибиотиков. В связи с этим, по данным на 2013 г., в США была поставлена задача разработать 10 новых, безопасных

и эффективных антибиотиков к 2020 г., этот проект Американского общества инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America С IDSA) был назван «Инициатива 10×20» [1]. Возможно, этот проект изменит ситуацию. Пока же основными задачами становятся сохранение эффективности существующих препаратов и замедление развития резистентности к ним патогенной микрофлоры.

Оценка устойчивости респираторной микрофлоры к антибиотикам не может не вызывать тревоги. В международном исследовании D.J. Biedenbach et al., проведенном в пяти странах (Аргентина, Мексика, Венесуэла, Россия, Филиппины), изучалась чувствительность возбудителей внебольничных инфекций к различным классам антибиотиков по критериям EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — Европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам) и CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institution — Институт клинических и лабораторных стандартов) [2].

Результаты исследования подтвердили устойчивую тенденцию последних лет — повсеместное снижение чувствительности пневмококков к макролидам. Так, в России к кларитромицину и по критериям CLSI, и по критериям EUCAST уровень резистентности выделенных штаммов пневмококка составил 43,2%; к азитромицину по критериям CLSI резистентными были 43,2% штаммов пневмококка; по критериям EUCAST С 43,9% штаммов [2].

В этом же исследовании показано, что сохраняется высокая чувствительность к амоксициллину/клавуланату и пневмококков (в Аргентине С 100%, в России С 83,8%), и гемофильной палочки (в Аргентине С 90%, в Мексике, России, на Филиппинах С 100%) (по критериям CLSI).

В Республике Татарстан был проведен ряд ретроспективных исследований причин летальных исходов больных внебольничной пневмонией (ВП), в которых была отмечена высокая эффективность препаратов аминопенициллинового ряда, а среди больных с благоприятным исходом пневмонии достоверно выше была частота применения аминопенициллинов, особенно С амоксициллина/клавуланата [3, 4]. По данным сайта www.map.antibiotic.ru, чувствительность к аминопенициллинам и ингибитор-защищенным аминопенициллинам в последние годы остается высокой, тогда как многие макролиды и фторхинолоны снижают свою активность in vitro [5].

Эффективность и безопасность амоксициллина/клавуланата подтверждены результатами многих исследований и многолетним практическим опытом использования препарата в клинической практике.

Амоксициллин/клавуланат активен в отношении основных возбудителей пневмонии и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ): Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae [6].

Амоксициллин/клавуланат обладает высокой биодоступностью (90%) при приеме внутрь, создает высокие концентрации в легких и плевральной жидкости, быстро проникает в мокроту и накапливается в слизистой оболочке бронхов, создавая концентрации, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации чувствительных микроорганизмов, включая продуцирующие β-лактамазу штаммы H. influenzae и Moraxella catarrhalis [7].

Амоксициллин/клавуланат имеет хороший профиль безопасности. Согласно результатам многочисленных клинических исследований амоксициллин/клавуланат отличается хорошей переносимостью, нежелательные явления при применении антибиотика развиваются относительно редко, в большинстве случаев являются дозозависимыми, носят транзиторный характер и не требуют отмены препарата [8].

Широкий спектр антимикробной активности, привлекательная фармакокинетика и приемлемый профиль безопасности позволили амоксициллину/клавуланату стать одним из наиболее популярных антибактериальных препаратов, применяемых в лечении большого числа инфекционных заболеваний.

Так, в Испании наиболее часто применяемыми антиби­отиками при ВП были амоксициллин/клавуланат (30,7%) и левофлоксацин (30,4%) [9]. В Кабардино-Балкарии был проведен опрос врачей по предпочтениям в назначении препаратов. Наиболее часто назначаемым антибиотиком при лечении ВП был амоксициллин/клавуланат, основными критериями выбора врачей были эффективность и безопасность [10]. Фармакоэкономический анализ продаж антибиотиков для системного применения на фармацевтическом рынке г. Хабаровска показал, что амоксициллин/клавуланат входит в перечень лидирующих препаратов [11].

К числу основных показаний для назначения антибиотика относятся ВП и инфекционное обострение ХОБЛ.

Внебольничная пневмония

Амоксициллин/клавуланат занимает одно из ведущих мест в лечении ВП [12, 13].

Отечественные авторы показали клинические и экономические преимущества ступенчатой терапии амоксициллином/клавуланатом при пневмонии [14].

Часто начальная терапия проводится препаратами нескольких классов, и предельно важной становится тактика последующего снижения антибактериальной нагрузки. Испанские исследователи показали, что при ВП деэскалация антибиотиков может быть сужена до пенициллина, амоксициллина или амоксициллина/клавуланата в течение первых 72 ч после поступления. Было показано, что переход на эти антибиотики не оказывал негативного влияния на исходы ВП даже у больных с бактериемией, тяжелым течением пневмонии и при клинической нестабильности [15].

При анализе ведения 1290 больных с ВП в Испании в 2000Р2013 гг. было отмечено, что чаще всего в виде стартовой терапии были назначены амоксициллин/клавуланат (30,7%) и левофлоксацин (30,4%). При оказании первичной помощи частота этих назначений была 38% и 26% соответственно, а при оказании неотложной помощи препараты менялись местами: левофлоксацин С 35%, а амоксициллин/клавуланат С 25% [9].

В Университетской больнице Кокоди в Кот-д’Ивуаре было проведено ретроспективное исследование 62 пациентов с ВП, госпитализированных с 1 декабря 2008 г. по 30 ноября 2010 г. Наиболее часто были назначены амоксициллин/клавуланат (42,27%), нетилмицин (34,5%) и ципрофлоксацин (6%). Врачи назначали амоксициллин/клавуланат с нетилмицином в 80,64% случаев, а монотерапия антибиотиками составляла 14,52% назначений. Авторы отметили, что уровень соответствия локальным клиническим рекомендациям составлял всего 3,6% [16].

Исследование, проведенное во Франции, свидетельствует о значимости применения амоксициллина/клавуланата в отделениях интенсивной терапии, где встречаются носители Enterobacteriaceae, которая вырабатывает бета-лактамазы расширенного спектра. Мультивариантный анализ показал, что колонизация Enterobacter spp. или Klebsiella pneumoniae является независимым фактором развития пневмонии, вызванной возбудителями, вырабатывающими бета-лактамазы расширенного спектра, а применение амоксициллина/клавуланата в течение более 2 дней пребывания в отделении интенсивной терапии оказывало достоверное протективное действие [17].

В России в настоящее время при выборе антибиотика следует руководствоваться клиническими рекомендациями, разработанными экспертами Российского респираторного общества (РРО) и Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), опубликованными на сайте Российского респираторного общества и на сайте www.antibiotic.ru [12].

Амоксициллин/клавуланат является препаратом выбора у амбулаторных больных ВП с сопутствующими заболеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек со снижением скорости клубочковой фильтрации, цирроз печени, алкоголизм, наркомания, истощение), и/или принимавших за последние 3 мес. антибиотики в течение і2 последовательных дней, и/или имеющих иные факторы риска инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями (табл. 1) [12].

Амоксициллин/клавуланат является препаратом выбора у госпитализированных больных с нетяжелой ВП, без сопутствующих заболеваний и факторов риска инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями, а также у пациентов, имеющих сопутствующие заболевания и факторы риска инфицирования редкими и/или полирезистентными возбудителями (табл. 2) [12].

Амоксициллин/клавуланат является препаратом выбора при лечении больных тяжелой ВП на стационарном этапе без факторов риска инфицирования P. aeruginosa и аспирации и у пациентов с подтвержденной/предполагаемой аспирацией (табл. 3) [12].

Амоксициллин/клавуланат у госпитализированных пациентов с ВП рекомендовано использовать в соответствии с принципами ступенчатой терапии: вначале внутривенное введение, в дальнейшем по мере клинической стабилизации -перевод пациента на пероральные формы.

Хроническая обструктивная болезнь легких

О влиянии амоксициллина/клавуланата на обострения ХОБЛ свидетельствуют многие публикации. Так, в Германии в плацебо-контролируемом исследовании 353 больных ХОБЛ было показано, что при назначении этого антибио­тика время до следующего обострения составляло 233 дня, а в группе плацебо — 160 дней [18].

Однако, в отличие от пневмонии, значимость применения амоксициллина/клавуланата при обострении ХОБЛ не столь однозначна, особенно у амбулаторных больных с промежуточной вероятностью бактериальной инфекции. В Нидерландах у ограниченной группы из 35 пациентов с обострениями ХОБЛ без пневмонии у получавших преднизолон в сочетании с амоксициллином/клавуланатом и в сочетании с плацебо не было достоверных различий во времени от начала лечения обострения до его разрешения [19]. Работа была опубликована 5 лет тому назад. В настоящее время для трактовки таких результатов необходимо было бы разделить больных по уровню эозинофилов в крови, а также более строго доказывать бактериальную природу обострений.

Те же авторы год спустя опубликовали результаты обследования 25 пациентов, госпитализированных по поводу обострения ХОБЛ, у которых на 3-й день лечения определяли активность бета-лактамазы в мокроте и амоксициллина как в мокроте, так и в сыворотке. Они отметили, что у получавших амоксициллин/клавуланат при обострении ХОБЛ активность бета-лактамазы в мокроте не различалась у пациентов с концентрацией амоксициллина в мокроте ниже и выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК90). Кроме того, у большинства пациентов концентрация амоксициллина в мокроте была ниже МИК90, на основании чего авторы призывали более тщательно изучать и оптимизировать применение антибиотиков при обострениях ХОБЛ [20]. Там же, в Нидерландах, проблему недостаточной концентрации амоксициллина/клавуланата в мокроте у больных ХОБЛ предложили решить посредством небулизации этого препарата в дозе от 50:10 до 300:60 мг амоксициллина/кла­вулановой кислоты, а безопасность оценивали по спирометрии до и после вдыхания. 17 пациентов прошли в общей сложности 100 ингаляций амоксициллина/клавуланата. Клинически значимых уменьшений объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁) отмечено не было. Концентрация этого антибиотика в мокроте значительно превысила МИК90, что позволило авторам сделать заключение о перспективности его небулизации как у стабильных пациентов с ХОБЛ, так и у пациентов с тяжелым обострением [21].

Клинические рекомендации, разработанные экспертами РРО, содержат алгоритм эмпирической антибактериальной терапии инфекционного обострения ХОБЛ с учетом известных факторов риска неблагоприятного исхода и наиболее вероятными возбудителями [22].

В соответствии с национальными клиническими рекомендациями амоксициллин/клавуланат является препаратом выбора при лечении инфекционного обострения у всех пациентов с тяжелым течением ХОБЛ и у пациентов с факторами риска неблагоприятного исхода при легком и среднетяжелом течении ХОБЛ (табл. 4) [22].

Заключение

Амоксициллин/клавуланат (Амоксиклав^®) С комбинированный бета-лактамный антибиотик, который в условиях роста антибиотикорезистентности сохраняет свою клиническую значимость благодаря доказанной in vitro

и in vivo антибактериальной активности в отношении основных
респираторных патогенов, наличию удобных лекарственных форм для амбулаторного и
стационарного лечения и хорошей переносимости препарата. .

.

Амоксициллин инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Amoxicillin гранулы д/пригот. сусп. д/приема внутрь 250 мг/5 мл: фл. 40 г в компл. с мерной ложкой (60)

Обычно назначаемый антибиотик, амоксициллин, неэффективен для лечения неосложненных инфекций грудной клетки, как показывают исследования — ScienceDaily

Антибиотик амоксициллин, который врачи обычно назначают при распространенных инфекциях нижних дыхательных путей, таких как бронхит, не более эффективен для облегчения симптомов, чем отсутствие приема лекарств даже у пожилых пациентов. Результаты получены в результате крупнейшего на сегодняшний день рандомизированного плацебо-контролируемого исследования антибиотиков для лечения острых неосложненных ИДП, проведенного Саутгемптонским университетом и опубликованного в журнале The Lancet Infectious Diseases .

«Пациенты, получившие амоксициллин, не выздоравливают быстрее или имеют значительно меньше симптомов», — объясняет Пол Литтл, профессор исследований первичной медико-санитарной помощи в Университете Саутгемптона.

«Действительно, использование амоксициллина для лечения респираторных инфекций у пациентов, у которых нет подозрений на пневмонию, вряд ли поможет и может быть вредным. Чрезмерное использование антибиотиков, которое преобладает при назначении врача первичной медико-санитарной помощи, особенно когда они неэффективны, может привести к побочным эффектам. такие как диарея, сыпь, рвота и развитие резистентности.«

ИНДП (инфекции грудной клетки) — одно из наиболее распространенных острых заболеваний, которые лечатся в учреждениях первичной медико-санитарной помощи в развитых странах. Хотя считается, что вирусы являются причиной большинства этих инфекций, вопрос о том, полезны ли антибиотики при лечении НИПТ, особенно у пожилых пациентов, все еще горячо обсуждается. Пока что исследования дали противоречивые результаты.

В исследовании, проведенном консорциумом GRACE («Геномика для борьбы с устойчивостью к антибиотикам в внебольничных ИДП в Европе») и финансируемом Шестой рамочной программой Европейского сообщества, приняли участие 2061 взрослый с острыми неосложненными ИДП из практики первичной медико-санитарной помощи в 12 европейских странах (Англия). , Уэльс, Нидерланды, Бельгия, Германия, Швеция, Франция, Италия, Испания, Польша, Словения и Словакия) были случайным образом распределены для приема амоксициллина или плацебо три раза в день в течение семи дней.Врачи оценивали симптомы в начале исследования, и участники ежедневно заполняли дневник симптомов.

Сообщалось о небольшой разнице в тяжести или продолжительности симптомов между двумя группами. Это было верно даже для пожилых пациентов в возрасте 60 лет и старше, которые в целом были здоровы, у которых антибиотики, по-видимому, имели очень ограниченный эффект.

Хотя у значительно большего числа пациентов в группе плацебо возникли новые или ухудшающиеся симптомы (19,3% против 15,9%), количество пациентов, нуждающихся в лечении, было высоким (30), и всего двум пациентам в группе плацебо и одному пациенту в группе антибиотиков потребовалась госпитализация.

Более того, пациенты, принимавшие антибиотики, сообщали о значительно большем количестве побочных эффектов, включая тошноту, сыпь и диарею, чем пациенты, принимавшие плацебо (28,7% против 24%).

Профессор Литтл добавляет: «Наши результаты показывают, что большинство людей поправляются самостоятельно. Но, учитывая, что небольшое количество пациентов получит пользу от антибиотиков, остается задача идентифицировать этих людей».

В связанном комментарии Филипп Шуэц из Базельского университета в Швейцарии говорит: «Литтл и его коллеги собрали убедительные данные, которые должны побудить врачей первичного звена воздерживаться от лечения антибиотиками пациентов из группы низкого риска, у которых нет подозрения на пневмонию.Еще неизвестно, можно ли улучшить этот универсальный подход. Рекомендации по измерениям конкретных биомаркеров бактериальной инфекции в крови могут помочь выявить несколько людей, которым антибиотики принесут пользу, несмотря на очевидное отсутствие пневмонии, и избежать токсических эффектов и стоимости этих препаратов, а также развития резистентности у других пациентов ».

История Источник:

Материалы предоставлены Саутгемптонским университетом . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

Эффективность пульсирующего дозирования амоксициллина и кларитромицина по отдельности и в комбинации на модели мышиной пневмококковой пневмонии | Журнал антимикробной химиотерапии

Абстрактные

Цели : Доказана эффективность амоксициллина и кларитромицина при лечении внебольничной пневмонии. В этом исследовании изучалась бактерицидная эффективность in vivo новой стратегии пульсирующего дозирования амоксициллина и кларитромицина при использовании в качестве монотерапии и комбинированной терапии.

Методы : Модель нейтропенической мышиной пневмонии использовалась для оценки бактерицидной активности амоксициллина и кларитромицина, когда та же самая общая суточная доза вводилась по традиционной схеме (каждые 8 ​​ч и каждые 12 ч соответственно) или в виде пульсирующего приема. схемы (четыре дозы антибиотика каждые 2 часа в течение первых 6 часов дня) против трех изолятов Streptococcus pneumoniae с различными профилями резистентности. Три изолята состояли из SP21 (чувствительный к макролидам и пенициллину), SP100 [ mef (A) ген] и SP107 [ mef (A) + erm (B) гены].

Результаты : Импульсное дозирование показало аналогичное снижение плотности бактерий для амоксициллина и кларитромицина, когда любое лекарство применялось отдельно, по сравнению с традиционными режимами дозирования против всех трех бактериальных изолятов. При комбинации амоксициллина и кларитромицина было обнаружено улучшение активности по сравнению с монотерапией. В целом, при сравнении различных комбинированных схем, пульсирующие схемы продемонстрировали аналогичную активность по сравнению с традиционными схемами.Для одного изолята, SP107, режимы пульсирующей комбинации амоксициллина были менее эффективными по сравнению с традиционными режимами комбинации амоксициллина.

Выводы : Импульсное дозирование привело к сопоставимой бактерицидной активности против трех испытанных изолятов и может представлять альтернативную стратегию дозирования, которая может помочь облегчить проблемы с приверженностью пациента к лекарственной терапии.

Введение

Streptococcus pneumoniae является ведущим возбудителем внебольничных инфекций дыхательных путей, таких как внебольничная пневмония (ВП), средний отит и синусит. ¹ Амоксициллин и кларитромицин — два сильнодействующих антибиотика, на которые в значительной степени полагались при лечении пневмококковых инфекций. Их эффективность была доказана во многих исследованиях от экспериментальных моделей инфекции до клинических испытаний, ^2–7 , и оба агента были включены в практические руководства по эмпирической терапии при лечении ВП. ^8,9 Было показано, что комбинированная терапия с использованием макролида и β-лактама снижает внутрибольничную смертность у пациентов с бактериемической пневмококковой пневмонией. ¹⁰

Уровень устойчивости к пенициллину и макролидам S. pneumoniae продолжает расти угрожающими темпами. В США резистентность к макролидам и пенициллину составляет ~ 30%. ¹¹ Поскольку появление устойчивости у S. pneumoniae продолжает расти, необходимы новые варианты лечения и стратегии.

В этом исследовании оценивались новые стратегии дозирования Advancis Pharmaceuticals при разработке системы доставки лекарств.Эти новые стратегии используют пульсирующее дозирование, которое дает короткие всплески лекарства в начале интервала дозирования, за которыми следует длительный период без доз, что потенциально может снизить развитие резистентности к конкретному противомикробному агенту. ¹² Кроме того, с возможностью контролировать высвобождение лекарства в организм, эти новые стратегии дозирования могут позволить применять режимы приема антибиотиков один раз в день, что может повысить приверженность пациента лечению.

В исследованиях in vitro было показано, что пульсирующее дозирование лучше или так же эффективно, как традиционные режимы дозирования некоторых антибиотиков. ^12–14 Ранее было проведено исследование с использованием модели in vitro , в которой оценивалась эффективность одного кларитромицина и в комбинации с амоксициллином против S. pneumoniae . ¹⁴ Исследователи обнаружили, что пульсирующие схемы комбинации кларитромицина и амоксициллина проявляют значительную бактерицидную активность. Хотя результаты исследований in vitro имеют ценность, необходимо провести исследований in vivo , чтобы определить, можно ли применить эффективность стратегий лечения на животных и, в конечном счете, на людях.В нашем текущем исследовании оценивалась эффективность in vivo пульсирующего дозирования амоксициллина и кларитромицина отдельно и в комбинации против S. pneumoniae на модели нейтропенической мышиной пневмонии.

Материалы и методы

Противомикробные средства и бактерии

Порошок

амоксициллина аналитической чистоты (Sigma Laboratories, Сент-Луис, Миссури, США) использовали для всех испытаний in vitro . Коммерчески доступный амоксициллин для пероральной суспензии, USP (STADA Pharmaceuticals, Inc., Cranbury, NJ, USA) был использован для всех испытаний in vivo и приготовлен в соответствии с вкладышем в упаковку. Порошок кларитромицина аналитической чистоты (Abbott Laboratories, Северный Чикаго, Иллинойс, США) использовали для всех испытаний in vitro и in vivo . Для дозирования животным кларитромицина в качестве носителя использовали 95% этанол и стерильный 0,1 М фосфатный буфер (pH 6,5) в разведении 1:10, а суспензию кларитромицина обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин перед дозированием.

Три клинических изолята S.pneumoniae были использованы в этом исследовании. Один изолят был чувствительным к макролидам / пенициллину (SP21), один изолят содержал ген mef (A) (SP100) и один изолят содержал ген mef (A) и erm (B) (SP107). Все штаммы хранили в среде с обезжиренным молоком (Becton Dickinson, Cockeysville, MD, USA) при -80 ° C и дважды пересевали на триптиказо-соевый агар с 5% овечьей крови (Becton Dickinson) перед использованием во всех in vitro и vivo эксперимента.

Тесты на чувствительность in vitro

Средние значения МИК амоксициллина и кларитромицина определяли для каждого изолята в трех экземплярах с использованием стандартной методологии NCCLS для микроразведений в бульоне. ¹⁵

Модель инфекции легких

Специфических, свободных от патогенов, самок мышей ICR (~ 25 г) были получены от Harlan Sprague Dawley, Inc. (Индианаполис, Индиана, США). Комитет по институциональному уходу и использованию животных больницы Хартфорд (Хартфорд, Коннектикут, США) рассмотрел и одобрил методологию использования этих животных.У мышей нейтропения вызывалась внутрибрюшинной инъекцией циклофосфамида 150 мг / кг за 4 дня и 100 мг / кг за 1 день до инокуляции. ¹⁶ Все животные содержались и использовались в соответствии с рекомендациями Национального исследовательского совета и получали пищу и воду ad libitum .

Суспензию S. pneumoniae готовили из второй субкультуры бактерий, которую инкубировали в течение <20 часов. Затем посевной материал доводили до 3.0 Стандарт мутности МакФарланда в 5% физиологическом растворе декстрозы до ∼10 ⁸ КОЕ / мл. Плотность бактерий в каждом посевном материале подтверждали серийным разведением и посевом каждой суспензии.

Животных слегка анестезировали изофлуораном (2% об. / Об. В 100% -ном переносчике кислорода) до тех пор, пока частота дыхания не снизилась при визуальном осмотре до одного вдоха в секунду. Инфекцию вызывали пероральной инстилляцией 0,05 мл бактериальной суспензии с одновременной закупоркой носовых ходов, чтобы вызвать аспирацию бактерий в легкие.Мыши полностью выздоравливали в камере, обогащенной кислородом, перед рандомизацией в контрольную и экспериментальную группы. Лечение активными схемами и контрольными препаратами начиналось через 12–14 ч после инокуляции (время дозирования 0 ч).

Фармакокинетические исследования

Фармакокинетические исследования были проведены для коммерческого амоксициллина для пероральной суспензии, продукта USP. Мышей ICR с нейтропенией получали, как описано выше для модели инфекции легких, и инфицировали SP100. Разовые дозы суспензии амоксициллина (12.5, 25 и 100 мг / кг) вводили мышам перорально через 12–14 ч после инокуляции. Образцы крови собирали от шести до 12 мышей путем внутрисердечной пункции в 8-10 временных точках на схему в течение 24 часов. После сбора крови образцы центрифугировали, сыворотку собирали и хранили при -80 ° C до анализа. Кроме того, образцы бронхиального альвеолярного лаважа (БАЛ) были получены одновременно со сбором крови через 0,5 и 1,5 часа для определения уровней лекарственного средства в жидкости эпителиальной выстилки (ELF). Образцы БАЛ от шести мышей на момент времени были получены путем канюлирования обнаженной трахеи с помощью катетера 22 размера и промывания 0.4 мл физиологического раствора четыре раза. Восстановленный объем жидкости БАЛ центрифугировали и хранили при -80 ° C до анализа. Объем ELF рассчитывали с использованием метода разбавления мочевины. ¹⁷

Концентрации амоксициллина в мышиной сыворотке и БАЛ определялись с помощью утвержденной процедуры ВЭЖХ. Анализ сыворотки был линейным в диапазоне 0,2–20 мг / л ( r ² = 1,0). Коэффициенты вариации в течение дня для образцов с низким (0,5 мг / л) и высоким (15 мг / л) контролем качества были равны 1.78 и 3,48% соответственно. Междневные коэффициенты вариации для образцов контроля качества составили 2,34 и 5,11% соответственно. Фармакокинетические анализы индивидуальных профилей концентрации амоксициллина в сыворотке крови проводили с использованием однокамерной модели (WinNonlin, версия 3.3, Pharsight Corp., Mountain View, CA, USA) и схемы взвешивания 1 / yhat ² . Фармакокинетические исследования общих концентраций кларитромицина были ранее завершены в нашем учреждении и не повторялись здесь. ¹⁸

Схемы лечения

Через 12–14 часов после бактериальной инокуляции группам из шести мышей вводили амоксициллин и кларитромицин в качестве монотерапии или в качестве комбинированной терапии в объеме 0,2 мл через желудочный зонд. Мыши, получавшие комбинированную терапию, получали 0,2 мл амоксициллина, а затем сразу 0,2 мл кларитромицина. При традиционном дозировании препарат вводили каждые 8 ​​ч для амоксициллина и каждые 12 ч для кларитромицина.Для пульсирующего приема использовалась та же общая суточная доза амоксициллина или кларитромицина, но доза была разделена на четыре отдельные дозы, вводимые каждые 2 часа в течение первых 6 часов.

Это исследование было выполнено в три этапа для каждого бактериального изолята. Первая фаза состояла из экспериментов «доза-реакция», чтобы определить общую суточную дозу амоксициллина, вводимую традиционно, которая дала бы примерно на 1 log уменьшение плотности бактерий по сравнению с 0-часовым контролем. Вторая фаза включала прием той же общей суточной дозы амоксициллина и двух других доз и сравнение изменений плотности бактерий между традиционным дозированием и пульсирующим дозированием.Третья фаза исследования заключалась в оценке различий в бактерицидной активности между монотерапией кларитромицином при традиционном или периодическом введении. Для кларитромицина общая суточная доза была имитированной дозой для человека (300 мг / кг), как определено в предыдущих исследованиях. ¹⁸ Кроме того, оценивалась эффективность комбинированной терапии с дозой амоксициллина, приводящей к 1 логарифмическому уничтожению, и моделируемой для человека дозой кларитромицина, применяемой как при традиционном дозировании, так и при пульсирующем дозировании.

Эффективность оценивается по плотности бактерий

Через 12–14 ч после того, как инфекция была установлена, и одновременно с началом дозирования (0 ч), контрольных мышей (по шесть на группу) умерщвляли. Через 24 часа обработки контрольные группы, обработанные носителем, и группы обработки были умерщвлены (по шесть на группу). Животных умерщвляли ингаляцией CO ₂ с последующим смещением шейки матки. Легкие удаляли в асептических условиях и индивидуально гомогенизировали в 1 мл физиологического раствора.Серийные разведения высевали на триптиказо-соевый агар с 5% овечьей кровью для определения КОЕ. Эффективность (изменение плотности бактерий) рассчитывали путем вычитания среднего log ₁₀ КОЕ на легкое у контрольных мышей 0 часов, умерщвленных непосредственно перед дозированием, из среднего log ₁₀ КОЕ на легкое необработанных контрольных и экспериментальных групп в конце. 24 ч терапии.

Анализ данных

Для оценки эффективности был применен расчет размера выборки, который учитывал тот факт, что оптимальные режимы дозирования для типичных противомикробных агентов обычно приводят к снижению плотности бактерий на ~ 2–3 log ₁₀ с CV, равным 40%.Чтобы получить наблюдаемое среднее значение, которое отклоняется от истинного среднего не более чем на одно стандартное отклонение с использованием двустороннего 95% доверительного интервала с вероятностью 80%, необходимо шесть точек данных; таким образом, для обеспечения статистической жизнеспособности в каждую группу были включены шесть животных. Об изменении плотности бактерий в легких у контрольных животных, получавших амоксициллин и плацебо, сообщали с использованием описательной статистики. Модель доза-эффект ингибитора сигмоида E _max , полученная из уравнения Хилла, была использована для характеристики взаимосвязи между дозой амоксициллина и эффективностью.Тест на коэффициент корреляции Спирмена оценивал степень корреляции изменения плотности бактерий с дозой.

Результаты

Медианные значения MIC для амоксициллина и кларитромицина против трех тестируемых изолятов были определены в трех повторностях в соответствии с техникой микроразбавления NCCLS. Эти три изолята были выбраны на основе их различных генотипов устойчивости к макролидам. Результаты МИК и генотипические описания всех изолятов приведены в таблице 1.

Таблица 1.

Медианные значения МИК для всех тестируемых изолятов

1.

0 Таблица

значения для всех тестовых изолятов

нейтропенический параметры были определены для пероральной суспензии амоксициллина, USP, на основе фармакокинетического тестирования однократной дозы амоксициллина 12,5, 25 и 100 мг / кг с использованием однокамерной модели. Профили фармакокинетической общей концентрации лекарственного средства в зависимости от времени для всех трех доз показаны на рисунке 1.Символы представляют фактические средние значения данных для каждого режима. Сплошные и пунктирные линии представляют собой прогнозируемые профили для каждого режима. Значения AUC (3, 6 и 30 мг · ч / л для доз 12,5, 25 и 100 мг / кг соответственно) и значения C _max (2, 4, 14 мг / л для доз 12,5, 25 и Дозы 100 мг / кг соответственно) были пропорциональны дозе, тогда как t _1/2 оставались неизменными для всех трех доз. Окончательные фармакокинетические параметры пероральной суспензии амоксициллина приведены в таблице 2 и представлены в виде средних значений со стандартным отклонением.

Рисунок 1.

Фармакокинетический профиль пероральной суспензии амоксициллина, USP.

Рисунок 1.

Фармакокинетический профиль пероральной суспензии амоксициллина, USP.

Таблица 2.

Фармакокинетические параметры пероральной суспензии амоксициллина, USP

2 Таблица Фармакокинетические параметры пероральной суспензии амоксициллина, USP

Концентрации амоксициллина в СНЧ были рассчитаны на основе концентраций препарата, обнаруженных в БАЛ у мышей, и показаны в таблице 3 вместе с с концентрациями в сыворотке одновременно. Процент проникновения в СНЧ как через 0,5, так и через 1,5 часа находился в диапазоне 46–62% для всех доз со средним (стандартным отклонением) проникновением 54% (7%).

Таблица 3.

Амоксициллин в сыворотке и рассчитанные концентрации ELF в БАЛ мыши в момент времени 0,5 и 1,5 ч

Таблица 3. Расчетные концентрации амоксициллина

в сыворотке крови и мыши в момент времени 0.5 и 1,5 ч

Превосходное восстановление всех изолятов S. pneumoniae было получено в инфицированных легких мышей. В начале лечения плотность бактерий составляла от 5.51–7,8 log ₁₀ КОЕ / легкое (в среднем 6,94 ± 0,7). Плотность бактерий увеличивалась в течение 24 часов в необработанном контроле в среднем на 1,02 ± 0,41 log ₁₀ КОЕ / легкое. Кривые «доза-ответ» для амоксициллина для всех трех изолятов представлены на рисунке 2. Доза хорошо соответствовала изменениям плотности бактерий ( r ² значения 0,97–0,99). Целью экспериментов «доза-ответ» для амоксициллина было определить общую суточную дозу, вводимую каждые 8 ​​часов, которая дала бы примерно 1 логарифм уничтожения трех различных штаммов S.pneumoniae по сравнению с контрольной группой 0 ч. Было установлено, что эти дозы составили 2,34 мг / кг для SP21, 75 мг / кг для SP100 и 112,5 мг / кг для SP107.

Рисунок 2.

Кривые доза-ответ после 24 часов перорального введения амоксициллина в виде традиционной дозы (каждые 8 ​​часов) нейтропеническим мышам ICR, инфицированным: (a) SP21; (b) SP100; и c) SP107.

Рисунок 2.

Кривые доза-ответ через 24 часа перорального введения амоксициллина в виде традиционной дозы (каждые 8 ​​часов) нейтропеническим мышам ICR, инфицированным: (a) SP21; (b) SP100; и c) SP107.

При сравнении импульсного дозирования амоксициллина и традиционного дозирования трижды в день, изменения плотности бактерий, а также общего количества лекарственного средства, процентное время воздействия выше МИК патогена (% t > МИК) были одинаковыми для трех испытанных изолятов (см. Рисунок 3). Для SP100 общая суточная доза 300 мг / кг, назначенная в виде пульсирующего режима, привела к меньшему уничтожению бактерий по сравнению с традиционной схемой приема каждые 8 ​​часов.

Рисунок 3.

Сравнение эффектов амоксициллина, вводимого в виде традиционной дозировки (закрашенные треугольники), и пульсирующего дозирования (незаштрихованные треугольники) у мышей ICR с нейтропенией, инфицированных: (a) SP21; (b) SP100; и c) SP107.% t > Воздействие MIC представлено числом справа от каждой точки данных.

Рисунок 3.

Сравнение эффектов амоксициллина, вводимого в виде традиционной дозы (закрашенные треугольники), и пульсирующего дозирования (открытые треугольники) у мышей ICR с нейтропенией, инфицированных: (a) SP21; (b) SP100; и c) SP107. % t > Воздействие MIC представлено числом справа от каждой точки данных.

Монотерапия кларитромицином с использованием моделируемой для человека дозы 150 мг / кг каждые 12 часов была протестирована и сравнена с такой же общей суточной дозой, введенной в виде импульсной дозы.Изменение плотности бактерий только для кларитромицина было аналогично предыдущим экспериментам, проведенным в нашем учреждении. ¹⁸ Для SP21 среднее изменение в log ₁₀ КОЕ / легкое по сравнению с 0-часовым контролем составило -1,54 log ₁₀ КОЕ / легкое для традиционного режима два раза в день и -1,70 log ₁₀ КОЕ / легкое. для пульсирующего режима. Для SP100 среднее изменение log ₁₀ КОЕ / легкое составило 0,41 для традиционного режима по сравнению с 0,47 для пульсирующего режима.Для SP107 среднее изменение log ₁₀ КОЕ / легкое для традиционного режима и пульсирующего режима составило -0,26 и 0,04, соответственно.

Амоксициллин и кларитромицин использовались в следующих комбинациях: амоксициллин каждые 8 ​​часов плюс кларитромицин каждые 12 часов, пульсирующая дозировка амоксициллина плюс кларитромицин каждые 12 часов, амоксициллин каждые 8 ​​часов плюс пульсирующая дозировка кларитромицина и пульсирующая дозировка амоксициллина плюс пульсирующая дозировка кларитромицина. В таблице 4 показано среднее изменение log ₁₀ КОЕ / легкое за 24 часа, а также общее воздействие препарата% t > МПК амоксициллина и кларитромицина для всех режимов дозирования (монотерапия и комбинированная терапия) по сравнению с тремя S .pneumoniae . Поскольку ни амоксициллин, ни кларитромицин не обладают высокой степенью связывания с белками, ∼20 ¹⁹ и 50%, ²⁰ соответственно, здесь было представлено общее воздействие препарата.

Таблица 4.

Среднее (sd) изменение плотности бактерий и% t > MIC амоксициллина (AMX) и кларитромицина (CLR) для всех антимикробных схем против всех трех тестируемых изолятов

90 242 ч 75 CLR импульсный

каждые

75 CLR, импульсный

пульсирующий

9022

AM

каждые + 75 CLR импульсный

75 0,6

0 Среднее значение (sd) изменения плотности бактерий и% t > MIC амоксициллина (AMX) и кларитромицина (CLR) для всех антимикробных схем против всех трех тестируемых изолятов

90 242 ч 75 CLR импульсный

каждые

75 CLR, импульсный

пульсирующий

9022

AM

каждые + 75 CLR импульсный

75 0,6

в целом

Комбинированные режимы показали повышенное количество смертей по сравнению с амоксициллином и кларитромицином, принимаемыми отдельно.В отношении SP21 и SP100 комбинированные режимы пульсирующего амоксициллина и пульсирующего кларитромицина обеспечивали аналогичную эффективность по сравнению с другими комбинированными режимами (значение P = 0,12 и 0,09, соответственно). Для SP107 схемы традиционно дозированного амоксициллина, по-видимому, улучшают бактерицидную активность по сравнению с режимами пульсирующей комбинации амоксициллина, независимо от того, комбинируется ли он с традиционно дозированным или пульсирующим дозированным кларитромицином.

Обсуждение

Амоксициллин и кларитромицин уже много лет используются для успешного лечения пневмококковых инфекций, таких как внебольничная пневмония.Однако бактериальная резистентность продолжает неуклонно расти, вызывая снижение эффективности противомикробных препаратов, которые раньше были высокоэффективными. Устойчивость может привести к неудачному лечению, увеличению заболеваемости, увеличению затрат и даже смерти. ²¹ В дополнение к постоянной потребности в разработке новых противомикробных агентов, также существует потребность в разработке и оценке новых стратегий лечения, направленных на усиление фармакодинамических эффектов и снижение резистентности. Мы использовали модель нейтропенической мышиной пневмонии для исследования сравнительных эффектов нового пульсирующего режима с традиционными режимами дозирования амоксициллина и кларитромицина, когда оба препарата назначались либо в виде монотерапии, либо в сочетании с комбинированной терапией.

Это было первое исследование in vivo , в котором оценивалась эффективность режимов пульсирующего дозирования. Несколько исследований in vitro уже были проведены с различными противомикробными агентами. Ибрагим и др. . ¹² использовали модель in vitro для сравнения активности пульс-дозированного метронидазола с традиционными схемами приема три раза в день против Bacteroides fragilis и Bacteroides thetaiotaomicron . Они обнаружили, что бактерицидная активность различных схем сравнима.

Аналогично Cha et al . ¹³ использовали модель in vitro для сравнения фармакодинамики амоксициллина, смоделированного как пульсирующая доза и как традиционная, многократная доза, с S. pneumoniae . В целом они обнаружили, что снижение плотности бактерий между схемами лечения было одинаковым для чувствительного изолята, который они использовали, и более значительным при пульсирующем дозировании против менее восприимчивого штамма.

В нашем анализе бактерицидная активность трех традиционных доз была аналогичной по сравнению с пульсирующими дозами только для амоксициллина.Для чувствительного изолята, SP21,% t > МИК экспозиция была аналогичной для трех тестируемых общих суточных доз. При наивысшей общей суточной дозе амоксициллина воздействие было немного меньше, но бактерицидная активность оставалась такой же в группах с традиционным и пульсирующим дозированием. Для двух изолятов, устойчивых к макролидам, для более низких доз наблюдалось немного лучшее воздействие% t > МИК. Хотя снижение плотности бактерий для любого изолята при более низких дозах было сопоставимым, среднее изменение log ₁₀ КОЕ / легкое при более низких дозах было немного больше для пульсирующего режима против SP107.При дозе амоксициллина 300 мг / кг / день% t > МПК было ниже при пульсирующих схемах по сравнению с традиционными схемами. При этой высокой дозе с SP107 бактерицидная активность была аналогичной, но для SP100 было меньше уничтожения бактерий, что отражает снижение воздействия% t > МИК при этой дозе.

Лейтнер и др. . ¹⁴ использовали модель in vitro для сравнения активности кларитромицина отдельно и в комбинации с амоксициллином при моделировании традиционного дозирования и пульсирующего дозирования.Они использовали два изолята, один из которых был чувствителен как к кларитромицину, так и к амоксициллину, а другой — к кларитромицину и промежуточно устойчив к амоксициллину. Результаты исследования показали, что пульсирующее дозирование кларитромицина более эффективно в уничтожении бактерий в более высоких дозах. Исследователи также обнаружили, что импульсная комбинированная терапия амоксициллином и кларитромицином более эффективна против резистентного изолята и одинаково эффективна против чувствительного изолята.

В нашем исследовании изменения в log ₁₀ КОЕ / легкое для монотерапии кларитромицином были аналогичными для традиционного и пульсирующего режимов в отношении всех изолятов S. pneumoniae . Для комбинированных схем амоксициллина и кларитромицина мы обнаружили, что изменения плотности бактерий были больше по сравнению с монотерапией кларитромицином, что согласуется с исследованием Leuthner. При сравнении комбинированных режимов друг с другом бактерицидная активность была сходной среди всех комбинированных режимов для чувствительного изолята, что также согласуется с результатами Leuthner et al .Однако мы не обнаружили более высокой активности in vivo с импульсным режимом амоксициллина и пульсирующего кларитромицина по сравнению с другими комбинированными режимами для двух макролид-устойчивых изолятов. Для SP100 все комбинированные схемы были аналогичными без значительных различий в средних изменениях log ₁₀ КОЕ / легкое. Для SP107 наблюдались различия между различными комбинированными схемами. Режимы с дозированным амоксициллином традиционно убивали больше, чем режимы импульсного амоксициллина.

Наше текущее исследование in vivo показывает сопоставимую бактерицидную активность пульсирующих режимов по сравнению с традиционными режимами дозирования амоксициллина и кларитромицина в качестве монотерапии и в качестве комбинированной терапии. По сравнению с исследованиями in vitro , которые были выполнены на сегодняшний день, наши результаты in vivo у инфицированных мышей с нейтропенией не показывают какой-либо превосходной бактерицидной активности с амоксициллином и кларитромицином в качестве монотерапии или комбинированной терапии при применении в качестве традиционного по сравнению с пульсирующим дозированием.Поскольку% t > МИК воздействия как для амоксициллина, так и для кларитромицина были одинаковыми среди групп с традиционным дозированием по сравнению с группами пульсирующего дозирования, можно было бы ожидать, что бактерицидная эффективность двух схем дозирования будет аналогичной. Наши результаты показали, что эффективность была действительно схожей среди групп с традиционным дозированием и групп с пульсирующим дозированием, что указывает на то, что воздействие было ключевым фактором бактерицидной эффективности.

Хотя пульсирующее введение антибиотиков, по-видимому, не улучшало бактерицидную активность амоксициллина или кларитромицина, поскольку оно обеспечивало одинаковое воздействие МПК для обоих агентов, оно не снижало активности, обеспечиваемой традиционным дозированием.Следовательно, этот метод пульсирующего дозирования может облегчить дозирование и улучшить приверженность пациента. Мы не оценивали способность пульсирующего введения подавлять резистентность, но этот вопрос следует изучить в будущем. Другие дополнительные исследования in vivo необходимы для дальнейшей оценки преимуществ импульсного дозирования и более глубокого понимания его ценности в клинической практике.

Это исследование было поддержано исследовательским грантом Advancis Pharmaceutical Corporation (Джермантаун, Мэриленд, США).Мы благодарим Торала Пателя, Весли Мартелл, Линдси Таттл и Дебору Сантини за их помощь в завершении этого исследования.

Список литературы

1.

Фелмингем Д., Райнерт Р. Р., Хираката Ю. и др. . Повышение распространенности устойчивости к противомикробным препаратам среди изолятов Streptococcus pneumoniae по результатам надзорного исследования ПРОТЕКТ и сравнительная активность кетолида телитромицина in vitro.

J Antimicrob Chemother

2002

;

50

Доп.S1 :

25

–37.2.

Азулай-Дюпюи Э., Мойн П., Бедос П. и др. . Зависимость доза-эффект амоксициллина с Streptococcus pneumoniae на модели пневмонии у мышей и роль чувствительности к пенициллину in vitro, автолиза и свойств толерантности штаммов.

Противомикробные агенты Chemother

1996

;

40

:

941

–6.3.

Вуднатт Г., Берри В. Эффективность высоких доз амоксициллина-клавуланата против экспериментальных инфекций дыхательных путей, вызванных штаммами Streptococcus pneumoniae .

Противомикробные агенты Chemother

1999

;

43

:

35

–40.4.

Маглио Д., Капитано Б., Банявичюс М.А. и др. . Эффективность кларитромицина против Streptococcus pneumoniae , экспрессирующего резистентность, опосредованную mef (A).

Int J Antimicrob Agents

2004

;

23

:

498

–501.5.

Maglio D, Capitano B, Banevicius MA и др. . Дифференциальная эффективность кларитромицина на моделях инфекции легких и бедра.

Химиотерапия

2004

;

50

:

63

–6.6.

Хоффман Х.Л., Клепсер М.Э., Эрнст Э.Д. и др. . Влияние чувствительности к макролидам на эффективность кларитромицина и азитромицина против Streptococcus pneumoniae на модели инфекции легких у мышей.

Противомикробные агенты Chemother

2003

;

47

:

739

–46,7.

Готфрид М.Х., Даттани Д., Риффер Е и др. . Контролируемое двойное слепое многоцентровое исследование, сравнивающее таблетки с пролонгированным высвобождением кларитромицина и таблетки левофлоксацина при лечении внебольничной пневмонии.

Clin Ther

2002

;

24

:

736

–51,8.

Манделл Л.А., Бартлетт Дж. Г., Доуэлл С.Ф. и др. . Обновление практических рекомендаций по ведению внебольничной пневмонии у иммунокомпетентных взрослых.

Clin Infect Dis

2003

;

37

:

1405

–33.9.

Heffelfinger JD, Dowell SF, Jorgensen JH и др. . Ведение внебольничной пневмонии в эпоху пневмококковой устойчивости: отчет терапевтической рабочей группы Streptococcus pneumoniae .

Arch Intern Med

2000

;

160

:

1399

–1408.10.

Мартинес Дж. А., Хоркахада Дж. П., Алмела М. и др. . Добавление макролида к эмпирической схеме приема антибиотиков на основе β-лактама связано с более низкой внутрибольничной смертностью у пациентов с бактериемической пневмококковой пневмонией.

Clin Infect Dis

2003

;

36

:

389

–95.11.

Sun H, Maglio D, Nicolau D. Устойчивость к макролидам в Streptococcus pneumoniae : механизмы, модели и клинические последствия устойчивости.

Connecticut Med

2004

;

68

:

571

–76.12.

Ибрагим К. Х., Гундерсон Б. В., Хермсен Э. Д. и др. . Фармакодинамика импульсного дозирования по сравнению со стандартным дозированием: активность метронидазола in vitro в отношении Bacteroides fragilis и Bacteroides thetaiotaomicron .

Противомикробные агенты Chemother

2004

;

48

:

4195

–99,13.

Ча Р., Рыбак М.Дж. Импульсная доставка амоксициллина против Streptococcus pneumoniae .

J Antimicrob Chemother

2004

;

54

:

1067

–71,14.

Leuthner KD, Cheung CM, Rybak MJ. Пульсирующая доставка только кларитромицина и в комбинации с амоксициллином против Streptococcus pneumoniae (SPN) с пониженной чувствительностью к этим агентам. В программах и тезисах сорок четвертой , Международной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии, Вашингтон, округ Колумбия, США. Аннотация A1169. Американское общество микробиологии, Вашингтон, округ Колумбия, США.

15.

Национальный комитет клинических лабораторных стандартов. Методы испытаний на чувствительность к противомикробным препаратам при разведении бактерий, которые растут в аэробных условиях — четырнадцатое издание: утвержденный стандарт . NCCLS, Уэйн, Пенсильвания, США.

16.

Джоли-Гийо М.Л., Вольф М., Посидало Дж. Дж. и др. . (

1997

) Использование новой мышиной модели пневмонии Acinetobacter baumannii для оценки постантибиотического эффекта имипенема.

Противомикробные агенты Chemother

2004

;

41

:

345

–51.17.

Конте Дж. Э., Голден Дж. А., Дункан С. и др. . Внутрилегочная фармакокинетика кларитромицина и эритромицина.

Противомикробные агенты Chemother

1995

;

39

:

334

–38.18.

Тессье П.Р., Ким М., Чжоу В. и др. . Фармакодинамическая оценка кларитромицина на мышиной модели пневмококковой пневмонии.

Противомикробные агенты Chemother

2002

;

46

:

1425

–34,19.

Амоксициллин [Назначение информации].Парк Исследовательского Треугольника, Северная Каролина, США: GlaxoSmithKline;

2004

.20.

Биаксин [Назначение информации]. Северный Чикаго, Иллинойс, США: Abbott Laboratories;

2003

. 21.

Хобан Д., Уэйтс К., Фелмингем Д. Чувствительность к противомикробным препаратам внебольничных патогенов дыхательных путей в Северной Америке в 1999–2000 годах: результаты надзорного исследования PROTEKT.

Диагностика микробиологических инфекций

2003

;

45

:

251

–9.

Заметки автора

1Центр антиинфекционных исследований и разработок, Хартфордская больница, 80 Сеймур-стрит, Хартфорд, Коннектикут 06102, США; 2 Отделение инфекционных заболеваний, Хартфордская больница, Хартфорд, Коннектикут 06102, США

© Автор 2005.Опубликовано Oxford University Press от имени Британского общества антимикробной химиотерапии. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

.

Лечение тяжелой внебольничной пневмонии пероральным амоксициллином у детей в возрасте до пяти лет в развивающихся странах: систематический обзор

Описание исследований

Из 3887 начальных совпадений 281 полнотекстовая статья была оценена на соответствие критериям отбора, из которых 276 были исключены (, рисунок 1, ).Всего 5 испытаний с участием 12364 детей (вмешательство = 6585, контроль = 5779) были рассмотрены как потенциально подходящие для включения в метаанализ (, таблица 1, ) [6] — [10]. Все включенные испытания были проведены в развивающихся странах, большинство из них — в Пакистане. Таким образом, характеристики исследуемой популяции, а также этиологический профиль пневмонии должны быть более единообразными во включенных исследованиях. Во всех испытаниях использовались определения тяжелой пневмонии ВОЗ. Два испытания были чисто общинными с участием медицинских работников [8], [10], где, как и в трех других испытаниях [6], [7], [9], дети были госпитализированы на первые 48 часов.В двух испытаниях [6], [7] амоксициллин сравнивали с инъекционным пенициллином или ампициллином, а в другом испытании контрольная группа получала котримоксазол перорально с последующим направлением к специалисту [8]. В разных исследованиях доза амоксициллина варьировала от 45 до 90 мг / кг / день. Дети младше 2 месяцев (включая новорожденных) не включались.

Риск систематической ошибки при включенных исследованиях

Исследования

оценивались по следующим критериям риска систематической ошибки, например, подробности создания последовательности, распределения, слепого анализа, неполных данных о результатах, выборочной отчетности и других потенциальных источников систематической ошибки (поддержка или финансирование, этическое разрешение) ( Рисунок S1 ) .Все исследования были признаны качественными.

Эффект вмешательства

1. Первичные критерии оценки.

Пероральный амоксициллин по сравнению с инъекционными антибиотиками

1. Доля детей, у которых лечение неэффективно через 48 часов: результат можно объединить из 2 исследований, включающих 3802 ребенка (интервенция = 1909, контроль = 1893) [6], [7]. Разницы между двумя группами не было [OR 0,82 (95% CI 0,5–1,33), p = 0.42] ( Рисунок 2 ).
2. Доля детей, у которых на 6-й день лечения неэффективность лечения: результаты могут быть объединены из 2 исследований, включающих 3802 ребенка (интервенция = 1909, контроль = 1893) [6], [7]. Разницы между двумя группами не было [OR 0,91 (95% ДИ 0,76–1,1), p = 0,33] (, рис. 2, ).

Пероральный амоксициллин в сравнении с пероральным котримоксазолом и направление к специалисту

Доля детей, у которых на 6-й день лечения неэффективность лечения: результаты могут быть объединены из 2 исследований, включающих 7621 ребенка (вмешательство = 4198, контроль = 3423) [8], [10].Между двумя группами была значительная разница [OR 0,51 (95% ДИ от 0,40 до 0,64), p = <0,00001], что позволяет предположить, что существует 49% снижение риска неэффективности лечения в группе амоксициллина по сравнению с пероральным котримоксазолом и направлением к специалисту. ( Рисунок 3 ).

Пероральный амоксициллин по сравнению с другими (инъекционные антибиотики, пероральный котримоксазол и направление к специалисту)

Доля детей, у которых на 6-й день лечения неэффективно: мы объединили и объединили результаты четырех исследований, включающих 11423 детей (интервенция = 6107, контроль = 5316) [6] — [8], [10].Между двумя группами была значительная разница [OR 0,67 (95% ДИ 0,47–0,95), p = 0,02], что свидетельствует о снижении риска неэффективности лечения в группе амоксициллина на 33% по сравнению с другими (, рис. 4). ).

2. Вторичные критерии оценки:

Пероральный амоксициллин по сравнению с инъекционными антибиотиками

1. Доля детей, у которых к 14-му дню развивается неэффективность лечения или рецидив: результат можно объединить из 2 исследований, включающих 3575 детей (вмешательство = 1805, контроль = 1770) [6], [7].Не было существенной разницы между двумя группами [OR 1,0 (95% CI 0,82–1,22), p = 0,99] (, рис. 5, ).

Пероральный амоксициллин в сравнении с пероральным котримоксазолом и направление к специалисту

1. Доля детей, у которых развилась неэффективность лечения или рецидив лечения в период с 6 по 14 день: результат можно было объединить из 2 исследований с участием 6607 детей (интервенция = 3755, контроль = 2852) [8], [10]. Между двумя группами не было значительных различий [ИЛИ 1.03 (95% ДИ от 0,70 до 1,53), p = 0,87] (, фиг. 6, ). Это контрастирует со значительной частотой неудач лечения на 6-й день и может быть объяснено плохим соблюдением режима лечения. Большинство детей в группе перорального котримоксазола не выполнили направление и продолжали лечение антибиотиком дома, что приводило к увеличению частоты неудач лечения.

Пероральный амоксициллин по сравнению с другими (инъекционные антибиотики, пероральный котримоксазол и направление к специалисту)

Были проанализированы различные клинические предикторы неэффективности лечения через 48 часов и на 6 день.К 48 часам ни один из указанных факторов не был значимым предиктором неэффективности лечения между группами (, рисунок 7, ).

К 6-му дню только лихорадка [2 испытания, OR 0,33 (95% ДИ 0,16–0,69), p = 0,003], очень тяжелое заболевание [2 испытания, OR 0,56 (95% ДИ 0,35–0,90), p = 0,02], неспособность пить [3 испытания, OR 0,51 (95% ДИ 0,28–0,95), p = 0,03] и смена антибиотика [3 испытания, OR 0,62 (95% CI 0,48–0,80), p = 0,0002]. значимые предикторы неэффективности лечения между группами ( Рисунок 8, ).

Риск смерти.

Хотя статистически незначимо, риск смерти был меньше в группе перорального амоксициллина, чем в других группах, как через 48 часов [1 испытание, OR 0,07 (95% ДИ от 0,00 до 1,14), p = 0,06] [6] и день 6 [3 испытания, ОШ 0,4 (95% ДИ от 0,12 до 1,31), p = 0,13] [6], [8], [10].

Уровень доказательности.

Для оценки качества доказательств мы использовали программу GRADE Profiler (версия 3.2) [16]. Программа использует пять параметров для оценки качества доказательств.Используются следующие параметры: ограничения на дизайн рандомизированных контролируемых испытаний, несогласованность результатов или необъяснимая неоднородность, косвенность доказательств, неточность результатов и предвзятость публикации. Рейтинг выставлен как — нет, серьезное, и очень серьезное ограничение. Доказательства, полученные для перорального приема амоксициллина по сравнению с инъекционными антибиотиками, были «очень низкого качества», а в сравнении с пероральным котримоксазолом плюс направление — «низкого качества» ( Таблица S1 и Таблица S2 ).

Пероральный амоксициллин, вводимый дома, а не в больнице.

Только в одном испытании [9] с участием 1118 детей (интервенция = 554, контроль = 564) изучалась эффективность и безопасность перорального амоксициллина, вводимого дома, по сравнению с госпиталем. Доля детей, у которых лечение неэффективно на 7-й день, составляло 8,5% в домашних условиях по сравнению с 10,5% в больничной группе [разница рисков -1,5% (95% ДИ от -5,1 до 2,1), p = 0,4). Не было разницы в скорректированном отношении шансов кумулятивной неудачи на сроке ≤7 дней между двумя группами. В том же исследовании изучали долю детей, у которых в период с 8 по 14 день развилась неэффективность лечения или рецидив, но не было обнаружено значительных различий между двумя группами [OR 1.23 (95% ДИ от 0,53 до 2,86), p = 0,64].

Обсуждение

В настоящем метаанализе мы сравнили пероральный амоксициллин (вводимый либо в больнице, либо дома) с инъекционными антибиотиками с последующим пероральным приемом амоксициллина дома или первой дозой котримоксазола с последующим направлением к специалисту. Мы обнаружили, что пероральный амоксициллин столь же эффективен, как и стандартное лечение тяжелой ВП, установленное ВОЗ, у детей до пяти лет. Также не было разницы, вводили ли амоксициллин дома или в больнице.Ни один из клинических предикторов неэффективности лечения через 48 часов (очень тяжелое заболевание, лихорадка и втягивание нижней части грудной клетки, а также произвольное тянущее затягивание и потеря для последующего наблюдения) не был значимым между двумя группами. Клиническими предикторами неэффективности лечения, которые были значимыми к 6-му дню, были очень тяжелое заболевание, неспособность пить, смена антибиотика и только лихорадка. Не было различий в частоте неудач лечения, когда мы отдельно проанализировали данные между двумя группами лечения для младенцев в возрасте 2–11 месяцев [4 испытания, OR 0.92 (95% ДИ 0,8–1,06), p = 0,25] [6] — [8], [10] и дети в возрасте 12–59 месяцев [4 испытания, OR 1,05 (95% ДИ 0,89–1,24), p = 0,58] [6] — [8], [10]. Как упоминалось выше, хотя статистически незначимо, риск смерти был меньше в группе перорального амоксициллина, чем в других группах, как через 48 часов, так и на 6-й день.

В алгоритме ведения тяжелой пневмонии или очень тяжелого заболевания ВОЗ рекомендует, чтобы медицинские работники вводили первую дозу соответствующего антибиотика, а затем направляли ребенка в ближайшее медицинское учреждение для госпитализации и введения парентеральных антибиотиков вместе с другой поддерживающей терапией [17 ].Но в условиях развивающейся страны доступ к специализированным центрам для родителей затруднен как с материально-технической, так и с финансовой точки зрения, что приводит к лишению этих детей возможности получать надлежащий уход. В результате многие дети с тяжелой пневмонией или очень тяжелым заболеванием, которые направляются на лечение в медицинское учреждение, либо умирают по дороге, либо настолько заболевают по прибытии в медицинское учреждение, что больше ничего нельзя сделать для их спасения [18]. Таким образом, дети с тяжелой пневмонией или очень тяжелым заболеванием уязвимы к обострению инфекций, вторичных по отношению к подавленному иммунитету, и подвергаются повышенному риску того же в переполненных больничных палатах, что является обычным сценарием в большинстве развивающихся стран или стран с низким уровнем дохода.

Результаты отдельных испытаний, а также настоящий метаанализ показали, что пероральный амоксициллин, вводимый в больнице или в общине, столь же эффективен, как и инъекционные антибиотики, и тот же амоксициллин, вводимый в течение первых 48 часов в условиях больницы. Это будет иметь огромные последствия для системы здравоохранения, а также для семей, которые включают — снижение затрат на лечение для семей или сообщества, улучшение ухода в результате увеличения охвата антибиотиками тяжелой пневмонии на уровне сообщества, снижение риска госпитальной инфекции или осложнения, связанные с иглой, и снижение спроса на скудные стационарные услуги.Во всех исследованиях было замечено, что родители соглашаются на домашнее лечение тяжелой пневмонии, что могло быть вызвано одной или несколькими причинами, указанными выше.

Успешность и частота неудач лечения внебольничной пневмонии зависят не только от типа антибиотиков, но и от этиологии, возраста пациента, характера чувствительности к бактериальному патогену, тяжести заболевания, использования каких-либо антибиотиков в недавнем прошлом. , и статус питания ребенка. Только в двух исследованиях [6], [9] сообщалось о бактериологическом диагнозе, но данные о структуре резистентности были доступны только в одном исследовании [6].В многоцентровом исследовании (проведенном в Африке, Азии и Южной Америке) уровень изоляции Streptococcus pneumoniae и Haemohilus influenzae составил 28% и 20% соответственно [6], тогда как, как и в исследовании, проведенном в Индии, скорость изоляции Streptococcus pneumoniae и Haemohilus influenzae составляли 18% и 9,7% соответственно [9]. Следовательно, эмпирическая антибактериальная терапия внебольничной пневмонии должна быть эффективной против этих двух патогенов. В многоцентровом исследовании, в котором сообщалось о структуре резистентности, была отмечена устойчивость S. pneumoniae к пенициллину (67%) от промежуточной до высокой, а устойчивость Haemohilus influenzae к ампициллину (27%) — низкой степени [6].Об устойчивости к амоксициллину не сообщалось ни в одном из испытаний. Это, вероятно, будет иметь большое значение в будущем как с точки зрения клинической практики, так и с точки зрения исследований, когда амоксициллин будет рекомендован в качестве стандартного начального лечения тяжелой пневмонии в условиях сообщества. Что касается упомянутых выше возрастных групп, не было значительных различий между младенцами 2–11 месяцев и детьми 12–59 месяцев по частоте неэффективности лечения. Данные о предыдущем применении антибиотиков были доступны в трех исследованиях [6], [7], [9].Использование антибиотиков менее чем за 48 часов до включения в исследование было связано с повышенным риском неудачи лечения в двух испытаниях; в одном исследовании [9] отношение рисков 1,79 (95% ДИ от 1,06 до 3,02) (p = 0,03), а в другом — 1,84 (95% ДИ от 1,27 до 2,66) [6]. Недоедание также может повлиять на исход лечения пневмонии. Только в одном испытании, в котором сообщалось о тяжелом недоедании, не было установлено, что оно является риском неудачи лечения, OR 0,93 (95% ДИ от 0,66 до 1,31) [6].

Сильные и слабые стороны обзора.

Наш метаанализ включал испытания хорошего качества, и, хотя все они были открытыми, сокрытие распределения во всех случаях было адекватным.Но доказательства, полученные в результате настоящего метаанализа, были «очень низкими» при сравнении перорального амоксициллина с инъекционными антибиотиками и «низкими» при сравнении перорального котримоксазола и направления к специалисту ( таблица 2, таблица 3 ). Помимо того, что это открытые исследования, существуют и другие факторы, которые могут объяснить низкое качество доказательств. Во-первых, что касается сравнения перорального амоксициллина и инъекционных антибиотиков, доза перорального амоксициллина, используемая в двух исследованиях, была полностью разной; один [6] использовал более низкую дозу, а другой [7] использовал высокую дозу.В более высоких дозах (80–90 мг / кг / день) амоксициллин дополнительно покрывает резистентный Streptococcus Pneumoniae. В одном испытании [6] использовался инъекционный пенициллин, тогда как в другом [7] применялся инъекционный ампициллин. Эти два препарата имеют разные спектры, при этом Haemophilus influenza покрывается ампициллином, но не пенициллином. Во-вторых, что касается сравнения перорального амоксициллина с пероральным котримоксазолом и направления к специалисту, такие факторы, как неоднородность и неточность, сыграли роль в понижении уровня доказательности до низкого уровня. Поскольку испытаний было недостаточно, мы не смогли провести ни анализ подгрупп, ни тест на предвзятость публикации.Мы также не смогли оценить эффект перорального амоксициллина при тяжелой ВБП, связанной с долевыми консолидациями, выявленными на рентгенограмме грудной клетки, поскольку ни одно из испытаний не включало радиологические критерии. Поскольку все исследования проводились в регионах с низким уровнем распространенности ВИЧ, наш результат не может быть применен к населению с высоким уровнем распространенности ВИЧ.

Наш систематический обзор имеет важные отличия от двух Кокрановских обзоров, в которых сравнивается пероральное и парентеральное лечение тяжелой пневмонии [13], [19]. В один из этих обзоров были включены только два исследования (одно с высоким риском систематической ошибки), и результаты не были объединены [13].В другом обзоре авторы сравнили пероральный амоксициллин с парентеральным лечением только после включения 3 испытаний, при этом не было проведено обобщения доказательств [19]. В отличие от этих обзоров, мы включили исследования хорошего качества для обобщения доказательств. Кроме того, мы сравнили пероральный амоксициллин с пероральным котримоксазолом и пероральным приемом амоксициллина, вводимого дома, и в больнице.

Дальнейшие исследования.

Хотя все исследования показали, что пероральный амоксициллин является подходящим средством лечения тяжелой ВП у детей в возрасте до пяти лет, не во всех исследованиях сообщалось о микробиологической диагностике и устойчивости к противомикробным препаратам.Доза амоксициллина также варьировала в разных исследованиях. Эти факторы будут важны после того, как пероральный прием амоксициллина будет включен в алгоритм рекомендаций по ведению случаев тяжелой ВП. Используемые компараторы также были разными во всех испытаниях. Хотя в одном испытании сравнивали прием перорального амоксициллина дома и в больнице, нам нужно больше испытаний, чтобы подтвердить положительные результаты, полученные в этом единственном испытании. Для лечения тяжелой ВП доступно множество новых противомикробных препаратов.Существует потребность в дополнительных исследованиях с использованием аналогичных методологий и большого числа пациентов для сравнения амоксициллина с коамоксиклавулановой кислотой, макролидов с амоксициллином и амоксициллина с пероральными цефалоспоринами.

Выводы.

Хотя пероральный амоксициллин является возможным подходящим средством лечения тяжелой ВП у детей в возрасте до пяти лет в развивающихся странах, доказательства, подтверждающие это, имеют низкое качество. Итак, нам нужно больше исследований высокого качества с единообразными компараторами, чтобы укрепить доказательства, которые помогут изменить текущие рекомендации ВОЗ по лечению тяжелой пневмонии в развивающихся странах.Обнаружение более высокой частоты неудач лечения пероральным котримоксазолом и направления к специалистам также требует пересмотра действующего руководства ВОЗ.

Амоксициллин эффективен против штаммов Streptococcus pneumoniae, устойчивых к пенициллину, в модели пневмонии у мышей, моделирующей фармакокинетику человека

РЕЗЮМЕ

Высокие дозы перорального амоксициллина (3 г / день) являются рекомендуемым эмпирическим амбулаторным лечением внебольничной пневмонии (ВП) в многие европейские рекомендации. Чтобы исследовать клиническую эффективность этого лечения при ВП, вызванном штаммами Streptococcus pneumoniae с МПК амоксициллина ≥2 мкг / мл, мы использовали модель летальной бактериемической пневмонии у самок швейцарских мышей с лейкопенией с индуцированной почечной недостаточностью для воспроизведения кинетики амоксициллина у людей, получавших 1 г / 8 ч внутрь.Амоксициллин (15 мг / кг массы тела / 8 ч подкожно) вводили в течение 3 дней. Мы использовали четыре штамма S. pneumoniae с разными профилями чувствительности и толерантности к амоксициллину. Быстрое уничтожение бактерий произошло с чувствительным к амоксициллину нетолерантным штаммом: через 4 часа посев крови был отрицательным, а количество гомогенатов легких ниже порога обнаружения 2 log ₁₀ КОЕ / мл (6,5 log ₁₀ КОЕ / мл в контроле, P <0,01). В случае нетолерантного штамма с промежуточным уровнем амоксициллина значительный клиренс бактерий в легких наблюдался через 24 часа (4.3 по сравнению с 7,9 log ( ₁₀ КОЕ / мл, P <0,01), и через 12 часов после завершения лечения количество не определялось. Для штамма со средней устойчивостью к амоксициллину 24-часовой клиренс бактерий был аналогичным (5,4 против 8,3 log ₁₀ КОЕ / мл, P <0,05), но через 12 часов после завершения лечения гомогенаты легких содержали 3,3 log ₁₀ КОЕ. / мл. Аналогичные результаты были получены с устойчивым к амоксициллину и толерантным штаммом. Выживаемость на 10-й день у разных штаммов обычно была одинаковой.Амоксициллин с фармакокинетикой, имитирующей 1 г / 8 ч перорально для человека, является бактерицидным у мышей с пневмонией, вызванной S. pneumoniae , для которых МИК составляла от 2 до 4 мкг / мл. Уровень гибели зависит не только от устойчивости, но и от толерантности штаммов S. pneumoniae .

Streptococcus pneumoniae остается ведущей причиной внебольничной пневмонии (ВП) (22, 36, 39, 42). На бактериальную пневмонию S. pneumoniae приходится от 30% до 50% госпитализаций по поводу ВП (36, 42, 47).За последние два десятилетия во всем мире быстро появилось штаммов S. pneumoniae с пониженной чувствительностью (МИК от 0,1 до 1 мкг / мл) или резистентностью (МИК> 1 мкг / мл) к пенициллину (4, 30) (55 ). Эти штаммы составляют от 50% до 60% клинических изолятов S. pneumoniae в некоторых странах (23, 27, 40). Согласно данным, собранным Национальным справочным центром по пневмококкам во Франции (63) в 2002 г., штаммы со сниженной чувствительностью к пенициллину (МПК> 0,1 мкг / мл) составляли 53% инвазивных пневмококковых инфекций, тогда как только 8% штаммов взрослых с бактериальные пневмонии были устойчивы к пенициллину (МПК> 1 мкг / мл).Штаммы, устойчивые к пенициллину, демонстрируют различные паттерны устойчивости к другим бета-лактамам и обычно устойчивы к другим классам антибиотиков, которые активны против пневмококков (12, 34, 53, 54, 55). Общая смертность пациентов с пневмонией S. pneumoniae составляет около 10% (25). Общая смертность пациентов, госпитализированных по поводу бактериальной пневмонии S. pneumoniae , оставалась стабильной и высокой — около 25% за последние четыре десятилетия (7, 31, 50). У пациентов с пневмонией клиническое значение устойчивости к пенициллину неясно, поскольку мало что известно о результатах у пациентов, инфицированных S.pneumoniae с высоким уровнем устойчивости к пенициллину. Большинство исследований предполагают, что устойчивость к антибиотикам у S. pneumoniae может быть лишена клинической значимости (18, 21, 29, 32, 33, 50, 51), хотя несколько исследований выявили более высокие показатели смертности в подгруппе пациентов с высокой устойчивостью к пенициллину. S. pneumoniae (22, 41, 65).

Большинство больных пневмонией лечатся амбулаторно. Во Франции пероральный амоксициллин в дозе 1 г каждые 8 ​​часов является рекомендованным эмпирическим лечением первой линии для практически здоровых взрослых, которые лечат амбулаторно от ВП, возможно, из-за S.pneumoniae и которые не имеют неблагоприятных прогностических факторов (59).

Амоксициллин оказался эффективным in vivo в нескольких исследованиях экспериментальной пневмонии из-за штаммов S. pneumoniae с различной степенью устойчивости. Однако большинство этих моделей не смогли воспроизвести фармакокинетику амоксициллина у людей и поэтому не имеют большого отношения к клинической эффективности (8, 28, 43, 57, 60). В исследованиях Вуднатта и Берри (67, 68) модели пневмонии крыс с дозами амоксициллина-клавуланата, имитирующими концентрации в плазме крови, достигнутые у людей, лечение было эффективным против S.pneumoniae с МПК амоксициллина 2 или 4 мкг / мл. На модели пневмонии у мышей без моделирования фармакокинетики человека мы обнаружили взаимосвязь между сниженным in vivo легочным уничтожением S. pneumoniae под действием амоксициллина и толерантностью к бета-лактаму in vitro (8).

Мы использовали воспроизводимую модель летальной бактериемической пневмонии S. pneumoniae у мышей, чтобы оценить эффективность амоксициллина с моделированием фармакокинетики, наблюдаемой у людей, получавших рекомендованную дозу 1 г / 8 ч перорально (24).Нашей целью было измерить гибель бактерий в сыворотке и легочной ткани с течением времени в соответствии со степенью чувствительности бактериального штамма к пенициллину. В частности, мы оценили, был ли режим амоксициллина эффективным против штаммов с МПК амоксициллина от 2 до 4 мкг / мл, и мы оценили влияние толерантности бактерий к амоксициллину на ответ на лечение.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Контрольные организмы и тесты in vitro. Использовали четыре клинических изолята S. pneumoniae из : штамм серотипа 19 из культуры крови (штамм P-52181), два штамма серотипа 23 из трахеального аспирата (штамм P-12698) и синусовой жидкости (штамм P-54988), а также штамм серотипа 19 из жидкости среднего уха (штамм P-15986).МИК и минимальные бактерицидные концентрации (МБК) четырех штаммов определяли в инфузионном бульоне Мюллера-Хинтона (Diagnostic Pasteur, Марн-ла-Кокетт, Франция) с добавлением 5% стерильной лошадиной сыворотки с использованием метода разведения в пробирке (48). Пробирки содержали двукратные разведения антибиотиков и конечную плотность бактерий 10 ⁶ КОЕ / мл. Пробирки инкубировали в течение 18 ч при 37 ° C в 10% CO ₂ -воздухе. МИК определялась как самая низкая концентрация антибиотика, при которой невооруженным глазом не было видно помутнения.МБК определяли путем посева 0,01-мл аликвот из пробирок без видимого роста на колумбийский агар с добавлением 5% овечьей крови (Bio-Mérieux, Лион, Франция). Планшеты инкубировали в течение ночи при 37 ° C в 10% CO ₂ -воздухе. MBC был определен как самая низкая концентрация антибиотика, убившая ≥99,9% исходного инокулята.

Для оценки толерантности штаммов мы разводили образцы в бульоне для инфузии мозга и сердца, содержащем 5% лошадиной сыворотки. Когда культура (при 37 ° C) достигла оптической плотности при 400 нм около 0.1–0,2 (соответствует 10 ⁸ log ₁₀ КОЕ / мл), пенициллин или амоксициллин добавляли в концентрации, в 10–50 раз превышающей МИК для штамма (8). Подсчет жизнеспособных бактерий определяли путем посева соответственно разведенных культур на колумбийский агар с добавлением 5% стерильной овечьей крови через 6 часов после инициации культур.

Экспериментальная модель пневмонии. Самки швейцарских мышей-альбиносов в возрасте от 6 до 7 недель (масса тела от 25 до 27 г) были получены от Iffa-Credo Laboratories, Les Oncins, Франция.Устойчивую лейкопению вызывали тремя внутрибрюшинными инъекциями (150 мг / кг массы тела) циклофосфамида (эндоксан; Sarget Laboratories, Mérignac, Франция) в день, начиная с 4 дней до бактериального заражения. Количество циркулирующих лейкоцитов упало с примерно 7000 / мм ³ первоначально до примерно 1200 / мм ³ в день заражения, с количеством нейтрофилов примерно 100 / мм ³ . Среднее количество лейкоцитов достигло 1000 / мм ³ в крови через 1 день после заражения, а затем постепенно увеличилось до 4700 / мм ³ в крови через 3 дня после заражения (количество нейтрофилов около 500 / мм ³ ), чтобы вернуться к норме. подсчитайте около 7 100 / мм ³ крови через 5 дней после заражения (10, 11).Микроорганизмы были введены интратрахеальной инстилляцией, как подробно описано в другом месте (9). Вкратце, животных анестезировали внутрибрюшинной инъекцией от 0,2 до 0,25 мл 0,65% пентобарбитала натрия и подвешивали за верхние резцы. Трахею канюлировали через рот с помощью тупой иглы и вводили 40 мкл бактериальной суспензии, содержащей приблизительно 10 ⁷ КОЕ в логарифмической фазе. Острая пневмония развивалась постоянно, а бактериемия возникала через 1–4 ч после заражения.Необработанные контрольные мыши погибли в течение 2-3 дней. Количество бактерий превысило 10 ⁸ КОЕ / мл гомогената легких на момент смерти.

Мы использовали натриевую соль амоксициллина (Smith Kline Beecham Laboratories, Нантер, Франция), восстановленную, как рекомендовано во вкладыше к упаковке, и разбавленную стерильной водой до желаемых концентраций. Чтобы смоделировать фармакокинетический профиль у людей, мы вызвали почечную недостаточность путем внутрибрюшинной инъекции разовой дозы 6 мг / кг уранилнитрата за 4 дня до бактериального заражения.Мы выбрали этот протокол, потому что он вызывает меньшую раннюю смертность, чем протокол, описанный Крейгом (10 мг / кг за 3 дня до заражения) (1). Уранилнитрат вызывает обратимый острый некроз канальцев и давно используется для индукции экспериментальной почечной недостаточности (3, 37). Мы растворили кристаллы уранилнитрата и разбавили раствор до желаемой концентрации. Серийные анализы креатинина сыворотки показали ухудшение почечной недостаточности в течение 4 дней после инъекции, затем фазу плато в течение трех дней лечения и, наконец, выздоровление.Таким образом, эту модель моделируемой фармакокинетики человека можно использовать для моделирования продолжительностью до 3 дней. Поскольку циклофосфамид выводится в основном через почки, мы искали влияние почечной недостаточности на продолжительность и тяжесть лейкопении. Количество циркулирующих лейкоцитов существенно не различалось у мышей, получавших циклофосфамид с почечной недостаточностью и без нее, по непарному тесту t .

Бактерицидная активность in vivo. Мы оценили эффективность амоксициллина в уничтожении бактерий из легких на нашей модели.Амоксициллин начинали через 3 часа после бактериального заражения. Было сделано девять подкожных инъекций с 8-часовыми интервалами в 0,25 мл стерильной воды. Использовали три дозы: 7, 15 и 25 мг / кг массы тела. Контрольная группа получала такой же объем изотонического раствора. Мышей умерщвляли через 4, 8, 24 и 84 ч после первой инъекции амоксициллина внутрибрюшинной инъекцией пентобарбитала натрия. У мышей обескровливали сердечную пункцию, и кровь использовали для посева. Легкие удаляли и гомогенизировали в 1 мл физиологического раствора.Бактериальную нагрузку оценивали как количество КОЕ в гомогенатах всего легкого, определяемое серийными 10-кратными разведениями, высеянными на колумбийский агар. Результаты выражены в виде среднего числа (log ₁₀ ) КОЕ на легкое ± стандартное отклонение для групп из трех мышей. Нижний предел обнаружения составлял 2 log ₁₀ КОЕ на легкое, что соответствовало самому слабому разведению гомогената ткани (10 ^-1 ), которое позволяло избежать значительного уноса лекарственного средства с контрольным посевным материалом.

Исследования выживания.Подробные схемы лечения представлены на рис. 1. Каждая группа лечения включала от 12 до 15 животных, и все животные в одном эксперименте были инфицированы одновременно. Срок наблюдения 10 дней. Смертность регистрировалась ежедневно, и совокупные коэффициенты смертности сравнивались, как описано в разделе «Статистический анализ» ниже. Контрольной группе вводили изотонический раствор.

РИС. 1.

Выживание мышей с лейкопенией, зараженных устойчивым к пенициллину нетолерантным штаммом Р-54988 и устойчивым к пенициллину толерантным штаммом Р-12698.Мыши получали подкожно амоксициллин в дозах 7, 15 или 25 мг / кг каждые 8 ​​ч в течение 3 дней.

Фармакокинетические исследования. Концентрации в сыворотке определялись после введения однократной подкожной дозы амоксициллина незараженным мышам. Сыворотки собирали у групп из шести мышей через 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч и 8 ч после инъекции амоксициллина. Животных умерщвляли внутрибрюшинной инъекцией пентобарбитала натрия и обескровливали сердечной пункцией. Образцы крови центрифугировали, сыворотку собирали и хранили при -80 ° C до анализа.

Амоксициллин анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием ионно-парной обращенно-фазовой хроматографии с колонкой LiChrosorb RP-18 и гидрофильной подвижной фазой. Плазму депротеинизировали этанолом, и супернатант непосредственно вводили в колонку с размером частиц 7 мкм. Хроматографию выполняли с подвижной фазой при скорости потока 1,5 мл / мин и длине волны детектирования 274 нм, с чувствительностью 0,01 или 0,02 единицы поглощения при полной шкале.Калибровочные кривые для плазмы показали хорошую линейность между концентрацией и высотой пика в диапазоне концентраций от 5 до 400 мкг / мл. Результаты выражаются в мкг / мл сыворотки. Нижний предел обнаружения для образцов крови составил 0,5 мкг / мл. Относительное стандартное отклонение при повторном анализе плазмы было ниже ± 3% выше 10 мкг / мл (62).

Данные о концентрации были смоделированы: наилучшее совпадение с экспериментальными данными было получено с использованием однокамерной открытой модели с абсорбцией нулевого порядка и элиминированием первого порядка.Параметры оценивали стандартными методами. C _max — максимальная измеренная концентрация; t _1/2 — конечный период полураспада, рассчитанный как ln 2/ k _el , где k _el — константа скорости удаления, полученная из наклона, полученного с помощью регрессионного анализа методом наименьших квадратов для очевидно линейные участки кривой зависимости концентрации от времени; T _{> МИК} — время, в течение которого концентрации превышали МИК для тестируемого патогена; и AUC _0-24 представляла собой площадь под кривой зависимости концентрации от времени от 0 до 24 часов, вычисленной с использованием метода трапеций (Siphar / Win версия 1.1 программное обеспечение).

Статистический анализ. Выживаемость сравнивалась между группами лечения с использованием метода Mantel-Haenzel. Данные по бактериальному клиренсу сравнивали между группами с помощью дисперсионного анализа с последующим применением теста Бонферрони-Данна для множественных сравнений. P Значение 0,05 или меньше считалось статистически значимым.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Профили восприимчивости и толерантности штаммов S. pneumoniae . Согласно критериям, разработанным Французским комитетом по тестированию чувствительности к антибиотикам, P-52181 был чувствителен к пенициллину (MIC = 0.01 мкг / мл) и амоксициллина (МИК = 0,03 мкг / мл). P-54988 и P-12698 показали устойчивость к пенициллину (MIC = 4 мкг / мл) и промежуточную чувствительность к амоксициллину (MIC = 2 мкг / мл). P-15986 обладал высокой устойчивостью к пенициллину (MIC = 8 мкг / мл) и устойчивостью к амоксициллину (MIC = 4 мкг / мл). И P-12698, и P-15986 были толерантными к пенициллину, тогда как P-52181 и P-54988 не были толерантными. Таким образом, профили были PsAsT- для P-52181, PrAiT- для P-54988, PrAiT + для P-12698 и PrArT + для P-15986.

Фармакокинетика амоксициллина в сыворотке крови.В таблице 1 показаны уровни амоксициллина в сыворотке, измеренные после инъекции 7, 15 или 25 мг / кг неинфицированным мышам с почечной недостаточностью. После введения 15 мг / кг амоксициллина C _max составляло 28 ± 11 мкг / мл, t _1/2 составляло 1,6 часа, а AUC составляла 80 час · мкг / мл. Эта доза дала наилучшее моделирование фармакокинетических значений у людей после приема 1 г амоксициллина перорально ( C _max , 19 ± 7 мкг / мл; t _1/2 , 1,5 часа и AUC, 68 часов мкг / мл) (15, 61).Это концентрация C _max , измеренная через 0,5 часа, но фактическая C _max может быть выше.

ТАБЛИЦА 1.

Фармакокинетические параметры амоксициллина в сыворотке крови мышей с лейкопенией с почечной недостаточностью по сравнению с результатами для людей

Бактериальный клиренс из крови и легких. Результаты бактериального клиренса представлены в таблице 2. Для штамма PsAsT- P-52181 кровь через 4 часа после первой инъекции амоксициллина культуры были стабильно отрицательными.Убийство бактерий в легких было значительным уже через 4 часа после первой инъекции амоксициллина. Уничтожение бактерий было чрезвычайно быстрым, и через 24 часа после первой инъекции уничтожение бактерий в легких было более 5 log ₁₀ КОЕ / легкое при дозах 7 мг / кг и 15 мг / кг.

ТАБЛИЦА 2.

Удаление S. pneumoniae из легких и крови швейцарских мышей, инфицированных различными штаммами и получавших подкожные инъекции амоксициллина каждые 8 ​​ч в течение 3 дней

Штамм PrAiT- (P-54988), кровь культуры были стабильно отрицательными через 8 часов после первой инъекции амоксициллина.Убийство бактерий в легких было медленнее, чем у штамма PsAsT- P-52181, и не было значимым до 24 часов после первой инъекции амоксициллина (-3 log ₁₀ КОЕ / легкое при 7 мг / кг или 15 мг / кг). Возобновления роста бактерий не было через 12 часов после завершения 3-дневного периода лечения.

Для результатов со штаммом PrAiT + (P-12698) уничтожение бактерий в сыворотке было медленнее, поэтому некоторые культуры крови все еще были положительными через 24 часа после первой инъекции амоксициллина. Хотя уничтожение бактерий в легких было значительным через 24 часа (-3 log ₁₀ КОЕ / легкое при 7 мг / кг или 15 мг / кг), легкие были положительными (3.3 log ₁₀ КОЕ / легкое) через 12 ч после окончания 3-дневного периода лечения. Увеличение дозы амоксициллина до 25 мг / кг не улучшило уничтожение бактерий.

Для штамма PrArT + (P-15986) результаты были аналогичны результатам, полученным для штамма PrAiT + P-12698. Культуры крови не становились отрицательными до тех пор, пока не прошли первые 24 часа (-3 log ₁₀ КОЕ / легкое при 7 мг / кг или 15 мг / кг). Уничтожение бактерий было медленным, и легкие были положительными через 12 часов после 3-дневного периода лечения (3.1 log ₁₀ КОЕ / легкое).

Терапевтический эффект амоксициллина. Основные результаты представлены на рис. 1. Для штамма PsAsT- (P-52181) терапия амоксициллином в дозе 15 мг / кг была связана с выживаемостью 83% (по сравнению с 0% в контрольной группе, не получавшей лечения. , P <0,001). Для штамма PrAiT- (P-54988) выживаемость (81%) после приема 15 мг / кг амоксициллина существенно не отличалась от таковой для штамма PsAsT- (P-52181). Выживаемость составила только 50% при использовании штамма PrAiT + (P-12698) и 15 мг / кг амоксициллина и не улучшилась значительно при увеличении дозировки амоксициллина до 25 мг / кг (57%).Напротив, выживаемость со штаммом PrArT + (P-15986) (82%) существенно не отличалась от того, что наблюдалось со штаммом PsAsT- после введения 15 мг / кг амоксициллина.

ОБСУЖДЕНИЕ

Во Франции и других европейских странах амоксициллин в дозировке 1 г каждые 8 ​​ч перорально является рекомендуемым эмпирическим методом первой линии для лечения подозрения на пневмококковую ВП у практически здоровых взрослых, у которых нет плохих прогностических факторов и лечится в амбулаторных условиях (14, 19, 20, 24, 26, 52, 59).В целом, многие исследования, проведенные на взрослых, не обнаружили корреляции между уровнями резистентности возбудителя и исходами, когда пациенты были стратифицированы в соответствии с тяжестью заболевания и лечились высокими дозами внутривенного пенициллина, ампициллина, амоксициллина, цефотаксима или цефтриаксона (5, 41, 46 , 50, 51, 69). Только два исследования показали связь между устойчивостью и смертностью у штаммов, демонстрирующих высокий уровень устойчивости к пенициллину G (МПК ≥ 4 мкг / мл), и оба имеют методологические недостатки (22, 65).В недавнем многоцентровом исследовании 465 пациентов, госпитализированных во французские больницы с пневмококковой пневмонией, в том числе 47,5% с бактериемией, только 30 штаммов имели МПК амоксициллина ≥2 мкг / мл (6,4%) (32). Аналогичным образом, из 638 пациентов с пневмококковой пневмонией, изученных Aspa et al., Только у 3 пациентов были штаммы с МПК амоксициллина 8 мкг / мл (5, 6). Этот низкий уровень штаммов, имеющих МПК амоксициллина ≥2 мкг / мл, является основным препятствием для исследований клинической эффективности амоксициллина против таких штаммов у пациентов с бактериемической пневмококковой пневмонией.Таким образом, различающий экспериментальный подход становится ценным средством получения соответствующей доклинической информации, которая дополняет клинические данные.

В более ранних экспериментах с использованием той же модели мы показали, что стандартные параметры эффективности in vitro, а именно МИК и МБК, предсказывают активность амоксициллина in vivo и что точка разрыва МИК для устойчивости к амоксициллину in vivo, вероятно, составляет около 4 мкг / мл (43) . Эти результаты побудили настоящее исследование с той же моделью с дополнительной почечной недостаточностью имитировать фармакокинетику амоксициллина у людей, получавших 1 г каждые 8 ​​часов в течение 72 часов.Кроме того, скорость связывания с белком амоксициллина низкая и очень похожа у людей и мышей (примерно от 15% до 20%) (2). Кроме того, мы исследовали несколько штаммов, охватывающих ряд профилей чувствительности и толерантности к амоксициллину. Высокая скорость гибели при использовании чувствительного к амоксициллину штамма предполагает, что сокращение продолжительности антибактериальной терапии до 3-5 дней может быть столь же эффективным, как и стандартные 7-10 дней у пациентов без других очагов инфекции (13, 38, 59). Напротив, у трех штаммов, имеющих МПК ≥2 мкг / мл, уничтожение бактерий в легких было медленнее и варьировалось в зависимости от штамма.Различия в характеристиках толерантности (44, 45, 49) могут объяснить наблюдаемые различия в кинетике убийства. Сообщалось, что после воздействия 20-кратного МИК в течение 6 часов нетолерантный штамм теряет от 4 до 5 логарифмических единиц своего числа жизнеспособных, тогда как толерантный штамм теряет только 1 логарифмическую единицу (45). О том, что толерантность влияет на эффективность лечения, сообщалось на других моделях, включая модели стрептококкового эндокардита (64). В более раннем исследовании с использованием той же модели пневмонии у мышей S. pneumoniae без почечной недостаточности толерантные и высокоустойчивые штаммы были связаны с неудачей лечения амоксициллином in vivo (8).Данных о распространенности штаммов S. pneumoniae , устойчивых к бета-лактамам, немного. В исследовании 73 штаммов, обнаруженных во Франции в образцах крови или спинномозговой жидкости детей младше 16 лет в 2003 г., ни один из штаммов не был толерантен к пенициллину или ванкомицину (17).

Ограничением использования острого канальцевого некроза, вызванного уранилнитратом, для моделирования фармакокинетики амоксициллина у людей является то, что для исследования доступно не более 3 дней, что может привести к недооценке эффективности амоксициллина.При использовании штамма PrAiT + (P-12698) лечение продолжительностью более 3 дней может улучшить общую выживаемость, но 40% смертей происходят во время лечения. Тем не менее, наши результаты согласуются с результатами двух предыдущих исследований на животных моделях с моделированием фармакокинетики человека. В модели несмертельной инфекции бедра in vivo у мышей с нейтропенией, которым вводили уранилнитрат, точка разрыва амоксициллина составляла 4 мкг / мл для устойчивых штаммов S. pneumoniae и моделирования фармакокинетики у людей, получавших 500 мг амоксициллина каждые 8 ​​ч (1) .В другом исследовании использовалась модель нелетальной бактериемической пневмококковой пневмонии у иммунокомпетентных кроликов, получавших амоксициллин внутривенно с переменной скоростью потока, чтобы моделировать фармакокинетику человека после приема 1 г перорально или внутривенно каждые 8 ​​часов. МИК амоксициллина составляла 2 мкг / мл. После 48 часов терапии амоксициллином в легких и селезенке был отмечен значительный клиренс бактерий, а также значительное снижение смертности (56).

Наши результаты согласуются с фармакокинетическими и фармакодинамическими принципами, которые позволяют прогнозировать максимальную эффективность бета-лактамной терапии.При дозе, смоделированной в нашем исследовании, эффект амоксициллина полностью зависит от времени, и время, проведенное с концентрациями, превышающими МИК, в течение интервала дозирования ( T _{> МИК} ) является основным детерминантом активности in vitro. (66). In vivo эффект уничтожения является наибольшим, когда T _{> MIC} превышает 50% (35), что имело место в случае штаммов и смоделированных доз амоксициллина, использованных в нашем исследовании. Для штамма PrAiT + (P-12698) увеличение дозировки с 15 до 25 мг / кг / 8 ч вызвало трехкратное увеличение C _max и AUC и привело к T _{> MIC} на 100%, но не удалось. для значительного увеличения кинетики убийства или выживаемости.

Еще одним средством усиления действия амоксициллина является одновременное применение аминогликозидов. В случае штамма PrArT + (P-15986) амоксициллин и гентамицин продемонстрировали синергетический эффект в отношении уничтожения бактерий в легких со значительным увеличением выживаемости в нашей мышиной модели нейтропенической пневмококковой пневмонии (16).

Наши экспериментальные результаты согласуются с результатами клинического исследования 2002 года, проведенного во Франции с участием 465 взрослых, госпитализированных с S.pneumoniae пневмония (32). МИК составляла ≥2 мкг / мл для 25 (5,3%) штаммов и ≥4 мкг / мл для 5 (1,1%) штаммов. Большинству пациентов назначали амоксициллин с клавуланатом или без него (3 г / день) или парентеральную терапию цефалоспорином. Не было обнаружено значительных различий в общей смертности между группой, чувствительной к пенициллину, и группой, не чувствительной к пенициллину. Из 5 пациентов со штаммами, имеющими МПК ≥4 мкг / мл, 3 получали аминопенициллин с клавуланатом или без него (3 г / день) и полностью выздоровели.В другом исследовании 4 пациента с пневмонией, вызванной штаммами S. pneumoniae с МПК амоксициллина ≥2 мкг / мл, успешно лечились амоксициллин-клавуланатом (58).

В заключение, в модели летальной бактериемической пневмококковой пневмонии у мышей с нейтропенией с индуцированной почечной недостаточностью амоксициллин в дозе 15 мг / кг каждые 8 ​​часов для воспроизведения фармакокинетики человека после приема 1 г перорально каждые 8 ​​часов ассоциировался с быстрым и мощным уничтожением бактерий. при использовании штамма, чувствительного к амоксициллину.Напротив, у штаммов, имеющих МИК 2 или 4 мкг / мл, уничтожение бактерий в сыворотке и легких зависело не только от уровня устойчивости, но и от толерантности к бета-лактамам у штаммов S. pneumoniae .

СНОСКИ

• Получено 3 января 2006 г.
• Возвращено для модификации 13 февраля 2006 г.
• Принято 14 октября 2006 г.

• Авторское право © 2007 Американское общество микробиологии

ССЫЛКИ 93↵

Андес, Д. и У. А. Крейг.
1998. Активность амоксициллина и амоксициллина-клавуланата против Streptococcus pneumoniae in vivo: применение для определения точки разрыва. Противомикробный. Агенты Chemother.42 : 2375-2379.

Амоксициллин при пневмонии в Пакистане

Амоксициллин при пневмонии в Пакистане | Практика

Мы обнаружили, что вы используете блокировщик рекламы.
PracticeUpdate бесплатен для конечных пользователей, но мы полагаемся на рекламу для финансирования нашего сайта. Пожалуйста, подумайте о поддержке PracticeUpdate, добавив нас в белый список в вашем блокировщике рекламы.

Мы отправили сообщение на указанный вами адрес электронной почты. Если это электронное письмо неверно, обновите настройки, указав правильный адрес.

Адрес электронной почты, который вы указали при регистрации, не является действительным.Пожалуйста, обновите свои настройки, указав действительный адрес, прежде чем продолжить использование PracticeUpdate.

Войти на практикуОбновить

Только зарегистрированные пользователи имеют полный доступ к контенту PracticeUpdate.

Дополнительная литература

• избранных

  Об изменениях в стрессе и нехватке рабочих мест, о которых сообщают врачи интенсивной терапии, лечащие пациентов с COVID-19
  

  Крит.Care Med.

  ·
  01 апреля 2021 г.

• избранных

  Обновленная информация о интенсивной терапии из журналов Американского торакального общества
  

  Am J Respir Crit Care Med

  ·
  01 апреля 2021 г.

• избранных

  Оценка защиты от повторного заражения SARS-CoV-2 среди лиц, прошедших ПЦР-тест в Дании
  

  Ланцет

  ·
  01 апреля 2021 г.

• избранных

  Риск смертности пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, опасный вариант 202012/1
  

  BMJ

  ·
  31 марта 2021 г.

• избранных

  Отсутствие преимущества промежуточной дозы по сравнению со стандартной дозой профилактической антикоагуляции у пациентов с COVID-19
  

  JAMA

  ·
  31 марта 2021 г.

• история недели

  Четырехмесячный клинический статус когорты пациентов после госпитализации по поводу COVID-19
  

  JAMA

  ·
  31 марта 2021 г.

• история недели

  ChAdOx1 nCoV-19 вакцина против Covid-19 и B.1.351 Вариант
  

  N. Engl. J. Med

  ·
  30 марта 2021 г.

• избранных

  Стойкое воспаление носа через 5 месяцев после острой аносмии у пациентов с COVID-19
  

  Am J Respir Crit Care Med

  ·
  25 марта 2021 г.

• история недели

  Временные рекомендации CDC для полностью вакцинированных людей
  

  JAMA

  ·
  25 марта 2021 г.

• избранных

  Заявление Рабочей группы США по профилактическим услугам по скринингу рака легких
  

  JAMA

  ·
  24 марта 2021 г.

• избранных

  Обработка респиратора N95: систематический обзор
  

  JAMA

  ·
  24 марта 2021 г.

Респираторная медицина

Амоксициллин по сравнению с бензилпенициллином для лечения детей, госпитализированных с тяжелой пневмонией — Полный текст

Это исследование направлено на определение того, является ли клинический результат после первоначального лечения тяжелой пневмонии пероральным амоксициллином таким же эффективным, как и нынешний стандартный бензилпенициллин.Исследование также предоставит оценку доли кенийских детей с тяжелой пневмонией, которые не прошли курс лечения одним антибиотиком.

Ведение пациентов с острыми респираторными инфекциями у детей широко пропагандируется во многих развивающихся странах уже более 20 лет. Несмотря на это, пневмония по-прежнему уносит жизни более 1,5 миллиона детей в возрасте до пяти лет ежегодно. Использование доступных, легко вводимых, безопасных и эффективных методов лечения потенциально может снизить бремя детской пневмонии.ВОЗ рекомендует использовать один антибиотик для лечения тяжелой пневмонии. В то время как в Азии данные крупных рандомизированных клинических испытаний изменили рекомендации по лечению тяжелой пневмонии с парентерального пенициллина на пероральный амоксициллин, мало доказательств, подтверждающих аналогичный шаг в отношении африканских детей, у которых пневмония связана с худшими исходами. В этом исследовании исследователи будут изучать эффективность перорального амоксициллина по сравнению с текущим стандартным лечением, бензилпенициллином, при тяжелой детской пневмонии, используя рандомизированный контролируемый дизайн не меньшей эффективности, которому предшествует пилотная фаза перед вмешательством.Исследователи также будут собирать данные наблюдений за контактировавшими с ВИЧ / инфицированными детьми с тяжелой пневмонией. 594 ребенка в возрасте от 2 до 59 месяцев, госпитализированные с клиническими признаками тяжелой пневмонии в 7 больниц в Кении, будут случайным образом распределены для приема перорального амоксициллина или инъекционного бензилпенициллина. Затем они будут обследованы по поводу первичного исхода заранее определенной неудачи лечения через 48 часов. Результаты этого исследования предоставят ценные данные об эффективности перорального амоксициллина в лечении тяжелой пневмонии у кенийских детей и определят практическую возможность проведения крупных прагматических исследований пневмонии в Африке, подобных тем, которые проводились в Азии.

Пенициллин и гентамицин против терапии амоксициллина / клавуланата при тяжелой гипоксемической пневмонии.