Что разжижает мокроту в бронхах: Как отхаркивать мокроту

Что скрывает кашель? | Коделак

Кашель, пожалуй, – один из самых ярких и заметных симптомов, сопровождающих простудные заболевания. Как правило, заявляет он о себе весьма громогласно, в равной степени как у детей, так и у взрослых. Каких только описательных терминов не используют при описании кашля – лающий, клокочущий, булькающий, грохочущий, скрипучий, раздирающий, скребущий и т.д. И все они в большей степени посвящены либо описанию звука кашля, либо неприятных ощущений, связанных с самими приступами кашля.

Возможно, именно поэтому многие из нас и воспринимают кашель, как досадное раздражающее недоразумение, нарушающее тишину и мешающее нормальному ночному сну. Вместе с тем, зачастую кашель – это лишь видимая хорошо осязаемая нами часть проблем. Корни же и причины этой проблемы находятся гораздо глубже – в глубине грудной клетки и связаны с нарушенной работой слизистой бронхов. Увидеть эти изменения «на глаз» в домашних условиях практически не представляется возможным.

Так что же скрывает за собой кашель и какие именно изменения происходят у нас внутри при нем?

Прежде чем ответить на этот вопрос, следует понять, что кашель – это защитная реакция организма. Направлена она на очищение и освобождение просвета дыхательных путей от вирусов, микробов, пыли, избытка слизи и прочих чужеродных частиц.

Причиной кашля при простуде в подавляющем большинстве случаев является воспалительный процесс, формирующийся в бронхах в результате негативного воздействия респираторных вирусов или бактерий. Попадая на поверхность слизистой дыхательных путей, вирусы ОРВИ и гриппа в процессе своей жизнедеятельности повреждают ее клетки и приводят к их гибели. Ответной реакцией на повреждение слизистой является развитие воспалительной реакции в стенках бронхов. Воспаленная и поврежденная слизистая не способна в полной мере выполнять свойственную ей в норме дренажную функцию, направленную на выведение инородных фрагментов.

Продолжая продуцировать слизь, эпителий, выстилающий бронхи, уже не способен ее эвакуировать из просвета бронхов. Как результат, образующийся секрет застаивается вместе с погибшими микробами, а также отмершими клетками слизистой. Так в бронхах образуется густая вязкая мокрота. Именно на ее выведение из дыхательных путей направлены приступы кашля.

Таким образом, причиной влажного кашля являются воспаление и мокрота в бронхах!

Поэтому для борьбы с влажным кашлем необходимо грамотно выбирать лекарственный препарат. Он обязательно должен действовать на оба компонента, ответственных за его формирование.

Как нельзя лучше этим требованиям отвечает КОДЕЛАК^® БРОНХО.

Его уникальный комбинированный состав^4-6 комплексно борется и с мокротой, и с воспалением в бронхах, обеспечивая лечебное действие при влажном кашле по «полной программе».

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Преимущественно обусловлено свойствами глицирризиновой кислоты, традиционно получаемой из корней солодки. Благодаря выраженной противовоспалительной активности, глицирризин способствует уменьшению воспалительного процесса в дыхательных путях¹. Также глицирризин защищает клетки слизистой дыхательных путей от повреждающего воздействия вирусов, оказывая цитопротекторное, антиоксидантное и мембраностабилизирующее действие¹. В составе эликсира КОДЕЛАК^® БРОНХО с ЧАБРЕЦОМ противовоспалительное действие глицирризиновой кислоты усилено свойствами экстракта травы чабреца.  Лечебные свойства чабреца (или как его еще часто называют – тимьян) определяются наличием в нем эфирных масел, обладающих в том числе противовоспалительным действием^1,2. Кроме того, экстракт травы чабреца обладает заживляющим действием на слизистую бронхов, поврежденную вирусной агрессией, а также интенсивными кашлевыми толчками. Важно отметить, что противовирусная активность глицирризиновой кислоты¹ в совокупности с антимикробными свойствами травы чабреца² также способствуют скорейшему разрешению воспалительного процесса.

ДЕЙСТВИЕ ПРОТИВ МОКРОТЫ

(МУКОЛИТИЧЕСКОЕ и ОТХАРКИВАЮЩЕЕ)

Связано в первую очередь с амброксолом. Он разжижает густую мокроту, что облегчает её выведение из бронхов. Помимо того, он стимулирует образование бронхиального секрета пониженной вязкости и способствует выведению мокроты из дыхательной системы благодаря восстановлению нормальной работы ресничек мерцательного эпителия бронхов³.

Выведению мокроты из бронхов в препаратах КОДЕЛАК^® БРОНХО и КОДЕЛАК^® БРОНХО с ЧАБРЕЦОМ способствуют также отхаркивающее действие экстрактов травы чабреца¹* и термопсиса¹**.

Чабрец обладает выраженными отхаркивающими свойствами, стимулирует двигательную активность реснитчатого эпителия дыхательных путей, способствует разжижению мокроты и ускоряет ее эвакуацию². Кроме того, трава тимьяна обладает и спазмолитическими свойствами, что также имеет немаловажное значение в механизме его отхаркивающего действия.

Термопсис также обладает выраженным отхаркивающим действием, проявляющимся в повышении секреторной функции бронхиальных желез, усилением активности реснитчатого эпителия и ускорением эвакуации секрета².

Благодаря уникальной^4-6 комбинации лекарственных компонентов и лечебных трав, объединяющей в себе силу науки и природы, КОДЕЛАК^® БРОНХО действует в 2 раза сильнее⁷ и помогает справиться с изнуряющим кашлем быстрее⁸, в сравнении с однокомпонентными препаратами на основе амброксола.

В отличие от них, КОДЕЛАК^® БРОНХО борется не только с мокротой, но помогает справиться с воспалительным процессом, являющимся главной причиной формирования влажного кашля.

Доверьте решение проблемы влажного кашля КОДЕЛАК^® БРОНХО.  Он способен взять на себя заботу не только о взрослых, но и о детях старше 2-х лет.

Литературные источники:

* в составе эликсира КОДЕЛАК БРОНХО с ЧАБРЕЦОМ
** в составе таблеток КОДЕЛАК БРОНХО

1. Инструкции по медицинскому применению препаратов КОДЕЛАК БРОНХО и КОДЕЛАК БРОНХО С ЧАБРЕЦОМ.
2. Соколов С.Я. Фитотерапия и Фитофармакология. Руководство для врачей. Медицинское информационное агентство МИА, Москва, 2000 г.
3. Маев И.В., Бусарова Г.А., «Муколитические средства в терапии хронической обструктивной болезни легких». Лечащий врач, 01/03
4. По составу, нет зарегистрированных аналогов в России, Государственный реестр лекарственных средств, состояние на январь 2017 г.
5. Патент на изобретение №2426531; государственный реестр лекарственных средств, состояние на январь 2017 г. (для эликсира КОДЕЛАК БРОНХО с чабрецом)
6. Данные IMS, розничный аудит, декабрь-январь, 2016 г.
7. Мизерницкий Ю.Л. Клиническая эффективность комбинированной мукоактивной отхаркивающей терапии у детей с острыми респираторными инфекциями нижних дыхательных путей. Педиатрия 3, 2011 г., Приложение Consilium medicum, с. 16-21. Коделак Бронхо в 2,6 раза эффективнее снижает интенсивность влажного кашля в сравнении с амброксолом у детей 2-6 лет (с 3-го по 10-й дни терапии).
8. Зрячкин Н.И. Комплексная терапия острого бронхита у детей. Врач 8’2012, с. 74-76. Коделак Бронхо в 1,4 раза (на 28%) сокращает длительность периода приступов изнуряющего кашля в сравнении с амброксолом.

Препараты-муколитики – рынок и цены

Выделяют две основные группы лекарственных средств, воздействующих на бронхиальный секрет. К первой относятся муколитики — средства, разжижающие бронхиальный секрет, снижающие вязкость мокроты и/или стимулирующие продукцию более жидкой части бронхиального секрета, ко второй — отхаркивающие средства, облегчающие удаление мокроты из просвета трахеобронхиального дерева ( в данной статье не анализируются).

Муколитические (секретолитические) препараты главным образом разжижают мокроту, воздействуя на ее физические и химические свойства. К ним относятся некоторые ферменты (трипсин, химотрипсин и др.) и синтетические препараты (бромгексин, амброксол, ацетилцистеини др.).

Механизм разжижающего действия муколитиков различный. Так, действие амброксола проявляется стимуляцией секреторных желез слизистой оболочки бронхов и нормализацией соотношения серозного и слизистого компонентов мокроты. Под влиянием амброксола повышается содержание ферментов, расщепляющих пептидные связи молекул белков бронхиального секрета, что снижает его вязкость, а также содержание сурфактанта — поверхностно-активного вещества в ткани легких, который способствует удалению мокроты и препятствует слипанию ворсинок реснитчатого эпителия бронхов. В свою очередь это приводит к повышению частоты их колебаний и ускорению эвакуации мокроты из бронхов.

Муколитический эффект ацетилцистеина обусловлен разрывом дисульфидных связей гликопротеинов мокроты, что способствует облегчению эвакуации мокроты из бронхов. Антитоксические свойства ацетилцистеина позволяют использовать этот препарат при отравлении парацетамолом, солями тяжелых металлов, альдегидами и фенолами.

Компании-производители предлагают на рынке разные лекарственные формы муколитиков для безрецептурного отпуска: эликсиры, сиропы, растворы (для внутреннего применения и ингаляций), таблетки, капсулы, драже, шипучие таблетки, порошки и гранулы для приготовления растворов и горячих напитков.

Практически все зарегистрированные в Украине муколитические средства — безрецептурные. Следует отметить, что в некоторых странах муколитики относятся к рецептурным ЛС. Так, в Греции, Португалии и Японии амброксол и ацетилцистеин во всех лекарственных формах отпускаются по рецепту врача («Еженедельник АПТЕКА», № 17 (338) от 29 апреля 2002 г.).

Согласно данным информационной системы «Лекарственные средства» ООО «МОРИОН» в группу R05C B включены 73 препарата, выпускаемые в различных лекарственных формах, от 31 производителя, из которых 18 — зарубежные. Срок регистрации ЛС соответствует анализируемому периоду. Принимая во внимание большое количество анализируемых ЛС, для удобства они были разделены на три группы с учетом лекарственных форм. Первую группу (26 препаратов) составили ЛС в форме сиропа, капель, раствора для приема внутрь, вторую (35) — в форме таблеток, драже и капсул, третью (12) — лекарственные формы для приготовления растворов — шипучие таблетки, гранулы, порошки.

В каждой группе есть препараты, которые лидируют по количеству предложений (табл. 1–3). Следует отметить, что наиболее предлагаемыми были ЛС в форме шипучих таблеток и сиропов, что косвенно может свидетельствовать о популярности среди потребителей муколитических препаратов, выпускаемых в этих лекарственных формах. В каждой группе доминируют соответственно АМБРОКСОЛ, сироп фл. 100 мл (Борщаговский ХФЗ ЗАО НПЦ), ЛАЗОЛВАН^®, табл. 30 мг, № 20 (Boehringer Ingelheim Ellas, Греция) и АЦЦ 100, табл. шип. 100 мг, № 20 (Hexal AG, Германия), на долю которых приходится 3,65; 3,33 и 3,82% рынка предложений. С января по апрель наблюдалось увеличение числа предложений ЛС в форме сиропов, к июню их количество стабилизировалось при относительной стабильности на рынке предложений муколитических ЛС в форме таблеток и шипучих таблеток.

Таблица 1

Топ-10. Количество предложений муколитических препаратов
в форме сиропа, капель, раствора для приема внутрь в первом полугодии 2003 г.

Таблица 2

Топ-10. Количество предложений муколитических препаратов
в форме таблеток, капсул, драже в первом полугодии 2003 г.

Таблица 3

Топ-10. Количество предложений муколитических препаратов в форме шипучих таблеток,
гранул, порошков для приготовления растворов для внутреннего применения в первом полугодии 2003 г.

Наиболее сбалансированы по количеству предложений среди брендов два препарата — ЛАЗОЛВАН и АЦЦ. Все лекарственные формы этих препаратов предлагались на рынке практически в одинаковых пропорциях. С одной стороны, это может свидетельствовать о сбалансированном спросе на лекарственные формы каждого препарата, с другой — об их популярности как среди дистрибьюторов, так и среди конечных потребителей (рис. 1).

Рис. 1. Распределение предложений брендов ЛАЗОЛВАН (слева) и АЦЦ (справа) по формам выпуска в первом полугодии 2003 г.

Рассмотрим основные тенденции розничной реализации муколитических препаратов на примере столичного рынка. Объем рынка муколитических препаратов в г. Киеве в первом квартале 2003 г. составил 3,38 млн грн. или 0,5 млн упаковок. При этом 50% рынка в денежном выражении составляли муколитики в форме сиропа, капель, раствора для приема внутрь, почти треть — в форме таблеток, капсул, драже, оставшаяся часть рынка приходилась на долю шипучих таблеток, гранул, порошков для приготовления растворов (см. рис. 1). Несколько по-иному распределялись объемы продаж в упаковках: 29, 58 и 13% соответственно (рис. 2, 3).

Рис. 2. Распределение объемов продаж муколитических препаратов по формам выпуска в г. Киеве в І квартале 2003 г. в денежном выражении

Рис. 3. Распределение объемов продаж муколитических препаратов по формам выпуска в г. Киеве в І квартале 2003 г. в количественном выражении

По объемам продаж в денежном выражении (более 100 тыс. грн.) лидерами в своих группах являются муколитики, выпускаемые под торговыми марками ЛАЗОЛВАН (Boehringer Ingelheim Ellas Греция), АМБРОКСОЛ (Борщаговский ХФЗ ЗАО НПЦ), АЦЦ (Hexal AG, Германия), АМБРОКСОЛ-КМП (Киевмедпрепарат ОАО) (табл. 4, 5, 6).

Таблица 4

Структура розничного рынка муколитических препаратов в форме сиропа, капель, раствора
для приема внутрь в г. Киеве в І квартале 2003 г.

Таблица 5

Структура розничного рынка муколитических препаратов в форме таблеток, драже, капсул в г. Киеве в І квартале 2003 г.

Таблица 6

Структура розничного рынка муколитических препаратов в форме шипучих таблеток,
гранул, порошков для приготовления растворов для внутреннего применения в г. Киеве в І квартале 2003 г.

В группе муколитических препаратов в форме сиропа, капель, раствора для приема внутрь явными лидерами по продажам являются препараты амброксола — ЛАЗОЛВАН и АМБРОКСОЛ, которые практически поровну делят между собой 80% рынка препаратов своей группы (рис. 4). По количеству проданных упаковок доминирует АМБРОКСОЛ, составляя половину рынка в количественном выражении (ЛАЗОЛВАН — четверть) (рис. 5).

Рис. 4. Распределение объемов продаж муколитических препаратов в форме сиропа, капель, раствора для приема внутрь в г. Киеве в І квартале 2003 г. в денежном выражении

Рис. 5. Распределение объемов продаж муколитических препаратов в форме сиропа, капель, раствора для приема внутрь в г. Киеве в І квартале 2003 г. в количественном выражении

В отличие от предыдущей, в группе препаратов в форме таблеток, драже и капсул лидируют ЛАЗОЛВАН, АМБРОКСОЛ-КМП и АМБРОКСОЛА ГИДРОХЛОРИД (Борщаговский ХФЗ ЗАО НПЦ), на долю которых приходится 29, 27 и 22% объемов продаж в своей группе соответственно (рис. 6), причем в количественном выражении доля этих препаратов составляет лишь 26% (рис. 7).

Рис. 6. Распределение объемов продаж муколитических препаратов в форме таблеток, драже и капсул в г. Киеве в І квартале 2003 г. в денежном выражении

Рис. 7. Распределение объемов продаж муколитических препаратов в форме таблеток, драже и капсул в г. Киеве в І квартале 2003 г. в количественном выражении

Распределение объемов продаж муколитических препаратов в форме шипучих таблеток, гранул, порошков не приводится ввиду явного преимущества одного сильного бренда АЦЦ.

Подводя итог, отметим, что наиболее востребованными на рынке являются препараты амброксола и ацетилцистеина. Лидерство по количеству предложений находит свое отражение в объемах продаж либо в денежном, либо в количественном выражении (в упаковках). Препараты, которым не обеспечено лидерство в каналах распределения, не могут претендовать на значимую нишу на розничном рынке.

Муколитические средства в форме сиропа, капель, раствора для приема внутрь лидируют по объемам продаж в денежном выражении, на их долю приходится половина рынка. В то же время около 60% рынка приходится на долю муколитиков в форме таблеток, драже и капсул. Такая картина свидетельствует не только о потребительских предпочтениях, но и отражает реализованные и потенциальные маркетинговые возможности компаний-производителей.

Николай Холоденко

🧬 Как избавиться от кашля и когда надо бежать к врачу

Кашель может доставлять беспокойство в любое время года. Вместе с врачом-терапевтом разбираемся в возможных причинах и рассматриваем варианты лечения.

Дыхательные пути нашего организма покрыты тонким слоем клеток с ресничками. Они постоянно двигаются и выводят всю слизь и попавшую грязь из легких и бронхов наружу. Но если количество раздражителей или слизи слишком велико, а также при попадании инородного тела, на помощь первому защитному механизму приходит второй — кашель.

Андрей Беседин, к.м.н., терапевт, семейный доктор GMS Clinic.

Кашель — это защитный рефлекс наших дыхательных путей. Он нужен, чтобы стряхнуть все лишнее, что туда попадает. Кашель эффективно избавляет организм практически от любых раздражителей, которые могут попасть в дыхательные пути.

Почему появляется кашель

Кашель может начаться из-за любого объекта или вещества, попавшего в дыхательные пути: фрагментов еды, паров парфюма или аэрозоля. Иногда его вызывает аллергия, а иногда — стресс.

Чаще всего кашель провоцируется вирусами или бактериями и продуктами их жизнедеятельности. В этом случае кашель называется инфекционным, и его проявления будут отличаться в зависимости от возбудителя:

Проявления инфекционного кашля:

• Коронавирусная инфекция. Кашель чаще всего сухой, изнуряющий, кроме этого есть другие симптомы: одышка, слабость, температура, головная боль.
• Пневмония. Симптомы зависят от вида инфекции, но часто болезнь начинается с покашливания, которое нарастает и переходит в постоянный влажный кашель. Количество мокроты увеличивается, может появиться боль в груди, температура, слабость. Ощущается общее ухудшение состояния.
• Бронхит. Кашель влажный, после откашливания становится легче. При глубоком дыхании в груди иногда слышны звуки — они вызваны тем, что мокрота скапливается в бронхах.
• Коклюш. Кашель при этом заболевании изнуряющий, приступообразный, длительный, он мешает спать. Сложно подобрать положение, чтобы облегчить состояние. От постоянного кашля болят межреберные мышцы, может случиться кровоизлияние в глаз. Со временем частота приступов уменьшается, но такое состояние порой продолжается несколько месяцев.

Кашель может быть признаком не только инфекционного заболевания, но и других состояний и болезней.

Чаще других встречаются:

• Аллергия и астма. В большинстве случаев приступы кашля возникают после контакта с раздражителем, находящимся в воздухе.
• Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — это болезнь легких, характеризующаяся хроническим ограничением потока воздуха в дыхательных путях. Основные симптомы ХОБЛ — кашель с мокротой и одышка.
• Изжога или гастроэзофагальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Перемещение кислого содержимого желудка вверх по пищеводу вызывает раздражение слизистой оболочки горла и голосовых связок, что способствует появлению кашля и першения.
• Нервное расстройство. При стрессовой ситуации, особенно у детей, возможно нервное покашливание как вариант нервного расстройства вроде тика.
• Инородное тело или опухоль.
• Курение.
• Туберкулез.

Как понять причину кашля

Чтобы понять причину кашля, нужно ответить на несколько вопросов:

• Когда возникает кашель? Ночью во сне, после физических нагрузок или после еды?
• Был ли контакт с больными ОРВИ в последние несколько дней?
• Есть ли заболевания желудочно-кишечного тракта или симптомы желудочного расстройства?
• Есть ли мокрота, как она выглядит?
• Появился ли кашель во время цветения березы или после контакта с другими аллергенами?
• Сопровождается ли кашель другими симптомами? Есть ли температура, озноб, слабость, наблюдается ли похудение?
• Был ли недавно сильный стресс?
• Хорошо ли проветривается офис или квартира, есть ли увлажнитель?
• Сколько длится кашель? Уменьшается он или усиливается?

Если составить характеристику кашля, то будет приблизительно понятно, где искать причину и как срочно нужно обращаться к врачу. Любой вид кашля, который длится более нескольких дней, мешает спать, сопровождается высокой температурой или выдает выраженное цветное отделяемое, — это повод встретиться с доктором. Особенно быстро нужно идти на прием, если из-за кашля трудно сделать вдох и выдох, когда не хватает дыхания.

Как избавиться от кашля

Нужно идти к врачу и не заниматься самолечением, но это не всегда удается сделать сразу. Если попасть на прием сразу не получается, есть способы облегчить состояние с помощью проверенных методов.

Чистый воздух

Если фантазировать, самый лучший вариант — жить на берегу теплого Средиземного моря, не стрессовать, хорошо и вкусно питаться и не болеть. Но это не всегда возможно, поэтому нужно позаботиться о гигиене дыхания. Первое и самое главное — это увлажнить слизистые. Мы забываем увлажнять воздух там, где постоянно находимся. В офисах часто стоит центральная система фильтрации воздуха, которая недостаточно эффективна. В этом случае помогают прогулки по лесу или скверу.

Сухой пыльный воздух раздражает слизистую и усиливает кашель. Поэтому дома можно поставить увлажнитель воздуха или положить на батарею влажное полотенце, кроме того, стоит чаще устраивать влажную уборку и не забывать открывать окна для проветривания.

Натуральные средства

К травяным настоям доказательная медицина относится с осторожностью. Травы могут вызвать аллергию, а концентрация полезного вещества в них неизвестна, ее сложно отмерить для нормального дозирования лекарства.

Леденцы

Самый простой способ увлажнить слизистые — использовать любые пастилки для рассасывания. Необязательно покупать медицинские из аптеки, можно взять любые вкусные в магазине. Это стимулирует отхождение слюны и немного увлажняет ротоглотку.

Обильное питье

Оно увлажняет слизистые и разжижает мокроту, и организму становится легче избавляться от нее. Если жидкости в организме не хватает, то мокрота густеет, хуже откашливается, может стать питательной средой для бактерий и вызвать осложнения.

Солевой раствор

Раствор соли следует закапывать в нос при кашле, который появился из-за раздражения задней стенки глотки отделяемым из носа. Можно купить физраствор в аптеке или сделать его дома: в стакане воды (250 мл) растворить четверть чайной ложки соды и половину чайной ложки соли.

Ингаляции с физраствором

Хорошо увлажняют дыхательные пути и помогают выводить мокроту, но в последние десятилетия мировая медицина все чаще предостерегает от ингаляций без предварительного осмотра врача.

Лекарственные средства

Для лечения кашля есть множество препаратов, которые свободно продаются в аптеке. Но принимать их можно только после консультации с врачом. При обычной ОРВИ увлажнение слизистых и обильное питье работают не хуже лекарств, а покупка неподходящих препаратов может ухудшить состояние.

Например, если принимать противокашлевые средства, чтобы избавиться от надоевшего кашля, то мокрота может скапливаться в бронхах и вызвать бактериальные осложнения.

Врач может назначить лекарства, если видит в этом необходимость. Чаще всего это:

• Противокашлевые средства. Они назначаются при сухом изнурительном кашле, когда кашель мешает спать, например при коклюше.
• Отхаркивающие средства. Они назначаются при мокроте, которая не откашливается самостоятельно. Детям до четырех лет не стоит принимать такие лекарства без разрешения врача.
• Назальные капли. Если причиной кашель стал насморк и затек слизи в ротоглотку, то они могут помочь. Но капли от насморка нельзя применять больше 3–5 дней из-за опасности привыкания.
• Лекарственные ингаляции. В этом случае к физраствору добавляются бронхорасширяющие или гормональные препараты для уменьшения воспаления и снятия спазма.
• Приступы дыхательной недостаточности (бронхообструкции) у детей снимаются ингаляционными препаратами, но это обсуждается на очном приеме с родителями. Не нужно формировать домашнюю аптечку на основе статей из интернета. Ведь не бывает одинакового течения даже обычного насморка, а понять, как уменьшить бронхообструкцию у конкретного пациента, не всегда получается сразу даже на приеме.

Как распознать хронический кашель

Если кашель длится больше трех недель, нужно насторожиться. Помочь определить причину появления кашля, его вид и подобрать грамотное лечение сможет только врач.

Диагноз «Хронический кашель» ставится по результатам дискуссии с врачом, самостоятельно определить это невозможно. Иногда бывает так, что человек приходит на прием и говорит, что у него хронический кашель. Выясняется, что первые три недели он восстанавливался после перенесенного ОРВИ, затем две недели было обострение ГЭРБ (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь), которое спровоцировало кашель. И еще целый месяц пришелся на раннюю весну и напыление какой-нибудь березы или ольхи. В таком случае речь не о хроническом кашле. А бывает, что у пациента хроническая обструктивная болезнь легких, и он кашляет именно из-за нее.

Что делать, если кашель мешает

В первую очередь, нужно сесть или встать и попытаться сделать вдох через нос. Если вдох и выдох с помощью носа успешен, значит пока все нормально. Если сделать вдох не получается, то нужно разбудить кого-то из близких, попытаться закричать или что-то сказать. Если получается, значит дыхание сохраняется — уже неплохо. Если закричать и дышать не получается, то нужно срочно вызывать скорую.

Если ночью кашель мешает так, что невозможно спать, нужно выяснить, требуется ли скорая помощь и госпитализация.

Пока скорая помощь едет, нужно:

• открыть окно для доступа свежего прохладного воздуха;
• включить в ванной горячую воду и подышать над паром;
• успокоиться.

Как связаны сердечные заболевания и кашель

Если сердце перестает справляться со своей работой и медленно откачивает кровь, то в легких повышается давление, скапливается жидкость, а это вызывает рефлекторное покашливание. Такое состояние характеризуется приступами сухого кашля. В тяжелых случаях может появиться мокрота с прожилками крови. То есть кашель связан с тем, что формируется сердечная недостаточность, возникает избыточное давление в малом круге кровообращения. К счастью, встречается это не часто.

Как лечить кашель во время беременности

У беременных кашель может быть связан с повышенным давлением на легкие или изжогой на позднем сроке, но могут быть и более серьезные причины.

Любой кашель у беременных, даже незначительный — это повод заглянуть к врачу. Причин кашля может быть много, а беременность — это период усиленного внимания к здоровью.

Особенности кашля у детей

Не стоит самостоятельно покупать откашливающие и отхаркивающие препараты детям, они могут ухудшить состояние и вызвать осложнения.

В большинстве случаев у маленьких детей кашель нерегулярный, возникающий на фоне отечности носа. Если у ребенка нет высокой температуры и одышки, то, скорее всего, причина кашля — назофарингеальный затек. В этом случае слизь стекает по задней стенке из носа и раздражает голосовые связки. Но в домашних условиях это невозможно определить точно.

Кашель — это не заболевание, а один из признаков, что в организме что-то не так. Чаще всего кашель проходит самостоятельно и без последствий, но каждая ситуация индивидуальна, и важно вовремя обратиться к врачу в поисках причин. Особенно если кроме кашля есть другие настораживающие симптомы.

Отхаркивающие лекарственные препараты — Справочник лекарств

Отхаркивающие средства – это группа лекарственных средств, разжижающих мокроту и облегчающих ее эвакуацию.

В физиологических условиях, в бронхиальном дереве, происходит постоянная выработка бокаловидными клетками слизистых веществ, называемых мукополисахаридами. Они оказывает смягчающее действие и защищают слизистую оболочку бронхов от чрезмерного пересыхания. Постоянно продуцируемая слизь удалятся реснитчатым эпителием бронхов, и поднимаясь по трахее в дальнейшем заглатывается.

В условиях патологии, при воспалительных заболеваниях бронхов, в том числе инфекционной природы, мокроты становится больше, и изменяются ее физические свойства. Она становится более вязкой, трудноотделяемой, вследствие чего нарушается ее физиологическая эвакуация, и мокрота начинает скапливаться в просвете бронхов.

Скапливающаяся мокрота начинает оказывать прямое давление на так называемые барорецепторы бронхов. Данный тип рецепторов активируется при механическом давлении, и запускает кашлевой рефлекс. Таким образом, организм, посредством кашлевого рефлекса пытается отслоить и вывести избыточные количества образовавшейся мокроты.

Если мокрота достаточно вязкая, и трудноотделяемая, развивается приступообразный мучительный кашель, который может сопровождаться болью за грудиной, одышкой, хрипами.

Для облегчения выведения мокроты, и соответственно уменьшения кашля назначают отхаркивающие средства.

Фармакологическое действие

Большинство отхаркивающих средств растительного или синтетического происхождения действуют по рефлекторному механизму. Они рефлекторно, усиливают секрецию воды и бикарбонатов бокаловидными клетками бронхов. При этом мокрота, поглощая воду, утрачивает вязкость, становится более текучей, легче отслаивается и эвакуируется как при кашлевом рефлексе, так и реснитчатым эпителием бронхов.

Отдельно выделяют группу муколитических средств (от лат. mucus слизь и lysis распад). Это группа синтетических веществ, оказывающих отхаркивающее действие по особому механизму. В отличие от отхаркивающих средств, они напрямую взаимодействуют с мокротой, и вызывают распад вязкого гелеобразного матрикса на химическом уровне, за счет разрыва дисульфидных связей мукополисахарида. Это приводит к разжижению мокроты и облегчению ее выведения. Данный тип фармакологического действия называется муколитическим.

Классификация

Классифицируют отхаркивающие средства исходя из источника их получения, природного или синтетического, а также типа действия – собственно отхаркивающие и муколитические средства. Говоря о средствах растительного происхождения, имеются ввиду препараты на основе растений, указанных в классификации.

1. Отхаркивающие средства растительного происхождения
   • Корень алтея
   • Листья мать – и – мачехи
   • Листья подорожника большого/овального/ланцетного
   • Корни первоцвета
   • Корни солодки
   • Трава душицы
   • Трава фиалки
   • Корень девясила
   • Препараты тимьяна
   • Препараты чабреца
   • Почки сосны
   • Препараты аниса
   • Побеги багульника
   • Трава термопсиса
2. Отхаркивающие средства синтетического происхождения
   • Гвайфенезин
   • Терпингидрат
   • Цинеол
   • Миртол
   • Калия йодид
   • Натрия йодид
3. Муколитики
   • Бромгексин
   • Амброксол
   • Ацетилцистеин
   • Карбоцистеин

Основы терапии и особенности применения

При применением отхаркивающих средств при кашле следует помнить, что эффективность их применения оценивается не ранее чем на 5 — 6 день применения. В начале лечения кашель может усиливаться, что является нормальным симптомом, при условии, что непродуктивный кашель, с плохо отделяемой мокротой, будет переходить в продуктивный, когда мокрота начнет отходить. Усиление кашля происходит за счет активации кашлевого рефлекса отслаивающейся мокротой.

При применении отхаркивающих средств, необходимо обеспечить обильное питье, поскольку обезвоживание будет снижать эффективность отхаркивающих средств. Кроме того, не рекомендуется вместе с отхаркивающими средствами применять антигистаминные препараты, которые часто входят в состав комбинированных противопростудных средств. Антигистаминные средства делают мокроту более вязкой, и также снижают эффективность отхаркивающих средств.

Следует помнить, что отхаркивающие средства не применяют при кашле, вызванном инфекционно-воспалительными заболеваниями горла, например, при ларингите и фарингите. При данной патологии назначают антибактериальные средства, и при необходимости противокашлевые средства, которые будут рассмотрены в отдельной статье.

Необходимо обратится к врачу, если кашель не проходит более одной недели и имеет тенденцию к усилению, если при кашле возникает озноб, одышка, повышается температура тела, или в мокроте появляются прожилки крови. Также угрожающим симптомом будет кашель, продолжающийся более одного часа, без перерыва.

Во всех сомнительных случаях необходимо проконсультироваться с врачом или фармацевтом.

Медики рассказали, как в домашних условиях приготовить мощный сироп от кашля

Зима, весна и осень всегда сопровождаются  высоким уровнем заболеваемости респираторными инфекционными заболеваниями. Да, таблетки  помогают справиться с кашлем, но нет ничего лучше средств, созданных самой природой.

Кашель может быть сухим или мокрым. Все  зависит от того, где он возникает и почему. Сухой кашель возникает не в бронхах, а в  верхних дыхательных путях. При этом не нужно принимать средства, помогающие вывести мокроту.  Он возникает из-за воспаленной трахеи или гортани. Тут нужно просто снимать воспаление, отечность  и не пить горячие и холодные напитки.

Также, сухой кашель может быть при ангине, ларингите,  фарингите. Это ответ иммунной системы на патогенные бактерии и микробы, которые попали в верхний отдел дыхательных путей.  При этом горло может першить и трахея может болеть. Такой кашель бывает очень изнуряющим. 

Кашель бывает мокрым, когда болезнь проникла уже  в бронхи, то есть нижние дыхательные пути. Сначала  больной чувствует, что у него скапливается  мокрота в бронхах, которая не отхаркивается.  Потом, через несколько дней, она начинает  отходить. Такой кашель бывает при бронхитах, трахеобронхитах, ОРВИ, ОРЗ и при пневмонии.

Чтобы помочь при любом из этих видов кашля, нужно употреблять средства, снимающие воспаление, обладающие противомикробными свойствами и способствующие разжижению мокроты.

А такое средство можно  приготовить самостоятельно, значительно сэкономив  деньги, ведь аптечные лекарства сегодня дорожают, как грибы вырастают после дождя.

Для приготовления сиропа от кашля  измельчите 6 головок чеснока и соедините  их с порошком аптечного корня алтея.  Залейте смесь жидким натуральным медом.  Желательно в качестве емкости выбирать стеклянную  пол-литровую баночку или керамической горшочек. 

Поставьте смесь в холодильник и  держите там ее в течение суток. Принимайте сироп по 1 чайной ложке раз в 1-2 часа.

Это средство помогает легче отходить мокроте во время кашля, снижает вязкость мокроты, провоцирует бронхи кашлять,  раздражая кашлевой центр, убивает патогенные микробы, улучшает защитные функции организма, повышает тонус и кровообращение, снимает воспаление и отечность.

Этот сироп противопоказано употреблять  людям, у которых есть аллергия на мед. Его нельзя применять при повышенной  температуре тела, потому что мед  оказывает согревающее воздействие. Будьте осторожны, если у вас астма,  помните о сверхчувствительности ваших  бронхов.

Также осторожно применяйте, если страдаете гастритом.  Чеснок может усугубить течение заболевания.  Нельзя употреблять этот сироп людям  с сахарным диабетом, потому что мед  содержит большое количество сахара.

Чем нас лечат: АЦЦ. Борется с мокротой и парацетамолом

Еще один обзор посвящен сравнению действия двух лекарств, ацетилцистеина и карбоцистеина, против острых инфекций дыхательных путей у детей. Авторы рассмотрели 34 научные работы, посвященные безопасности препаратов, и шесть научных работ, где исследовалась эффективность препарата. В целом ацетилцистеин оказался безопасным для детей старше двух лет. Эффективность препаратов была ограниченной – к седьмому дню лечения кашель явно снижался, но было не совсем понятно, какую роль в этом играет естественное выздоровление. Не самыми убедительными оказались и данные о применении ацетилцистеина при бронхоэктазе (расширении участка бронхов при их поражении).

Однако есть множество клинических испытаний, доказывающих пользу ацетилцистеина при хроническом бронхите (но не бронхите с осложнениями). А вот ингаляции с ацетилцистеином от бронхита не помогли. При обструкции легких, как показали многочисленные систематические обзоры рандомизированных двойных слепых сравнительных испытаний, ацетилцистеин способствует отделению мокроты и предотвращает дальнейшие осложнения.

Indicator.Ru рекомендует: применять при комплексном лечении респираторных заболеваний

Эффективность ацетилцистеина – действующего вещества препарата АЦЦ – против сухого кашля подтвердила доказательная медицина. Также ацетилцистеин входит в список незаменимых препаратов с точки зрения Всемирной организации здравоохранения как специфический антидот (противоядие), которое используют при передозировке парацетамолом. При этом от муковисцидоза АЦЦ, скорее всего, не поможет, хотя его и включили в федеральные рекомендации по борьбе с симптомами этого заболевания. Также дело обстоит и с травмами легких.

Нужно понимать, что несмотря на его эффективность против кашля, АЦЦ самого по себе далеко не всегда достаточно, чтобы справиться с инфекцией – причиной заболевания. Поэтому в случае пневмонии, например, вам понадобятся антибиотики, а для борьбы с другими симптомами – болью, слабостью, повышенной температурой – могут пригодиться жаропонижающие и обезболивающие препараты. Если у вас еще и заложен нос, может потребоваться лекарство от насморка.

Правильно подобрать комбинацию препаратов и решить, нужен ли антибиотик, можно, только поставив верный диагноз. Иногда для этого нужен лабораторный анализ (например, чтобы найти каких-то определенных бактерий), поэтому лучше посетить врача.

Наши рекомендации нельзя приравнивать к назначению врача. Перед тем, как начать принимать тот или иной препарат, обязательно посоветуйтесь со специалистом.

Подписывайтесь на Indicator.Ru в соцсетях: Facebook, ВКонтакте, Twitter, Telegram, Одноклассники.

Как избавиться от кашля и когда надо бежать к врачу :: Здоровье :: РБК Стиль

Дыхательные пути нашего организма покрыты тонким слоем клеток с ресничками. Они постоянно двигаются и выводят всю слизь и попавшую грязь из легких и бронхов наружу. Но если количество раздражителей или слизи слишком велико, а также при попадании инородного тела, на помощь первому защитному механизму приходит второй — кашель.

Андрей Беседин, к.м.н., терапевт, семейный доктор GMS Clinic.

Кашель — это защитный рефлекс наших дыхательных путей. Он нужен, чтобы стряхнуть все лишнее, что туда попадает. Кашель эффективно избавляет организм практически от любых раздражителей, которые могут попасть в дыхательные пути.

Почему появляется кашель

Кашель может начаться из-за любого объекта или вещества, попавшего в дыхательные пути: фрагментов еды, паров парфюма или аэрозоля. Иногда его вызывает аллергия, а иногда — стресс.

Чаще всего кашель провоцируется вирусами или бактериями и продуктами их жизнедеятельности. В этом случае кашель называется инфекционным, и его проявления будут отличаться в зависимости от возбудителя:

Проявления инфекционного кашля:

• Коронавирусная инфекция. Кашель чаще всего сухой, изнуряющий, кроме этого есть другие симптомы: одышка, слабость, температура, головная боль.
• Пневмония. Симптомы зависят от вида инфекции, но часто болезнь начинается с покашливания, которое нарастает и переходит в постоянный влажный кашель. Количество мокроты увеличивается, может появиться боль в груди, температура, слабость. Ощущается общее ухудшение состояния.
• Бронхит. Кашель влажный, после откашливания становится легче. При глубоком дыхании в груди иногда слышны звуки — они вызваны тем, что мокрота скапливается в бронхах.
• Коклюш. Кашель при этом заболевании изнуряющий, приступообразный, длительный, он мешает спать. Сложно подобрать положение, чтобы облегчить состояние. От постоянного кашля болят межреберные мышцы, может случиться кровоизлияние в глаз. Со временем частота приступов уменьшается, но такое состояние порой продолжается несколько месяцев.

Кашель может быть признаком не только инфекционного заболевания, но и других состояний и болезней. Чаще других встречаются:

• Аллергия и астма. В большинстве случаев приступы кашля возникают после контакта с раздражителем, находящимся в воздухе.
• Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — это болезнь легких, характеризующаяся хроническим ограничением потока воздуха в дыхательных путях. Основные симптомы ХОБЛ — кашель с мокротой и одышка.
• Изжога или гастроэзофагальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Перемещение кислого содержимого желудка вверх по пищеводу вызывает раздражение слизистой оболочки горла и голосовых связок, что способствует появлению кашля и першения.
• Нервное расстройство. При стрессовой ситуации, особенно у детей, возможно нервное покашливание как вариант нервного расстройства вроде тика.
• Инородное тело или опухоль.
• Курение.
• Туберкулез.

Как понять причину кашля

Чтобы понять причину кашля, нужно ответить на несколько вопросов:

• Когда возникает кашель? Ночью во сне, после физических нагрузок или после еды?
• Был ли контакт с больными ОРВИ в последние несколько дней?
• Есть ли заболевания желудочно-кишечного тракта или симптомы желудочного расстройства?
• Есть ли мокрота, как она выглядит?
• Появился ли кашель во время цветения березы или после контакта с другими аллергенами?
• Сопровождается ли кашель другими симптомами? Есть ли температура, озноб, слабость, наблюдается ли похудение?
• Был ли недавно сильный стресс?
• Хорошо ли проветривается офис или квартира, есть ли увлажнитель?
• Сколько длится кашель? Уменьшается он или усиливается?

Если составить характеристику кашля, то будет приблизительно понятно, где искать причину и как срочно нужно обращаться к врачу. Любой вид кашля, который длится более нескольких дней, мешает спать, сопровождается высокой температурой или выдает выраженное цветное отделяемое, — это повод встретиться с доктором. Особенно быстро нужно идти на прием, если из-за кашля трудно сделать вдох и выдох, когда не хватает дыхания.

Как избавиться от кашля

Нужно идти к врачу и не заниматься самолечением, но это не всегда удается сделать сразу. Если попасть на прием сразу не получается, есть способы облегчить состояние с помощью проверенных методов.

Чистый воздух

Если фантазировать, самый лучший вариант — жить на берегу теплого Средиземного моря, не стрессовать, хорошо и вкусно питаться и не болеть. Но это не всегда возможно, поэтому нужно позаботиться о гигиене дыхания. Первое и самое главное — это увлажнить слизистые. Мы забываем увлажнять воздух там, где постоянно находимся. В офисах часто стоит центральная система фильтрации воздуха, которая недостаточно эффективна. В этом случае помогают прогулки по лесу или скверу.

Сухой пыльный воздух раздражает слизистую и усиливает кашель. Поэтому дома можно поставить увлажнитель воздуха или положить на батарею влажное полотенце, кроме того, стоит чаще устраивать влажную уборку и не забывать открывать окна для проветривания.

Натуральные средства

К травяным настоям доказательная медицина относится с осторожностью. Травы могут вызвать аллергию, а концентрация полезного вещества в них неизвестна, ее сложно отмерить для нормального дозирования лекарства.

Леденцы

Самый простой способ увлажнить слизистые — использовать любые пастилки для рассасывания. Необязательно покупать медицинские из аптеки, можно взять любые вкусные в магазине. Это стимулирует отхождение слюны и немного увлажняет ротоглотку.

Обильное питье

Оно увлажняет слизистые и разжижает мокроту, и организму становится легче избавляться от нее. Если жидкости в организме не хватает, то мокрота густеет, хуже откашливается, может стать питательной средой для бактерий и вызвать осложнения.

Солевой раствор

Раствор соли следует закапывать в нос при кашле, который появился из-за раздражения задней стенки глотки отделяемым из носа. Можно купить физраствор в аптеке или сделать его дома: в стакане воды (250 мл) растворить четверть чайной ложки соды и половину чайной ложки соли.

Ингаляции с физраствором

Хорошо увлажняют дыхательные пути и помогают выводить мокроту, но в последние десятилетия мировая медицина все чаще предостерегает от ингаляций без предварительного осмотра врача.

Лекарственные средства

Для лечения кашля есть множество препаратов, которые свободно продаются в аптеке. Но принимать их можно только после консультации с врачом. При обычной ОРВИ увлажнение слизистых и обильное питье работают не хуже лекарств, а покупка неподходящих препаратов может ухудшить состояние.

Например, если принимать противокашлевые средства, чтобы избавиться от надоевшего кашля, то мокрота может скапливаться в бронхах и вызвать бактериальные осложнения.

Врач может назначить лекарства, если видит в этом необходимость. Чаще всего это:

• Противокашлевые средства. Они назначаются при сухом изнурительном кашле, когда кашель мешает спать, например при коклюше.
• Отхаркивающие средства. Они назначаются при мокроте, которая не откашливается самостоятельно. Детям до четырех лет не стоит принимать такие лекарства без разрешения врача.
• Назальные капли. Если причиной кашель стал насморк и затек слизи в ротоглотку, то они могут помочь. Но капли от насморка нельзя применять больше 3–5 дней из-за опасности привыкания.
• Лекарственные ингаляции. В этом случае к физраствору добавляются бронхорасширяющие или гормональные препараты для уменьшения воспаления и снятия спазма.

Приступы дыхательной недостаточности (бронхообструкции) у детей снимаются ингаляционными препаратами, но это обсуждается на очном приеме с родителями. Не нужно формировать домашнюю аптечку на основе статей из интернета. Ведь не бывает одинакового течения даже обычного насморка, а понять, как уменьшить бронхообструкцию у конкретного пациента, не всегда получается сразу даже на приеме.

Как распознать хронический кашель

Если кашель длится больше трех недель, нужно насторожиться. Помочь определить причину появления кашля, его вид и подобрать грамотное лечение сможет только врач.

Диагноз «Хронический кашель» ставится по результатам дискуссии с врачом, самостоятельно определить это невозможно. Иногда бывает так, что человек приходит на прием и говорит, что у него хронический кашель. Выясняется, что первые три недели он восстанавливался после перенесенного ОРВИ, затем две недели было обострение ГЭРБ (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь), которое спровоцировало кашель. И еще целый месяц пришелся на раннюю весну и напыление какой-нибудь березы или ольхи. В таком случае речь не о хроническом кашле. А бывает, что у пациента хроническая обструктивная болезнь легких, и он кашляет именно из-за нее.

Что делать, если кашель мешает

В первую очередь, нужно сесть или встать и попытаться сделать вдох через нос. Если вдох и выдох с помощью носа успешен, значит пока все нормально. Если сделать вдох не получается, то нужно разбудить кого-то из близких, попытаться закричать или что-то сказать. Если получается, значит дыхание сохраняется — уже неплохо. Если закричать и дышать не получается, то нужно срочно вызывать скорую.

Если ночью кашель мешает так, что невозможно спать, нужно выяснить, требуется ли скорая помощь и госпитализация.

Пока скорая помощь едет, нужно:

• открыть окно для доступа свежего прохладного воздуха;
• включить в ванной горячую воду и подышать над паром;
• успокоиться.

Как связаны сердечные заболевания и кашель

Если сердце перестает справляться со своей работой и медленно откачивает кровь, то в легких повышается давление, скапливается жидкость, а это вызывает рефлекторное покашливание. Такое состояние характеризуется приступами сухого кашля. В тяжелых случаях может появиться мокрота с прожилками крови. То есть кашель связан с тем, что формируется сердечная недостаточность, возникает избыточное давление в малом круге кровообращения. К счастью, встречается это не часто.

Как лечить кашель во время беременности

У беременных кашель может быть связан с повышенным давлением на легкие или изжогой на позднем сроке, но могут быть и более серьезные причины.

Любой кашель у беременных, даже незначительный — это повод заглянуть к врачу. Причин кашля может быть много, а беременность — это период усиленного внимания к здоровью.

Особенности кашля у детей

Не стоит самостоятельно покупать откашливающие и отхаркивающие препараты детям, они могут ухудшить состояние и вызвать осложнения.

В большинстве случаев у маленьких детей кашель нерегулярный, возникающий на фоне отечности носа. Если у ребенка нет высокой температуры и одышки, то, скорее всего, причина кашля — назофарингеальный затек. В этом случае слизь стекает по задней стенке из носа и раздражает голосовые связки. Но в домашних условиях это невозможно определить точно.

Кашель — это не заболевание, а один из признаков, что в организме что-то не так. Чаще всего кашель проходит самостоятельно и без последствий, но каждая ситуация индивидуальна, и важно вовремя обратиться к врачу в поисках причин. Особенно если кроме кашля есть другие настораживающие симптомы. 

Функция и дисфункция слизи в дыхательных путях

Легкие чрезвычайно устойчивы к вредным воздействиям окружающей среды, несмотря на постоянное воздействие патогенов, частиц и токсичных химикатов во вдыхаемом воздухе. Их устойчивость зависит от высокоэффективной защиты, обеспечиваемой слизью дыхательных путей, ^1–7 внеклеточным гелем, в котором вода и муцины (сильно гликозилированные белки) являются наиболее важными компонентами. Слизь из дыхательных путей задерживает вдыхаемые токсины и выводит их из легких посредством биения ресничек и кашля ().Как это ни парадоксально, хотя недостаточный слизистый барьер делает легкие уязвимыми для травм, чрезмерное выделение слизи или нарушенный клиренс вносят свой вклад в патогенез всех распространенных заболеваний дыхательных путей. ^1–4 В этом обзоре изучается нормальное образование и клиренс слизи из дыхательных путей, образование патологической слизи, нарушение очистки слизи, которое приводит к симптомам и нарушению функции легких, а также лечение дисфункции слизи.

Удаление слизи в нормальных дыхательных путях

Слизь непрерывно перемещается от дистальных к проксимальным отделам дыхательных путей.В наиболее дистальных бронхиолах эпителиальные клетки имеют кубовидную форму и не продуцируют муцин (нижнее поле), а проходимость бронхиол стабилизируется сурфактантом из соседних альвеол. ⁸ В прилегающих мелких дыхательных путях тонкий слой слизистого геля образуется столбчатыми секреторными (Clara) клетками, которые не окрашивают внутриклеточные муцины, поскольку они продуцируются в небольших количествах и постоянно секретируются. В крупных дыхательных путях, выстланных псевдостратифицированным эпителием, из слизи, транспортируемой из дистальных отделов дыхательных путей, накапливается толстый слой слизистого геля (до 50 мкм), а поверхностные секреторные клетки и железы продуцируют дополнительные муцины.После того, как слизь поднимается по трахее, она продвигается через голосовые связки цилиарным эпителием в задней комиссуре гортани. Затем он попадает в глотку и проглатывается, при этом через желудочно-кишечный тракт ежедневно выводится около 30 мл слизи из дыхательных путей. Голосовые связки покрыты плоским эпителием, поэтому они не участвуют в очищении ресничек, хотя они способствуют очищению от кашля, закрываясь при нарастании давления на выдохе, а затем внезапно открываясь, чтобы поток воздуха был сильным.

СТРУКТУРА И ФУНКЦИЯ НОРМАЛЬНОГО ДЫХАТЕЛЬНОГО ПУТИ

Эпителиальные поверхности, контактирующие с внешней средой, защищены механическими барьерами (например, ороговевшей кожей) и химическими барьерами (например, желудочной кислотой). Поверхности слизистой оболочки представляют собой влажный эпителий, который имеет слизистый барьер как часть их защитного механизма. ^1–7 Слои слизи сильно различаются по составу и структуре; например, они толстые и плотно прилегают к эпителию кишечника, но тонкие и подвижные в дыхательных путях.

ПОВЕРХНОСТНЫЕ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ

Поверхностный эпителий внутрилегочных дыхательных путей состоит из двух основных типов клеток — реснитчатых и секреторных (). Эти клетки присутствуют в одинаковом количестве и образуют мозаику. Секреторные клетки были далее разделены на подтипы в зависимости от их микроскопического вида (например, клетки Клары, бокаловидные и серозные клетки). Однако исследования указывают на большую структурную, молекулярную и функциональную пластичность секреторных клеток. ^10–14 Таким образом, проще всего называть их «секреторными клетками».Помимо муцинов, секреторные клетки конститутивно и индуцирующе выделяют различные противомикробные молекулы (например, дефенсины, лизоцим и IgA), иммуномодулирующие молекулы (например, секретоглобины и цитокины) и защитные молекулы (например, белки трилистника и херегулин); они могут попасть в слизь. ^15,16

Структура слизи в дыхательных путях

На панели А показан дистальный отдел бронха с одним слоем столбчатых эпителиальных клеток. Ресничные клетки экспрессируют примерно 200 ресничек длиной около 7 мкм.Секреторные клетки демонстрируют смешанные свойства клеток Клары (маленькие, черные, апикальные гранулы, содержащие белки) и бокаловидных клеток (большие гранулы до 1 мкм в диаметре, содержащие желтые муцины и черные белки). Слой слизистого геля увеличивается по толщине от дистальных к проксимальным отделам дыхательных путей, в то время как перицилиарный слой составляет примерно 7 мкм в глубину по всем проводящим дыхательным путям. Панель B показывает электронную микрофотографию частично расширенного полимера MUC5B после секреции, промежуточного между его конденсированной формой в секреторной грануле и его расширенной линейной структурой. ⁹ Узлы, в которых связаны мономеры, выглядят как белые глобулы (стрелка). Панель C показывает электронную микрофотографию удлиненного полимера MUC5B. Мономер MUC5B имеет длину приблизительно 450 нм, а полимеры содержат от 2 до 20 субъединиц. Панель D показывает структуру MUC5B. Он организован в N-концевую область, содержащую домены фактора фон Виллебранда D1–3, участвующие в N-N полимеризации (синий), центральную область, содержащую гликозилированные домены муцина (бледно-желтый), и C-концевую область, содержащую фактор фон Виллебранда D4. , B, C и CK домены, участвующие в полимеризации CC. ^1,3 Структура MUC5A аналогична (не показана). Электронные микрофотографии любезно предоставлены Мехметом Кесимером и Джоном К. Шиханом из Университета Северной Каролины.

ПОДЛИЗОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

В крупных дыхательных путях (диаметр просвета> 2 мм) подслизистые железы способствуют секреции муцинов и жидкости (). Каждая железа связана с просветом дыхательных путей поверхностным ресничным протоком, который выводит секрецию наружу, и более глубоким собирательным протоком без ресничек. ^17,18 Тело железы располагается между спиральными тяжами гладкой мускулатуры и хрящевыми пластинами.Слизистые клетки составляют примерно 60% объема железы, и, основываясь на исследованиях на приматах, было подсчитано, что в подслизистых железах хранится половина внутриклеточного муцина, чем в поверхностных эпителиальных клетках. ¹⁹ Серозные клетки, расположенные дистально, составляют оставшиеся примерно 40% железы и секретируют протеогликаны и многочисленные антимикробные белки. При патологических состояниях объем подслизистых желез может увеличиваться в несколько раз по сравнению с нормальным объемом. ^20,21

MUCUS GEL LAYER

Гель представляет собой разбавленную сетку, которая сохраняет форму; таким образом, хотя он состоит в основном из жидкости, он имеет многие физические характеристики твердого тела.Слизь представляет собой гель, обладающий свойствами как мягкого (деформируемого), эластичного твердого вещества, так и вязкой жидкости. ^1,4,5,22,23 Нормальная слизь на 97% состоит из воды и 3% твердых веществ (муцины, немуциновые белки, соли, липиды и клеточный мусор). Муцины, чрезвычайно крупные гликопротеины (до 3 × 10 ⁶ D на мономер) с областями, богатыми остатками серина и треонина, связанными своими боковыми гидроксильными группами с сахарными цепями (O-гликозилирование), составляют менее 30% твердых веществ. . ^3,4,6,15,24 Муцины состоят на 50–90% из углеводов и обладают высокой анионностью, поскольку большинство их концевых сахаров содержат карбоксильные или сульфатные группы.В геноме человека есть 17 генов, кодирующих муцины, из которых генные продукты семи секретируются, а остальные являются мембраносвязанными. ^3,4,6 Пять секретируемых муцинов имеют концевые цистеинерические домены, которые могут образовывать дисульфидные связи, в результате чего получаются полимеры, которые придают свойства геля (). Два из этих полимеров, MUC5AC и MUC5B, сильно экспрессируются в дыхательных путях и обнаруживаются в аналогичных количествах в слизи человека. ^3,4

MUC5AC и MUC5B образуют гомотипные полимеры (т.е.е., мономеры MUC5AC связываются только с MUC5AC, а мономеры MUC5B связываются только с MUC5B), структурируя их как длинные одиночные цепи, а не разветвления (). Они образуют слизистый гель как за счет связывания в сетке, так и за счет нековалентного кальцийзависимого сшивания соседних полимеров. ^1,3 Боковые цепи гликана связывают большие количества жидкости (в сотни раз больше их веса), что позволяет слизи действовать как смазка, а слой геля служить резервуаром жидкости для перицилиарного слоя. ² Гидратация слизи резко влияет на ее вязкие и эластичные свойства, которые, в свою очередь, определяют, насколько эффективно она выводится за счет действия ресничек и кашля. ^1–5,22 Здоровая слизь содержит 3% твердых веществ и имеет консистенцию яичного белка. Однако гиперсекреция муцина или нарушение регуляции объема жидкости на поверхности может увеличивать концентрацию твердых веществ до 15%, что приводит к образованию вязкой и эластичной слизи, которая не легко выводится. ^1,5,22 Кроме того, обезвоженная слизь легче прилипает к стенке дыхательных путей. ^23,25

Поскольку инфекция часто инициируется распознаванием эпителиальных поверхностей хозяина микробными сахаросвязывающими белками, муциновые гликаны помогают изолировать патогены, обеспечивая разнообразный «гликопротеиновый ландшафт» для взаимодействия с этими микробными белками и паттерны гликозилирования. может измениться при воспалении. ^3,5,26 Кроме того, слой геля слизи действует как прочный физический барьер для большинства патогенов. ^1,3,5,7 Однако размер пор гелевой сетки достаточно велик (примерно 500 нм), поэтому в нее легко проникают небольшие вирусы с гидрофильными капсидами; это имеет значение для микробной инфекции и генной терапии. ⁵

ПРОИЗВОДСТВО МУЦИНА

У здоровых людей MUC5AC продуцируется преимущественно в проксимальных отделах дыхательных путей поверхностными бокаловидными клетками, тогда как MUC5B продуцируется поверхностными секреторными клетками дыхательных путей и подслизистыми железами. ^{3,4,14,27–29} В дыхательных путях нормальных мышей, которые напоминают дистальные дыхательные пути человека, Muc5ac почти не продуцируется, ^{10–12,30–32} и мыши с делецией Muc5ac здоровы, тогда как Muc5b постоянно продуцируется секреторными клетками поверхности дыхательных путей, ^11–13,29 , и мыши с делецией Muc5b умирают от воспаления легких (Эванс CM: личное сообщение). Это открытие предполагает, что Muc5b опосредует базовые барьерные и клиренсные функции у мышей, а MUC5B, вероятно, делает то же самое в дистальных отделах дыхательных путей человека. ^28,33 Поскольку MUC5AC постоянно продуцируется в проксимальных дыхательных путях человека, он может усиливать проксимальный барьер и функции очищения.

Доля MUC5AC и MUC5B зависит от состояния здоровья. Например, во время аллергической слизистой метаплазии поверхностного эпителия у людей продукция MUC5AC значительно увеличивается (в 40-200 раз выше нормального уровня) в тех же клетках, которые продуцируют MUC5B на исходном уровне, с аналогичными результатами у мышей. ^{11,12,14,24,29,30,33–36} Продукция Muc5b умеренно увеличивается (от 3 до 10 раз выше нормального уровня) во время аллергического воспаления у мышей, ^14,30 и транскрипты MUC5B и увеличение белка в дистальные дыхательные пути пациентов с астмой и курильщиков, ^28,33 , хотя транскрипты MUC5B фактически уменьшаются в проксимальных дыхательных путях. ^35,37,38 Гиперплазия играет лишь незначительную роль в увеличении продукции поверхностного эпителиального муцина, поскольку количество эпителиальных клеток увеличивается на 30% или меньше во время воспаления. ^11,12,27,39 Однако гиперплазия может играть важную роль в увеличенной продукции MUC5B подслизистой железы при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и муковисцидозе, поскольку объем железы увеличивается до четырех раз по сравнению с нормальным объемом, ^{20 , 21} , хотя относительный вклад гиперплазии и гипертрофии не определен.Разрешение поверхностной эпителиальной метаплазии слизистой происходит, когда секреторные клетки подавляют выработку муцина после отмены воспалительных стимулов, а разрешение гиперплазии происходит за счет апоптоза избыточных секреторных клеток. ^4,11,27

Поскольку продукция MUC5AC и Muc5ac строго регулируется на уровне транскрипции, ее контроль представляет большой клинический интерес. Передача сигналов рецептора ErbB, по-видимому, играет повсеместную роль, поскольку ингибиторы блокируют повышающую регуляцию MUC5AC и Muc5ac различными стимулами. ^{10,36,40–42} Интерлейкин-13 значительно увеличивает экспрессию MUC5AC и Muc5ac, ^34,36,43,44 и ключевые нижестоящие факторы транскрипции были идентифицированы, ^30,39,44,45 , хотя пути, которые подключить их еще не полностью (). Многие другие стимулы, которые увеличивают экспрессию MUC5AC и Muc5ac, такие как вирусы, ³¹ , компонент дыма, акролеин, ⁴⁰ и цитокины интерлейкин-4, 9, 17, 23 и 25, ^52–54 , делают это, при по крайней мере частично, через интерлейкин-13.Сверхэкспрессия провоспалительного цитокина интерлейкина-1β или интерлейкина-17 увеличивает экспрессию Muc5ac, ^32,54 , тогда как интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли α сами по себе не увеличивают экспрессию Muc5ac, но делают это косвенно, увеличивая интенсивность аллергического воспаления. ^55,56 Контроль экспрессии MUC5B и Muc5b изучен хуже. ⁵⁷

Производство и секреция полимерных муцинов

На панелях с А по С показаны осевые сечения бронхов мышей, которые по размеру и структуре аналогичны человеческим бронхиолам.На панели A показаны дыхательные пути в здоровых условиях, в которых продукция полимерного муцина низка, так что секреторные клетки (стрелка) не показывают гранулы муцина при окрашивании альциановым синим и реагентом Шиффа периодической кислоты. Тем не менее, антитела указывают на то, что клетки действительно продуцируют небольшое количество Muc5b (не показано), хотя Muc5ac не обнаруживается. ^14,29 Ресничные клетки вкраплены среди секреторных клеток (стрелка). На панели B показаны дыхательные пути через 2 дня после индукции метаплазии слизистой в результате астматического аллергического воспаления из-за сенсибилизации и заражения овальбумином. ¹¹ Гранулы, содержащие муцин, видны в секреторных клетках в результате значительного увеличения производства Muc5ac и умеренного увеличения продукции Muc5b. ^14,29,30 На панели C показаны метапластические дыхательные пути через 10 минут после стимуляции секреции муцина аэрозолем АТФ (масштабная линейка, 10 мкм). На панели D показаны лиганды и факторы транскрипции, которые важны для экспрессии Muc5ac . Интерлейкин-13 связывается с рецептором, который включает субъединицу интерлейкина-4Rα, активируя киназу 1 Януса (Jak1), что приводит к фосфорилированию Stat6.В промоторах MUC5AC и Muc5ac нет консенсусного сайта связывания Stat6, но активация Stat6 приводит к повышенной экспрессии SPDEF (фактора транскрипции Ets, содержащего заостренный домен SAM), который активирует множественные гены, участвующие в метаплазии слизистой, ³⁹ и подавляет экспрессия Foxa2, который негативно регулирует Muc5ac. ⁴⁵ Несколько лигандов связывают рецепторы ErbB, включая эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста α, амфирегулин и нейрегулин, активируя митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK). ^42,46 Фактор 1, индуцируемый гипоксией (HIF-1), также может активироваться ниже рецепторов ErbB, и существует консервативный сайт связывания HIF-1 в проксимальном промоторе MUC5AC и Muc5ac, ³⁰ , но является ли это Доминантный механизм активации лигандами ErbB неизвестен. Не показана передача сигналов комплемента C3 и β ₂ -адренергических рецепторов, которые усиливают продукцию Muc5ac, ^29,47–49 или факторы транскрипции, такие как Sox2, Notch, E2f4 и Math, которые в первую очередь регулируют развитие.Панель E показывает молекулярный механизм экзоцитоза муцина. Секреторная гранула, содержащая муцин, стыкуется с плазматической мембраной за счет взаимодействия связанного с гранулами белка Rab с эффекторным белком, который действует как привязка к Munc18, который связывает закрытую конформацию синтаксина, закрепленную на плазматической мембране. Секреция запускается, когда АТФ связывается с пуринергическими рецепторами P2Y ₂ (P2Y ₂ R), связанными с Gq, активируя фосфолипазу C (PLC), которая генерирует вторые мессенджеры диацилглицерин (DAG) и инозитолтрифосфат (IP ₃ ).DAG активирует Munc13 ¹⁴ , чтобы открыть синтаксин, чтобы он мог образовывать четырехспиральный комплекс SNARE (рецептор белка присоединения растворимого N-этилмалеимида, чувствительного к фактору) с SNAP-23 (синаптосомно-связанный белок 23) и VAMP (ассоциированный с везикулами мембранный белок. ), сближая гранулы и плазматические мембраны. ⁵⁰ IP ₃ индуцирует высвобождение кальция из рецепторов IP ₃ (IP ₃ R) в эндоплазматическом ретикулуме (ER), активируя Synaptotagmin ⁵¹ , чтобы вызвать окончательное свертывание комплекса SNARE, что приводит к слияние оболочек и высвобождение муцинов.Микрофотографии любезно предоставлены доктором Майклом Дж. Тувимом.

СЕКРЕЦИЯ МУЦИНА

Секреция полимерных муцинов регулируется отдельно от продукции муцина. ^50,58 Наиболее важным стимулятором секреции поверхностного эпителия, по-видимому, является АТФ, который действует на рецепторы апикальной мембраны P2Y ₂ . ^59–61 Пока не ясно, активируют ли другие агонисты, такие как ацетилхолин или гистамин, рецепторы эпителиальных клеток дыхательных путей или вызывают сокращение гладких мышц дыхательных путей, ведущее к высвобождению АТФ. ^59,62–64 Постоянное присутствие низких уровней АТФ в жидкости на поверхности дыхательных путей (см. Ниже) вызывает постоянную низкую активность секреторного аппарата, что приводит к устойчивому высвобождению муцинов, которые обеспечивают нормальный барьер. Когда продукция муцина увеличивается, так что муцины накапливаются внутри клетки (), и затем запускается секреция большого количества гранул (гиперсекреция слизи) (), может произойти закупорка просвета дыхательных путей. ^13,65–67 Может показаться, что секреция гранулы муцина не приведет к чистому изменению объема просвета воздушного пространства, если объем эпителиальных клеток уменьшится на ту же величину, что и объем секретируемого муцина.Однако муцины хранятся в дегидратированной форме в секреторных гранулах, и они набухают в несколько сотен раз по сравнению с их обезвоженным объемом после секреции в результате гидратации и обмена каждого противоиона кальция внутри гранулы на два иона натрия во внеклеточном пространстве. ^9,68 Быстрая секреция может истощить жидкость на поверхности дыхательных путей, что приведет к образованию концентрированной резиноподобной слизи, устойчивой к разбавлению после образования муциновой сети. ^1,5,17 Подслизистые железы непрерывно секретируют полимерные муцины на низком уровне и могут дополнительно стимулироваться адренергическими, холинергическими и неадренергическими, нехолинергическими нервами. ¹⁷

ПЕРИЦИЛИАЛЬНЫЙ СЛОЙ

Гель слизи дыхательных путей лежит поверх перицилиарного слоя глубиной примерно 7 мкм (). Глубина этого слоя критически важна для мукоцилиарного клиренса (см. Ниже). Поскольку эпителий дыхательных путей очень проницаем для воды, объем жидкости определяется количеством хлорида натрия в просвете дыхательных путей. ⁶³ В свою очередь, количество хлорида натрия регулируется в первую очередь абсорбцией натрия через эпителиальный натриевый канал и экструзией хлорида через трансмембранный регулятор проводимости при муковисцидозе (CFTR) и хлоридные каналы, активируемые кальцием. ^63,69 Поскольку слизь продвигается проксимально, наблюдается чистое поглощение соли и воды (> 90%), соответствующее уменьшению общей площади поперечного сечения дыхательных путей. ² Локально глубина перицилиарного слоя регулируется концентрацией адениновых и уридиновых нуклеотидов и метаболита аденозина. Нуклеотиды аденина высвобождаются через каналы из реснитчатых клеток, которые ощущают механический стресс во время вентиляции ^63,70 и путем экзоцитоза вместе с нуклеотидами уридина из секреторных клеток. ^60,61 Эти нуклеотиды активируют рецепторы P2Y ₂ , а аденозин активирует рецепторы A2b на апикальной мембране реснитчатых клеток, вызывая изменения во внутриклеточных вторичных мессенджерах, которые способствуют высвобождению хлорида и ингибируют абсорбцию натрия; в результате вода попадает в просвет дыхательных путей. ^60,61

Связанные с мембраной муцины вносят вклад в физические свойства жидкости вблизи поверхности клетки, придавая перицилиарный слой черты «привитого геля», а не жидкости (Boucher RC, Университет Северной Каролины: личное сообщение ).MUC4 густо экспрессируется на ресничках, имеющих форму параллельных щеток для бутылок, где он предотвращает проникновение слоя слизистого геля и обеспечивает смазку через связанную воду. ^4,6 MUC1 намного меньше MUC4 и присутствует на поверхности клеток и микроворсинок как реснитчатых, так и секреторных клеток. У него есть цитоплазматический хвост, способный передавать внутриклеточные сигналы, и он модулирует защиту от патогенов и воспаление. ^6,71 MUC16, самый крупный муцин, экспрессируется как ресничными, так и секреторными клетками, и он может расщепляться и включаться в слой подвижного геля. ^6,72

МЕХАНИЗМЫ ОЧИСТКИ

Гель слизи продвигается в проксимальном направлении за счет биения ресничек, удаляя вдыхаемые частицы, патогены и растворенные химические вещества, которые могут повредить легкие. ² Полимерные муцины непрерывно синтезируются и секретируются для пополнения слоя геля. Нормальные реснички ударяют от 12 до 15 раз в секунду, в результате чего скорость слоя геля составляет примерно 1 мм в минуту. ⁷³ Скорость мукоцилиарного клиренса увеличивается с большей гидратацией, ^2,73 , а скорость биения ресничек может быть увеличена пуринергическими, адренергическими, холинергическими агонистами и агонистами аденозиновых рецепторов, ^60,73 , а также раздражающими химическими веществами . ⁷⁴

Второй механизм удаления слизи из дыхательных путей — это очищение от кашля. Это может помочь объяснить, почему заболевания легких, вызванные нарушением функции ресничек, менее серьезны, чем заболевания, вызванные обезвоживанием, которое препятствует обоим механизмам выведения. ² Хотя кашель способствует выведению слизи при заболеваниях с чрезмерной выработкой или нарушением функции ресничек, он также может быть неприятным симптомом. ^75,76

ДИСФУНКЦИЯ СЛИВОСТИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИИ

Эффективный выведение слизи имеет важное значение для здоровья легких, а заболевание дыхательных путей является постоянным следствием плохого выведения.Здоровая слизь представляет собой гель с низкой вязкостью и эластичностью, который легко переносится цилиарным действием, тогда как патологическая слизь имеет более высокую вязкость и эластичность и менее легко выводится. ^5,38 Превращение здоровой слизи в патологическую происходит за счет множества механизмов, которые изменяют ее гидратацию и биохимические составляющие; к ним относятся аномальная секреция соли и воды, повышенная выработка муцинов, инфильтрация слизи воспалительными клетками и повышенная проницаемость бронхов сосудов ().Накопление слизи является результатом некоторой комбинации перепроизводства и снижения клиренса, а постоянное накопление может привести к инфекции и воспалению, создавая среду для роста микробов.

Характеристики слизистой оболочки дыхательных путей и слизи

Верхние панели показывают вклад заболевания слизистой оболочки в образование аномальной слизи. При астме ремоделирование дыхательных путей характеризуется увеличением запасов эпителиального муцина из-за поверхностной эпителиальной метаплазии слизистой с умеренной гиперплазией и увеличением количества субэпителиальных бронхиальных микрососудов, которые становятся негерметичными во время воспаления.Изменения подслизистых желез незначительны, за исключением тяжелых случаев. При хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) увеличение запасов муцина происходит из-за поверхностной эпителиальной метаплазии слизистой оболочки и некоторой гиперплазии, а также увеличения объема и количества подслизистых желез. Ремоделирование микрососудов бронхов не так заметно, как при астме. При муковисцидозе запасы муцина в эпителии близки к нормальным уровням (возможно, из-за повышенной секреции), но подслизистые железы очень заметны.Ремоделирование микрососудов бронхов не так заметно, как при астме. На верхних панелях не показано повышенное количество воспалительных клеток в стенке и просвете дыхательных путей, которое встречается при всех заболеваниях дыхательных путей. Продукты воспалительной гибели клеток включают полимеры ДНК и актина, которые являются важными составляющими патологической слизи. На нижних панелях перечислены некоторые составляющие слизи при заболеваниях дыхательных путей. Степень клеточного воспаления и биохимические составляющие слизи различаются в зависимости от заболевания дыхательных путей.Данные по астме отражают изменения, которые происходят при острой тяжелой астме. Число X указывает на относительное количество компонентов в каждом болезненном состоянии.

Основными симптомами нарушения выведения слизи являются кашель и одышка. Кашель вызывается стимуляцией афферентов блуждающего нерва во внутрилегочных дыхательных путях или в гортани и глотке. ^75,76 Пациенты часто делают вывод, что ларингофарингеальная стимуляция, описываемая как «першение в горле», является результатом «постназального подтекания», поскольку они осознают, что сила тяжести заставляет слизь спускаться из носоглотки, но обычно не подозревают, что она также поднимается из носоглотки. легкие за счет действия ресничек.Одышка возникает, когда слизь препятствует воздушному потоку, занимая просветы многих дыхательных путей. ^21,65–67 Физические признаки нарушения очистки от слизи включают кашель, бронхиальное дыхание, хрипы и хрипы. Задержанная слизь и воспалительный экссудат могут проявляться в виде локализованного ателектаза или линейных или разветвленных помутнений на простых рентгенограммах грудной клетки, а также в виде наполнения просвета проксимальных дыхательных путей или помутнений в виде дерева в почках в периферических дыхательных путях при компьютерно-томографическом исследовании. ⁷⁷ Важно понимать роль слизи в клинической картине.Необходимо удалить слизь из просвета дыхательных путей, чтобы устранить симптомы и обеспечить эффективное лечение аэрозолями. Кроме того, наличие слизи может быть признаком основного воспаления или инфекции, что может потребовать дополнительного лечения.

КИСТИЧЕСКИЙ ФИБРОЗ

Муковисцидоз вызывается мутациями в гене, кодирующем CFTR, что приводит к снижению секреции хлоридов и увеличению всасывания натрия. Вместе это приводит к недостаточному количеству жидкости в просвете дыхательных путей. ^78,79 Кроме того, снижение секреции бикарбоната может привести к чрезмерному сшиванию муцина кальцием. ⁸⁰ У трансгенных мышей со сверхэкспрессией субъединицы эпителиального натриевого канала в эпителиальных клетках дыхательных путей жидкости в просвете дыхательных путей недостаточно, и развивается фенотип, подобный муковисцидозу. ⁸¹ Это открытие в сочетании с большим количеством подтверждающих данных исследований функции эпителиальных клеток дыхательных путей человека in vitro привело к общему мнению о том, что основными последствиями дисфункции CFTR в дыхательных путях являются обезвоживание слизи и снижение высота перицилиарного слоя, особенно в ответ на инфекционное или токсическое воздействие. ^63,69,78,79 Эти изменения приводят к плохому очищению от слизи, что создает порочный круг инфекций, воспалений и травм. У пациентов с муковисцидозом слизь имеет следующие характеристики: инфильтрация нейтрофилами и высокие концентрации ДНК нейтрофилов и нитчатого актина ^22,82,83 ; инфицирование такими организмами, как Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, и виды aspergillus, часто в биопленках на поверхности эпителиальных клеток; и дегидратированные, сильно перепутанные полимерные макромолекулы, которые образуют гелевую матрицу с размером пор, уменьшенным с нормального размера приблизительно 500 нм до приблизительно 150 нм. ⁵ Постулируется, что уменьшение размера пор позволяет иммобилизовать микробы в слизистом геле, тем самым способствуя образованию биопленок и подавляя движение нейтрофилов, которые в противном случае могли бы устранить инфекцию. ^5,69 Чистые эффекты этих процессов рентгенологически проявляются в виде бронхоэктазов; патологически в виде нейтрофильного воспаления, фиброза дыхательных путей и увеличения количества секретирующих муцин клеток, особенно в подслизистых железах; и клинически как кашель, гнойная мокрота, кровохарканье, одышка, рецидивирующие инфекции легких и быстрая потеря функции легких. ^78,79,84

ASTHMA

Центральная роль диффузного закупоривания дыхательных путей слизью в патофизиологии астмы признана патологами более 100 лет назад. ^65,66,85 Однако дисфункция слизи при астме часто недооценивается клиницистами, возможно, из-за того, что кашель при астме нечасто приводит к отхаркиванию или из-за того, что недоступность методов лечения слизистых пробок отвлекает внимание исключительно на устранение бронхоспазма и воспаления. ⁸⁶ Слизистая метаплазия (то есть повышенная продукция муцина поверхностным эпителием) и увеличенное количество бронхиальных микрососудов являются важными компонентами ремоделирования дыхательных путей при астме, что предрасполагает к дисфункции слизи. ⁸⁶ Эти изменения возникают у пациентов с воспалением дыхательных путей, характеризующимся инфильтрацией стенки дыхательных путей и слизистой оболочки просвета CD4 + Т-клетками, эозинофилами и клетками врожденного иммунитета, которые секретируют цитокины Th3, ^85,87 , хотя инфильтрация нейтрофилов также может быть заметной в обострения. ⁸⁴ Закупорка дыхательных путей слизистыми пробками может вызвать локализованный ателектаз, который очевиден рентгенологически у пациентов с обострениями астмы, а обширное закупоривание слизью постоянно выявляется при вскрытии у пациентов со смертельной астмой. ^65,66 Диффузное сужение дыхательных путей в результате сочетания концентрических сокращений гладких мышц и обструкции просвета слизью делает астму уникально опасной среди заболеваний дыхательных путей из-за ее склонности к внезапным обострениям.

Слизь в дыхательных путях при тяжелой астме имеет каучуковый характер, что способствует нарушению очистки и образованию пробок.Биохимический анализ этих пробок показывает высокие концентрации муцинов и белков плазмы, ^84,88 , а биофизический анализ показывает высокую плотность сцепления и модуль упругости. ⁸⁹ Другой важной патологической ролью белков плазмы в формировании этих высокоэластичных слизистых пробок является защита муцинов от переваривания протеазами. ⁸⁹ Поскольку активность эластазы нейтрофилов увеличивается в дыхательных путях пациентов с астмой в фазе выздоровления после почти смертельных обострений, это может помочь переваривать слизистые пробки у этих пациентов. ⁹⁰ Постоянные симптомы, связанные с мокротой, в анамнезе связаны с более тяжелыми фенотипами заболевания при хронической астме, ⁹¹ , а гиперсекреция слизи особенно проблематична при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе. ⁸⁵

ХРОНИЧЕСКОЕ ОБСТРУКТИВНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ ЛЕГКИХ

Обструкция слизистой оболочкой мелких дыхательных путей характерна для ХОБЛ даже у пациентов, которые не отхаркивают мокроту или имеют эмфизематозный фенотип. ^92,93 И наоборот, пациенты с ХОБЛ с обильным отхаркиванием могут иметь небольшую обструкцию воздушного потока, вероятно, потому, что слизь исходит из крупных дыхательных путей и вызывает минимальную окклюзию.Несмотря на эту слабую корреляцию с образованием мокроты, обструкция дыхательных путей действительно коррелирует с изменениями в экспрессии гена муцина, ³⁸ увеличивает количество и размер бокаловидных клеток, ³⁸ закупорку мелких дыхательных путей слизью, ⁸⁸ и расширение подслизистой оболочки железы. ^21,92 Дисфункция слизи, вызванная сигаретным дымом, сложна и не до конца изучена, но она связана с неблагоприятным воздействием на структуру и функцию ресничек, ^94–96 активация рецепторов ErbB, ⁴¹ снижение функции CFTR, ⁹⁷ и провоспалительные эффекты, которые увеличивают выработку муцина при одновременном уменьшении гидратации и клиренса слизи.Сигаретный дым содержит множество токсинов, включая твердые частицы, окислительные химические вещества и органические соединения, среди которых важен акролеин, поскольку он сильно стимулирует выработку муцина. ⁴⁰

Повышенная выработка муцина и снижение люминальной жидкости при ХОБЛ имеют пагубные последствия для здоровья дыхательных путей, как и при астме и муковисцидозе, включая застой слизи и инфекцию дыхательных путей. Haemophilus influenzae, P. aeruginosa , Streptococcus pneumoniae, и Moraxella catarrhalis обнаруживаются в мокроте у 25-50% взрослых с ХОБЛ.Частота инфицирования увеличивается с увеличением тяжести заболевания, а приобретение новых бактериальных штаммов связано с обострениями ХОБЛ. ⁹⁸ На основе исследований на мышиной модели, в которой H. influenzae лизат вызвал воспаление дыхательных путей и фиброз, но не слизистую метаплазию, ⁵⁶ можно предположить, что при ХОБЛ снижение клиренса слизи, связанное с сигаретой. дым приводит к инфицированию дыхательных путей, что, в свою очередь, приводит к воспалению и фиброзу.

ДРУГИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ, СВЯЗАННЫЕ С ДИСФУНКЦИЕЙ СЛИВОСТИ

Дисфункция слизи возникает практически при всех воспалительных заболеваниях дыхательных путей. Острые вирусные и бактериальные инфекции и хронические заболевания, такие как первичная цилиарная дискинезия, бронхоэктазы без кистозного фиброза (которые часто вызваны атипичной микобактериальной инфекцией), панбронхиолит и состояния иммунодефицита (например, гипогаммаглобулинемия, инфекция вируса иммунодефицита человека, трансплантация органов и гематологические злокачественные заболевания) все имеют компонент дисфункции слизи.Кроме того, задержка слизи является проблемой у интубированных пациентов и у тех, у кого механика легких нарушена в результате паралича, иммобилизации или хирургического вмешательства; ателектаз и пневмония — частые осложнения у таких пациентов. Сообщалось, что геномные маркеры в хромосомной области 11p15.5 (которая включает MUC5AC и MUC5B) связаны с тяжестью астмы, ⁹⁹ и панбронхиолитом, ¹⁰⁰ , хотя механизмы, приводящие к восприимчивости к заболеванию, еще не определены.

Функция и дисфункция слизи в дыхательных путях

Легкие чрезвычайно устойчивы к вредным воздействиям окружающей среды, несмотря на постоянное воздействие патогенов, частиц и токсичных химикатов во вдыхаемом воздухе. Их устойчивость зависит от высокоэффективной защиты, обеспечиваемой слизью дыхательных путей, ^1–7 внеклеточным гелем, в котором вода и муцины (сильно гликозилированные белки) являются наиболее важными компонентами. Слизь из дыхательных путей задерживает вдыхаемые токсины и выводит их из легких посредством биения ресничек и кашля ().Как это ни парадоксально, хотя недостаточный слизистый барьер делает легкие уязвимыми для травм, чрезмерное выделение слизи или нарушенный клиренс вносят свой вклад в патогенез всех распространенных заболеваний дыхательных путей. ^1–4 В этом обзоре изучается нормальное образование и клиренс слизи из дыхательных путей, образование патологической слизи, нарушение очистки слизи, которое приводит к симптомам и нарушению функции легких, а также лечение дисфункции слизи.

Удаление слизи в нормальных дыхательных путях

Слизь непрерывно перемещается от дистальных к проксимальным отделам дыхательных путей.В наиболее дистальных бронхиолах эпителиальные клетки имеют кубовидную форму и не продуцируют муцин (нижнее поле), а проходимость бронхиол стабилизируется сурфактантом из соседних альвеол. ⁸ В прилегающих мелких дыхательных путях тонкий слой слизистого геля образуется столбчатыми секреторными (Clara) клетками, которые не окрашивают внутриклеточные муцины, поскольку они продуцируются в небольших количествах и постоянно секретируются. В крупных дыхательных путях, выстланных псевдостратифицированным эпителием, из слизи, транспортируемой из дистальных отделов дыхательных путей, накапливается толстый слой слизистого геля (до 50 мкм), а поверхностные секреторные клетки и железы продуцируют дополнительные муцины.После того, как слизь поднимается по трахее, она продвигается через голосовые связки цилиарным эпителием в задней комиссуре гортани. Затем он попадает в глотку и проглатывается, при этом через желудочно-кишечный тракт ежедневно выводится около 30 мл слизи из дыхательных путей. Голосовые связки покрыты плоским эпителием, поэтому они не участвуют в очищении ресничек, хотя они способствуют очищению от кашля, закрываясь при нарастании давления на выдохе, а затем внезапно открываясь, чтобы поток воздуха был сильным.

СТРУКТУРА И ФУНКЦИЯ НОРМАЛЬНОГО ДЫХАТЕЛЬНОГО ПУТИ

Эпителиальные поверхности, контактирующие с внешней средой, защищены механическими барьерами (например, ороговевшей кожей) и химическими барьерами (например, желудочной кислотой). Поверхности слизистой оболочки представляют собой влажный эпителий, который имеет слизистый барьер как часть их защитного механизма. ^1–7 Слои слизи сильно различаются по составу и структуре; например, они толстые и плотно прилегают к эпителию кишечника, но тонкие и подвижные в дыхательных путях.

ПОВЕРХНОСТНЫЕ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ

Поверхностный эпителий внутрилегочных дыхательных путей состоит из двух основных типов клеток — реснитчатых и секреторных (). Эти клетки присутствуют в одинаковом количестве и образуют мозаику. Секреторные клетки были далее разделены на подтипы в зависимости от их микроскопического вида (например, клетки Клары, бокаловидные и серозные клетки). Однако исследования указывают на большую структурную, молекулярную и функциональную пластичность секреторных клеток. ^10–14 Таким образом, проще всего называть их «секреторными клетками».Помимо муцинов, секреторные клетки конститутивно и индуцирующе выделяют различные противомикробные молекулы (например, дефенсины, лизоцим и IgA), иммуномодулирующие молекулы (например, секретоглобины и цитокины) и защитные молекулы (например, белки трилистника и херегулин); они могут попасть в слизь. ^15,16

Структура слизи в дыхательных путях

На панели А показан дистальный отдел бронха с одним слоем столбчатых эпителиальных клеток. Ресничные клетки экспрессируют примерно 200 ресничек длиной около 7 мкм.Секреторные клетки демонстрируют смешанные свойства клеток Клары (маленькие, черные, апикальные гранулы, содержащие белки) и бокаловидных клеток (большие гранулы до 1 мкм в диаметре, содержащие желтые муцины и черные белки). Слой слизистого геля увеличивается по толщине от дистальных к проксимальным отделам дыхательных путей, в то время как перицилиарный слой составляет примерно 7 мкм в глубину по всем проводящим дыхательным путям. Панель B показывает электронную микрофотографию частично расширенного полимера MUC5B после секреции, промежуточного между его конденсированной формой в секреторной грануле и его расширенной линейной структурой. ⁹ Узлы, в которых связаны мономеры, выглядят как белые глобулы (стрелка). Панель C показывает электронную микрофотографию удлиненного полимера MUC5B. Мономер MUC5B имеет длину приблизительно 450 нм, а полимеры содержат от 2 до 20 субъединиц. Панель D показывает структуру MUC5B. Он организован в N-концевую область, содержащую домены фактора фон Виллебранда D1–3, участвующие в N-N полимеризации (синий), центральную область, содержащую гликозилированные домены муцина (бледно-желтый), и C-концевую область, содержащую фактор фон Виллебранда D4. , B, C и CK домены, участвующие в полимеризации CC. ^1,3 Структура MUC5A аналогична (не показана). Электронные микрофотографии любезно предоставлены Мехметом Кесимером и Джоном К. Шиханом из Университета Северной Каролины.

ПОДЛИЗОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

В крупных дыхательных путях (диаметр просвета> 2 мм) подслизистые железы способствуют секреции муцинов и жидкости (). Каждая железа связана с просветом дыхательных путей поверхностным ресничным протоком, который выводит секрецию наружу, и более глубоким собирательным протоком без ресничек. ^17,18 Тело железы располагается между спиральными тяжами гладкой мускулатуры и хрящевыми пластинами.Слизистые клетки составляют примерно 60% объема железы, и, основываясь на исследованиях на приматах, было подсчитано, что в подслизистых железах хранится половина внутриклеточного муцина, чем в поверхностных эпителиальных клетках. ¹⁹ Серозные клетки, расположенные дистально, составляют оставшиеся примерно 40% железы и секретируют протеогликаны и многочисленные антимикробные белки. При патологических состояниях объем подслизистых желез может увеличиваться в несколько раз по сравнению с нормальным объемом. ^20,21

MUCUS GEL LAYER

Гель представляет собой разбавленную сетку, которая сохраняет форму; таким образом, хотя он состоит в основном из жидкости, он имеет многие физические характеристики твердого тела.Слизь представляет собой гель, обладающий свойствами как мягкого (деформируемого), эластичного твердого вещества, так и вязкой жидкости. ^1,4,5,22,23 Нормальная слизь на 97% состоит из воды и 3% твердых веществ (муцины, немуциновые белки, соли, липиды и клеточный мусор). Муцины, чрезвычайно крупные гликопротеины (до 3 × 10 ⁶ D на мономер) с областями, богатыми остатками серина и треонина, связанными своими боковыми гидроксильными группами с сахарными цепями (O-гликозилирование), составляют менее 30% твердых веществ. . ^3,4,6,15,24 Муцины состоят на 50–90% из углеводов и обладают высокой анионностью, поскольку большинство их концевых сахаров содержат карбоксильные или сульфатные группы.В геноме человека есть 17 генов, кодирующих муцины, из которых генные продукты семи секретируются, а остальные являются мембраносвязанными. ^3,4,6 Пять секретируемых муцинов имеют концевые цистеинерические домены, которые могут образовывать дисульфидные связи, в результате чего получаются полимеры, которые придают свойства геля (). Два из этих полимеров, MUC5AC и MUC5B, сильно экспрессируются в дыхательных путях и обнаруживаются в аналогичных количествах в слизи человека. ^3,4

MUC5AC и MUC5B образуют гомотипные полимеры (т.е.е., мономеры MUC5AC связываются только с MUC5AC, а мономеры MUC5B связываются только с MUC5B), структурируя их как длинные одиночные цепи, а не разветвления (). Они образуют слизистый гель как за счет связывания в сетке, так и за счет нековалентного кальцийзависимого сшивания соседних полимеров. ^1,3 Боковые цепи гликана связывают большие количества жидкости (в сотни раз больше их веса), что позволяет слизи действовать как смазка, а слой геля служить резервуаром жидкости для перицилиарного слоя. ² Гидратация слизи резко влияет на ее вязкие и эластичные свойства, которые, в свою очередь, определяют, насколько эффективно она выводится за счет действия ресничек и кашля. ^1–5,22 Здоровая слизь содержит 3% твердых веществ и имеет консистенцию яичного белка. Однако гиперсекреция муцина или нарушение регуляции объема жидкости на поверхности может увеличивать концентрацию твердых веществ до 15%, что приводит к образованию вязкой и эластичной слизи, которая не легко выводится. ^1,5,22 Кроме того, обезвоженная слизь легче прилипает к стенке дыхательных путей. ^23,25

Поскольку инфекция часто инициируется распознаванием эпителиальных поверхностей хозяина микробными сахаросвязывающими белками, муциновые гликаны помогают изолировать патогены, обеспечивая разнообразный «гликопротеиновый ландшафт» для взаимодействия с этими микробными белками и паттерны гликозилирования. может измениться при воспалении. ^3,5,26 Кроме того, слой геля слизи действует как прочный физический барьер для большинства патогенов. ^1,3,5,7 Однако размер пор гелевой сетки достаточно велик (примерно 500 нм), поэтому в нее легко проникают небольшие вирусы с гидрофильными капсидами; это имеет значение для микробной инфекции и генной терапии. ⁵

ПРОИЗВОДСТВО МУЦИНА

У здоровых людей MUC5AC продуцируется преимущественно в проксимальных отделах дыхательных путей поверхностными бокаловидными клетками, тогда как MUC5B продуцируется поверхностными секреторными клетками дыхательных путей и подслизистыми железами. ^{3,4,14,27–29} В дыхательных путях нормальных мышей, которые напоминают дистальные дыхательные пути человека, Muc5ac почти не продуцируется, ^{10–12,30–32} и мыши с делецией Muc5ac здоровы, тогда как Muc5b постоянно продуцируется секреторными клетками поверхности дыхательных путей, ^11–13,29 , и мыши с делецией Muc5b умирают от воспаления легких (Эванс CM: личное сообщение). Это открытие предполагает, что Muc5b опосредует базовые барьерные и клиренсные функции у мышей, а MUC5B, вероятно, делает то же самое в дистальных отделах дыхательных путей человека. ^28,33 Поскольку MUC5AC постоянно продуцируется в проксимальных дыхательных путях человека, он может усиливать проксимальный барьер и функции очищения.

Доля MUC5AC и MUC5B зависит от состояния здоровья. Например, во время аллергической слизистой метаплазии поверхностного эпителия у людей продукция MUC5AC значительно увеличивается (в 40-200 раз выше нормального уровня) в тех же клетках, которые продуцируют MUC5B на исходном уровне, с аналогичными результатами у мышей. ^{11,12,14,24,29,30,33–36} Продукция Muc5b умеренно увеличивается (от 3 до 10 раз выше нормального уровня) во время аллергического воспаления у мышей, ^14,30 и транскрипты MUC5B и увеличение белка в дистальные дыхательные пути пациентов с астмой и курильщиков, ^28,33 , хотя транскрипты MUC5B фактически уменьшаются в проксимальных дыхательных путях. ^35,37,38 Гиперплазия играет лишь незначительную роль в увеличении продукции поверхностного эпителиального муцина, поскольку количество эпителиальных клеток увеличивается на 30% или меньше во время воспаления. ^11,12,27,39 Однако гиперплазия может играть важную роль в увеличенной продукции MUC5B подслизистой железы при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и муковисцидозе, поскольку объем железы увеличивается до четырех раз по сравнению с нормальным объемом, ^{20 , 21} , хотя относительный вклад гиперплазии и гипертрофии не определен.Разрешение поверхностной эпителиальной метаплазии слизистой происходит, когда секреторные клетки подавляют выработку муцина после отмены воспалительных стимулов, а разрешение гиперплазии происходит за счет апоптоза избыточных секреторных клеток. ^4,11,27

Поскольку продукция MUC5AC и Muc5ac строго регулируется на уровне транскрипции, ее контроль представляет большой клинический интерес. Передача сигналов рецептора ErbB, по-видимому, играет повсеместную роль, поскольку ингибиторы блокируют повышающую регуляцию MUC5AC и Muc5ac различными стимулами. ^{10,36,40–42} Интерлейкин-13 значительно увеличивает экспрессию MUC5AC и Muc5ac, ^34,36,43,44 и ключевые нижестоящие факторы транскрипции были идентифицированы, ^30,39,44,45 , хотя пути, которые подключить их еще не полностью (). Многие другие стимулы, которые увеличивают экспрессию MUC5AC и Muc5ac, такие как вирусы, ³¹ , компонент дыма, акролеин, ⁴⁰ и цитокины интерлейкин-4, 9, 17, 23 и 25, ^52–54 , делают это, при по крайней мере частично, через интерлейкин-13.Сверхэкспрессия провоспалительного цитокина интерлейкина-1β или интерлейкина-17 увеличивает экспрессию Muc5ac, ^32,54 , тогда как интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли α сами по себе не увеличивают экспрессию Muc5ac, но делают это косвенно, увеличивая интенсивность аллергического воспаления. ^55,56 Контроль экспрессии MUC5B и Muc5b изучен хуже. ⁵⁷

Производство и секреция полимерных муцинов

На панелях с А по С показаны осевые сечения бронхов мышей, которые по размеру и структуре аналогичны человеческим бронхиолам.На панели A показаны дыхательные пути в здоровых условиях, в которых продукция полимерного муцина низка, так что секреторные клетки (стрелка) не показывают гранулы муцина при окрашивании альциановым синим и реагентом Шиффа периодической кислоты. Тем не менее, антитела указывают на то, что клетки действительно продуцируют небольшое количество Muc5b (не показано), хотя Muc5ac не обнаруживается. ^14,29 Ресничные клетки вкраплены среди секреторных клеток (стрелка). На панели B показаны дыхательные пути через 2 дня после индукции метаплазии слизистой в результате астматического аллергического воспаления из-за сенсибилизации и заражения овальбумином. ¹¹ Гранулы, содержащие муцин, видны в секреторных клетках в результате значительного увеличения производства Muc5ac и умеренного увеличения продукции Muc5b. ^14,29,30 На панели C показаны метапластические дыхательные пути через 10 минут после стимуляции секреции муцина аэрозолем АТФ (масштабная линейка, 10 мкм). На панели D показаны лиганды и факторы транскрипции, которые важны для экспрессии Muc5ac . Интерлейкин-13 связывается с рецептором, который включает субъединицу интерлейкина-4Rα, активируя киназу 1 Януса (Jak1), что приводит к фосфорилированию Stat6.В промоторах MUC5AC и Muc5ac нет консенсусного сайта связывания Stat6, но активация Stat6 приводит к повышенной экспрессии SPDEF (фактора транскрипции Ets, содержащего заостренный домен SAM), который активирует множественные гены, участвующие в метаплазии слизистой, ³⁹ и подавляет экспрессия Foxa2, который негативно регулирует Muc5ac. ⁴⁵ Несколько лигандов связывают рецепторы ErbB, включая эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста α, амфирегулин и нейрегулин, активируя митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK). ^42,46 Фактор 1, индуцируемый гипоксией (HIF-1), также может активироваться ниже рецепторов ErbB, и существует консервативный сайт связывания HIF-1 в проксимальном промоторе MUC5AC и Muc5ac, ³⁰ , но является ли это Доминантный механизм активации лигандами ErbB неизвестен. Не показана передача сигналов комплемента C3 и β ₂ -адренергических рецепторов, которые усиливают продукцию Muc5ac, ^29,47–49 или факторы транскрипции, такие как Sox2, Notch, E2f4 и Math, которые в первую очередь регулируют развитие.Панель E показывает молекулярный механизм экзоцитоза муцина. Секреторная гранула, содержащая муцин, стыкуется с плазматической мембраной за счет взаимодействия связанного с гранулами белка Rab с эффекторным белком, который действует как привязка к Munc18, который связывает закрытую конформацию синтаксина, закрепленную на плазматической мембране. Секреция запускается, когда АТФ связывается с пуринергическими рецепторами P2Y ₂ (P2Y ₂ R), связанными с Gq, активируя фосфолипазу C (PLC), которая генерирует вторые мессенджеры диацилглицерин (DAG) и инозитолтрифосфат (IP ₃ ).DAG активирует Munc13 ¹⁴ , чтобы открыть синтаксин, чтобы он мог образовывать четырехспиральный комплекс SNARE (рецептор белка присоединения растворимого N-этилмалеимида, чувствительного к фактору) с SNAP-23 (синаптосомно-связанный белок 23) и VAMP (ассоциированный с везикулами мембранный белок. ), сближая гранулы и плазматические мембраны. ⁵⁰ IP ₃ индуцирует высвобождение кальция из рецепторов IP ₃ (IP ₃ R) в эндоплазматическом ретикулуме (ER), активируя Synaptotagmin ⁵¹ , чтобы вызвать окончательное свертывание комплекса SNARE, что приводит к слияние оболочек и высвобождение муцинов.Микрофотографии любезно предоставлены доктором Майклом Дж. Тувимом.

СЕКРЕЦИЯ МУЦИНА

Секреция полимерных муцинов регулируется отдельно от продукции муцина. ^50,58 Наиболее важным стимулятором секреции поверхностного эпителия, по-видимому, является АТФ, который действует на рецепторы апикальной мембраны P2Y ₂ . ^59–61 Пока не ясно, активируют ли другие агонисты, такие как ацетилхолин или гистамин, рецепторы эпителиальных клеток дыхательных путей или вызывают сокращение гладких мышц дыхательных путей, ведущее к высвобождению АТФ. ^59,62–64 Постоянное присутствие низких уровней АТФ в жидкости на поверхности дыхательных путей (см. Ниже) вызывает постоянную низкую активность секреторного аппарата, что приводит к устойчивому высвобождению муцинов, которые обеспечивают нормальный барьер. Когда продукция муцина увеличивается, так что муцины накапливаются внутри клетки (), и затем запускается секреция большого количества гранул (гиперсекреция слизи) (), может произойти закупорка просвета дыхательных путей. ^13,65–67 Может показаться, что секреция гранулы муцина не приведет к чистому изменению объема просвета воздушного пространства, если объем эпителиальных клеток уменьшится на ту же величину, что и объем секретируемого муцина.Однако муцины хранятся в дегидратированной форме в секреторных гранулах, и они набухают в несколько сотен раз по сравнению с их обезвоженным объемом после секреции в результате гидратации и обмена каждого противоиона кальция внутри гранулы на два иона натрия во внеклеточном пространстве. ^9,68 Быстрая секреция может истощить жидкость на поверхности дыхательных путей, что приведет к образованию концентрированной резиноподобной слизи, устойчивой к разбавлению после образования муциновой сети. ^1,5,17 Подслизистые железы непрерывно секретируют полимерные муцины на низком уровне и могут дополнительно стимулироваться адренергическими, холинергическими и неадренергическими, нехолинергическими нервами. ¹⁷

ПЕРИЦИЛИАЛЬНЫЙ СЛОЙ

Гель слизи дыхательных путей лежит поверх перицилиарного слоя глубиной примерно 7 мкм (). Глубина этого слоя критически важна для мукоцилиарного клиренса (см. Ниже). Поскольку эпителий дыхательных путей очень проницаем для воды, объем жидкости определяется количеством хлорида натрия в просвете дыхательных путей. ⁶³ В свою очередь, количество хлорида натрия регулируется в первую очередь абсорбцией натрия через эпителиальный натриевый канал и экструзией хлорида через трансмембранный регулятор проводимости при муковисцидозе (CFTR) и хлоридные каналы, активируемые кальцием. ^63,69 Поскольку слизь продвигается проксимально, наблюдается чистое поглощение соли и воды (> 90%), соответствующее уменьшению общей площади поперечного сечения дыхательных путей. ² Локально глубина перицилиарного слоя регулируется концентрацией адениновых и уридиновых нуклеотидов и метаболита аденозина. Нуклеотиды аденина высвобождаются через каналы из реснитчатых клеток, которые ощущают механический стресс во время вентиляции ^63,70 и путем экзоцитоза вместе с нуклеотидами уридина из секреторных клеток. ^60,61 Эти нуклеотиды активируют рецепторы P2Y ₂ , а аденозин активирует рецепторы A2b на апикальной мембране реснитчатых клеток, вызывая изменения во внутриклеточных вторичных мессенджерах, которые способствуют высвобождению хлорида и ингибируют абсорбцию натрия; в результате вода попадает в просвет дыхательных путей. ^60,61

Связанные с мембраной муцины вносят вклад в физические свойства жидкости вблизи поверхности клетки, придавая перицилиарный слой черты «привитого геля», а не жидкости (Boucher RC, Университет Северной Каролины: личное сообщение ).MUC4 густо экспрессируется на ресничках, имеющих форму параллельных щеток для бутылок, где он предотвращает проникновение слоя слизистого геля и обеспечивает смазку через связанную воду. ^4,6 MUC1 намного меньше MUC4 и присутствует на поверхности клеток и микроворсинок как реснитчатых, так и секреторных клеток. У него есть цитоплазматический хвост, способный передавать внутриклеточные сигналы, и он модулирует защиту от патогенов и воспаление. ^6,71 MUC16, самый крупный муцин, экспрессируется как ресничными, так и секреторными клетками, и он может расщепляться и включаться в слой подвижного геля. ^6,72

МЕХАНИЗМЫ ОЧИСТКИ

Гель слизи продвигается в проксимальном направлении за счет биения ресничек, удаляя вдыхаемые частицы, патогены и растворенные химические вещества, которые могут повредить легкие. ² Полимерные муцины непрерывно синтезируются и секретируются для пополнения слоя геля. Нормальные реснички ударяют от 12 до 15 раз в секунду, в результате чего скорость слоя геля составляет примерно 1 мм в минуту. ⁷³ Скорость мукоцилиарного клиренса увеличивается с большей гидратацией, ^2,73 , а скорость биения ресничек может быть увеличена пуринергическими, адренергическими, холинергическими агонистами и агонистами аденозиновых рецепторов, ^60,73 , а также раздражающими химическими веществами . ⁷⁴

Второй механизм удаления слизи из дыхательных путей — это очищение от кашля. Это может помочь объяснить, почему заболевания легких, вызванные нарушением функции ресничек, менее серьезны, чем заболевания, вызванные обезвоживанием, которое препятствует обоим механизмам выведения. ² Хотя кашель способствует выведению слизи при заболеваниях с чрезмерной выработкой или нарушением функции ресничек, он также может быть неприятным симптомом. ^75,76

ДИСФУНКЦИЯ СЛИВОСТИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИИ

Эффективный выведение слизи имеет важное значение для здоровья легких, а заболевание дыхательных путей является постоянным следствием плохого выведения.Здоровая слизь представляет собой гель с низкой вязкостью и эластичностью, который легко переносится цилиарным действием, тогда как патологическая слизь имеет более высокую вязкость и эластичность и менее легко выводится. ^5,38 Превращение здоровой слизи в патологическую происходит за счет множества механизмов, которые изменяют ее гидратацию и биохимические составляющие; к ним относятся аномальная секреция соли и воды, повышенная выработка муцинов, инфильтрация слизи воспалительными клетками и повышенная проницаемость бронхов сосудов ().Накопление слизи является результатом некоторой комбинации перепроизводства и снижения клиренса, а постоянное накопление может привести к инфекции и воспалению, создавая среду для роста микробов.

Характеристики слизистой оболочки дыхательных путей и слизи

Верхние панели показывают вклад заболевания слизистой оболочки в образование аномальной слизи. При астме ремоделирование дыхательных путей характеризуется увеличением запасов эпителиального муцина из-за поверхностной эпителиальной метаплазии слизистой с умеренной гиперплазией и увеличением количества субэпителиальных бронхиальных микрососудов, которые становятся негерметичными во время воспаления.Изменения подслизистых желез незначительны, за исключением тяжелых случаев. При хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) увеличение запасов муцина происходит из-за поверхностной эпителиальной метаплазии слизистой оболочки и некоторой гиперплазии, а также увеличения объема и количества подслизистых желез. Ремоделирование микрососудов бронхов не так заметно, как при астме. При муковисцидозе запасы муцина в эпителии близки к нормальным уровням (возможно, из-за повышенной секреции), но подслизистые железы очень заметны.Ремоделирование микрососудов бронхов не так заметно, как при астме. На верхних панелях не показано повышенное количество воспалительных клеток в стенке и просвете дыхательных путей, которое встречается при всех заболеваниях дыхательных путей. Продукты воспалительной гибели клеток включают полимеры ДНК и актина, которые являются важными составляющими патологической слизи. На нижних панелях перечислены некоторые составляющие слизи при заболеваниях дыхательных путей. Степень клеточного воспаления и биохимические составляющие слизи различаются в зависимости от заболевания дыхательных путей.Данные по астме отражают изменения, которые происходят при острой тяжелой астме. Число X указывает на относительное количество компонентов в каждом болезненном состоянии.

Основными симптомами нарушения выведения слизи являются кашель и одышка. Кашель вызывается стимуляцией афферентов блуждающего нерва во внутрилегочных дыхательных путях или в гортани и глотке. ^75,76 Пациенты часто делают вывод, что ларингофарингеальная стимуляция, описываемая как «першение в горле», является результатом «постназального подтекания», поскольку они осознают, что сила тяжести заставляет слизь спускаться из носоглотки, но обычно не подозревают, что она также поднимается из носоглотки. легкие за счет действия ресничек.Одышка возникает, когда слизь препятствует воздушному потоку, занимая просветы многих дыхательных путей. ^21,65–67 Физические признаки нарушения очистки от слизи включают кашель, бронхиальное дыхание, хрипы и хрипы. Задержанная слизь и воспалительный экссудат могут проявляться в виде локализованного ателектаза или линейных или разветвленных помутнений на простых рентгенограммах грудной клетки, а также в виде наполнения просвета проксимальных дыхательных путей или помутнений в виде дерева в почках в периферических дыхательных путях при компьютерно-томографическом исследовании. ⁷⁷ Важно понимать роль слизи в клинической картине.Необходимо удалить слизь из просвета дыхательных путей, чтобы устранить симптомы и обеспечить эффективное лечение аэрозолями. Кроме того, наличие слизи может быть признаком основного воспаления или инфекции, что может потребовать дополнительного лечения.

КИСТИЧЕСКИЙ ФИБРОЗ

Муковисцидоз вызывается мутациями в гене, кодирующем CFTR, что приводит к снижению секреции хлоридов и увеличению всасывания натрия. Вместе это приводит к недостаточному количеству жидкости в просвете дыхательных путей. ^78,79 Кроме того, снижение секреции бикарбоната может привести к чрезмерному сшиванию муцина кальцием. ⁸⁰ У трансгенных мышей со сверхэкспрессией субъединицы эпителиального натриевого канала в эпителиальных клетках дыхательных путей жидкости в просвете дыхательных путей недостаточно, и развивается фенотип, подобный муковисцидозу. ⁸¹ Это открытие в сочетании с большим количеством подтверждающих данных исследований функции эпителиальных клеток дыхательных путей человека in vitro привело к общему мнению о том, что основными последствиями дисфункции CFTR в дыхательных путях являются обезвоживание слизи и снижение высота перицилиарного слоя, особенно в ответ на инфекционное или токсическое воздействие. ^63,69,78,79 Эти изменения приводят к плохому очищению от слизи, что создает порочный круг инфекций, воспалений и травм. У пациентов с муковисцидозом слизь имеет следующие характеристики: инфильтрация нейтрофилами и высокие концентрации ДНК нейтрофилов и нитчатого актина ^22,82,83 ; инфицирование такими организмами, как Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, и виды aspergillus, часто в биопленках на поверхности эпителиальных клеток; и дегидратированные, сильно перепутанные полимерные макромолекулы, которые образуют гелевую матрицу с размером пор, уменьшенным с нормального размера приблизительно 500 нм до приблизительно 150 нм. ⁵ Постулируется, что уменьшение размера пор позволяет иммобилизовать микробы в слизистом геле, тем самым способствуя образованию биопленок и подавляя движение нейтрофилов, которые в противном случае могли бы устранить инфекцию. ^5,69 Чистые эффекты этих процессов рентгенологически проявляются в виде бронхоэктазов; патологически в виде нейтрофильного воспаления, фиброза дыхательных путей и увеличения количества секретирующих муцин клеток, особенно в подслизистых железах; и клинически как кашель, гнойная мокрота, кровохарканье, одышка, рецидивирующие инфекции легких и быстрая потеря функции легких. ^78,79,84

ASTHMA

Центральная роль диффузного закупоривания дыхательных путей слизью в патофизиологии астмы признана патологами более 100 лет назад. ^65,66,85 Однако дисфункция слизи при астме часто недооценивается клиницистами, возможно, из-за того, что кашель при астме нечасто приводит к отхаркиванию или из-за того, что недоступность методов лечения слизистых пробок отвлекает внимание исключительно на устранение бронхоспазма и воспаления. ⁸⁶ Слизистая метаплазия (то есть повышенная продукция муцина поверхностным эпителием) и увеличенное количество бронхиальных микрососудов являются важными компонентами ремоделирования дыхательных путей при астме, что предрасполагает к дисфункции слизи. ⁸⁶ Эти изменения возникают у пациентов с воспалением дыхательных путей, характеризующимся инфильтрацией стенки дыхательных путей и слизистой оболочки просвета CD4 + Т-клетками, эозинофилами и клетками врожденного иммунитета, которые секретируют цитокины Th3, ^85,87 , хотя инфильтрация нейтрофилов также может быть заметной в обострения. ⁸⁴ Закупорка дыхательных путей слизистыми пробками может вызвать локализованный ателектаз, который очевиден рентгенологически у пациентов с обострениями астмы, а обширное закупоривание слизью постоянно выявляется при вскрытии у пациентов со смертельной астмой. ^65,66 Диффузное сужение дыхательных путей в результате сочетания концентрических сокращений гладких мышц и обструкции просвета слизью делает астму уникально опасной среди заболеваний дыхательных путей из-за ее склонности к внезапным обострениям.

Слизь в дыхательных путях при тяжелой астме имеет каучуковый характер, что способствует нарушению очистки и образованию пробок.Биохимический анализ этих пробок показывает высокие концентрации муцинов и белков плазмы, ^84,88 , а биофизический анализ показывает высокую плотность сцепления и модуль упругости. ⁸⁹ Другой важной патологической ролью белков плазмы в формировании этих высокоэластичных слизистых пробок является защита муцинов от переваривания протеазами. ⁸⁹ Поскольку активность эластазы нейтрофилов увеличивается в дыхательных путях пациентов с астмой в фазе выздоровления после почти смертельных обострений, это может помочь переваривать слизистые пробки у этих пациентов. ⁹⁰ Постоянные симптомы, связанные с мокротой, в анамнезе связаны с более тяжелыми фенотипами заболевания при хронической астме, ⁹¹ , а гиперсекреция слизи особенно проблематична при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе. ⁸⁵

ХРОНИЧЕСКОЕ ОБСТРУКТИВНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ ЛЕГКИХ

Обструкция слизистой оболочкой мелких дыхательных путей характерна для ХОБЛ даже у пациентов, которые не отхаркивают мокроту или имеют эмфизематозный фенотип. ^92,93 И наоборот, пациенты с ХОБЛ с обильным отхаркиванием могут иметь небольшую обструкцию воздушного потока, вероятно, потому, что слизь исходит из крупных дыхательных путей и вызывает минимальную окклюзию.Несмотря на эту слабую корреляцию с образованием мокроты, обструкция дыхательных путей действительно коррелирует с изменениями в экспрессии гена муцина, ³⁸ увеличивает количество и размер бокаловидных клеток, ³⁸ закупорку мелких дыхательных путей слизью, ⁸⁸ и расширение подслизистой оболочки железы. ^21,92 Дисфункция слизи, вызванная сигаретным дымом, сложна и не до конца изучена, но она связана с неблагоприятным воздействием на структуру и функцию ресничек, ^94–96 активация рецепторов ErbB, ⁴¹ снижение функции CFTR, ⁹⁷ и провоспалительные эффекты, которые увеличивают выработку муцина при одновременном уменьшении гидратации и клиренса слизи.Сигаретный дым содержит множество токсинов, включая твердые частицы, окислительные химические вещества и органические соединения, среди которых важен акролеин, поскольку он сильно стимулирует выработку муцина. ⁴⁰

Повышенная выработка муцина и снижение люминальной жидкости при ХОБЛ имеют пагубные последствия для здоровья дыхательных путей, как и при астме и муковисцидозе, включая застой слизи и инфекцию дыхательных путей. Haemophilus influenzae, P. aeruginosa , Streptococcus pneumoniae, и Moraxella catarrhalis обнаруживаются в мокроте у 25-50% взрослых с ХОБЛ.Частота инфицирования увеличивается с увеличением тяжести заболевания, а приобретение новых бактериальных штаммов связано с обострениями ХОБЛ. ⁹⁸ На основе исследований на мышиной модели, в которой H. influenzae лизат вызвал воспаление дыхательных путей и фиброз, но не слизистую метаплазию, ⁵⁶ можно предположить, что при ХОБЛ снижение клиренса слизи, связанное с сигаретой. дым приводит к инфицированию дыхательных путей, что, в свою очередь, приводит к воспалению и фиброзу.

ДРУГИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ, СВЯЗАННЫЕ С ДИСФУНКЦИЕЙ СЛИВОСТИ

Дисфункция слизи возникает практически при всех воспалительных заболеваниях дыхательных путей. Острые вирусные и бактериальные инфекции и хронические заболевания, такие как первичная цилиарная дискинезия, бронхоэктазы без кистозного фиброза (которые часто вызваны атипичной микобактериальной инфекцией), панбронхиолит и состояния иммунодефицита (например, гипогаммаглобулинемия, инфекция вируса иммунодефицита человека, трансплантация органов и гематологические злокачественные заболевания) все имеют компонент дисфункции слизи.Кроме того, задержка слизи является проблемой у интубированных пациентов и у тех, у кого механика легких нарушена в результате паралича, иммобилизации или хирургического вмешательства; ателектаз и пневмония — частые осложнения у таких пациентов. Сообщалось, что геномные маркеры в хромосомной области 11p15.5 (которая включает MUC5AC и MUC5B) связаны с тяжестью астмы, ⁹⁹ и панбронхиолитом, ¹⁰⁰ , хотя механизмы, приводящие к восприимчивости к заболеванию, еще не определены.

Функция и дисфункция слизи в дыхательных путях

Легкие чрезвычайно устойчивы к вредным воздействиям окружающей среды, несмотря на постоянное воздействие патогенов, частиц и токсичных химикатов во вдыхаемом воздухе. Их устойчивость зависит от высокоэффективной защиты, обеспечиваемой слизью дыхательных путей, ^1–7 внеклеточным гелем, в котором вода и муцины (сильно гликозилированные белки) являются наиболее важными компонентами. Слизь из дыхательных путей задерживает вдыхаемые токсины и выводит их из легких посредством биения ресничек и кашля ().Как это ни парадоксально, хотя недостаточный слизистый барьер делает легкие уязвимыми для травм, чрезмерное выделение слизи или нарушенный клиренс вносят свой вклад в патогенез всех распространенных заболеваний дыхательных путей. ^1–4 В этом обзоре изучается нормальное образование и клиренс слизи из дыхательных путей, образование патологической слизи, нарушение очистки слизи, которое приводит к симптомам и нарушению функции легких, а также лечение дисфункции слизи.

Удаление слизи в нормальных дыхательных путях

Слизь непрерывно перемещается от дистальных к проксимальным отделам дыхательных путей.В наиболее дистальных бронхиолах эпителиальные клетки имеют кубовидную форму и не продуцируют муцин (нижнее поле), а проходимость бронхиол стабилизируется сурфактантом из соседних альвеол. ⁸ В прилегающих мелких дыхательных путях тонкий слой слизистого геля образуется столбчатыми секреторными (Clara) клетками, которые не окрашивают внутриклеточные муцины, поскольку они продуцируются в небольших количествах и постоянно секретируются. В крупных дыхательных путях, выстланных псевдостратифицированным эпителием, из слизи, транспортируемой из дистальных отделов дыхательных путей, накапливается толстый слой слизистого геля (до 50 мкм), а поверхностные секреторные клетки и железы продуцируют дополнительные муцины.После того, как слизь поднимается по трахее, она продвигается через голосовые связки цилиарным эпителием в задней комиссуре гортани. Затем он попадает в глотку и проглатывается, при этом через желудочно-кишечный тракт ежедневно выводится около 30 мл слизи из дыхательных путей. Голосовые связки покрыты плоским эпителием, поэтому они не участвуют в очищении ресничек, хотя они способствуют очищению от кашля, закрываясь при нарастании давления на выдохе, а затем внезапно открываясь, чтобы поток воздуха был сильным.

СТРУКТУРА И ФУНКЦИЯ НОРМАЛЬНОГО ДЫХАТЕЛЬНОГО ПУТИ

Эпителиальные поверхности, контактирующие с внешней средой, защищены механическими барьерами (например, ороговевшей кожей) и химическими барьерами (например, желудочной кислотой). Поверхности слизистой оболочки представляют собой влажный эпителий, который имеет слизистый барьер как часть их защитного механизма. ^1–7 Слои слизи сильно различаются по составу и структуре; например, они толстые и плотно прилегают к эпителию кишечника, но тонкие и подвижные в дыхательных путях.

ПОВЕРХНОСТНЫЕ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ

Поверхностный эпителий внутрилегочных дыхательных путей состоит из двух основных типов клеток — реснитчатых и секреторных (). Эти клетки присутствуют в одинаковом количестве и образуют мозаику. Секреторные клетки были далее разделены на подтипы в зависимости от их микроскопического вида (например, клетки Клары, бокаловидные и серозные клетки). Однако исследования указывают на большую структурную, молекулярную и функциональную пластичность секреторных клеток. ^10–14 Таким образом, проще всего называть их «секреторными клетками».Помимо муцинов, секреторные клетки конститутивно и индуцирующе выделяют различные противомикробные молекулы (например, дефенсины, лизоцим и IgA), иммуномодулирующие молекулы (например, секретоглобины и цитокины) и защитные молекулы (например, белки трилистника и херегулин); они могут попасть в слизь. ^15,16

Структура слизи в дыхательных путях

На панели А показан дистальный отдел бронха с одним слоем столбчатых эпителиальных клеток. Ресничные клетки экспрессируют примерно 200 ресничек длиной около 7 мкм.Секреторные клетки демонстрируют смешанные свойства клеток Клары (маленькие, черные, апикальные гранулы, содержащие белки) и бокаловидных клеток (большие гранулы до 1 мкм в диаметре, содержащие желтые муцины и черные белки). Слой слизистого геля увеличивается по толщине от дистальных к проксимальным отделам дыхательных путей, в то время как перицилиарный слой составляет примерно 7 мкм в глубину по всем проводящим дыхательным путям. Панель B показывает электронную микрофотографию частично расширенного полимера MUC5B после секреции, промежуточного между его конденсированной формой в секреторной грануле и его расширенной линейной структурой. ⁹ Узлы, в которых связаны мономеры, выглядят как белые глобулы (стрелка). Панель C показывает электронную микрофотографию удлиненного полимера MUC5B. Мономер MUC5B имеет длину приблизительно 450 нм, а полимеры содержат от 2 до 20 субъединиц. Панель D показывает структуру MUC5B. Он организован в N-концевую область, содержащую домены фактора фон Виллебранда D1–3, участвующие в N-N полимеризации (синий), центральную область, содержащую гликозилированные домены муцина (бледно-желтый), и C-концевую область, содержащую фактор фон Виллебранда D4. , B, C и CK домены, участвующие в полимеризации CC. ^1,3 Структура MUC5A аналогична (не показана). Электронные микрофотографии любезно предоставлены Мехметом Кесимером и Джоном К. Шиханом из Университета Северной Каролины.

ПОДЛИЗОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

В крупных дыхательных путях (диаметр просвета> 2 мм) подслизистые железы способствуют секреции муцинов и жидкости (). Каждая железа связана с просветом дыхательных путей поверхностным ресничным протоком, который выводит секрецию наружу, и более глубоким собирательным протоком без ресничек. ^17,18 Тело железы располагается между спиральными тяжами гладкой мускулатуры и хрящевыми пластинами.Слизистые клетки составляют примерно 60% объема железы, и, основываясь на исследованиях на приматах, было подсчитано, что в подслизистых железах хранится половина внутриклеточного муцина, чем в поверхностных эпителиальных клетках. ¹⁹ Серозные клетки, расположенные дистально, составляют оставшиеся примерно 40% железы и секретируют протеогликаны и многочисленные антимикробные белки. При патологических состояниях объем подслизистых желез может увеличиваться в несколько раз по сравнению с нормальным объемом. ^20,21

MUCUS GEL LAYER

Гель представляет собой разбавленную сетку, которая сохраняет форму; таким образом, хотя он состоит в основном из жидкости, он имеет многие физические характеристики твердого тела.Слизь представляет собой гель, обладающий свойствами как мягкого (деформируемого), эластичного твердого вещества, так и вязкой жидкости. ^1,4,5,22,23 Нормальная слизь на 97% состоит из воды и 3% твердых веществ (муцины, немуциновые белки, соли, липиды и клеточный мусор). Муцины, чрезвычайно крупные гликопротеины (до 3 × 10 ⁶ D на мономер) с областями, богатыми остатками серина и треонина, связанными своими боковыми гидроксильными группами с сахарными цепями (O-гликозилирование), составляют менее 30% твердых веществ. . ^3,4,6,15,24 Муцины состоят на 50–90% из углеводов и обладают высокой анионностью, поскольку большинство их концевых сахаров содержат карбоксильные или сульфатные группы.В геноме человека есть 17 генов, кодирующих муцины, из которых генные продукты семи секретируются, а остальные являются мембраносвязанными. ^3,4,6 Пять секретируемых муцинов имеют концевые цистеинерические домены, которые могут образовывать дисульфидные связи, в результате чего получаются полимеры, которые придают свойства геля (). Два из этих полимеров, MUC5AC и MUC5B, сильно экспрессируются в дыхательных путях и обнаруживаются в аналогичных количествах в слизи человека. ^3,4

MUC5AC и MUC5B образуют гомотипные полимеры (т.е.е., мономеры MUC5AC связываются только с MUC5AC, а мономеры MUC5B связываются только с MUC5B), структурируя их как длинные одиночные цепи, а не разветвления (). Они образуют слизистый гель как за счет связывания в сетке, так и за счет нековалентного кальцийзависимого сшивания соседних полимеров. ^1,3 Боковые цепи гликана связывают большие количества жидкости (в сотни раз больше их веса), что позволяет слизи действовать как смазка, а слой геля служить резервуаром жидкости для перицилиарного слоя. ² Гидратация слизи резко влияет на ее вязкие и эластичные свойства, которые, в свою очередь, определяют, насколько эффективно она выводится за счет действия ресничек и кашля. ^1–5,22 Здоровая слизь содержит 3% твердых веществ и имеет консистенцию яичного белка. Однако гиперсекреция муцина или нарушение регуляции объема жидкости на поверхности может увеличивать концентрацию твердых веществ до 15%, что приводит к образованию вязкой и эластичной слизи, которая не легко выводится. ^1,5,22 Кроме того, обезвоженная слизь легче прилипает к стенке дыхательных путей. ^23,25

Поскольку инфекция часто инициируется распознаванием эпителиальных поверхностей хозяина микробными сахаросвязывающими белками, муциновые гликаны помогают изолировать патогены, обеспечивая разнообразный «гликопротеиновый ландшафт» для взаимодействия с этими микробными белками и паттерны гликозилирования. может измениться при воспалении. ^3,5,26 Кроме того, слой геля слизи действует как прочный физический барьер для большинства патогенов. ^1,3,5,7 Однако размер пор гелевой сетки достаточно велик (примерно 500 нм), поэтому в нее легко проникают небольшие вирусы с гидрофильными капсидами; это имеет значение для микробной инфекции и генной терапии. ⁵

ПРОИЗВОДСТВО МУЦИНА

У здоровых людей MUC5AC продуцируется преимущественно в проксимальных отделах дыхательных путей поверхностными бокаловидными клетками, тогда как MUC5B продуцируется поверхностными секреторными клетками дыхательных путей и подслизистыми железами. ^{3,4,14,27–29} В дыхательных путях нормальных мышей, которые напоминают дистальные дыхательные пути человека, Muc5ac почти не продуцируется, ^{10–12,30–32} и мыши с делецией Muc5ac здоровы, тогда как Muc5b постоянно продуцируется секреторными клетками поверхности дыхательных путей, ^11–13,29 , и мыши с делецией Muc5b умирают от воспаления легких (Эванс CM: личное сообщение). Это открытие предполагает, что Muc5b опосредует базовые барьерные и клиренсные функции у мышей, а MUC5B, вероятно, делает то же самое в дистальных отделах дыхательных путей человека. ^28,33 Поскольку MUC5AC постоянно продуцируется в проксимальных дыхательных путях человека, он может усиливать проксимальный барьер и функции очищения.

Доля MUC5AC и MUC5B зависит от состояния здоровья. Например, во время аллергической слизистой метаплазии поверхностного эпителия у людей продукция MUC5AC значительно увеличивается (в 40-200 раз выше нормального уровня) в тех же клетках, которые продуцируют MUC5B на исходном уровне, с аналогичными результатами у мышей. ^{11,12,14,24,29,30,33–36} Продукция Muc5b умеренно увеличивается (от 3 до 10 раз выше нормального уровня) во время аллергического воспаления у мышей, ^14,30 и транскрипты MUC5B и увеличение белка в дистальные дыхательные пути пациентов с астмой и курильщиков, ^28,33 , хотя транскрипты MUC5B фактически уменьшаются в проксимальных дыхательных путях. ^35,37,38 Гиперплазия играет лишь незначительную роль в увеличении продукции поверхностного эпителиального муцина, поскольку количество эпителиальных клеток увеличивается на 30% или меньше во время воспаления. ^11,12,27,39 Однако гиперплазия может играть важную роль в увеличенной продукции MUC5B подслизистой железы при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и муковисцидозе, поскольку объем железы увеличивается до четырех раз по сравнению с нормальным объемом, ^{20 , 21} , хотя относительный вклад гиперплазии и гипертрофии не определен.Разрешение поверхностной эпителиальной метаплазии слизистой происходит, когда секреторные клетки подавляют выработку муцина после отмены воспалительных стимулов, а разрешение гиперплазии происходит за счет апоптоза избыточных секреторных клеток. ^4,11,27

Поскольку продукция MUC5AC и Muc5ac строго регулируется на уровне транскрипции, ее контроль представляет большой клинический интерес. Передача сигналов рецептора ErbB, по-видимому, играет повсеместную роль, поскольку ингибиторы блокируют повышающую регуляцию MUC5AC и Muc5ac различными стимулами. ^{10,36,40–42} Интерлейкин-13 значительно увеличивает экспрессию MUC5AC и Muc5ac, ^34,36,43,44 и ключевые нижестоящие факторы транскрипции были идентифицированы, ^30,39,44,45 , хотя пути, которые подключить их еще не полностью (). Многие другие стимулы, которые увеличивают экспрессию MUC5AC и Muc5ac, такие как вирусы, ³¹ , компонент дыма, акролеин, ⁴⁰ и цитокины интерлейкин-4, 9, 17, 23 и 25, ^52–54 , делают это, при по крайней мере частично, через интерлейкин-13.Сверхэкспрессия провоспалительного цитокина интерлейкина-1β или интерлейкина-17 увеличивает экспрессию Muc5ac, ^32,54 , тогда как интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли α сами по себе не увеличивают экспрессию Muc5ac, но делают это косвенно, увеличивая интенсивность аллергического воспаления. ^55,56 Контроль экспрессии MUC5B и Muc5b изучен хуже. ⁵⁷

Производство и секреция полимерных муцинов

На панелях с А по С показаны осевые сечения бронхов мышей, которые по размеру и структуре аналогичны человеческим бронхиолам.На панели A показаны дыхательные пути в здоровых условиях, в которых продукция полимерного муцина низка, так что секреторные клетки (стрелка) не показывают гранулы муцина при окрашивании альциановым синим и реагентом Шиффа периодической кислоты. Тем не менее, антитела указывают на то, что клетки действительно продуцируют небольшое количество Muc5b (не показано), хотя Muc5ac не обнаруживается. ^14,29 Ресничные клетки вкраплены среди секреторных клеток (стрелка). На панели B показаны дыхательные пути через 2 дня после индукции метаплазии слизистой в результате астматического аллергического воспаления из-за сенсибилизации и заражения овальбумином. ¹¹ Гранулы, содержащие муцин, видны в секреторных клетках в результате значительного увеличения производства Muc5ac и умеренного увеличения продукции Muc5b. ^14,29,30 На панели C показаны метапластические дыхательные пути через 10 минут после стимуляции секреции муцина аэрозолем АТФ (масштабная линейка, 10 мкм). На панели D показаны лиганды и факторы транскрипции, которые важны для экспрессии Muc5ac . Интерлейкин-13 связывается с рецептором, который включает субъединицу интерлейкина-4Rα, активируя киназу 1 Януса (Jak1), что приводит к фосфорилированию Stat6.В промоторах MUC5AC и Muc5ac нет консенсусного сайта связывания Stat6, но активация Stat6 приводит к повышенной экспрессии SPDEF (фактора транскрипции Ets, содержащего заостренный домен SAM), который активирует множественные гены, участвующие в метаплазии слизистой, ³⁹ и подавляет экспрессия Foxa2, который негативно регулирует Muc5ac. ⁴⁵ Несколько лигандов связывают рецепторы ErbB, включая эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста α, амфирегулин и нейрегулин, активируя митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK). ^42,46 Фактор 1, индуцируемый гипоксией (HIF-1), также может активироваться ниже рецепторов ErbB, и существует консервативный сайт связывания HIF-1 в проксимальном промоторе MUC5AC и Muc5ac, ³⁰ , но является ли это Доминантный механизм активации лигандами ErbB неизвестен. Не показана передача сигналов комплемента C3 и β ₂ -адренергических рецепторов, которые усиливают продукцию Muc5ac, ^29,47–49 или факторы транскрипции, такие как Sox2, Notch, E2f4 и Math, которые в первую очередь регулируют развитие.Панель E показывает молекулярный механизм экзоцитоза муцина. Секреторная гранула, содержащая муцин, стыкуется с плазматической мембраной за счет взаимодействия связанного с гранулами белка Rab с эффекторным белком, который действует как привязка к Munc18, который связывает закрытую конформацию синтаксина, закрепленную на плазматической мембране. Секреция запускается, когда АТФ связывается с пуринергическими рецепторами P2Y ₂ (P2Y ₂ R), связанными с Gq, активируя фосфолипазу C (PLC), которая генерирует вторые мессенджеры диацилглицерин (DAG) и инозитолтрифосфат (IP ₃ ).DAG активирует Munc13 ¹⁴ , чтобы открыть синтаксин, чтобы он мог образовывать четырехспиральный комплекс SNARE (рецептор белка присоединения растворимого N-этилмалеимида, чувствительного к фактору) с SNAP-23 (синаптосомно-связанный белок 23) и VAMP (ассоциированный с везикулами мембранный белок. ), сближая гранулы и плазматические мембраны. ⁵⁰ IP ₃ индуцирует высвобождение кальция из рецепторов IP ₃ (IP ₃ R) в эндоплазматическом ретикулуме (ER), активируя Synaptotagmin ⁵¹ , чтобы вызвать окончательное свертывание комплекса SNARE, что приводит к слияние оболочек и высвобождение муцинов.Микрофотографии любезно предоставлены доктором Майклом Дж. Тувимом.

СЕКРЕЦИЯ МУЦИНА

Секреция полимерных муцинов регулируется отдельно от продукции муцина. ^50,58 Наиболее важным стимулятором секреции поверхностного эпителия, по-видимому, является АТФ, который действует на рецепторы апикальной мембраны P2Y ₂ . ^59–61 Пока не ясно, активируют ли другие агонисты, такие как ацетилхолин или гистамин, рецепторы эпителиальных клеток дыхательных путей или вызывают сокращение гладких мышц дыхательных путей, ведущее к высвобождению АТФ. ^59,62–64 Постоянное присутствие низких уровней АТФ в жидкости на поверхности дыхательных путей (см. Ниже) вызывает постоянную низкую активность секреторного аппарата, что приводит к устойчивому высвобождению муцинов, которые обеспечивают нормальный барьер. Когда продукция муцина увеличивается, так что муцины накапливаются внутри клетки (), и затем запускается секреция большого количества гранул (гиперсекреция слизи) (), может произойти закупорка просвета дыхательных путей. ^13,65–67 Может показаться, что секреция гранулы муцина не приведет к чистому изменению объема просвета воздушного пространства, если объем эпителиальных клеток уменьшится на ту же величину, что и объем секретируемого муцина.Однако муцины хранятся в дегидратированной форме в секреторных гранулах, и они набухают в несколько сотен раз по сравнению с их обезвоженным объемом после секреции в результате гидратации и обмена каждого противоиона кальция внутри гранулы на два иона натрия во внеклеточном пространстве. ^9,68 Быстрая секреция может истощить жидкость на поверхности дыхательных путей, что приведет к образованию концентрированной резиноподобной слизи, устойчивой к разбавлению после образования муциновой сети. ^1,5,17 Подслизистые железы непрерывно секретируют полимерные муцины на низком уровне и могут дополнительно стимулироваться адренергическими, холинергическими и неадренергическими, нехолинергическими нервами. ¹⁷

ПЕРИЦИЛИАЛЬНЫЙ СЛОЙ

Гель слизи дыхательных путей лежит поверх перицилиарного слоя глубиной примерно 7 мкм (). Глубина этого слоя критически важна для мукоцилиарного клиренса (см. Ниже). Поскольку эпителий дыхательных путей очень проницаем для воды, объем жидкости определяется количеством хлорида натрия в просвете дыхательных путей. ⁶³ В свою очередь, количество хлорида натрия регулируется в первую очередь абсорбцией натрия через эпителиальный натриевый канал и экструзией хлорида через трансмембранный регулятор проводимости при муковисцидозе (CFTR) и хлоридные каналы, активируемые кальцием. ^63,69 Поскольку слизь продвигается проксимально, наблюдается чистое поглощение соли и воды (> 90%), соответствующее уменьшению общей площади поперечного сечения дыхательных путей. ² Локально глубина перицилиарного слоя регулируется концентрацией адениновых и уридиновых нуклеотидов и метаболита аденозина. Нуклеотиды аденина высвобождаются через каналы из реснитчатых клеток, которые ощущают механический стресс во время вентиляции ^63,70 и путем экзоцитоза вместе с нуклеотидами уридина из секреторных клеток. ^60,61 Эти нуклеотиды активируют рецепторы P2Y ₂ , а аденозин активирует рецепторы A2b на апикальной мембране реснитчатых клеток, вызывая изменения во внутриклеточных вторичных мессенджерах, которые способствуют высвобождению хлорида и ингибируют абсорбцию натрия; в результате вода попадает в просвет дыхательных путей. ^60,61

Связанные с мембраной муцины вносят вклад в физические свойства жидкости вблизи поверхности клетки, придавая перицилиарный слой черты «привитого геля», а не жидкости (Boucher RC, Университет Северной Каролины: личное сообщение ).MUC4 густо экспрессируется на ресничках, имеющих форму параллельных щеток для бутылок, где он предотвращает проникновение слоя слизистого геля и обеспечивает смазку через связанную воду. ^4,6 MUC1 намного меньше MUC4 и присутствует на поверхности клеток и микроворсинок как реснитчатых, так и секреторных клеток. У него есть цитоплазматический хвост, способный передавать внутриклеточные сигналы, и он модулирует защиту от патогенов и воспаление. ^6,71 MUC16, самый крупный муцин, экспрессируется как ресничными, так и секреторными клетками, и он может расщепляться и включаться в слой подвижного геля. ^6,72

МЕХАНИЗМЫ ОЧИСТКИ

Гель слизи продвигается в проксимальном направлении за счет биения ресничек, удаляя вдыхаемые частицы, патогены и растворенные химические вещества, которые могут повредить легкие. ² Полимерные муцины непрерывно синтезируются и секретируются для пополнения слоя геля. Нормальные реснички ударяют от 12 до 15 раз в секунду, в результате чего скорость слоя геля составляет примерно 1 мм в минуту. ⁷³ Скорость мукоцилиарного клиренса увеличивается с большей гидратацией, ^2,73 , а скорость биения ресничек может быть увеличена пуринергическими, адренергическими, холинергическими агонистами и агонистами аденозиновых рецепторов, ^60,73 , а также раздражающими химическими веществами . ⁷⁴

Второй механизм удаления слизи из дыхательных путей — это очищение от кашля. Это может помочь объяснить, почему заболевания легких, вызванные нарушением функции ресничек, менее серьезны, чем заболевания, вызванные обезвоживанием, которое препятствует обоим механизмам выведения. ² Хотя кашель способствует выведению слизи при заболеваниях с чрезмерной выработкой или нарушением функции ресничек, он также может быть неприятным симптомом. ^75,76

ДИСФУНКЦИЯ СЛИВОСТИ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИИ

Эффективный выведение слизи имеет важное значение для здоровья легких, а заболевание дыхательных путей является постоянным следствием плохого выведения.Здоровая слизь представляет собой гель с низкой вязкостью и эластичностью, который легко переносится цилиарным действием, тогда как патологическая слизь имеет более высокую вязкость и эластичность и менее легко выводится. ^5,38 Превращение здоровой слизи в патологическую происходит за счет множества механизмов, которые изменяют ее гидратацию и биохимические составляющие; к ним относятся аномальная секреция соли и воды, повышенная выработка муцинов, инфильтрация слизи воспалительными клетками и повышенная проницаемость бронхов сосудов ().Накопление слизи является результатом некоторой комбинации перепроизводства и снижения клиренса, а постоянное накопление может привести к инфекции и воспалению, создавая среду для роста микробов.

Характеристики слизистой оболочки дыхательных путей и слизи

Верхние панели показывают вклад заболевания слизистой оболочки в образование аномальной слизи. При астме ремоделирование дыхательных путей характеризуется увеличением запасов эпителиального муцина из-за поверхностной эпителиальной метаплазии слизистой с умеренной гиперплазией и увеличением количества субэпителиальных бронхиальных микрососудов, которые становятся негерметичными во время воспаления.Изменения подслизистых желез незначительны, за исключением тяжелых случаев. При хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) увеличение запасов муцина происходит из-за поверхностной эпителиальной метаплазии слизистой оболочки и некоторой гиперплазии, а также увеличения объема и количества подслизистых желез. Ремоделирование микрососудов бронхов не так заметно, как при астме. При муковисцидозе запасы муцина в эпителии близки к нормальным уровням (возможно, из-за повышенной секреции), но подслизистые железы очень заметны.Ремоделирование микрососудов бронхов не так заметно, как при астме. На верхних панелях не показано повышенное количество воспалительных клеток в стенке и просвете дыхательных путей, которое встречается при всех заболеваниях дыхательных путей. Продукты воспалительной гибели клеток включают полимеры ДНК и актина, которые являются важными составляющими патологической слизи. На нижних панелях перечислены некоторые составляющие слизи при заболеваниях дыхательных путей. Степень клеточного воспаления и биохимические составляющие слизи различаются в зависимости от заболевания дыхательных путей.Данные по астме отражают изменения, которые происходят при острой тяжелой астме. Число X указывает на относительное количество компонентов в каждом болезненном состоянии.

Основными симптомами нарушения выведения слизи являются кашель и одышка. Кашель вызывается стимуляцией афферентов блуждающего нерва во внутрилегочных дыхательных путях или в гортани и глотке. ^75,76 Пациенты часто делают вывод, что ларингофарингеальная стимуляция, описываемая как «першение в горле», является результатом «постназального подтекания», поскольку они осознают, что сила тяжести заставляет слизь спускаться из носоглотки, но обычно не подозревают, что она также поднимается из носоглотки. легкие за счет действия ресничек.Одышка возникает, когда слизь препятствует воздушному потоку, занимая просветы многих дыхательных путей. ^21,65–67 Физические признаки нарушения очистки от слизи включают кашель, бронхиальное дыхание, хрипы и хрипы. Задержанная слизь и воспалительный экссудат могут проявляться в виде локализованного ателектаза или линейных или разветвленных помутнений на простых рентгенограммах грудной клетки, а также в виде наполнения просвета проксимальных дыхательных путей или помутнений в виде дерева в почках в периферических дыхательных путях при компьютерно-томографическом исследовании. ⁷⁷ Важно понимать роль слизи в клинической картине.Необходимо удалить слизь из просвета дыхательных путей, чтобы устранить симптомы и обеспечить эффективное лечение аэрозолями. Кроме того, наличие слизи может быть признаком основного воспаления или инфекции, что может потребовать дополнительного лечения.

КИСТИЧЕСКИЙ ФИБРОЗ

Муковисцидоз вызывается мутациями в гене, кодирующем CFTR, что приводит к снижению секреции хлоридов и увеличению всасывания натрия. Вместе это приводит к недостаточному количеству жидкости в просвете дыхательных путей. ^78,79 Кроме того, снижение секреции бикарбоната может привести к чрезмерному сшиванию муцина кальцием. ⁸⁰ У трансгенных мышей со сверхэкспрессией субъединицы эпителиального натриевого канала в эпителиальных клетках дыхательных путей жидкости в просвете дыхательных путей недостаточно, и развивается фенотип, подобный муковисцидозу. ⁸¹ Это открытие в сочетании с большим количеством подтверждающих данных исследований функции эпителиальных клеток дыхательных путей человека in vitro привело к общему мнению о том, что основными последствиями дисфункции CFTR в дыхательных путях являются обезвоживание слизи и снижение высота перицилиарного слоя, особенно в ответ на инфекционное или токсическое воздействие. ^63,69,78,79 Эти изменения приводят к плохому очищению от слизи, что создает порочный круг инфекций, воспалений и травм. У пациентов с муковисцидозом слизь имеет следующие характеристики: инфильтрация нейтрофилами и высокие концентрации ДНК нейтрофилов и нитчатого актина ^22,82,83 ; инфицирование такими организмами, как Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, и виды aspergillus, часто в биопленках на поверхности эпителиальных клеток; и дегидратированные, сильно перепутанные полимерные макромолекулы, которые образуют гелевую матрицу с размером пор, уменьшенным с нормального размера приблизительно 500 нм до приблизительно 150 нм. ⁵ Постулируется, что уменьшение размера пор позволяет иммобилизовать микробы в слизистом геле, тем самым способствуя образованию биопленок и подавляя движение нейтрофилов, которые в противном случае могли бы устранить инфекцию. ^5,69 Чистые эффекты этих процессов рентгенологически проявляются в виде бронхоэктазов; патологически в виде нейтрофильного воспаления, фиброза дыхательных путей и увеличения количества секретирующих муцин клеток, особенно в подслизистых железах; и клинически как кашель, гнойная мокрота, кровохарканье, одышка, рецидивирующие инфекции легких и быстрая потеря функции легких. ^78,79,84

ASTHMA

Центральная роль диффузного закупоривания дыхательных путей слизью в патофизиологии астмы признана патологами более 100 лет назад. ^65,66,85 Однако дисфункция слизи при астме часто недооценивается клиницистами, возможно, из-за того, что кашель при астме нечасто приводит к отхаркиванию или из-за того, что недоступность методов лечения слизистых пробок отвлекает внимание исключительно на устранение бронхоспазма и воспаления. ⁸⁶ Слизистая метаплазия (то есть повышенная продукция муцина поверхностным эпителием) и увеличенное количество бронхиальных микрососудов являются важными компонентами ремоделирования дыхательных путей при астме, что предрасполагает к дисфункции слизи. ⁸⁶ Эти изменения возникают у пациентов с воспалением дыхательных путей, характеризующимся инфильтрацией стенки дыхательных путей и слизистой оболочки просвета CD4 + Т-клетками, эозинофилами и клетками врожденного иммунитета, которые секретируют цитокины Th3, ^85,87 , хотя инфильтрация нейтрофилов также может быть заметной в обострения. ⁸⁴ Закупорка дыхательных путей слизистыми пробками может вызвать локализованный ателектаз, который очевиден рентгенологически у пациентов с обострениями астмы, а обширное закупоривание слизью постоянно выявляется при вскрытии у пациентов со смертельной астмой. ^65,66 Диффузное сужение дыхательных путей в результате сочетания концентрических сокращений гладких мышц и обструкции просвета слизью делает астму уникально опасной среди заболеваний дыхательных путей из-за ее склонности к внезапным обострениям.

Слизь в дыхательных путях при тяжелой астме имеет каучуковый характер, что способствует нарушению очистки и образованию пробок.Биохимический анализ этих пробок показывает высокие концентрации муцинов и белков плазмы, ^84,88 , а биофизический анализ показывает высокую плотность сцепления и модуль упругости. ⁸⁹ Другой важной патологической ролью белков плазмы в формировании этих высокоэластичных слизистых пробок является защита муцинов от переваривания протеазами. ⁸⁹ Поскольку активность эластазы нейтрофилов увеличивается в дыхательных путях пациентов с астмой в фазе выздоровления после почти смертельных обострений, это может помочь переваривать слизистые пробки у этих пациентов. ⁹⁰ Постоянные симптомы, связанные с мокротой, в анамнезе связаны с более тяжелыми фенотипами заболевания при хронической астме, ⁹¹ , а гиперсекреция слизи особенно проблематична при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе. ⁸⁵

ХРОНИЧЕСКОЕ ОБСТРУКТИВНОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ ЛЕГКИХ

Обструкция слизистой оболочкой мелких дыхательных путей характерна для ХОБЛ даже у пациентов, которые не отхаркивают мокроту или имеют эмфизематозный фенотип. ^92,93 И наоборот, пациенты с ХОБЛ с обильным отхаркиванием могут иметь небольшую обструкцию воздушного потока, вероятно, потому, что слизь исходит из крупных дыхательных путей и вызывает минимальную окклюзию.Несмотря на эту слабую корреляцию с образованием мокроты, обструкция дыхательных путей действительно коррелирует с изменениями в экспрессии гена муцина, ³⁸ увеличивает количество и размер бокаловидных клеток, ³⁸ закупорку мелких дыхательных путей слизью, ⁸⁸ и расширение подслизистой оболочки железы. ^21,92 Дисфункция слизи, вызванная сигаретным дымом, сложна и не до конца изучена, но она связана с неблагоприятным воздействием на структуру и функцию ресничек, ^94–96 активация рецепторов ErbB, ⁴¹ снижение функции CFTR, ⁹⁷ и провоспалительные эффекты, которые увеличивают выработку муцина при одновременном уменьшении гидратации и клиренса слизи.Сигаретный дым содержит множество токсинов, включая твердые частицы, окислительные химические вещества и органические соединения, среди которых важен акролеин, поскольку он сильно стимулирует выработку муцина. ⁴⁰

Повышенная выработка муцина и снижение люминальной жидкости при ХОБЛ имеют пагубные последствия для здоровья дыхательных путей, как и при астме и муковисцидозе, включая застой слизи и инфекцию дыхательных путей. Haemophilus influenzae, P. aeruginosa , Streptococcus pneumoniae, и Moraxella catarrhalis обнаруживаются в мокроте у 25-50% взрослых с ХОБЛ.Частота инфицирования увеличивается с увеличением тяжести заболевания, а приобретение новых бактериальных штаммов связано с обострениями ХОБЛ. ⁹⁸ На основе исследований на мышиной модели, в которой H. influenzae лизат вызвал воспаление дыхательных путей и фиброз, но не слизистую метаплазию, ⁵⁶ можно предположить, что при ХОБЛ снижение клиренса слизи, связанное с сигаретой. дым приводит к инфицированию дыхательных путей, что, в свою очередь, приводит к воспалению и фиброзу.

ДРУГИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ, СВЯЗАННЫЕ С ДИСФУНКЦИЕЙ СЛИВОСТИ

Дисфункция слизи возникает практически при всех воспалительных заболеваниях дыхательных путей. Острые вирусные и бактериальные инфекции и хронические заболевания, такие как первичная цилиарная дискинезия, бронхоэктазы без кистозного фиброза (которые часто вызваны атипичной микобактериальной инфекцией), панбронхиолит и состояния иммунодефицита (например, гипогаммаглобулинемия, инфекция вируса иммунодефицита человека, трансплантация органов и гематологические злокачественные заболевания) все имеют компонент дисфункции слизи.Кроме того, задержка слизи является проблемой у интубированных пациентов и у тех, у кого механика легких нарушена в результате паралича, иммобилизации или хирургического вмешательства; ателектаз и пневмония — частые осложнения у таких пациентов. Сообщалось, что геномные маркеры в хромосомной области 11p15.5 (которая включает MUC5AC и MUC5B) связаны с тяжестью астмы, ⁹⁹ и панбронхиолитом, ¹⁰⁰ , хотя механизмы, приводящие к восприимчивости к заболеванию, еще не определены.

Вязкость мокроты — обзор

Гистологический вид

Основные признаки хронического бронхита становятся очевидными только при гистологическом исследовании легких. Подслизистые железы значительно увеличены, и наблюдается сдвиг типа железы от смешанного серомукозного к чистому слизистому (рис. 3.7 и 3.8). ⁹⁴ Увеличение — это, прежде всего, гиперпластическое изменение. ⁹⁵ Кроме того, обычная смесь нейтрального и кислого гликопротеина в бронхиальной слизи изменяется на более кислую, а содержание сульфомуцина в кислых муцинах увеличивается за счет сиаломуцина, изменения, которые, возможно, увеличивают вязкость мокроты.Слизистые ацинусы и их протоки расширяются с задержкой слизи. ^94,96

Можно сопоставить историю болезни хронического бронхита с размером бронхиальных желез. Это может быть сделано путем измерения отношения толщины слоя железы к толщине стенки между основанием поверхностного эпителия и внутренней границей пластинок хряща. Доля, занятая железами, известна как индекс Рейда. ⁹⁴ При хроническом бронхите это может удвоиться от нормального значения 0.3 (см. Рис. 3.7 и 3.8). Индекс Рейда не учитывает железы, расположенные между хрящевыми пластинами, и более точный метод оценки размера желез заключается в оценке их площади поперечного сечения в процентах от площади всех компонентов стенки бронхов. ^97,98 В настоящее время это значительно упрощается за счет использования компьютеризированного планшета для оцифровки, вместо того, чтобы полагаться на точный, но утомительный метод подсчета точек.

Наряду с железами эпителий, выстилающий бронхи, демонстрирует признаки повышенной выработки слизи, причем доля бокаловидных клеток увеличивается за счет реснитчатых клеток (рис.3.9). ⁹⁹ Кроме того, поверхностный эпителий может подвергаться пятнистой плоской метаплазии. Сопутствующая потеря ресничек, которые обычно удаляют бактерии и частицы пыли из нижних дыхательных путей, предрасполагает к инфекции.

Снижение соотношения серозных и слизистых ацинусов в бронхиальных железах также может способствовать развитию инфекции, поскольку серозные клетки являются основным источником антибактериальных агентов лизоцима и лактоферрина ^100,101 ; однако эти антибактериальные агенты по-прежнему обнаруживаются в мокроте пациентов. ¹⁰² Серозные клетки также вносят вклад в секреторную часть иммуноглобулина А, таким образом защищая его от протеолитической деградации. Снижение экспрессии этого секреторного звена было продемонстрировано при тяжелой форме ХОБЛ. ¹⁰³ Серозные клетки также являются основным источником ингибитора секреторной лейкоцитарной протеазы. ¹⁰⁴ Этот фактор может быть идентифицирован в мокроте пациентов с хроническим бронхитом, но нормальные значения не установлены: его уменьшение может помочь объяснить, почему хронический бронхит и эмфизема так часто связаны.

Слизь накапливается в дыхательных путях и может полностью заполнить их просвет. При инфекции нейтрофильные лейкоциты добавляются к слизи, и стенка дыхательных путей опухает из-за отека и острого воспалительного инфильтрата; между острыми приступами стенка дыхательных путей инфильтрируется лимфоцитами и макрофагами, а ее кровеносные сосуды переполнены. Лимфоциты в основном являются CD8-положительными (цитотоксическими / супрессорными) Т-клетками, в отличие от CD4-положительных клеток Th3, обнаруживаемых при астме. ^99,105,106 Таким образом, хронический бронхит, хотя и гиперсекреторный, также является действительно воспалительным заболеванием (рис.3.10). ¹⁰⁷ Кроме того, похоже, что воспаление, в свою очередь, способствует гиперсекреции, ^108,109 — процессу, предусмотренному старшим поколением патологов, когда они говорили о катаральном воспалении. Таким образом, возникает порочный круг при хроническом бронхите, как и при бронхоэктазиях (см. Стр. 119). Однако, в отличие от бронхоэктазов, при хроническом бронхите мускулатура и хрящи стенок бронхов остаются нетронутыми. ⁹⁰

Бронхоэктазы — UChicago Medicine

Что такое бронхоэктазы

Бронхоэктатическая болезнь — это недиагностированное заболевание, которое может вызвать разрушительное повреждение легких.

Он воздействует на стенки крупных дыхательных путей легких, медленно разрушая мышцы и эластичные ткани, выстилающие бронхи. Нормальные дыхательные пути устроены так, чтобы сокращаться и выводить слизь из легких. Но когда дыхательные пути деформируются и покрываются рубцами из-за повторяющихся инфекций, они больше не могут выводить нормальные выделения. Накапливается слизь, образуя питательную среду для бактерий и воспалений, которые вызывают дальнейший ущерб. По мере прогрессирования заболевания в дыхательных путях образуются карманы неправильной формы.Эти карманы могут стать пристанищем для новых инфекций.

Бронхоэктазия увеличивается с возрастом. Менее 1 из 20 000 человек в возрасте от 18 до 34 лет страдает этим заболеванием. Но к 75 годам это число увеличивается примерно до одного из 350 человек. По оценкам исследования 2005 года, 110 000 человек в США ежегодно лечатся от бронхоэктазов. Другое исследование показало, что с 2001 года количество госпитализаций по поводу бронхоэктазов увеличивается более чем на пять процентов в год.

Симптомы включают постоянный кашель и повышенное выделение мокроты, также известной как мокрота.У некоторых пациентов частые пневмонии. По мере снижения функции легких у вас также может возникнуть одышка и вы почувствуете, что чувствуете все большую усталость. Запущенная болезнь может привести к сердечной недостаточности.

Хотя ваша история болезни может указывать на вероятные бронхоэктазы, врачи часто ставят точный диагноз бронхоэктазии с помощью компьютерной томографии с высоким разрешением. Эти подробные изображения могут показать, произошло ли утолщение стенок ваших бронхов и есть ли у вас деформированные, поврежденные или сплющенные дыхательные пути.Исследования легочной функции позволяют оценить тип и тяжесть вашего заболевания и оценить эффективность лечения.

Лечение бронхоэктазов

Бронхоэктазия нельзя вылечить, но можно вылечить.

Лечение основано на очищении легких от слизи, предотвращении инфекций и уменьшении воспаления. При правильном лечении большинство людей с этим заболеванием живут нормальной жизнью. Однако чем раньше заболевание будет обнаружено и вылечено, тем больше шансов предотвратить серьезное повреждение легких.

Жизнь с этим заболеванием требует усердия и приверженности. Один из основных методов лечения, очищающий легкие от слизи, часто сравнивают с «насильственным опорожнением последних остатков из бутылки с кетчупом». Он сочетает в себе постуральный дренаж (опускание головы ниже груди) с перкуссией грудной клетки (удары по легким для удаления скопившихся секретов).

Пациентам с бронхоэктазами также рекомендуется пить много жидкости и часто выполнять физические упражнения, чтобы очистить легкие и сохранить здоровье сердечно-сосудистой системы.Многие пациенты также получают пользу от частого использования антибиотиков, которые часто доставляются непосредственно в легкие с помощью небулайзера — устройства для доставки лекарств, которое превращает лекарства в туман, который затем вдыхается в легкие. Ваш врач может также назначить лекарства для разжижения слизи, расширения дыхательных путей и уменьшения воспаления.

Некоторым пациентам может быть предложено хирургическое вмешательство. Может помочь вырезание поврежденных дыхательных путей или удаление части легкого, которая служит резервуаром для частых инфекций. В тяжелых случаях может быть рассмотрена пересадка легкого.

Бронхоэктазия может развиться в любом возрасте. Чаще всего оно начинается в детстве, но симптомы могут появиться гораздо позже.

Обычно имеется основное заболевание, наследственное заболевание, такое как кистозный фиброз, или триггер окружающей среды, такой как воздействие едких паров, серьезная легочная инфекция или закупорка дыхательных путей. Хотя существует множество возможных причин бронхоэктазов, появляется все больше и больше вариантов лечения.

Пространственно-временная организация ресничек управляет разномасштабными завихрениями слизи в модельном бронхиальном эпителии человека

Сначала мы с помощью конфокальной микроскопии установили, что культуры ALI демонстрируют псевдостратифицированную структуру (см.рис.S1A), типичный для бронхиального эпителия, с базальными клетками, бокаловидными клетками и реснитчатыми клетками (см. Схематический рис. 1A). Наблюдаемая средняя длина ресничек 6,8 мкм м согласуется со значениями, указанными в литературе ²³ . У пациентов, страдающих тяжелой астмой, часто наблюдались дефекты эпителия, такие как неплотно связанные соседние клетки (рис. S1B). Мы количественно оценили цилиарную активность культур ALI у 17 контрольных субъектов, 7 пациентов с легкой формой астмы, 18 пациентов с тяжелой астмой и 7 пациентов с ХОБЛ.

Средняя плотность активных ресничных клеток

Среднюю плотность активных ресничных клеток, ν , определяли количественно путем измерения доли эпителиальной поверхности, покрытой биением ресничек. Мы обнаружили, что ν колеблется от 0 до 0,70 с большой вариабельностью среди разных доноров и средним значением 0,16 для контроля. После удаления слоя слизи на поверхности эпителия значительного изменения ν не наблюдается. Эти значения согласуются с теми, о которых ранее сообщалось в культурах ALI ^24,25 , но ниже, чем те, которые наблюдаются в трахее, где процент мерцательных клеток составляет около 50% ²⁶ . ν не изменяется при легкой астме ( ν = 0,142, несущественно), но сильно снижается до 0,055 (p = 0,0032) и 0,0395 (p = 0,0168) при тяжелой астме и ХОБЛ соответственно (рис. 1B). Это сильное снижение подтверждает предыдущие исследования, проведенные на эпителиальных клетках, взятых из эндобронхиальной биопсии и наблюдаемых в растворе ²² . Это также подтверждает, что тяжелая астма и ХОБЛ являются эпителиальными заболеваниями ¹ , связанными с морфологическими аномалиями бронхиального эпителия.

Частота и порядок ориентации биений ресничек

Средняя частота биений ресничек (CBF), измеренная у контрольного субъекта, составляет 18,3 Гц с дисперсией ± 3,2. Типичная частотная карта показана на рис. S2 для цилиарной области на рис. 2B и C и Movie S1. Более подробная информация о CBF при здоровье и болезнях представлена ​​в SI 1 и на рис. S2. Стерические взаимодействия между соседними ресничками накладывают направленный порядок в масштабе одной ресничной клетки или соседних ресничных клеток. Типичный пример изолированной группы соседних ячеек показан в фильме S2, где наблюдаются два основных направления биений.Удивительно, но в большем масштабе и вплоть до масштаба всей культуральной камеры мы почти систематически наблюдали существование пространственных доменов, на которых биения ресничек представляют поразительный круговой ориентационный порядок. Радиус этих доменов составляет от 10 микрон (несколько клеток) до всей культуральной камеры (R = 6 мм). Внутри культуральной камеры можно найти несколько завихрений, случайным образом распределенных в центральной или периферической зонах клеточной культуры. (см. фильм S3). Типичный пример карты ориентации цилиарных сокращений показан на рис.2А на эпителии с ν , равным 0,2, где круговой домен охватывает всю культуральную камеру (R = 6 мм). Тангенциальный порядок ориентации ресничек, изображенный на диске в центральной зоне, виден на рис. 2А. Карта ориентации биений ресничек в периферической зоне (фиг. 2B и Movie S1) кругового домена показана на фиг. 2C. Хотя ресничные клетки могут быть удалены друг от друга и реснички не образуют плотного мата, ориентационный порядок биений ресничек отчетливо виден.Это предполагает, что дополнительные механизмы к стерическим взаимодействиям вовлечены в координацию направления биений. Следует отметить, что не все реснички бьются в одном и том же направлении (см., Например, реснички фиолетового цвета). Теперь мы покажем, что эти круговые ориентационные паттерны биений ресничек генерируют многомасштабные потоки жидкости, расположенной на эпителиальной поверхности.

Рисунок 2

Карта ориентации ресничек в вихре. (A) Изображение представляет собой проекцию стандартного отклонения для 500 изображений, полученных со скоростью 50 кадров в секунду в центральной части области, где ритмы ресничек имеют круговой ориентационный порядок (легкая культура астмы).Пятна представляют собой пучки ресничек, а следы образованы мертвыми клетками / фрагментами, включенными в слизь. Цветовые коды для ориентации как потока слизи, так и мерцательных сокращений. Белые линии разграничивают основные области с преимущественной ориентацией, указанной стрелками. В среднем существует корреляция между ориентацией биений ресничек и оттоком слизи. Масштабная линейка, 50 мкм м. Слева шкала ориентации. (B и C) Увеличьте реснички. Изображение в светлом поле в ( B ), белая стрелка указывает направление транспорта слизи.Соответствующий прогноз стандартного отклонения в ( C ). Масштабные линейки, 20 мкм м.

Вращающиеся поверхностные потоки жидкости

Чтобы изучить способность ресничек генерировать локальные потоки, мы выполнили апикальную промывку для удаления нативной слизи и заменили ее разбавленным раствором шариков размером 1- мкм мкм в PBS. Типичные траектории шариков показаны на рис. 3A и B, а также на видеоролике S4. В областях, где отсутствуют реснитчатые клетки, шарики остаются неподвижными, в то время как в других местах многие шарики имеют чистое движение на сотни микрометров.На рис. 3B проиллюстрированы два вида траекторий: линейное или псевдолинейное движение бусинки, связанное с линейным пространственным перераспределением ресничек, и, что поразительно, круговое движение по областям радиусом от 10 мкм до м (несколько ресничек с ресничками). клеток) до сотен микрон в зависимости от культуральной камеры. Такой перенос на несколько сотен микрон показывает, что на этих круговых траекториях местная сила, действующая на каждую гранулу, является чисто касательной ко всей клеточной культуре.Несколько завихрений по часовой стрелке и против часовой стрелки могут сосуществовать в одной камере, вместе с линейными потоками, указывающими на то, что эти круговые области независимы друг от друга и от геометрии камеры. Эти завихрения наблюдаются на поверхности эпителиальных доменов, на которых биения ресничек представляют собой круговой ориентационный порядок, таким образом показывая, что эти завихрения непосредственно генерируются самоорганизацией биений ресничек. В самом деле, местные силы, управляющие смещением латексных шариков микронного размера, должны быть замечательно организованы в макроскопическом масштабе траекторий шариков, чтобы гарантировать их круговое смещение.Этот момент будет подробно описан позже.

Рисунок 3

Приводной транспорт с ресничками. (A) Транспорт флуоресцентных шариков размером 1- мкм, мкм, на апикальную поверхность промытого эпителия. Изображение представляет собой проекцию со стандартным отклонением более 50 изображений. Масштабная линейка 200 мкм м. (B) Местный транспорт. Траектории получены путем отслеживания бусинок размером 1- мкм, м. Масштабная линейка, 20 мкм м. (C) Вращательный перенос слизи по всей камере (тот же образец, что и в A ).Изображение представляет собой проекцию со стандартным отклонением более 50 изображений. Масштабная линейка 200 мкм м.

Следует отметить, что перед проведением апикальной промывки образцы, в которых латексные шарики вращаются на радиусах в несколько сотен микрон, продемонстрировали макроскопическое вращательное движение нативной слизи, охватывающей всю камеру (см. Рис. 3C и фильм S3). О таком движении сообщили Мацуи и др. . ¹⁸ . Подобно транспортировке латексных шариков, слизь вращалась по часовой стрелке или против часовой стрелки с равной вероятностью, таким образом обнаруживая явление стохастического происхождения. Во многих случаях угловая скорость слизи постоянна (см.рис.S3), тем самым показывая, что он ведет себя как твердое тело. Интересно, что скорость слизи на краю камеры составляет порядка 200 мкм . с ⁻¹ , аналогично диапазону физиологической скорости слизи в бронхах ^14,27,28 .

Средняя плотность ресничек определяет размер завихрений

Размер наибольших круговых доменов транспорта шариков / слизи в каждой культуральной камере изменяется по степенному закону с ν на три порядка величины (см. Рис. .4). Для круговых доменов, охватывающих всю камеру (см. Рис. 3C и Movie S5), ν находится в диапазоне 20-30%, указывая на то, что плотный мерцательный эпителий не является необходимым для управления потоком слизи в сантиметровом масштабе. Кроме того, приведенные в литературе физиологические данные о транспорте слизи в трахее находятся на той же кривой. Эта эталонная кривая указывает на то, что средняя плотность реснитчатых клеток напрямую определяет размер эпителиальной поверхности, на которой наблюдается направленный транспорт потока, или, другими словами, расстояние, на котором может находиться поверхностная жидкость (шарики в ньютоновской жидкости или слизи). транспортируется по эпителию.Эта кривая может быть одним из ключей к пониманию скопления слизи. В частности, эта кривая показывает, что низкие значения ν , наблюдаемые у пациентов с тяжелой астмой и ХОБЛ, показанные на рис. 1В, могут быть основной причиной изменения мукоцилиарного клиренса.

Рисунок 4

Размер завихрений изменяется с ν . Радиус завихрений нанесен на график в сравнении со средним значением ν для контрольных (красные кружки), легкой астмы (черные квадраты) и тяжелой астмы (синие ромбы) культур ALI.Данные для трахеи (зеленые треугольники) взяты из литературы ^26,35 . Размер завихрений составляет ν на 3 порядка величины, от R ~ 10 мкм м до радиуса культуры ALI (R = 6 мм). Интересно, что данные для трахеи лежат на одной кривой.

Экспериментальный анализ местных сил, действующих на завихрения

Круговой перенос слизи с постоянной угловой скоростью по диску требует точного регулирования по всему диску, с точки зрения направления и величины, сил, которые локально продвигают слизь .Действительно, по диаметру местные силы должны иметь одинаковое тангенциальное направление и противоположное направление по обе стороны от центра. Величина местных сил также должна изменяться по радиусу, чтобы транспортное средство двигалось с постоянной угловой скоростью, то есть с криволинейной скоростью, которая линейно увеличивается с расстоянием от центра завихрения. В этом разделе мы количественно оценим, как такая тонкая регуляция обеспечивается мерцательным эпителием. Мы анализируем в водовороте пространственную и динамическую самоорганизацию ресничек под слизью для 6 доменов из 5 различных камер для культивирования.Мы провели эксперименты на коммерческих культурах из образцов здоровых людей (MucilAir от Epithelix, Швейцария). Большинство коммерческих культур Epithelix характеризуются высоким значением ν (более 65%) и, таким образом, демонстрируют вращение слизи по всей культуральной камере (радиус камеры составляет 3,25 мм). Мы изучили две такие культуры. Три другие культуры были предоставлены Epithelix на более ранней стадии, при этом эпителиальные клетки все еще дифференцировались. При приеме количество реснитчатых клеток в культуре было небольшим, и поэтому ν было низким.После удаления слизи и добавления 1- мкм мкм гранул не наблюдалось значительного движения гранул. Через несколько дней при увеличении ν на эпителиальной поверхности наблюдались большие области ротационного потока, где участки слизи вращались с постоянной угловой скоростью в течение более 24 часов (Рис. S3 и Movie S3). Существование локальных вращательных потоков и эпителиальных доменов с ориентационным порядком биений ресничек, как на культурах, приготовленных в нашей лаборатории, так и на коммерческих, ясно показывает общую и устойчивую природу этих явлений.Чтобы расшифровать физические параметры, которые определяют силу выталкивания слизи на область вращательного потока, мы считаем, что каждая активная ресничка оказывает силу на поверхность жидкости, когда кончик реснички проникает в жидкость. Эта сила имеет направление ресничного биения, а ее полезный компонент — тангенциальный, который по кругу продвигает поверхностную жидкость (см. Рис. 5A). В первом приближении мы предполагаем, что сила, действующая на поверхность жидкости элементом площади эпителия, пропорциональна ν на этом элементе площади.Таким образом, разложив область вращения на концентрические кольца, сила на единицу площади на кольцевом пространстве, расположенном на расстоянии r от центра области, пропорциональна ν _r
< sin α > _r
, с α угол между направлением биений и радиальным направлением круговой области, ν _r
и < sin α > _r
составляют ν и среднее значение sin α на рассматриваемом кольцевом пространстве.

Рисунок 5

Движущая сила на 6 завихрениях. (A) Размер и центр завихрения определяются на изображении, что является результатом проецирования максимальной интенсивности полученного фильма. 1- мкм мкм флуоресцентные шарики добавляются на слизь для облегчения визуализации. Проекция стандартного отклонения фильма приводит к изображению, на котором мы можем количественно определить ν и направления биений ресничек на кольцах. α — угол между направлением биения ресничек цилиарного пучка и радиусом, проходящим через пучок. (B) Эволюция ν , измеренная в кольцевом пространстве на расстоянии r от центра завихрения, ν _r
, график зависимости от r для 6 различных завихрений. (C) Эволюция Sin α , усредненная по кольцевому пространству на расстоянии r от центра завихрения, < Sin α >, представлена ​​в зависимости от r для завихрений, проанализированных в ( B ) (D ) Движущая сила, пропорциональная произведению ν _r
с < Sin α > увеличивается аффинно радиально. (E) Криволинейная скорость слизи линейно увеличивается с движущей силой.

Мы количественно определили как ν _r
и < sinα > _r
для разных значений r в каждой области вращения. Их соответствующие радиальные эволюции представлены на рис. 5B и C. Как локальная плотность ресничек, так и средний тангенциальный компонент биений ресничек увеличиваются с увеличением расстояния до центра домена.Причем произведение ν _r
< sinα > _r
, который пропорционален движущей силе слизи, линейно увеличивается с r на каждом локализованном домене (от A до C) и в центральной части (r <200 мкм м) двух полных охватывающих камеру доменов D и E ( см. рис. 5D). Это замечательное радиальное увеличение движущей силы обеспечивает стабильное круговое движение слизи. Эти результаты показывают, что существует тонкая пространственная организация эпителия с точки зрения направления биений ресничек и плотности ресничек.Адекватная локальная плотность ресничек может регулироваться во время начального процесса дифференцировки или посредством прямой трансдифференцировки без пролиферации среди эпителиальных клеток ²⁹ . Эта трансдифференцировка может быть запущена механотрансдукцией из-за резистивной механической силы, оказываемой перицилиарным слоем и вязкоупругой слизью на биение ресничек. Другой способ пространственной регуляции плотности ресничек — перестройка мерцательных клеток внутри эпителия. Действительно, мы наблюдали в течение нескольких часов смещение ячеек со средним дрейфом 22 μ м / ч.Эта перестройка может привести к изменениям ориентации ячеек и плоской полярности ячеек, что может привести к изменениям направления биений ⁷ . Кроме того, радиальное увеличение ориентационного порядка может быть результатом стерических ограничений между соседними ресничками из-за радиального увеличения ν .

Интересно, что сила на единицу площади не исчезает в центре области. Ожидается, что его значение будет напрямую связано с сопротивлением трения, оказываемого перицилиарным слоем на поверхностный слой слизи.Наконец, поскольку и местная сила на единицу площади, и тангенциальная скорость поверхностной жидкости изменяются линейно с r, они также изменяются линейно друг с другом, как показано на фиг. 5E. Следовательно, слизь переносится с постоянной угловой скоростью. Следовательно, в этих вращающихся областях он не срезается в радиальном направлении, что ограничивает вязкую диссипацию. Это энергетически выгодно, но требует высокой степени самоорганизации пространственной плотности ресничек и временных биений ресничек. Физическая интерпретация этой линейной зависимости непроста.Чтобы лучше понять происхождение этой минимальной силы, которая должна быть приложена для создания потока поверхностной жидкости и линейной зависимости скорости от силы, мы разработали полуколичественную феноменологическую модель, которую мы теперь детализируем.

Феноменологическая модель

Линейная зависимость между скоростью и силой возникает в результате двух противоположных воздействий на поверхностный слой слизи: толчка ресничек и резистивного трения перицилиарного слоя. Здесь мы предлагаем модель, которая описывает мукоцилиарную систему как перицилиарный слой с пучками ресничек, разделенными пустыми зонами, где реснички бьются рядом с нескользящей стенкой.Выше слизь рассматривается как жидкость для предела текучести (рис. 6). Мы предполагаем, что предел текучести достигается только тогда, когда кончики ресничек проникают в слизь. Повсюду слизь ведет себя как твердое тело и имеет постоянную скорость V _SF
. Внутри круговой области движущая сила на единицу площади, действующая в кольцевом пространстве на расстоянии r от центра, записывается как:

$$ \ frac {{\ phi} \, {n} _ {c} \, {f} _ {c}} {{A} _ {cc}} \, {\ nu} _ {r} } _ {r}, $$

(1)

, где φ — доля времени, в течение которого происходит движение, n _c
— среднее количество ресничек на клетку с ресничками, A _cc
— площадь ресничной клетки и f _c
— сила, прилагаемая одной ресничкой к поверхностному слою слизи. f _c
возникает в результате движения кончика ресничек в слизи и, как ожидается, будет пропорционален CBF и вязкости жидкости (см. SI 2). Сила резистивного трения возникает при возвращении ресничек в исходное положение. Они тянут перицилиарную жидкость назад в ресничных зонах и в соседних не реснитчатых зонах, тогда как верх перицилиарного слоя уносится вперед слизью. Это приводит к образованию сдвигового слоя в верхней части перицилиарного слоя, как показано на рис.6. Напряжение в этом слое в кольцевом пространстве на расстоянии r от центра круговой области равно \ ({v} _ {r} (1- \ phi) {\ eta} _ {pc} \ frac {({V } _ {SF} (r) + {V} _ {R})} {e} \), в ресничных зонах и \ ((1- {v} _ {r}) {\ eta} _ {pc} \ гидроразрыв {({V} _ {SF} (r) + {V} _ {R})} {e} \) в соседних нереснитчатых зонах, где e — толщина сдвинутого слоя, η _шт
— вязкость перицилиарной жидкости, а V _R
— скорость восстановления кончиков ресничек.Сдвиг в нижней части перицилиарного слоя меньше (небольшое изменение скорости при большой толщине жидкости). Общее напряжение равно \ (\ tau = (1- \ phi {v} _ {r}) {\ eta} _ {pc} \ frac {({V} _ {SF} (r) + {V} _ { R})} {e} \ приблизительно {\ eta} _ {pc} \ frac {({V} _ {SF} (r) + {V} _ {R})} {e} \) с φν _r
≪ 1. Баланс между движущей силой и сопротивлением дает аффинную связь силы со скоростью жидкости на поверхности, что согласуется с экспериментальными результатами:

$$ \ frac {{\ phi} \, {n} _ {c} \, {f} _ {c}} {{A} _ {cc}} \, {\ nu} _ {r} \, } _ {r} = {\ eta} _ {pc} \, \ frac {({V} _ {SF} (r) + {V} _ {R})} {e}.$

(2)

Рис. 6

Схема мукоцилиарной связанной системы. Геометрия мукоцилиарной системы, рассматриваемая в феноменологической модели. V _R
— скорость восстановления ресничек, V _SF
— скорость жидкости на поверхности, e — толщина сдвигового слоя.

Согласно формуле. 2, член постоянного трения, наблюдаемый при r = 0, напрямую связан со скоростью движения ресничек назад.Следовательно, вариации наклона, наблюдаемые на рис. 5E, могут быть связаны с вязкостью перицилиарного слоя, количеством ресничек на ресничную клетку или движением паттерна биений ресничек. Наклон вариации V _SF
против ν _r
< sinα > _r
, \ (\ frac {e} {{\ eta} _ {pc}} \ frac {\ phi {n} _ {c} {f} _ {c}} {{A} _ {cc}} \) , можно приблизительно оценить 4 10 ⁻⁵ м.с ⁻¹ (40 μ м.с ⁻¹ ), используя типичные числовые значения: e ≈ 10 ⁻⁶ м , η _шт
≈ 510 ⁻³ Па . s , φ = 0,1, n _c
≈ 160, A _куб.см
≈ 810 ⁻¹¹ м ² где f _c
был оценен как 1 пН, как подробно описано в SI 2.Это значение находится в диапазоне экспериментально наблюдаемых на рис. 5Е. Эта простая феноменологическая модель дает численные прогнозы, согласующиеся с экспериментами, и фиксирует линейное увеличение движущей силы с расстоянием до центра домена и линейную зависимость между локальной силой и скоростью слизи. Он показывает, что на поверхности эпителия создается «жесткое» движение с постоянной угловой скоростью, позволяющее переносить слизь без воздействия сил сдвига.

Можно ли вылечить пластический бронхит

Гомеопатическое лечение позволяет избежать операции по удалению натоптышей. В душе. Это состояние можно вылечить. Когда пол полностью затвердеет, поводов для беспокойства больше не будет. Лимфатические сосуды переносят лимфатическую жидкость в вены, откуда она возвращается в кровоток. Эти инфекции могут быть кратковременными или хроническими. Эпоксидные смолы начнут размягчаться при температуре около 140 градусов по Фаренгейту, но снова затвердеют при понижении температуры. Инсульт возникает, когда кровоснабжение мозга нарушается, в результате чего клетки мозга умирают.Повязки: обычно белые или желто-коричневые. раз, легко контролируется эфедрином. Вот почему обычно требуется операция. 20 Mule Team Borax — Налейте 1 1/2 стакана, смешанную с 4 столовыми ложками антибактериальной жидкости для мытья посуды, в большую миску. Бронхит может быть острым или хроническим. Приступ острого бронхита может затруднить дыхание, если у вас есть другие респираторные проблемы. Известно, что химические вещества вызывают множество болезней человека. Я всегда думал, что у меня хронический бронхит ». Интервенционные радиологи Penn Medicine более 20 лет обеспечивают передовое лечение пластического бронхита.Альбутерол: ингаляционный препарат, альбутерол обычно используется для лечения симптомов астмы путем открытия бронхов. В школах стекловолокно обычно используется для отделки стен, потолков, потолочной плитки и для изоляции вентиляционных каналов. Это происходит чаще всего зимой и обычно начинается с простуды. Все факторы риска и статистика, методы лечения, использованные в этой статье под названием «Можно ли умереть от бронхита, если не лечить», были взяты с официальных, надежных веб-сайтов и… Кроме того, держитесь подальше от пшеницы, молочных продуктов и других продуктов, вызывающих слизь. , поскольку они могут закупорить дыхательные пути в легких.Рак — это состояние, вызывающее рост аномальных клеток. ПЛАСТИЧЕСКИЙ БРОНХИТ Рис. Лимфа состоит из дополнительной жидкости и белка, поступающего из тканей тела. можно ли вылечить бронхит без антибиотиков. С течением времени их действие уменьшается, и дозу необходимо увеличивать. что правда? Хронический бронхит, который считается хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), неизлечим. В приготовленных продуктах оба химиката могут работать вместе с нитрозогемохромом и окислять порфириновые кольца.Загрязнение воздуха и ваша рабочая среда также могут иметь значение. В течение первых нескольких дней болезни бывает трудно отличить признаки и симптомы бронхита от симптомов простуды. 3. Рентгенограмма пациента I при третьем поступлении, показывающая полное повторное расширение левого легкого после бронхоскопии. Пластический бронхит — редкое и недиагностируемое заболевание, характеризующееся образованием и отхождением мокроты из бронхов из аморфного материала, что может быть потенциально смертельным. 1 ответ врача • 3 доктора взвесили.Люди, страдающие бронхитом, часто откашливают густую слизь, которая может обесцветиться. После успешного лечения рецидивов не происходит. Он используется во многих различных областях, как в промышленности, так и в потребительских товарах, и его можно использовать как в качестве конструкционного пластика, так и в качестве волокна. … Исследование обнаруживает новый источник аномального лимфатического потока, который может быть причиной пластического бронхита. Хилезный перикард — это нарушение лимфатического кровотока. У детей с пластическим бронхитом (бронх-ки-тис) часто возникают проблемы с дыханием, затем возникают приступы кашля, которые вызывают появление слепков.У собаки, которая кашляет по причинам, отличным от бронхита, может развиться бронхит из-за воспаления, возникающего при кашле в дыхательных путях. Затем холод распространяется от носа и горла к дыхательным путям и дыхательным путям. Эмфизему и хронический бронхит часто путают, потому что они оба вызывают затруднение дыхания из-за закупорки дыхательных путей в легких. Причины Это заболевание обычно вызывается микробами (вирусом или бактериями)… Данное лечение называется индукционной химиотерапией, здесь можно узнать, можно ли вылечить острый миелоидный лейкоз AML с помощью химиотерапии.Общие симптомы состояния — кашель и борьба за воздух. ПБ — не единичное заболевание с определенным механизмом, объясняющим формирование гипса в любых условиях. Бронхит — это воспаление слизистой оболочки бронхов, обычно вызванное инфекцией. Примите то, как обстоят дела в жизни. Инфекционный бронхит у уток проявляется чиханием, кашлем и храпом. «Хронический бронхит не имеет отношения к ХОБЛ». Если это вызвано бактериальной инфекцией, антибиотики…. Найдите медицинскую команду, имеющую опыт лечения МДС.Делиться. Для этого используются все виды отхаркивающих средств. В других ответах это, как правило, было решено. • Пейте достаточно воды: употребление достаточного количества воды также является отличным методом снижения избыточной концентрации слизи в организме. Рак не владеет вами: верните себе жизнь с помощью этих советов. Ваш врач может прописать лекарства, использование определенных устройств или сочетание этих и, возможно, других методов. Пластический бронхит — очень редкое, но потенциально смертельное осложнение, которое возникает через несколько недель или месяцев после коррекции Фонтана: оно приводит к обструкции основных дыхательных путей твердым фибриномукоидным материалом.Это ужасно тяжело для легких, и пластический бронхит уже ограничивает возможности легких. Ответил доктор Чарльз Каттуа. Пластический бронхит — редкое, но тяжелое респираторное заболевание, характеризующееся образованием цилиндров в трахеобронхиальном дереве. Хронический бронхит может развиться из-за длительного воздействия токсинов окружающей среды, таких как табачный дым, загрязнение воздуха, химические пары и пыль, и он чаще встречается у людей старше 40 лет. По определению, хронический бронхит должен сохраняться в течение большей части дней жизни. месяц, не менее трех месяцев и не менее двух лет подряд.Лечение хронического бронхита зависит от причины. Лечения нет, и лечение направлено на уменьшение симптомов. в некоторых случаях антибиотики. МДС — серьезное заболевание, требующее тщательного наблюдения. Это может привести к обструкции дыхательных путей и даже дыхательной недостаточности. Бронхит может быть острым или хроническим .. doi: 10.1016 / j.jtcvs.2016.05.008. Нанесите мыльную воду на все тело, массируя ее кончиками пальцев. Бочкообразная грудная клетка часто возникает в результате ХОБЛ, респираторного заболевания, которое включает эмфизему и хронический бронхит.Только тогда вы сможете принять эти пункты по лечению пластического бронхита. Длится до 3 недель. Нанесенный на грудь TM позволяет увеличить клеточный магний. я слышал 2 точки зрения: 1) антибиотики необходимы, 2) они мало помогают. Симптомы могут варьироваться от хронического кашля и одышки до дыхательной недостаточности в зависимости от области поражения дыхательных путей. Бронхит может быть острым или хроническим. Поддерживающая терапия, терапевтическая бронхоскопия и лечение основных болезненных состояний составляют основу лечения пластического бронхита.1, 3, 4 Поскольку пластический бронхит — редкое заболевание, связанное с различными болезненными состояниями, конкретные терапевтические варианты основаны в первую очередь на анекдотическом опыте. Пасту можно наносить прямо на кожу и накрывать чистой тканью. ** Небулайзер — это устройство, которое превращает жидкое лекарство в туман, который можно легко вдохнуть в легкие 1. * Небулайзеры используются для лечения умеренных и тяжелых хронических заболеваний дыхательных путей, включая астму, эмфизему и хроническую обструктивную болезнь легких. .Вот несколько различных домашних средств от бронхита, которые помогут облегчить эти симптомы. Затем ткань можно накрыть полиэтиленовой пленкой, чтобы удерживать влагу. Повязки: обычно белые или желто-коричневые. Смола плавится при нагревании? Гомеопатическое средство для постоянного лечения натоптышей совершенно безболезненно и безопасно. Увлажнители повышают уровень влажности в помещении, выделяя водяной пар или пар. Нет. Бронхит также может быть вызван бактериальными инфекциями, хотя на этот тип передачи приходится менее 10 процентов всех случаев.«Даже… Стоматология 23 года опыта. Спросите обо всех вариантах лечения, а также о плюсах и минусах каждого из них. Дерма и подкожно-жировые слои кожи способствуют процессам подкисления и конъюгации липидов, чтобы обеспечить оптимальную ассимиляцию молекулы хлорида. Дополнительный естественный уход. Больницы Виринчи — хорошо известная больница для лечения ХОБЛ в Хайдарабаде. Для меня альбутерол не принес никакого облегчения и ничего не сделал для улучшения моего PEF .. Выпейте не менее 2-3 … Вам нужно обратиться к терапевту только в том случае, если у вас серьезные или необычные симптомы, например, если: ваш кашель сильный или продолжается дольше трех недель.Асбест. Бронхит — это заболевание верхних дыхательных путей, которое в большинстве случаев проявляется во влажное и холодное время года и обычно поражает детей и пожилых людей. Пластический бронхит лечит команда экспертов, специализирующихся на лимфатической визуализации и вмешательствах. Многие из этих мер принесли дополнительную пользу для здоровья, помимо их основной цели — облегчения бронхита и связанных с ним последствий. может быть разной длины, от короче ногтя до пальца.Острый бронхит характеризуется появлением кашля с мокротой или без нее, слизью, отхаркиваемой из дыхательных путей. Часто возникает острый бронхит, возникающий в результате простуды или другой респираторной инфекции. Хронический бронхит может быть проблемой, особенно у пожилой собаки, я бы рекомендовал проверить нашу страницу о естественных методах лечения бронхита, ссылка на которую приведена ниже, а также проконсультироваться с ветеринаром, специализирующимся на традиционной китайской ветеринарной медицине (вторая ссылка ниже), который может предложить некоторую помощь.1. Чаще встречается у детей. 1,2 Это возникает как осложнение респираторных заболеваний, лимфатических аномалий, инфекций и особенно после операций по поводу врожденных пороков сердца, особенно процедуры Фонтана, 1,2 и часто путают с бронхоаспирацией. В этом исследовании мы продемонстрировали, что аберрантный лимфатический поток в легких является причиной пластического бронхита у взрослых и что чрескожная трансабдоминальная эмболизация является эффективным средством лечения этого заболевания. Альбутерол. Альбутерол — одно из наиболее часто используемых лекарств от астмы. Он расслабляет гладкие мышцы легких, облегчая тем самым бронхоспазм (сужение дыхательных путей).Причиной часто являются аномальные легочные лимфатические сосуды и дренаж. Для этой группы заболеваний характерно нарушение циркуляции лимфатической жидкости. могут быть разной длины, от короче ногтя до длиннее… Если у вас диагностирован острый или хронический бронхит, вы, вероятно, воспользуетесь солевым раствором для носа или нети-потом, чтобы промыть носовые пазухи. может иметь форму стержня и часто иметь ответвления. Выделение мокроты и воспаление в течение многих лет могут привести к необратимому повреждению легких. Вторая по значимости причина смерти во всем мире — инсульт.Мышечный дисбаланс, множественный по количеству или пластичности. Бронходилататоры — это лекарства, которые удаляют слизь и очищают бронхи. Этиология и новые возможности лечения пациентов с пластическим бронхитом J Thorac Cardiovasc Surg. Однако даже при вакцинации важно сообщить ветеринару, если ваша собака начинает кашлять. Прием лекарств и изменение образа жизни могут уменьшить симптомы хронического бронхита и замедлить или остановить прогрессирование болезни. 2016 август; 152 (2): e49-50.Полипропилен — это пластичный полимер с химической формулой C3H6. По этой причине, часто нося обувь, можно ли вылечить подошвенный фасциит, сосредоточившись на спортивных играх, изменилась масса моего тела, а также на операции, и 100 процентов женщин будут более опасны для еды, двигаясь медленно, но верно то, что ваш любимый маникюрный салон, чтобы сделать единственное вариант. … (только пластиковые емкости для воды, так как металл может подвергаться коррозии). Примечание. Кредит будет засчитан только в том случае, если будут выбраны все правильные варианты и ни один из неправильных вариантов. Выбрать все, что подходит.У детей с пластическим бронхитом (бронх-ки-тис) часто возникают проблемы с дыханием, затем возникают приступы кашля, которые вызывают появление слепков. Никакие натуральные продукты не одобрены FDA для лечения бронхита. Это также может быть вызвано раком легких. Вдыхание, Поглощение через кожу, Контакт с кожей, Попадание в глаза, Проглатывание. Этот продукт является инертным пластиком после полного отверждения и поэтому не представляет опасности. Ведь чтобы вылечить тугоухость, нужно вылечить гайморит. Узнайте о лечении пластического бронхита. К счастью, острый бронхит проходит в течение нескольких дней, но эти несколько дней могут быть довольно неприятными.Пластический бронхит — это состояние, при котором в трахеобронхиальном дереве образуются большие бронхиальные цилиндры с резиноподобной консистенцией, вызывающие обструкцию дыхательных путей. Это может быть результатом многих проблем, связанных с легкими (бронхит, пневмония, астма), а также кашлем, простудой или рефлюксной болезнью. Взрослые могут принимать внутрь небольшие дозы эвкалиптового масла (от 0,05 до 0,2 миллилитра в день). Лечение непродуктивного кашля, вызванного воспалительным заболеванием, основано на том, чтобы превратить его в продуктивный (влажный) кашель.Чтобы диагностировать синусит, нужно пройти рентген или физикальное обследование. Это может составлять до 6% пациентов Fontan, которые ранее не могли вылечиться. Пациенты могут использовать натуральные отхаркивающие средства, чтобы поддерживать свои легкие в чистоте… Всегда разбавляйте масло теплой водой перед употреблением. «Вы уверены, что у вас нет астмы?» Когда обращаться к терапевту. Прямой ответ на поставленный выше вопрос «Можно ли умереть от бронхита, если не лечить» — да. Острый бронхит может развиться после простуды или гриппа и проходит от пяти дней до трех недель.Для людей, страдающих острой формой этой проблемы, лекарство от кашля в сочетании с достаточным отдыхом и приемом жидкости может вылечить ее.