Генотип 3а: как сдать анализ на генотипирование

Генотипы вируса Гепатита С: описание, характеристики, самый опасный

Автор Tatyana На чтение 8 мин.

Один из самых опасных видов вирусных гепатитов – гепатит С – еще называют ласковым убийцей. Получил он это название благодаря своему коварству – практически полному отсутствию классической симптоматики: болей в правом подреберье и желтухи.

В медицинской литературе можно встретить описание и характеристики этого заболевания, а также такое понятие, как генотипы вируса Гепатита С. Как же генотип влияет на течение, лечение и исход этой опасной болезни?

Что такое генотип гепатита С?

Что такое генотип при гепатите С? Каково его описание, характеристика? Особенность гепатита С в том, что для него характерно разнообразие генетического строения. В понятие вирусного гепатита С включают совокупность однотипных вирусов. Их принято классифицировать на основе особенностей строения генома: на типы и подтипы.

Генотип Гепатита С – это разные генетические варианты данного вируса. В настоящее время выделяют одиннадцать разновидностей генотипа возбудителя Гепатита С. Какой же из них самый опасный? Имеет ли он какое-то особое описание, характеристику и течение?

Вирус гепатита С, находящийся в организме человека, представлен набором близкородственных мутантных штаммов, относящихся к одному или нескольким генотипам возбудителя.

Варианты HCV (аббревиатура, используемая во всем мире для обозначения вирусного гепатита С) в рамках одного подтипа, но отличающиеся друг от друга генетически, называют квазивидами.

Вирус гепатита С, как и большинство других вирусов, неоднороден, он представляет собой смесь штаммов, которые образуются вследствие бесконечной мутации этого возбудителя. Он так устроен, что из печеночных клеток выходит не в аналогичном, а в измененном виде, то есть происходит его мутация. Такие мутанты могут появляться бесконечно. Это и есть квазивиды вируса. Вследствие этого возбудитель длительно сохраняется в человеческом организме и приводит к переходу болезни в хроническую форму.

Какие бывают Генотипы вируса гепатита С?

Гепатит С прошел многовековую эволюцию. Наблюдается повсеместное распространение генотипов по всему миру. Важной особенностью вируса гепатита С считают его неоднородность в генетическом плане, которая соответствует очень быстрой нуклеотидной замещаемости. Результатом этого является огромное количество субтипов и подтипов.

Чаще всего результат генотипирования Гепатита С обозначается при помощи обычных арабских цифр от 1 до 11. Причем наиболее распространенными являются генотипы 1 а, 1 b, 2 а, 2 b, 3 а. Они часто встречаются в Евразии, Австралии, Северной Америке.

Генотипы принято разделять на 70 подтипов (к примеру, подтипы 1 а, 1 в, 1 с) вируса. Наибольшее количество субтипов зарегистрировано на Юго-Востоке Азии и в Африке. Это явление можно считать подтверждением существования вируса гепатита С в этих регионах на протяжении столетий. Ученые предполагают, что в Северной Америке и Европе он появился несколько позже, потому что здесь выявлено намного меньше субтипов.

Дифференциация на пять субтипов – 1 а, 1 в, 2 а, 2 в и 3 а – является достаточной для клинической практики. Характерно географическое различие при распространении разных генотипов. Например:

• В Китае, на Тайване и в Японии встречаются в основном генотипы вируса 1 в, 2 а и 2 в;
• Тип 1 в часто называют «японским»;
• «Американский» генотип – это 1 а;
• Для Европы также всегда был характерен генотип 1 а, но в последние годы увеличилась доля генотипа 1 в (чаще встречается России). В Европе частота инфицирования различными генотипами вирусного гепатита С располагается так: 1 b, 3 b, 2 а, 2 b.

Распространение генотипов гепатита С

Откуда же такое многообразие разновидностей вирусов? Генотипы гепатита С, описание, характеристики которых также разнообразны, способны мутировать, так как мутация – это главная особенность данного вируса. Другими словами, новая частица вируса целенаправленно выходит из печеночной клетки с измененными поверхностными белками. Из-за этого иммунитет не узнает возбудителя и не реагирует на него. Этот процесс продолжается постоянно, потому болезнь и протекает хронически. Именно с целью выявления подтипов возбудителей, описания и характеристики их особенностей и проводится генотипирование гепатита С.

Успех лечения этого заболевания во многом зависит от правильного определения генотипа. Это дает возможность предполагать, какой будет эффект от проводимой терапии, определиться с дозировкой назначенных препаратов. Также благодаря знанию генотипа возбудителя можно выявить самый опасный из вирусов HCV, определить, совпадает ли его классическое описание, характеристики, или это уже его новые проявления.

Как проводится генотипирование гепатита С?

Если в сыворотке крови выявлены антитела к данному возбудителю, целесообразно провести генотипирование Гепатита С. Это можно сделать при помощи метода ПЦР (полимеразной цепной реакции). Как определить генотип гепатита С?

У любого живого организма есть своя уникальная ДНК (или РНК – в случае с рассматриваемым вирусом). Для того чтобы его выявить, необходимо иметь всего лишь маленький участок, в котором хранится генетическая информация. На этом и основан принцип ПЦР.

Вирус гепатита С во время репликации подвергается постоянной мутации, но несмотря на это, некоторые участки генома остаются в неизменном состоянии (консервативный участок в нетранслируемой области генома).

Во время процедуры ПЦР происходит выявление именно этого участка. По нему и устанавливают принадлежность мутировавших частиц вируса к тому или иному типу генома.

Вопросом, как узнать генотип Гепатита С, чтобы начать своевременное и эффективное лечение, задаются многие. Исследование не займет слишком много времени. Реакция происходит циклами, каждый длится приблизительно 3 минуты. Копии при этом возрастают в геометрической прогрессии. Таким образом, при помощи этой реакции можно подтвердить не только наличие HCV, но и узнать его генотип.

ВОЗ рекомендует выставлять диагноз Гепатит С, генотип которого известен, только после того как в крови пациента HCV-РНК будет обнаружена три раза, если отсутствуют другие маркеры заболевания. В остром периоде вирус определяется уже через семь-четырнадцать дней после попадания в организм инфекции. В диагностике этой инфекции методы генодиагностики занимают важное место.

Бывают ли ошибки при генотипировании гепатита С?

Даже при нынешнем достаточно высоком уровне развития медицины, точном описании и характеристике болезней нередки ошибки при диагностике того или иного заболевания. Вирусный гепатит С не является исключением.

Для того чтобы исключить возможность ошибки, назначают трехкратное исследование ПЦР на Гепатит С. Генотипы, описание, характеристики болезни давно известны, тем более что ПЦР не нуждается ни в каком уточнении. Это самое точное на сегодняшний день исследование на выявление генотипа вируса Гепатита С.

Какой же ответ можно получить после процедуры ПЦР? Генотипирование может дать такие результаты:

• типируемо;
• нетипируемо.

Результат «типируемо» обозначает, что в организме пациента развивается и поражает новые гепатоциты тот или иной генотип вируса. Если же получен результат «нетипируемо», это значит, что вирус не типируется на этом устройстве. В большинстве лабораторий могут выявить типы 1, 2, 3. Если это так, то генотип 4 и выше не будет типироваться. При таких обстоятельствах нужно обратиться в другую клинику, где диагностируют другие типы. Бывает, что вирусных частиц в образце очень мало, в этом случае также типирование невозможно.

Нередки случаи микс-инфекции или наличия нескольких генотипов вируса у одного больного. Частота обнаружения нескольких генотипов у одного человека может изменяться из-за особенностей системы типирования. Высок процент выявляемости при исследовании при помощи амплификационных методов типирования.

Но сложность типирования микс-инфекций в том, что разные типы возбудителя могут присутствовать в организме пациента в неодинаковом соотношении. Аналитические системы имеют определенный порог чувствительности, потому могут зафиксировать один тип, в то время как второй и третий не будет типироваться. Для того чтобы исключить такие ситуации, рекомендовано проводить исследование многократно. В результате лечения вирусная нагрузка одного генотипа может уменьшаться, а другого – увеличиваться. Это также приводит к искажению получаемой информации.

Какой генотип Гепатита С самый опасный?

Какой генотип гепатита С самый опасный? Наиболее опасен среди генотипов HCV – первый b. Он вызывает тяжелые поражения печени (цирроз, печеночная недостаточность), интоксикацию всего организма, высок риск заражения половым путем. Лишь половина пациентов, зараженных этим генотипом, излечиваются.

При инфицировании вирусом 1 b хроническая форма болезни развивается в девяноста процентах всех случаев, 2 а и 3 а – не более пятидесяти. 1 b – наиболее опасный среди названных генотипов. В первом случае заболевание протекает намного тяжелее, чем в остальных вариантах и чаще приводит к циррозу печени.

Заразиться этим генотипом HCV можно при инъекциях (высокий риск инфицирования у инъекционных наркоманов), переливаниях крови, ребенок может «получить» вирус от матери.

Исход заболевания зависит от многих причин. Ослабленные и преклонного возраста пациенты тяжелее поддаются лечению. Важно придерживаться диеты, избегать употребления спиртного.

Стертые клинические формы течения этой патологии часто не вызывают опасений, поэтому больной в большинстве случаев и не догадывается, что перенес острый период болезни «на ногах». Этот генотип наиболее часто приводит к хронизации. Нужно учитывать, что позитивируется вирус не сразу, потому необходимо пройти три исследования, прежде чем можно будет подтвердить или исключить гепатит С. Генотип первого b типа опаснее других, поэтому при малейших подозрениях на его присутствие в организме, следует обращаться в лечебное учреждение.

Полезное видео

Дополнительно о генотипировании гепатита С можно узнать из следующего видео:

Заключение

1. Проводить исследование на генотип Гепатита С следует обязательно.
2. Генотипирование HCV дает возможность подобрать наиболее эффективное лечение болезни.
3. Проводить генотипирование гепатита С очень важно: различные генотипы имеют разную устойчивость к терапии, разную вероятность хронизации и скорость развития печеночных осложнений.

Генотип 3: лечение Софосбувиром и особенности

Генотип 3 — один из самых распространённых подвидов вируса гепатита С в мире. Как и 1 генотип, третий обладает своими специфическими особенностями и уникальными схемами лечения.

Чем раньше начать лечение 3 генотипа, тем выше шанс не допустить серьёзных заболеваний печени: фиброзов, гепатозов или печеночной недостаточности. При своевременном начале терапии можно добиться полного излечения у 98-100% пациентов.  Хотя несколько лет назад о таком даже не могли мечтать.

Сегодня Софосбувир в сочетании с Даклатасвиром или Велпатасвиром лечит гепатит С за 12-24 недели. И эффективность терапии почти не зависит от наличия осложнений: цирроза, коинфекций ВИЧ или гепатита Б, неудачного опыта лечения пег-интерфероном и пр.

Как определить, какой генотип?

Для того, чтобы понять, какой генотип вируса у вас, сдайте анализ с названием «Генотипирование». Именно он покажет, болеете ли вы генотипом 3 или 1, 2 и 4.

Чтобы начать лечение гепатита С генотип 3, необходимо знать результаты следующих анализов:

Исследование проведено при поддержке научно-исследовательского института индийского фармацевтического производителя Zydus Heptiza. Официальный сайт в России Zydus.ru

• общий анализ крови,
• биохимическое исследование крови,
• фибросканирование, или УЗИ и биопсия печени,
• РНК ПЦР количественный, чтобы знать свою вирусную нагрузку.

Особенности генотипа 3

1. Чаще выявляется у людей младшего и среднего возраста. У пожилых пациентов снижается эффективность лечения.
2. Генотип три по статистике реже приводит к циррозу печени, чем первый генотип.
3. Необходимо соблюдать диету при гепатите С 3 генотипе, чтобы не набрать лишний вес — он снизит результативность лечения ПППД.
4. У пациенток женского пола более оптимистичные предсказания об исходе болезни.
5. Чем раньше люди с 3 генотипом начинают противовирусную терапию, тем выше вероятность сохранить печень в здоровом состоянии. Если откладывать ПВТ — достаточно быстро разовьётся цирроз и рак печени (например, ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома).

Несмотря на то, что изначально 3 генотип был самым распространённым среди стран Азии, сейчас он обнаруживается у пациентов в странах СНГ и «популярен» также, как генотип 1б.

Основные способы передачи ВГС генотип 3а и 3б:

• переливание крови;
• нестерильные инструменты в стоматологических клиниках, маникюрных/педикюрных/тату салонах;
• внутривенное употребление наркотических веществ;
• операции плохо продезинфицированными инструментами;
• половой акт (самая низкая вероятность).

Чем отличается генотип 3а от 3b

3а и 3б — это субтипы третьего генотипа, которые могут выделять при генотипировании. Эти подпиты вируса могут выявить по отдельности, вместе 3a/3b или не выделить вообще. Какой-либо разницы в особенностях поведения подвидов 3 генотипа — а и b — замечено не было, поэтому всем подойдут стандартные схемы лечения для 3 генотипа.

Какое лечение у гепатита С 3 генотип?

Забудьте об интерфероновом лечении, которое подавляло репликацию гепатита С, но не уничтожало вирус.  Для эффективного излечения 3 генотипа не подойдут схемы с Ледипасвиром, т.к. он предназначен только для 1 и 4 генотипа.

Зато на 98 — 100% с 3 генотипом отлично справятся следующие препараты:

• Софосбувир в сочетании с Дактатасвиром,
• Софосбувир и новейшее лекарство Велпатасвир.

Гепатит C генотипы 3a и 3b: особенности и лечение

Всего медики выделяют 6 генотипов вируса гепатита C, способных нанести необратимый вред организму человека. И когда после обследования у пациента выявляется третий тип, а не первый, то ему зачастую говорят, что он «счастливчик», поскольку данный вариант болезни менее агрессивный. Так ли это на самом деле?

Особенности генотипа

У третьего генотипа выделяют два субтипа: 3а и 3b. Первый довольно распространен в мире, особенно в Юго-Восточной Азии. По некоторым данным считается, что он встречается так же часто, как и опасный тип 1b. Исследования показывают, что третий тип действительно менее устойчив к противовирусным препаратам и лучше поддается лечению. Однако его течение изучено не полностью, а потому с каждым годом открываются все более интересные особенности. Ключевыми тезисами, описывающими свойства данной формы болезни, являются следующие моменты.

1. Заражение главным образом происходит через кровь. Однако вероятность инфицирования генотипом 3 при переливании крови крайне мала. Чаще всего он регистрируется у наркозависимых.
2. Основная группа больных — это люди до 30 лет, что обусловлено вероятностью незащищенных половых контактов и употреблением наркотиков.
3. Это заболевание лечится быстрее и проще типа 1b. По статистике, 96% пациентов показывают стойкий вирусологический ответ не только на интерферон, но и на безинтерфероновые препараты (Ледипасвир и др.). Вероятность рецидива при данной форме крайне мала.
4. В отличие от инфекции 1b, у которой острая фаза хронизируется в 90% случаев, для третьего генотипа вероятность перехода в хроническую форму составляет 35–50%.
5. Биохимические анализы показывают высокие значения печеночной трансаминазы АЛТ. Причем, чем выше этот показатель, тем дольше будет проходить терапия.
6. При инфекции 3 (а, b) реже наступает цирроз и рак печени, но наблюдается более выраженное поражение желчевыводящих путей и стеатоз (ожирение печеночных клеток).

Субтипы 3a и 3b имеют незначительные клинические различия, поскольку генетически они отличаются друг от друга всего на 35%.

Новые открытия о генотипе HCV 3

Субтип 3a имеет свои уникальные свойства, в частности, возможность «паразитирования» и объединения с другими вирусами. В 2016 году были опубликованы исследования, подтвердившие, что гепатит 3a может долгое время прятаться за инфекцией 1b. Из-за этого во время диагностики часто определяется только 1b, против которого и проводится лечение. А после терапии у пациента могут выявить 3a.

По последним данным, в России держится тенденция снижения распространенности типа 1b, но повышается встречаемость 3a и комбинации 1b+3a.

Но одновременно с плохими новостями появляются и обнадеживающие результаты. Так, наблюдение за пациентами с хронической инфекцией 3a показывает, что остановить патологические изменения в печени можно даже симптоматическими средствами в виде гепатопротекторов и урсодезоксихолевой кислоты. Если человек является хроническим носителем гепатита 3a больше 5 лет, то в его организме начинают вырабатываться защитные антитела, способные бороться с вирусом. Поэтому у таких пациентов противовирусная терапия проводится быстрее и с применением меньших дозировок.

Симптомы инфекции HCV 3

Гепатит C с любым генотипом склонен к бессимптомному протеканию, которое может длиться годами. Однако в некоторые периоды, например, при ослаблении иммунитета или присоединении какой-либо другой инфекции, могут проявиться такие признаки гепатита C с генотипом 3 (a, b):

• выраженный астеновегетативный синдром: слабость, вялость, головокружения, головные боли, полуобморочное состояние;
• пищеварительное расстройство: тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея;
• потемнение мочи и обесцвечивание кала;
• субфебрильная температура около 37–37,5°С;
• «блуждающие» боли и ломота в суставах;
• кожный зуд и побледнение кожных покровов.

Несмотря на неспецифичность данного симптоматического комплекса, при его появлении следует обратиться к гепатологу для вирусологического обследования.

Диагностика

Во время первичного осмотра врач определяет вероятность заражения вирусом гепатита C, а именно, находится ли человек в группе риска. Если у его знакомых есть заболевшие, либо он принимал наркотики, либо часто контактировал с носителями, например, работая медицинским волонтером, то проводится тщательное обследование. Общий и биохимический анализ крови покажет несоответствия биологических показателей, в частности, билирубина, печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), щелочной фосфатазы и др. Инструментальное обследование (УЗИ, КТ, МРТ) определит, насколько изменена гистологическая картина печени.

Далее проводится иммуноферментный анализ (ИФА). Он позволяет выявить возбудителя, но не способен его генотипировать и показать вирусную нагрузку. К тому же, довольно часто наблюдаются ложные результаты, поскольку анализ определяет наличие антител к вирусу, которые сохраняются в организме до 3 лет даже после противовирусной терапии. Кстати, пока возбудитель находится в инкубационным периоде, ИФА его тоже не выявит.

Поэтому, даже если ИФА показал отрицательный результат, но данные общих анализов все же указывают на гепатит, проводится ПЦР. Полимеразная цепная реакция определяет наличие вируса в организме человека на третий день после заражения. Поэтому такое обследование делают даже новорожденным деткам с отягощенной наследственностью. На сегодня это самый точный и достоверный метод диагностики.

Лечение

Касательно полного излечения от инфекции HCV 3 (a, b) ведутся споры. Имеются данные о том, что у некоторых пациентов вирус исчезал сам собой без терапии, но это, скорее, исключение, и чем оно вызвано — непонятно. Если же говорить о выходе на ремиссию, то в случае раннего лечения, когда печень еще относительно здорова, прогноз благоприятный. Но даже при хроническом течении инфекции можно прожить долгие годы, поскольку эта инфекция не так агрессивна, как генотип 1b.

Противовирусная терапия стандартна и обычно занимает всего 6 месяцев, но может быть продлена до 12 месяцев. Основной терапевтической схемой остается комбинация интерферона и Рибавирина, а также прием ингибиторов протеаз (Софосбувир) и гепатопротекторов. Универсального лечения пока нет, тем более что ввиду высокой стоимости препаратов некоторые предпочитают принимать дженерики индийского производства, которые в 3–5 раз дешевле прототипов. Вопрос эффективности такой терапии пока также остается открытым.

Таким образом, пока что третий генотип, как и другие формы гепатита C, остается неизлечимым. Однако эффективность современных препаратов достигает 95% и существуют очень перспективные инновационные разработки. К тому же, известно, что многие люди с данной инфекцией долго и полноценно живут, не испытывая никакого дискомфорта. Такой диагноз не приговор, но необходимо начинать лечение как можно раньше.

схема лечения, хорошо это или плохо

Вирусные инфекции ежегодно уносят миллионы жизней. От одного лишь гепатита с 3 генотип каждый год умирает почти 700 000 людей. Исследования показали, что вирус гепатита неоднозначен и имеет различные модификации и генотипы. Штамм вирусной инфекции во многом определяет прогноз заболевания и тяжесть течения недуга.

Возбудитель гепатита С постоянно мутирует, что вызывает затруднения в подборе эффективного лечения. Возбудитель перестраивает геном и переставляет местами нуклеотиды. Также из-за этого иммунной системе сложно идентифицировать патогенный микроорганизм и противостоять его атакам.

По этой причине вирусное воспаление печени относится к разряду хронических заболеваний. Ученые выделяют шесть основных генетических вариантов вирусной инфекции, которая вызывает гепатит С. Одним из основных является третий вариант, который, в свою очередь, делится на генотип 3 а и 3 б.

Генотипирование помогает спрогнозировать шансы на успех лечения, а также подобрать дозировку лекарственных средств и продолжительность лечебного курса.

Хорошо характеризует гепатит С его эпитет «ласковый убийца». Болезнетворные микроорганизмы медленно, но уверенно разрушают гепатоциты и при отсутствии должного своевременного лечения приводят к смерти. Именно поэтому крайне важно разобраться, каковы причины 3 генотипа гепатита С и что грозит зараженным людям?

Особенности генотипа третьего типа

Этот генетический вариант отличается стойким вирусологическим ответом в ответ на терапию интерфероном. Лишь в 30–50% случаев генотип подвержен хронизации процесса, тогда как первый вариант в девяносто процентах случаев преобразовывается в хроническую форму.

Для этого генетического варианта характерно более выраженное поражение желчевыводящих путей и накопление жира в гепатоцитах. По сравнению с первым вариантом этот генотип реже приводит к циррозу печени. Он также может быть излечен всего за полгода. Как показывает статистика, это происходит в восьмидесяти процентах случаев.

Генотип 3 a и b лучше поддаются терапии современными препаратами

Выделим ключевые характеристики третьего генотипа:

• чаще всего обнаруживается возбудитель у молодых людей до тридцати лет;
• лечебный процесс следует начинать как можно скорее, так как прогрессирует развитие фиброзных изменений;
• чем старше пациент, тем хуже прогнозы;
• лишний вес уменьшает результативность лечебной терапии;
• у женщин прогнозы на выздоровление более оптимистичные;
• более чем в семидесяти процентах случаев обнаруживается стеатоз печени. Это разновидность жировой дистрофии, которая негативным образом сказывается на функциональной активности органа;
• существуют риски возникновения злокачественного процесса;
• наиболее распространен в азиатских странах;
• генотип 3 вируса гепатита поражает не только печень, но и другие жизненно важные органы и системы. Возбудитель гепатита С негативно влияет на работу почек, ЖКТ, сердца, эндокринной, нервной системы.

Причины

При гепатите С происходит воспалительный процесс в печени. На клетки орган воздействует не только вирусная инфекция, но и иммунная система. Выраженность воспалительной реакции во многом зависит от активности возбудителя, а также реактивности иммунной системы. Идентификация варианта возбудителя и определяет схему лечения гепатита.

Выделим основные причины инфицирования:

• гемотрансфузия – переливание донорской крови;
• посещение стоматологического кабинета, маникюрного салона;
• татуаж кожи, пирсинг, при использовании нестерильных материалов;
• парентеральное введение наркотических веществ;
• оперативное вмешательство;
• половой акт.

После проникновения в организм вирус поражает печень, вызывая в ней патологические изменения

Важно! Инкубационный период может составлять от полугода до нескольких лет.

Проявления

Клиническую картину гепатита С составляют следующие признаки:

• плохое общее самочувствие: слабость, головная боль, головокружение;
• сниженная физическая активность, невозможность выполнять привычные для организма нагрузки;
• тошнота и рвота;
• отсутствие аппетита, потеря веса;
• незначительное повышение температуры;
• увеличение печени в размерах;
• болезненность в районе правого подреберья;
• блуждающие боли в суставах;
• зуд кожи;
• желтушность кожных покровов и склер;
• потемнение урины и осветление каловых масс.

Заболевание не имеет специфических симптомов. Вышеупомянутые признаки могут сопровождать и другие заболевания.

При обнаружении хотя бы нескольких из вышеупомянутых симптомов следует незамедлительно обратиться к врачу

Диагностическое обследование

Для постановки точного диагноза используются следующие методы исследования: общий анализ крови хорошо определяет признаки анемии и бактериального заражения, как сопутствующей патологии, биохимическое исследование крови, иммуноферментное исследование выявит наличие антител.

ПЦР выявит РНК вируса. Проводится ультразвуковое исследование, биопсия печеночной ткани, в качестве дополнения может назначаться фиброгастроскопия, рентгенограмма, ЭКГ, вирусная нагрузка при гепатите определяется с помощью качественных и количественных тестов.

Лечение 3 генотипа гепатита С

Медикаментозное лечение вирусного воспаления печени включает в себя применение противовирусных препаратов прямого действия или интерфероновой группы. Наряду с этим, назначается прием Рибавирина. На вопрос о том, чем лечить гепатит С, нет однозначного ответа, так как схема лечения подбирается индивидуально с учетом многих факторов.

До развития цирроза печени есть возможность достичь ремиссии, деактивировать вирус и остановить воспалительную реакцию. Гепатит С считается неизлечимым заболеванием. Посредством противовирусной терапии можно предупредить развитие осложнений и снизить активность вирусной инфекции.

Лечение гепатита с генотип 3 включает в себя применение дженериков

Особенностью препаратов прямого действия от гепатита С является отсутствие побочных действий, возможность применения после неудачных попыток лечения и высокие показатели эффективности. Эти препараты сократили срок противовирусной терапии. Выпускаются дженерики в таблетированной форме.

Применяются они как в виде самостоятельного лечения, так и в сочетании с интерфероном. Препарат Софосбувир был зарегистрирован в Америке и Европе и прошел клинические испытания. Из недостатков можно выделить только высокую стоимость. Индийские дженерики Софосбувира поставляются во многие страны, но России и Украины в этих списках нет.

О выпуске индийских аналогов стало известно спустя примерно год после выпуска оригинального продукта. Лечение дженериками обойдется в тридцать, а то и в шестьдесят раз дешевле.

Гепатит С генотип 3 – это серьезное заболевание, которое чревато разрушением печени и летальным исходом. Оно представляет собой самую распространенную разновидность вирусных гепатитов С. Этому генетическому варианту характерно присоединение к другим подтипам, что усложняет диагностику и подбор лечения.

Чем раньше была начата терапия, тем больше шансов на скорейшее выздоровление. Успех лечения зависит от множества факторов, но главными из них является желание самого пациента вернуть свое здоровье и следовать всем рекомендациям врача.

Генотип 3 а дробь 3 б гепатита ц – Всё о болезнях печени

Гепатит С 3-й генотип — самый коварный тип вируса, распространённый по всему миру. В странах бывшего Советского Союза недуг диагностируют у 30% инфицированных. Около 70% страдают первым генотипом гепатита С. Прочие разновидности редки для региона, диагностируются примерно в 1% случаев. Третий вид гепатита С быстрее прочих приводит к фиброзным изменениям печёночной ткани и хуже поддаётся лечению. Основным условием выздоровления является ранняя диагностика. Далее, важны своевременная терапия и выполнение медицинских рекомендаций.

Пути заражения

Если обнаружен генотип 3 вируса гепатита С, что это такое — первое, чем интересуются у врача. Большинство пациентов также желают выяснить, где и как заразились.

Основной способ инфицирования — контакт с кровью больного человека. Половой и вертикальный (от матери к ребёнку) пути заражения встречаются реже.

В группу риска входят:

• наркоманы, практикующие внутривенное введение веществ;
• носящие пирсинг и татуировки;
• люди, регулярно посещающие парикмахерские и маникюрные салоны;
• больные, которым проводили переливание крови;
• мужчины и женщины, пренебрегающие средствами контрацепции;
• пациенты стоматологических клиник.

При совместном проживании с больным вероятность заражения мала.

К инфицированию может привести лишь игнорирование мер предосторожности:

1. Использование одного полотенца, бритвенного станка, зубной щётки.
2. Половые акты без презерватива.
3. Прямой контакт с кровью инфицированного.

Заболевание не передаётся воздушно-капельным путём. Поэтому, если остальные факторы риска исключены, переживать не стоит.

После проникновения в организм, возбудитель гепатита С периодически видоизменяется. Это мешает иммунитету распознать и уничтожить чужеродную РНК (рибонуклеиновую кислоту). По этой причине важно определить наличие вируса и выяснить, к какому подвиду он принадлежит.

Иногда выявить генотип гепатита С не удаётся. Это происходит по разным причинам, но основные: редкая разновидность вируса или низкая концентрация РНК патогена.

Особенности 3 генотипа

В отличие от других видов инфекции, 3 генотип диагностируют преимущественно у людей, не достигших 30 лет. Чаще выявляют гепатит С генотип 3а. Подвид 3б встречается реже.

При несвоевременно начатой терапии вирусы приводят к быстрой гибели гепатоцитов печени и формированию рубцов. У больного развивается активно прогрессирующий цирроз.

У отдельных лиц выявляют карциному печени, хотя влияние антигена, принадлежащего к 3 группе, на рост злокачественных опухолей не доказано. Предположительно раку способствует не сам вирус, а хроническое воспаление, цирроз, стеатоз и прочие заболевания гепатобилиарной системы, сопровождающие гепатит.

У людей с тучным телосложением часто диагностируют стеатоз печени или жировую дистрофию, которая характеризуется накоплением капелек жира в гепатоцитах. Это мешает клеткам функционировать. При устранении провоцирующих факторов и проведении соответствующей терапии, процесс полностью обратим, в отличие от цирроза.

Внедрение возбудителя 3 генотипа гепатита С приводит к развитию иммунопатологических расстройств, например, криоглобулинемии, которая характеризуется появлением в крови особых белков.

Они выпадают в осадок и поражают:

• кровеносные сосуды;
• пищеварительный тракт;
• почки;
• сердце;
• дыхательную систему.

Третий генотип часто протекает совместно с другими подвидами гепатита С, что влияет на клиническую картину и прогноз лечения.

Есть ли характерные симптомы

Клиническая картина гепатита С не имеет специфических проявлений на ранних стадиях. Ухудшение самочувствия многие списывают на банальную усталость, хронические стрессы.

Больных мучают:

1. Хроническая слабость, нежелание вставать с постели.
2. Вялость, апатичность, депрессия.
3. Головокружение и головная боль.
4. Ухудшение концентрации внимания.
5. Подъём температуры до 37,5 градуса.
6. Боль и ломота в суставах, без чёткой локализации.
7. Ухудшение аппетита, подташнивание, иногда рвота.

Симптомы могут появляться и исчезать. Систематики в проявлениях 3 генотипа гепатита С нет.

Часто инфекцию выявляют случайно:

• при беременности;
• во время приёма на работу;
• при попытке стать донором крови.

Гепатит С называют «ласковым убийцей», ведь при смазанной клинической картине происходят необратимые изменения, которые при отсутствии терапии приводят к смерти.

Выраженные признаки появляются на этапе, когда большая часть гепатоцитов печени уже погибла.

Это проявляется:

1. Ощущением распирания в правом подреберье.
2. Пожелтением белков глаз, слизистых оболочек и кожи.
3. Сильным зудом по всему телу.
4. Скоплением жидкости в брюшной полости.
5. Расширением вен живота.
6. Потемнением мочи и осветлением кала.
7. Повышенной тревожностью и раздражительностью.
8. Бессонницей ночью и сонливостью днём.
9. Отвращением к пище.
10. Повышенным газообразованием.
11. Рвотой. На поздних стадиях цирроза она с кровью.
12. Печёночной комой.

Генотип 3 вируса гепатита С не отличается особыми симптомами, но интервал между незначительным ухудшением здоровья и разнообразием печёночных признаков короче, чем у прочих подвидов болезни.

Анализы и другие типы исследований

Провести первичную диагностику инфекции можно дома. В аптеках продаются специальные тесты для выявления антител к гепатиту С.

Увидев на планшете 2 полосы, не нужно паниковать. Экспресс-диагностика указывает на контакт с вирусом. Соответственно, тест может дать положительный результат в отношении излечившегося человека. За уточнениями нужно обратиться к врачу.

Следующим этапом будет забор крови в лаборатории для анализа методом:

• полимеразной цепной реакции (ПЦР) для обнаружения частичек вируса и определения его генотипа;
• транскрипционной амплификации (TMA) для определения вирусной нагрузки, то есть количества РНК возбудителя в 1 миллилитре крови.

Если анализ методом ПЦР дал положительный результат, диагноз подтверждается.

Вирусная нагрузка (количественный анализ) и генотипирование оценивают:

1. В каком состоянии находится вирус.
2. Насколько заразен человек.
3. Как, чем и сколько лечить инфекцию.

Дополнительно проводят лабораторную диагностику (общий и биохимический анализ крови, исследование мочи). Затем, приступают к инструментальным исследованиям.

Обязательно проверяют внутренние органы, чтобы оценить степень их поражения. Самым информативным является проведение ультразвукового исследования (УЗИ) печени и других органов брюшной полости.

Параллельно назначают:

1. Фиброскан. Работает по принципу УЗИ, но подсчитывает соотношение здоровых гепатоцитов к поражённым.
2. Доплер эхографию. Её проводят для оценки работы сосудов.
3. Сцинтиграфию, то есть рентгенологическое исследование для определения возможности тканей захватывать и удерживать введённое контрастное вещество.
4. Фиброгастродуоденоскопию, которая помогает выявить внутреннее кровотечение и его источник.
5. Компьютерную томографию (КТ) и магниторезонансную томографию (МРТ) назначают при подозрении на злокачественное перерождение клеток печени.
6. Биопсию. Её проводят для подтверждения или исключения рака печени.

Если инфекция выявлена на ранней стадии, а УЗИ показало отсутствие морфологических изменений, дальнейшее обследование не проводится.

Виды лечения

После подтверждения диагноза гепатит С (3-й генотип) начинают устранять. Лечение нужно начинать незамедлительно. Единой терапевтической схемы не существует.

Препараты подбираются в зависимости от следующих факторов:

• результатов анализов;
• длительности инфекционного процесса;
• общего состояния здоровья пациента и наличия осложнений.

Ещё несколько лет назад болезнь лечили исключительно комбинациями Интерферона и Рибавирина в разных дозировках.

Такое лечение было:

• длительным;
• вызывало ряд побочных эффектов;
• негативно сказывалось на работе печени, щитовидной железы.

В 2013 году на мировой рынок вышел Софосбувир под торговым названием Совальди. Сначала его комбинировали с Рибавирином или инъекциями Интерферона. При микс-инфекциях курс состоял из трёх препаратов. Благодаря Софосбувиру удалось сократить длительность терапии в 2—3 раза и частично избежать побочных эффектов.

Чуть позже компания Bristol-Myers Squibb выпустила Даклатасвир, который был протестирован в комбинации с Рибавирином, Интерфероном и Софосбувиром. Последнее сочетание оказалось эффективней прочих при всех генотипах гепатита.

Единственным минусом лечения Софосбувиром и Даклатасвиром стала цена. Средняя стоимость курса превышает 100 тысяч долларов. После выпуска заменителей (дженериков) индийского производства цифру удалось сократить в 50 раз.

Параллельно с противовирусными средствами в схему включают:

• гепатопротекторы;
• антигистаминные;
• витамины;
• спазмолитики и обезболивающие;
• антидепрессанты.

Эффективность народных методов не доказана, но с разрешения лечащего врача в рацион можно включить:

1. Отвар шиповника.
2. Экстракт расторопши пятнистой.
3. Артишок.
4. Мёд.
5. Маточное молочко.

Они оказывают лёгкое гепатопротекторное действие, укрепляют иммунитет, улучшают отток жёлчного секрета. Однако на главную причину болезни народные средства не действуют, поэтому в качестве основной терапии бесполезны.

Самолечение чревато прогрессированием поражения печени и развитием необратимых изменений.

Схема лечения гепатита С (генотип 3) включает соблюдение диеты и рекомендаций по здоровому образу жизни. Это позволяет быстрее преодолеть инфекцию и снизить нагрузку на печень.

Побочные эффекты

Длительная комбинированная терапия Интерфероном и Рибавирином оказывает негативное воздействие на:

• сердечно-сосудистую систему;
• пищеварительный тракт;
• щитовидную железу;
• органы дыхания;
• кожные покровы;
• печень;
• нервную систему.

Побочные эффекты проявляются:

• слабостью, головокружением;
• тахикардией;
• анемией;
• кашлем;
• отдышкой;
• шумом в ушах;
• ухудшением зрения;
• выпадением волос;
• слезотечением;
• кожными высыпаниями;
• воспалением предстательной железы;
• нарушением менструального цикла;
• снижением либидо.

В лабораторных анализах выявляют гормональные нарушения, отклонения в работе репродуктивной системы. При этом неважно, мужчина лечится, или женщина.

Часто при терапии 3 генотипа гепатита С поражается слизистая оболочка желудка и 12-перстной кишки. В процессе лечения необходимо сообщать врачу обо всех изменениях. При выраженном ухудшении самочувствия схема терапии пересматривается.

Если лечиться Софосбувиром и Даклатасвиром, побочных эффектов часто удаётся избежать или перенести их в лёгкой форме. Впрочем, в инструкции по применению препаратов перечень нежелательных последствий обширен.

Инфицирование при беременности

Как и все остальные разновидности вируса, 3 генотип гепатита С в большинстве случае не оказывает негативного воздействия на плод.

Пока малыш находится в утробе, его защищает плацента, которую вирусу не преодолеть. В процессе родов вероятность заражения есть. Опасность существует как при естественном разрешении, так и при кесаревом сечении.

Серьёзное поражение печени запускает ряд нежелательных реакций со стороны пищеварительного тракта и других систем, что отражается:

1. На всасывании питательных веществ, нужных эмбриону для нормального развития.
2. На очищении организма от вредных веществ, наносящих вред плоду.
3. На психологическом состоянии матери, которой противопоказаны стрессы, поскольку они негативно сказываются на нервной системе ребёнка.

Неблагоприятные факторы приводят к следующим последствиям:

• выкидышам и ранним родам;
• замиранию развития плода;
• отслойке плаценты;
• внутреннему кровотечению;
• порокам развития;
• кислородному голоданию малыша.

Перечисленные осложнения встречаются достаточно редко. Основная масса наблюдается в неблагополучных семьях (среди наркоманов, алкоголиков).

Терапия гепатита С несовместима с беременностью. Поэтому приём медикаментозных препаратов начинают после родоразрешения. Когда конкретно, подскажет врач, в зависимости от результатов анализов.

Если вирус находится в дремлющем состоянии, женщине могут разрешить кормить ребёнка грудью. В случае высокой вирусной нагрузки лактацию советуют прекратить и начать курс препаратов, особенно если гепатит принадлежит к 3 генотипу.

Большая часть малышей, рождённых от больных матерей, появляются на свет здоровыми.

Мнения врачей касаемо выбора способа родоразрешения, возможности лактации и начала терапии расходятся. Поэтому после постановки диагноза желательно проконсультироваться у нескольких специалистов, сопоставив их доводы.

Гепатит С 3 генотипа у детей

Если мать во время беременности была инфицирована, малыша обязательно ставят на учёт и рекомендуют к 3-летнему возрасту сдать анализ на антитела. Делать это раньше не нужно. Антитела ребёнок получает от матери. Вещества определяются в крови минимум 2 года. К 3-летнему возрасту, при условии отсутствия инфекции, антитела «уходят».

Отдельные врачи считают, что детский организм часто уничтожает инфекцию самостоятельно, именно поэтому к 3-летнему возрасту ПЦР даёт отрицательный результат.

В сети есть сообщения об обнаружении антител у детей 4—6 лет. При этом частичек вируса у обследуемых обнаружено не было.

Удостовериться в наличии или отсутствии инфекции поможет анализ методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР).

Его:

• рекомендуется брать из вены;
• натощак.

При заборе биоматериала из пальца часто выявляют отклонения от нормы.

Если вирусная РНК обнаружена, методы лечения согласовывают с врачом. Популярные Софосбувир и Даклатасвир имеют противопоказания к лечению детей до 18 лет. Однако некоторые гепатологи назначают препараты в раннем возрасте. В качестве альтернативы применяют Интерферон и Рибавирин, которые обладают выраженными побочными эффектами.

Прогноз и профилактические рекомендации

Комбинация Софосбувира и Даклатасвира (или дженериков) позволяет справиться с генотипами 3а и 3б гепатита С в 90% случаев.

Важное значение в процессе выздоровления играют:

1. Качество препарата. Существует риск приобрести подделку. Стоимость препаратов высокая. Потратиться ещё раз могут не все.
2. Состояние здоровья больного. При тяжёлых стадиях цирроза или развитии карциномы печени прогноз неблагоприятный.
3. Своевременный приём лекарств. Нерегулярность и самостоятельная коррекция дозы снижают эффективность, увеличивают время лечения.
4. Образ жизни больного. Воздействие антигена и назначенных медикаментов негативно отражается на работе печени. Поэтому стоит пересмотреть питание, не нагружать больной орган алкоголем и другими токсичными веществами.

При назначении противовирусной терапии Рибавирином и Интерфероном эффективность составляет от 50 до 90%.

Независимо от результата анализа ПЦР, назначенный курс лечения проходят до конца, чтобы исключить рецидив.

Гарантировано защититься от заражения гепатитом невозможно. Но, избегая потенциальных угроз, реально свести риск к минимуму.

В качестве профилактики рекомендуется:

• избегать прямого контакта с чужой кровью;
• исключить незащищённые половые связи;
• не использовать чужие бритвенные и банные принадлежности;
• перед выходом на улицу обрабатывать открытые раны антисептиком и скрывать их пластырем или бинтом;
• тщательно выбирать стоматологические клиники, тату салоны и парикмахерские с хорошей репутацией.

Третий генотип гепатита С опасен темпами прогрессирования, поэтому лечение нужно начинать как можно раньше. Рекомендуется сдавать профилактический анализ на гепатит С не менее 1 раза в год.

Если не хочется идти в больницу, можно пройти домашний экспресс-тест и жить спокойно. При получении положительного результата требуется исключить наличие вируса методом ПЦР. При отрицательном результате назначают контрольное исследование через 2—3 месяца. В случае повторного минуса диагноз не подтверждается.

В крови у отдельных людей, не лечившихся от гепатита С, иногда выявляют антитела к возбудителю при отрицательной реакции ПЦР. Значит, организм сам справился с инфекцией без помощи медикаментозных средств. Такое случается, однако, надеяться на случай не стоит. Позднее лечение приводит к серьёзным последствиям даже при условии полного уничтожения антигена.

После успешного выздоровления рекомендуется придерживаться профилактических рекомендаций, чтобы снизить риск повторного инфицирования. Из-за изменчивости вируса иммунитет к нему не вырабатывается.

Source: gepatit.su

Читайте также

Genotyp — Википедия

Der Genotyp (altgriechisch γένος génos «Gattung, Geschlecht» и τπος týpos «Gestalt, Abbild, Muster») ist die Gesamtheit der Gene eines eines . . Er repräsentiert dessen exakte genetische Ausstattung, die sämtliche in diesem Individual vorhandenen Erbanlagen umfasst.

Zum Genotyp zählen bei Eukaryoten sowohl die Gene in den Chromosomen der Zellkerne als auch extrachromosomale DNA wie die Gene der mitochondrialen DNA and bei Pflanzen zusätzlich die DNA der Chloroplasten.Bei den Prokaryoten liegen die Gene in einem Nukleoid or Plasmid.

Der Individual Genotyp bildet die genetische Grundlage für die Ausbildung der morphologischen und Physiologischen Merkmale des Individuals durch Genexpression, die den Phänotyp bestimmen. ^[2] Bei den diploiden Organismen, die durch sexuelle Fortpflanzung entstehen, gehören zum Genotyp aber auch Erbanlagen, die rezessiv sind und weniger bis keinen Einfluss auf den Phänotyp haben, wenn sie heterozygot vorlie.Auch die auf Introns legende Erbinformation gehört zum Genotyp, ohne dass sie sich auf den Phänotyp auswirken kann, denn nur die Erbinformation auf den Exons kann aktiviert werden und bei der Proteinbiosynthese abgelesen werden. Der Genotyp als Gesamtheit der genetischen Ausstattung ist auch insofern bedeutsam, als ein Gen Allein nicht für die Ausbildung eines Merkmals sorgen kann, sondern das Zusammenwirken vieler Gene in einer zeitlichen Abfolge. Hierbei kann das Vorhandensein oder das Fehlen eines Allels jedoch durchaus eine entscheidende Rolle spielen, ob ein Merkmal ausgebildet werden kann oder nicht. ^[3]

Der Begriff Genotyp wurde 1909 von dem dänischen Genetiker Wilhelm Johannsen geprägt. ^[4] Er wird heute vor allem im Zusammenhang mit der Mendelschen Vererbungslehre verwendet sowie bei der Auswertung der Ergebnisse einer DNA-Analyze, hier allerdings — nicht ganz der ursprünglicünglichen der ursprünglicünglichendefinition Interesse sind.

Die genetische Information der gesamten Zelle wird als Idiotyp oder Idiotypus bezeichnet (altgriechisch ἴδιος ídios „eigen, besonders“).Zwei Organismen, deren Gene sich auch nur an einem Genlocus (= einer Position in ihrem Genom) unterscheiden, haben einen unterschiedlichen Genotyp. Der Begriff „Genotyp“ bezieht sich также auf die vollständige Kombination Allele / Aller Loci eines Organismus. Unter Phänotyp versteht man die Summealler beobachtbaren Merkmale des Organismus (z. B. Größe, Blütenfarbe, Schnabelform), die sich als Ergebnis der Interaktion des Genotyps mit der Umwelt entwickelt haben. Der Genotyp ändert sich zu Lebzeiten eines Organismus nicht, ausgenommen durch extreme Einflüsse wie z.B. mutagene Strahlung oder durch Temperaturschocks.

Auch Organismen identifyischen Genotyps unterscheiden sich gewöhnlich in ihrem Phänotyp. Verantwortlich dafür sind epigenetische Mechanismen, d. час identityische Gene können in verschiedenen Organismen verschieden exprimiert werden (siehe auch Modifikation).

Ein alltägliches Beispiel sind monozygotische (eineiige) Zwillinge. Eineiige Zwillinge haben den gleichen Genotyp, da sie das gleiche Genom in sich tragen. Doch können eineiige Zwillinge anhand ihrer Fingerabdrücke identifiziert werden, die niemals vollständig gleich sind.Im Laufe des Lebens können sie einen unterschiedlichen Phänotyp entwickeln.

Das Konzept der phänotypischen Plastizität beschreibt das Maß, in dem der Phänotyp eines Organismus durch seinen Genotyp vorherbestimmt ist. Ein hoher Wert der Plastizität bedeutet: Umwelteinflüsse haben einen starken Einfluss auf den sich Individual Entwickelnden Phänotyp. Bei geringer Plastizität kann der Phänotyp aus dem Genotyp zuverlässig vorhergesagt werden, unabhängig von besonderen Umweltverhältnissen während der Entwicklung.Hohe Plastizität lässt sich am Beispiel der Larven des Wassermolchs beobachten: Wenn diese Larven die Anwesenheit von Räubern wie Libellen wahrnehmen, vergrößern sich Kopf und Schwanz im Verhältnis die Kömenr. Larven mit diesen Merkmalen haben bessere Überlebenschancen gegenüber Räubern, wachsen aber langsamer als andere Phänotypen.

1. ↑ Катарина Мунк, Дитер Ян: Genetik. Георг Тиме Верлаг, 2010, ISBN 978-3-13-144871-2, S.254.
2. ↑ Ян Муркен: Humangenetik. Георг Тиме Верлаг, 2006, ISBN 978-3-13-139297-8, с. 73.
3. ↑ Virgine Orgogozo, Baptiste Morizot, Arnaud Martin: Дифференциальный взгляд на отношения генотип-фенотип Frontiers in Genetics 2015
4. ↑ Георг Тёпфер: Historisches Wörterbuch der Biologie. Springer-Verlag, 2016, ISBN 978-3-476-00455-0, S. 59.

границ | Дифференциальный взгляд на отношения генотип – фенотип

Введение

Иногда кажется, что мы забываем, что изначальный вопрос в генетике заключался не в том, что делает белок, а в том, «что делает собаку собакой, а человека мужчиной».’

(Благородный, 2006)

Один из фундаментальных вопросов биологии — понять, что отличает людей, популяции и виды друг от друга. Концепция фенотипа , который соответствует наблюдаемым признакам индивидуума, была придумана в противовес генотипу , унаследованному материалу, передаваемому гаметами. С момента первоначального предположения, что генотипы и фенотипы образуют два принципиально разных уровня биологической абстракции (Johannsen, 1911), проблема заключалась в том, чтобы понять, как они соединяются друг с другом, как генотипы отображаются на фенотипах.За последние 15 лет более 1000 примеров изменений последовательности ДНК были связаны с естественными не вредными фенотипическими различиями между людьми или видами у эукариот (Martin and Orgogozo, 2013b). У человека каталог OMIM ^® (онлайн-менделевское наследование у человека, http://omim.org/), в котором собраны генетические детерминанты связанных с заболеванием фенотипов, насчитывает более 4300 записей и в общей сложности 2493 опубликованных исследования геномных ассоциаций. (GWAS) обнаружили множество участков в геноме, которые статистически связаны со сложными признаками (Welter et al., 2014). Поскольку обнаружение причинных связей между генетическими и фенотипическими вариациями ускоряется, пересмотр наших концептуальных инструментов может помочь нам найти объединяющие принципы в скоплении данных. Здесь мы размышляем о взаимосвязи между генотипами и фенотипами и адресуем это эссе биологам, которые хотят попытаться оспорить свое нынешнее понимание фенотипов. Выделим одну полезную точку зрения, дифференциальную точку зрения. Затем мы показываем, что эта простая структура остается проницательной в контексте всеобъемлющей плейотропии, эпистаза и воздействия окружающей среды.

Гены как факторы различия

Мутации, выделенные из лабораторных штаммов, сыграли важную роль в понимании карты GP. По классической схеме мутация сравнивается с эталоном дикого типа, и ее фенотипические эффекты используются для определения функции гена. Эта структура часто приводит к семантическому сокращению: из генетического изменения, вызывающего вариацию в фенотипе, часто удобно ассимилировать соответствующий ген в качестве причинной детерминанты признака (Keller, 2010; Рисунок 1A).Часто можно встретить заголовки, выражающие эти упрощения, трубящие перед широкой аудиторией об открытии гена «долголетия» или «благополучия», которые приносят научную точность в жертву психологическому воздействию. В этом смысле следует ли ген, чья мутация является летальной, называть «геном жизни»? На самом деле эти чрезмерно упрощенные формулировки означают, что вариация в данном гене вызывает вариацию в данном фенотипе (Dawkins, 1982; Schwartz, 2000; Waters, 2007). Фактически, сам по себе ген не может ни вызвать наблюдаемого фенотипического признака, ни быть необходимым и достаточным для появления наблюдаемых признаков.Гены нуждаются в клеточной среде, комбинированном действии множества других генов, а также в определенных физико-химических условиях, чтобы оказывать заметное влияние на организмы (рис. 1В). Например, каштановая пигментация волос у одного человека является не только продуктом генов, кодирующих ферменты, синтезирующие пигменты, но и присутствием клеток, продуцирующих пигменты соответствующих молекул субстрата (таких как тирозин для меланина), и количества полученного солнечный свет (Liu et al., 2013). Таким образом, генетический редукционистский подход, который исследует только несколько генетических параметров среди множества причинных факторов, тщетен, чтобы полностью ответить на широкий вопрос о том, что делает волосы коричневыми, что вызывает конкретную биологическую структуру или процесс в целом.Тем не менее, генетический редукционизм может быть совершенно подходящим для идентификации генетических локусов, изменение которых вызывает фенотипические различия (рис. 1C). Разница на в цвете волос между двумя людьми в некоторых случаях может быть связана с их генетическими различиями. Отметим, однако, что не все фенотипические изменения можно отнести к генетическим изменениям. Разница в цвете волос также может быть вызвана негенетическими факторами, такими как возраст, интенсивность солнечного излучения или окрашивание волос, или сочетанием генетических и негенетических различий.

РИСУНОК 1. Схематическое изображение каналов GP. (A) Традиционное представление в классическом генетическом редукционизме. (B) Интегративный взгляд на биологию развития. (C) Схема экспериментального подхода в генетике. (D) Схема экспериментального подхода в эволюционной генетике. (E) Один пример таксономически устойчивой взаимосвязи GP: SLC45A2 и внутривидовые различия пигментации у тигров и кур.Взаимосвязи GP обозначены пунктирными линиями на панелях (D – E) .

Пока современная генетика находилась в зачаточном состоянии, Альфред Стертевант сформулировал вопрос о карте GP простыми словами: «Одна из центральных проблем биологии — это проблема дифференциации — как яйцо превращается в сложный многоклеточный организм? Это, конечно, традиционная главная проблема эмбриологии; но это также проявляется в генетике в форме вопроса: «Как гены производят свои эффекты?» (Стертевант, 1932).Долгое время некоторые генетики, возможно, думали, что они вскрывают морфогенетические механизмы, лежащие в основе формирования фенотипических признаков, в то время как их экспериментальный подход фактически обнаруживал гены, отсутствие или изменение которых (мутации, делеции, дупликации, перестройки и т. фенотипические различия (сравните фиг. 1A с фиг. 1C). Фактически, предложение «ваши волосы каштановые» можно интерпретировать либо как абсолютное наблюдение (описание определенного набора молекул, содержащих определенные уровни темного пигмента эумеланина и бледного пигмента феомеланина), либо как неявную ссылку на другие возможности. (он коричневый, а не другого цвета).Заблуждения возникают из-за того, что фенотипы обычно определяются относительно возможностей, которые не сформулированы явно. Наш разум и наш язык часто путают объекты, вариации которых рассматриваются, с самими вариациями (Keller, 2010), и важно напомнить, что в генетике интересующие объекты (например, данный генотип, аллель или фенотип) заслуживают определения относительно другого эталонного состояния.

Таким образом, классический генетический редукционистский подход по своей сути неспособен выяснить все факторы, ответственные за наблюдаемые характеристики в живом мире (Stotz, 2012), но является мощным и актуальным методом анализа генетических рычагов наследственной фенотипической изменчивости.Сосредоточение внимания на фенотипических вариациях между людьми, а не на абсолютных признаках, присутствующих в отдельных организмах, является ключом к лучшему пониманию генетических причин фенотипического разнообразия.

Связь GP находится между двумя уровнями вариации

Размышление о различиях делает очевидным абстрактную сущность, которая включает в себя как генетический, так и фенотипический уровни. Эта сущность состоит из вариации в генетическом локусе (два аллеля), связанных с ним фенотипических изменений (два различных фенотипических состояния) и их взаимоотношений (рис. 1D).Мы трое называем совокупность этих элементов «гефе», но здесь мы просто называем это «отношениями генотип-фенотип» (отношения GP). Мы покажем, что отношения GP — это намного больше, чем простое и слабо определенное взаимодействие между двумя уровнями организации: это причинно-следственная связь, которая облегчает наше понимание фенотипического разнообразия.

Генетическая часть взаимоотношений с терапевтом

В современных базах данных аннотаций генома ген обычно определяется как участок нуклеиновых кислот, который транскрибируется и кодирует РНК или полипептид с известной или предполагаемой функцией (Gerstein et al., 2007). Генетический локус, лежащий в основе фенотипического различия, не обязательно является геном в строгом смысле слова; он может охватывать конкретную пару оснований, кодирующую область, регуляторную область cis- или распространяться на весь ген с его регулирующими областями cis или даже на кластер генов (Таблица 1). Как ранее отмечалось другими (Falk, 1984; Gilbert, 2000; Stern, 2000; Moss, 2003; Griffiths and Stotz, 2013), концепция гена в биологии развития и в современных базах данных аннотаций генома отличается от концепции гена в эволюционная биология.Здесь упор делается не на сам ген, как это определено в базах данных генома, а на индивидуальное функциональное разделение генома на локусы, создающие различия. Генотипическая часть взаимоотношений GP может принимать форму различных аллелей: отдельные кодоны, кодирующие разные аминокислоты, вставки / делеции в кодирующей последовательности белка, расходящиеся версии определенного регуляторного элемента cis-, наличие / отсутствие вставок транспозонов. , количество копий гена в генном кластере, подверженном структурным изменениям и т. д.В геноме не все нуклеотидные участки связаны с фенотипической изменчивостью. Например, вероятно, существуют фрагменты нуклеотидных последовательностей, в том числе так называемая мусорная ДНК (Graur et al., 2015), присутствие которой не влияет на наблюдаемые характеристики организма, кроме того, что они реплицируются и, возможно, транскрибируются. Есть также генетические локусы, которые могли быть связаны с фенотипической изменчивостью в прошлом и которые больше не связаны с фенотипической изменчивостью.Например, генетические вариации в кодирующих областях связывания гистоновой ДНК могли быть важны на ранней стадии эволюции эукариотических клеток, но эти генетические локусы больше не содержат фенотипически значимых вариаций, кроме летальных мутаций. Таким образом, в геноме существуют нуклеотидные участки, которые абсолютно необходимы для жизни, но сами не содержат жизнеспособных фенотипически значимых вариаций.

ТАБЛИЦА 1. Несколько примеров отношений GP.

Фенотипическая часть взаимоотношений с терапевтом

Фенотипический аналог отношения GP относится к разновидности вариации (цвет волос, уровень устойчивости к токсинам и т. Д.)), а не до состояния (светлые волосы, дегустатор фенилтиокарбамида и др .; Таблица 1).

Фенотип, связанный с генетическим изменением, не обязательно ограничивается организмом, который несет генетическую мутацию. Например, разница между левыми и правыми спиралями раковин улитки Lymnaea peregra определяется одним генетическим локусом с материнским эффектом: генотип матери, но не самой особи, отвечает за направление наматывание оболочки (Boycott et al., 1931). В других случаях причинное генетическое изменение связано с бактериями-симбионтами: термостойкость тли может варьироваться от человека к человеку из-за точечной мутации в их бактериальном симбионте (Dunbar et al., 2007). Определенные фенотипические эффекты также могут проявляться на более высоком уровне, чем организм, у которого есть генетическое изменение (Dawkins, 1982), одним из примеров является социальная организация колонии муравьев (Wang et al., 2013).

Дифференциальная часть отношений с терапевтом

Как определено выше, родство GP включает генетическое различие и фенотипическое различие.Взаимосвязь между различиями и как на генетическом, так и на фенотипическом уровне довольно абстрактна и может соответствовать трем отчетливым различиям в живом мире: (# 1) различие между двумя репродуктивно изолированными таксонами (живыми или вымершими), (# 2) различие, разделяющееся внутри популяции, и (# 3) различие, впервые появившееся во время эволюции, между организмом, несущим предковый аллель / признак, и его прямым потомком, который развил новый аллель / признак. Следует отметить, что изменение фенотипа не всегда следует сразу же за появлением новой вызывающей мутации, но может появиться позже из единственного набора аллелей, сегрегированных в популяции.Например, новый фенотип редуцированных пластин брони появился в популяции пресноводной колюшки, когда рецессивный аллель EDA , уже присутствующий на скрытых уровнях, оказался в гомозиготном состоянии у одного человека (Colosimo et al., 2005; Jones et al., 2012). Главный концептуальный прогресс, сделанный Чарльзом Дарвином, состоял в том, чтобы связать вариации между особями внутри скрещивающейся группы (различие № 2) с вариациями между таксономическими группами в пространстве и времени (различие № 1; Lewontin, 1974a).

Отметим также, что определенные фенотипические изменения могут проявляться на уровне всего организма, когда «причинная» мутация сопровождается дополнительными соматическими мутациями, которые весьма вероятны. Например, у женщин, несущих аллель дикого типа и мутантный аллель BRCA1 , клетки могут продуцировать белки BRCA1 дикого типа, поскольку они несут одну копию аллеля BRCA1 дикого типа. Тем не менее, эти женщины имеют до 80% риска развития рака груди или яичников к 70 годам по сравнению с женщинами, несущими две копии BRCA1 дикого типа, из-за появления дополнительных вредных мутаций в пределах BRCA1 дикого типа. аллель в их соматических клетках груди (Narod and Foulkes, 2004).

Важно отметить, что различие GP всегда определяется относительно представляющей интерес популяции или таксона (Sober, 1988). В менее развитых с медицинской точки зрения странах люди, несущие две дефектные копии гена фенилаланингидроксилазы, имеют серьезные проблемы со здоровьем, включая судороги и умственную отсталость. Напротив, в большинстве развитых стран у таких людей диагностируется при рождении, и они имеют нормальную продолжительность жизни с нормальным умственным развитием благодаря диете с ограничением фенилаланина (Armstrong and Tyler, 1955).Следовательно, взаимоотношения GP, связанные с мутацией, дефектной по фенилаланингидроксилазе, зависят от контекста: мутация связана с проблемами здоровья в менее развитых с медицинской точки зрения странах, но не в других странах. Этот пример показывает, что причинная связь между генетическим изменением и связанным с ним фенотипическим изменением может скрывать множество встроенных параметров (таких как медицинская практика для случая фенилаланингидроксилазы) в рамках предположения ceteris paribus о «при прочих равных условиях».”

Таким образом, отношения GP лучше всего рассматривать как отношения между двумя вариациями, одна на генотипическом уровне, а другая на фенотипическом уровне. Человеческий разум может вырабатывать концепции возрастающей абстракции: концепции вещей (например, клетки), концепции изменения (например, эволюции) и концепции отношений (например, гомология; Cassirer, 1910; Simondon, 1968). Здесь концепция отношения GP устанавливает связь между двумя изменениями (генетическими и фенотипическими). В следующих абзацах мы покажем, что, по сравнению с использованием интуитивных представлений о вещах, этот обходной путь через усиление абстракции может оказаться более эффективным для лучшего понимания фенотипического разнообразия.

Несколько текущих представлений о связи между генотипом и фенотипом неявно отклоняют дифференциальную точку зрения

Выше мы утверждали, что всегда следует помнить о дифференциальной точке зрения, думая о связи между генотипами и фенотипами. GWAS, которые представляют собой наиболее популярный метод обнаружения геномных локусов, которые связаны со сложными признаками в популяциях, основаны на анализе различий (Visscher et al., 2012). Тем не менее, в текущих исследованиях дифференциальная точка зрения иногда неявно отвергается.Когда наблюдаются множественные факторы, влияющие на фенотипические признаки (рис. 1B), дифференциальная точка зрения считается слишком упрощенной, и исследователи часто предпочитают снова сосредоточиться на фенотипах отдельных людей, не связывая их явным образом с фенотипической ссылкой.

В большинстве современных статей проблема связи генотипа с фенотипом формулируется в терминах карт генотипа и фенотипа. Первая карта GP была представлена ​​Ричардом Левонтином в его книге «Генетическая основа эволюционных изменений» (Lewontin, 1974a; рис. 2A).Он указал средний генотип популяции как точку в пространстве всех возможных генотипов (пространство G) и средний фенотип той же популяции как соответствующую точку в пространстве всех возможных фенотипов (пространство P). Таким образом, эволюционный процесс был разбит на четыре этапа: (1) средний фенотип является производным от развития отдельных генотипов в различных средах; (2) миграция, спаривание и естественный отбор действуют в пространстве P, чтобы изменить средний фенотип исходной популяции на средний фенотип особей, у которых будет потомство; (3) личность успешных родителей определяет, какие генотипы сохраняются; и (4) генетические процессы, такие как мутация и рекомбинация, изменяют положение в G-пространстве.

В другом распространенном графическом представлении (рис. 2B) точка в пространстве G и соответствующая ей точка в пространстве P соответствуют генотипу и фенотипу отдельного человека (Fontana, 2002; Landry and Rifkin, 2012). При таком представлении абстрактный объект, который мы определили выше как отношение GP, будет соответствовать «движению» в пространстве генотипа, связанному с «движением» в пространстве фенотипа (или, лучше, сумме нескольких «ходов» в генотипе, и пространства фенотипов, потому что несколько различных геномов могут нести два альтернативных аллеля данного отношения GP).В третьем представлении, выдвинутом Вагнером (1996; рис. 2C), отдельные гены связаны с отдельными признаками.

Хотя эти три графических представления карт GP могут облегчить наше понимание определенных аспектов биологии, во всех из них отношения GP и дифференциальный взгляд не так легко понять. Довольно озадачивает то, что первым, кто нарисовал такую ​​карту GP, был Ричард Левонтин, красноречивый сторонник дифференциальной точки зрения (см., Например, его предисловие к «Ояме, 2000», шедевру убеждения).Поскольку эти графики сосредоточены на отдельных, а не на различных объектах, мы считаем, что эти три представления неявно побуждают нас вернуться к более интуитивному представлению об одном генотипе, связанном с одним фенотипом. Упущение из виду дифференциальной точки зрения может также происходить с точки зрения молекулярной биологии, где белки рассматриваются как имеющие причинные эффекты сами по себе, такие как фосфорилирование субстрата или связывание с последовательностью ДНК. Из-за двух запутанных определений гена, кодирующего белок или вызывающего фенотипические изменения (Griffiths and Stotz, 2013), легко перейти от дифференциальной точки зрения к недифференциальной точке зрения на отношения GP.

Таким образом, многие современные ментальные представления о связи между генотипом и фенотипом неявно отвергают дифференциальную точку зрения. Теперь мы покажем, что дифференциальная точка зрения совместима с тем фактом, что на фенотипические черты влияет сложная комбинация множества факторов, и что мы можем найти соответствующее схематическое представление отношений GP.

Проблема плейотропии

Разложение организма на элементарные единицы, такие как анатомические структуры, сыграло важную роль во многих биологических дисциплинах, таких как физиология, палеонтология и эволюция.Однако проблема состоит в том, чтобы определить декомпозицию на символы, наиболее подходящую для интересующего вопроса. Что касается вопросов, связанных с взаимоотношениями между органами разных людей или видов (например, гомология), может быть целесообразно сохранить традиционное разложение на анатомические структуры (Wagner, 2014). Ричард Левонтин и Гюнтер Вагнер определили характеры как элементы внутри организма, которые отвечают на адаптивные вызовы и представляют квазинезависимые единицы эволюционных изменений (Левонтин, 1978; Вагнер, 2000).Их определение касается абсолютных черт, наблюдаемых у отдельных организмов (например, формы крыла или количества пальцев у особи), и поэтому далеко от дифференциальной точки зрения. Здесь, чтобы лучше понять эволюцию и фенотипическое разнообразие живого мира, мы предлагаем разложить наблюдаемые атрибуты организма на несколько элементарных вариаций GP, которые накапливались в течение нескольких поколений, начиная с исходного состояния. Мы настаиваем на том, что с этой точки зрения персонажи — это не конкретные объекты (например, кожа), а абстрактные сущности, определяемые существованием различий между двумя возможными наблюдаемыми состояниями (например, цветом кожи).В качестве аналогии можно представить два способа изготовления поношенной кожаной обуви определенной формы. Можно либо собрать разные атомы в одну и ту же организацию, либо можно купить обувь в магазине и затем подвергнуть ее воздействию ряда механических сил. Мы естественно склонны сравнивать организмы с машинами и мыслить категориями частей, которые необходимо собрать, чтобы образовать функциональное целое. Однако безудержная метафора дизайнера или изготовителя неадекватна для понимания происхождения современных организмов (Coen, 2012).Чтобы понять фенотипические особенности данного организма, более эффективно разложить его на абстрактные изменения, которые произошли последовательно в течение эволюционного времени, а не во время развития. Исходное состояние является гипотетическим предком исследуемого организма.

Наблюдается, что одни мутации (квалифицируемые как плейотропные) затрагивают сразу несколько органов, тогда как другие изменяются только по одному (Paaby and Rockman, 2013; Zhang and Wagner, 2013). Для плейотропных мутаций мы считаем, что отношения GP должны включать все фенотипические изменения (в разных органах, на разных стадиях и т. Д.)) связано с генетическим различием. Например, мутация V370A рецептора EDAR связана не только с толщиной волос, но и с изменениями плотности потовых и молочных желез в азиатских популяциях (Kamberov et al., 2013). В таких случаях отношения GP являются взаимно-множественными. Рассмотрение кожи и глаз как независимых анатомических модулей человеческого тела может показаться подходящим для многих эволюционных изменений, но это несколько неадекватно в тех случаях, когда эти два органа развили новую черту пигментации одновременно через единственную мутацию в гене SLC45A2 (Лю и другие., 2013). Рассуждения в терминах отношений GP снимают проблему нахождения релевантной декомпозиции на элементарные анатомические структуры. Сами элементарные отношения GP выглядят как адекватные полунезависимые модули, комбинация которых может объяснить наблюдаемые характеристики организма.

Проблема непрерывных сложных черт

Согласно дифференциальной концепции отношений GP, одним из важнейших моментов является разложение наблюдаемых признаков на серию полунезависимых фенотипических вариаций, то есть выявление элементарных изменений, произошедших в ходе эволюции.Существуют экспериментальные подходы, позволяющие разложить данное фенотипическое различие на соответствующие более тонкие подвариации. Например, скрещивание растений с разными формами листьев дает потомство, которое демонстрирует составной диапазон промежуточных форм листьев. Анализ главных компонентов выявил элементарные изменения формы листа, которые вместе могут объяснить разницу в форме между родительскими линиями и которые, по-видимому, вызваны разными геномными регионами (Langlade et al., 2005). Это в некоторой степени предполагает, что «сумма затемняет части.«То, что мы традиционно считаем сложными, можно сделать из более простых, более поддающихся генетическому анализу. Другой яркий пример — пигментация брюшной полости в группе Drosophila dunni . Взятые как единственная переменная, уровни пигментации демонстрируют сложную генетическую архитектуру, но разложение паттернов взрослых на анатомические субъединицы нарушает дискретный генетический контроль для каждого суб-признака (Hollocher et al., 2000). Более известный случай — это изменение цвета тела у пляжных мышей.Разница в цвете между светлыми пляжными мышами и темными мышами может быть разложена на отдельные фенотипы (спинной оттенок, дорсальная яркость, ширина полосы на хвосте и дорсовентральная граница), которые все связаны с различными мутациями в гене Agouti ( Linnen et al., 2013; рисунок 3). Кажется, что каждый генетический локус Agouti предназначен для спецификации пигментации в данной части тела. Вместе они образуют группу тесно связанных локусов, которые связаны с изменениями пигментации шерсти.

РИСУНОК 3. Эволюция светлых пляжных мышей вызывается несколькими мутациями с отчетливыми эффектами пигментации в локусе Agouti . Темный и светлый фенотипы можно разделить на четыре фенотипических признака, которые связаны с различными однонуклеотидными полиморфизмами (SNP, цветные точки), локализованными в гене Agouti . Показаны только SNP с предполагаемым коэффициентом отбора легкого аллеля выше 0,1. Кодирующие экзоны представлены темными прямоугольниками, а непереведенные экзоны — белыми.По материалам Linnen et al. (2013).

Хотя сложные черты не всегда могут быть сведены к набору простых отношений общей практики, вполне возможно, что такие черты, как рост взрослого человека, наиболее символический количественный признак, который, по прогнозам, состоит из множества генетических эффектов небольшого размера (Фишер, 1930), могут также можно разложить на элементарные вариации, каждая из которых объясняет более дискретные под-черты. В то время как некоторые детерминанты роста человека, такие как LIN28B , были связаны с ростом взрослого человека в разном возрасте, другие гены достигли статистической значимости только в исследованиях, посвященных конкретным стадиям, с упором на рост плода и скорость роста в период полового созревания (Lettre, 2011).Другими словами, эти данные предполагают, что рост человека может быть составной чертой, которая модулируется несколькими отношениями GP, каждая из которых действует на разных фазах развития.

Проблема эпистаза и GxE

Взаимодействие «ген за средой» (GxE) происходит, когда фенотипический эффект данного генетического изменения зависит от параметров окружающей среды. Сходным образом эпистаз или взаимодействие GxG возникает, когда фенотипический эффект данного генетического изменения зависит от аллельного состояния по крайней мере одного другого локуса (Phillips, 2008; Hansen, 2013).Появляется все больше свидетельств того, что взаимодействия GxG и GxE имеют фундаментальное значение для понимания эволюции и наследования сложных признаков (Gilbert and Epel, 2009; Hansen, 2013). Мы предлагаем, чтобы оба явления могли быть интегрированы в базовую дифференциальную структуру GP, где взаимодействия GxG и GxE привносят слой зависимости от контекста и приводят к различиям, заключенным в различиях.

Разница в цветовой пигментации между темными и светлыми пляжными мышами, упомянутая ранее (рис.3), связана не только с мутациями в Agouti , но и с кодирующей мутацией в гене MC1R , который уменьшает пигментацию (Steiner et al., 2007; Рисунок 4B). Эффект мутации MC1R виден только в присутствии связанного со светом производного гаплотипа Agouti . Здесь локус Mc1R считается эпистатически взаимодействующим с локусом Agouti . В этом случае мы предполагаем, что отношение GP включает не одно фенотипическое различие, а два возможных фенотипических различия (изменение пигментации шерсти или отсутствие изменений вообще). Выбор между этими двумя фенотипическими различиями определяется генетическим фоном (здесь в локусе Agouti ).Таким образом, дифференциальная точка зрения остается относительно простой для взаимодействий с двумя локусами: контекстная зависимость фенотипа транслируется в выбор между двумя возможными фенотипическими различиями. Мы предполагаем, что отношения GP, включающие мутацию, подверженную множественным эпистатическим взаимодействиям, должны включать все возможные фенотипические различия, которые могут возникнуть в результате мутации во всех генетических фонах. Среди всех возможных фенотипических вариаций наблюдаемое фенотипическое различие определяется другими генетическими локусами.В общем, взаимодействия GxG включают несколько сайтов, которые рассредоточены по геному (Bloom et al., 2013).

РИСУНОК 4. Взаимодействия между генами (GxE) и GxG. (A) Кодирующая мутация npr-1 влияет на агрегацию нематод при 21% уровне кислорода, но не при 10% (Andersen et al., 2014). (B) Кодирующая мутация Mc1R влияет на пигментацию тела мыши в присутствии доминантных светлых аллелей Agouti , но не на гомозиготном фоне Agouti по рецессивному темному аллелю (Steiner et al., 2007).

Примером взаимодействия GxE (см. Также рис. 4A) является встречающийся в природе аллель потери функции brx у растений Arabidopsis , который связан с ускоренным ростом и повышенной приспособляемостью в кислых почвах, а также с сильно уменьшенной корневой системой. рост по сравнению с диким типом на нормальных почвах (Gujas et al., 2012). Взаимодействия GxE обычно анализируются в форме нормы реакции , которая представляет все наблюдаемые черты одного генотипа в различных средах (Johannsen, 1911; Sarkar, 1999).В случае взаимодействий GxE мы предполагаем, что отношения GP должны включать все возможные фенотипические изменения , которые могут быть вызваны ассоциированными генетическими изменениями в различных экспериментальных условиях. Таким образом, связанное с этим фенотипическое изменение представляет собой разницу между двумя нормами реакции. Пример из учебника — это правило изменения температуры и размера в C. elegans . Как и большинство других животных, нематоды C. elegans растут крупнее при низкой температуре, но являются лабораторным штаммом дикого типа C.elegans , происходящая из Гавайев, не показывает изменений в размере тела при различных температурах. Аминокислотное изменение в кальций-связывающем белке отвечает за снижение способности гавайского штамма расти при низкой температуре (Kammenga et al., 2007). Здесь норма реакции (представляющая размер тела нематоды в диапазоне температур) различается у нематод, и связанная с ней взаимосвязь GP включает разницу между этими двумя наклонами.

Диапазон фенотипических вариаций, воплощенных в отношениях GP, подверженных взаимодействиям GxG и GxE, может быть довольно огромным, особенно в случаях, когда несколько тканей затронуты одной и той же мутацией, и когда на фенотипические вариации каждой ткани влияют другие геномные локусы и условия окружающей среды.Фактически, фенотипические эффекты мутации всегда зависят от других фрагментов ДНК из того же генома, так что любые отношения GP могут рассматриваться как наличие эпистаза. Другими словами, генетический локус, влияющий на фенотип, никогда не действует независимо от других последовательностей ДНК. Например, данный аллель опсина будет приводить к определенным свойствам цветового зрения только в том случае, если глаз сформирован и если этот глаз получает свет во время своего развития, что позволяет формировать эффективные нейронные цепи зрения. Чтобы дифференцированный взгляд был податливым, мы советуем не рассматривать все возможные генетические фоны и условия окружающей среды, а ограничить возможности потенциальной средой и сегрегацией аллелей, относящихся к интересующей популяции (Sober, 1988).

Таким образом, при наличии эпистаза или взаимодействий GxE генетическое изменение связано не с одним фенотипическим различием, а с множеством возможных фенотипических различий, одно из которых будет достигнуто в зависимости от окружающей среды и генетического фона. Зависимость от контекста может быть схематично представлена ​​как различия GP, встроенные в различия других генотипов и среды.

Дифференциальный взгляд на генетические и экологические эффекты на фенотипы

Как подчеркивалось несколькими авторами (в первую очередь Waddington, 1957; Oyama, 2000; Keller, 2010), гены и окружающая среда действуют совместно на фенотип, и в большинстве случаев невозможно отделить влияние одного от другого.Здесь мы показываем, что рассуждения о различиях помогают прояснить сравнение между генетическим и средовым влиянием на фенотипы. Однако мы выявляем определенные случаи, когда сравнение остается затруднительным.

По аналогии с отношениями GP, мы можем определить отношения между средой и фенотипом как средовую вариацию (две среды), связанные с ней фенотипические изменения (различные фенотипические состояния) и их отношения. Например, у многих видов черепах изменение температуры во время развития яиц связано с различием пола самец / самка (Рисунок 5A), и по крайней мере шесть переходов от экологического к генетическому определению пола (Рисунок 5B) произошли в филогении черепах (Pokorná и Кратохвил, 2009).В этом случае можно сравнить экологические и генетические эффекты: половые хромосомы и температура имеют одинаковый фенотипический эффект на черепах. Такие наблюдения привели Вест-Эберхарда (2003, 2005) к предложению гипотезы «гены как последователи», которая предполагает, что новые фенотипические состояния с большей вероятностью возникают сначала из-за изменения окружающей среды, чем из-за генетической мутации, и что мутации происходят только позже, при изменении порога проявления новой черты характера. Вест-Эберхард (2003, 2005) экстраполировал от различий, сегрегированных внутри популяций (различие № 2), до различий, которые возникли во времени во время эволюции популяции (различие № 1).

РИСУНОК 5. Отношения между средой и фенотипом в сравнении с отношениями GP для определения пола у черепах. (A) У некоторых видов температура во время эмбрионального развития определяет пол взрослой особи. (B) У других пол определяется половыми хромосомами.

Независимая эволюция направленной лево-правой асимметрии от симметричных предков во множественных клонах предоставила главный аргумент в пользу гипотезы «гена как последователя» (Palmer, 2004).Согласно этой схеме, направленная асимметрия, при которой все индивиды односторонние, часто эволюционировала из состояния «случайной асимметрии», где направленность будет зависеть от факторов окружающей среды и, таким образом, будет варьироваться между генетически идентичными индивидами. Например, самая сильная клешня омара будет развиваться в зависимости от использования и имеет априори равную вероятность развития левой или правой стороны. Мы можем видеть, как здесь применяется формула «гены как последователи»: среда вызывает асимметрию, и позже в эволюции некоторые генетические эффекты могут изменить ее направленность в ту или иную сторону.Но в то время как асимметрия «возникает до того, как существует генетическая вариация, которая ее контролирует», дифференциальная точка зрения проясняет, что генетический эффект на направленность несопоставим с воздействием окружающей среды, которое запускает асимметрию. Генетическое изменение вызывает переключение между окончательным 100% односторонним состоянием и начальным состоянием, при котором 50% случаев являются правосторонними и 50% левосторонними. Напротив, два альтернативных фенотипических состояния, возникающих в результате вариаций в окружающей среде, считаются 100% правыми и 100% левыми.Этот пример показывает, что для точности важно явно указать различия, которые учитываются в отношениях GP.

Дифференциальный взгляд обеспечивает теоретическую основу, которая может помочь в разработке экспериментов по исследованию правильных переменных: можно сравнивать разные генотипы в фиксированной среде (классические отношения GP), сравнивать реакцию фиксированного генотипа на две разные среды (фенотипическая пластичность) или сравнить чувствительность двух разных генотипов к двум разным средам (при этом фенотипическая вариация становится различием в различии ; см., например, Engelman et al., 2009; Томас, 2010).

Различные количественные методы были разработаны для отделения генетических эффектов от воздействия окружающей среды и для количественной оценки взаимодействий GxE (Lynch and Walsh, 1998). Тем не менее, в определенных ситуациях может оказаться невозможным биологически значимым образом отделить генетическое воздействие от воздействия окружающей среды, даже если рассуждать с точки зрения различий (Lewontin, 1974b). Популяции жука Calathus melanocephalus представлены двумя морфами: длиннокрылым и короткокрылым (Schwander, Leimar, 2011).Длиннокрылые морфы развиваются только от гомозиготных особей по рецессивному аллелю, сегрегационному в популяции, и только при хороших условиях питания. В этом случае генетические эффекты и эффекты окружающей среды переплетаются (Рисунки 6A, B). В теоретическом случае популяции, состоящей только из короткокрылых гетерозиготных животных, выращенных в условиях голода, и длиннокрылых, и гены, и среда несут ответственность за различие крыльев между особями, и невозможно оценить долю окружающей среды и генетические эффекты, потому что гены и окружающая среда действуют на разных уровнях по сложной причинной связи между генотипами и фенотипами.

РИСУНОК 6. Взаимосвязь между средой и фенотипом и перспективы взаимосвязи GP для полиморфизма длины крыла у жука Calathus melanocephalus . (A) С точки зрения взаимосвязи между окружающей средой и фенотипом, изменение условий питания связано с изменением размера крыла, но только с гомозиготным фоном для рецессивного аллеля ( l ) локуса размера крыла. (B) С точки зрения отношений GP, генетическое изменение в локусе размера крыла связано с изменением размера крыла, но только в хороших условиях питания.

Другой случай, который ставит под сомнение классическое различие между окружающей средой и генетикой, — это когда добавление определенных симбиотических бактерий изменяет фенотип хозяина. Мыши, которых кормили штаммом бактерий Lactobacillus , демонстрируют меньшее поведение, связанное с тревогой, по сравнению с контрольными мышами, которых кормили бульоном без бактерий (Bravo et al., 2011). Здесь разница в поведении вызвана переключением между присутствием или отсутствием определенного симбионта кишечника. Причиной фенотипических различий является не простое изменение последовательности ДНК или простое изменение окружающей среды, не связанное с генетическими изменениями, а переключение между присутствием и отсутствием фактора, который можно рассматривать как фактор окружающей среды — бактерий, — которые содержат ДНК, мутации которой также могут изменять фенотип хозяина.

В заключение, рассуждения о различиях могут помочь прояснить сравнение между генетическим воздействием и влиянием окружающей среды на фенотипы. Однако проблемы здесь очень простые. Поскольку гены и окружающая среда действуют на разных уровнях сложной причинной связи между генотипами и фенотипами, в некоторых случаях невозможно разделить обе причины.

Разъяснение терминологии «прибыль / убыток» и «Разрешительный» / Указание

Фенотипические различия, по-видимому, подпадают под две основные категории: либо наличие / отсутствие чего-либо (например, волос на теле или способность переваривать молоко), либо сдвиг между двумя альтернативами, которые обе присутствуют (например, два цвета волос).Аналогичным образом, на стороне генотипа мутация может соответствовать наличию / отсутствию соответствующей последовательности ДНК или полиморфизму нуклеотидов. Дифференциальная точка зрения делает очевидным, что потеря фенотипа не обязательно связана с потерей генетического материала, и наоборот. Например, эволюционное усиление темных пигментов, покрывающих всю шерсть животных, часто связывают с потерей гена Mc1R (Gompel and Prud’homme, 2009). Более того, как один из нас ранее отмечал (приложение Stern and Orgogozo, 2008), выигрыш или потеря для фенотипа субъективны.Например, выпадение волос можно рассматривать как прирост голого эпидермиса. Большинство эпидермальных клеток насекомых дифференцируются в одно из этих двух альтернативных состояний, и оба состояния включают большие сети регуляции генов. Неясно, какое фенотипическое состояние представляет собой выигрыш или потерю по сравнению с другим. Даже на генотипической стороне определение потерь и прибылей может быть трудным. Вставка мобильного элемента может сбивать ген, тогда как делеция может иногда создавать новый сайт связывания для активатора транскрипции.Фактически, эволюционный прирост экспрессии desatF в D. melanogaster происходит посредством серии из трех делеций, каждая из которых создает мотив гексамера, который необходим для экспрессии desatF (Shirangi et al., 2009).

Точно так же дифференциальный взгляд на воздействие окружающей среды подчеркивает ошибочность различия между разрешающими и поучительными сигналами. Пермиссивный сигнал связан с наличием / отсутствием фенотипа, а инструктивный сигнал — со сдвигом между двумя альтернативами, которые обе присутствуют.Как указывалось выше, эти различия на фенотипическом уровне нечеткие.

В заключение мы предлагаем с осторожностью использовать терминологию «прибыль / убыток» и поучительную / разрешительную терминологию.

Таксономически устойчивые отношения GP

Ожидается, что мутация вызовет в некоторой степени воспроизводимые фенотипические вариации в популяции. Такая воспроизводимость фенотипических результатов необходима для генетической эволюции и адаптации посредством естественного отбора (Lewontin, 1974a; Kirschner and Gerhart, 1998).В самом деле, новообразованный аллель, который будет генерировать еще один фенотип каждый раз, когда окажется в другом организме, не будет подвергнут естественному отбору. Рассуждения с точки зрения вариации, а не рассмотрения аллелей как отдельных объектов, проясняют, что конкуренция происходит между аллелями, которые охватывают один и тот же генетический локус. Естественный отбор воздействует непосредственно на аллельную изменчивость, которая постоянно связана с данной фенотипической изменчивостью, которая сама по себе является отношением GP. Таким образом, отношения GP являются базовой единицей эволюционных изменений, на которую действует естественный отбор.

Важным открытием последних 20 лет является то, что вариации в определенных генетических локусах вызывают сравнимые фенотипические вариации не только у разных особей одной популяции, но и у чрезвычайно разных таксонов (Martin and Orgogozo, 2013b). Другими словами, определенные отношения GP устойчивы с таксономической точки зрения и присутствуют в большом диапазоне видов. Это означает, что генетические и экологические фоны оставались относительно постоянными или появлялись неоднократно на протяжении эволюции, чтобы позволить генетическим локусам генерировать сходные фенотипические изменения в различных таксономических группах.Об этом важном открытии почти 50 лет назад никто не подозревал. Долгое время ожидалось, что сингулярность, наблюдаемая в живом мире, будет отражать сравнимую сингулярность на генетическом уровне, включая несопоставимые и неконсервативные гены, специфичные для каждой линии (Mayr, 1963). Как однажды предложил Майр (1963) в 1963 году: «Многое из того, что было изучено о физиологии генов, делает очевидным, что поиск гомологичных генов совершенно бесполезен, за исключением очень близких родственников […]. Поговорка «Многие дороги ведут в Рим» так же верна в эволюции, как и в повседневной жизни »(Mayr, 1963).Другими словами, генетические локусы, которые делают человека мужчиной, должны были отличаться от локусов, которые делают собаку или рыбу. Позже, в 80–90-х годах, некоторые исследователи предположили совершенно противоположное, что эволюция происходит через мутации в консервативных генах, кодирующих белок (Romero-Herrera et al., 1978; Perutz, 1983; Stewart et al., 1987; Carroll et al. ., 2005), но у них было мало экспериментальных данных, подтверждающих их точку зрения (Tautz and Schmid, 1998). На сегодняшний день накапливающиеся данные о мутациях, ответственных за естественную изменчивость, ясно показывают, что разнообразие живых организмов имеет общую генетическую основу как минимум по трем пунктам.Во-первых, сравнительная биология развития показала, что животные имеют общие наборы ключевых регуляторных генов с сохраненными функциями (Wilkins, 2002, 2014; Carroll et al., 2005). Во-вторых, большинство межвидовых различий у животных и растений, для которых генетическая основа была хотя бы частично идентифицирована (154 случая из 160), обусловлены мутациями в гомологичных генах, а очень немногие (6/160) связаны с новыми генами, которые, тем не менее, представляют собой дубликаты существующих генов (Martin and Orgogozo, 2013b).В-третьих, было показано, что множественные случаи сходных фенотипических изменений связаны с мутациями одних и тех же гомологичных генов в независимых клонах (Таблица 1), иногда на больших филогенетических расстояниях. Например, разница в пигментации между белыми и оранжевыми бенгальскими тиграми недавно была сопоставлена ​​с единственной мутацией в гене белка-переносчика SLC45A2 (Xu et al., 2013), и этот ген также был связан с гипопигментированными глазами, кожей , волосы и перья у людей и кур (Xu et al., 2013; Рисунок 1E). Более ярким примером является недавняя эволюция устойчивости к токсинам у трех видов, которые разошлись более 500 миллионов лет назад — моллюска, змеи и иглобрюха — через одну и ту же аминокислотную замену в консервативном гене (Bricelj et al., 2005 ; Geffeney et al., 2005; Venkatesh et al., 2005; Feldman et al., 2012). Такие поразительные паттерны генетического повторения теперь обнаружены для более чем 100 генов у животных и растений (Martin and Orgogozo, 2013b). Несмотря на существующие методологические предубеждения в пользу консервативных генов при поиске локусов количественных признаков (Rockman, 2012; Martin and Orgogozo, 2013b), уровень генетического повторения остается поразительным и предполагает, что для эволюции по крайней мере определенных фенотипических различий относительно мало генетических путей. ведут в Рим (Stern, 2013).В настоящее время не следует удивляться тому, что фрагмент ДНК, связанный со сложной окраской крыльев у одного вида бабочек Heliconius , обеспечивает аналогичные крылья и коллективную защиту от одних и тех же хищников при введении в геном других бабочек (Supple et al., 2014). То, что делает собаку собакой, а человека мужчиной, теперь частично объясняется уникальным набором таксономически устойчивых отношений GP, которые обнаруживаются в нескольких ветвях родословной.

Определенные отношения между средой и фенотипом также устойчивы с таксономической точки зрения.Например, у большинства таксонов размер тела зависит от питания; дефицит железа может вызвать анемию, а некоторые токсичные соединения могут быть смертельными. В эктотермах температура организма зависит от температуры окружающей среды. Учитывая устрашающее количество условий окружающей среды, которые можно представить, вероятно, невозможно определить, являются ли таксономически устойчивые отношения GP или таксономически устойчивые отношения среда-фенотип более распространенными. Кроме того, является предметом споров, представляют ли таксономически устойчивые отношения GP исключительную и небольшую часть или значительную долю всех отношений GP.В любом случае существование таксономически устойчивых взаимоотношений с терапевтами теперь очевидно и должно быть широко принято исследовательским сообществом.

Некоторые из наиболее ярких учений современной биологии включают открытие того, что живые существа имеют один и тот же генетический материал (ДНК или РНК), один и тот же генетический код (за некоторыми исключениями) и один и тот же базовый клеточный механизм. Таким образом, нет ничего парадоксального в том, что индивидуальные различия строятся на сходствах, и открытие того, что определенные отношения GP сохраняются в течение длительного времени эволюции, дополняет картину.

Точная предсказательная сила, являющаяся результатом существования таксономически устойчивых взаимосвязей GP, редко встречается в биологии и только начинает использоваться в полной мере. Сохранение связей GP на больших расстояниях теперь полностью оправдывает использование подходов сравнительной генетики для решения прагматических проблем. Например, одомашнивание сельскохозяйственных культур принимало форму аналогичного давления отбора у многих видов, и теперь у нас есть экспериментальные доказательства того, что этот процесс неоднократно включал мутации в одном и том же наборе консервативных генов (Paterson et al., 1995; Мартин и Оргогозо, 2013b). Это наблюдение открывает интересные приложения, так как мы можем использовать этот появляющийся массив генетических знаний для помощи в одомашнивании будущих культур или использовать стратегии с использованием маркеров для создания и поддержания биоразнообразия сельскохозяйственных культур (Lenser and Theißen, 2013). Предсказуемость GP уже используется при идентификации штаммов, у которых развилась устойчивость к различным стратегиям борьбы с вредителями, причем в крайних случаях нацелена на устойчивость к противомалярийным препаратам у паразитов Plasmodium (Manske et al., 2012), устойчивость бактерий и дрожжей к антибиотикам (Fischbach, 2009; MacCallum et al., 2010) или, что еще более важно, антропогенная эволюция устойчивости к инсектицидам у различных когорт насекомых, независимо от их статуса вредителей (Ffrench-Constant et al., 2004; Martin, Orgogozo, 2013b).

Более того, повторяемость генетической основы фенотипической изменчивости предполагает, что клинические исследования также могут выиграть от генетических исследований большого диапазона модельных видов (Robinson and Webber, 2014).Например, естественные вариации толерантности к метотрексату, химиотерапевтическому препарату, были сопоставлены у плодовых мух Drosophila с генами, человеческие ортологи которых также связаны с реакцией пациентов на это лекарство (Кислухин и др., 2013), таким образом увеличивая использование модельных организмов в качестве моделей болезней.

К классификации фенотипов на основе генов

Одним из оригинальных аспектов определения связи GP с точки зрения индивидуальных взаимоотношений GP является то, что он позволяет классифицировать фенотипы в соответствии с их лежащей в основе генетической основой.На первом уровне отношения GP, затрагивающие разные области одного и того же гена и дающие сопоставимые фенотипические результаты, могут быть сгруппированы вместе. Простые случаи взаимодействия GxG были обнаружены между прочно сцепленными мутациями, как правило, внутри кодирующей последовательности или внутри регуляторного элемента cis-, когда они производят неаддитивный эффект на фенотип. Например, наблюдали, что конкретная мутация в энхансере вызывает различные сдвиги в характере экспрессии нижележащего кодирующего гена в зависимости от соседней последовательности ДНК (Frankel et al., 2011; Роджерс и др., 2013). Аналогичным образом, аминокислотные мутации в гене гемоглобина, как было обнаружено, увеличивают или уменьшают сродство к кислороду, в зависимости от аллельного состояния других сайтов (Natarajan et al., 2013). В таких случаях интуитивно легко сгруппировать такие генетически связанные сайты вместе, поскольку все они влияют на один и тот же фенотипический признак.

Отсутствие пигментов меланина у животных было связано с мутациями в нескольких генах, включая OCA2 , kit-лиганд или Mc1R (обзор в Gompel and Prud’homme, 2009; Liu et al., 2013). Принимая во внимание, что отсутствие меланина традиционно считается одним из характерных состояний, альбинизмом, независимо от лежащей в основе генетической основы, мы предлагаем здесь отличать альбинизм, связанный с OCA2 , от альбинизма, ассоциированного с Mc1R , или от альбинизма, ассоциированного с любым другим геном. Один интерес в разложении вариаций в живом мире на эти множественные элементарные отношения GP состоит в том, что эти элементы затем могут быть сгруппированы вместе в последовательно более крупные группы.Элементарные фенотипические изменения с участием разных генов, которые являются частью одного и того же генетического пути, также могут быть сгруппированы вместе как сопутствующие компоненты одного и того же механизма модуляции фенотипа. Это, несомненно, относится к сигнальным молекулам TGF-β BMP15, GDF9 и рецептору TGF-β BMPR1B, которые все неоднократно ассоциировались с вариациями функции яичников у людей и домашних овец (обзор в Luong et al., 2011).

Еще одно важное следствие перспективы взаимоотношений GP состоит в том, что очевидно различные фенотипические изменения, вызванные сходными генетическими локусами у разных организмов, могут быть исследованы дополнительно, чтобы выявить то, что могло бы быть общим основным фенотипическим изменением (Deans et al., 2015). Например, личинки мух и нематодные черви имеют разное поведение при поиске пищи, но мутации в одном и том же ортологическом гене ( для / egl-4 ), как было показано, изменяют интенсивность поведения поиска пищи у обоих организмов (Osborne et al. , 1997; Mery et al., 2007; Hong et al., 2008). Таким образом, вероятно, что основное изменение поведения, лежащее в основе, казалось бы, отличительных изменений в поисках пищи мухами и нематодами, представляет собой сохраняющиеся отношения GP между нематодами и мухами.Этот несколько пограничный пример иллюстрирует проблему включения широко распространенного сравнительного мышления в наше глобальное понимание биологии. Имеет ли отношение мутация в мышиной модели к болезни человека? Можно ли считать, что фенотип мыши похож на состояние человека, если его генетическая основа иная? Мы и другие предсказываем, что поиск ортологичных фенотипов, или «фенологов» (McGary et al., 2010), станет важной задачей современной генетики и потребует плодотворного союза между прикладной и эволюционной биологией.

Заключение

В этой статье мы возвращаем дифференциальную концепцию гена (Schwartz, 2000) в нашу структуру для понимания карты GP. Дифференциальный взгляд на отношения GP помогает прояснить генетическое и экологическое влияние на фенотипы и их связь. Это также открывает новые пути мышления, в частности, в отношении декомпозиции наблюдаемых функций внутри организма и представления карт GP. Кроме того, существование таксономически устойчивых взаимоотношений GP побуждает беззастенчиво использовать сравнительную генетику для предсказания генетической основы фенотипической изменчивости в различных группах организмов, и эта прогностическая сила имеет важный потенциал для трансляционных исследований в агрономии и клинических исследованиях.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы глубоко признательны Мари-Анн Феликс за полезные обсуждения и Томасу Прадо за то, что обратил наше внимание на несколько важных статей. Мы также благодарим Джузеппе Бальдаччи, Мари-Анн Феликс, Пьера-Анри Гуйона, Александра Пелуффо, Марка Сигала, Дэвида Стерна и рецензентов за их проницательные комментарии к рукописи.Исследование, приведшее к этой статье, получило финансирование от Европейского исследовательского совета в рамках Седьмой рамочной программы Европейского сообщества (FP7 / 2007-2013 грантовое соглашение № 337579) и от Фонда Джона Темплтона (грант № 43903).

Сокращения

GP, генотип – фенотип.

Список литературы

Андерсен, Э. К., Блум, Дж. С., Герке, Дж. П., и Кругляк, Л. (2014). Вариант нейропептидного рецептора npr-1 является основным детерминантом роста и физиологии Caenorhabditis elegans . PLoS Genet. 10: e1004156. DOI: 10.1371 / journal.pgen.1004156

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bloom, J. S., Ehrenreich, I. M., Loo, W. T., Lite, T.-L. В., Кругляк Л. (2013). Выявление источников потери наследуемости при скрещивании дрожжей. Природа 494, 234–237. DOI: 10.1038 / природа11867

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бойкот, А. Э., Дайвер, К., Гарстанг, С. Л., и Тернер, Ф.М. (1931). Наследование левосторонности у limnæa peregra (Mollusca, Pulmonata). Philos. Пер. R. Soc. Лондон. Сер. В 219, 51–131. DOI: 10.1098 / rstb.1931.0002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Браво, Дж. А., Форсайт, П., Чу, М. В., Эскараваж, Э., Савиньяк, Х. М., Динан, Т. Г. и др. (2011). Прием внутрь штамма Lactobacillus регулирует эмоциональное поведение и экспрессию центрального рецептора ГАМК у мыши через блуждающий нерв. Proc.Natl. Акад. Sci. США 108, 16050–16055. DOI: 10.1073 / pnas.1102999108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bricelj, V.M., Connell, L., Konoki, K., Macquarrie, S.P., Scheuer, T., Catterall, W.A., et al. (2005). Мутация натриевых каналов, приводящая к устойчивости к сакситоксину у моллюсков, увеличивает риск PSP. Природа 434, 763–767. DOI: 10.1038 / nature03415

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кэрролл, С.Б., Гренье, Дж., И Уэтерби, С. (2005). От ДНК к разнообразию: молекулярная генетика и эволюция дизайна животных . Молден, Массачусетс: John Wiley & Sons.

Google Scholar

Кассирер, Э. (1910). Substance et Fonction , 2010 Edn. Париж: Набу Пресс.

Google Scholar

Коэн, Э. (2012). От клеток к цивилизациям: принципы изменения, формирующие жизнь . Принстон, Нью-Джерси: Издательство Принстонского университета. DOI: 10.1515 / 9781400841653

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Колозимо, П.Ф., Хосеманн, К. Э., Балабхадра, С., Вильярреал, Дж. Мл., Диксон, М., Гримвуд, Дж. И др. (2005). Распространенная параллельная эволюция колюшек путем многократной фиксации аллелей эктодисплазина. Наука 307, 1928–1933. DOI: 10.1126 / science.1107239

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Докинз Р. (1982). Расширенный фенотип: долгая досягаемость гена . Оксфорд: Издательство Оксфордского университета.

Google Scholar

Динс, А.Р., Льюис, С. Е., Хуала, Э., Анзалдо, С. С., Эшбёрнер, М., Балхофф, Дж. П. и др. (2015). Пробираемся сквозь фенотипы. PLoS Biol. 13: e1002033. DOI: 10.1371 / journal.pbio.1002033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Данбар, Х. Э., Уилсон, А. К. С., Фергюсон, Н. Р., Моран, Н. А. (2007). Термическая толерантность тли определяется точечной мутацией у бактериальных симбионтов. PLoS Biol. 5: e96. DOI: 10.1371 / journal.pbio.0050096

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Энгельман, К.D., Baurley, J. W., Chiu, Y.-F., Joubert, B. R., Lewinger, J. P., Maenner, M. J., et al. (2009). Обнаружение взаимодействий между геном и окружающей средой в данных ассоциации по всему геному. Genet. Эпидемиол. 33 (Дополнение 1), S68 – S73. DOI: 10.1002 / gepi.20475

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фельдман, К. Р., Броди, Э. Д. мл., Броди, Э. Д. III, и Пфрендер, М. Э. (2012). Ограничение формирует конвергенцию тетродотоксин-резистентных натриевых каналов змей. Proc.Natl. Акад. Sci. США 109, 4556–4561. DOI: 10.1073 / pnas.1113468109

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Франкель, Н., Эрезилмаз, Д. Ф., МакГрегор, А. П., Ван, С., Пайр, Ф., и Стерн, Д. Л. (2011). Морфологическая эволюция, вызванная множеством малозаметных замен в регуляторной ДНК. Природа 474, 598–603. DOI: 10.1038 / nature10200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Геффени, С.Л., Фудзимото, Э., Броди, Э. Д. III, Броди, Э. Д. мл., И Рубен, П. К. (2005). Эволюционная диверсификация ТТХ-резистентных натриевых каналов во взаимодействии хищник-жертва. Природа 434, 759–763. DOI: 10.1038 / nature03444

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Герштейн, М. Б., Брюс, К., Розовски, Дж. С., Чжэн, Д., Ду, Дж., Корбель, Дж. О. и др. (2007). Что такое ген пост-ENCODE? История и обновленное определение. Genome Res. 17, 669–681.DOI: 10.1101 / gr.6339607

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гилберт, С. Ф. (2000). «Классические гены и гены развития: различные применения генов в эволюционном синтезе», в Концепция гена в развитии и эволюции , ред. П. Бертон, Р. Фальк и Х.-Дж. Райнбергер (Кембридж, Нью-Йорк: издательство Кембриджского университета).

Гилберт, С. Ф., и Эпель, Д. (2009). Экологическая биология развития: интеграция эпигенетики, медицины и эволюции .Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates.

Google Scholar

Гьювсланд, А. Б., Вик, Дж. О., Борода, Д. А., Хантер, П. Дж., И Омхольт, С. В. (2013). Преодоление разрыва между генотипом и фенотипом: что для этого нужно? J. Physiol. 591, 2055–2066. DOI: 10.1113 / jphysiol.2012.248864

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гриффитс, П., и Стотц, К. (2013). Генетика и философия: введение . Кембридж: Издательство Кембриджского университета.DOI: 10.1017 / CBO9780511744082

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гухас Б., Алонсо-Бланко К. и Хардтке К. С. (2012). Природные аллели потери функции Arabidopsis brx придают корням адаптацию к кислой почве. Curr. Биол. 22, 1962–1968. DOI: 10.1016 / j.cub.2012.08.026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Холлохер, Х., Хэтчер, Дж. Л. и Дайресон, Э. Г. (2000). Генетический анализ и анализ развития различий пигментации брюшной полости у разных видов в подгруппе Drosophila dunni . Evol. Int. J. Org. Evol. 54, 2057–2071. DOI: 10.1111 / j.0014-3820.2000.tb01249.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хонг Р. Л., Витте Х. и Соммер Р. Дж. (2008). Природные вариации в привлечении феромонов насекомых Pristionchus pacificus связаны с протеинкиназой EGL-4. Proc. Natl. Акад. Sci. США 105, 7779–7784. DOI: 10.1073 / pnas.0708406105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Johannsen, W.(1911). Генотипическая концепция наследственности. Am. Nat. 45, 129–159. DOI: 10.1086 / 279202

CrossRef Полный текст |

Набор для набора текста Home Geno | Ешьте правильно для вашего типа

Домашний набор GenoTyping

Домашний набор GenoTyping доктора Питера Д’Адамо дает вам все необходимые инструменты, а прилагаемое руководство по простому вводу текста поможет вам быстро и легко определить свой GenoType. И, что наиболее важно, как можно использовать эту информацию, чтобы похудеть и жить более долгой и здоровой жизнью.

Узнайте, что ваш GenoType говорит о вас:

• Что кончики пальцев говорят вам о риске сердечных заболеваний или рака
• Какую роль ваши вкусовые рецепторы играют в тяге к сахару, алкоголю и кофеину
• Что длина указательного и безымянного пальцев говорит о вашей фертильности?
• Как форма ваших зубов указывает на ваш лучший выбор диеты
• Что ваша группа крови говорит вам о вашем лучшем методе похудания

В комплекте:

• Easy-Typing Guide
• Биометрический транспортир / линейка
• Инструменты для снятия отпечатков пальцев
• Дегустационные полоски

Посмотрите видео о диете GenoType здесь, на нашей странице обучающих видео

Знание вашей группы крови важно для определения вашего GenoType.Еще не знаете свою группу крови? Щелкните здесь, чтобы просмотреть комплект GenoTyping с комплектом для типирования крови.

Политика возврата

Вы можете вернуть большинство новых неоткрытых товаров в течение 30 дней с момента доставки для получения полного возмещения. Мы также оплатим стоимость обратной доставки, если возврат является результатом нашей ошибки (вы получили неправильный или бракованный товар и т. Д.).

Вы должны рассчитывать на получение возмещения в течение четырех недель с момента передачи посылки отправителю, осуществляющего возврат, однако во многих случаях вы получите возмещение быстрее.Этот период времени включает в себя транзитное время, в течение которого мы получим ваш возврат от отправителя (от 5 до 10 рабочих дней), время, необходимое нам для обработки вашего возврата после его получения (от 3 до 5 рабочих дней), и время, необходимое ваш банк для обработки нашего запроса на возврат (от 5 до 10 рабочих дней).

Если вам нужно вернуть товар, просто войдите в свою учетную запись, просмотрите заказ, используя ссылку «Завершить заказы» в меню «Моя учетная запись», и нажмите кнопку «Вернуть товар (ы)». Мы сообщим вам по электронной почте о вашем возмещении, как только мы получим и обработаем возвращенный товар.

Доставка

Мы можем отправить товар практически по любому адресу в мире. Обратите внимание, что существуют ограничения на некоторые продукты, и некоторые продукты не могут быть отправлены в международные пункты назначения.

Когда вы размещаете заказ, мы рассчитаем для вас даты отгрузки и доставки в зависимости от наличия ваших товаров и выбранных вами вариантов доставки. В зависимости от выбранного вами поставщика доставки, приблизительные даты доставки могут отображаться на странице сметы доставки.

Обратите внимание, что стоимость доставки многих товаров, которые мы продаем, зависит от веса.Вес любого такого предмета можно узнать на соответствующей странице. Чтобы отразить политику используемых нами транспортных компаний, все веса будут округлены до следующего полного фунта.

.