Итраконазол содержащие препараты: Список препаратов с ИТРАКОНАЗОЛ — активное вещество ITRACONAZOLE в справочнике лекарственных препаратов Видаль

Список препаратов с ИТРАКОНАЗОЛ — активное вещество ITRACONAZOLE в справочнике лекарственных препаратов Видаль

Arpimed

Вождение автотранспорта и управление механизмами

Амлодипин может повлиять на способность вождения автотранспорта или управления механизмами. Если после приема таблеток Вы чувствуете себя плохо, испытываете головокружение, усталость или головную боль, не садитесь за руль, не управляйте механизмами и немедленно свяжитесь со своим врачом.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетке, т.е. практически не содержит натрия.

Как принимать Амлодипин

Всегда принимайте препарат именно так, как Вам порекомендовал Ваш лечащий врач или фармацевт. Если у Вас есть сомнения по поводу приема препарата, проконсультируйтесь со своим лечащим врачом или фармацевтом.

Рекомендуемая начальная доза Амлодипина составляет 5 мг один раз в сутки. Дозу препарата Амлодипин можно повышать до 10 мг один раз в сутки.

Это лекарственное средство можно применять как перед, так и после приема пищи и напитков. Это лекарственное средство следует принимать в одно и то же время суток, запивая его водой. Не следует принимать препарат Амлодипин с грейпфрутовым соком.

Применение у детей и подростков

Для детей и подростков (от 6 до 17 лет) рекомендуемая начальная доза составляет 2. 5 мг один раз в сутки. Максимальная рекомендуемая доза составляет 5 мг один раз в сутки. Таблетки Амлодипин 5 мг могут быть разделены на две равные дозы.

Важно не прекращать прием препарата. Не ждите, пока у Вас закончатся таблетки перед тем, как пойти к врачу.

Если Вы приняли больше Амлодипина, чем Вам рекомендовано

Прием слишком большого количества таблеток может вызвать падение артериального давления, вплоть до угрожающих величин. При этом может появиться головокружение, слабость или обморок. При очень сильном падении артериального давления может развиться шок. При этом кожа становится холодной и липкой и может развиться потеря сознания. Если Вы приняли слишком много таблеток препарата Амлодипин, немедленно обратитесь за медицинской помощью.

Если Вы забыли принять препарат Амлодипин

Не беспокойтесь. Если Вы забыли принять таблетку, пропустите прием этой дозы препарата. Примите следующую дозу в надлежащее время. Не принимайте двойную дозу препарата для восполнения пропущенной.

Если Вы прекратите прием препарата Амлодипин

Ваш лечащий врач посоветует Вам, как долго принимать это лекарственное средство. Если Вы прекратите прием этого лекарственного средства ранее рекомендованного срока, то возможен рецидив.

Если у Вас возникли дополнительные вопросы по применению этого лекарственного средства, обратитесь к своему лечащему врачу или фармацевту.

Льготные лекарства — ОГБУЗ «ИССМП»

• Обеспечение  лекарственными  препаратами не производится.
• Перечень лекарственных препаратов, назначаемых по решению врачебной комиссии, не применяются.
• Перечень лекарственных препаратов, отпускаемых по рецептам врачей бесплатно или с 50% скидкой,  не устанавливается в связи с отсутствием амбулаторно-поликлинического приема.
• Лекарственные препараты, предназначенные для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гопифарным нанаизмом, боленью Гоша, злокачественными новообразованиями, лимфридной, кроветворной и роджственных им тканей, рассеянфм склерозом, а также лиц после траплантации органов и (или) тканей не выписываются.

Федеральный список льготных лекарств

I. Антихолинэстеразные средства

II. Опиоидные анальгетики и анальгетик смешанного действия

• Бупренорфин
  раствор для внутривенного и внутримышечного введения; таблетки подъязычные; терапевтическая система трансдермальная
• Морфин
• Морфин+ Наркотин +Папаверина гидрохлорид+Кодеин+ Тебаин
  раствор для инъекций; таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой
• Трамадол
  капсулы; раствор для инъекций; суппозитории ректальные; таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой; таблетки
• Тримеперидин
  раствор для инъекций; таблетки
• Фентанил
  трансдермальная терапевтическая система

IV. Средства для лечения подагры

V. Прочие противовоспалительные средства

VI. Средства для лечения аллергических реакций

VII. Противосудорожные средства

VIII. Средства для лечения паркинсонизма

IX. Анксиолитики

X. Антипсихотические средства

XI. Антидепрессанты и средства нормотимического действия

XII. Средства для лечения нарушений сна

XIII. Прочие средства, влияющие на центральную нервную систему

XIV. Средства для профилактики и лечения инфекций
Антибиотики

Синтетические антибактериальные средства

XV. Противовирусные средства

• Арбидол
  таблетки покрытые оболочкой;капсулы
• Ацикловир
  таблетки;мазь для наружного применения;мазь глазная

XVI. Противогрибковые средства

• Клотримазол
  крем для наружного применения
• Нистатин
  мазь для наружного применения; суппозитории вагинальные; суппозитории ректальные; таблетки покрытые оболочкой
• Тербинафин
  крем для наружного применения; спрей; таблетки
• Флуконазол
  капсулы

XVII. Противопаразитарные средства

XVIII. Противоопухолевые, иммунодепрессивные и сопутствующие cpедства.

XIX. Средства для лечения остеопороза

XX. Средства, влияющие на кроветворение, систему свертывания

XXI. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему

XXII. Средства для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта
Средства, используемые для лечения заболеваний, сопровождающихся эрозивно-язвенными процессами в пищеводе, желудке, двенадцатиперстной кишке

Спазмолитические средства

Слабительные средства

Антидиарейные средства

Панкреатические энзимы

Средства, используемые для лечения заболеваний печени и желчевыводящих путей

Средства для восстановления микрофлоры кишечника

XXIII. Гормоны и средства, влияющие на эндокринную систему
Неполовые гормоны, синтетические субстанции и антигормоны

Средства для лечения сахарного диабета

Гестагены

XXIV. Средства для лечения аденомы простаты

XXV. Средства, влияющие на органы дыхания

XXVI. Средства, применяемые в офтальмологии

XXVII. Витамины и минералы

XXVIII. Антисептики и средства для дезинфекции

• Хлоргексидин
  раствор для наружного применения
• Этанол
  раствор для наружного применения и приготовления лекарственных форм

XXIX. Прочие средства

XXX. Средства, применяемые по решению врачебной комиссии, утвержденному главным врачом лечебно-профилактического учреждения

• Адеметионин
  таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой
• Алтретамин
  капсулы
• Аспарагиназа
  лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
• Аторвастатин
  таблетки покрытые оболочкой
• Бевацизумаб
  концентрат для приготовления раствора для инфузий
• Ботулинический токсин
  лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций
• Бусерелин
  лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия
• Валганцикловир
  таблетки покрытые оболочкой
• Валсартан
  таблетки покрытые пленочной оболочкой
• Винорелбин
  концентрат для приготовления раствора для инфузий
• Гефитиниб
  таблетки
• Гидроксикарбамид
  капсулы
• Гозерелин
  капсула для подкожного введения
• Гонадотропин хорионический
  лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения
• Дакарбазин
  лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения
• Далтепарин натрий
  раствор для инъекций
• Железа [III] гидроксид полиизомальтозат
  раствор для внутримышечного введения
• Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс
  раствор для внутривенного введения
• Золедроновая кислота
  концентрат для приготовления раствора для инфузий
• Зуклопентиксол
  раствор для внутримышечного введения [масляный]
• Иматиниб*
  капсулы
• Иммуноглобулин человека нормальный [IgG+IgA+IgM]
  раствор для внутривенного введения
• Интерферон альфа-2а
  лиофилизат для приготовления раствора для инъекций; раствор для инъекций
• Интерферон альфа-2b
  лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и местного применения; лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций; раствор для инъекций
• Итраконазол
  капсулы, раствор для приема внутрь
• Инфликсимаб
  лиофилизированный порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
• Ирбесартан
  таблетки
• Каберголин
  таблетки
• Кальцитонин
  спрей назальный
• Кандесартан
  таблетки
• Клопидогрел
  таблетки, покрытые оболочкой
• Колекальциферол + Кальция карбонат
  таблетки жевательные
• Левоцетиризин
  таблетки, покрытые оболочкой
• Левофлоксацин
  таблетки, покрытые оболочкой
• Ловастатин
  таблетки
• Лозартан
  таблетки покрытые оболочкой
• Лозартан + Гидрохлоротиазид
  таблетки покрытые оболочкой
• Моксифлоксацин
  таблетки, покрытые оболочкой
• Моэксиприл
  таблетки, покрытые оболочкой
• Надропарин кальций
  раствор для подкожного введения
• Небиволол
  таблетки
• Оксибутинин
  таблетки
• Омега-3 триглицериды (ЭПК/ДКГ-1. 2/1-90%)
  капсулы
• Октреотид
  микросферы для приготовления суспензии для инъекций; раствор для внутривенного и подкожного введения; раствор для инъекций
• Паклитаксел
  концентрат для приготовления раствора для инфузий
• Периндоприл
  таблетки
• Периндоприл + Индапамид
  таблетки
• Пэгинтерферон альфа2a
  раствор для инъекций
• Пэгинтерферон альфа-2b
  лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения
• Рабепразол
  таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой
• Ралтитрексид
  лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
• Рамиприл
  таблетки
• Рисперидон
  порошок для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия;
• Ритуксимаб*
  концентрат для приготовления раствора для инфузий
• Рибавирин
  капсулы
• Розувастатин
  таблетки покрытые оболочкой
• Рокситромицин
  таблетки покрытые пленочной оболочкой
• Симвастатин
  таблетки покрытые оболочкой
• Спираприл
  таблетки
• Темозоломид
  капсулы
• Тиоктовая кислота
  таблетки, покрытые оболочкой
• Толтеродин
  капсулы пролонгированного действия; таблетки покрытые оболочкой
• Трастузумаб
  лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
• Третиноин
  капсулы
• Триметазидин
  таблетки покрытые оболочкой; таблетки с модифицированным высвобождением покрытые оболочкой; капсулы
• Трипторелин
  лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия
• Трописетрон
  капсулы
• Флутиказон
  аэрозоль для ингаляции дозированный
• Флуфеназин
  раствор для внутримышечного введения [масляный]
• Фозиноприл
  таблетки
• Хинаприл
  таблетки, покрытые оболочкой
• Церебролизин
  раствор для инъекций
• Цефазолин
  порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
• Цилазаприл
  таблетки, покрытые оболочкой
• Ципротерон
  таблетки
• Эксеместан
  таблетки покрытые оболочкой
• Эноксапарин натрий
  раствор для инъекций
• Эпросартан
  таблетки покрытые оболочкой
• Эпросартан + Гидрохлоротиазид
  таблетки покрытые оболочкой

Обновлено 05 мая 2017 г.

Итраконазол, капсулы 100 мг, 14 шт.

Итраконазол — синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия. Производное триазола. Подавляет синтез эргостерола клеточной мембраны грибов. Активен в отношении дермагофитов (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжевых грибов Candida spp. (включая Candida albicans, Candida parapsilosis), плесневых грибов (Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp., Penicillium marneffei, Pseudallescheria boydii, Histoplasma spp., Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis. Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp.. Cladosporium spp., Blastomyces dermatidis), Stalassezia spp.

Некоторые штаммы могут быть устойчивы: Candida glabrata, Candida krusei, Candida tropicalis, Absidia spp., Fusarium spp., Mucor spp., Rhizomucor spp., Rhizopus spp., Scedosporium proliferans, Scopulariopsis spp.

Эффективность лечения оценивается через 2-4 недели после прекращения терапии (при микозах), через 6-9 месяцев — при онихомикозах (по мере смены ногтей).

Фармакокинетика

Всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) достаточно полно. Прием итраконазола в капсулах сразу после еды увеличивает биодоступность. Прием его в виде раствора натощак приводит к более высокой скорости достижения Cmax и большей величине концентрации равновесной фазы (Css) по сравнению с приемом после еды (на 25%).

Время достижения Cmax при приеме капсул — около 3-4 ч. Css при приеме 100 мг препарата 1 раз в сут – 0.4 мкг/мл; при приеме 200 мг 1 раз в сут -1.1 мкг/мл, 200 мг 2 раза в сут — 2 мкг/мл.

Время достижения Cmax при приеме раствора — около 2 ч при приеме натощак и 5 ч — после еды. Время наступления Css в плазме при длительном применении — 1-2 недели. Связь с белками плазмы — 99.8%.

Хорошо проникает в ткани и органы (в т.ч. в слизистую оболочку влагалища), содержится в секрете сальных и потовых желез. Концентрация итраконазола в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке, скелетных мышцах в 2-3 раза превышает его концентрацию в плазме; в тканях, содержащих кератин, — в 4 раза. Терапевтическая концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение 2-4 недель после прекращения 4 недельного курса лечения. Терапевтическая концентрация в кератине ногтей достигается через 1 неделю после начала лечения и сохраняется в течение 6 месяцев после завершения 3 месячного курса лечения. Низкие концентрации определяются в сальных и потовых железах кожи. Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, в т. ч. гидроксиитраконазола. Является ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7.

Выведение из плазмы — двухфазное: почками в течение 1 недели (35% в виде метаболитов, 0.03%— в неизмененном виде) и через кишечник (3-18% в неизмененном виде). T1/2 — 1-1.5 дня. Не удаляется при проведении диализа.

Этиология, лечение, профилактика кандидоk — Artiklid

Причины

Определенные лекарственные препараты способны видоизменять микрофлору полости рта, что может явиться благоприятным фактором для роста Candida. Сюда можно отнести длительный прием антибиотиков, стероидных препаратов и оральных контрацептивов с высоким содержанием эстрогена. Другие факторы, которые могут стимулировать рост грибка: диабет, беременность, прием препаратов железа, дефицит витамина В 12 и цинка, применение антигистаминных препаратов.

Факторы, ослабляющие иммунную систему от химиотерапии при онкозаболеваниях до стресса или депрессии также могут быть причиной кандидоза.

Лечение

Местное лечение (эффективное только на том участке, на который наносится), в общем является основным методом лечения кандидоза слизистой оболочки полости рта, и обычно эффективно при легкой и средней степени заболевания. Местное лечение кандидоза обычно включает таблетки (пастилки) и ротовые полоскания. Одну или две таблетки принимают от трех до пяти раз в день, их необходимо рассасывать в полости рта, без жевания и проглатывания.

Обычно используют клотримазол или нистатин. Ротовые полоскания обычно менее эффективны, чем таблетки, из-за меньшего времени контакта с пораженным участком. Однако их лучше применять пациентам с сухостью полости рта. Полоскания проводят между приемами пищи, в определенной дозировке, раствор держится в полости рта по мере возможности долго. После полоскания раствор проглатывают.

Полоскания проводят как минимум 4 раза в день, и продолжают делать еще несколько дней после исчезновения симптомов (в общем две недели). Наиболее часто для этой процедуры применяют нистатин. Общее лечение применяют при рецидивирующем кандидозе или в стадии обострения, когда местное лечение неэффективно. Также общее лечение применяют при эзофагальном кандидозе. Хорошо себя зарекомендовали три противогрибковых препарата: кетоконазол (Низорал), флюконазол (Дифлюкан) и итраконазол (Споранокс). Обычно врачи начинают с менее агрессивной терапии (кетоконазол и итраконазол), и более сильный флюконазол оставляют для более позднего использования, если это будет необходимо.Если эти препараты не улучшают течение кандидоза (то есть он становится азол -резистентным), то применяют другой препарат Амфотерицин-В (Фунгизон).

Флюконазол применяют в дозе 200 мг один раз в день. Лечение обычно длится 2 недели при кандидозе слизистой оболочки полости рта, и три недели при эзофагальном кандидозе ( или две недели после исчезновения симптомов). Итраконазол обычно применяют в дозе 100 мг один раз в день при кандидозе полости рта в течение одной-двух недель, и 200 мг один раз в день при эзофагальном кандидозе в течение двух-трех недель. Препарат принимают во время еды. Применение раствора итраконазола дает более высокие показатели содержания препарата в крови, и является более эффективным, чем прием капсул.

Кетоконазол (Низорал) обычно принимают в дозе 200 мг один раз в день в течение одной-двух недель при кандидозе полости рта, и в дозе 400 мг один раз в день при эзофагальном кандидозе в течение двух-трех недель. Препарат принимают во время еды. Препарат может плохо всасываться у пациентов, имеющих проблемы с кишечником, и которые не могут нормально питаться. Данной ситуации можно избежать, если принимать кетоконазол вместе с кислым питьем.

Амфотерицин В назначается в виде раствора для приема внутрь (100 мг в день на 4 приема) , или внутривенных инъекций (5 мг/кг в день) в течение двух-трех недель. Имеется новый липосомальный вид препарата амфотерицин В-липидный комплекс (Abelcet), который назначается в виде внутривенных инъекций в дозе 5 мг/кг в день в течение двух-трех недель.

Противогрибковые препараты и беременность

Руководства по предупреждению оппортунистических инфекций включают рекомендации относительно использования противогрибковых препаратов в течение беременности. Не рекомендуется внутренний прием азолов — флюконазола, итраконазола, кетоконазола, так как это может затронуть развивающегося ребенка. Для лечения и профилактики кандидоза полости рта местная противогрибковая терапия таким препаратом, как нистатин, является более предпочтительной у беременных женщин. Применение амфотерицина В также оправдано для лечения кандидоза полости рта. Хотя и не было проведено специальных обследований, амфотерицин В применяется у беременных женщин без вреда для неродившегося ребенка. Несмотря на то, что амфотерицин В является более предпочтительным при лечении беременных женщин, нельзя не учитывать возможные побочные явления, включая почечную интоксикацию и анемию.

Лечение и профилактика грипковой инфекции естественным путем

Существует сильная связь между тем, что Вы едите и здоровьем Вашей иммунной системы. Тем не менее диетологические подходы к профилактике и лечению таких заболеваний, как кандидоз, являются сложными и противоречивыми. Не имеется волшебного лекарства для профилактики и лечения дрожжевых инфекций у каждого человека, но некоторые общие рекомендации могут снизить риск того, что грибковая инфекция станет проблемой. Большинство диетологов сошлись в том, что сахар, дрожжи, молочные продукты, мучные изделия, кофеин и алкоголь являются главными виновниками заболеваний, вызываемых кандидой, потому что они способствуют росту грибка. Диетологи рекомендуют употреблять как можно меньше тех продуктов, которые стимулируют избыточную продукцию грибка. Другой подход это увеличить количество потребляемых продуктов, способных подавить развитие грибка. Например, чеснок считается продуктом, обладающим естественной антифунгинальной активностью, и может помочь в профилактике кандидоза. Лучшим считается свежий чеснок, но промышленные препараты чеснока не обладают резким запахом, что является преимуществом. Чеснок можно в сыром виде добавлять в пищу, или измельчать и помещать в пустые желатиновые капсулы, принимать можно до 6 зубчиков чеснока в день. Неизвестно, имеется ли взаимодействие при приеме большого количества чеснока и препаратами, применяющимися при лечении СПИДа, но отмечено, что может возрасти риск побочных эффектов при приеме ритонавира (Норвир). Другой фактор вызывающий, вызывающий бесконтрольный рост грибка это использование антибиотиков. В организме всегда находятся дружественные бактерии, и они, несмотря на рост грибка, поддерживают нормальный баланс в организме. Это молочнокислые бактерии, и большинство антибиотиков (такие как тетрациклины и пенициллин) убивают эти бактерии, что способствует росту грибка. С целью снижения этих эффектов при приеме антибиотиков, диетологи рекомендуют добавлять молочнокислые бактерии в питание. Для этого необходимо принимать йогурты и натуральные молочные продукты, при этом на упаковке должны быть данные о наличии этих бактерий.

Кандидоз полости рта может изменить вкусовые восприятия. Также могут быть затруднены прием пищи и глотание. Эти явления можно уменьшить, если избегать приема кислой, острой или горячей пищи, сигарет, алкоголя и газированных напитков, так как все они могут раздражать слизистую оболочку полости рта. Рекомендуется принимать холодную, мягкую пищу (овсяную кашу, яблочное пюре и др.).

Многие люди используют жидкие пищевые добавки для облегчения боли при ротовых инфекциях, а также для поддержания нормы или прибавки в весе. К сожалению многие из этих добавок содержат большое количество сахара, что может способствовать росту кандиды. Если Вы употребляете такие добавки, удостоверьтесь, чтобы они в основном содержали комплексные углеводы, высокую долю белков и иметь низкий или средний уровень сахара. Важно помнить, что эти продукты являются именно добавками, и не должны заменять основные приемы пищи.

Имеются данные о том, что полоскания маслом чайного дерева, растворенным в воде, способствуют лечению кандидоза слизистой оболочки полости рта. Эти полоскания (2 капли масла на столовую ложку воды) проводят утром, вечером и после каждого приема пищи. Иногда этот раствор наносится непосредственно на участок поражения в полости рта (1 капля масла на 1 каплю воды). Таким же образом можно использовать экстракт семян грейпфрута и 1% перекись водорода, но их необходимо сильнее разводить, и ни в коем случае не глотать.

Однако эти методы лечения (особенно использование экстракта семян грейпфрута) могут вызывать раздражение слизистой оболочки полости рта и способствовать инфекции. Более того, они направлены только на устранение местных симптомов, но не причины заболевания.

Положительные эффекты изменения рациона на течение грибковой инфекции

• Ограничение или полное исключение сахаров ( сиропы, фруктоза, глюкоза и сахароза). Сахара являются хорошей питательной средой для кандиды и способствуют её росту.

• Ограничение или полное исключение алкоголя. Алкоголь трансформируется в сахар и, таким образом способствует росту грибка.

• Некоторые диетологи предполагают, что чеснок обладает натуральным противогрибковымдействием. Рекомендуется употреблять свежий чеснок, до 6 зубчиков в день для профилактики кандидоза.

• Употребление молочных продуктов, йогуртов, которые содержат молочнокислые бактерии способствуют поддержанию внутреннего баланса организма и оказывают противодействие чужеродным бактериям и грибам (как кандида).

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

Этот документ, предоставленный Lexicomp^®, содержит всю необходимую информацию о препарате, включая показания, способ применения, побочные эффекты и случаи, при которых необходимо связаться с вашим поставщиком медицинских услуг.

Торговые наименования: США

Taxotere

Торговые наименования: Канада

Taxotere [DSC]

Предупреждение

• Применение данного лекарственного препарата сопровождалось тяжелыми, иногда смертельно опасными аллергическими реакциями. Не принимайте данный препарат, если у вас когда-либо наблюдалась аллергическая реакция на него или на другой препарат, содержащий полисорбат 80.
• Незначительный риск летального исхода на фоне применения данного лекарственного препарата может повышаться у людей с нарушением функции печени и у людей, принимающих высокие дозы данного лекарственного препарата. Этот риск также возрастает у людей с раком легких определенной формы, которые в прошлом прошли лечение химиотерапией препаратом на основе платины. Данный лекарственный препарат нельзя применять некоторым людям с повышенным уровнем билирубина, нарушениями со стороны печени или повышенным уровнем печеночных ферментов. Если у Вас имеются любые из этих проблем со здоровьем или какие-либо вопросы, проконсультируйтесь с врачом.
• Данный препарат может вызывать отечность или задержку жидкости в организме. Поставьте в известность врача, если у вас наблюдается отечность, быстрое увеличение веса или трудности с дыханием.
• Данный лекарственный препарат может привести к снижению способности костного мозга вырабатывать необходимое для Вашего организма количество клеток крови. Это может привести к необходимости переливания крови, а также к очень тяжелым, а иногда и смертельно опасным кровотечениям или инфекциям. Немедленно сообщите своему врачу о появлении у Вас таких признаков инфекции, как высокая температура, озноб, боль в горле; кровоподтеков или кровотечения; а также если Вы чувствуете сильную усталость или слабость.
• Выполняйте анализы крови в соответствии с указаниями врача. Проконсультируйтесь с лечащим врачом.
• Если у Вас пониженное количество лейкоцитов, проконсультируйтесь с врачом. Данный лекарственный препарат нельзя применять некоторым людям с пониженным уровнем определенного вида лейкоцитов.

Для чего используется этот лекарственный препарат?

• Применяется для лечения рака.

Что необходимо сообщить врачу ПЕРЕД приемом данного препарата?

• Если у вас аллергия на данный препарат, любые его составляющие, другие препараты, продукты питания или вещества. Сообщите врачу о вашей аллергии и о том, как она проявлялась.
• Если вы принимаете любой из следующих препаратов: атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир или телитромицин.
• При приеме вориконазола.
• Если Вы кормите ребенка грудью. Не кормите грудью во время лечения данным лекарственным препаратом и в течение 1 недели после приема последней дозы.

Данный список лекарств и заболеваний, которые могут неблагоприятно сочетаться с приемом данного препарата, не является исчерпывающим.

Расскажите своему врачу и фармацевту о всех лекарственных препаратах, которые вы принимаете (как рецептурных, так и безрецептурных, натуральных препаратах и витаминах), а также о своих проблемах со здоровьем. Вам необходимо удостовериться, что прием данного препарата безопасен при ваших заболеваниях и в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые вы уже принимаете. Не начинайте и не прекращайте прием какого-либо лекарственного препарата, а также не меняйте дозировку без согласования с врачом.

Что мне необходимо знать или делать, пока я принимаю данный препарат?

Все формы выпуска:

• Сообщите всем обслуживающим Вас медицинским работникам о том, что Вы принимаете этот препарат. Это врачи, медсестры, фармацевты и стоматологи.
• Избегайте управления транспортными средствами, а также выполнения прочих заданий или видов работ, требующих внимания или наличия острого зрения, до тех пор пока не узнаете, как влияет на вас данный препарат.
• У вас может быть повышен риск развития инфекции. Часто мойте руки. Старайтесь не контактировать с носителями инфекции, в т.ч. с людьми, болеющими простудой или гриппом.
• Существует повышенная вероятность кровотечений. Будьте осторожны и избегайте травм. Пользуйтесь мягкой зубной щеткой и электробритвой.
• В редких случаях при применении этого препарата в сочетании с некоторыми другими противоопухолевыми препаратами у пациентов развивались другие виды онкологических заболеваний. К ним относились определенные виды рака крови и почки. Эти заболевания могут развиться через несколько месяцев или лет после прекращения лечения. Если у вас возникнут вопросы, проконсультируйтесь с врачом.
• Выпадение волос является типичным для этого препарата. Как правило нормальный рост волос возобновлялся. Иногда нормальный рост волос не возобновлялся. Проконсультируйтесь с врачом.
• Некоторые пациенты во время применения данного препарата ощущали выраженную усталость или слабость. Эти симптомы могут длиться несколько дней или недель. Если эти симптомы значительно выражены, нарушают вашу повседневную деятельность или не проходят, проконсультируйтесь с врачом.
• Данный препарат может вызывать тяжелое заболевание кишечника (нейтропенический энтероколит). Это заболевание может приводить к смерти, иногда даже в день появления первых симптомов. При появлении боли в животе (с повышением температуры или без него), болезненности при прощупывании живота или диареи немедленно обратитесь к своему врачу.
• Этот лекарственный препарат может вызывать определенное нарушение со стороны глаз под названием кистозный макулярный отек (CME). При применении этого лекарственного препарата Вам может понадобиться пройти офтальмологическое обследование. Немедленно обратитесь к врачу, если у Вас изменилось зрение, например отмечается нечеткость или потеря зрения.
• У пациентов со злокачественными новообразованиями, принимающих данный лекарственный препарат, может возникнуть повышенный риск развития серьезного нарушения состояния здоровья под названием «синдром лизиса опухоли» (СЛО). Это может привести к смерти. Немедленно свяжитесь с врачом в случае возникновения любого из следующих симптомов: тахикардия или нарушение сердечного ритма; обморок; непроходимость мочевыводящих путей; мышечная слабость или спазмы мышц; тошнота, рвота, диарея или утрата способности принимать пищу, чувство вялости.
• Если вам 65 лет или больше, применяйте данный лекарственный препарат с осторожностью. У вас может появиться больше побочных эффектов.
• Данный лекарственный препарат может негативно повлиять на способность мужчины зачать ребенка. Проконсультируйтесь с врачом.
• Если у вашей половой партнерши существует риск забеременеть, в период лечения и в течение некоторого времени после получения последней дозы этого препарата необходимо применять противозачаточное средство. Узнайте у лечащего врача, как долго следует применять противозачаточные средства. Если ваша партнерша забеременеет, немедленно обратитесь к врачу.
• Возможно неблагоприятное воздействие данного препарата на плод. Перед началом приема данного препарата вы пройдете тест на беременность, чтобы подтвердить, что вы НЕ беременны.
• Если для вас существует риск забеременеть, в период лечения и в течение некоторого времени после получения последней дозы этого препарата необходимо применять противозачаточное средство. Узнайте у лечащего врача, как долго следует применять противозачаточные средства. Если вы забеременеете, немедленно обратитесь к лечащему врачу.

Препараты, содержащие спирт:

• Данный лекарственный препарат содержит спирт. В связи с этим Вы можете почувствовать опьянение во время и после лечения. Сообщите лечащему врачу, если Вы отмечаете спутанность сознания, чувство опьянения, спотыкаетесь или чувствуете сильную сонливость во время лечения или в течение 1–2 часов после лечения.
• Проконсультируйтесь со своим врачом перед употреблением алкоголя, марихуаны или других форм каннабиса, а также рецептурных и безрецептурных лекарственных препаратов, которые могут замедлить ваши действия.

О каких побочных эффектах мне следует немедленно сообщать лечащему врачу?

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ. В редких случаях у некоторых пациентов прием данного препарата может повлечь серьезные, а иногда и смертельно опасные побочные эффекты. Немедленно свяжитесь с лечащим врачом или обратитесь за медицинской помощью, если у вас присутствуют следующие признаки или симптомы, которые могут быть связаны с серьезными побочными эффектами:

• Признаки аллергической реакции, такие как сыпь, крапивница, зуд, покрасневшая и отечная кожа с волдырями или шелушением, возможно в сочетании с лихорадкой, свистящее или хрипящее дыхание, стеснение в груди или горле, затрудненное дыхание, глотание или речь, необычная хриплость, отечность в области рта, лица, губ, языка или горла.
• Признаки инфекции, такие как высокая температура, озноб, очень сильная боль в горле, ухе или в придаточных пазухах носа, кашель, увеличение количества мокроты или изменение ее цвета, боль при мочеиспускании, язвы в полости рта или незаживающая рана.
• Признаки кровотечения, такие как рвота или кашель с кровью; рвота вида кофейной гущи; кровь в моче; черный, красный или дегтеобразный стул; кровотечение из десен; нецикличное вагинальное кровотечение; синяки, возникающие или увеличивающиеся беспричинно; кровотечение, которое вы не можете остановить.
• Признаки легочных или дыхательных проблем, такие как одышка или затрудненное дыхание, кашель или повышение температуры тела.
• Симптомы тяжелой кожной реакции (синдрома Стивенса — Джонсона / токсического эпидермального некролиза), такие как покраснение, отек, появление волдырей или шелушение кожи (с повышением температуры тела или без него), покраснение или раздражение глаз, язвы в полости рта, глотке, носу или глазах.
• Головокружение или обморок.
• Учащение или нарушение сердечного ритма.
• Необычные ощущения жжения, онемения или покалывания.
• Мышечная слабость.
• Любая кожная реакция.
• При вытекании из вены данный лекарственный препарат может вызвать повреждение тканей. Сообщите медсестре, если у Вас возникнут покраснение, жжение, боль, отек, волдыри, кожные язвы или вытекание жидкости в месте введения лекарственного препарата.
• Применение данного лекарственного препарата в редких случаях сопровождалось нарушениями со стороны печени. Иногда эти случаи были смертельно опасными. При появлении признаков нарушений со стороны печени, таких как темный цвет мочи, ощущение усталости, отсутствие аппетита, тошнота или боль в животе, обесцвеченный кал, рвота, пожелтение кожи или глаз, немедленно свяжитесь с врачом.

Каковы некоторые другие побочные эффекты данного лекарственного препарата?

Любое лекарство может иметь побочные эффекты. Однако у многих людей побочные эффекты либо незначительные, либо вообще отсутствуют. Свяжитесь с лечащим врачом или обратитесь за медицинской помощью, если эти или любые другие побочные эффекты вас беспокоят или не проходят:

• Запор, диарея, рвота или тошнота.
• Язвы во рту.
• Ощущение усталости или слабости.
• Изменение состояния ногтей.
• Изменение способности к восприятию вкуса.
• Отсутствие чувства голода.
• Боль в суставах или мышцах.
• Гиперемия (румянец).
• Покраснение глаз.
• Повышенная слезоточивость.
• Потеря веса.

Данный список возможных побочных эффектов не является исчерпывающим. Если у вас возникли вопросы касательно побочных эффектов, свяжитесь со своим врачом. Проконсультируйтесь с врачом относительно побочных эффектов.

Вы можете сообщить о развитии побочных эффектов в национальное управление здравоохранения.

Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по номеру 1-800-332-1088. Вы также можете сообщить о побочных эффектах на сайте https://www.fda. gov/medwatch.

Как лучше всего принимать этот лекарственный препарат?

Применяйте данный препарат в соответствии с предписаниями врача. Прочитайте всю предоставленную Вам информацию. Строго следуйте всем инструкциям.

• Этот препарат вводят инфузионно внутривенно непрерывно в течение определенного времени.
• Для уменьшения выраженности побочных эффектов перед приемом этого лекарства может быть назначен стероидный препарат, такой как дексаметазон. Проконсультируйтесь с врачом. Если стероидный препарат не был принят Вами в соответствии с рекомендациями врача, проконсультируйтесь с врачом.
• Перед применением данного препарата Вам будет необходимо убедиться, что Ваш организм не обезвожен. Проконсультируйтесь с врачом по вопросу необходимости употребления большего количества жидкости перед применением данного препарата.
• Если у вас запор, диарея, рвота или тошнота, проконсультируйтесь с врачом. Могут существовать способы ослабления этих побочных эффектов.
• Перед любой вакцинацией проконсультируйтесь с врачом. Применение некоторых вакцин с данным лекарственным препаратом может увеличить вероятность возникновения инфекции либо снизить эффективность вакцины.

Что делать в случае пропуска приема дозы лекарственного препарата?

• За дальнейшими указаниями обратитесь к врачу.

Как мне хранить и (или) выбросить этот лекарственный препарат?

• Если Вам необходимо хранить этот лекарственный препарат дома, узнайте условия его хранения у Вашего врача, медсестры или фармацевта.

Общие сведения о лекарственных препаратах

• Если состояние вашего здоровья не улучшается или даже ухудшается, обратитесь к врачу.
• Не следует давать кому-либо свое лекарство и принимать чужие лекарства.
• Храните все лекарственные препараты в безопасном месте. Храните все лекарственные препараты в месте, недоступном для детей и домашних животных.
• Утилизируйте неиспользованные лекарственные препараты или препараты с истекшим сроком годности. Не выливайте в туалет или канализацию без соответствующих указаний. Если у вас есть вопросы относительно утилизации лекарственных препаратов, проконсультируйтесь с фармацевтом. В вашем регионе могут действовать программы утилизации лекарственных препаратов.
• К некоторым лекарственным препаратам могут прилагаться другие информационные листки для пациента. Если у Вас есть вопросы, касающиеся данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с врачом, медсестрой, фармацевтом или другим работником здравоохранения.
• К некоторым лекарственным препаратам могут прилагаться другие информационные листки для пациента. Уточните у фармацевта. Если у Вас есть вопросы, касающиеся данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с врачом, медсестрой, фармацевтом или другим работником здравоохранения.
• Если вы считаете, что произошла передозировка препарата, немедленно позвоните в токсикологический центр или обратитесь за медицинской помощью. Будьте готовы сообщить или показать, какой препарат вы приняли, в каком количестве и когда это произошло.

Использование информации потребителем и ограничение ответственности

Эту информацию не следует использовать для принятия решения о приеме этого или любого другого препарата. Только лечащий врач обладает необходимыми знаниями и опытом, чтобы принимать решения о том, какие препараты подходят для конкретного пациента. Данная информация не является гарантией того, что препарат безопасен, эффективен или одобрен для лечения каких-либо заболеваний или конкретных пациентов. Здесь приведены лишь краткие сведения общего характера об этом препарате. Здесь НЕ приводится вся имеющаяся информация о возможном использовании препарата с инструкциями по применению, предупреждениями, мерами предосторожности, сведениями о взаимодействии, нежелательных эффектах и рисках, которые могут быть связаны с данным препаратом. Эта информация не должна рассматриваться в качестве руководства по лечению и не заменяет собой информацию, предоставляемую вам лечащим врачом. Для получения полной информации о возможных рисках и преимуществах приема этого препарата обратитесь к лечащему врачу. Использование этой информации регулируется Лицензионным соглашением с конечным пользователем Lexicomp, доступным по адресу https://www.wolterskluwer.com/en/solutions/lexicomp/about/eula.

Авторское право

© UpToDate, Inc. и ее аффилированные компании и/или лицензиары, 2021. Все права защищены.

Итраконазол в капсулах по 100 мг — Сводка характеристик продукта (SmPC)

Эта информация предназначена для медицинских работников

Итраконазол, капсулы 100 мг

Одна капсула содержит итраконазол 100 мг.

Полный список вспомогательных веществ см. В разделе 6.1.

Капсула, твердая

Непрозрачная зеленая капсула, содержащая желтовато-бежевые шарики.

Итраконазол показан для лечения следующих грибковых инфекций, если считается, что он чувствителен:

• Вульвовагинальный кандидоз.

• Разноцветный лишай.

• Дерматофитозы, вызванные микроорганизмами, чувствительными к итраконазолу (Trichophyton spp. Microsporum spp. Epidermophyton floccosum), например tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea manuum.

• Кандидоз полости рта.

• Онихомикоз, вызываемый дерматофитами и / или дрожжами.

Следует обратить внимание на официальные инструкции относительно надлежащего использования противогрибковых средств.

Дополнительную информацию см. В разделе 5.1.

Позология

Схемы лечения взрослых по каждому показанию следующие:

При кожных инфекциях оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 1–4 недели после прекращения лечения, а при инфекциях ногтей через 6–9 месяцев после прекращения лечения. Это связано с тем, что выведение итраконазола из кожи и ногтей происходит медленнее, чем из плазмы.

Пациентам с синдромом приобретенного иммунодефицита и нейтропенией: для лечения орального кандидоза рекомендуется 200 мг один раз в день в течение 14 дней из-за нарушения всасывания итраконазола в этих группах пациентов.

Продолжительность лечения системных грибковых инфекций должна определяться микологическим и клиническим ответом на терапию.

Педиатрическое население:

Поскольку клинические данные об использовании итраконазола у педиатрических пациентов ограничены, его использование у детей не рекомендуется, если потенциальная польза не превышает потенциальные риски (см. Раздел 4.4).

Профилактика грибковых инфекций: данные об эффективности у детей с нейтропенией отсутствуют. Имеется ограниченный опыт безопасности при приеме дозы 5 мг / кг в день за два приема (см. Раздел 4.8).

Пожилые:

Данных о применении итраконазола у пожилых недостаточно, чтобы его можно было рекомендовать, если только потенциальные преимущества не перевешивают риски .

Печеночная недостаточность:

Итраконазол метаболизируется преимущественно в печени.Наблюдалось небольшое снижение пероральной биодоступности у пациентов с циррозом, хотя это не имело статистической значимости. Конечный период полувыведения был значительно увеличен. При необходимости дозу следует скорректировать. Может потребоваться мониторинг уровня в плазме.

Почечная недостаточность:

Пероральная биодоступность итраконазола может быть ниже у пациентов с почечной недостаточностью. Можно рассмотреть возможность корректировки дозы. Может потребоваться мониторинг уровня в плазме.Итраконазол нельзя удалить диализом.

Пониженная кислотность желудочного сока:

Всасывание итраконазола ухудшается при снижении кислотности желудочного сока. Для получения информации о пациентах с ахлоргидрией и пациентах, принимающих ингибиторы секреции кислоты или принимающих кислотно-нейтрализующие лекарственные средства (см. Раздел 4. 4).

Способ применения

Итраконазол предназначен для перорального приема и должен приниматься сразу после еды для максимального всасывания.

Итраконазол противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к активному веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Совместное применение следующих веществ противопоказано с итраконазолом (см. Также раздел 4.5):

— субстраты, метаболизируемые с помощью цитохрома P450 3A4, которые могут увеличивать интервал QT, такие как астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилид, левацетилметадол (левометадил), мизоластин, пимозид, хинидин, сертиндол и терфенадин.Совместное введение может привести к увеличению концентрации этих субстратов в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и редким случаям torsade de pointes.

— Ингибиторы HMG-CoA редуктазы, метаболизируемые с помощью цитохрома P450 3A4, такие как аторвастатин, ловастатин и симвастатин

— триазолам и мидазолам для перорального применения

— алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилэргоновин)

— элетриптан

— низолдипин

Итраконазол нельзя применять во время беременности, за исключением ситуаций, угрожающих жизни (см. Раздел 4.6).

Итраконазол не следует назначать пациентам с признаками желудочковой дисфункции, такими как застойная сердечная недостаточность (ЗСН) или ЗСН в анамнезе, за исключением лечения опасных для жизни или других серьезных инфекций (см. Раздел 4.4).

Сердечные эффекты

В исследовании здоровых добровольцев с внутривенным введением итраконазола наблюдалось временное бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка; это разрешилось перед следующей инфузией.Клиническая значимость этих результатов для пероральных препаратов неизвестна.

Итраконазол показал отрицательный инотропный эффект и был связан с сообщениями о застойной сердечной недостаточности. О сердечной недостаточности сообщалось чаще в спонтанных сообщениях о суммарной суточной дозе 400 мг, чем о более низких общих суточных дозах, что позволяет предположить, что риск сердечной недостаточности может увеличиваться с увеличением общей суточной дозы итраконазола.

Итраконазол не следует применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, если польза явно не превышает риск. Эта индивидуальная оценка пользы / риска должна учитывать такие факторы, как тяжесть показаний, режим дозирования (например, общая суточная доза) и индивидуальные факторы риска застойной сердечной недостаточности. Эти факторы риска включают сердечные заболевания, такие как ишемическая болезнь и болезнь клапанов сердца; серьезное заболевание легких, такое как хроническая обструктивная болезнь легких; почечная недостаточность и другие отечные заболевания. Такие пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности, их следует лечить с осторожностью и во время лечения следует контролировать признаки и симптомы застойной сердечной недостаточности; если такие признаки или симптомы действительно возникают во время лечения, прием итраконазола следует прекратить.

Блокаторы кальциевых каналов могут иметь отрицательные инотропные эффекты, которые могут дополнять эффекты итраконазола. Кроме того, итраконазол может подавлять метаболизм блокаторов кальциевых каналов, поэтому одновременный прием итраконазола и блокаторов кальциевых каналов следует проводить с осторожностью (см. Раздел 4.5).

Воздействие на печень

Очень редкие случаи серьезной гепатотоксичности, включая некоторые случаи острой печеночной недостаточности со смертельным исходом, наблюдались при применении итраконазола.Большинство этих случаев были связаны с пациентами, у которых ранее было заболевание печени, лечили по системным показаниям, имели другие серьезные заболевания и / или принимали другие гепатотоксические препараты. У некоторых пациентов не было явных факторов риска заболевания печени. Некоторые из этих случаев наблюдались в течение первого месяца лечения, в том числе некоторые в течение первой недели. У пациентов, получающих итраконазол, следует рассмотреть возможность мониторинга функции печени. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости незамедлительно сообщать своему врачу о признаках и симптомах, указывающих на гепатит, таких как анорексия, тошнота, рвота, усталость, боль в животе или темная моча.У таких пациентов лечение следует немедленно прекратить и провести исследование функции печени. У пациентов с повышенным уровнем ферментов печени или активным заболеванием печени, или у которых наблюдается токсическое воздействие на печень при применении других препаратов, лечение не следует начинать, если ожидаемая польза не превышает риск повреждения печени. В таких случаях необходим тщательный мониторинг ферментов печени.

Пониженная кислотность желудочного сока

Всасывание итраконазола нарушается при снижении кислотности желудочного сока.Пациентам, также получающим кислотно-нейтрализующие препараты (например, гидроксид алюминия), их следует вводить как минимум через 2 часа после приема капсул итраконазола. Пациентам с ахлоргидрией, таким как некоторые пациенты со СПИДом и пациенты, принимающие супрессоры секреции кислоты (например, антагонисты H ₂ , ингибиторы протонной помпы), рекомендуется вводить капсулы итраконазола с напитком из колы.

Детское население

Клинические данные о применении капсул итраконазола у педиатрических пациентов ограничены. Капсулы итраконазола не следует применять у педиатрических пациентов, если потенциальная польза не превышает потенциальные риски.

Применение у пожилых людей

Клинические данные о применении итраконазола у пациентов пожилого возраста ограничены. Итраконазол не следует применять таким пациентам, если потенциальная польза не превышает потенциальные риски.

Печеночная недостаточность

Имеются ограниченные данные об использовании перорального итраконазола у пациентов с печеночной недостаточностью.Следует соблюдать осторожность при назначении препарата этой группе пациентов.

Почечная недостаточность

Имеются ограниченные данные об использовании перорального итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата этой группе пациентов. Пероральная биодоступность итраконазола может быть ниже у пациентов с почечной недостаточностью. Может быть рассмотрена доза адаптации.

Потеря слуха

Сообщалось о временной или постоянной потере слуха у пациентов, получающих лечение итраконазолом.Некоторые из этих сообщений включали одновременный прием хинидина, который противопоказан (см. Разделы 4.3 и 4.5). Потеря слуха обычно проходит после прекращения лечения, но у некоторых пациентов может сохраняться.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста, принимающие итраконазол, должны соблюдать меры контрацепции. Эффективную контрацепцию следует продолжать до наступления менструального цикла после окончания терапии итраконазолом.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

У некоторых пациентов с ослабленным иммунитетом (например, при нейтропении, СПИДе или после трансплантации органов) пероральная биодоступность итраконазола может снижаться.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, непосредственно угрожающими жизни

Из-за фармакокинетических свойств (см. Раздел 5. 2) капсулы итраконазола не рекомендуются для начала лечения у пациентов с непосредственно опасными для жизни системными грибковыми инфекциями.

Больные СПИДом

У пациентов со СПИДом, получавших лечение от системной грибковой инфекции, такой как споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз или криптококкоз (менингеальный и неменингеальный), и которые считаются подверженными риску рецидива, лечащий врач должен оценить необходимость поддерживающего лечения.

Перекрестная гиперчувствительность

Нет информации о перекрестной гиперчувствительности между итраконазолом и другими азольными противогрибковыми средствами.Следует с осторожностью назначать итраконазол пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Невропатия

Если возникает нейропатия, которая может быть связана с итраконазолом, лечение следует прекратить.

Перекрестная устойчивость

При системном кандидозе при подозрении на устойчивость к флуконазолу штаммов Candida нельзя предполагать, что они чувствительны к итраконазолу, поэтому их чувствительность следует проверить до начала терапии итраконазолом.

Потенциал взаимодействия

Итраконазол может вызывать клинически важные лекарственные взаимодействия (см. Раздел 4.5).

Итраконазол не следует применять в течение 2 недель после прекращения лечения препаратами, индуцирующими CYP3A4 (рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, Hypericum perforatum (зверобой)). Использование итраконазола с этими препаратами может привести к субтерапевтическим уровням итраконазола в плазме и, следовательно, к неэффективности лечения.

Этот продукт содержит сахарозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или недостаточностью сахаразы-изомальтазы не следует принимать это лекарство.

1. Лекарственные средства, влияющие на абсорбцию итраконазола

Лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, ухудшают абсорбцию итраконазола (см. Раздел 4.4).

2. Лекарственные средства, влияющие на метаболизм итраконазола

Итраконазол метаболизируется в основном через цитохром P450 3A4.

Были проведены исследования взаимодействия с рифампицином, рифабутином и фенитоином, которые являются мощными индукторами ферментов CYP3A4. Поскольку биодоступность итраконазола и гидроксиитраконазола была снижена в этих исследованиях до такой степени, что эффективность может быть значительно снижена, комбинация итраконазола с этими мощными индукторами ферментов не рекомендуется. Нет официальных данных исследований для других индукторов ферментов, таких как карбамазепин, Hypericum perforatum (зверобой), фенобарбитал и изониазид, но следует ожидать аналогичных эффектов.

Сильные ингибиторы этого фермента, такие как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин, могут увеличивать биодоступность итраконазола.

3. Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств

3.1 Итраконазол может подавлять метаболизм лекарственных препаратов, метаболизируемых ферментами семейства цитохрома 3А. Это может привести к усилению и / или пролонгированию действия этих агентов, включая побочные эффекты. При использовании сопутствующих лекарств следует обращаться к соответствующей этикетке для получения информации о пути метаболизма.

После прекращения лечения концентрация итраконазола в плазме крови постепенно снижается в зависимости от дозы и продолжительности лечения (см. Раздел 5.2). Это следует учитывать при рассмотрении ингибирующего действия итраконазола на лекарственные препараты, принимаемые совместно.

Примеры:

Итраконазол противопоказан следующим лекарственным средствам:

астемизол, бепредил, цизаприд, дофетилид, левацетилметадол (левометадил), мизоластин, пимозид, хинидин, сертиндол и терфенадин, поскольку совместное применение может привести к повышению концентрации этих субстратов в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и редким случаям. пуанты.

— Ингибиторы HMG-CoA редуктазы, метаболизируемые с помощью цитохрома P450 3A4, такие как аторвастатин, ловастатин и симвастатин

— триазолам и мидазолам для перорального применения

— алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилэргоновин)

— низолдипин

— элетриптан

Следует проявлять осторожность при одновременном применении итраконазола с блокаторами кальциевых каналов из-за повышенного риска ЗСН.Помимо возможных фармакокинетических взаимодействий с участием фермента, метаболизирующего лекарственные средства, CYP3A4, блокаторы кальциевых каналов могут иметь отрицательные инотропные эффекты, которые могут дополнять эффекты итраконазола.

Следующие ниже агенты следует использовать с осторожностью и контролировать их плазменные концентрации, эффекты или побочные эффекты. При необходимости при одновременном приеме с итраконазолом их дозировку следует уменьшить:

— пероральные антикоагулянты;

— ингибиторы протеазы ВИЧ, такие как индинавир, ритонавир, саквинавир;

— некоторые противоопухолевые средства, такие как бусульфан, доцетаксел, триметрексат и алкалоиды барвинка;

— блокаторы кальциевых каналов, метаболизируемые с помощью цитохрома P450 3A4, такие как дигидропиридины и верапамил;

— некоторые иммунодепрессанты: циклоспорин, рапамицин (также известный как сиролимус) и такролимус;

— некоторые глюкокортикоиды, такие как будесонид, дексаметазон, флутиказон и метилпреднизолон;

— Дигоксин (через ингибирование Р-гликопротеина)

— другие: альфентанил, алпразолам, бротизолам, буспирон, карбамазепин, цилостазол, дизопирамид, эбастин, фентанил, галофантрин, мидазолам i.v., ребоксетин, репаглинид, рифабутин

3.2 Не наблюдались взаимодействия между итраконазолом и зидовудином (AZT) или флувастатином.

Не наблюдались индуцирующие ферменты эффекты на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона, вызванные итраконазолом.

4. Влияние на связывание с белками плазмы

Исследования in vitro показали, что итраконазол и имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин не влияют на связывание с белками плазмы.

Беременность

Итраконазол нельзя применять во время беременности, за исключением опасных для жизни случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный вред для плода (см. Раздел 4.3).

В исследованиях на животных итраконазол показал репродуктивную токсичность (см. Раздел 5.3).

Имеется ограниченная информация о применении итраконазола во время беременности. Во время постмаркетингового опыта не сообщалось о случаях врожденных аномалий.Эти случаи включали пороки развития скелета, мочеполовых путей, сердечно-сосудистой системы и офтальмологии, а также хромосомные и множественные пороки развития. Причинно-следственная связь с итраконазолом не установлена.

Эпидемиологические данные о воздействии итраконазола в первом триместре беременности — в основном у пациенток, получающих краткосрочное лечение от вульвовагинального кандидоза — не показали повышенного риска пороков развития по сравнению с контрольными субъектами, не подвергавшимися воздействию каких-либо известных тератогенов.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста, принимающие капсулы итраконазола, должны соблюдать меры контрацепции. Эффективную контрацепцию следует продолжать до наступления менструального цикла после окончания терапии итраконазолом.

Грудное вскармливание

Очень небольшое количество итраконазола выделяется с грудным молоком. Поэтому ожидаемые преимущества терапии капсулами итраконазола следует сопоставлять с потенциальным риском кормления грудью.В случае сомнений пациентка не должна кормить грудью.

Плодородие

Доклинические данные по безопасности не показали первичного влияния на фертильность (см. Раздел 5.3).

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. При управлении транспортными средствами и работающими механизмами необходимо учитывать возможность таких побочных реакций, как головокружение, нарушения зрения и потеря слуха (см. Раздел 4.8), которые могут возникнуть в некоторых случаях.

Нежелательные эффекты, перечисленные ниже, были зарегистрированы в ходе клинических испытаний с капсулами итраконазола и / или из спонтанных отчетов о постмаркетинговом опыте для всех составов итраконазола.

В клинических испытаниях с участием 2104 пациентов, получавших итраконазол при лечении дерматомикозов или онихомикозов, наиболее часто сообщалось о нежелательных явлениях желудочно-кишечного, дерматологического и печеночного происхождения.

В таблице ниже представлены побочные реакции на препараты по системным органам.В каждом классе системных органов побочные реакции на лекарства представлены в разбивке по частоте с использованием следующего соглашения:

Очень часто (≥ 1/10)

Обычное (от ≥ 1/100 до <1/10)

Необычно (от ≥ 1/1000 до <1/100)

Редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000)

Очень редко (<1/10 000)

Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным)

* см. Раздел 4.4.

Детское население

Безопасность итраконазола оценивалась на 250 педиатрических пациентах в возрасте от 6 месяцев до 14 лет, которые участвовали в пяти открытых клинических испытаниях. Эти пациенты получили по крайней мере одну дозу перорального раствора итраконазола для профилактики грибковых инфекций или для лечения молочницы полости рта или системных грибковых инфекций и предоставили данные о безопасности. Основываясь на объединенных данных по безопасности этих клинических испытаний, наиболее частыми нежелательными реакциями у педиатрических пациентов были рвота (36.0%), гипертермия (30,8%), диарея (28,4%), воспаление слизистой оболочки (23,2%), сыпь (22,8%), боль в животе (17,2%), тошнота (15,6%), гипертония (14,0%) и кашель (11,2%). Природа нежелательных реакций у педиатрических пациентов аналогична таковой у взрослых, но частота выше у педиатрических пациентов.

Нет данных.

В случае передозировки следует использовать поддерживающие меры. В течение первого часа после приема внутрь можно провести промывание желудка.При необходимости можно дать активированный уголь.

Итраконазол нельзя удалить гемодиализом.

Специфического антидота не существует.

Фармакотерапевтическая группа: Противогрибковые препараты для системного применения, производные триазола.

Код УВД : J02AC02

Механизм действия

Итраконазол ингибирует 14α-деметилазу грибов, что приводит к истощению запасов эргостерина и нарушению синтеза мембран грибами.

Фармакокинетическая / фармакодинамическая взаимосвязь

Взаимосвязь PK / PD для итраконазола и для триазолов в целом плохо изучена и осложняется ограниченным пониманием фармакокинетики противогрибковых средств.

Механизмы сопротивления

Устойчивость грибов к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Были описаны механизмы:

— Сверхэкспрессия ERG11 , гена, кодирующего 14-альфа-деметилазу (целевой фермент)

— Точечные мутации в ERG11 , которые приводят к снижению сродства 14-альфа-деметилазы к итраконазолу

— Сверхэкспрессия переносчика лекарств, приводящая к увеличению оттока итраконазола из клеток грибов (т.е., удаление итраконазола из его мишени)

— Перекрестная резистентность. Перекрестная резистентность среди представителей класса азолов наблюдалась у видов Candida , хотя устойчивость к одному члену класса не обязательно придает устойчивость к другим азолам.

Точки останова

Используя методы EUCAST, контрольные точки для итраконазола были установлены только для видов aspergillus. Эти контрольные точки приведены в таблице ниже в соответствии с таблицей клинических контрольных точек для противогрибковых препаратов EUCAST v.4.1, действует с 05.03.2012)

А.= Aspergillus

S = чувствительный, R = устойчивый

1. Рекомендуется мониторинг минимальных концентраций итраконазола у пациентов, получающих лечение от грибковой инфекции.

2. ECOFFs для этих видов в целом на одну ступень выше, чем для A. fumigatus.

3. Значения МИК для изолятов A. niger и A. versicolor в целом выше, чем для A. fumigatus . Неизвестно, приводит ли это к ухудшению клинического ответа.

IE = Недостаточно доказательств (IE) для установки контрольных точек для этих видов.

Используя методы CLSI, контрольные точки для итраконазола были установлены только для видов Candida от поверхностных грибковых инфекций. Контрольные точки CLSI: чувствительность ≥ 0,125 мг / л и устойчивость ≥1 мг / л.

Распространенность приобретенной устойчивости у отдельных видов может варьироваться географически и со временем, поэтому желательна местная информация о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.При необходимости следует обращаться за советом к специалисту, если местная распространенность резистентности такова, что полезность агента по крайней мере при некоторых типах инфекций сомнительна.

in vitro Чувствительность грибов к итраконазолу зависит от размера инокулята, температуры инкубации, фазы роста грибов и используемой культуральной среды. По этим причинам минимальная ингибирующая концентрация итраконазола может широко варьироваться. Чувствительность в таблице ниже основана на МИК ₉₀ <1 мг итраконазола / л.Нет корреляции между восприимчивостью in vitro к и клинической эффективностью.

¹ Эти организмы могут встречаться у пациентов, вернувшихся из поездки за пределы Европы.

Сообщалось о ² резистентных к итраконазолу штаммах Aspergillus fumigatus .

³ Естественная промежуточная восприимчивость.

Детское население

Переносимость и безопасность итраконазола изучалась для профилактики грибковых инфекций у 103 педиатрических пациентов с нейтропенией в возрасте от 0 до 14 лет (в среднем 5 лет) в открытом неконтролируемом клиническом исследовании III фазы.Большинство пациентов (78%) перенесли аллогенную трансплантацию костного мозга по поводу гематологических злокачественных новообразований. Все пациенты получали пероральный раствор итраконазола в дозе 5 мг / кг / сут однократно или в несколько приемов. Из-за дизайна исследования не удалось сделать формальный вывод относительно эффективности. Наиболее частыми побочными эффектами, определенно или возможно связанными с итраконазолом, были рвота, нарушение функции печени и боль в животе.

Общие фармакокинетические характеристики

Фармакокинетика итраконазола изучалась у здоровых субъектов, особых групп населения и пациентов после однократного и многократного приема.

Поглощение

Итраконазол быстро всасывается после приема внутрь. Пиковые концентрации неизмененного препарата в плазме достигаются в течение 2-5 часов после перорального приема. Наблюдаемая абсолютная биодоступность итраконазола составляет около 55%. Биодоступность при пероральном приеме максимальна, когда капсулы принимаются сразу после полноценного приема пищи.

Распределение

Большая часть итраконазола в плазме связана с белком (99.8%), причем основным связывающим компонентом является альбумин (99,6% для гидроксиметаболита). Он также имеет заметное сродство к липидам. Только 0,2% итраконазола в плазме присутствует в виде свободного лекарственного средства. Итраконазол распределяется в организме в большом объеме (> 700 л), что предполагает его обширное распределение в тканях: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах были в два-три раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме. Отношение мозга к плазме составляло около 1 при измерении у гончих собак.Поглощение ороговевшими тканями, в частности кожей, до четырех раз выше, чем в плазме.

Биотрансформация

Итраконазол метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов. Одним из основных метаболитов является гидроксиитраконазол, который обладает in vitro противогрибковой активностью, сравнимой с итраконазолом. Концентрация гидроксиитраконазола в плазме примерно в два раза выше, чем у итраконазола. Как показано в исследованиях in vitro , CYP 3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме итраконазола.

Ликвидация

Итраконазол выводится в виде неактивных метаболитов примерно до 35% с мочой в течение одной недели и примерно до 54% ​​с калом. Почечная экскреция исходного лекарственного средства составляет менее 0,03% дозы, тогда как фекальная экскреция неизмененного лекарственного средства колеблется в пределах от 3 до 18% дозы. Клиренс итраконазола снижается при более высоких дозах из-за насыщения метаболизма в печени.

Линейность / нелинейность

Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме при многократном приеме.Стабильные концентрации обычно достигаются в течение примерно 15 дней, при этом значения C _max и AUC в 4-7 раз выше, чем наблюдаемые после однократной дозы. Средний период полувыведения итраконазола составляет около 40 часов после повторного приема.

Особые группы населения

Печеночная недостаточность: Фармакокинетическое исследование с использованием однократной дозы итраконазола 100 мг (одна капсула 100 мг) было проведено у 6 здоровых и 12 пациентов с циррозом печени. Между этими двумя группами не наблюдалось статистически значимых различий в AUC.Статистически значимое снижение среднего C _max (47%) и двукратное увеличение периода полувыведения (37 ± 17 против 16 ± 5 часов) итраконазола было отмечено у субъектов с циррозом печени по сравнению со здоровыми субъектами.

Данные о пациентах с циррозом печени при длительном применении итраконазола отсутствуют.

Почечная недостаточность. Имеются ограниченные данные о применении итраконазола перорально у пациентов с почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата этой группе пациентов.

Детское население

Два фармакокинетических исследования были проведены у детей с нейтропенией в возрасте от 6 месяцев до 14 лет, в которых пероральный раствор итраконазола вводился в дозе 5 мг / кг один или два раза в день. Воздействие итраконазола было несколько выше у детей старшего возраста (от 6 до 14 лет) по сравнению с детьми младшего возраста. У всех детей эффективная концентрация итраконазола в плазме была достигнута в течение 3-5 дней после начала лечения и поддерживалась на протяжении всего лечения.

Доклинические данные по итраконазолу не выявили признаков генной токсичности, первичной канцерогенности или нарушения фертильности. При высоких дозах наблюдались эффекты в коре надпочечников, печени и системе мононуклеарных фагоцитов, но, по-видимому, они не имеют большого значения для предполагаемого клинического использования. Было обнаружено, что итраконазол в высоких дозах вызывает дозозависимое увеличение материнской токсичности, эмбриотоксичности и тератогенности у крыс и мышей. У молодых собак после хронического введения итраконазола наблюдалась общая более низкая минеральная плотность костей, а у крыс — снижение активности костной пластинки, истончение компактной зоны больших костей и повышенная хрупкость костей.

Сахарные шарики

Полоксамер 188

Гипромеллоза

Оболочка капсулы.

Диоксид титана (E171)

Индигокармин (E132)

Желатин

Желтый хинолин (E104)

Не хранить при температуре выше 25 ° C.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от влаги месте.

Блистеры OPA / алюминий / ПВХ-алюминий

Размеры упаковки: 4, 6, 14, 15, 18, 28, 60, 84, 100 капсул.

Доступны не все размеры упаковок.

Sandoz Ltd

Бизнес-парк Фримли,

Фримли,

Camberley,

Суррей,

ГУ16 7СР.

Соединенное Королевство

Дата первого разрешения: 06 ^-е июль 2004

Дата последнего обновления: 05 ^-е июль 2009 г.

Итраконазол — Пациент | NIH

Что такое итраконазол?

Что такое итраконазол?

Итраконазол — противогрибковое лекарство, отпускаемое по рецепту, одобренное U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения некоторых грибковых инфекций, включая гистоплазмоз (также известный как инфекция Histoplasma capsulatum ), кандидоз пищевода, кандидоз ротоглотки и другие.

Кандидоз пищевода (инфекция пищевода) и ротоглоточный кандидоз (инфекция части горла) являются типами кандидоза слизистых и кожных покровов (также называемых кандидозом слизистых оболочек). Кожно-слизистый кандидоз и гистоплазмоз являются оппортунистическими инфекциями (ОИ) ВИЧ.ОИ — это инфекция, которая встречается чаще или протекает тяжелее у людей с ослабленной иммунной системой, таких как люди с ВИЧ, чем у людей со здоровой иммунной системой. Чтобы узнать больше об ОИ, прочтите HIVinfo Что такое оппортунистическая инфекция? информационный бюллетень.

Как итраконазол используется у людей с ВИЧ? Как итраконазол используется у людей с ВИЧ?

Как итраконазол используется у людей с ВИЧ?

Руководство по профилактике и лечению оппортунистических инфекций у взрослых и подростков с ВИЧ включает рекомендации по применению итраконазола:

• Лечить:
  • Гистоплазмоз
  • Кандидоз пищевода
  • Кандидоз ротоглотки
  • Неосложненный кандидозный вульвовагинит (разновидность кандидоза кожно-слизистых)
  • Кокцидиоидомикоз
  • Криптококкоз
  • Микроспоридиоз, специфически диссеминированная инфекция, вызываемая некоторыми видами микроспоридий
  • Таларомикоз (также известный как инфекция Talaromyces marneffei )
• Предотвратить:
  • Гистоплазмоз, возникший в первый раз (так называемая первичная профилактика) и в результате рецидива (так называемая вторичная профилактика или поддерживающая терапия)
  • Первичная и вторичная профилактика таларомикоза
  • Вторичная профилактика кокцидиоидомикоза
  • Вторичная профилактика кандидоза ротоглотки

Рекомендуемые применения не всегда могут соответствовать одобренным FDA применениям итраконазола.См. Руководство для получения полной информации о рекомендуемых применениях итраконазола у взрослых и подростков с ВИЧ. Некоторые рекомендуемые применения, например, в некоторых редких случаях, могли быть пропущены выше.

Что я должен сказать своему врачу перед приемом итраконазола? Что я должен сказать своему врачу перед приемом итраконазола?

Что я должен сказать своему врачу, прежде чем принимать итраконазол?

Прежде чем принимать итраконазол, сообщите своему врачу:

• Если у вас аллергия на итраконазол или другие лекарства.
• О любых медицинских состояниях, которые у вас есть или были, например, проблемы с сердцем или печенью.
• О чем-либо, что может повлиять на вашу способность принимать лекарства, например о затрудненном глотании или о том, что нужно помнить о таблетках.
• Если вы беременны или планируете забеременеть. Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения итраконазолом и в течение двух месяцев после его прекращения. Поговорите со своим врачом о рисках и преимуществах приема итраконазола во время беременности.
• Если вы кормите грудью или планируете кормить грудью. Не кормите грудью, если у вас ВИЧ.
• О других рецептурных и безрецептурных лекарствах, витаминах, пищевых добавках и растительных продуктах, которые вы принимаете или планируете принимать. Итраконазол может влиять на действие других лекарств или продуктов, а другие лекарства или продукты могут влиять на действие итраконазола. Спросите своего врача, есть ли взаимодействия между итраконазолом и другими лекарствами, которые вы принимаете.

Узнайте у своего врача о возможных побочных эффектах итраконазола. Ваш лечащий врач скажет вам, что делать, если у вас возникнут побочные эффекты.

Как мне принимать итраконазол? Как мне принимать итраконазол?

Как мне взять итраконазол?

Принимайте итраконазол в соответствии с инструкциями вашего лечащего врача. Ваш лечащий врач скажет вам, сколько итраконазола и когда принимать. Перед тем, как начать прием итраконазола и каждый раз, когда вы будете принимать его повторно, прочтите любую печатную информацию, прилагаемую к вашему лекарству.

Как следует хранить итраконазол? Как следует хранить итраконазол?

Как следует хранить итраконазол?

• Храните капсулы итраконазола при комнатной температуре, от 59 до 77 ° F (от 15 до 25 ° C). Защищайте капсулы от света и влаги.
• Храните пероральный раствор итраконазола при температуре не выше 77 ° F (25 ° C). Не замораживайте пероральный раствор.
• Храните итраконазол в контейнере, в котором он поступил, и держите контейнер плотно закрытым.
• Не используйте итраконазол, если оригинальная пломба над отверстием контейнера сломана или отсутствует.
• Выбросьте итраконазол, который больше не нужен или просрочен (просрочен). Следуйте рекомендациям FDA о том, как безопасно утилизировать неиспользованные лекарства.
• Храните итраконазол и все лекарства в недоступном для детей месте.

Приведенная выше информация о лекарствах для версии пациента основана на следующих этикетках FDA: Капсула; Решение.

Последняя редакция: 4 октября 2019 г.

домашнее сообщение

Итраконазол — побочные эффекты, применение, дозировка, передозировка, беременность, алкоголь

Наиболее распространенные побочные эффекты, из-за которых люди прекращают лечение на короткое время или полностью, включают: кожную сыпь, результаты тестов с высоким уровнем триглицеридов, высокие результаты тестов печени, и проблемы с пищеварительной системой (например, тошнота, вздутие живота и диарея).

Прекратите прием итраконазола и немедленно обратитесь к врачу или обратитесь за медицинской помощью, если у вас возникла серьезная аллергическая реакция. Симптомы аллергической реакции могут включать кожную сыпь, зуд, крапивницу, одышку или затрудненное дыхание и / или отек лица. В очень редких случаях может возникнуть повышенная чувствительность к солнечному свету, покалывание в конечностях или серьезное кожное заболевание. При появлении любого из этих симптомов прекратите прием итраконазола и обратитесь к врачу.

Прекратите прием итраконазола и сразу же обратитесь к врачу, если у вас возникнет одышка; необычные отеки на ступнях, лодыжках или ногах; внезапно набрать вес; необычно устали; откашливайте белую или розовую мокроту; иметь необычно быстрое сердцебиение; или начать просыпаться по ночам.В редких случаях у пациентов, принимающих итраконазол, могут развиться серьезные проблемы с сердцем, и это может быть предупреждающими признаками сердечной недостаточности.

Прекратите прием итраконазола и сразу же обратитесь к врачу, если вы сильно устали; теряют аппетит; или появятся тошнота, боль в животе или рвота, желтый цвет кожи или глаз, темная моча или бледный стул (испражнения). В редких случаях у пациентов, принимающих итраконазол, могут развиться серьезные проблемы с печенью, и это может быть тревожным признаком.

Прекратите прием итраконазола и немедленно обратитесь к врачу, если у вас возникнут какие-либо симптомы потери слуха. В очень редких случаях пациенты, принимающие Споранокс, сообщали о временной или постоянной потере слуха.

Немедленно позвоните своему врачу, если у вас появятся покалывание или онемение в конечностях (руках или ногах), если ваше зрение становится нечетким или вы видите двоение, если вы слышите звон в ушах, если вы теряете способность контролировать свою мочу или мочиться намного чаще, чем обычно.

Дополнительные возможные побочные эффекты включают расстройство желудка, рвоту, боль в животе, запор, головную боль, лихорадку, воспаление поджелудочной железы, нарушения менструального цикла, эректильную дисфункцию, головокружение, мышечную слабость или боль, болезненные суставы, неприятный вкус или выпадение волос.Это не все побочные эффекты итраконазола. Ваш врач или фармацевт может дать вам более полный список.

Разработка кожного геля с полимерными наночастицами, содержащего итраконазол, для повышения противогрибковой эффективности

Грибковая инфекция кожи — одно из самых распространенных дерматологических заболеваний в мире. Гелевые составы являются одними из наиболее подходящих лекарственных форм для местного применения для лечения кожной инфекции. Нанотехнология — многообещающий подход для проникновения в более глубокие слои кожи и повышения проницаемости итраконазола (ITZ) через роговой слой .Наночастицы, нагруженные ITZ (ITZ NP), были изготовлены с использованием метода испарения эмульсии с последующим включением наночастиц в гель с использованием Carbopol 934 в качестве гелеобразующего наполнителя. Были охарактеризованы физические свойства, высвобождение in vitro, , исследования проникновения ex vivo и противогрибковая активность геля ITZ NP. НЧ ИТЦ имели почти сферическую форму с коллоидными размерами в диапазоне 200 нм. Эффективность капсулирования лекарственного средства составляла%. Гель ITZ NP продемонстрировал устойчивое проникновение ex vivo ITZ в течение 24 часов через иссеченную кожу крысы и более высокую проникающую способность лекарственного средства, чем у геля, содержащего суспензию, насыщенную ITZ.Противогрибковая активность in vitro геля, содержащего наночастицы ITZ, была лучше, чем у дисперсии ITZ. Включение наносистемы, нагруженной ITZ, в гель может усилить противогрибковую активность за счет трансдермальной доставки лекарств.

1. Введение

Итраконазол (ITZ), противогрибковое средство триазольной группы, имеет широкий спектр действия. ITZ широко используется для лечения грибковых инфекций из-за его хорошей переносимости пациентами. ITZ — препарат выбора для пациентов с иммунодефицитом и без иммунодефицита, а также для пациентов, которые не переносят терапию амфотерицином B [1].Однако его гидрофобные свойства и большой разброс биодоступности при пероральном приеме у разных людей ограничивают его использование. Более того, сообщалось о его побочных эффектах, таких как запор, боль в животе, головная боль и, в редких случаях, сердечная недостаточность. Другим его недостатком является то, что он не рекомендуется пациентам с почечной и / или печеночной недостаточностью [2, 3].

Местная доставка лекарств — это обычный путь введения для лечения кожных заболеваний, таких как угри, старение или некоторых кожных заболеваний, таких как воспаление кожи.Гель в полутвердой форме обычно получают набуханием сшитой полимерной сетки в жидкой среде. Взаимодействие между твердотельным полимером и жидким компонентом определяет его свойства. По сравнению с кремами и мазями гелевые композиции для местного применения подходят для доставки лекарств из-за меньшей жирности и легкости удаления с кожи.

Доставка лекарств на кожу эффективна для местной терапии при лечении многих дерматологических заболеваний, таких как грибковая инфекция.Однако основной проблемой, стоящей перед эффективностью местных противогрибковых препаратов, является способность проникать в требуемые слои кожи через роговой слой , первый слой кожи, для высокоэффективного и успешного лечения [4, 5]. Кроме того, адекватные концентрации лекарственного средства в слоях кожи играют важную роль в обеспечении эффективной терапии при местном применении. Было предпринято несколько попыток преодолеть эти недостатки, а также открыть и разработать соответствующие лекарственные формы, которые могут повысить эффективность и соблюдение пациентом режима лечения, сохраняя при этом безопасность, эффективность и доступность доставки лекарств [5].Среди них наноструктурированные носители лекарств были в последнее десятилетие альтернативными подходами к составам для местного применения [6]. Кроме того, наноносители могут улучшить проникновение лекарств через кожу и, таким образом, помочь искоренить глубокие грибковые инфекции. Другие привлекательные особенности наноразмерных частиц включают замедленное высвобождение лекарственного средства, повышенную стабильность лекарственного средства, нацеливание на инфицированную ткань, снижение побочных эффектов вне мишени и повышение эффективности лекарственного средства [7].

Наносуспензии, один из нанотехнологических продуктов, становятся все более популярными и широко применяются в различных путях введения лекарств.Однако низкая вязкость наносуспензий создает проблему их применимости к коже и снижает комплаентность пациента. Тем не менее, по сравнению с обычными составами растворов, гелей или кремов, гели, содержащие наносуспензию, значительно улучшают абсорбцию лекарств. Следовательно, комбинация наносуспензии с биоадгезивным гелем может быть многообещающим подходом к лечению местной инфекции. Гель на основе наносуспензии может преодолеть желудочные побочные эффекты ITZ и удерживаться на коже с улучшенным терапевтическим результатом в течение длительного периода времени [3].

Полимеры, полученные из производных целлюлозы, часто используются для создания систем доставки лекарств с конкретными целями, такими как энтеросолюбильное покрытие, нацеливание на толстую кишку, контролируемое высвобождение и маскирование вкуса. Этилцеллюлоза (ЕС), одно из нерастворимых в воде производных целлюлозы, часто используется для приготовления вышеупомянутых систем доставки лекарств [8]. Сообщалось, что нагруженные кверцетином наночастицы ЕС (НЧ) контролируют высвобождение лекарственного средства и увеличивают его удерживание на коже [9]. Гель гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащий витамин C, содержащий NP, используемый для местного применения, продлевает высвобождение лекарственного средства, значительно улучшает терапевтический эффект и значительно снижает побочные реакции [10].НЧ ЭК, нагруженные дексаметазоном, контролировали высвобождение лекарственного средства на поверхности кожи; следовательно, этот состав был многообещающим при лечении некоторых кожных заболеваний [11].

Таким образом, настоящее исследование направлено на изготовление гелей, содержащих NP, содержащих ITZ (гель ITZ NP), для местного применения и оценку их противогрибковой активности in vitro . Были проведены физико-химические характеристики этих составов, такие как размер частиц, индекс полидисперсности (PDI), морфология и физическое состояние.Последующие исследования in vitro или ex vivo этих составов были выполнены для изучения их проницаемости через кожу и противогрибковой эффективности.

2. Материалы и методы

2.1. Материалы

Все химические вещества были использованы без дополнительной очистки и получены из следующих коммерческих источников: ITZ (Yashica Pharmaceuticals Private Limited, Махараштра, Индия), EC (Shanghai Colorcon Coating Technology Ltd., Шанхай, Китай), дихлорметан (Xilong Scientific Co., Ltd., Гуандун, Китай), поливиниловый спирт (Kuraray Asia Pacific Pte. Ltd., Сингапур), полисорбат 80 (Tween 80; Duksan Chemical Co., Ansan, Южная Корея), пропиленгликоль (PG, Zhejiang Kehong Chemical Co. , Чжэцзян, Китай) и Carbopol 934 (CBP 934; Lubrizol Corp., Виклифф, Огайо, США). Метанол был чистым для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Остальные химические вещества были аналитической чистоты.

Candida albicans ATCC 10231 и Aspergillus niger ATCC 16404 (Национальный институт контроля качества лекарственных средств, Вьетнам), использованные для теста противогрибковой активности, были подарком Департамента промышленной фармации Ханойского фармацевтического университета.Кожа крысы была подарком Национального института контроля качества лекарственных средств (Вьетнам).

2.2. Приготовление НЧ ИТЦ

НЧ ИТЦ получали методом испарения растворителя [12]. Вкратце, ITZ и EC растворяли в 5 мл дихлорметана. Масляную фазу медленно добавляли к 10 мл водной фазы, содержащей 2% поливиниловый спирт () со скоростью потока 2 мл в минуту, и гомогенизировали ультразвуковой обработкой зонда при входной мощности 117 Вт (ультразвуковой процессор Vibra – Cell, Sonics & Materials, США) и перемешивание на магнитной мешалке при 1000 об / мин (Ika RCT basic IKAMAG, Германия) в течение 5 мин на бане с холодной водой со льдом (5–10 ° C).Затем полученную эмульсию перемешивали на магнитной мешалке при 1000 об / мин в течение 3 ч для испарения дихлорметана с получением суспензии ITZ. Эмульгатор и свободное лекарственное средство трижды промывали фильтром Millipore UFC801008 Amicon® (Amicon Ultra, Millipore, США) с отсечкой по молекулярной массе 10 кДа.

Лиофилизацию дисперсии ITZ проводили с использованием сублимационной сушилки (Christ Alpha 1-LD, Германия). Дисперсию предварительно заморозили (-70 ° C) в течение 12 часов, а затем лиофилизировали при ° C и мбар в течение 24 часов.

2.3. Приготовление гелевых составов

НЧ ITZ вводили в гидрогель с использованием CBP 934 в качестве гелеобразующего наполнителя и PG в качестве усилителя проницаемости. Партии составов гидрогелей (10 г) были изготовлены путем добавления наносуспензий ITZ к водной дисперсии, содержащей CBP 934 и 5% PG (от общего объема). Гидрогели осторожно перемешивали в течение ночи, а затем хранили при 4 ° C до использования [13]. Гель, содержащий суспензию, насыщенную ITZ, готовили путем магнитного перемешивания ITZ (0.1 г) в 10 мл воды в течение ночи в течение 72 часов с последующим смешиванием с водной дисперсией, содержащей CBP 934 и PG, и затем перемешивание в течение ночи с образованием насыщенного ITZ гидрогеля, как описано в процессе приготовления геля ITZ NP.

2.4. Характеристика НП ИТЦ

2.4.1. Определение размера частиц () и PDI

НЧ ITZ были охарактеризованы путем измерения и PDI с использованием системы динамического светорассеяния Zetasizer Nano 90 (Malvern Instruments, UK). Образцы были разбавлены в 20 раз дистиллированной водой перед анализом PDI (измерения в трех экземплярах для каждого образца).

2.4.2. Морфологическая характеристика

Морфологию НЧ ITZ и геля НЧ ITZ оценивали с помощью сканирующего электронного микроскопа высокого разрешения (SEM; Hitachi S-4800, Tokyo, Japan). Для СЭМ образцы капали на алюминиевую фольгу и сушили при комнатной температуре (° C). Алюминиевая фольга была закреплена на алюминиево-медных штырях с углеродными лентами и без магнетрона и покрыта 3-нанометровым золотым слоем с распылением перед визуализацией на сканирующем электронном микроскопе, как описано в нашей предыдущей статье [14].

2.4.3. Анализ порошковой рентгеновской дифракции (XRPD)

XRPD-анализ выполняли на ITZ, EC, физической смеси и лиофилизированных НЧ с использованием дифрактометра D8 ADVANCE (Bruker, Германия) с излучением Cu K α () между 5 ° и 50 ° (2 θ ) при комнатной температуре (° C) с шагом 0,02 °. Общее время измерения 498 с / шаг. Рабочий ток и напряжение составляли 40 мА и 40 кВ соответственно [14].

2.4.4. Анализ с помощью инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (FT-IR)

Химию поверхности и физическое взаимодействие между полимерами и лекарственным средством определяли по спектрам FT-IR.Образцы для ИК-Фурье-спектрометрии смешивали с KBr и прессовали в прозрачные таблетки перед анализом в диапазоне 4000-400 см ^-1 с использованием ИК-Фурье-спектрометра Jasco 6700 (Япония).

2.4.5. Эффективность инкапсуляции и загрузка лекарственного средства

Значения эффективности инкапсуляции и способности загружать лекарство НЧ ITZ определяли с помощью ВЭЖХ. Наносуспензию ITZ (2 мл) загружали в фильтр Millipore UFC801008 Amicon® (Amicon Ultra, Millipore, США) с отсечкой по молекулярной массе 10 кДа и центрифугировали при 3000 × g в течение 30 мин (Hermle, Германия). .Несвязанный ITZ, который перемещался через мембрану фильтра в нижний отсек, был проанализирован, а затем рассчитаны эффективность инкапсуляции лекарственного средства (EE) и емкость загрузки лекарственного средства (LC) с использованием следующего уравнения [13, 15]:
где представляет собой вес в мг.

2.4.6. HPLC Assay

ITZ анализировали хроматографически с использованием системы ВЭЖХ Agilent и аналитической колонки C18 (Zorbax Eclipse XBD C18; мм, 5 мкм, мкм; Agilent, США) при температуре окружающей среды. Подвижная фаза состояла из метанола и очищенной воды (80:20).Скорость потока составляла 1,5 мл / мин, объем впрыска составлял 20 мкл л, а выходящий поток контролировали при 265 нм [16].

2,5. Характеристика геля ИТЦ НП

2.5.1. Внешний вид и pH

Внешний вид и прозрачность приготовленного геля ITZ NP наблюдали на предмет наличия любых твердых частиц и однородности. PH каждой партии геля определяли с помощью pH-метра (Mettler Toledo, Швейцария). pH измеряли путем диспергирования 1 г каждого приготовленного геля в 10 мл дистиллированной воды [4].

2.5.2.

Исследование высвобождения in vitro

Высвобождение лекарственного средства in vitro определяли в течение 24 часов с использованием синтетической мембраны из ацетата целлюлозы с пороговой молекулярной массой 12 кДа (Sigma-Aldrich, Миссури, США). Исследования проводились с использованием статических диффузионных ячеек Франца (Hanson Research, Калифорния, США) с площадью диффузии 1,767 см ² и рецепторным отделением, содержащим 7 мл фосфатно-солевого буфера при pH 7,4 [17, 18]. Эту фазу рецептора перемешивали при 400 об / мин и поддерживали при ° C с помощью термостатического водяного насоса.На каждый образец наносили эквивалентное количество лекарственного средства 2 мг, и в заранее определенные моменты времени аликвоты по 1 мл удаляли и заменяли свежей средой. Все концентрации ITZ были проанализированы с использованием метода ВЭЖХ, описанного в разделе 2.4.6.

2.5.3. Реологический анализ

Реологический анализ геля CBP 934 с введенным ITZ NP (гель ITZ NP) проводили с использованием реометра контролируемого напряжения (Discovery Hybrid Rheometer HR-1; TA Instruments, США), снабженного пластиной из нержавеющей стали ( диаметром 40 мм и углом конуса 4 °).Вкратце, гелю ITZ NP (1,2 г) давали постоять на пластине в течение 60 с для устранения внешней силы, вызванной помещением образца на пластину, и образец выдерживали при однородной температуре. Затем вязкость и соответствующее напряжение сдвига геля ITZ NP были определены изотермически при 37 ° C с рабочим диапазоном скорости сдвига 0-900 с ^-1 . Регистрировались модули упругости () и потерь () [19].

2.6.

Ex vivo Permeation Study

Ex vivo Исследования проницаемости также проводились в статических диффузионных ячейках Франца (как описано в разделе 2.5.2) использование эпидермиса самца крысы в ​​качестве модели кожи; он был зажат между донорским и рецепторным отсеками так, чтобы сторона stratum corneum, была обращена вверх [20]. Кожу крыс обрабатывали, как описано ранее, с разрешения жюри по этическим обязательствам [21]. С кожи были удалены шерсть и липиды. Неповрежденные образцы кожи промывали 0,9% физиологическим раствором и покрывали алюминиевой фольгой перед хранением при -20 ° C. Перед экспериментами кожу прогревали до комнатной температуры (° C).Затем нижнюю поверхность кожи погружали в 0,9% физиологический раствор или высвобождающую среду на 30 мин.

Оставшееся лекарство в коже оценивали путем измерения количества лекарственного средства в коже после исследований проницаемости. Препарат экстрагировали в метанол с помощью обработки ультразвуком и центрифугирования. В частности, кожу трижды промывали физиологическим буфером (pH 7,4), а затем разбивали на мелкие кусочки и помещали в мерную колбу на 10 мл. После добавления 5 мл метанола образцы обрабатывали ультразвуком трижды по 30 мин каждый.Собранные растворы центрифугировали при 8000 об / мин в течение 10 мин. Затем супернатанты фильтровали через мембрану размером 0,45 мкм мкм перед количественным определением с помощью ВЭЖХ [13].

2.7. Противогрибковая активность

Процедура оценки противогрибковой активности была такой же, как и метод с использованием картофельного агара с декстрозой с некоторыми модификациями [22]. Агар Сабуро растворяли в дистиллированной воде до конечной концентрации 70 г / л (пептон: 10 г, глюкоза: 40 г, агар: 20 г), а затем стерилизовали при 121 ° C в течение 15 минут.Стерилизованный раствор агара Сабуро помещали на водяную баню, охлаждали и поддерживали температуру от 55 до 60 ° C. Исходные растворы противогрибкового агента (500-8000 ч. / Млн, растворенные в диметилсульфоксиде) или гель ITZ NP смешивали с раствором агара Сабуро и использовали для получения ряда различных конечных концентраций. В качестве контролей использовали агар, не содержащий лекарств, содержащий только 0,5% () диметилсульфоксида, и пустой гель NP. Смеси противогрибковых средств и растворов агара Сабуро заливали непосредственно в лунки (1.0 мл / лунку в 12-луночных планшетах). После охлаждения планшетов до комнатной температуры (° C) 10 мкл л свежеприготовленной суспензии грибов (КОЕ / мл) инокулировали на агар каждой лунки. Планшеты инкубировали в аэробных условиях при 35 ° C в течение 36–48 ч до тех пор, пока грибы контрольных культур (не содержащих лекарственного средства) достигли роста, достаточного для идентификации. Использовалась четырехуровневая система оценки (т. Е. Контрольные культуры получили оценку 4; отсутствие детектируемого роста грибов было оценено как 0; и 3, 2 и 1 представляли 75, 50 и 25% роста грибов контрольных культур. , соответственно).

2,8. Анализ данных

Эксперименты по высвобождению проводили в трех повторностях; результаты выражаются как. Различия между группами анализировали с помощью теста ANOVA. считался статистически значимым.

3. Результаты и обсуждение

3.1. Приготовление наночастиц ITZ

Используя метод испарения эмульсионного растворителя, были оценены два критических параметра, соотношение лекарственное средство / полимер и содержание лекарственного средства для достижения оптимальных условий для приготовления наноразмерной системы доставки лекарственного средства.Полимеры могут образовывать тонкий слой, покрывающий частицы лекарства, что способствует повышению стабильности наносуспензии.

На рисунке 1 показан узкий диапазон распределения по размерам менее 300 нм для составов на основе полимеров. Когда концентрация ЭК была увеличена, средний размер частиц ЭК НЧ находился в диапазоне от 150 до 200 нм со значением PDI менее 0,15 для составов, содержащих соотношение лекарственное средство: полимер от 1: 5 до 1: 1, соответственно. Когда концентрация полимера низкая, ее может быть недостаточно для покрытия поверхности всех частиц, и частицы без покрытия имеют тенденцию накапливаться в более крупные частицы.Однако при дальнейшем увеличении содержания полимера частицы, наоборот, имели больший размер. Это можно объяснить высокой вязкостью масляной фазы и худшей диспергируемостью масляной фазы в водной фазе. Более того, высокая вязкость раствора усиливает агрегацию в более концентрированном растворе, тем самым образуя более крупные капли эмульсии [10, 23]. Следовательно, влияние различных соотношений ITZ / полимер (от 1: 3 до 1: 5) на размер и распределение по размерам было дополнительно оценено, чтобы найти оптимальные отношения.

Как показано на фиг. 2, когда концентрация ITZ увеличивалась по отношению к массе полимера, размер частиц и PDI увеличивались. Это можно объяснить тем фактом, что большее количество лекарства приводит к более вязкой дисперсной фазе, что затрудняет взаимное диспергирование фаз и приводит к образованию более крупных частиц [23]. Соотношение лекарственное средство: полимер 1: 3 и концентрация лекарственного средства 1,0% были выбраны для дальнейшего изучения из-за его небольшого размера, узкого диапазона распределения по размерам (нм и, соответственно, рис. 3 (а),), эффективности инкапсуляции примерно 100%. (%) и высокая загрузочная способность (%) по сравнению с другими соотношениями (% и% для соотношения лекарственное средство: полимер 1: 4 и 1: 5 соответственно).

3.2. Характеристика НП ИТЦ

3.2.1. Морфология

Рисунок 3 (b) показывает репрезентативное СЭМ-изображение наночастиц, загруженных ITZ. НЧ имеют сферическую форму и размер в пределах 200 нм.

3.2.2. XRPD-анализ

XRPD-картины чистых материалов (ITZ, EC), лиофилизированных наночастиц (NP), нагруженных ITZ, и соответствующей физической смеси (PM) показаны на рисунке 4. Дифракционная картина ITZ показала многочисленные отчетливые отражения, таким образом, что указывает на кристаллическую природу препарата.Отражения ITZ наблюдались в диапазоне 5–30 ° при углах дифракции 2 θ при 14,6 °, 17,6 °, 18,1 °, 19,5 °, 20,5 °, 23,6 ° и 25,6 ° (рис. с «») [24]. XRPD ЕС-полимера показала широкий пик при 20,5 °, что указывает на его аморфное состояние [25]. Как показано на фиг. 4, характерные резкие отражения ITZ исчезли на диаграммах XRPD наночастиц, хотя они наблюдались на диаграммах XRPD соответствующих PM, что указывает на то, что ITZ находится в аморфной фазе в наночастицах.

3.2.3. FT-IR анализ

FT-IR исследования были выполнены для обнаружения возможных взаимодействий между ITZ и другими компонентами в ITZ NP. На рис. 5 показаны ИК-спектры ITZ, EC и состава NP. Чистый ITZ демонстрирует полосу с сильным пиком при 1699 см ^-1 , указывающую на удлинение C = O кетонной группы, острый пик при 1510 см ^-1 , приписываемый ароматической полосе удлинения CC, и характерный пик на 1228 см ^-1 из-за изгиба ароматических СН в плоскости.Пики около 3000 см ^-1 образовались за счет валентных колебаний аминогрупп [26]. ИК-спектр ЭК показал полосу при 3476 см ^-1 , которую можно отнести к валентному колебанию ОН [27]. Спектр PM представляет собой сумму спектра ITZ, поливинилового спирта и EC. Сдвиг полосы C = O ITZ в спектре НЧ от 1699 до 1719 см ^-1 можно объяснить изменением твердотельной формы ITZ с кристаллической на аморфную во время получения НЧ.Относительное сходство других областей спектров НЧ и ТЧ позволяет предположить, что не было никаких химических изменений между лекарственным средством и другими компонентами.

3.3. Приготовление и характеристика геля ITZ NP Gel

Чтобы преодолеть недостатки полимерных наночастиц, такие как низкая вязкость и низкая биоадгезивная способность, гелевый состав использовали для местного применения. Поэтому было исследовано влияние гелеобразующего полимера CBP 934 (триэтиламин был использован для доведения pH до 6–7,5% () PG) на свойства геля.

3.3.1. Внешний вид и pH

В таблице 1 показаны физико-химические свойства нескольких составов геля CBP, такие как внешний вид, pH геля, содержащего насыщенную суспензию, и геля ITZ NP.

3.3.2.

In vitro. Исследование высвобождения лекарственного средства

На фиг. 6 (а) показаны профили высвобождения ITZ из геля, содержащего насыщенную суспензию, и геля ITZ NP.Гель NP демонстрировал начальное резкое высвобождение с последующим замедленным высвобождением в течение 24 часов. Всплеск высвобождения можно объяснить присутствием лекарства, адсорбированного на поверхности наночастиц или вблизи нее [10]. По сравнению с гелем, содержащим суспензию, насыщенную ITZ, нанесение наносистемы привело к образованию геля с лучшими характеристиками и с замедленным высвобождением. Количество лекарственного средства, высвобожденного через 24 часа, составляло% и% для геля, содержащего суспензию, насыщенную ITZ, и гель ITZ NP, соответственно. В этом исследовании в качестве инкапсулирующего полимера использовался эксципиент, контролирующий высвобождение с гидрофобным, но водопроницаемым характером, влияющий на контролируемое высвобождение лекарственного средства из модифицированной системы доставки лекарственного средства [10].Этот результат согласуется с результатами предыдущих исследований НЧ EC, включенных в гель гидроксипропилметилцеллюлозы [10], или НЧ липидов, включенных в гель CBP [28].

Концентрация гелеобразующего наполнителя может регулировать вязкость и биоадгезивные свойства геля. Следовательно, в этом исследовании была исследована концентрация CBP 934 от 0,3% до 0,5% ().

Как показано на Фигуре 6 (b), концентрация гелеобразующего наполнителя оказывает влияние на высвобождение лекарственного средства, т.е.g., при концентрации 0,3% CBP 934 было высвобождено максимальное содержание лекарственного средства (% через 24 часа). При увеличении концентрации CBP 934 с 0,3% до 0,5% высвобождение лекарства снижалось (с% до% через 24 ч). CBP 934 может влиять на вязкость геля в зависимости от концентрации, что, как сообщается, оказывает влияние на скорость растворения. Чем выше концентрация полимера, тем выше вязкость геля, что приводит к снижению высвобождения лекарства [13]. Следовательно, в конечном итоге был выбран 0,3% CBP 934 из-за его высокой скорости растворения и хороших биоадгезионных свойств.

3.3.3. Реологический анализ

В колебательной реометрии влияние колебательного напряжения на вязкоупругие свойства измеряется как модуль накопления (), показатель упругости и модуль потерь (), представляющие вязкие компоненты при заданной частоте колебаний. Идеальный состав геля должен демонстрировать твердый механический спектр с небольшой частотной зависимостью [29]. По результатам реологических исследований гель ITZ приготовили с 0.Было обнаружено, что 3% CBP не зависит от частоты и имеет типичный твердотельный механический спектр () (рис. 7 (а)).

Кроме того, было исследовано реологическое поведение полученных гелей, поскольку оно играет важную роль в их характеристиках текучести в процессе приготовления, упаковки, хранения и нанесения на кожу [30]. В нашем исследовании изменения напряжения сдвига в зависимости от скорости сдвига использовались для определения того, являются ли свойства текучести составов ньютоновскими [29].Как показано на кривой текучести (рис. 7 (b)), гелевый состав ITZ NP имеет неньютоновское пластическое поведение. Как типичное поведение неньютоновских пластических жидкостей, эта система также начинала течь при достижении определенного значения текучести. Кроме того, приготовленный гель ITZ NP не проявлял тиксотропии, потому что на реограмме не было петель гистерезиса, что отражает отсутствие зависящего от времени уменьшения вязкости под нагрузкой и стабильную структуру полимера, используемого в препарате [30].

3.4. Исследование проникновения через кожу

Ex vivo

Гелевые составы были охарактеризованы ex vivo по профилям проникновения через кожу. Оставшееся лекарство в коже затем оценивали путем измерения количества лекарственного средства в коже после 24-часовых исследований проницаемости.

Как показано на Фигуре 8, гель ITZ NP показал более высокую проницаемость через кожу мыши, чем гель, содержащий суспензию, насыщенную ITZ, во все моменты времени. Профиль проницаемости геля ITZ NP показал, что количества проникающего лекарственного средства были низкими в начальные моменты времени.Впоследствии проницаемость для лекарственного средства была увеличена и с пролонгированным высвобождением. Через 24 часа совокупное количество лекарственного средства из геля ITZ NP оказалось ( мк г / см ² ), что в 20 раз больше, чем из геля, содержащего суспензию, насыщенную ITZ. Сообщалось, что требуется некоторый промежуток времени, чтобы лекарства, высвобождаемые из наноносителей, а также гелевая матрица достигли кожи и проникли через кожу в высвобождающую среду. Наноразмерная система может улучшить эффективность доставки лекарств за счет увеличения проникновения лекарства на всю глубину кожи [13, 31].Кроме того, сурфактант также набухает рогового слоя , и неповрежденный пузырек может проникать через неповрежденные клетки кожи [32].

Более того, количество удерживаемого лекарственного средства геля ITZ NP в коже через 24 часа также было выше, чем количество геля, содержащего суспензию, насыщенную ITZ ( μ г / см ² и μ г / см ² соответственно). Это можно объяснить эффектом покрытия поверхности кожи НЧ, НЧ внутри клеточного пространства и лучшей биоадгезивной способностью геля.Следовательно, гель ITZ NP показал лучшую проницаемость и удерживание лекарственного средства, чем гель, содержащий суспензию, насыщенную ITZ.

3.5. Противогрибковая активность

Candida albicans образует кремово-серые колонии, образующие нити вдоль их внешней границы. Нитевидная граница сначала становится видимой после 24 часов инкубации, но становится заметной через 48 часов [33]. Как показано на рисунке 9 (а), после 48 ч инкубации нитевидная граница была легко видна во всех лунках. Между тем, виды Aspergillus , которые также образуют нити или гифы, являются второй по частоте причиной оппортунистической грибковой инфекции у людей после Candida albicans .Первичная кожная инфекция, особенно у иммунокомпетентных пациентов, встречается крайне редко, но за последние 20 лет отмечен рост ее распространенности [34]. Как показано на Фигуре 9 (а), при концентрации ITZ 40 ppm гель ITZ NP проявлял лучшую противогрибковую активность против C. albicans , чем дисперсия ITZ (всего 5 баллов и 10 баллов, соответственно). Рисунок 9 (b) показывает, что гель ITZ NP проявлял лучшую противогрибковую активность против A. niger , чем дисперсия ITZ при всех концентрациях ITZ (всего 7 баллов и 10 баллов, соответственно).Кроме того, пустые образцы не показали ингибирования двух видов грибов. Наноразмерные липосомальные композиции не оказывают отрицательного влияния на активность ITZ, и ITZ сохраняет свою активность даже при загрузке в липосомы [31]. По данным Alhowyan et al. [26], лучшее ингибирование НЧ ITZ (при концентрации 5 мк г / мл) можно объяснить способностью НЧ проникать через окружающую среду и споры грибов. Кроме того, замедленное высвобождение ITZ объясняет хорошее ингибирование с течением времени с гелем ITZ NP по сравнению с водной суспензией ITZ.Другая причина может заключаться в том, что меньший размер НЧ и их равномерная диспергируемость увеличивают продолжительность контакта НЧ со спорами и клетками, что приводит к быстрой интернализации лекарств [26]. Исследование Ling et al. [15] также показали, что состав наночастиц ITZ-загруженных НЧ на основе монометоксиполи (этиленгликоля) -b-поли (молочная кислота) — (mPEG-b-PLA-) сохраняет сильное ингибирование роста грибов по сравнению с твердой дисперсией ITZ. система на C. albicans (штамм ATCC 10231) при низких уровнях ITZ (вплоть до 0.0153 мк г / мл). Точно так же наноструктурированные липидные носители, нагруженные ITZ, защищали приблизительно 100% грибковой инфекции C. albicans в дозе 20-40 мг / кг; Напротив, дисперсия ITZ (с диметилсульфоксидом) в любой дозе не сохраняла состояние здоровья и жизнь личинок Galleria mellonella [35]. Для ингибирования видов Aspergillus Patel et al. [36] показали, что НЧ поли (молочно-гликолевой) кислоты, нагруженные ITZ, проявляют повышенную противогрибковую активность против A.flavus по сравнению с эмульсией ITZ и ITZ в воде при 0,03 мг / мл ITZ. Следовательно, вышеуказанные результаты позволяют предположить, что гель ITZ NP может быть многообещающим для разработки эффективной терапии для лечения кожных инфекций.

4. Заключение

НЧ ITZ были успешно изготовлены с наноразмерными частицами путем выбора соответствующих соотношений лекарственное средство / полимер и концентрации лекарственного средства. Гель ITZ NP с высокой нагрузочной способностью и малым размером частиц обеспечивал профиль замедленного высвобождения, хорошее проникновение через кожу мыши и высокое удерживаемое содержание лекарственного средства в коже.Кроме того, по сравнению с обычным гелем, гель ITZ NP показал лучшую противогрибковую активность in vitro . Кроме того, оптимизированная гелевая композиция может доставлять ITZ при местном применении через кожу.

Аббревиатуры

9150

Дифракция рентгеновских лучей 9001 FT-IR:

Доступность данных

Никакие данные не использовались для поддержки этого исследования.

Этическое разрешение

Соблюдались все институциональные и национальные инструкции по уходу и использованию лабораторных животных.

Конфликт интересов

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Хоанг Нхан Хо и Тьен Зиап Ле внесли одинаковый вклад.

Солюбилизация итраконазола в зависимости от структурного пространства циклодекстрина

Лекарственное взаимодействие итраконазола и эфавиренца у пациента со СПИДом и распространенным гистоплазмозом | Клинические инфекционные болезни

Абстракция

Хотя существует предполагаемое лекарственное взаимодействие между итраконазолом и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, в медицинской литературе такая документация отсутствует.Мы описываем лекарственное взаимодействие между итраконазолом и эфавиренцем у пациента с диссеминированным гистоплазмозом и синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Комбинация препаратов привела к стойкому повышению уровней антигена Histoplasma в моче и субтерапевтических концентрациях итраконазола в плазме. Переход с эфавиренца на ингибитор протеазы сопровождался улучшением желаемого уровня антигена Histoplasma в моче и концентрации итраконазола в плазме.

Отчет о болезни. 42-летний мужчина с историей СПИДа обратился в нашу больницу с респираторной недостаточностью и гипотонией. Пациент получал антиретровирусную терапию, состоящую из эфавиренца, ламивудина и ставудина. Обследование больной выявило тахикардию, артериальную гипотензию, 100% сатурацию кислорода, отсутствие лихорадки. На лбу у пациента отмечены макулопапулезные высыпания. Лабораторные исследования выявили панцитопению (количество лейкоцитов 1200 клеток / мкл; уровень гемоглобина 5.6 г / дл; количество тромбоцитов 87000 тромбоцитов / мкл) и повышенный уровень щелочной фосфатазы и уровень лактатдегидрогеназы (363 Ед / л). Нагрузка РНК ВИЧ у пациента составляла <400 копий / мл, а количество его клеток CD4 составляло 13 клеток / мкл. На рентгенограмме грудной клетки выявлены двусторонние интерстициальные инфильтраты. В моче пациента Histoplasma был повышен уровень полисахаридного антигена (15 ЕД; MiraVista Diagnostics). Исследование образца биопсии кожи поражения лба выявило узелковое скопление гистиоцитов и множественных грибковых организмов, соответствующих Histoplasma capsulatum. Было начато лечение дезоксихолатом амфотерицина B с хорошим клиническим ответом. Через 14 дней лечения амфотерицином В пациент был выписан из больницы, получая капсулы итраконазола (200 мг один раз в сутки).

В течение следующих нескольких месяцев у пациента продолжалось улучшение клинических симптомов, панцитопении и количества клеток CD4 (до 140 клеток / мкл). В моче пациента уровень антигена Histoplasma соответственно снизился до 4.28 U, но дальше не уменьшилось. После <1 года лечения итраконазолом была измерена 12-часовая концентрация итраконазола в плазме, но итраконазол не был обнаружен (<0,05 мкг / мл). Дозировка капсулы итраконазола пациенту была увеличена до 200 мг два раза в день. Однако уровень антигена Histoplasma в моче пациента не изменился, а концентрация итраконазола в плазме осталась неопределяемой. Кроме того, не наблюдалось никакого эффекта при замене состава итраконазола на раствор.Предполагалось, что лекарственное взаимодействие между итраконазолом и ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы эфавиренцем способствовало снижению концентрации итраконазола в плазме. В результате схема антиретровирусной терапии пациента была изменена на атазанавир (300 мг один раз в сутки), ритонавир (100 мг один раз в сутки) и эмтрицитабин-тенофовир (200 мг / 300 мг один раз в сутки).

Два месяца спустя концентрация итраконазола в плазме крови пациента увеличилась до 3 мкг / мл. Через три месяца после смены антиретровирусной терапии в моче пациента Histoplasma уровень антигена снизился до 0.6 U. Таблица 1 суммирует ответ в моче на уровень антигена Histoplasma и концентрацию итраконазола в плазме после изменения лечения.

Таблица 1

Ответ уровня антигена Histoplasma в моче и концентрации итраконазола в плазме на изменения в лечении пациента со СПИДом и диссеминированным гистоплазмозом.

Таблица 1

Ответ уровня антигена Histoplasma в моче и концентрации итраконазола в плазме на изменения в лечении пациента со СПИДом и диссеминированным гистоплазмозом.

Обсуждение. Хотя частота гистоплазмоза снизилась у пациентов со СПИДом с момента появления ВААРТ, гистоплазмоз по-прежнему вызывает значительную заболеваемость и смертность в этой популяции пациентов. Диссеминированная форма заболевания разовьется более чем у 95% ВИЧ-инфицированных пациентов с гистоплазмозом [1].

Итраконазол является важным компонентом лечения этой оппортунистической инфекции — после индукционной терапии амфотерицином B и в качестве долгосрочной поддерживающей терапии для ВИЧ-инфицированных [2].Хотя одно исследование продемонстрировало безопасность прекращения поддерживающей терапии для ВИЧ-инфицированных пациентов [3], пожизненная вторичная профилактика по-прежнему рекомендуется для ВИЧ-инфицированных пациентов с инфекцией Histoplasma в анамнезе [4]. В результате весьма вероятно, что многие ВИЧ-инфицированные пациенты с гистоплазмозом в какой-то момент в конечном итоге будут получать итраконазол и антиретровирусную терапию одновременно. Однако в литературе очень мало исследований, посвященных лекарственному взаимодействию итраконазола и антиретровирусных препаратов.

В этой статье описывается первый известный случай лекарственного взаимодействия между итраконазолом и ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы. Несмотря на клиническое улучшение у этого пациента, было беспокойство по поводу стойкого повышения уровня антигена Histoplasma в моче (4,28 ЕД) даже после года противогрибковой терапии итраконазолом. Однако пациенту повезло, что никаких клинических проявлений неэффективности лечения или рецидива гистоплазмоза не было связано с повышенным уровнем антигена Histoplasma .Некоторые эксперты рекомендуют наблюдать за уровнем антигена до тех пор, пока он не станет отрицательным или не станет меньше 4 ЕД. Для пациентов, у которых не было известного возврата к отрицательному результату теста на антиген, рекомендуется тщательное наблюдение для выявления рецидива [2]. Было показано, что повышение уровня антигена Histoplasma на ≥2 ед. Является сильным предиктором рецидива [5].

В этом случае мы посчитали, что более низкая доза итраконазола (200 мг один раз в сутки) и использование капсульной композиции могли привести к незначительному повышению уровня антигена Histoplasma в моче.Следовательно, доза итраконазола пациенту сначала была увеличена без изменения уровня антигена, а затем изменена на препарат в виде раствора, который также не оказал никакого эффекта.

Итраконазол метаболизируется преимущественно ферментом цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) до гидроксиитраконазола и других метаболитов [6]. Этот ферментный путь также опосредует метаболизм ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая эфавиренц и невирапин [7]. Исследования показали, что при одновременном применении невирапин индуцирует метаболизм кетоконазола, что приводит к снижению биодоступности кетоконазола [8].Мы предположили, что эфавиренц вызывает снижение концентрации итраконазола за счет индукции фермента CYP3A4 аналогичным образом. В результате мы изменили схему антиретровирусной терапии пациента на основе ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы на схему на основе ингибитора протеазы.

Есть несколько отчетов, описывающих взаимодействие между ингибиторами протеазы и итраконазолом. Crommentuyn et al. [9] описали, как лопинавир-ритонавир увеличивал концентрацию итраконазола, ингибируя CYP3A4, хотя изменений в концентрациях лопинавира-ритонавира не наблюдалось.Мы предположили, что комбинация атазанавира и ритонавира также приведет к аналогичному увеличению концентрации итраконазола за счет ингибирования этого пути печеночных ферментов. Лабораторные данные пациента соответствовали этому лекарственному взаимодействию с увеличением концентрации итраконазола в плазме с неопределяемой (<0,05 мкг / мл) до 3 мкг / мл и снижением уровня антигена Histoplasma с 4,28 ЕД до 0,6. U. Мы сочли эту концентрацию итраконазола достаточной, поскольку Wheat et al.[1] предположили, что терапевтическая концентрация итраконазола в плазме должна быть не менее 2 мкг / мл.

Как показано в этом отчете, следует соблюдать осторожность при назначении комбинации эфавиренца и итраконазола. Следует проводить тщательный мониторинг клинического статуса пациента на предмет каких-либо признаков рецидива, поскольку пациент может испытывать более низкую биодоступность итраконазола. Следует внимательно следить за концентрацией итраконазола в плазме и уровнями антигена Histoplasma .Если возникает озабоченность по поводу эффективности лечения итраконазолом в сочетании с эфавиренцем, разумным вариантом будет смена антиретровирусной терапии на режим, основанный на ингибиторе протеазы.

Благодарности

Возможный конфликт интересов. Все авторы: без конфликтов.

Список литературы

1« и др.

Лечение диссеминированного гистоплазмоза итраконазолом у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита

,

Am J Med

,

1995

, vol.

98

(стр.

336

—

42

) 2« и др.

Практическое руководство по ведению пациентов с гистоплазмозом

,

Clin Infect Dis

,

2000

, vol.

30

(стр.

688

—

95

) 3« и др.

Безопасность прекращения поддерживающей терапии диссеминированного гистоплазмоза после иммунологического ответа на антиретровирусную терапию

,

Clin Infect Dis

,

2004

, vol.

38

(стр.

1485

—

9

) 4

Американское общество инфекционных болезней Службы общественного здравоохранения США

. ,

Руководство по профилактике оппортунистических инфекций среди ВИЧ-инфицированных —

,

2002

5,,,,,.

Рецидив гистоплазмоза у больных СПИДом: обнаружение с использованием Histoplasma capsulatum разновидности capsulatum уровней антигена

,

Ann Intern Med

,

1991

, vol.

115

(стр.

936

—

41

) 6,.

Фармакология итраконазола

,

Лекарственные средства

,

2001

, т.

61

Дополнение 1

(стр.

27

—

37

) 7,,, et al.

Фармакокинетические лекарственные взаимодействия с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы

,

Expert Opin Drug Metab Toxicol

,

2005

, vol.

1

(стр.

473

—

85

) 8

Ortho-McNeil

. ,

Sporanox US Информация о назначении

9,,,,,.

Лекарственное взаимодействие итраконазола и антиретровирусного препарата лопинавир / ритонавир у ВИЧ-1-инфицированного пациента с диссеминированным гистоплазмозом

,

Clin Infect Dis

,

2004

, vol.

38

(стр.

e73

—

5

)

© 2007 Американского общества инфекционистов

Итраконазол — обзор | ScienceDirect Topics

5.1.3 Противогрибковые препараты

Азоловые противогрибковые препараты, такие как вориконазол, позаконазол, кетоконазол, флуконазол и итраконазол, используются пациентами в первую очередь для лечения инвазивного аспергиллеза и / или кандидозных инфекций [52,53].Поскольку эти препараты демонстрируют большую внутри- и межиндивидуальную вариабельность из-за метаболизма ферментами цитохрома P450, дозирования натощак или после еды и межлекарственных взаимодействий, TDM рекомендуется при их назначении [52]. Доступен сторонний иммуноанализ для измерения вориконазола, который может быть реализован на химических анализаторах основных производителей; однако он еще не одобрен FDA, что означает, что лаборатории придется провести полную аналитическую валидацию, если она захочет внедрить этот анализ [1,54].Преимущество использования этого иммуноанализа заключается в том, что, поскольку он выполняется на химических анализаторах с произвольным доступом, тестирование можно проводить круглосуточно, без выходных, что улучшит время оборачиваемости по сравнению с пакетными методами МС. Отсутствие доступных иммуноанализов на противогрибковые препараты вынуждает клинические лаборатории либо отправлять образцы для анализа в референс-лаборатории, либо разрабатывать собственные методы с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), ЖХ-МС или ЖХ-МС / МС [55– 59].

В большинстве опубликованных методов ЖХ-МС / МС используется сыворотка или плазма для анализа одного или нескольких противогрибковых средств и метаболитов, а требуемый объем образца составляет от 5 до 200 мкл, что приемлемо даже для педиатрических пациентов [58–62 ].Недостатком использования методов на основе МС перед методами иммуноанализа является необходимость подготовки проб. Для противогрибковых препаратов подготовка образцов в основном сведена к минимуму, и в ряде исследований использовали PPT [58,62]. Однако упрощение подготовки образцов таким образом не устраняет все компоненты матрицы, которые могут вызывать подавление сигнала МС, например, фосфолипиды, которые могут вносить нежелательные изменения в метод [15]. Некоторые авторы использовали LLE, SLE или онлайн-извлечение после PPT, чтобы помочь устранить эти компоненты матрицы [59,63,64]; однако это увеличивает время цикла анализа.

В опубликованном методе ЖХ-МС для анализа вориконазола, позаконазола и итраконазола использовалось 50 мкл плазмы, нанесенной на устройство для определения сухих пятен, и было обнаружено, что он стабилен до 2 недель [57]. Этот тип устройства для сбора образцов устранит необходимость и стоимость транспортировки образцов с контролируемой температурой для отправки образцов в референс-лаборатории для анализа методами МС. В другом исследовании методом ЖХ-МС / МС было обнаружено, что анализ сухих пятен крови на вориконазол, флуконазол и позаконазол подходит для определения TDM этих триазолов [65].Пациенты, которым прописаны противогрибковые препараты, скорее всего, имеют ослабленный иммунитет и могут быть в критическом состоянии. Следовательно, уменьшение объема крови, взятой у пациента, было бы очевидным преимуществом отбора проб сухой крови, особенно у педиатрических пациентов. Еще одним преимуществом является ощутимое уменьшение боли, испытываемой пациентами при взятии пробы сухой крови по сравнению с венепункцией; хотя пациенты в больнице находятся в критическом состоянии, они, скорее всего, будут иметь центральную линию для забора крови (восприятие боли регистрировалось с помощью анкеты пациента) [65].Если пациенты выписываются из больницы, но по-прежнему прописаны эти препараты, отбор проб DBS позволит продолжить TDM, поскольку пациент сможет самостоятельно вводить палочку из пальца, собрать пятно крови на карте и отправить карту DBS в лабораторию. .

Поскольку можно измерить все эти противогрибковые препараты одним методом МС, для лаборатории не так сложно реализовать рабочий процесс, как если бы анализ должен был разрабатываться отдельно для каждого препарата, хотя полная аналитическая валидация будет необходимо для каждого препарата в рамках метода.Кроме того, изавуконазол — это новый азольный препарат, который был одобрен для использования при лечении инвазивного аспергиллеза и мукормикоза в 2015 году. В настоящее время только одна референс-лаборатория предлагает тестирование этого препарата, что ограничивает доступность клинических лабораторий и увеличивает время оборачиваемости предложения. это испытание на дому. Тем не менее, это лекарство потенциально может быть добавлено в текущий метод азоловой масс-спектрометрии и проверено аналитически, что позволит сохранить одинаковый рабочий процесс, что является большим преимуществом этой технологии.Единственная дополнительная работа для лаборатории — это производство новых партий калибраторов и материалов для контроля качества, содержащих изавуконазол, или закупка их у поставщика.