Как разводить интерферон для носа: инструкция по применению, аналоги, состав, показания

инструкция по применению, аналоги, состав, показания

Детям с неонатального периода (с рождения) препарат применяется интраназально (путем распыления или закапывания). Для детей с 3-х лет и взрослых — дополнительно в виде ингаляции.

Интраназально

Ампулу с препаратом вскрывают непосредственно перед применением. Стерильную дистиллированную или охлажденную до комнатной температуры кипяченую воду добавляют в ампулу до черты, указанной на ампуле, соответствующей 2 мл, осторожно встряхивают до полного растворения содержимого. Растворенный препарат — прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или от светло-желтого до розового цвета. Растворенный препарат можно хранить при температуре от 2 до 8 °C в течение 1 сут.

Препарат применяют путем закапывания (с помощью медицинской пипетки или шприца без иглы) или распыления. Распыление производится распылителями любой системы или с помощью прилагаемой насадки-распылителя.

Для профилактики введение препарата следует начинать при непосредственной угрозе заражения и продолжать до тех пор, пока опасность заражения сохраняется. Препарат применяют интраназально путем закапывания по 5 капель или распыления по 0,25 мл в каждый носовой ход 2 раза в сутки с интервалом не менее 6 часов.

Для лечения препарат применяют на ранней стадии заболевания при появлении первых клинических симптомов интраназально по 0,25 мл (5 капель) в каждый носовой ход через 1-2 ч не менее 5 раз в сутки. Эффективность препарата тем выше, чем раньше начато его применение.

Правила применения насадки-распылителя:

Надеть иглу на шприц, наполнить его растворенным препаратом в объеме 0,25 мл (отметка 10 по шкале 40 ед. или отметка 25 по шкале 100 ед.).

Снять иглу и плотно надеть насадку-распылитель.

Поднести вплотную к носовому ходу насадку-распылитель и резким нажатием на поршень шприца впрыснуть препарат в носовой ход.

Снять насадку-распылитель, надеть иглу и набрать в шприц 0,25 мл препарата из ампулы.

Снять иглу, снова плотно надеть насадку-распылитель и ввести препарат в другой носовой ход в соответствии с пунктом 3.

Насадку-распылитель вводят на глубину 0,5 см в носовые ходы, предварительно очищенные от слизи. Пациент при этом должен находиться в сидячем положении со слегка запрокинутой головой и оставаться в этом положении в течение 1 минуты после введения препарата. Допускается использование одной насадки только у одного пациента.

Особые указания

Введение препарата путем инъекций категорически запрещается.

Применять с осторожностью лицам с аллергическими заболеваниями.

Применение в педиатрии

Детям с неонатального периода (с рождения) препарат применяется путем распыления и закапывания.

Применение в период беременности и лактации

Данных по опыту применения у беременных нет. Поэтому препарат применяют по назначению врача с учетом соотношения ожидаемой пользы для матери и возможного риска для плода и ребенка.

В период лактации ограничений по применению нет.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Не влияет.

Особенности влияния лекарственного средства у лиц с нарушением функции печени и почек и в геронтологической практике

Не выявлено особенностей применения лекарственного препарата у лиц с нарушением функции печени и почек. Не выявлено особенностей применения в геронтологической практике

что это, как работает, формы выпуска, как применять интерферон для ребенка?

По статистике, каждый ребенок в возрасте до года переносит ежегодно от двух до 12 случаев заболевания ОРВИ, дети-дошкольники — до шести эпизодов за аналогичный период[1]. В связи с этим большая роль при терапии и профилактике заболевания отводится назначению лекарственных средств. Однако перечень препаратов для обозначенной возрастной категории ограничен в первую очередь требованиями к безопасности. Кроме того, лекарственное средство для детей должно обладать установленной эффективностью. Обоснованным является назначение детям препаратов интерферона, роль которого в защите организма изучена и в ходе специальных исследований, и на практике.

Особенности детской иммунной системы

Если у здорового взрослого человека иммунная система работает достаточно эффективно и успешно защищает организм от проникновения бактерий и вирусов, то для иммунитета ребенка характерны свои особенности. Одним из основных защитных барьеров на пути микроорганизмов являются слизистые оболочки носа и рта. У малыша они отличаются регуляторной и морфофункциональной незрелостью, а также имеют несовершенный микробиоценоз.

Дети младшего возраста входят в группу риска из-за незрелости иммунитета и несостоятельности иммунного ответа организма на вторжение вирусов.

Иммунная система ребенка до двух лет проходит три критических периода развития:

1. С рождения до 28 дня жизни. Этот период характеризуется подавленностью иммунной системы младенца, незрелостью ее клеток, их функций и продуцируемых ими цитокинов. Защитные свойства интерферона (ИФН) вырабатываемого иммунной системой новорожденного, по сравнению с ИФН взрослого незначительны. По сути дела, в это время иммунитет ребенка пассивен, за защиту организма отвечают в основном материнские антитела.
2. С трех до шести месяцев. Во время второго критического периода антитела, полученные от матери, разрушаются. Собственный первичный иммунный ответ организма ребенка на проникновение инфекции за счет синтеза иммуноглобулинов практически не формирует иммунологической памяти. Из-за недостаточности местной иммунной системы у ребенка возникают рецидивы ОРВИ, могут диагностироваться дисбиоз, кишечные инфекции и кожные заболевания. В этот период ребенок чрезвычайно чувствителен к вирусам парагриппа, к аденовирусам, ротавирусам, впервые проявляются многие наследственные заболевания, возрастает частота возникновения пищевой аллергии.
3. С года до двух лет. У ребенка возрастает частота контактов с внешним миром, а значит, появляется значительно больше возможностей для проникновения инфекции и вирусов в его организм. Иммунный ответ на инфекцию перестраивается с детского Th3 на Th2, который характерен уже для взрослого организма. Система местного иммунитета все еще остается незрелой, ее ответ менее дифференцированный и менее эффективный, чем у взрослых. В это время у малышей проявляется склонность к рецидивам вирусных заболеваний ЛОР-органов. По утверждениям специалистов, значительная часть детей в этот период еще не готова к пребыванию в детских садах и к активным контактам с окружающими.

На заметку

Впервые интерферон был получен и описан в 1957 году английским ученым Аликом Айзексом. А уже в 1960 году в СССР получили противовирусный препарат на основе человеческого лейкоцитарного интерферона. В середине 80-х годов ХХ века методом генной инженерии ученые получили рекомбинантный интерферон, идентичный по составу интерферону человека, но при этом имеющий более высокую степень очистки от вирусных частиц — индукторов синтеза ИФН. Именно этот искусственный интерферон и применяется в современных лекарственных средствах.

При острой вирусной инфекции собственного интерферона ребенку не хватает, и для эффективной борьбы с болезнью требуется дополнительный его источник. Поступление интерферона извне вместе с лекарственным препаратом помогает мобилизовать иммунную систему ребенка.

Особенного внимания требуют так называемые часто болеющие дети, у которых выработка интерферона-альфа снижена примерно на 20%, а значит, ослаблены и защитные силы организма. Применение рекомбинантного интерферона в терапии ОРВИ у детей обусловлено патогенетически, к тому же это безопасно, поскольку по составу он соответствует ИФН человеческого организма. Препараты интерферона не просто эффективно борются с инфекционным заболеванием, они способны восполнять цитокиновый дефицит в детском организме, а следовательно, и усиливать его способность противостоять болезни. Для часто болеющих детей специалисты рекомендуют проводить длительную интерферонотерапию, чтобы в их организме клетки стали устойчивы к инфекции и сформировалось собственное интерфероновое депо.

Препараты интерферона для детей

Детские лекарственные средства на основе интерферона назначают при первых же признаках ОРВИ у ребенка. Они показаны практически всем возрастным группам, включая и совсем маленьких детей. Важно, что большинство препаратов с ИФН не имеют противопоказаний: к ним относится только индивидуальная непереносимость компонентов. Что касается ограничений, то с осторожностью следует применять препараты интерферона при наличии аутоиммунных и аллергических заболеваний.

Все современные содержащие интерферон препараты можно разделить на две группы в соответствии со способом применения. Итак, какие средства могут применяться у детей для лечения ОРВИ?

Назальные средства

В эту группу входят уже ставшие привычными капли и спреи. Общее воздействие назальных средств на организм ребенка при ОРВИ и гриппе минимально. Другим их преимуществом является то, что действуют они в самом очаге внедрения вируса — на слизистой респираторного тракта. Именно поэтому специалисты рекомендуют применять назальные средства и для профилактики ОРВИ. В отличие от сосудосуживающих капель, которые только борются с симптомами, назальные средства на основе интерферона действуют на причину заболевания, то есть на вирусы, блокируя их способность к размножению и препятствуя тем самым развитию заболевания.

• Капли «Генферон® лайт» (ЛСР-009046/10)[2] предназначен для детей с 14 лет и имеет аналогичный каплям состав. Содержание интерферона в одной дозе — 50 000 МЕ.
• Спрей «Генферон® лайт» содержат интерферон альфа-2b (10 000 МЕ)[3] и таурин, выполняющий функцию антиоксиданта и обладающий также противовирусным и противовоспалительным действием. Препарат разрешен для детей с одного месяца.
• Гриппферон® на основе интерферона альфа-2b выпускается в форме капель (Р N000089/01)[4] и спрея (ЛП-001503)[5]. Разрешается применять у детей с рождения. В 1 мл препарата содержится не менее 10 000 МЕ интерферона[6].
• Ингаро® (ЛС-001330)[7] на основе интерферона-гамма (10 000 МЕ) для интраназального использования выпускается в форме порошка (лиофилизата), который перед применением необходимо растворить в специальной жидкости (ампула входит в комплект). Разрешен детям с семи лет.

Свечные средства (в форме суппозиториев)

Такая форма наиболее удобна для детей самой младшей возрастной группы (с рождения и до двух лет), поскольку при использовании свечи ребенок не может срыгнуть лекарство, выплюнуть его, отказаться открыть рот или воспрепятствовать процессу лечения каким-то иным способом. При введении суппозитория действующее вещество всасывается системой геморроидальных вен и сразу начинает активно работать, оказывая системное противовирусное воздействие на организм ребенка. При этом лекарственные вещества минуют желудочно-кишечный тракт, в котором агрессивное воздействие соляной кислоты и ферментов способны значительно снижать лечебный эффект. Некоторые вещества сами способны повреждать слизистую оболочку кишечника и желудка, однако при применении суппозиториев этого не происходит.

Сегодня на территории Российской Федерации зарегистрированы следующие препараты на основе интерферона в форме суппозиториев: «Генферон® лайт», Виферон® и Кипферон®. Все эти средства разрешены к применению у детей с первых дней жизни. Однако между препаратами есть серьезные отличия.

В первую очередь они различаются дозировкой интерферона:

• Генферон® лайт» — 125 000 МЕ;
• Виферон® — 150 000 МЕ;
• Кипферон® — 500 000 МЕ.

Такая разная дозировка обусловлена тем, что под воздействием кислорода молекулы интерферона начинают разрушаться, а значит, препарат, в котором нет антиоксидантов, может терять свою активность даже во время хранения. Максимальное содержание интерферона отмечается в препарате Кипферон®, который не содержит антиоксидантов, а потому для достижения терапевтического эффекта в нем используется высокая дозировка активного вещества. Однако и лекарственная нагрузка, которую в этом случае испытывает организм, достаточно высока.

В препарате Виферон® в качестве антиоксидантов выступают дополнительные компоненты — витамины C и E. Это дало возможность производителю снизить дозировку до 150 000 МЕ, но при этом сохранить терапевтический эффект и уменьшить лекарственную нагрузку.

В свечах «Генферон® лайт» содержание активного вещества самое низкое — 125 000 МЕ, между тем терапевтическая активность суппозиториев остается высокой. Такой эффект обеспечен наличием в составе лекарственного средства особой аминокислоты — таурина, обладающей мощным антиоксидантным действием и защищающей молекулы интерферона от разрушения.

Собственно, в наличии дополнительных компонентов в составе и заключается второе отличие препаратов друг от друга. «Генферон® лайт» 125 000 МЕ — это единственный комбинированный препарат с таурином и интерфероном. Таурин, как уже было сказано, обладает собственной противовирусной активностью и даже в максимальной концентрации не оказывает негативное воздействие на клетки организма человека[8]. Научные исследования показали, что комбинация интерферона с антиоксидантами, в частности с таурином, оказывает более высокое противовирусное действие, чем монопрепараты интерферона: примерно в полтора раза выше при вирусе гриппа и в шесть раз при вирусе герпеса[9].

Что еще важно учесть при выборе

Выбирая препарат с интерфероном для лечения ОРВИ у ребенка раннего возраста, кроме состава и формы выпуска, рекомендуется учитывать и некоторые другие критерии:

• Во-первых, обратите внимание на схему лечения. Чем она проще, чем меньше количество применений препарата — тем лучше.
• Во-вторых, выясните, сколько именно лекарства потребуется на один курс. Иногда случается так, что приобретенной упаковки на курс не хватает, и родителям приходится покупать новую упаковку буквально из-за одного-двух приемов и нести дополнительные расходы.
• В-третьих, большую роль при выборе играет стоимость лекарства, но это не должно быть решающим критерием. На первое место все же следует поставить эффективность и безопасность препарата, тем более что речь идет о здоровье ребенка.

Сегодня производители лекарств предлагают родителям все новые и новые препараты для лечения ОРВИ. Но следует помнить, что их бездумное использование, особенно по совету родственников или знакомых, способно принести больше вреда, чем пользы. Лечить ребенка должен врач.

Вся информация, касающаяся здоровья и медицины, представлена исключительно в ознакомительных целях и не является поводом для самодиагностики или самолечения.

ИНТЕРФЕРОН ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ГРИППА ???

В связи с участившимися вопросами по поводу эффективности использования ИНТЕРФЕРОНА для профилактики гриппа и по просьбе коллеги, профессора кафедры инфекционных болезней одного из наших медицинских ВУЗов, отчаявшегося бороться с глупостью, поясняю:

Сей препарат, широко применяемый в нашей многострадальной стране, официально называется так: интерферон лейкоцитарный человеческий — сухое вещество для приготовления раствора для интраназального применения в ампулах по 10 штук в упаковке.

Идея использовать местно интерферон для профилактики гриппа сама по себе абсурдна. Нигде в мире фармацевтическим компаниям такая идея в голову не пришла. Но в России все возможно!

Начнем с первого и самого главного НО:

До настоящего времени не было проведено рандомизированного контролируемого исследования, демонстрирующего эффективность интраназального терферона (интерферона как такового в препарате нет). А потому, в современном мире подобные препараты рассматриваются как способ получения неправедных доходов отдельными лицами за счёт запудривания мозга дойной части населения.

Далее:

Как бы вы не защищали от вируса эпителий носоглотки, толка от этого не будет, ибо вирус преспокойно транзитом проходит этот участок с вдыхаемым воздухом и заселяет преимущественно эпителий трахеи. При использовании капель интерферон способен действовать только местно, в очаге репликации вируса, т.е. только там, куда попадают капли (явно не в трахею!!!).

Малоэффективен он и для носоглоточных ОРВИ (простуды), поскольку механизм его действия не обеспечивает полной блокады вирусов от проникновения в клетки. Тем не менее, серьезные исследования в этом направлении были проведены, и из них сделан пока лишь один вывод: профилактическое применение бессмысленно, ибо сам по себе интерферон вызывает местные эффекты на слизистой носа неотличимые от самой простуды, а потому никакие коммерческие препараты в виде интраназального интерферона не получили лицензии ни в одной развитой стране (ссылка).

Кроме того, в наше время бесчинства кровяных вирусных инфекций, я хотел бы предостеречь читателей от использования без особой нужды препаратов, добываемых из донорской крови. Хотя доноров перед сдачей обследуют, а препарат обрабатывают, 100% гарантии безопасности вам никто не даст. Береженого, как говорится, бог бережет. А если препарат не эффективен по определению, так и рисковать глупо!

Как не желал бы я ратовать за отечественного производителя, безапелляционное расширение показаний для препаратов всегда вызывало во мне бурю негодования.

Альфа-интерферон — прекрасный препарат для лечения других вирусных инфекций. Пегилированными интерферонами успешно излечивают вирусные гепатиты (эффективность при гепатите С достигает от 50 до 80% в зависимости от генотипа вируса, если российского производства — эффективность в 2 раза ниже), те же остроконечные кондиломы (см. пост по ЗППП). Но к гриппу это не имеет никакого отношения! Местное использование интерферона в капельках оправдало себя только в офтальмологии для профилактики и лечения вирусных инфекций глаз.

P.S.: Цитата из лекции акад. Н.В. Каверина: «Интерферон, если капать его в нос, не действует на грипп никак. Ни в ту сторону, ни в другую. Потому что, чтобы интерферон вообще оказал какое-то действие, он должен непрерывно действовать на клетку, по меньшей мере, 4 часа. Это экспериментальный факт. Вот если вы можете впускать каплю непрерывно 4 часа или дышать аэрозолем с интерфероном, тогда какое-то действие будет, такое или сякое, а так это святая вода.» Вся лекция здесь.

капли в нос против вирусных инфекций

1. Tokin Ivan I., Nikiforov Vladimir V., Shabalkin Pavel I. et al. Randomized Controlled Parallel-Design Clinical Study of the Efficacy and Safety of Intranasal Interferon gamma in Treatment of Influenza-Like Infections. International Journal of Biomedicine 8(4) (2018) 327-332.
2. S.L. Plavinskiy, P.I. Shabalkin, J.A. Isakova. Budget Impact Analysis on the intranasal form of Interferon-Gamma in the Complex Therapy of Influenza in the Russian Federation. International Journal of Pharmaceutical Research 4(10) (2018) 343-345.
3. Сологуб Т.В., Голобоков Г.С., Цветков В.В. и соавт. Интерферон гамма в терапии гриппа и других респираторных вирусных инфекций. Медицинский совет 7 (2015) 1-7.
4. Никифоров В.В., Сологуб Т.В., Токин И.И. и соавт. Возможность использования интерферона-гамма при гриппозной инфекции. Эпидемиология и инфекционные болезни 20(3) (2015) 11-16.
5. S.L. Plavinskiy, P.I. Shabalkin. Cost-Effectiveness of Intranasal Interferon Gamma for Inpatient Treatment of Influenza. Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences 11(2) (2020) 1-5.
6. Сологуб Т.В., Мидикари А.С., Агафонов В.Н. и соавт. Эффективность и целесообразность использования рекомбинантного интерферона-гамма в комплексной терапии больных гриппом А(h2N1)PDM09. Эпидемиология и инфекционные болезни, 2017; 22(2): 58-63.
7. Белевский А.С., Бернс С. А., Ларцева О. А. и соавт. Эффективность и безопасность гамма интерферона при лечении внебольничной пневмонии: результаты открытого рандомизированного исследования IN/100000-317. Журнал «Медицина» 4 (2019) 110-125.
8. Отчет о научно-исследовательской работе «Анализ влияния на бюджет Российской Федерации применения интерферона-гамма в интраназальной форме (Ингарон) в комплексной терапии гриппа», 2018.
9. Отчет по научному исследованию (заключительный) «Проспективное открытое контролируемое неинтервенционное исследование применение лекарственного препарата Ингарон (интерферон гамма человеческий рекомбинантный, ООО «НПП «Фармаклон», Россия) у здоровых добровольцев с целью профилактики коронавирусной инфекции COVID-19 (GAMMACOVID-PROF)», 2020.
10. Отчет по научному исследованию (заключительный) «Проспективное двухнедельное открытое контролируемое рандомизированное одноцентровое неинтервенционное исследование применения лекарственного препарата Ингарон (интерферон гамма человеческий рекомбинантный, ООО «НПП «Фармаклон», Россия) у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 (2GAMMACOVID-19)», 2020.
11. Заключительный отчет о клиническом исследовании «Оценка лечебной эффективности, переносимости и безопасности препарата Ингарон у взрослых больных гриппом и ОРВИ при интраназальном способе введения», 2006.
12. Отчет о клиническом исследовании ИНГА2018 «Неинтервенционное открытое мультицентровое, рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности интерферона гамма (Ингарон), лиофилизат для приготовления раствора для интраназального введения в составе комплексной терапии у взрослых пациентов с гриппом средне- и тяжелого течения», 2019.
13. Отчет о результатах рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования по оценке эффективности и переносимости препарата Ингарон (интерферон гамма человеческий рекомбинантный), при интраназальном применении для профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний у взрослых, 2006.
14. Отчет по научному исследованию (заключительный) «Пилотное одноцентровое открытое исследование влияние препарата Ингарон (лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечнгого и подкожного введения 100 000 МЕ, производитель – ООО «НПП «Фармаклон», Россия) на эффективность антибактериальной терапии и резистентность к антибиотикам у пациентов с внебольничной пневмонией», 2019.
15. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г.№ 724н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при гриппе средней степени тяжести».
16. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 ноября 2012 г.№ 842н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при гриппе тяжелой степени тяжести».
17. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 7 ноября 2012 г.№ 657н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при острой респираторной вирусной инфекции тяжелой степени тяжести».

Обзор средств от насморка безрецептурного отпуска » Фармвестник

Насморк имеет множество разновидностей. Самая распространенная среди них — острый инфекционный («простудный») ринит, являющийся одним из главных симптомов ОРВИ.

Отметим, что при острых респираторных инфекциях воспалительный процесс помимо слизистой оболочки полости носа может распространяться и на ее придаточные пазухи (риносинусит). Это обусловлено тем, что насморк нарушает вентиляцию соустий, соединяющих полость носа с его придаточными пазухами; в результате создаются благоприятные условия для инфекционного поражения синусов («гайморит»), которые в норме стерильны.

Кроме того, ринит — фактор риска развития отита. Причиной, опять же, является нарушение вентиляции, на этот раз — евстахиевой трубы, связующей полость носа со средним ухом. Таким образом, вопреки расхожей шутке про «неделю и семь дней», лечение насморка — занятие вовсе не бессмысленное, а помогающее при правильном подходе подстраховаться от неприятных осложнений.

Если такие непростые формы ринита, как озена, атрофический или медикаментозный ринит, волей-неволей вынуждают больных обратиться к лору, то при неосложненном инфекционном насморке «пострадавшие», как правило, предпочитают обходиться самолечением. При этом, как показывает практика, большинство таких пациентов склонно доверять консультации фармспециалистов: только 41,8% из них приходят в аптеку с готовым запросом на конкретный препарат, остальные же 58,2% просто обозначают беспокоящий их симптом («посоветуйте что-нибудь от насморка»)¹.

Чем уже, тем легче

В качестве OTC-препаратов для экстренной помощи заложенному носу традиционно используются назальные сосудосуживающие средства, они же деконгестанты, они же альфа-адреномиметики: ксилометазолин, оксиметазолин, нафазолин и др. За счет местного сужения сосудов они помогают быстро уменьшить отечность, ринорею и облегчить носовое дыхание.

Обладая довольно быстрым эффектом (в течение нескольких минут после введения), назальные деконгестанты в то же время могут отличаться по длительности его сохранения. Дольше всех работают ксилометазолин и оксиметазолин (10—12 часов). У большинства других средств длительность действия не превышает 6 часов.

Покупатели подчас запрашивают средства от насморка не только для себя, но и для детей. В таком случае необходимо учитывать, что в зависимости от состава, концентрации активного компонента и лекарственной формы, деконгестанты разнятся по возрастным ограничениям (табл. 1). При этом самым маленьким пациентам, безусловно, желательна консультация педиатра.

Деконгестанты из-за сушащего действия на слизистую оболочку носа не рекомендованы при атрофическом насморке (заболевание с образованием корок на слизистой оболочке носа). Они категорически противопоказаны при медикаментозном рините, т.к. сами служат его причиной (при неправильном режиме применения).

Другие противопоказания назальных сосудосуживающих средств включают беременность и лактацию, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, аденому простаты, глаукому, тиреотоксикоз. Во избежание развития медикаментозного ринита курс их применения не должен превышать 5—7 дней (чем меньше, тем лучше).

Спрей, капли или гель? Ответ на этот вопрос в значительной мере определяется личными предпочтениями потребителя. В то же время у каждой из назальных лекарственных форм есть свои плюсы и минусы, которые могут повлиять на выбор покупателя (табл. 2).

В этом вся соль

Второе (а некоторые считают, что даже первое) магистральное направление в самолечении насморка — промывание носа изотоническими или гипертоническими солевыми растворами. Они очищают слизистую оболочку носа от микробов и избыточной слизи, способствуют поддержанию ее нормального функционального состояния; растворы морской и океанической воды за счет содержания широкого спектра минералов к тому же частично уменьшают воспаление.

Безусловное достоинство солевых растворов — высокий уровень безопасности. Они разрешены при любых формах ринита (в т.ч. для профилактического использования), могут применяться у беременных и кормящих женщин. Правда, следует иметь в виду, что средства для объемного промывания носа (те, что в одну ноздрю вливаются, через другую — выливаются) противопоказаны при остром отите.

Солевые капли не имеют возрастных противопоказаний. Спреи и устройства для промывания могут иметь разные возрастные ограничения в зависимости от создаваемого напора струи раствора (см. инструкции).

Гипертонические средства (> 0,9% хлорида натрия), в отличие от изотонических, обладают более выраженным противоотечным эффектом: создавая в полости носа повышенную по сравнению со слизистой оболочкой концентрацию соли, они по закону осмоса «вытягивают» оттуда часть жидкости.

Натуральный ряд

Дополнительными местными средствами при насморке могут служить спреи, капли, гели с растительными компонентами, обладающими антисептическими и противовоспалительными свойствами — камфорой, маслом эвкалипта, ментолом и др.

Обладая минимумом ограничений к использованию (гиперчувствительность, аллергический ринит, возраст до 2—3 лет), назальные фитопрепараты могут рассматриваться и как альтернатива сосудосуживающим средствам, если те противопоказаны пациенту (например, при беременности и лактации²). Иногда их даже называют растительными деконгестантами, хотя, конечно, степень их противоотечного эффекта ниже, чем у истинных деконгестантов.

Антивирус для локальной сети

Для подавления размножения болезнетворных микробов в слизистой оболочке носа, нарушения их проникновения в незараженные клетки возможно применение назальных иммуномодуляторов: спреев или капель с рекомбинантным интерфероном (ИФН), лизатами условно-патогенных бактерий, натрия дезоксирибонуклеатом. Некоторые из них обладают не только локальным, но и системным иммунокорригирующим действием.

Наибольшая эффективность местных иммуномодуляторов отмечается на начальных стадиях ОРВИ, когда вирусы начинают активно поражать здоровые клетки слизистой оболочки носа. Средства этой группы могут применяться и в профилактических целях.

Монопрепараты ИФН в форме капель и спрея, а также его комбинацию с лоратадином не следует сочетать с назальными сосудосуживающими средствами (деконгестантами), т.к. это способствует дополнительному иссушению слизистой оболочки носа.

Назальные монопрепараты ИФН, его фиксированная комбинация с таурином, дезоксирибонуклеат натрия могут применяться у беременных. Противопоказаны этой группе пациенток лизаты бактерий и комбинация ИФН с антигистаминным компонентом лоратадином.

Капли с ИФН, дезоксирибонуклеатом натрия не имеют возрастных ограничений, спрей с бактериальными лизатами разрешен с 3 месяцев. Комбинация ИФН + лоратадин применяется только у взрослых (с 18 лет), ИФН + таурин — с 14 лет.

Вокруг да около

Кроме классических лекарственных средств, на фармрынке представлен целый ряд гомеопатических препаратов, показанных при насморке, — как в назальных, так и пероральных лекарственных формах. Все они, согласно инструкциям, могут применяться в сочетании с традиционными фармакологическими средствами.

Другими объектами дополнительных рекомендаций при насморке могут служить:

• лечебно-профилактическое назальное средство с протарголом в форме таблеток, которые разводят в воде непосредственно перед применением. Полученный раствор протеината серебра обладает противомикробными и вяжущими свойствами и может использоваться как для профилактики ринита, так и в комплексной (вспомогательной) терапии;
• барьерное отоларингологическое средство на основе порошка целлюлозы, которое при введении в полость носа создает на слизистой оболочке механический барьер, препятствующий внедрению вирусов. В силу такого действия оно подходит для комплексной профилактики ринита, но не лечения. Может быть рекомендовано для применения здоровыми членами семьи простудившегося посетителя аптеки;
• банальные носовые бумажные платки и не столь тривиальные косметические спецсредства по уходу за воспаленным носогубным треугольником.

Все перечисленные парафармацевтические средства и изделия, в отличие от большинства лекарств, имеют минимум ограничений к применению. Однако следует помнить, что протаргол не рекомендован беременным и кормящим женщинам, а любая гомеопатия при этих состояниях требует консультации врача.

––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
1 Pharma-Q, HealthIndex, мнение провизоров — весна 2017 г. Ipsos Healthcare.
2 Исключением в этом плане является лишь знаменитая «Звездочка», которая беременным и кормящим женщинам не рекомендована.

ЛАФЕРОН — единственный рекомбинантный интерферон человека

БУДУЩЕЕ ЗА БИОТЕХНОЛОГИЯМИ

Согласно оценкам экспертов ВОЗ, человеческая цивилизация переходит в новую эру — биотехнологическую (см. «Еженедельник АПТЕКА» № 30 (501) от 8.08.2005 г.). Именно высокопродуктивные технологии определяют сегодня успех медицинской и биологической промышленности. Биотехнологии в медицине занимают особое место. Никакие самые совершенные процессы химического синтеза не в состоянии сравниться с шедеврами, созданными живой природой. Благодаря научным биоразработкам и их практическому внедрению стало возможным получать не просто качественные продукты, а продукты, полностью идентичные тем, которые вырабатывает сам организм.

Медицинские биотехнологии — достижения, имеющие стратегическое значение. Разработка таких технологий, их промышленное применение определяют приоритет страны в мировом фармацевтическом производстве. Продукты биотехнологий — мощные по эффекту и природные по воздействию — поднимают на новый уровень стандарты лечения, открывают перспективы в терапии заболеваний, считавшихся фатальными.

Биотехнологическое производство основано на выдающихся достижениях генной инженерии, молекулярной биологии, селекционной генетики, микробиологии. Фантастические перспективы сегодня превращаются в реальность. Стало возможным получать человеческие белки из культур бактериальных клеток, в которые методами генной инженерии введены гены человека. Научный подход в сочетании с совершенными технологиями позволяют получать высокоэффективные и безопасные продукты. А ведь эффективность и безопасность — основные характеристики любого лекарственного средства. Сегодня с применением биотехнологий производят самые разные лекарственные средства, в том числе гормоны, ферменты, интерфероны и др. Ранее их получали из биологических тканей животных или донорского материала. Практический выход продукта был небольшим, а главное — эти препараты не соответствовали человеческим аналогам или же имели высокую потенциальную опасность передачи возбудителей инфекционных заболеваний (СПИДа, гепатита и др.). Именно генно-инженерные технологии совершили настоящую революцию в клиническом применении человеческих белковых препаратов. Продукты биологического синтеза очень широко представлены в экономически развитых странах мира — США, Японии, Швейцарии, Германии. Украина не осталась в стороне от мировых тенденций поиска и разработок высококачественных инновационных лекарственных средств. Заслуженную гордость вызывают достижения украинских ученых в отрасли медицинских биотехнологий. Пионером в сегменте отечественных генно-инженерных белков был и остается интерферон. Препарат рекомбинантного интерферона человека широко известен украинским потребителям. Это ЛАФЕРОН^® — первый и единственный интерферон, созданный в Украине с нуля, с этапа научных разработок после продолжительных исследовательских работ. Подтверждена полная идентичность ЛАФЕРОНА человеческому интерферону-альфа 2b. Собственная технология биологического синтеза интерферона разработана в Институте молекулярной биологии и генетики НАН Украины. Генно-инженерная технология позволила создать штаммы микроорганизмов, способные синтезировать сложные продукты человеческого организма. В производстве ЛАФЕРОНА используется технология рекомбинантного синтеза, при которой нужный продукт синтезируется микробными клетками E. coli, содержащими ген, ответственный за продукцию человеческого интерферона. Методика, разработанная украинскими учеными, обеспечивает отличные показатели конечного продукта. Очень важно, что молекулы интерферона полностью сохраняют природную структуру. Кроме того, ни на одном этапе получения интерферона не происходит его денатурации, продукт не подвергается никаким агрессивным химическим воздействиям. Чистота конечного продукта контролируется по методикам, соответствующим современным международным рекомендациям. Высококлассная технология в сочетании с отлаженным производственным циклом обеспечивают получение эффективного, востребованного практической медициной и безопасного продукта. Важной характеристикой препарата является низкая аллергизирующая способность. Это достигается использованием в готовом лекарственном средстве стабилизатора полисахаридной, а не белковой природы. В то же время многие препараты импортного производства в качестве стабилизатора содержат белок донорской крови.

Субстанцию интерферона, являющегося действующим веществом препарата ЛАФЕРОН^®, с первых дней существования средства и по сегодняшний день производит только научно-производственная компания (НПК) «ФармБиотек», созданная на базе Института молекулярной биологии и генетики. НПК «ФармБиотек» — единственное в Украине предприятие генно-инженерного производства интерферонов, идентичных человеческим. Кроме того, это единственное предприятие, которое использует полный цикл производства генно-инженерного интерферона, включающий биосинтез субстанции, ее очищение и изготовление готовой лекарственной формы.

Таким образом, ЛАФЕРОН^® — успешный продукт собственного биологического производства украинской компании. Появлению этого препарата предшествовали многие годы научных исследований, огромная работа на этапе доклинических исследований. Проведено исчерпывающее токсикологическое изучение ЛАФЕРОНА, исследованы его эмбриотоксические свойства, аллергизирующее и иммунотоксическое действие, мутагенная и ДНК-повреждающая активность. В исследованиях не выявлено повреждающего действия препарата на органы и системы организма. Только после убедительного доказательства эффективности препарата, а также подтвержденния данных о его безопасности началось внедрение ЛАФЕРОНА в медицинскую практику. И сегодня его уверенно назначают врачи самых разных специальностей. Так, препарат с успехом применяют в неонатологии для лечения новорожденных с тяжелыми вирусными и хламидийными инфекциями. Курсы терапии ЛАФЕРОНОМ применяют врачи различных специальностей в тех ситуациях, когда необходима активная этиотропная терапия. Отдельную группу составляют пациенты, получающие многомесячные курсы высокодозовой интерферонотерапии (при онкологических заболеваниях, вирусных гепатитах). ЛАФЕРОН — единственный отечественный препарат интерферона, который прошел многопрофильные клинические исследования. Именно поэтому он включен в протокольные схемы лечения.

Сегодня в Украине выпускают достаточно широкий перечень лекарственных средств на основе рекомбинантных белков. Есть среди них и интерфероны. Однако при их производстве применяют субстанцию, ввезенную из других стран. Используется самый простой и быстрый путь выведения нового препарата — импортированная субстанция расфасовывается и предлагается на рынке. Такая деятельность допускается при условии соблюдения законодательных положений и этических принципов. Однако никакие другие аналогичные биологические препараты украинского производства не сравнивались по показателям эффективности и безопасности с ЛАФЕРОНОМ. Поэтому доводы о том, что предлагаемый новый препарат такой же, как и ЛАФЕРОН, до проведения сравнительных испытаний ни на чем не основаны.

ЛАФЕРОН-ФАРМБИОТЕК^™: КАЧЕСТВО ПО МИРОВЫМ СТАНДАРТАМ

Для обеспечения высоких конечных характеристик иммунобиологического препарата важно соблюдать все тонкости производственного цикла. В стремлении усовершенствовать характеристики выпускаемых продуктов компания «ФармБиотек» первой в Украине наладила непрерывный цикл производства интерферона от субстанции до флаконов готового лекарственного средства. Все этапы производства сосредоточены на мощностях производителя, приняты меры по исключению любых нерегламентированных ситуаций. Все звенья технологической цепи проходят в непрерывном режиме в специальных условиях с поддержанием надлежащего температурного режима. Теперь исключены интервалы, вызванные необходимостью промежуточной транспортировки субстанции.

Новая упаковка препарата ЛАФЕРОН- ФармБиотек^™ — стерильные флаконы, снабженные контролем случайного вскрытия, что исключает любую возможность контаминации продукта микроорганизмами и загрязнения из внешней среды, защищает от потери активности на этапе хранения и рисков при транспортировке.

ОБЯЗАТЕЛЬНЫЙ ВОПРОС О СТОИМОСТИ

Препараты, получаемые генно-инженерным путем, недешевы. Процесс разработки нового биологически активного продукта очень длительный, дорогой и непредсказуемый. К моменту начала разработок нет никаких гарантий того, что конечный продукт будет годен к применению. Нет уверенности даже в том, что до конечного продукта дело вообще дойдет! Огромные затраты и огромные риски по плечу только признанным лидерам мировой фарминдустрии.

И только при условии успешного завершения разработок и отладки производственного этапа появляется новый препарат. Полученный продукт иначе как стратегическим для компании не назовешь. Последующая патентная защита, другие регуляторные меры позволяют сбалансировать затратную часть на производство и продвижение нового лекарственного средства. Естественно, это отражается и на его конечной стоимости. Интерфероны импортного производства не просто дороги, а очень дороги.

Критическая цена на рекомбинантные интерфероны и послужила в свое время толчком для начала научных разработок и экспериментов, с таким успехом завершившихся созданием отечественного продукта. Не уступая импортным аналогам по физико-химическим свойствам, активности, степени очистки, иммуногенности, отечественный рекомбинантный интерферон дешевле в несколько раз! Теперь упакованный во флаконы ЛАФЕРОН-ФармБиотек^™ имеет еще лучшие характеристики!

С удовольствием сообщаем, что цена препарата ЛАФЕРОН-ФармБиотек^™ во флаконах равна стоимости препарата, прежде упакованного в ампулы. o

Пресс-служба «Еженедельника АПТЕКА»

все, о чем вы не знали

На сегодня редко встречается человек, который бы ни разу не жаловался на симптомы простудных или инфекционных заболеваний. Это обосновано снижением защитных функций организма из-за подорванной экологии, неправильного питания, стрессовых ситуаций и других негативных факторов. В медицине встречается огромное количество разнообразных методов лечения и профилактики простудных и вирусных заболеваний. На сегодня всё популярнее при лечении главных симптомов болезни (кашля, насморка) являются ингаляции с интерфероном.

Ингаляции с интерфероном стоит использовать только на первых этапах лечения

Что собой представляет интерферон?

Интерферон – это средство, которое известно медицине как иммуностимулирующее. Препарат также используется в качестве средства, борющегося с вирусами. Интерферон способен повышать защитные функции организма, которые заключаются в активной борьбе с бактериями и микробами, постоянно атакующими нас в разгар простудных недугов, эпидемий гриппа и ОРВИ.

Главный механизм лекарственного действия — предупреждение попадания инфекции в клетку. Интерферон способен менять мембранные свойства и останавливать процесс инфицирования.

Рис.1 Благодаря интерферону вы сможете в наикратчайшие сроки остановить вирусное заболевание

Стоит сказать, что препарат активно применяют и в профилактических целях (к примеру, кто-либо из семьи заболел ОРВИ, или человек постоянно присутствует в местах скопления людей).

Применение интерферона продолжается до тех пор, пока угроза заболеть сохраняется.

Препарат используется при первых симптомах простудных заболеваний:

• насморке;
• кашле;
• увеличенной температуре тела;
• чихании;
• забитом носе.

При исследовании над интерфероном медики выяснили, что препарат положительно действует на всех стадиях проявления простудных и вирусных заболеваний. Высокая эффективность лекарства отмечается при терапии ОРВИ, проходящей параллельно с насморком и заложенностью носа.

Поэтому в последнее время стали популярными ингаляции интерфероном.

Стоит сказать, что ингаляции с интерфероном для детей назначает только доктор. Самостоятельно использовать лекарство для лечения, особенно грудных детей, не рекомендуется.

Рекомендации относительно применения препарата

Медики рекомендуют применять интерферон  в качестве орошений и капель, но его жидкая консистенция позволяет использовать его и для ингаляций. Максимальную пользу от проведения процедуры можно извлечь, соблюдая правила.

1. Интерферон для ингаляций используется только на первоначальном этапе болезни (в первые дни) или после общения с заболевшим в качестве профилактической терапии. Об этом свидетельствует неспособность лекарства всасываться с поверхности полости дыхательных проходов.
2. Интерферон теряет полезные свойства при температуре, превышающей 37 градусов. Поэтому врачи рекомендуют не применять препарат в горячем виде.
3. Не стоит вдыхать средство через рот. Врачи рекомендуют дышать только носом, поскольку микробы и вирусы внедряются в человеческий организм через носовую полость, затем оседают на слизистой и размножаются.

Рис.2 Врачи рекомендуют дышать только носом, поскольку микробы и вирусы внедряются в человеческий организм через носовую полость

Поскольку вирусы  и микробы проникают через нос, то интерферон часто назначается в виде орошающих спреев и капель.

Использование небулайзера. Преимущества

В медицине применяется интерферон для ингаляций в небулайзере. Для процедуры рекомендуется использовать конструкции, способные распылять лекарственные частички размером больше 5 мкм. Действенным при лечении  считается ингалятор, пульверизирующий капельки размером более 10 мкм.

Если конструкции не превышает показатель распыления частиц размером в 5 мкм, то процедура не окажет должного терапевтического действия. Это объясняется тем, что интерферон осядет в нижних отделах дыхательных проходов, а верхняя область по-прежнему останется доступной для проникновения и размножения бактерий и вирусов.

Рис.3 С помощью небулайзера вы сможете достичь ошеломляющего эффекта, которого не добьетесь при использовании капель и спреев

Ингаляции с интерфероном через небулайзер даёт возможность распрыскиваемым капелькам равномерно распределяться по слизистой полости. Такого эффекта невозможно добиться, используя спреи для орошения и капли.

Как сделать ингаляционный раствор правильно?

Разводить интерферон для ингаляций стоит в правильных пропорциях. Для этого лучше проконсультироваться с доктором. Обычно назначается 0,5 мг (в зависимости от формы выпуска) порошка на процедуру. Приобретать рекомендуется интерферон в ампулах.

Рис.4 Помните, что использовать интерферон стоит сразу после открытия ампулы

Разводят препарат в очищенной воде или физиологическом растворе (3 мл). Оптимальный вариант в данном случае — физраствор в ампулах.

Использовать интерферон стоит сразу после открытия ампулы. Оба средства смешивают до получения однородной консистенции. Хранить лекарство рекомендуется 1 сутки  при температуре не выше 15 градусов.

Интерферон для ингаляций через небулайзер используется не чаще 4 раз в сутки с интервалом,  не превышающим 4 часа.

Ингаляции небулайзером интерфероном проводятся за 1 час до еды или спустя 1 час после приёма пищи.

Чтобы не навредить себе, стоит выяснить, подходит ли конструкция для проведения такой процедуры. Только после этого можно приготовить раствор для небулайзера.

Противопоказания

Интерферон для детей применяется с осторожностью, поскольку препарат содержит ряд побочных эффектов и противопоказаний. Не рекомендуется использовать лекарство людям, у которых присутствуют заболевания сердца, сосудов, почек.

Процедуры ингаляции с интерфероном в небулайзере у ребёнка заканчивается, если у малыша ухудшается самочувствие или меняется стул, появляются головные боли или ломота в теле, возникают проблемы со сном, увеличивается потоотделение.

Ингаляции детям грудного возраста с применением интерферона запрещены.

Правильно делать ингаляции с интерфероном очень важно, особенно это касается маленьких детей. Перед проведением процедуры обязательно проконсультируйтесь с детским доктором относительно необходимости ингаляций, а также нужной дозировки препарата.

Будьте здоровы!

Интраназальное введение альфа-интерферона снижает заболеваемость сезонным вирусом гриппа А у хорьков

Даниэла Кугель

Департамент вирусологии, Фрайбургский университет, Фрайбург, Германия, ¹ Институт ветеринарной физиологии, Университет Гиссена, Гиссен, Германия, ² Программа специальных патогенов, ³ Программа по респираторным вирусам, Национальная лаборатория микробиологии, Агентство общественного здравоохранения Канады, Виннипег, Манитоба, Канада, ⁴ Департамент медицинской микробиологии, Университет Манитобы, Виннипег, Манитоба, Канада, ⁵ INRS -Institut Armand-Frappier, Университет Квебека, Монреаль, Квебек, Канада ⁶

Георг Кохс

Кафедра вирусологии, Университет Фрайбурга, Фрайбург, Германия, ¹ Институт ветеринарной физиологии, Университет Гиссена, Гиссен, Германия, ² Программа по особым патогенам, ³ Программа по респираторным вирусам, Национальная программа Microbio Лаборатория logy, Агентство общественного здравоохранения Канады, Виннипег, Манитоба, Канада, ⁴ Департамент медицинской микробиологии, Университет Манитобы, Виннипег, Манитоба, Канада, ⁵ INRS-Institut Armand-Frappier, Университет Квебека, Монреаль, Квебек , Канада ⁶

Карола Обойес

Департамент вирусологии, Фрайбургский университет, Фрайбург, Германия, ¹ Институт ветеринарной физиологии, Университет Гиссена, Гиссен, Германия, ² Специальная программа патогенов, ³ Респираторные органы Программа по вирусам, Национальная микробиологическая лаборатория, Агентство общественного здравоохранения Канады, Виннипег, Манитоба, Канада, ⁴ Департамент медицинской микробиологии, Университет Манитобы, Виннипег, Манитоба, Канада, ⁵ INRS-Institut Armand-Frappier, Университет Квебека , Монреаль, Квебек, Канада ⁶

Иоахим Рот

Кафедра вирусологии, Фрайбургский университет, Фрайбург, Германия, ¹ Институт ветеринарной физиологии, Университет Гиссена, Гиссен, Германия, ² Программа специальных патогенов, ³ Программа по респираторным вирусам, Национальная лаборатория микробиологии, Агентство общественного здравоохранения Канады, Виннипег, Манитоба, Канада, ⁴ Департамент медицинской микробиологии , Университет Манитобы, Виннипег, Манитоба, Канада, ⁵ INRS-Institut Armand-Frappier, Университет Квебека, Монреаль, Квебек, Канада ⁶

Гэри П.Kobinger

Департамент вирусологии, Фрайбургский университет, Фрайбург, Германия, ¹ Институт ветеринарной физиологии, Университет Гиссена, Гиссен, Германия, ² Программа специальных патогенов, ³ Программа респираторных вирусов, Национальная микробиологическая лаборатория, общественная Агентство здравоохранения Канады, Виннипег, Манитоба, Канада, ⁴ Департамент медицинской микробиологии, Университет Манитобы, Виннипег, Манитоба, Канада, ⁵ INRS-Institut Armand-Frappier, Университет Квебека, Монреаль, Квебек, Канада ⁶

Дарвин Кобаса

Департамент вирусологии, Университет Фрайбурга, Фрайбург, Германия, ¹ Институт ветеринарной физиологии, Университет Гиссена, Гиссен, Германия, ² Специальная программа патогенов, ³ Программа респираторных вирусов, Национальная Лаборатория микробиологии, Агентство общественного здравоохранения Канады, Виннипег, Манитоба, Канада, ⁴ Департамент медицинской микробиологии gy, Университет Манитобы, Виннипег, Манитоба, Канада, ⁵ INRS-Institut Armand-Frappier, Университет Квебека, Монреаль, Квебек, Канада ⁶

Отто Халлер

Департамент вирусологии, Университет Фрайбурга, Фрайбург, Германия, ¹ Институт ветеринарной физиологии, Университет Гиссена, Гиссен, Германия, ² Специальная программа по патогенам, ³ Программа по респираторным вирусам, Национальная лаборатория микробиологии, Агентство общественного здравоохранения Канады, Виннипег, Манитоба, Канада, ⁴ Департамент медицинской микробиологии, Университет Манитобы, Виннипег, Манитоба, Канада, ⁵ INRS-Institut Armand-Frappier, Университет Квебека, Монреаль, Квебек, Канада ⁶

Питер Стахели

Департамент вирусологии Университета Фрайбург, Фрайбург, Германия, ¹ Институт ветеринарной физиологии, Университет Гиссена, Гиссен, Германия, ² Специальная программа по патогенам, 9000 5 3 Программа по респираторным вирусам, Национальная лаборатория микробиологии, Агентство общественного здравоохранения Канады, Виннипег, Манитоба, Канада, ⁴ Департамент медицинской микробиологии, Университет Манитобы, Виннипег, Манитоба, Канада, ⁵ INRS-Institut Armand-Frappier , Квебекский университет, Монреаль, Квебек, Канада ⁶

Вероника фон Месслинг

Кафедра вирусологии, Фрайбургский университет, Фрайбург, Германия, ¹ Институт ветеринарной физиологии, Университет Гиссена, Гиссен, Германия, ² Программа специальных патогенов, ³ Программа по респираторным вирусам, Национальная лаборатория микробиологии, Агентство общественного здравоохранения Канады, Виннипег, Манитоба, Канада, ⁴ Департамент медицинской микробиологии, Университет Манитобы, Виннипег, Манитоба, Канада, ⁵ INRS -Institut Armand-Frappier, Университет Квебека, Монреаль, Квебек, Канада ⁶

Интерферон альфа 2B (Интрон-А®, Роферон-А®)

Как принимать интерферон альфа

Интерферон альфа можно вводить несколькими способами: внутривенно (в вену), подкожно (игла под кожей), внутримышечно (игла в мышцу) или вводится напрямую в поражение.Фактическая доза зависит от размера вашего тела и заболевания, которое оно лечит.

Это лекарство может усугубить уже имеющиеся у вас заболевания, включая психиатрические проблемы, аутоиммунные заболевания, ишемические и инфекционные расстройства. Очень важно, чтобы ваш лечащий врач был осведомлен обо всей вашей истории болезни и обо всех лекарствах, как рецептурных, так и безрецептурных, которые вы принимаете.

Возможные побочные эффекты интерферона альфа

Есть ряд вещей, которые вы можете сделать, чтобы управлять побочными эффектами интерферона альфа.Обсудите эти рекомендации со своей командой по уходу. Они могут помочь вам решить, что лучше всего подойдет вам. Вот некоторые из наиболее распространенных или важных побочных эффектов:

Гриппоподобный синдром

Гриппоподобный синдром возникает у большинства пациентов из-за «активизации» иммунной системы. Обычно это происходит в течение нескольких часов после инъекции и включает лихорадку, озноб, головную боль, боли в мышцах и суставах и плохой аппетит. Для лечения этих симптомов можно использовать такие лекарства, как парацетамол, но перед приемом каких-либо лекарств вам следует проконсультироваться со своим лечащим врачом.Если у вас температура 100,4 ° F / 38 ° C или выше, вам следует обратиться к врачу. Постарайтесь согреться одеялами и теплой одеждой и пейте много безалкогольных жидкостей. Некоторые пациенты считают, что прием препарата перед сном позволяет им выспаться, несмотря на симптомы гриппа. У некоторых пациентов со временем эти симптомы уменьшаются.

Усталость

Усталость очень часто встречается во время лечения рака и представляет собой непреодолимое чувство истощения, которое обычно не проходит после отдыха.Во время лечения рака и в течение некоторого периода после него вам может потребоваться скорректировать свой график, чтобы справиться с усталостью. Планируйте время для отдыха в течение дня и экономьте энергию для более важных дел. Упражнения помогают бороться с усталостью; может помочь простая ежедневная прогулка с другом. Поговорите со своим лечащим врачом за полезными советами по борьбе с этим побочным эффектом.

Низкое количество лейкоцитов (лейкопения или нейтропения)

Лейкоциты (WBC) важны для борьбы с инфекцией. Во время лечения у вас может снизиться количество лейкоцитов, что повысит риск заражения.Вы должны немедленно сообщить своему врачу или медсестре, если у вас жар (температура выше 100,4 ° F / 38 ° C), боль в горле или простуда, одышка, кашель, жжение при мочеиспускании или боль, которая не проходит. лечить.

Советы по предотвращению заражения:

• Мытье рук, как ваших, так и ваших посетителей, — лучший способ предотвратить распространение инфекции.
• Избегайте больших скоплений людей и людей, которые болеют (т. Е .: тех, у кого простуда, жар или кашель или кто живет с кем-то с этими симптомами).
• Работая во дворе, надевайте защитную одежду, включая длинные брюки и перчатки.
• Не работайте с домашними отходами.
• Держите в чистоте все порезы и царапины.
• Принимайте душ или ванну ежедневно и часто ухаживайте за полостью рта.
• Не обрезайте кутикулу или вросшие ногти. Вы можете использовать лак для ногтей, но не накладные ногти.
• Спросите у своей онкологической бригады, прежде чем назначать стоматологические приемы или процедуры.
• Спросите свою бригаду по лечению онкологии, прежде чем вам или кому-либо, с кем вы живете, сделают какие-либо прививки.

Головная боль

Ваш лечащий врач может порекомендовать лекарства и другие способы облегчения боли.

Тошнота и / или рвота

Поговорите со своим врачом или медсестрой, чтобы они прописали вам лекарства, которые помогут вам справиться с тошнотой и рвотой . Кроме того, могут помочь изменения в диете. Избегайте продуктов, которые могут ухудшить симптомы, например тяжелой или жирной / жирной, острой или кислой пищи (лимоны, помидоры, апельсины). Попробуйте антациды (например, молоко с магнезией, таблетки кальция, такие как Tums), салины или имбирный эль, чтобы уменьшить симптомы.

Позвоните своему врачу или медсестре, если вы не можете удерживать жидкость более 12 часов или если вы чувствуете головокружение или головокружение в любое время.

Диарея

Ваша онкологическая бригада может порекомендовать лекарства для облегчения диареи . Кроме того, попробуйте есть с низким содержанием клетчатки , мягкую пищу, такую ​​как белый рис и вареную или запеченную курицу. Избегайте сырых фруктов, овощей, цельнозернового хлеба, круп и семян. Растворимая клетчатка содержится в некоторых продуктах питания и поглощает жидкость, что помогает облегчить диарею.К продуктам с высоким содержанием растворимой клетчатки относятся: яблочное пюре, бананы (спелые), консервированные фрукты, апельсиновые дольки, вареный картофель, белый рис, продукты, приготовленные из белой муки, овсяные хлопья, рисовые сливки, пюре из пшеницы и фарина. Выпивайте 8-10 стаканов безалкогольной жидкости без кофеина в день, чтобы предотвратить обезвоживание.

Расстройства настроения

Сообщалось, что альфа-интерферон вызывает расстройства настроения, депрессию, беспокойство, агрессивное поведение, суицидальные мысли и даже самоубийства. Вам (или вашему опекуну) следует немедленно связаться с вашим лечащим врачом, если у вас есть признаки депрессии, включая крайнюю грусть, плач, изменения настроения, потерю интереса к занятиям или мысли о причинении себе вреда.

Низкое количество эритроцитов (анемия)

Ваши эритроциты несут ответственность за перенос кислорода к тканям вашего тела. Когда количество эритроцитов низкое, вы можете чувствовать усталость или слабость. Вы должны сообщить своей онкологической бригаде, если вы испытываете одышку, затрудненное дыхание или боль в груди. Если количество станет слишком низким, вам могут сделать переливание крови.

Низкое количество тромбоцитов (тромбоцитопения)

Тромбоциты способствуют свертыванию крови, поэтому при низком количестве тромбоцитов повышается риск кровотечения.Сообщите своей онкологической бригаде, если у вас есть избыточные синяки или кровотечения, включая носовое кровотечение, кровоточивость десен или кровь в моче или стуле. Если количество тромбоцитов станет слишком низким, вам могут сделать переливание тромбоцитов.

• Не пользуйтесь бритвой (подойдет электрическая бритва).
• Избегайте контактных видов спорта и занятий, которые могут привести к травмам или кровотечению.
• Не принимайте аспирин (салициловую кислоту), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как мотрин / адвил (ибупрофен), алев (напроксен), целебрекс (целекоксиб) и т. Д.так как все это может увеличить риск кровотечения. Пожалуйста, проконсультируйтесь со своим лечащим врачом относительно использования этих агентов и всех безрецептурных лекарств / добавок во время терапии.
• Не пользуйтесь зубной нитью и зубочистками. Для чистки зубов используйте зубную щетку с мягкой щетиной.

Выпадение или истончение волос на коже головы и тела (алопеция)

Волосы могут стать тонкими, ломкими или выпадать. Обычно это начинается через две-три недели после начала лечения. Эта потеря волос может быть связана с волосами на всем теле, включая волосы на лобке, подмышках, ногах / руках, ресницах и носу.Может помочь использование шарфов, париков, шляп и шиньонов. Волосы обычно начинают расти вскоре после завершения лечения. Помните, что волосы помогают согреться в холодную погоду, поэтому шляпа особенно важна в холодную погоду или для защиты от солнца.

Сыпь

У некоторых пациентов может появиться сыпь, чешуйчатая кожа или красные зудящие шишки. Нанесите на кожу и губы увлажняющий крем без спирта; избегайте увлажняющих кремов с духами или ароматизаторами. Если вас беспокоит зуд, ваша бригада онкологов может порекомендовать лекарство местного действия.Если ваша кожа потрескалась или кровоточила, обязательно содержите эту область в чистоте, чтобы избежать заражения. Обязательно сообщайте своим онкологам обо всех появившихся высыпаниях, так как это может быть реакцией. Они дадут вам больше советов по уходу за кожей.

Менее распространенные, но важные побочные эффекты могут включать:

• Токсичность для печени: Это лекарство может вызвать токсичность для печени, которую ваш врач может контролировать с помощью анализов крови, называемых функциональными тестами печени. Сообщите своему врачу, если вы заметили пожелтение кожи или глаз, темную или коричневую мочу или боль в животе, так как это может быть признаком токсического поражения печени.
• Аллергическая реакция: В некоторых случаях у пациентов может возникнуть аллергическая реакция на этот препарат. Признаки реакции могут включать: одышку или затрудненное дыхание, сыпь, зуд, отек лица, губ или горла. Немедленно сообщите бригаде по уходу, если у вас появятся какие-либо признаки реакции.
• Проблемы с щитовидной железой: Это лекарство может вызвать гипотиреоз (при активной щитовидной железе) и гипертиреоз (при повышенной активности щитовидной железы).Ваш врач проведет анализы крови, чтобы проверить функцию вашей щитовидной железы и лечить этот побочный эффект, если он разовьется. Симптомы проблем с щитовидной железой включают: усталость, ощущение жара или холода, изменение голоса, увеличение или уменьшение веса, выпадение волос и мышечные судороги.
• Изменения легких: Это лекарство может вызвать проблемы с легкими, включая интерстициальный пневмонит, легочную гипертензию и саркоидоз. Эти проблемы могут быть более распространены у людей с уже существующими заболеваниями легких.Немедленно позвоните своему врачу, если у вас одышка, кашель, хрипы или затрудненное дыхание.
• Проблемы с сердцем: Интерферон альфа может вызвать или усугубить уже существующие проблемы с сердцем, включая низкое кровяное давление, аритмию, кардиомиопатию и сердечный приступ. Сообщите своему врачу, если у вас внезапно увеличился вес или возникли отеки в лодыжках или ногах. Если у вас появляется боль или давление в груди, боль в левой руке, спине или челюсти, потливость, одышка, липкая кожа, тошнота, головокружение или головокружение, позвоните 911 или обратитесь в ближайшее отделение неотложной помощи.
• Изменения зрения: При приеме интерферона альфа у некоторых пациентов могут развиться проблемы со зрением или глазами. Сообщите своему лечащему врачу, если у вас появятся боль в глазах, отек, покраснение или любые изменения зрения, включая нечеткость, двоение в глазах и чувствительность к свету.
• Инсульт : Нечасто сообщалось об инсульте у пациентов, получающих это лекарство. Позвоните в службу 911 или обратитесь в ближайшее отделение неотложной помощи, если у вас появятся онемение или слабость на одной стороне тела, проблемы с разговором, спутанность сознания или изменение психического статуса.
• Повышенный уровень холестерина : У некоторых пациентов может развиться повышенный уровень триглицеридов в крови. Ваш лечащий врач будет контролировать ваш уровень холестерина с помощью анализов крови.

Проблемы сексуального и репродуктивного здоровья

Это лекарство может повлиять на вашу репродуктивную систему, в результате чего менструальный цикл станет нерегулярным или прекратится навсегда. У женщин могут наблюдаться эффекты менопаузы, включая приливы и сухость влагалища .Кроме того, во время лечения может уменьшиться влечение к сексу.

Воздействие этого лекарства на будущего ребенка может вызвать врожденные дефекты, поэтому вы не должны забеременеть или стать отцом ребенка во время приема этого лекарства. Во время лечения необходим эффективный контроль над рождаемостью, даже если у вас остановился менструальный цикл или вы считаете, что не производите сперму. Вы можете подумать о банке спермы или сборе яйцеклеток, если вы, возможно, захотите завести ребенка в будущем. Обсудите эти варианты со своей онкологической бригадой.

Интерферон типа I усиливает иммунитет IgA к респираторно-синцитиальной вирусной инфекции в младенчестве

(PDF) Интраназальное введение альфа-интерферона снижает заболеваемость сезонным вирусом гриппа A у хорьков

Препараты

уже одобрены регулирующими органами для

других приложений (9), что значительно облегчит их использование вне маркировки

, как в fl uenza лечение в экстренных случаях.

Кинетика секреции вируса в присутствии и в отсутствие

IFN показала заметные различия (фиг. 3A и 4A). Как и ожидалось

, если IFN был противовирусным средством против сезонного гриппа

вирусов энзы, вирусные титры в носовых смывах животных

, обработанных IFN, значительно снижались через 24 часа после инфицирования. Однако у

эти различия исчезли через 48 часов после заражения. Мы,

, предполагаем, что резкое падение секреции вируса в контрольной группе

между 1 и 2 днями связано с эндогенным IFN, продуцируемым вирусом

.Поскольку обработка IFN сильно снижает начальную репликацию вируса

, его синтез de novo инфицированными вирусом клетками дыхательных путей

, по-видимому, гораздо менее энергичен и устойчив. Как следствие

, врожденная иммунная защита в верхних дыхательных путях необработанных животных может фактически стимулироваться

более сильно на второй день постинфекции, чем у животных, обработанных IFN. Хотя эта отложенная активация врожденной иммунной системы у нелеченных животных эффективна в долгосрочной перспективе, она не может предотвратить начальную репликацию входящего вируса на высоком уровне.

Интересно, что интраназально введенный IFN-не предотвращал заболевания после заражения высокопатогенным штаммом вируса энзы H5N1 in u-

, хотя он снижал вирусные титры в назальных промываниях

так же эффективно, как и в случае сезонного вируса энзы гриппа

. Эта неожиданная находка может быть объяснена тем фактом, что штаммы сезонного вируса гриппа

в первую очередь нацелены на верхние дыхательные пути

, тогда как высокопатогенные вирусы H5N1 vi-

реплицируются в основном в нижних дыхательных путях (35, 49).

Эти различия, скорее всего, являются результатом различного распределения рецепторов: ␣2,6-связанные сиаловые кислоты, которые служат рецептором

для сезонных штаммов вируса гриппа человека, в основном

обнаруживаются в верхних дыхательных путях. тракта хорьков, тогда как ␣2,3-

связанные сиаловые кислоты, которые преимущественно используются штаммами вируса гриппа птиц

, присутствуют только на клетках, выстилающих небольшие

бронхи и альвеолы ​​(50). Используя экспрессию гена Mx в качестве маркера

действия IFN, мы обнаружили, что введенный интраназально IFN достиг

верхних дыхательных путей, но не достиг нижних дыхательных путей

(рис.1С). Скорее всего, объем, использованный для лечения

(300 мкл), был слишком мал для эффективной доставки в нижние дыхательные пути

. Интересно отметить, что IFN-α

оказался высокоэффективным против высокопатогенного штамма вируса гриппа H5N1

у мышей (45). В этой модели мышей применяли IFN

в объеме 50 мкл, что соответствует в восемь раз большему объему с поправкой на вес

для хорьков, чем тот, который использовался в нашем исследовании.

Следовательно, необходимы дополнительные исследования на хорьках, в которых IFN составляет

, более эффективно доставляемый в нижние дыхательные пути,

.

Таким образом, наши результаты показывают, что лечение интерфероном через нос

может защитить группы высокого риска от сезонного гриппа, и систематическая оценка эффективности этого подхода

, безусловно, является оправданной. В сценарии пандемии гриппа IFN

также может быть полезным, поскольку лечение снижает передачу вируса

за счет снижения количества вируса, продуцируемого в верхних дыхательных путях

больных.Однако этот положительный эффект

необходимо будет оценить с учетом возможного отрицательного воздействия

лечения IFN на течение заболевания.

Аналогичные выводы были сделаны из экспериментов, в которых модель морской свинки

использовалась для оценки эффективности IFN-in

, предотвращающего инфицирование вирусом гриппа A (48).

БЛАГОДАРНОСТИ

Мы благодарим J. Schulte Mo¨nting из Института медицинской биометрии,

Фрайбургский университет, за помощь в статистическом анализе наших данных;

Розита Франк за отличную техническую помощь; и Майклу Грею,

Джейсону Грену, Шейну Джонсу и Трейси Тейлор за техническую поддержку с

экспериментов по сдерживанию в Национальной микробиологической лаборатории —

tory.

Финансовая поддержка была предоставлена ​​Министерством образования и исследований Германии. GK и PS и грант NIP-79931 для VVM),

Канадский фонд инноваций (грант 9488 для VVM) и

Агентство общественного здравоохранения Канады (финансовая поддержка GPK и

DK).

ССЫЛКИ

1.Beilharz, M. W., J. M. Cummins и A. L. Bennett. 2007. Защита от

смертельного заражения вирусом гриппа пероральным интерфероном 1 типа. Biochem. Биофиз.

Рез. Commun. 355: 740–744.

2. Больц Д. А., Дж. Э. Рег, Дж. Макларен, Р. Г. Вебстер и Е. А. Говоркова.

2008. Профилактические схемы с осельтамивиром предотвращают заболеваемость гриппом H5N1

и смертность на модели хорька. J. Infect. Дис. 197: 1315–1323.

3. Борецки Л. и Фуксбергер Н..1983. Интерферон как терапевтическое средство. Acta

Virol. 27: 359–370.

4. Бориц, Э., Дж. Герлах, Дж. Э. Джонсон и Дж. К. Роуз. 1999. Репликация —

компетентных рабдовирусов с оболочкой вируса иммунодефицита человека типа 1

и зеленым флуоресцентным белком: проникновение по pH-независимому пути. J. Virol.

73: 6937–6945.

5. Enserink, M. 2004. Inluenza. W.H.O. добавляет еще «1918» к предсказаниям пандемии

. Наука 306: 2025.

6.Финтер, Н. Б., С. Чепмен, П. Дауд, Дж. М. Джонстон, В. Манна, Н. Сарантис,

Н. Шерон, Г. Скотт, С. Фуа и П. Б. Татум. 1991. Использование интерферона-

альфа при вирусных инфекциях. Наркотики 42: 749–765.

7. Flohr, F., S. Schneider-Schaulies, O. Haller, and G. Kochs. 1999. Центральная интерактивная область

человеческой MxA GTPase участвует в активации GTPase

и взаимодействии с вирусными структурами-мишенями. FEBS Lett. 463: 24–28.

8. Фрезе, М., Г. Кохс, Х. Фельдманн, К. Херткорн и О. Халлер. 1996.

Ингибирование буньявирусов, флебовирусов и хантавирусов человеческим белком MxA

. J. Virol. 70: 915–923.

9. Фридман Р. М. 2008. Клиническое применение интерферонов. Br. J. Clin. Pharmacol.

65: 158–162.

10. Fuchs, S., M. Gumbleton, U. F. Schaefer, and C.-M. Лер. 2002. Модели

альвеолярного эпителия, с. 189–210. В C.-M. Лер (ред.), Модели клеточных культур

биологических барьеров: тест-системы in vitro для абсорбции и доставки лекарств.

CRC Press, Бока-Ратон, Флорида.

11. Гримм Д., П. Стахели, М. Хуфбауэр, И. Кернер, Л. Мартинес-Собридо, А.

Солорзано, А. Гарсиа-Састре, О. Халлер и Г. Кохс. 2007. Replication

fitness определяет высокую вирулентность вируса гриппа A у мышей, несущих функциональный ген устойчивости Mx1. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 104: 6806–6811.

12. Галлер О., Г. Кохс и Ф. Вебер. 2006. Схема ответа интерферона: индукция и подавление патогенными вирусами

.Вирусология 344: 119–130.

13. Haller, O., P. Staeheli, and G. Kochs. 2007. Интерферон-индуцированные Mx-белки

в противовирусной защите хозяина. Биохимия 89: 812–818.

14. Хайден, Ф. Г., Д. Дж. Иннес, младший, С. Э. Миллс и П. А. Левин. 1988. Интраназальная толерантность

и гистопатологические эффекты нового синтетического интерферона, rIFN-

альфа Con1. Антивирь. Res. 10: 225–234.

15. Herzog, C., R. Berger, M. Fernex, K. Friesecke, L. Havas, M. Just, and U.С.

Дубач. 1986. Интраназальный интерферон (rIFN-альфа A, Ro 22-8181) для контактной профилактики простуды

: рандомизированное, двойное слепое и плацебо-

контролируемое полевое исследование. Антивирь. Res. 6: 171–176.

16. Хо, С. Н., Х. Д. Хант, Р. М. Хортон, Дж. К. Пуллен и Л. Р. Пиз. 1989.

Сайт-направленный мутагенез путем удлинения путем перекрывания с использованием реакции полимеразной цепи

. Gene 77: 51–59.

17. Hoofnagle, J. H., and L. B. Seeff.2006. Пегинтерферон и рибавирин для

хронического гепатита C. N. Engl. J. Med. 355: 2444–2451.

18. Хорисбергер М.А. и К. де Старицки. 1987. Рекомбинантный гибрид человеческого интер-

ферон-альфа B / D с широким кругом хозяев. J. Gen. Virol. 68: 945–948.

19. Исомура, С., Т. Итикава, М. Миязу, Х. Нарус, М. Шибата, Дж. Иманиши, А.

Мацуо, Т. Кишида и Т. Караки. 1982. Профилактическое действие человеческого интерферона-альфа

на гриппозную инфекцию: изменение клинических проявлений гриппа

у детей в закрытом сообществе.Бикен Дж. 25: 131–137.

20. Джефферсон Т., В. Демичели, Д. Риветти, М. Джонс, К. Ди Пьетрантонж и А.

Риветти. 2006. Противовирусные препараты от гриппа у здоровых взрослых: систематический обзор.

Ланцет 367: 303–313.

21. Кайзер, Л., Р. С. Фриц, С. Э. Штраус, Л. Губарева и Ф. Г. Хайден. 2001.

Патогенез симптомов во время острого гриппа: ответы на интерлейкин-6 и другие токины cy-

. J. Med. Virol. 64: 262–268.

22. Лакенби, А., O. Hungnes, S.G. Dudman, A. Meijer, W. J. Paget, A. J. Hay,

3850 KUGEL ET AL. J. VIROL.

Границы | Усиленный ответ интерферона-β способствует эозинофильному хроническому риносинуситу

Введение

Эозинофильный хронический риносинусит (ECRS) — это воспалительное заболевание, характеризующееся значительной инфильтрацией эозинофилов и повышенной реакцией типа 2, и часто ассоциированное с тканью носового полипа (NP) (1). ECRS имеет тенденцию быть более тяжелым, чем не ECRS, и рецидивы очень распространены, несмотря на хирургическое и клиническое лечение (2–4).Поэтому был проведен ряд исследований для поиска терапевтических целей для ECRS.

Интерфероны типа I (IFN-I), а именно IFN-α и IFN-β, являются основными цитокинами, участвующими в врожденном иммунитете против вирусов или опухолей. IFN-I связывает гетеродимерный трансмембранный рецептор, называемый рецептором IFNα (IFNAR), состоящий из субъединиц IFNAR1 и IFNAR2. IFN-I эффективно модулирует как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ, способствуя презентации антигена, функциям естественных клеток-киллеров и развитию эффекторных Т- и В-клеточных ответов, одновременно контролируя провоспалительные пути и продукцию других цитокинов (5, 6).Среди различных ролей IFN-I роль IFN-I ответа в дисбалансе между иммунными ответами типа 1 и 2 активно изучается, но остается нерешенной. Некоторые исследования показали, что IFN-I является мощным стимулятором ответа типа 1 и супрессором ответа типа 2 (7, 8), в то время как другие исследования показали, что переход от иммунного ответа типа 1 к типу 2 у пациентов вызывается IFN-β. с рассеянным склерозом и что прилипание эозинофилов к эндотелиальным клеткам и выживание эозинофилов обеспечивается IFN-I (9–12).Zhang et al. показали потенциальную связь между IFN-I и эозинофильным воспалением, искаженным иммунным ответом 2 типа, у пациентов с СВК (13). Однако они не смогли четко объяснить роль ответа IFN-I в ECRS.

В этом исследовании мы стремились изучить роль IFN-I в патогенезе ECRS путем изучения экспрессии IFN-I, цитокинов типа 2 и хемокинов в тканях NP у пациентов без ECRS и ECRS. ECRS индуцировали у мышей дикого типа (WT) и мышей с нокаутом IFNAR1 ( Ifnar1 ^{— / —} ), чтобы сравнить фенотип, а также продукцию цитокинов в обеих группах, чтобы дополнительно выяснить роль IFN-I в патогенезе ECRS. .

Материалы и методы

Объекты исследования

Тридцать один взрослый пациент с CRS с NP (CRSwNP) был набран из отделения оториноларингологии — хирургии головы и шеи Медицинского центра Асан в период с декабря 2014 года по май 2016 года. CRSwNP был диагностирован на основе установленного критерия CRSwNP, определенного Руководящие принципы Европейского позиционного документа по риносинуситу и полипам носа (2012 г.), основанные на анамнезе, эндоскопии носа и компьютерной томографии (КТ) придаточных пазух носа (14).Исключались пациенты с антрохоанальными полипами, грибковым синуситом, классическим аллергическим грибковым синуситом, респираторным заболеванием, обостренным аспирином, иммунодефицитом, беременностью, нарушением свертывания крови, муковисцидозом или первичной цилиарной дискинезией. Пациенты, получавшие деконгестанты, антибиотики и местные и / или системные кортикостероиды в течение минимум 4 недель до операции, были исключены. Ни у одного пациента не было острой респираторной инфекции. Ткани NP были взяты во время стандартной функциональной эндоскопической хирургии носовых пазух.ECRS с NP определяли как долю эозинофилов, превышающую 10% от общего количества воспалительных клеток (15, 16). Контрольные ткани были собраны из крючковидного отростка 7 пациентов, перенесших септопластику для коррекции отклонения носовой перегородки, без каких-либо других воспалительных заболеваний носа, таких как аллергический ринит или синусит.

Атопический статус оценивали с помощью кожного укола (Allergopharma; Hermann-Körner-Straße, Райнбек, Германия) или AdvanSure ™ AlloStation (LG Life Science, Сеул, Корея) путем выявления специфических антител IgE к различным распространенным ингаляционным аллергенам.Астма и непереносимость аспирина были диагностированы на основании истории болезни и таких тестов, как тест на функцию легких и контрольный тест. Были получены баллы предоперационного сино-назального теста на исход (SNOT-22), классификация полипов по классификации Давоса, баллы КТ по ​​Лунду-Маккею, соотношения баллов КТ для решетчатой ​​пазухи и верхнечелюстной пазухи (соотношение E / M) и количество эозинофилов в крови (17, 18). Ткани из NP и контрольной группы использовали для количественной ПЦР в реальном времени, ELISA и гистологического анализа.Ткани NP также использовали для культивирования стромальных клеток. Это исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено Экспертным советом медицинского центра Asan (2014-1199), и все участники предоставили письменное информированное согласие. Клинические и демографические данные пациентов приведены в таблице 1.

Таблица 1 . Клиническая характеристика контрольных субъектов и пациентов с ХРС с НЧ.

ПЦР в реальном времени для IFN типа I в тканях человека

Уровни экспрессии генов семейства IFNA и IFNB оценивали с помощью количественной ПЦР в реальном времени.Подробные процедуры описаны в онлайн-приложении.

ELISA для цитокинов и хемокинов в гомогенатах тканей человека

Уровни

IFN-α, CXCL-10 / IP-10 и IL-8 измеряли с помощью мультиплексного иммуноанализа (ProcartaPlex ^® Multiplex Immunoassays; eBioscience, Вена, Австрия). Уровни IL-4, IL-5 и IL-13 измеряли с помощью скринингового анализа Human Magnetic Luminex (R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота), а уровни IFN-β и CCL11 с помощью набора DuoSet Human ELISA Kit (R&D Systems), согласно согласно инструкциям производителя.Подробные процедуры описаны в онлайн-приложении.

Иммуногистохимия

NP и контрольные ткани, полученные во время операции, были зафиксированы формалином и залиты парафином, а срезы были иммуногистохимически окрашены на IFN-β с использованием автоматического иммуноокрашивающего устройства BenchMark XT (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ) с набором для обнаружения ultraView Universal DAB. (Ventana Medical Systems) в соответствии с инструкциями производителя. Срезы толщиной четыре микрометра переносили на силанизированные / заряженные предметные стекла и давали высохнуть в течение 10 минут при комнатной температуре, а затем 20 минут в инкубаторе при 65 ° C.Срезы делали с помощью протеазы 1 (Ventana Medical Systems) в течение 1 мин и инкубировали с поликлональными кроличьими антителами против IFN-β человека (1: 1000, Millipore, Billerica, MA) в течение 16 мин в аутоиммуноокрашивателе. В контрольных экспериментах срезы инкубировали с такими же концентрациями контрольного кроличьего IgG (Millipore). Клетки IFN-β ⁺ , наблюдаемые под сильным полем (HPF, увеличение × 400), были подсчитаны слепым патологом, не знающим экспериментальных групп, и 6–8 полей были случайным образом выбраны и проанализированы (13).

Для иммунофлуоресцентного анализа регидратированные срезы блокировали 3% козьей сывороткой / 0,3% Tween20 / фосфатно-солевым буфером (PBS) с последующей инкубацией с кроличьими антителами против человеческого IFN-β (1: 250; Millipore) и мышиными антителами против человеческого CD11c (1: 100; Novus Biologicals, Littleton, CO) антитела в течение ночи при 4 ° C. В контрольных экспериментах срезы инкубировали с такими же концентрациями контрольного кроличьего IgG (Millipore) и контрольного мышиного IgG (Millipore). Срезы трижды промывали PBS и инкубировали со вторичным антителом осла против кроличьего IgG Alexa Fluor ^® 594 (1: 200; Abcam, Кембридж, Великобритания) и ослиным антителом против мышиного IgG-Alexa ^® 488 (1: 200; Abcam) в течение 1 ч при комнатной температуре в темноте.Для двойного окрашивания IFN-β и антигена 2 дендритных клеток крови (BDCA2, CD303) в качестве первичные антитела соответственно. Контрольные срезы инкубировали с такими же концентрациями контрольного кроличьего IgG (Millipore) и контрольного козьего IgG (R&D Systems). В качестве вторичных антител использовали ослиный анти-кроличий IgG FITC (1: 100; Santa Cruz Biotechnology, Санта-Крус, Калифорния) и ослиный анти-козий IgG CFL594 (1: 100; Santa Cruz Biotechnology) соответственно.Срезы трижды промывали PBS и помещали в монтажную среду Vectashield, содержащую 4,6-диамидино-2-фенилиндол (DAPI; Vector Labs, Burlingame, CA), и исследовали с помощью конфокального лазерного сканирующего микроскопа (ZEISS LSM 780; Carl Zeiss Microscopy. GmbH, Йена, Германия).

Гистологические и иммунологические анализы мышей ECRS

мышей C57BL / 6 (возраст 7-8 недель, вес 20-25 г) были приобретены у Orient Bio Inc., (Сунгнам, Корея). Ifnar1 ^{— / —} мышей (фон C57BL / 6) были приобретены у B&K Universal Ltd., (Халл, Великобритания). ECRS был индуцирован у 7 мышей C57BL / 6 WT и 7 Ifnar1 ^{— / —} мышей, как описано ранее с небольшими модификациями (19, 20). ECRS индуцировали интраназальной провокацией в положении головой вниз смесью 2 ед. Протеазы из Aspergillus oryzae (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури) и овальбумина (OVA; Worthington Biochemical Corporation, Лейквуд, Нью-Джерси), разведенных в стерильный PBS общим объемом 20 мкл 3 раза в неделю в течение 6 недель. Общий объем интраназально закапанной жидкости составлял 20 мкл, и голову мыши держали опущенной в течение 30 с после заражения, чтобы предотвратить попадание реагентов в легкие.Контрольным мышам (7 WT и 7 Ifnar1 ^{— / —} ) интраназально вводили 20 мкл PBS. Все эксперименты проводились в соответствии с Руководством по уходу и использованию лабораторных животных Национальных институтов здравоохранения и одобрены Комитетом по уходу и использованию институциональных животных Института наук о жизни Асан (2015-12-012).

Образцы крови были взяты путем пункции сердца под глубокой анестезией. Затем собирали жидкость для промывания носа, как описано ранее (21).Вкратце, катетер 22 размера был вставлен в отверстие трахеи в направлении задней хоаны под глубокой анестезией. Около 400 мкл PBS осторожно вводили в полость носа, жидкость из ноздри собирали и центрифугировали. Супернатанты хранили при -80 ° C до анализа. Наконец, мышей умерщвляли и обезглавливали.

Для гистологического анализа слизистой оболочки носовых пазух мышей черепа декальцинировали после фиксации 10% нейтральным буферным формалином в течение 24 часов, заливали парафином, делали коронковые срезы толщиной 4 мкм и окрашивали гематоксилином и эозином (H&E) и сириусом. красный для эозинофилов (21, 22).Выявлены истинная гайморовая пазуха и решетчатые лабиринты. Число инфильтрированных эозинофилов / HPF в собственной пластинке из 6 случайно выбранных областей (по 3 различных области на каждой из правой и левой сторон) подсчитывали 2 слепых исследователя. Для оценки гипертрофии слизистой оболочки, гистологического признака синусита, максимальная толщина слизистой оболочки измерялась в переходной зоне обонятельного и респираторного эпителия с помощью системы анализа изображений (cellSens Standard 1.7; Olympus, Токио, Япония) (23).

Концентрации

IL-4, IL-13, KC / CXCL1 и MIP-2 / CXCL2 в жидкости носового лаважа измеряли с помощью мультиплексного иммуноанализа (ProcartaPlex ^® Multiplex Immunoassay; eBioscience) в соответствии с инструкциями производителя. Уровни IL-5 и CCL11 измеряли с помощью набора DuoSet Mouse ELISA Kit (R&D Systems) в соответствии с инструкциями производителя. Общие уровни IgE в сыворотке измеряли с помощью набора BD OptEIA ™ Mouse IgE ELISA Set (BD Pharmingen, San Diego, CA).

Оценка индуцированной IFN-β продукции CCL11 в стромальных клетках NP

стромальных клеток NP выделяли из ткани NP, как описано ранее (24).Примерно 1 × 10 ⁵ стромальных клеток высевали в 24-луночные планшеты для тканевых культур (Corning) и стимулировали 1 ед. / Мл и 10 ед. / Мл IFN-β (PBL, Picataway, NJ) в течение 48 часов. Супернатанты, собранные после 48 ч стимуляции IFN-β, использовали для измерения концентрации CCL11 с использованием набора DuoSet Human ELISA Kit (R&D Systems). Экспрессию фактора регуляции интерферона 3 ( IRF3 ), IRF7 , преобразователя сигнала и активатора транскрипции 1 ( STAT1 ), STAT2 и IRF9 в стромальных клетках NP оценивали с помощью количественной ПЦР в реальном времени. .Наборы праймеров для ПЦР, используемые для обнаружения IRF3, IRF7, STAT1, STAT2 и IRF9 , перечислены в таблице E1. Уровни экспрессии белков STAT1, STAT2, фосфо-STAT1 (pSTAT1) и pSTAT2 измеряли с помощью Вестерн-блоттинга. Подробные методы представлены в онлайн-приложении.

Статистический анализ

Группы сравнивали с использованием непараметрического повторного измерения ANOVA и критерия хи-квадрат, а парные сравнения анализировали с использованием непараметрического критерия Фридмана.Корреляции оценивали с помощью корреляционного анализа Спирмена. Данные анализировали с помощью GraphPad Prism v.4.00 (GraphPad Software Inc.,). Статистическая значимость была определена как P <0,05.

Результаты

IFN-β сверхэкспрессируются в ткани NP по данным ECRS

Мы сравнили экспрессию IFN-I (IFN-α и IFN-β) в тканях носовых пазух, чтобы оценить, отличается ли экспрессия IFN-I в ткани NP из группы ECRS от таковой в ткани NP из группы, не входящей в ECRS, и слизистая оболочка крючковидного отростка контрольной группыУровни мРНК IFN-β были выше в ткани NP из группы ECRS по сравнению с тканями из группы без ECRS и контрольной группы ( P = 0,007; рис. 1A). Однако уровни мРНК семейства IFN-α существенно не различались между 3 группами (рис. 1B), а уровень IFN-α во всех образцах не определялся с помощью ELISA. Уровень IFN-β, измеренный с помощью ELISA, также был выше в ткани из ECRS по сравнению с тканями из не-ECRS и контрольной групп ( P = 0,001; Рисунок 1C). Уровень IFN-β положительно коррелировал с количеством эозинофилов в ткани NP ( R = 0.858, P <0,001; Рисунок 1D) и оценка КТ по ​​Лунду-Маккею ( R = 0,413, P = 0,032; Рисунок 1E) у пациентов с CRSwNP.

Рисунок 1 . Экспрессия IFN типа I в ткани носовых пазух человека. (A, B) Уровни мРНК и белка IFN-β повышены в тканевых гомогенатах у пациентов с эозинофильным CRS с NP (ECRSwNP). (C) С другой стороны, нет различий в экспрессии мРНК семейства IFN-α между контрольной, неэозинофильной группой CRSwNP (не-ECRSwNP) и группами ECRSwNP. (D, E) Уровень IFN-β положительно коррелировал с количеством эозинофилов в ткани носовых пазух и оценкой КТ по ​​Лунду-Маккею у 31 пациента с CRSwNP. (F) Кроме того, клетки IFN-β + (обозначенные стрелками) чаще обнаруживаются в собственной пластинке тканей ECRSwNP по сравнению с контрольными и не-ECRSwNP (увеличение × 400; масштабная линейка 50 мкм). Горизонтальные полосы указывают медианы. ** P <0,01; *** P <0,001, дисперсионный анализ повторных измерений с тестом множественного сравнения Тьюки (A – C, F) и тестом корреляции Спирмена (D, E) . (G) В иммунофлуоресцентном анализе ткани NP IFN-β (красная флуоресценция) часто обнаруживается в клетках CD11c (зеленая флуоресценция). Ядра контрастировали 4 ‘, 6-диамидино-2-фенилиндолом (DAPI; синяя флуоресценция). На объединенном изображении клетки, указанные стрелками, показывают совместную локализацию клеток IFN-β и CD11c. Результаты иммунофлуоресценции являются репрезентативными для 5 различных субъектов (увеличение × 400).

В слизистой оболочке носовых пазух клетки IFN-β ⁺ в основном локализовались в собственной пластинке и значительно увеличивались в тканях эозинофильных NP по сравнению с контрольной и неэозинофильной группами ( P <0.001; Рисунок 1F). IFN-β продуцируется не только клетками врожденного иммунитета, такими как дендритные клетки (ДК) и макрофаги (после активации рецепторов распознавания образов), но также и неиммунными клетками, такими как фибробласты и эпителиальные клетки (6). Мы сосредоточились на клетках CD11c +, потому что CD11c экспрессируется на большинстве DC, а также на моноцитах и ​​макрофагах. Количество клеток CD11c ⁺ увеличивается в тканях эозинофильных НП по сравнению с тканями неэозинофильных НП (25). Поэтому мы выполнили двойное иммунофлуоресцентное окрашивание с использованием антител против IFN-β и против CD11c.Клетки IFN-β и CD11c ⁺ были сильно локализованы в тканях NP (рис. 1G).

Цитокины 2 типа и хемокины эозинофилов положительно коррелируют с IFN-β

Поскольку ткани эозинофильных NP характеризуются асимметричным цитокиновым профилем 2 типа (26), мы проанализировали корреляцию между IFN-β, который повышен в ткани эозинофильных NP, и цитокинами и хемокинами 2 типа в тканях человека. Было отмечено значительное увеличение уровней IL-5, IL-13 и CCL11 в ткани NP из ECRS по сравнению с соответствующими контрольными субъектами и субъектами без ECRS ( P <0.01; Рисунок 2А). Однако не было отмечено значительных различий в уровнях IL-4 и CXCL10 между этими 3 группами ( P > 0,05; рис. 2A). С другой стороны, уровень IL-8, хемокина нейтрофилов, был выше в ткани NP от субъектов без ECRS по сравнению с уровнем от контрольных субъектов и субъектов ECRS ( P = 0,004; Рисунок 2A).

Рисунок 2 . Продукция цитокинов 2 типа и хемокинов эозинофилов в гомогенатах ткани придаточных пазух носа человека. (A) Продукция IL-5, IL-13 и CCL11 была увеличена в гомогенатах ткани из эозинофильных CRS с NP (ECRSwNP). (B) Существует значимая положительная корреляция IFN-β с IL5, IL-13 или CCL11. Горизонтальные полосы указывают медианы. ** P <0,01; *** P <0,001, дисперсионный анализ повторных измерений с тестом множественного сравнения Тьюки (A) и тестом корреляции Спирмена (B) .

Уровень

IFN-β положительно коррелировал с уровнями IL-5 ( R = 0.563, P = 0,008), IL-13 ( R = 0,701, P <0,001) и CCL11 ( R = 0,394, P = 0,021; рисунок 2B). Однако не было отмечено никакой значимой корреляции между уровнями IFN-β и других цитокинов и хемокинов: IL-4 ( R = -0,287, P = 0,207), CXCL10 ( R = 0,022, P = 0,926) и ИЛ-8 ( R = -0,180, P = 0,435). Таким образом, эти результаты предполагают, что сверхэкспрессия IFN-β связана с повышенным ответом типа 2 в патогенезе эозинофильных NP.

Эозинофильное воспаление придаточных пазух носа не полностью развилось у

Ifnar1 ^{— / —} мышей

Чтобы оценить роль ответа IFN-I в патогенезе ECRS, мышей WT и Ifnar1 ^{— / —} лечили протеазой (AP) Aspergillus oryzae и OVA для развития ECRS. Степень тяжести эпителиальной гиперплазии и субэпителиального воспаления была менее выражена у мышей Ifnar1 ^{— / —} , чем у мышей дикого типа (рис. 3А). Количество инфильтрированных эозинофилов было меньше (фигура 3B), а максимальная толщина слизистой оболочки (фигура 3C) была меньше у мышей, зараженных Ifnar1 ^{— / —} AP + OVA, по сравнению с мышами, зараженными WT AP + OVA. Ifnar1 ^{— / —} мышей, зараженных AP + OVA в течение 12 недель, показали менее выраженный эозинофильный синусит и образование полиповидных поражений (Рисунок E1) (27). Уровни IL-4, IL-5, IL-13 и CCL11 в жидкости для промывания носа были выше у мышей, зараженных AP + OVA WT, чем у мышей, зараженных AP + OVA , чем у мышей, инфицированных Ifnar1 ^{— / —} AP + OVA ( P <0,05 для каждого; фиг. 4A). Хотя уровень общего IgE в сыворотке был выше у мышей WT и Ifnar1 ^{— / —} AP + OVA по сравнению с соответствующими контрольными мышами, он был ниже у мышей, зараженных Ifnar1 ^{— / —} AP + OVA. чем мыши WT ( P <0.001; Рисунок 4B). В целом характеристики ECRS не были явно индуцированы у мышей Ifnar1, ^{— / —} , в отличие от мышей WT, что указывает на то, что ответ IFN-I может играть роль в развитии хронического эозинофильного воспаления носовых пазух.

Рисунок 3 . Установление эозинофильного хронического риносинусита (ECRS) у мышей WT и нокаутом IFNAR1 ( Ifnar1 ^{— / —} ). (A) Хроническое эозинофильное воспаление слизистой оболочки носовых пазух, вызванное интраназальным введением протеазы (AP) Aspergillus oryzae, и овальбумина (OVA), не было полным в отсутствие передачи сигналов IFN типа I.В отличие от аналога дикого типа, эпителиальной гиперплазии и воспалительных клеток, в частности эозинофилов, определенная инфильтрация не наблюдалась у мышей Ifnar1 ^{— / —} AP + OVA, зараженных гематоксилином и эозином (слева) и сириусом красным (справа). ) окрашивание на эозинофилы (увеличение × 400; масштабная линейка 50 мкм). (B, C) Число эозинофилов и максимальная толщина слизистой оболочки были меньше у мышей, инфицированных Ifnar1 ^{— / —} AP + OVA, чем у мышей, зараженных WT AP + OVA.** P <0,01; *** P <0,001, дисперсионный анализ повторных измерений с тестом множественного сравнения Тьюки (B, C) .

Рисунок 4 . Цитокины в жидкости для промывания носа и уровни общего сывороточного IgE на мышиной модели. (A) Производство цитокинов типа 2, таких как IL-4 и IL-5, и хемокина эозинофилов CCL11, индуцированного протеазой (AP) (AP) и овальбумином (AP) Aspergillus oryzae, и овальбумином (OVA), было значительно меньше в группе Ifnar1 ^{— / —} мышей, зараженных AP + OVA, чем мышей, зараженных WT AP + OVA. (B) Общие сывороточные уровни IgE также были ниже у мышей, зараженных Ifnar1 ^{— / —} AP + OVA, чем у мышей, зараженных WT AP + OVA. * P <0,1; ** P <0,01; *** P <0,001, дисперсионный анализ повторных измерений с тестом множественного сравнения Тьюки.

IFN-β стимулирует продукцию CCL11 в стромальных клетках NP

В экспериментах с участием как гомогенатов тканей человека, так и мышей ECRS, уровень CCL11 отчетливо повышался в IFN-β-ассоциированных ECRS.Таким образом, влияние IFN-β на продукцию CCL11 оценивали в стромальных клетках, полученных из NP, для подтверждения роли IFN-β в эозинофилии носовых тканей. И 1 Ед / мл, и 10 Ед / мл IFN-β значительно увеличивали продукцию CCL11, причем большее увеличение наблюдалось при 10 Ед / мл ( P <0,05; рис. 5A).

Рисунок 5 . Индукция экспрессии CCL11 и факторов транскрипции путем экзогенного введения IFN-β в модели культуры стромальных клеток NP. (A) Продукция эозинофильного хемокина CCL11 увеличивалась за счет стимуляции IFN-β в стромальных клетках NP дозозависимым образом. (B, C) Кроме того, экспрессия мРНК STAT1 и STAT2 и экспрессия белков STAT1, pSTAT1 и pSTAT2 были усилены стимуляцией IFN-β в стромальных клетках NP. * P <0,1; ** P <0,01, дисперсионный анализ повторных измерений с непараметрическим критерием Фридмана.

Чтобы идентифицировать фактор транскрипции, опосредующий индукцию продукции CCL11 с помощью IFN-β, оценивали экспрессию IRF3, IRF7, STAT1, STAT2 и IRF9 . Экспрессия IRF3, IRF7 и IRF9 после 48-часовой стимуляции IFN-β не отличалась от группы, не подвергавшейся стимуляции ( P > 0.05 Рисунок 5B). Экспрессия STAT1 и STAT2 значительно увеличивалась с увеличением концентрации IFN-β ( P <0,01; фиг. 5B). Экспрессия белков STAT1, pSTAT1 и pSTAT2 также значительно увеличивалась с увеличением концентрации IFN-β ( P <0,01; фиг. 5C).

Обсуждение

Слизистая оболочка верхних дыхательных путей постоянно подвергается воздействию различных микроорганизмов и респираторных вирусов; Респираторные вирусы часто обнаруживаются в дыхательных путях пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями носа без острой вирусной инфекции верхних дыхательных путей (28, 29).Ответ IFN-I — главный игрок в врожденном иммунном ответе, вызываемом респираторными вирусами, — может зависеть от вдыхаемых стимуляторов, и предполагается, что он участвует в патогенезе СВК. В этом исследовании IFN-β, который является одним из IFN-I, был сверхэкспрессирован в тканях эозинофильных NP с перекосом типа 2 у людей. Эозинофильное хроническое воспаление придаточных пазух носа и иммунный ответ типа 2 не индуцировались однозначно в отсутствие передачи сигналов IFN-I, а продукция CCL11 усиливалась экзогенной стимуляцией IFN-β в стромальных клетках NP.

В дополнение к доказанной роли IFN-I в противовирусном иммунитете, предыдущие исследования предполагали возможную иммуномодулирующую функцию IFN-I в патогенезе CRS. Zhang et al. сообщили о более высоком количестве клеток IRF-7 ⁺ и IFN-β ⁺ в ткани NP от субъектов ECRS, а также о положительной корреляции между экспрессией мРНК IFN-β и количеством тканевых эозинофилов (13). Хотя они предположили потенциальный вклад повышенного уровня IFN-β в эозинофилию слизистых оболочек, они не представили причинно-следственную связь между путем IFN-I и ECRS с использованием соответствующей модели ECRS на животных.Ранее мы обнаружили, что индуцированный респираторным вирусом ответ IFN-I не оказывал значительного влияния на клетки носового эпителия пациентов с СВК (30). Однако наше исследование было нацелено только на эпителиальные клетки носа и не делало различий между случаями ECRS и non-ECRS. В настоящем исследовании мы стремились компенсировать недостатки предыдущих исследований и, следовательно, исследовали роль IFN-I в патогенезе СВК. Наши результаты показали, что экспрессия IFN-β была выше в ткани эозинофильных NP и что уровень IFN-β положительно коррелировал с уровнями IL-5, IL-13 и CCL11, а также с количеством эозинофилов в ткани NP и Lund-Mackay CT. баллы, которые являются отличительными чертами эозинофильного CRSwNP (1–4, 26).Таким образом, эти данные указывают на вклад IFN-β в патогенез эозинофильного CRSwNP с точки зрения уровней белка и клинической значимости. В одном из предыдущих исследований сообщалось, что не было значительных различий в экспрессии гена IFN-I в тканях носовых пазух и IFN-I в жидкости носового лаважа от пациентов с CRSwNP по сравнению с таковыми из контрольной группы и пациентов с CRS без NP (31). Однако, поскольку они определяли уровни белка в жидкости для промывания носа, а не в ткани носовых пазух, наши результаты, которые показали увеличение экспрессии гена IFN-I и белка в ткани носовых пазух, кажутся более разумными.

Что касается клеток IFN-I ⁺ , в отличие от экспрессии, проявляемой в основном эпителиальными клетками и некоторыми иммунными клетками, как предполагалось в предыдущем исследовании (13), мы обнаружили, что IFN-β экспрессируется в основном инфильтрирующими клетками в пластинке. propria и некоторые эпителиальные клетки. IFN-I преимущественно продуцируется DC и макрофагами после обнаружения патогенных продуктов (6). Известно, что DC значительно увеличиваются в ткани NP из ECRS по сравнению с таковыми из контрольной и не-ECRS групп (32).В настоящем исследовании клетки IFN-β ⁺ в собственной пластинке были сильно локализованы с клетками CD11c ⁺ . CD11c экспрессируется не только на обычных DC, но также на плазматических DC (pDC), моноцитах и ​​макрофагах. Клетки, положительные по BDCA2 (CD303), маркеру, экспрессирующемуся исключительно на человеческих pDC, были локализованы примерно с половиной популяции клеток IFN-β ⁺ (фигура E2). Эти результаты предполагают, что клетки CD11c ⁺ , включая pDC, могут вносить вклад в продукцию IFN-β в слизистой оболочке носовых пазух и тесно связаны с развитием ECRS.

Участие IFN-I в эозинофильном воспалении в первую очередь исследовалось в связи с острыми респираторными вирусными инфекциями у пациентов с астмой, характерным признаком респираторного заболевания, опосредованного иммунным ответом 2 типа, но не у пациентов с СВК. Нарушение ответа IFN-I приводит к обострению симптомов астмы и эозинофильному воспалению в легких (33–35). Поэтому в некоторых недавних исследованиях изучали опосредованную IFN-I негативную регуляцию иммунного ответа 2 типа после респираторной вирусной инфекции у мышей Ifnar1 ^{— / —} (36, 37).В отличие от известной связи между нарушением IFN-I и усилением эозинофильного воспаления, наше исследование показало, что сверхэкспрессия IFN-β была связана с искаженной типом 2 эозинофильной тканью NP у людей. Чтобы дополнительно исследовать роль IFN-I в хроническом эозинофильном воспалении, мы изучили причинно-следственную связь между IFN-I ответом и асимметричным хроническим эозинофильным воспалением 2 типа с использованием соответствующей модели на животных. Мышей WT и Ifnar1 ^{— / —} интраназально вводили AP + OVA в течение длительного периода для развития хронического эозинофильного воспаления носовых пазух.Ранее мы разработали модель ECRS путем прямой инокуляции грибковой протеазы, которая, как известно, является аллергеном дыхательных путей человека и часто используется для индукции аллергического СВК и аллергической астмы у мышей (19, 20, 27, 38). Мы обнаружили, что хроническое эозинофильное воспаление носовых пазух и иммунный ответ 2 типа, включая продукцию IL-4, IL-5, IL-13 и CCL11, были менее тяжелыми у мышей Ifnar1 ^{— / —} , чем у мышей WT. мышей. Эти результаты предполагают, что сигнальный путь IFN-I может играть роль в развитии ECRS.Более того, ответ IFN-I во время хронического воспаления верхних дыхательных путей может положительно регулировать иммунный ответ 2 типа, иным образом, в зависимости от его роли в остром воспалении при респираторно-вирусной инфекции, когда ответ IFN-1 ингибирует иммунный ответ 2 типа (36, 37 ).

CCL11 был значительно увеличен в эозинофильной ткани NP, чем в тканях NP из неэозинофильных групп, а также был значительно повышен у мышей WT, зараженных AP + OVA, по сравнению с Ifnar1 ^{— / —} AP + OVA, зараженных мышей.Отмечена положительная корреляция между экспрессией IFN-β и CCL11 в ткани NP от пациентов с ECRS. CCL11 индуцирует доставку эозинофилов к слизистой оболочке и ее активацию (39, 40) и играет центральную роль в патогенезе эозинофильных NP (41). Таким образом, предполагается, что CCL11 является неотъемлемым компонентом, участвующим в влиянии IFN-I на развитие ECRS. Когда стромальные клетки NP подвергались воздействию экзогенного IFN-β, продукция CCL11 стимулировалась IFN-β дозозависимым образом, и не только мРНК STAT1 и STAT2, но также экспрессия белков STAT1, pSTAT1 и pSTAT2 также усиливалась IFN-β. β.STAT1 и STAT2 являются ключевыми компонентами комплекса факторов транскрипции в сигнальных путях IFN-I, и их активация индуцирует экспрессию генов, стимулированную IFN (42). Однако экспрессия мРНК IRF9, образующего комплекс генного фактора 3, стимулированного IFN, с STAT1 и STAT2, не изменялась стимуляцией IFN-β. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, необходимы ли STAT1, STAT2 и IRF9 для продукции CCL11 IFN-β. Другое возможное объяснение связи между усиленным ответом IFN-I и усилением эозинофильного воспаления придаточных пазух носа — это, хотя это не было доказано в нашем исследовании, индуцированное IFN-I избыточное производство фактора активации B-клеток из семейства факторов некроза опухоли, приводящего к местная индукция IgA и активация эозинофилов в НП (43–45).

Настоящее исследование имеет некоторые ограничения. Респираторные вирусы, содержащиеся в образцах тканей, не изучались в тканях NP человека. Мы пропустили этот эксперимент, потому что предыдущее исследование не обнаружило значительных различий в скорости обнаружения вируса в эпителиальных клетках из контрольной, не-ECRS и ECRS групп (13), и поэтому мы сочли обнаружение вирусов в гомогенатах тканей из контрольные и НП ткани за ненадобностью. Во-вторых, из-за относительно небольшой выборки необходимо, чтобы результаты были подтверждены на более крупной выборке, чтобы повысить надежность наших результатов.В-третьих, мы не смогли выявить определенный механизм, с помощью которого ответ IFN-I связан с усилением воспаления в ECRS, и конкретный механизм, с помощью которого IFN-I способствует продукции CCL11. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить точную роль IFN-I в эозинофильном воспалении слизистой оболочки верхних дыхательных путей.

Несмотря на ограничения, наше исследование предложило новые результаты, согласно которым усиленный ответ IFN-β способствует хроническому эозинофильному воспалению за счет увеличения продукции CCL11 в слизистой оболочке носовых пазух.Этот результат предполагает, что IFN-β может играть решающую роль в развитии ECRS и, следовательно, может быть терапевтической мишенью для ECRS.

Авторские взносы

JHK разработал исследование, собрал и проанализировал данные и написал рукопись. YJJ проанализировал данные и написал рукопись. JYL, SK и YLL получили данные. M-NK проанализировал данные.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим доктора Кён-Джа Чо за полезные обсуждения. Это исследование было поддержано Программой фундаментальных научных исследований через Национальный исследовательский фонд Кореи (NRF), финансируемым Министерством науки, ИКТ и планирования будущего (2014R1A1A3050498 и 2017R1D1A1B03031452). Спонсор не имел никакого отношения к дизайну исследования, сбору и анализу данных, принятию решения о публикации или подготовке рукописи.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https: // www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.02330/full#supplementary-material

Список литературы

2. Мацуваки И., Оокуши Т., Асака Д., Мори Э., Накадзима Т., Йошида Т. и др. Хронический риносинусит: факторы риска рецидива хронического риносинусита на основании 5-летнего наблюдения после эндоскопической хирургии носовых пазух. Int Arch Allergy Immunol. (2008) 146: S77–81. DOI: 10.1159 / 000126066

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4.Ван Зеле Т., Хольтаппельс Г., Геваерт П., Бахерт С. Различия в исходных иммунопрофилях между рецидивирующим и нерецидивирующим хроническим риносинуситом с полипами носа. Am J Rhinol Allergy (2014) 28: 192–8. DOI: 10.2500 / ajra.2014.28.4033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Carbonneil C, Saidi H, Donkova-Petrini V, Weiss L. Дендритные клетки, генерируемые в присутствии интерферона-альфа, стимулируют пролиферацию аллогенных CD4 + Т-клеток: модуляция аутокринным ИЛ-10, усиление апоптоза Т-клеток и регуляция Т-лимфоцитов. клетки типа 1. Int Immunol. (2004) 16: 1037–52. DOI: 10.1093 / intimm / dxh206

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Хубер Дж. П., Рамос Х. Дж., Гилл М. А., Фаррар Дж. Д.. Передний край: IFN типа I отменяет приверженность и стабильность Th3 человека, подавляя GATA3. J Immunol. (2010) 185: 813–7. DOI: 10.4049 / jimmunol.1000469

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Martín-Saavedra FM, González-García C, Bravo B, Ballester S.Бета-интерферон ограничивает воспалительный потенциал клеток CD4 + за счет усиления фенотипа Th3, ингибирования ответа Th27 и преобладания естественных регуляторных Т-клеток. Mol Immunol. (2008) 45: 4008–19. DOI: 10.1016 / j.molimm.2008.06.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Sega S, Wraber B, Mesec A, Horvat A, Ihan A. IFN-β1a и IFN-β1b по-разному влияют на цитокины. Clin Neurol Neurosurg. (2004) 106: 255–8. DOI: 10.1016 / j.clineuro.2004.02.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Рогге Л., Д’Амброзио Д., Биффи М., Пенна Дж., Минетти Л.Дж., Прески Д.Х. и др. Роль Stat4 в видоспецифической регуляции развития Th-клеток с помощью IFN типа I. J Immunol. (1998) 161: 6567–74.

PubMed Аннотация | Google Scholar

12. Мацумото К., Теракава М., Фукуда С., Като А., Токи С., Шинохара М. и др. CpG-олигодезоксинуклеотид продлевает выживание эозинофилов за счет активации контаминирующих В-клеток и плазматических дендритных клеток in vitro . Int Arch Allergy Immunol. (2006) 140 (Дополнение 1): 42–50. DOI: 10.1159 / 000092710

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Zhang XH, Zhang YN, Li HB, Hu CY, Wang N, Cao PP, et al. Сверхэкспрессия miR-125b, нового регулятора врожденного иммунитета, при эозинофильном хроническом риносинусите с полипами носа. Am J Respir Crit Care Med. (2012) 185: 140–51. DOI: 10.1164 / rccm.201103-0456OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14.Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F, et al. EPOS 2012: Европейский позиционный документ по риносинуситу и полипам носа 2012. Резюме для оториноларингологов. Ринология (2012) 50: 1–12. DOI: 10.4193 / Rhino50E2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Цао П.П., Ли Х.Б., Ван Б.Ф., Ван С.Б., Ю XJ, Цуй YH и др. Отчетливые иммунопатологические характеристики различных типов хронического риносинусита у взрослых китайцев. J Allergy Clin Immunol. (2009) 124: 478–84.e1–2. DOI: 10.1016 / j.jaci.2009.05.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Ли М., Ким Д. В., Юн Х., Со Д., Халмуратова Р., Ри К. С. и др. Сиртуин 1 ослабляет полипогенез носа, подавляя переход от эпителия к мезенхиме. J Allergy Clin Immunol. (2016) 137: 87–98.e7. DOI: 10.1016 / j.jaci.2015.07.026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Лунд В.Дж., Кеннеди Д.В.Количественная оценка стадии синусита. Группа постановки и терапии. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. (1995) 167: 17–21.

PubMed Аннотация | Google Scholar

18. Meng Y, Lou H, Wang C, Zhang L. Прогностическое значение компьютерной томографии при эозинофильном хроническом риносинусите с полипами носа. Int Forum Allergy Rhinol. (2016) 6: 812–9. DOI: 10.1002 / alr.21749

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19.Ким Дж.Х., Йи Дж.С., Гонг Ч., Чан Й.Дж. Разработка протеазы Aspergillus на модели индуцированного овальбумином аллергического хронического риносинусита на мышах. Am J Rhinol Allergy (2014) 28: 465–70. DOI: 10.2500 / ajra.2014.28.4100

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Kim JH, Choi GE, Lee BJ, Kwon SW, Lee SH, Kim HS, et al. Естественные клетки-киллеры регулируют эозинофильное воспаление при хроническом риносинусите. Научный доклад (2016) 6: 27615.DOI: 10.1038 / srep27615

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Ван Х, Лу Х, Цао П. П., Чу Й, Лонг ХБ, Чжан Х Х и др. Гистологические и иммунологические наблюдения за бактериальным и аллергическим хроническим риносинуситом у мышей. Am J Rhinol. (2008) 22: 343–8. DOI: 10.2500 / ajr.2008.22.3184

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Хуссейн И., Рэндольф Д., Броуди С.Л., Сонг С.К., Хсу А., Кан А.М. и др. Индукция, распространение и модуляция аллергического воспаления верхних дыхательных путей у мышей. Clin Exp Allergy (2001) 31: 1048–59. DOI: 10.1046 / j.1365-2222.2001.01129.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Ким С.В., Ким Дж. Х., Юнг М. Х., Хур Д. Г., Ли Х. К., Чон С. И. и др. Периостин может играть защитную роль в развитии эозинофильного хронического риносинусита с носовыми полипами на модели мышей. Ларингоскоп (2013) 123: 1075–81. DOI: 10.1002 / lary.23786

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Ким Дж. Х., Квон Х. Дж., Чан Й. Дж. Левоцетиризин подавляет индуцированную риновирусом повышающую регуляцию фиброгенных и ангиогенных факторов в фибробластах полипов носа. Am J Rhinol Allergy (2011) 25: 416–20. DOI: 10.2500 / ajra.2011.25.3684

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Ким Д.К., Пак М.Х., Чанг Д.Й., Ын К.М., Шин Х.В., Мо Дж. Х. и др. MBP-положительные и CD11c-положительные клетки связаны с различными фенотипами корейских пациентов с неастматическим хроническим риносинуситом. PLoS ONE (2014) 9: e111352. DOI: 10.1371 / journal.pone.0111352

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Ван Зеле Т., Клэйс С., Геваерт П., Ван Маэле Дж., Холтаппелс Дж., Ван Каувенберге П. и др. Дифференциация хронических заболеваний носовых пазух путем измерения медиаторов воспаления. Аллергия (2006) 61: 1280–9. DOI: 10.1111 / j.1398-9995.2006.01225.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Ким Х.С., Лим Дж.Й., Ким С., Ким Дж. Х., Джанг Й. Дж.Разработка мышиной модели эозинофильного хронического риносинусита с назальным полипом путем интраназальной инстилляции протеазы Aspergillus и овальбумина. Eur Arch Otorhinolaryngol. (2017) 274: 3899–906. DOI: 10.1007 / s00405-017-4717-2.

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Чо Г.С., Мун Б.Дж., Ли Б.Дж., Гонг Ч.Х., Ким Н.Х., Ким И.С. и др. Высокие показатели обнаружения респираторных вирусов в смывах для носа и слизистых оболочках пациентов с хроническим риносинуситом. J Clin Microbiol. (2013) 51: 979–84. DOI: 10.1128 / JCM.02806-12

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Ким Дж. Х., Мун Би Джей, Гонг СН, Ким Н. Х., Чан Й. Дж. Обнаружение респираторных вирусов у взрослых пациентов с хроническим аллергическим ринитом. Ann Allergy Asthma Immunol. (2013) 111: 508–11. DOI: 10.1016 / j.anai.2013.08.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Ким Дж. Х., Ким И. С., Чо Г. С., Ким Н. Х., Гонг Ч., Ли Б. Дж. И др.Индуцированные риновирусом человека реакции провоспалительных цитокинов и интерферона-β в носовых эпителиальных клетках пациентов с хроническим риносинуситом. Allergy Asthma Immunol Res. (2015) 7: 489–96. DOI: 10.4168 / aair.2015.7.5.489

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Стивенс В.В., Окампо С.Дж., Бердников С., Сакашита М., Махдавиния М., Сух Л. и др. Цитокины при хроническом риносинусите. Роль в эозинофилии и респираторных заболеваниях, обостренных аспирином. Am J Respir Crit Care Med. (2015) 192: 682–94. DOI: 10.1164 / rccm.201412-2278OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Ши Л.Л., Сонг Дж., Сюн П., Цао П.П., Ляо Б., Ма Дж. И др. Заболевание-специфическая поляризационная функция Т-хелперных клеток пораженных дендритных клеток при различных типах хронического риносинусита с носовыми полипами. Am J Respir Crit Care Med. (2014) 190: 628–38. DOI: 10.1164 / rccm.201402-0234OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33.Wark PA, Johnston SL, Bucchieri F, Powell R, Puddicombe S, Laza-Stanca V и др. Эпителиальные клетки бронхов при астме имеют недостаточный врожденный иммунный ответ на инфекцию риновирусом. J Exp Med. (2005) 201: 937–47. DOI: 10.1084 / jem.20041901

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Сайкс А., Эдвардс М.Р., Макинтайр Дж., Дель Росарио А., Бахсолиани Е., Трухильо-Торральбо МБ и др. Индуцированные риновирусом 16 IFN-альфа и IFN-бета дефицитны в клетках бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с астмой. J Allergy Clin Immunol. (2012) 129: 1506–14. DOI: 10.1016 / j.jaci.2012.03.044

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Duerr CU, McCarthy CD, Mindt BC, Rubio M, Meli AP, Pothlichet J, et al. Интерферон I типа ограничивает иммунопатологию 2-го типа за счет регуляции врожденных лимфоидных клеток 2-й группы. Nat Immunol. (2016) 17: 65–75. DOI: 10.1038 / ni.3308

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37.Моро К., Кабата Х., Танабе М., Кога С., Такено Н., Мочизуки М. и др. Интерферон и ИЛ-27 противодействуют функции врожденных лимфоидных клеток 2-й группы и врожденным иммунным ответам 2-го типа. Nat Immunol. (2016) 17: 76–86. DOI: 10.1038 / ni.3309

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Халим Т.Ю., Стир К.А., Мате Л., Голд М.Дж., Мартинес-Гонсалес И., МакНагни К.М. и др. Врожденные лимфоидные клетки 2-й группы имеют решающее значение для инициации аллергического воспаления легких, опосредованного адаптивными Т-хелперами 2. Иммунитет (2014) 40: 425–35. DOI: 10.1016 / j.immuni.2014.01.011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Бандейра-Мело С1, Хербст А, Веллер П.Ф. Эотаксины. Вклад в разнообразие рекрутирования и активации эозинофилов. Am J Respir Cell Mol Biol. (2001) 24: 653–57. DOI: 10.1165 / ajrcmb.24.6.f209

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Кампен Г.Т., Стаффорд С., Адачи Т., Цзиньцюань Т., Куан С., Грант Дж. А. и др.Эотаксин вызывает дегрануляцию и хемотаксис эозинофилов за счет активации митоген-активируемых протеинкиназ ERK2 и p38. Кровь (2000) 95: 1911–7.

PubMed Аннотация | Google Scholar

41. Olze h2, Förster U, Zuberbier T, Morawietz L, Luger EO. Эозинофильные полипы носа являются богатым источником эотаксина, эотаксина-2 и эотаксина-3. Ринология (2006) 44: 145–50.

PubMed Аннотация | Google Scholar

43. Като А., Петерс А., Со Л., Картер Р., Харрис К. Э., Чандра Р. и др.Доказательства роли B-клеточного активирующего фактора семейства TNF в патогенезе хронического риносинусита с полипами носа. J Allergy Clin Immunol. (2008) 121: 1385–92, 1392.e1–2. DOI: 10.1016 / j.jaci.2008.03.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Mackay F, Silveira PA, Brink R. B-клетки и ось BAFF / APRIL: перемотка вперед по аутоиммунитету и передаче сигналов. Curr Opin Immunol. (2007) 19: 327–36. DOI: 10.1016 / j.coi.2007.04.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Като А., Чыонг-Тран А.К., Скотт А.Л., Мацумото К., Шлеймер Р.П. Эпителиальные клетки дыхательных путей продуцируют фактор активации В-клеток семейства TNF по IFN-бета-зависимому механизму. J Immunol. (2006) 177: 7164–72. DOI: 10.4049 / jimmunol.177.10.7164

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Произошла ошибка при настройке вашего пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
  браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie
потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт
не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к
остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Krames Online — Интерферон бета-1b для инъекций 0,3 мг

использует

При рассеянном склерозе.

Инструкции

Это лекарство вам дадут дома.

Это лекарство используется путем инъекций в кожу. Узнайте у своего врача, медсестры или фармацевта, в какие места на вашем теле можно вводить это лекарство.

Тщательно следуйте инструкциям по приготовлению этого лекарства перед инъекцией.

Перед применением этого лекарства прочтите и убедитесь, что вы понимаете инструкции по измерению дозы и использованию шприца.

Перед введением лекарство необходимо перемешать.

Разбавьте порошок предоставленной жидкостью. Осторожно покрутите флакон, пока лекарство полностью не растворится. Не встряхивайте флакон.

Не разбавляйте лекарство до использования.

При использовании флакона не удаляйте лекарство из флакона, пока оно не будет готово к использованию.

Всегда проверяйте лекарство перед использованием.

Жидкость должна быть прозрачной и бесцветной.

Не используйте лекарство, если оно содержит частицы или изменило цвет.

Проверяйте лекарство перед каждым использованием. Если жидкое лекарство содержит какие-либо частицы, обесцвечивается или флакон выглядит поврежденным, не используйте его.

Не встряхивать лекарство перед применением.

Если лекарство замерзнет, ​​его нужно выбросить.

Храните это лекарство при комнатной температуре — ниже 77 градусов F (25 градусов C).

Берегите лекарство от света.

Вынуть лекарство из холодильника за 30 минут до использования, чтобы оно нагрелось до комнатной температуры.

Ввести лекарство сразу после смешивания.

Инъекционное введение препарата от простуды может вызывать дискомфорт.

Никогда не используйте лекарства с истекшим сроком годности.

Удалите неиспользованные смешанные лекарства через 3 часа в холодильнике.

Узнайте у своего врача, медсестры или фармацевта, как безопасно утилизировать неиспользованные лекарства.

Это лекарство следует использовать примерно в одно и то же время дня, предпочтительно ближе к вечеру или вечером.

Использование лекарств перед сном может уменьшить побочные эффекты.

Попросите вашего врача, медсестру или фармацевта показать вам, как правильно использовать это лекарство.

Вы или член вашей семьи можете научиться давать это лекарство дома.

Каждый раз меняйте место впрыска.Выберите место на расстоянии не менее 1 дюйма от последней инъекции.

Сообщите своему врачу, если у вас когда-либо была аллергическая реакция на латекс.

Важно продолжать принимать каждую дозу этого лекарства вовремя, даже если вы чувствуете себя хорошо.

Если вы пропустите прием, используйте, как только вспомните. Вернитесь к рекомендуемому промежутку времени между дозами. Не принимайте лекарство чаще, чтобы наверстать упущенное.

Расскажите своему врачу и фармацевту обо всех лекарствах, которые вы принимаете.Включите лекарства как по рецепту, так и без рецепта. Также расскажите им о любых витаминах, лечебных травах или о чем-нибудь еще, что вы принимаете для своего здоровья.

Если во время приема этого лекарства ваши симптомы не улучшаются или ухудшаются, обратитесь к врачу.

Средства, снижающие боль или жар, могут снимать некоторые побочные эффекты. Пожалуйста, поговорите со своим врачом или фармацевтом.

Очень важно, чтобы вы следовали инструкциям врача при проведении всех анализов крови.

Очень важно, чтобы вы соблюдали все записи на медицинские осмотры и анализы во время приема этого лекарства.

Предупреждения

Сообщите своему врачу и фармацевту, если у вас когда-либо была аллергическая реакция на лекарство. Симптомы аллергической реакции могут включать затрудненное дыхание, кожную сыпь, зуд, отек или сильное головокружение.

У некоторых пациентов со слабым сердцем симптомы могут ухудшаться. Если вы заметили затрудненное дыхание, прибавку в весе или отек ног или лодыжек, немедленно сообщите об этом своему врачу.

У некоторых пациентов, принимающих это лекарство, развиваются тяжелые, опасные для жизни инфекции.Пожалуйста, поговорите со своим врачом о рисках и преимуществах использования этого лекарства.

У некоторых пациентов, принимающих это лекарство, наблюдаются серьезные побочные эффекты. Пожалуйста, поговорите со своим врачом, чтобы понять риски и преимущества, связанные с этим лекарством.

Это лекарство связано с редкой, но серьезной проблемой печени. Поговорите со своим врачом о ранних признаках проблем с печенью, а также о преимуществах и рисках использования этого лекарства.

Это лекарство связано с повышенным риском судорог.Пожалуйста, спросите своего врача, есть ли у вас риск возникновения судорог при приеме этого лекарства.

Не используйте лекарство больше, чем указано в инструкции.

Пожалуйста, посоветуйтесь со своим врачом, прежде чем употреблять алкоголь во время приема этого лекарства.

Это лекарство может снизить способность вашего организма бороться с инфекциями. Старайтесь избегать контактов с людьми, болеющими простудой, гриппом или другими инфекциями.

Обратитесь к врачу, если у вас появятся какие-либо признаки новой инфекции, такие как лихорадка, кашель, боль в горле или озноб.

Сообщите врачу или фармацевту, если вы беременны, планируете беременность или кормите грудью.

Спросите своего фармацевта, может ли это лекарство взаимодействовать с другими вашими лекарствами. Обязательно расскажите им обо всех лекарствах, которые вы принимаете.

Пожалуйста, сообщите всем своим врачам и стоматологам, что вы принимаете это лекарство, прежде чем они окажут помощь.

Не начинайте и не прекращайте прием других лекарств, не посоветовавшись предварительно со своим врачом или фармацевтом.

Немедленно позвоните своему врачу, если заметите необычное кровотечение или синяк.

Использованные иглы и шприцы следует выбрасывать надлежащим образом в контейнер для медицинских отходов. Если вам нужна помощь, обратитесь к врачу или фармацевту.

Не передавайте это лекарство лицам, которым это лекарство не назначалось.

Это лекарство может вызывать у некоторых пациентов серьезные побочные эффекты. Важную информацию от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) можно получить у фармацевта. Пожалуйста, внимательно изучите его со своим фармацевтом, чтобы понять риски, связанные с этим лекарством.

Побочные эффекты

Ниже приводится список некоторых распространенных побочных эффектов этого лекарства. Поговорите со своим врачом о том, что вам следует делать, если у вас возникнут те или иные побочные эффекты.

• боль внизу живота
• Изменения количества клеток в крови
• запор
• понос
• лихорадка
• гриппоподобные симптомы
• головные боли
• повышенный риск инфекции
• реакция в области укола (боль, покраснение, отек)
• тошнота
• расстройство желудка или боль в животе

Позвоните своему врачу или немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили какой-либо из этих более серьезных побочных эффектов:

• повышенный риск кровотечения
• сильное кровотечение или кровотечение, для остановки которого требуется больше времени
• необычный синяк или изменение цвета кожи
• боль в груди
• изменения в памяти, настроении или мышлении
• холодно
• путаница
• депрессия или грусть
• отек ног, стоп и рук
• чувство жара или приливы крови
• лихорадка или озноб
• высокая температура
• быстрые или нерегулярные сердечные сокращения
• боли в суставах
• симптомы поражения печени (например, пожелтение кожи или глаз, темная моча, необычная усталость или слабость; сильная боль в животе или спине)
• изменения настроения
• боль возле места инъекции
• Сыпь в виде бабочки на носу и щеках
• изъятий
• одышка
• суицидальные мысли
• необычная или необъяснимая усталость или слабость
• учащение мочеиспускания
• реже мочеиспускание
• темная моча
• сильная или постоянная рвота
• внезапное или необъяснимое увеличение веса

У некоторых людей могут быть аллергические реакции на это лекарство.Симптомы могут включать затрудненное дыхание, кожную сыпь, зуд, отек или сильное головокружение. Если вы заметили какой-либо из этих симптомов, немедленно обратитесь за медицинской помощью.

Экстра

Если у вас есть какие-либо вопросы об этом лекарстве, обратитесь к своему врачу, медсестре или фармацевту.

https://krames.meducation.com/V2.0/fdbpem/216

ВАЖНОЕ ПРИМЕЧАНИЕ: В этом документе кратко рассказывается, как принимать лекарство, но не все.
об этом нужно знать.Ваш врач или фармацевт могут предоставить вам другие документы о вашем лекарстве.
Если у вас возникнут вопросы, поговорите с ними. Всегда следуйте их советам. Есть более полная
Описание этого лекарства доступно на английском языке. Отсканируйте этот код на своем смартфоне или планшете или воспользуйтесь
веб-адрес ниже. Вы также можете попросить у фармацевта распечатку. Если у тебя есть
любые вопросы, пожалуйста, задавайте своему фармацевту.