Кистозный фиброз что это такое печени: Кистозный фиброз — Симптомы, диагностика и лечение

Кистозный фиброз — Симптомы, диагностика и лечение

Мультисистемное генетическое заболевание, связанное с нарушениями транспорта натрия и воды через эпителиальные поверхности.

Манифестация заболевания зачастую происходит в раннем младенческом возрасте. Однако в случаях с более легкой формой заболевания симптомы могут проявиться только в позднем детстве. Внедрение обследования новорожденных в некоторых странах позволяет обеспечить раннюю диагностику и лечение заболевания.

Потовая проба является наиболее информативным диагностическим тестом и выполняется в дополнение к генетическому анализу.

Лечение заболевания дыхательных путей включает средства, разжижающие слизь, способствующие ее выведению из дыхательных путей, а также антибиотики.

Заболевание желудочно-кишечного тракта лечится с помощью дополнительных панкреатических ферментов, калорий и жирорастворимых витаминов для поддержки роста и питания.

Несмотря на то, что состояние в значительной степени ограничивает продолжительность жизни, в последние 50 лет средняя выживаемость существенно выросла практически до 40 лет.

Ряд новых лекарств либо находится в разработке либо уже одобрен для использования пациентами. К ним принадлежат препараты, которые восстанавливают правильную функцию дефектного белка, вызывающего муковисцидоз, и препараты, которые оказывают прямое влияние на мукоцилиарный клиренс.

Кистозный фиброз (КФ) – генетическое заболевание, в существенной степени ограничивающее продолжительность жизни, связанное с нарушениями муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), который является каналом-переносчиком ионов хлора, обнаруженным в клетках, выстилающих легкие, кишечник, протоки поджелудочной железы, потовые железы, а также половые органы. Известно более 2000 мутаций, вызывающих данное заболевание, прерывающих при этом различные стадии синтеза и функции CFTR.[1]Cystic fibrosis mutation database. Apr 2011 [internet publication].
http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/ConsortiumBackgroundPage.html
Наиболее распространенные клинические проявления — дисфункция поджелудочной железы, что приводит к нарушению всасывания питательных веществ, а также заболевание легких, связанное с циклом задержки слизи, развития инфекции и воспаления.

Кисты печени — диагностика и лечение в СПб, цена

Последние десятилетия увеличивается число людей, обращающихся за медицинской помощью в связи с обнаруженными кистами в печени. Это, зачастую,  случайные находки при ультразвуковом обследовании или компьютерной томографии органов брюшной полости.

Этиология, патогенез, классификация 

Заболевание клинически проявляется обычно в возрасте от 30 до 50 лет и встречается  у женщин  в 35 раз чаще, чем у мужчин. Различают истинные и ложные кисты печени. Первые имеют на внутренней поверхности полости покров, состоящий из  эпителия желчных протоков. Считается, что они образуются за счет изменения протоков в эмбриогенезе с последующим их отключением от общего желчного дерева. Ложные кисты чаще являются следствием травмы. Основой стенки ложной кисты становится фиброзно-измененная ткань печени в месте повреждения или воспалительного процесса. 

Жидкость, содержащаяся в кистах печени, чаще всего прозрачная, светлая  или слегка желтоватая, в редких случаях — имеет примесь крови или желчи.  

Какими симптомами  проявляется заболевание?  

Симптоматика связана с ростом образований, их количеством, расположением кисты (кист) в органе, а также  сдавлением  рядом расположенных органов. Увеличение размеров образования приводит к давлению на ткани и сосуды печени, нарушению кровообращения и атрофии сдавливаемых участков. Кроме того, происходит давление на желудок, 12-перстную кишку и диафрагму. Это вызывает боль в области желудка, появляется постоянная  тяжесть в правом подреберье, прием пищи сопровождается дискомфортом, человек быстро насыщается. Затем присоединяется тошнота, теряется аппетит, нарастает слабость, возможна желтуха из-за сдавления желчевыводящих путей. У некоторых пациентов развивается фиброз печени и её дисфункция. При осмотре и пальпации печени возможно обнаружить гладкое плотное, напряженное образование, связанное с печенью. Часто отмечается болезненность  при ощупывании кисты. Опытный врач опишет кисту как «эластичное, флюктуирующее (колеблющееся, переливающееся) образование». Редко в левой доле появляются одиночные большие кисты, выступающие за границы печени, которые могут быть подвижными. Но все-таки прощупать даже крупные образования удается не всегда из-за их расположения.

При выявлении  кисты печени требуется уточнить её характер и выяснить, не является ли она паразитарной. Для этой цели выполняются лабораторные исследования крови (серологические реакции) на присутствие в организме эхинококка. Проводить дифференциальную диагностику приходится также с различными опухолями как самой печени, так  и кишечника,  забрюшинного пространства, поджелудочной железы, образованиями или водянкой желчного пузыря.

Несмотря на то, что киста растет очень медленно и может не вызывать никаких жалоб, относиться к этой проблеме следует серьезно. Развитие и прогрессирование кисты приводит зачастую к грозным осложнениям. Нарушение движения пищи через желудок и тонкий кишечник из-за сдавления этих органов большой кистой может вызвать не только расстройства усвоения пищи, но и печеночную или почечную колику. Киста, сдавливая желчевыводящие пути, может способствовать их воспалению, привести к механической желтухе. Кроме того, возможно нагноение кисты, кровоизлияния в ней, разрывы её в брюшную полость с последующим кровотечением. Если киста на ножке, то случается её перекрут, что вызывает симптоматику острого живота. Описаны случаи превращения кист в злокачественные новообразования. 

Следует отличать образование одиночных кист печени от поликистоза.  Поликистоз — это наследственное заболевание, которое характеризуется развитием множественных кист в печени и в других паренхиматозных органах — почках, поджелудочной железе, яичниках. Такое заболевание длительное время имеет благоприятное течение. Только когда поражение органа составляет более 50%, появляется симптоматика, связанная с увеличением печени: диспептические расстройства , чувство тяжести, при  пальпации выявляется плотная бугристая ткань печени. Нарушения функции печени появляются только при далеко зашедшем процессе — снижается синтез альбумина, протромбина и т. д. В дальнейшем, когда работоспособных клеток печени остается мало, нарастает печеночная недостаточность, которая способна привести к  смерти.

Алгоритм обследования пациентов с кистами печени

Обследование пациентов с идиопатическими кистами печени, помимо общих вопросов, должно решать следующие специфические задачи: 

• Обнаружение точного расположения кисты в органе, определение её  размеров.
• Дифференциальная диагностика с другими очаговыми заболеваниями печени (паразитарные кисты, абсцессы, гемангиомы и др.) или кистами  околопеченочной локализации. 
• Оценка функционального состояния печени. 

Диагноз непаразитарной кисты печени базируется на результатах комплексного исследования, включающего клиническую картину, данные лабораторных и серологических исследований, различные методы лучевой диагностики (рентгенография, УЗИ, КТ, МРТ, СЦГ), а при необходимости дополняется иммунологическими тестами и ангиографическими исследованиями.

Рентгенологические исследования позволяют выявить только некоторые косвенные признаки заболевания в виде изменения контуров печени, оттеснения диафрагмы, смещения полых органов, в редких случаях — киста становится видимой вследствие отложения солей в ее стенке. 

Ультразвуковое исследование является очень ценным методом в диагностике очаговых заболеваний печени. 

Кисты печени представляют собой отграниченные тонкой стенкой (1-2 мм) полости с жидкостью; форма их может быть круглой или овальной. В случае наличия внутренней перегородки, кисты печени могут иметь пятнистый рисунок. Иногда  для дифференциальной диагностики необходимо провести чрескожную пункцию кисты для получения её содержимого с целью проведения цитологического и бактериологического исследования материала. Проводится эта манипуляция под контролем УЗИ. 

Компьютерная томография 

Этот вид исследования позволяет обнаружить любые бессимптомно протекающие непаразитарные  кисты печени. Они выглядят однородными очагами округлой формы, с четкими и ровными контурами. Стенка «истинной» кисты, как правило, не видна. Для того, чтобы отличить кисту от другого объемного образования печени, применяют компьютерную томографию с методикой «усиления», т.е. внутривенным введением рентгеноконтрастного препарата. Эта методика также позволяет различать осложненные и неосложненные, паразитарные (эхинококк) и непаразитарные кисты печени.

По  результатам обследования решают следующие вопросы врачебной тактики: 

• Показания к хирургическому лечению. 
• Методика и объем хирургического вмешательства.
• Доступ и вид операции. 

Традиционные методы лечения непаразитарных кист печени 

Размер и локализация кист печени являются определяющими параметрами для выбора способа хирургического лечения. Выявленные бессимптомные маленькие кисты печени стабильных размеров подлежат наблюдению в динамике, кроме тех случаев, когда они локализуются в области ворот печени и создают билиарный стаз.  

Наиболее радикальным методом хирургического лечения является резекция печени. Однако, риск резекции органа достаточно высок и, по сравнению с лечебной необходимостью, является оправданным только при наличии многокамерной цистаденомы или при огромных кистах, обладающих потенциально высокой степенью озлокачествления. 

Ведущее значение в хирургии кист печени принадлежит органосохраняющим операциям. В их числе следует назвать частичную резекцию стенки кисты или вскрытие кисты с дренированием оставшейся полости. 

Фенестрация кист технически проста, дает значительно меньше осложнений, позволяет сохранять ткань печени, создает эффективную декомпрессию и дренаж кист, лежащих в глубине паренхимы органа. Суть метода заключается во вскрытии полости образования, эвакуации содержимого, удалении  части стенки и коагуляции оставшейся части. Как правило выполняют при тотальном поликистозе. Также при поликистозе можно использовать чрескожную пункцию и склерозирование быстро растущих кист.  

Эндовидеохирургические операции 

Современная видеолапароскопическая техника позволяет получить высококачественное изображение печени, выявить патологические изменения в ней, выполнить прицельную биопсию и оперативное лечение. Приближение лапароскопа к объекту создает эффект его многократного увеличения, что открывает возможности детального, более полноценного изучения патологических очагов. Лапароскопические вмешательства производят после наложения пневмоперитонеума, который отодвигает переднюю брюшную стенку от органов брюшной полости и создает достаточные условия для выполнения различных хирургических манипуляций. Непаразитарные кисты печени, располагающиеся на ее передне-верхней, боковой и нижней поверхностях, хорошо визуализируются и вполне доступны для выполнения таких лапароскопических операций как наружное дренирование, фенестрация, резекция-вылущение и энуклеация кист.

Пункции кист печени 

Опыт выполнения чрескожной прицельной аспирационной биопсии печени под ультразвуковым контролем позволяет не только определить наличие кисты и характер ее содержимого, но и выполнить лечебное вмешательство: декомпрессию, склерозирующую и антибактериальную терапию.  

Несомненно, пункционный метод лечения является наиболее щадящим. Однако, зачастую для достижения лечебного эффекта требуется от 1 до 3 пункций, а крупные кисты требуют дренирования из-за высокой частоты рецидива.

В нашей клинике имеется большой опыт лечения очаговых заболеваний печени и все возможности для выполнения полноценного обследования и выбора оптимального способа лечения для каждого больного.

Панкреатит

Хронический панкреатит

Панкреатит бывает острый и хронический. Острый панкреатит относится к разделу экстренной хирургии.

Что такое Хронический Панкреатит?

Хронический панкреатит-это воспаление поджелудочной железы, которое продолжается длительный период времени и со временем не улучшается.

Поджелудочная железа -это орган, расположенный забрюшинно за желудком. Она производит ферменты, которые помогают переваривать пищу (экзокринная функция). Железа также продуцирует гормоны, которые, в частности, контролируют уровень сахара в крови (эндокринная функция).

Панкреатит возникает, когда поджелудочная железа воспаляется. Панкреатит считается хроническим, когда он воспаление не прекращается в течение нескольких месяцев или лет.

Хронический панкреатит может привести к необратимому рубцеванию и повреждениям паренхимы поджелудочной железы. Кальциевые камни и кисты могут развиваться в поджелудочной железе, которая может блокировать протоки, несущие пищеварительные ферменты и соки в желудочно-кишечный тракт. Экзокринная недостаточность сопровождается нарушением пищеварения , а эндокринная – может привести к диабету.

Что вызывает Хронический Панкреатит?

Существует множество различных причин хронического панкреатита. Наиболее распространенной причиной является длительное злоупотребление алкоголем. Примерно 70 процентов случаев связаны с употреблением алкоголя.

Другие причины включают:

• аутоиммунное заболевание, которое возникает, когда организм ошибочно атакует здоровые клетки и ткани

• узкий проток поджелудочной железы,

• закупорка панкреатического протока желчными камнями или камнями поджелудочной железы

• кистозный фиброз, который является наследственным заболеванием

• высокий уровень кальция в крови, который называется гиперкальциемией

• высокий уровень триглицеридных жиров в крови, который называется гипертриглицеридемией   

Кто рискует получить хронический панкреатит?

Злоупотребление алкоголем повышает риск развития хронического панкреатита. Считается, что курение повышает риск развития панкреатита среди алкоголиков. В некоторых случаях семейный анамнез хронического панкреатита повышает риск.

Хронический панкреатит чаще всего развивается у людей в возрасте между 30 и 40. Это заболевание также чаще встречается у мужчин, чем у женщин.

Каковы симптомы хронического панкреатита?

Сначала вы можете не заметить никаких симптомов. Изменения в поджелудочной железе могут стать запущенными, прежде чем вы начнете чувствовать себя плохо.

При возникновении симптомов они могут включать:

• боль в верхней части живота

• диарея

• тошнота и рвота

• одышка

• необъяснимая потеря веса

• чрезмерная жажда и усталость 

По мере прогрессирования заболевания могут наблюдаться более серьезные симптомы, такие как:

Болезненные приступы могут длиться часами и даже днями. Некоторые люди считают, что еда или питье могут усугубить их боль. По мере прогрессирования заболевания боль может становиться постоянной.

Как диагностируется Хронический Панкреатит?

На ранних стадиях хронического панкреатита изменения поджелудочной железы трудно увидеть при анализе крови. По этой причине анализы крови обычно не используются для диагностики заболевания. Однако, они могут быть использованы для определения уровня панкреатических ферментов в крови. Ваш врач может попросить у вас образец кала для проверки уровня жира. Жирный стул может быть признаком того, что ваш организм неправильно поглощает питательные вещества.

Методы лучевой диагностики — это самый надежный способ для вашего врача поставить диагноз. Ваш врач может попросить провести следующие исследования для выявления признаков воспаления поджелудочной железы:

УЗИ

Как лечится Хронический Панкреатит?

Лечение хронического панкреатита направлено на уменьшение боли и улучшение пищеварительной функции. Повреждение поджелудочной железы нельзя исправить, но при надлежащем уходе вы сможете справиться со многими симптомами. Лечение панкреатита может включать медикаментозное лечение, эндоскопическую терапию или хирургическое вмешательство. 

Применение лекарств

Возможные лекарства которые ваш доктор может предписать для хронического панкреатита включают:

• обезболивающее

• искусственные пищеварительные ферменты, если ваши уровни энзимов слишком низки для того чтобы усвоить еду нормально

• инсулин если развился диабет

• системные стероиды, если у вас есть аутоиммунный панкреатит, который возникает, когда иммунная система атакует поджелудочную железу

Эндоскопия

Некоторые процедуры используют эндоскоп, чтобы уменьшить боль и избавиться от закупорки протоков. Эндоскопия позволяет вашему доктору рассечь сужения, извлечь из поджелудочной железы камни, установить небольшие трубки стенты.

Хирургия

Большинству людей операция не нужна. Однако, если вы имеете сильную боль, не отвечаете на лекарственную терапию, только операция может помочь результативно решить проблему. Операция может быть использована, чтобы разблокировать панкреатический проток или расширить его, если он слишком узкий. Во время операции хирург широко вскрывает проток поджелудочной железы, удаляет нежизнеспособные или пораженные ткани, камни протоков (чистит протоковую систему). Операция обычно завершается подшиванием кишки к протоку, чтобы гарантировать отток сока поджелудочной железы и профилактировать развитие рецидива заболевания.

Важно избегать употребления алкоголя после того, как вам поставили диагноз хронического панкреатита, даже если алкоголь не был причиной вашей болезни. Вы также должны избегать курения, поскольку это может увеличить риск развития рака поджелудочной железы. Возможно, вам придется ограничить количество жира в вашем рационе и принимать витамины.

Каковы возможные осложнения хронического панкреатита?

Хронический панкреатит может вызвать многочисленные осложнения. Вы подвергаетесь большему риску развития осложнений, если продолжаете употреблять алкоголь после постановки диагноза.

Нарушение всасывания питательных веществ является одним из наиболее распространенных осложнений. В виду того что ваш панкреас не производит достаточные пищеварительные энзимы, ваше тело не поглощает питательные вещества правильно. Это может привести к потере веса и дистрофии.

Развитие сахарного диабета-еще одно возможное осложнение. Панкреатит повреждает клетки которые производят инсулин и глюкагон, которые контролируют количество сахара в вашей крови. Это может привести к повышению уровня сахара в крови. Около 45 процентов людей с хроническим панкреатитом заболеют диабетом.

У некоторых людей также развиваются псевдокисты — заполненные жидкостью наросты, которые могут образовываться внутри или снаружи поджелудочной железы. Псевдокисты опасны тем, что могут блокировать важные протоки и кровеносные сосуды. В некоторых случаях может происходить нагноение псевдокист.

Долгосрочная перспектива. Прогноз.

Прогноз зависит от тяжести и причины заболевания. Другие факторы могут повлиять на ваши шансы на выздоровление, в том числе ваш возраст при диагностике и продолжаете ли вы пить алкоголь или курить сигареты.

Своевременная диагностика и лечение могут улучшить прогноз. Вызовите вашего доктора сразу если вы замечаете любые симптомы панкреатита.

Количественная оценка фиброза печени у детей с муковисцидозом Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.24 003.4

КОЛИЧЕСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ

Н. Е. Кузьмина, И. П. Каримова ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия

Ключевые слова: муковисцидоз, дети, ультразвуковое исследование, эластография

QUANTITATIVE EVALUATION OF HEPATIC FIBROSIS IN CHILDREN WITH MUCOVISCIDOSIS

N. E. Kuzmina, I. P. Karimova SBHCI CRPCH, Chelyabinsk, Russia

Keywords: mucoviscidosis, fibrosis, children, ultrasonography, elastography

Актуальность. Муковисцидоз (МВ), или ки-стозный фиброз (cystic fibrosis), — одно из наиболее частых моногенных наследственных заболеваний с полиорганной патологией, резко сокращающее продолжительность и качество жизни пациентов без адекватного комплексного лечения в течение всей жизни. В клинической картине МВ доминируют бронхолегочные изменения, определяя течение и прогноз заболевания более чем у 90 % больных. Однако поражение системы пищеварения, прежде всего поджелудочной железы и печени, существенно влияет как на состояние больных, так и на качество их жизни [1].

В последние 10-15 лет в связи с увеличением продолжительности жизни больных МВ возросла и частота осложнений со стороны гепатоби-лиарной системы, которая, по данным разных авторов, составляет от 20 до 80 % [2-4]. По данным зарубежных авторов, осложнения со стороны гепатобилиарной системы становятся второй (после легочных осложнений) причиной смерти больных МВ [5]. В России 5-10 % больных МВ погибают от поражения печени. Поздние проявления МВ (холестатический гепатит, портальную гипертензию, цирроз печени), нередко обусловливающие летальный исход заболевания, регистрируют все чаще. Признаки фиброза печени той или иной степени встречаются практически у всех больных МВ, а у 5-10 % пациентов развивается билиарный цирроз печени с синдромом портальной гипертензии, требующий хирурги-

ческого лечения [2]. Наиболее выраженные изменения печени и желчного пузыря свойственны детям с умеренной легочной симптоматикой и преимущественно кишечной формой заболевания. Цирроз очень редко встречается у детей младшего возраста, пик приходится на подростковый возраст. На ранних же стадиях поражение печени остается бессимптомным.

Поражение печени при МВ относится к генетически детерминированным холангиопатиям. Белок CFTR локализуется в апикальной части эпителиальных клеток, выстилающих внутри и внепеченочные желчные протоки, и желчный пузырь, и функционирует как канал ионов хлора. В связи с недостаточностью этого канала печеночные секреты обезвоживаются, становятся вязкими и плохо растворимыми. Вследствие этого развивается гепатоцеллюлярный и канали-кулярный холестаз, который приводит к целой серии нежелательных реакций: задержке гепато-токсичных желчных кислот, продукции медиаторов воспаления, цитокинов и свободных радикалов, усилению перекисного окисления липидов и повреждению клеточных мембран, избыточному поступлению желчи в кровь и ткани наряду с уменьшением ее количества или отсутствием в кишечнике. Важно отметить, что при МВ функция гепатоцита длительно не страдает, и клинические признаки печеночной недостаточности у больных МВ развиваются крайне редко [6].

Таким образом, поражение гепатобилиарной системы является прямым следствием основно-

го дефекта при МВ. Фиброз является наиболее стереотипной реакцией печени на повреждение, связан с дисбалансом между процессами синтеза и деградации компонентов состава экстрацел-люлярного коллагенового матрикса (ЭКМ).

Основной продуцент ЭКМ — звездчатые клетки (ЗК), которые в результате хронического повреждения печеночной ткани активируются и/или дифференцируются в миофибробластопо-добные клетки, приобретая фиброгенные свойства, и мигрируют из пространств Диссе в место поражения, секретируя при этом большое количество ЭКМ и регулируя деградацию молекул ЭКМ. Активация ЗК в фиброгенные миофибро-бласты происходит под воздействием медиаторов воспаления. Вместе с тем цитокины, секре-тируемые активированными ЗК, в свою очередь способны поддерживать их активность. Таким образом, возникает ситуация, когда клетки воспаления и клетки, ответственные за фиброгенез, стимулируют друг друга.

В результате расширения пространств Диссе, заполненных коллагеновыми волокнами, возникает блок току крови, поступающей по системе воротной вены, развивается синдром портальной гипертензии и включаются функциональные порто-кавальные шунты. При прогрессировании вышеописанных изменений формируется цирроз [7, 8].

Поражение печени носит мозаичный характер, и все функции органа длительно остаются сохранными. По данным авторов, частота выраженного поражения печени при МВ варьирует от 27 до 35 % без выявления новых случаев цирроза старше 18-летнего возраста. Среди всей когорты наблюдаемых больных к 10 годам жизни у 5-10 % пациентов развивается мульти-лобулярный цирроз печени (ЦП) с синдромом портальной гипертензии у большинства из них. ЦП в общем списке причин смертности при МВ стоит на втором месте после бронхолегочных осложнений и составляет около 2,5 % [9]. Биопсия печени, несомненно, являет собой золотой стандарт в диагностике фиброза. Однако, несмотря на высокую информативность морфологического метода диагностики поражения печени при МВ, проведение с диагностической целью биопсии печени всем больным не может счи-

таться оправданным. Она показана в том случае, если имеются сомнения в диагнозе или для подтверждения данных о ЦП перед проведением трансплантации печени. В условиях практической педиатрии ПБП рекомендуется выполнять только в том случае, если иные неинвазивные методы исследования не позволяют установить точный диагноз. В связи с этим в настоящее время наметилась тенденция к сужению показаний к ПБП при ХБП у детей, а если она и проводится, то, как правило, однократно — с целью первичной диагностики заболевания.

В настоящее время ультразвуковой метод занимает одно из лидирующих мест в диагностике заболеваний печени. Классическая ультразвуковая картина цирроза имеет свои характерные признаки, но часто проявления цирроза могут быть не столь явными. Поэтому при исследовании печени у детей важно опираться не только на привычное сканирование в В-режиме, но и применять в практике дополнительные технологии визуализации для ранней диагностики фиброза, когда признаки изменения паренхимы печени практически не видимы оператору.

Простота, дешевизна, информативность эластометрии на любой стадии фиброза, возможность проследить за динамикой процесса, удобство применения как скрининг-метода для пациентов из групп риска, проведение в амбулаторных условиях — основные преимущества данной методики перед биопсией печени [10].

Цели исследования. Изучить возможности эластометрии в педиатрической практике и определить степень фиброза печени у детей, страдающих МВ, в зависимости от длительности и активности процесса.

Материалы и методы. Проводилась комплексная ультразвуковая оценка состояния паренхимы печени и кровотока по сосудам портальной системы в обычном В-режиме.

Наряду со стандартным клинико-лаборатор-ным обследованием для установления степени фиброза использован новый неинвазивный инструментальный метод — эластометрия печени на аппарате Aixplorer® компании SuperSonic Imagine S. A. Aix-en-Provence, Франция. Оценка фиброза проводилась по шкале METAVIR. Измерения жесткости проводят:

• в разных сегментах правой и левой доли печени;

• в зоне, свободной от сосудов;

• на глубине 4-6 см от капсулы.

После установки датчика выполняется 5 достоверных замеров, по результатам которых вычисляется средняя величина эластичности печени. Полученный результат выражается в ки-лопаскалях (кПа), что позволяет определить стадию фиброза печени (по шкале МЕТЛУЖ). Aixplorer — ультразвуковая система нового поколения, внедряющая в медицинскую практику технологию МиКГШЛУЕ — многоволнового сканирования.

Первая ультразвуковая волна обеспечивает отличную визуализацию. Вторая сдвиговая волна ShearWave демонстрирует локальную жесткость ткани и позволяет измерять ее в кило-паскалях. Aixplorer создает в режиме реального времени количественную карту с цветовым кодированием, которая демонстрирует жесткость ткани на визуализируемом участке. Большое количество исследований на сегодняшний момент показывает прямую корреляцию жесткости печени и степени фиброза.

Результаты и обсуждение. Проведено обследование 28 детей в возрасте от 3 до 17 лет. Диагноз был установлен на основании клинико-ла-бораторного обследования с анализом данных анамнеза, ДНК-диагностики с определением ге-

нотипа и положительного потового теста. Из них 18 девочек и 10 мальчиков. Легочной формой МВ страдает 2 человека (7 %), смешенная форма у 26 человек (93 %). Одна половина пациентов из исследуемой группы имела среднетяжелое (14 человек — 50 %), другая — тяжелое течение МВ (14 человек — 50 %). Анализ показал, что преобладающее большинство обследованных детей, а именно 23 человека (83 %), имеют генетическую мутацию DELF 508 в гомозиготном (6 человек) и гетерозиготном (17 человек) состоянии; 4 детей (14 %) имеют другой генетический диагноз; и у 1 ребенка (3 %) генетический анализ не проводился.

При обычном ультразвуковом исследовании брюшной полости гепатомегалия выявлена у 27 человек, что составило 96 % детей. По литературным данным, гепатомегалия выявляется в 80 % случаев. Обследование выявило неоднородность паренхимы печени, часто сочетающуюся с подчеркнутым рисунком сосудов и желчных протоков, изменения паренхимы по типу стеато-за. Вторичные изменения желчного пузыря в виде уменьшения размеров имели место у 7 человек (25 %), спленомегалия — у 12 человек (43 %). По нашим данным, около 25 % наблюдаемых больных МВ имеют гипоплазированный или полностью склерозированный желчный пузырь, спленомегалия отмечается у 72 % детей (рис. 1), что совпадает с литературными данными [9, 10].

120% 100% 80% 60% 40% 20% 0%

96%

43%

25%

Гепатомегалия

Спленомегалия

Изменения желчного пузыря

Рисунок 1. Изменения органов брюшной полости, выявленные у пациентов при обычном ультразвуковом исследовании

Комплексная ультразвуковая оценка состояния паренхимы печени и кровотока по сосудам портальной системы позволяет уточнить выраженность фиброза в ткани печени и выявить

начальные признаки портальной гипертензии. Доплерографические параметры можно использовать как дополнительные критерии определения тяжести течения МВ [11]. Перестройка парен-

химы печени приводит к перестройке сосудистой сети. Следовательно, прогрессирующий фиброз приводит к изменению диаметра сосудов печени и селезенки, изменению их скоростных характеристик. Признаки портальной гипертензии не выявлены ни у одного из обследованных пациентов. Но при этом у 4 детей выявлено начальное расширение воротной вены, а у 8 детей — и селезеночной вены (относительно возрастной нормы), что составило 14 % и 28 % соответственно. Увеличение индекса резистентности печеночной артерии отмечено у 19 человек — 69 % детей. ПИ (пульсативный индекс) селезеночной артерии увеличен у 22 человек — 79 %. У 15 детей (54 %) отмечается увеличение объемной скорости кровотока селезеночной вены. Увеличение пульса-тивного индекса говорит о перераспределении кровотока. Увеличение сосудистой резистентности обусловлено не только механическими последствиями нарушения печеночной архитек-

тоники, но также имеет и динамический компонент вследствие активного сокращения миофи-бробластов, активированных звездчатых клеток и гладкомышечных клеток внутрипеченочных сосудов [12]. Таким образом, у ряда пациентов при отсутствии явных признаков портальной гипертензии выявлены изменения ряда показателей портального кровотока. При комплексном анализе данных (учитывая размеры печени и селезенки, диаметр воротной и селезеночной вены, показатели объемной скорости кровотока воротной и селезеночной вены, резистентные характеристики и пульсативный индекс в совокупности) можно говорить о компенсированной портальной гипертензии либо ее начальных проявлениях у 7 детей — 25 % обследованных. 4) не выявлен ни у одного ребенка. Но в группе фиброза третьей степени показатели жесткости печени ближе к значениям, характерным для фиброза четвертой степени,

что значительно увеличивает риск фактически цирротических изменений и требует более пристального и регулярного контроля показателей.

Выводы. В настоящее время ультразвуковая диагностика, состоящая из эхографии (метода визуального изучения органов и тканей) и допле-рографии (метода оценки движения жидкостей и тканей in vivo), обогатилась третьей технологией — эластометрией — методом качественного и количественного анализа механических свойств тканей с помощью модуля (показателя) упругости Юнга. Диффузные изменения паренхимы печени, дифференциация которых затруднена при использовании традиционной ульт-

развуковой диагностики, могут быть выявлены благодаря оценке жесткости тканей.

Большинство пациентов, страдающих МВ, имеют фиброзные изменения печени разной степени выраженности. Учитывая увеличение продолжительности жизни этих пациентов, прогрессирующие изменения гепатобилиарной системы в целом и паренхимы печени в частности требуют регулярного динамического контроля.

Ультразвуковая сдвиговая эластометрия является новым методом получения информации о состоянии жесткости паренхимы печени больных с хроническими диффузными заболеваниями печени, имеет особые преимущества, являясь эффективным методом дифференциации тканей благодаря относительно малой стоимости исследования и высокой чувствительности в оценке упругости тканей.

С клинической точки зрения обнаружение и стадирование фиброза печени методом СВЭ имеет важное значение, так как позволяет оценить степень повреждения печени, избежать нецелесообразных биопсий и оценить динамику ХДЗП, обозначить прогноз на трансплантацию печени.

Литература

1. Кондратьева Е. И., Шерман В. Д., Капранов Н. И., Каширская Н. Ю. Актуальные вопросы диагностики муковисцидоза // Практика педиатра. — 2015. — С. 20-27.

2. Капустина Т. Ю., Каширская Н. Ю., Капранов Н. И. Состояние гепатобилиарной системы у детей, больных муковисцидозом //Пульмонология (приложение). — 2006. — С. 22-24.

3. Bush A. Cystic fibrosis in the 21st century // Basel. Karger. — 2006. — Vol. 34. — P. 251-261.

4. Colombo C. Liver disease in cystic fibrosis

// Curr. Opin. Pulm. Med. — 2007. — Vol. 13. -P. 529-536.

5. Efrati O., Barak A. Liver cirrhosis and portal hypertension in cysticfibrosis //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2003. — Vol. 15. — P. 1073-1078.

6. Муковисцидоз / под ред. Н. И. Капранова, Н. Ю. Каширской. — Москва: Медпрактика, 2014. — С. 183-184.

7. Павлов Ч. С. и др. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2005. — Т. XV, № 2. — С. 13-20.

8. ШульпековаЮ. О. Уровень трансформирующего фактора роста-1Ь (TGF-1b) в сыворотке крови и показатели клеточного иммунитета у больных хроническим гепатитом С (ХГС) // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Гепатология сегодня: материалы шестой рос. конф. — 2003. — Т. XI, № 1. — Прил. № 12. — С. 14.

9. Муковисцидоз / под ред. Н. И. Капранова, Н. Ю. Каширской. — Москва: Медпрактика, 2014. — С. 325-345.

10. Горячева Л. Г., Котив М. Я., Ефремова Н. А. Эластография в детской практике // Журнал инфектологии. — 2009. — Т. 1, № 2/3. — С. 64-68.

11. Дворяковский К. В., Симонова О. И, Дво-ряковская Г. М. Новые возможности ультразвуковых исследований органов брюшной полости при муковисцидозе у детей // Рос. педиатрический журн. — 2008. — № 4. — С. 33-37.

12. КамаловЮ. Р., СандриковЮ. А. Руководство по абдоминальной ультразвуковой диагностике при заболеваниях печени. — Москва : Изд-во Миклош, 2008. — С. 66-67.

Психологические вмешательства для пациентов с кистозным фиброзом и лиц, осуществляющих уход за ними

Кистозный фиброз — это генетическое заболевание, которое затрагивает многие органы и может сократить продолжительность жизни человека. Болезнь прогрессирует, с ней трудно справиться, и она требует сложных и продолжительных процедур, оставляя пациентов и лиц, осуществляющих уход, в затрудненном положении. Таким образом, люди с кистозным фиброзом и члены их семей часто нуждаются в помощи, чтобы лучше справляться со своими мыслями и чувствами. Они также нуждаются в помощи с соблюдением требований, подразумеваемых схемами лечения. Помимо этого, в руководствах по инфекционному контролю рекомендуется изолировать людей с кистозным фиброзом от других людей с тем же заболеванием, что приводит к недостатку поддержки и потенциальной социальной изоляции.

Мы провели поиск исследований, посвященных психологическим вмешательствам у людей всех возрастов с кистозным фиброзом и их семей, направленных на снижение тревожности и депрессии, улучшение адаптации, качества жизни и медицинских исходов, а также знаний, навыков и решений, касающихся ухода. Обзор включает 16 исследований с 556 участниками. Несмотря на то, что существует множество различных психологических вмешательств, лишь некоторые были оценены у людей с КФ и их семей. Из-за недостатвка высококачественных исследований в настоящее время невозможно показать, какие психологические вмешательства наиболее полезны для пациентов с кистозным фиброзом и лиц, ухаживающими за ними. В пяти из 16 обнаруженных нами исследований оценивали поведенческие вмешательства для улучшения приема пищи. Мы обнаружили, что дети в возрасте от 4 до 12 лет, получавшие вмешательство, связанное с питанием, и обучение по вопросам поведения, в день потребляли на 276 больше, чем дети, получавшие лишь вмешательство, связанное с питанием. Мы также обнаружили, что структурированный инструмент для принятия решений, связанных с трансплантацией легких, повышал осведомленность взрослых пациентов, помогал сформировать реалистичные ожидания и уменьшал нерешительность.

Таким образом, имеются некоторые доказательства в пользу того, что поведенческие вмешательства, направленные на конкретные симптомы и аспекты поведения, могут быть эффективны. Крайне необходимы дополнительные исследования, посвященные психологическим вмешательствам, с большим числом участников. В настоящее время проводится несколько рандомизированных контролируемых исследований, направленных на улучшение приверженности назначенному лечению, но окончательные результаты пока недоступны. Мы рекомендуем предоставлять в многоцентровых исследованиях доказательства в пользу наиболее эффективных вмешательств, направленных на решение основных проблем, с которыми сталкиваются люди с кистозным фиброзом и лица, осуществляющие уход за ними.

Что такое муковисцидоз?

Чем они больны?

В нашем обществе далеко не все слышали слово «муковисцидоз». А ведь это самая распространенная среди известных наследственных болезней. На каждые несколько тысяч новорожденных приходится один ребенок, родившийся с этим заболеванием. Муковисцидоз встречается практически во всем мире, в основном среди белой расы.

В целом по России полных и надежных данных пока нет, но, по разным оценкам, частота болезни составляет от 1:12000 до 1:3500. Для наследственного заболевания это очень много.

Возможно, малая осведомленность людей объясняется тем, что изучение муковисцидоза началось сравнительно недавно, да и само понятие об этой болезни возникло считанные десятилетия назад. Впервые о ней заговорили в 30-е годы XX века — раньше большинство заболевших детей просто быстро погибало от тяжелых пневмоний или других последствий муковисцидоза, но никто не догадывался о реальной причине.

В 1946 году был установлен наследственный характер заболевания, хотя для строгого доказательства потребовались еще десятилетия. Наконец, ген, «ответственный» за муковисцидоз, был открыт только в 1989 году, и тогда же был найден тип его дефекта, который чаще всего приводит к заболеванию. Ген находится в длинном плече 7-й хромосомы, и его продуктом является белок, регулирующий перенос солей через клеточные оболочки (так называемый белок CFТR) путем формирования канала для их транспорта. Именно потому, что функция этого белка имеет столь общее значение, «поломка» его гена вызывает серьезные и тяжелые изменения практически во всем организме.

Начиная с 1990 года в изучении болезни произошел серьезный прорыв. Сейчас уже известно около 1000 разновидностей генетических поломок, приводящих к болезни, и эти исследования продолжаются.

В зависимости от конкретной мутации (поломки гена) различают более «жесткие» и более «мягкие», щадящие мутации. От типа мутации очень сильно зависит тяжесть течения болезни. Раньше больные со средними или тяжелыми формами муковисцидоза погибали в самом раннем возрасте, но сейчас, к счастью, ситуация изменилась.

Почему это случается?

Генетики называют наследование муковисцидоза аутосомно-рецессивным. Что это значит? Рождение больного ребенка возможно (с теоретической вероятностью 1/4), если оба родителя являются носителями генетического дефекта. Таких носителей не так мало — один на несколько десятков человек. Внешне носительство никак не проявляется, родители могут быть совершенно здоровыми людьми, и рождение больного ребенка будет полной неожиданностью для всех. У одних и тех же родителей могут быть как больные дети, так и здоровые — но в то же время есть и семьи, где больны все или почти все дети. Больной ребенок может родиться в семье, где ни у кого из родственников раньше не было подобной болезни. Наследование не сцеплено с полом, то есть мальчики и девочки болеют одинаково часто. И, разумеется, «заразиться» этой болезнью невозможно.

Возраст и вредные привычки родителей, инфекции, внешние обстоятельства, предшествующие беременности значения не имеют. Нельзя говорить о том, что кто-то «виноват» в случившемся. Нужно понять, что произошло, и как можно раньше обеспечить больному необходимую помощь.

Что с ними происходит?

Слово «муковисцидоз» происходит от латинских слов mucus — «слизь» и viscidus — «вязкий». Это название означает, что секреты (слизь), выделяемые различными органами, имеют слишком высокую вязкость и густоту. В результате страдают все эти органы: бронхолегочная система, поджелудочная железа, печень, железы кишечника, потовые и слюнные железы, половые железы. Они засорены слизью, которая в норме должна легко и вовремя отделяться, но из-за ненормальной густоты закупоривает протоки.

Поражение органов дыхания при муковисцидозе связано с тем, что слизистые железы бронхиального дерева продуцируют вязкую мокроту, которая скапливается в мелких бронхах и закупоривает их. В результате нарушается вентиляция и кровоснабжение легких. Возникает мучительный кашель — это один из постоянных симптомов болезни. Слышны хрипы в легких. Страдает и сердце (возникает так называемое «легочное сердце»). Именно от дыхательной недостаточности погибает подавляющее большинство больных детей и взрослых.

Слизистые пробки легко инфицируются, чаще всего стафилококком или синегнойной палочкой. У больных развиваются повторяющиеся бронхиты и пневмонии, иногда уже с первых месяцев жизни. Инфекция еще сильнее увеличивает вязкость мокроты. Такие состояния крайне опасны для жизни больного.

Очень часто (до 80% случаев) поражена также поджелудочная железа, протоки которой закупориваются вязким секретом. Из-за проблем с панкреатическими ферментами нарушается работа кишечника, ухудшается переваривание и всасывание, возникают поносы, которые могут сменяться запорами. (В одной из важнейших ранних работ по муковисцидозу подобное поражение поджелудочной железы было названо кистозным фиброзом, cystic fibrosis, и сейчас именно это название применяется для муковисцидоза в англоязычной литературе. ) Несмотря на нормальный или даже повышенный аппетит, дети плохо прибавляют в весе и медленно растут. У них очень худые конечности с характерной формой пальцев, сухая бледная кожа, часто деформированная грудная клетка и вздутый живот.

Из-за застоя желчи у некоторых больных развивается цирроз печени, могут сформироваться камни в желчном пузыре.

Встречаются больные с преимущественным поражением либо легких (легочная форма), либо желудочно-кишечного тракта (кишечная форма), но чаще всего наблюдается смешанная форма муковисцидоза. Существуют также и другие формы — например, непроходимость кишечника новорожденных (так называемый меконеальный илеус — угрожающее жизни состояние).

Один из характерных признаков муковисцидоза — соленый вкус кожи больного. Еще до научного открытия этой болезни некоторые люди замечали, что младенцы с такой соленой кожей обычно тяжело болеют и рано погибают. И сейчас именно повышенное содержание хлоридов в поте (которое и дает соленый вкус) является одним из основных признаков, позволяющих поставить диагноз.

Больные муковисцидозом умственно совершенно полноценны. Если их физическое состояние позволяет, то они могут и должны посещать школу. Более того, среди них много по-настоящему одаренных и интеллектуально развитых детей. Может быть, потому, что их физическое развитие часто ограничено, они особенно успешно занимаются теми делами, которые требуют покоя и сосредоточенности. Среди них немало талантливых компьютерщиков, музыкантов, рисовальщиков. Они изучают иностранные языки, много читают и пишут, увлекаются рукоделием. Они по мере сил занимаются спортом. Многие из них вполне могут состояться как успешные профессионалы и принести пользу людям. Но для этого они должны вырасти, должны дожить.

Больные муковисцидозом могут создавать семьи. Раньше об этом не было и речи, потому что редко кто из больных доживал до взрослого возраста, а те немногие, что доживали, очень сильно отставали в физическом развитии, так что речи не шло даже о вторичных половых признаках. До сих пор для многих больных затруднено или невозможно зачатие. Но, тем не менее, сейчас уже известен целый ряд случаев, когда молодые люди с муковисцидозом становились отцами или матерями. Есть такие семьи и в России. Более того: если второй супруг не является носителем дефектного гена, то дети таких пар будут клинически здоровыми.

Как их можно лечить?

Будем честны: сегодня медицина не может излечить муковисцидоз полностью. Радикальным методом лечения муковисцидоза могла бы быть либо доставка нормальных копий пораженного гена к нужным клеткам («генотерапия»), либо прием лекарств, которые играли бы в клеточном транспорте роль, сходную с ролью нужного белка. И хотя первые исследования проводятся, в том числе и в России, оба пути связаны с большими трудностями и пока не реализованы. Конечно, исследователи надеются, что поколение детей, рождающихся сейчас, сможет получить не просто лечение, но и излечение. Однако обещать это наверняка никто не может.

Определенные надежды на будущее искоренение болезни связаны с генетическим тестированием. В большинстве случаев можно выяснить, являются ли муж и жена носителями заболевания и возможно ли рождение у них больного ребенка. Возможна и пренатальная (т.е. дородовая) диагностика плода во время беременности. Но тестирование до сих пор не стопроцентно надежно, мы пока не можем производить проверку на абсолютно все возможные виды генетических поломок при муковисцидозе. Кроме того, на территории нашей страны подобный анализ производится лишь в немногих крупных центрах. Наконец, для многих пар неприемлемо прерывание беременности даже в случае неблагоприятного результата теста, а бездетность принесет большое горе. Так что проблема все равно полностью не решается.

Однако понимание того, что болезнь нельзя излечить, не означает, что ее не надо лечить. Да, пока невозможно бороться с причиной, но можно и нужно смягчать последствия — удалять из бронхов вязкую мокроту, бороться с инфекциями, замещать недостающие ферменты и витамины. Ведь известны и другие заболевания (например, сахарный диабет), которые нельзя излечить полностью, но при должном лекарственном обеспечении больные ведут полноценную и достаточно продолжительную жизнь. Чем раньше установлен диагноз, чем раньше начато лечение больного с муковисцидозом, тем легче будет его состояние, тем дольше и лучше он проживет.

Раньше этих больных считали обреченными — дети с тяжелой формой муковисцидоза погибали в течение первых лет жизни. И сейчас в российской глубинке врачи иногда считают, что помочь этим больным нельзя, и фактически опускают руки.

А ведь сейчас для такого мнения нет оснований и оправданий. Комплексная лекарственная терапия этой болезни изменила представление о ней. Буквально за последнее десятилетие достигнут огромный прогресс. С каждым годом больные живут все дольше и полноценнее. В западноевропейских странах тем детям, которые сейчас проходят лечение от муковисцидоза, могут гарантировать в среднем 35-40 лет жизни, и эта цифра продолжает расти. Представьте себе пожилого человека с муковисцидозом — для Запада в этом уже нет ничего невероятного.

Однако в России положение хуже, ожидаемая продолжительность жизни больных обычно составляет 20-25 лет, редко больше. Лишь немногим «долгожителям» сейчас под сорок. И дело не в квалификации врачей или неверном лечении. Методики лечения муковисцидоза на Западе и в России основаны на одних и тех же принципах, и российские врачи могут лечить больных детей не хуже, чем английские или американские. Но если в развитых странах больные получают пожизненную помощь на государственном уровне, то в России это исключительно сложно: должная терапия стоит не меньше $10 000 в год. Большинство местных бюджетов не в состоянии потянуть такую сумму. Только в немногих крупных центрах, включая прежде всего Москву, дети с муковисцидозом бесплатно получают все необходимые лекарства. А вот в провинции положение тяжелое, местные бюджеты часто неспособны оплатить нужные препараты и оборудование. Дополнительные сложности представляет и проезд к месту лечения. И разница в состоянии детей очевидна.

Хуже всего положение взрослых больных, поскольку что у них никаких прав, ими вообще никто не занимается — ведь до недавнего времени считалось, что таких больных нет, потому что, мол, дети с муковисцидозом столько не живут. На всю страну есть четыре койки для пациентов старше 18 лет — в московской 57-й больнице. Подавляющее большинство взрослых больных не получает от государства необходимых лекарств. Этим людям не гарантированы льготы для инвалидов. Юношу с муковисцидозом могут даже попытаться призвать в армию, которая, конечно, будет для него смертельной.

Больному муковисцидозом постоянно, в течение всей жизни, нужны лекарства, часто в больших дозах. Нужно также определенное оборудование. Вот краткий перечень основных нужд:

• Муколитики — вещества, разрушающие слизь и помогающие ее отделению. Для введения многих из них (таких как, например, высокоэффективный препарат Пульмозим) каждому пациенту необходим компрессорный ингалятор. Современные муколитики дороги, а приниматься они должны ежедневно. 

• Антибиотики позволяют контролировать инфекции органов дыхания и назначаются для купирования или профилактики обострения. Для эффективной борьбы с инфекциями нужны современные мощные препараты: Фортум, Тазицеф, Ципробай, Меронем, Тиенам и т. п. Они могут вводиться внутривенно (например, через катетер), в виде ингаляций или таблеток.

• Ферменты в капсулах (например, Креон или Панцитрат) могут практически полностью компенсировать недостаточность поджелудочной железы. Сейчас при своевременном начале лечения и постоянном приеме ферментов в предписанных дозах эта проблема уже практически не угрожает жизни больных. Дети лучше растут и прибавляют в весе, развиваются по возрасту. Конечно, необходим также разумный выбор диеты.

• В случае поражения печени нужны гепатопротекторы — препараты, разжижающие желчь и улучшающие функцию печеночных клеток (урсосан, урсофальк). 

• Постоянная витаминотерапия нужна в связи с повышенной потребностью больных в витаминах и их плохим усвоением. Особенно это относится к жирорастворимым витаминам.

• Жизненно необходима также кинезитерапия: дыхательная гимнастика и специальные упражнения, направленные на удаление мокроты. Занятия должны быть ежедневными и пожизненными. Поэтому ребенку необходимы мячи и другое оборудование для кинезитерапии.

• При серьезных обострениях муковисцидоза нужен кислородный концентратор. Это дорогая вещь, которую далеко не все могут приобрести, но без нее тяжелые больные не могут нормально дышать. Иногда удушье наступает резко, а иногда оно развивается постепенно, и человек день за днем, неделю за неделей мучительно задыхается. Для транспортировки тяжелых больных нужны кислородные баллоны, для регуляции тока кислорода — специальные приборы, пульсоксиметры.

Можно еще отметить, что среди радикальных методов лечения рассматриваются также пересадки сильно пораженных органов — печени, сердца, легких — больным в тяжелой стадии заболевания по жизненным показаниям. Это практикуется в основном в США, Канаде и странах Западной Европы. Такие операции помогают продлить жизнь больного, иногда на довольно значительный срок. Но необходимо понимать, что эти тяжелые и дорогие операции не устраняют первопричину болезни.

Известны, конечно, и попытки лечения муковисцидоза нетрадиционными методами. Некоторые из них, возможно, могут помочь в психологической сфере, снять напряжение, улучшить отхождение мокроты, уменьшить болевой синдром. Но все эти методы могут быть только вспомогательными, то есть применяться на фоне традиционной терапии.

Чем можно помочь?

Прежде всего это финансовая помощь. И действительно, она необходима, потому что больному нужны современные лекарства, нужно оборудование, а денег у семей с ребенком-инвалидом обычно в обрез. Любая, даже небольшая сумма, пожертвованная Вами, будет с благодарностью принята и потрачена на лечение.

Нужна помощь в информировании общества. Даже среди образованных людей многие либо никогда не слышали о муковисцидозе, либо считают этих больных обреченными. Публикации о них в центральных и местных СМИ можно пересчитать по пальцам. А ведь чем больше людей будет знать о болезни и связанных с ней проблемах, тем легче будет их решать. Информационная кампания, призванная рассказать людям об излечимости детского рака, уже принесла первые плоды. Мы хотим, чтобы отношение общества к больным муковисцидозом также начало меняться.

Больным нужна организационная поддержка и защита их прав. С этой целью создаются родительские ассоциации, но их усилий недостаточно.

И, как и всем страдающим людям, больным муковисцидозом просто нужно, чтобы их не оставляли, чтобы ими занимались, чтобы о них заботились.

Автор текста Марина Молчанова

Часто задаваемые вопросы о панкреатите

Дополнительные вопросы

Почему у меня развился панкреатит, хотя я не употребляю алкоголь?

В самом деле, хронический панкреатит часто развивается под воздействием спиртных напитков. Однако он может быть вызван и другими факторами: заболеваниями печени, желчного пузыря, желудка и двенадцатиперстной кишки, аутоиммунными и инфекционными заболеваниями, табакокурением, нарушением кровоснабжения поджелудочной железы. Также эта болезнь может быть следствием генетических заболеваний, например, кистозного фиброза. Хронический панкреатит также может быть спровоцирован неправильным питанием или увлечением новомодными диетами.

Смертелен ли панкреатит?

Да, панкреатит — смертельно опасное заболевание, которое может приводить к летальному исходу, если его не лечить. Также панкреатит может спровоцировать развитие других заболеваний (рак поджелудочной железы, различные заболевания пищеварительной системы, диабет), которые тоже смертельно опасны.

Может ли панкреатит провоцировать развитие сахарного диабета?

Да, хроническое течение панкреатита способно повлечь не только нарушение выработки пищеварительных ферментов, но и сбой в синтезе инсулина и развитие сахарного диабета. Риски этого особенно велики при наличии наследственной предрасположенности к диабету. Когда поджелудочная железа перестает вырабатывать нужное количество инсулина, клетки нашего тела теряют способность усваивать глюкозу. В результате уровень сахара в крови растет, что пагубно отражается в первую очередь на мелких сосудах во всех органах.

Можно ли вылечиться от панкреатита?

К сожалению, хронический панкреатит неизлечим, препарата, излечивающего от него, не существует. Терапия, проводимая при этом заболевании, носит смягчающий характер и направлена на устранение болезненных симптомов и поддержание хорошего качества жизни больного. Заболевание по-разному протекает у различных пациентов: у одних оно характеризуется сравнительно мягким течением с минимумом обострений, тогда как у других рецидивы довольно часты и болезненны.

Поджелудочная железа не может восстанавливаться. При хроническом панкреатите повреждение этого органа носит постоянный характер и постепенно усугубляется. В поврежденных участках железистая ткань замещается рубцовой, которая уже не синтезирует нужные ферменты и гормоны. Именно поэтому для наиболее эффективной терапии хронического панкреатита большое значение имеет ранняя диагностика и своевременное лечение, когда поражение железистых тканей еще находится на ранних стадиях.

Если хронический панкреатит настолько болезнен, то почему просто не удалить поджелудочную железу?

Обычно полное удаление поджелудочной железы или перерезание нервов, ведущих к ней, не является достаточно эффективным для устранения боли. Примерно у половины пациентов после полного удаления поджелудочной железы болевые ощущения сохраняются в полном объеме. Исследователи всего мира продолжают изучать способы борьбы с хроническим панкреатитом.

К тому же не стоит забывать, что поджелудочная железа синтезирует инсулин и ряд важных пищеварительных ферментов. Ее удаление обрекает человека на ежедневные инсулиновые инъекции и прием огромных доз ферментных препаратов пожизненно.

Можно ли жить без поджелудочной железы?

Несколько десятилетий назад это было невозможно. Однако современная медицина позволяет людям с удаленной поджелудочной железой оставаться довольно активными при условии ежедневных инсулиновых инъекций и приема ферментных добавок.

Муковисцидоз печени | Cystic-Fibrosis.

com

Муковисцидоз (МВ) чаще всего считается респираторным заболеванием. Но это влияет не только на легкие. Это может вызвать функциональные проблемы для репродуктивной и пищеварительной систем и различных органов, включая печень, поджелудочную железу и желчный пузырь. ^1-3 Поражение печени является обычным явлением и встречается у 30–50 процентов пациентов с муковисцидозом. ⁴

CF — это наследственное заболевание. Он характеризуется нарушениями солевого и водного баланса в определенных клетках организма, которые вызывают широкий спектр симптомов. ³ Общие из них включают проблемы с набором веса, усталость, тошноту и другие проблемы с брюшной полостью, желудочно-кишечные кровотечения, желтуху и зуд (зуд). ²

Муковисцидоз печени

Есть много различных видов заболеваний печени, которые могут развиться у людей с МВ. ¹ Состояния могут варьироваться от стеатоза, аномального удержания жира (липидов) в клетке или органе и неонатального холестаза, снижения образования и / или выделения желчи у новорожденных до холелитиаза (желчные камни) и цирроза (рубцевание). ¹ Их часто называют заболеванием печени, связанным с кистозным фиброзом (CFLD). ¹

Проблемы с печенью — частые проблемы, которые развиваются при CF. У многих детей с муковисцидозом по мере взросления развиваются проблемы с печенью. ³ Однако причина развития проблем с печенью — патофизиология — до конца не изучена. ^1,2 Исследователи считают, что это может быть связано с ошибками в белке CFTR, который влияет на перемещение соли и воды в клетки и из них.Когда жидкости не хватает, разные выделения, такие как желчь и слизь, сгущаются.

Когда CF поражает печень и желчные протоки, симптомы часто отсутствуют. Иногда это называют «клинически бесшумным». ¹ Но болезнь печени является третьей по значимости причиной смерти среди людей с МВ. ^1,2 К сожалению, нет доступных тестов для выявления заболеваний печени. Однако были выявлены некоторые прогностические факторы. К ним относятся возраст на момент постановки диагноза CF, мужской пол, наличие в анамнезе непроходимости кишечника (мекония илеус) или проблемы с пищеварением из-за функциональных дефектов поджелудочной железы. ²

Что происходит с печенью?

Желчь, вырабатываемая печенью, у людей с МВ становится более липкой, чем обычно, и может блокировать мелкие желчные протоки. Это повреждает и оставляет рубцы на ткани печени. По мере того как печень пытается заживить, рубцовая ткань продолжает формироваться, что затрудняет ее нормальное функционирование. ^3,5

Ранняя диагностика кистозного фиброза печени важна, поскольку при появлении клинических симптомов обычно уже наблюдается обширное и необратимое повреждение печени. ⁵ Следовательно, скрининг на выявление поражения печени при муковисцидозе имеет важное значение, если лечение имеет хоть какие-то шансы на эффективность. ¹

Диагностика CFLD

Клинические рекомендации Фонда кистозного фиброза предлагают следующие инструменты для скрининга и диагностики CFLD. ^1,2 Они включают комбинацию клинических лабораторных и визуализационных тестов. ⁵

• Регулярный клинический осмотр для проверки физических симптомов со стороны печени и селезенки
• Биохимическая оценка активности ферментов печени
• Годовая панель анализов крови печени
• Радиографические изображения, включая УЗИ
• Эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта

Цирроз, связанный с МВ

У 5-10 процентов людей с МВ разовьется цирроз, связанный с МВ. Обычно развивается в детстве, средний возраст постановки диагноза — 10 лет. ¹ Когда печень затвердевает от рубцов, и кровоток через печень замедляется, давление в вене, ведущей к печени, увеличивается. Это называется портальной гипертензией, и ее можно определить с помощью УЗИ. ^1,5 Другие симптомы цирроза МВ включают желтуху, нарушения свертывания крови и вздутие живота (асцит). ²

В настоящее время не существует лечения для предотвращения цирроза МВ или замедления его прогрессирования.Цирроз считается последней и необратимой стадией заболевания печени и может привести к печеночной недостаточности. ²

Лечение муковисцидоза печени

Лечение заболевания печени при CF, вероятно, будет включать группу медицинских специалистов, включая педиатра или взрослого гепатолога (специалиста по печени), пульмонолога, радиолога, диетолога и, возможно, других специалистов, в зависимости от потребностей каждого пациента. ¹

CFLD часто является ранним осложнением муковисцидоза. Поэтому врачи должны тщательно проверять наличие симптомов в первые годы болезни. Может быть полезна соответствующая диета при МВ, включающая жирорастворимые витамины. Ваша медицинская бригада или диетолог может помочь разработать хороший план питания, учитывающий любые конкретные потребности в питании или диетические ограничения. ¹ Кроме того, регулярное клиническое наблюдение и прием лекарств вместе с изменениями в питании могут помочь свести к минимуму другие медицинские проблемы, которые могут развиться при заболевании печени при МВ. ³

Патофизиология муковисцидоза Заболевание печени: каннелопатия, ведущая к изменениям врожденного иммунитета и микробиоты

Муковисцидоз (МВ) — это моногенное заболевание, вызываемое мутацией Cftr . Связанное с МВ заболевание печени (CFLD) является частой нелегочной причиной смертности при CF и составляет примерно 2,5–5% от общей смертности от CF. Пик заболевания приходится на педиатрическую популяцию, но в последнее десятилетие сообщалось о второй волне заболевания печени у взрослых с МВ, что связано с увеличением продолжительности жизни этих пациентов. Доступны новые препараты для коррекции основного дефекта при CFLD, но их эффективность при CFLD неизвестна. Регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе, экспрессирующийся в апикальной мембране холангиоцитов, является основным детерминантом секреции желчи, а CFLD классически считается каннелопатией. Однако недавние открытия регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе как регулятора врожденного эпителиального иммунитета и возможное влияние кишечного заболевания с измененной микробиотой на осложнения со стороны печени открыли новые механистические представления о патогенезе CFLD.В этом обзоре представлен обзор современного понимания патофизиологии заболевания и обсуждается потенциальная цель вмешательства.

Ключевые слова

CFTR

Толл-подобный рецептор 4

Воспаление

холангиоцит

кишечник

Модуляторы

Аббревиатуры, использованные в этой статье

ATP

аденозин CFL-аденозин-трифосфат

cAMPLO0007 монофосфат

цАМФ

cAMPLO3 заболевание печени

CFTR

муковисцидоз, трансмембранный регулятор проводимости

DSS

сульфат натрия декстран

ИПСК

индуцированные плюрипотентные стволовые клетки

PBC

первичный билиарный холангит

PSC

первичный склерозирующий холангит

Src

статьи о первичном склерозировании

Src 9000a2 )

Посмотреть аннотацию

© 2019 Авторы. Опубликовано Elsevier Inc. от имени института AGA.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Вмешательства для лечения прогрессирующего заболевания печени при муковисцидозе

Обзорный вопрос

Мы стремились найти лучшие доказательства о профилактике и лечении запущенных заболеваний печени у взрослых и детей с муковисцидозом путем сравнения разные варианты лечения.

Предпосылки

При запущенном заболевании печени при муковисцидозе нормальная ткань печени замещается рубцовой тканью.По мере прогрессирования заболевания печень становится твердой, и кровь не может легко проходить через орган, что приводит к повышению давления в важном кровеносном сосуде печени, называемом воротной веной (портальная гипертензия). Позже вены вокруг нижней части пищевода (пищевода) набухают и разрываются, что приводит к опасному для жизни кровотечению (кровотечение из варикозно расширенных вен). В настоящее время существует несколько методов лечения варикозного кровотечения и портальной гипертензии; медикаментозное лечение (неселективные бета-адреноблокаторы), эндоскопическая терапия (например,грамм. перевязка, при которой крошечные эластичные ленты помещаются вокруг расширенных вен, чтобы связать их, чтобы они не могли кровоточить) или склеротерапия (когда раствор для свертывания крови вводится непосредственно в вену и раздражает внутреннюю оболочку кровеносного сосуда, поэтому он набухает и склеивается). Установка трансъюгулярного внутрипеченочного порто-системного шунта (также известного как TIPSS) (искусственный канал в печени, который позволяет перемещаться между втекающими и выходящими венами) использовалась при повторном кровотечении или в качестве моста к трансплантации печени.Хирургические портосистемные шунты также использовались у отдельных пациентов с сохраненной функцией печени. Трансплантация печени проводится пациентам с муковисцидозом, декомпенсированным циррозом или терминальной стадией заболевания печени.

Рекомендации по скринингу и лечению портальной гипертензии доступны для населения в целом (без муковисцидоза). Однако оптимальное лечение прогрессирующего заболевания печени при муковисцидозе еще не определено, что привело к широкому разнообразию практик в разных центрах. Это обновленная версия ранее опубликованного обзора.

Дата поиска

Доказательства актуальны на: 19 ноября 2019 года.

Характеристики исследования

Мы провели поиск высококачественных испытаний, сравнивающих методы лечения, описанные выше, у детей и взрослых с запущенным заболеванием печени при муковисцидозе. К сожалению, мы не нашли испытаний для включения в этот обзор.

Ключевые результаты

Поскольку мы не нашли никаких испытаний для этого обзора, на данном этапе невозможно дать какие-либо конкретные рекомендации или разработать руководящие принципы передовой практики.В нашем обзоре подчеркнута очевидная необходимость в рандомизированных контролируемых исследованиях методов профилактики и лечения прогрессирующих заболеваний печени у взрослых и детей с муковисцидозом.

Терапия Оркамби снижает стеатоз печени у пациентов с МВ, исследование показывает

Люди с муковисцидозом (МВ), получавшие Оркамби (люмакафтор / ивакафтор), имеют значительно меньшее накопление жира в печени — состояние, известное как стеатоз печени. часто ассоциируется с МВ, как показало исследование.

Хотя стеатоз печени часто встречается у людей с диабетом 2 типа, по словам исследователей, не было обнаружено связи между диабетом, связанным с МВ, и состоянием печени.

Исследование «Терапия люмакафтором / ивакафтором способствует снижению стеатоза печени у пациентов с муковисцидозом», было опубликовано в World Journal of Hepatology .

Люди с муковисцидозом могут страдать от связанного с МВ заболевания печени (CFLD) и диабета, связанного с CF (CFRD).

Наиболее распространенная форма CFLD называется стеатозом печени — накопление жира в печени, которое может привести к повреждению печени. Он встречается у 60% пациентов с МВ и может прогрессировать до цирроза, состояния, которое обычно требует трансплантации печени в качестве лечения.

CFRD встречается примерно у 20% подростков с МВ и до 50% взрослых. Он характеризуется низким уровнем инсулина или недостаточностью инсулина. Это отличается от полного отсутствия инсулина, как при диабете 1 типа, или от инсулинорезистентности, наблюдаемой у людей с диабетом 2 типа.

Людей с МВ, у которых есть мутация F508del в регуляторе трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) — мутация, которая вызывает МВ и серьезно ограничивает правильную функцию канала CFTR, хлоридного канала, — можно лечить с помощью Orkambi. Этот пероральный препарат, разработанный Vertex Pharmaceuticals, одобрен для лечения пациентов с МВ в возрасте от 2 лет и старше.

Orkambi, модулятор CFTR, представляет собой комбинацию двух соединений: люмакафтора, который увеличивает количество хлоридных каналов, и ивакафтора, продаваемого как Kalydeco, который помогает дефектным каналам работать лучше.

Модуляторы

CFTR, такие как Orkambi, улучшили функцию легких у людей с CF, что привело к меньшему количеству госпитализаций и меньшему использованию антибиотиков. Однако никакие исследования не оценивали влияние этих методов лечения на такие заболевания, как стеатоз печени.

Чтобы восполнить этот пробел в знаниях, группа исследователей из Университета Кейс Вестерн Резерв в Огайо исследовала распространенность стеатоза печени среди пациентов с МВ, получавших Оркамби, и тех, кто этого не делал. Команда также исследовала, существует ли связь между CFRD и стеатозом печени, поскольку это состояние печени тесно связано с ожирением и диабетом 2 типа у людей без CF.

В своем исследовании исследователи проанализировали в общей сложности 20 пациентов в возрасте от 11 до 39 лет. Среди них 12 имели CFRD, а восемь имели нормальную толерантность к глюкозе. Семь из участников с CFRD лечились Оркамби, как и двое участников без диабета.

Количество жира в печени измеряли с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) для определения фракции жира по плотности протонов (PDFF). Значение PDFF более 5% было определено как клинический стеатоз печени.

Результаты показали, что диапазон PDFF варьировался от 0% до 21% в анализируемой группе.Шесть человек (30%) имели стеатоз печени, судя по их значению PDFF.

У всех девяти пациентов, получавших Оркамби, была значительно более низкая PDFF, от 0,0% до 6,4%, со средним значением 2,0%, по сравнению с теми, кто не получал модулятор CFTR. Те, кто не лечился Оркамби, имели средний показатель 4,1%, с диапазоном от 2,7 до 21%.

Что касается потенциальной связи между CFRD и стеатозом печени, результаты показали, что пациенты с CFRD имели более низкий PDFF по сравнению с пациентами с нормальной толерантностью к глюкозе.Однако разница не была статистически значимой, что указывало на отсутствие связи между CFRD и стеатозом печени.

В целом, «мы предоставляем убедительные предварительные данные, позволяющие предположить, что люмакафтор / ивакафтор [Оркамби] связан со снижением стеатоза печени у пациентов с МВ», — заявили исследователи.

«Наше исследование повышает вероятность того, что терапия модулятором CFTR может влиять на другие формы CFLD, и дополняет небольшую, но растущую литературу о внелегочном влиянии терапии модулятором CFTR», — заявила команда, добавив, что «статус модулятора CFTR должен быть включен в будущие исследования стеатоза печени или CFLD.”

Стив имеет докторскую степень в области биохимии медицинского факультета Университета Торонто, Канада. Он работал ученым-медиком в течение 18 лет как в промышленности, так и в академических кругах, где его исследования были сосредоточены на открытии новых лекарств для лечения воспалительных и инфекционных заболеваний. Стив недавно ушел из лаборатории и занялся научными коммуникациями, где он помогает сделать медицинскую научную информацию более доступной для всех.

Всего сообщений: 336

Патриция имеет докторскую степень в области медицинской микробиологии и инфекционных заболеваний в Медицинском центре Лейденского университета в Лейдене, Нидерланды. Она изучала прикладную биологию в Universidade do Minho и была научным сотрудником с докторской степенью в Instituto de Medicina Molecular в Лиссабоне, Португалия. Ее работа была сосредоточена на молекулярно-генетических особенностях инфекционных агентов, таких как вирусы и паразиты.

Болезнь печени при кистозном фиброзе: новая информация | Гепатит ежемесячно

18.

Киннман Н,
Линдблад А,
Housset C,
Буэнтке Э,
Шейниус А,
Страндвик Б,
и другие.
Экспрессия регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза в ткани печени пациентов с муковисцидозом.
Гепатология. 2000; 32 (2): 334
-40
[DOI] [PubMed]

31.

Бартлетт-младший,
Фридман К.Дж.,
Линг СК,
Pace RG,
Белл СК,
Бурк Б,
и другие.
Генетические модификаторы заболевания печени при муковисцидозе.
JAMA. 2009; 302 (10): 1076
-83
[DOI] [PubMed]

74.

Милкевич П.,
Скиба Г,
Келли Д,
Веллер П.,
Bonser R,
Гур У,
и другие.
Трансплантация при муковисцидозе: результат ранней трансплантации печени.
J Gastroenterol Hepatol. 2002; 17 (2): 208
-13
[PubMed]

Возникающее бремя заболеваний печени у пациентов с муковисцидозом: национальное исследование в Великобритании

Абстрактные

Цель

Муковисцидоз, связанный с заболеванием печени (CFLD), является третьей по величине причиной смертности от CF.Нашей целью было определить бремя CFLD в Великобритании с использованием данных национального реестра и определить факторы риска прогрессирующего заболевания.

Методы

Было проведено продольное популяционное когортное исследование. Случаи были определены как все пациенты с CFLD, идентифицированные из регистра МВ Великобритании, 2008–2013 гг. (N = 3417). Данные знаменателя были взяты из всего реестра CF Великобритании. Было охарактеризовано бремя CFLD. Регрессионный анализ был проведен для выявления факторов риска цирроза и прогрессирования.

Результаты

Распространенность CFLD увеличилась с 203,4 до 228,3 на 1000 пациентов в течение 2008–2013 гг. Смертность у пациентов с МВ с CFLD была более чем вдвое выше, чем у пациентов без CFLD; Пациенты с циррозом имели более высокую смертность от всех причин (ОР 1,54, 95% ДИ от 1,09 до 2,18, p = 0,015). Медиана зарегистрированного возраста диагноза цирроза печени составляла 19 (диапазон 5–53) лет. Мужской пол, инфекция дыхательных путей Pseudomonas и диабет, связанный с МВ, были независимыми факторами риска цирроза. Использование урсодезоксихолевой кислоты было связано с увеличением выживаемости у пациентов без цирроза печени.

Выводы

Это исследование подчеркивает важное изменение бремени болезней CFLD. Распространенность медленно увеличивается, и, что важно, болезнь диагностируется не только в детстве. Хотя роль урсодезоксихолевой кислоты остается спорной, это исследование выявило положительную связь с выживанием.

Образец цитирования: Toledano MB, Mukherjee SK, Howell J, Westaby D, Khan SA, Bilton D, et al. (2019) Возникающее бремя заболеваний печени у пациентов с муковисцидозом: общенациональное исследование в Великобритании.PLoS ONE 14 (4):
e0212779.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0212779

Редактор: Павел Стрнад, Medizinische Fakultat der RWTH Aachen, GERMANY

Поступила: 5 сентября 2018 г .; Принята к печати: 8 февраля 2019 г .; Опубликовано: 4 апреля 2019 г.

Авторские права: © 2019 Toledano et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Данные не могут быть общедоступными из-за конфиденциальности пациента. Анонимизированные данные доступны от Руководящего комитета реестра кистозных фиброзов Великобритании для исследователей, которые соответствуют критериям доступа к конфиденциальным данным. Данные, лежащие в основе результатов, представленных в исследовании, доступны в UK CF Trust—[email protected].

Финансирование: С. К. Мукерджи поддерживается Академической клинической стипендией NIHR. Джей Хауэлл поддерживается стипендиатом NHMRC (Австралия).D Bilton и NJ Simmonds получают поддержку от финансируемого NIHR специализированного отдела респираторных биомедицинских исследований в Royal Brompton и Harefield NHS Foundation Trust и Imperial College. NJ Simmonds консультировал по Vertex, Gilead, Chiesi, Teva, Roche и Pulmocide. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

1.Введение

Муковисцидоз (МВ) — наиболее распространенное аутосомно-рецессивное заболевание в Европе, ежегодно поражающее 1 из 2500 живорождений в Великобритании [1]. Это одно из самых распространенных генетических заболеваний, сокращающих продолжительность жизни, в западном мире: однако прогноз заметно улучшился благодаря современной междисциплинарной помощи: средняя прогнозируемая выживаемость в Великобритании в настоящее время составляет 47,0 лет [2]. Это в первую очередь связано с улучшенным лечением респираторных и пищевых осложнений МВ. В результате все большее значение приобретают другие нелегочные осложнения [3,4].Осложнения со стороны печени (включая цирроз, портальную гипертензию с кровотечением из варикозно расширенных вен и, в конечном итоге, трансплантацию печени) становятся все более важной причиной заболеваемости и смертности [5,6].

По оценкам, от 20 до 40% всех пациентов с МВ имеют ассоциированное заболевание печени [7–9]. Хотя клинически неоднородно, примерно у 5–10% пациентов с МВ в первое десятилетие жизни развивается многодолевой цирроз [8,9]. Доля этого прогрессирует до портальной гипертензии и последующих осложнений, включая кровотечение из варикозно расширенных вен, что требует повторного вмешательства и трансплантации печени.Связанное с МВ заболевание печени (CFLD) признано третьей по величине причиной смертности от CF после респираторных заболеваний и осложнений трансплантации легких [10,11]. Описаны факторы риска развития заболевания печени у пациентов с МВ [12], включая ассоциацию с аллелем SERPINA1 Z, полиморфизмом гена альфа-1-антитрипсина [13]. Ранняя диагностика осложняется длительной субклинической фазой и отсутствием надежного инструмента скрининга: изменения в функциональных тестах печени и проявлениях ультразвукового исследования могут быть переменными и временными.Кроме того, хотя урсодезоксихолевая кислота (УДХК) обычно назначается, не существует доказанного эффективного лечения перед трансплантацией печени. Установленный цирроз печени остается препятствием для трансплантации легких у пациентов с тяжелой болезнью легких; таким образом, приоритетом является лучшее понимание CFLD и новых стратегий предотвращения прогрессирующего повреждения печени. Большинство опубликованных исследований являются одноцентровыми и включают в основном педиатрические исследования [5,7–9,12,14]. Крупные недавно опубликованные исследования были сосредоточены на подгруппах пациентов с CFLD, например, с портальной гипертензией [15].

Целью этого исследования было впервые оценить бремя всех CFLD в Великобритании, выявить возможные факторы риска развития цирроза и установить эффективность лечения УДХК.

2. Методы

2.1 Популяция и дизайн исследования

В исследуемую популяцию вошли все пациенты, внесенные в регистр МВ Великобритании с заболеванием печени в период с 2008 по 2013 год. Регистр муковисцидоза Соединенного Королевства, в котором зарегистрировано более 10 000 пациентов, составляет 99% популяции МВ Великобритании.Данные собираются ежегодно в период клинической стабильности и включают информацию из ключевых областей (демография, диагноз, осложнения [включая заболевание печени], смертность, лабораторные данные, питание, легочная функция, респираторная микробиология и физиотерапия). Дополнительные сведения о реестре можно найти в его профиле ресурсов данных [1]. «Болезнь печени» согласно определению в Регистре CF Великобритании включает следующие категории:

1. Пациенты с повышенным уровнем печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза ALT, аспартатаминотрансфераза AST или гамма-глутамилтрансфераза GGT).
2. Пациенты с аномальными (но не циррозными) проявлениями при УЗИ печени, включая стеатоз.
3. Пациенты с признаками цирроза печени при УЗИ.
4. Пациенты с признаками цирроза и портальной гипертензии, о чем свидетельствует наличие спленомегалии, асцита или варикозного расширения вен пищевода и пищевода.

Мы провели продольное популяционное когортное исследование. После этого случаи были разделены на «нециррозные» случаи, объединив категории 1 и 2 и «циррозные» случаи, объединив категории 3 и 4.Это находится в широком соответствии с недавно согласованными фенотипическими категориями CFLD [16].

Клинические и демографические данные, взятые из реестра, регистрировались для каждого пациента с заболеванием печени, включая объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEV ₁ ), форсированную жизненную емкость легких (FVC), генотип CF, индекс массы тела (BMI), заболевание печени. категория, связанный с МВ диабет (CFRD), желудочно-кишечные и гепатологические осложнения, инфекция дыхательных путей, вызванная Pseudomonas aeruginosa , и избранные социально-экономические показатели.Для статуса «хронической» инфекции дыхательных путей требовалось наличие не менее трех изолятов P . aeruginosa в мокроте, собранной за предыдущий год.

В Великобритании стандартом оказания помощи всем пациентам с МВ является ежегодное прохождение функциональных тестов печени и через год ультразвуковое исследование брюшной полости (для детей) для наблюдения за состоянием и прогрессированием заболевания печени. Следовательно, если у пациента действительно появляются признаки прогрессирования печени, это будет занесено в Реестр.

Последовательные годовые данные использовались для расчета распространенности CFLD, годовой и кумулятивной заболеваемости и показателей смертности на 1000 пациентов с CF.Данные знаменателя были получены из всего набора данных Регистра МВ Великобритании (все пациенты с полными записями, зарегистрированными каждый год в течение периода исследования). Затем были определены клинические переменные, связанные с циррозом, прогрессированием цирроза в течение периода исследования и общей выживаемостью.

2.2 Статистические методы

Нормально распределенные непрерывные данные были описаны с использованием средних значений и стандартного отклонения и сравнены с использованием t-критерия Стьюдента. Данные с ненормальным распределением данных описывались с использованием медианы и межквартильного размаха и сравнивались с использованием критериев суммы рангов Вилкоксона и Красколла-Уоллиса.Категориальные данные сравнивали с использованием критериев хи-квадрат.

Логистическая регрессия использовалась для выявления связи с наличием цирроза печени. После этого был использован продольный анализ для выявления тех переменных, которые были связаны с прогрессированием заболевания в течение периода исследования. Это связано с тем, что существует хорошо наблюдаемая группа пациентов с более агрессивной формой CFLD, у которых заболевание быстро прогрессирует, обычно в раннем возрасте. Мы также хотели использовать набор данных, чтобы попытаться определить переменные, связанные с общей выживаемостью.

Был проведен множественный логистический регрессионный анализ с пошаговым построением модели. Проверка отношения правдоподобия проводилась с вычитанием каждой переменной. В исходную модель были включены переменные с p-значениями 0,05 или меньше по результатам одномерного анализа, а также переменные, которые считались клинически значимыми на основании опубликованных данных. Степень соответствия окончательной модели оценивалась с помощью теста Хосмера-Лемешоу. Отношения шансов и 95% доверительные интервалы были рассчитаны с использованием логистической регрессии после преобразования непрерывных переменных в категориальные на основе квартилей (возраст, вес, рост) или клинически значимых категорий (ИМТ, ​​ОФВ1).

Анализ времени до события был проведен для смертности от всех причин и прогрессирования цирроза, первоначально с использованием лог-рангового тестирования для одномерного анализа. Многофакторный анализ переменных, независимо связанных с выживаемостью и временем до прогрессирования заболевания (с p-значением <0,01), был выполнен с использованием моделирования пропорциональных рисков Кокса. Тестирование отношения правдоподобия проводилось путем вычитания каждой переменной из модели, а проверка допущения о пропорциональных опасностях проводилась с использованием остатков Шенфельда.

Все статистические анализы были выполнены с использованием STATA версии 12.1 (Statacorp, Texas USA). На сбор данных в базу данных Великобритании было получено одобрение этики исследований NHS. Руководящий комитет регистра муковисцидоза Великобритании одобрил использование анонимных данных для этого исследования.

3. Результаты

3.1 Заболеваемость, распространенность и смертность от CFLD: 2008-2013 гг.

Было зарегистрировано

3417 индивидуальных случаев CFLD с общим периодом наблюдения 10 366 человеко-лет (среднее время наблюдения 4 года, IQR 3–6 лет, диапазон 1–6 лет). Большинство (89,7%) страдали нецирротическим заболеванием печени. 55,5% случаев цирроза имели портальную гипертензию (таблица 1). Сводка социально-экономических переменных в когорте представлена ​​в таблице S1.

Было диагностировано 2180 случаев заболевания CFLD, что составляет 63,5 случая на 1000 пациентов с CF. Годовая заболеваемость CFLD варьировалась в течение периода исследования от 89,2 случаев CFLD на 1000 пациентов с CF в 2009 году до 53,4 в 2013 году. Годовая распространенность CFLD увеличилась с 203,4 до 228,3 случаев на 1000 пациентов с CF в период с 2008 по 2013 год (Таблица 2).

Ежегодная частота случаев цирроза печени увеличилась с 12,2 до 16,0 случаев на 1000 пациентов с CFLD в период с 2009 по 2013 год. Годовая распространенность случаев цирроза снизилась со 157,6 до 137,9 случаев цирроза на 1000 пациентов с CFLD в период с 2008 по 2013 год.

За период исследования было зарегистрировано двести смертей пациентов с CFLD: пять детей (2,5%) и 195 взрослых (97,5%). Это составляет 5,9% случаев, в которых были известны данные о смертности. Восемь из этих пациентов (4%) умерли от осложнений, связанных с печенью.Годовые и общие общие показатели смертности были выше при CFLD, чем при CF: 19,3 смертей на 1000 пациентов с CF в год было зарегистрировано у пациентов с CFLD, по сравнению с 7,6 смертей на 1000 пациентов с CF в год у тех, у кого не было (таблица S2).

Клинические ассоциации с циррозом печени

Учитывая прогрессирующее течение цирроза печени, возраст является важным фактором риска. Поэтому анализ переменных, связанных с наличием цирроза печени при CFLD, был разделен на детей (<16 лет) и взрослых.Сводные данные о распределении клинических переменных со значительными различиями между цирротическими и нецирротическими CFLD представлены в таблице 3.

У детей старшего возраста (от 9 до 16 лет), страдающих диабетом, связанным с МВ, и хронической инфекцией с P . aeruginosa были значимыми переменными при однофакторном анализе. Связи между циррозом печени и мужским полом у детей не было (OR 1,07 (95% ДИ 0,66–1,74), p = 0,78). У взрослых, мужской пол, хроническая инфекция P . aeruginosa , ОФВ1 <40%, диабет, связанный с МВ, и текущее использование ферментов поджелудочной железы (суррогатный маркер недостаточности поджелудочной железы) позволяли прогнозировать цирроз при однофакторном анализе.

По результатам многомерного анализа, мужской пол, диабет, связанный с МВ, и хронический P . Инфекция aeruginosa была значимым независимым фактором, связанным с наличием цирроза печени в когорте взрослых. Синдром дистальной кишечной непроходимости (DIOS), меньший вес, более низкий FEV ₁ , статус курения и уровень образования родителей или пациентов не были связаны с циррозом.

Факторы, предсказывающие прогрессирование цирроза у CFLD

Переменные, связанные с прогрессированием заболевания, были определены с использованием проспективного наблюдения за всеми субъектами с CFLD, у которых не было цирроза на исходном уровне (n = 3064). 117 (3,8%) развились до цирроза в течение периода исследования. Из них 44 были младше 16 лет и 73 были взрослыми. Во время наблюдения возраст постановки диагноза цирроза колебался от 5 до 53 лет, средний возраст составлял 19 лет (IQR от 16 до 27 лет). Кумулятивная частота прогрессирования заболевания до цирроза по возрасту на момент прогрессирования показана на рисунке 1.

Рис. 1. Кумулятивная частота прогрессирования цирроза у пациентов с CFLD по возрасту (годы).

117 пациентов с CFLD развили прогрессирующее заболевание и цирроз печени во время исследования в среднем возрасте 19 лет (IQR от 16 до 27 лет).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0212779.g001

Моделирование пропорциональных рисков Кокса показало, что диабет, связанный с МВ (HR 1,88, 95% ДИ 1,25–2,84, p = 0,002), и аномальный ИМТ не зависели от нормы. предикторы цирротической прогрессии.ИМТ <18,5 кг / м ² был независимо связан с прогрессированием цирроза (ОР 1,76, 95% ДИ 1,16–2,68, p = 0,009), в то время как ИМТ> 25 кг / м ² также имел тенденцию, но не достиг порог значимости (ОР 1,64, 95% ДИ 0,93–2,89, p = 0,086).

3.2 Факторы, предсказывающие общую выживаемость в CFLD

Общее время выживания (по всем причинам) сравнивалось между пациентами с циррозом и без цирроза CFLD. Выживаемость была значительно короче у пациентов с циррозом печени по сравнению с пациентами без (HR 1.54, 95% доверительный интервал от 1,09 до 2,18, p = 0,015; Рис 2А).

Рис. 2. Выживаемость пациентов с CFLD с циррозом и без, а также с терапией урсодезоксихолевой кислотой и без нее.

A. Выживаемость была значительно короче у пациентов с циррозом печени по сравнению с пациентами без цирроза (ОР 1,54, 95% ДИ от 1,09 до 2,18, p = 0,015). B. Выживаемость была значительно дольше у пациентов, получавших урсодезоксихолевую кислоту (HR 0,70, 95% ДИ 0,52–0,96, p = 0,026).

https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0212779.g002

Был проведен анализ переменных, связанных с общей выживаемостью у всех пациентов с CFLD. Моделирование пропорциональных рисков Кокса выявило ОФВ ₁ <60% (ОР 5,33, 95% ДИ от 3,54 до 8,04, p <0,0001), диабет, связанный с МВ (ОР 1,80, 95% ДИ 1,32–2,46, p <0,0001), возраст 16 лет и старше (ОР 3,97, 95% ДИ 1,22–12,92, p = 0,022) и хроническая инфекция с P . aeruginosa (ОР 1,77, 95% ДИ 1,21–2,58, p = 0,003) как значимые независимые факторы риска снижения общей выживаемости.Напротив, терапия УДХК была связана с продлением общей выживаемости (ОР 0,70, 95% ДИ 0,52–0,96, p = 0,026; рис. 2B).

Стратификация пациентов с CFLD по наличию цирроза выявила, что использование УДХК было связано с продолжительной выживаемостью, особенно у пациентов без цирроза (HR 0,50, 95% CI 0,36–0,69, p <0,0001), но не у пациентов с циррозом (HR 1,19). , 95% ДИ 0,46–3,10, p = 0,71). Из пациентов, не принимавших УДХК, 1459 (95,9%) имели нецирротическое заболевание печени и 63 (4.1%) имели цирроз печени (таблица S3).

4. Обсуждение

Это первое общенациональное исследование CFLD в Великобритании и одно из крупнейших многоцентровых исследований такого рода в Европе [5,7,9,12,14,15,17–19]. Мы продемонстрировали, что распространенность CFLD в Великобритании медленно увеличивается и связана с более высокой смертностью по сравнению с пациентами с CF без заболевания печени. Наши данные предполагают, что цирроз печени можно диагностировать в зрелом возрасте, а также подтверждают сообщения о мужском полу, P . aeruginosa и диабет, связанный с МВ, являются значимыми независимыми факторами риска цирроза печени у пациентов с МВ.Наши данные также предполагают возможное улучшение выживаемости урсодезоксихолевой кислоты при CFLD.

4,1 Заболеваемость, распространенность и смертность

Сообщаемый нами уровень заболеваемости (63,5 случая на 1000 пациентов с МВ) был значительно выше, чем предыдущие оценки [8,9]. Возможные объяснения этого включают более исчерпывающее определение CFLD, чем в предыдущих исследованиях: пациенты с изолированными радиологическими признаками стеатоза могут быть зарегистрированы в категории «нецирротических CFLD». Такие случаи могут отражать несвязанный дефицит незаменимых жирных кислот [20].Для включения в категорию «повышенных ферментов печени» требуется только один результат, превышающий верхний предел нормы (AST, ALT или GGT) за предшествующие 12 месяцев. По данным реестра было невозможно определить, были ли повышенные результаты в этот период однократно или многократно, а уровень ферментов может периодически повышаться по не связанным причинам, включая использование антибиотиков. Однако недавно согласованные диагностические критерии включают периодическое повышение ферментов печени при нецирротическом заболевании [16].

Показатели заболеваемости могут быть переоценены в предыдущие годы, поскольку полнота использованных данных знаменателя (количество пациентов из группы риска) улучшилась в течение периода исследования: процент полных записей увеличился с 71% до 95% в период с 2008 по 2016 год [2]. В качестве альтернативы, более высокие показатели заболеваемости могут быть результатом более точного выявления при более частом УЗИ брюшной полости: это рекомендуется через год всем детям с МВ в Великобритании; В европейских и американских руководствах УЗИ указывается только при наличии клинически очевидной гепатомегалии [21–23].

Оценки распространенности CFLD варьируются от 2% до 37% [7,8,12,14,24], что, вероятно, отражает отсутствие последовательных диагностических критериев. Наши результаты продемонстрировали рост распространенности в период с 2008 по 2013 год. Во всех случаях использовались одни и те же критерии включения, поэтому любое увеличение, вероятно, будет точным. На основании этих данных невозможно определить причины такого увеличения распространенности; однако общее увеличение ожидаемой продолжительности жизни у пациентов с МВ, в дополнение к улучшенному выявлению с помощью стандартного ультразвукового наблюдения, вероятно, будет способствовать.

Предыдущие отчеты о смертности в CFLD дали противоречивые результаты. Коломбо и др. не сообщили об увеличении смертности от всех причин при CFLD [9], в то время как в более раннем исследовании Scott-Jupp et al. сообщили о средней ожидаемой продолжительности жизни у пациентов с CFLD 13,9 года, что намного ниже, чем у пациентов без заболеваний печени [7]. Французское когортное исследование показало, что заболевание печени является независимым фактором риска трансплантации легких или смерти [17]. В нашем исследовании CFLD была связана с более высоким показателем общей смертности от всех причин по сравнению с теми, у кого только CFLD. Всего за период исследования 24 пациентам была выполнена трансплантация печени. Цирроз был связан с более высокой смертностью от всех причин и более короткой общей выживаемостью по сравнению с нецирротическими CFLD. Большинство смертей (97,5%) приходилось на взрослых и вторично по отношению к непеченочным осложнениям (96%). В этом нет ничего удивительного, ведь цирроз печени — это системный синдром. Дополнительные факторы включают (но не ограничиваются ими) повышенную восприимчивость к инфекции [25], саркопению [26, 27], почечную дисфункцию [28] и кардиомиопатию [29]; все это может сделать пациентов более уязвимыми к кардиореспираторной недостаточности во время инфекционных обострений респираторного заболевания.

4.2 Факторы риска заболевания печени при МВ

Существуют противоречивые данные о роли пола в CFLD. Ряд лонгитюдных исследований продемонстрировал преобладание мужчин как при CFLD в целом [9], так и, в частности, при более запущенных заболеваниях с портальной гипертензией [15]. Однако в других исследованиях не сообщалось об существенных различиях между полами [8,30] и даже о преобладании женщин в когорте с подтвержденным биопсией заболеванием печени [5]. Эти расхождения могут быть отражением меньшего размера выборки.В этом большом популяционном исследовании более 3000 случаев мы также сообщаем о преобладании мужчин в CFLD. Согласно регрессионному анализу, мужской пол увеличивает риск цирроза печени у взрослых с CFLD, но не у детей. Это может отражать постоянную заболеваемость циррозом у мужчин, но не у женщин, после полового созревания и согласуется с совокупными данными о заболеваемости, приведенными в других источниках [9]. Механическое объяснение этому еще предстоит определить, однако была высказана предположение о защитной роли эстрогенов [31].

Независимая ассоциация P . aeruginosa Инфекция цирроза при CFLD может быть результатом повышенной восприимчивости к инфекции при циррозе. Иммунная дисфункция, связанная с циррозом (CAID), является хорошо описанным феноменом, при котором иммунные клетки демонстрируют нарушенный клиренс патогенов и антимикробные реакции [25]. Это связано с рядом причин, включая усиление бактериальной транслокации из желудочно-кишечного тракта в контексте портальной гипертензии и нарушение антигенного клиренса купферовскими клетками, основным печеночным фагоцитом.Это приводит к уязвимости для подавляющей инфекции [32,33]. Гемодинамические изменения как следствие запущенного цирроза могут способствовать пролиферации P . aeruginosa видов: гепатопульмональный синдром при запущенном циррозе печени характеризуется обострением несоответствия вентиляции и перфузии легких и гипоксии [34]. Недавнее исследование показало, что условия гипоксии способствуют распространению устойчивых штаммов P . aeruginosa [35].

Роль кишечной непроходимости мекония и DIOS в CFLD была предметом споров [7,8,36], однако в этом большом исследовании не было обнаружено никаких доказательств связи.В этом исследовании также не было выявлено связи между социально-экономическими факторами и тяжестью заболевания.

4.3 Факторы, влияющие на прогрессирование заболевания у CFLD

Наши данные показывают, что прогрессирование цирроза печени остается постоянной проблемой у значительной части пациентов с CFLD даже во взрослом возрасте. Это противоречит наблюдениям предыдущих лонгитюдных исследований, в которых клинически очевидные CFLD в основном развиваются до полового созревания [5,9].

Заболевание, начинающееся у взрослых, может представлять собой отдельную, менее тяжелую форму CFLD.В литературе появляется все больше свидетельств такого явления: недавнее продольное исследование с последовательным, мультимодальным наблюдением продолжительностью до 38 лет действительно выявило случаи заболевания, начинающегося у взрослых [37], и ранее был описан более доброкачественный фенотип заболевания. [38]. Это заболевание может иметь такое же естественное течение, что и другие билиарные цирротиды, с длительной доклинической фазой. С увеличением продолжительности жизни мы можем увидеть больше декомпенсации функции печени в более позднем возрасте. Однако мы не можем исключить отсроченную диагностику «обычных» CFLD, которая вносит вклад в долю взрослых диагнозов в нашем исследовании.

Постоянная заболеваемость циррозом во взрослом возрасте может отражать влияние других факторов риска заболевания печени. Такой «взрослый» цирроз может начаться с жирового обмена и стеатогепатита по параллельным механизмам с остальным взрослым населением Великобритании [39]. Следует отметить, что потребление алкоголя не регистрируется в регистре Великобритании. Этот фактор образа жизни является ключевым модификатором риска, который мы не смогли исследовать в этом исследовании.

У взрослых мы определили низкий ИМТ (≤ 18 кг / м ² ) как значимую связь с прогрессированием цирроза.Плохое состояние питания может отражать влияние прогрессирующего заболевания печени; тем не менее, эти данные подтверждают устоявшиеся представления о том, что оптимальное питание как при хронических заболеваниях печени, так и при муковисцидозе необходимо для снижения заболеваемости.

4,4 Урсодезоксихолевая кислота увеличивает выживаемость при CFLD

Это исследование предполагает улучшение выживаемости для урсодезоксихолевой кислоты при CFLD, особенно у пациентов без цирроза. Преимущества для пациентов с циррозом печени требуют дальнейшего исследования на более крупной выборке с дополнительным наблюдением.Хотя эффект выживаемости был умеренным и длился короткий период наблюдения, такое наблюдение из этого большого набора данных требует дальнейшего исследования и перекликается с результатами небольшого рандомизированного контролируемого исследования [40]. Роль УДХК в лечении CFLD уже давно является предметом дискуссий: недавнее когортное исследование и систематический обзор, проведенный Кокрановским коллаборацией, не рекомендовали его использование [19,41].

Мы сравнили пациентов с CFLD, которые принимали УДХК, с пациентами, которые не принимали УДХК: пациенты, принимавшие УДХК, с большей вероятностью имели запущенное заболевание печени (как и следовало ожидать), но они также моложе и имеют лучшую функцию легких. Эти результаты могут отражать практику назначения препаратов: УДХК будет чаще назначаться после того, как заболевание печени станет явным. Тем не менее, наш анализ подчеркивает необходимость более крупного многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования УДХК при CFLD для авторитетного решения этого клинического вопроса.

Ограничения данных должны быть подтверждены. За исключением данных о смертности, наш анализ не включает пациентов без заболеваний печени: мы не проводили сравнительный анализ с остальной частью популяции CF.Категории записей в базе данных реестра о заболеваниях печени позволяют включать пациентов с заболеваниями печени другой этиологии (включая вирусный гепатит) под общим заголовком «нецирротическое заболевание печени». В результате специфическое воздействие вирусного гепатита невозможно исследовать независимо. Кроме того, ведутся споры о том, отражает ли изолированный стеатоз или нарушение функциональных тестов печени истинную CFLD [5,22]. Регулярная антибактериальная терапия и мальабсорбция незаменимых жирных кислот являются хорошо известными причинами этих открытий, и такие жировые изменения обратимы и не связаны с прогрессирующим заболеванием печени. Однако следует отметить, что клинические данные для реестра собираются в течение периода клинической стабильности, поэтому влияние острых курсов антибиотиков на функцию печени будет сведено к минимуму.

Определение «заболевания печени» у этих пациентов основано на вводе данных обученным клиническим персоналом, однако процесс не обязательно контролируется гастроэнтерологом / гепатологом. Кроме того, диагноз цирроза печени у этих пациентов в первую очередь радиологический. Биопсия печени обычно не проводится в Великобритании, и в результате некоторые пациенты с ранним циррозом могут быть пропущены, что недооценивает ее истинную распространенность.Однако рутинное ультразвуковое исследование позволяет точно отслеживать прогрессирование заболевания. Дальнейшая оценка с помощью неинвазивных измерений фиброза печени (включая транзиторную эластографию и магнитно-резонансную томографию) может сыграть ключевую роль в скрининге в будущем. Наконец, точное определение продолжительности последующего наблюдения оказалось невозможным, поскольку данные были взяты из последовательных годовых наборов данных без конкретных дат, таких как запись в реестр и дата постановки диагноза.

Несмотря на эти ограничения, этот набор данных является самым большим в своем роде, описывающим CFLD, и содержит данные для> 99% пациентов с CFL в Великобритании.Надежная система аудита и перекрестной проверки командой управления данными обеспечивает высокое качество и исчерпывающий набор данных. Наши результаты предлагают новое понимание как естественной истории CFLD, так и роли урсодезоксихолевой кислоты в CFLD. Теперь необходимы дальнейшие исследования с более длительными периодами наблюдения и в том числе без заболеваний печени для подтверждения этих результатов.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить сотрудников реестра кистозного фиброза Великобритании, в частности Элейн Ганн, за их вклад в исследование.Д-р Алан Стил благодарит за его клиническую поддержку и полезные обсуждения заболеваний печени при МВ.

Ссылки

1. 1.
   Тейлор-Робинсон Д., Архангелиди О., Карр С.Б., Косгриф Р., Ганн Э., Кио Р.Х. и др. Профиль ресурса данных: Регистр муковисцидоза Великобритании. Int J Epidemiol. 2018; 47: 9–10e. pmid: 201
2. 2.
   Джеффри А., Чарман С., Косгриф Р., Карр С. Годовой отчет реестра кистозного фиброза Великобритании за 2016 г. 2017; 80.
3. 3.
   Quon BS, Aitken ML.Муковисцидоз: чего ожидать в раннем взрослом возрасте. Педиатр Респир Ред. 2012; 13: 206–14. pmid: 23069117
4. 4.
   Parkins MD, Parkins VM, Rendall JC, Elborn S. Изменение эпидемиологии и клинических проблем, возникающих в стареющей популяции муковисцидоза. Ther Adv Respir Dis. 2011; 5: 105–119. pmid: 21078692
5. 5.
   Линдблад А., Глауманн Х., Страндвик Б. Естественная история болезни печени при муковисцидозе. Гепатология. 1999; 30: 1151–1158. pmid: 10534335
6. 6.Ye W., Narkewicz MR, Leung DH, Karnsakul W., Murray KF, Alonso EM, et al. Варикозное кровотечение и неблагоприятные исходы печени у пациентов с кистозным фиброзом и циррозом. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018; 66: 122–127. pmid: 28

   1

7. 7.
   Скотт-Джапп Р., Лама М., Таннер М.С. Распространенность заболевания печени при муковисцидозе. Arch Dis Child. 1991; 66: 698–701. Доступно: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2053791 pmid: 2053791
8. 8.
   Ламиро Т., Моннеро С., Мартин С., Маркотт Дж. Э., Виннок М., Альварес Ф.Эпидемиология заболевания печени при муковисцидозе: продольное исследование. J Hepatol. 2004. 41: 920–925. pmid: 15582124
9. 9.
   Коломбо С., Баттезати П.М., Кросиньяни А., Морабито А., Костантини Д., Падоан Р. и др. Заболевание печени при муковисцидозе: проспективное исследование заболеваемости, факторов риска и исходов. Гепатология. 2002; 36: 1374–1382. pmid: 12447862
10. 10.
    Фонд CF. Годовой отчет реестра пациентов за 2006 год. 2008.
11. 11.
    FitzSimmons SC.Меняющаяся эпидемиология муковисцидоза. J Pediatr. 1993; 122: 1–9. Доступно: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8419592 pmid: 8419592
12. 12.
    Коломбо C, Апостоло MG, Ferrari M, Seia M, Genoni S, Giunta A и др. Анализ факторов риска развития заболеваний печени, связанных с муковисцидозом. J Pediatr. 1994; 124: 393–9. Доступно: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8120708 pmid: 8120708
13. 13.
    Бартлетт Дж. Р., Фридман К. Дж., Линг С. К., Пейс Р. Г., Белл С. К., Бурк Б. и др.Генетические модификаторы заболевания печени при муковисцидозе. JAMA. 2009; 302: 1076–83. pmid: 19738092
14. 14.
    Линг С. К., Уилкинсон Дж. Д., Холлман А. С., Макколл Дж., Эванс Т. Дж., Патон Дж. Я. Эволюция заболевания печени при муковисцидозе. Arch Dis Child. 1999. 81: 129–32. Доступно: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/104 pmid: 104
15. 15.
    Stonebraker JR, Ooi CY, Pace RG, Corvol H, Knowles MR, Durie PR и др. Особенности тяжелого заболевания печени с портальной гипертензией у больных муковисцидозом.Clin Gastroenterol Hepatol. Общественный доступ NIH; 2016; 14: 1207–1215.e3. pmid: 27062904
16. 16.
    Дебрей Д., Наркевич М.Р., Бодевес ФАЯ, Коломбо С. , Хуссет С., де Йонге Х.Р. и др. Заболевание печени, связанное с кистозным фиброзом. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 65: 443–448.
17. 17.
    Chryssostalis A, Hubert D, Coste J, Kanaan R, Burgel P-R, Desmazes-Dufeu N и др. Заболевание печени у взрослых пациентов с муковисцидозом: частый и независимый прогностический фактор, связанный со смертью или трансплантацией легких.J Hepatol. 2011; 55: 1377–1382. pmid: 21703187
18. 18.
    Корбетт К., Келлехер С., Роуленд М., Дейли Л., Драмм Б., Кэнни Г. и др. Заболевание печени, связанное с кистозным фиброзом: популяционное исследование. J Pediatr. 2004. 145: 327–32. pmid: 15343185
19. 19.
    Boelle P-Y, Debray D, Guillot L, Clement A, Corvol H, французские исследователи по исследованию генов модификатора CF. Муковисцидоз печени: исходы и факторы риска в большой когорте французских пациентов. Гепатология. 2018; pmid: 30058245
20. 20.Чен А.Х., Innis SM, Davidson AGF, Джеймс С.Дж. Экскреция фосфатидилхолина и лизофосфатидилхолина увеличивается у детей с муковисцидозом и связана с гомоцистеином в плазме, S-аденозилгомоцистеином и S-аденозилметионином. Am J Clin Nutr. 2005. 81: 686–691. pmid: 15755840
21. 21.
    Сокол РЖ, Дурье ПР. Рекомендации по лечению заболеваний печени и желчевыводящих путей при муковисцидозе. Консенсусная группа по гепатобилиарным заболеваниям Фонда кистозного фиброза.J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999; 28 Дополнение 1: S1–13. Доступно: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9934970
22. 22.
    Дебрей Д., Келли Д., Хаувен Р., Страндвик Б., Коломбо С. Руководство по передовой практике диагностики и лечения заболеваний печени, связанных с кистозным фиброзом. J Cyst Fibros. 2011; 10: S29 – S36. pmid: 21658639
23. 23.
    Cystic Fibrosis Trust. Стандарты клинической помощи детям и взрослым с муковисцидозом в Великобритании. Второе издание. 2011; http: // www.cysticfibrosis.org.uk
24. 24.
    Bronte V, Brandau S, Chen SH, Colombo MP, Frey AB, Greten TF и ​​др. Рекомендации по номенклатуре и характеристикам миелоидных клеток-супрессоров. Nat Commun. Издательская группа «Природа»; 2016; 7: 1–10. pmid: 27381735
25. 25.
    Альбиллос А., Ларио М., Альварес-Мон М. Иммунная дисфункция, связанная с циррозом: отличительные особенности и клиническое значение. J Hepatol. Эльзевир; 2018; 61: 1385–1396. pmid: 25135860
26. 26.Дасарати С., Мерли М. Саркопения от механизма диагностики и лечения заболеваний печени. J Hepatol. 2016; 65: 1232–1244. pmid: 27515775
27. 27.
    Lurz E, Patel H, Frimpong RG, Ricciuto A, Kehar M, Wales PW и др. Саркопения у детей с терминальной стадией болезни печени. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018; 66: 222–226. pmid: 29356766
28. 28.
    Баральди О, Валентини С., Донати Дж., Комай Дж., Куна В., Капелли И. и др. Гепаторенальный синдром: обновленная информация о диагностике и лечении.Мир Джей Нефрол. 2015; 4: 511–20. pmid: 26558188
29. 29.
    Руис-дель-Арбол Л., Серрадилья Р. Цирротическая кардиомиопатия. Мир J Gastroenterol. 2015; 21: 11502–21. pmid: 26556983
30. 30.
    Вильшански М. , Ривлин Дж., Коэн С., Аугартен А., Блау Х, Авирам М. и др. Клинические и генетические факторы риска заболеваний печени, связанных с муковисцидозом. Педиатрия. 1999; 103: 52–7. Доступно: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9917439 pmid: 9917439
31. 31.
    Альваро Д., Альпини Дж., Онори П., Перего Л., Барони Г.С., Франчитто А. и др.Эстрогены стимулируют разрастание внутрипеченочного желчного эпителия у крыс. Гастроэнтерология. 2000; 119: 1681–1691. https://doi.org/10.1053/gast.2000.20184 pmid: 11113090
32. 32.
    Борцио М., Салерно Ф., Пиантони Л., Каззанига М., Анджели П., Биссоли Ф. и др. Бактериальная инфекция у пациентов с запущенным циррозом печени: многоцентровое проспективное исследование. Dig Liver Dis. 33: 41–8. Доступно: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11303974 pmid: 11303974
33. 33.
    Васмут Х.Э., Кунц Д., Ягмур Э., Тиммер-Странгхенер А., Видачек Д., Сиверт Э. и др.Пациенты с острой или хронической печеночной недостаточностью демонстрируют иммунный паралич, похожий на гипсепсис. J Hepatol. 2005; 42: 195–201.
34. 34.
    Родригес-Ройсин Р., Краука М.Дж. Гепатопульмональный синдром — заболевание сосудов легких, вызванное печенью. N Engl J Med. 2008; 358: 2378–2387.
35. 35.
    Шейбл Б., Тейлор К.Т., Шаффер К. Гипоксия увеличивает устойчивость к антибиотикам у синегнойной палочки за счет изменения состава насосов для оттока нескольких лекарственных препаратов. Антимикробные агенты Chemother. 1752 N ул., Нью-Йорк, Вашингтон, округ Колумбия: Американское общество микробиологии; 2012; 56: 2114–2118. pmid: 222
36. 36.
    Линдблад А., Страндвик Б., Хьельте Л. Заболеваемость печени у пациентов с муковисцидозом и мекониевой непроходимостью. J Pediatr. 1995; 126: 155–6. Доступно: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7815210 pmid: 7815210
37. 37.
    Ко С., Сакиани С., Сурана П., Чжао Х, Экклстон Дж., Кляйнер Д.Э. и др. Муковисцидоз у взрослых: диагностика и характеристика недооцененной сущности.Гепатология. 2017; 66: 591–601. pmid: 28422310
38. 38.
    Десмонд С.П., Уилсон Дж., Бейли М., Кларк Д., Робертс СК. Доброкачественное течение заболевания печени у взрослых с муковисцидозом и действием урсодезоксихолевой кислоты. Liver Int. 2007; 27: 1402–8. pmid: 18036103
39. 39.
    Бирн CD, Таргер Г. НАЖБП: мультисистемное заболевание. J Hepatol. 2015; 62: S47 – S64. pmid: 25920090
40. 40.
    Коломбо С., Баттезати П.М., Подда М., Беттинарди Н., Джунта А. Урсодезоксихолевая кислота для лечения заболеваний печени, связанных с муковисцидозом: двойное слепое многоцентровое исследование.Гепатология. 1996; 23: 1484–1490. pmid: 8675168
41. 41.
    Ченг К., Эшби Д., Смит Р.Л. Урсодезоксихолевая кислота при заболеваниях печени, связанных с муковисцидозом. Кокрановская база данных Syst Rev.2017; 9: CD000222. pmid: 28891588

Распространенность заболеваний печени у пациентов с МВ медленно растет

Распространенность заболеваний печени у британских пациентов с муковисцидозом медленно росла с 2008 по 2013 год, согласно U.К. реестровое исследование.

За период исследования распространенность заболевания печени, связанного с кистозным фиброзом (CFLD), увеличилась с 203,4 до 228,3 на 1000 пациентов, сообщили Мирей Б. Толедано, доктор философии из Имперского колледжа Лондона, и его коллеги.

Ежегодная заболеваемость циррозом увеличилась с 12,2 до 16,0 случаев на 1000 пациентов с CFLD с 2009 по 2013 год. Было диагностировано 2180 случаев CFLD, что соответствует уровню заболеваемости 63,5 случая на 1000 пациентов с CF, что значительно выше, чем оценки в предыдущем исследование.

Также была связь между лечением урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) и потенциальным преимуществом выживания, писали они в PloS One.

«Возможные объяснения этого включают более исчерпывающее определение CFLD, чем в предыдущих исследованиях: пациенты с изолированными радиологическими признаками стеатоза могут быть зарегистрированы в категории« нецирротических CFLD », — пояснили в группе Толедано.

Регистр МВ Великобритании собирает данные о более чем 99% британских пациентов с МВ.Авторы отметили, что CFLD является третьей по значимости причиной смертности при CF и поражает от 20% до 40% пациентов с CF. Приблизительно от 5% до 10% из них заболевают многодолевым циррозом печени в первые 10 лет жизни. Установленный цирроз печени является препятствием для трансплантации легких у пациентов с тяжелой болезнью легких, что делает более глубокое понимание CFLD и предотвращение прогрессирующего повреждения печени, поэтому является важным приоритетом.

Средний возраст когорты — 21 год.3 года, 68,9% пациентов были в возрасте ≥16 лет. Почти 90% пациентов с CFLD не имели цирроза печени, а 55,5% пациентов с циррозом имели портальную гипертензию. Средний возраст диагностированного цирроза печени составлял 19 лет. О терапии УДХК сообщили 53,5%. Средний срок наблюдения в исследовании составил 4 года.

Авторы сообщили, что у пациентов с CFLD произошло 200 смертей — пять у детей (2,5%) и 195 у взрослых (97,5%), и восемь из этих пациентов (4%) умерли от осложнений, связанных с печенью. Годовая и общая смертность была выше в CFLD — 19.3 смерти на 1000 пациентов с CF в год по сравнению с 7,6 смертей на 1000 пациентов с CF без CFLD. Смертность от всех причин была выше у пациентов с циррозом печени (ОР 1,54, 95% ДИ 1,09–2,18, P = 0,015).

«Наши данные предполагают, что цирроз печени можно диагностировать во взрослом возрасте, а также подтверждают сообщения о том, что мужской пол, P. aeruginosa и диабет, связанный с МВ, являются важными независимыми факторами риска цирроза у пациентов с МВ», — пишут авторы.

Однако синдром дистальной кишечной непроходимости, меньший вес, более низкий ОФВ ₁ , статус курения, объем форсированного выдоха за 1 секунду и уровень образования родителей или пациентов не были связаны с циррозом.

Авторы отметили, что предыдущие отчеты о смертности от CFLD дали противоречивые результаты. В исследовании 2007 года не сообщалось об увеличении смертности от всех причин, в то время как более раннее исследование показало, что средняя продолжительность жизни при CFLD составляет 13,9 лет, что намного ниже, чем при отсутствии заболеваний печени.

«Это исследование подчеркивает важность скрининга пациентов с МВ на наличие заболевания печени и надлежащего определения стадий при выявлении заболевания», — сообщил MedPage Today Карлос Дж. Ромеро-Марреро, доктор медицины из клиники Кливленда.

Romero-Marrero, который не принимал участия в исследовании, добавил, что значительные достижения в области медицинского лечения CF привели к увеличению продолжительности жизни, и ассоциированное заболевание печени в настоящее время является наиболее частой нелегочной причиной смерти, связанной с CF. «В результате мы недавно стали свидетелями увеличения числа пациентов с муковисцидозом, обращающихся за трансплантацией печени или комбинированной оценкой трансплантации печени и легких в нашем центре», — сказал он.

Он отметил, что недостатком исследования было включение пациентов с повышенным уровнем ферментов печени в любое время без проверки того, было ли это повышение устойчивым, связанным с приемом лекарств или осложнениями, связанными с заболеванием.Это могло привести к переоценке распространенности нецирротического МВ. Кроме того, отсутствие оценки с помощью биопсии или эластографии печени могло привести к переоценке пациентов с запущенным заболеванием печени, добавил он.

Другие ограничения исследования включают отсутствие данных, кроме смертности для пациентов без заболеваний печени. Кроме того, реестр позволял включать пациентов с заболеваниями печени другой этиологии, такими как вирусный гепатит, и, следовательно, специфическое воздействие вирусного гепатита не могло быть исследовано независимо.

Авторы также отметили некоторые споры относительно того, отражают ли критерии изолированного стеатоза и нарушений функции печени истинную CFLD, поскольку они могут относиться к применению антибиотиков и мальабсорбции жирных кислот, которые обратимы и не связаны с прогрессирующим LD.

Наконец, продолжительность наблюдения не может быть точно определена на основе данных, полученных из последовательных годовых наборов данных без конкретных дат, таких как запись в реестр и дата постановки диагноза.

«Теперь необходимы дальнейшие исследования с более длительным периодом наблюдения, включая исследования без заболеваний печени, чтобы подтвердить эти результаты», — заявила группа Толедано.

Авторы отметили, что этим пациентам обычно назначают УДХК, но не существует доказанного эффективного лечения до трансплантации печени. Они обнаружили, что «стратификация пациентов с CFLD по наличию цирроза выявила, что использование УДХК было связано с длительной выживаемостью, особенно у пациентов без цирроза (HR 0,50, 95% CI 0,36-0,69, P <0,0001), но не у пациентов с цирроз (ОР 1,19, 95% ДИ 0,46–3,10, P = 0,71) ».

«Хотя эффект выживаемости был скромным и в течение короткого периода наблюдения, такое наблюдение из этого большого набора данных требует дальнейшего исследования и перекликается с результатами небольшого рандомизированного контролируемого исследования», — заключили авторы.

Раскрытие информации

Толедано не раскрывает никаких отношений с промышленностью. Соавторы заявили о поддержке со стороны Национального института медицинских исследований, Имперского колледжа Лондона, Национального фонда здравоохранения и Национального совета по исследованиям в области здравоохранения и медицины (Австралия). Один соавтор раскрыл соответствующие отношения с Vertex, Gilead, Chiesi, Teva, Roche и Pulmocide.

Ромеро-Марреро не раскрыла каких-либо отношений с промышленностью.

.