Лечение фиброз печени: Фиброз печени – лечение болезни, прогноз

Содержание

Фиброз печени – лечение болезни, прогноз

Фиброз печени (ФП) — это процесс замещения тканей органа соединительной тканью, являющийся
универсальной реакцией организма на повреждение.¹ Фиброз печени опасен тем, что существенно
нарушает функции печени, а при несвоевременной диагностике одним из исходов фиброза может стать
цирроз.¹

Механизм развития фиброза

Фиброз развивается в ответ на различные повреждающие действия: вирусные, токсические, обменные
нарушения и другие. Фиброз является результатом повреждения печеночной ткани и сопровождается
активацией звездчатых клеток с последующей выработкой ими коллагена, который, в общем-то,
и представляет собой соединительную ткань. Если баланс между фиброзированием и процессами
восстановления сохраняется, то под действием фермента коллагеназы происходит процесс лизиса (разрушения) избыточного количества соединительной ткани. При хроническом повреждении печени процессы регенерации
в печени нарушаются, и фиброз прогрессирует¹. При фиброзе может наблюдаться так
называемое
«шунтирование» крови, то есть кровь, поступающая в печень проходит сразу в печеночные
вены, не контактируя как следует с гепатоцитами. Без этого контакта печени, естественно, сложнее
выполнить свои функции.

Фиброз в целом считается практически необратимым состоянием, хотя в недавних экспериментальных
исследованиях и при некоторых заболеваниях, в случае успешного лечения, удается до некоторой
степени добиться его регресса^1,2. Данные разработки вселяют оптимизм и позволяют надеяться,
что
медицина будущего будет уверенно справляться даже с этой проблемой.

Причины фиброза

Как уже было сказано, к фиброзу приводит хроническое воспаление в гепатоцитах,
которое в свою очередь может быть вызвано^1,5:

Вирусными гепатитами (В, С, D)

Вирусом Эпштейн-Барр

Цитомегаловирусной инфекцией

Токсическим действием алкоголя

Аутоиммунными нарушениями

Нарушениями жирового и углеводного обмена

Врожденными заболеваниями, в том числе болезнями накопления

Токсическим действием некоторых лекарственных препаратов

Первичным склерозирующим холангитом и другими заболеваниями

Однако одной из наиболее частых причин развития фиброза печени считается неалкогольная жировая болезнь
печени, которой страдают по данным широкомасштабного многоцентрового отечественного исследования
DIREG2 37% взрослого населения РФ⁶, то есть практически каждый третий взрослый человек
в стране. Ее возникновение связано с нарушением обмена жиров и углеводов, наличием
избыточного веса или ожирения, а также сахарного диабета 2 типа, в частности лежащей
в его основе инсулинорезистентности — снижения чувствительности рецепторного аппарата клеток
и тканей к инсулину⁶ Заболевание начинается со стадии стеатоза — так
называемого «ожирения печени». В последствии к жировой дистрофии печени, то есть
стеатозу, присоединяется воспаление, что и приводит в дальнейшем к замещению гепатоцитов
соединительной тканью и формированию фиброза.⁶

Формы фиброза

Различают несколько видов фиброза, например, выделяют перисинусоидальный фиброз — разрастание
фиброзной ткани в перисинусоидальном пространстве Диссе (пространство между синусоидными капиллярами
и гепатоцитами). В этом случае клетки печени быстро изолируются от кровотока. Установить
форму фиброза можно только по результатам биопсии.

Стадии заболевания

По результатам биопсии (гистологическом исследовании ткани печени под микроскопом) оценивают
выраженность фиброза.

Для этого используют шкалу оценки выраженности фиброза печени — систему
Metavir⁵:

Фиброза нет

Расширение портальных трактов, но без
образования септами

Расширение портальных трактов
с единичными порто — портальными септами

Порто-портальные и порто-центральные
септы

Цирроз
печени

Однако у такого метода диагностики имеется ряд недостатков⁵: это инвазивный метод,
не показанный
к проведению каждому пациенту с фиброзом печени. Более того, проведение биопсии ассоциировано
с высоким риском осложнений от кровотечения до случайного повреждения соседних органов,
например желчного пузыря, и т.д.

Какие же методы диагностики фиброза можно применять практически у каждого пациента?

Диагностика

Нужно отметить, что так, как том, что печеночная ткань не имеет нервных окончаний, «печень
не болит». Боль возникает только при значительном увеличении органа и растяжении капсулы
печени. Если мы говорим о жировой болезни печени как причине фиброза, то на начальных
стадиях заболевания, а именно на стадиях стеатоза и стеатогепатита, специфические жалобы,
указывающие на развитие заболевания, могут отсутствовать.

Пациент может жаловаться на:

возникшую слабость, утомляемость

дискомфорт в правом подреберье

тошноту, нарушение аппетита⁶

Пожелтение кожных покровов и слизистых, возникновение сосудистых звездочек на кожных покровах
(телеангиоэктазии), возникновение асцита (свободная жидкость в брюшной полости) чаще всего указывают
на наступление цирроза — состояния, являющегося необратимым, для лечения которого, как
правило, требуется трансплантация печени.

В диагностике фиброза печени используются результаты лабораторных исследований.

Существуют так называемые маркеры фиброза печени, которые разделяют на:

Прямые

Отражают динамику количества фиброзных волокон и изменения
их состава.

неПрямые

Указывают на нарушения печеночной функции. К таким относятся ферменты АСТ, АЛТ, билирубин,
причем повышение активности фермента АСТ больше ассоциирован с развитием фиброза, чем
АЛТ.¹

Оценка результатов исследований непрямых маркеров в совокупности повышает их диагностическую
ценность. На этом основано применение в клинической практике таких диагностических панелей, как
ФиброТест, FibroMax, и др. Диагностическая точность составляет
от 70 до 100%¹, что дает возможность в определенной степени рассматривать
данные диагностические панели оценки выраженности фиброза в качестве неинвазивных аналогов биопсии6.

Достаточно полезными являются и методы визуализации печеночной ткани: УЗИ, КТ и МРТ.
С их помощью оценивают размеры, форму, структуру органа, а также состояние
кровотока^1,6.

К ультразвуковым методам диагностики относят и эластометрия печени, которая проводится
с помощью аппарата FibroScan¹ и позволяет судить об эластичности печеночной ткани
на различных участках.

Своевременная диагностика, позволяющая оценить выраженность фиброза, позволяет назначить оптимальную терапию
и улучшить прогноз заболевания.

Лечение фиброза печени

Как мы уже поняли, фиброз – общее следствие разных заболеваний, и лечить поэтому нужно не фиброз, а
патологию, которая его вызвала.

К основным направлениям терапии заболеваний печени, которые могут привести к фиброзу,
относят³:

Устранение действие повреждающего фактора

Отказ от алкоголя при алкогольной болезни печени

Отмена лекарственных препаратов, обладающих токсическим действием на гепатоциты
при лекарственном поражении печени

Изменение образа жизни, адекватная физическая нагрузка, снижение массы тела
и нормализация углеводного и жирового обмена в случае жирового гепатоза

Специализированная противовирусная терапия в случае вирусных гепатитов для
устранения вирусных частиц, повреждающих клетки печени

Вообще, медикаментозная терапия включает те лекарственные препараты, которые актуальны при конкретном
заболевании, ставшем причиной фиброза. Если при вирусном гепатите есть специализированная лекарственная
терапия, то при алкогольной болезни печени ее нет. Показано, что ни одно средство
не продлевает жизнь пациенту кроме отказа от алкоголя. Можно принимать любые препараты
и обманывать себя тем, что «проглотил лекарство и поддержал печень после алкоголя»,
но это никак не влияет на прогноз. Главное при этой патологии — принять твердое
решение прекратить принимать алкогольные напитки. При жировом гепатозе неалкогольного происхождения
невероятно важно изменить образ жизни, заняться спортом. В то же время есть и лекарственные
препараты, снижающие «жировую нагрузку» (стеатоз) в печени⁹. Это препараты
эссенциальных фосфолипидов, которые не только помогают восстанавливать клетки печени, защищая
их от токсических воздействий, но и способствуют замедлению прогрессирования
заболевания. ^7-9

терапия, диета — клиника «Добробут»

Фиброз печени – что это такое и как лечить заболевание

Фиброз печени – это разрастание соединительной ткани, возникающее при чрезмерной кумуляции в органе белков внеклеточного матрикса (основы соединительной ткани). Причины заболевания – хронические поражения печени (гепатит С или B и другие патологии органа, злоупотребление алкоголем). Фиброз возникает, когда соединительная ткань накапливается быстрее, чем происходит процесс ее распада. Накопление ECM-белков меняет структуру печени, что приводит к фиброзу, а в дальнейшем к циррозу, печеночной недостаточности и портальной гипертензии. Отдельно выделяют кардиальный фиброз печени, развивающийся вследствие хронической сердечной недостаточности.

Степени (стадии) фиброза печени, симптомы заболевания

Классификация фиброза печени:

Нецирротический портальный фиброз в виде трех клинических форм – внутрипеченочный фиброз, склероз воротной и селезеночной вен, тромбоз воротной и селезеночной вен.

Фиброз Симмерса (перипортальный фиброз) – осложнение шистосомоза.

Врожденный фиброз – наследственное заболевание.

Для оценки фиброза используют несколько шкал. Одной из наиболее популярных – METAVIR. Врачи определяют степень поражения после взятия биопсии (образца ткани печени). Общепринятой классификацией считается система оценки от 0 до 4, где 0 указывает на отсутствие фиброза.

Степени (стадии) фиброза печени:

минимальная;

умеренная;

тяжелая (цирроз).

Следует учитывать, что биопсия печени – инвазивная процедура, чреватая осложнениями (кровотечение, инфекционный процесс, прокол соседнего органа). При этом биопсия не позволяет с достаточной точностью определить степень поражения печени. Исследователи ищут менее инвазивные способы диагностики фиброза. Сейчас успешно используют магнитно-резонансную эластографию, которая позволяет оценить эластичность тканей и обнаружить аномальные уплотнения, избавляя пациентов от необходимости проведения биопсии.

На начальных стадиях заболевание протекает бессимптомно. Для фиброза характерно медленное развитие, поэтому симптомы фиброза печени появляются через несколько лет – это:

плохой аппетит;

диспепсия;

тошнота;

слабость, утомляемость;

боли в правом боку.

Лечение фиброза печени

Печень обладает удивительной способностью регенерироваться. Поэтому так важно своевременное лечение фиброза и контроль состояния печени. Адекватная терапия и отказ от вредных привычек позволяют остановить развитие фиброза и избежать осложнений.

Комплексное лечение фиброза печени включает:

Устранение причинного агента.

Полный отказ от употребления алкоголя.

Проведение профилактических мер по защите от заражения инфекционными заболеваниями (следует избегать контакта с заболевшими людьми, соблюдать гигиену (чаще мыть руки), своевременно делать прививки от гепатита А и В, гриппа, пневмонии).

Соблюдение сбалансированной диеты при фиброзе печени (достаточное количество фруктов и овощей, продуктов с низким содержанием жира). Желательно не употреблять сырые морепродукты из-за риска заражения.

Отказ от приема гепатотоксичных препаратов.

Прием лекарств, которые замедляют развитие заболевания.

Если поставлен диагноз «фиброз печени», препараты для лечения назначает врач. Какие-либо стандарты в лечении фиброза печени отсутствуют. Поскольку воспаление предшествует и способствует прогрессированию заболевания, то назначают противовоспалительные средства. Кортикостероиды показаны только для лечения фиброза печени у пациентов с аутоиммунным гепатитом и острым алкогольным гепатитом. Антиоксиданты защищают гепатоциты (клетки печени) от апоптоза (запрограммированной гибели). Ингибиторы ренин-ангиотензина широко используют в качестве антифибротических агентов у пациентов с хроническими почечными и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Предварительные исследования применения препаратов этой группы у пациентов с гепатитом C дали положительные результаты. По некоторым данным, прием гепатопротекторов незначительно снижает прогрессию фиброза.

Осложнения фиброза печени, прогноз

По сравнению с циррозом, фиброз печени протекает более благоприятно. Осложнения фиброза – цирроз печени, печеночная недостаточность, синдром портальной гипертензии.

При фиброзе печени прогноз зависит от вида и стадии заболевания. Обычно фиброз прогрессирует не в линейной зависимости от времени. Период прогрессирования от нулевой до второй стадии может быть длиннее, чем от третьей до четвертой. Наиболее тяжелое течение и неблагоприятный прогноз – при шистосомозе. Летальность при фиброзе, вызванном шистосомозом, составляет порядка 8%. При врожденном фиброзе прогноз более благоприятный. При нецирротическом портальном фиброзе прогноз зависит от возраста пациента, пола, наличия иммунодефицитных состояний.

Подробнее о том, что такое фиброз печени и как его лечить, читайте на нашем сайте Добробут. ком.

Фиброз и цирроз печени — причины, симптомы и лечение — Медкомпас

Фиброзом печени называется патологический процесс, характеризующийся разрастанием соединительной ткани среди гепатоцитов. Цирроз печени является более широким понятием, так как включает в себя не только разрастание соединительнотканных структур в печени, но и изменение ее архитектоники, то есть печеночные балки теряют нормальное строение, появляются узлы-регенераты.

Симптомы болезни

Симптомами этих заболеваний патологических состояний являются:

Слабость
Повышенная утомляемость
Боли в правом подреберье
Желтушное окрашивание кожи и слизистых
Кожный зуд
Изменение настроения и т.д.

Причины болезни

Основными причинными факторами цирроза и фиброза печени являются:

Алкоголь
Болезни накопления
Вирусы гепатита
Гепатотоксичные лекарственные препараты.

Диагностика

Диагностический поиск при фиброзе или циррозе печени преследует две основные цели:

Уточнение диагноза, то есть выявление характерного патологического процесса в печени
Выявление возможной причины заболевания.

Для решения поставленных задач рекомендуется проводить следующие методы исследования (объективное и дополнительное обследование):

Пальпация печени (определяет бугристость края печени)
Перкуссия печени (с ее помощью можно определить границы этого органа, которые в начальной стадии патологического процесса расширяются, а затем уменьшаются)
Ультразвуковое исследование структуры печени (оно может выявить наличие узлов-регенератов, при этом является неивазивным методом исследования)
Диагностическая лапароскопия, во время которой можно непосредственно визуализировать орган, а также получить материал для гистологического исследования
Морфологическое исследование является «золотым» стандартом диагностики фиброза и цирроза печени, так как выявляет характерные признаки этих двух состояний.

Для выявления возможной причины заболевания проводятся следующие диагностические процедуры:

Определение вирусов гепатита в крови
Токсикологическое и биохимическое исследование крови.

Осложнения

Отсутствие своевременного лечения заболевания способно привести к развитию серьезных осложнений, которые могут закончиться летальным исходом. К ним относятся следующие:

Гепатоцеллюлярная недостаточность (клетки печени практически не выполняют возложенные на них функции)
Желудочно-кишечные кровотечения
Портальная гипертензия, то есть повышение давления в воротной вене
Печеночная кома.

Лечение болезни

Лечение фиброза и цирроза печени преследует две основные цели. Это исключение воздействия причинного фактора и по возможности его элиминация, а также улучшение метаболических процессов в гепатоцитах (печеночных клетках). Как правило, для реализации этих целей проводится консервативная терапия. Физиолечение этих заболеваний оказывается малоэффективным, так как эти процедуры практически не влияют на процесс фиброобразования (образования соединительной ткани).

Оперативное лечение может проводиться в следующих случаях:

В терминальной стадии, когда проводится трансплантация (пересадка) печени при наличии соответствующих условий
При развитии портальной гипертензии или в случае желудочно-кишечных кровотечений.

Консервативная терапия занимает основное место в лечении фиброза и цирроза печени. Она проводится по следующим направлениям:

Назначаются гепатопротекторы, защищающие печеночные клетки от повреждения
Препараты, удаляющие из крови и кишечника токсичные метаболиты
Противовирусные средства, если доказана причинная роль вирусов гепатита.

Діагностика та лікування фіброзу печінки у Клініці Вихідного Дня

Фіброз печінки – стан, який розвивається внаслідок запального процесу в клітинах органу. В ході такого процесу клітини сполучної тканини печінки розростаються, стають більш щільними. Запальний процес розвивається у результаті впливу на печінку токсичних речовин, алкоголю, лікарських препаратів. Під час фіброзу спостерігається дистрофія клітин печінки або їх відмирання (некроз). Фіброз печінки також розвивається внаслідок гепатиту, і чим яскравіше він виражений, тим більш терміново необхідно починати лікування даного захворювання. При відсутності лікування фіброз переходить у цироз і часом ці зміни незворотні.

Діагностикою та лікуванням фіброзу печінки займається лікар-гепатолог. Записатися на прийом до гепатолога у Києві, в Клініці Вихідного Дня можна, зателефонувавши за номером контакт-центру 0800 30 30 18.

Фактори розвитку фіброзу печінки

Фіброз з’являється внаслідок тривалого неправильного способу життя, впливу токсинів, а також вживання етанолу у кількості більше 40-80 грам на день. Характерно, що у деяких джерелах відзначається більш швидкий розвиток фіброзу у жінок, ніж у чоловіків (при рівних клінічних умовах). Також до захворювання призводить системне вживання наркотичних речовин, вплив токсинів, радіоактивного випромінювання.

Стадії фіброзу печінки

Існує чотири ступені фіброзу. На першій кількість сполучної тканини вельми незначна або відсутня зовсім, але ділянки сполучної тканини вже розширені. На другому ступені ще можна повністю обернути процес, якщо вчасно почати лікування. На третій і четвертій стадіях кількість рубців продовжує збільшуватися, при чіткій четвертій стадії печінка вже майже не містить здорової тканини, а заміщується фіброзною, до того ж для пацієнтів характерне таке явище, як поява «помилкової частки» органу. Як правило, таким важким хворим потрібне посилене лікування, а у деяких випадках і пересадка печінки.

Симптоми фіброзу печінки

У більшості випадків початкові ступены печінкового фіброзу протікають безсимптомно. Згодом у хворих з’являється:

жовтушність шкіри;

нудота і блювота;

внутрішні кровотечі;

біль в правому боці;

печінкова недостатність.

Для діагностики фіброзу печінки необхідно звернутися до гепатолога. Фахівець призначить всі необхідні аналізи, а також діагностичні процедури, наприклад, УЗД або інші види досліджень. Самолікування при фіброзах і цирозах, як правило, не приносить результатів і може виступати фактором, через який пацієнт просто втрачає час. Гепатолог Клініки Вихідного Дня підбирає лікування індивідуально для кожного пацієнта, у результаті досягається відмінний результат і хороша динаміка лікування.

Профилактика фиброза печени / Блог / Клиника ЭКСПЕРТ

Фиброз печени развивается вследствие реакции ее клеток на повреждение, возникающее вследствие воспалительного процесса. Данный процесс сопровождается активацией клеток воспаления, которые вырабатывают активные вещества, воздействующие на звездчатые клетки печени или клетки Ито. Эти клетки реагируют на воспаление дополнительной выработкой коллагена – особого белка, который является основой соединительной ткани организма и заполняет пространства между клетками.

Фиброз печени — это не самостоятельная болезнь, он сопровождает практически все хронические болезни печени, и занимает промежуточную стадию между хроническим гепатитом любого происхождения и циррозом печени. На ранних стадиях фиброз печени — обратимое заболевание, но если не остановить неблагоприятное воздействие провоцирующих факторов, возникает необратимое заболевание – цирроз печени.

Профилактику фиброза можно разделить на первичную и вторичную.

Первичная профилактика – это предотвращение болезней печени, вызывающих изменения ее структуры.

Вторичная профилактика — это профилактика развития и прогрессирования фиброза печени при наличии хронических заболеваний, которые могут способствовать его развитию. К вторичной профилактике относятся мероприятия, направленные как на лечение основного заболевания, так и на предотвращение прогрессирования фиброза. Чем раньше начато лечение заболевания печени, тем больше вероятность обратить процесс вспять.

Заболевания печени развиваются под действием следующих повреждающих факторов:

Накопления излишнего жира;
Алкоголя;
Вирусов;
Накопления железа или меди, связанного с наследственными заболеваниями;
Лекарственных препаратов или токсических веществ;
Сбоя в иммунной системе.

Не все заболевания печени можно предотвратить, но самые распространенные из них – алкогольная и неалкогольная жировая болезнь печени, а также хронический вирусный гепатит B имеют известные средства профилактики.

Ко вторичной профилактике фиброза печени относится раннее выявление заболеваний печени и их своевременное лечение под наблюдением врача. Многие заболевания печени имеют длительный начальный бессимптомный период, поэтому, чтобы не пропустить развитие заболевания, желательно раз в год посещать врача и проходить обследование печени.

Кроме лекарственной терапии для предотвращения прогрессирования физброза печени эффективны:

Полный отказ от алкоголя, курения и наркотических препаратов;
Рациональное и сбалансированное питание (отказ от слишком горячей, копченой, жареной и консервированной пищи, ограничение употребления сладостей и простых углеводов). При заболеваниях печени рекомендована диета №5 по Певзнеру, но при нарушениях обмена железа и меди необходима особая диета;
Умеренная регулярная физическая активность;
Поддержание нормальной массы тела, а при ее избытке или ожирении — медленное снижение, так как одинаково вредны и резкий набор веса, и быстрая его потеря;
Снижение или исключение влияния вредных производственных и бытовых факторов, токсичных для печени лекарственных препаратов.

ВЛИЯНИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ НА ТЕМП РАЗВИТИЯ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ И КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЗАБОЛЕВАНИЯ / 4-й номер / 2012 год

Введение. В последние 10-15 лет во всем мире достигнуты значительные успехи в лечении как хронической HBV, так и хронической HCV инфекции. Это касается терапии, направленной на эрадикацию вирусов и на борьбу с последствиями длительного хронического течения болезни в виде диффузного фиброза печени. Обеим целям отвечают комбинированная противовирусная терапия хронического гепатита С и терапия аналогами нуклеозидов гепатита В [1, 2].

Пациент З., 1949 г.р., поступил на стационарное обследование и лечение в гепатологическое отделение с жалобами на слабость, повышенную утомляемость, желтушность кожи и склер. Анамнез заболевания: ухудшение состояния около 2 недель, которое ни с чем не связывает. Острыми вирусными гепатитами не болел. Объективно: состояние средней тяжести. Умеренная иктеричность склер. На коже ладоней — пальмарная эритема. «Сосудистые звездочки» на коже груди. Живот мягкий, умеренно болезненный в правом подреберье. Печень выступает на 1,0 см из-под края реберной дуги, умеренной плотности, край округлый. Селезенка не пальпируется. Биохимический анализ крови: билирубин — 107,7 мкмоль/л, прямая фракция билирубина — 80,1 мкмоль/л, АЛАТ — 445 Е/л, АСАТ — 392 Е/л, альбумин — 28,3 г/л, α-фетопротеин (АФП ) — 175,4 МЕ/мл. Анализ крови на маркеры вирусных гепатитов: HBsAg — положительный, anti-HВcor — суммарные положительные, anti-HBsAg — не обнаружены, anti-HВcor IgM — не обнаружены, HBeAg — не обнаружены, anti-HВeАg-G — положительные, аnti-HDV — не обнаружены, аnti-HCV — не обнаружены. Проведена полимеразоцепная диагностика (ПЦР) — ДНК HBV в крови выявлена, концентрация ДНК HBV 1,7×10 5коп ДНК/мл. Эластометрия печени — 29,5 КРа, что соответствует фиброзу печени F 4 (по Metavir). Ультразвуковое исследование органов брюшной полости — признаки очаговых образований печени на фоне умеренных диффузных изменений, диффузные изменения поджелудочной железы с умеренным расширением протоковой системы, конкремент левой почки. ЭГДС: рубцовая деформация луковицы двенадцатиперстной кишки, очаговый гастродуоденит (признаков варикозного расширения вен пищевода не выявлено).

Биопсия печени. В препаратах серийных фрагментов ткани печени с морфологической картиной сформированного цирроза печени: ложные дольки разделены между собой широкими прослойками фиброзной ткани с диффузной лимфоидной инфильтрацией с примесью нейтрофилов и эозинофилов, с многочисленными мелкими пролиферирующими желчными протоками и вновь образованными сосудами капиллярного типа. Портальные тракты не просматриваются. Жёлчные протоки с деструктивными изменениями и межэпителиальной воспалительной инфильтрацией. Стеатоз не определяется. Единичные и мелкоочаговые внутриклеточные холестазы по полям зрения. Центролобулярные мелкоочаговые колликвационные некрозы гепатоцитов (по 2-3 клетки). Пространства Диссе расширены со скоплением в них единичных лимфоцитов и групп сегментоядерных лейкоцитов. Центральные вены не изменены. При PAS — неравномерное распределение гликогена в цитоплазме гепатоцитов. Заключение: Морфологическая картина сформированного цирроза печени (F4 по системам Knodell, Metavir) выраженной степени активности.

Таким образом, диагноз «гепатоцеллюлярная карцинома» исключен, клинический диагноз после морфологического подтверждения сформулирован следующим образом. Основной: Активный цирроз печени в исходе хронической HBV инфекции, класс А по Чайлд-Пью. Осложнение основного: Гепатоцеллюлярная недостаточность. Желтуха. Сопутствующий: Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, фаза ремиссии. Рубцовая (постъязвенная) деформация луковицы двенадцатиперстной кишки. Хронический неатрофический гастрит. МКБ. Конкремент левой почки.

С учетом того, что у пациента имеется выраженная репликативная активность вируса гепатита В (по данным ПЦР диагностики), цирроз печени, класс А по Чайлд-Пью (по данным эластометрии и пункционной биопсии печени), он нуждается в противовирусной терапии, с одной стороны, она будет направлена на снижение вирусной нагрузки, с другой — обладать антифибротической активностью, в конечном счете способствовать регрессии основного процесса [1, 3].

Через 6 и 12 месяцев терапии: жалоб активно не предъявляет. Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы и склеры физиологической окраски. Определяются пальмарная эритема и «сосудистые звездочки». Живот при пальпации мягкий, умеренно болезненный в эпигастральной области, не вздут, печень у края реберной дуги, селезенка не пальпируется.

Лабораторные данные: АФП: через 6 месяцев — 5,9 МЕ/мл, через 12 месяцев — 3,4 МЕ/мл. ПЦР ДНК HBV — не выявлена. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости определены признаки умеренных диффузных изменений печени (признаков очаговых образований печени не выявлено). Эластометрия печени через 6 месяцев: эластичность печени равна 13,9 КРа, что соответствует фиброзу печени F4 (по Metavir), через 12 месяцев: эластичность печени равна 10,1 КРа, что соответствует фиброзу печени F3 (по Metavir). Показатели билирубина, альбумина, АЛАТ, АСАТ были в пределах нормы.

Таким образом, терапия энтекавиром в течение года привела не только к неопределяемой вирусной нагрузке в ПЦР, но и к значительному снижению показателей фиброза, при котором можно говорить об отсутствии цирроза печени. Программа терапии рассчитана на 3-4 года, и есть все основания надеяться на дальнейший регресс фиброза вплоть до его отсутствия.

Одним из самых важных органов у человека считается печень, поскольку она работает практически на износ, ежедневно выполняя огромное количество функций одновременно. Воздействие вирусов, неправильное питание, ожирение, влияние негативных факторов окружающей среды и внутренние патологические изменения губительно действуют на состояние этого важного органа. Самым распространенным методом обследования печени на наличие признаков патологии является метод ультразвуковой диагностики. УЗИ дает возможность определить объем печени, оценить контуры органа и его тканевую структуру. С помощью ультразвуковой допплерометрии дополнительно оцениваются сосуды, питающие печень — это воротная и печеночные вены, печеночная артерия.

Эластометрия печени — современный метод получения и оценки ультразвукового изображения. Эластометрия сейчас считается третьей ультразвуковой технологией после эхографии и допплерографии. Благодаря ей произошел значительный качественный скачок в дифференциальной диагностике очаговой патологии печени и поверхностно расположенных органов. Этот метод открыл новые и очень перспективные возможности визуализации — определение и сравнение эластичности тканей организма.

Ультразвуковая система экспертного класса GE Logiq E9, используемая в Медицинском Di- центре, предназначена для широкого диапазона исследований, включая эластометрию сдвиговой волны и компрессионную эластографию. Данные методы расширяет возможности ультразвуковой системы и повышают достоверность ультразвуковой диагностики, в том числе при обследовании пациентов с хроническими заболеваниями печени. Выбор места для измерения показателей эластичности тканей производится с помощью пробного объема на двухмерном ультразвуковом изображении, а числовые значения показателя упругости выдаются в килопаскалях, поэтому метод получил название количественная ультразвуковая эластография или эластометрия.

До появления эластометрии, исследовать состояние клеток печеночной ткани можно было только гистологически — образец ткани получали при биопсии.

Длительное время биопсия была единственным точным методом для определения степени фиброза печени. На смену биопсии пришёл точный и безопасный метод — эластометрия.

Эластометрию печени назначают при подозрении на фиброз. С помощью этого метода возможно определение стадий фиброзного процесса в печени, что позволяет понять — какая часть функционирующей ткани печени замещена на соединительную.

Результаты F1 — F3 означают активное снижение эластичности печени за счёт замены паренхимы соединительной тканью, что происходит при гепатитах В и С. На этом этапе необходимо как можно раньше начать лечение. Главная опасность у пациентов с гепатитом — это прогрессирование фиброза. Всего за пару лет, стадия F1 может перейти в F3. Поэтому, пациенты с результатом эластометрии в стадии F1, должны обязательно проходить повторное обследование с периодичностью раз в год. Это позволит вовремя выявить изменения и начать лечение.

Стадия F4 — 12,6 кПа и более — это признаки цирроза печени — состояния, при котором нормальные гепатоциты практически полностью заменены на фиброзную ткань. Цирроз печени — наиболее грозное осложнение хронических гепатитов.

Термин фиброз применяется не только к одноименной болезни печени, это общемедицинское понятие, обозначающее аномальное образование соединительной ткани, сопровождаемое рубцеванием. Таким образом ткань органа может реагировать на острый воспалительный процесс, пытаясь изолировать очаг воспаления от соседних, пока здоровых тканей. Важно понимать, что фиброз и цирроз печени не являются тождественными понятиями. Фиброзные изменения можно остановить, а пострадавший орган реально восстановить. Но без должного и своевременного лечения процесс изменения тканей становится необратимым.

Своевременная диагностика и правильно подобранное лечение, будет способствовать поддержанию нормального состояния печени пациента. На самых ранних стадиях фиброза, ещё возможно восстановить эластичность печени и сохранить ее функцию.

Фиброз печени — это рубцевание печени. Ваша печень — самый большой внутренний орган. Он выполняет множество функций, включая помощь пищеварению, накопление энергии, создание компонентов свертывания крови и удаление отходов и микроорганизмов. Печень также способна регенерировать — или вырасти — для устранения повреждений.

Обычно, когда печень повреждена, она производит новые клетки и прикрепляет их к своей внутренней структуре соединительной ткани. Эта структура называется внеклеточным матриксом (ВКМ).Новые клетки заменяют старые, которые умерли. Однако это не работает должным образом, если печень поражена или травма носит продолжительный или серьезный характер. Вместо этого попытки восстановления вызывают скопление ткани ECM вместо функционирующих клеток печени. Это образование рубцов. Рубцы — это фиброзная ткань, отсюда и название фиброз. Другое название фиброза печени — фиброз печени.

Фиброз печени — это не конкретное заболевание, а скорее симптом другой проблемы с печенью. В Соединенных Штатах наиболее распространенными состояниями, которые приводят к фиброзу печени, являются алкоголизм, хронический гепатит С и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП).Эти состояния подвергают вас риску развития фиброза печени.

Фиброз печени сам по себе не вызывает никаких симптомов. Врачи могут обнаружить признаки фиброза печени с помощью анализов крови и визуализации. Если они обнаружат это на ранней стадии, возможно, фиброз печени излечим или обратим. Однако, если он остается незамеченным и повреждение продолжается, он может прогрессировать до цирроза. Разница между фиброзом печени и циррозом заключается в том, что цирроз — это постоянное рубцевание, которое необратимо.Печень становится меньше и в основном состоит из твердой рубцовой ткани. После развития цирроза могут появиться симптомы и проблемы.

Лечение фиброза печени основывается на лечении первопричины. Это может включать отказ от алкоголя, использование противовирусных препаратов или снижение веса. В некоторых случаях лечение причины может помочь даже на поздних стадиях фиброза печени. Со временем печень будет медленно восстанавливаться.

Фиброз печени возникает в результате многих хронических травм и часто прогрессирует до цирроза, печеночной недостаточности, портальной гипертензии и гепатоцеллюлярной карциномы. Трансплантация печени — единственное лечение, доступное пациентам с поздними стадиями фиброза печени. Следовательно, необходимы новые стратегии противофиброзной терапии.Различные виды повреждения гепатоцитов приводят к воспалению, которое приводит к активации звездчатых клеток печени (HSC), которые являются основным источником миофибробластов в печени. Миофибробласты пролиферируют в ответ на различные виды цитокинов, хемокинов и факторов роста и продуцируют белки внеклеточного матрикса, которые образуют фиброзный рубец. Миофибробласты подвергаются апоптозу и инактивации, когда устраняется основная причинная этиология. Здесь мы описываем наши текущие знания о нацеливании на этапы активации HSC в качестве терапевтической мишени для фиброза печени.

Фиброз печени — это неэффективный процесс заживления ран печени в ответ на повторяющиеся и хронические повреждения различной этиологии, такие как инфекционные заболевания (например, вирусный гепатит), нарушения обмена веществ (неалкогольный стеатогепатит), воздействие токсинов. (например, алкогольные заболевания печени) или аутоиммунные заболевания (например, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит и аутоиммунный гепатит).Морфологические характеристики фиброза печени — это отложение внеклеточного матрикса (ЕСМ), которое продуцируется миофибробластами. Миофибробласты отсутствуют в здоровой печени, накапливаются в поврежденной печени и служат основными эффекторными клетками фиброгенеза.

Несколько событий имеют решающее значение для патогенеза фиброза печени и его разрешения. Повреждение гепатоцитов вызывает воспалительные реакции, которые приводят к активации звездчатых клеток печени (HSC). HSC в нормальной печени находятся в состоянии покоя и функционируют, чтобы накапливать ретиноиды и служить перицитами для синусоидальных эндотелиальных клеток (рис.1). Непрерывное повреждение печени вызывает сохранение активированных HSC, и они становятся миофибробластами. Миофибробласты пролиферируют в ответ на различные цитокины, хемокины и факторы роста и продуцируют белки ЕСМ. Однако миофибробласты могут претерпевать апоптоз и инактивацию, когда устранена основная причинная этиология (рис. 2). Контроль и устранение основной причинной этиологии (например, подавление вируса или отсутствие алкоголя) могут замедлить прогрессирование фиброза и привести к его регрессу.Однако наши обширные знания о механизме, приводящем к фиброзу печени через повреждение гепатоцитов, воспаление и активацию миофибробластов для депонирования ECM, до сих пор не нашли воплощения в эффективных методах лечения людей [1]. В этом обзоре мы суммируем текущие знания о нацеливании на общие пути, ведущие к фиброзу печени.

Фенотипический путь HSC. Повреждение гепатоцитов вызывает воспалительную реакцию, которая приводит к активации HSC.Непрерывное повреждение печени вызывает сохранение активированных HSC в печени, и они становятся миофибробластами. Миофибробласты пролиферируют в ответ на различные виды цитокинов и продуцируют белки ЕСМ. Миофибробласты подвергаются апоптозу или инактивации, когда устраняется основная причинная этиология.

Повреждение печени характеризуется повреждением и гибелью гепатоцитов, увеличением количества воспалительных клеток и активированными HSC / миофибробластами. Фармакологическое подавление апоптоза клеток печени может потенциально ослабить повреждение печени, воспаление и фиброз, блокируя гибель гепатоцитов.Апоптоз осуществляется семейством внутриклеточных протеаз, называемых каспазами [2]. Например, ингибитор панкаспазы IDN-6556 ослабляет повреждение печени и фиброз у мышей [3]. Кроме того, окадеиновая кислота частично защищает от фиброза печени, защищая гепатоциты от повреждений [4].

Поскольку реактивный оксидативный стресс (АФК) опосредует гибель гепатоцитов, регулирование АФК является многообещающей стратегией терапии фиброза печени [5]. Дельта-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPARδ), член семейства ядерных рецепторов, является ключевым регулятором метаболизма с плейотропным действием на различные ткани, включая жир, скелетные мышцы и печень.Агонист PPARδ защищает гепатоциты от гибели клеток, уменьшая образование ROS в гепатоцитах, что приводит к уменьшению фиброза печени [6].

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) включает широкий спектр заболеваний, от изолированного стеатоза печени до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), прогрессирующей формы заболевания, связанной с воспалением и повреждением клеток, которое может привести к циррозу. НАЖБП стала наиболее распространенным хроническим заболеванием печени в США. Это связано с ожирением, диабетом 2 типа, гиперлипидемией, инсулинорезистентностью и накоплением триглицеридов в гепатоцитах.Хотя патогенез повреждения гепатоцитов в ответ на накопление липидов полностью не выяснен, целостность клеточной мембраны, по-видимому, важна для регуляции повреждения гепатоцитов. Фосфатидилхолин (PC) является основным компонентом клеточной мембраны, который образуется в результате реакции трансметилирования фосфатидилэтаноламина через метаболический путь, в котором в качестве донора метила используется S-аденозилметионин (SAMe). Соотношение PC / PE может быть ключевым регулятором целостности клеточной мембраны и играть роль в прогрессировании стеатоза до НАСГ.Исследования на животных показывают, что хроническая недостаточность печеночного SAMe вызывает НАСГ и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК). Кроме того, образование ПК снижается при различных видах хронических заболеваний печени, включая внутрипеченочный холестаз, холестаз при беременности и алкогольную болезнь печени.

Сывороточный амилоид P (SAP) или пентраксин-2, член семейства пентраксинов, представляет собой белок массой 27 кДа, который продуцируется печенью, секретируется в кровь и циркулирует в виде стабильных пентамеров массой 135 кДа. [7,8,9].SAP снижает адгезию нейтрофилов к белкам ECM, ингибирует дифференцировку моноцитов в фиброциты, уменьшает количество профибротических макрофагов, активирует путь комплемента и способствует фагоцитозу клеточного мусора. SAP снижает вызванный блеомицином фиброз легких [10]. Введение SAP людям, мышам и крысам не оказывает токсического действия.

После стимуляции цитокинами или поглощения апоптотических телец клетки Купфера / макрофаги стимулируются продуцировать TGF-β1 [11,12], который является мощным цитокином для активации HSC в миофибробластах с повышенной экспрессией α-SMA, TGF-β, фактор роста тромбоцитов (PDGF), CTGF, коллаген I типа и тканевой ингибитор металлопротеиназы 1 (TIMP1) [13].Хотя TGF-β1 является одним из наиболее мощных стимулов синтеза ВКМ, подавление его экспрессии остается основной проблемой антифибротической терапии, поскольку системное блокирование TGF-β1 может спровоцировать воспаление и увеличить риск неоплазии. Нейтрализация TGF-β на животных моделях подавляет фиброз печени и снижает риск развития холангиокарциномы [14,15]. Фрезолимумаб (GC1008) представляет собой человеческое моноклональное антитело против TGF-β1, которое нейтрализует все изоформы TGF-β. У пациентов с запущенной злокачественной меланомой и почечно-клеточным раком фрезолимумаб продемонстрировал приемлемую безопасность и предварительные доказательства противоопухолевой активности [16,17,18].При использовании радиоактивно меченного (89) Zr-конъюгированного фрезолимумаба для ПЭТ для анализа экспрессии TGF-β GC1008 накапливается в первичных опухолях и метастазах аналогично IgG (89), а захват Zr-фрезолимумаба наблюдается в местах изъязвления опухоли и в рубцовой ткани, где высокоактивен TGF-β [19]. Несмотря на то, что в настоящее время проводится фаза II клинических испытаний фрезолимумаба, все же необходимы оптимальные стратегии, чтобы ограничить его фиброзной средой. TGF-β передает свой сигнал генам-мишеням через рецептор киназы Ser / Thr ALK5.GW6604 (2-фенил-4- (3-пиридин-2-ил-1H-пиразол-4-ил) пиридин), ингибитор ALK5, ингибирует транскрипцию и отложение ECM и улучшает ухудшение функции печени у мышей [20 ]. Тем не менее, учитывая плейотропные эффекты TGF-β, лечение ингибитором ALK5 должно быть тщательно изучено, чтобы избежать нежелательных побочных эффектов [21].

Интегрин αvβ1, который отсутствует в нормальной печени, но экспрессируется на активированных HSC, способствует фиброзу печени, активируя латентный TGF-β1. Селективная делеция интегрина αv на HSC ингибирует фиброз печени [22].Низкомолекулярный ингибитор αvβ1 предотвращает активацию TGF-β1 и подавляет экспериментальный фиброз печени [23].

Лизофосфатидная кислота (LPA) представляет собой липидный медиатор, который вырабатывается в основном активированными тромбоцитами путем гидролиза лизофосфатидилхолина аутотаксином. LPA — это биоактивный липид, участвующий в нескольких функциях, включая пролиферацию, апоптоз, миграцию и инвазию раковых клеток [24]. LPA и рецепторы LPA1 (LPA1R) увеличиваются при многих воспалительных состояниях, включая фиброз легких, фиброз печени и системный склероз [25].LPA оказывает различные физиологические эффекты на рецепторы паренхимных клеток, а антагонисты LPA1R показали антифиброзный эффект на моделях фиброза печени, фиброза легких и склеродермии [25,26,27].

Ингибиторы рецепторной тирозинкиназы и Ser / Thr-киназы также демонстрируют антифиброзный эффект. Многонаправленный ингибитор тирозинкиназы сорафениб, одобренный для лечения запущенной почечно-клеточной карциномы и ГЦК, и сунитиниб могут улучшить экспериментальный фиброз печени, воспаление и ангиогенез [28,29].SiRNA временного рецепторного потенциала меластатина 7, неселективного катионного канала с протеин-серин / треонинкиназной активностью, ослабляет TGF-β1-индуцированную экспрессию маркеров миофибробластов, увеличивает соотношение матриксных металлопротеиназ (MMP) / TIMP и снижает фосфорилирование Smad2 и 3 ассоциированное производство коллагена [30,31]. Киназа, индуцирующая каппа-B ядерный фактор печени, Ser / Thr-киназа, которая повышается в поврежденной печени как у мышей, так и у людей, вызывает повреждение гепатоцитов, активирует макрофаги, полученные из костного мозга, и приводит к фиброзу печени, и это может служить мишень для терапии фиброза печени [32].

Ренин-ангиотензиновый путь в HSCs индуцирует активные формы кислорода и ускоряет фиброз печени [33]. В ответ на стойкое повреждение печени ренин-ангиотензиновая система (РАС) локально ускоряет воспаление, восстановление тканей и фиброгенез за счет продукции ангиотензина II (Ang II). РАС — это единый каскад, в котором ренин превращает ангиотензиноген в ангиотензин I, который, в свою очередь, превращается в Ang II ферментом, превращающим ангиотензин (АПФ). Ang II опосредует биологические ответы через 2 рецептора, сопряженных с G-белком, рецептор Ang II типа 1 (AT1) и рецептор Ang II типа 2.Однако фиброгенное действие Ang II в основном опосредуется рецептором ангиотензина AT1. Стимуляция рецептора AT1 с помощью Ang II приводит к пролиферации HSC и отложению ECM. Ang II также играет важную роль в образовании ROS, активируя НАДФН-оксидазу (NOX) в HSC. Соответственно, несколько экспериментальных моделей фиброза печени у грызунов продемонстрировали, что длительное введение Ans II напрямую вызывает активацию HSC. Мыши, лишенные рецепторов AT1, защищены от фиброза печени.Это делает РАС привлекательной мишенью для антифиброзной терапии. Хотя несколько небольших исследований показали полезность ACEi / ARB для фиброгенеза печени у пациентов с гепатитом C [34], когортное исследование HALT-C не показало каких-либо антифиброгенных эффектов ACEi / ARB у пациентов с хроническим гепатитом C [35].

Активация и пролиферация HSC требует передачи сигналов NOX / ROS. Хроническое повреждение печени вызывает продолжающееся повреждение гепатоцитов, а смерть увеличивает выработку АФК и снижает антиоксидантную активность, что является одной из характеристик хронического заболевания печени, которое вызывает фиброгенез печени.NOX производит АФК путем переноса электронов от никотинамидадениндинуклеотидфосфата к молекулярному кислороду, который отличается от других окислительно-восстановительных ферментов, производящих супероксид в качестве побочного продукта. Семейство NOX млекопитающих состоит из 7 изоформ: NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1 и DUOX2, которые отчетливо экспрессируются в определенных типах клеток печени. HSC экспрессируют 3 изоформы NOX, NOX1, NOX2 и NOX4 [36,37] (рис. 3). NOX2 — классический фермент, который фагоцитарные клетки используют для выработки АФК для уничтожения бактерий, и поэтому не является хорошей мишенью для антифиброзной терапии.HSC от мышей с дефицитом p47 ^phox (без регуляторного компонента NOX) неспособны генерировать ROS в ответ на Ang II, PDGF, лептин или апоптотические тельца, а мыши с дефицитом p47 ^phox демонстрируют снижение фиброза печени после BDL или гепатотоксин CCl4 [38,39]. NOX1 и NOX4 экспрессируются в виде активированных HSC, но только на очень низких уровнях в неповрежденной печени. GKT137831, мощный двойной ингибитор NOX1 / NOX4, ослабляет продукцию ROS и ингибирует активацию HSC [37] и экспериментальный фиброз печени [40].Для оценки роли антиоксидантов при НАСГ необходимы многоцентровые долгосрочные клинические испытания.

Ежедневное употребление каннабиса является независимым фактором риска увеличения фиброза печени у пациентов с HCV [41]. Рецепторы CB1 и CB2 увеличиваются при фиброзе печени. Мыши CB1 KO устойчивы к фиброзу печени, в то время как мыши CB2 KO имеют повышенный фиброз печени [42,43]. Агонисты CB1 активируют HSC миофибробластов. Агонисты рецептора CB1, такие как римонабант, подавляют и обращают вспять экспериментальный фиброз печени [44,45].Антагонист CB1 периферического действия может лечить фиброз печени, не вызывая депрессии.

Распад ЕСМ опосредуется (ММП), семейством цинк-зависимых ферментов, сгруппированных в коллагеназы, желатиназы, стромелизины и ММП мембранного типа. Активность ММП регулируется ТИМП 1–4, которые связываются субстратным и тканеспецифическим образом с ММП, блокируя их протеолитическую активность. В соответствии с этим моноклональные антитела против TIMP1 частично обращают вспять установленный CCl4-индуцированный фиброз [46]. Более того, стойкая экспрессия TIMP-1 in vivo была связана с персистенцией активированных HSC, а во время разрешения фиброза снижение уровней белка TIMP-1 коррелировало со снижением количества HSC [47].

Клинический и экспериментальный фиброз печени обратим. Регресс фиброза печени связан с рассасыванием фиброзного рубца и исчезновением миофибробластов, продуцирующих коллаген. Судьба этих миофибробластов была недавно раскрыта: некоторые миофибробласты подвергаются апоптозу во время регресса фиброза, тогда как другие миофибробласты возвращаются к фенотипу, подобному покоящемуся. Инактивация миофибробластов — явление, описанное недавно [48] (рис.4), что теперь требует механистического исследования. Инактивация HSC связана с повторной экспрессией липогенных генов PPAR-γ, Insig1 и CREBP. Сообщается, что PPAR-γ важен для поддержания и восстановления покоящегося фенотипа [49].

При фиброзе печени коллаген I типа является наиболее заметным увеличенным компонентом ECM. Поперечное сшивание коллагена I типа также увеличивается, что регулируется матричным ферментом лизилоксидазоподобным-2 (LOXL2).Хотя блокирование коллагенов имеет нежелательные эффекты вне мишени, ингибирование LOXL2 моноклональным антителом (AB0023) снижает продукцию цитокинов, ослабляет передачу сигналов TGF-β и ингибирует активируемые фибробласты (Barry-Hamilton, 2010). Подобно AB0023, другое гуманизированное моноклональное антитело LOXL2 (GS-6624) проходит рандомизированные двойные слепые клинические испытания фазы II для лечения НАСГ и ПСХ [50].

Клеточный и молекулярный механизм фиброза печени был тщательно изучен, и новые методы лечения, основанные на этом понимании, в настоящее время находятся в стадии клинической разработки.Список возможных методов лечения фиброза печени представлен на рисунке 5.

Кояма Ю., Таура К., Хатано Е., Танабе К., Ямамото Г., Накамура К., Яманака К., Китамура К., Нарита М., Нагата Н., Янагида А., Иида Т., Ивайсако К., Фудзинава Н., Уэмото С.: Эффекты перорального приема водородная вода на фиброгенез печени у мышей.Hepatol Res 2014; 44: 663-677.
Сонди З., Саранг З., Мольнар П., Немет Т., Пьячентини М., Мастроберардино П. Г., Фаласка Л., Эшлиманн Д., Ковач Дж., Поцелуй I, Сегезди Е., Лакос Г., Раджнаволджи Е., Биркбихлер П. Дж., Мелино Г., Фесус 2: — / — мыши обнаруживают связанное с фагоцитозом перекрестное взаимодействие между макрофагами и апоптотическими клетками.Proc Natl Acad Sci U S. A 2003; 100: 7812-7817.
Lacouture ME, Morris JC, Lawrence DP, Tan AR, Olencki TE, Shapiro GI, Dezube BJ, Berzofsky JA, Hsu FJ, Guitart J: Кожные кератоакантомы / плоскоклеточные карциномы, связанные с нейтрализацией трансформирующего фактора роста β моноклональным антителом фрезолимумабом ( GC1008).Cancer Immunol Immunother 2015; 64: 437-446.
Morris JC, Tan AR, Olencki TE, Shapiro GI, Dezube BJ, Reiss M, Hsu FJ, Berzofsky JA, Lawrence DP: Исследование фазы I GC1008 (фрезолимумаба): человеческое моноклональное антитело против трансформирующего фактора роста-бета (TGFbeta) у пациентов с запущенной злокачественной меланомой или почечно-клеточным раком.PLoS One 2014; 9: e
.
Trachtman H, Fervenza FC, Gipson DS, Heering P, Jayne DR, Peters H, Rota S, Remuzzi G, Rump LC, Sellin LK, Heaton JP, Streisand JB, Hard ML, Ledbetter SR, Vincenti F: A phase 1, single -изучение дозы фрезолимумаба, антитела против TGF-β, при резистентном к лечению первичном фокально-сегментарном гломерулосклерозе.Почки Int 2011; 79: 1236-1243.
Хендерсон NC, Арнольд Т.Д., Катамура Y, Джакомини MM, Родригес JD, Маккарти JH, Pellicoro A, Raschperger E, Betsholtz C, Ruminski PG, Griggs DW, Prinsen MJ, Maher JJ, Iredale JP, Lacy-Hulbert A, Adams RH, Шеппард Д. Нацеливание на интегрин αv определяет основной молекулярный путь, который регулирует фиброз в нескольких органах.Нат Мед 2013; 19: 1617-1624.
Mazzocca A, Dituri F, Lupo L, Quaranta M, Antonaci S, Giannelli G: секретируемая опухолью лизофостатидовая кислота ускоряет прогрессирование гепатоцеллюлярной карциномы, способствуя дифференцировке перитуморальных фибробластов в миофибробласты. Гепатология 2011; 54: 920-930.
Мехиас М., Гарсия-Прас Э., Тиани С., Микель Р., Бош Дж., Фернандес М.: Благоприятные эффекты сорафениба на внутреннее, внутрипеченочное и портоболлатеральное кровообращение у крыс с портальной гипертензией и циррозом. Гепатология 2009; 49: 1245-1256.
Тугуес С., Фернандес-Варо Дж., Муньос-Луке Дж., Рос Дж., Арройо В., Родес Дж., Фридман С.Л., Кармелиет П., Хименес В., Моралес-Руис М.: Антиангиогенное лечение сунитинибом уменьшает воспалительный инфильтрат, фиброз и портальное давление в циррозные крысы.Гепатология 2007; 46: 1919-1926.
Паценкер Э., Саксе П., Чикка А., Гаше М.С., Шнайдер В., Маттссон Дж., Ланц К., Уорни М., де Готтарди А., Семмо М., Хампе Дж., Шафмайер К., Бреннайзен Р., Герч Дж., Стикель Ф, Семмо Н: Повышенные Уровни эндоканнабиноидов при хроническом гепатите С могут модулировать клеточный иммунный ответ и активацию звездчатых клеток печени.Int J Mol Sci 2015; 16: 7057-7076.
Парсонс С.Дж., Брэдфорд Б.У., Пан CQ, Чунг Э., Шауэр М., Кнорр А., Кребс Б., Крафт С., Зан С., Брокс Б., Фейрт Н., Мей Б., Чо М.С., Рамамурти Р., Ролдан Г., Нг П, Лум П. , Hirth-Dietrich C, Tomkinson A, Brenner DA: Антифибротические эффекты тканевого ингибитора антитела металлопротеиназы-1 на установленный фиброз печени у крыс.Гепатология 2004; 40: 1106-1115.
Murphy FR, Issa R, Zhou X, Ratnarajah S, Nagase H, Arthur MJ, Benyon C, Iredale JP: Ингибирование апоптоза активированных звездчатых клеток печени тканевым ингибитором металлопротеиназы-1 опосредуется эффектами на ингибирование матричной металлопротеиназы: последствия для обратимость фиброза печени.J Biol Chem 2002; 277: 11069-11076.
Киселева Т., Конг М., Пайк И., Шолтен Д., Цзян Ц., Беннер С., Ивайсако К., Мур-Моррис Т., Скотт Б., Цукамото Х., Эванс С.М., Диллманн В., Гласс С.К., Бреннер Д.А.: Миофибробласты возвращаются к неактивному фенотипу во время регресса фиброза печени.Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109: 9448-9453.

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

4.Зарин С.К., Кумар М., Лау Г.К., Аббас З., Чан Х.Л., Чен С.Дж., Чен Д.С., Чен Х.Л., Чен П.Дж., Чиен Р.Н., Докмечи А.К., Гане Э., Хоу Дж.Л., Джафри В., Цзя Дж., Ким Дж.Х., Лай К.Л. , Ли ХК, Лим С.Г., Лю СиДжей, Локарнини С., Аль Махтаб М., Мохамед Р., Омата М., Пак Дж., Пиратвисут Т., Шарма Б.К., Соллано Дж., Ван Ф.С., Вэй Л., Юэнь М.Ф., Чжэн С.С., Као Дж. Х. Азиатско-Тихоокеанские клинические рекомендации по ведению гепатита B: обновление 2015 г. Hepatol Int 2016; 10: 1-98.

10. Вонг Г.Л., Вонг В.В., Чой П.С., Чан А.В., Чам Р.Х., Чан Х.К., Лау К.К., Чим А.М., Ю К.К., Чан Ф.К., Сунг Дж.Дж., Чан Х.Л. Оценка фиброза с помощью транзиторной эластографии по сравнению с биопсией и морфометрией печени при хронических заболеваниях печени.Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 1027-35.

11. Xu S, Wang Y, Tai DC, Wang S, Cheng CL, Peng Q, Yan J, Chen Y, Sun J, Liang X, Zhu Y, Rajapakse JC, Welsch RE, So PT, Wee A, Hou J, Yu H. qFibrosis: полностью количественный инновационный метод, включающий гистологические особенности для облегчения точной оценки фиброза на животных моделях и пациентах с хроническим гепатитом B. Журнал Hepatol 2014; 61: 260-9.

13. Мисдраджи Дж., Лауэрс Дж. Я., Ирвинг Дж. А., Баттс К. П., Янг Р. Х. Эндометриоз аппендикулярной или слепой кишки с кишечной метаплазией: потенциальная имитация аппендикулярных муцинозных новообразований. Am J Surg Pathol 2014; 38: 698-705.

18. Чаталбачев В.В., Киркпатрик Д.Л., Дафф Д.Д., Трэвис М.Д. Посев влагалища прямой мышцы живота с гепатоцеллюлярной карциномой после чрескожной биопсии печени под визуальным контролем с использованием системы коаксиальных игл для биопсии. J Radiol Case Rep 2015; 9: 18-25.

23. Пуигвехи М., Брокетас Т., Колл С., Гарсия-Ретортилло М., Канете Н., Фернандес Р., Химено Дж., Санчес Дж., Бори Ф., Педро-Ботет Дж., Сола Р., Каррион Дж. А. Влияние антропометрических характеристик на применимость и точность FibroScan® (M и XL) у пациентов с избыточным весом / ожирением. J Gastroenterol Hepatol 2017; DOI: 10.1111 / jgh.13762.

25. Вонг Г.Л., Вонг В.В., Чой ПК, Чан А.В., Чим А.М., Ю К.К., Чан Ф.К., Сунг Дж.Дж., Чан Х.Л. Измерение повышенной жесткости печени с помощью транзиторной эластографии при тяжелом обострении хронического гепатита B. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: 1002-7.

26. Вонг Г.Л., Вонг В.В., Чой П.К., Чан А.В., Чим А.М., Ю К.К., Чу С.Х., Чан Ф.К., Сунг Дж.Дж., Чан Х.Л. Мониторинг фиброза печени во время лечения с помощью транзиторной эластографии у пациентов с хроническим гепатитом В.Антивир Тер 2011; 16: 165-72.

30. Такахаши Х, Оно Н, Эгути Й, Егучи Т, Китадзима Й, Кавагути Й, Накашита С., Одзаки И, Мизута Т, Тода С, Кудо С., Миёси А., Миядзаки К., Фудзимото К. Эвал акустической радиационно-импульсной эластографии для определения стадии фиброза хронического заболевания печени: пилотное исследование.Liver Int 2010; 30: 538-45.

32. Аттиа Д., Бантель Х., Ленцен Х., Маннс М.П., Гебель М.Дж., Поттхофф А. Измерение жесткости печени с помощью импульсной эластографии силы акустического излучения у пациентов с избыточным весом и ожирением.Алимент Фармакол Тер 2016; 44: 366-79.

33. Линь Ю.Х., Йе М.Л., Хуанг К.И., Ян Дж. Ф., Лян П. К., Хуанг К. Ф., Дай С. Ю., Линь З.Й., Чен С. К., Хуанг Дж. Ф., Ю М. Л., Чуанг В. Л.. Применение акустической радиационной импульсной визуализации для прогнозирования фиброза печени при хронических заболеваниях печени. Kaohsiung J Med Sci 2016; 32: 362-6.

35. Франчи-Абелла С., Корно Л., Гонсалес Е., Антони Дж., Фабр М., Дюко Б., Париенте Д., Генниссон Дж. Л., Тантер М., Корреас Дж. М.. Возможность и диагностическая точность сверхзвуковой поперечно-волновой эластографии для оценки жесткости и фиброза печени у детей: пилотное исследование 96 пациентов. Радиология 2016; 278: 554-62.

36. Zhao H, Chen J, Meixner DD, Xie H, Shamdasani V, Zhou S, Robert JL, Urban MW, Sanchez W., Callstrom MR, Ehman RL, Greenleaf JF, Chen S.Неинвазивная оценка фиброза печени с использованием измерения сдвиговой волны на основе ультразвука и сравнение с магнитно-резонансной эластографией. J Ultrasound Med 2014; 33: 1597-604.

37. Егин Э.Г., Егин К., Каратай Э., Комбак Э.Ф., Туней Д., Атаизи-Челикель Ц., Оздоган О.К. Количественная оценка фиброза печени с помощью анализа цифровых изображений: связь со стадией Ishak и эластичностью с помощью поперечно-волновой эластографии. Журнал Dig Dis 2015; 16: 217-27.

39. Dietrich CF, Bamber J, Berzigotti A, Bota S, Cantisani V, Castera L, Cosgrove D, Ferraioli G, Friedrich-Rust M, Gilja OH, Goertz RS, Karlas T., de Knegt R, de Ledinghen V, Piscaglia F, Procopet B, Saftoiu A, Sidhu PS, Sporea I, Thiele M. Руководящие принципы и рекомендации EFSUMB по клиническому использованию ультразвуковой эластографии печени, обновление 2017 г. (длинная версия).Ultraschall Med 2017; DOI: 10,1055 / с-0043-103952.

41. Wagner M, Besa C, Bou Ayache J, Yasar TK, Bane O, Fung M, Ehman RL, Taouli B. Магнитно-резонансная эластография печени: качественное и количественное сравнение градиентного эхо и спинового эхо-эхопланарного изображения последовательности.Инвест Радиол 2016; 51: 575-81.

45. Вай К. Т., Гринсон Дж. К., Фонтана Р. Дж., Калбфляйш Дж. Д., Марреро Дж. А., Кондживарам Х. С., Лок А.С.. Простой неинвазивный индекс может предсказать как значительный фиброз, так и цирроз печени у пациентов с хроническим гепатитом С. Hepatology 2003; 38: 518-26.

49. Хуэй А.Ю., Чан Х.Л., Вонг В.В., Лью К.Т., Чим А.М., Чан Ф.К., Сунг Дж.Дж. Идентификация пациентов с хроническим гепатитом В без значительного фиброза печени с помощью простой неинвазивной прогностической модели. Am J Gastroenterol 2005; 100: 616-23.

50. Angulo P, Hui JM, Marchesini G, Bugianesi E, George J, Farrell GC, Enders F, Saksena S, Burt AD, Bida JP, Lindor K, Sanderson SO, Lenzi M, Adams LA, Kench J, Therneau TM, Day CP.Шкала фиброза НАЖБП: неинвазивная система, позволяющая выявлять фиброз печени у пациентов с НАЖБП. Гепатология 2007; 45: 846-54.

52. Тешале Е., Лу М., Рупп Л. Б., Холмберг С. Д., Мурман А. С., Спредлинг П., Виджаядева В., Боскарино Д. А., Шмидт М. А., Гордон С. К., следователи CH.APRI и FIB-4 являются хорошими предикторами стадии фиброза печени при хроническом гепатите B: когортное исследование хронического гепатита (CHeCS). Журнал J Viral Hepat 2014; 21: 917-20.

53. Kim WR, Berg T., Asselah T., Flisiak R, Fung S, Gordon SC, Janssen HL, Lampertico P, Lau D, Bornstein JD, Schall RE, Dinh P, Yee LJ, Martins EB, Lim С.Г., Лумба Р., Петерсен Дж., Бути М., Марселлин П. Оценка систем балльной оценки APRI и FIB-4 для неинвазивной оценки фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом В.Журнал Hepatol 2016; 64: 773-80.

57. Европейская ассоциация по изучению L, Европейская ассоциация по изучению D, Европейская ассоциация по изучению О. EASL-EASD-EASO Клинические практические рекомендации по лечению неалкогольной жировой болезни печени . Журнал Hepatol 2016; 64: 1388-402.

60. Poynard T, Lassailly G, Diaz E, Clement K, Caiazzo R, Tordjman J, Munteanu M, Perazzo H, Demol B, Callafe R, Pattou F, Charlotte F, Bedossa P, Mathurin P, Ratziuin P, V, консорциум F.Эффективность биомаркеров FibroTest, ActiTest, SteatoTest и NashTest у пациентов с тяжелым ожирением: метаанализ индивидуальных данных пациентов. PLoS One 2012; 7: e30325.

63. Cales P, de Ledinghen V, Halfon P, Bacq Y, Leroy V, Boursier J, Foucher J, Bourliere M, de Muret A, Sturm N, Hunault G, Oberti F. Оценка точности и увеличение уровень достоверности диагностики с помощью анализов крови на фиброз печени при хроническом гепатите C. Liver Int 2008; 28: 1352-62.

65. Boursier J, de Ledinghen V, Zarski JP, Rousselet MC, Sturm N, Foucher J, Leroy V, Fouchard-Hubert I, Bertrais S, Gallois Y, Oberti F, Dib N, Cales P.A новая комбинация анализа крови и фиброскана для точной неинвазивной диагностики стадий фиброза печени при хроническом гепатите С. Am J Gastroenterol 2011; 106: 1255-63.

66.Loong TC, Wei JL, Leung JC, Wong GL, Shu SS, Chim AM, Chan AW, Choi PC, Tse YK, Chan HL, Wong VW. Применение комбинированного алгоритма транзиентной эластографии FibroMeter с контролем вибрации у китайских пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. J Gastroenterol Hepatol 2017; 32: 1363-9.

69. Wong GL, Chan HL, Choi PC, Chan AW, Yu Z, Lai JW, Chan HY, Wong VW. Неинвазивный алгоритм увеличения фиброза печени и измерения жесткости печени с транзиторной эластографией для расширенного фиброза печени при хроническом гепатите B. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 197-208.

70. Parkes J, Roderick P, Harris S, Day C, Mutimer D, Collier J, Lombard M, Alexander G, Ramage J, Dusheiko G, Wheatley M, Gough C, Burt A, Rosenberg W.Расширенный тест на фиброз печени может предсказать клинические исходы у пациентов с хроническим заболеванием печени. Кишечник 2010; 59: 1245-51.

71. Пуигвехи М., Эрнандес Дж., Брокетас Т., Колл С., Гарсия-Ретортилло М., Канете Н., Хименес М.Д., Гарсиа М., Бори Ф., Сальвадо М., Сола Р., Каррион Дж. А. Диагностическая точность показателя усиленного фиброза печени (ELF®) с использованием образцов сыворотки, инфицированных вирусом гепатита C, криоконсервированных в течение до 25 лет. PLoS One 2016; 11: e0164883.

72. Валь К., Розенберг В., Васке Б., Маннс М.П., Шульце-Остхофф К., Бахр М.Дж., Бантель Х.Определение стадии фиброза печени под контролем биопсии с использованием показателя усиленного фиброза печени (ELF) по сравнению с транзиторной эластографией. PLoS One 2012; 7: e51906.

75. Суонсон С., Ма И, Шерцер Р., Хун Дж., Френч А.Л., Планки М.В., Грюнфельд С., Розенберг В.М., Петерс М.Г., Тьен ПК. Связь ВИЧ, вируса гепатита С и тяжести фиброза печени с повышенным показателем фиброза печени. Журнал Infect Dis 2016; 213: 1079-86.

76. Тошима Т., Ширабе К., Икегами Т., Йошизуми Т., Куно А., Тогаячи А., Гото М., Наримацу Х., Коренага М., Мизоками М., Нишие А., Айшима С., Маэхара Ю. Новый маркер сыворотки. , гликозилированный агглютинин-позитивный Mac-2 связывающий белок Wisteria floribunda (WFA (+) — M2BP) для оценки фиброза печени.Журнал Гастроэнтерол 2015; 50: 76-84.

79. Кумагаи Э., Мано Й., Йошио С., Сёдзи Х., Сугияма М., Коренага М., Исида Т., Араи Т., Итокава Н., Атсукава М., Хиого Х., Чаяма К., Охаши Т., Ито К., Йонеда М., Кавагути Т., Торимура Т., Нодзаки Ю., Ватанабе С., Мизоками М., Канто Т. Сыворотка YKL-40 как маркер фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Научный журнал 2016; 6: 35282.

80. Дрожь PM, Lampertico P, Parkes J, Tanwar S, Vigano M, Facchetti F, Colombo M, Rosenberg WM.Проведение теста на усиленный фиброз печени и сравнение с транзиторной эластографией при идентификации фиброза печени у пациентов с хронической инфекцией гепатита В. Журнал J Viral Hepat 2014; 21: 430-8.

81. Wong GL, Chan HL, Yu Z, Wong CK, Leung C, Ho PP, Chan CY, Chung VC, Chan ZC, Tse YK, Chim AM, Lau TK, Chan HY, Tse CH, Wong VW. Неинвазивная оценка фиброза печени с помощью транзиторной эластографии и индекса Хуэя позволяет прогнозировать выживаемость пациентов с хроническим гепатитом B.J Gastroenterol Hepatol 2015; 30: 582-90.

82. Вонг Г.Л., Вонг В.В., Чой П.С., Чан А.В., Чан Х.Л. Разработка неинвазивного алгоритма с транзиторной эластографией (Fibroscan) и формулой сывороточного теста для выявления выраженного фиброза печени при хроническом гепатите B. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31: 1095-103.

83. Crisan D, Radu C, Lupsor M, Sparchez Z, Grigorescu MD, Grigorescu M. Два или более синхронных сочетания неинвазивных тестов для повышения точности оценки фиброза печени при хроническом гепатите C; результат исследования группы из 446 пациентов.Hepat Mon 2012; 12: 177-84.

84. Пойнард Т., де Лединген В., Зарски Дж. П., Станчу К., Мунтяну М., Верньоль Дж., Франция Дж., Трифан А., Ленаур Дж., Вайллант Дж. К., Ратциу В., Шарлотта Ф .; Фиброз-группа ТАГС. Показатели Elasto-FibroTest ((R)), комбинации FibroTest ((R)) и измерений жесткости печени для оценки стадии фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом C. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012; 36: 455-63.

87. Морисака Х., Мотосуги У., Итикава С., Сано К., Итикава Т., Эномото Н.Связь результатов МР-эластографии селезенки с варикозным расширением вен пищевода у пациентов с хроническим заболеванием печени. J. Магнитно-резонансная визуализация 2015; 41: 117-24.

88. Wong GL, Kwok R, Chan HL, Tang SP, Lee E, Lam TC, Lau TW, Ma TM, Wong BC, Wong VW. Измерение жесткости селезенки для прогнозирования варикозного расширения вен у пациентов с циррозом печени с хроническим гепатитом В, получающих или не принимающих неселективные бета-адреноблокаторы. J Dig Dis 2016; 17: 538-46.

89. Wong GL, Kwok R, Hui AJ, Chan HL, Wong VW.Новая стратегия скрининга варикозного расширения вен, основанная на измерении жесткости печени и селезенки (LSSM) у пациентов с циррозом: рандомизированное контролируемое исследование. Журнал Hepatol 2017; 66: S79.

91. Вонг Дж.С., Вонг Г.Л., Чан А.В., Вонг В.В., Чунг Ю.С., Чонг С.К., Вонг Дж., Ли К.Ф., Чан Х.Л., Лай ПБ.Измерение жесткости печени с помощью транзиторной эластографии как прогностический фактор результатов постгепатэктомии. Энн Сург 2013; 257: 922-8.

92. de Ledinghen V, Vergniol J, Barthe C, Foucher J, Chermak F, Le Bail B, Merrouche W., Bernard PH. Неинвазивные тесты на фиброз и жесткость печени позволяют прогнозировать 5-летнюю выживаемость пациентов, хронически инфицированных вирусом гепатита B. Алимент Фармакол Тер 2013; 37: 979-88.

93. Vergniol J, Foucher J, Terrebonne E, Bernard PH, le Bail B, Merrouche W, Couzigou P, de Ledinghen V.Неинвазивные тесты на фиброз и жесткость печени позволяют прогнозировать 5-летние исходы у пациентов с хроническим гепатитом С. Гастроэнтерология 2011; 140: 1970-9, 9 e1-3.

95.Вестерхус М., Хов Дж. Р., Холм А., Шрампф Е., Найгард С., Годанг К., Андерсен И. М., Несс С., Торберн Д., Саффиоти Ф, Ватн М., Гилья Огайо, Ф. Лунд-Йохансен, Сиверсвин Т., Брабранд К., Парес А. Понсиоен С.Ю., Пинзани М., Фарккила М., Моум Б., Уеланд Т., Рошо Х., Розенберг В., Боберг К.М., Карлсен Т.Х. Повышенная оценка фиброза печени позволяет прогнозировать выживаемость без трансплантата при первичном склерозирующем холангите. Гепатология 2015; 62: 188-97.

96. Peters MG, Bacchetti P, Boylan R, French AL, Tien PC, Plankey MW, Glesby MJ, Augenbraun M, Golub ET, Karim R, Parkes J, Rosenberg W.Повышенный маркер фиброза печени как неинвазивный предиктор смертности у женщин с коинфекцией вируса ВИЧ / гепатита С из многоцентрового исследования женщин с ВИЧ или находящихся в группе риска. СПИД 2016; 30: 723-9.

99. Вонг Г.Л., Чан Х.Л., Вонг С.К., Леунг С., Чан С.Й., Хо П.П., Чанг В.К., Чан З.С., Цзе Ю.К., Чим А.М., Лау Т.К., Вонг В.В. Оптимизация оценки риска гепатоцеллюлярной карциномы на основе жесткости печени у пациентов с хроническим гепатитом B. J Hepatol 2014; 60: 339-45.

100. Poynard T, Vergniol J, Ngo Y, Foucher J, Munteanu M, Merrouche W, Colombo M, Thibault V, Schiff E, Brass CA, Albrecht JK, Rudler M, Deckmyn O, Lebray P, Thabut Д., Ратциу В., де Лединген В., FibroFrance Study G, Epic3 Study G, Bordeaux HCVSG.Определение стадии хронического гепатита С по семи категориям с использованием биомаркера фиброза (FibroTest) и транзиторной эластографии (FibroScan®). Журнал Hepatol 2014; 60: 706-14.

101. Ким Б.К., Ким Х.С., Ю ЭДЖ, О ЭДЖ, Пак Дж.Й., Ким Д.Й., Ан Ш, Хан К.Х., Ким Су, Пак И.Н. Оценка риска клинических исходов у азиатских пациентов с хроническим гепатитом B с использованием теста на усиленный фиброз печени. Гепатология 2014; 60: 1911-9.

102. Чонг С.К., Вонг Г.Л., Чан А.В., Вонг В.В., Фонг А.К., Чунг И.С., Вонг Дж., Ли К.Ф., Чан С.Л., Лай ПБ, Чан Х.Л.Измерение жесткости печени позволяет прогнозировать тяжелую степень печеночной недостаточности после гепатэктомии: проспективное когортное исследование. Журнал Gastroenterol Hepatol 2017; 32: 506-14.

103. Джордж С.Л., Бэкон Б.Р., Брант Е.М., Михиндукуласурия К.Л., Хоффманн Дж., Ди Бишелье А.М. Клинические, вирусологические, гистологические и биохимические результаты после успешной терапии ВГС: 5-летнее наблюдение за 150 пациентами. Гепатология 2009; 49: 729-38.

104. Марселлин П., Гейн Э, Бути М., Афдал Н., Сиверт В., Якобсон И.М., Вашингтон М.К., Джерманидис Дж., Флаэрти Дж. Ф., Шалл Р. А., Борнштейн Д. Д., Китринос К. М., Субраманиан Г. М., Макхатчисон Дж. EJ.Регресс цирроза печени во время лечения хроническим гепатитом В тенофовир дизопроксил фумаратом: 5-летнее открытое катамнестическое исследование. Ланцет 2013; 381: 468-75.

105. Chang TT, Liaw YF, Wu SS, Schiff E, Han KH, Lai CL, Safadi R, Lee SS, Halota W, Goodman Z, Chi YC, Zhang H, Hindes R, Iloeje U, Beebe S, Kreter B. Длительная терапия энтекавиром приводит к обращению фиброза / цирроза и продолжающемуся гистологическому улучшению у пациентов с хроническим гепатитом B. Hepatology 2010; 52: 886-93.

106. Бути М., Гейн Э, Агилар Шалл Р., Цай, штат Северная Каролина, Вашингтон М.К., Ли С.С., Чан С., Трин Х., Флаэрти Дж.Ф., Китринос К.М., Динь П., Чаруворн П., Субраманиан Г.М., Марселлин П. Стеатоз печени не прогнозирует регресс цирроза печени у пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ), получавших тенофовир дизопроксил фумарат (TDF). Журнал Hepatol 2015; 60: S294-5.

109. Wong GL, Chan HL, Yu Z, Chan AW, Choi PC, Chim AM, Chan HY, Tse CH, Wong VW. Случайный метаболический синдром увеличивает риск прогрессирования фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом B — проспективное когортное исследование с парными исследованиями транзиторной эластографии.Алимент Фармакол Тер 2014; 39: 883-93.

111. Wong GL, Chan HL, Yu Z, Chan HY, Tse CH, Wong VW. Прогрессирование фиброза печени нечасто у пациентов с неактивным хроническим гепатитом B: проспективное когортное исследование с парной транзиторной эластографией.J Gastroenterol Hepatol 2013; 28: 1842-8.

112. Wong GL, Chan HL, Yu Z, Chan HY, Tse CH, Wong VW. Прогрессирование фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом В, положительных на е-антиген гепатита В: проспективное когортное исследование с парной транзиторной эластографией. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28: 1762-9.

113. Ширатори Ю., Имазеки Ф, Морияма М., Яно М., Аракава Ю., Йокосука О, Куроки Т., Нисигучи С., Сата М., Ямада Г., Фудзияма С., Йошида Х, Омата М.Гистологическое улучшение фиброза у пациентов с гепатитом С, у которых наблюдается устойчивый ответ на терапию интерфероном. Энн Интерн Мед 2000; 132: 517-24.

115. Пойнард Т., МакХатчисон Дж., Маннс М., Трепо К., Линдси К., Гудман З., Линг М.Х., Альбрехт Дж.Влияние пегилированного интерферона альфа-2b и рибавирина на фиброз печени у пациентов с хроническим гепатитом С. Гастроэнтерология 2002; 122: 1303-13.

116. Jakobsen JC, Nielsen EE, Feinberg J, Katakam KK, Fobian K, Hauser G, Poropat G, Djurisic S, Weiss KH, Bjelakovic M, Bjelakovic G, Klingenberg SL, Liu JP, Nikolova D, Р.Л., Глууд С. Противовирусные препараты прямого действия от хронического гепатита С. Кокрановская база данных Syst Rev 2017; 6: CD012143.

117. Кноп В., Хоппе Д., Вельцель Т., Вермерен Дж., Херрманн Э., Вермерен А., Фридрих-Руст М., Саррацин С., Цеузем С., Велкер М. В..Регресс фиброза и портальной гипертензии при HCV-ассоциированном циррозе и устойчивый вирусологический ответ после антивирусной терапии без интерферона. J Viral Hepat 2016; 23: 994-1002.

118. Bachofner JA, Valli PV, Kroger A, Bergamin I, Kunzler P, Baserga A, Braun D, Seifert B, Moncsek A, Fehr J, Semela D, Magenta L, Mullhaupt B, Terziroli Beretta B, Mertens JC. Прямая антивирусная терапия хронического гепатита С приводит к быстрой регрессии транзиторной эластографии и маркеров фиброза, шкалы фиброза-4 и индекса соотношения аспартатаминотрансферазы и тромбоцитов.Liver Int 2017; 37: 369-76.

119. Вилар-Гомес Е., Мартинес-Перес И., Кальзадилья-Берто Л., Торрес-Гонсалес А., Гра-Орамас Б., Гонсалес-Фабиан Л., Фридман С. Л., Диаго М., Ромеро-Гомес М. Потеря веса за счет изменения образа жизни значительно снижает признаки неалкогольного стеатогепатита. Гастроэнтерология 2015; 149: 367-78.e5; викторина e14-5.

120. Вонг Ф.В., Чан Р.С., Вонг Г.Л., Чунг Б.Х., Чу В.С., Йунг Д.К., Чим А.М., Лай Дж.В., Ли Л.С., Си ММ, Чан Ф.К., Сун Дж.Дж., Ву Дж., Чан Х.Программа изменения образа жизни на уровне сообщества при неалкогольной жировой болезни печени: рандомизированное контролируемое исследование. Журнал Hepatol 2013; 59: 536-42.

124. Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, Lavine JE, Van Natta ML, Abdelmalek MF, Chalasani N, Dasarathy S, Diehl AM, Hameed B, Kowdley KV, McCullough A, Terra JM, Tonascia J, Brunt EM, Kleiner DE, Doo E, Network NCR.Лиганд ядерного рецептора Фарнезоида X обетихолевая кислота при нецирротическом неалкогольном стеатогепатите (FLINT): многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 2015; 385: 956-65.

125. Кляйнер Д.Е., Брант Е.М., Ван Натта М., Белинг К., Контос М.Дж., Каммингс О.В., Феррелл Л.Д., Лю Ю.К., Торбенсон М.С., Уналп-Арида А., Йе М., Маккаллоу А.Дж., Саньял А.Дж .; Клинические исследования неалкогольного стеатогепатита N. Разработка и валидация гистологической балльной системы для неалкогольной жировой болезни печени.Гепатология 2005; 41: 1313-21.

128. Компания Gilead прекращает 2-ю фазу исследования симтузумаба у пациентов с идиопатическим фиброзом легких.Доступно по адресу: http://www.gilead.com/news/press-releases/2016/1/gilead-terminates-phase-2-study-of-simtuzumab-in-patients-with-idiopathic-pulmonary-fibrosis. [Последний доступ 26 июля 2017 г.].

129. Лумба Р., Лавиц Э., Мантри П.С., Джаякумар С., Калдвел Ши. GS-4997, ингибитор киназы, регулирующей сигнал апоптоза (ASK1), отдельно или в комбинации с симтузумабом для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ): рандомизированное исследование фазы 2. Гепатология 2015; 63: 1254A.

130. Беррес М.Л., Коенен Р.Р., Руланд А., Залдивар М.М., Хайнрихс Д., Сахин Х., Шмитц П., Стритц К.Л., Берг Т., Гасслер Н., Вайскирхен Р., Праудфут А., Вебер С., Траутвайн С., Васмут Х.Э. . Антагонизм хемокина Ccl5 уменьшает экспериментальный фиброз печени у мышей. Дж. Клин Инвест 2010; 120: 4129-40.

132. Саньял А., Рациу В., Харрисон С., Абдельмалек М.Ф., Айтал Г.П., Кабалерия Джея. Плацебо ценикривирока для лечения неалкогольного стеатогепатита с фиброзом печени: результаты первичного анализа первого года исследования CENTAUR фазы 2b. Гепатология 2016; 64: 1118A.

136.Kim MY, Cho MY, Baik SK, Jeong PH, Suk KT, Jang YO, Yea CJ, Kim JW, Kim HS, Kwon SO, Yoo BS, Kim JY, Eom MS, Cha SH, Chang SJ. Благоприятное влияние кандесартана, блокатора ангиотензина, на компенсированный алкогольный фиброз печени — рандомизированное открытое контролируемое исследование. Liver Int 2012; 32: 977-87.

137. Mudaliar S, Henry RR, Sanyal AJ, Morrow L, Marschall HU, Kipnes M, Adorini L, Sciacca CI, Clopton P, Castelloe E, Dillon P, Pruzanski M, Shapiro D. Эффективность и безопасность агонист фарнезоидных рецепторов X обетихолевая кислота у пациентов с диабетом 2 типа и неалкогольной жировой болезнью печени.Гастроэнтерология 2013; 145: 574-82 e1.

138. Невенс Ф., Андреоне П., Маццелла Дж., Штрассер С.И., Боул С., Инверницци П., Дрент Дж. П., Покрос П.Дж., Регула Дж., Бойерс Ю., Траунер М., Джонс Д.Э., Флореани А., Хоэнестер С., Лукетич В. , Shiffman M, van Erpecum KJ, Vargas V, Vincent C, Hirschfield GM, Shah H, Hansen B, Lindor KD, Marschall HU, Kowdley KV, Hooshmand-Rad R, Marmon T, Sheeron S, Pencek R, MacConell L, Pruzanski М, Шапиро Д, Группа ПС. Плацебо-контролируемое исследование обетихолевой кислоты при первичном билиарном холангите.N Engl J Med 2016; 375: 631-43.

141. Wu JR, Hu CT, You RI, Pan SM, Cheng CC, Lee MC, Wu CC, Chang YJ, Lin SC, Chen CS, Lin TY, Wu WS.Клон-5, индуцируемый перекисью водорода, опосредует передачу сигналов активных форм кислорода для прогрессирования гепатоцеллюлярной карциномы. Oncotarget 2015; 6: 32526-44.

152. Ribeiro SM, Poczatek M, Schultz-Cherry S, Villain M, Murphy-Ullrich JE. Последовательность активации тромбоспондина-1 взаимодействует с пептидом, связанным с латентным периодом, для регулирования активации латентного трансформирующего фактора роста-бета. J Biol Chem 1999; 274: 13586-93.

154. Ким С.Дж., Исэ Х., Ким Э., Гото М., Акаике Т., Чунг Б.Х. Визуализация и терапия фиброза печени с использованием биовосстанавливаемых комплексов полиэтиленимин / миРНК, конъюгированных с N-ацетилглюкозамином в качестве нацеливающего фрагмента. Биоматериалы 2013; 34: 6504-14.

Адрес для корреспонденции: Dr.Мона Х. Исмаил, медицинский колледж, Университет короля Фейсала в Даммаме, отделение внутренней медицины, отделение гастроэнтерологии, больница имени короля Фахда университета, а / я 40149, Аль-Хобар 31952, Саудовская Аравия Электронная почта: [email protected]

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинальная работа является правильно процитировано.

Фиброз печени — это процесс рубцевания, связанный с увеличенным и измененным отложением внеклеточного матрикса в печени. Это вызвано множеством стимулов, и если фиброз будет продолжаться без сопротивления, он перерастет в цирроз, который представляет собой серьезную проблему для здоровья во всем мире. На клеточном и молекулярном уровне этот прогрессирующий процесс характеризуется клеточной активацией звездчатых клеток печени и аберрантной активностью трансформирующего фактора роста-β с его нижележащими клеточными медиаторами.Биопсия печени была эталонным тестом для оценки фиброза печени, но из-за ее ограничений были разработаны неинвазивные маркеры фиброза печени. В прошлом фиброз или цирроз печени считались необратимыми, но прогресс в исследованиях молекулярного патогенеза фиброза печени показал, что восстановление клеток печени возможно. В настоящее время не существует приемлемых терапевтических стратегий, кроме устранения фиброгенного стимула, для лечения этого потенциально разрушительного заболевания.

Фиброз печени или рубцевание возникает как попытка ограничить повреждение ткани в ответ на хроническое повреждение печени, независимо от этиологии. Он характеризуется чрезмерным отложением белков внеклеточного матрикса (ЕСМ), особенно коллагена альфа-1 [1], и связан с серьезными изменениями в количестве и составе ЕСМ. Фиброз печени инициируется каскадом событий, приводящих к повреждению гепатоцитов, привлечению воспалительных клеток в поврежденную печень и активации клеток, продуцирующих коллаген.Звездчатые клетки печени (HSC) являются основным источником коллагена 1 типа [2] Фиброгенный ответ — это сложный процесс, в котором заметны накопление белков ЕСМ, сокращение тканей и изменение кровотока. Прогрессирующее рубцевание в ответ на стойкое поражение печени в конечном итоге приводит к циррозу, который является одной из основных причин смерти во всем мире и серьезным бременем для здоровья во всем мире. В прошлом фиброз печени считался необратимым процессом, однако недавние достижения и понимание клеточных процессов печени и молекулярной биологии привели к накоплению клинических и экспериментальных доказательств восстановления клеток печени с возможным ремоделированием рубцовой ткани.[3]

Фиброз печени возникает в результате сохранения нормальной реакции заживления ран, что приводит к ненормальному продолжению фиброгенеза. Он характеризуется чрезмерным отложением белков ЕСМ, которые включают три больших семейства белков — гликопротеины, коллагены и протеогликаны. [4] Фиброз возникает в результате повторяющихся циклов повреждения и восстановления гепатоцитов. Каскад событий, которые вызывают фиброз печени, сложен и зависит от того, как различные типы клеток в печени взаимодействуют в ответ на повреждение, и активация HSC является центральным событием.[5] Фиброз печени — это динамический процесс; он обычно является вторичным по отношению к повреждению и воспалению печени и прогрессирует с разной скоростью в зависимости от этиологии заболевания печени, а также зависит от факторов окружающей среды и генетических факторов. [6,7] Если фиброз будет продолжаться без сопротивления, он нарушит нормальную архитектуру печени. печень, которая изменяет нормальную функцию органа, что в конечном итоге приводит к патофизиологическому повреждению печени. Цирроз представляет собой последнюю стадию фиброза. [8] Он характеризуется фиброзными перегородками, которые разделяют паренхиму на регенеративные узелки [9], что приводит к сосудистым модификациям и портальной гипертензии с ее осложнениями в виде кровотечения из варикозно расширенных вен, печеночной энцефалопатии, асцита и гепаторенального синдрома.Кроме того, это состояние в значительной степени связано с гепатоцеллюлярной карциномой с дальнейшим увеличением относительной смертности. [10]

Механизмы, способные вызывать и поддерживать фиброгенез печени, можно разделить на три основные группы: а) хроническая активация реакции заживления ран, б) окислительный стресс и в) нарушение эпителиально-мезенхимальных взаимодействий и эпителиально-мезенхимальный переход при холангиопатиях.

Подобно тому, что наблюдалось при других фиброгенных заболеваниях, поражающих различные органы и системы, хроническая активация реакции заживления ран является наиболее распространенным и актуальным механизмом фиброгенеза печени.В целом фиброгенез печени вследствие хронической активации реакции заживления ран характеризуется следующими ключевыми особенностями: i) стойкость гепатоцеллюлярного / холангиоцеллюлярного повреждения с различной степенью некроза и апоптоза; ii) сложный воспалительный инфильтрат, включающий мононуклеарные клетки и клетки иммунной системы; iii) активация различных типов клеток, продуцирующих ECM (HSC, портальные миофибробласты (MF) и т. д.) с выраженными пролиферативными, синтетическими и сократительными свойствами; iv) заметные изменения качества и количества ECM печени, связанные с очень ограниченными или отсутствующими возможностями ремоделирования при наличии постоянной попытки регенерации печени.[11] Работа, выполненная за последние два десятилетия, подчеркнула роль нескольких факторов роста и цитокинов, участвующих в реакции заживления хронических ран и влияющих на профиброгенный потенциал HSC. В настоящее время большая часть исследований растворимых факторов, потенциально влияющих на развитие фиброза печени, сосредоточена на роли адипокинов и их возможном участии в неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ). [12] Возможное взаимодействие и / или связь между фиброгенезом и ангиогенезом при хроническом заболевании печени (ХЗП) предполагается и подтверждается несколькими выводами: ангиогенез и активация экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) были задокументированы в различных моделях острого и хронического повреждения печени. а также в образцах фиброзной / цирротической печени и гепатоцеллюлярной карциномы человека.[13,14] С механистической точки зрения ангиогенез при фиброгенной ХЗП можно интерпретировать в соответствии с двумя основными путями. Во-первых, процесс хронического заживления ран, типичный для фиброгенного ХЗП, характеризуется сверхэкспрессией нескольких факторов роста, цитокинов и металлопротеиназ (ММП) с присущим ему проангиогенным действием [15]. Во-вторых, неоангиогенез стимулируется в ткани печени прогрессирующим увеличением гипоксии ткани. Этот механизм строго связан с анатомическими модификациями после установления перипортального фиброза с повышенным вкладом печеночной артерии в образование синусоидальной крови.Соответственно, синусоидальный кровоток становится все более артериализированным, а гепатоциты приспосабливаются к аномально высокой концентрации кислорода. Впоследствии прогрессирующая капилляризация синусоидов приводит к нарушению диффузии кислорода от синусоидов к гепатоцитам с последующей активацией проангиогенных путей. [16,17] Элегантная и убедительная демонстрация взаимодействия между воспалительной реакцией, ангиогенезом и фиброгенезом. недавно предоставлено экспериментальным исследованием, в котором все эти особенности были значительно уменьшены за счет лечения многоцелевым ингибитором тирозинкиназы рецепторов Сунитинибом.[18]

Участие окислительного стресса было задокументировано во всех основных клинических состояниях человека с ХЗЗ, а также в большинстве экспериментальных моделей фиброгенеза печени [19], но, вероятно, представляет собой преобладающий профиброгенный механизм, главным образом в НАЖБП / НАСГ и алкогольный стеатогепатит (АСГ). Окислительный стресс при ХЗП, возникающий в результате повышенного образования активных форм кислорода (АФК) и других реактивных промежуточных соединений, а также снижения эффективности антиоксидантной защиты, не является просто потенциально токсическим последствием хронического повреждения печени, но активно способствует чрезмерному ремоделированию тканей. и фиброгенез.АФК и другие реактивные медиаторы, такие как 4-гидроксиноненал (HNE), могут генерироваться вне MF, которые здесь рассматриваются как потенциальные клетки-мишени, высвобождаемые либо активированными воспалительными клетками, либо происходящие из гепатоцитов, прямо или косвенно, поврежденные определенным этиологическим агентом. или условия. Действительно, окислительный стресс, предположительно за счет изменения проницаемости митохондрий, может способствовать гибели гепатоцитов (некротической и / или апоптотической). В некоторых клинически значимых состояниях образование АФК в гепатоцитах может быть следствием измененного метаболического состояния (например, при НАЖБП и НАСГ) или метаболизма этанола (как при АСГ), при этом АФК генерируются в основном митохондриальной цепью транспорта электронов или через участие выбранных изоформ цитохрома P450, таких как цитохром P2E1 (CYP2E1).[20] Медиаторы, связанные с окислительным стрессом, высвобождаемые поврежденными или активированными соседними клетками, могут напрямую влиять на поведение HSC / MF человека: ROS или реактивный альдегидный HNE, как сообщается, повышают экспрессию критических генов, связанных с фиброгенезом, включая проколлаген типа I, хемоаттрактантный белок 1 моноцитов (MCP-1) и TIMP-1, возможно, за счет активации ряда важных путей передачи сигнала и факторов транскрипции, включая активацию N-концевых киназ (JNK) c- jun , фактор транскрипции AP- 1 (AP-1), а для ROS — ядерный фактор kB (NF-kB).[21,22] В дополнение к «профиброгенному» внеклеточному высвобождению соседними клетками, генерация АФК в HSC / MF человека и крысы, как сообщается, происходит в ответ на несколько известных профиброгенных медиаторов, включая ангиотензин II, фактор роста тромбоцитов (PDGF). и адипокин лептин. [23] В заключение следует упомянуть тот факт, что окислительный стресс может способствовать прогрессированию ХЗЛ, также влияя на иммунный ответ. Экспериментальные исследования (грызуны, питающиеся алкоголем) и клинические данные (пациенты, страдающие алкогольной болезнью печени (ALD), хронической инфекцией вируса гепатита C (HCV) или НАЖБП) показывают, что окислительный стресс связан с развитием циркулирующих антител IgG, направленных против эпитопов, полученных из белки, модифицированные продуктами перекисного окисления липидов или против окисленного кардиолипина.Важно отметить, что титр этих антител коррелирует с тяжестью заболевания и, как недавно было предложено для пациентов с НАЖБП, может служить прогностическим предиктором прогрессирования НАЖБП до выраженного фиброза [24].

Холангиопатии представляют собой группу прогрессирующих заболеваний и считаются основной причиной хронического холестаза у взрослых и детей. Они имеют общий сценарий, который включает сосуществование холестаза, некротической или апоптотической потери холангиоцитов, пролиферации холангиоцитов, а также портального / перипортального воспаления и фиброза.Так называемая «протоковая реакция» (т.е. разрастание желчных протоков или холангиоцитов) рассматривается как «стимулятор портального фиброза»; интенсивная пролиферация этих эпителиальных клеток связана со значительными изменениями в окружающих мезенхимальных клетках (сначала портальных фибробластах, а затем HSC с инвазией паренхимы) и внеклеточном мате [25]. Долгое время было неясно, было ли первое событие представлено фенотипическими изменениями в пролиферирующих холангиоцитах или изменениями ECM, ведущими к пролиферации эпителиальных клеток.Однако предполагается, что интенсивный перекрестный обмен между мезенхимальными и эпителиальными (т.е. холангиоцитами) клетками лежит в основе высвобождения цитокинов и провоспалительных медиаторов, возможно, ответственных за общие холангиопатии. Фактически, холангиоциты теперь считаются активными «участниками» в патологических состояниях благодаря их способности секретировать хемокины (интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухоли α (TNFβ), интерлейкин-8 (IL-8). ) и MCP-1) и профиброгенных факторов (фактор роста тромбоцитов (PDGF-BB), эндотелин 1 (ET-1), фактор роста соединительной ткани (CTGF) и трансформирующий фактор роста бета 2 (TGF β2).Все эти факторы, которые также могут вырабатываться инфильтрацией иммунных, воспалительных или мезенхимальных клеток, могут, в свою очередь, влиять как на эпителиальные клетки, так и на их интенсивный перекрестный обмен с мезенхимальными клетками, поддерживая таким образом фиброгенный ответ [26]. Однако совсем недавно различные лаборатории собирают предварительные данные, предполагающие, что сценарий холангиопатий может быть инициирован процессом «эпителиально-мезенхимального перехода» с участием холангиоцитов и, возможно, управляемым TGF β.[27]

Для полного обследования пациента с диффузными заболеваниями печени требуется клиническое обследование, лабораторные исследования и патологическое обследование. Биопсия печени считается историческим «золотым стандартом» для диагностики и оценки прогноза при ХЗП. [28,29] Для определения стадии фиброза обычно используются как минимум три метода оценки: шкала Knodell, Ishak и METAVIR [30]. , 31] Knodell и METAVIR оценивают фиброз от стадии 0–4, с стадией 4 как цирроз, тогда как Ishak оценивает фиброз от 0–6, где 5 — неполный или ранний цирроз, а 6 — установленный цирроз.[32] Эти методы являются полуколичественными, и инвазивность биопсии печени со связанными с ней опасными для жизни рисками и заболеваемостью делает ее плохим выбором при оценке прогрессирования или регресса фиброза печени. Кроме того, существует проблема ошибки выборки, определяемой как различные уровни фиброза по всей печени, при биопсии исследуется только небольшая (1/50 000) часть печени. [33,34] Было показано, что биопсия печени имеет значительный межпозвоночный интервал. и вариабельность среди патологов внутри наблюдателя со средней частотой ошибок 20% при определении стадии фиброза.[35] Минимальная подходящая длина ткани печени, необходимая для надежной оценки фиброза печени, составляет 25 мм, и важно присутствие опытного гепатопатолога. [34]

За последние годы стало доступно несколько неинвазивных тестов для оценки фиброза печени, в первую очередь у пациентов с хронической инфекцией гепатита С. [36,37] Доступные в настоящее время неинвазивные тесты, которые являются суррогатными маркерами фиброза печени (прямые маркеры фиброза). ), такие как сывороточный гиалуронат, коллаген IV типа, матриксная металлопротеиназа 1 (MMP), тканевый ингибитор матриксной металлопротеиназы-1 (TIMP-1), ламинин и TGF β, имеют ограниченную точность для диагностики значительного фиброза (METAVIR ≥ F2 или Исхак> 3).Другие неинвазивные тесты (косвенные маркеры фиброза печени) включают FibroTest-ActiTest, [38] APRI, [39] индекс фиброза Форнса, [40] и показатель повышенного фиброза печени (ELF). [41,42] Диагностическая эффективность этих индексов. в целом хороший, с кривой рабочих характеристик приемника (ROC) в диапазоне 0,77–0,88. Parkes и др. . провели систематический обзор для оценки эффективности панелей сывороточных маркеров фиброза печени при хронической инфекции ВГС, включая анализы, помещающие маркеры в клинический контекст.Они пришли к выводу, что сывороточные маркеры могут исключить или исключить фиброз у 35% пациентов, но не могут надежно дифференцировать стадии фиброза, и необходимо улучшение индексного и эталонного теста. [43]

FT-AT, от Biopredictive, Париж, Франция, представляет собой неинвазивный анализ крови, который объединяет количественные результаты шести биохимических маркеров сыворотки (альфа2-макроглобулин, гаптоглобин, гамма-глутамилтранспептидаза, общий билирубин, аполипопротеин A1 и аланинамин (аланинамин). )) с указанием возраста и пола пациентов в запатентованном алгоритме для определения показателей фиброза и некровоспалительной активности в печени.[38,44] FT-AT обеспечивает точное измерение мостикового фиброза и / или умеренной некровоспалительной активности с прогностическим значением площади под рабочей кривой приемника (AUROC) от 0,70 до 0,80 по сравнению с биопсией печени. [45,46]

Недавно стали доступны транзиторная эластография или фиброскан (Echosens, Париж, Франция), который измеряет жесткость или эластичность печени для оценки фиброза печени. [47] Сканирование было разработано на основе того принципа, что печень с увеличивающейся степенью рубцевания или фиброза имеет уменьшающуюся эластичность и что поперечная волна, распространяющаяся через более жесткий материал, будет развиваться быстрее, чем в печени с более эластичным материалом.[48] Транзиторная эластография безболезненна, быстрая и легко выполняется у постели больного или в амбулаторной клинике. Недавний системный обзор выявил двенадцать исследований, 9 для FibroTest ( N = 1,679) и 4 для Fibroscan ( N = 546), а площадь под кривой (AUC) для FibroTest и Fibroscan составила 0,90 (95% ДИ не поддается расчету. ) и 0,95 (95% ДИ 0,87–0,99) соответственно. Авторы пришли к выводу, что FibroTest и Fibroscan обладают превосходной диагностической точностью для выявления цирроза, связанного с HCV, но менее полезны для более ранних стадий фиброза.[49] Комбинированное использование транзиторной эластографии и биохимических маркеров кажется наиболее многообещающим неинвазивным методом, который может помочь клиницисту решить, необходима ли биопсия печени некоторым пациентам, и соответственно решить, кого лечить. [37] []

Тест	Параметры	Пациенты	AUC	PPV / NPV (%)
α2-патоглобулин макротест	Гепатоглобул	α2-патоглобул макротест	, липопротеин	HCV	0.83	> 90/100
	A1, билирубин и δ-глубулин.
Индекс фиброза Форнса [40] 2002	Возраст, количество тромбоцитов, GGTP и холестерин.	HCV	0,86	66/96
Индекс APRI [39] 2003	Соотношение AST / тромбоцитов	HCV	0,80	Фиброз: 91/90
10000
Цирроз: 65/100
Показатель ELF [41] 2004	MMP-3, TIMP1	Смешанный CLD	0.80	90/92

Концепция обратимости фиброза и цирроза печени не нова. Поппер и Уденфрейнд подчеркнули важность ферментативных процессов для регресса фиброза в 1970 году [50]. Перес-Тамайо в 1979 году написал обзор под названием «Цирроз печени: обратимое заболевание?» и перечисленные доказательства обратимости фиброза и цирроза как на животных моделях, так и при заболеваниях человека при условии прекращения приема возбуждающего агента и предоставления достаточного времени для восстановления поврежденной печени.[51] Для фиброза обычно требуется от нескольких месяцев до лет продолжающегося инсульта. Однако не у всех пациентов, подвергшихся воздействию одного и того же возбудителя, развивается одинаковая степень фиброза печени, то есть пациенты со схожими факторами риска имеют некоторую вариабельность в прогрессировании фиброза печени, что также может отражать генотипический полиморфизм хозяина. [7] Доказательства фиброзной регрессии теперь задокументированы во всем спектре ХЗЗ, включая аутоиммунный гепатит, обструкцию желчевыводящих путей, перегрузку железом, НАСГ и вирусные гепатиты B и C.[52–58]

Проблема регрессии / обратимости цирроза связана с доказательствами, полученными на животных моделях после прекращения лечения причины повреждения печени или после лечения предполагаемым антифибротическим агентом. Хотя на животных моделях цирроза была показана регрессия, эта возможность еще не полностью обоснована у людей. Доказательства фиброзной или цирротической регрессии в настоящее время получены при ХЗП различной этиологии, включая вирусный гепатит, [59–65] аутоиммунный гепатит, [52] алкогольный и неалкогольный стеатогепатит.[55,66,67] Однако, при выполнении точного анализа результатов этих исследований, единственный разумный вывод состоит в том, что в большинстве случаев имелась переменная степень регрессии фиброза при циррозе, но не реверсия цирроза [55,66,67]. 25,68]. Наряду с этим нет убедительных доказательств того, что аномалии внутрипеченочной сосудистой сети регрессируют в цирротической печени человека. Фактически, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что так называемые вено-портальные спайки сохраняются даже в случаях обширной регрессии фиброза, а очевидные «артериализированные» синусоиды появляются в контексте внутрипеченочных артериовенозных шунтов.[69] Наиболее очевидной проблемой при обсуждении вопроса о регрессе фиброза при циррозе или даже о его обращении является отсутствие ясного и общего языка. В конечном счете, нам нужно точное различие развитого фиброза («прецирроза») от истинного цирроза и возможность стадирования цирроза. Проблема в основном основана на использовании полуколичественных систем оценки для определения стадии фиброза и, в частности, на том факте, что цирроз всегда имеет наивысший балл и действительно рассматривается как конечная стадия ХЗП.[25,70] Фактически, цирроз печени проявляется в очень широком спектре вариантов (ранний, полностью развитый, «активный» и «неактивный»), и более чем одно исследование документально подтвердило переход от микронодулярного к макронодулярному циррозу после прекращения лечения. возбудитель. [71,72] На практике, как ясно заявили Десмет и Роскамс, [25] существует фундаментальное различие между диагнозом цирроза и оценкой цирроза. Например, низкий балл не исключает цирроз макронодулярного или неполного перегородочного типа, что может быть связано с ошибкой выборки.С клинической точки зрения, пациенты с циррозом печени могут испытывать широко варьирующее клиническое течение, и стадия цирроза, определяемая как «компенсированный цирроз», включает в себя все, от первоначальной гистопатологической демонстрации «раннего цирроза» до развития осложнений портальной гипертензии. Этот надзор в основном мотивирован тем фактом, что до недавнего времени не имело значения, был ли у пациента «ранний» или «поздний» цирроз, поскольку единственным жизнеспособным вариантом была трансплантация печени, и это четко отражено в системах клинической стадии, таких как метод Майонеза. оценка терминальной стадии болезни печени (MELD).[73]

Растущее клиническое осознание того, что цирроз представляет собой новое измерение в клиническом течении ХЗЛ, а не только крайнюю стадию фиброза, вместе со все более и более реалистичной возможностью уменьшения фиброза даже в цирротической печени, привело к предположение, что трансплантация печени больше не является единственным возможным вариантом увеличения выживаемости пациентов. Важно отметить, что согласно эпидемиологическим данным, касающимся двух наиболее распространенных ХЗП, т. Е. ВГС и НАСГ, а также относительным оценкам прогрессирования заболевания, число пациентов с определенным циррозом печени будет экспоненциально увеличиваться в следующие 10-15 лет, что представляет собой наибольшую частый клинический субъект в гепатологической практике.[74,75]

Возможность мониторинга регрессии фиброза при циррозе сталкивается с уже упомянутым отсутствием системы, способной классифицировать цирроз на разных стадиях. Следует различать «компенсированный» (т. Е. Без осложнений) и «декомпенсированный» (т. Е. С клинически очевидными осложнениями портальной гипертензии) цирроз. В этом контексте классификация компенсированного цирроза представляет собой основную клиническую потребность при анализе эффекта причинной и / или антифибротической терапии, направленной на продление выживаемости без осложнений.Для достижения этой цели были предложены разные подходы. Во-первых, как было предложено Goodman et al. [76] морфометрический анализ изображений может помочь количественно оценить распространение фиброза в цирротической печени, таким образом преодолевая предвзятость полуколичественных оценок и обеспечивая стадию цирроза выше конечной стадии. Однако морфометрический анализ содержания печеночного коллагена также может быть ограничен потенциальной вариабельностью выборки и не является надежным при работе с фрагментированными образцами.Во-вторых, измерение градиента венозного давления в печени (HVPG), проверенный, безопасный и хорошо воспроизводимый метод, был предложен для мониторинга прогрессирования заболевания от прецирротической до поздней стадии цирроза. [77] При отсутствии значительного фиброзного развития HVPG, как выражение внутрипеченочного сопротивления, не превышает 5 мм рт. Ст., Тогда как градиент более 5 мм рт. Ст. Всегда связан со значительным фиброзом. Поперечные исследования показали, что портальное давление (оцениваемое HVPG) должно достигать определенных пороговых значений для развития осложнений портальной гипертензии: 10 мм рт. Ст. Для развития варикозного расширения вен и асцита («клинически значимая» портальная гипертензия) и 12 мм рт. при кровотечении из варикозно расширенных вен («клинически тяжелая» портальная гипертензия).[78] Таким образом, в общих чертах, по крайней мере, пациенты с циррозом печени с HVPG в диапазоне 5–10 мм рт. Ст. Не должны иметь осложнений, то есть «получать компенсацию». В-третьих, большинство из предложенных к настоящему времени неинвазивных методологий оценки прогрессирования фиброза при ХЗП, включая биомаркеры сыворотки и транзиторную эластографию, [79], похоже, имеют адекватную диагностическую точность для прогнозирования прогрессирующего фиброза и цирроза и могут быть в дальнейшем внедрены. для постановки цирроза печени. Наряду с этим недавно было показано, что алгоритм с тремя переменными, состоящий из гиалуроновой кислоты, TIMP-1 и количества тромбоцитов, коррелирует с гистопатологическими показателями лучше, чем с содержанием коллагена в печени, измеренным с помощью морфометрического анализа.[80] Кроме того, у пациентов с компенсированным циррозом HCV с HVPG в диапазоне 5–12 мм рт.ст. измерение жесткости печени (LSM) с помощью транзиторной эластографии показывает отличную корреляцию со значениями HVPG и может быть хорошим предиктором значительного и тяжелая портальная гипертензия. [81] Таким образом, можно вообразить, что использование неинвазивных методологий может представлять собой реальный способ дополнить традиционный / морфометрический гистопатологический анализ и измерение HVPG в попытке определить стадию компенсированного цирроза и оценить реакцию на лечение.

Достижения в понимании патофизиологической основы фиброгенеза в настоящее время приводят к новым терапевтическим подходам. [82,83] Лечение основного заболевания с целью предотвращения продолжающихся травм остается наиболее эффективной стратегией обращения вспять фиброза. Существующие методы лечения, особенно те, которые лечат первичную травму, могут позволить полное разрешение. Хотя вероятно, что вновь синтезированный коллаген может быть более восприимчив к деградации, чем старый коллаген, на животных моделях имеется множество доказательств того, что даже запущенный цирроз является обратимым, а у людей данные свидетельствуют о том, что фиброз обратим.[52,53,62,84,85] Антифиброзная терапия будет нацелена на различные области фиброгенного каскада, включая ингибирование отложения матрикса, синтеза коллагена, модуляцию активации звездчатых клеток, усиление деградации матрикса или стимуляцию гибели звездчатых клеток или апоптоза. Несколько препаратов со специфической «антифибротической активностью» изучались в испытаниях на людях, но их эффективность не была доказана. Идеальный антифибротический агент, который является безопасным при длительном применении, специфичен для печени и нетоксичен для гепатоцитов, сильнодействующий, биодоступный при пероральном введении и недорогой, пока недоступен.Было показано, что многие агенты являются эффективными in vitro, и на животных моделях. Преобразование этого лабораторного успеха в клинические испытания продолжается, открывая путь для использования при заболеваниях печени человека. [86] Все чаще будут оцениваться мультиагентные стратегии, которые работают на разных механистических уровнях (комбинированная терапия) []. Необходимы доказательства долгосрочной пользы обращения фиброза для клинического исхода, например, снижения портальной гипертензии или скорости развития гепатоцеллюлярной карциномы.[87] Хотя не существует определенных и эффективных антифиброгенных агентов, возможными кандидатами являются антиоксиданты, [88,89] интерфероны, [90] флавоноиды, [91] ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы, [92–94] антагонисты рецепторов эндотелина, [95] ] и агонисты рецептора-гамма (PPAR-гамма), активируемые пролифератором пероксисом. [96,97]

Агент	Болезнь	Активность
α-Tocopherol 91	Подавление коллагена типа 1 и αSMA.Подавить активацию HSC.
Интерферон-δ	HBV и HCV	Подавляет синтез ECM в HSC.
Кверцетин: флавоноид	CCL4 у крыс	Антиоксидант и улавливающий свободные радикалы
Ингибитор АПФ	CLD	Подавляет пролиферацию HSC.
Агонист PPAR-δ	NASH	Снижение уровня проколлагена α1, α-SMA и MCP-1 и активация MMP-3.

Обратное развитие фиброза — это реальность, и лечение основной причины травмы может позволить полное разрешение фиброза. Неинвазивные подходы к диагностике фиброза все еще развиваются, но многообещающие. Наше понимание механизма фиброза печени резко изменилось за последнее десятилетие и больше не рассматривается как пассивный или постоянный, а как динамический процесс. Многие механизмы и потенциальные методы лечения продолжают выявляться, и требуются дополнительные исследования.Число потенциальных терапевтических целей резко возросло в последние годы, и осознание того, что фиброз может регрессировать, придает новую актуальность их исследованиям.

1. Алколадо Р., Артур М.Дж.П., Иредейл, JP.Патогенез фиброза печени. Clin Sci. 1997. 92: 103–12. [PubMed] [Google Scholar] 2. Friedman SL, Roll FJ, Boyles J, Bisslell DM. Липоциты печени: основные производящие коллаген клетки нормальной печени крысы. Proc Natl Acad Sci. 1985; 82: 8681–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 3. Фаллоуфилд Дж. А., Кендалл Т. Дж., Иредейл Дж. П.. Излечение фиброза: больше не несбыточная мечта? Clin Liver Dis. 2006; 10: 481–97. [PubMed] [Google Scholar] 4. Шуппан Д. Структура внеклеточного матрикса нормальной и фиброзной печени: коллагены и гликопротеины.Semin Liver Dis. 1990; 10: 1–10. [PubMed] [Google Scholar] 5. Фридман С.Л. Молекулярная регуляция фиброза печени, интегрированный клеточный ответ на повреждение ткани. J Biol Chem. 2000; 275: 2247–50. [PubMed] [Google Scholar] 6. Фридман С.Л. Фиброз печени — от скамьи до постели. J Hepatol. 2003; 38: S38–53. [PubMed] [Google Scholar] 7. Баталлер Р., Норт К.Э., Бреннер Д.А. Генетические полиморфизмы и прогрессирование фиброза печени: критическая оценка. Гепатология. 2003. 37: 493–503. [PubMed] [Google Scholar] 8.Wanless IR. Патогенез цирроза печени. J Gastroenterol Hepatol. 2004; 19: S369–71. [Google Scholar] 9. Энтони П.П., Исхак К.Г., Наяк Н.С., Поулсен Х.Э., Шойер П.Дж., Собин Л.Х. Морфология цирроза: рабочая группа под эгидой Всемирной организации здравоохранения. J Clin Pathol. 1978; 31: 395–414. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Эль-Сераг HB. Гепатоцеллюлярная карцинома и гепатит С в США. Гепатология. 2002; 36: S74–83. [PubMed] [Google Scholar] 11. Пинзани М., Ромбоутс К. Фиброз печени — от скамьи к клиническим целям.Dig Liver Dis. 2004; 36: 231–42. [PubMed] [Google Scholar] 12. Бертолани С., Марра Ф. Роль адипокинов в фиброзе печени. Патофизиология. 2008; 15: 91–101. [PubMed] [Google Scholar] 13. Медина Дж., Арройо А.Г., Санчес-Мадрид Ф., Морено-Отеро Р. Ангиогенез при хроническом воспалительном заболевании печени. Гепатология. 2004; 39: 1185–95. [PubMed] [Google Scholar] 14. Novo E, Cannito S, Zamara E, Valfrè di Bonzo L, Caligiuri A, Cravanzola C и др. Проангиогенные цитокины как гипоксозависимые факторы, стимулирующие миграцию звездчатых клеток печени человека.Am J Pathol. 2007; 170: 1942–53. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Пинзани М., Марра Ф. Цитокиновые рецепторы и передача сигналов в звездчатых клетках печени. Sem Liv Dis. 2001; 21: 397–416. [PubMed] [Google Scholar] 16. Росмордук О., Вендум Д., Корпечот С., Гали Б., Себбаг Н., Роли Дж. И др. Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов и ангиогенез, вызванная гепатоцеллюлярной гипоксией при экспериментальном фиброзе желчных путей. Am J Pathol. 1999; 155: 1065–73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Corpechot C, Barbu V, Wendum D., Kinnman N, Rey C., Poupon R, et al.Вызванная гипоксией экспрессия VEGF и коллагена I связана с ангиогенезом и фиброгенезом при экспериментальном циррозе печени. Гепатология. 2002; 35: 1010–21. [PubMed] [Google Scholar] 18. Тугуес С., Фернандес-Варо Дж., Муньос-Луке Дж., Рос Дж., Арройо В., Родес Дж. И др. Антиангиогенное лечение сунитинибом уменьшило воспалительный инфильтрат, фиброз и портальное давление у крыс с циррозом. Гепатология. 2007; 46: 1919–26. [PubMed] [Google Scholar] 19. Парола М., Робино Г. Молекулы, связанные с окислительным стрессом, и фиброз печени.J Hepatol. 2001. 35: 297–306. [PubMed] [Google Scholar] 20. Тилг Х., Хотамислигил Г.С. Неалкогольная жировая болезнь печени: взаимодействие цитокинов и адипокинов и регуляция инсулинорезистентности. Гастроэнтерология. 2006; 131: 934–45. [PubMed] [Google Scholar] 21. Баталлер Р., Бреннер Д.А. Фиброз печени. J Clin Invest. 2005; 115: 109–18. [Google Scholar] 22. Замара Э., Ново Э., Марра Ф., Джентилини А., Романелли Р.Г., Калиджури А. и др. 4-Гидроксиноненал как селективный профиброгенный стимул для активированных звездчатых клеток печени человека.J Hepatol. 2004; 40: 60–8. [PubMed] [Google Scholar] 23. Де Minicis S, Bataller R, Brenner DA. НАДФН-оксидаза в печени: защитная, агрессивная или фиброгенная? Гастроэнтерология. 2006; 131: 272–5. [PubMed] [Google Scholar] 24. Альбано Э. Алкоголь, окислительный стресс и повреждение свободными радикалами. Proc Nutr Soc. 2006; 65: 278–90. [PubMed] [Google Scholar] 25. Десмет В. Дж., Роскамс Т. Обращение цирроза: дуэль между догмой и мифом. J Hepatol. 2004; 40: 860–7. [PubMed] [Google Scholar] 26. Пинзани М., Ромбоутс К. Фиброз печени — от скамьи к клиническим целям.Dig Liver Dis. 2004; 36: 231–42. [PubMed] [Google Scholar] 27. Робертсон Х., Кирби Дж. А., Ип У. В., Джонс Д.Д., Берт А.Д. Билиарный эпителиально-мезенхимальный переход при посттрансплантационном рецидиве первичного билиарного цирроза. Гепатология. 2007; 45: 977–81. [PubMed] [Google Scholar] 28. Браво А.А., Шет С.Г., Чопра С. Биопсия печени. N Engl J Med. 2001; 344: 495–500. [PubMed] [Google Scholar] 29. Кэмпбелл М.С., Редди КР. Обзорная статья: Возрастающая роль биопсии печени. Алимент Pharmacol Ther. 2004. 20: 249–59. [PubMed] [Google Scholar] 30.Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig R, Kaplowitz N, et al. Формулировка и применение числовой балльной системы для оценки гистологической активности бессимптомного хронического активного гепатита. Гепатология. 1981; 1: 431–5. [PubMed] [Google Scholar] 31. Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, Manns M, Scheuer PJ. Классификация хронического гепатита: диагностика, классификация и стадирование. Гепатология. 1994; 19: 1513–20. [PubMed] [Google Scholar] 32. Брант Э.М. Степень и стадия гистопатологических поражений хронического гепатита: индекс гистологической активности Knodell и другие.Гепатология. 2000; 31: 241–6. [PubMed] [Google Scholar] 33. Dienstag JL. Роль биопсии печени при хроническом гепатите С. Гепатология. 2002; 36: S152–60. [PubMed] [Google Scholar] 34. Бедосса П., Дарджер Д., Парадис В. Вариабельность выборки фиброза печени при хроническом гепатите С. Гепатология. 2003. 38: 1449–57. [PubMed] [Google Scholar] 35. Регев А., Берхо М., Джефферс Л.Т., Миликовски С., Молина Е.Г., Пирсопулос Т. и др. Ошибка выборки и вариабельность биопсии печени у пациентов с хронической инфекцией ВГС.Am J Gastroenterol. 2002; 15: 945–51. [PubMed] [Google Scholar] 36. Afdhal NH. Диагностика фиброза при гепатите С: колеблется ли маятник от биопсии к анализам крови? Гепатология. 2003; 37: 972–4. [PubMed] [Google Scholar] 37. Котляр Д., Блонски В., Рустги В. Неинвазивный мониторинг прогрессирования фиброза гепатита С. Clin Liver Dis. 2008; 12: 557–71. [PubMed] [Google Scholar] 38. Имберт-Бисмут Ф., Ратциу В., Пьерони Л., Шарлотта Ф., Бенхаму И., Пойнард Т. и др. Биохимические маркеры фиброза печени у пациентов с вирусной инфекцией гепатита С: проспективное исследование.Ланцет. 2001; 357: 1069–75. [PubMed] [Google Scholar] 39. Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, Kalbfleisch JD, Marrero JA, Conjeevaram HS и др. Простой неинвазивный индекс может предсказать как значительный фиброз, так и цирроз печени у пациентов с хроническим гепатитом C. Гепатология. 2003; 38: 518–26. [PubMed] [Google Scholar] 40. Forns X, Ampurdanes S, Llovet JM, Aponte J, Quinto L, Martinez-Bauer E, et al. Идентификация пациентов с хроническим гепатитом С без фиброза печени с помощью простой прогностической модели. Гепатология.2002; 36: 986–92. [PubMed] [Google Scholar] 41. Розенберг В.М., Фелькер М., Тиль Р., Бека М., Берт А., Шуппан Д. и др. Сывороточные маркеры обнаруживают фиброз печени: когортное исследование. Гастроэнтерология. 2004; 127: 1704–13. [PubMed] [Google Scholar] 42. Патель К., Гордон С. К., Якобсон И., Хезод С., О Э, Смит К. М. и др. Оценка панели неинвазивных сывороточных маркеров для дифференциации легкого фиброза печени от умеренного до выраженного у пациентов с хроническим гепатитом С. J Hepatol. 2004; 41: 935–42. [PubMed] [Google Scholar] 43.Parkes J, Neil Guha I, Roderick P, Rosenberg W. Характеристики сывороточных маркерных панелей для фиброза печени при хроническом гепатите C. J Hepatol. 2006; 44: 462–74. [PubMed] [Google Scholar] 44. Пойнард Т., Имберт-Бисмут Ф., Ратциу В., Шевре С., Джардел С., Муссалли Дж. И др. Биохимические маркеры фиброза печени у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С: продольная проверка в рандомизированном исследовании. J Viral Hepat. 2002; 9: 128–33. [PubMed] [Google Scholar] 45. Пойнард Т., МакХатчисон Дж., Маннс М., Майерс Р.П., Альбрехт Дж.Биохимические суррогатные маркеры фиброза и активности печени в рандомизированном исследовании пегинтерферона альфа-2b и рибавирина. Гепатология. 2003; 38: 481–92. [PubMed] [Google Scholar] 46. Спорея И., Попеску А., Сирли Р. Почему, кому и как следует выполнять биопсию печени при хронических заболеваниях печени. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2008. 14: 3396–402. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Зиол М., Хандра-Лука А., Кеттане А., Кристидис С., Мал Ф., Каземи Ф. и др. Неинвазивная оценка фиброза печени путем измерения жесткости у пациентов с хроническим гепатитом С.Гепатология. 2005. 41: 48–54. [PubMed] [Google Scholar] 48. Сандрин Л., Фурке Б., Хаскеноф Дж. М., Йон С., Фурнье С., Мал Ф. и др. Транзиторная эластография: новый неинвазивный метод оценки фиброза печени. Ультразвук Med Biol. 2003. 29: 1705–13. [PubMed] [Google Scholar] 49. Шахин А., Ван А., Майерс Р.П. Fibro-test и FibroScan для прогнозирования фиброза, связанного с гепатитом C: систематический обзор точности диагностических тестов. Am J Gastroenterol. 2007. 102: 2589–600. [PubMed] [Google Scholar] 50.Поппер Х., Уденфренд С. Фиброз печени: корреляция биологических и морфологических исследований. Am J Med. 1970; 49: 707–21. [PubMed] [Google Scholar] 51. Перес-Тамайо Р. Цирроз печени: обратимое заболевание? Pathol Ann. 1979; 14: 183–213. [PubMed] [Google Scholar] 52. Дюфур Дж. Ф., Делеллис Р., Каплан ММ. Обратимость фиброза печени при аутоиммунном гепатите. Ann Intern Med. 1997; 127: 981–5. [PubMed] [Google Scholar] 53. Хаммель П., Кувелар А., О’Тул Д., Ратуи А., Сованет А., Фледжу Дж. Ф. и др.Регресс фиброза печени после дренирования желчевыводящих путей у пациентов с хроническим панкреатитом и стенозом общего желчного протока. N Engl J Med. 2001; 344: 418–23. [PubMed] [Google Scholar] 54. Muretto P, Angelucci E, Lucarelli G. Обратимость цирроза у пациентов, излеченных от талассемии с помощью трансплантации костного мозга. Ann Intern Med. 2002; 136: 667–72. [PubMed] [Google Scholar] 55. Диксон Дж. Б., Бхатал П. С., Хьюз Н. Р., О’Брайен ЧП. Неалкогольная жировая болезнь печени: улучшение гистологического анализа печени с потерей веса.Гепатология. 2004; 39: 1647–54. [PubMed] [Google Scholar] 56. Крал Дж. Г., Тунг С. Н., Бирон С., Хулд Ф. С., Лебель С., Марсо С. и др. Влияние хирургического лечения метаболического синдрома на фиброз и цирроз печени. Хирургия. 2004. 135: 48–58. [PubMed] [Google Scholar] 57. Kweon YO, Goodman ZD, Dienstag JL, Schiff ER, Brown NA, Burkhardt E, et al. Снижение фиброгенеза: иммуногистохимическое исследование парных биопсий печени после терапии ламивудином хронического гепатита B. J Hepatol. 2001; 35: 749–55.[PubMed] [Google Scholar] 58. Пойнард Т., Бедосса П., Ополон П. Естественная история прогрессирования фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С Группы OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR и DOSVIRC. Ланцет. 1997; 349: 825–32. [PubMed] [Google Scholar] 59. Ширатори Ю., Имазеки Ф., Морияма М., Яно М., Аракава Ю., Йокосука О. и др. Гистологическое улучшение фиброза у пациентов с гепатитом С, у которых наблюдается устойчивый ответ на терапию интерфероном. Ann Intern Med. 2000; 132: 517–24. [PubMed] [Google Scholar] 60.Kweon YO, Goodman ZD, Dienstag JL, Shiff ER, Brown NA, Burkardt E, et al. Снижение фиброгенеза: иммуноистохимическое исследование парных биопсий печени после терапии ламивудином хронического гепатита B. J Hepatol. 2001; 35: 749–55. [PubMed] [Google Scholar] 61. Динстаг Дж. Л., Голдин Р. Д., Хиткот Э. Дж., Ханн Х. У., Весснер М., Стефенсон С. Л. и др. Гистологические результаты при длительной терапии ламивудином. Гастроэнтерология. 2003. 124: 105–17. [PubMed] [Google Scholar] 62. Пойнард Т., МакХатчисон Дж., Маннс М., Трепо С., Линдси К., Гудман З. и др.Влияние пегилированного интерферона альфа-2b и рибавирина на фиброз печени у пациентов с хроническим гепатитом С. Гастроэнтерология. 2002; 122: 1303–13. [PubMed] [Google Scholar] 63. Фарси П., Роскамс Т., Чесса Л., Педдис Дж., Маццолени А.П., Скиоша Р. и др. Долгосрочная польза от терапии хроническим гепатитом D интерфероном альфа: регресс выраженного фиброза печени. Гастроэнтерология. 2004; 126: 1740–9. [PubMed] [Google Scholar] 64. Серпагги Дж., Карно Ф., Нальпас Б., Каниони Д., Гешо Дж., Лебре П. и др. Прямые и косвенные доказательства обратимости цирроза печени.Hum Pathol. 2006; 37: 1519–26. [PubMed] [Google Scholar] 65. Hui CK, Leung N, Shek TW, Yao H, Lee WK, Lai JY и др. Гонконгское исследование фиброза печени. Устойчивая ремиссия заболевания после спонтанной сероконверсии HBeAg связана со снижением прогрессирования фиброза у китайских пациентов с хроническим гепатитом B. Гепатология. 2007; 46: 690–8. [PubMed] [Google Scholar] 66. Wakim-Fleming J, Mullen KD. Долгосрочное ведение алкогольной болезни печени. Clin Liver Dis. 2005; 9: 135–49. [PubMed] [Google Scholar] 67.Крал Дж. Г., Тунг С. Н., Бирон С., Хулд Ф. С., Лебель С., Марсо С. и др. Влияние хирургического лечения метаболического синдрома на фиброз и цирроз печени. Хирургия. 2004. 135: 48–58. [PubMed] [Google Scholar] 68. Десмет В.Дж., Роскамс Т. Обращение цирроза печени: доказательная медицина? Гастроэнтерология. 2003; 125: 629–30. [PubMed] [Google Scholar] 69. Ванлесс И.Р., Накашима Э., Шерман М. Регресс цирроза печени человека: морфологические особенности и генез неполного цирроза перегородки. Arch Pathol Lab Med. 2000; 124: 1599–607.[PubMed] [Google Scholar] 70. Desmet VJ. Основные этапы заболевания печени: оценка хронического гепатита. J Hepatol. 2003. 38: 382–6. [PubMed] [Google Scholar] 71. Поппер Х. Каковы основные типы цирроза печени? В кн .: Споры во внутренней медицине. Ингельфингер Ф., Релман А., Финляндия М, редакторы. Филадельфия: Пенсильвания: У. Б. Сондерс; 1966. С. 233–43. [Google Scholar] 72. Fauerholdt L, Schlichting P, Christensen E, Poulsen H, Tygstrup N, Juhl E. Копенгагенская исследовательская группа по заболеванию печени: преобразование микронодулярного цирроза в макронодулярный.Гепатология. 1983; 3: 928–31. [PubMed] [Google Scholar] 73. Визнер Р., Эдвардс Э., Фриман Р., Харпер А., Ким Р., Камат П. и др. Единая сеть комитета по оценке степени тяжести заболевания печени по совместному использованию органов: Модель терминальной стадии заболевания печени (MELD) и распределение донорской печени. Гастроэнтерология. 2003. 124: 91–6. [PubMed] [Google Scholar] 74. Seef LB, Lie BA. Является ли цирроз печени неизбежным следствием хронической инфекции гепатита С? Clin Gastroenterol Hepatol. 2005; 3: 840–2. [PubMed] [Google Scholar] 75. Ангуло П.Неалкогольная жировая болезнь печени. N Engl J Med. 2002; 346: 1221–31. [PubMed] [Google Scholar] 76. Гудман З.Д., Беккер Р.Л., Покрос П.Дж., Афдал Н.Х. Прогрессирование фиброза при запущенном хроническом гепатите С: оценка с помощью морфометрического анализа изображений. Гепатология. 2007. 45: 886–94. [PubMed] [Google Scholar] 77. Bosch J, Garcia-Pagan JC, Berzigotti A, Abraldes Jl. Измерение портального давления и его роль в лечении хронического заболевания печени: прогноз у пациентов с циррозом. Sem Liver Dis. 2006; 26: 348–62.[PubMed] [Google Scholar] 78. Гарсиа-Цао Г., Гросманн Р.Дж., Фишер Р.Л., Конн Х.О., Аттербери К.Э., Гликман М. Портальное давление, наличие варикозно расширенных вен желудка и пищевода и кровотечение из варикозно расширенных вен. Гепатология. 1985; 5: 419–24. [PubMed] [Google Scholar] 79. Пинзани М., Виццутти М., Арена У, Марра Ф. Понимание технологий: неинвазивная оценка фиброза печени с помощью биохимических показателей и эластографии. Нат Клин Практ Гастроэнтерол Гепатол. 2008. 5: 95–106. [PubMed] [Google Scholar] 80. Fontana RJ, Goodman ZD, Dienstag J, Bonkowsky HL, Naishadham D, Sterling RK и др.Связь сывороточных маркеров со стадией фиброза печени и содержанием коллагена у пациентов с запущенным хроническим гепатитом С. Гепатология. 2008; 47: 789–98. [PubMed] [Google Scholar] 81. Vizzutti F, Arena U, Romanelli RG, Rega L, Foschi M, Colagrande S и др. Измерение жесткости печени позволяет прогнозировать тяжелую портальную гипертензию у пациентов с циррозом, связанным с ВГС. Гепатология. 2007; 45: 1290–7. [PubMed] [Google Scholar] 82. Фридман С.Л. Клеточные основы фиброза печени: механизмы и стратегии лечения.N Engl J Med. 1993; 328: 1828–35. [PubMed] [Google Scholar] 83. Рокки, округ Колумбия. Новые методы лечения вируса гепатита С и хронических заболеваний печени: антифибротики. Clin Liver Dis. 2006; 10: 881–900. [PubMed] [Google Scholar] 84. Дюфур Дж. Ф., Делеллис Р., Каплан ММ. Регресс фиброза печени при гепатите С при длительном лечении интерфероном. Dig Dis Sci. 1998; 43: 2573. [PubMed] [Google Scholar] 85. Марселлин П., Чанг Т.Т., Лим С.Г., Тонг М.Дж., Сиверт В., Шиффман М.Л. и др. Адефовир дипивоксил для лечения хронического гепатита B.N Engl J Med. 2003; 348: 808–16. [PubMed] [Google Scholar] 86. Пинзани М., Ромбоутс К. Фиброз печени: от лабораторных исследований к клиническим целям. Dig Liver Dis. 2004; 36: 231–42. [PubMed] [Google Scholar] 87. Фридман С.Л., Махер Дж. Дж., Бисселл Д.М. Механизмы и терапия фиброза печени: Отчет конференции по фундаментальным исследованиям, посвященной одной теме AASLD. Гепатология. 2000; 32: 1403–8. [PubMed] [Google Scholar] 88. Houglum K, Venkataramani A, Lyche K, Chojkier M. Пилотное исследование эффектов d-альфа-токоферола на активацию звездчатых клеток печени при хроническом гепатите C.Гастроэнтерология. 1997. 113: 1069–73. [PubMed] [Google Scholar] 89. Parola M, Leonarduzzi G, Biasi F, Albano E, Biocca ME, Poli G и др. Пищевая добавка витамина Е защищает от хронического повреждения печени и цирроза, вызванного тетрахлорметаном. Гепатология. 1992; 16: 1014–21. [PubMed] [Google Scholar] 90. Рокки, округ Колумбия, Чанг Дж. Дж. Интерферон гамма подавляет активацию липоцитов и экспрессию мРНК внеклеточного матрикса во время экспериментального повреждения печени: значение для лечения фиброза печени. J Investig Med.1994; 42: 660–70. [PubMed] [Google Scholar] 91. Паванато А., Тунон М.Дж., Санчес-Кампос С., Маррони К.А., Ллесуи С., Гонсалес-Гальего Дж. И др. Влияние кверцетина на повреждение печени у крыс с циррозом, вызванным четыреххлористым углеродом. Dig Dis Sci. 2003; 48: 824–9. [PubMed] [Google Scholar] 92. Croquet V, Moal F, Veal N, Wang J, Oberti F, Roux J и др. Гемодинамические и антифибротические эффекты лозартана у крыс с фиброзом печени и / или портальной гипертензией. J Hepatol. 2002; 37: 773–80. [PubMed] [Google Scholar] 93.Уорнер Ф.Дж., Любель Дж.С., МакКоган Г.В., Ангус П.В. Фиброз печени: баланс АПФ? Clin Sci (Лондон) 2007; 113: 109–18. [PubMed] [Google Scholar] 94. Paizis G, Gilbert RE, Cooper ME, Murthi P, Schembri JM, Wu LL, et al. Влияние блокады рецепторов ангиотензина II типа 1 на экспериментальный фиброгенез печени. J Hepatol. 2001; 35: 376–85. [PubMed] [Google Scholar] 95. Cho JJ, Hocher B, Herbst H, Jia JD, Ruehl M, Hahn EG и др. Пероральный эндотелин: антагонист рецептора А блокирует синтез и отложение коллагена при развитом фиброзе печени крыс.Гастроэнтерология. 2000; 118: 1169–78. [PubMed] [Google Scholar] 96. Галли А., Крабб Д. В., Сени Э, Сальцано Р., Мелло Т., Свеглиати-Барони Г. и др. Противодиабетические тиазолидиндионы подавляют синтез коллагена и активацию звездчатых клеток печени in vivo и in vitro. Гастроэнтерология. 2002; 122: 1924–40. [PubMed] [Google Scholar] 97. Марра Ф., Эфсен Э., Романелли Р.Г., Калиджури А., Пастакальди С., Батиньяни Дж. И др. Лиганды гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, модулируют профиброгенное и провоспалительное действие в звездчатых клетках печени.Гастроэнтерология. 2000; 119: 466–78. [PubMed] [Google Scholar]

Хроническое заболевание печени (ХЗП) и цирроз являются основными источниками заболеваемости и смертности в Соединенных Штатах, а также в Мексике.1-3 В недавней публикации1 указывается на важность ХЗБ и цирроза печени среди различных этнических групп в США. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) была наиболее частой причиной цирроза во всей когорте. По этническому признаку НАЖБП была наиболее частой причиной цирроза печени у американцев японского происхождения, коренных гавайцев и латиноамериканцев, составляя 32% случаев.Также алкогольная болезнь печени была основной причиной цирроза у белых (38,2%), в то время как вирус гепатита С был наиболее частой причиной у афроамериканцев (29,8%).

Фиброз многих органов патологическим избытком отложений внеклеточного матрикса, включая коллаген 1 и 2 типов, а также хроническим воспалением.В печени это связано с употреблением алкоголя, НАЖБП, вирусным или аутоиммунным гепатитом и системными заболеваниями (Рисунок 1) .5

Реакция гепатоцитов на воспаление играет решающую роль в физиопатологии фиброза печени, которая включает привлечение как провоспалительных, так и противовоспалительных клеток, таких как моноциты и макрофаги. Они усиливают ответ в процессе производства других цитокинов и хемокинов, которые увеличивают стимул звездчатых клеток печени, активируя провоспалительные клетки.Фиброгенные цитокины, такие как трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), активируемые макрофагами, способствуют трансдифференцировке звездчатых клеток в миофибробласты, которые являются основным источником продукции внеклеточного матрикса.6,7 Понимание этих механизмов имеет несколько клинических последствий, включая разработка терапевтических вариантов, которые позволяют нам предотвратить, остановить или обратить вспять прогрессирование фиброза печени и улучшить функцию печени (Рисунок 2) .8 К сожалению, не существует эффективного антифибротического лечения, одобренного для использования человеком, и точки, в которой фиброз становится необратимым, пока не распознается.Необратимыми изменениями считаются образование регенеративных узелков, развитие портальной гипертензии и данные, указывающие на раннюю печеночную недостаточность. Однако было доказано, что на ранних стадиях фиброза, когда причина была устранена (например, гепатит B или C), регресс происходит по крайней мере у 70% пациентов с правильным противовирусным лечением.9,10

Точки терапевтического вмешательства можно классифицировать как: устранение раздражителя или вредной причины; подавление воспаления печени; вмешательство в активацию звездчатых клеток; и способствуя разрушению внеклеточного матрикса. Самый эффективный способ предотвратить образование фиброза — устранить раздражитель или вредную причину повреждения печени, но это не всегда возможно.

Стероиды чаще всего используются при лечении многих заболеваний печени.Примером этого является гистопатологическое улучшение набухания печени у пациентов с аутоиммунным гепатитом. Фактически, Czaja и Carpenter сообщили о снижении показателя фиброза на 53% у пролеченных пациентов в течение 57 ± 7 месяцев. Эти исследователи также отметили улучшение показателей гистологической активности (61 против 32%, P = 0,02). Кроме того, они предположили, что обычные кортикостероидные схемы способны предотвратить, стабилизировать или обратить вспять фиброз печени почти у 80% пациентов.11 Молекулярные механизмы, с помощью которых кортикостероиды оказывают антифиброзное действие, были недавно рассмотрены Монтаньо-Лоза и др. 12

О влиянии кофеина на фиброз печени. Известно, что кофеин представляет собой пуриновый алкалоид, действующий через антагонизм аденозиновых рецепторов A1 и A2A, причем его основной эффект наблюдается при терапевтических концентрациях 10-100 мкМ.Интересно, что Моди 13 наблюдался у 177 пациентов с фиброзом печени различной этиологии: 121 из 177 (68%) страдали хроническим гепатитом С; остальные пациенты страдали хроническим гепатитом В (13%), дельта-гепатитом (3%), неалкогольным стеатогепатитом (11%), первичным билиарным циррозом (2%) или аутоиммунным гепатитом (3%), ежедневное потребление кофеина превышало 75-й перцентиль. для когорты (308 мг ~ 2,25 чашки эквивалента кофе) было связано со снижением фиброза печени (OR 0,33, 95% CI: 0,14-0,80, p = 0.015).

В другом исследовании Ruhl и Everhart14 обнаружили в Третьем Национальном исследовании здоровья и питания США, 1988-1994 гг., С использованием активности ALT (> 43 Ед / л) в качестве маркера повреждения печени у субъектов с высоким риском повреждения печени (при чрезмерном употреблении алкоголя, вирусном гепатите, перегрузке железом, избыточном весе или нарушении метаболизма глюкозы) повышенная активность АЛТ была у 8,7% этой группы высокого риска. В нескорректированном анализе более низкая активность АЛТ была связана с увеличением потребления кофе (P = 0.001) и кофеина (P = 0,001). Анализ многомерной логистической регрессии показал, что риск повышенной активности АЛТ снижается с увеличением потребления кофе (P для тенденции = 0,034) и кофеина (P 15 рецепторы кофеина 2A экспрессируются в звездчатых клетках, и активация этих рецепторов способствует выработке коллагена. Также важно отметить, что кофеин имеет положительный эффект у пациентов со стеатозом печени.На самом деле, мы наблюдали дозозависимое снижение потребления кофеина с увеличением степени тяжести стеатоза в общей популяции.Этот эффект наблюдался на животных моделях ожирения печени, в которых потребление кофеина улучшает инсулинорезистентность и снижает выработку воспалительных цитокинов.16

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — это физиологическая гидрофильная дигидроксил желчная кислота.17 Антифибротические свойства УДХК имеют известен давно. Фактически, УДХК используется для лечения первичного билиарного холангита (ПБХ) у людей, что улучшает клинические показатели и помогает отсрочить трансплантацию печени.18 Также наблюдается, что введение УДХК пациентам с ПБХ связано со значительным снижением прогрессирования печени. фиброз.Corpechot, et al. оценили влияние терапии УДХК на прогрессирование фиброза печени при ПБЦ с помощью марковской модели скорости прогрессирования между ранней и поздней гистологическими стадиями у 103 пациентов с ПБЦ, включенных в рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование УДХК. Терапия УДХК была связана с 5-кратным снижением скорости прогрессирования от ранней стадии заболевания до обширного фиброза или цирроза (7% в год в группе УДХК против 34% в год в группе плацебо, P 19 Эффект антифибротической активности УДХК является сложным и включает замену эндогенных цитотоксических желчных кислот [хенодезоксихолевой (CDCA) и DCA кислоты] посредством УДХК (нецитотоксической желчной кислоты); механизм, вероятно, заключается в конкуренции за активный подвздошный транспорт.17 Эти изменения, в свою очередь, могут вызывать ингибирование процессов в печени, зависимых от свободных радикалов кислорода, и за счет снижения выработки цитокинов, в частности фактора некроза опухоли альфа (TNFcc) и фактора роста опухоли бета (TGF (3), индуцируя апоптоз и координирующие процессы воспаления и фиброгенеза.20,21 УДХК продемонстрировала положительный эффект, особенно у пациентов с ПБЦ, как мы упоминали ранее.22 Кроме того, NorUDCA, C23-гомолог УДХК, в боковой цепи которого отсутствует метиленовая группа, является не накапливается в энтерогепатическом кровотоке и не вызывает гепатотоксичность после длительного приема.23 NorUDCA имеет явное преимущество перед своим исходным соединением, UDCA, в улучшении патологии печени. В экспериментах на мышах с нокаутом Mdr2, страдающих прогрессирующим холестатическим заболеванием печени, включая склерозирующий холангит и билиарный фиброз. 24 Введение норУДХК улучшало повреждение печени более эффективно, чем УДХК.25 В согласии с авторами. Мы полагали, что норУДХК увеличивает гидрофильность, что приводит к снижению его цитотоксичности и индукции путей детоксикации и путей выведения желчных кислот.

Если говорить о иммуномодуляторах, то естественные киллеры (NK) являются частью врожденной иммунной системы и составляют 50% лимфоидного печеночного резерва. Их основная функция — защита от инфекционных агентов; однако они могут уменьшить фиброз печени за счет ингибирования или апоптоза звездчатых клеток через путь ретиноевой кислоты.26 Разрушение NK-клеток приводит к высвобождению антифибротических цитокинов, таких как интерферон-альфа (IFN-cc) и IFN-гамма. (IFN-y), которые подавляют транскрипцию генов, участвующих в производстве коллагена.IFN-cc противодействует пути TGF- (3 / Smad3, который подавляет активацию гена альфа-2 цепи коллагена I типа (COL1A2)), обеспечивая молекулярную основу для антифибротических эффектов27. Jeong продемонстрировал, что потребление алкоголя замедлялось. влияние на антифибротический эффект NK-клеток, что может помочь объяснить ускоренное образование фиброзной ткани у пациентов с заболеваниями печени, вызванными алкоголем.28 Также проводятся исследования с использованием моделей на животных, в которых предлагаются терапевтические варианты в качестве способов повышения выживаемости NK-клеток. .29,30 Однако эти подходы еще не продемонстрировали преимущества для человека.

Другие механизмы, которые, как считается, вовлечены в фиброз, включают лиганды рецепторов фарнезоида X (FXR), ядерного фактора транскрипции, который активируется путем конъюгирования с желчными кислотами. Некоторые исследования показывают, что CDCA является эндогенным лигандом, который играет важную роль в регуляции секреции и оттока желчи.31 Наряду с регулированием активации гепатоцитов CDCA продемонстрировал антифибротический эффект на животных моделях.Введение 1-10 мг / кг CDCA в течение 12 недель привело к снижению экспрессии коллагена типа 1, TGF-β, а также к снижению продукции тканевых металлопротеиназ у 90% мышей вместе с ингибированием фиброгенез у 70-80% из них.32 Кроме того, Mudaliar, 33 сообщил, что использование обетихолевой кислоты (полусинтетического производного CDCA), вводимой в течение 6 недель в дозах 25-50 мг, хорошо переносится, повышается чувствительность к инсулину и отмечалось уменьшение воспаления в печени и фиброза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и жировой болезнью печени.Похоже, что этот подход может улучшить целостность гепатоцитов. Интересно, что недавно было показано, что микробиота кишечника влияет на размер и состав пула желчных кислот по всей энтерогепатической циркуляции посредством FXR-зависимых механизмов.34 Кроме того, OCA может увеличивать FGF15 в подвздошной кишке и подавлять экспрессию CYP7A1 в печени у стерильных мышей, т.е. результаты показывают, что он способен полностью изменить их сниженную передачу сигналов FXR и потенциальную перекрестную связь между OCA и кишечной микробиотой.

Эндоканнабиноиды — это липидные молекулы, которые действуют на каннабиноидные рецепторы CB1 и CB2.Повышение активности этих рецепторов вовлечено в патофизиологию висцерального ожирения и его осложнений 35, включая сахарный диабет 2,36 типа, и в патофизиологию жировой болезни печени 37 и вирусного гепатита38. Активация рецептора CB1R. индуцирует экспрессию профибротических генов и способствует формированию фиброза печени. Блокирование такого рецептора имеет противоположный эффект. Однако его ингибирование было связано с неблагоприятными нейропсихиатрическими побочными эффектами.

Индуцируемая синтаза оксида азота также стимулирует фиброз печени.39 Повышение активности этого фермента способствует развитию алкогольной болезни печени, 40 прогрессированию вирусного гепатита, 41 инсулинорезистентности и ожирению. Цинар, 7 представил периферический антагонист перорального рецептора CB1R, который накапливается в печени, где он высвобождает ингибитор синтазы оксида азота. Благодаря этой двойной функции было обнаружено снижение скорости прогрессирования фиброза печени и ослабление установленного фиброза, что позволяет предположить будущий терапевтический вариант.Другим возможным препаратом является ценикривирок, пероральный антагонист хемокиновых рецепторов CCR2 / CCR5, который показал антифибротический эффект на животных моделях фиброза печени и почек.42 В настоящее время проводится исследование фазы 2b (CENTAUR) на взрослых пациентах с НАСГ. и фиброз печени.

Соответственно, антиоксиданты также играют роль в лечении фиброза, и в большинстве исследований обсуждается использование витамина Е и его влияние на фиброгенез. Несмотря на неоднозначные эффекты. Sanyal, 43 сообщил об исследовании, в котором 247 пациентов были рандомизированы для получения пиоглита-зоны (30 мг / день), витамина E (800 Ед / день) или плацебо в течение 96 недель.Те пациенты, которые получали витамин E, показали статистически значимое улучшение НАСГ (p = 0,001) и снижение уровней аспартаттрансаминазы (AST). Исследование также показало снижение риска ожирения печени (p = 0,005 для витамина E и p

Силимарин (из расторопши пятнистой) — натуральный растительный компонент, извлекаемый из кардонного молока. Этот компонент проявляет антифиброзную активность за счет цитопротекции и ингибирования печеночного Кюпфера. Trappoliere et al.44 продемонстрировали, что этот агент обладает дозозависимым ингибированием пролиферации клеток (p et al

Другое соединение, которое было предложено в качестве антифиброзного, — это пирфенидон (PFD) (5-метил-1-фенил-2 (1H) -пиридон), доказавший антифибротические и противовоспалительные свойства на большом количестве моделей фиброза на животных. Эффекты PFD частично опосредуются ингибированием активации NF-K-B, эти механизмы включали ингибирование PDGF, пролиферации звездчатых клеток печени (HSC), снижение уровней TNF-cc и IFN-oc и снижение индукции iNOS / NO.46,47 Кроме того, PFD подавляет мРНК TGF- (31, TIMP-1, MMP-2 и отложение коллагена. 48,49

Flores-Contreras L и др. 50 Сообщают, что пирфенидон в течение двух лет помогает при хроническом гепатите). C и улучшает воспаление, фиброз и стеатоз у большего числа пациентов, как было показано ранее для 12-месячного лечения PFD. Кроме того, PFD улучшил TGF (31 уровень и уровни IL-6 и уменьшил экспрессию в печени антифиброгенного рецептора CB2. Также он Было высказано предположение, что у PFD есть другие потенциальные эффекты для улучшения фиброза печени.Однако мы считаем, что необходимы дополнительные клинические исследования, чтобы предоставить убедительные доказательства для лучшего понимания механизмов, участвующих в эффектах противовоспалительных и антифибротических препаратов.51

Другими клетками, участвующими в патофизиологии фиброза, являются дендритные клетки (ДК). Коннолли обнаружил, что истощение этих клеток связано с увеличением уровней медиаторов воспаления, ответственных за формирование фиброза в ткани печени.52 Дендритные клетки составляют 25% лейкоцитов печени, поэтому модуляция их функции может быть терапевтическим подходом. при фиброзе печени.53 Недавно Rahman и Aloman предложили потенциальный механизм вклада DC в фиброгенез.

Они заявили, что ДК регулируют количество и активность клеток, участвующих в развитии фиброза (таких как естественные клетки-киллеры и клетки CD8 +), а ремоделирование тканей, первоначально приписываемое макрофагам / моноцитам, может зависеть от ДК из-за их онтогенетического развития. 54 С другой стороны, было высказано предположение, что DC может играть роль в регрессе фиброза печени.55 Цзяо и др. индуцировали повреждение печени на мышиной модели с использованием четыреххлористого углерода (CCl4) и оценивали регресс фиброза после прекращения инсульта в среде, лишенной DC.

Kluwe, et al. продемонстрировали роль Jun киназы в воспалительном повреждении печени.56 Модели на животных показали, что антагонизм этого фермента может быть вариантом уменьшения образования фиброза. Были рассмотрены другие экспериментальные противовоспалительные варианты, такие как использование антагонистов лизофосфатидной кислоты (LPA), которая играет решающую роль при множественных системных заболеваниях, включая формирование фиброза.57

Более того, такие молекулы, как мультимерный амилоид-P, могут изменять активацию макрофагов, ослабляя воспалительные пути. Castaño и др. 58 показали, что этот фактор может стабилизировать воспаление за счет местного высвобождения интерлейкина (IL) -10 в фиброзных почках на животных моделях. Антагонист белка галектина-3 — еще один терапевтический подход, который изучается, поскольку этот белок имеет решающее значение для развития фиброза печени. Трабер и др. продемонстрировали, что ингибирование его действия в течение 8 недель снижает выработку коллагена по крайней мере на 50% на модели животных.59 В их исследовании биопсия печени показала уменьшение стадии фиброза, а также уменьшение портального воспаления и вздутия живота.

Другая группа лечебных средств касается гепатопротекторов. К ним относятся фактор роста гепатоцитов (HGF), делеции или вариации этого фактора, а также использование синтетического HGF, факторов роста, подобных инсулину, и ингибиторов каспаз. HGF проявляет антифибротическую активность, подавляя действие TGF-β, индуцируя экспрессию коллагеназ и ингибируя апоптоз звездчатых клеток.60 Другие исследования на животных моделях подтверждают этот антифибротический эффект.61 Ингибиторы каспаз представляют другую группу потенциальных терапевтических агентов. Апоптоз гепатоцитов — это воспалительный профиброгенный процесс, который усиливается у пациентов с алкогольным гепатитом и неалкогольной жировой болезнью печени и коррелирует с тяжестью заболевания и фиброзом. Были разработаны молекулы, которые блокируют каспазы, участвующие в апоптотическом пути. 62 Однако, поскольку сообщалось о возможном повышении риска злокачественных новообразований, некоторые исследования с этими фармацевтическими препаратами были прекращены.Никакие исследования не продемонстрировали токсичность для человека. Канбей и др. обнаружили, что применение ингибитора каспазы IDN-6556 снижает частоту фиброза печени у мышей с более низким уровнем аланинтрансаминазы (АЛТ) и воспалением печени.63

В нескольких исследованиях изучалось использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Обнаруженные в звездчатых клетках, эти рецепторы увеличивают пролиферацию клеток и высвобождение активных форм кислорода при активации, что стимулирует секрецию фиброгенных цитокинов.64 Экспериментальные исследования на крысах, проведенные Yoshiji65, показали, что антагонисты таких рецепторов проявляют антифибротическую активность. Как правило, они хорошо переносятся и представляют собой хороший терапевтический вариант.

TGF-β является основным цитокином, участвующим в фиброгенезе. Когда его рецепторы заблокированы, происходит ингибирование продукции внеклеточного матрикса и ускорение его деградации. Исследования на животных уже доказали его преимущества. Фридман66 продемонстрировал фундаментальную роль этого цитокина в заболеваниях печени, а также возможность обращения фиброза на ранних стадиях.Исследования куркумина показали, что он подавляет экспрессию генов, кодирующих рецепторы TGF-β в активированных звездчатых клетках, посредством активации рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR) -gamma, что приводит к прерыванию передачи сигналов TGF-γ. 67 Из-за опасений, что ингибирование этого пути опухолевого супрессора может увеличить риск развития новообразований, были разработаны другие методы лечения с хорошими результатами, такие как использование антагонистов интегрина. Wang, 68, что интегрин альфа V бета 6 связан с фиброгенезом за счет активации TGF-β.Блокирование этого интегрина у мышей и людей уменьшало прогрессирование фиброза. Исследования других интегринов, таких как альфа V, показали, что фармакологическое блокирование этой субъединицы смягчает развитие фиброза печени и почек.69

Антагонисты рецепторов эндотелина участвуют в возможных методах лечения. Наиболее изученным примером является бозентан, который снижает активацию звездчатых клетки и уровни белка коллагена 1 типа и мРНК фибронектина в тканях печени.70 Однако, помимо демонстрации антифибротического эффекта в экспериментах, риск гепатотоксичности препятствует его регулярному использованию.

Антагонисты цитокинов относятся к другой фармакологической группе, состоящей из блокаторов тромбоцитарного фактора роста (PDGF), блокаторов рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), внутриклеточных модуляторов цАМФ или некоторых переносчиков. Yoshiji, 71 год, использовал модель на животных с двойной блокировкой PDGF и TGF-β; Применение иматиниба и ингибиторов ангиотензина показало уменьшение развития фиброза печени.Другим примером является сорафениб, ингибитор мультикиназы, применяемый у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, который показал антифибротический эффект в исследованиях на моделях на животных. Хенненберг, 72 показал, что крысы с поражением печени, которым вводили 60 мг / кг в день в течение 1 недели, демонстрировали снижение образования проколлагена альфа типа 1, меньшее отложение перисинусоидального внеклеточного матрикса и незначительную активацию звездчатых клеток, что приводило к снижению внутрипеченочного сопротивления. и уменьшенное повреждение печени. Иматиниб обычно используется при лечении лейкемии и мезенхимальных опухолей, и было показано, что он снижает фиброз печени.Он действует, противодействуя рецептору тирозинкиназы. Йошиджи и др. 73 использовали модель на животных и обнаружили дозозависимый эффект иматиниба на снижение пролиферации, миграции и активации звездчатых клеток. Однако другое исследование обнаружило улучшения только на ранней стадии фиброза с уменьшением образования внеклеточного матрикса на 30% (p = 0,0455) .74 Поскольку лечение не было эффективным при установленном фиброзе, иматиниб мог быть только терапевтическим средством. вариант при ранних стадиях фиброза.

Деградация матрикса — еще одна полезная терапевтическая цель для органов с определенной стадией фиброза. Используя модель на животных, Parsons, 75 продемонстрировал, что снижение деградации внеклеточного матрикса возникает вторично по отношению к экспрессии тканевого ингибитора ингибиторов металлопротеиназы (TIMP) -1. ТИМП-1 способствует выживанию звездчатых клеток, которые играют ключевую роль в формировании матрикса. При блокировании активности ТИМП-1 было гистологическое свидетельство снижения накопления коллагена.Другое исследование было сосредоточено на гистологическом увеличении деградации матрикса; однако его эффективность еще не доказана в исследованиях на людях.76

Дальнейшие исследования сосредоточены на попытках снизить активность звездчатых клеток и перевести их в состояние покоя. Два важных исследования Трегера и Киселевой показали на животных моделях, что можно обратить вспять эффект фиброза, подавляя функцию звездчатых клеток; однако эффекты все еще зависели от применяемых агентов, потому что звездчатые клетки реактивировались после прекращения лечения.Следовательно, способы остановки активации этих клеток на длительный срок все еще изучаются.77,78

Существуют предложения моделей, в которых поощряется апоптоз звездчатых клеток для предотвращения фиброза; однако было невозможно провести исследования, в которых потеря клеток не влияла бы на функциональную способность.

Фиброз печени – лечение болезни, прогноз

Механизм развития фиброза

Причины фиброза

Формы фиброза

Стадии заболевания

Диагностика

Лечение фиброза печени

терапия, диета — клиника «Добробут»

Фиброз печени – что это такое и как лечить заболевание

Степени (стадии) фиброза печени, симптомы заболевания

Лечение фиброза печени

Осложнения фиброза печени, прогноз

Фиброз и цирроз печени — причины, симптомы и лечение — Медкомпас

Діагностика та лікування фіброзу печінки у Клініці Вихідного Дня

Фактори розвитку фіброзу печінки

Стадії фіброзу печінки

Симптоми фіброзу печінки

Профилактика фиброза печени / Блог / Клиника ЭКСПЕРТ

ВЛИЯНИЕ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ НА ТЕМП РАЗВИТИЯ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ И КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЗАБОЛЕВАНИЯ / 4-й номер / 2012 год

Эластометрия печени — (клиники Di Центр)

Этапы, методы лечения, причины и симптомы

Этапы, лечение, причины и симптомы

Этапы, лечение, причины и симптомы

Новые разработки по лечению фиброза печени — FullText — Заболевания органов пищеварения 2016, Vol. 34, № 5

Абстрактные

Введение

Рис. 1

Рис. 2

Ингибирование повреждения печени

Ингибирование воспаления

Ингибирование активации HSC

Ингибирование пролиферации HSC

Рис. 3

Продвижение апоптоза активированных HSC

Продвижение инактивации HSC

Рис. 4

Ингибирование отложения коллагена I типа

Заключение

Рис. 5

Заявление о раскрытии информации

Грантовая поддержка

Список литературы

Автор Контакты

Подробности статьи / публикации

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Достижения в диагностике и лечении фиброза печени

Лечение фиброза печени

Мона Х. Исмаил

Массимо Пинзани

Abstract

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ФИБРОЗА И ЦИРРОЗА

ПАТОГЕНЕЗ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ

Хроническая активация реакции заживления ран

Окислительный стресс

Нарушение эпителиально-мезенхимальных взаимодействий и эпителиально-мезенхимальный переход при холангиопатиях

ДИАГНОСТИКА ФИБРОЗА

Таблица 1

ОБРАЩЕНИЕ ФИБРОЗА ИЛИ ЦИРРОЗА

ФИБРОЗ ПЕЧЕНИ И АНТИФИБРОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Таблица 2

ВЫВОДЫ

Благодарности

Сноски

СПРАВОЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Стратегии управления фиброзом печени

Добавить комментарий Отменить ответ