Лечение гепатита с генотип 1а: HCV, генотипирование (типы 1a, 1b, 2, 3a, 4), РНК [реал-тайм ПЦР]

гепатита C | Университетская клиника г. Фрайбурга

До сих пор диагноз «хронический гепатит С» для многих пациентов означал длительный и утомительный курс лечения с незначительными шансами на выздоровление. К счастью, скоро такой сценарий останется в прошлом: с помощью целого ряда революционных, практически свободных от побочных действий медикаментов, почти все пациенты могут быть излечены. Медики Университетской клиники г. Фрайбурга не только успешно применяют новый метод, но и сами активно участвовали в исследовании и допуске этих революционных препаратов к использованию.

Вирус гепатита С вызывает хроническое воспаление печени, зачастую приводящее к циррозу или раку печени. В отличие от гепатита А и В, против гепатита С на сегодняшний день не существует вакцины. Стандартным методом лечения до сих пор являлась терапия препаратами интерферона альфа и рибавирина, продолжавшаяся целый год и приносившая излечение лишь от 40 до 80 процентов инфицированных пациентов.

Теперь новые медикаменты пришли на смену интерферону: так называемые антивирусные препараты прямого действия (англ. Directly Acting Antivirals (DAA)). Они целенаправленно противодействуют размножению вируса. Фрайбургский Центр лечения печени активно принимал участие во многих исследованиях и испытаниях, а также в процессе допуска новых медикаментов. Наряду с тем, что почти все пациенты хорошо переносят новые препараты, теперь и те больные, которые до этого по разным причинам не были допущены к терапии, могут лечиться новыми препаратами. Так как инфекция десятилетиями может протекать без симптоматики, её часто обнаруживают, когда печени уже нанесен ущерб. Пациенты с высокой степенью поражения печени ранее не подлежали лечению. Поскольку интерферон наряду с похожей на грипп симптоматикой может вызывать и изменения психического характера, пациенты с депрессией в анамнезе не допускались к терапии, а тяжесть побочных действий зачастую приводила к прерыванию лечения.

Совсем иную картину мы видим при использовании новых препаратов DAA. Начиная с 2015 года, появилась возможность полностью избавиться от этого заболевания без применения интерферона. Процесс лечения теперь занимает лишь несколько месяцев.  Новый вид терапии состоит в приеме новых лекарственных препаратов в виде таблеток на протяжении 8-12 недель. В 90% случаев происходит полное излечение от вируса. В период лечения могут наблюдаться лишь слабые побочные эффекты, такие как усталость, головная боль, легкая тошнота.

На сегодняшний день уже более 300 пациентов с диагнозом «хронический гепатит С» прошли безинтерфероновую терапию в отделении гастроэнтерологии, гепатологии, эндокринологии и инфектологии Университетской клиники г.Фрайбурга. После завершения курса терапии у 97% пациентов вирус гепатита С был полностью выведен из организма. Для лечения наиболее распространённой формы вируса гепатита С –генотипа 1 – сегодня применяется два режима безинтерфероновой терапии. Это препараты софосбувир (Sofosbuvir) и ледипасвир ( Ledipasvir), которые сочетаются в одной таблетке под названием харвони (Harvoni®). Таблетку принимают один раз в день. Курс терапии длится 8 недель при благоприятном прогнозе (при низкой вирусной нагрузке у пациента, при условии отсутствия у него цирроза печени, а также при условии, что пациент не подвергался терапии противовирусными препаратами. Во всех остальных случаях длительность лечения составляет12 недель. Пациентам, страдающим циррозом печени, требуется более продолжительная противовирусная терапия, и при этом им необходимо, наряду с вышеперечисленными лекарствами, дополнительно принимать рибавирин.

У пациентов с гепатитом генотипа 1b имеется возможность приема альтернативных лекарственных средств на протяжении более 12 недель, таких как омбитасвир, паритапревир и дасабувир. Затем необходимо принимать утром 2 таблетки викиракса (Viekirax®) и по одной таблетке эксвиеры (Exviera®) вечером и утром.

Курс лечения часто встречающегося вирусного гепатита С генотипа 3, как правило, осуществляется с помощью приема препаратов софосбувира (совальди) и даклатасвира (даклинзы), в сочетании друг с другом, и также имеет продолжительность более 12 недель. У пациентов с циррозом печени курс лечения продолжается дольше. Начиная с осени 2016 года, наше отделение сможет предложить лечение генотипа 3 с помощью одной таблетки в день. В ходе клинических испытаний 12-недельный прием комбинации из препаратов софосбувира и велпатасвира в одной таблетке показал полное выздоровление в 95% случаев.

Научные сотрудники Клиники гастроэнтерологии, гепатологии, эндокринологии и инфектологии Университетской клиники г. Фрайбурга, которой руководит профессор, д.м.н. Роберт Тимме, дают объяснение эффективности новых медикаментов. Они исследовали роль определенной группы T-клеток, т.е. иммунных клеток тела. „Обычно они участвуют в устранении вирусов. Однако вирус гепатита С очевидно целенаправленно подавляет именно эту группу Т-клеток“, — объясняет д-р Нойманн-Хефелин. «Интерфероновая терапия наносит им дополнительный вред. Интерфероны лишь имитируют иммунный ответ, настоящая же иммунная система при этом не способна помочь в устранении вируса».

Ученые установили, что новый вид терапии с препаратами группы DAA наоборот даже усиливает действие T-клеток. В дополнение к тому, что DAA непосредственно атакуют вирус, они еще оказывают поддержку иммунной системе собственного организма. 20 лет назад диагноз «гепатит С» вызывал у пациентов ужас, сегодня это заболевание, которое может быть излечено эффективно и в краткие сроки.

Новейшие способы диагностики позволяют в кратчайшие сроки выявить генотипы гепатита С, количество вирусов в крови и с помощью эластометрии  (Fibroscan®) исследовать ткань печени и определить степень заболевания. Задача врачей заключается в разъяснении пациентам вопроса о необходимости и срочности лечения, а также в подборе оптимальных режимов терапии. Наш большой опыт  безинтерферонового лечения гепатита С доказывает высокую эффективность данного метода на основе хорошего вирусологического ответа почти у всех пациентов.

ГЕПАТИТ С

Вирус передается парентеральным путем, прежде всего через кровь. В этой связи опасность представляют внутривенное употребление наркотиков, нестерильные инструменты при нанесении татуировок и пирсинга и зараженные шприцы. До тех пор, пока вирус в середине 90-х годов не был выявлен, существовала вероятность заражения в результате переливания крови.

Генотипы гепатита С: прогнозы и схема лечения

Отсутствие до сегодняшнего дня эффективной профилактической вакцины от гепатита С объясняется способностью вируса к мутациям. Генетическая информация в нем постоянно меняется, поэтому организм не способен самостоятельно выработать антитела. На самом деле речь идет не об одном вирусе, а о наборе генетически похожих единиц. Именно их объединяют в генотипы. Насколько важно знать эту информацию для лечения?

Что такое генотип

Вирус гепатита С состоит из РНК – цепочки из тысяч нуклеотидов. В ней есть зоны, отвечающие за кодирование структурных и неструктурных белков. Последние выполняют самокопирование вируса, но делают это с ошибками, поэтому новообразованные клетки видоизменяются – мутация не прекращается никогда. Наиболее схожие по генетическому материалу разновидности объединяют в генотипы.

Генотип – это форма вируса, для которой характерна собственная совокупность генов. Между собой генотипы гепатита С различаются на нуклеотидном уровне примерно на 30 %, а их подтипы, например 1а и 1б, – вариабельны на 15 %. Каждая форма опасна для организма и приводит при отсутствии терапии к дегенеративным изменениям в печени.

Клинические исследования подтвердили, что при разных генотипах организм по-разному отвечает на противовирусную терапию. Самым опасным считается генотип 3: при нем цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома развиваются быстрее, чем при остальных. При генотипе 1б хронизация наступает в 90 % случаев, при 2а и 3а – в 33–50 %.

Для определения генотипа венозную кровь исследуют по методу ПЦР – полимеразной цепной реакции. Точность результата – 97 %. Большинство лабораторий диагностирует наиболее частые генотипы 1, 2 и 3. Отрицательный результат указывает на низкие концентрации РНК вируса в крови или нетипичный для конкретного региона генотип (необходим другой набор реагентов). Неточности также бывают при комбинации в организме двух типов вируса.

Характеристики генотипов

Выделяют от 6 до 11 генотипов гепатита С. Разброс объясняется отсутствием четких критериев классификации (некоторые ученые предлагают выделять подтипы в отдельные генотипы).

Считается самым распространенным в мире (около 46 % от общего количества инфицированных). В Западной Европе и Северной Америке наиболее часто встречается 1а, в Восточной и Центральной Европе, в СНГ – 1б. Подтипы отвечают на противовирусную терапию по схеме «интерферон + рибавирин» по-разному. 1а – поддается лечению сложно, вероятность выздоровления колеблется от 30 до 70 %. 1б – более проработан в терапии и имеет более благоприятные прогнозы.

Эта форма часто встречается в Западной Африке и Италии. Она часто взаимодействует с другими и образует штаммы, устойчивые к традиционной интерферонотерапии. При генотипе 2 рецидивы случаются редко, рак печени развивается в небольшом проценте случаев. Течение болезни щадящее и медленно прогрессирующее.

Наряду с 1а эта форма считается самой тяжелой. Ареал распространения – Юго-Восточная Азия, Индостан, бывшие республики СССР. При таком диагнозе стоит ожидать очень быстрого поражения печени – стеароза (жировой дистрофии) и цирроза, вероятность онкологии также высока. В группу риска входят люди до 30 лет.

Генотип 4.

Распространен в Центральной Африке и Египте, на Ближнем Востоке. Имеет почти три десятка разновидностей, но, несмотря на это, хорошо отвечает на противовирусное лечение. В России встречается в 1 % случаев.

Генотип 5 имеет единственную разновидность 5а и встречается в Южной Африке и Азии. Генотип 6 диагностируют в Юго-Восточной Азии. Седьмой и восьмой – распространены соответственно только на территории Конго и Индии (штат Пенджаб). Существует множество рекомбинантных генотипов, например 1b/1a, 2b/1a, 2/5, которые встречаются крайне редко.

Как генотип влияет на лечение гепатита С

Сегодня лечение гепатита С в Индии и европейских государствах проводят новыми препаратами прямого противовирусного действия. Они разрывают цепочку вируса и прекращают его размножение. Снижается вирусная нагрузка, со временем заболевание удается полностью победить. Вероятность такого исхода при любом генотипе очень высокая – 95–99 %. При условии, что терапия (комбинация медикаментов и продолжительность приема) подобрана правильно.

Практикуют разные схемы:

• При генотипе 1 «Софосбувир» комбинируют с одним из трех препаратов – «Даклатасвир», «Ледипасвир» или «Велпатасвир». Для 1б достаточно 12 недель приема, в то время как для 1а иногда период лечения продлевают до 24 недель или в схему добавляют рибавирин (например, после неудачной интерферонотерапии). Вероятность успешного лечения интерфероном – 60 %. Тем не менее пэгинтерферон и рибавирин по-прежнему используют – курсами по 24–48 недель.
• При генотипе 2 «Ледипасвир» не эффективен. Поэтому «Софосбувир» сочетают с «Даклатасвиром» или «Велпатасвиром». Для этой формы характерен устойчивый вирусологический ответ, поэтому 12 недель приема достаточно.
• При генотипе 3 используют те же препараты, что и при втором. Однако ввиду неблагоприятного прогноза для печени продолжительность лечения может быть увеличена до 24 недель. При циррозе, коинфекции с ВИЧ или неудачной интерферонотерапии в анамнезе в схему добавляют рибавирин, что увеличивает шансы на выздоровление с 84 до 95 %.
• При генотипе 4 существует множество схем, в которые включают не только вышеназванные, но и другие препараты прямого действия, например «Симепревир» или «Элбасвир». В осложненных случаях подключают рибавирин.

Генотипирование входит в перечень обязательных диагностических обследований. Диагноз «гепатит С» будет неполным, если не указать генотип. От подтипа заболевания зависит, как поведет себя организм в ответ на терапию, насколько длительным будет лечение и, самое главное, какие препараты подобрать, чтобы достичь полной ремиссии с максимально высокой вероятностью.

В случае с интерферонотерапией этот анализ является основополагающим. Если для лечения применяют препараты прямого противовирусного действия, например индийские дженерики «Софосбувир» и «Даклатасвир», эффективные при любой форме, понимание генотипа уже менее важно, хотя знать врага в лицо не помешает никогда!

Viekira Pak – инновация в лечении гепатита С

Viekira Pak – инновация в лечении гепатита С!
В новую безинтерфероновую схему терапии вирусного гепатита С входит комбинированный препарат Viekira Pak, от биофармацевтической компании AbbVie Inc., США.

 Доставка с аптек Германии.

В составе Viekira Pak (Викейра Пак) содержатся следующие лекарственные вещества:

• Ombitasvir (омбитасвир) – 12,5 мг
• Рaritaprevir (паритапревир) – 75 мг
• Ritonavir (ритонавир) – 50 мг
• Dasabuvir – 250 мг.

В упаковке находится две розовые таблетки, содержащие оmbitasvir, рaritaprevir и ritonavir, и две таблетки бежевого цвета, содержащие dasabuvir.
Препарат Викейра Пак предназначен для лечения хронического вирусного гепатита С с генотипом вируса 1, в том числе пациентов с компенсированным циррозом печени. Терапия может проводиться как с добавлением препарата рибавирин, так и без него (по рекомендации врача).

В чем инновация?
Согласно данным статистики ВОЗ, во всем мире насчитывается более 180 млн. людей, инфицированных вирусом гепатита С.
Вследствие инфекции нарушается функция печени, существенно повышается риск развития таких грозных состояний, как цирроз и рак печени (гепатокарцинома). Следует сказать, что вирусный гепатит С поддается терапии, однако лечение этой инфекции сопряжено с определенными трудностями. В частности, в ряде случаев терапия пегилированными интерферонами сопровождается тяжелыми побочными эффектами, а порой не приводит к ожидаемому положительному эффекту.

Принципиально иным является безинтерфероновый режим терапии вирусного гепатита С, сутью которого является применение нескольких препаратов, ингибирующих (подавляющих) белки, ответственные за репликацию вирусной РНК. Результатом такой терапии является прекращение образования новых вирусных копий.

Преимущества безинтерферонового режима лечения препаратом Viekira Pak вирусного гепатита С:

• высокий вирусологический ответ (в 95-100% случаев)
• хорошая переносимость
• удобство и комфорт терапии (препарат принимается внутрь, нет необходимости проведения инъекций).

Viekira Pak одобрен FDA в 2014 году, как препарат для лечения пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (генотип 1), в том числе у людей с циррозом печени.

Оmbitasvir, paritaprevir и dasabuvir – действующие вещества препарата с прямым противовирусным действием. Воздействуют на разные звенья механизма репликации вируса гепатита С, и совместно блокируют образование его новых копий. Из-за особенностей воздействия такая терапия получила название «3-D».

Оmbitasvir – ингибитор белка вируса гепатита С – NS5A, принимающего участие в репликации вируса и сборке вириона.

Рaritaprevir – ингибитор фермента вируса гепатита С, который называется протеаза NS3 / 4A. Этот фермент принимает активное участие в репликации вируса.

Dasabuvir – подавляет фермент вируса гепатита С – РНК-зависимую РНК-полимеразу, чем тормозит репликацию вируса.

Ritonavir – компонент который повышает концентрацию паритапревира в плазме крови. Кроме того, является ингибитором протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Правила приема
Начало приема препарата Викейра Пак необходимо согласовать с врачом! Важно рассказать врачу о всех препаратах, которые принимает пациент в настоящее время. Некоторые препараты несовместимы с Viekira Pak! Во время лечения проводится регулярный контроль биохимических анализов крови и виремии.

Рекомендованы следующие схемы терапии:

• ВГС (генотип 1а, без цирроза) — Viekira Pak с рибавирином в течение 12 недель
• ВГС (генотип 1а, цирроз) — Viekira Pak с рибавирином в течение 24 недель
• ВГС (генотип 1b, без цирроза) — Viekira Pak в течение 12 недель
• ВГС (генотип 1 b, цирроз) — Viekira Pak с рибавирином в течение 12 недель.

Примечание: если подтип генотипа неизвестен, рекомендуется следовать рекомендациям по генотипу 1а.

Особая категория пациентов

• Пациенты после трансплантации печени по причине вирусного гепатита С. Рекомендован курс Viekira Pak вместе с рибавирином (не зависимо от подтипа генотипа 1) в течение 24 недель.
• У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется корректировки дозы.
• Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат Viekira Pak противопоказан!
• Viekira Pak также противопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом печени!
• Препарат Viekira Pak противопоказан детям до 18 лет, беременным женщинам и кормящим матерям. При необходимости лечения, женщине рекомендуют завершить лактацию.
• Viekira Pak может применяться у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ. Однако, подробную информацию необходимо узнавать у специалиста.

Режим приема
Рекомендуется принимать 2 таблетки (оmbitasvir, рaritaprevir и ritonavir) один раз в день, утром; и по 1 таблетке dasabuvir два раза в день (утром и вечером). Препарат рекомендуется принимать во время еды!

Результаты терапии
Согласно проведенным клиническим исследованиям, эффективность Viekira Pak доказана у 95-100% пациентов. Несмотря на возможные побочные эффекты терапии, препарат переносится удовлетворительно: 98% пациентов смогли полностью пройти курс лечения.

 Доставка с апетк Германии.

Компания MedicalExpert поможет организовать доставку оригинального препарата Viekira Pak. По всем интересующим вопросам обращайтесь к специалистам компании MedicalExpert.

Вирус гепатита С: генотипирование по генотипам 1-6 (ВГС, определение генотипов 1-6, HCV Genotyping)

Метод определения
ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме реального времени.

Исследуемый материал
Плазма крови (ЭДТА)

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Тест направлен на определение генотипа (1a, 1b, 2, 3а, 4, 5а, 6) вируса гепатита С (ВГС). Применим для генотипирования ВСГ у пациентов с вирусной нагрузкой выше 5000 МЕ/мл. Исследование не предназначено для скрининга ВГС.

Гепатит С – вирусное заболевание печени, которое часто переходит в хроническую форму (55-85% инфицированных). У части таких пациентов (15-30%) хронический гепатит в течение 20 лет может приводить к циррозу печени и повышению риска развития карциномы печени. Прогноз заболевания и эффективность разных вариантов противовирусной терапии в определенной степени зависят от генотипа вируса. 

В лечении гепатита С в настоящее время достигнут значительный прогресс, разработаны новые противовирусные препараты. Стандарты лечения пациентов с гепатитом С быстро меняются. Для выбора оптимального подхода к терапии, определения схемы и длительности лечения пациента рекомендуется провести некоторые дополнительные лабораторные исследования, прежде всего исследование для определения генотипа вируса. Согласно клиническим рекомендациям Минздрава РФ 2016 года, генотипирование вируса гепатита С должно выполняться всем пациентам при планируемой противовирусной терапии. 

Различают шесть основных генотипов (1, 2, 3, 4, 5, 6) и множественные субтипы, например, 1a, 1b и пр. вируса гепатита С. В Российской Федерации распространены (по убывающей частоте) генотипы 1, 3, 2. Среди подтипов чаще встречается 1b, чем 1a, что аналогично европейской популяции, а также 3a. Генотипы 4-6 практически не встречаются в популяции РФ.

Литература

1. Клинические рекомендации. Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) у взрослых, МЗ РФ. 2016:71. 




2. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. Journal of hepatology. 2018:51. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.026 




3. Материалы фирмы-производителя реагентов.

Вирус гепатита С: количественное определение РНК вируса и генотипирование (Hepatitis C Virus (HCV) RNA, Quantitative PCR and Genotyping)

Исследуемый материал
Сыворотка крови

Метод определения
ПЦР с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме реального времени.

Определение вирусной нагрузки и генотипа (1, 2, 3) вируса гепатита С (ВГС).

Гепатит С – вирусное заболевание печени, которое часто переходит в хроническую форму (55-85% инфицированных). У части таких пациентов (15-30%) хронический гепатит в течение 20 лет может приводить к циррозу печени и повышению риска развития карциномы печени. Прогноз заболевания и эффективность противовирусной терапии зависят от генотипа вируса, применяемой терапии, индивидуальных характеристик пациента. 

Гепатит С не всегда требует лечения. У некоторых людей, благодаря иммунной реакции, а также в зависимости от штамма вируса, инфекция самопроизвольно прекращается. У части пациентов с хронической инфекцией существенного повреждения печени не происходит. В лечении гепатита С в настоящее время достигнут значительный прогресс, разработаны новые противовирусные препараты. Стандарты лечения пациентов с гепатитом С быстро меняются. Для выбора оптимального подхода к терапии, определения схемы и длительности лечения пациента рекомендуется провести некоторые дополнительные лабораторные исследования, прежде всего, исследование генотипа вируса. Согласно рекомендациям Минздрава РФ от 3 сентября 2014 г., генотипирование вируса гепатита С должно выполняться всем пациентам до начала противовирусной терапии в целях планирования ее продолжительности, прогнозирования эффективности, в отдельных случаях – для расчета дозы противовирусных препаратов (см. также тест №2447 «Интерлейкин 28 бета – IL28B, генотипирование»). 

Различают шесть основных генотипов (1, 2, 3, 4, 5, 6) и множественные субтипы (1a, 1b, 1c и т. п.) вируса гепатита С (ВГС). ВГС 1 генотипа является преобладающим по частоте встречаемости и труднее поддается лечению. ВГС генотипов 2 и 3 менее агрессивен и легче поддается лечению. ВГС генотипов 4, 5 и 6 в нашей стране практически не встречается.

Эффективность лечения оценивают по вирусологическому ответу, который определяют по динамике изменения концентрации вируса в крови. Поэтому до начала лечения необходимо установить исходную вирусную нагрузку (концентрацию вирусных частиц в крови). Целью терапии является полное излечение, т. е. элиминация вируса.

Аналитические показатели: метод позволяет количественно определить присутствие РНК вируса гепатита С (субтипы 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 2i, 3, 4, 5a, 6) и идентифицировать генотипы 1, 2, 3. Чувствительность количественного определения РНК ВГС – 60 МЕ/мл. Чувствительность выявления генотипов РНК ВГС – 1600 МЕ/мл. Специфичность – 100%.

Литература

1. Гепатит С. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Информационный бюллетень. 2015;164(7).  http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/ru/  




2. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. Министерство здравоохранения РФ. — М. 2014.

Выявление мутаций лекарственной устойчивости вируса гепатита С у пациентов с неэффективной терапией препаратами прямого противовирусного действия | Валутите

Введение

Вирус гепатита С (ВГС) является одной из наиболее частых причин хронического заболевания печени¹. После заражения ВГС манифестная инфекция развивается примерно в 20% случаев, а самопроизвольное выздоровление происходит у 15–45% пациентов в первые 6 мес. после заражения [1].

Отсутствие лечения и прогрессирование хронического процесса ведет к перерождению нормальной ткани печени в фиброзную, нарушению структуры паренхимы и в итоге приводит к фиброзу и циррозу печени в течение 25–30 лет. Как только заболевание прогрессирует до цирроза, риск развития гепатоцеллюлярной карциномы в течение года составляет 1–5% [2].

Длительное время стандартом лечения хронического гепатита С (ХГС) оставалась комбинированная терапия пегилированным интерфероном (еженедельные подкожные инъекции) с рибавирином (ежедневный пероральный прием) в течение 24–48 нед. Данное лечение обусловливало устойчивый вирусологический ответ (УВО) — не определяемую качественным анализом ПЦР вирусную нагрузку во время лечения, через 12 нед (УВО12) и 24 нед (УВО24) после него — у более чем 50% пациентов с генотипом ВГС 1 после 12 мес терапии и у более чем у 80% пациентов с генотипами ВГС 2 и 3 после 6 мес терапии [3].

Достижение успеха в виде полной эрадикации вируса может быть ограничено как по причине наличия терапевтически сложного генотипа ВГС, так и по ряду других причин. Частые побочные явления в виде гриппоподобного, астеновегетативного, неврологического синдромов, снижения массы тела, лейкопении, тромбоцитопении приводят к необходимости снижения дозы препарата, ввода специфической медикаментозной терапии, а иногда — отмены основной терапии. Также более эффективно поддаются лечению люди молодого возраста, женского пола, европеоидной расы, с низкой вирусной нагрузкой ВГС в плазме крови и низким предсуществующим уровнем фиброза [4]. Успех терапии препаратами интерферона с рибавирином в отношении пациентов с клинически выраженным циррозом печени составляет 21,5% для всех пациентов и 11,3% для пациентов с ВГС генотипа 1, что говорит о низкой эффективности лечения для данной когорты пациентов [5]. В случае отсутствия ответа на терапию пациентам была рекомендована длительная монотерапия интерфероном, что не приводило к эрадикации вируса, но снижало уровень аминотрансфераз в сыворотке крови [6].

Появление препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) стало прорывом в лечении пациентов с ХГС. Благодаря появлению безинтерфероновых схем терапии значительно увеличилась частота достижения УВО (более 90%), сократилась продолжительность курса (до 12 нед.), снизилось число побочных явлений (наиболее распространенными среди них были головная боль и повышенная утомляемость), режим приема препарата стал более удобен для пациентов (возможность  приема лекарственных средств перорально 1 раз в сутки)². Также использование новых лекарственных средств позволило обеспечить лечение пациентам с циррозом печени и другими осложнениями и достигать высоких значений УВО, что при предшествующей схеме терапии было проблематично [7].

Геном ВГС кодирует 4 структурных белка (core, E1, E2, P7) и 6 неструктурных белков (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) [8, 9]. В отличие от препаратов интерферона, механизм действия которых связан с опосредованным влиянием на репликацию и формирование вирусных частиц, ПППД влияют непосредственно на вирус, тем самым нарушая его жизненный цикл.

На данный момент выделяют 4 группы препаратов, нацеленных на 3 вирусных неструктурных белка-мишени: ингибиторы NS3-протеазы, ингибиторы NS5A-репликативного комплекса, нуклеотидные и ненуклеотидные ингибиторы NS5B РНК-полимеразы [10]. В 2011 г. были одобрены первые ПППД — ингибиторы NS3 протеазы телапревир и боцепревир [11]. Тройная терапия пегилированным интерфероном с рибавирином и ингибитором NS3-протеазы на 25% повысила эффективность в отношении больных, инфицированных ВГС генотипа 1 и ранее не получавших лечение. Наряду с этим достижение УВО у пациентов с циррозом печени и пациентов, ранее не ответивших на лечение, было весьма низким [12].

В России в клиническую практику введено использование лекарственных средств из всех 4 групп ингибиторов. Основной стратегией терапии пациентов с ХГС стало применение комбинированных препаратов [13].

Одним из основных вариантов на сегодняшний день являются схемы терапии на основе пангенотипного препарата софосбувир [14]. Данные схемы оптимальны для пациентов с ВГС генотипов 1, 2 и 3, что актуально для России³. Тем не менее для части пациентов (около 5%) противовирусная терапия оказывается неэффективной. Неудачи могут быть связаны с феноменом лекарственной устойчивости вируса к противовирусным препаратам [15]. По некоторым данным, в 83% случаев неудачного исхода терапии обнаруживались одна или несколько мутаций резистентности в участках генома, кодирующих белки-мишени для действия ПППД [16, 17].

Возникновение устойчивости вируса связано с наличием нуклеотидных замен, появляющихся рандомно в генах NS3, NS5A, NS5B ВГС при каждом цикле репликации. Некоторые замены препятствуют связыванию молекул препарата с их белковыми мишенями, тем самым делая вирус резистентным к данному препарату. Такие замены называются заменами, связанными с резистентностью. Большинство подобных мутаций в геноме нарушают способность вируса дикого типа выживать и размножаться в обычных условиях, но в условиях приема ПППД мутантные штаммы имеют преимущество перед вирусом дикого типа [18]. Важное значение имеют возможность обнаружения таких мутаций после неудачного лечения и наличие их у наивных в отношении терапии пациентов.

На данный момент в России и европейских странах не существует рутинного теста для определения мутаций лекарственной устойчивости ВГС к ПППД. Тем не менее его разработка проводится во многих странах, в том числе в России [19]. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени по лечению гепатита С (2018) при наличии доступа у специалиста к надежным тестам на резистентность возможно использование полученных результатов анализа для принятия решения и определения дальнейшей тактики терапии как при планировании начала лечения, так и после рецидива [15].

Цель работы — выявить мутации лекарственной устойчивости ВГС у пациентов с неэффективной терапией ПППД.

Материалы и методы

В работе были использованы образцы плазмы крови от 3 пациентов с ХГС, не ответивших на лечение комбинированным препаратом софосбувир + даклатасвир. Образцы были предоставлены клиникой инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург, Россия) и больницей Красноярского научного центра СО РАН в 2018 г. У всех пациентов была выявлена вирусологическая неэффективность терапии.

Настоящее исследование выполнено в 2018– 2019 гг. в лаборатории иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции НИИЭМ им. Пастера. На проведение данного исследования было получено согласие локального этического комитета. Все обследованные дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Для всех пациентов были определены биохимические показатели, стадия фиброза по классификации METAVIR, вирусная нагрузка и выполнено генотипирование вируса. Данные представлены в таблице.

Данные пациентов
Patients data

Согласно Единым европейским рекомендациям всем пациентам была назначена терапия комбинированным препаратом софосбувир, 400 мг + даклатасвир, 60 мг, 1 таблетка 1 раз в день после еды [15].

Для мониторинга эффективности лечения и оценки УВО12 и УВО24 проведено измерение вирусной нагрузки через 12 и 24 нед. от начала терапии. Во время скрининга через 12 нед. после начала приема препаратов у пациента 1 вирусная нагрузка с помощью высокочувствительных тестов не детектировалась. При скрининге через 24 нед. вирусная нагрузка составила 1,1 × 10⁶ копий/мл. Во время скрининга через 12 нед. после начала приема препаратов для пациентов 2 и 3 вирусная нагрузка составила 3,2 × 10⁵ и 4,2 × 10⁵ копий/мл соответственно.

На первом этапе анализа проводили определение вирусной нагрузки и генотипа вируса с использованием наборов реагентов «АмплиСенс HСV-монитор-FL» и «АмплиСенс HСV-генотип-FL» соответственно. Далее была получена РНК из плазмы крови с использованием набора реагентов для выделения РНК/ДНК из клинического материала «РИБО-преп» (ЦНИИ эпидемиологии, Москва).

На следующем этапе проводили постановку обратной транскрипции набором реагентов для получения кДНК на матрице РНК «РЕВЕРТА-L» (ЦНИИ эпидемиологии, Москва).

Специфические праймеры для каждого генотипа были использованы с целью получения последовательностей трех регионов вируса, мутации в которых ассоциированы с резистентностью, — NS3, NS5A, NS5B. Продукты амплификации были очищены и оценены на предмет длины и концентрации фрагментов. Нуклеотидные последовательности определяли с использованием генетического анализатора «ABI Prism 3500» («Applied Biosystems»). Первичный анализ полученных консенсусных нуклеотидных последовательностей проводили с помощью программы NCBI BLAST в сравнении с нуклеотидными последовательностями, представленными в международной базе данных GenBank. Фрагменты регионов NS3, NS5A, NS5B оценивали на наличие нуклеотидных замен, приводящих к мутациям лекарственной устойчивости, с помощью программы Geno2pheno [resistance] 3.4⁴.

Результаты

Для всех 3 образцов с помощью прямого секвенирования были получены нуклеотидные последовательности целевых генов NS3, NS5A, NS5B удовлетворительного качества протяженностью 800, 750 и 600 п.н. соответственно.

Филогенетические отношения между исследованными образцами, полученными от пациентов с ХГС из России, и референсными последовательностями из международной базы данных GenBank представлены на рисунке. Для сравнения были выбраны нуклеотидные последовательности ВГС генотипов 1а, 1b, 3a.

Филогенетический анализ нуклеотидных последовательностей фрагмента гена NS5B ВГС, выделенных от пациентов с ХГС из России, в сравнении с представленными в международной базе данных GenBank референсными последовательностями.
Исследованные в настоящей работе образцы от пациентов с вирусологически неэффективной терапией ПППД обозначены треугольниками. Даны значения bootstrap ≥ 60%.
The phylogenetic analysis of nucleotide sequences of the HCV NS5B gene fragment from CHC patients in Russia as compared to the reference sequences available in the international GenBank database.
The samples collected from patients failing DAA treatment and examined in this study are marked with triangles. The bootstrap value is ≥ 60%.

Из анализа дендрограммы следует, что последовательности гена NS5B ВГС трех генотипов кластеризуются отдельно друг от друга. Все три образца с вирусологической неэффективностью распределены на близлежащих ветвях дерева, относящихся к нуклеотидным последовательностям ВГС генотипа 1b, что соответствует ранее определенным с помощью коммерческой тест-системы генотипам.

При оценке мутаций лекарственной устойчивости у всех пациентов были выявлены следующие мутации резистентности к препаратам:

• пациент 1: обнаружена мутация Y93H в регионе NS5A, обусловливающая резистентность вируса в отношении препаратов даклатасвир, входящего в схему терапии, и элбасвир, ледипасвир, омбитасвир, велпатасвир, не входящих в нее;
• пациент 2: мутация L31V в регионе NS5A привела к снижению чувствительности в отношении препаратов даклатасвир и омбитасвир;
• пациент 3: как и у пациента 2, была обнаружена нуклеотидная замена L31V в регионе NS5A. Наряду с этим в регионах NS5B и NS3 выявлены мутации L159F и Y56F соответственно. Нуклеотидная замена L159F обусловливает снижение чувствительности в отношении препарата софосбувир. Нуклеотидная замена Y56F
  в регионе NS3 является причиной снижения чувствительности к препарату гразопревир.

Всем пациентам было назначено лечение комбинированным препаратом глекапревир (ингибитор NS3) + пибрентасвир (ингибитор NS5A), мутации к которым не были обнаружены. Пациенты 2 и 3 достигли УВО12 и УВО24 на данной схеме терапии. Пациент 1 принял решение не придерживаться рекомендаций и прекратить лечение.

Обсуждение

Терапия ХГС препаратами пегилированного интерферона с рибавирином не является абсолютно эффективным методом эрадикации вируса и вызывает ряд проблем. Решением некоторых из них стало появление группы препаратов прямого противовирусного действия. Софосбувир — ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B белка. Терапевтическая эффективность при софосбувир-содержащих схемах достигается более чем в 95% случаев [20]. Для софосбувира характерна пангенотипная высокая противовирусная активность, что делает его препаратом выбора для большинства пациентов. Даклатасвир — прямой ингибитор белка NS5А ВГС. В комбинации с софосбувиром достигается подавление вирусной репликации сразу двух регионов, что обеспечивает достижение терапевтической эффективности более чем у 90% пациентов [16].

Самыми актуальными являются комбинированные схемы ПППД, включающие ингибиторы NS5A. Согласно Единым европейским рекомендациям (2016) проведение анализа на резистентность вируса к ПППД до терапии целесообразно в случае, если схема лечения предполагает включение ингибиторов NS5A [21].

Несмотря на высокий барьер к резистентности, обусловленный комбинацией двух противовирусных препаратов, во всех трех случаях, неэффективность терапии в виде обнаружения РНК вируса в плазме крови во время лечения может свидетельствовать о развитии доминирования резистентного штамма над диким в процессе приема препаратов и, как следствие, возникновении устойчивости к назначенной схеме. Нельзя исключить возможность наличия мутаций резистентности уже циркулирующего в организме штамма ВГС у этих пациентов до начала лечения, что также может стать причиной отсутствия ответа на терапию противовирусными препаратами. Для пациентов 2 и 3 резонно предположить вероятность циркуляции штаммов вируса с наличием мутаций резистентности к ПППД до лечения, что может объяснить отсутствие ответа на противовирусную терапию и недостижение УВО12. Напротив, поскольку у пациента 1 был достигнут УВО12, можно предположить развитие доминирования резистентного штамма ВГС над диким во время приема терапии. Но для данного пациента также нельзя исключить возможность реинфицирования другим штаммом вируса. Таким образом, секвенирование генов ВГС, нуклеотидные замены в которых ассоциированы с резистентностью к ПППД, перед началом терапии позволяет определить мутации к лекарственным препаратам, планируемым к назначению. Анализ нуклеотидных последовательностей позволяет избежать назначения неадекватной схемы лечения для пациентов, что также будет целесообразным для лечебного учреждения или отдельных пациентов в свете отсутствия необходимости смены схемы лечения. Кроме того, секвенирование ВГС до начала терапии дает возможность определить филогенетическую близость штаммов вируса в случае вирусологического прорыва, что позволит дифференцировать реинфекцию от рецидива заболевания на фоне терапии.

Штаммы ВГС с полиморфизмом Y93H, выявленным у больного 1, связаны с высоким уровнем резистентности и обнаруживаются у пациентов, не принимавших терапию с участием ингибиторов NS5A [22]. Штаммы с данной мутацией способны сохраняться в течение длительного времени даже после прекращения терапии ПППД. Более того, указанная нуклеотидная замена обеспечивает повышенную продукцию резистентных к ПППД вирусов, но связана с более высокой восприимчивостью к ингибиторам протеаз. Таким образом, для оптимального выбора стратегии лечения пациентов c ХГС должны быть описаны подробные характеристики вариантов ВГС с полиморфизмом Y93H.

После неудачной терапии препаратами 1-й линии целесообразно назначать пангенотипную схему 2-й линии. В России зарегистрированы препараты элбасвир⁵, ледипасвир⁶, омбитасвир⁷, велпатасвир⁸, которые входят в состав комбинированной пангенотипной терапии [22]. Нуклеотидная замена Y93H приводит к перекрестной лекарственной устойчивости в отношении вышеперечисленных препаратов. Таким образом, некоторые мутации, приводящие к перекрестной лекарственной устойчивости, могут обусловливать отсутствие успеха в лечении пациентов с ХГС при назначении как 1-й линии терапии, так и альтернативных вариантов лечения ПППД. В данном случае актуальными остаются проблемы фармакоэкономического характера в связи с необходимостью смены нескольких схем терапии и появлением осложнений вследствие отсутствия положительного воздействия препаратов.

Одиночная нуклеотидная замена L31V в регионе NS5A у пациентов 2 и 3 снижает чувствительность к некоторым ингибиторам. Однако комбинация мутаций L31V и Q54L может придавать устойчивость в отношении других ПППД [23].

В клиническом исследовании P7977-2025 для 16 (26%) пациентов из 61 после трансплантации печени не наблюдали ответ на терапию софосбувир + рибавирин. Шесть (37,5%) пациентов из 16 не достигли УВО12, и, что характерно, у вируса детектирована аминокислотная замена C316N. Для остальных 45 (74%) пациентов был достигнут УВО12 и не было характерно наличие замены C316N [24]. В клиническом исследовании NEUTRINO у 4 (6%) пациентов из 66 выявлены изоляты ВГС с мутацией C316N до начала лечения. Из них 50% не ответили на терапию софосбувир + рибавирин. Также в данном исследовании 85% пациентов со штаммом ВГС без мутации C316N достигли УВО12 [20, 25]. Таким образом, пациентам в состоянии после трансплантации, нуждающимся в терапии ПППД, целесообразно проводить анализ на резистентность ВГС к ПППД для исключения риска как вирусологического прорыва во время терапии, так и полного отсутствия ответа на нее.

Помимо мутаций, ассоциированных с лекарственной устойчивостью, в гене NS3 у пациента 1 был выявлен один полиморфный вариант, у пациентов 2 и 3 — 6 и 7 соответственно. Важно отметить, что мутация F147S была обнаружена во всех 3 случаях, а мутации S7A, A66G, K87A — в 2 из 3.

В гене NS5B у пациента 1 были выявлены 6 полиморфных вариантов, а у пациентов 2 и 3 — 6 и 3 полиморфных варианта соответственно. Мутации S231N и R254K обнаружены в 2 из 3 случаев.

В гене NS5A у пациента 1 выявлены 7 полиморфных вариантов, у пациентов 2 и 3 — 15 и 12 соответственно. Важно отметить, что мутации K6R, S17T, L34V, K44R определялись во всех 3 случаях, а мутации T64S, V164A, V174T, L183V — у 2 из 3 пациентов.

Высокий полиморфизм генов характерен для всех РНК-вирусов, в том числе для ВГС. Тем не менее не до конца изучен вопрос о часто встречающихся полиморфных вариантах, которые могут
быть причиной как снижения чувствительности, так и снижения устойчивости к тем или иным препаратам. Важность анализа естественных полиморфных паттернов заключена в потенциальной роли последних как мутаций лекарственной устойчивости вируса. В связи с появлением новых препаратов и новых схем терапии нельзя исключать часто встречающиеся нуклеотидные замены, ранее не ассоциированные с резистентностью как мутации лекарственной устойчивости. Статистические данные по результатам терапии ПППД продолжают обновляться, и не исключено, что снижение или отсутствие ответа на существующие препараты может быть связано с мутациями, которые на сегодняшний день не ассоциированы с лекарственной устойчивостью, или с появлением новых мутаций.

Несмотря на то что софосбувир-содержащие схемы отличаются наличием высокого барьера к формированию генетической резистентности, продолжают регистрироваться случаи срыва терапии по причине мутаций лекарственной устойчивости в одном или нескольких регионах вируса. Проблема отсутствия рутинного метода анализа ВГС на резистентность к противовирусным препаратам не только усугубляет проблему выбора оптимальной схемы терапии, но и затрагивает фармакоэкономические аспекты в связи с вынужденным назначением других схем лечения после неуспешной терапии препаратами 1-й линии. Данные клинические случаи подчеркивают необходимость проведения теста на наличие лекарственной устойчивости к назначаемым препаратам как в условиях вирусологического прорыва и вирусологической неэффективности, так и до назначения лечения.

Уровень устойчивости к тому или иному противовирусному препарату складывается из нескольких факторов: генетический барьер устойчивости к препарату; тип нуклеотидной замены в геноме вируса; частота, с которой замена, связанная с устойчивостью, присутствует в популяции вируса; наличие комбинаций нуклеотидных замен, которые присутствуют в популяции вируса. Эти факторы могут значительно повысить устойчивость к некоторым методам лечения [26]. Высокая частота мутаций и скорость репликации РНК-содержащих вирусов лежат в основе генетического разнообразия вирусного пула, персистирующего в организме отдельного индивида. Поэтому мутации, в том числе связанные с лекарственной устойчивостью, могут самопроизвольно генерироваться у каждого пациента. Следовательно, в пуле близкородственных вариантов вируса, называемом квазивидом, могут существовать в виде небольшой популяции лекарственно-устойчивые варианты до начала лечения противовирусными препаратами [27].

Метод секвенирования по Сэнгеру позволяет отчетливо выявить мажорный вариант вируса (квазивид), который доминирует в вирусной популяции исследуемой клинической пробы, но не выявляет минорные геномы присутствующих в пробе резистентных к лекарственным препаратам квазивидов, составляющих в популяции менее 15% от общего вирусного пула, в то время как секвенирование следующего поколения позволяет идентифицировать с максимальной достоверностью минорные мутации от 1–2% в популяции, выявить частоту, с которой каждая мутация присутствовала в вирусной популяции, и определить возможность объединения в одном вирусном геноме нескольких мутаций. Это может влиять как на терапевтическую эффективность, так и на дальнейшую тактику лечения [28]. Тем не менее прямое секвенирование является более доступным и экономически целесообразным, особенно при работе с отдельными пациентами в популяции, где уровень лекарственной устойчивости вируса к противовирусным препаратам невысок.

Секвенирование генов вируса позволит не только получать данные о наличии мутаций резистентности, но и анализировать эпидемиологическую ситуацию в стране и за ее пределами с помощью определения генотипов и субгенотипов вируса и выполнения филогенетического анализа [29].

Заключение

Разработка унифицированного теста на определение лекарственной устойчивости ВГС к ПППД остается актуальной задачей решения вопросов как назначения терапии, так и смены последней при необходимости.

1. Zabala V., Tong M., Yu R., Ramirez T., Yalcin E.B., Balbo S., et al. Potential contributions of the tobacco nicotine-derived nitrosamine ketone (NNK) in the pathogenesis of steatohepatitis in a chronic plus binge rat model of alcoholic liver disease. Alcohol Alcohol. 2015; 50(2): 118–31. https://doi.org/10.1093/alcalc/agu083

2. Bertino G., Ardiri A., Proiti M., Rigano G., Frazzetto E., Demma S., et al. Chronic hepatitis C: This and the new era of treatment. World J. Hepatol. 2016; 8(2): 92–106. https://doi.org/10.4254/wjh.v8.i2.92

3. Vogel W. Treatment of chronic hepatitis C patients not responding to combination therapy with ribavirin and interferon alpha — hype or hope? Wien. Klin. Wochenschr. 2004; 116(15-16): 508–10. https://doi.org/10.1007/bf03217702

4. Strader D.B., Seeff L.B. A brief history of the treatment of viral hepatitis C. Clin. Liver Dis. (Hoboken). 2012; 1(1): 6–11. https://doi.org/10.1002/cld.1

5. Есмембетов К.И., Есмембетова Н.И. Противовирусная терапия цирроза печени в исходе хронического гепатита С препаратами интерферона. Клиническая медицина Казахстана. 2015; (4): 21–34.

6. Koike K. Antiviral treatment of hepatitis C: present status and future prospects. J. Infect. Chemother. 2006; 12(5): 227–32. https://doi.org/10.1007/s10156-006-0460-0

7. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Абдурахманов Д.Т., Бакулин И.Г., Гейвандова Н.И., Зубкин М.Л. и др. Современные возможности противовирусной терапии с использованием даклатасвира при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С: результаты программы индивидуального доступа. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017; 27(6): 52–62.

8. Hijikata M., Kato N., Ootsuyama Y., Nakagawa M., Shimotohno K. Gene-mapping of the putative structural region of the hepatitis C virus genome by in vitro processing analysis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991; 88(13): 5547–51. https://doi.org/10.1073/pnas.88.13.5547

9. Lin C., Lindenbach B.D., Pragai B.M., Mccourt D.W., Rice C.M. Processing in the hepatitis C virus E2-NS2 region: identification of p7 and 2 distinct e2-specific products with different C termini. J. Virol. 1994; 68(8): 5063–73. https://doi.org/10.1128/jvi.68.8.5063-5073.1994

10. Aghemo A., De Francesco R. New horizons in hepatitis C antiviral therapy with direct-acting antivirals. Hepatology. 2013; 58(1): 428–38. https://doi.org/10.1002/hep.26371

11. Sarrazin C., Kieffer T.L., Bartels D., Hanzelka B., Müh U., Welker M., et al. Dynamic hepatitis C virus genotypic and phenotypic changes in patients treated with the protease inhibitor telaprevir. Gastroenterology. 2007; 132(5): 1767–77. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.02.037

12. Lin C., Kwong A.D., Perni R.B. Discovery and development of VX950, a novel, covalent, and reversible inhibitor of hepatitis C virus NS3.4A serine protease. Infect. Disord. Drug Targets. 2006; 6(1): 3–16. https://doi.org/10.2174/187152606776056706

13. Блохина Н.П., Малышев Н.А., Нурмухаметова Е.А. Лечение гепатита С: настоящее и будущее. Туберкулез и значимые инфекции. 2013; (1): 73–8.

14. Бурневич Э.З., Никулкина Е.Н., Филатова А.Л. Софосбувирсодержащие схемы противовирусной терапии хронического гепатита С, актуальные в Российской Федерации в 2018 г. Клиническая фармакология и терапия. 2018; 27(2): 10–7.

15. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2018. J. Hepatol. 2018; 69(2): 461–511. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.026

16. Vermehren J., Susser S., Dietz J., Von Hahn T., Petersen J., et al. Retreatment of patients who failed DAA-combination therapies: real-world experience from a large hepatitis C resistance database. Hepatology. 2016; 64(2): 188.

17. Кичатова В.С., Кюрегян К.К. Современный взгляд на резистентность к препаратам прямого противовирусного действия при лечении вирусного гепатита С. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019; 8(2): 64–71. https://doi.org/10.24411/2305-3496-2019-12009

18. Feld J.J. Resistance testing: Interpretation and incorporation into HCV treatment algorithms. Clin. Liver Dis. (Hoboken). 2017; 9(5): 115–20. https://doi.org/10.1002/cld.631

19. Валутите Д.Э. Апробация молекулярно-генетического метода выявления мутаций лекарственной устойчивости вируса гепатита С. В кн.: Сборник тезисов VIII международного молодежного медицинского конгресса «Санкт-Петербургские научные чтения». СПб.; 2019: 180.

20. Lawitz E., Mangia A., Wyles D., Rodriguez-Torres M., Hassanein T., Gordon S.C., et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N. Engl. J. Med. 2013; 368(20): 1878–87. https://doi.org/10.1056/nejmoa1214853

21. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2016. J. Hepatol. 2017; 66(1): 153–94. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.09.001

22. Nitta S., Asahina Y., Matsuda M., Yamada N., Sugiyama R., Masaki T., et al. Effects of resistance-associated NS5A mutations in hepatitis C virus on viral production and susceptibility to antiviral reagents. Sci. Rep. 2016; 6: 34652. https://doi.org/10.1038/srep34652

23. Lemm J.A., O’Boyle D., Liu M., Nower P.T., Colonno R., Deshpande M.S., et al. Identification of hepatitis C virus NS5A inhibitors. J. Virol. 2010; 84(1): 482–91. https://doi.org/10.1128/jvi.01360-09

24. Charlton M., Gane E., Manns M.P., Brown R.S., Curry M.P., Kwo P.Y., et al. Sofosbuvir and ribavirin for treatment of compensated recurrent hepatitis C virus infection after liver transplantation. Gastroenterology. 2015; 148(1): 108–17. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.10.001

25. Wang Y., Rao H.Y., Xie X.W., Wei L. Direct-acting antiviral agents resistance-associated polymorphisms in Сhinese treatment-naïve patients infected with genotype 1b hepatitis C virus. Chin. Med. J. (Engl). 2015; 128(19): 2625–31. https://doi.org/10.4103/0366-6999.166038

26. Amer F., Yousif M.M., Hammad N.M., Garcia-Cehic D., Gregori J., Rando-Segura A., et al. Deep-sequencing study of HCV G4a resistance-associated substitutions in Egyptian patients failing DAA treatment. Infect. Drug Resist. 2019; 12: 2799–807. https://doi.org/10.2147/idr.s214735

27. Bellocchi M.C., Aragri M., Carioti L., Fabeni L., Pipitone R.M., Brancaccio G., et al. NS5A gene analysis by next generation sequencing in HCV nosocomial transmission clusters of HCV genotype 1b infected patients. Cells. 2019; 8(7): 666. https://doi.org/10.3390/cells8070666

28. Georg von Massow G., Garcia-Cehic D., Gregori J., Rodriguez-Frias F., Macià M.D., Escarda A., et al. Whole-genome characterization and resistance-associated substitutions in a new HCV genotype 1 subtype. Infect. Drug Resist. 2019; 12: 947–55. https://doi.org/10.2147/idr.s195441

29. Семенов А.В., Останкова Ю.В., Герасимова В.В., Бичурина М.А., Козлов А.В., Мукомолов С.Л. и др. Молекулярноэпидемиологические особенности изолятов вируса гепатита c из разных регионов Республики Саха (Якутия). Инфекция и иммунитет. 2015; 5(4): 359–72.

Лечение вируса гепатита С (ВГС), болезнь генотипа 1

Руководство по лечению Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) / Общества инфекционных заболеваний Америки (IDSA) включает шесть комбинаций DAA для лечения инфекции генотипа 1. [ 13] Выбор схемы и продолжительности терапии зависит от подтипа вируса (1a или 1b), наличия вариантов, связанных с резистентностью (RAV), и степени фиброза печени. В частности, лечение инфекции генотипа 1 включает агенты из трех классов DAA; ингибиторы протеаз (ИП), ингибиторы NS5A и ингибиторы полимеразы NS5B (нуклеозидные и ненуклеозидные).Приблизительно 10-15% пациентов могут иметь исходные NS5A RAV [13], что ограничивает эффективность в определенных группах населения и способствует возникновению резистентности.

Схемы лечения

и список рекомендуемых схем для пациентов, ранее не получавших и уже проходивших лечение, с генотипом 1 HCV-инфекции. В этом разделе обзора будут обсуждаться данные (по схемам), которые послужили основой для текущих рекомендаций по лечению. Сначала будут рассмотрены все комбинированные схемы с фиксированными дозами, а затем другие рекомендуемые комбинации.

Таблица 1

Рекомендуемые AASLD / IDSA схемы лечения ВГС для наивных пациентов (адаптировано из руководства по лечению Американской ассоциации по изучению заболеваний печени / Общества инфекционных заболеваний Америки)

900 21

Таблица 2

Рекомендуемые AASLD / IDSA схемы лечения ВГС для пациентов, прошедших лечение ( адаптировано из Руководства по лечению Американской ассоциации по изучению заболеваний печени / Общества инфекционных заболеваний Америки)

9 0031 16 недель

Эльбасвир / Гразопревир

Эльбасвир / Гразопревир

является пангенотипическим ингибитором NS5A итор с активностью против вариантов, ассоциированных с устойчивостью (RAV), к которым уязвимы другие ингибиторы NS5A.[14] Гразопревир — макроциклический пангенотипический ингибитор протеазы NS3 / 4A второго поколения, обладающий активностью против RAV боцепревира и телапревира. [15, 16] Эта комбинация вводится в таблетках с фиксированной дозой (50 мг элбасвира / 100 мг гразопревира). ).

В исследовании III фазы C-EDGE пациенты с циррозом и без цирроза, ранее не получавшие лечения, были рандомизированы для получения немедленной или отсроченной терапии элбасвиром / гразопревиром [17]. В целом, УВО12 был достигнут в 95% когорты, 92% при генотипе 1a и 99% при генотипе 1b.Присутствие исходных RAV NS5A было важным, с частотой SVR только 58% у пациентов с генотипом 1a, у которых RAV обеспечивали более чем 5-кратную резистентность (положения аминокислот 28, 30, 31, 58 и 93). Основываясь на этих данных, руководство AASLD / IDSA предлагает продлить терапию до 16 недель и добавить рибавирин всем пациентам с исходным уровнем NS5A RAV (не получавшим лечения и получавшим лечение, независимо от статуса цирроза) [13].

Опыт лечения: В испытании фазы III C-EDGE пациенты, ранее получавшие пегилированный интерферон и рибавирин, были рандомизированы на 12 или 16 недель с рибавирином в зависимости от веса или без него.[18] Общий УВО12 для пациентов без цирроза составил 94% и 97% в группах 12 недель с рибавирином и без него и 93% и 96% в группах 16 недель с рибавирином и без него. В интегрированном анализе исследований фазы II и III RAVs NS5A также давали более низкие показатели УВО у пациентов с генотипом 1a, прошедших лечение, с УВО 90% и 99%, с RAVS и без них, соответственно [19].

Пациентам, у которых неэффективность комбинации ингибитора протеазы, пегилированного интерферона и рибавирина, рекомендуется назначать гразопревир / элбасвир с рибавирином в течение 12 недель.Это руководство основано на исследовании фазы II C-SALVAGE, в котором оценивали 12-недельную терапию гразопревиром / элбасвиром и рибавирином у опытных пациентов с пегилированным интерфероном-рибавирином, пегилированным ингибитором протеазы генотипа 1. Общий УВО12 составил 96%. [20]

Цирроз

В исследование C-EDGE, не получавшее лечения, приняли участие 92 участника с циррозом, и частота УВО12 в этой когорте составила 97%. [17] В исследовании C-EDGE TE, в котором участвовало 35% больных циррозом печени (см. Выше), общий УВО12 при циррозе составил 95% в группе, получавшей гразопревир / элбасвир без рибавирина в течение 12 недель.Далее было продемонстрировано, что схема хорошо переносится и безопасна, при этом в группе плацебо было сопоставимое количество серьезных побочных эффектов по сравнению с теми, кто принимал активный препарат [18]. УВО12 составила 94% в исследовании C-SALVAGE у опытных пациентов с пегилированным интерфероном и рибавирином ингибитором протеазы. [20]

Декомпенсированный цирроз

В открытом исследовании гразопревира / элбасвира в течение 12 недель у пациентов с циррозом по Чайлд-Тюркотт-Пью, CTP, B частота УВО12 составила 90%, и 1 пациент умер от печеночной недостаточности.Однако, учитывая опасения, связанные с гепатотоксичностью ингибиторов протеазы, эту комбинацию не следует использовать при декомпенсированном заболевании печени. [21]

Ледипасвир / софосбувир

Ледипасвир / софосбувир (софосбувир 400 мг / ледипасвир 90 мг в одной таблетке) был одобрен FDA в октябре 2014 года для лечения инфекции генотипа 1. ИОН-1, исследование фазы III ледипасвира / софосбувира с рибавирином на основе веса и без него в течение 12 или 24 недель у ранее не леченных пациентов, привело к показателям УВО12 97–100%.[22] Учитывая увеличение побочных эффектов при введении рибавирина и ограниченное улучшение эффективности в течение 24 недель, 12 недель терапии были предложены в качестве оптимальной продолжительности лечения. ИОН-3, еще одно исследование ледипасвира / софосбувира с рибавирином или без него в течение 8 или 12 недель, было проведено у 647 ранее не получавших лечения пациентов без цирроза печени. [23] В этом испытании продолжительность терапии в течение 8 недель была не меньше, чем в течение 12 недель, и дополнительных преимуществ при добавлении рибавирина не было. В ретроспективном анализе 8-недельный режим был наиболее эффективным для ранее не получавших лечения пациентов с фиброзом печени от легкой до умеренной (стадия METAVIR F0 – F3) и с исходным уровнем РНК ВГС <6 миллионов МЕ / мл.Участники, отвечающие этим критериям на исходном уровне, достигли УВО12 97%.

Реальные данные HCV-TARGET также подтверждают эффективность этого режима. [24] В исследовании HCV-TARGET частота УВО12 у пациентов, получавших 8, 12 или 24 недели режима, содержащего ледипасвир / софосбувир, составляла 96%, 97% и 95% соответственно. Предикторы SVR12 включали более высокий уровень альбумина (≥3,5 г / дл), более низкий общий билирубин (≤1,2 г / дл), отсутствие цирроза и отсутствие использования ингибитора протонной помпы (ИПП). У пациентов, получавших ИПП, независимо от дозы, шансы достижения УВО снизились примерно в 2 раза (OR 0.57, 95% ДИ 0,25–0,67). Учитывая, что для абсорбции ледипасвира требуется кислая среда, одновременное назначение высоких доз ИПП и ледипасвира не рекомендуется. [25]

Изучение постмаркетинговых данных также выявило влияние факторов хозяина, включая расу, на частоту УВО у пациентов, получавших ледипасвир / софосбувир. В большой когорте лечившихся по делам ветеранов афроамериканцы дали 30% -ное снижение достижения УВО при 8-недельной терапии, и этот результат был ослаблен при получении 12-недельной терапии.[26] Аналогичным образом, в ретроспективном анализе исследований ION афроамериканская раса была связана с более высокой частотой рецидивов (8,6% против 1,5% и 1,1%) в течение 8 недель по сравнению с 12 или 24 неделями терапии. [27] В целом, эти данные подтверждают использование ледипасвира / софосбувира в течение 12 недель у пациентов, ранее не получавших лечение, и в течение 8 недель у пациентов, не получавших лечение, с пациентами (не афроамериканская раса, женский пол, ВИЧ-неинфицированный и генотип CC IL28B [26]). –28]) и характеристики заболевания (отсутствие цирроза и низкая вирусная нагрузка), связанные с благоприятным ответом.[13]

Проходившие лечение

ИОН-2 был рандомизированным открытым исследованием фазы III [29], в котором пациенты, прошедшие лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, с или без предварительного воздействия ингибиторов протеазы были рандомизированы в группу ледипасвира / софосбувира с или без рибавирина в течение 12 или 24 недель. Частота УВО12 была высокой во всех группах лечения (94%, 96%, 99% и 99% соответственно в течение 12 и 24 недель терапии с рибавирином или без него). Пациенты, не проходившие лечение циррозом печени, имели высокие показатели УВО12 (100% и 95%), однако пациентам с циррозом печени требовалось не менее 24 недель терапии.

Данные реальных когорт из HCV-TARGET и Trio также подтверждают высокие показатели УВО12 у пациентов, прошедших курс лечения (на основе интерферона или терапии ПППД), получавших ледипасвир / софосбувир. [24, 30] У пациентов, прошедших лечение без цирроза печени. В группе HCV-TARGET частота УВО12 составила 98,8% при приеме ледипасвира / софосбувира и 97,6% при приеме ледипасвира / софосбувира с рибавирином. [24] Следует отметить, что пациенты, прошедшие лечение, гораздо чаще получали лечение в течение 24 недель. Это может происходить на фоне более запущенного заболевания печени, хотя имеющиеся данные не обеспечивают такой степени детализации.В Trio пациенты, которые проходили лечение, имели такую ​​же вероятность получить УВО12 при приеме ледипасвира / софосбувира, как и пациенты, ранее не получавшие лечения [30].

Цирроз

Двадцать процентов пациентов в исследовании ION-1, не получавших лечения, имели цирроз, и частота УВО12 у этих пациентов была высокой (94–100%) [22]. В исследовании ION-2 у пациентов с циррозом печени частота УВО12 при 12 неделях лечения с рибавирином или без него была ниже (82% против 86% соответственно), что позволяет предположить, что у пациентов с циррозом печени, прошедших лечение, требуется более длительная терапия.[29] В многоцентровом исследовании SIRIUS, в котором использовались ледипасвир / софосбувир и рибавирин в течение 12 недель по сравнению с ледипасвиром / софосбувиром в течение 24 недель у пациентов с циррозом печени, прошедших лечение, частота УВО12 составила 96% (95% ДИ: 89–99%) и 97% ( 95% ДИ: 91–100%) соответственно. [31] Учитывая эти противоречивые данные, был проведен апостериорный анализ, который включал данные из исследований ELECTRON, LONESTAR, программ ION фазы III и SIRIUS. [22, 29, 31–33] В этих объединенных данных было мало различий между пациенты, получавшие лечение в течение 12 или 24 недель, хотя пациенты с циррозом, которые ранее лечились, имели УВО12 90% при приеме ледипасвира / софосбувира без рибавирина в течение 12 недель, что предполагает некоторую дополнительную пользу от более продолжительной терапии или добавления рибавирина.Основываясь на этих данных, руководство AASLD / IDSA рекомендует 12 недель ледипасвира / софосбувира для пациентов с циррозом печени, не получавших лечения, и 12 недель с рибавирином или 24 недели без рибавирина для пациентов с циррозом печени, получавших лечение [13].

Декомпенсированный цирроз

Ледипасвир / софосбувир у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени изучался в исследованиях SOLAR-1 и SOLAR-2. [34, 35] В SOLAR-1 вводили ледипасвир / софосбувир и рибавирин в течение 12 или 24 недель. к двум когортам: 1) циррозам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (CTP B или C) и 2) циррозам (CTP A, B и C) и реципиентам трансплантата печени без цирроза.[34] В когорте А частота УВО12 варьировала от 86 до 89%. В когорте B частота УВО12 варьировала от 96 до 98% у пациентов без цирроза или пациентов с декомпенсированным циррозом. У пациентов с печеночной недостаточностью после трансплантации печени наблюдалось ступенчатое снижение УВО12: 85–88% для CTP B и 60–75% для CTP C цирроза. SOLAR-2 исследовал те же вопросы в европейской когорте и также обнаружил, что у терапии были приемлемо высокие показатели УВО12, хотя был более высокий уровень связанных с лечением осложнений и смертности. [35] Следует отметить, что оба исследования продемонстрировали снижение показателей CTP и модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) у большинства пациентов.Учитывая использование шкалы MELD для распределения аллотрансплантата печени, лечение пациентов из списка трансплантатов печени должно быть индивидуальным с учетом приоритета трансплантации, времени ожидания, риска смерти, возможности получения органов ВГС и эффективности терапии в настройка после трансплантации.

Паритапревир / ритонавир / омбитасвир + дасабувир (PrOD)

Ежедневная фиксированная доза паритапревира (150 мг) / ритонавира (100 мг) / омбитасвира (25 мг) с дасабувиром (600 мг плюс режим расширенного высвобождения) в составе режима двойного высвобождения Ежедневная дозировка дасабувира (250 мг) — это схема, также рекомендованная руководящим документом AASLD / IDSA.В программах PEARL фазы III и IV, не получавшие лечения пациенты с генотипом 1a и 1b без цирроза были рандомизированы в группу PrOD с рибавирином или без него [36]. Частота УВО12 с введением и без введения рибавирина составляла 97,0% и 90,2% для пациентов с генотипом 1a и 99,5% и 99,0% для пациентов с генотипом 1b, соответственно, что подчеркивает потребность в рибавирине у пациентов с генотипом 1a. Хотя этот режим хорошо переносился и наблюдались низкие показатели отмены, было несколько случаев гипербилирубинемии, что соответствовало ингибированию паритапревиром транспортера желчи OATP1B1.

Прошедшие лечение

В SAPPHIRE II пациенты, прошедшие лечение, были рандомизированы в группу PrOD с рибавирином или плацебо. [37] Общий показатель достигнутой УВО12 составил 96,3%. Основываясь на предыдущем ответе на лечение, было отмечено несколько различий в частоте УВО12 (95,3% для ранее имевших рецидив, 100% для ранее имевших частичный ответ и 95,2% для ранее не ответивших на лечение), что позволяет предположить, что 12 недель терапии, вероятно, являются подходящей продолжительностью для пациентов, не ответивших на лечение. — пациенты с циррозом, прошедшие лечение ВГС.Этот режим был дополнительно изучен в PEARL-II, исследовании, в котором участвовали пациенты с ВГС генотипа 1b, прошедшие лечение [38]. Включенные пациенты получали PrOD с рибавирином или без него. Частота УВО12 была высокой в ​​обеих группах лечения (96,6% и 100% с рибавирином или без него, соответственно). В обоих исследованиях у пациентов было мало побочных эффектов.

Цирроз

Схема PrOD с добавлением рибавирина оценивалась в исследовании TURQUOISE II, испытании фазы III, включающем ранее не получавших лечения и опытных пациентов, инфицированных генотипом 1 с компенсированным циррозом.[39] В этом исследовании, в котором пациенты были рандомизированы на 12 или 24 недели терапии, частота УВО12 составила 91,8% и 95,9% соответственно. В дополнение к установлению эффективности режима, исследование показало, что режим безопасен, с низким показателем отмены (2,1%). Следует отметить, что были различия, основанные на вирусном подтипе (пациенты с нулевым ответом на генотип 1a, достигающие более высоких показателей УВО через 24 недели терапии, 92,9% по сравнению с 80% через 12 недель терапии), что привело к рекомендации 24 недель терапии с отягощением. на основе рибавирина при лечении пациентов с циррозом печени.

В исследовании TURQUOISE III изучали пациентов с генотипом 1b и компенсированным циррозом печени, не получавшие лечения и ранее не получавшие лечения [40]. В этом исследовании фазы III пациенты получали PrOD без рибавирина в течение 12 недель, и 100% достигли УВО. Эти данные предполагают, что режим PrOD без рибавирина можно использовать при инфекции генотипа 1b, несмотря на наличие выраженного фиброза.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и даже у некоторых с хорошо компенсированным заболеванием сообщалось о нескольких случаях печеночной декомпенсации, включая те, которые привели к трансплантации печени и смерти, в течение первых четырех недель терапии, предположительно из-за острого повреждения печени из-за режим.Таким образом, FDA выпустило предупреждение о гепатотоксичности и предложило избегать этого режима у пациентов с декомпенсированным циррозом и соблюдать осторожность у пациентов с компенсированным циррозом.

Софосбувир / Велпатасвир

Софосбувир (400 мг) и велпатасвир (100 мг), ингибитор NS5A с пангенотипической активностью и высоким барьером к устойчивости, были изучены в программе фазы 2 и 3 и продемонстрировали клиническую эффективность при ВГС. генотипы 1, 2, 4, 5 и 6. Эта высокоактивная комбинация с добавлением рибавирина или без него изучалась на не леченных ранее пациентах с инфекцией генотипа 1 в течение 8 или 12 недель.[41] При лечении в течение 12 недель была достигнута 100% -ная УВО12. За восемь недель терапии с рибавирином или без него частота УВО12 составила 81% и 90% соответственно, при этом все вирусологические неудачи представляли рецидивы после лечения. Эти данные об этой хорошо переносимой схеме позволяют предположить, что 12 недель лечения являются подходящей продолжительностью терапии и что использование рибавирина не является существенным для достижения эрадикации ВГС при использовании 12-недельной продолжительности терапии.

Прошедшие лечение

Пациенты, прошедшие лечение с инфекцией генотипа 1 или 3, были рандомизированы на 12 недель терапии одной из четырех комбинаций препаратов (25 мг или 100 мг велпатасвира, 400 мг софосбувира, с рибавирином или без него) при этом пациенты с генотипом 1 достигают УВО12 от 96% до 100%.[42] Следует отметить, что исследование включало неэффективность ингибиторов протеазы (ИП), а высокие показатели достигнутого УВО позволяют предположить, что неэффективность ИП можно успешно лечить с помощью этой схемы. Эти результаты были расширены в исследовании фазы 3 на 5 различных генотипах ВГС. [43] В этом исследовании, в котором участвовало более шестисот пациентов, общая частота УВО12 оказалась высокой (99%, 95% ДИ: 98% -> 99%). Для подтипов заболевания генотипа 1 софосбувир / велпатасвир оказался высокоэффективным (генотип 1a: УВО 98%; генотип 1b: УВО 99%).Кроме того, маркеры плохого ответа на лечение в эпоху интерферона / рибавирина не имели никакого отношения к достижению УВО12. Кроме того, 99% пациентов с RAV NS5A на исходном уровне достигли УВО12 при использовании этого безопасного и хорошо переносимого режима.

Цирроз

Пациенты с циррозом были включены в исследования этой комбинации препаратов фазы 2 и 3. [42, 43] В исследовании фазы 2 1/3 пациентов, включенных в когорту генотипа 1, были больны циррозом. Частота УВО была высокой во всех группах, при этом 97% пациентов, прошедших лечение в когорте генотипа 1, достигли УВО.В программе фазы 3 у 19% пациентов, включенных в исследование, был компенсированный цирроз печени. Хотя частота УВО в когорте генотипа 1 специально не сообщалась, пациенты с генотипом 1a и 1b имели отличные показатели УВО (98% и 99% соответственно), а у всех пациентов с циррозом также были достигнуты высокие показатели УВО (99 %, 95% ДИ 95–> 99%), предполагая, что 12 недель — адекватная продолжительность лечения даже для пациентов с циррозом печени. [43]

Декомпенсированный цирроз печени

Софосбувир / велпатасвир изучались в исследовании фазы 3 у ранее не получавших лечения и ранее получавших лечение пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, вторичным по отношению к инфекции HCV генотипа 1–6 (ASTRAL-4).[44] В этом исследовании с участием 78% пациентов, инфицированных вирусом гепатита C генотипа 1, частота УВО составила 83% в течение 12 недель приема софосбувира / велпатасвира, 94% в течение 12 недель лечения софосбувиром / велпатасвиром и рибавирином и 86% в течение 24 недель лечения софосбувиром. / велпатасвир. Для когорты с генотипом 1 частота УВО12 была незначительно выше, 88%, 96% и 92%, соответственно, при относительно более низкой частоте УВО, представляющей рецидив после окончания терапии. Исследование также подчеркнуло результаты того, что наличие исходных RAV NS5A влияло на частоту УВО, при этом УВО составлял 80% у пациентов с исходными RAV и получавших 12 недель терапии.Поскольку частота УВО была выше у тех, кто получал рибавирин или в течение 24 недель терапии, авторы пришли к выводу, что добавление рибавирина или увеличение продолжительности терапии может быть необходимо при установлении исходных значений RAV NS5A. Наконец, в дополнение к продемонстрированной безопасности этого режима, хотя в этой больной популяции было замечено больше побочных эффектов и случаев прекращения лечения, были также продемонстрированы ранние улучшения с явным улучшением показателя MELD и снижением показателя CTP у большинства пациентов. .

Даклатасвир + Софосбувир

Даклатасвир — это ингибитор репликационного комплекса NS5A, обладающий активностью против ряда генотипов ВГС. [45] Софосбувир, аналог нуклеотидов, является пангенотипическим ингибитором полимеразы NS5B. [46] Эта комбинация была изучена на пациентах, ранее не получавших лечения, и ранее получавших лечение пациентов с ВГС с генотипом 1, 2 или 3. [47] В этом исследовании 126 пациентов, ранее не получавших лечения, были рандомизированы на группу даклатасвир (60 мг) + софосбувир (400 мг) один раз в день с рибавирином или без него (в зависимости от веса) в течение 12 или 24 недель, большинство пациентов с генотипом 1a не имели цирроза (87%). ).В целом, 98% достигли УВО, а пациенты с генотипом 1, не получавшие лечения в течение 12 недель без рибавирина, имели такой же благоприятный ответ, как и пациенты, получавшие рибавирин, или пациенты, получавшие более длительную терапию (УВО 100% против 95% против 100%).

Прошедшие лечение

Рекомендации для пациентов без цирроза, прошедших лечение, в первую очередь взяты из исследования ALLY-2 лиц с коинфекцией ВИЧ / ВГС, у которых опыт лечения (пегилированный интерферон, ингибитор протеазы + пегилированный интерферон и софосбувир + рибавирин) с генотипом 1 получала даклатасвир и софосбувир в течение 12 недель.В целом, УВО12 был достигнут у 43 (98%) из 44 пациентов с инфекцией генотипа 1, прошедших курс лечения, большинство из которых не имели цирроза печени. [48]

Цирроз

Оптимальная продолжительность терапии цирроза печени неясна, поскольку в основные исследования было включено небольшое количество пациентов с циррозом. Даклатасвир + софосбувир и рибавирин в течение 12 недель (до 24 при трансплантации печени) были оценены в исследовании фазы III ALLY-1 у ранее не получавших лечения и у опытных пациентов с запущенным циррозом или после трансплантации печени.[49] У пациентов с инфекцией генотипа 1 и циррозом частота УВО12 была умеренной (82%, 95% ДИ: 67,9–92%). Однако у пациентов с относительно компенсированным заболеванием, заболеванием CTP A, частота УВО12 составила 93%. Эта комбинация была безопасной, без серьезных побочных эффектов, связанных с лечением. Учитывая эти результаты и данные европейских когортных исследований, которые продемонстрировали более высокие показатели УВО при 24 неделях терапии (с рибавирином и без него [25, 50]), всем пациентам с компенсированным циррозом рекомендуется продлить терапию до 24 недель (с учетом рибавирина). .[13]

Декомпенсированный цирроз

У пациентов ALLY-1 с заболеванием CTP C частота УВО12 составила 56%. Напротив, у пациентов с генотипом 1, перенесших трансплантацию печени, 95% достигли УВО12. [49]

Симепревир + софосбувир

Хотя симепревир, мультигеномный ингибитор протеазы NS3 / 4A, вводимый один раз в день, и софосбувир были одобрены для использования с интерфероном и рибавирином в 2013 году, они не оценивались в комбинации друг с другом до момента выхода на рынок.Совместное исследование SiMeprevir и sOfoSbuvir у пациентов, инфицированных HCV (COSMOS), было первым, сделавшим это, и предоставило FDA необходимые предварительные данные для одобрения этой схемы для использования у пациентов, которые не принимали интерферон и рибавирин или не переносили их. [51] В этом небольшом исследовании не получавших лечение и опытных пациентов, рандомизированных на 12 или 24 недель приема симпревир + софосбувир с рибавирином или без него, УВО12 был достигнут более чем у 90% пациентов в обеих когортах [51]. В исследовании OPTIMIST-1 дополнительно изучалась эффективность софосбувира + симепревир у пациентов, ранее не получавших лечения, и опытных пациентов.[52] Было обнаружено, что 12-недельная терапия софосбувиром + симепревиром превосходит частоту УВО, достигнутую в контрольной группе в прошлом. Однако было обнаружено, что восемь недель терапии не превзошли показатели исторического контроля даже у пациентов, ранее не получавших лечения (УВО12 85%, 95% ДИ: 77–92%). В реальных данных из HCV-TARGET ответ на лечение варьировался в зависимости от вирусного подтипа, с более высокими показателями УВО, отмеченными при инфекции генотипа 1b (97,5%) [24].

Цирроз

В COSMOS симепревир + софосбувир вводили в течение 12 или 24 недель, при этом цирроз печени достигал высоких показателей УВО12 (89% и 96% соответственно) независимо от добавления рибавирина к терапевтической схеме.[51] Симепревир + софосбувир вводили пациентам с циррозом печени с генотипом 1, ранее не получавшим лечения или имевшим опыт лечения, в фазе 3 исследования OPTIMIST-1 в течение 12 недель. [52] УВО12 составил 83% у всех желающих, что превосходит исторический контроль, но не входит в диапазон УВО12, достигнутого с другими комбинациями ПППД. Следует отметить, что пациенты, ранее не получавшие лечения, получили больше пользы от этой комбинации (УВО12 88% против 79%). Кроме того, согласно данным HCV-TARGET, пациенты с циррозом печени имели высокие показатели УВО12 (84%, 95% ДИ 80–87%).[24] Следует отметить, что в исследование были включены пациенты с декомпенсацией функции печени в анамнезе (45% случаев цирроза), группа с исторически низкими показателями достижения УВО.

Декомпенсированный цирроз

Хотя этот режим не рекомендуется при декомпенсированном циррозе из-за значительного увеличения уровней лекарств и опасения токсичности ИП, этот режим использовался в реальных когортах (HCV-TARGET), где цирроз и декомпенсация печени были связаны с На 70% снизилась вероятность достижения УВО.[24]

Пациенты с NS5A-опытом

Оптимальный подход к пациентам, которые не достигли УВО при схемах, содержащих NS5A, неизвестен. RAV к ингибиторам NS5A представляют собой полиморфизмы, расположенные в положениях аминокислот 28, 30, 31 и 93. Хотя многие RAV придают устойчивость на низком уровне, было продемонстрировано, что те, которые придают устойчивость на высоком уровне (> 100 раз), приводят к более высокой частоте рецидивов у пациенты, участвующие в клинических испытаниях фазы II / III схем ледипасвира / софосбувира. [53] Из-за недостаточности данных по пациентам, у которых не удалось использовать схемы, содержащие NS5A, консенсусный документ AASLD / IDSA предлагает отложить терапию для тех пациентов, у которых нет цирроза печени или других показаний для немедленного повторного лечения для схем с доказанной активностью для этой группы.[13] Однако, если пациентам требуется срочная терапия, предлагается тестирование на NS5A и NS3 / 4A RAV с последующим изменением выбранной терапевтической схемы на основе полученных результатов.

Недавно опубликованные результаты клинических испытаний фазы II вызвали энтузиазм в отношении новых терапевтических схем лечения ВГС, способных искоренить хроническую инфекцию ВГС у пациентов с высоким уровнем исходной устойчивости к ингибиторам NS5A. Бурлиер и его коллеги назначили софосбувир, велпатасвир и GS-9857 (воксилапревир), макроциклический ингибитор протеазы NS3 / 4A, пациентам, получавшим лечение NS5A (получавшим DAA).Из 127 участников (все генотипы) с RAV NS5A 94% имели УВО12. [54] На основании данных фазы 3 софосбувир / велпатасвир / воксилапревир и другая схема, глекапревир / пибентасвир, были представлены в FDA и, как ожидается, будут рассмотрены в 2017 году. высокие показатели УВО12 у большинства неосложненных пациентов. Нюансы хозяина (исходная устойчивость к ВГС, раса / этническая принадлежность) и вирусные факторы (вирусная нагрузка ВГС) влияют на выбор и продолжительность режима.Проблемы остаются в группах пациентов, которые труднее поддаются лечению, в том числе у тех, кто не прошел терапию, содержащую NS5A. Новые агенты, находящиеся в разработке, могут предоставить возможности для лечения этих групп пациентов.

Лечение вируса гепатита С (ВГС), генотип 1,

Руководство по лечению Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) / Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) включает шесть комбинаций DAA для лечения инфекции генотипа 1. [13] Выбор схемы и продолжительности терапии зависит от подтипа вируса (1a или 1b), наличия вариантов, связанных с резистентностью (RAV), и степени фиброза печени.В частности, лечение инфекции генотипа 1 включает агенты из трех классов DAA; ингибиторы протеаз (ИП), ингибиторы NS5A и ингибиторы полимеразы NS5B (нуклеозидные и ненуклеозидные). Приблизительно 10-15% пациентов могут иметь исходные NS5A RAV [13], что ограничивает эффективность в определенных группах населения и способствует возникновению резистентности.

Схемы лечения

и список рекомендуемых схем для пациентов, ранее не получавших и уже проходивших лечение, с генотипом 1 HCV-инфекции.В этом разделе обзора будут обсуждаться данные (по схемам), которые послужили основой для текущих рекомендаций по лечению. Сначала будут рассмотрены все комбинированные схемы с фиксированными дозами, а затем другие рекомендуемые комбинации.

Таблица 1

Рекомендуемые AASLD / IDSA схемы лечения ВГС для наивных пациентов (адаптировано из руководства по лечению Американской ассоциации по изучению заболеваний печени / Общества инфекционных заболеваний Америки)

900 21

Таблица 2

Рекомендуемые AASLD / IDSA схемы лечения ВГС для пациентов, прошедших лечение ( адаптировано из Руководства по лечению Американской ассоциации по изучению заболеваний печени / Общества инфекционных заболеваний Америки)

9 0031 16 недель

Эльбасвир / Гразопревир

Эльбасвир / Гразопревир

является пангенотипическим ингибитором NS5A итор с активностью против вариантов, ассоциированных с устойчивостью (RAV), к которым уязвимы другие ингибиторы NS5A.[14] Гразопревир — макроциклический пангенотипический ингибитор протеазы NS3 / 4A второго поколения, обладающий активностью против RAV боцепревира и телапревира. [15, 16] Эта комбинация вводится в таблетках с фиксированной дозой (50 мг элбасвира / 100 мг гразопревира). ).

В исследовании III фазы C-EDGE пациенты с циррозом и без цирроза, ранее не получавшие лечения, были рандомизированы для получения немедленной или отсроченной терапии элбасвиром / гразопревиром [17]. В целом, УВО12 был достигнут в 95% когорты, 92% при генотипе 1a и 99% при генотипе 1b.Присутствие исходных RAV NS5A было важным, с частотой SVR только 58% у пациентов с генотипом 1a, у которых RAV обеспечивали более чем 5-кратную резистентность (положения аминокислот 28, 30, 31, 58 и 93). Основываясь на этих данных, руководство AASLD / IDSA предлагает продлить терапию до 16 недель и добавить рибавирин всем пациентам с исходным уровнем NS5A RAV (не получавшим лечения и получавшим лечение, независимо от статуса цирроза) [13].

Опыт лечения: В испытании фазы III C-EDGE пациенты, ранее получавшие пегилированный интерферон и рибавирин, были рандомизированы на 12 или 16 недель с рибавирином в зависимости от веса или без него.[18] Общий УВО12 для пациентов без цирроза составил 94% и 97% в группах 12 недель с рибавирином и без него и 93% и 96% в группах 16 недель с рибавирином и без него. В интегрированном анализе исследований фазы II и III RAVs NS5A также давали более низкие показатели УВО у пациентов с генотипом 1a, прошедших лечение, с УВО 90% и 99%, с RAVS и без них, соответственно [19].

Пациентам, у которых неэффективность комбинации ингибитора протеазы, пегилированного интерферона и рибавирина, рекомендуется назначать гразопревир / элбасвир с рибавирином в течение 12 недель.Это руководство основано на исследовании фазы II C-SALVAGE, в котором оценивали 12-недельную терапию гразопревиром / элбасвиром и рибавирином у опытных пациентов с пегилированным интерфероном-рибавирином, пегилированным ингибитором протеазы генотипа 1. Общий УВО12 составил 96%. [20]

Цирроз

В исследование C-EDGE, не получавшее лечения, приняли участие 92 участника с циррозом, и частота УВО12 в этой когорте составила 97%. [17] В исследовании C-EDGE TE, в котором участвовало 35% больных циррозом печени (см. Выше), общий УВО12 при циррозе составил 95% в группе, получавшей гразопревир / элбасвир без рибавирина в течение 12 недель.Далее было продемонстрировано, что схема хорошо переносится и безопасна, при этом в группе плацебо было сопоставимое количество серьезных побочных эффектов по сравнению с теми, кто принимал активный препарат [18]. УВО12 составила 94% в исследовании C-SALVAGE у опытных пациентов с пегилированным интерфероном и рибавирином ингибитором протеазы. [20]

Декомпенсированный цирроз

В открытом исследовании гразопревира / элбасвира в течение 12 недель у пациентов с циррозом по Чайлд-Тюркотт-Пью, CTP, B частота УВО12 составила 90%, и 1 пациент умер от печеночной недостаточности.Однако, учитывая опасения, связанные с гепатотоксичностью ингибиторов протеазы, эту комбинацию не следует использовать при декомпенсированном заболевании печени. [21]

Ледипасвир / софосбувир

Ледипасвир / софосбувир (софосбувир 400 мг / ледипасвир 90 мг в одной таблетке) был одобрен FDA в октябре 2014 года для лечения инфекции генотипа 1. ИОН-1, исследование фазы III ледипасвира / софосбувира с рибавирином на основе веса и без него в течение 12 или 24 недель у ранее не леченных пациентов, привело к показателям УВО12 97–100%.[22] Учитывая увеличение побочных эффектов при введении рибавирина и ограниченное улучшение эффективности в течение 24 недель, 12 недель терапии были предложены в качестве оптимальной продолжительности лечения. ИОН-3, еще одно исследование ледипасвира / софосбувира с рибавирином или без него в течение 8 или 12 недель, было проведено у 647 ранее не получавших лечения пациентов без цирроза печени. [23] В этом испытании продолжительность терапии в течение 8 недель была не меньше, чем в течение 12 недель, и дополнительных преимуществ при добавлении рибавирина не было. В ретроспективном анализе 8-недельный режим был наиболее эффективным для ранее не получавших лечения пациентов с фиброзом печени от легкой до умеренной (стадия METAVIR F0 – F3) и с исходным уровнем РНК ВГС <6 миллионов МЕ / мл.Участники, отвечающие этим критериям на исходном уровне, достигли УВО12 97%.

Реальные данные HCV-TARGET также подтверждают эффективность этого режима. [24] В исследовании HCV-TARGET частота УВО12 у пациентов, получавших 8, 12 или 24 недели режима, содержащего ледипасвир / софосбувир, составляла 96%, 97% и 95% соответственно. Предикторы SVR12 включали более высокий уровень альбумина (≥3,5 г / дл), более низкий общий билирубин (≤1,2 г / дл), отсутствие цирроза и отсутствие использования ингибитора протонной помпы (ИПП). У пациентов, получавших ИПП, независимо от дозы, шансы достижения УВО снизились примерно в 2 раза (OR 0.57, 95% ДИ 0,25–0,67). Учитывая, что для абсорбции ледипасвира требуется кислая среда, одновременное назначение высоких доз ИПП и ледипасвира не рекомендуется. [25]

Изучение постмаркетинговых данных также выявило влияние факторов хозяина, включая расу, на частоту УВО у пациентов, получавших ледипасвир / софосбувир. В большой когорте лечившихся по делам ветеранов афроамериканцы дали 30% -ное снижение достижения УВО при 8-недельной терапии, и этот результат был ослаблен при получении 12-недельной терапии.[26] Аналогичным образом, в ретроспективном анализе исследований ION афроамериканская раса была связана с более высокой частотой рецидивов (8,6% против 1,5% и 1,1%) в течение 8 недель по сравнению с 12 или 24 неделями терапии. [27] В целом, эти данные подтверждают использование ледипасвира / софосбувира в течение 12 недель у пациентов, ранее не получавших лечение, и в течение 8 недель у пациентов, не получавших лечение, с пациентами (не афроамериканская раса, женский пол, ВИЧ-неинфицированный и генотип CC IL28B [26]). –28]) и характеристики заболевания (отсутствие цирроза и низкая вирусная нагрузка), связанные с благоприятным ответом.[13]

Проходившие лечение

ИОН-2 был рандомизированным открытым исследованием фазы III [29], в котором пациенты, прошедшие лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, с или без предварительного воздействия ингибиторов протеазы были рандомизированы в группу ледипасвира / софосбувира с или без рибавирина в течение 12 или 24 недель. Частота УВО12 была высокой во всех группах лечения (94%, 96%, 99% и 99% соответственно в течение 12 и 24 недель терапии с рибавирином или без него). Пациенты, не проходившие лечение циррозом печени, имели высокие показатели УВО12 (100% и 95%), однако пациентам с циррозом печени требовалось не менее 24 недель терапии.

Данные реальных когорт из HCV-TARGET и Trio также подтверждают высокие показатели УВО12 у пациентов, прошедших курс лечения (на основе интерферона или терапии ПППД), получавших ледипасвир / софосбувир. [24, 30] У пациентов, прошедших лечение без цирроза печени. В группе HCV-TARGET частота УВО12 составила 98,8% при приеме ледипасвира / софосбувира и 97,6% при приеме ледипасвира / софосбувира с рибавирином. [24] Следует отметить, что пациенты, прошедшие лечение, гораздо чаще получали лечение в течение 24 недель. Это может происходить на фоне более запущенного заболевания печени, хотя имеющиеся данные не обеспечивают такой степени детализации.В Trio пациенты, которые проходили лечение, имели такую ​​же вероятность получить УВО12 при приеме ледипасвира / софосбувира, как и пациенты, ранее не получавшие лечения [30].

Цирроз

Двадцать процентов пациентов в исследовании ION-1, не получавших лечения, имели цирроз, и частота УВО12 у этих пациентов была высокой (94–100%) [22]. В исследовании ION-2 у пациентов с циррозом печени частота УВО12 при 12 неделях лечения с рибавирином или без него была ниже (82% против 86% соответственно), что позволяет предположить, что у пациентов с циррозом печени, прошедших лечение, требуется более длительная терапия.[29] В многоцентровом исследовании SIRIUS, в котором использовались ледипасвир / софосбувир и рибавирин в течение 12 недель по сравнению с ледипасвиром / софосбувиром в течение 24 недель у пациентов с циррозом печени, прошедших лечение, частота УВО12 составила 96% (95% ДИ: 89–99%) и 97% ( 95% ДИ: 91–100%) соответственно. [31] Учитывая эти противоречивые данные, был проведен апостериорный анализ, который включал данные из исследований ELECTRON, LONESTAR, программ ION фазы III и SIRIUS. [22, 29, 31–33] В этих объединенных данных было мало различий между пациенты, получавшие лечение в течение 12 или 24 недель, хотя пациенты с циррозом, которые ранее лечились, имели УВО12 90% при приеме ледипасвира / софосбувира без рибавирина в течение 12 недель, что предполагает некоторую дополнительную пользу от более продолжительной терапии или добавления рибавирина.Основываясь на этих данных, руководство AASLD / IDSA рекомендует 12 недель ледипасвира / софосбувира для пациентов с циррозом печени, не получавших лечения, и 12 недель с рибавирином или 24 недели без рибавирина для пациентов с циррозом печени, получавших лечение [13].

Декомпенсированный цирроз

Ледипасвир / софосбувир у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени изучался в исследованиях SOLAR-1 и SOLAR-2. [34, 35] В SOLAR-1 вводили ледипасвир / софосбувир и рибавирин в течение 12 или 24 недель. к двум когортам: 1) циррозам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (CTP B или C) и 2) циррозам (CTP A, B и C) и реципиентам трансплантата печени без цирроза.[34] В когорте А частота УВО12 варьировала от 86 до 89%. В когорте B частота УВО12 варьировала от 96 до 98% у пациентов без цирроза или пациентов с декомпенсированным циррозом. У пациентов с печеночной недостаточностью после трансплантации печени наблюдалось ступенчатое снижение УВО12: 85–88% для CTP B и 60–75% для CTP C цирроза. SOLAR-2 исследовал те же вопросы в европейской когорте и также обнаружил, что у терапии были приемлемо высокие показатели УВО12, хотя был более высокий уровень связанных с лечением осложнений и смертности. [35] Следует отметить, что оба исследования продемонстрировали снижение показателей CTP и модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) у большинства пациентов.Учитывая использование шкалы MELD для распределения аллотрансплантата печени, лечение пациентов из списка трансплантатов печени должно быть индивидуальным с учетом приоритета трансплантации, времени ожидания, риска смерти, возможности получения органов ВГС и эффективности терапии в настройка после трансплантации.

Паритапревир / ритонавир / омбитасвир + дасабувир (PrOD)

Ежедневная фиксированная доза паритапревира (150 мг) / ритонавира (100 мг) / омбитасвира (25 мг) с дасабувиром (600 мг плюс режим расширенного высвобождения) в составе режима двойного высвобождения Ежедневная дозировка дасабувира (250 мг) — это схема, также рекомендованная руководящим документом AASLD / IDSA.В программах PEARL фазы III и IV, не получавшие лечения пациенты с генотипом 1a и 1b без цирроза были рандомизированы в группу PrOD с рибавирином или без него [36]. Частота УВО12 с введением и без введения рибавирина составляла 97,0% и 90,2% для пациентов с генотипом 1a и 99,5% и 99,0% для пациентов с генотипом 1b, соответственно, что подчеркивает потребность в рибавирине у пациентов с генотипом 1a. Хотя этот режим хорошо переносился и наблюдались низкие показатели отмены, было несколько случаев гипербилирубинемии, что соответствовало ингибированию паритапревиром транспортера желчи OATP1B1.

Прошедшие лечение

В SAPPHIRE II пациенты, прошедшие лечение, были рандомизированы в группу PrOD с рибавирином или плацебо. [37] Общий показатель достигнутой УВО12 составил 96,3%. Основываясь на предыдущем ответе на лечение, было отмечено несколько различий в частоте УВО12 (95,3% для ранее имевших рецидив, 100% для ранее имевших частичный ответ и 95,2% для ранее не ответивших на лечение), что позволяет предположить, что 12 недель терапии, вероятно, являются подходящей продолжительностью для пациентов, не ответивших на лечение. — пациенты с циррозом, прошедшие лечение ВГС.Этот режим был дополнительно изучен в PEARL-II, исследовании, в котором участвовали пациенты с ВГС генотипа 1b, прошедшие лечение [38]. Включенные пациенты получали PrOD с рибавирином или без него. Частота УВО12 была высокой в ​​обеих группах лечения (96,6% и 100% с рибавирином или без него, соответственно). В обоих исследованиях у пациентов было мало побочных эффектов.

Цирроз

Схема PrOD с добавлением рибавирина оценивалась в исследовании TURQUOISE II, испытании фазы III, включающем ранее не получавших лечения и опытных пациентов, инфицированных генотипом 1 с компенсированным циррозом.[39] В этом исследовании, в котором пациенты были рандомизированы на 12 или 24 недели терапии, частота УВО12 составила 91,8% и 95,9% соответственно. В дополнение к установлению эффективности режима, исследование показало, что режим безопасен, с низким показателем отмены (2,1%). Следует отметить, что были различия, основанные на вирусном подтипе (пациенты с нулевым ответом на генотип 1a, достигающие более высоких показателей УВО через 24 недели терапии, 92,9% по сравнению с 80% через 12 недель терапии), что привело к рекомендации 24 недель терапии с отягощением. на основе рибавирина при лечении пациентов с циррозом печени.

В исследовании TURQUOISE III изучали пациентов с генотипом 1b и компенсированным циррозом печени, не получавшие лечения и ранее не получавшие лечения [40]. В этом исследовании фазы III пациенты получали PrOD без рибавирина в течение 12 недель, и 100% достигли УВО. Эти данные предполагают, что режим PrOD без рибавирина можно использовать при инфекции генотипа 1b, несмотря на наличие выраженного фиброза.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и даже у некоторых с хорошо компенсированным заболеванием сообщалось о нескольких случаях печеночной декомпенсации, включая те, которые привели к трансплантации печени и смерти, в течение первых четырех недель терапии, предположительно из-за острого повреждения печени из-за режим.Таким образом, FDA выпустило предупреждение о гепатотоксичности и предложило избегать этого режима у пациентов с декомпенсированным циррозом и соблюдать осторожность у пациентов с компенсированным циррозом.

Софосбувир / Велпатасвир

Софосбувир (400 мг) и велпатасвир (100 мг), ингибитор NS5A с пангенотипической активностью и высоким барьером к устойчивости, были изучены в программе фазы 2 и 3 и продемонстрировали клиническую эффективность при ВГС. генотипы 1, 2, 4, 5 и 6. Эта высокоактивная комбинация с добавлением рибавирина или без него изучалась на не леченных ранее пациентах с инфекцией генотипа 1 в течение 8 или 12 недель.[41] При лечении в течение 12 недель была достигнута 100% -ная УВО12. За восемь недель терапии с рибавирином или без него частота УВО12 составила 81% и 90% соответственно, при этом все вирусологические неудачи представляли рецидивы после лечения. Эти данные об этой хорошо переносимой схеме позволяют предположить, что 12 недель лечения являются подходящей продолжительностью терапии и что использование рибавирина не является существенным для достижения эрадикации ВГС при использовании 12-недельной продолжительности терапии.

Прошедшие лечение

Пациенты, прошедшие лечение с инфекцией генотипа 1 или 3, были рандомизированы на 12 недель терапии одной из четырех комбинаций препаратов (25 мг или 100 мг велпатасвира, 400 мг софосбувира, с рибавирином или без него) при этом пациенты с генотипом 1 достигают УВО12 от 96% до 100%.[42] Следует отметить, что исследование включало неэффективность ингибиторов протеазы (ИП), а высокие показатели достигнутого УВО позволяют предположить, что неэффективность ИП можно успешно лечить с помощью этой схемы. Эти результаты были расширены в исследовании фазы 3 на 5 различных генотипах ВГС. [43] В этом исследовании, в котором участвовало более шестисот пациентов, общая частота УВО12 оказалась высокой (99%, 95% ДИ: 98% -> 99%). Для подтипов заболевания генотипа 1 софосбувир / велпатасвир оказался высокоэффективным (генотип 1a: УВО 98%; генотип 1b: УВО 99%).Кроме того, маркеры плохого ответа на лечение в эпоху интерферона / рибавирина не имели никакого отношения к достижению УВО12. Кроме того, 99% пациентов с RAV NS5A на исходном уровне достигли УВО12 при использовании этого безопасного и хорошо переносимого режима.

Цирроз

Пациенты с циррозом были включены в исследования этой комбинации препаратов фазы 2 и 3. [42, 43] В исследовании фазы 2 1/3 пациентов, включенных в когорту генотипа 1, были больны циррозом. Частота УВО была высокой во всех группах, при этом 97% пациентов, прошедших лечение в когорте генотипа 1, достигли УВО.В программе фазы 3 у 19% пациентов, включенных в исследование, был компенсированный цирроз печени. Хотя частота УВО в когорте генотипа 1 специально не сообщалась, пациенты с генотипом 1a и 1b имели отличные показатели УВО (98% и 99% соответственно), а у всех пациентов с циррозом также были достигнуты высокие показатели УВО (99 %, 95% ДИ 95–> 99%), предполагая, что 12 недель — адекватная продолжительность лечения даже для пациентов с циррозом печени. [43]

Декомпенсированный цирроз печени

Софосбувир / велпатасвир изучались в исследовании фазы 3 у ранее не получавших лечения и ранее получавших лечение пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, вторичным по отношению к инфекции HCV генотипа 1–6 (ASTRAL-4).[44] В этом исследовании с участием 78% пациентов, инфицированных вирусом гепатита C генотипа 1, частота УВО составила 83% в течение 12 недель приема софосбувира / велпатасвира, 94% в течение 12 недель лечения софосбувиром / велпатасвиром и рибавирином и 86% в течение 24 недель лечения софосбувиром. / велпатасвир. Для когорты с генотипом 1 частота УВО12 была незначительно выше, 88%, 96% и 92%, соответственно, при относительно более низкой частоте УВО, представляющей рецидив после окончания терапии. Исследование также подчеркнуло результаты того, что наличие исходных RAV NS5A влияло на частоту УВО, при этом УВО составлял 80% у пациентов с исходными RAV и получавших 12 недель терапии.Поскольку частота УВО была выше у тех, кто получал рибавирин или в течение 24 недель терапии, авторы пришли к выводу, что добавление рибавирина или увеличение продолжительности терапии может быть необходимо при установлении исходных значений RAV NS5A. Наконец, в дополнение к продемонстрированной безопасности этого режима, хотя в этой больной популяции было замечено больше побочных эффектов и случаев прекращения лечения, были также продемонстрированы ранние улучшения с явным улучшением показателя MELD и снижением показателя CTP у большинства пациентов. .

Даклатасвир + Софосбувир

Даклатасвир — это ингибитор репликационного комплекса NS5A, обладающий активностью против ряда генотипов ВГС. [45] Софосбувир, аналог нуклеотидов, является пангенотипическим ингибитором полимеразы NS5B. [46] Эта комбинация была изучена на пациентах, ранее не получавших лечения, и ранее получавших лечение пациентов с ВГС с генотипом 1, 2 или 3. [47] В этом исследовании 126 пациентов, ранее не получавших лечения, были рандомизированы на группу даклатасвир (60 мг) + софосбувир (400 мг) один раз в день с рибавирином или без него (в зависимости от веса) в течение 12 или 24 недель, большинство пациентов с генотипом 1a не имели цирроза (87%). ).В целом, 98% достигли УВО, а пациенты с генотипом 1, не получавшие лечения в течение 12 недель без рибавирина, имели такой же благоприятный ответ, как и пациенты, получавшие рибавирин, или пациенты, получавшие более длительную терапию (УВО 100% против 95% против 100%).

Прошедшие лечение

Рекомендации для пациентов без цирроза, прошедших лечение, в первую очередь взяты из исследования ALLY-2 лиц с коинфекцией ВИЧ / ВГС, у которых опыт лечения (пегилированный интерферон, ингибитор протеазы + пегилированный интерферон и софосбувир + рибавирин) с генотипом 1 получала даклатасвир и софосбувир в течение 12 недель.В целом, УВО12 был достигнут у 43 (98%) из 44 пациентов с инфекцией генотипа 1, прошедших курс лечения, большинство из которых не имели цирроза печени. [48]

Цирроз

Оптимальная продолжительность терапии цирроза печени неясна, поскольку в основные исследования было включено небольшое количество пациентов с циррозом. Даклатасвир + софосбувир и рибавирин в течение 12 недель (до 24 при трансплантации печени) были оценены в исследовании фазы III ALLY-1 у ранее не получавших лечения и у опытных пациентов с запущенным циррозом или после трансплантации печени.[49] У пациентов с инфекцией генотипа 1 и циррозом частота УВО12 была умеренной (82%, 95% ДИ: 67,9–92%). Однако у пациентов с относительно компенсированным заболеванием, заболеванием CTP A, частота УВО12 составила 93%. Эта комбинация была безопасной, без серьезных побочных эффектов, связанных с лечением. Учитывая эти результаты и данные европейских когортных исследований, которые продемонстрировали более высокие показатели УВО при 24 неделях терапии (с рибавирином и без него [25, 50]), всем пациентам с компенсированным циррозом рекомендуется продлить терапию до 24 недель (с учетом рибавирина). .[13]

Декомпенсированный цирроз

У пациентов ALLY-1 с заболеванием CTP C частота УВО12 составила 56%. Напротив, у пациентов с генотипом 1, перенесших трансплантацию печени, 95% достигли УВО12. [49]

Симепревир + софосбувир

Хотя симепревир, мультигеномный ингибитор протеазы NS3 / 4A, вводимый один раз в день, и софосбувир были одобрены для использования с интерфероном и рибавирином в 2013 году, они не оценивались в комбинации друг с другом до момента выхода на рынок.Совместное исследование SiMeprevir и sOfoSbuvir у пациентов, инфицированных HCV (COSMOS), было первым, сделавшим это, и предоставило FDA необходимые предварительные данные для одобрения этой схемы для использования у пациентов, которые не принимали интерферон и рибавирин или не переносили их. [51] В этом небольшом исследовании не получавших лечение и опытных пациентов, рандомизированных на 12 или 24 недель приема симпревир + софосбувир с рибавирином или без него, УВО12 был достигнут более чем у 90% пациентов в обеих когортах [51]. В исследовании OPTIMIST-1 дополнительно изучалась эффективность софосбувира + симепревир у пациентов, ранее не получавших лечения, и опытных пациентов.[52] Было обнаружено, что 12-недельная терапия софосбувиром + симепревиром превосходит частоту УВО, достигнутую в контрольной группе в прошлом. Однако было обнаружено, что восемь недель терапии не превзошли показатели исторического контроля даже у пациентов, ранее не получавших лечения (УВО12 85%, 95% ДИ: 77–92%). В реальных данных из HCV-TARGET ответ на лечение варьировался в зависимости от вирусного подтипа, с более высокими показателями УВО, отмеченными при инфекции генотипа 1b (97,5%) [24].

Цирроз

В COSMOS симепревир + софосбувир вводили в течение 12 или 24 недель, при этом цирроз печени достигал высоких показателей УВО12 (89% и 96% соответственно) независимо от добавления рибавирина к терапевтической схеме.[51] Симепревир + софосбувир вводили пациентам с циррозом печени с генотипом 1, ранее не получавшим лечения или имевшим опыт лечения, в фазе 3 исследования OPTIMIST-1 в течение 12 недель. [52] УВО12 составил 83% у всех желающих, что превосходит исторический контроль, но не входит в диапазон УВО12, достигнутого с другими комбинациями ПППД. Следует отметить, что пациенты, ранее не получавшие лечения, получили больше пользы от этой комбинации (УВО12 88% против 79%). Кроме того, согласно данным HCV-TARGET, пациенты с циррозом печени имели высокие показатели УВО12 (84%, 95% ДИ 80–87%).[24] Следует отметить, что в исследование были включены пациенты с декомпенсацией функции печени в анамнезе (45% случаев цирроза), группа с исторически низкими показателями достижения УВО.

Декомпенсированный цирроз

Хотя этот режим не рекомендуется при декомпенсированном циррозе из-за значительного увеличения уровней лекарств и опасения токсичности ИП, этот режим использовался в реальных когортах (HCV-TARGET), где цирроз и декомпенсация печени были связаны с На 70% снизилась вероятность достижения УВО.[24]

Пациенты с NS5A-опытом

Оптимальный подход к пациентам, которые не достигли УВО при схемах, содержащих NS5A, неизвестен. RAV к ингибиторам NS5A представляют собой полиморфизмы, расположенные в положениях аминокислот 28, 30, 31 и 93. Хотя многие RAV придают устойчивость на низком уровне, было продемонстрировано, что те, которые придают устойчивость на высоком уровне (> 100 раз), приводят к более высокой частоте рецидивов у пациенты, участвующие в клинических испытаниях фазы II / III схем ледипасвира / софосбувира. [53] Из-за недостаточности данных по пациентам, у которых не удалось использовать схемы, содержащие NS5A, консенсусный документ AASLD / IDSA предлагает отложить терапию для тех пациентов, у которых нет цирроза печени или других показаний для немедленного повторного лечения для схем с доказанной активностью для этой группы.[13] Однако, если пациентам требуется срочная терапия, предлагается тестирование на NS5A и NS3 / 4A RAV с последующим изменением выбранной терапевтической схемы на основе полученных результатов.

Недавно опубликованные результаты клинических испытаний фазы II вызвали энтузиазм в отношении новых терапевтических схем лечения ВГС, способных искоренить хроническую инфекцию ВГС у пациентов с высоким уровнем исходной устойчивости к ингибиторам NS5A. Бурлиер и его коллеги назначили софосбувир, велпатасвир и GS-9857 (воксилапревир), макроциклический ингибитор протеазы NS3 / 4A, пациентам, получавшим лечение NS5A (получавшим DAA).Из 127 участников (все генотипы) с RAV NS5A 94% имели УВО12. [54] На основании данных фазы 3 софосбувир / велпатасвир / воксилапревир и другая схема, глекапревир / пибентасвир, были представлены в FDA и, как ожидается, будут рассмотрены в 2017 году. высокие показатели УВО12 у большинства неосложненных пациентов. Нюансы хозяина (исходная устойчивость к ВГС, раса / этническая принадлежность) и вирусные факторы (вирусная нагрузка ВГС) влияют на выбор и продолжительность режима.Проблемы остаются в группах пациентов, которые труднее поддаются лечению, в том числе у тех, кто не прошел терапию, содержащую NS5A. Новые агенты, находящиеся в разработке, могут предоставить возможности для лечения этих групп пациентов.

Лечение вируса гепатита С (ВГС), генотип 1,

Руководство по лечению Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) / Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) включает шесть комбинаций DAA для лечения инфекции генотипа 1. [13] Выбор схемы и продолжительности терапии зависит от подтипа вируса (1a или 1b), наличия вариантов, связанных с резистентностью (RAV), и степени фиброза печени.В частности, лечение инфекции генотипа 1 включает агенты из трех классов DAA; ингибиторы протеаз (ИП), ингибиторы NS5A и ингибиторы полимеразы NS5B (нуклеозидные и ненуклеозидные). Приблизительно 10-15% пациентов могут иметь исходные NS5A RAV [13], что ограничивает эффективность в определенных группах населения и способствует возникновению резистентности.

Схемы лечения

и список рекомендуемых схем для пациентов, ранее не получавших и уже проходивших лечение, с генотипом 1 HCV-инфекции.В этом разделе обзора будут обсуждаться данные (по схемам), которые послужили основой для текущих рекомендаций по лечению. Сначала будут рассмотрены все комбинированные схемы с фиксированными дозами, а затем другие рекомендуемые комбинации.

Таблица 1

Рекомендуемые AASLD / IDSA схемы лечения ВГС для наивных пациентов (адаптировано из руководства по лечению Американской ассоциации по изучению заболеваний печени / Общества инфекционных заболеваний Америки)

900 21

Таблица 2

Рекомендуемые AASLD / IDSA схемы лечения ВГС для пациентов, прошедших лечение ( адаптировано из Руководства по лечению Американской ассоциации по изучению заболеваний печени / Общества инфекционных заболеваний Америки)

9 0031 16 недель

Эльбасвир / Гразопревир

Эльбасвир / Гразопревир

является пангенотипическим ингибитором NS5A итор с активностью против вариантов, ассоциированных с устойчивостью (RAV), к которым уязвимы другие ингибиторы NS5A.[14] Гразопревир — макроциклический пангенотипический ингибитор протеазы NS3 / 4A второго поколения, обладающий активностью против RAV боцепревира и телапревира. [15, 16] Эта комбинация вводится в таблетках с фиксированной дозой (50 мг элбасвира / 100 мг гразопревира). ).

В исследовании III фазы C-EDGE пациенты с циррозом и без цирроза, ранее не получавшие лечения, были рандомизированы для получения немедленной или отсроченной терапии элбасвиром / гразопревиром [17]. В целом, УВО12 был достигнут в 95% когорты, 92% при генотипе 1a и 99% при генотипе 1b.Присутствие исходных RAV NS5A было важным, с частотой SVR только 58% у пациентов с генотипом 1a, у которых RAV обеспечивали более чем 5-кратную резистентность (положения аминокислот 28, 30, 31, 58 и 93). Основываясь на этих данных, руководство AASLD / IDSA предлагает продлить терапию до 16 недель и добавить рибавирин всем пациентам с исходным уровнем NS5A RAV (не получавшим лечения и получавшим лечение, независимо от статуса цирроза) [13].

Опыт лечения: В испытании фазы III C-EDGE пациенты, ранее получавшие пегилированный интерферон и рибавирин, были рандомизированы на 12 или 16 недель с рибавирином в зависимости от веса или без него.[18] Общий УВО12 для пациентов без цирроза составил 94% и 97% в группах 12 недель с рибавирином и без него и 93% и 96% в группах 16 недель с рибавирином и без него. В интегрированном анализе исследований фазы II и III RAVs NS5A также давали более низкие показатели УВО у пациентов с генотипом 1a, прошедших лечение, с УВО 90% и 99%, с RAVS и без них, соответственно [19].

Пациентам, у которых неэффективность комбинации ингибитора протеазы, пегилированного интерферона и рибавирина, рекомендуется назначать гразопревир / элбасвир с рибавирином в течение 12 недель.Это руководство основано на исследовании фазы II C-SALVAGE, в котором оценивали 12-недельную терапию гразопревиром / элбасвиром и рибавирином у опытных пациентов с пегилированным интерфероном-рибавирином, пегилированным ингибитором протеазы генотипа 1. Общий УВО12 составил 96%. [20]

Цирроз

В исследование C-EDGE, не получавшее лечения, приняли участие 92 участника с циррозом, и частота УВО12 в этой когорте составила 97%. [17] В исследовании C-EDGE TE, в котором участвовало 35% больных циррозом печени (см. Выше), общий УВО12 при циррозе составил 95% в группе, получавшей гразопревир / элбасвир без рибавирина в течение 12 недель.Далее было продемонстрировано, что схема хорошо переносится и безопасна, при этом в группе плацебо было сопоставимое количество серьезных побочных эффектов по сравнению с теми, кто принимал активный препарат [18]. УВО12 составила 94% в исследовании C-SALVAGE у опытных пациентов с пегилированным интерфероном и рибавирином ингибитором протеазы. [20]

Декомпенсированный цирроз

В открытом исследовании гразопревира / элбасвира в течение 12 недель у пациентов с циррозом по Чайлд-Тюркотт-Пью, CTP, B частота УВО12 составила 90%, и 1 пациент умер от печеночной недостаточности.Однако, учитывая опасения, связанные с гепатотоксичностью ингибиторов протеазы, эту комбинацию не следует использовать при декомпенсированном заболевании печени. [21]

Ледипасвир / софосбувир

Ледипасвир / софосбувир (софосбувир 400 мг / ледипасвир 90 мг в одной таблетке) был одобрен FDA в октябре 2014 года для лечения инфекции генотипа 1. ИОН-1, исследование фазы III ледипасвира / софосбувира с рибавирином на основе веса и без него в течение 12 или 24 недель у ранее не леченных пациентов, привело к показателям УВО12 97–100%.[22] Учитывая увеличение побочных эффектов при введении рибавирина и ограниченное улучшение эффективности в течение 24 недель, 12 недель терапии были предложены в качестве оптимальной продолжительности лечения. ИОН-3, еще одно исследование ледипасвира / софосбувира с рибавирином или без него в течение 8 или 12 недель, было проведено у 647 ранее не получавших лечения пациентов без цирроза печени. [23] В этом испытании продолжительность терапии в течение 8 недель была не меньше, чем в течение 12 недель, и дополнительных преимуществ при добавлении рибавирина не было. В ретроспективном анализе 8-недельный режим был наиболее эффективным для ранее не получавших лечения пациентов с фиброзом печени от легкой до умеренной (стадия METAVIR F0 – F3) и с исходным уровнем РНК ВГС <6 миллионов МЕ / мл.Участники, отвечающие этим критериям на исходном уровне, достигли УВО12 97%.

Реальные данные HCV-TARGET также подтверждают эффективность этого режима. [24] В исследовании HCV-TARGET частота УВО12 у пациентов, получавших 8, 12 или 24 недели режима, содержащего ледипасвир / софосбувир, составляла 96%, 97% и 95% соответственно. Предикторы SVR12 включали более высокий уровень альбумина (≥3,5 г / дл), более низкий общий билирубин (≤1,2 г / дл), отсутствие цирроза и отсутствие использования ингибитора протонной помпы (ИПП). У пациентов, получавших ИПП, независимо от дозы, шансы достижения УВО снизились примерно в 2 раза (OR 0.57, 95% ДИ 0,25–0,67). Учитывая, что для абсорбции ледипасвира требуется кислая среда, одновременное назначение высоких доз ИПП и ледипасвира не рекомендуется. [25]

Изучение постмаркетинговых данных также выявило влияние факторов хозяина, включая расу, на частоту УВО у пациентов, получавших ледипасвир / софосбувир. В большой когорте лечившихся по делам ветеранов афроамериканцы дали 30% -ное снижение достижения УВО при 8-недельной терапии, и этот результат был ослаблен при получении 12-недельной терапии.[26] Аналогичным образом, в ретроспективном анализе исследований ION афроамериканская раса была связана с более высокой частотой рецидивов (8,6% против 1,5% и 1,1%) в течение 8 недель по сравнению с 12 или 24 неделями терапии. [27] В целом, эти данные подтверждают использование ледипасвира / софосбувира в течение 12 недель у пациентов, ранее не получавших лечение, и в течение 8 недель у пациентов, не получавших лечение, с пациентами (не афроамериканская раса, женский пол, ВИЧ-неинфицированный и генотип CC IL28B [26]). –28]) и характеристики заболевания (отсутствие цирроза и низкая вирусная нагрузка), связанные с благоприятным ответом.[13]

Проходившие лечение

ИОН-2 был рандомизированным открытым исследованием фазы III [29], в котором пациенты, прошедшие лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, с или без предварительного воздействия ингибиторов протеазы были рандомизированы в группу ледипасвира / софосбувира с или без рибавирина в течение 12 или 24 недель. Частота УВО12 была высокой во всех группах лечения (94%, 96%, 99% и 99% соответственно в течение 12 и 24 недель терапии с рибавирином или без него). Пациенты, не проходившие лечение циррозом печени, имели высокие показатели УВО12 (100% и 95%), однако пациентам с циррозом печени требовалось не менее 24 недель терапии.

Данные реальных когорт из HCV-TARGET и Trio также подтверждают высокие показатели УВО12 у пациентов, прошедших курс лечения (на основе интерферона или терапии ПППД), получавших ледипасвир / софосбувир. [24, 30] У пациентов, прошедших лечение без цирроза печени. В группе HCV-TARGET частота УВО12 составила 98,8% при приеме ледипасвира / софосбувира и 97,6% при приеме ледипасвира / софосбувира с рибавирином. [24] Следует отметить, что пациенты, прошедшие лечение, гораздо чаще получали лечение в течение 24 недель. Это может происходить на фоне более запущенного заболевания печени, хотя имеющиеся данные не обеспечивают такой степени детализации.В Trio пациенты, которые проходили лечение, имели такую ​​же вероятность получить УВО12 при приеме ледипасвира / софосбувира, как и пациенты, ранее не получавшие лечения [30].

Цирроз

Двадцать процентов пациентов в исследовании ION-1, не получавших лечения, имели цирроз, и частота УВО12 у этих пациентов была высокой (94–100%) [22]. В исследовании ION-2 у пациентов с циррозом печени частота УВО12 при 12 неделях лечения с рибавирином или без него была ниже (82% против 86% соответственно), что позволяет предположить, что у пациентов с циррозом печени, прошедших лечение, требуется более длительная терапия.[29] В многоцентровом исследовании SIRIUS, в котором использовались ледипасвир / софосбувир и рибавирин в течение 12 недель по сравнению с ледипасвиром / софосбувиром в течение 24 недель у пациентов с циррозом печени, прошедших лечение, частота УВО12 составила 96% (95% ДИ: 89–99%) и 97% ( 95% ДИ: 91–100%) соответственно. [31] Учитывая эти противоречивые данные, был проведен апостериорный анализ, который включал данные из исследований ELECTRON, LONESTAR, программ ION фазы III и SIRIUS. [22, 29, 31–33] В этих объединенных данных было мало различий между пациенты, получавшие лечение в течение 12 или 24 недель, хотя пациенты с циррозом, которые ранее лечились, имели УВО12 90% при приеме ледипасвира / софосбувира без рибавирина в течение 12 недель, что предполагает некоторую дополнительную пользу от более продолжительной терапии или добавления рибавирина.Основываясь на этих данных, руководство AASLD / IDSA рекомендует 12 недель ледипасвира / софосбувира для пациентов с циррозом печени, не получавших лечения, и 12 недель с рибавирином или 24 недели без рибавирина для пациентов с циррозом печени, получавших лечение [13].

Декомпенсированный цирроз

Ледипасвир / софосбувир у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени изучался в исследованиях SOLAR-1 и SOLAR-2. [34, 35] В SOLAR-1 вводили ледипасвир / софосбувир и рибавирин в течение 12 или 24 недель. к двум когортам: 1) циррозам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (CTP B или C) и 2) циррозам (CTP A, B и C) и реципиентам трансплантата печени без цирроза.[34] В когорте А частота УВО12 варьировала от 86 до 89%. В когорте B частота УВО12 варьировала от 96 до 98% у пациентов без цирроза или пациентов с декомпенсированным циррозом. У пациентов с печеночной недостаточностью после трансплантации печени наблюдалось ступенчатое снижение УВО12: 85–88% для CTP B и 60–75% для CTP C цирроза. SOLAR-2 исследовал те же вопросы в европейской когорте и также обнаружил, что у терапии были приемлемо высокие показатели УВО12, хотя был более высокий уровень связанных с лечением осложнений и смертности. [35] Следует отметить, что оба исследования продемонстрировали снижение показателей CTP и модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) у большинства пациентов.Учитывая использование шкалы MELD для распределения аллотрансплантата печени, лечение пациентов из списка трансплантатов печени должно быть индивидуальным с учетом приоритета трансплантации, времени ожидания, риска смерти, возможности получения органов ВГС и эффективности терапии в настройка после трансплантации.

Паритапревир / ритонавир / омбитасвир + дасабувир (PrOD)

Ежедневная фиксированная доза паритапревира (150 мг) / ритонавира (100 мг) / омбитасвира (25 мг) с дасабувиром (600 мг плюс режим расширенного высвобождения) в составе режима двойного высвобождения Ежедневная дозировка дасабувира (250 мг) — это схема, также рекомендованная руководящим документом AASLD / IDSA.В программах PEARL фазы III и IV, не получавшие лечения пациенты с генотипом 1a и 1b без цирроза были рандомизированы в группу PrOD с рибавирином или без него [36]. Частота УВО12 с введением и без введения рибавирина составляла 97,0% и 90,2% для пациентов с генотипом 1a и 99,5% и 99,0% для пациентов с генотипом 1b, соответственно, что подчеркивает потребность в рибавирине у пациентов с генотипом 1a. Хотя этот режим хорошо переносился и наблюдались низкие показатели отмены, было несколько случаев гипербилирубинемии, что соответствовало ингибированию паритапревиром транспортера желчи OATP1B1.

Прошедшие лечение

В SAPPHIRE II пациенты, прошедшие лечение, были рандомизированы в группу PrOD с рибавирином или плацебо. [37] Общий показатель достигнутой УВО12 составил 96,3%. Основываясь на предыдущем ответе на лечение, было отмечено несколько различий в частоте УВО12 (95,3% для ранее имевших рецидив, 100% для ранее имевших частичный ответ и 95,2% для ранее не ответивших на лечение), что позволяет предположить, что 12 недель терапии, вероятно, являются подходящей продолжительностью для пациентов, не ответивших на лечение. — пациенты с циррозом, прошедшие лечение ВГС.Этот режим был дополнительно изучен в PEARL-II, исследовании, в котором участвовали пациенты с ВГС генотипа 1b, прошедшие лечение [38]. Включенные пациенты получали PrOD с рибавирином или без него. Частота УВО12 была высокой в ​​обеих группах лечения (96,6% и 100% с рибавирином или без него, соответственно). В обоих исследованиях у пациентов было мало побочных эффектов.

Цирроз

Схема PrOD с добавлением рибавирина оценивалась в исследовании TURQUOISE II, испытании фазы III, включающем ранее не получавших лечения и опытных пациентов, инфицированных генотипом 1 с компенсированным циррозом.[39] В этом исследовании, в котором пациенты были рандомизированы на 12 или 24 недели терапии, частота УВО12 составила 91,8% и 95,9% соответственно. В дополнение к установлению эффективности режима, исследование показало, что режим безопасен, с низким показателем отмены (2,1%). Следует отметить, что были различия, основанные на вирусном подтипе (пациенты с нулевым ответом на генотип 1a, достигающие более высоких показателей УВО через 24 недели терапии, 92,9% по сравнению с 80% через 12 недель терапии), что привело к рекомендации 24 недель терапии с отягощением. на основе рибавирина при лечении пациентов с циррозом печени.

В исследовании TURQUOISE III изучали пациентов с генотипом 1b и компенсированным циррозом печени, не получавшие лечения и ранее не получавшие лечения [40]. В этом исследовании фазы III пациенты получали PrOD без рибавирина в течение 12 недель, и 100% достигли УВО. Эти данные предполагают, что режим PrOD без рибавирина можно использовать при инфекции генотипа 1b, несмотря на наличие выраженного фиброза.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и даже у некоторых с хорошо компенсированным заболеванием сообщалось о нескольких случаях печеночной декомпенсации, включая те, которые привели к трансплантации печени и смерти, в течение первых четырех недель терапии, предположительно из-за острого повреждения печени из-за режим.Таким образом, FDA выпустило предупреждение о гепатотоксичности и предложило избегать этого режима у пациентов с декомпенсированным циррозом и соблюдать осторожность у пациентов с компенсированным циррозом.

Софосбувир / Велпатасвир

Софосбувир (400 мг) и велпатасвир (100 мг), ингибитор NS5A с пангенотипической активностью и высоким барьером к устойчивости, были изучены в программе фазы 2 и 3 и продемонстрировали клиническую эффективность при ВГС. генотипы 1, 2, 4, 5 и 6. Эта высокоактивная комбинация с добавлением рибавирина или без него изучалась на не леченных ранее пациентах с инфекцией генотипа 1 в течение 8 или 12 недель.[41] При лечении в течение 12 недель была достигнута 100% -ная УВО12. За восемь недель терапии с рибавирином или без него частота УВО12 составила 81% и 90% соответственно, при этом все вирусологические неудачи представляли рецидивы после лечения. Эти данные об этой хорошо переносимой схеме позволяют предположить, что 12 недель лечения являются подходящей продолжительностью терапии и что использование рибавирина не является существенным для достижения эрадикации ВГС при использовании 12-недельной продолжительности терапии.

Прошедшие лечение

Пациенты, прошедшие лечение с инфекцией генотипа 1 или 3, были рандомизированы на 12 недель терапии одной из четырех комбинаций препаратов (25 мг или 100 мг велпатасвира, 400 мг софосбувира, с рибавирином или без него) при этом пациенты с генотипом 1 достигают УВО12 от 96% до 100%.[42] Следует отметить, что исследование включало неэффективность ингибитора протеазы (ИП), а высокие показатели достигнутого УВО позволяют предположить, что неэффективность ИП можно успешно лечить с помощью этой схемы. Эти результаты были расширены в исследовании фазы 3 на 5 различных генотипах ВГС. [43] В этом исследовании, в котором участвовало более шестисот пациентов, общая частота УВО12 оказалась высокой (99%, 95% ДИ: 98% -> 99%). Для подтипов заболевания генотипа 1 софосбувир / велпатасвир оказался высокоэффективным (генотип 1a: УВО 98%; генотип 1b: УВО 99%).Кроме того, маркеры плохого ответа на лечение в эпоху интерферона / рибавирина не имели никакого отношения к достижению УВО12. Кроме того, 99% пациентов с RAV NS5A на исходном уровне достигли УВО12 при использовании этого безопасного и хорошо переносимого режима.

Цирроз

Пациенты с циррозом были включены в исследования этой комбинации препаратов фазы 2 и 3. [42, 43] В исследовании фазы 2 1/3 пациентов, включенных в когорту генотипа 1, были больны циррозом. Частота УВО была высокой во всех группах, при этом 97% пациентов, прошедших лечение в когорте генотипа 1, достигли УВО.В программе фазы 3 у 19% пациентов, включенных в исследование, был компенсированный цирроз печени. Хотя частота УВО в когорте генотипа 1 специально не сообщалась, пациенты с генотипом 1a и 1b имели отличные показатели УВО (98% и 99% соответственно), а у всех пациентов с циррозом также были достигнуты высокие показатели УВО (99 %, 95% ДИ 95–> 99%), предполагая, что 12 недель — адекватная продолжительность лечения даже для пациентов с циррозом печени. [43]

Декомпенсированный цирроз печени

Софосбувир / велпатасвир изучались в исследовании фазы 3 у ранее не получавших лечения и ранее получавших лечение пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, вторичным по отношению к инфекции HCV генотипа 1–6 (ASTRAL-4).[44] В этом исследовании с участием 78% пациентов, инфицированных вирусом гепатита C генотипа 1, частота УВО составила 83% в течение 12 недель приема софосбувира / велпатасвира, 94% в течение 12 недель лечения софосбувиром / велпатасвиром и рибавирином и 86% в течение 24 недель лечения софосбувиром. / велпатасвир. Для когорты с генотипом 1 частота УВО12 была незначительно выше, 88%, 96% и 92%, соответственно, при относительно более низкой частоте УВО, представляющей рецидив после окончания терапии. Исследование также подчеркнуло результаты того, что наличие исходных RAV NS5A влияло на частоту УВО, при этом УВО составлял 80% у пациентов с исходными RAV и получавших 12 недель терапии.Поскольку частота УВО была выше у тех, кто получал рибавирин или в течение 24 недель терапии, авторы пришли к выводу, что добавление рибавирина или увеличение продолжительности терапии может быть необходимо при установлении исходных значений RAV NS5A. Наконец, в дополнение к продемонстрированной безопасности этого режима, хотя в этой больной популяции было замечено больше побочных эффектов и случаев прекращения лечения, были также продемонстрированы ранние улучшения с явным улучшением показателя MELD и снижением показателя CTP у большинства пациентов. .

Даклатасвир + Софосбувир

Даклатасвир — это ингибитор репликационного комплекса NS5A, обладающий активностью против ряда генотипов ВГС. [45] Софосбувир, аналог нуклеотидов, является пангенотипическим ингибитором полимеразы NS5B. [46] Эта комбинация была изучена на пациентах, ранее не получавших лечения, и ранее получавших лечение пациентов с ВГС с генотипом 1, 2 или 3. [47] В этом исследовании 126 пациентов, ранее не получавших лечения, были рандомизированы на группу даклатасвир (60 мг) + софосбувир (400 мг) один раз в день с рибавирином или без него (в зависимости от веса) в течение 12 или 24 недель, большинство пациентов с генотипом 1a не имели цирроза (87%). ).В целом, 98% достигли УВО, а пациенты с генотипом 1, не получавшие лечения в течение 12 недель без рибавирина, имели такой же благоприятный ответ, как и пациенты, получавшие рибавирин, или пациенты, получавшие более длительную терапию (УВО 100% против 95% против 100%).

Прошедшие лечение

Рекомендации для пациентов без цирроза, прошедших лечение, в первую очередь взяты из исследования ALLY-2 лиц с коинфекцией ВИЧ / ВГС, у которых опыт лечения (пегилированный интерферон, ингибитор протеазы + пегилированный интерферон и софосбувир + рибавирин) с генотипом 1 получала даклатасвир и софосбувир в течение 12 недель.В целом, УВО12 был достигнут у 43 (98%) из 44 пациентов с инфекцией генотипа 1, прошедших курс лечения, большинство из которых не имели цирроза печени. [48]

Цирроз

Оптимальная продолжительность терапии цирроза печени неясна, поскольку в основные исследования было включено небольшое количество пациентов с циррозом. Даклатасвир + софосбувир и рибавирин в течение 12 недель (до 24 при трансплантации печени) были оценены в исследовании фазы III ALLY-1 у ранее не получавших лечения и у опытных пациентов с запущенным циррозом или после трансплантации печени.[49] У пациентов с инфекцией генотипа 1 и циррозом частота УВО12 была умеренной (82%, 95% ДИ: 67,9–92%). Однако у пациентов с относительно компенсированным заболеванием, заболеванием CTP A, частота УВО12 составила 93%. Эта комбинация была безопасной, без серьезных побочных эффектов, связанных с лечением. Учитывая эти результаты и данные европейских когортных исследований, которые продемонстрировали более высокие показатели УВО при 24 неделях терапии (с рибавирином и без него [25, 50]), всем пациентам с компенсированным циррозом рекомендуется продлить терапию до 24 недель (с учетом рибавирина). .[13]

Декомпенсированный цирроз

У пациентов ALLY-1 с заболеванием CTP C частота УВО12 составила 56%. Напротив, у пациентов с генотипом 1, перенесших трансплантацию печени, 95% достигли УВО12. [49]

Симепревир + софосбувир

Хотя симепревир, мультигеномный ингибитор протеазы NS3 / 4A, вводимый один раз в день, и софосбувир были одобрены для использования с интерфероном и рибавирином в 2013 году, они не оценивались в комбинации друг с другом до момента выхода на рынок.Совместное исследование SiMeprevir и sOfoSbuvir у пациентов, инфицированных HCV (COSMOS), было первым, сделавшим это, и предоставило FDA необходимые предварительные данные для одобрения этой схемы для использования у пациентов, которые не принимали интерферон и рибавирин или не переносили их. [51] В этом небольшом исследовании не получавших лечение и опытных пациентов, рандомизированных на 12 или 24 недель приема симпревир + софосбувир с рибавирином или без него, УВО12 был достигнут более чем у 90% пациентов в обеих когортах [51]. В исследовании OPTIMIST-1 дополнительно изучалась эффективность софосбувира + симепревир у пациентов, ранее не получавших лечения, и опытных пациентов.[52] Было обнаружено, что 12-недельная терапия софосбувиром + симепревиром превосходит частоту УВО, достигнутую в контрольной группе в прошлом. Однако было обнаружено, что восемь недель терапии не превзошли показатели исторического контроля даже у пациентов, ранее не получавших лечения (УВО12 85%, 95% ДИ: 77–92%). В реальных данных из HCV-TARGET ответ на лечение варьировался в зависимости от вирусного подтипа, с более высокими показателями УВО, отмеченными при инфекции генотипа 1b (97,5%) [24].

Цирроз

В COSMOS симепревир + софосбувир вводили в течение 12 или 24 недель, при этом цирроз печени достигал высоких показателей УВО12 (89% и 96% соответственно) независимо от добавления рибавирина к терапевтической схеме.[51] Симепревир + софосбувир вводили пациентам с циррозом печени с генотипом 1, ранее не получавшим лечения или имевшим опыт лечения, в фазе 3 исследования OPTIMIST-1 в течение 12 недель. [52] УВО12 составил 83% у всех желающих, что превосходит исторический контроль, но не входит в диапазон УВО12, достигнутого с другими комбинациями ПППД. Следует отметить, что пациенты, ранее не получавшие лечения, получили больше пользы от этой комбинации (УВО12 88% против 79%). Кроме того, согласно данным HCV-TARGET, пациенты с циррозом печени имели высокие показатели УВО12 (84%, 95% ДИ 80–87%).[24] Следует отметить, что в исследование были включены пациенты с декомпенсацией функции печени в анамнезе (45% случаев цирроза), группа с исторически низкими показателями достижения УВО.

Декомпенсированный цирроз

Хотя этот режим не рекомендуется при декомпенсированном циррозе из-за значительного увеличения уровней лекарств и опасения токсичности ИП, этот режим использовался в реальных когортах (HCV-TARGET), где цирроз и декомпенсация печени были связаны с На 70% снизилась вероятность достижения УВО.[24]

Пациенты с NS5A-опытом

Оптимальный подход к пациентам, которые не достигли УВО при схемах, содержащих NS5A, неизвестен. RAV к ингибиторам NS5A представляют собой полиморфизмы, расположенные в положениях аминокислот 28, 30, 31 и 93. Хотя многие RAV придают устойчивость на низком уровне, было продемонстрировано, что те, которые придают устойчивость на высоком уровне (> 100 раз), приводят к более высокой частоте рецидивов у пациенты, участвующие в клинических испытаниях фазы II / III схем ледипасвира / софосбувира. [53] Из-за недостаточности данных по пациентам, у которых не удалось использовать схемы, содержащие NS5A, консенсусный документ AASLD / IDSA предлагает отложить терапию для тех пациентов, у которых нет цирроза печени или других показаний для немедленного повторного лечения для схем с доказанной активностью для этой группы.[13] Однако, если пациентам требуется срочная терапия, предлагается тестирование на NS5A и NS3 / 4A RAV с последующим изменением выбранной терапевтической схемы на основе полученных результатов.

Недавно опубликованные результаты клинических испытаний фазы II вызвали энтузиазм в отношении новых терапевтических схем лечения ВГС, способных искоренить хроническую инфекцию ВГС у пациентов с высоким уровнем исходной устойчивости к ингибиторам NS5A. Бурлиер и его коллеги назначили софосбувир, велпатасвир и GS-9857 (воксилапревир), макроциклический ингибитор протеазы NS3 / 4A, пациентам, получавшим лечение NS5A (получавшим DAA).Из 127 участников (все генотипы) с RAV NS5A 94% имели УВО12. [54] На основании данных фазы 3 софосбувир / велпатасвир / воксилапревир и другая схема, глекапревир / пибентасвир, были представлены в FDA и, как ожидается, будут рассмотрены в 2017 году. высокие показатели УВО12 у большинства неосложненных пациентов. Нюансы хозяина (исходная устойчивость к ВГС, раса / этническая принадлежность) и вирусные факторы (вирусная нагрузка ВГС) влияют на выбор и продолжительность режима.Проблемы остаются в группах пациентов, которые труднее поддаются лечению, в том числе у тех, кто не прошел терапию, содержащую NS5A. Новые агенты, находящиеся в разработке, могут предоставить возможности для лечения этих групп пациентов.

Зепатье при генотипе 1а вируса гепатита С | CATIE

Существует несколько штаммов или генотипов вируса гепатита С (ВГС): генотипы с 1 по 6. Эти генотипы можно разделить на подгруппы, такие как генотип 1a, 1b и так далее.

В Канаде, Австралии, США.S., Великобритания, Бразилия и Скандинавия, генотип 1 является обычным, а генотип 1a более распространен, чем генотип 1b. Более того, генотип 1a имеет тенденцию меньше реагировать на терапию, чем 1b.

Исследователи из нескольких стран, а также фармацевтическая компания Merck (известная как MSD за пределами Северной Америки) объединили данные испытаний фазы II и фазы III Zepatier (комбинация фиксированных доз элбасвира и гразопревира), принимаемых с широким спектром действия или без него. -спектральный противовирусный препарат рибавирин у людей с генотипом 1а ВГС.Затем они просмотрели эти данные.

Основные выводы обзора следующие:

При приеме один раз в день в течение 12 недель подряд Zepatier высокоэффективен у пациентов с генотипом 1a, которые ранее не лечились или которые ранее лечились и у которых случился рецидив.

Зепатье + рибавирин, принимаемый в течение 16–18 недель, очень эффективен у пациентов с генотипом 1а, у которых был вирусологический отказ от предыдущего лечения.

Эффективность Zepatier была одинаковой у участников, независимо от того, был ли у них цирроз (обширное рубцевание печени).

Подробнее об исследовании

Исследователи проанализировали данные 893 участников, распределенных следующим образом:

• ранее не лечили ВГС — 550 человек
• ранее лечились, но впоследствии рецидивировали — 343 человека

Средний профиль участников в начале исследования был следующим:

• 70% мужчин, 30% женщин
• 92% были моложе 65 лет
• основные этно-расовые группы — 75% белых, 20% черных
• у большинства (70%) участников не было цирроза печени
• у большинства (80%) участников вирусная нагрузка ВГС составляла 6 миллионов МЕ / мл или меньше

Среди участников, прошедших лечение, 76% ранее испытали вирусологический отказ, а у остальных 24% возник рецидив.

Результат

Эффективность Zepatier была высокой, от 90% до 100% излечения. Излечение также можно выразить как устойчивый вирусологический ответ (УВО) через 12 или 24 недели после окончания курса лечения, записанный как УВО ₁₂ или УВО ₂₄ .

Вот показатели излечения для разных групп участников:

Без обработки

• Zepatier в течение 12 недель — 95% участников вылечились (402 из 426 человек)
• Зепатье + рибавирин в течение 12 недель — 95% участников вылечились (71 из 77 человек)
• Zepatier на срок от 16 до 18 недель — 91% участников вылечились (21 человек из 23)
• Зепатье + рибавирин в течение 16-18 недель — 100% участников вылечились (23 из 23 человек)

Предыдущий рецидив

Люди из этой группы ранее лечились (интерфероном и / или рибавирином).Хотя это предшествующее лечение позволило значительно снизить количество ВГС в их крови, по окончании курса лечения уровень ВГС в их крови резко вырос. Вот распределение излечения в этой группе участников по режимам:

• Zepatier на 12 недель — 100% излечение (22 из 22 человек)
• Зепатье + рибавирин в течение 12 недель — излечение 96% (25 из 26 человек)
• Zepatier на срок от 16 до 18 недель — 92% излеченных (12 из 13 человек)
• Зепатье + рибавирин в течение 16-18 недель — 100% излечение (21 человек из 21)

Предыдущие неудачные попытки лечения

В этой категории люди ранее получали лечение, но количество HCV в их крови существенно не уменьшилось.Доли участников, добившихся излечения по схеме, были следующими:

• Zepatier в течение 12 недель — 90% вылечили (62 из 69 человек)
• Зепатье + рибавирин в течение 12 недель — излечение 94% (75 из 80 человек)
• Zepatier на срок от 16 до 18 недель — 94% вылечили (49 из 52 человек)
• Зепатье + рибавирин в течение 16-18 недель — 100% излечение (54 из 54 человек)

Цирроз

Люди с обширным поражением печени из-за ВГС обычно не реагируют на лечение так же хорошо, как люди без цирроза.

В целом, вот результаты лечения Zepatier в течение 12 недель (с рибавирином или без него), в зависимости от статуса цирроза, у участников, которые ранее не лечились или уже лечились и испытали рецидив:

• цирроза нет — вылечено 95% (345 из 362 человек)
• цирроз — 98% вылечено (79 из 81 человек)

Вот результаты среди участников, у которых предыдущая терапия ВГС оказалась неэффективной и которые получали Зепатье с рибавирином или без него в течение 16–18 недель:

• цирроза нет — вылечено на 100% (31 человек из 31)
• цирроз печени — 100% вылечено (23 человека из 23)

Сопротивление

У некоторых участников был ВГС, который был в некоторой степени устойчив к исследуемым препаратам.Устойчивость может развиться из-за того, что клетки, инфицированные вирусом гепатита С, производят большое количество вируса, и иногда некоторые из этих вирусов имеют изменения (или мутации), которые происходят случайно. Некоторые из этих мутаций могут помочь HCV частично или полностью противостоять эффекту лечения. Устойчивость также могла развиться, если бы некоторые участники в прошлом проходили терапию, которая была похожа по структуре или форме на лекарства в Zepatier, и такая предыдущая терапия не увенчалась успехом.

Резистентность и рецидив лечения в прошлом

При анализе образцов крови подгруппы участников, вот как распределялись мутации, связанные с устойчивостью к лечению, и результат терапии Зепатье:

• мутаций устойчивости нет — 98% вылечили (284 из 289 человек)
• Наличие мутаций устойчивости — 91% вылечили (136 из 150 человек)

Резистентность и неэффективность лечения в прошлом

Среди участников, у которых случился рецидив при предыдущем лечении и которые получали Зепатье + рибавирин в течение 16–18 недель, вот показатели излечения, распределенные по наличию мутаций устойчивости в начале исследования:

• отсутствие мутаций устойчивости — 100% вылечены (38 из 38 человек)
• Наличие мутаций устойчивости — 100% вылечены (14 из 14 человек)

Примечание колодец

Настоящий анализ показал, что в целом 12-недельный курс Зепатье с рибавирином или без него очень эффективен среди не лечившихся участников с трудно поддающимся лечению штаммом ВГС, называемым генотипом 1a.

Более длинные схемы — 16 недель — были одобрены регулирующими органами Канады и США для использования пациентами с генотипом 1, которые ранее испытывали вирусологическую неудачу на других схемах.

Анализы безопасности Zepatier представлены в других отчетах этого выпуска TreatmentUpdate .

—Шон Р. Хосейн

СПРАВКА:

Thompson A, Zeuzem S, Rockstroh J, et al. Комбинация эльбасвира и гразопревира очень эффективна для лечения пациентов, инфицированных генотипом 1a. Американская ассоциация по изучению заболеваний печени , 13-17 ноября 2015 г. Аннотация 703.

Генотип 1a HCV показывает лучший вирусологический ответ на противовирусную терапию, чем генотип 1b HCV | BMC Gastroenterology

Мы провели большое обсервационное исследование для оценки влияния вирусного подтипа в пределах генотипа 1 ВГС на вирусологический ответ на противовирусное лечение у наивных пациентов с ВГС. Логистический регрессионный анализ показал, что HCV подтипа 1a, легкий фиброз печени имеет оценку менее S3 (оценка Ishak), уровень HCV-РНК менее 5.6 log ₁₀ МЕ / мл, возраст менее 50 лет и уровень АЛТ менее 100 МЕ / мл были независимыми предикторами УВО.

Было предпринято много усилий для определения предикторов УВО для противовирусного лечения у трудно поддающихся лечению пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1. Гистология печени и уровни вирусной РНК HCV, по-видимому, являются особенно важными предикторами ответа у этих пациентов. Недавнее исследование Cheng et al. показали, что у ранее не получавших пациентов с генотипом 1 с выраженным фиброзом вероятность достижения УВО была ниже, чем у пациентов без выраженного фиброза [5].Bruno et al. продемонстрировали, что возраст и фиброз печени предсказывают скорость ответа на комбинированную терапию ПЭГ-ИНФ и рибавирином [6]. В нескольких исследованиях изучалось влияние вирусного подтипа на пациентов с УВО генотипом 1. Исследование Legrand-Abravanel et al. с помощью многофакторного анализа показали, что генотип 1 подтипа 1a был связан с более низким ответом на терапию HCV, чем подтип 1b [8]. Однако это было обсервационное исследование с некоторыми потенциальными сбивающими с толку факторами: более 23% пациентов были одновременно инфицированы ВИЧ или ВГВ; и почти 35% были пациентами, принимавшими интерферон.Аналогичным образом Nicot et al. обнаружили, что генотип 1b и HCVRNA <15 МЕ / мл были единственными независимыми предикторами УВО у пациентов с генотипом 1. Однако популяция пациентов, проанализированных в этом исследовании, не была однородной: 23% всех пациентов были инфицированы ВИЧ, а 42% не ответили на предыдущее лечение интерфероном [9]. Zein et al. не обнаружили различий в частоте УВО между пациентами подтипа 1a и 1b, получавшими стандартный интерферон [13]. Исследование PROBE, в которое вошли более 6000 пациентов, инфицированных HCV, показало, что УВО незначительно ассоциировался с подтипом 1a (OR 1.41; 95% ДИ 1,0–2,03) [7]. Недавнее обсервационное исследование с ретроспективной и проспективной фазами, проведенное в Италии (исследование AIFA), которое включало пациентов, не получавших лечение, пациентов с рецидивом и без ответа, показало, что у наивных пациентов с генотипом 1a частота УВО примерно на 6% выше, чем у наивных пациентов с генотипом 1b. пациентов и сравнимо с таковым, наблюдаемым в генотипе 4 (ретроспективный УВО фазы G1a по сравнению с G1b 37,1 против 31,6%, p <0,001 и проспективный УВО фазы 31,0 против 26,5%, p <0,001) [10]. Более высокая частота нежелательных явлений и, в частности, анемии, о которых сообщалось в исследовании AIFA, могла повлиять на различную частоту УВО, наблюдаемую в нашем исследовании.Мы предполагаем, что, в частности, высокая частота анемии могла быть причиной модификации дозы рибавирина или пегинтерферона в исследовании AIFA (данные не представлены).

Подтипы 1a и 1b генотипа 1 являются наиболее распространенными генотипами HCV в Соединенных Штатах. Эти подтипы также преобладают в Европе, а подтип 1b отвечает за до 73% инфекций ВГС в Японии. Zein et al. обнаружили, что пациенты с подтипом 1b HCV были в среднем старше, чем пациенты, инфицированные другими генотипами, и что подтип 1b мог присутствовать в некоторых странах раньше других генотипов.Все пациенты, заразившиеся ВГС до 1955 г., были инфицированы подтипом 1b. Подтип 1a был представлен в конце 1950-х годов, и тогда он стал наиболее распространенным генотипом [13]. Согласно этой модели, подтип 1b HCV связан с более тяжелым заболеванием печени не потому, что это более агрессивная форма HCV, а потому, что он отражает более длительную продолжительность инфекции [14]. В нашем исследовании больше пациентов с генотипом 1b, чем с генотипом 1а, рецидивировали после лечения, хотя разница не была статистически значимой.Это различие могло быть связано с более высоким процентом медленно отвечающих пациентов в группе с генотипом 1b, чем в группе с генотипом 1a. Некоторые исследования продемонстрировали значительную связь между медленным ответом и рецидивом у пациентов с РВО [15, 16]. Хотя генотип 1a представляет более низкий возраст и более низкий исходный уровень HCVRNA по сравнению с пациентами с генотипом 1b, анализ логистической регрессии и, в частности, скорректированное отношение шансов показывает независимое влияние генотипа 1a на УВО без тревожного влияния других переменных.По указанным выше причинам пациенты подтипа 1b могут реагировать менее благоприятно, чем пациенты подтипа 1а, на PEG-INF плюс рибавирин.

В то время как при двойной противовирусной терапии мы наблюдали лучший УВО генотипа 1a по сравнению с пациентами с генотипом 1b, генотип 1a представляет более высокую вирусологическую неудачу по сравнению с генотипом 1b у пациентов, получавших тройную противовирусную комбинированную терапию, включая ингибиторы протеаз боцепревир или телапревир. В целом, барьер устойчивости ниже у штаммов генотипа 1a, чем у штаммов генотипа 1b, что приводит к более высоким показателям прорыва в первом [17].

В нашем исследовании мы обнаружили аналогичный УВО у пациентов, получавших пегилированный интерферон альфа-2a и альфа 2-b, это согласуется с исследованиями Ideal и AIFA [10, 18], но в отличие от двух итальянских рандомизированных контролируемых исследований, в которых продемонстрировали более высокий УВО у пациентов с генотипом 1, получавших пегилированный интерферон альфа-2а [19, 20]. В настоящее время остается неизвестным превосходство одной схемы над другой с точки зрения эффективности лечения. Эффективность этих двух препаратов не исследовалась у пациентов, стратифицированных по модификаторам лечения, таким как стадия фиброза, базальная вирусная нагрузка, инсулинорезистентность, возраст, и маловероятно, что будущие усилия позволят расширить существующие знания, поскольку мы вступаем в эру протеазы и полимеразы. ингибиторы [21].

Сообщалось, что полиморфизм интерлейкина-28B (IL28B) влияет на вирусную кинетику и УВО у пациентов с генотипом 1 [22]. Мы не определяли этот параметр в настоящем исследовании; его значение не было известно во время проведения исследования. Следовательно, мы не можем исключить возможность того, что наши пациенты подтипа 1a могли иметь более благоприятный профиль полиморфизма IL28B, чем пациенты подтипа 1b. Полиморфизм IL28B может быть дополнительным параметром, объясняющим уникально более высокую частоту УВО для подтипа 1a по сравнению с 1b, наблюдаемую в итальянской популяции.

Наконец, мы хотели бы подчеркнуть, что это исследование проводилось на «реальных пациентах», что дает репрезентативную картину лечения ВГС.

Ведение моноинфекции генотипа 1 гепатита С

US Pharm. 2014; 39 (4): 75-79.

РЕФЕРАТ: Гепатит С — частая причина терминальной стадии заболевания печени.
В Соединенных Штатах. Исторически сложилось так, что стандартное лечение гепатита С
генотип 1 вируса (HCV) представлял собой пегинтерферон альфа плюс рибавирин.Уход
оставались неизменными до 2011 года, когда противовирусные препараты прямого действия (ПППД)
боцепревир и телапревир были одобрены FDA. Стандартное лечение
генотипа 1 HCV теперь состоит из пегинтерферона альфа, рибавирина и
DAA. Добавление ПППД к стандартному лечению помогло сократить
длительность терапии, но первоначально одобренные препараты не обходились без
побочные эффекты (НЯ). В конце 2013 г. два дополнительных ПППД — симепревир и
софосбувир — были одобрены FDA. Оба этих агента имеют
улучшенная частота дозирования и профили AE.

Одной из наиболее частых причин гепатита является вирус гепатита С (ВГС).
инфекционное заболевание. В США 3,2 миллиона человек имеют хронический ВГС.
инфекция, которая является наиболее распространенной инфекцией, передающейся через кровь. ¹
Распространенность гепатита С составляет 3,25% среди лиц, родившихся в период с 1945 по 2005 год.
1965 г., и от 50% до 75% этих людей не знают, что у них
гепатит С. ² Это население составляет три четверти всех хронических инфекций ВГС среди взрослого населения США. ² В 2011 году было зарегистрировано 1229 случаев острой инфекции ВГС, что на 44% больше, чем в 2010 году. ³
В США хроническая инфекция ВГС является наиболее частой причиной поражения печени.
трансплантация. От пяти до 20% инфицированных ВГС людей развиваются
цирроз печени в течение 20-30 лет, и от 1% до 5% умирают от
цирроз или рак печени. ¹

ВГС подразделяется на шесть различных генотипов (пронумерованных 1-6), с
каждый генотип разделен на подтипы. Генотип 1 HCV, который является наиболее
частая причина заражения гепатитом C в U.С., самая сложная
форма для лечения. ⁴

Клиническая презентация

Гепатит С подразделяется на две фазы: острая инфекция (<6 месяцев) и хронической инфекции (> 6 месяцев). Около 70% острых
случаи гепатита переходят в хронический гепатит. ⁵ Для развития острого гепатита требуется от 2 до 26 недель после заражения вирусом гепатита С. ⁶
Хотя у большинства людей, инфицированных ВГС, симптомы отсутствуют, примерно
От 20% до 30% недавно инфицированных людей испытывают усталость, абдоминальную
боль, плохой аппетит или желтуха. ¹ Поскольку большинство пациентов
бессимптомно, не обращаются за лечением, и инфекция становится
хронический. Хроническая инфекция ВГС может привести к серьезному повреждению печени и
пациенты могут испытывать симптомы, связанные с печеночной недостаточностью (например,
желтуха, темная моча, бледный стул, хроническая усталость).

Диагноз

Хотя большинство людей с острой инфекцией ВГС протекает бессимптомно и
поэтому не проходите тестирование, есть определенные группы населения, которые
следует регулярно проверять.CDC рекомендует рутинное тестирование
лица с высоким риском заражения ВГС, включая потребителей наркотиков, вводимых внутривенно,
пациенты, которым ранее делали переливание крови или трансплантацию органов
Июль 1992 г., пациенты, находящиеся на длительном гемодиализе, люди с ВИЧ и
дети, рожденные от матерей с инфекцией ВГС. В августе 2012 года CDC
обновил свои рекомендации по стандартному тестированию, включив в него лиц, родившихся
с 1945 по 1965 год. ⁷

Существует ряд тестов, которые могут либо окончательно диагностировать, либо
помочь диагностировать инфекцию ВГС.Последовательность тестирования, рекомендованная CDC
начинается с быстрого или лабораторного анализа (т. е. ферментно-связанного
иммуносорбентный тест, OraQuick HCV Rapid Antibody Test), который выявляет HCV
антитела. ⁸ Эти тесты, однако, не позволяют различить
между активной инфекцией и перенесенной инфекцией. Если любой тест дает
положительный результат, затем следует провести анализ на РНК ВГС (вирусную нагрузку). ⁸
Тест на РНК HCV использует полимеразную цепную реакцию или анализ разветвленной ДНК.
для обнаружения РНК HCV в сыворотке крови.Вышеупомянутые тесты могут быть использованы для
выявить наличие активной инфекции HCV, определить генотип HCV,
и помочь в прогнозировании ответа на терапию интерфероном. Биопсия печени
может быть выполнено для подтверждения инфекции ВГС и определения заболевания
строгость. Ферменты печени являются маркером повреждения печени, но не
окончательный индикатор инфекции ВГС. Лечение может быть рассмотрено в
пациенты, соответствующие критериям, изложенным в этих тестах.

Лечение

До недавнего времени инфекция генотипа 1 HCV считалась неизлечимой;
однако с тех пор были обнаружены лекарства, которые могут лечить и
возможно вылечить эту болезнь. ⁹ Ранее лечение генотипа 1 HCV состояло исключительно из пегилированного интерферона (PEG-IFN) и рибавирина ( ТАБЛИЦА 1 ).
С 2011 года четыре противовирусных препарата прямого действия (ПППД) были одобрены FDA.
для хронической инфекции, вызванной генотипом 1 HCV: боцепревир (Victrelis),
телапревир (Инсивек), симепревир (Олисио) и софосбувир (Совальди) ( ТАБЛИЦА 2 ).
Эти препараты значительно улучшают ответ на лечение у пациентов с
генотип 1. Боцепревир, телапревир и симепревир действуют путем ингибирования ВГС
Протеаза NS3 / 4A.Эта протеаза отвечает за протеолитическое расщепление
кодируемого HCV полипротеина в зрелые формы; без него вирус
не может реплицироваться. ^10-12 Софосбувир представляет собой ингибитор полимеразы NS5B аналог нуклеотида ВГС, который предотвращает репликацию ВГС. ¹³

ПЭГ-ИФН и рибавирин в зависимости от веса показаны для лечения инфекций ВГС, вызванных всеми генотипами. ^14,15
Добавление одного из новых DAA определяется генотипом.Боцепревир, телапревир и симепревир показаны только для лечения
инфекция гепатита С, вызванная генотипом 1. ^10-12 Софосбувир показан для лечения генотипов 1-4. ¹³

PEG-IFN: PEG-IFN доступен в двух формах: Pegasys
(пегинтерферон альфа-2а) и ПегИнтрон (пегинтерферон альфа-2b). Эти
агенты представляют собой синтетические версии белков человека, которые усиливают иммунную
отклик. Пегасис и ПегИнтрон вводятся один раз в неделю и вводятся подкожно.Основное различие между ними заключается в том, что Пегасис — это фиксированная доза.
(180 мкг), тогда как ПегИнтрон рассчитан на основе веса (1,5 мкг / кг). ^14,15
Каждый агент имеет предупреждение в виде черного ящика, в котором указано, что препарат может вызвать
или усугубляют фатальные или опасные для жизни психоневрологические, аутоиммунные заболевания,
ишемические и инфекционные расстройства. ^14,15 Также могут возникать головная боль, реакции в месте инъекции, усталость, тошнота, рвота, диарея и бессонница. ^14,15

Рибавирин: Рибавирин, противовирусное средство,
механизм действия неизвестен, назначается вместе с ПЕГ-ИФН для лечения
Инфекция ВГС.Его дозируют от 800 мг до 1200 мг в день, в зависимости от
масса тела. Рибавирин противопоказан при беременности, а также
у партнеров-мужчин беременных. ^16,17 Рибавирин известен
вызывать тератогенные эффекты у животных. Его основная токсичность:
гемолитическая анемия, которая может усугубить сердечное заболевание и вызвать миокардиальную
инфаркт. ^16,17 Рибавирин также ассоциируется с головной болью, усталостью, мышечной болью, тошнотой, ознобом, лихорадкой и бессонницей. ^16,17

Новые противовирусные препараты: Боцепревир, телапревир, симепревир и
софосбувир используется в сочетании с пегинтерфероном альфа и
рибавирин для усиления подавления репликации вируса HCV генотипа 1 и
в конечном итоге вылечить хозяина вируса. ^10-13 Боцепревир
дозируется по 800 мг каждые 7-9 часов и инициируется после завершения
4-недельное лечение пегинтерфероном альфа и рибавирином. ¹⁰ Боцепревир может вызывать усталость, тошноту, рвоту, диарею, анемию, нарушение вкуса и головную боль. ¹⁰

Телапревир в дозе 1125 мг два раза в день (10-14 часов).
отдельно) во время еды (не с низким содержанием жира), дается в сочетании с
пегинтерферон альфа и рибавирин (тройная терапия) в течение 12 недель. ¹¹
После начальной тройной терапии пациент продолжает лечение с
пегинтерферон альфа и рибавирин. Серьезная кожа со смертельным и нефатальным исходом
реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, лекарственные реакции с
эозинофилия и системные симптомы, а также токсический эпидермальный некролиз
Сообщалось о пациентах, получающих комбинированную терапию телапревиром. ¹¹
Побочные эффекты (НЯ) телапревира включают анемию, сыпь, тошноту,
рвота, диарея, утомляемость, изменение вкуса, анальный или ректальный зуд. ¹¹

Симепревир, как и телапревир, назначается в сочетании с
пегинтерферон альфа и рибавирин в течение 12 недель, после чего лечение
состоит только из пегинтерферона альфа и рибавирина. Симепревир дозированный
по 150 мг в день. ¹² Эффективность комбинации симепревира
терапия значительно снижается у пациентов, инфицированных генотипом ВГС
1а с полиморфизмом NS3 Q80K. Следовательно, скрининг полиморфизма Q80K
настоятельно рекомендуется пациентам с инфекцией HCV генотипа 1a,
при обнаружении полиморфизма следует рассмотреть альтернативную терапию. ¹² Обычно нежелательными явлениями симепревира были сыпь, тошнота, мышечные боли и зуд. ¹²

Для лечения инфекции HCV генотипа 1 софосбувир дозируется в
400 мг один раз в сутки в комбинации с пегинтерфероном альфа и
рибавирин в течение 12 недель. НЯ софосбувира включают усталость, головную боль,
тошнота, бессонница и анемия. ¹³

Продолжительность терапии: Продолжительность лечения зависит от
многие факторы, такие как наивность пациента на лечении, степень
повреждения печени и реакции пациента на лечение.Уход
ответ определяется количеством, отсутствием или снижением РНК HCV
у инфицированного человека. Быстрый вирусологический ответ — это неопределяемый тест на РНК ВГС на 4 неделе лечения. ⁴ Ранний вирусологический ответ представляет собой снижение уровня РНК ВГС на ≥2 log по сравнению с исходным уровнем. ⁴ Ответ в конце лечения — это неопределяемый тест на РНК ВГС в конце 24 или 48 недели лечения. ⁴ Устойчивый вирусологический ответ (УВО) — это неопределяемый тест на РНК ВГС через 24 недели после завершения лечения . ⁴ См. ТАБЛИЦА 3 для более подробных определений.

29 января 2014 г. были выпущены новые рекомендации по ВГС. В
Рекомендуемая терапия для пациента с моноинфекцией HCV генотипа 1:
софосбувир плюс пегинтерферон альфа и рибавирин. ¹⁸ См. РИСУНОК 1
для альтернативного лечения и вариантов продолжительности для пациентов, которые
моноинфицирован генотипом 1 HCV и не лечился, без цирроза
печени.

Заключение

Лечение генотипа 1 HCV постоянно развивается.Улучшения в
лечение привело к лучшим результатам в этой популяции. С новым
варианты лечения, пациенты с моноинфекцией HCV генотипа 1 могут
возможно, удалить вирус из своих систем и в конечном итоге вылечиться.
Хотя эта статья ориентирована только на лечение пациентов.
моноинфицирован генотипом 1 HCV, разрабатываются другие лекарства
для улучшения результатов у пациентов, инфицированных другими генотипами. На это
пишут, другие DAA ожидают одобрения FDA.

ССЫЛКИ

1.CDC. Информация о гепатите C для медицинских работников. www.cdc.gov/hepatitis/HCV/HCVfaq.htm. По состоянию на 14 марта 2014 г.

2. Smith BD, Patel N, Beckett GA, Ward JW. Антитела к вирусу гепатита С
распространенность, корреляты и предикторы среди лиц, родившихся с 1945 г.
по 1965 г., США, 1999-2008 гг. Гепатология . 2011; 54 (доп.): 554A-555A.

3. CDC. Эпиднадзор за вирусным гепатитом — США, 2011 г.
www.cdc.gov/hepatitis/Statistics/2011Surveillance/Commentary.htm#hepC.По состоянию на 14 марта 2014 г.

4. Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Диагностика, ведение и лечение гепатита С: обновленная информация. Гепатология . 2009; 49: 1335-1374.

5. Дхаван ВК. Клиническая картина гепатита С. Medscape. http://emedicine.medscape.com/article/177792-clinical. По состоянию на 14 марта 2014 г.

6. Марселлин П. Гепатит С: клинический спектр заболевания. Дж. Гепатол . 1999; 31 (приложение 1): 9-16.

7. CDC.Рекомендации по тестированию на вирус хронического гепатита С
инфекционное заболевание. www.cdc.gov/hepatitis/hcv/guidelinesc.htm. Доступ 14 марта,
2014 г.

8. CDC. Тестирование на инфекцию ВГС: обновленное руководство для клиницистов и лаборантов. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2013; 62: 362-365.

9. Чейнкер Х. Лечение хронической инфекции вируса гепатита С в ближайшем будущем. Энн Гепатол . 2013; 12: 854-859.

10. Информация о продукте Victrelis (боцепревир). Станция Уайтхаус, Нью-Джерси: Merck Sharp & Dohme Corp; Февраль 2014 года.
11. Информация о продукте Incivek (телапревир). Кембридж, Массачусетс: Vertex Pharmaceuticals Inc; Октябрь 2013.

12. Информация о продукте Olysio (симепревир). Титусвилл, Нью-Джерси: Janssen Therapeutics; Ноябрь 2013.

13. Информация о продукте Sovaldi (софосбувир). Фостер-Сити, Калифорния: Gilead Sciences, Inc; Декабрь 2013.

14. Информация о продукте Пегасис (пегинтерферон альфа-2а). Южный Сан-Франциско, Калифорния: Genentech USA, Inc; Июль 2013.

15. Информация о продукте ПегИнтрон (пегинтерферон альфа-2b).Станция Уайтхаус, Нью-Джерси: Schering Corp; Декабрь 2013.

16. Информация о продукте Copegus (рибавирин). Южный Сан-Франциско, Калифорния: Genentech USA, Inc; Февраль 2013.

17. Информация о продукте Ребетол (рибавирин). Станция Уайтхаус, Нью-Джерси: Merck Sharp & Dohme; Ноябрь 2013.

18. Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) и
Общество инфекционных болезней Америки. Рекомендации по тестированию,
управление и лечение гепатита С.
www.hcvguidelines.org/full-report/initial-treatment-box-summary-recommendations-patients-who-are-initiating-therapy-hcv.По состоянию на 14 марта 2014 г.

Чтобы прокомментировать эту статью, свяжитесь с [email protected].

Серия случаев ВИЧ-инфицированных пациентов с генотипом 1a вируса гепатита C …: Официальный журнал Американского колледжа гастроэнтерологии

Тезисы: ПРИНЯТО: КЛИНИЧЕСКИЕ ВИГНЕТТЫ / ОТЧЕТЫ О ПЕЧЕНИ — ПЕЧЕНЬ

2127

Умар, Шифа Мэриленд; Сяо, Чиу-Бин, доктор медицины, FIDSA, AAHIVS

Информация об авторе

Сеть здравоохранения Аллегейни, Питтсбург, Пенсильвания

Коинфекция ВИЧ (вируса иммунодефицита человека) у пациентов с вирусом гепатита С (ВГС) увеличивает риск фиброза печени и печеночной декомпенсации.Текущие рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD) рекомендуют 12-недельный курс лечения Ледипасвиром-Софосбувиром при коинфекции ВГС / ВИЧ. Мы представляем серию случаев четырех пациентов с ВГС с сочетанной инфекцией ВИЧ, получавших 8-недельную терапию. С мая 2014 г. по май 2017 г. в нашей клинике наблюдались в общей сложности семьдесят семь пациентов с сочетанной инфекцией ВГС и ВИЧ. Четыре пациента (n = 4) с генотипом 1а ВГС и сочетанной инфекцией ВИЧ получили эффективное лечение 8-недельным курсом Ледипасвира. -Софосбувир.УВО был достигнут после первых 4 недель терапии, а вирусная нагрузка оставалась неопределяемой через 8, 12, 16, 24 и 28 недель после лечения. Все пациенты были афроамериканцами. Три пациента в анамнезе злоупотребляли наркотиками внутривенно, и каждый третий пациент активно употреблял кокаин. Один пациент был гомосексуалистом. На момент начала терапии все пациенты были невосприимчивы к гепатиту A и B. Вирусная нагрузка HCV была ниже 1 миллиона МЕ / мл для 3 пациентов и 3602676 МЕ / мл для одного пациента.