Лечение спайки в легких: Фиброз и спайки в легких. Симптомы и лечение

Фиброз и спайки в легких. Симптомы и лечение

Боли в груди, затрудненное дыхание, слабость, одышка и тахикардия – все это напоминает признаки кардиологических заболеваний, но на самом деле может быть вызвано одиночными или многочисленными плевральными спайками. Похожие симптомы принадлежат и другой опасной болезни – фиброзу легких. Сегодня мы с вами подробно рассмотрим обе патологии.

Что собой представляют спайки в легких

По-иному спайки называют синехиями или швартами. Это фиброзные тяжи, которые вынуждают сращиваться между собой или со стенками полости части органов, имеющие серозную оболочку (к таковым относится и плевра).

Состоят эти образования из фиброзно-волокнистых тканей, и со временем в них появляются нервы и кровеносные сосуды. Иногда же соединительная ткань пропитывается солями кальция и окостеневает.

Спайки ограничивают движения дыхательного органа, а это, естественно, мешает его нормальному функционированию. А иногда они поддерживают хронический воспалительный процесс, создавая вокруг него капсулу.

Если спайки в легких образуются в большом количестве, то это может привести даже к зарастанию полостей. Такая патология, как правило, имеет очень тяжелую симптоматику: частые сильные боли при дыхании, острая дыхательная недостаточность, что требует безотлагательного оперативного вмешательства.

От чего возникают спайки в легких и как они лечатся

Данная патология может возникнуть после тяжёлого воспаления или внутреннего кровотечения, в результате травм, при наличии хронических инфекционных заболеваний, но иногда может быть и врожденной. При пневмонии, перенесенной на ногах или недолеченной, случается срастание между собой листков плевры, выстилающих легкое и грудную клетку.

С таким недугом не шутят. Подозрения на спайки в легких требуют обязательного обращения к специалисту. Их наличие выявляется рентгенологическими исследованиями, а также КТ или МРТ грудной полости. И, в зависимости от степени проявления заболевания, врач назначает медикаментозное лечение, а также электрофорез и прогревание. В тяжелых случаях, угрожающих жизни больного, требуется оперативное вмешательство.

Что такое фиброз легких. Лечение

Сущность этой патологии состоит в том, что в результате инфекции или воспаления соединительная ткань в каком-либо органе начинает разрастаться, образуя рубцы. Это повышает количество коллагена в организме, из-за чего данная ткань становиться еще больше, а орган увеличивается в размерах. В итоге соединительная ткань постепенно вытесняет другую, необходимую для функционирования органа, что радикально нарушает его работу. При фиброзе легких она разрастается рядом с бронхами и кровеносными сосудами. Это вызывает воспаление альвеол, повреждение и уплотнение легочной ткани.

На ранней стадии фиброз может протекать бессимптомно. Но позже появляются одышка, сухой кашель, боли в грудной клетке и симптомы сердечной недостаточности.

К сожалению, образовавшуюся соединительную ткань убрать невозможно, поэтому лечение в основном направлено на предупреждение дальнейшего ее разрастания. Помимо лекарственных средств, таким больным показаны дыхательная гимнастика и физические нагрузки. Все это проводится под строгим наблюдением специалиста, так как фиброз легких относят к разряду тяжелых заболеваний.

что это такое, в чем опасность?

Плевродиафрагмальные спайки – это соединительная ткань, которая находится на границах серозных оболочек плевральной полости. Они бывают тотальными (могут располагаться по всей плевре) или же единично плоскостными, появляющиеся вследствие того, что плевральные листки срослись.

Процесс формирования

Спайка может возникнуть везде, где есть соединительная ткань, именно поэтому патологическое явление не обходит стороной и легкие человека. Спайки слева отрицательно сказываются на работе внутренних органов: они затрудняют функциональность дыхательной системы, мешая естественной подвижности органов дыхания. Происходит и такое, что патология приводит к тому, что полости полностью зарастают, из-за чего появляется боль, дыхательная недостаточность и нужда в экстренной госпитализации.

Каждое легкое окружено плевральной полостью. Нормальным считается такое состояние, когда в этой области находится до 5 мл синовиальной жидкости, служащей своеобразным амортизатором в процессе дыхания. Если легкие больны, то страдает и плевральная полость, где собирается излишнее количество воспалительной жидкости, что приводит к плевриту и откладыванию на стенках фибрина.

В период выздоровления человека, воспалительный процесс уходит, а жидкость постепенно рассасывается. Но фибрин и плеврит могут остаться в плевре и стать причинами появления спаек – сращений листков плевры.

Какие признаки указывают на наличие проблемы?

О том, что в легких имеются спайки, свидетельствуют следующие факторы:

• появление одышки;
• боль в груди;
• тахикардия;
• неправильное дыхание и нехватка воздуха;
• нарушения в вентиляции легких;
• кашель, мокроты с гноем по утрам;
• повышенная температура;
• интоксикация организма;
• анемия и бледность кожи.

Все эти симптомы не должны оставаться без внимания, ибо они могут говорить и о многих других опасных заболеваниях.

Основные этиологические факторы

Причины появления спаек могут быть такие:

• ранее излеченная пневмония;
• наличие плевритов;
• бронхит разной этиологии;
• паразиты в легких: амебиазы, аскаридозы, эхинококкозы;
• онкологические процессы;
• инфаркты;
• палочка Коха;
• особенности профессии, например, заводская пыль;
• загрязненность окружающего воздуха;
• пороки в развитии органов дыхания;
• травмы различного происхождения;
• аллергия;
• вредные привычки в виде курения;
• перенесенные операции на грудине;
• кровотечения.

Диагностические мероприятия

Самым популярным способом выявления плевро спаек считается флюорография органов дыхания. Это исследование планово человек должен проходить каждый год. А в том случае, если он относится к группе риска по болезням органов дыхания, то проходить следует дважды в год. Если рентгенолог заметил плевродиафрагмальные спайки, то это значит, что пациенту потребуется дополнительное рентгенологическое обследование.

Основным признаком спаечного процесса на легком является наличие тени, которая появилась на снимке. Стоит учесть тот факт, что она никак не изменяет свою форму при вдохе и выдохе. Наряду с этим легочное поле будет менее прозрачным, а диафрагма и грудная клетка могут быть несколько деформированы. Зачастую спайки наблюдаются внизу легкого.

Как осуществляется терапия?

Вариант терапии должен подбираться с учетом того, насколько запущена патология и что именно стало причиной ее появления. Хирургические операции уместны только тогда, когда спайки грозят легочной недостаточностью и опасны какими-либо смертельными процессами. Если такое состояние не выявлено, то специалисты отдают предпочтение физиопроцедурам и выбирают консервативное лечение.

В том случае, когда у пациента зафиксировано обострение болезни, то медики могут провести санацию бронхов и избавить человека от воспалительного процесса. Здесь уместно назначение антибактериальных лекарств и бронхоскопического дренажа. Антибиотики вводят в вену или в мышцу. Наряду с этим даже возможно введение медикаментов в период проведения бронхоскопии. В данной ситуации уместно использовать цефалоспорины и пенициллины.

Для ускорения выхода мокроты при кашле стоит принимать отхаркивающие аптечные средства и питье щелочного типа. После того как воспаление полностью уйдет, рекомендовано проводить массаж груди, выполнять специальную дыхательную гимнастику, ингаляции и посещать сеансы электрофореза.

Очень важно следить за тем, чтобы пациент правильно и полезно питался. Еда должна содержать в своем составе большое количество белка и витаминов. В рацион рекомендовано включать мясные и рыбные продукты, овощи, молочные изделия и фрукты.

Для того чтобы проблема не возникала в дальнейшем, следует выполнять дыхательные упражнения и часто посещать санаторно-курортные пансионаты. Наряду с этим придется полностью отказаться от курения, заниматься спортом, долгое время находиться на воздухе, но не переохлаждаться.

Если дело дошло до операции, то ее смысл заключается в том, что будет удалена часть легкого, которую поразила диафрагмальная спайка. Называется этот процесс лобэктомией и выполняется исключительно по жизненным показаниям.

Методы народной медицины

Данное заболевание на сегодняшний день можно назвать очень распространенным явлением, которое возникает почти у всех людей под влиянием каких-либо болезней. От спаек в легких не застрахован никто. В связи с тем, что они могут появиться как осложнение после пневмонии, часто лечебный курс затягивается на длительное время.

Спайки чаще всего возникают между плеврой и легким. Они представляют собой своеобразные шрамы, которые не всегда нужно лечить. Проблема не всегда угрожает жизни человека и может доставлять только существенный дискомфорт при вдохе. Но, не смотря на это, от нее лучше полностью избавиться.

Помимо стандартной схемы терапии медики могут порекомендовать использовать некоторые рецепты народной медицины. Она часто приводит к невероятным результатам и относительно недорогая, по сравнению с лекарственными препаратами. Да и вреда для организма от нее значительно меньше, чем от таблеток и уколов.

Народными способами избавления от спаек являются следующие:

1. Самое эффективное средство из народа – это витаминный чай. Для его приготовления нужно взять крапиву, бруснику и шиповник. Все ингредиенты хорошенько перемешиваются, заливаются кипятком и настаиваются. При регулярном использовании такого чая плевральные спайки быстро пропадут и больше никогда не появятся. Вместе с тем средство отлично повышает иммунитет, защищает организм от простуды и гриппа.
2. Можно отдавать предпочтение приему отвара из следующих ягод: малина, черная смородина, шиповник. Готовится смесь так же, как и чай.
3. От боли и неприятных ощущений в груди может избавить трава зверобоя. Ее можно приготовить самостоятельно: собрать, высушить и измельчить. Можно приобрести в аптечной сети уже готовое средство. Траву нужно залить кипящей водой и прокипятить некоторое время. Полученный отвар следует остудить, процедить и принимать в качестве лечебного средства.
4. В домашних условиях можно делать компрессы на основе корня женьшеня. Перед использованием растение нужно тщательно вымыть, очистить и измельчить. Лучше выбирать самые молодые корни, которым нет 3 лет.

Отдельно стоит рассказать о пользе эфирных масел. По статистике лечение ароматерапией довольно действенно и избавляет от проблемы за довольно короткие сроки. От масел человеку становится легче дышать и пропадает даже самый затянувшийся кашель. Выполнять процедуры лучше перед самым сном, чтобы полностью расслабить внутренние органы и весь организм в целом.

Для профилактики образования спаек стоит периодически выполнять следующие действия: глубоко вдохнуть и так же выдохнуть, во время упражнения разводить руки по бокам. Задержать дыхание на 15 секунд. Эта гимнастика поможет отдалить листки плевры на максимальное расстояние один от другого и не дать им склеиться.

Стоит помнить о том, что любое лечение, даже нетрадиционной медициной, должно происходить только после обследования у специалиста.

Ведь только квалифицированный врач сможет провести все необходимые исследования: осмотреть пациента, изучить его жалобы, направить на нужные анализы и уже на их основе выставить правильный диагноз и назначить адекватное и эффективное лечение.

Физиотерапия болезней легких в АЦМД-МЕДОКС :: АЦМД

Итак, какие физиотерапевтические методы лечения заболеваний органов дыхания можно применять на сегодняшний день в АЦМД-МЕДОКС?

В осенне-зимний период на первое место по заболеваемости выходят заболевания органов дыхания. Каждый человек хотя бы раз в жизни болел простудным заболеванием. Но самые опасные из острых респираторных заболеваний являются, конечно же, поражение нижних дыхательных путей: бронхов (бронхит) и непосредственно легочной ткани (пневмония, «воспаление легких»).

В эру, когда антибиотики продаются без рецепта в любой аптеке, практически у каждого дома есть доступ к интернету, стало очень модно лечиться самостоятельно, использую советы в форумах, информации на различных сайтах, в блогах.

Но все же нужно понимать, что популярная литература и друзья « у которых тоже такое было» не смогут дать правильного, объемного и индивидуального совета КАК ИМЕННО лечить то или иное заболевание дыхательной системы будь то трахеит, бронхит или пневмония. Существую серьезные медицинские классификации, протоколы, обследования, на основании которого только врач сможет подобрать эффективную, а главное комплексную терапию.

Оптимальный набор лечебных мероприятий для полного выздоровления после заболеваний дыхательной системы (бронхиты, пневмонии) это не только антибиотики, а сочетания медикаментозного (антибактериального, средств, влияющих на свойства мокроты и т.д.) лечения, физиотерапевтических методик и лечебной физкультуры.

Функция внешнего дыхания (главное для чего нам с вами нужны легкие), задачей, которой является газообмен между кровью и воздухом, осуществляется с помощью таких механизмов:

• Сокращения дыхательной мускулатуры
• Дыхательных движений грудной клетки
• Дыхательной функцией плевральной полости
• Свободному проведению воздуха по дыхательным путям
• Достаточный уровень кровообращения в отдельных участках легких

При бронхите и пневмонии нарушаются все механизмы эффективного газообмена. Такие нарушение значительно влияют на организм в целом, и неправильное, либо неполное, лечение ведет к различным негативным последствиям.

При лечении сугубо таблетированными препаратами без физиотерапевтической реабилитации, особенно после пневмонии, в легких начинают образовываться поствоспалительные изменения – фиброзные спайки.

Выделяют 3 стадии образования спаек:

• 1 стадия – длиться 15 дней – спайка представляет собой рыхлую соединительную ткань. В этом периоде при проведении физиотерапевтических процедур и дыхательных упражнений возможно рассасывание спаек.
• 2 стадия – от 15 дней до 2 месяцев – спайки превращаются в более плотные эластичные тяжи. На этой стадии возможно использовать упражнения, которые помогут растянуть спайки
• 3 стадия – свыше 2 месяцев – наступает полный фиброз, ткань становится грубой и нерастяжимой.

Такие спайки влияют на подвижность легких, отрицательно влияют на функцию внешнего дыхания и растянуть их с помощью физических упражнений уже невозможно.

Физиотерапевтическое лечение при бронхите и пневмонии помогает уменьшить дни приема препаратов, действует локально на место воспаления, обладает мощным противовоспалительным, противоотечным действием и способствует скорейшему выздоровлению.

При пневмонии физиотерапия способствует улучшению кровообращения, улучшает насыщение крови кислородом, активизирует восстановительные процессы в тканях легких, способствует быстрому рассасывания воспалительного инфильтрата в легких.

Лечебная физкультура входит в комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий при заболеваниях органов дыхания. Основная цель упражнений уменьшение или устранение нарушений функций внешнего дыхания, т.е. восстановления нормального вдоха и выдоха, доставки достаточного количества воздуха в альвеолы, для достаточного насыщения кислородом крови. Также очень важный нюанс восстановление устойчивости к физическим нагрузкам.

Физические упражнения и массаж увеличивают подвижность грудной клетки, способствуют устранению бронхоспазма, восстановлению дренажной функции бронхов, устранению и растягиванию плевральных спаек. При реабилитации заболеваний органов дыхания должны обязательно использоваться статические дыхательные упражнения, динамические дыхательные упражнения, дренирующие упражнения, упражнения для растягивания спаек.

Сужение воздухопроводящих путей при воспалительных заболеваниях легких – бронхите, пневмонии, бронхиальной астме, ведет к перегрузке мышц и в свою очередь необходимости повышенного количества кислорода для их работы. Поэтому лечебная физкультура, кинезотерапия являются обязательными условиями для быстрейшего выздоровления после пневмонии и бронхита.

В каждом конкретном случае заболевания реабилитация отличается. Для пациента должна быть разработана схема индивидуальной реабилитации после пневмонии или бронхита. Первые физиотерапевтические процедуры (ингаляции, магнитотерапия, лазеротерапия, электрофорез) могут быть использованы уже после снижения температуры тела ниже 37,2.

Если вы заболели бронхитом или пневмонией не пренебрегайте физиотерапевтической реабилитацией, подберите место и специалиста, который поможет вам быстро, правильно без негативных последствий избавиться от болезни.

Статью подготовили специалисты АЦМД-МЕДОКС

Лечение спаек в легких: альтернативная терапия, гимнастика

Для удаления спаек можно использовать следующие методы:

• Медикаментозная терапия.
• Курс физиотерапевтических и других реабилитационных мероприятий.
• Бальнеотерапия.
• Диетотерапия и прием витаминов.
• Хирургия.
• Альтернативные методы.

Кислородная терапия используется для облегчения одышки и других признаков дыхательной недостаточности.При многократных шварцах показаны процедуры плазмафереза ​​и гемосорбции. Хирургическое лечение шейки матки применяется только в самых крайних случаях, когда жизни пациента угрожает опасность. Особое внимание уделяется профилактическим мерам.

Лекарства

Медикаментозное лечение спаечного процесса в легких зависит от этиологии болезненного состояния, симптомокомплекса и наличия осложнений. В большинстве случаев применение препаратов носит симптоматический характер. Пациентам назначают средства, действие которых направлено на дыхательную систему и поддержание кислородного насыщения крови.

• Если швартовка сопровождается обострениями воспалительного процесса (пневмония, бронхит, тонзиллит, плеврит), пациенту назначают антибактериальные, противовоспалительные, муколитические и бронхолитические препараты.
• При тяжелом течении болезни и быстром ее прогрессировании необходимо принимать глюкокортикостероиды. Гормональные препараты останавливают воспаление и подавляют рост соединительной ткани.
• Принудительная терапия сочетается с иммунодепрессантами, анаболическими и витаминными препаратами.

Рассмотрим основные группы препаратов для лечения спаек в легких:

Глюкокортикоиды

1. Преднизолон

Глюкокортикостероид, применяется при острых аллергических реакциях и бронхиальной астме. Препарат эффективен при шоковых состояниях, заболеваниях щитовидной железы, инфаркте миокарда, почечной и печеночной недостаточности и недостаточности надпочечников, системной красной волчанке. Его назначают при коллагенозе (диффузном поражении соединительной ткани и сосудов).

• Способ применения: внутривенно или внутримышечно. Дозировка индивидуальна для каждого пациента.
• Побочные эффекты: нарушения обмена электролитов, гипергликемия, повышение артериального давления, угнетение коры надпочечников, изъязвление пищеварительного тракта.
• Передозировка: острые токсические эффекты. Специфического антидота нет, показана симптоматическая терапия.
• Противопоказания: активная форма туберкулеза, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, психические заболевания, артериальная гипертензия, декомпенсированный сахарный диабет, тромбофлебит, сердечная недостаточность, беременность и период лактации.

Форма выпуска: ампулы по 5 мл по 10 штук в упаковке, таблетки, суспензия для инъекций.

2. Дипроспан

Глюкокортикоид с противоаллергическими, противовоспалительными, противошоковыми, иммунодепрессивными и десенсибилизирующими свойствами. Он также обладает мягким минералокортикоидным действием.

• Показания к применению: бронхиальная астма, коллагенозы, внесуставной ревматизм, посттравматический остеоартрит, остеохондроз, люмбаго, аллергический ринит и подагрический артрит.Келоидные рубцы, отек головного мозга, псориаз, анафилактические и аллергические реакции, шоковые состояния, дерматиты, злокачественные новообразования.
• Способ применения и дозировка зависят от тяжести болезненного состояния. Для внутримышечных инъекций чаще всего используется дозировка 1-2 мл. Продолжительность лечения индивидуальна для каждого пациента.
• Побочные действия: нарушение сна, раздражительность, расстройство пищеварения, увеличение веса. Также возможны различные отеки.
• Противопоказания: гиперчувствительность к компонентам препарата, язвенная болезнь, туберкулез, вирусные и бактериальные инфекции, язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушение функции почек и печени.Препарат не применяют при беременности и в период лактации.
• Передозировка: нарушение сна и бодрствования, надпочечниковая недостаточность, тошнота и рвота, эйфория. Для лечения показана симптоматическая терапия.

№

Дипроспан выпускается в виде раствора для инъекций в ампулах по 1 мл.

3. Дексаметазон

Глюкокортикостероидный гормон с выраженным противовоспалительным и противоаллергическим действием.

• Показания к применению: резкое снижение артериального давления, тяжелые инфекционные поражения, сосудистый коллапс, менингококковая инфекция, сепсис, дифтерия, эклампсия.Тяжелые аллергические реакции, приступы астмы, пирогенные реакции.
• Способ применения: при остром течении болезненного состояния назначают высокие дозировки, которые постепенно снижают. В начале терапии применяют 10-15 мг в сутки, выдерживая дозировку 2-5 мг в сутки.
• Побочные реакции: транзиторная недостаточность надпочечников, атрофия надпочечников, нарушение менструального цикла, психические расстройства, язвенная болезнь, тошнота и рвота, повышение внутриглазного давления, артериальная гипертензия, мышечная атрофия, аллергические реакции. Передозировка имеет схожие симптомы, лечение симптоматическое.
• Противопоказания: индивидуальная непереносимость компонентов препарата, дефицит лактазы. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, язвенная болезнь, инфаркт миокарда в анамнезе, эндокринные нарушения. Не применяется при беременности и в период лактации.

Форма выпуска: таблетки по 0,5 мг действующего вещества и ампулы по 4 мг дексаметазона.

Антифибротические препараты

1. Колхицин

Препарат алкалоидной природы, снижающий миграцию лейкоцитов к воспалительному очагу поражения.Тормозит всасывание фагоцитами микрокристаллических частей мочевой кислоты. Он останавливает развитие амилоидоза, снижает интенсивность образования фибрилл амилоидной структуры и не дает белку накапливаться.

• Показания к применению: флебит, склеродермия, амилоидоз, артрит, воспалительные поражения в ЛОР-практике и стоматологии, хондрокальциноз, подагра.
• Способ применения: внутрь по 1 таблетке 2-3 раза в день. В особо тяжелых случаях дозировка подбирается индивидуально для каждого пациента.Продолжительность лечения 4-12 недель.
• Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, невропатия, нарушение функции почек, лейкопения, крапивница, миопатия, боли в эпигастрии, тромбоцитопения.
• Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, острая печеночная и почечная недостаточность, серьезные желудочно-кишечные расстройства, нейтропения, гнойные инфекции, беременность и лактация, алкоголизм.
• Передозировка: сильный понос и рвота, тошнота, боли в ротовой полости, гипотензия, судороги, геморрагический гастроэнтерит, гематурия.Жжение кожи, олигурия, почечная недостаточность, угнетение дыхания, восходящий паралич. Специфического антидота нет, симптоматическое лечение с обязательной отменой препарата.

Форма выпуска: таблетки для приема внутрь по 10 и 100 штук в упаковке.

2. Верошпирон

Конкурентный антагонист минералокортикоидного альдостерона. Снижает скорость образования соединительной ткани. Обладает выраженным мочегонным действием. Не влияет на почечное кровообращение и функцию почечных канальцев.

• Показания к применению: отек тканей вследствие сердечно-сосудистой недостаточности, асцит, пароксизмальмиоплегия.
• Способ применения: внутрь, 50-300 мг в сутки. После улучшения болезненного состояния дозировку уменьшают вдвое. Курс лечения от 20 дней до 4-5 месяцев.
• Побочные действия: головные боли и головокружение, повышенная сонливость, кожные заболевания, пониженное содержание натрия / калия в крови.
• Противопоказания: острая почечная недостаточность, непереносимость компонентов препарата, беременность и период лактации.

Препарат выпускается в форме таблеток для приема внутрь по 25 мг по 100 штук в упаковке.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Противокашлевые и отхаркивающие средства

1. аминофиллин

Содержит действующее вещество — теофиллин. Повышает спазмолитическую активность. Расслабляет мышцы бронхов, снижает сопротивление кровеносных сосудов и снижает давление в системе легочной артерии.Обладает мочегонными свойствами, усиливает почечный кровоток. Подавляет адгезию тромбоцитов.

• Показания к применению: бронхиальная астма, бронхоспазм, повышение давления в сосудах легких, сердечная астма, нарушения дыхания. Улучшение мозгового кровообращения, снижение внутричерепного давления.
• Способ применения: лекарство принимают внутрь, вводят в мышцы и вены, используют как микроклизму. Дозировка для взрослых составляет 150 мг 1-3 раза в день после еды.Курс лечения зависит от тяжести болезненного состояния.
• Побочные действия: расстройство желудка, снижение артериального давления, головные боли и головокружение, учащенное сердцебиение, судороги.
• Противопоказания: резкое снижение артериального давления, пароксизмальная тахикардия, эпилепсия, коронарная недостаточность, нарушения сердечного ритма.

Форма выпуска: таблетки по 150 мг, ампулы по 10 мл 2,4% раствора и по 1 мл 24% раствора.

2. Сальбутамол

Препарат, стимулирующий бета-адренорецепторы бронхов.Обладает бронхолитическим действием.

• Показания к применению: бронхиальная астма, воспаление бронхов. Дозировка и продолжительность приема препарата зависят от формы выпуска препарата и подбираются врачом для каждого пациента.
• Побочные эффекты: расширение периферических сосудов, сердцебиение, мышечный тремор.
• Противопоказания: артериальная гипертензия, пароксизмальная тахикардия, беременность и период лактации, заболевания щитовидной железы.

Препарат имеет форму выпуска таблетки по 2, 4 и 8 мг, сироп, порошок для ингаляций, инъекций.

3. Бромгексин

Средство для оттаивания мокроты. Стимулирует образование сурфактанта, который регулирует секрецию бронхолегочного секрета и нормализует секрецию. Снижает вязкость мокроты и способствует ее выведению из бронхов. Малотоксичен, не влияет на кровообращение.

• Показания к применению: заболевания трахеи, бронхов, легких острая и хроническая форма. Бронхоэктатическая болезнь, пневмокониоз, бронхография.
• Способ применения: 4-8 мг внутрь 3-4 раза в сутки.В особо тяжелых случаях дозировку можно увеличить до 16 мг в сутки. Продолжительность терапии определяет лечащий врач.
• Побочные действия: тошнота, рвота, расстройство желудка, язвенная болезнь, острые аллергические реакции, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови.
• Противопоказания: гиперчувствительность к компонентам препарата, желудочное кровотечение, язвенная болезнь желудка, беременность на ранних сроках.

Форма выпуска: таблетки по 80 и 40 мг, сироп и растворы для приема внутрь, ингаляций и инъекций.

4. ACC

Лекарственное средство с действующим веществом — ацетилцистеин. Обладает муколитическим и отхаркивающим действием. Снижает вязкость бронхиального секрета, увеличивает мукоцилиарный клиренс и улучшает отхождение мокроты. Обладает антиоксидантным и пневмозащитным действием.

• Показания к применению: заболевания с скоплением густой вязкой мокроты в бронхиальном дереве и верхних дыхательных путях. Его назначают при бронхите, трахеите, бронхиолите, ларингите, синусите, бронхиальной астме, экссудативном отите.
• Способ применения: детям старше 14 лет и взрослым по 400-600 мг в сутки. Продолжительность лечения 5-7 дней. Препарат принимают после еды, растворяя шипучую таблетку или содержимое пакетика в стакане воды.
• Побочные действия: боль в животе, диарея, изжога, тошнота и рвота, головные боли и шум в ушах, сердцебиение, артериальная гипотензия. Также возможны аллергические реакции в виде бронхоспазма.
• Противопоказания: непереносимость компонентов препарата, язвенная болезнь, легочное кровотечение или кровохарканье.Не применяется в педиатрической практике при гепатите и почечной недостаточности. С особой осторожностью назначают при беременности и в период лактации.
• Передозировка: диспептические расстройства. Для лечения показана симптоматическая терапия.

Форма выпуска: таблетки шипучие, порошок для приготовления раствора и горячий напиток для приема внутрь.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Антибиотики

1. Стрептомицин

Обладает широким спектром антимикробного действия.Активен в отношении микобактерий туберкулеза, большинства грамотрицательных и грамотрицательных микроорганизмов. Менее активен в отношении пневмококков и стрептококков, не действует на анаэробы, вирусы и риккетсии.

• Показания к применению: лечение туберкулеза легких и других органов, гнойно-воспалительных процессов различной локализации, пневмонии, бруцеллеза, эндокардита.
• Способ применения: внутримышечный, интратрахеальный, внутрикавернозный. Разовая доза при внутримышечном введении 500 мг-1 г, высшая суточная доза 2 г.Продолжительность лечения от 7 дней до 3 месяцев.
• Побочные действия: аллергические реакции, головные боли и головокружение, сердцебиение, альбуминурия, гематурия, диарея. В редких случаях наблюдаются нарушения вестибулярного аппарата и ухудшение слуха. Передозировка имеет схожие симптомы, лечение симптоматическое.

Форма выпуска: флаконы по 250 и 500 мг, по 1 г.

2. Метрики

Противомикробное и противопротозойное средство. Механизм его действия основан на биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола с помощью внутриклеточных транспортных белков анаэробных микроорганизмов и простейших.Он активен в отношении широкого спектра болезнетворных микроорганизмов.

• Показания к применению: протозойные инфекции и заболевания, вызываемые Bacteroides spp. Инфекции, вызванные видами Clostridium spp., Peptococcus и Peptostreptococcus. Псевдомембранозный колит, гастрит, язва двенадцатиперстной кишки. Профилактика послеоперационных осложнений, лучевая терапия больных с неопластической резистентностью из-за гипоксии опухолевых клеток.
• Способ применения и дозировка зависят от формы выпуска медикамента, поэтому индивидуальны для каждого пациента.
• Побочные эффекты: нарушения со стороны пищеварительной системы, головные боли и головокружение, нарушение координации движений, слабость, повышенная раздражительность. Аллергические реакции, цистит, недержание мочи, кандидоз, нейтропения, лейкопения. Боль, отек или гипертермия в месте инъекции.
• Противопоказания: гиперчувствительность к компонентам препарата, лейкопения в анамнезе, печеночная недостаточность, I триметр беременности и период лактации.

Метронидазол выпускается в форме геля и крема для наружного применения, вагинальных суппозиториев и таблеток, порошка для приготовления раствора для внутривенного введения, готового раствора для инфузий, суспензии для приема внутрь и в виде Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой.

3. Фенотерол

Адреномиметический препарат, стимулятор бета-адренорецепторов бронхов и тканей матки. Активирует рецепторы аденилатциклазы, которые стимулируют работу кальциевого насоса, перераспределяя ионы кальция в мышечных клетках. Увеличивает просвет бронхов, купирует бронхоспазм и приступы удушья различного происхождения.

• Показания к применению: бронхиальная астма, инфекционные заболевания легких с затрудненным выдохом, эмфизема легких.
• Способ применения: 1-2 дозы аэрозольной ингаляции. Если ингаляция не снимает приступ удушья, то аэрозоль применяют повторно. Лечение проводят не чаще 4 раз в сутки с интервалом не менее 2 часов.
• Побочные действия: тремор конечностей, учащенное сердцебиение, повышенная утомляемость и потливость, головные боли. Для лечения необходимо уменьшить дозировку.
• Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата, аритмия и атеросклероз сердца.

Фенотерол выпускается в аэрозольных баллончиках по 15 мл — 300 доз по 0,2 мг и в форме ампул для инъекций по 0,5 мг.

[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Сердечные гликозиды

(для профилактики сердечной недостаточности)

1. Строфантин

Сердечный гликозид, увеличивает скорость и силу сокращений миокарда, снижает отрицательный хронотропный эффект. Увеличивает ударный и минутный объем сердечной мышцы, улучшает опорожнение желудочков.

• Показания к применению: аритмии сердца, хроническая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.
• Способ применения: внутривенно в виде 0,025% раствора по 1 мл. Препарат разводят в 10-20 мл раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида. Введение препарата медленное, так как быстрое может вызвать шоковое состояние. Если внутривенное введение невозможно, то препарат вводят внутримышечно. Лечебный эффект развивается через 3-10 минут после инъекции.Максимальный терапевтический эффект достигается через 30 минут — 2 часа после насыщения. Продолжительность приема препарата — 1-3 дня.
• Побочные действия: нарушение сердечного ритма, экстрасистолия, диссоциация ритма, приступы тошноты и рвоты. Для лечения показано уменьшение дозировки и увеличение интервала между инъекциями. При резком замедлении пульса прием прекращают.
• Противопоказания: индивидуальная непереносимость компонентов препарата, воспалительные поражения сердечной мышцы, заболевания внутренних полостей сердца, кардиосклероз.С особой осторожностью назначают при заболеваниях щитовидной железы и предсердной экстрасистолии.

Препарат выпускается в форме 0,025% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл.

2. Адонисид

Лекарственное средство кардиотонического действия. Усиливает систолу и увеличивает диастолу, снижает количество ударов сердца.

• Показания к применению: вегето-сосудистые неврозы, недостаточность кровообращения и сердечная деятельность.
• Способ применения: внутрь за 30 минут до еды.Как правило, дозировка составляет 20-40 капель 2-3 раза в день. Максимальная разовая доза для взрослых — 40 капель, суточная — 120 капель.
• Побочные эффекты: расстройства пищеварения. Для устранения этой реакции препарат необходимо принимать после еды.
• Противопоказания: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастриты и энтероколиты в стадии обострения.

Препарат выпускается во флаконах по 15 мл.

3. Коргликард

Препарат из группы сердечных гликозидов.Содержит действующее вещество — коргликон. Снижает уровень ионов калия в кардиомиоцитах и ​​увеличивает уровень натрия, улучшая сократительную способность сердечной мышцы. Увеличивает ударный объем крови, снижая потребность в кислороде.

• Показания: острая и хроническая сердечная недостаточность. Его назначают при невозможности применения препаратов наперстянки.
• Способ применения: препарат применяют для внутривенного введения. Раствор вводят болюсно медленно, смешивая с 20 мл 0.9% хлорид натрия. Суточная дозировка для взрослых составляет 0,5-1 мл раствора на 1 инъекцию. Наивысшая суточная доза 2 мл раствора. Во время лечения необходимо контролировать электролитный баланс и ЭКГ.
• Побочные действия: нарушение сердечного ритма, нарушение стула, боли в эпигастрии, тошнота и рвота, сухость слизистой оболочки полости рта. Боль в конечностях, апатия, спутанность сознания, снижение остроты зрения. Подобная симптоматика имеет передозировку. Специфического антидота нет.
• Противопоказания: непереносимость компонентов препарата или других сердечных гликозидов.Не применяется при остром инфаркте миокарда, брадикардии, нестабильной стенокардии, диастолической дисфункции. Противопоказан при нарушении водно-электролитного обмена, при беременности и в период лактации.

Форма выпуска: раствор для парентерального введения в ампулах по 1 мл.

4. Цитохром-C

Ферментное средство с действующим веществом, получаемое экстракцией тканей крупного рогатого скота и свиней. Участвует в тканевом дыхании организма, ускоряет окислительные процессы.

• Показания к применению: улучшение тканевого дыхания, астматические состояния, пневмония, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, интоксикационные поражения.
• Способ применения и дозировка зависят от формы выпуска медикамента и подбираются индивидуально для каждого пациента.
• Побочные действия: повышение температуры тела, повышение температуры тела. Препарат противопоказан при индивидуальной непереносимости его активных компонентов.

Цитохром-С выпускается в ампулах по 0.25% раствор по 4 мл и в форме таблеток с энтеросолюбильным покрытием.

Для максимальной эффективности медикаментозной терапии ее проводят совместно с лечебной бронхоскопией. Это позволяет доставить лекарство непосредственно в пораженные ткани легкого и бронхов, остановить воспалительные процессы и удалить застойное содержимое органа.

[28], [29]

Витамины

Различные микро- и макроэлементы благоприятно влияют на иммунную систему, повышают ее защитные свойства и ускоряют процесс заживления.Витамины назначают как на ранних стадиях спаек, так и при развитии тяжелых осложнений. Чаще всего пациентам назначают витамины В, Е, А, фолиевую кислоту и препараты алоэ. Такой комплекс полезных веществ увеличивает эластичность существующих сращений соединительной ткани и препятствует развитию новых.

Рассмотрим действие основных витаминов на дыхательную систему:

• А — ускоряет процессы регенерации эпителия поврежденных дыхательных путей и плевры легких.
• С — активирует окислительно-восстановительные процессы в организме, улучшает общее самочувствие.
• Группа B — тиамин и рибофлавин входят в состав респираторных коферментов, поэтому эти вещества особенно необходимы организму при воспалительных заболеваниях. Никотиновая кислота стимулирует обменные процессы на клеточном уровне. Фолиевая кислота эффективна при тяжелых формах пневмонии.

Для укрепления и восстановления организма необходим не только прием витаминных препаратов, но и сбалансированное питание.

• Кисломолочные продукты богаты органическим кальцием, который поддерживает здоровое функционирование организма.
• Отдельного внимания заслуживают продукты-антиоксиданты. Например, морковь питает и укрепляет легочную ткань, брокколи обогащает растительные белки, которые участвуют в структуре новых клеток плевры. Свекла улучшает дренажную функцию бронхов и активирует газообмен.
• Зеленые листовые овощи содержат магний, который стабилизирует работу легких и не допускает их раздражения. В состав чеснока и лука входят фитонциды, уничтожающие болезнетворные микроорганизмы.
• Для отхаркивания мокроты в рацион следует добавить боярышник и морскую капусту, а также другие продукты с органическими кислотами и йодом.
• Мед насыщает организм полезными микроэлементами, тонизирует бронхиолы, ускоряет отхождение мокроты, предотвращает заболевания дыхательной системы.
• Оливковое масло и другие продукты, содержащие полиненасыщенные жиры, поддерживают нормальную работу легких и всего организма.

Сбалансированное питание в сочетании с регулярным приемом витаминов — эффективная профилактика спаек и любых других заболеваний организма.

Физиотерапевтическое лечение

В дополнение к медикаментозному или хирургическому лечению, физиотерапия используется для борьбы со спазмами в легких. Физиотерапевтические процедуры обладают следующими свойствами:

• Выраженный противовоспалительный и противоотечный эффект.
• Улучшает кровообращение.
• Насыщение крови кислородом.
• Активация восстановительных процессов в легочной ткани.
• Всасывание воспалительного инфильтрата.
• Восстановление дренажной функции бронхов.
• Растяжение спаек плевры.

Причалы принимаются к лечению такими методами физиотерапии:

• Аппликации с парафином и озокеритом.
• Электрофорез с резорбентами и анестетиками.
• Низкочастотная магнитотерапия.
• Ферментотерапия.
• Массаж (вибрационный, ручной).
• Санаторно-курортное лечение.

Физиотерапевтические процедуры противопоказаны при онкологических процессах, наличии выпота в плевральной полости, гнойных процессах в легких, бронхиальной астме, пневмотораксе, эмфиземе.А также при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, почек и печени.

Упражнения при спаечном процессе в легких

Для облегчения болезненной симптоматики легких в легких пациентам назначают специальные упражнения. Физические нагрузки в сочетании с дыхательной гимнастикой обладают такими свойствами:

• Пониженная температура тела.
• Повышает эластичность сращения соединительной ткани.
• Уменьшение экссудата.
• Улучшение общего самочувствия.

Основная цель лечебной гимнастики — улучшить крово- и лимфообращение. Способствует рассасыванию и растяжению морды, устраняет воспалительный процесс. Восстанавливается нормальная подвижность легких и дыхание, повышается общий тонус организма.

Эффективные упражнения при спаечных процессах в легких:

• Торс торс в разные стороны и круговое вращение.
• Разгибательные движения туловищем с поднятием рук.
• Размахивание руками.
• Подтягивание и вис на перекладине.
• Подъем рук на уровень легких с наклоном назад.

Лечебно-физический комплекс выполняется с дыхательными упражнениями, повышающими подвижность диафрагмы, легких и грудной клетки. Гимнастика способствует расхождению сросшихся плевральных листков и предотвращает сращение.

Дыхательные упражнения:

• Лежа на спине, глубоко вдохните и руками подтяните правое колено к груди.Медленно выдохните, вернув ногу в исходное положение. Повторите со второй ногой.
• В положении стоя положите руки на плечи. Сделайте глубокий вдох и поднимите руки вверх, а на выдохе положите их на плечи.
• В положении сидя на вдохе руки поднять и развести в стороны, максимально согнув спину.
• Сидя на стуле, вытяните руки перед собой. На вдохе развернуть тело в здоровую сторону, на выдохе вернуться в исходное положение.

ЛФК при спаечных процессах в легких не проводится при сильной боли. Продолжительность и частота такой терапии индивидуальны для каждого пациента.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Альтернативное лечение

Лечение спаек легких нетрадиционными методами имеет сомнительную эффективность. Народное лечение предполагает использование овощных отваров и настоев для приема внутрь и оттаивание грудной клетки. Также можно использовать специальные мази и лосьоны.

Популярные альтернативные рецепты:

• Смешайте две столовые ложки плодов шиповника и сушеной крапивы, добавьте одну ложку клюквы. Тщательно перемешайте все ингредиенты и залейте 500 мл кипятка. Дать настояться 2-3 часа, процедить. Принимайте ½ стакана утром и перед сном.
• Пару столовых ложек семян льна положить в тканевый платок и окунуть в кипяток. Как только вода остынет, достаньте пакет и положите на ночь на грудь.
• Намажьте столовую ложку зверобоя.Зверобой залить стаканом кипятка и варить на слабом огне 10-15 минут. Процедить и принимать по стакана 2-3 раза в день.
• Возьмем в равных пропорциях тысячу сантиметровую траву, донник, мать и мачеху. Тщательно перемешать и залить стаканом кипятка. Напиток нужно настоять в термосе 1-2 часа. Рекомендуется принимать лекарство в течение 20-30 дней по стакана 3-5 раз в день.

Перед применением вышеуказанных рецептов следует проконсультироваться с врачом.Также следует учитывать, что альтернативные методы не могут выступать в качестве монотерапии спаечного заболевания.

[36], [37], [38], [39]

Лечение травами

Одним из эффективных методов лечения сращения соединительной ткани в легких является использование лекарственных растений. Травы обладают мягким, но стойким лечебным действием, имеют минимум противопоказаний и побочных реакций.

Лечебные рецепты:

• Взять в равных пропорциях плоды шиповника, малины и ягоды смородины.Залейте овощное сырье 500 мл кипятка и дайте настояться до полного остывания. Процедить и принимать по ½ стакана 3-4 раза в день.
• Головку лука мелко нарезать и варить в сахарном или медовом сиропе до прозрачности. Слегка процедите и принимайте по столовой ложке в течение дня.
• Пара листочков алоэ вымыть и измельчить вместе с кожицей до получения однородной консистенции. Добавьте к алоэ 2-3 столовые ложки меда и 250 мл красного цвета. Все тщательно перемешайте и принимайте 2-3 раза в день по столовой ложке перед едой.

Лечение травами должно быть частью комплексной терапии спаек. При многочисленных швартов фитотерапия противопоказана.

Гомеопатия

На сегодняшний день существует несколько эффективных методов лечения спаек, но некоторые пациенты с этим диагнозом прибегают к применению гомеопатических препаратов. Гомеопатия при сращении соединительной ткани в легких предполагает использование таких видов препаратов:

• Bryonia — боль в плевральной полости и одышка.Препарат применяют внутрь, а также в виде мази для аппликаций на грудину.
• Apis — сложный спаечный процесс с накоплением экссудата.
• Кантария — тяжелая дыхательная недостаточность, общая слабость, одышка, повышенное потоотделение.
• Ранункулус — резкие боли при дыхании и при активных движениях, общая слабость.
• Silicea — тяжи в результате плеврита или пневмосклероза, кислородного голодания.

Все вышеперечисленные препараты следует принимать только в медицинских целях.Гомеопат назначает рекомендуемую дозировку и знакомит с другими особенностями использования лекарства.

Хирургия

Если спаечный процесс возник в стадии обострения или вызвал опасные для жизни осложнения, то может быть назначено оперативное вмешательство. Вариант операции зависит от объема разрастаний соединительной ткани.

Отделение швабры от плевры — декортикация. Основные показания к нему:

• Гемоторакс (самопроизвольный, травматический).
• Образование плевральных карманов.
• Острая дыхательная недостаточность.
• Экссудатно-гнойные процессы.

При удалении широких спаек, возникающих после диффузных воспалительных процессов, применяют метод торакотомии. В очень серьезных случаях используется атипичный доступ. Теменные шварты сужают межреберье, поэтому оперативное вмешательство проводится комбинированными методами. Самым сложным является удаление спаек возле плевробронхиальной фистулы.

Гораздо хуже обстоит дело с лечением старых плевральных суставов:

• Причалы поддерживают легкое в состоянии коллапса, из-за которого развиваются необратимые изменения — деформация крупных сосудов и бронхов.
• При множественных шипах или их глубоком прорастании в легочную ткань воздух может надолго покинуть область поражения. Из-за этого организм не распрямляется, а прооперированная плевральная полость подвергается инфицированию и образованию новых рубцов.

При обширных поражениях вместо декортикации проводят плевропневмоноэктомию. Эффективность хирургического метода дает о себе знать во время операции. Освободившись от рубца, легкое расправляется и заполняет свободное пространство в грудной полости. Декортикация имеет высокий риск опасной для жизни кровопотери, поэтому необходимо позаботиться о постоянном гемостазе и кровезамещении.

В особо тяжелых случаях проводится трансплантация легких.Операция направлена ​​на увеличение продолжительности жизни пациента и улучшение ее качества. Трансплантация проводится при острой дыхательной недостаточности, снижении диффузной емкости легких и их жизненного объема. Во время трансплантации можно заменить как один орган, так и оба органа. После такого лечения пациента ждет пожизненный прием иммунодепрессантов, чтобы исключить риск отторжения имплантата.

Симптомы спаек, диагностика, лечение и причины

Спайки: введение

Адгезии: Волокнистая полоса или структура, части которой ненормально слипаются.Более подробная информация о симптомах,
причины и методы лечения спаек доступны ниже.

Симптомы спаек

См. Полный список из 7
симптомы спаек

Средства для лечения спаек

Подробнее о лечении спаек

Домашнее диагностическое тестирование

Домашнее медицинское обследование, связанное с спаечным процессом:

Спайки ошибочно диагностированы?

Типы спаек

Подробнее о типах спаек

Спайки: осложнения

Рассмотрите возможные медицинские осложнения, связанные с спаечными процессами:

Причины спаек

Подробнее о причинах спаек

Дополнительная информация о причинах спаек:

Болезни, связанные со спайками

Изучите причины этих заболеваний, которые похожи на спайки или связаны с ними:

Спайки: недиагностированные состояния

Часто недиагностируемые болезни в смежных медицинских категориях:

Ошибочный диагноз и спайки

Сердечный приступ не может быть диагностирован : Хотя самые серьезные симптомы сердечного приступа трудно пропустить,
бывают разной степени тяжести…прочитайте больше »

Инфаркт миокарда можно поставить слишком далеко. : Хотя многие люди умирают от сердечных приступов, есть также
много случаев, когда люди опасаются сердечного приступа, но … читать дальше »

Редкое заболевание сердца, часто не диагностируемое : Редкое сердечное заболевание, называемое синдромом удлиненного интервала QT, может приводить к эпизодам учащенного сердцебиения
и учащенное сердцебиение.
В редких случаях это недиагностированное состояние может быть фатальным.
Это следует учитывать при … читать дальше »

Сердечный приступ может быть поставлен слишком далеко. : Хотя сердечный приступ часто не диагностируется,
что приводит к летальному исходу, диагноз также может быть завышен.Люди становятся … читать дальше »

Манжеты для измерения артериального давления неверно диагностируют гипертонию у детей : одна известная проблема неправильного диагноза
с повышенной чувствительностью возникает по отношению к простому оборудованию, используемому для измерения артериального давления.
«Манжета» вокруг … читать дальше »

Часто неверный диагноз гипертонии у детей : Гипертония часто встречается
неправильно диагностирован у взрослых (см. неправильный диагноз гипертонии), но его неправильный диагноз еще более вероятен у детей.
Некоторые симптомы…прочитайте больше »

Подробнее о неправильном диагнозе и спайках

Спайки: врачи-исследователи и специалисты

Врачи и специалисты в области научных исследований:

Другие услуги врача, терапевта и специалиста по исследованию:

Больницы и клиники: спайки

Рейтинги качества исследований и меры безопасности пациентов
для медицинских учреждений по специальностям, связанным с спаечными заболеваниями:

Оценки качества больниц и клиник »

Выбор лучшей больницы:
Более общая информация, не обязательно в отношении спаек,
по работе стационара и качеству хирургической помощи:

Спайки: редкие типы

Редкие виды заболеваний и расстройств смежных медицинских категорий:

Спайки: анимации

Еще анимации и видео о спайках

Исследования спаек

Посетите наши исследовательские страницы, чтобы узнать о текущих исследованиях в области лечения спаек.

Клинические испытания спаек

На веб-сайте ClinicalTrials.gov, расположенном в США, приводится информация о федеральных
и частные клинические испытания с участием людей-добровольцев.

Некоторые из клинических испытаний, перечисленных на ClinicalTrials.gov для спаек, включают:

Показать полный список из 24
Клинические испытания спаек

Спайки: общие темы по теме

Типы спаек

Доски для сообщений

Связанные форумы и медицинские истории:

Границы | Органоспецифические механизмы трансэндотелиальной миграции нейтрофилов в легких, печени, почках и аорте

Введение

Воспаление — это строго регулируемый процесс, инициируемый повреждением тканей, как стерильного, так и патогенного происхождения.Чтобы устранить патогенный инсульт или удалить поврежденную ткань, быстро запускается скоординированный каскад мероприятий, направленных на восстановление тканевого гомеостаза (1). Врожденная иммунная система является первой линией защиты хозяина и опосредует воспалительный процесс. Иммунная система активируется молекулярными паттернами, связанными с повреждением (DAMP), выделяемыми из поврежденной ткани, или патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMP), высвобождаемыми вторгающимися микроорганизмами (2). DAMP и PAMP стимулируют сторожевые клетки, включая тучные клетки, макрофаги и дендритные клетки, что приводит к активации каскада событий.Одним из первых событий является привлечение лейкоцитов, преимущественно нейтрофилов, к воспаленному месту. Острые воспалительные реакции активно прекращаются, и этот процесс известен как разрешение воспаления. Во время разрешения восстанавливается гомеостаз тканей и предотвращается прогрессирование в направлении неконтролируемого хронического воспалительного состояния (1, 3). Процесс активного разрешения координируется взаимодействием множества событий, включая ингибирование рекрутирования нейтрофилов, стимулирование апоптоза нейтрофилов, опосредованный макрофагами апоптотический клиренс нейтрофилов, а также выход инфильтрированных лейкоцитов из воспаленной ткани (1, 4).Нарушение клиренса и выхода клеток приводит к накоплению воспалительных клеток и потенциально может привести к чрезмерному повреждению тканей и, в конечном итоге, к хроническому воспалению (1, 5), таким как хроническая обструктивная болезнь легких, почечный фиброз, хроническая болезнь почек, неалкогольная жировая ткань. заболевания печени и сердечно-сосудистые заболевания.

Существует значительная общественная и научная осведомленность об использовании терапевтических агентов против хронических воспалительных заболеваний. Например, рандомизированные клинические испытания показали положительный эффект статинов, антитромбоцитарных или гипотензивных соединений для лечения и профилактики сердечно-сосудистых событий (6).Однако остаточное бремя сердечно-сосудистых заболеваний остается огромным. Таким образом, в течение последних 20 лет исследования были сосредоточены на разработке противовоспалительных стратегий для лечения атеросклероза. Однако успешные противовоспалительные методы лечения также имеют значительные ограничения (7). В случае атеросклероза пациенты часто оказываются пожилыми людьми, которые часто справляются с дополнительными сопутствующими воспалительными заболеваниями. В такой ситуации нарушение защиты хозяина может поставить под угрозу пациента.

Интересно, что механизм рекрутирования нейтрофилов отличается в разных органах. Было показано, что некоторые поверхностные молекулы, которые участвуют в рекрутировании, являются тканеспецифичными, а легкие, печень и почки демонстрируют атипичный каскад рекрутирования (8). Более того, наблюдаются различия между участками эндотелия артерий и вен (9–12), что указывает на участие различных медиаторов рекрутирования нейтрофилов. Кроме того, механизмы рекрутирования в одном органе могут различаться в зависимости от различных воспалительных стимулов (8).Таким образом, в этом обзоре будут выделены имеющиеся доказательства тканеспецифического рекрутирования нейтрофилов в сосудах кремастерной мышцы (модельная система для изучения адгезии нейтрофилов), легких, печени, почки и аорты. Кроме того, мы обсудим влияние гетерогенности эндотелия, напряжения сдвига и напряжения кислорода, а также роль сигнальных клеток, перицитов и тромбоцитов.

Каскад рекрутирования лейкоцитов: парадигма, установленная в модельных системах

Исследования последних десятилетий установили единую парадигму рекрутирования лейкоцитов в воспаленные ткани.Классическая парадигма рекрутирования лейкоцитов и задействованные здесь молекулы были установлены с помощью комбинации моделей проточной камеры in vitro, и in vivo, прижизненной микроскопии. Последний позволяет непосредственно визуализировать микрососуды полупрозрачных тканей, в том числе кремастерную мышцу. Оптические свойства и относительная простота подготовки к микроскопии сделали мышцу кремастера мышиной основой для исследований набора лейкоцитов во всем мире (13).Однако кремастерная мышца — довольно уникальный орган и полностью развит только у мужчин. Микрососудистая сеть этой мышцы состоит из артериол, капилляров и венул. Артериолы имеют диаметр 10–100 мкм и делятся на узкие капилляры. В этих капиллярах происходит обмен питательными веществами и газами, которые затем стекают в посткапиллярные венулы, возвращая перфузию в венозную циркуляцию (13). Такое расположение микрососудов характерно почти для всех тканей, таких как кишечник, скелетные мышцы и кожа.В органах такого типа взаимодействие циркулирующих нейтрофилов с эндотелиальной поверхностью почти исключительно происходит в посткапиллярных венулах. Эти взаимодействия в основном обусловлены локально ограниченной экспрессией молекул адгезии (14). Хотя исследования прижизненной микроскопии, проведенные в мышцах кремастера мыши, были необходимы для развития широко принятой парадигмы прокатки-адгезии-трансмиграции, результаты, полученные в этой ткани, не могут быть напрямую перенесены на другие органы.

Классический каскад рекрутирования лейкоцитов

Классический каскад рекрутирования лейкоцитов определяется следующими этапами: захват, перекатывание, остановка, адгезия, ползание и трансэндотелиальная миграция. Первичным шагом в привлечении лейкоцитов является установление адгезионных взаимодействий между нейтрофилами и эндотелиальными клетками (ЭК) воспаленной ткани. Нейтрофилы пассивно циркулируют в кровотоке и перемещаются к центру кровеносных сосудов ламинарным кровотоком (15).В воспаленных посткапиллярных венулах скорость кровотока сильно нарушается в результате местных изменений гемодинамики. Уменьшенный поток увеличивает шанс нейтрофилов войти в контакт с оболочкой ЭК сосуда и стать более восприимчивыми (15). Нейтрофилы, циркулирующие в крови, находятся в состоянии покоя, в котором не происходят такие процессы, как транскрипция, синтез белков и липидов, активация белков. Поэтому их активация имеет решающее значение для воспалительной реакции, и этот процесс состоит из нескольких этапов.Нейтрофилы становятся частично активированными — состояние, также известное как праймированное, — когда они мигрируют к очагам воспаления. Прайм-агенты, такие как цитокины, PAMP, DAMP и факторы роста, а также взаимодействие с активированными EC, пробуждают нейтрофилы от латентного периода (16–18). Интересно, что реакция нейтрофилов на отдельные хемоаттрактанты различается и зависит от концентраций и времени воздействия (19–21). Кроме того, стимуляция нейтрофила хемоаттрактантом часто приводит к эндоцитозу соответствующего рецептора, что приводит к десенсибилизации нейтрофила к повторной стимуляции той же молекулой (22, 23).Прайминг приводит к активации множества ответов нейтрофилов, включая адгезию, транскрипцию, реорганизацию цитоскелета, экспрессию рецепторов и других молекул, метаболическую активность, фагоцитоз и скорость конститутивного апоптоза, тем самым усиливая воспалительный ответ (24–27). Нейтрофилы, вероятно, подвергаются воздействию определенных концентраций прайминговых агентов по мере прохождения многоступенчатого процесса рекрутирования, позволяя клетке приобретать функции упорядоченным образом (25).Полная активация, по-видимому, представляет собой двухэтапный процесс, поскольку максимальная активация нейтрофилов может происходить только в примированных клетках (28). После вторичного стимула, такого как воспалительные факторы, нейтрофил становится полностью активным, что приводит к генерации АФК, высвобождению гранул, приобретению фагоцитарных способностей и образованию внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET) (19, 25, 29).

Активация ЭК является решающим шагом в воспалительном процессе и может происходить быстро (в течение минут) или медленно (в течение часов).Быстрая активация не зависит от экспрессии нового гена, тогда как медленная активация ЭК — нет (30). Активация, быстрая или медленная, в основном индуцируется гистамином или воспалительными цитокинами соответственно (30), которые происходят из тучных клеток и тканевых макрофагов — иммунных сигнальных клеток. Эти процессы более подробно рассматриваются ниже.

Активация EC включает активацию P- и E-селектина. Р-селектин может быстро перемещаться из телец Вейбеля-Палада (эндотелий) или α-гранул (тромбоцитов) на клеточную мембрану (31).Р-селектин перемещается в ответ на медиаторы, такие как тромбин, гистамин или активированный комплемент. Напротив, в большинстве органов ЭК необходимо стимулировать для экспрессии Е-селектина (31). Тем не менее, на поверхности венулярных кроветворных тканей, таких как селезенка, костный мозг и кожный иммунный надзор (т.е. кожа), E-selectin конститутивно экспрессируется (32–34). Эта конститутивная экспрессия E-selectin, по-видимому, важна для самонаведения гемопоэтических стволовых клеток (35).

Нейтрофилы экспрессируют L-селектин и другие лиганды, такие как лиганд 1 гликопротеина P-селектина (PSGL-1), CD44 и лиганд-1 E-селектина, которые связываются с P- и E с высокой скоростью включения и выключения. -селектины на ЭК (36, 37).Это позволяет быстро перемещающимся нейтрофилам первоначально захватываться из кровотока и ориентировочно связываться с эндотелием. Благодаря этому связыванию они могут перемещаться по эндотелию, этот процесс называется перекатыванием (37). Этап прокрутки часто является обратимым, если за ним не следует эндотелиальная презентация хемокинов и / или хемоаттрактантов, которые активируют интегрины нейтрофилов. Интегрины, присутствующие в нейтрофилах: антиген-1, связанный с функцией лимфоцитов (LFA-1) или CD11a / CD18 (присутствует во всех эффекторных лейкоцитах) и антиген макрофага-1 (Mac-1) или CD11b / CD18 (присутствует в нейтрофилах и моноцитах) (38).Рецепторы, связанные с G-белком, на катящихся нейтрофилах связывают хемокины, представленные на апикальном эндотелии, что приводит к сигналам «наизнанку», которые вызывают конформационные изменения β2-интегринов (39), опосредуя медленное катание (низкая концентрация) и остановка (высокая концентрация). Хемокины взаимодействуют с селектинами для активации β2-интегринов, когда доступность хемокинов ограничена (40). Взаимодействие эндотелиального P- или E-селектина с нейтрофильным PSGL-1 запускает сигналы, которые разделяют α- и β-цитоплазматические хвосты LFA-1 (41), что индуцирует удлинение интегрина от изогнутой до расширенной конформации с промежуточным сродством (42).Талин-1 рекрутируется на параллельные Rap1a- и PIP5Kγ90-зависимые пути, активируемые селектинами и хемокинами (40). Головной домен талина-1 способствует разделению цитоплазматического хвоста (43) и конформационным изменениям за счет связывания с мембранно-дистальными и мембранно-проксимальными сайтами на хвосте субъединицы β (43-45). Быстрое обратимое взаимодействие LFA-1 с молекулой межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) на ЭК приводит к медленному скатыванию (46, 47). Связывание представленных эндотелием хемоаттрактантов с соответствующими рецепторами на нейтрофилах запускает сигналы, которые превращают интегрин LFA-1 в расширенную конформацию, которая опосредует блокировку нейтрофилов на ICAM-1 (46, 48).Киндлин 3 (также известный как гомолог 3 семейства фермитинов) представляет собой белок, содержащий домен FERM, который также связывается с хвостом субъединицы β. Активация как талина 1, так и киндлина 3 побуждает LFA-1 принимать конформацию с высоким сродством за счет открытия головной части LFA-1, что способствует задержке нейтрофилов на эндотелии (49).

После того, как нейтрофилы стабильно задерживаются на эндотелиальной поверхности, они выравниваются, чтобы уменьшить воздействие на их поверхность кровотока, силы сдвига и столкновений с циркулирующими клетками крови.Устойчивость к сдвигу требует передачи сигналов через кластерные связи E-селектин / L-селектин, что приводит к фосфорилированию лимфоцит-специфической протеинтирозинкиназы (Lck) и быстрой активации β2-интегрина до состояния высокого сродства, способного к образованию устойчивых к сдвигу связей с ICAM-1 (50). Затем нейтрофилы ползают по апикальной поверхности кровеносного сосуда, пока не появится сигнал о подходящем месте экстравазации. Это ползание определяется градиентами рецепторов адгезии, хемокинов и жесткости ЭК. Ползание апикальных нейтрофилов, в частности, опосредуется Mac-1 (51).Хемоаттрактанты вызывают повторную локализацию внутриклеточного накопленного Mac-1 на поверхности клетки (52). Для нейтрофилов ICAM-2 является важным эндотелиальным лигандом для опосредованного Mac-1 ползания. И хотя блокирование функции ICAM-2 in vivo не снижает количество ползучих клеток, оно приводит к увеличению количества нейтрофилов с нарушенным профилем ползания «стоп-энд-гоу» (53). Рисунок 1 суммирует классический каскад рекрутирования, описанный здесь.

Рисунок 1 .Рекрутмент нейтрофилов в посткапиллярных венулах кремастерной мышцы. (1) Нейтрофилы праймируются при воздействии воспалительных агентов, таких как цитокины (например, TNF) и DAMP (fMLP) или PAMP (LPS), в контексте стерильного или нестерильного воспаления, соответственно, или взаимодействия с активированными EC. (2) Захват нейтрофилов опосредуется Р- и Е-селектином, (3) за которым следует перекатывание, которое также в значительной степени регулируется посредством передачи сигналов селектина. (4) Впоследствии нейтрофилы прочно прикрепляются к ЭК.Этот этап зависит от активации интегрина (LFA-1 и Mac-1), которая опосредуется GPCR, взаимодействующими с хемокинами, представленными на эндотелии. (5) Затем нейтрофилы ползут по эндотелию через взаимодействия ICAM-1 и ICAM-2 с Mac-1 и LFA-1, пока не достигнут своего участка ТЕА. ЭК — эндотелиальная клетка; fMLP, N-формилпептиды; GPCR, рецептор, связанный с G-белком; ICAM, молекула внутриклеточной адгезии; LFA-1, антиген-1, связанный с функцией лимфоцитов; ЛПС, липополисахарид; Mac-1, антиген макрофага-1; PSGL-1, гликопротеиновый лиганд-1 Р-селектина; ТЕМ — трансэндотелиальная миграция; TNF, фактор некроза опухоли.

Хемоаттрактанты — ключевые игроки в каскаде рекрутирования нейтрофилов. Эти молекулы способствуют активации нейтрофилов; они необходимы для надежной остановки, и они также направляют нейтрофил к месту воспаления. Нейтрофилы отвечают на хемоаттрактанты иерархически. Они предпочитают «конечные» хемоаттрактанты, такие как бактериальные продукты и компоненты комплемента (например, N-формилметионин-лейцин-фенилаланин (fMLP), C3a и C5a, соответственно), а не «промежуточные» аттрактанты, такие как хемотаксические стимулы [e.g., хемокины (мотив C-X-C), лиганд 1 (CXCL1), CXCL2 и лейкотриен B4 (LTB4)] (54). Хемотаксис контролируется активацией путей PI (3) K и p38 митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Промежуточные хемоаттрактанты активируют PI (3) K, а хемоаттрактанты-мишени активируют оба пути. Активность путей играет ключевую роль в расстановке приоритетов между противоположными сигналами от конечной мишени и промежуточных хемоаттрактантов (54-57). Совсем недавно исследований in vitro и показали, что fMLP действует как наиболее мощный хемоаттрактант, за ним следуют интерлейкин-8 (IL-8) (человеческий), CXCL2 и LTB4 (58).Интересно, что fMLP ингибирует C5a-, IL-8- и LTB4-индуцированный хемотаксис нейтрофилов, а LPS способствует этому ингибирующему эффекту fMLP через активацию p38. Хотя C5a также был признан хемоаттрактантом-мишенью (59), было обнаружено, что fMLP более привлекателен для нейтрофилов. Как показано выше, различные воспалительные стимулы влияют на активацию сигнальных путей.

Как правило, нейтрофилы мигрируют через эндотелиальные соединения (парацеллюлярный путь, ~ 90%), а не напрямую через ЭК (трансклеточный диапедез, ~ 10%) (60).Поэтому неудивительно, что нейтрофилы останавливаются на длительное время в соединениях EC (53). Интересно, что блокирование Mac-1 увеличивает количество нейтрофилов, которые перестают импульсивно ползать, и способствует трансцеллюлярной миграции над параклеточной (51). Две ключевые структуры, участвующие в параклеточной миграции, — это слипчивые соединения и плотные соединения. Адгезионные соединения содержат эндотелиальный (VE) -кадгерин сосудов, а плотные соединения состоят из соединительных молекул адгезии A-C (JAM-A, JAM-B, JAM-C), EC-селективных молекул адгезии и клаудинов.Параклеточная миграция сопровождается разрушением адгезивов ЭК и плотных контактов с образованием щели, через которую мигрируют клетки. Открытие сращения включает диссоциацию тирозинфосфата эндотелиального белка сосудов (VE-PTP) и VE-кадгерина. Диссоциация индуцируется связыванием нейтрофилов, а также лимфоцитов с ЭК (61). Взаимодействие ICAM-1 с нейтрофильными LFA-1 приводит к активации богатых пролином тирозинкиназ (Pyk2) и Src-киназ (62, 63). Эти киназы индуцируют фосфорилат VE-кадгерина в его цитоплазматическом хвосте.Два ключевых остатка тирозина, Tyr731 и Tyr658, присутствующие на этом хвосте, участвуют в этом процессе. Фосфорилирование VE-кадгерина из-за интернализации и часто деградации VE-кадгерина (64) способствует открытию соединения, что приводит к повышенной проницаемости сосудов и трансэндотелиальной миграции (TEM) (65). Было обнаружено, что несколько медиаторов, вызывающих проницаемость, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), гистамин и фактор некроза опухоли (TNF), индуцируют фосфорилирование тирозина VE-кадгерина (66–68).С другой стороны, стимулы эндотелиального происхождения могут действовать на соединительные белки, приводя к локализованному и временному разъединению соединений. Это сопровождается реорганизацией адгезивной платформы и рециклированием адгезивных белков, включая молекулу адгезии эндотелиальных клеток тромбоцитов (PECAM-1, также известную как CD31), через компартмент рециркуляции боковой границы (LBRC). Везикулы LBRC мобилизуются на соединительную плазматическую мембрану ЭК при диапедезе лейкоцитов, что приводит к увеличению площади поверхности мембраны на таких участках.Гомотипические взаимодействия PECAM-1 и CD99 инициируют мобилизацию везикул LBRC (69, 70).

Большинство лейкоцитов, которые подвергаются парацеллюлярной ПЭМ, проходят через ЕС-соединения в просветном и аблюминальном направлении. Однако меньшая часть мигрирующих нейтрофилов показывала обратную ПЭМ. Во время обратного ТЕА лейкоциты мигрируют через соединения EC в противоположном направлении, выходят из соединения и ползут по просветной поверхности эндотелия от соединения. Хотя сообщается о других лейкоцитах, обратная ТЕА нейтрофилов является спорным вопросом.Однако исследования на рыбках данио (71, 72) и культивируемых ЭК человека (73) показали доказательства обратного ТЕА нейтрофилов. Совсем недавно было показано, что при определенных условиях нейтрофилы не переходят в апоптоз после выполнения своих основных репарационных функций. Нейтрофилы могут переселиться обратно в сосудистую систему и переместиться в легкие, где они, кажется, перепрограммируются или деактивируются, и в конечном итоге мигрируют обратно в костный мозг. Трансмиграции нейтрофилов потенциально способствует хемокинез, а также может опосредоваться протеазами (74).Более того, обратная трансмиграция нейтрофилов усиливается при потере экспрессии или функции JAM-C (60). В венулах кремастерной мышцы LTB4 может запускать нейтрофилы для высвобождения эластазы, что вызывает деградацию JAM-C, ответ, который, по-видимому, управляет обратной трансмиграцией (75). Другие факторы, которые, как предполагается, опосредуют обратную миграцию нейтрофилов, включают хемокины, фактор, индуцируемый гипоксией, и активные формы кислорода (ROS) (76–78).

Для конечной стадии ТЕА на эндотелиальную поверхность рекрутируется временный катионный канал потенциального рецептора подсемейства C, член 6 (TRPC6), кальциевый (Ca) ²⁺ канал, что приводит к увеличению уровней внутриклеточного Ca ^{2 +} (79, 80).Повышенный внутриклеточный Ca ²⁺ запускает сократительную способность актомиозина киназой легкой цепи миозина и способствует активному открытию соединений через семейство гомологов Ras, член A (RhoA), RhoGTPase (81). Активность RhoA является максимальной на заключительной стадии экстравазации и опосредует ремоделирование эндотелиального нитчатого актина с образованием кольцевых структур вокруг трансмиграционных нейтрофилов, предотвращая утечку из сосудов во время диапедеза нейтрофилов и способствуя закрытию пор и трансмиграции (82).

Было показано, что несколько факторов способствуют трансцеллюлярной миграции, включая жесткость ECs или плотность интегриновых лигандов на апикальной эндотелиальной поверхности (83, 84). Удивительно, но адгезивные молекулы и механизмы, которые управляют трансцеллюлярной миграцией, очень похожи на те, что контролируют миграцию соединений. Исключением является VE-кадгерин, который инактивируется только в параклеточной ТЕА. Принимая во внимание, что парацеллюлярной миграции всегда предшествует ICAM-зависимое латеральное ползание нейтрофилов на эндотелиальную поверхность, сканирование в поисках места экстравазации (51, 53), ICAM-1 также участвует в трансцеллюлярной TEM.Наряду с поверхностной плотностью и распределением ICAM-1 форма ЭК способствовала трансцеллюлярной миграции (84). Дефицит Mac-1 у мышей показал задержку параклеточной миграции и благоприятствовал трансцеллюлярной миграции (51). Другими важными структурами для этого типа миграции являются трансмиграционные чашки, богатые ICAM-1, и стыковочные структуры (85). Кроме того, LBRC привлекаются к участкам контакта нейтрофилов с ЭК, несущим PECAM-1, CD99 и JAM-A (86). Было обнаружено, что трансцеллюлярная миграция зависит от PECAM и CD99, поскольку антитела, блокирующие эти две молекулы, останавливают этот тип миграции (86).Следовательно, хотя ЕС-соединения остаются неповрежденными, для ПЭМ требуются соединительные молекулы.

После того, как нейтрофил прошел через эндотелиальный барьер, он должен пересечь субэндотелиальную базальную пластинку, а также окружающую интерстициальную ткань, чтобы достичь места воспаления. Этот процесс обычно занимает больше времени, чем ПЭМ (60). Нейтрофилы перемещаются между аблюминальной поверхностью ЭК и базальной пластинкой в ​​поисках областей, которые откладываются с низкой плотностью коллагена IV и ламинина.Действительно, это путь наименьшего сопротивления, и он также сводит к минимуму количество протеолиза, необходимого для достижения места повреждения. Как правило, эти области содержат разрыв в покрытии перицитами, позволяющий нейтрофилам легко выходить из интерстиция (87). При воспалении перициты стимулируются к выработке и высвобождению фактора, ингибирующего миграцию макрофагов в интерстиции, помогая нейтрофилам в их миграции. В частности, модель стерильного воспаления на мышах показала, что DAMP и PAMP стимулировали перициты NG2 ⁺ для производства фактора, ингибирующего миграцию макрофагов (88).Как следствие, нейтрофилы широко взаимодействовали с этими клетками, и миграция облегчалась взаимодействием между ICAM-1 (экспрессируемым перицитами) и лейкоцитарными LFA-1 и Mac-1 (89).

Общая концепция классического каскада рекрутирования лейкоцитов не является повсеместной. Экспрессия молекул, облегчающих различные стадии рекрутирования клеток, по-видимому, в значительной степени зависит от подтипа лейкоцитов и природы воспаления, таких как воспалительные стимулы, интересующий орган и генетический фон животных моделей, обзор Ley и другие.(46), Muller et al. (90), Nourshargh et al. (91), Voisin et al. (92), Вествебер и др. (93). Кроме того, фенотип, морфология и функциональный состав ЭК могут различаться в зависимости от сосудистого русла. Эти различия могут влиять на динамику и профиль проницаемости сосудов и взаимодействие между нейтрофилами и ЭК (13). Более того, классическая парадигма рекрутирования лейкоцитов в основном устанавливается в микроциркуляции кремастерной мышцы, которая присутствует только у мужчин, поэтому гендерные аспекты не принимаются во внимание.

Роль резидентных клеток и физических свойств в рекрутинге нейтрофилов

В дополнение к тому, что было supra , описаны различные резидентные в ткани клетки, такие как тучные клетки, макрофаги и перициты, а также тромбоциты и физические свойства, включая гетерогенность эндотелия, напряжение сдвига и напряжение кислорода, влияющие на рекрутирование нейтрофилов. Эти детерминанты будут рассмотрены более подробно ниже.

Эндотелиальная гетерогенность

Футеровка из ЕС демонстрирует заметную неоднородность.Эту гетерогенность можно наблюдать на разных уровнях, таких как морфология, функция, экспрессия гена и антигена. Фенотип эндотелия может различаться в зависимости от органа и зависит от состояния здоровья и заболевания (94). Гетерогенность ЭК также может наблюдаться в одном органе (95–97), таком как почка, где три различных сосудистых русла выполняют разные функции в фильтрации крови. Фенотипическая гетерогенность EC дополнительно подтверждается протеомными исследованиями [обзор Ruoslahti and Rajotte (98), Simonson and Schnitzer (99)].Интересно, что это свойство ЭК может быть использовано в терапевтических целях посредством адресной доставки (100, 101).

Сосуды футерованы монослоем ЭК. Конструктивная облицовка ЭК варьируется в зависимости от типа судна. Эндотелиальная выстилка в артериях и венах непрерывна, не прерывается, и каждая ЭК взаимодействует со следующей посредством плотных контактов. ЭК артерий обычно толще, чем ЭК в венах, за исключением ЭК в венулах с высоким содержанием эндотелия. Артериальные ЭК также бывают длинными и узкими или эллипсоидальными, что отражает их расположение в направлении ненарушенного потока, в то время как венозные ЭК короткие и широкие.В капиллярах эндотелий можно разделить на три группы: непрерывные, фенестрированные и прерывистые. Органы, участвующие в фильтрации и секреции, имеют фенестрированный эндотелий. Эти органы включают эндокринные и экзокринные железы, слизистую оболочку желудка и кишечника, сосудистое сплетение, клубочки и субпопуляцию почечных канальцев. Прерывистый и фенестрированный эндотелий имеют несколько общих черт. Однако отверстия в прерывистом эндотелии имеют больший диаметр (200 нм по сравнению с 70 нм) и лишены диафрагмы (102).Кроме того, базальная мембрана, лежащая в основе прерывистых ЭК, менее плотна. Этот тип эндотелия может наблюдаться в синусоидальном сосудистом русле, например, в печени, и способствует миграции и зондированию клеток.

ЭК

также демонстрируют значительную неоднородность функции, включая базальную и индуцибельную проницаемость и рекрутирование лейкоцитов. Между капиллярами и посткапиллярными сосудами наблюдаются различия в проницаемости. В капиллярах вода, мелкие растворенные вещества и жирорастворимые вещества могут свободно проходить через эндотелий, хотя скорость может различаться в зависимости от сосудистого русла.В то время как посткапиллярные венулы обычно непроницаемы: проницаемость либо связана с повреждением, либо требует активной транспортировки. Более крупные молекулы проходят через барьер посредством трансцитоза, который регулируется специфическими транспортерами, такими как везикуло-вакуолярные органеллы и кавеолы. Это различие в проницаемости подтверждается более высоким содержанием везикуло-вакуолярных органелл в посткапиллярных венулах и относительной нехваткой плотных контактов. Вероятно, эта относительная нехватка плотных контактов поддерживает рекрутирование лейкоцитов, подчеркивая роль гетерогенности эндотелия в этом процессе.Кроме того, гликозилирование молекулы адгезии может варьироваться в зависимости от сосудистого русла и, таким образом, быть критическим элементом в понимании роли эндотелиальной гетерогенности в рекрутинге лейкоцитов. Например, во время воспалительного стресса N-гликозилирование молекул адгезии может происходить в рамках различных и до сих пор неизвестных способов регуляции, влияя на воспалительную реакцию в зависимости от сосудистого русла и заболевания (103). Пространственные и временные различия в морфологии и функции ЭК являются результатом микроокружения, а также эпигенетических влияний, которые опосредуют экспрессию генов ЭК, матричную РНК (мРНК) и белков (94).Микросреда опосредует ненаследственные изменения фенотипа ЭК. Эти изменения происходят из-за опосредованной рецепторами посттрансляционной модификации белка и зависимой от транскрипционного фактора индукции экспрессии генов. Эпигенетика опосредует наследственные изменения фенотипа ЭК через метилирование ДНК, метилирование гистонов и / или ацетилирование гистонов. В свою очередь, эти изменения отрицательно или положительно влияют на экспрессию генов. Хотя эпигенетические модификации запускаются внеклеточными сигналами и динамически регулируются, они могут сохраняться после удаления этих внешних сигналов и передаются во время митоза (104).

Гены можно охарактеризовать как конститутивно экспрессируемые или индуцибельные, сгруппированные как специфичные для эндотелия или неспецифические, и их экспрессия, рассматриваемая во всем эндотелии или только в определенных подмножествах ЭК (105). Примечательно, что существует несколько специфичных для эндотелия генов, конститутивно экспрессируемых через сосудистое дерево, два из этих генов — VE-кадгерин и Robo4. Существует большее разнообразие специфичных для эндотелия генов, экспрессия которых, конститутивная и / или индуцибельная, ограничена субнабором ЭК.

Секвенирование

РНК органоспецифических сосудистых русел выявило отчетливый паттерн экспрессии кластеров генов как у человека, так и у мышей. Что касается человеческих образцов, Marcu et al. изолировали ЭК человека через три месяца после беременности из четырех различных органов и наблюдали паттерн экспрессии, поддерживающий органоспецифическое развитие. Кроме того, отчетливые барьерные свойства, ангиогенный потенциал и скорость метаболизма между органами, по-видимому, поддерживают органоспецифические функции (106). У взрослых мышей, где ЭК были помечены как in vivo , а затем изолированы, Nolan et al.идентифицировали отдельные кластеры генов факторов транскрипции, ангиокринных факторов, молекул адгезии, метаболических профилей и поверхностных рецепторов, экспрессируемых на микрососудистых ЭК девяти органов в стабильном состоянии или во время регенерации (107). Хотя в двух отчетах анализируются ткани на разных стадиях дифференцировки и в целом оцениваются различные гены и функции, оба исследования подтверждают эндотелиальную гетерогенность на генетическом уровне и связанные с ней функции. Однако, к сожалению, ни одна из статей не связывает их выводы с привлечением лейкоцитов.Было бы интересно изучить профиль их органоспецифического гена в отношении потенциальной экспрессии органоспецифического белка адгезии.

Большинство исследований сосредоточено на влиянии происхождения и дифференциации ЭК на гетерогенность. Связь между гетерогенностью эндотелия и рекрутингом лейкоцитов особенно изучается в раковых тканях. В перспективе можно сравнить экспрессию белков адгезионных молекул на эндотелиальной выстилке различных органов в гомеостатических и воспалительных состояниях, чтобы установить лучшее понимание рекрутирования нейтрофилов в ткани при здоровье и болезни и иметь возможность генерировать тканеспецифичные терапевтические стратегии.

Тучные клетки и периваскулярные макрофаги: Стражи, инициирующие рекрутирование нейтрофилов

Тучные клетки — это резидентные в тканях иммунные сигнальные устройства, которые находятся в большинстве периферических тканей. Обычно они располагаются в периваскулярных зонах и участвуют в распознавании стерильного повреждения и микробной инвазии. Повреждение воспринимается рецепторами распознавания образов, такими как TLR или IL-1 рецептор-подобный 1, соответственно (108, 109). Тучные клетки — это клетки, богатые гранулами, которые хранят множество вазоактивных (например,д., гистамин, простагландины, лейкотриены и тромбоксаны) и медиаторы воспаления (например, цитокины, миелоид-привлекающие хемокины), которые имеют решающее значение для запуска как острых, так и хронических воспалительных реакций (110, 111). Секреция тучных клеток индуцируется множеством стрессовых сигналов, включая повреждение тканей, микробные продукты и связывание сшитого иммуноглобулина Е, покрытого аллергеном, с их рецепторами Fc (112). При воспалении тучные клетки подвергаются немедленной дегрануляции и медленно высвобождают вновь синтезированные вазоактивные и ангиогенные соединения, провоспалительные и ноцицептивные медиаторы (113).Чтобы проиллюстрировать, дегрануляция приводит к высвобождению гистамина и сфинголипид-1-фосфата, что через гистамин-1 и сфинголипид-1-фосфатный рецептор 3 приводит к способности мобилизовать Р-селектин из тел Вейбеля-Паладе на эндотелиальную поверхность просвета (114). ). Гистамин также индуцирует фосфорилирование тирозина эндотелиального VE-кадгерина, что приводит к увеличению проницаемости сосудов (67).

Периваскулярные макрофаги (ПВМ) представляют собой макрофаги дендритной формы, расположенные в непосредственной близости от стенки кровеносного сосуда.Там, где присутствует, PVM прерывисто покрывает посткапиллярные венулы в тесной связи с перицитами, где они находятся за пределами базальной мембраны. Сами по себе PVM не контактируют напрямую с ЭК и не являются мигрирующими, однако они влияют на рекрутирование нейтрофилов, секретируя привлекающие нейтрофилы CXCL1, CXCL2 и хемокин (мотив C-C) лиганд 3 (CCL3) (115). Интересно, что в 80% случаев нейтрофилы, ползущие в просвете, экстравагируют в областях, находящихся в непосредственной близости от ПВМ (115). При отсутствии PVM твердое соблюдение режима лечения и TEM заметно снижаются.Более того, характер прерывистой ассоциации PVMs с базальной мембраной согласуется с неоднородной задержкой нейтрофилов в посткапиллярной стенке венулы. Эти наблюдения убедительно подтверждают существование «горячих точек» с повышенным отложением хемокинов (115), хотя такие горячие точки могут также возникать из-за других обстоятельств, включая промежутки перицитов (89), наличие трехклеточных соединений (116) или области низкого экспрессия белков базальной мембраны (87). Тем не менее, как описано в supra , ряд наблюдений подчеркивает участие PVM в экстравазации нейтрофилов.

Перициты: помощники параклеточной миграции

Венулярная стенка состоит из двух клеточных компонентов, ЭК и перицитов, а также белковой структуры неклеточного матрикса, называемой базальной мембраной сосудов. Перициты являются важными компонентами стенки сосуда и занимают стратегическое положение, поскольку они обернуты вокруг ЭК и являются связующим звеном между циркулирующей кровью и интерстициальным пространством. Перициты — это длинные клетки (длина ~ 70 мкм) (117), и один перицит может покрывать несколько ЭК.От 10 до 50% аблюминальной стороны кровеносного сосуда покрыто перицитами (91). Перициты отвечают за передачу сигналов между несколькими клетками, за обеспечение питательными веществами и регулирование прохождения циркулирующих иммунных клеток в подлежащие ткани. Имея отношение к рекрутированию нейтрофилов, эти клетки экспрессируют толл-подобные и цитокиновые рецепторы и высвобождают хемокины и цитокины в ответ на стимуляцию (88, 89). В микрососудистом ложе можно выделить разные популяции перицитов: нейральный / глиальный антиген 2 (NG2) ^— α-актин гладких мышц (SMA) ⁺ перицитов расположены вдоль посткапиллярных венул, а NG2 ⁺ α -SMA ⁺ перицитов обнаруживаются вдоль артериол и капилляров (118).В кремастерной мышце движение нейтрофилов через базальную мембрану регулируется посткапиллярным NG2 ^— (88, 89).

В аблюминальном пространстве нейтрофилы ползут вдоль перицитов, чтобы достичь промежутков между соседними перицитами. Эти промежутки совместно локализуются с областями внутри базальной венулярной мембраны, которые содержат более низкие уровни определенных компонентов базальной мембраны, таких как ламинин-8, ламинин-10 и коллаген типа IV. Эти сайты известны как области низкой экспрессии (LER) и являются предпочтительными областями для трансмиграции нейтрофилов (119, 120).После трансмиграции нейтрофилов эти промежутки увеличиваются в размере, хотя и не в количестве (119), явление, не наблюдаемое при трансмиграции моноцитов (120). Интересно, что нейтрофилы следуют за другими нейтрофилами, и следующие нейтрофилы демонстрируют заметно уменьшенное извилистое движение. Здесь чрезвычайно скоординированный хемотаксис и формирование кластеров напоминает роение насекомых. Несколько нейтрофилов выходят из венулярной стенки через один и тот же разрыв LER. Механизмы, которые потенциально облегчают миграцию клеток-последователей, включают высвобождение лейкотриена B4 и других хемоаттрактантов из ведущих нейтрофилов (45) и ремоделирование базальной мембраны венулы протеазозависимым образом (89, 121).

ПЭМ нейтрофилов происходит довольно быстро (~ 4–6 мин) (60), в то время как ползание в слое между ЭК и перицитами, аблюминальное пространство, занимает значительно больше времени (~ 15–20 мин) (122). Аблюминальное ползание, по-видимому, поддерживается экспрессируемым перицитами ICAM-1 и интегринами Mac-1 и LFA-1 (89). Кроме того, повышенные уровни ICAM-1 и хемокина CXCL1 наблюдались на ЭК и перицитах после стимуляции TNF по сравнению с нестимулированными тканями. Эти результаты показывают, что ползание нейтрофилов по перицитам обусловлено экспрессируемым перицитами ICAM-1 и высвобождением хемокинов (89).Другие молекулы адгезии, связанные с перицитами, также могут способствовать ползанию по аблюминальной поверхности, поскольку ингибирование ICAM-1 лишь частично снижает ползание нейтрофилов (89).

Несколько исследований показали, in vitro , что перициты являются сократительными клетками и обладают способностью изменять форму после стимуляции с помощью вазоактивных медиаторов, таких как гистамин (123, 124). Эти наблюдения могли бы объяснить увеличение промежутков между соседними перицитами, наблюдаемое в кремастерной мышце при стимуляции TNF и IL-1β (89).Сигнальный путь, регулирующий изменение формы перицитов, все еще неясен, однако известно, что как TNF, так и IL-1β активируют малые GTPases, которые играют ключевую роль в перестройке актинового цитоскелета (125), обеспечивая правдоподобное объяснение увеличенного размера промежутка.

В заключение, перициты до недавнего времени недооценивались, а их функция преуменьшалась. Однако наблюдения, обсужденные выше, убедительно подтверждают роль этих клеток в содействии доставке нейтрофилов к месту воспаления.

Напряжение сдвига: когда меньше значит больше

ЭК

постоянно подвергаются действию сосудистых сил, таких как напряжение сдвига, сила трения, создаваемая кровотоком. Схемы потока различаются в зависимости от типа и геометрии резервуара. Эти модели варьируются от равномерного невозмущенного ламинарного потока до возмущенного колебательного потока. ЭК способны ощущать и по-разному реагировать на эти модели потока, которые создают ограниченную и уникальную микросреду (126).

Ламинарный поток наблюдается там, где геометрия сосуда прямая и однородная.Ответы на ламинарный поток включают выравнивание ЭК в направлении потока, низкую пролиферацию ЭК, образование стрессовых волокон и активацию факторов транскрипции — все это способствует экспрессии противовоспалительных генов (126). Факторы транскрипции ядерный фактор эритроид 2-подобный 2 (NRF2) и зависимый от потока фактор транскрипции Krüppel-подобный фактор 2 (KLF2) активируются через митоген-активированный протеин (MAP) киназу / киназу, регулируемую внеклеточными сигналами (ERK) и Пути передачи сигналов PI (3) K / протеинкиназы B (PKB) и поддержание эндотелиального фенотипа (127, 128) и метаболического состояния (129).Они ингибируют ядерный фактор, усиливающий каппа-легкую цепь активированных В-клеток (NF-κB) и активаторный белок-1, способствуя состоянию покоя ЭК (130).

Возмущенный поток в первую очередь проявляется в изгибах или изгибах сосуда. Для этого типа течения характерны низкие и колебательные режимы течения. При нарушенном кровотоке ЭК воспринимают разные направления кровотока, клетки не выравниваются так плотно (131, 132), ЭК более пролиферативны (133) и производят больше АФК по сравнению с клетками в областях ламинарного кровотока (126).Эта активация ЭК сопровождается провоспалительными свойствами, включая активацию фактора транскрипции NF-κB (126). NF-κB стимулируется посредством активации механосенсорного комплекса, состоящего из рецептора 2 VEGF, PECAM-1 и VE-кадгерина, внеклеточного матрикса и интегринов (134). В условиях нарушенного кровотока продукция АФК эндотелием происходит через активацию p67phox NOX2, опосредованную Rac-1 (135). Повышенная экспрессия НАДФН-оксидазы 2 приводит к повышенной экспрессии VCAM-1 (136).Кроме того, АФК разрушает ингибитор NF-κB, киназу IκB и перемещает активированный NF-κB в ядро, тем самым способствуя усилению транскрипции молекул клеточной адгезии, включая ICAM-1 и VCAM-1 (137).

Гликокаликс, состоящий из смеси гликопротеинов, гиалуронина и протеогликанов, также играет важную роль в процессе механочувствительности. Механические силы, действующие на ЭК, в первую очередь передаются слою гликокаликса. Гликокаликс, таким образом, уменьшает градиенты сдвига, которые испытывает поверхность клетки.Однако нарушенный поток ухудшает свойства слоя гликокаликса, способствуя повышенной способности нейтрофилов прикрепляться к ЭК и вызывая нестабильный характер градиентов сил потока, действующих на эндотелиальную поверхность (138, 139).

Как только нейтрофилы прикрепляются к эндотелию, возникают силы адгезии, в основном за счет связывания лейкоцитарных лигандов с ICAM-1 и VCAM-1, экспрессируемых на воспаленном эндотелии. Это взаимодействие способно противостоять конвективным гемодинамическим силам, передаваемым током крови.Нейтрофилы проявляют перекатывающееся поведение, когда силы почти уравновешены. Этот баланс является основным определяющим фактором скорости качения ячейки (140, 141).

Тромбоциты: маленькие, но сильные игроки в привлечении нейтрофилов

Взаимодействие тромбоцитов с нейтрофилами, а также с ЭК являются важными медиаторами воспалительного ответа (142–144). Тромбоциты экспрессируют молекулы адгезии и поэтому могут связываться как с эндотелием, так и с нейтрофилами. Наиболее распространенной молекулой адгезии, экспрессируемой на тромбоцитах, является интегрин α _IIb β ₃ (145, 146).Этот интегрин может связывать фибриноген, который способен связывать нейтрофильный Mac-1, тем самым облегчая образование комплексов или агрегатов нейтрофил-тромбоцит (147, 148). Такое комплексообразование также происходит при взаимодействии нейтрофильного Mac-1 с гликопротеином Ib на тромбоцитах (149), дополняемом взаимодействием нейтрофилов LFA-1 с тромбоцитами ICAM-2 (150) или JAM-A (151). Образование агрегатов также может быть опосредовано взаимодействием между CD40 тромбоцитов и CD40L нейтрофилов. Это двустороннее взаимодействие, которое приводит к активации обеих клеток (152).Гетеротипические взаимодействия нейтрофилов и тромбоцитов также поддерживаются селектинами. В этом случае после активации тромбоцитов Р-селектин включается в плазматическую мембрану и затем становится доступным для связывания PSGL-1, присутствующего на нейтрофилах (48). Поскольку тромбоциты могут связывать ЭК, а также нейтрофилы, агрегаты тромбоцитов и нейтрофилов могут быть привлечены к активированному эндотелию (153).

Активированные тромбоциты также могут напрямую моделировать нейтрофилы, высвобождая различные факторы роста, хемокины и цитокины в их микроокружение (154).Эти стимулы поддерживают апоптоз и образование NET, а также рекрутирование лейкоцитов (155–157). Тромбоциты могут дополнительно влиять на рекрутмент, изменяя адгезивные, хемотаксические и протеолитические свойства ЭК (158, 159).

Помимо своей роли в рекрутинге нейтрофилов, тромбоциты также могут участвовать в поддержании целостности эндотелия сосудов. В частности, они способны влиять на проницаемость сосудов и, таким образом, косвенно модулировать рекрутирование нейтрофилов (160, 161).

Низкое напряжение кислорода: внутренняя связь с воспалением

Воспаление — это метаболически затратный процесс, и потребность в кислороде превышает его доступ. Нейтрофилы имеют особое отношение к понятию «воспалительная гипоксия». Нейтрофильные функции, такие как высвобождение ROS, белков гранул и NET, локально истощают молекулярный кислород, в результате чего создается гипоксическое микроокружение, воспринимаемое соседними клетками (162).

Главный регулятор кислородного гомеостаза — это индуцируемый гипоксией фактор-1 (HIF-1), фактор транскрипции, включаемый в ответ на гипоксию.HIF стал одним из основных факторов, влияющих на функцию нейтрофилов и их выживание. В нормальных условиях HIF-1α гидроксилируется чувствительными к кислороду ферментами домена пролилгидроксилазы (PHD1, −2 и −3) (163) с последующим убиквитинированием и протеасомной деградацией. Активность HIF-1α также опосредуется фактором, ингибирующим HIF, поскольку он способен точно регулировать активность HIF путем гидроксилирования аспарагина (164). Однако в условиях гипоксии PHD и фактор, ингибирующий HIF, неактивны, что позволяет HIF-1α стабилизироваться и перемещаться в ядро, где он димеризуется с HIF-1β.Димеризация приводит к образованию функционально активного транскрипционного комплекса, который транскрибирует гены, участвующие в ангиогенезе, гликолизе и миграции клеток (163). Что касается миграции клеток, HIF-1α действует как регулятор транскрипции бета-субъединицы β2-интегрина, следовательно, влияя на процесс миграции нейтрофилов (165). HIF также регулирует ответы нейтрофилов на провоспалительные стимулы (166, 167), опосредует их фагоцитарную способность, регулирует адаптацию нейтрофилов к гипоксии и влияет на продолжительность жизни нейтрофилов, задерживая апоптоз (168).Однако, задерживая апоптоз клеток, HIF также замедляет разрешение воспаления за счет размножения эффективных нейтрофилов (169). По этой причине, чтобы предотвратить хроническое воспаление и ограничить повреждение тканей, необходимо соблюдать баланс между полностью компетентными нейтрофилами в начале воспаления и удалением поврежденных клеток (170).

В целом, эти наблюдения подчеркивают важную роль HIF-1 в функции, выживании и рекрутировании нейтрофильных клеток в условиях воспаления.

Рекрутмент нейтрофилов в различных органах

Описанные выше механизмы могут различаться в зависимости от органа. Например, сосудистая сеть легких, печени, почек и аорты характеризуется структурными специализациями, необходимыми для их функций. Поэтому неудивительно, что рекрутирование нейтрофилов в этих органах может различаться. Легкие, почки, печень и аорта играют важную роль в ослаблении здоровья пожилых людей. Разработка мероприятий по профилактике дряхлости у пожилых людей является приоритетом в стареющих обществах, поскольку это увеличивает риск инвалидности, госпитализации и смертности (171, 172).Лучшее понимание различных механизмов рекрутирования нейтрофилов в разных органах создаст основу для индивидуального вмешательства в будущем без ущерба для защиты хозяина. В следующих разделах мы опишем органо-специфический рекрутинг нейтрофилов, а сводку различных молекул, участвующих в разных стадиях рекрутирования нейтрофилов в нескольких органах, можно найти в таблице 1.

Таблица 1 . (Адгезионные) молекулы, цитокины и хемокины, участвующие на разных стадиях рекрутирования нейтрофилов в кремастере, легких, печени, почках и аорте.

Как нейтрофилы перемещаются по воздуху

Легкое отличается уникальной анатомической архитектурой, необходимой для его жизненно важной функции как поставщика кислорода. Сосудистая сеть сильно разветвлена ​​по сравнению с периферическим кровообращением. Легкое имеет двойное кровообращение: сосудистая сеть бронхов с высоким давлением и низким объемом, которая доставляет кислород к бронхиальному дереву; и легочная сосудистая сеть с низким давлением и большим объемом, которая участвует в газообмене (201). Оба сосудистых русла состоят из непрерывного слоя ЭК.Большая часть миграции лейкоцитов происходит в легочных капиллярах по сравнению с их бронхиальными аналогами. Возможное объяснение связано с повышенным кровяным давлением в бронхиальном кровообращении и / или более широким диаметром бронхиальных капилляров (202). В бронхиальном кровообращении рекрутмент происходит в посткапиллярных венулах, тогда как в малом круге кровообращения — в капиллярах. Альвеолы, заполненные воздухом, отделены от обширной системы легочного микроциркуляторного русла тонкой интерстициальной тканевой мембраной — альвеолярным пространством (202).Более того, они обладают необычно большим количеством кавеол, которые представляют собой мембранные структуры, которые играют важную роль в передаче сигналов в клетке и трансклеточном транспорте (13).

Легкое постоянно отбирает воздух, которым мы дышим. Он насыщает кровь кислородом, поглощая кислород и выделяя углекислый газ (201). Легкие поддерживают весь сердечный выброс, однако скорость кровотока в капиллярной сети легких относительно невысока. Интересно, что диаметр капилляров (от 2 до 14 мкм) меньше, чем у нейтрофильной клетки (13.7 мкм) (203). По этой причине эти клетки не скручиваются, как в посткапиллярных венулах, вместо этого они вынуждены менять свою форму, чтобы продвигаться по капиллярам и находить подходящее место трансмиграции (204). Это явление может поддерживаться низким кровотоком.

В отличие от большинства органов, легкие обладают резервуаром нейтрофилов, часто называемым «маргинальным пулом», который легко рекрутируется и находится в динамическом равновесии с резервуаром нейтрофилов в местной циркуляции (205). Эта TLR4-Myd88- и abl-тирозинкиназа-зависимая ниша может обеспечивать немедленный CD11b-зависимый нейтрофильный ответ на липополисахарид (LPS) и грамотрицательные патогены кровотока, устраняя воспалительный инсульт (206).Потребность в таком резервуаре может быть тесно связана с близостью и воздействием на легкие патогенов, аллергенов, раздражителей и токсинов, которые делают легкие уязвимыми для воспаления (207).

Первую линию защиты обеспечивают резидентные в ткани альвеолярные макрофаги, которые фагоцитируют и уничтожают патогены, не инициируя напрямую рекрутирование лейкоцитов (208, 209). Макрофаги вместе с ЭК и эпителиальными клетками секретируют хемокины, цитокины и другие медиаторы воспаления, которые способствуют локальному воспалению и накоплению нейтрофилов.Альвеолярные макрофаги также могут способствовать трансмиграции нейтрофилов. В модели сепсиса на мышах альвеолярные макрофаги увеличивали ТЕА нейтрофилов, продуцируя фактор активации тромбоцитов и перекись водорода, что приводило к выработке эндотелиального супероксида и, как следствие, к окислительному стрессу ЭК (210). Нейтрофилы обеспечивают вторую линию защиты. При воспалении нейтрофилы мигрируют из легочных капилляров и проникают в воздушные пространства (209, 211).

Рекрутмент нейтрофилов в легочный микрососуд не соответствует традиционной парадигме (рис. 2).Было высказано предположение, что механический захват нейтрофилов способствует экстравазации нейтрофилов и, естественно, устраняет необходимость катания по эндотелию (212). Тем не менее, участие селектинов и интегринов в рекрутинге нейтрофилов, по-видимому, зависит от экспериментальной модели воспаления легких (8). Рекрутирование нейтрофилов при воспалении легких, индуцированном Streptococcus pneumoniae , не зависит от Е- и Р-селектина (174). С другой стороны, рекрутирование нейтрофилов в легкие у мышей, получавших LPS, зависело от E- и L-селектина.Кроме того, PSGL-1 и тромбоциты играли роль в их рекрутинге (180). Другой паттерн рекрутирования нейтрофилов, зависимый от селектина, наблюдался при повреждении легких после систематической активации системы комплемента (зависимой от L- и P-селектина) и модели иммунного комплекса IgG повреждения легких (зависимой от E-, L- и P-селектина). (175). Подобно селектинам, роль интегринов в привлечении нейтрофилов при экспериментальном воспалении легких варьируется и зависит от типа воспалительных стимулов.Миграция нейтрофилов может происходить зависимым от β2-интегрина образом, когда воспаление легких вызвано Streptococcus pneumoniae , соляной кислотой, фрагментами комплемента C5a (176) или LPS (177). Независимое от интегринов рекрутирование нейтрофилов происходит при повреждении легких после введения Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa , сложного эфира форбола, иммунных комплексов IgG или IL-1 (176).

Рисунок 2 . Рекрутмент нейтрофилов в легком. В отличие от большинства органов, в легких нейтрофилы секвестрируются в капиллярах, а не в поственулах.(1a) В капиллярах нейтрофилы активируются тромбоцитами, высвобождающими хемокины, а их рекрутирование стимулируется эндотелиальным стрессом. Из-за диаметра капилляров нейтрофилы подвергаются механическому захвату, и участие селектинов в процессе рекрутирования не всегда происходит. Участие селектинов и интегринов зависит от воспалительного стимула. (2a) Для мышей, получавших LPS, набор нейтрофилов зависит от селектина и интегрина. Активация интегрина происходит, как описано в классическом каскаде рекрутирования.(1b) Однако у мышей, получавших S. pneumoniae, рекрутирование нейтрофилов оказалось независимым от селектина. Рекрутинг был описан как интегрин-независимый у мышей, которым вводили E. coli . В любом случае L-селектин и LFA-1 могут удерживать нейтрофилы в капилляре в течение нескольких минут, поддерживая трансмиграцию клеток. (3) Рекрутирование нейтрофилов происходит с трансмиграцией в интерстиций или в альвеолярное пространство. (4) В альвеолярном пространстве альвеолярные макрофаги и EpiC играют важную роль в управлении нейтрофилом посредством секреции медиаторов воспаления (например,g., цитокины и хемокины). E. coli, , Escherichia coli, ; ЭК — эндотелиальная клетка; EpiC, эпителиальная клетка; GPCR, рецептор, связанный с G-белком; ICAM, молекула внутриклеточной адгезии; LFA-1, антиген 1, связанный с функцией лимфоцитов; ЛПС, липополисахарид; Mac-1, антиген макрофага-1; PSGL-1, гликопротеиновый лиганд-1 Р-селектина; S pneumoniae, Streptococcus pneumoniae.

После того, как нейтрофилы изолированы, L-селектин и LFA-1 имеют решающее значение для удержания этих клеток в капиллярном ложе более 4-7 минут (178, 179).На адгезию нейтрофилов в легких, по-видимому, влияют коннексин 43 (181) и гликопротеин gp130. Gp130 является субъединицей семейства рецепторов IL-6. Потеря эндотелиального gp130 у мышей приводит к усилению регуляции CXCL1 в эндотелиальных соединениях микрососудистых клеток. Нейтрофилы этих мышей обнаруживают нарушение адгезии, скорее всего, из-за нарушения хемотаксических градиентов (213).

Рекрутменту нейтрофилов в легких также способствуют моноциты. Моноциты крови часто локализуются в сосудах рядом с местами экстравазации нейтрофилов, и отчеты подтверждают роль этих клеток в рекрутинге нейтрофилов.Например, было показано, что циркулирующие моноциты CCR2 ⁺ необходимы для рекрутирования нейтрофилов (214). И в соответствии с этими наблюдениями, опосредованное клодронатом-липосомами истощение моноцитов резко нарушает трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов (211).

Тромбоциты тесно связаны с повреждением легких. Они увеличивают проницаемость сосудов и активацию нейтрофилов, образование и миграцию NET за счет тромбоцитарных гетеромеров хемокинов CCL5-CXCL4 (RANTES-Platelet Factor 4) (215).Кроме того, тромбоциты TLR4 ⁺ могут обнаруживать лиганды TLR4 в крови и индуцировать связывание тромбоцитов с прикрепленными нейтрофилами, что приводит к активации нейтрофилов и образованию NET (216).

Как нейтрофилы перемещаются в печени

Подобно легкому, печень также имеет двойное кровоснабжение. Артериальная система через печеночную артерию обеспечивает печень хорошо насыщенной кислородом кровью и доставляет примерно одну треть кровоснабжения этого органа. Портальная система через воротную вену доставляет кровь из нескольких мест брюшной полости в печень.Эта кровь составляет две трети кровоснабжения, которое богато питательными веществами, богато липидными каплями и плохо насыщено кислородом. И печеночная артерия, и воротная вена впадают в капиллярные синусоиды печени. В конце концов, кровь течет в конечные печеночные (постсинусоидальные) венулы, продолжается через печеночную вену, а затем через нижнюю полую вену, которая снабжает правое предсердие сердца (201).

В гомеостатических условиях гранулоцитарные клетки, такие как нейтрофилы, в основном отсутствуют в печени.Однако популяция нейтрофилов может быстро увеличиваться в ответ на патогенный (217) или стерильный стимул (218). Многочисленные инфекционные патологии, а также стерильные инсульты поражают печень, вызывая повреждение тканей (182). Интересно, что Wang et al. наблюдали положительное влияние нейтрофилов на заживление стерильного термического повреждения печени. Нейтрофилы проникают в место повреждения, разбирают поврежденные сосуды и создают каналы для роста сосудов. По завершении своей задачи они не умирают и не фагоцитируются.Вместо этого многие из этих нейтрофилов претерпевают обратную трансмиграцию и перемещаются в легкие, где они восстанавливают CXCR4, а затем снова попадают в костный мозг, где они подвергаются апоптозу (74).

Набор нейтрофилов в печени различается в зависимости от анатомического расположения. В посткапиллярных венулах нейтрофилы подвергаются селектин-зависимому перекатыванию. Однако в синусоидальном сосудистом русле эти нейтрофилы прикрепляются посредством селектин-независимого механизма, который не зависит от роллинга (182, 183). Интересно, что синусоиды печени поддерживают большую часть трафика лейкоцитов, 70–80%, в то время как оставшийся трафик происходит в посткапиллярных венулах в соответствии с классическим каскадом рекрутирования (182).Подобно капиллярам в легких, анатомические особенности печени, а именно диаметр синусоид 6,4–15,1 мкм, также влияют на набор (219). Первоначально считалось, что миграция опосредована физическим захватом нейтрофилов в узких каналах, однако недавно были идентифицированы другие механизмы рекрутирования. Синусоидный эндотелий экспрессирует другой набор молекул адгезии с небольшим количеством E- и P-селектинов (182), а также с низкой экспрессией VCAM-1.Вместо этого было обнаружено, что ICAM-1 и белок адгезии сосудов (VAP) -1 постоянно экспрессируются в высокой степени (220, 221).

Синусоидальная сосудистая сеть, состоящая из синусоидальных ЭК печени (LSEC), имеет уникальную морфологию. LSECs прерывистые и окончатые, лишены плотных контактов и базальной пластинки (222). Отверстия в эндотелиальном слое, фенестрации (100 нм) (223), позволяют плазме свободно течь в субэндотелиальное пространство Диссе, где она вступает в прямой контакт с гепатоцитами.Размер оконных проёмов динамически регулируется в зависимости от лекарств, токсинов, сосудистого тонуса, болезней и старения (224).

Воспалительный процесс инициируется высвобождением DAMP из поврежденных и некротических клеток. Клетки Купфера (KC, тканевые макрофаги) являются первыми клетками, которые обнаруживают эти сигналы повреждения и отвечают выработкой цитокинов, хемокинов и АФК, что приводит к хомингу, активации и адгезии нейтрофилов (225). Активированные KCs также могут способствовать рекрутированию, изменяя силы сдвига внутри микрососудов (226).В зависимости от воспалительного стимула нейтрофилы подвергаются различным путям рекрутирования.

При стерильном воспалении DAMP, такие как внеклеточный АТФ, высвобождаемые из поврежденных или некротических клеток, связываются с TLR9 на нейтрофилах и способствуют привлечению и активации нейтрофилов. Это инициирует петлю положительной обратной связи, где нейтрофилы воспринимают DAMP и реагируют на них, активируя путь TLR9 / NF-κB, дополнительно поддерживая рекрутирование нейтрофилов (227, 228). Внеклеточный АТФ также сигнализирует KCs, стимулируя эти клетки через пуриноцептор 7 P2X для продукции каспазы-1 и IL-1β.Присутствие IL-1β индуцирует повышающую регуляцию ICAM-1 на LSEC (186). Нейтрофилы могут прикрепляться через эндотелиальный ICAM-1 лейкоцитарный Mac-1-зависимый механизм адгезии (145). TLR2 играет важную роль в ICAM-1 / Mac-1-зависимом рекрутинге нейтрофилов. TLR2 и миелоид-родственный белок 14 (S100A9) являются ключевыми регуляторами высвобождения CXCL2 с помощью KC (185). Начальный хемотаксический градиент CXCL2 стимулирует через CXCR2 приток нейтрофилов в печень. CXCL2 выражается как внутрисосудистый градиент, который ведет к поврежденной области.Экспрессия начинается примерно на расстоянии 650 мкм от повреждения и постепенно увеличивается до 150 мкм. Однако градиент CXCL2 на просветной поверхности синусоидов резко заканчивается примерно на 100–150 мкм проксимальнее границы некротической ткани. Нейтрофилы продолжают мигрировать в зону некроза независимо от CXCR2 (186). Затем тромбоциты переходят на смену зависимому от хемокинов ползанию нейтрофилов. Иммобилизованные тромбоциты физически «прокладывают путь» нейтрофилам для проникновения в печень и восстановления.Тромбоциты прикрепляются к поврежденным LSEC посредством GPIIbIIIa и прокладывают последние 200 мкм синусоидов в направлении некротической области, полностью инкапсулируя место повреждения (145). Нейтрофилы ползают по иммобилизованным тромбоцитам через Mac-1, независимо от LFA-1 (186). Кроме того, миграция нейтрофилов через последние 200 мкм требует, чтобы рецептор формилированного пептида 1 (FPR1) экспрессировался на нейтрофилах, чтобы следовать градиенту формил-пептида, происходящему из митохондрий, что способствует точной миграции нейтрофилов в зоны некроза (186).Рисунок 3A суммирует набор нейтрофилов при стерильном воспалении.

Рисунок 3 . Рекрутинг нейтрофилов в печени. (A) Стерильные воспалительные раздражители. (1) Во время стерильного воспаления DAMP высвобождаются из апоптотических ЭК или клеток ткани. DAMPs могут напрямую активировать нейтрофилы посредством взаимодействия с TLR9 или стимулировать KCs для выработки медиаторов воспаления, таких как IL-1β. (2) В свою очередь, IL-1β усиливает экспрессию ICAM-1 на синусоидах, что приводит к адгезии нейтрофилов, опосредованной взаимодействием ICAM-1-Mac-1.(3) KC также высвобождают CXCL2 и создают градиент, который увеличивается к месту повреждения, направляя нейтрофилы. Этот градиент начинается на ~ 650 мкм и заканчивается на расстоянии 100–150 мкм от места повреждения. (4) С этого момента нейтрофилы управляются тромбоцитами и градиентом формилпептида (FPG) (высвобождаемым эндотелием) в зависимости от Mac-1 и FPR1 соответственно. (B) Патологический воспалительный раздражитель. (1) Во время эндотоксемии или грамотрицательного сепсиса высокие уровни ЛПС стимулируют KC и EC для выработки большого количества противовоспалительного цитокина IL-10.(2) Воздействие высоких уровней IL-10 на нейтрофилы приводит к подавлению поверхностной экспрессии Mac-1, в результате чего CD44 становится доминирующей молекулой адгезии для рекрутирования. (3) CD44 затем взаимодействует с комплексом HA / SHAP на эндотелии, опосредуя процесс адгезии, (4) в конечном итоге приводя к экстравазации нейтрофилов. CXCL2, хемокиновый (мотив C-X-C) лиганд 2; CXCR2, рецептор 2 хемокинов (мотив C-X-C); DAMP, молекулы молекулярной структуры, связанные с повреждениями; ЭК — эндотелиальная клетка; FPG, Формил-пептидный градиент; FPR1, рецептор формилпептида 1; HA, гиалуроновая кислота; ICAM-1, молекула межклеточной адгезии-1; ИЛ, интерлейкин; KC, ячейка Купфера; ЛПС, липополисахарид; Mac-1, антиген макрофага-1; SHAP, сывороточный гиалурон-ассоциированный белок; TLR9, Toll-подобный рецептор 9.

Во время грамотрицательного сепсиса или эндотоксемии циркулируют высокие уровни бактериального LPS, которые стимулируют KC. Стимуляция KC приводит к выработке большого количества IL-10, вызывая подавление нейтрофильного Mac-1 (229). Однако у мышей, получавших LPS, нейтрофилы все еще рекрутируются и задерживаются в синусоидах, где они действуют как фильтры для системных инфекций (230, 231). Первоначально предполагалось, что миграция нейтрофилов была вызвана просто механически из-за физического захвата (232).Тем не менее, систематическое исследование нескольких молекул-кандидатов показало, что у мышей с дефицитом CD44 отсутствует накопление нейтрофилов в синусоидах после провокации LPS (233). Следовательно, рекрутирование нейтрофилов кажется зависимым от CD44. LSEC обогащены гликозаминогликаном гиалуронаном внеклеточного матрикса, который является лигандом для CD44, гликопротеина клеточной поверхности, обнаруженного в большинстве лейкоцитов, включая нейтрофилы (233, 184). LPS активирует LSEC для переэтерификации HA, что приводит к выработке сывороточного гиалуронан-ассоциированного белка (SHAP).SHAP связывается с синусоидальным эндотелием, образуя комплекс HA / SHAP. Комплекс способствует CD44-зависимой адгезии нейтрофилов в синусоидах (184). Интересно, что предварительная обработка гиалуронидазой синусоидов печени ослабляла LPS-индуцированный арест нейтрофилов, эффект, который не наблюдался в посткапиллярных венулах (233). Следовательно, эти исследования подтверждают роль CD44 в рекрутинге специфичных для синусоид нейтрофилов. Прижизненная иммунофлуоресцентная визуализация продемонстрировала, что стимуляции только эндотелиального TLR4 было достаточно, чтобы вызвать отложение SHAP в синусоидах, что необходимо для CD44 / гиалуронан-зависимой адгезии нейтрофилов (184).Это подтвердило, что стимуляция LPS является TLR4-зависимой. Рисунок 3B суммирует набор нейтрофилов при грамотрицательном сепсисе.

Сами нейтрофилы, по-видимому, привлекают тромбоциты к участкам инфекции. И, в свою очередь, тромбоциты модулируют набор, активацию и адгезию нейтрофилов (152, 230, 234). Взаимодействие тромбоцитов с нейтрофилами, по-видимому, происходит через взаимодействие с LFA-1 (231). Улавливание бактерий и вирусов, обычно осуществляемое KC, значительно увеличивается, поскольку нейтрофилы и тромбоциты привлекаются и вызывают образование NET (235).

Подводя итог, можно сказать, что механизм переноса нейтрофилов в печени зависит от стимулов, и рекрутирование отличается от классической парадигмы двумя фундаментальными способами: (1) большая часть инфильтрирующих нейтрофилов прикрепляется внутри капилляроподобных синусоидов, а не посткапиллярных венул; (2) опосредованная селектином стадия сворачивания не очевидна, и адгезия нейтрофилов внутри синусоидов в основном описывается как не зависящая от селектина.

Нейтрофилы в блоке фильтрации человека

Почка получает 15–20% сердечного выброса (201) и имеет три отдельные капиллярные сети, что не имеет себе равных ни в одном другом органе.Благодаря этой сложной капиллярной сети почки функционируют как фильтр для жидкостей и мелких частиц (включая питательные вещества), очищая организм от токсинов, а также ненужных компонентов и удерживая воду и питательные вещества (236). Кровь попадает в первую капиллярную сеть, расположенную в коре, через почечную артерию, которая затем разветвляется в междолевую артерию. В свою очередь, за междолевой артерией следуют дугообразная и междольковая артерии, которые позже впадают в приводящие артериолы. Из афферентных артериол кровь поступает в капилляры, расположенные в клубочках (201, 236).Эти капилляры участвуют в производстве ультрафильтрата плазмы, который попадает в нефроны. Кровь покидает клубочки через эфферентные артериолы и попадает во вторую и третью почечную капиллярную сеть. Вторая сеть, перитубулярные капилляры, окружает нефроны и часто описывается как часть почечной коры. Эта вторая сеть дополнительно способствует процессу фильтрации, реабсорбируя растворенные вещества и воду из проксимального трубчатого просвета и возвращая их в общую циркуляцию (237).Перитубулярные капилляры также находятся в непосредственной близости от канальцев и служат источником кислорода и питательных веществ. Третья сеть достигается через нисходящую прямую вазу, которая дает начало небольшой капиллярной сети, которая поставляет кислород и питательные вещества во внутренний мозг и поддерживает градиент концентрации в мозговом веществе. Кровь из перитубулярных капилляров и vasa recta, восходящая из третьей сети, в конечном итоге стекает в венулы, а затем в вены, которые параллельны артериальной системе (8, 236).

Капилляры клубочков выстланы специализированными высокофенестрированными ЭК. Фенестры имеют диаметр ~ 60 нм (238) и, по-видимому, облегчают фильтрацию мелких растворенных веществ и воды. ECs на просветной стороне покрыты гликокаликсом, базальной мембраной клубочков и подоцитами, все дополнительно поддерживая барьерную функцию EC (239–241). Подоциты специфически экспрессируются в почках и в основном покрывают клубочки. Помимо сохранения барьерной функции гломерулярных ЭК, эти клетки регулируют жесткий пространственный контроль оконных проемов, как посредством продукции VEGF-A (242, 243).

В почках воспаление вызывается активацией иммунных клеток, а также внутренних почечных клеток (таких как подоциты, мезангиальные или эпителиальные клетки). Этот процесс может привести к выработке и последующему высвобождению профибротических цитокинов и факторов роста, которые вызывают фиброз, который, когда его не контролируют, приводит к терминальной стадии почечной недостаточности (244). Рекрутирование нейтрофилов происходит во всех капиллярных сетях: в коре [в капиллярах клубочков (192), а также в перитубулярных капиллярах (245)] и в продолговатом мозге [в плотной сети капилляров, которая возникает из нисходящей прямой кишки ( 246, 247)].Чтобы проанализировать процесс рекрутирования нейтрофилов, требуется прямая визуализация взаимодействия нейтрофилов. Однако почка — очень плотный орган, и ее анатомия и особенности являются проблемой для таких исследований. Даже поверхностные клубочки обнаруживаются на глубине 100 мкм от поверхности (13). Вероятно, по этой причине в ранних исследованиях сообщалось, что адгезия лейкоцитов в капиллярах клубочков имеет много общего с адгезией в «обычных» посткапиллярных венулах (248–251). Однако позже, с введением мышиной модели гидронефроза, было обнаружено, что рекрутирование нейтрофилов не зависит от перекатывания (191).Путем лигирования одного из мочеточников на этой животной модели становится легче визуализировать почку. Эти исследования затем показали, что в нестимулированных клубочках, в отличие от других органов, нейтрофилы, а также моноциты патрулируют капилляры. В частности, в почках во время патрулирования эти клетки имеют короткие периоды адгезии (также называемые «временем пребывания»). При столкновении с острым воспалительным стимулом эти патрулирующие нейтрофилы активируются и реагируют, увеличивая «время пребывания» на эндотелии.В острых воспалительных условиях активированные нейтрофилы могут оставаться прикрепленными к эндотелию в течение длительного времени, до 20 минут (192). Было показано, что это увеличенное время адгезии зависит от Mac-1 (192). Активированные нейтрофилы инициируют продукцию АФК, что, в свою очередь, увеличивает экспрессию Mac-1 и, следовательно, время адгезии клеток. Следовательно, Devi et al. постулировали, что острое воспаление не влияет на количество задействованных клеток, а увеличивает продолжительность задержки нейтрофилов в капиллярах.В какой степени это увеличенное время удерживания влияет на воспалительную реакцию, еще предстоит выяснить.

Рекрутирование нейтрофилов в клубочках происходит посредством немедленной остановки и требует Р-селектина и ICAM-1, а также лейкоцитарных PSGL-1 и β2-интегринов (191). Примечательно, что ЭК клубочков не экспрессируют Р-селектин, но тромбоциты действуют как источник Р-селектина на воспаленном эндотелии клубочков, что еще раз подчеркивает важность механизма взаимодействия между тромбоцитами и нейтрофилами в рекрутинге этих лейкоцитов (191, 193). ).Было показано, что набор тромбоцитов зависит от комбинированного действия гликопротеина VI и пути α _IIb β ₃ / фибриноген / ICAM-1 (193). Моноциты могут также стимулировать время пребывания нейтрофилов в капиллярах клубочков, а также рекрутинг и генерацию АФК, в частности, за счет продукции TNF. Это наблюдение предполагает, что взаимодействия моноцитов и нейтрофилов внутри микрососудов клубочков могут приводить к увеличению набора нейтрофилов (252). На рис. 4А представлен набор нейтрофилов в клубочках.

Рисунок 4 . Почки: действие нейтрофилов в различных капиллярных руслах. (A) Привязка и адгезия / удержание нейтрофилов в клубочках. (1) В клубочках Р-селектин необходим для набора нейтрофилов. Поскольку нейтрофилы не экспрессируют эту молекулу, Р-селектин должен поступать из других источников, например тромбоцитов. Тромбоциты прикрепляются к эндотелию в зависимости от GPVI и α _IIb β ₃ / фибриноген / ICAM-1, и после этого рекрутируются нейтрофилы посредством взаимодействия лейкоцитарного PSGL-1 с Р-селектином.(2) При остром воспалении было обнаружено, что нейтрофилы задерживаются в сосудистой сети в течение увеличенных периодов времени (также называемого «временем пребывания») за счет взаимодействия Mac-1-β2-интегринов. Предшествует или следует этому «времени пребывания» привязка, зависящая от P-селектина, еще предстоит описать. (3) Нейтрофилы, удерживаемые в эндотелии взаимодействием Mac-1-β2-интегринов, высвобождают ROS после активации, что, в свою очередь, увеличивает экспрессию Mac-1 и, следовательно, увеличивает время клеточной адгезии. (4) «Время пребывания» нейтрофилов, рекрутирование и выработка АФК также могут быть стимулированы патрулированием моноцитов из-за высвобождения TNF или прямого взаимодействия с нейтрофилом. (B) Рекрутирование нейтрофилов в перитубулярных капиллярах. (1) В перитубулярных капиллярах рекрутирование нейтрофилов инициируется взаимодействиями ICAM-1, P- и E-селектина. (2) Однако нейтрофилы также могут рекрутироваться CD44-HA-зависимым образом. В гомеостатических условиях CD44 слабо экспрессируется ЭК, но при повреждении его экспрессия сильно увеличивается. (3) Трансмиграции нейтрофилов помогают перициты, которые экспрессируют VAP-1, который генерирует локальный градиент перекиси водорода, направляя нейтрофил к участку ТЕА.(4) Кроме того, мигрирующие нейтрофилы выделяют цитокины, которые дополнительно направляют другие нейтрофилы и вызывают проницаемость сосудов, способствуя экстравазации. ЭК — эндотелиальная клетка; GPVI, гликопротеин VI; HA, гиалуроновая кислота; HP, перекись водорода; ICAM-1, молекула межклеточной адгезии 1; Mac-1, антиген макрофага-1; PSGL-1, гликопротеиновый лиганд 1 P-селектина; ROS, активные формы кислорода; SHAP, сывороточный гиалурон-ассоциированный белок; ТЕМ — трансэндотелиальная миграция; ВАП-1, белок сосудистой адгезии.

В перитубулярном капилляре, также выровненном с помощью фенестрированного эндотелия, рекрутирование нейтрофилов зависит от Е-селектина, Р-селектина и ICAM-1 (187). В более общем плане и в контексте модели реперфузии ишемии почек было показано, что эндотелиальный CD44 важен для рекрутирования нейтрофилов (190). В физиологических условиях ЭК практически не экспрессируют CD44. Однако после повреждения почек экспрессия CD44 на этих клетках резко возрастает (190, 253). Затем эндотелиальный CD44 связывается с гиалуроновой кислотой на нейтрофилах и способствует их привлечению.Трансмиграция нейтрофилов из сосудов в интерстициальный компартмент, как и ожидалось, напрямую связана с повышенной проницаемостью сосудов и поддерживается высвобождением цитокинов. Высвобождение цитокинов может опосредовать изменения в сосудистом эндотелиальном слое, тем самым способствуя адгезии нейтрофилов, а также трансмиграции (188). Интересно, что внутриклеточные уровни цитокинов, интерферона-γ, IL-6 и IL-10 ниже в интерстициальных нейтрофилах, чем в сосудистых нейтрофилах, что позволяет предположить, что трансмиграция, per se , приводит к высвобождению цитокинов (188).В кортикомедуллярных соединениях инфильтрации нейтрофилов также способствуют перициты, а именно экспрессия VAP-1. VAP-1 генерирует локальный градиент перекиси водорода, который направляет нейтрофилы к месту экстравазации (189). Рисунок 4B суммирует набор нейтрофилов в перитубулярных капиллярах.

Знания относительно рекрутирования нейтрофилов в сеть плотных капилляров, которая возникает из нисходящей прямой кишки, ограничены, а опубликованные отчеты противоречивы.Например, Awad et al. сообщили о наблюдениях, сделанных во внешнем мозговом веществе, как о процессах, происходящих в перитубулярных капиллярах (188). Однако другие предполагают, что перитубулярные капилляры расположены в коре, а не в продолговатом мозге (236, 254). Это связано с анатомией этого органа, что усложняет определение рекрутирования нейтрофилов в почках.

Нейтрофилы в основном потоке

Сосудистая стенка артерий покрыта сплошным нефенестрированным эндотелиальным слоем и имеет хорошо развитую систему плотных контактов (104), имеющую большое значение для его функции как проводника жидкости и для управления воздействием широкого диапазон сил напряжения сдвига по всему телу.Дисфункция эндотелиальной выстилки артерий является инициатором хронического воспаления, называемого атеросклерозом, основной причины сердечно-сосудистых заболеваний (255). Атеросклеротическое заболевание характеризуется сложной патофизиологией, но одной из его основных особенностей является постоянное рекрутирование лейкоцитов в поврежденный эндотелий. Несмотря на то, что дыхательные и пульсирующие движения затрудняют визуализацию in vivo (9, 256), исследования прижизненной микроскопии, сфокусированные на сонных артериях, внесли большой вклад в лучшее понимание этого артериального заболевания и, в частности, рекрутирования лейкоцитов.Однако большинство исследований, изучающих воспалительный процесс в более крупных сосудах, в основном сосредоточены на роли моноцитов и макрофагов — клеток, играющих общепризнанную роль в развитии атеросклероза (257). Несмотря на то, что нейтрофилы являются первыми циркулирующими лейкоцитами, инфильтрирующими очаг воспаления, только недавно было показано, что они являются важным медиатором атеросклероза (9, 258).

Несколько исследований на животных продемонстрировали, что регионы с высоким риском развития атеросклеротических бляшек подвергаются нарушенному потоку, низкому или колебательному сдвиговому напряжению (131, 132, 137, 259).Эти области находятся в основном в бифуркациях или кривых (131), где низкое напряжение сдвига вызывает активацию ЭК. После этого происходит несколько процессов: снижение продукции оксида азота (NO), усиление апоптоза ЭК и фонотипических изменений, а также субэндотелиальное накопление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с последующим окислением ЛПНП (255). Примечательно, что присутствие окисленных ЛПНП может активировать нейтрофилы, что приводит к выработке АФК и дальнейшему усугублению эндотелиальной дисфункции (260, 261). Косвенно низкое напряжение сдвига также способствует рекрутированию нейтрофилов через пути NF-κB и TNF, что, в свою очередь, усиливает экспрессию цитокинов, таких как CCL2 (262).

Как уже упоминалось, классический каскад рекрутирования лейкоцитов был определен в микроциркуляции, однако в значительной степени эта парадигма верна для более крупных артерий (46, 263). Как и в случае с микроциркуляцией, Sager et al. также наблюдали участие P-селектина, E-селектина, VCAM-1, ICAM-1 и ICAM-2 в рекрутинге моноцитов и нейтрофилов. Они показали снижение набора после доставки малых интерферирующих РНК, что нарушает трансляцию всех пяти молекул (194).Нейтрофилы прочно прикрепляются к эндотелию за счет взаимодействия лейкоцитарных CC-хемокиновых рецепторов 1 (CCR1), CCR5 и с CCL5, который засевается на артериальный эндотелий тромбоцитами (9). Интересно, что участие CCR1 и CCR5 в CCL5-опосредованной твердой адгезии наблюдается только в артериях, но не в венах (9). Еще один интересный факт — миелоидные клетки прикрепляются к атеросклеротическим поражениям циркадным образом. Наблюдалось, что нейтрофилы и моноциты ритмично откладывают CCL2 на эндотелии артерий, что приводит к их рекрутированию CCR2-CCL2-зависимым образом (199).

Активация нейтрофилов приводит к быстрому высвобождению секреторных везикул, содержащих гранулярные белки, такие как миелопероксидаза, азуроцидин, протеиназа-3 и кателицидины. Было показано, что связанный с кателицидином антимикробный полипептид CRAMP способствует адгезии нейтрофилов в крупных артериях в зависимости от FPR (200). Совсем недавно другой гранулярный белок, катепсин G (CatG), был идентифицирован как ориентир, способствующий адгезии миелоидных клеток, включая нейтрофилы, особенно в условиях высокого напряжения сдвига и в крупных артериях, в отличие от вен (10).Было показано, что высвобождение CatG из нейтрофилов запускается CCL5 тромбоцитарного происхождения. В свою очередь, тромбоциты стимулировались высвобождением CCL5 в условиях высокого напряжения сдвига, которые отсутствуют в венах, что приводит к специфичности CatG для содействия рекрутированию нейтрофилов в крупных артериях. Взаимодействие тромбоцитов и нейтрофилов во время набора нейтрофилов хорошо описано в литературе (264). Другой пример — рекрутирование нейтрофилов, направляемое тромбоцитами, активированными окисленными ЛПНП. Активированные тромбоциты прикрепляются к нейтрофилам, образуя агрегат тромбоцитов-нейтрофилов.Это агрегатное образование опосредуется Р-селектином (265). Рисунок 5 суммирует набор нейтрофилов в аорте.

Рисунок 5 . Рекрутинг нейтрофилов в аорте. (1a) Рекрутмент нейтрофилов может быть направлен тромбоцитами, активированными окисленными ЛПНП. Активированные тромбоциты прикрепляются к нейтрофилам, образуя агрегат тромбоцитов-нейтрофилов. Это агрегатное образование опосредуется Р-селектином. (1b) Нейтрофилы также могут активироваться CCL5, высвобождаемым активированными тромбоцитами.(1c) Альтернативно, при повреждении эндотелия циркулирующие нейтрофилы связываются с ЭК селекто-зависимым образом с последующей их активацией. (2) Активированные нейтрофилы могут высвобождать гранулярные белки, такие как CRAMP и CatG, которые могут дополнительно поддерживать рекрутирование нейтрофилов. (3) CRAMP поддерживает рекрутмент через FPR (4), в то время как CatG, засеянный на эндотелий, способствует прочной адгезии нейтрофилов за счет включения кластеризации интегрина. (5) Тромбоциты также могут засеять CCL5 на эндотелии, который может взаимодействовать с CCR1 и CCR5, присутствующими на нейтрофилах, что приводит к прочной адгезии нейтрофилов к эндотелию и (6) в конечном итоге приводит к экстравазации нейтрофилов.CatG, катепсин G; CCL, хемокиновый (мотив C-C) лиганд; CCR, рецептор хемокина (мотив C-C); CRAMP, антимикробный полипептид, связанный с кателицидином; FPR, рецептор формилового пептида; ICAM-1, молекула межклеточной адгезии-1; oxLDL, Окисленный ЛПНП.

Подобно CatG, но важно для трансмиграции клеток, также было предложено JAM-A направлять рекрутирование моноцитов и нейтрофилов в артерии, особенно в местах нарушенного кровотока (198). Однако сообщалось, что та же самая молекула, JAM-A, опосредует трансмиграцию нейтрофилов в кремастерические венулы мышей.В этом случае функция JAM-A изучалась в контексте стерильного воспалительного стимула, IL-1β, или при ишемическом / реперфузионном повреждении (173).

Примечательно, что нейтрофилы расположены в отдельных участках атеросклеротических бляшек (266). Характер распределения нейтрофилов в атеросклеротической бляшке предполагает пути рекрутирования через артериальный эндотелий, а также через сосуды neo в запущенных поражениях. Прижизненная микроскопия у мышей показала, что на ранних стадиях атеросклероза нейтрофилы рекрутируются трансартериально (9, 256).Принимая во внимание, что у людей на более поздних стадиях было высказано предположение, что имеет место образование neo ангиогенеза и адвентициального сосуда, что ведет к новому и предпочтительному пути проникновения нейтрофилов (267).

Перспективы на будущее

Привлечение нейтрофилов является отличительной чертой всех острых и хронических воспалительных заболеваний и, следовательно, представляется как процесс, на который стоит обратить внимание для облегчения симптомов и прогрессирования заболевания. Вмешательство в накопление лейкоцитов в воспалительных условиях ранее было сосредоточено на нацеливании на молекулы клеточной адгезии, интегрины и хемокины.Однако клинические исследования были в значительной степени безуспешными, и до сих пор единственными одобренными вмешательствами являются блокада очень позднего антигена-4 (VLA-4) и молекулы адгезии 1 лимфоцитов Пейера (LPAM-1) с помощью моноклональных антител натализумаба или ведолизумаба для лечения. рассеянного склероза и воспалительного заболевания кишечника (язвенный колит и болезнь Крона) соответственно. Возможные причины неудач клинических исследований разнообразны. Избыточность молекул адгезии хорошо задокументирована, как и очевидное отсутствие различий между рядом хемокинов и их общими рецепторами.Эти факты увеличивают вероятность того, что вмешательство только одной молекулы будет недостаточным, а также заметные нецелевые эффекты из-за перекрестной реактивности с рецепторами аналогичной структуры. Кроме того, необходимо учитывать эффекты, зависящие от стимула, а также важность целевой молекулы в защите хозяина. И, наконец, при внедрении терапевтических стратегий в клинику важно никогда не исключать расхождения между моделями на животных и человеческими заболеваниями.

Таким образом, уточненное понимание того, как нейтрофилы проникают в разные ткани, может заложить основу для индивидуального вмешательства в будущем.

Авторские взносы

Рукопись написана

SM. ОС и СП внесли критические исправления.

Финансирование

Авторы получают финансирование от DFG (SFB914 TP B08, SFB1123 TP A06, B05, SO876 / 6-1, SO876 / 11-1), EKFS (2017_A13), Vetenskapsrådet (2017-01762), программы FöFoLe LMU в Мюнхене, фонд Thyssen и программа исследований и инноваций Европейского Союза Horizon 2020 в рамках грантового соглашения Марии Склодовской-Кюри № 675111.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

4. Куртцелис И., Митроулис И., фон Ренессе Дж., Хаджишенгаллис Г., Чавакис Т. От привлечения лейкоцитов к разрешению воспаления: кардинальная роль интегринов. Дж Лейкок Биол . (2017) 102: 677–83. DOI: 10.1189 / jlb.3MR0117-024R

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Drechsler M, Megens RT, van Zandvoort M, Weber C, Soehnlein O. Нейтрофилия, вызванная гиперлипидемией, способствует раннему атеросклерозу. Тираж (2010) 122: 1837–45. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.110.961714

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Ортега-Гомес А., Сальвермозер М., Россент Дж., Пик Р., Браунер Дж., Лемнитцер П. и др. Катепсин G контролирует рекрутмент артериальных, но не венулярных миелоидных клеток. Тираж (2016) 134: 1176–88. DOI: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.116.024790

CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Зар А., Алкаид П., Ян Дж., Джонс А., Грегори М., Дела Пас Н.Г. и др.Эндомуцин предотвращает адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам и играет важную роль в состоянии покоя и при воспалениях. Нац Коммуна . (2016) 7: 10363.