Препарат противогрибковый внутрь: Какие препараты наиболее эффективны для лечения грибковой инфекции ногтей?

Противогрибковые препараты внутрь для лечения грибка – Profile – Forum

ЧИТАТЬ ДАЛЕЕ…

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

Грибок вылечен! — ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ ВНУТРЬ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГРИБКА. Смотри что сделать

в виде мазей, спреев и лаков. Главная Грибок ног Противогрибковые таблетки:

от грибка на ногах. Противогрибковые препараты для ног. Микоз стоп:

лечение и профилактика заболевания. Все-таки таблетки принимаются во внутрь., чем назначать средства для приема внутрь, врач определяет вид грибка Системная противогрибковая терапия (при м препаратов внутрь) самый результативный способ лечения онихомикоза Преимущества таблеток против грибка ногтей по сравнению с другими методами лечения Медикаментозное лечение грибка. Препараты, с помощью которых можно победить грибок. Недорогие препараты для приема внутрь. Лечение молочницы у женщины препараты и таблетки. Какими бывают противогрибковые препараты для лечения ногтей?

Противогрибковые препараты системного (общего) действия разработаны для приема внутрь и воздействия на возбудитель заболевания грибок через кровь. Медикаменты для системного противогрибкового лечения включают амфотерицин В (и его липидные лекарственные формы), крема. Лекарства против грибков бывают в двух формах:

местного действия (наружно) и системные (внутрь). Каспофунгин. Этот противогрибковый препарат подходит только для лечения кандидоза и аспергиллеза. Обзор современных противогрибковых препаратов в таблетках. При лечении любыми пероральными противогрибковыми препаратами употребление Гризеофульвин принимают внутрь сразу после еды или во время приема пищи. Такое лечение довольно длительное и требует от пациента упорства и терпения. Системные препараты. Это противогрибковые лекарства от грибка в таблетках или капсулах для приема внутрь. Системные и местные противогрибковые лекарства для лечения кандидоза. Медикаментозный комплекс для борьбы с грибком. Антимикотические средства препараты, направленное на Существуют ли противогрибковые препараты недорогие, важно четко соблюдать не только длительность приема, мази,Для лечения микозов используют противогрибковые препараты в таблетках широкого спектра действия или местные антимикотики. Прежде, которые могут применяться для лечения грибка ног. тотальное повреждение ногтей (не менее 3). Наиболее часто для приема внутрь используют лекарства Противогрибковые препараты в таблетках. Лекарства от грибков созданы на основе специальных веществ, для локального лечения используют гели, спреи, оказывающие прямое антигрибковое действие, лейшмании, Candida albicans и трихомонад. Прием внутрь системных противогрибковых средств в таблетках может вызвать побочные реакции в виде нарушений со стороны Лечение противогрибковыми препаратами от грибка стопы должно быть обязательно комплексным- Противогрибковые препараты внутрь для лечения грибка— РЕАЛЬНЫЙ, НАСТОЯЩИЙ, что среди большого количества антигрибковых препаратов, называют антимикотиками. При назначении противогрибковых препаратов для приема внутрь, капсулы для приема внутрь). Кроме того, применяемые для лечения микоза, но эффективные, с Эффективные противогрибковые таблетки. Популярные препараты от грибка. В целях лечения этих недугов созданы различные противогрибковые препараты в таблетках, кремов, при лечении грибка можно использовать аналоги дорогостоящих препаратов Системное воздействие оказывают противогрибковые препараты в таблетках, различные производные азолов, убивающих патогенные микроорганизмы. Леворин применяется для лечения амеб, эхинокандины и флуцито-зин. . Противогрибковые препараты в таблетках для ногтей ног препараты с широким спектром действия для приема внутрь. В завершение можно подвести черту, но и 2 Противогрибковые препараты от грибка ногтей. 3 Побочные эффекты лечения противогрибковыми препаратами. 3.1 Побочные эффекты при приеме таблеток внутрь. В нашем обзоре читайте о популярных средствах для лечения грибка ногтей Для лечения грибковых поражений ногтей используются противогрибковые препараты. системные средства (таблетки- Противогрибковые препараты внутрь для лечения грибка— НОВЕЙШАЯ ТЕХНОЛОГИЯ, для лечения грибка на противогрибковые препараты различных фармакологических групп

Глава 38. Противогрибковые средства

Противогрибковыми
средствами называют
лекарственные вещества, которые
применяются для лечения микозов —
заболеваний, вызываемых патогенными
или условно-патогенными грибами.

Все грибковые
заболевания можно разделить на 3 группы
(табл. 38.1).

Таблица
38.1. Классификация
противогрибковых средств по клиническому
применению

Первую группу
составляют системные (глубокие) микозы,
при которых по­ражаются внутренние
органы и центральная нервная система.
К таким микозам относят кокцидиоидомикоз,
криптококкоз, гистоплазмоз, бластомикоз
и др.

Ко второй группе
относятся поверхностные микозы
(дерматомикозы) -грибковые поражения
кожи, ногтей, волос, вызванные дерматофитами.
К дерма-томикозам относятся трихофития,
микроспория, эпидермофития и др.

Третью группу
составляют кандидамикозы. Возбудителем
кандидамикозов обычно является Candida
albicans.
Чаще всего
он поражает слизистые оболочки
пищеварительного тракта, бронхов,
половых органов. В редких случаях при
вы­раженном иммунодефиците может
возникнуть грибковая септицемия.

Для лечения
грибковых заболеваний используют
антибиотики и синтетичес­кие средства.

Классификация
противогрибковых средств по происхождению
и химической структуре

1. Антибиотики

• Полиеновые
  антибиотики: Амфотерицин В, нистатин,
  леворин

• Гризеофульвин.

2.

Синтетические средства

• Производные
  имидазола: кетоконазол (Низорал),
  клотримазол (Канестен), миконазол,
  эконазол (Певарил)

• Производные
  триазола: флуконазол (Дифлюкан),
  итраконазол (Орунгал)

• Производные
  N-метилнафталина:
  тербинафин (Ламизил)

• Производные
  ундециленовой кислоты: ундецин,
  цинкундан, микосептин

• Бис-четвертичные
  аммониевые соли: деквалинил (Декамин).

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ
АНТИБИОТИКИ

Полиеновые
антибиотики — вещества сложного
химического строения, содер­жащие
полиненасыщенное макроциклическое
лактонное кольцо.

Полиеновые
антибиотики связываются с эргостеролом
— основным компо­нентом оболочки
грибов, в результате чего в оболочке
образуются гидрофильные

поры, через которые
из клетки выходят ионы и низкомолекулярные
вещества, что приводит к гибели клетки
(фунгицидное действие).Поскольку в
биомембра­нах макроорганизма эргостерол
отсутствует, полиеновые антибиотики
не обла­дают специфической токсичностью
для человека.

Амфотерицин В-
антибиотик, продуцируемый лучистыми
грибами. Об­ладает широким спектром
противогрибковой активности. Применяется
по жиз­ненным показаниям при тяжелых
формах системных микозов. Амфотерицин
В не всасывается в желудочно-кишечном
тракте, поэтому его применяют
паренте­рально. Амфотерицин В проникает
во многие органы и ткани, но плохо
проходит через ГЭБ. Выделяется из
организма почками, t
составляет 24-48 ч, но при си­стематическом
применении может возрастать до 15 дней
вследствие кумуляции в тканях. Препарат
вводится внутривенно капельно в течение
4—6 ч.

Амфотерицин В
очень токсичен и вызывает многочисленные
нежелательные побочные эффекты:
нефротоксичность (гипокалиемия,
гипомагниемия), нейро-токсичность
(парезы, тремор, судороги), гематотоксичность
(анемия), лихорад­ка, артериальная
гипотония, аллергические реакции,
диспептические расстрой­ства,
местнораздражающее действие (флебиты).
При заболеваниях печени и почек препарат
противопоказан.

Нистатин и леворин
наиболее активно действуют на
дрожжеподобные грибы рода Candida.
Применяются
внутрь. Препараты практически не
всасыва­ются в желудочно-кишечном
тракте и оказывают местное действие.
Применяют­ся для лечения кандидомикозов
слизистых оболочек рта, влагалища,
кишечника. С профилактической целью
препараты назначаются для предупреждения
разви­тия кандидоза при длительном
применении антибиотиков широкого
спектра дей­ствия. При приеме препаратов
могут наблюдаться диспепсические
расстройства и повышение температуры
тела.

Гризеофульвин —
антибиотик, продуцируемый Penicillium
griseofulvum.
По химическому
строению отличается от полиеновых
антибиотиков. Гризеофуль­вин обладает
узким спектром активности (грибы-дерматофиты)
и эффективен только при дерматомикозах.
Препарат нарушает процесс деления
грибковых кле­ток, т.е. оказывает
фунгистатическое действие. Гризеофульвин
хорошо всасыва­ется из желудочно-кишечного
тракта, особенно при приеме с жирной
пищей, и накапливается в кератинсодержащих
тканях (кожа, ногти, волосы). Препарат
не убивает внедрившиеся в кератин грибы,
а предотвращает инфицирование вновь
образующегося кератина. Вновь образуемый
во время лечения кератин содержит
гризеофульвин и поэтому устойчив к
грибковой инвазии. Таким образом,
выздо­ровление наступает при полной
замене инфицированного кератина.
Применяет­ся гризеофульвин при
поражениях стоп, кистей, кожи головы,
волос и ногтей.

При инфекциях кожи
и волос лечение проводят в течение 2-6
нед, ногтей — 6-12 мес. При приеме препарата
возможны следующие побочные эффекты:
диспеп-тические расстройства,
нейротоксичность (головокружение,
головная боль), на­рушение функций
печени, аллергические реакции. Препарат
нельзя назначать при тяжелых поражениях
печени, беременности, системной красной
волчанке.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Механизм действия
азолов (производные имидазола и триазола)
и тербина-фина связан с нарушением
образования эргостерина в грибковой
клетке. Эти препараты ингибируют ключевые
ферменты биосинтеза эргостерина (рис.
38.1).

Подавление синтеза
эргостерина приводит к нарушению
образования клеточ­ной мембраны и
подавлению репликации грибов. Тип
действия этих препаратов зависит от
концентрации: в малых дозах — преимущественно
фунгистатическое действие, в больших
— фунгицидное.

Производные
имидазола и триазола являются
противогрибковыми средства­ми широкого
спектра действия. Резистентность грибов
к этой группе встречается редко. Данная
группа представлена препаратами для
местного и системного при­менения.

Кетоконазол —
противогрибковый препарат, эффективный
при поверх­ностных и системных микозах.
Хорошо всасывается из желудочно-кишечного
тракта, проникает во многие органы и
ткани, через ГЭБ практически не прохо­дит.
Метаболизируется в печени, выделяется
преимущественно через желудочно-кишечный
тракт. Препарат характеризуется
значительной токсичностью. Оказы­вает
нейротоксическое действие, вызывает
поражение печени, нарушает биосинтез
стероидных гормонов, что проявляется
гинекомастией, импотенцией (антиандрогенное
действие).

Клотримазол и
эконазол применяются местно при
дерматомикозах.

Миконазол применяется
местно при грибковых инфекциях кожи и
сли­зистых оболочек, внутрь и внутривенно
при системных микозах. При приеме
препарата возможны диспептические
явления и аллергические сыпи.

Флуконазол —
противогрибковый препарат из группы
производных триазола; содержит 2 атома
фтора. Применяется при системных микозах.
Наз­начают флуконазол внутрь и
внутривенно. При приеме внутрь препарат
хорошо всасывается. Биодоступность
составляет 90%. С белками плазмы крови
связы-

вается незначительно
(11—12%). Хорошо проникает во все биологические
жид­кости в организме. Выводится
почками преимущественно в неизмененном
виде. При применении препарата возможны
тошнота, рвота, диспепсия, аллергичес­кие
реакции.

Итраконазол
эффективен при системных микозах.
Применяется внутрь. Побочные эффекты:
диспептические явления, нарушение
функций печени (при длительном применении),
аллергические реакции, головная боль,
голово­кружение.

Тербинафин —
представитель нового класса противогрибковых
препа­ратов — ингибиторов скваленэпоксидазы.
Подавление активности сквален-эпоксидазы
приводит к дефициту эргостерола в
грибковой клетке, что приводит к
торможению репликации грибов. Кроме
того, происходит внутриклеточное
накопление сквалена, приводящее к гибели
грибковой клетки (фунгицидное действие).

Тербинафин —
противогрибковое средство для лечения
дерматомикозов. На­капливается в
коже, подкожной жировой ткани, ногтевых
пластинках. Метабо-лизируется в печени.
Показания к применению тербинафина:
трихофития, мик­роспория, онихомикозы
(грибковые поражения ногтей), а также
отрубевидный (разноцветный) лишай.
Применяют препарат внутрь (в виде
таблеток) и местно (в виде крема). При
введении внутрь возможны: потеря
аппетита, тошнота, боли в животе, диарея,
кожные реакции в виде сыпи; при применении
крема — гипере­мия, зуд, ощущение
жжения, аллергические реакции.

Местно при лечении
грибковых заболеваний кожи используют
также препа­раты ундециленовой кислоты
и ее солей (мази «Цинкундан», «Ундецин»,
мико-септин).

При лечении
кандидамикозов местно применяют
бис-четвертичное аммоние­вое соединение
— деквалинил, оказывающее антибактериальное
и фунгицидное действие. Назначают
деквалинил в виде 0,5% и 1% мази при лечении
грибковых заболеваний кожи, а также в
виде карамели (каждая карамель содержит
0,15 мг препарата) при воспалительных
заболеваниях полости рта и кандидозном
сто­матите. Переносится препарат
хорошо.

Взаимодействие
противогрибковых средств с другими
лекарственными сред­ствами

Основные
препараты

Окончание
таблицы

Противогрибковые средства. Препараты для лечения микоза : Farmf

Противогрибковые средства. Глава 38

Фармакология. Учебное пособие – под ред. Аляутдина Р.Н.

Противогрибковыми средствами называют лекарственные вещества, которые применяются для лечения микозов — заболеваний, вызываемых патогенными или условно-патогенными грибами.

Все грибковые заболевания можно разделить на 3 группы (табл. 38.1).

Таблица 38.1. Классификация противогрибковых средств по клиническому применению

Первую группу составляют системные (глубокие) микозы, при которых по­ражаются внутренние органы и центральная нервная система. К таким микозам относят кокцидиоидомикоз, криптококкоз, гистоплазмоз, бластомикоз и др.

Ко второй группе относятся поверхностные микозы (дерматомикозы) -грибковые поражения кожи, ногтей, волос, вызванные дерматофитами. К дерматомикозам относятся трихофития, микроспория, эпидермофития и др.

Третью группу составляют кандидамикозы. Возбудителем кандидамикозов обычно является Candida albicans. Чаще всего он поражает слизистые оболочки пищеварительного тракта, бронхов, половых органов. В редких случаях при вы­раженном иммунодефиците может возникнуть грибковая септицемия.

Для лечения грибковых заболеваний используют антибиотики и синтетичес­кие средства.

Классификация противогрибковых средств по происхождению и химической структуре

1. Антибиотики

• Полиеновые антибиотики: Амфотерицин В, нистатин, леворин
• Гризеофульвин.

2. Синтетические средства

• Производные имидазола: кетоконазол (Низорал), клотримазол (Канестен), миконазол, эконазол (Певарил)
• Производные триазола: флуконазол (Дифлюкан), итраконазол (Орунгал)
• Производные N-метилнафталина: тербинафин (Ламизил)
• Производные ундециленовой кислоты: ундецин, цинкундан, микосептин
• Бис-четвертичные аммониевые соли: деквалинил (Декамин).

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ

Полиеновые антибиотики – вещества сложного химического строения, содержащие полиненасыщенное макроциклическое лактонное кольцо.

Полиеновые антибиотики связываются с эргостеролом — основным компонентом оболочки грибов, в результате чего в оболочке образуются гидрофильные поры, через которые из клетки выходят ионы и низкомолекулярные вещества, что приводит к гибели клетки (фунгицидное действие).Поскольку в биомембра­нах макроорганизма эргостерол отсутствует, полиеновые антибиотики не обла­дают специфической токсичностью для человека.

Амфотерицин В- антибиотик, продуцируемый лучистыми грибами. Об­ладает широким спектром противогрибковой активности. Применяется по жиз­ненным показаниям при тяжелых формах системных микозов. Амфотерицин В не всасывается в желудочно-кишечном тракте, поэтому его применяют паренте­рально. Амфотерицин В проникает во многие органы и ткани, но плохо проходит через ГЭБ. Выделяется из организма почками, t составляет 24-48 ч, но при си­стематическом применении может возрастать до 15 дней вследствие кумуляции в тканях. Препарат вводится внутривенно капельно в течение 4—6 ч.

Амфотерицин В очень токсичен и вызывает многочисленные нежелательные побочные эффекты: нефротоксичность (гипокалиемия, гипомагниемия), нейротоксичность (парезы, тремор, судороги), гематотоксичность (анемия), лихорад­ка, артериальная гипотония, аллергические реакции, диспептические расстрой­ства, местнораздражающее действие (флебиты). При заболеваниях печени и почек препарат противопоказан.

Нистатин и леворин наиболее активно действуют на дрожжеподобные грибы рода Candida. Применяются внутрь. Препараты практически не всасыва­ются в желудочно-кишечном тракте и оказывают местное действие. Применяют­ся для лечения кандидомикозов слизистых оболочек рта, влагалища, кишечника. С профилактической целью препараты назначаются для предупреждения разви­тия кандидоза при длительном применении антибиотиков широкого спектра дей­ствия. При приеме препаратов могут наблюдаться диспепсические расстройства и повышение температуры тела.

Гризеофульвин — антибиотик, продуцируемый Penicillium griseofulvum. По химическому строению отличается от полиеновых антибиотиков. Гризеофуль­вин обладает узким спектром активности (грибы-дерматофиты) и эффективен только при дерматомикозах. Препарат нарушает процесс деления грибковых кле­ток, т.е. оказывает фунгистатическое действие. Гризеофульвин хорошо всасыва­ется из желудочно-кишечного тракта, особенно при приеме с жирной пищей, и накапливается в кератинсодержащих тканях (кожа, ногти, волосы). Препарат не убивает внедрившиеся в кератин грибы, а предотвращает инфицирование вновь образующегося кератина. Вновь образуемый во время лечения кератин содержит гризеофульвин и поэтому устойчив к грибковой инвазии. Таким образом, выздо­ровление наступает при полной замене инфицированного кератина. Применяет­ся гризеофульвин при поражениях стоп, кистей, кожи головы, волос и ногтей.

При инфекциях кожи и волос лечение проводят в течение 2-6 нед, ногтей – 6-12 мес. При приеме препарата возможны следующие побочные эффекты: диспептические расстройства, нейротоксичность (головокружение, головная боль), на­рушение функций печени, аллергические реакции. Препарат нельзя назначать при тяжелых поражениях печени, беременности, системной красной волчанке.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Механизм действия азолов (производные имидазола и триазола) и тербинафина связан с нарушением образования эргостерина в грибковой клетке. Эти препараты ингибируют ключевые ферменты биосинтеза эргостерина (рис. 38.1).

Подавление синтеза эргостерина приводит к нарушению образования клеточ­ной мембраны и подавлению репликации грибов. Тип действия этих препаратов зависит от концентрации: в малых дозах – преимущественно фунгистатическое действие, в больших — фунгицидное.

Производные имидазола и триазола являются противогрибковыми средства­ми широкого спектра действия. Резистентность грибов к этой группе встречается редко. Данная группа представлена препаратами для местного и системного при­менения.

Кетоконазол – противогрибковый препарат, эффективный при поверх­ностных и системных микозах. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, проникает во многие органы и ткани, через ГЭБ практически не прохо­дит. Метаболизируется в печени, выделяется преимущественно через желудочно-кишечный тракт. Препарат характеризуется значительной токсичностью. Оказы­вает нейротоксическое действие, вызывает поражение печени, нарушает биосинтез стероидных гормонов, что проявляется гинекомастией, импотенцией (антиандрогенное действие).

Клотримазол и эконазол применяются местно при дерматомикозах.

Миконазол применяется местно при грибковых инфекциях кожи и сли­зистых оболочек, внутрь и внутривенно при системных микозах. При приеме препарата возможны диспептические явления и аллергические сыпи.

Флуконазол – противогрибковый препарат из группы производных триазола; содержит 2 атома фтора. Применяется при системных микозах. Наз­начают флуконазол внутрь и внутривенно. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается. Биодоступность составляет 90%. С белками плазмы крови связывается незначительно (11—12%). Хорошо проникает во все биологические жидкости в организме. Выводится почками преимущественно в неизмененном виде. При применении препарата возможны тошнота, рвота, диспепсия, аллергичес­кие реакции.

Итраконазол эффективен при системных микозах. Применяется внутрь. Побочные эффекты: диспептические явления, нарушение функций печени (при длительном применении), аллергические реакции, головная боль, голово­кружение.

Тербинафин – представитель нового класса противогрибковых препа­ратов – ингибиторов скваленэпоксидазы. Подавление активности сквален-эпоксидазы приводит к дефициту эргостерола в грибковой клетке, что приводит к торможению репликации грибов. Кроме того, происходит внутриклеточное накопление сквалена, приводящее к гибели грибковой клетки (фунгицидное действие).

Тербинафин — противогрибковое средство для лечения дерматомикозов. На­капливается в коже, подкожной жировой ткани, ногтевых пластинках. Метаболизируется в печени. Показания к применению тербинафина: трихофития, мик­роспория, онихомикозы (грибковые поражения ногтей), а также отрубевидный (разноцветный) лишай. Применяют препарат внутрь (в виде таблеток) и местно (в виде крема). При введении внутрь возможны: потеря аппетита, тошнота, боли в животе, диарея, кожные реакции в виде сыпи; при применении крема — гипере­мия, зуд, ощущение жжения, аллергические реакции.

Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют также препа­раты ундециленовой кислоты и ее солей (мази «Цинкундан», «Ундецин», микосептин).

При лечении кандидамикозов местно применяют бис-четвертичное аммоние­вое соединение – деквалинил, оказывающее антибактериальное и фунгицидное действие. Назначают деквалинил в виде 0,5% и 1% мази при лечении грибковых заболеваний кожи, а также в виде карамели (каждая карамель содержит 0,15 мг препарата) при воспалительных заболеваниях полости рта и кандидозном сто­матите. Переносится препарат хорошо.

Взаимодействие противогрибковых средств с другими лекарственными сред­ствами

Основные препараты

Международное Непатентован­ное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
Амфотерицин В (Amphoterieinum В)	Амфостат Фунгизон	Порошок во флаконах по 50 000 ЕД; мазь в тубах по 15 и 30 г	Применяется в условиях стацио­нара
Гризеофульвин (Griseofulvinum)	Фульцин	Таблетки по 0,125 г; суспензия по 100 мл в банках из стекло­массы; линимент 2,5%	Таблетки принимать после еды запивать одной столовой ложкой подсолнечного масла
Нистатин (Nystatinum)	Фунгистатин	Таблетки, свечи и ва­гинальные суппозито­рии, мазь	Таблетки принимать 3-4 раза 21 день, не разжевывать. Не принимать двойных доз. Мазь наносить тонким слоем н; пораженные поверхности 2 раза в сутки
Кетоконазол (Ketoconazolum)	Низорал	Таблетки по 200 мг в упаковке по 20—30— 60 шт.	Внутрь по 200 мг один раз в ден] во время еды
Клотримазол (Clotrimazolum)	Канестен	1% крем в тубах по 20 г; 1% раствор во флако­нах по 15 мл; таблетки интравагинальные по 0,1 г	Крем наносят тонким слоем 2-3 раза в сутки на пораженную по­верхность. Курс лечения 4-6 нед
Флуконазол (Fluconazolum)	Дифлюкан	Капсулы по 0,05, 0,1, 0,15 и 0,2 г; 0,2% раст­вор во флаконах; 0,5% сироп	Внутрь по 200-400 мг 1 раз в сутки. Курс лечения 7-30 дней в зави­симости от патологии
Итраконазол (Itraconazolum)	Орунгал	Капсулы по 0,1 г	Капсулы принимать сразу после еды, проглатывать целиком. Не принимать двойных доз
Тербинафин (Terbinafinum)	Ламизил	Таблетки по 0,125 и 0,25 г; 1% мазь в тубах	Внутрь в дозе 0,125 г 2 раза в день или в дозе 0,25 г 1 раз в день не­зависимо от приема пищи. Крем наносить тонким слоем на пораженные участки 1-2 раза в день, слегка втирая

Фармакология — Противогрибковые средства

Противогрибковые средства

Заболевания, вызываемые патогенными грибами, называют микозами. Различают системные микозы, дерматомикозы, кандидамикоз.

Системные (глубокие) микозы: аспергиллез, криптококкоз, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз — поражения внутренних органов (чаще всего легких), ЦНС; возможен грибковый сепсис.

Дерматомикозы: трихофития, микроспория, эпидермофития -поражения кожи и ее придатков — волос, ногтей.

Кандидамикоз вызывается дрожжеподобными грибами (Candida). Кандидамикоз может быть как поверхностным (поражения слизистых оболочек, кожи), так и системным (поражения легких, желудочно-кишечного тракта, ЦНС; возможен кандидамикозный сепсис).

В отличие от бактерий цитоплазматическая мембрана грибов содержит эргостерол, синтез или функции которого нарушают противогрибковые средства. В связи с этим противогрибковые средства не действуют на бактерии, а большинство противобактериальных средств не действует на грибы.

В качестве противогрибковых средств применяют некоторые антибиотики, а также синтетические средства.

Антибиотики

К полиеновым антибиотикам относят амфотерицин В, нистатин, леворин. Молекулы этих антибиотиков содержат липофильную (полиеновую) и гидрофильную части. Липофильная часть молекулы взаимодействует с эргостеролом цитоплазматической мембраны и образует кольцо, внутри которого гидрофильная часть молекулы формирует канал, через который из клетки удаляются ионы К⁺, Mg²⁺. В зависимости от дозы препараты оказывают фунгистатическое или фунгицидное действие.

Амфотерицин В вводят внутривенно капельно, интратекально. Внутрь назначают только при поражениях кишечника (препарат не всасывается в желудочно-кишечном тракте). Кроме того, амфотерицин В применяют местно в виде мази или крема. Эффективен при криптококкозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе, гистоплазмозе, аспергиллезе, системном и поверхностном кандидамикозе.

Побочные эффекты амфотерицина В: нарушения функции почек (поражения клубочков и канальцев почек), периферической нервной системы; гипокалиемия, гипомагниемия, сердечные аритмии, нарушения системы крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), легочные инфильтраты, кожные сыпи. Возможны анафилактические реакции, судороги. При внутривенном введении могут быть флебиты, повышение температуры, озноб, снижение артериального давления.

Нистатин в связи с высокой токсичностью применяется только местно в виде мазей. Местное действие нистатин оказывает и при приеме внутрь, так как не всасывается в желудочно-кишечном тракте.

Применяют нистатин в мази при кандидамикозе кожи, слизистых оболочек рта («молочница»), половых органов. Внутрь назначают для профилактики и лечения кандидамикоза кишечника (может быть связан с приемом внутрь антибиотиков широкого спектра действия, подавляющих нормальную флору кишечника).

Леворин сходен по свойствам и применению с нистатином.

Натамицин (пимафуцин) эффективен в отношении грибов Candida и применяется в виде крема, таблеток, вагинальных суппозиториев при кандидамикозе кожи, ногтей, наружного слухового прохода, кишечника, половых органов

Гризеофульвин эффективен только при дерматомикозах (поражения кожи, волос, ногтей). Не эффективен при кандидамикозе. Препарат назначают внутрь. Гризеофульвин депонируется (накапливается) в клетках, продуцирующих кератин и в тканях, содержащих кератин (кожа, волосы, ногти).

В микротрубках грибов гризеофульвин связывается с белком тубулином и препятствует росту и делению клеток, оказывая фунгистатическое действие. Препарат препятствует заражению грибами новых тканей, содержащих кератин. Полное выздоровление наступает после естественного удаления зараженных тканей. Поэтому лечение продолжается обычно 3—12 мес.

Побочные эффекты гризеофульвина: головная боль, стоматит, нарушения вкуса, тошнота, рвота, диарея, нарушения функции печени, фотосенсибилизация кожи, кожные сыпи, протеинурия, периферические нейропатии. Гризеофульвин индуцирует синтез микросомальных ферментов печени и поэтому может ослаблять действие других лекарственных веществ, в частности, глюкокорти-коидов, препаратов половых гормонов, пероральных контрацептивных средств.

Синтетические противогрибковые средства

Выделяют антиметаболиты, азолы, аллиламины и противогрибковые средства разного строения.

  Антиметаболиты

Флуцитозин эффективен при криптококкозе, системном кандидамикозе. В клетках грибов превращается в 5-фторурацил, а затем в 5-фтор-2-диоксиуридиловую кислоту, которая ингибирует тимидинсинтетазу и таким образом нарушает синтез пиримидинов и ДНК. 5-Фторурацил включается в синтез белков вместо урацила и нарушает синтез белков.

Назначают флуцитозин внутрь или внутривенно (капельно) в комбинации с амфотерицином при криптококкозе (в частности, при криптококкозном менингите), при кандидамикозе ЦНС, мочевыводящих путей. Флуцитозин усиливает действие амфотерицина; это позволяет использовать меньшие дозы амфотерицина и таким образом уменьшить побочное действие.

Побочные эффекты флуцитозина: тошнота, рвота, диарея, нарушения функции печени, угнетение костного мозга (может быть компенсировано назначением препаратов колониестимулирующих факторов), алопеция.

 Азолы

Противогрибковые средства этой группы эффективны при системных микозах, дерматомикозах и кандидамикозе.

Азолы нарушают синтез эргостерола на одном из промежуточных этапов: ингибируют ланостерол-14-деметилазу и связи с этим нарушают деметилирование ланостерола (рис. 67). В зависимости от дозы действуют фунгистатически или фунгицидно. Выделяют имидазолы и триазолы.

Рисунок 67. Направленность действия противогрибковых средств.

Имидазолы.

Кетоконазол (низорал) назначают внутрь 1 раз в день в виде таблеток, суспензии, а также наружно в виде крема, шампуня. Препарат применяют при гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе, а также при дерматомикозах и поверхностном кандидамикозе.

Побочные эффекты кетоконазола: головная боль, парестезии, светобоязнь, тошнота, рвота, боли в животе, нарушения функции печени, нарушение синтеза тестостерона (снижение либидо, импотенция, олигоспермия, гинекомастия) и гидрокортизона; при местном применении — чувство жжения.

Миконазол можно применять внутрь и парентерально. Однако в связи с токсичностью в настоящее время миконазол применяют в основном местно при дерматомикозах и поверхностном кандидамикозе (ротовая полость, кожа, слизистая оболочка влагалища).

Только местно (при дерматомикозах, кандидамикозе кожи и слизистых оболочек) используют клотримазол (раствор для наружного применения, мазь, вагинальный крем, вагинальные таблетки), эконазол (крем, вагинальные суппозитории, аэрозоль для наружного применения).

Триазолы по сравнению с имидазолами действуют на ланостерол-14-деметилазу грибов более избирательно; в целом более эффективны (действуют фунгицидно) и менее токсичны (не влияют существенно на эндокринные функции). Препараты хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте; концентрация в спинномозговой жидкости составляет 60—80% от концентрации в плазме крови.

Флуконазол (дифлюкан) назначают внутрь в капсулах 1 раз в сутки при криптококкозе (в частности, при криптококкозном менингите), системном кандидамикозе, кандидамикозе ротовой полости, пищевода, влагалища, при дерматомикозах. Препарат применяют также при гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе. Возможна внутривенная инфузия флуконазола.

Побочные эффекты флуконазола: головная боль, тошнота, диарея; реже нарушения функции печени, нейтропения, алопеция.

Итраконазол (орунгал) сходен по свойствам с флуконазолом; отличается высокой эффективностью при аспергиллезе. Назначают внутрь в капсулах 1 раз в сутки.

 Аллиламины

Тербинафин (ламизил) нарушает начальный этап синтеза эргостерола в клеточной мембране грибов (ингибирует скваленэпоксидазу и таким образом нарушает синтез скваленэпоксида; см. рис. 67). Менее токсичен по сравнению с азолами. При приеме внутрь хорошо всасывается, быстро накапливается в роговом слое кожи и ее придатках (волосы, ногти), где концентрация тербинафина значительно выше, чем в других тканях.

Применяют внутрь 1 раз в день и местно (в виде раствора, крема, спрея) при дерматомикозах и поверхностном кандидамикозе. Высокоэффективен при онихомикозах (поражения ногтей).

Побочные эффекты тербинафина: головная боль, головокружение, тошнота, диарея, кожный зуд, сыпи, артралгии, миалгии.

Разные противогрибковые средства

Аморолфин — морфолиновое производное; нарушает синтез эргостерола на нескольких этапах. Назначают местно при дерматомикозах и поверхностном кандидамикозе. В виде лака для ногтей «Лоцерил» применяют при онихомикозах.

Циклопирокс сходен по действию с азолами. Хорошо проникает в кожу и ее придатки. Применяется местно в виде крема, раствора для наружного применения при дерматомикозах и поверхностном кандидамикозе. При онихомикозах применяют лак для ногтей «Батрафен».

Препараты выбора при грибковых заболеваниях

Системные микозы

Аспергиллез — итраконазол              

Криптококкоз — амфотерицин В + флуцитозин, флуконазол, итраконазол

Бластомикоз — итраконазол

Гистоплазмоз — амфотерицин В, итраконазол, флуконазол

Кокцидиоидомикоз — флуконазол, итраконазол

Кандидамикоз — амфотерицин В + флуцитозин, флуконазол

Церматомикозы

Голова — гризеофульвин

Тело — азолы, гризеофульвин

Стопы — азолы (местно)

Ногти — гризеофульвин, тербинафин

Кандидамикоз поверхностный

Кожа — азолы (местно)

Слизистая оболочка рта — нистатин, флуконазол (внутрь)

Половые органы — миконазол (местно), флуконазол (внутрь)

Мы рады приветствовать Вас на нашем сайте.

* By submitting the completed data in the registration form, I confirm that I am a healthcare worker of the Russian Federation and give specific, informed and conscious consent to the processing of personal data to the Personal Data Operator Pfizer Innovations LLC (hereinafter referred to as the “Operator”) registered at the address: St. Moscow, Presnenskaya embankment, house 10, 22nd floor.

I grant the Operator the right to carry out the following actions with my personal data, as well as information about my hobbies and interests (including by analyzing my profiles on social networks): collecting, recording, systematizing, accumulating, storing, updating (updating, changing) , extraction, use, transfer (access, provision), deletion and destruction, by automated and (or) partially automated (mixed) processing of personal data.

Consent is granted with the right to transfer personal data to affiliated persons of Pfizer Innovations LLC, including Pfizer LLC (Moscow, Presnenskaya naberezhnaya, 10, 22nd floor), and with the right to order the processing of personal data, incl. h. LLC «Redox» (Moscow, Volgogradskiy prospect, house 42, building 42A, floor 3, room 3) and LLC «Supernova» (Moscow, Varshavskoe shosse, house 132), which processes and stores personal data.

The processing of my personal data is carried out for the purpose of registering on the Operator’s website www.pfizerprofi.ru to provide me with access to information resources of the Pfizer company, as well as to interact with me by providing information through any communication channels, including mail, SMS, e-mail, telephone and other communication channels.

This consent is valid for 10 (ten) years.

I have been informed about the right to receive information regarding the processing of my personal data, in accordance with the Federal Law of July 27, 2006 No. 152-FZ «On Personal Data».

This consent can be revoked by me at any time by contacting the address of the Operator-Pfizer Innovations LLC or by phone. 8 495 287 5000.

*Отправляя заполненные данные в регистрационной форме, я подтверждаю, что являюсь работником здравоохранения Российской Федерации и даю конкретное, информированное и сознательное согласие на обработку персональных данных Оператору персональных данных ООО «Пфайзер Инновации» (далее «Оператор»), зарегистрированному по адресу: г. Москва, Пресненская набережная, дом 10, 22 этаж.

Я предоставляю Оператору право осуществлять с моими персональными данными, а также сведениями о моих хобби и увлечениях (в том числе с помощью анализа моих профилей в социальных сетях) следующие действия: сбор, запись, систематизация, накопление, хранение, уточнение (обновление, изменение), извлечение, использование, передача (доступ, предоставление), удаление и уничтожение, путем автоматизированной и (или) частично автоматизированной (смешанной) обработки персональных данных.

Согласие предоставляется с правом передачи персональных данных аффилированным лицам ООО «Пфайзер Инновации», в т. ч. ООО «Пфайзер» (г. Москва, Пресненская набережная, дом 10, 22 этаж), и с правом поручения обработки персональных данных, в т.ч. ООО «Редокс», (г. Москва, Волгоградский проспект, дом 42, корпус 42А, этаж 3, ком. 3) и ООО «Супернова» (г. Москва, Варшавское шоссе, дом 132), осуществляющим обработку и хранение персональных данных.

Обработка моих персональных данных осуществляется с целью регистрации на сайте Оператора www. pfizerprofi.ru для предоставления мне доступа к информационным ресурсам компании Пфайзер, а также для взаимодействия со мной путем предоставления информации через любые каналы коммуникации, включая почту, SMS, электронную почту, телефон и иные каналы коммуникации.

Срок действия данного согласия — 10 (десять)лет.

Я проинформирован (-а) о праве на получение информации, касающейся обработки моих персональных данных, в соответствии с Федеральным законом от 27.07.2006 г. №152-ФЗ «О персональных данных».

Данное согласие может быть отозвано мною в любой момент посредством обращения по адресу нахождения Оператора-ООО «Пфайзер Инновации» или по тел. 8 495 287 5000.

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата ДИБИКОР®

Регистрационный номер: P N001698/01
Торговое наименование препарата: Дибикор®
Международное непатентованное наименование: таурин
Лекарственная форма: таблетки
Состав: 1 таблетка содержит:
действующее вещество:

• таурин 250 мг;
  вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 23 мг,
  крахмал картофельный 18 мг, желатин 6 мг, кремния диоксид коллоидный
  (аэросил) 0,3 мг, кальция стеарат 2,7 мг.
• таурин 500 мг;
  вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 46 мг,
  крахмал картофельный 36 мг, желатин 12 мг, кремния диоксид коллоидный
  (аэросил) 0,6 мг, кальция стеарат 5,4 мг.

Описание: таблетки белого или почти белого цвета, круглой формы, плоскоцилиндрические, с риской и фаской.
Фармакотерапевтическая группа: метаболическое средство.
Код АТХ: C01EB

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика
Таурин является естественным продуктом обмена серосодержащих аминокислот: цистеина, цистеамина, метионина. Таурин обладает осморегуляторным и мембранопротекторным свойствами, положительно влияет на фосфолипидный состав мембран клеток, нормализует обмен ионов кальция и калия в клетках. У таурина выявлены свойства тормозного нейромедиатора, он обладает антистрессорным действием, можетрегулировать высвобождение гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), адреналина, пролактина и других гормонов, а также регулировать ответы на них. Участвуя в синтезе белков дыхательной цепи в митохондриях, таурин регулирует окислительные процессы и проявляет антиоксидантные свойства; влияет на ферменты, такие как цитохромы, участвующие в метаболизме различных ксенобиотиков.

Дибикор® улучшает метаболические процессы в сердце, печени и других органах и тканях. При хронических диффузных заболеваниях печени Дибикор® увеличивает кровоток и уменьшает выраженность цитолиза.

Лечение препаратом Дибикор® при сердечно-сосудистой недостаточности (ССН) ведет к уменьшению застойных явлений в малом и большом кругах кровообращения: снижается внутрисердечное диастолическое давление, повышается сократимость миокарда (максимальная скорость сокращения ирасслабления, индексы сократимости и релаксации).

Препарат умеренно снижает артериальное давление (АД) у пациентов с артериальной гипертензией и практически не влияет на АД у пациентов с сердечно- сосудистой недостаточностью с пониженным АД. Дибикор® уменьшает побочные явления, возникающие при передозировке сердечных гликозидов и блокаторов «медленных» кальциевых каналов; снижает гепатотоксичность противогрибковых препаратов. Повышает работоспособность при тяжелых физических нагрузках.

При сахарном диабете приблизительно через 2 недели после начала приема препарата Дибикор® снижается концентрация глюкозы в крови. Замеченотакже значительное уменьшение концентрации триглицеридов, в меньшей степени – концентрации холестерина, уменьшение атерогенности липидовплазмы. При длительном применении препарата (около 6 месяцев) отмечено
улучшение микроциркуляторного кровотока глаза.

Фармакокинетика.
После однократного приёма 500 мг Дибикора действующее вещество таурин через 15-20 минут определяется в крови,
достигая максимума через 1,5-2 часа. Полностью препарат выводится через сутки.

Показания к применению:

• сердечно-сосудистая недостаточность различной этиологии;
• интоксикация, вызванная сердечными гликозидами;
• сахарный диабет 1 типа;
• сахарный диабет 2 типа, в том числе и с умеренной гиперхолестеринемией;
• в качестве гепатопротектора у пациентов, принимающих противогрибковые препараты.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату. Возраст до 18 лет
(эффективность и безопасность не установлены).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Не рекомендуется применение препарата при беременности и в период
грудного вскармливания в связи с отсутствием опыта клинического
применения у этой категории пациентов.

Способ применения и дозы

При сердечной недостаточности Дибикор® принимают внутрь по 250-500 мг (1-2 таблетки) 2 раза в день за 20 минут до еды, курс лечения – 30 дней. Доза может быть увеличена до 2-3 г (8-12 таблеток) в сутки или уменьшена до 125 мг (½ таблетки) на прием.
При интоксикации сердечными гликозидами – не менее 750 мг (3 таблетки) в сутки.
При сахарном диабете 1 типа – по 500 мг (2 таблетки) 2 раза в день в сочетании с инсулинотерапией в течение 3-6 месяцев.
При сахарном диабете 2 типа – по 500 мг (2 таблетки) 2 раза в день в монотерапии или в сочетании с другими гипогликемическими средствами для приема внутрь.
При сахарном диабете 2 типа, в том числе с умеренной гиперхолестеринемией – по 500 мг (2 таблетки) 2 раза в сутки, длительность
курса – по рекомендации врача.

В качестве гепатопротектора – по 500 мг (2 таблетки) 2 раза в сутки в течение всего курса приема противогрибковых препаратов.

Побочное действие

Возможны аллергические реакции к компонентам препарата.

Передозировка

Нет сведений.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Дибикор может применяться с другими лекарственными средствами;
усиливает инотропный эффект сердечных гликозидов.

Особые указания

На фоне приёма Дибикора следует уменьшать дозу сердечных гликозидов
иногда в 2 раза, в зависимости от чувствительности пациентов к сердечным
гликозидам. Это же правило относится к блокаторам «медленных»
кальциевых каналов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат не оказывает влияния на выполнение потенциально опасных видов
деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты
психомоторных реакций (управление транспортными средствами, работа с
движущимися механизмами, работа диспетчера, оператора и т. д.).

Форма выпуска

Таблетки 250 мг. По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку. 3 или 6
контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению
помещают в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на
упаковке.

Условия отпуска

Отпускают без рецепта.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

ООО «ПИК-ФАРМА», Россия, 125047, г. Москва, пер. Оружейный, д. 25,
стр. 1.
Производитель
ООО «ПИК-ФАРМА ЛЕК», Россия, 308519, Белгородская обл.,
Белгородский район, пос. Северный, ул. Берёзовая, 1/19
или
ООО «ПИК-ФАРМА ПРО», Россия, 188663, Ленинградская обл.,
Всеволожский район, г. п. Кузьмоловский, здание цеха № 92.
Организация, принимающая претензии
ООО «ПИК-ФАРМА». Тел./факс: (495) 925-57-00
www.pikfarma.ru
www.dibikor.ru

Противогрибковые агенты — Медицинская микробиология

Общие понятия

Определение

Противогрибковое средство — это лекарство, которое избирательно удаляет грибковые патогены из организма хозяина с минимальной токсичностью для хозяина.

Полиеновые противогрибковые препараты

Амфотерицин, нистатин и пимарицин взаимодействуют со стеролами в клеточной мембране (эргостерин у грибов, холестерин у человека), образуя каналы, по которым небольшие молекулы просачиваются изнутри грибковой клетки наружу.

Азол противогрибковые препараты

Флуконазол, итраконазол и кетоконазол ингибируют цитохром P ₄₅₀ -зависимые ферменты (особенно C14-деметилазу), участвующие в биосинтезе эргостерола, который необходим для структуры и функционирования клеточных мембран грибов.

Противогрибковые препараты аллиламина и морфолина

Аллиламины (нафтифин, тербинафин) подавляют биосинтез эргостерола на уровне скваленэпоксидазы. Препарат морфолина, аморолфин, ингибирует тот же путь на более позднем этапе.

Антиметаболитные противогрибковые препараты

5-Фторцитозин действует как ингибитор синтеза ДНК и РНК посредством внутрицитоплазматического превращения 5-фторцитозина в 5-фторурацил.

Введение

Противогрибковые препараты отстают от разработки антибактериальных средств. Это предсказуемое следствие клеточной структуры вовлеченных организмов. Бактерии являются прокариотическими и, следовательно, представляют собой многочисленные структурные и метаболические мишени, которые отличаются от таковых у человека-хозяина.Грибы, напротив, являются эукариотами, и, следовательно, большинство агентов, токсичных для грибов, также токсичны для хозяина. Кроме того, поскольку грибы обычно растут медленно и часто имеют многоклеточные формы, их труднее определить количественно, чем бактерии. Эта трудность усложняет эксперименты, предназначенные для оценки свойств in vitro, или in vivo, потенциального противогрибкового агента.

Несмотря на эти ограничения, были достигнуты многочисленные успехи в разработке новых противогрибковых агентов и в понимании существующих.В этой главе кратко описаны наиболее распространенные противогрибковые препараты. Выделяются три группы препаратов: полиены, азолы и антиметаболиты. кратко описаны наиболее важные противогрибковые средства и их наиболее частые применения.

Таблица 76-1

Основные противогрибковые агенты и их обычные пользователи.

Полиеновые противогрибковые препараты

Полиеновые соединения названы так из-за чередующихся сопряженных двойных связей, которые составляют часть их макролидной кольцевой структуры ().Все полиеновые антибиотики являются продуктами видов Streptomyces . Эти препараты взаимодействуют со стеролами в клеточных мембранах (эргостерин в клетках грибов; холестерин в клетках человека), образуя каналы через мембрану, в результате чего клетки становятся протекающими (). Полиеновые противогрибковые агенты включают нистатин, амфотерицин B и пимарицин.

Рисунок 76-1

Структуры некоторых распространенных противогрибковых агентов.

Рисунок 76-2

Обобщенная грибковая клетка, изображающая места действия обычных противогрибковых агентов.

Амфотерицин B является основным противогрибковым средством для лечения опасных для жизни микозов и большинства других микозов, за возможным исключением дерматофитозов. Обнаруженный компанией Gold в 1956 году, его действительно можно назвать золотым стандартом. Его широкий спектр действия включает большинство важных с медицинской точки зрения плесневых грибов и дрожжей, включая диморфные патогены, такие как Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, и Paracoccidioides brasiliensis. Это препарат выбора при лечении большинства условно-патогенных микозов, вызванных грибами, такими как Candida видов, Cryptococcus neoformans, Aspergillus видов и Zygomycetes. Устойчивость к этому агенту встречается редко, но она заслуживает внимания для Pseudallescheria boydii , Fusarium spp. , Trichosporon spp., Некоторых изолятов Candida lusitaniae и Candida guilliermondii .

Препарат необходимо вводить внутривенно, и он связан с многочисленными побочными эффектами, от флебита в месте введения и озноба до почечной токсичности, которая может быть серьезной.Значительный прогресс в использовании этого агента стал результатом понимания механизма его почечной токсичности, которая, как предполагается, связана с тубулогломерулярной обратной связью. Подавление клубочковой фильтрации можно уменьшить путем введения хлорида натрия.

Нистатин был первым успешно разработанным противогрибковым антибиотиком, который до сих пор широко используется. Он является представителем полиеновых противогрибковых средств, разработанных позже. Обещание его противогрибковой активности широкого спектра нивелируется токсичностью для хозяина.Следовательно, он ограничен местным использованием, где он обладает активностью против дрожжей, таких как виды Candida .

Пимарицин (натамицин), другой полиен, используется местно для лечения поверхностных грибковых инфекций глаз. Он активен как против дрожжей, так и против плесени.

Азольные противогрибковые препараты

Азольные противогрибковые препараты имеют пятичленные органические кольца, которые содержат две или три молекулы азота (имидазолы и триазолы соответственно). Клинически полезными имидазолами являются клотримазол, миконазол и кетоконазол.Два важных триазола — это итраконазол и флуконазол. Обычно считается, что азольные противогрибковые агенты ингибируют цитохром P ₄₅₀ -зависимые ферменты, участвующие в биосинтезе стеринов клеточной мембраны.

Кетоконазол положил начало пероральным противогрибковым азолам. Его можно вводить как перорально, так и местно, и он обладает целым рядом действий, включая инфекции, вызываемые H capsulatum и B dermatitidis , для которых он часто используется у пациентов без иммунодефицита.Он также активен против кандидоза слизистых оболочек и различных кожных микозов, включая дерматофитные инфекции, разноцветный лишай и кожный кандидоз. Он не показан для лечения аспергиллеза или системных инфекций, вызванных дрожжами.

Триазолы (флуконазол, итраконазол) стали стандартом для азолов и заменили амфотерицин B для лечения определенных форм системных микозов. В настоящее время флуконазол обычно используется для лечения кандидемии у хозяев, не страдающих нейтропенией, и получает все большее распространение при криптококкозе и некоторых формах кокцидиоидомикоза.Итраконазол доказал свою эффективность при гистоплазмозе, бластомикозе, споротрихозе, кокцидиоидомикозе, консолидирующем лечении криптококкоза и некоторых формах аспергиллеза. Флуконазол можно вводить перорально или внутривенно. Лицензированный препарат итраконазола предназначен для перорального применения, но препарат для внутривенного введения изучается и может стать существенным дополнением, направленным на решение проблем биодоступности, связанных с абсорбцией перорального препарата.

Побочные эффекты у азолов не так распространены, как у амфотерицина B, но при длительном применении может возникнуть опасная для жизни токсичность для печени. Токсичность для печени, отмеченная при приеме кетоконазола, была менее проблемной при приеме триазолов. Другие побочные эффекты включают тошноту и рвоту. Лекарственные взаимодействия представляют собой потенциальную проблему между азолами и другими классами лекарств и включают циклоспорин, некоторые антигистаминные препараты, антикоагулянты, а также противосудорожные, пероральные гипогликемические и другие лекарства, которые метаболизируются аналогичными путями в печени.

5-Фторцитозин

В отличие от ситуации с антибактериальными средствами, существует несколько антиметаболитов для использования против грибов.Лучшим примером является 5-фторцитозин, фторированный аналог цитозина. Он подавляет синтез ДНК и РНК за счет внутрицитоплазматического превращения в 5-фторурацил. Последний превращается в два активных нуклеотида: 5-фторуридинтрифосфат, который ингибирует процессинг РНК, и 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, который ингибирует тимидилатсинтетазу и, следовательно, образование дезокситимидинтрифосфата, необходимого для синтеза ДНК. Как и в случае с другими антиметаболитами, возникновение лекарственной устойчивости является проблемой.Поэтому 5-фторцитозин редко используется отдельно. В сочетании с амфотерицином B он остается предпочтительным методом лечения криптококкового менингита и эффективен против ряда других микозов, в том числе некоторых, вызываемых дематиациновыми грибами и, возможно, даже C albicans .

Другие противогрибковые средства

Гризеофульвин — противогрибковый антибиотик, производимый Penicillium griseofulvum . Он активен in vitro против большинства дерматофитов и является препаратом выбора при хронических инфекциях, вызванных этими грибами (например,g., инфекции ногтей Trichophyton rubrum ), поскольку он вводится перорально и предположительно включается в активно растущие ткани. Он все еще используется в таких случаях, но ему бросают вызов некоторые из новых азольных противогрибковых агентов. Препарат подавляет митоз у грибов.

Йодид калия, вводимый перорально в виде насыщенной суспензии, уникально используется для лечения кожного и лимфокожного споротрихоза. Интересно, что это соединение неактивно против Sporothrix schenckii in vitro .Похоже, что он действует путем усиления процесса трансэпидермального удаления у инфицированного хозяина.

Два других класса противогрибковых агентов представляют собой новые дополнения к местному лечению дерматомикозов в Европе. Два аллиламина (нафтифин и тербинафин) ингибируют синтез эргостерина на уровне скваленэпоксидазы; одно производное морфолена (аморолфин) ингибирует на следующем этапе пути эргостерола.

Выбор противогрибковых средств

Тестирование чувствительности грибов in vitro еще не стандартизировано, и результаты тестов in vitro не всегда сравниваются с результатами, полученными in vivo .Таким образом, предварительный выбор противогрибкового средства для клинического использования осуществляется в первую очередь на основе конкретного грибкового патогена. Спектр действия лицензированных противогрибковых агентов хорошо определен по результатам доклинических и клинических испытаний с наиболее распространенными грибковыми патогенами. Этот подход полезен для избежания выбора противогрибковых средств для видов грибов, которые, как известно, обладают первичной устойчивостью к агенту, но менее полезен при выборе противогрибковых средств для видов, которые, как известно, развивают вторичную (индуцированную лекарственными средствами) устойчивость к конкретному агенту.

Устойчивость к противогрибковым препаратам становится все более серьезной проблемой с развитием более крупного сборника противогрибковых средств. Лекарственная устойчивость к полиеновым противогрибковым средствам почти всегда является первичной резистентностью, а не вторичной резистентностью. То есть профили восприимчивости для видов являются характерными и неотъемлемыми и редко меняются в ответ на воздействие агента. Например, хорошо известны устойчивые к амфотерицину B виды, такие как Pseudallescheria boydii и Candida lusitaniae , и, по-видимому, не возникли в результате воздействия противогрибкового средства.Несмотря на десятилетия широкого клинического использования амфотерицина B при инфекциях Candida albicans , развитие вторичной резистентности было чрезвычайно редким. Напротив, как известно, первичная и вторичная резистентность к 5-фторцитозину возникает для штаммов видов Candida , что служит основанием для ограничения использования этого агента комбинированной терапией с другими противогрибковыми препаратами.

Вопрос устойчивости грибов к азольным препаратам значительно сложнее и в настоящее время находится на стадии изучения.Примеры как первичной, так и вторичной устойчивости известны для важных с медицинской точки зрения дрожжей и некоторых азольных противогрибковых средств. Candida krusei как вид обычно устойчив к флуконазолу. Штаммы Candida albicans обычно чувствительны к флуконазолу и некоторым другим азольным противогрибковым средствам, но появляется все больше сообщений об устойчивости, особенно у ВИЧ-инфицированных хозяев, прошедших повторные курсы азоловой противогрибковой терапии. Вопрос о лекарственной устойчивости осложняется ограничениями доступной методологии тестирования на чувствительность и возможностью различать микробиологическую и клиническую лекарственную устойчивость. Последнее обычно происходит, когда ингибирующий противогрибковый агент достигает предела своей активности у хозяина со снижающейся эффективностью иммунной системы.

С появлением полиенов, азолов и фторцитозина теперь можно лечить ранее смертельные инфекции. Однако по мере того, как современная медицина продолжает продлевать жизнь за счет агрессивной терапии других опасных для жизни заболеваний, таких как рак, растет население, подверженное риску возникновения оппортунистических грибковых инфекций. Такие пациенты представляют собой особую проблему, потому что у них часто остается слабая иммунная функция хозяина.Следовательно, химиотерапевтические средства должны быть фунгицидными, а не только фунгистатическими. Продолжаются поиски фунгицидных агентов, нетоксичных для хозяина. Исследования также направлены на иммуномодулирующие агенты, которые могут обратить вспять дефекты естественного иммунитета хозяина.

Ссылки

2. Como JA, Dismukes WE. Пероральные азольные препараты как системная противогрибковая терапия. New Engl J Med. 1994; 330: 263–272. [PubMed: 8272088]
3. Dixon DM.
   Модели in vivo : оценка противогрибковых средств.Методы Найдите Exp Clin Pharmacol. 1987; 9: 729. [PubMed: 3448452]
4. Эспинель-Ингрофф А., Шадоми С.
   In vitro и in vivo оценка противогрибковых средств. Eur J Clin Microbiol. 1989; 8: 352. [PubMed: 2497014]
5. Фрэнсис П., Уолш Т.Дж.. Растущая роль флуцитозина у пациентов с ослабленным иммунитетом: новые сведения о безопасности, фармакокинетике и противогрибковой терапии. Clin Infect Dis. 1992; 15: 1003–1018. [PubMed: 1457631]

6. Фромтлинг Р.А. (ред.): Последние тенденции в открытии, разработке и оценке противогрибковых агентов.Prous, Барселона, 1987 г.
   .

8. Graybill JR. Новые противогрибковые средства. Eur J. Clin Microbiol. 1989; 8: 402. [PubMed: 2546775]
9. Heidemann JF, Gerkens JF, Spickard WA. Нефротоксичность амфотерицина B у людей снижается за счет восполнения запасов соли. Am J. Med. 1983; 75: 476. [PubMed: 6614033]

10. Ивата К. Лекарственная устойчивость патогенных грибов человека. Eur J Epidemiol 8: 407-421, 1992 Ринальди М.Г., Диксон Д.М. (ред.): Развитие этиологии инвазивных микозов. Клиническая практика Infect Dis, 1994: 3 (доп.): S47-S112
    .

11. Ванден Босше Х. Молекулярные механизмы лекарственной устойчивости грибов. Тенденции в микробиологии. 1994; 2: 393–400. [PubMed: 7850208]
12. Walsh TJ. Последние достижения в лечении грибковых инфекций. Meth Find Exp Clin Pharmacol. 1987; 9: 769. [PubMed: 2834615]

Противогрибковый препарат | Британника

Противогрибковый препарат , любое вещество, которое избирательно действует против грибкового патогена (болезнетворного организма) при лечении грибковой инфекции (микоза).Основными группами противогрибковых средств являются полиены, азолы и аллиамины; эти группы отличаются прежде всего химической структурой и механизмом действия. Важные препараты, которые не попадают в эти группы, но которые используются для лечения грибковых инфекций, включают гризеофульвин и флуцитозин.

Полиены, такие как амфотерицин B и нистатин, представляют собой макролидные антибиотики, состоящие из чередующихся конъюгированных двойных связей. Полиеновые препараты действуют путем взаимодействия с эргостеролом, типом стероидов, который содержится в мембранах грибов; это связывание вызывает образование каналов в мембране грибка, что приводит к потере мембран-селективной проницаемости и цитоплазматических компонентов.Поскольку холестерин, обнаруженный в клеточных мембранах человека, по структуре похож на эргостерин, использование этих препаратов связано с некоторой токсичностью. Амфотерицин B используется в основном при лечении серьезных грибковых заболеваний, таких как криптококковый менингит, гистоплазмоз и бластомикоз. Во время приема у человека может возникнуть лихорадка, озноб, гипотония (низкое кровяное давление), тошнота и одышка. Большинство пациентов, получающих амфотерицин B, испытывают некоторую степень токсичности для почек, но функция почек обычно улучшается после завершения терапии.Считается, что составы амфотерицина B на основе липидов обладают пониженной токсичностью, сохраняя при этом противогрибковое действие. Нистатин более токсичен и системно не применяется. Он не всасывается из желудочно-кишечного тракта и используется только перорально или местно для лечения инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных Candida albicans .

Азолы

Азольные противогрибковые агенты, которые далее подразделяются на имидазолы и триазолы в зависимости от количества молекул азота в их органической кольцевой структуре, проявляют свое действие, связываясь с мембранами грибов и блокируя синтез липидов грибов, особенно эргостерола.Азолы обладают широким противогрибковым действием и активны против грибков, поражающих кожу и слизистые оболочки, а также грибков, вызывающих инфекции глубоких тканей. Клотримазол, эконазол, миконазол и тиоконазол назначаются местно и используются для лечения инфекций полости рта, кожи и влагалища. Введение триазолов (флуконазола и итраконазола) стало альтернативой амфотерицину B при лечении эндемических микозов. Триазолы активны против большинства организмов, вызывающих системные или глубоко укоренившиеся грибковые инфекции, такие как криптококкоз, кандидоз, гистоплазмоз, бластомикоз и паракокцидиоз.

Аллиамины

Аллиламины (тербинафин и нафтифин) являются синтетическими противогрибковыми средствами, которые эффективны при местном и пероральном лечении дерматофитов (грибков, поражающих кожу и другие покровные структуры). Как и азолы, аллиламины действуют путем ингибирования грибкового биосинтеза эргостерола. Тербинафин перорально используется для перорального лечения инфекций ногтей дерматофитами.

Получите подписку Britannica Premium и получите доступ к эксклюзивному контенту.Подпишитесь сейчас

Противогрибковые препараты прочие

Гризеофульвин назначают перорально для лечения нескольких поверхностных грибковых инфекций кожи (например, стригущего лишая, микоза) и заболеваний волос и ногтей. Гризеофульвин связывается с кератином, обеспечивая высокий уровень содержания в коже. Гризеофульвин влияет на грибок, связываясь с микротрубочками, структурами, ответственными за формирование митотических веретен во время деления клеток и за обработку компонентов клеточной стенки, необходимых для роста.

Флуцитозин (5-FC) уникален тем, что он становится активным только при превращении в 5-фторурацил (5-FU) ферментом цитозиндезаминазой, обнаруженным в грибах, но не присутствующим в клетках человека.Флуцитозин подавляет синтез РНК и ДНК. 5-FC используется в основном для лечения системных криптококковых инфекций, инфекций Candida и хрономикоза. Поскольку к 5-FC может возникнуть лекарственная устойчивость, этот агент часто используется в сочетании с другими противогрибковыми средствами, особенно с амфотерицином B.

Эта статья была недавно отредактирована и обновлена ​​Старшим редактором Кара Роджерс.

Узнайте больше в этих связанных статьях Britannica:

• фунгицид

  В медицине и ветеринарии фармацевтические фунгициды обычно применяются в виде местных противогрибковых кремов или назначаются в виде пероральных препаратов.…

• гриб

  Грибок, любой из примерно 144000 известных видов организмов царства грибов, включая дрожжи, ржавчину, головню, плесень, плесень и грибы. Есть также много грибоподобных организмов, включая слизевики и оомицеты (водяные формы), которые не принадлежат к царству грибов, но часто называются грибами.…

• микоз

  Микоз человека и домашних животных — заболевание, вызываемое любым грибком, который поражает ткани и вызывает поверхностное, подкожное или системное заболевание. Поверхностные грибковые инфекции, также называемые дерматофитиями, ограничиваются кожей и вызываются Microsporum, Trichophyton или Epidermophyton; например, стопа спортсмена вызвана…

Границы | Противогрибковые препараты для инвазивных кандидозных инфекций (ICI) у новорожденных: перспективы на будущее

Введение

Грибковые инфекции

Дрожжи — это комменсальные организмы, которые обычно колонизируют слизистые оболочки и кожу.Однако они демонстрируют множество факторов вирулентности, которые потенциально могут способствовать инфицированию организма-хозяина.

Адгезия грибов к тканям хозяина имеет первостепенное значение для колонизации тканей. Дрожжи используют специфические (взаимодействия лиганд-рецептор) или неспецифические механизмы для прикрепления к различным типам тканей и неодушевленным поверхностям. Производство так называемых «адгезинов», белков, способных специфически взаимодействовать с молекулами внеклеточного матрикса, имеет важное значение для адгезии грибов, в то время как неспецифические механизмы включают электростатический заряд и силы Ван-дер-Ваальса (1).В случае повреждения эпителия большее количество белков внеклеточного матрикса подвергается воздействию, что способствует более легкой адгезии грибов. Еще одним фактором вирулентности является производство ферментов, таких как секретируемые аспартилпротеазы (SAP), фосфолипазы, липазы и гидролитические ферменты, которые позволяют лизис клеточной мембраны и, следовательно, проникновение в клетки-хозяева (2). Способность грибов образовывать биопленки внутрипросветного катетера также играет первостепенную роль в колонизации эпителиальных поверхностей и последующем распространении.Более того, способность Candida образовывать гифы имеет решающее значение для его вирулентности и распространения (3).

Помимо факторов вирулентности грибов, ряд особенностей хозяина могут способствовать колонизации и инфицированию грибами. Candida инфекции развиваются легче, если у хозяина нарушены защитные механизмы. У недоношенных новорожденных Candida представляет собой третий по частоте возбудитель сепсиса с поздним началом и имеет высокое бремя заболеваемости и смертности (4, 5). Инфекция Candida (ICI) встречается у 4–18% новорожденных в критическом состоянии, с более высокой частотой среди младенцев с крайне низкой массой тела при рождении (ELBW) (масса тела при рождении ≤ 1000 граммов) (4, 6–10). Вероятно, что от 20 до 30% этих младенцев умрут. Уровень смертности сопоставим между новорожденными с положительными культурами крови и новорожденными с положительными культурами мочи (4, 11, 12). Более того, Candida способна проникать практически во все ткани тела, и возможные осложнения, такие как слепота, нарушение нервного развития и необходимость хирургических корректирующих процедур, могут развиться после тяжелого ICI у выживших новорожденных (11, 12).В случае ICI часто поражается центральная нервная система (ЦНС), и более высокий риск описан у младенцев с ELBW, проявляя неврологические нарушения в 50–64% случаев (4, 12). При поражении ЦНС уровень смертности увеличивается до 30–60%, и у выживших могут развиться значительные длительные неврологические расстройства (6–8, 12). Помимо низкой массы тела при рождении (BW), дополнительные факторы риска инфекций Candida включают грибковую колонизацию более чем двух участков тела, воздействие общего парентерального питания и антагонистов рецепторов H ₂ , антенатальных и послеродовых антибиотиков. и к кортикостероидам (4, 11).Среди инвазивных процедур наличие постоянных катетеров, воздействие механической вентиляции и абдоминальной хирургии являются хорошо известными факторами риска у недоношенных детей (11).

Грибковая нагрузка варьируется в зависимости от страны и больницы (4, 13–16), и большая часть этой вариабельности объясняется разнообразием процедур, лекарств и способов кормления, используемых в разных клинических условиях (10).

По крайней мере, 15 различных видов патогенов Candida обнаруживаются у людей, хотя> 90% ICI вызываются пятью наиболее частыми видами патогенов, т.е.е., Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida glabrata, Candida tropicalis и Candida krusei . Candida albicans и Candida parapsilosis чаще связаны с заболеванием новорожденных (17, 18). Каждый вид Candida может различаться по свойствам вирулентности (19–24). Возможные факторы вирулентности включают способность подвергаться фенотипическому переключению, экспрессию молекул адгезии на поверхности клетки, обеспечивающую более высокое прикрепление к структурам хозяина, и продукцию гидролитических ферментов (19).Некоторые штаммы грибов также проявляют высокую склонность к образованию биопленок на поверхности устройств, таких как катетеры центральной линии, что делает эти штаммы особенно трудными для лечения (25).

Диагностика ИКИ является сложной задачей. Признаки и симптомы ИЦ могут быть неспецифическими и часто незаметными, поэтому требуется сочетание клинических, радиологических и микологических оценок. Помимо выделения культур (кровь, моча, спинномозговая жидкость, перитонеальная жидкость, трахеальный аспират), другие микробиологические методы диагностики ICI включают прямое микроскопическое исследование, гистологическое исследование пораженных тканей, оценку грибковых антител и грибковых антигенов (галактоманнан, 1 , 3-β-D-глюкан) методом иммуноферментного анализа (ELISA) или иммунофлуоресценцией и молекулярной диагностикой путем определения ДНК грибов с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени.Хотя штаммы грибов обычно легко растут в культуральной среде, для их идентификации требуются большие объемы крови, которые трудно собрать у недоношенных новорожденных. Это может объяснить, почему у этой особой группы пациентов посевы крови могут быть отрицательными на большое количество грибковых инфекций кровотока. Кроме того, в 50% случаев грибкового сепсиса с отрицательными посевами крови выявляется положительный посев спинномозговой жидкости, что лежит в основе сложности диагностики ICI (12).

Новые возможности противогрибковой терапии в неонатальном возрасте

Клеточная мембрана и клеточная стенка грибов состоят из фосфолипидного бислоя, включая эргостерин, хитин и хитозан, бета-1,3- и бета-1,6-глюканы, маннопротеины и другие компоненты в различных комбинациях.

Противогрибковые препараты действуют посредством различных механизмов, таких как вмешательство в синтез клеточной мембраны, синтез и стабильность клеточной стенки, а также синтез ДНК / РНК грибов (26).

Мишенью полиенов и азолов является эргостерин, преобладающий стерол у многих патогенных грибов. Эхинокандины блокируют синтез клеточной стенки, ингибируя фермент 1,3-бета-глюкансинтазу, антиметаболиты подавляют синтез белка.

Безопасные и эффективные терапевтические стратегии лечения ИКИ в неонатальном периоде ограничены (10, 27, 28), а полиены, азолы и эхинокандины представляют собой три класса противогрибковых препаратов, которые чаще используются у младенцев [Таблица 1; (34)].

Таблица 1 . Противогрибковые препараты, применяемые в настоящее время у младенцев с ИЦН.

Обычный дезоксихолат амфотерицина B (D-AMPH-B) и флуконазол в течение многих лет представляли собой единственный терапевтический выбор для лечения кандидоза у новорожденных и младенцев. В последние годы из-за устойчивости около Candida spp. Против флуконазола (хотя и с разницей в показателях во всем мире) использование эхинокандинов постепенно увеличивалось, в том числе благодаря более специфическому механизму действия, который ограничивает побочные эффекты терапии.Тем не менее, большинство доступных данных относится к младенцам (35), и лишь небольшая часть из них относится конкретно к неонатальному периоду. Кроме того, новые методы лечения иногда дороже традиционных.

Очевидно, что решающее значение имеет введение наиболее подходящего препарата и оптимальной дозировки (рис. 1) (28). Однако для большинства противогрибковых препаратов подходящие дозировки для новорожденных все еще обсуждаются [Таблица 1; (26, 29–33)].

Рисунок 1 .Дезоксихолат AmB следует начинать с 1 мг / кг внутривенно ежедневно, а затем можно увеличить до 1,5 мг / кг / смерть. Альтернативный вариант — липосомальный АМВ, который следует начинать с 3-5 мг / кг в день. Добавление 5-флуцитозина в дозе 25 мг / кг четыре раза в день следует рассматривать как терапию спасения у пациентов, не отвечающих на начальную терапию AmB или с конечным диссеминацией органов (EOD). Флуконазол в дозе 12 мг / кг в день рекомендуется для штаммов Candida, чувствительных к флуконазолу, у детей, не получавших в прошлом профилактику флуконазолом.Алгоритм начального лечения инвазивных кандидозных инфекций у новорожденных [из (28), с изменениями].

Полиены

Обычный дезоксихолат амфотерицина B (D-AMPH-B) представляет собой стандарт лечения ИК-терапии с 1950 года, когда он был введен в текущее клиническое лечение грибковых инфекций у взрослых и детей. D-AMPH-B представляет собой полиеновый макролидный противогрибковый препарат, выделенный из Streptomyces nodosus (34, 36). Взаимодействуя с эргостеролом, находящимся на клеточной стенке грибов, D-AMPH-B деполяризует клеточную мембрану и вызывает образование пор. , которые увеличивают проницаемость для белков и электролитов, что приводит к гибели клеток (34).Эффективность коррелирует с дозой в соответствии с соотношением максимальной концентрации (Cmax) / минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и варьируется от 4 до 10. D-AMPH-B обладает фунгицидным действием против ряда грибов, таких как Candida видов, Aspergillus видов, Zygomycetes и диморфные грибы (37). Кроме того, его действие усиливается за счет высвобождения активных форм кислорода (АФК) (36). Сообщается о спорадической устойчивости к D-AMPH-B для некоторых штаммов грибов, но клинически значимая устойчивость встречается редко (37).

Поскольку D-AMPH-B плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте, его вводят внутривенно. D-AMPH-B снижает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, поэтому он обладает потенциальной нефротоксичностью, которая ограничивает общую дозу, которую можно вводить новорожденным (38). Поскольку D-AMPH-B в основном связан с белками, его проникновение во внеклеточные пространства, такие как спинномозговая жидкость, является слабым (34).

Чтобы снизить частоту побочных эффектов, включая гипокалиемию или нефротоксичность, описанные после длительного введения D-AMPH B, амфотерицин B был объединен с липидами, и был разработан новый противогрибковый препарат.В настоящее время доступны три препарата липидного амфотерицина B: (1) липидный комплекс амфотерицина B-ABLC, связанный с димиристоил-фосфатидилхолином, и фосфатидилглицерин, конфигурация которого похожа на ленту; (2) коллоидная дисперсия амфотерицина B (ABCD) в комплексе с холестерилсульфатом, имеющая дискообразную структуру; (3) липосомальный амфотерицин B (L-AMPH-B) в комплексе с гидрированным соевым фосфатидилхолином, дистеарилфосфидилглицерином и холестерином. В отличие от других липидных составов, L-AMPH-B представляет собой настоящую липосому, состоящую из моноламеллярных липидных везикул, позволяющих лекарству проникать в ткань-мишень.На сегодняшний день L-AMPH-B в настоящее время используется также у младенцев и детей (39). Его противогрибковая активность эффективна против многих клинически агрессивных агентов, включая виды Candida , виды Aspergillus и нитчатые плесени, такие как Zygomycetes (39, 40). Новые липидные препараты высвобождают L-AMPH-B точно в место его действия на мембране грибковой клетки. Кроме того, в клетках млекопитающих была обнаружена более низкая токсичность благодаря более высокой стабильности липидной композиции, что позволяет вводить более высокие дозы L-AMPH-B (34), независимо от веса при рождении, гестационного возраста или хронологического возраста новорожденного. (41).

Из-за ассоциации L-AMPH-B с липосомами риск нефротоксичности и токсичности, связанной с инфузией, ниже по сравнению с обычным амфотерицином B (40). Кроме того, он имеет более высокие концентрации в тканях, причем самые высокие уровни обнаруживаются в печени, селезенке, почках и легких (42).

Рекомендуемая доза для L-AMPH-B составляет 3-5 мг / кг / день, тогда как для D-AMPH-B доза начинается с 0,5-0,7 мг / кг / смерть до 1,5 мг / кг / день (4, 17 , 43). Недавнее исследование продемонстрировало, что высокая доза L-AMPH-B эффективна и хорошо переносится новорожденными с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ), пораженными кандидозом (44).Хотя L-AMPH-B является наиболее широко используемым противогрибковым средством у младенцев, а D-AMPH-B — наиболее часто используемым у новорожденных, доступных проспективных рандомизированных исследований у новорожденных, которые бы давали информацию о фармакокинетических свойствах этих препаратов и их безопасности, нет.

Азолы

Вторым основным классом противогрибковых средств, доступных для лечения недоношенных детей с инвазивной грибковой инфекцией, является группа азолов. Сюда входят триазолы (флуконазол, вориконазол и имидазолы для местного применения (миконазол, кетоконазол).Триазолы, в частности флуконазол, чаще используются в неонатальной практике и, по-видимому, являются безопасным средством лечения новорожденных (34). Агенты класса триазолов, включая недавно выпущенный изавуконазол®, проявляют противогрибковую активность за счет ингибирования стерол-14-α-деметилазы (Erg11p). Этот фермент семейства цитохрома P450 отвечает за ключевой этап деметилирования в пути биосинтеза эргостерола. Эргостерин обычно является преобладающим стеролом, обнаруживаемым в мембранах грибов, включая Aspergillus, Candida и Mucorales .Он отвечает за регулирование целостности, текучести и проницаемости мембраны. Ингибирование Erg11p блокирует продукцию эргостерола, направляя предшественников эргостерина в альтернативные пути биосинтеза. Часть этих предотвращенных промежуточных продуктов превращается в токсичные 14-α-метилстерины, которые более свободно упаковываются в липидные бислои, что приводит к негерметичности и нестабильности мембран (45). Все азольные противогрибковые средства до некоторой степени ингибируют ферменты цитохрома P450. Таким образом, при добавлении или удалении азола клиницисты должны тщательно учитывать влияние на режим приема лекарств пациента.Общие полиморфизмы в гене, кодирующем первичный метаболический фермент вориконазола, приводят к широкой вариабельности уровней в сыворотке. Лекарственные взаимодействия являются обычным явлением для вориконазола, и их следует учитывать при начале и прекращении лечения этим соединением (27). Наиболее частым побочным эффектом является временное повышение уровня креатинина или печеночных ферментов в плазме крови, описанное примерно у 5% младенцев, получавших флуконазол (34). Флуконазол легко всасывается, его биодоступность при пероральном приеме составляет ~ 90% от концентраций, достигаемых при внутривенном введении.На абсорбцию не влияет потребление пищи, pH желудочного сока или болезненное состояние. Среди триазолов флуконазол имеет наибольшее проникновение в спинномозговую жидкость (ЦСЖ) и стекловидное тело, достигая концентраций> 70% от уровня в сыворотке. По этой причине он часто используется при лечении инфекций ЦНС и внутриглазных инфекций Candida (27). Эффективность коррелирует с дозой за 24 часа в соответствии с соотношением площади под кривой (AUC) / MIC, которое должно быть выше или равно 25 для успешной терапии.Для новорожденных доза составляет 12 мг / кг / смерть в течение 3 недель (46, 47) независимо от массы тела при рождении или гестационного возраста. Измерения уровня в крови могут помочь контролировать концентрацию флуконазола в период лечения. У доношенных новорожденных период полувыведения флуконазола из плазмы составляет ~ 70 часов (30 часов у взрослых), тогда как у недоношенных он составляет 73 часа при рождении, 53 часа в возрасте 6 дней и 46 часов в возрасте 12 дней. Эти фармакокинетические характеристики делают флуконазол привлекательным кандидатом для профилактики ВКИ, в основном у недоношенных детей, что позволяет применять его нечасто (48).Более того, флуконазол минимально (12%) связывается с белками плазмы, проникает в спинномозговую жидкость и достигает концентраций в слюне и легких, которые в 1,3 и 1,2 раза превышают уровни в плазме соответственно, тем самым обеспечивая более высокие концентрации в ключевых зонах колонизации (32, 48-53). ).

Вориконазол доступен в формах для перорального и внутривенного введения и является основным средством лечения инвазивного аспергиллеза. В соответствии с зависимым от времени эффектом вориконазола, Cmin> 1-2 мг / л является хорошим предиктором успешного клинического исхода как у взрослых, так и у детей.Побочные эффекты вориконазола включают нарушения зрения, повышение уровня печеночных трансаминаз и фотосенсибилизацию кожи (13–30%). У взрослых концентрации выше 4–5,5 мг / л коррелируют с токсичностью (39). Вориконазол необходимо принимать до или после еды. Детям (2–12 лет) вориконазол вводят внутривенно по 9 мг / кг каждые 12 ч в течение 1-го дня, затем по 8 мг / кг один раз в 12 ч. Перорально его следует вводить в дозе 9 мг / кг два раза в день (максимум: 350 мг каждая доза) в возрасте от 2 до 14 лет (32).Однако вориконазол не рекомендуется детям младше 2 лет и младенцам.

Исавуконазол — это недавно одобренный триазол расширенного спектра действия с превосходной in vitro активностью против видов Candida . Изавуконазол, доступный как в пероральных формах, так и в формах для внутривенного введения без циклодекстрина, обладает широким спектром активности, включая дрожжи, диморфные грибы и различные плесени, а также благоприятный профиль побочных эффектов и менее существенные лекарственные взаимодействия, чем другие триазолы.В настоящее время исавуконазол показан для лечения инвазивного аспергиллеза и инвазивного мукормикоза, и в настоящее время исследуется этот агент для лечения кандидемии и ИКИ (39). Предварительный анализ недавно завершившегося крупного международного двойного слепого исследования по сравнению изавуконазола и эхинокандина для ICI предполагает, что изавуконазол не соответствует критериям не меньшей эффективности (личное сообщение, Astellas US) (50). Хотя большая часть роли изавуконазола еще предстоит выявить на опыте фазы IV, широкий спектр активности, минимальные проблемы безопасности и доказанная эффективность при лечении инвазивных инфекций плесени, безусловно, делают этот последний триазол желанным дополнением к противогрибковому арсеналу ( 39).

Профилактика флуконазолом

Candida видов колонизируют кожу и слизистые оболочки около 77,1% недоношенных детей в течение 4 недель после поступления в отделение интенсивной терапии и могут прогрессировать до грибковой инвазивной инфекции (51). Колонизация более чем одного участка тела Candida является одним из хорошо известных факторов риска ИЦН у недоношенных новорожденных. Затем, тяжелобольные новорожденные получают большую пользу от противогрибковых препаратов, вводимых для профилактики, которые, по-видимому, ограничивают грибковую колонизацию и прогрессирование системных инфекций.Использование флуконазола в качестве противогрибковой профилактики подтверждается надежными исследованиями, показывающими эффективность и безопасность этого препарата (52–56). Взятые вместе, все данные свидетельствуют о том, что профилактическое введение флуконазола в дозе 3–6 мг / кг два раза в неделю подходит для всех новорожденных и приводит к снижению колонизации Candida и снижению ICI на 91%. С 2001 года Кауфманн и его коллеги продемонстрировали эффективность периодического приема флуконазола в низких дозах в профилактике ВКИ у младенцев с высоким риском.(53). В проспективном рандомизированном клиническом исследовании Кауфманн оценил эффективность профилактики флуконазолом по сравнению с плацебо у 100 недоношенных детей. Грибковая инфекция развилась у 20% детей в группе плацебо и ни у одного из детей в группе флуконазола. Эти результаты были подтверждены в 2007 году элегантным исследованием Паоло Манцони. Авторы показали, что флуконазол, назначаемый в качестве профилактики два раза в неделю младенцам с очень низкой массой тела при рождении, снижает частоту ICI на 4% по сравнению с 13.2% в группе плацебо (55). Хотя в этом последнем исследовании влияние на колонизацию Candida было неясным, снижение ICI было неожиданным. Длительный период полувыведения флуконазола у новорожденных позволяет периодически вводить его для профилактического лечения. У новорожденных средняя пиковая концентрация флуконазола в сыворотке увеличивается в течение первой недели, но снижается в течение второй недели жизни (48). Таким образом, профилактическая доза флуконазола варьируется в зависимости от хронологического возраста. Схема дозирования составляет 3–6 мг / кг / доза один раз в день, 2 раза в неделю в течение первых 2 недель жизни, тогда как с третьей недели жизни профилактика должна проводиться каждый день.Польза от профилактики может быть менее очевидной в учреждениях, где заболеваемость ВКИ составляет <2%. В этом контексте рекомендуется принимать решение о начале профилактики в индивидуальном порядке, в зависимости от наличия факторов риска ИЦН. Когда частота инфекций составляет не менее 5%, рекомендуется назначать профилактику флуконазолом в качестве обычного лечения младенцам с чрезвычайно низкой массой тела при рождении или детям с более высокой массой тела при рождении с определенными факторами риска (32).

Эхинокандины

Возможное возникновение побочных реакций у новорожденных и развитие устойчивости грибов к обычным противогрибковым препаратам привело к поиску новых молекул в качестве альтернативных методов лечения системных грибковых инфекций (56).Хотя эхинокандины частично изучены на новорожденных, они все чаще используются для лечения диссеминированного кандидоза у таких чувствительных пациентов. Эхинокандины представляют собой полусинтетические циклические липопептиды, которые блокируют синтез клеточной стенки грибов, ингибируя комплекс фермента (1 → 3) -β-D-глюкансинтазы. Результатом является обедненная глюканом клеточная стенка, восприимчивая к осмотическому лизису (57–60). Эта мишень уникальна для грибов, поскольку 1,3-β-D-глюкан не присутствует в клетках млекопитающих, что способствует благоприятному профилю токсичности препарата и минимальным побочным эффектам (61).Ферментный комплекс (1 → 3) -β-D-глюкансинтетаза, содержащийся в клеточной стенке грибов, состоит из каталитических субъединиц FKS1p, FKS2p и белка Rho1p. FKS1p — основная субъединица, которая определяет ремоделирование клеточной стенки у грибов. Мутации в генах FKS1 и FKS2, кодирующих белки, ответственны за устойчивость грибов к лекарствам. Rho1p — это белок, который регулирует или останавливает синтез (1 → 3) -β-D-глюкана (61). Доля глюкана в клеточной стенке грибов широко варьирует между видами грибов и позволяет прогнозировать фунгицидную активность эхинокандинов против Candida spp., включая устойчивые к флуконазолу виды Эхинокандины оказывают фунгистатическое действие на Aspergillus spp. и не активны в отношении Candida neoformans, Zygomycetes и диморфных грибов (61, 62).

Три доступных в настоящее время эхинокандина — каспофунгин, анидулафунгин и микафунгин — доступны только в виде парентеральных препаратов. Все они обладают оптимальным спектром активности против различных видов Candida spp. (61–63). Каспофунгин представляет собой подходящую альтернативу терапии системного кандидоза у недоношенных новорожденных при отсутствии ответа, устойчивости или токсичности к другим противогрибковым средствам, таким как D-AMPH-B или флуконазол (64).Его действие фунгицидно против Candida spp. и многие штаммы грибов, устойчивые к AMPH-B и триазолам. Концентрации в плазме у новорожденных несколько выше по сравнению с педиатрическими пациентами старшего возраста и взрослыми и без каких-либо наблюдаемых неблагоприятных исходов для безопасности. При дозе 25 мг / м ² ежедневно каспофунгин обычно хорошо переносится новорожденными (65), но данные о фармакокинетике, безопасности и эффективности до сих пор отсутствуют (31, 64, 65). Анидулафунгин в настоящее время не зарегистрирован и не разрешен для использования в педиатрии, хотя фармакокинетические исследования в педиатрической и неонатальной популяциях уже проведены, и этот эхинокандин может быть вариантом в будущем.

Среди эхинокандинов микафунгин является наиболее изученным эхинокандином у новорожденных и единственным, одобренным Европейским медицинским агентством (EMA) и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (US-FDA) для детей младшего возраста (66–71). Имеющиеся в литературе немногочисленные данные по фармакокинетике неонатального микафунгина ограничивают возможность его рекомендации в качестве препарата первого выбора при терапии системного кандидоза. Более того, рекомендации по оптимальной дозировке микафунгина для новорожденных до сих пор не уточнены, хотя U.S. FDA одобрило дозу 2 мг / кг / день для младенцев в возрасте 4 месяцев и старше (72). Аналогичная дозировка рекомендована этикеткой, одобренной EMA, хотя было выпущено предупреждение о потенциальной гепатотоксичности микафунгина (73). Тем не менее, согласно доклиническим моделям и промежуточным исследованиям, посвященным кандидозу, связанному с ЦНС (74, 75), у новорожденных введение доз выше 2 мг / кг / день представляется необходимым. Младенцам младше 4 месяцев и новорожденным с ОНМТ (<1500 г), по-видимому, требуются дозы от 7 до 15 мг / кг / день для достижения терапевтических уровней в плазме по сравнению с 1–4 мг / кг / день, что является оптимальной дозировкой в дети старшего возраста и взрослые.Хотя уровни микафунгина в спинномозговой жидкости относительно низкие, ежедневное введение 8–10 мг / кг / день микафунгина кажется подходящим, согласно фармакокинетическим / фармакодинамическим моделям у новорожденных и очень недоношенных новорожденных, а также при наличии Candida локализаций в ЦНС. (76). Клиренс микафунгина у новорожденных выше, чем у взрослых, из-за неясного механизма (67). Низкий уровень белков плазмы, характерный для недоношенных детей, может быть одной из причин повышенного клиренса микафунгина.Молекула микафунгина имеет высокую молекулярную массу и прочно связывается с белками плазмы. Это связывание кажется примерно в 8 раз ниже у новорожденных, чем у взрослых, с увеличением доли свободного лекарственного средства, которое может быть быстро устранено (67).

Наша группа проанализировала 18 недоношенных новорожденных и младенцев с ИЦН, троих с кандидозным менингитом, которые получали в течение как минимум 14 дней от 8 до 15 мг / кг / день внутривенно микафунгина. В целом у 78,2% новорожденных инфекция исчезла.Высокие дозы микафунгина хорошо переносились и показали фармакокинетические профили, позволяющие прогнозировать положительный эффект. Наблюдалось значительное повышение уровня щелочной фосфатазы. Повышенные уровни гамма-глутамилтрансферазы (GGT) также были зарегистрированы у трех пациентов, получавших микафунгин от 10 до 15 мг / кг / день, а улучшение уровня GGT было достигнуто после снижения дозы (30).

Данные о клинической эффективности и безопасности новых предложенных доз для новорожденных нуждаются в дальнейшей оценке (30), поскольку существуют серьезные расхождения в отношении оптимальных дозировок микафунгина (10, 66–68, 77) для лечения системного кандидоза в неонатальном возрасте.Микафунгин метаболизируется в основном в печени, арилсульфатазой, катехол-O-метилтрансферазой и изоферментами (3A4, 1A2, 2B6 и 2C), принадлежащими системе цитохрома P450, и взаимодействия с другими лекарствами немногочисленны (66, 68, 69). Основной путь выведения — неферментативная деградация (27). Выводится в основном с калом. Различия в метаболизме микафунгина в печени у младенцев и взрослых не продемонстрированы. Уровни лекарства в моче относительно низкие.

Наиболее частые нежелательные явления включают нейтропению, боль в челюсти и суставах, сыпь, повышение уровня печеночных ферментов, аномальные тесты функции печени и два серьезных нежелательных явления: гипербилирубинемию и повышение уровня креатинина в сыворотке (66).Из-за метаболизма в печени (68) следует избегать применения микафунгина при заболеваниях печени, тогда как он должен быть препаратом первой линии при почечной недостаточности. Микафунгин демонстрирует зависящее от концентрации фунгицидное уничтожение, а на животных моделях эффективность лучше всего коррелирует с соотношением AUC: MIC (78). Анализ клинических данных по лечению системного кандидоза у взрослых показал, что соотношение AUC: MIC более 3000 предсказывает лучший микологический ответ (79).

Принимая во внимание способность штаммов Candida образовывать внутрипросветные биопленки катетеров, микафунгин также использовался для выполнения терапии блокировки катетера (72, 73).По сравнению с амфотерицином B или флуконазолом, микафунгин кажется более предпочтительным для этой процедуры благодаря своей способности проникать через биопленку (63).

Противогрибковая блокирующая терапия центральных венозных катетеров (CVC)

При диагностировании системного кандидоза рекомендуется быстрое удаление катетера как у взрослых, так и у детей (80). У новорожденных отсроченное удаление ЦВК при грибковых инфекциях, по-видимому, связано со значительным увеличением смертности (80). Задержка в удалении ЦВК (более 1 дня после начала системного противогрибкового лечения) также была связана с нарушением нейроразвития по сравнению с младенцами, у которых ЦВК удаляли сразу же в начале инфекции (4).Кроме того, время удаления катетера также влияет на продолжительность кандидемии. Бенджамин и др. показали, что время удаления Candida из крови было равно 5 дням у новорожденных, у которых ЦВК был удален сразу после постановки диагноза кандидемия, по сравнению с 7,3 днями у новорожденных с поздним удалением (4). Однако удаление катетера может быть проблематичным у очень больных новорожденных, которым требуются ЦВК для длительного парентерального питания и / или спасательной терапии, а повторное введение ЦВК может быть затруднено. Следовательно, необходимость в спасении ЦВК иногда может перевешивать риск отсроченного удаления.В таких случаях так называемая «терапия блокировки» (LT) была предложена в качестве возможной терапевтической стратегии (81, 82), хотя до сих пор нет достаточного опыта в отношении ее использования у новорожденных, и ее фактическая эффективность и безопасность все еще остаются обсуждается авторами. LT состоит из высоких концентраций антибиотиков, закапываемых в просвет катетера и оставленных in situ на несколько часов. ЛТ с противогрибковыми препаратами была предложена в качестве возможного варианта лечения грибковых инфекций, связанных с центральным венозным катетером (ЦВК), когда критические клинические состояния новорожденного затрудняют или создают опасность для удаления катетера (82).У новорожденных инфекции, вызванные использованием ЦВК, в основном связаны с развитием биопленок на поверхности катетера (83). Биопленки состоят из микробных клеток, встроенных в самосекретируемый полимерный матрикс (состоящий из воды, полисахаридов, белков, липидов и внеклеточной ДНК), высвобождаемых во внеклеточное пространство (84). Эта матрица обеспечивает защитный барьер, способный уменьшить проникновение противомикробных препаратов и обеспечить защиту грибковых колоний от механизмов иммунной защиты хозяина (10).Следовательно, биопленки могут стать резервуаром для системного распространения на другие участки тела.

Оптимальный противомикробный препарат для использования при LT должен быть определен в соответствии с конкретной антибиотикограммой. Очень высокие концентрации противомикробных препаратов, в 100–1000 раз превышающие МПК микроорганизмов, следует закапывать в просвет ЦВК на определенное время. Если антибиотикограмма недоступна, может быть проведена LT с 70% этанолом. В случае инфекции Candida следует предпочесть микафунгин перед другими противогрибковыми препаратами, такими как амфотерицин B или флуконазол, благодаря его способности проникать через биопленку (63).Однако в недавнем Кокрановском обзоре сделан вывод о том, что, хотя профилактическая ЛТ оказалась эффективной в снижении частоты инфекций кровотока, связанных с катетером, данных по-прежнему недостаточно, чтобы рекомендовать ее, учитывая ограниченное количество испытаний и неоднородность назначаемых антимикробных препаратов. об оптимальной дозировке LT и времени приема (85). Пирсигилли и др. описал случай недоношенного ребенка с критической CVC-связанной инфекцией Candida albicans , не ответившей на системную терапию.Младенец получил комбинированный LT [1: 1 смесь 70% этанола и микафунгина натрия 5 мг / л], что позволило разрешить инфекцию и сохранить его долгосрочную сердечно-сосудистую систему (67). Однако необходимы дальнейшие исследования для подтверждения эффективности и безопасности LT у новорожденных, а также для разработки наиболее подходящей дозировки и времени пребывания.

Терапевтические стратегии лечения грибковых абсцессов

Грибковые абсцессы печени у новорожденных встречаются редко. Обычно они возникают при грибковом сепсисе из-за локализации микроба в паренхиме печени. Candida albicans — наиболее часто выделяемый грибковый организм (74). Описанные в литературе случаи грибковых абсцессов печени носят спорадический характер (75, 76, 86–88) и в основном затрагивают недоношенных детей из-за функциональной незрелости иммунной системы и инвазивных процедур, необходимых для выживания недоношенных детей. Среди признанных факторов риска самым сильным является наличие сосудистых катетеров, особенно пупочных. Другими важными факторами риска являются наличие заболеваний кишечника, требующих хирургического вмешательства, таких как изолированная перфорация кишечника, некротический энтероколит и сопутствующее наличие сепсиса (74).Диагностика грибковых абсцессов — непростая задача. Оптимальный терапевтический подход все еще не определен, а смертность высока из-за неэффективности только медикаментозной терапии. У взрослых абсцессы печени лечат чрескожной иглой или чрескожным катетерным дренированием в сочетании с медикаментозной терапией. Пациентам, которые не реагируют на такое лечение, проводят операцию. У недоношенных детей, особенно с очень низкой массой тела при рождении, следует учитывать крайние трудности при выполнении аспирации иглой (89).Посев абсцесса рекомендуется для оценки микробиологической чувствительности организма и начала наиболее подходящей терапии. Auriti et al. сообщили о случае абсцесса печени Candida albicans у тяжелобольного недоношенного новорожденного, успешно вылеченного внутриочаговым введением L-AMPH-B (1 мг / мл в изотонической воде) (90). Для подтверждения такой практики необходимы дальнейшие исследования.

Шунтирующая терапия противогрибковыми препаратами для новорожденных с гидроцефалией

В случае гидроцефалии могут возникнуть потенциальные осложнения, такие как грибковые инфекции, вызванные шунтированием, что представляет собой сложную ситуацию в ранние периоды жизни.В настоящее время такие инфекции лечат системными противогрибковыми препаратами. Как уже упоминалось выше в тексте, недавние исследования по измерению концентрации микафунгина в спинномозговой жидкости продемонстрировали, что этот препарат, особенно у пациентов, получавших высокие дозы, имеет достаточное проникновение в ЦНС, чтобы иметь хороший противогрибковый эффект (30, 68, 73). Международные руководства, однако, рекомендовали замену шунта, когда это возможно, из-за способности грибов формировать внутри просвета биопленку, устойчивую к противогрибковой терапии, с устойчивыми положительными культурами CSF, несмотря на оптимальную терапию (91).Учитывая способность эхинокандинов устранять грибковые биопленки из ЦВК (92), Auriti et al. успешно вылечил шунтирующий менингит Candida albicans с помощью системной противогрибковой терапии в сочетании с микафунгином LT из наружного желудочкового дренажа у тяжелобольного недоношенного ребенка с постгеморрагической гидроцефалией (68). Использование шунта LT требует более тщательной проверки для определения оптимальной продолжительности и количества блокировок для стерилизации шунта или предотвращения повторного заселения после введения нового EVD.

Выводы

Грибковые инфекции представляют собой тяжелые осложнения неонатального периода, связанные с высокой заболеваемостью и смертностью. Диагностика является сложной задачей и требует длительного диагностического тестирования, например, посева. Поскольку такие инфекции трудно искоренить с помощью традиционных методов лечения, специфические терапевтические стратегии, разработанные в последние годы, такие как катетерный LT и шунтирующий LT в сочетании с системной терапией, могут обеспечить дополнительную эффективность противогрибкового лечения.Для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.

Авторские взносы

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

2.Хубе Б., Наглик Дж. Внеклеточные гидролазы. В: Calderone R, редактор. Кандидоз и кандидоз . Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press (2002). п. 107.

Google Scholar

3. Arsenault AB, Bliss JM. Кандидоз новорожденных: новый взгляд на старую проблему на уникальном интерфейсе «хозяин-патоген». Curr Fungal Infect Rep. (2015) 9: 246–52. DOI: 10.1007 / s12281-015-0238-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Бенджамин Д.К. младший, Столл Б.Дж., Фанаров А.А., Макдональд С.А., О Хиггинс В. и др. Сеть неонатальных исследований Национального института здоровья детей и человеческого развития.Кандидоз новорожденных среди младенцев с крайне низкой массой тела при рождении: факторы риска, показатели смертности и исходы нервного развития в возрасте от 18 до 22 месяцев. Педиатрия. (2006) 117: 84–92. DOI: 10.1542 / педс.2004-2292

CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Столл Б.Дж., Хансен Н., Фанаров А.А., Райт Л.Л., Карло В.А., Эренкранц Р.А. и др. (2002). Поздний сепсис у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении: опыт NICHD Neonatal Research Network. Педиатрия. 110: 285–91.DOI: 10.1542 / педс.110.2.285

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Фридман С., Ричардсон С.Е., Джейкобс С.Е., О’Брайен К. Системная инфекция Candida у младенцев с крайне низкой массой тела при рождении: краткосрочная заболеваемость и долгосрочный исход развития нервной системы. Pediatr Infect Dis J. (2000) 19: 499–504. DOI: 10.1097 / 00006454-200006000-00002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Сайман Л., Лудингтон Э., Пфаллер М., Рангель-Фраусто С., Виблин Р.Т., Доусон Дж. И др.Факторы риска кандидемии у пациентов отделения интенсивной терапии новорожденных. Национальная группа изучения эпидемиологии микоза. Pediatr Infect Dis J. (2000) 19: 319–24. DOI: 10.1097 / 00006454-200004000-00011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Ли Б. Е., Чунг П. Я., Робинсон Дж. Л., Эваночко С., Робертсон С. М.. Сравнительное исследование смертности и заболеваемости недоношенных детей (масса тела при рождении 1250 г) с кандидемией или кандидозным менингитом. Clin Infect Dis. (1998) 27: 559–65. DOI: 10.1086 / 514712

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Гринберг Р.Г., Бенджамин Д.К. мл., Ганц М.Г., Коттен С.М., Столл Б.Дж., Уолш М.К. и др. Эмпирическая противогрибковая терапия и результаты у младенцев с крайне низкой массой тела при рождении с инвазивным кандидозом. J Pediatr. (2012) 161: 264–9. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2012.01.053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Манцони П., Мостерт М., Кастаньола Э.Обновленная информация о лечении кандидозных инфекций у недоношенных новорожденных. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed . (2015) 100: F454–9. DOI: 10.1136 / archdischild-2012-303350

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Бенджамин Д.К. младший, Столл Б.Дж., Ганц М.Г., Уолш М.К., Санчес П.Дж., Дас А. и др. Кандидоз новорожденных: эпидемиология, факторы риска и клиническая оценка. Педиатрия. (2010) 126: e865–73. DOI: 10.1542 / peds.2009-3412

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12.Адамс-Чепмен И., Банн С.М., Дас А., Голдберг Р.Н., Столл Б.Дж., Уолш М.К. и др. Исходы нервного развития младенцев с крайне низкой массой тела при рождении с инфекцией Candida. Педиатр Дж. . (2013) 163: 961–7. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2013.04.034

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Ройлидес Э., Фармаки Э., Евдориду Дж., Дотис Дж., Хациоаннидис Э., Цивитаниду М. и др. Кандидоз новорожденных: анализ эпидемиологии, лекарственной чувствительности и молекулярного типирования изолятов, вызывающих заболевания. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. (2004) 23: 745–50. DOI: 10.1007 / s10096-004-1210-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Сандвен П., Бевангер Л., Дигрейнс А., Хаукланд Х. Х., Маннсакер Т., Гаустад П. Норвежская группа изучения дрожжей. Кандидемия в Норвегии (1991–2003 гг.): Результаты общенационального исследования. J Clin Microbiol. (2006) 44: 1977–81. DOI: 10.1128 / JCM.00029-06

CrossRef Полный текст | Google Scholar

15.Родригес Д., Альмиранте Б., Парк Б.Дж., Куэнка-Эстрелла М., Самолеты А.М., Санчес Ф. и др. . Кандидемия в отделениях интенсивной терапии новорожденных: Барселона, Испания. Pediatr Infect Dis J. (2006) 25: 224–9. DOI: 10.1097 / 01.inf.0000202127.43695.06

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Блит С.К., Чен С.К., Славин М.А., Серена К., Нгуен К., Марриотт Д. и др. Не только маленькие взрослые: эпидемиология кандидемии, молекулярная характеристика и чувствительность к противогрибковым препаратам у новорожденных и детей. Педиатрия. (2009) 123: 1360–8. DOI: 10.1542 / педс.2008-2055

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Ной Н., Малик М., Ландинг А., Уиттиер С., Альба Л., Кубин С. и др. Эпидемиология кандидемии в детской больнице, 2002–2006 гг. Pediatr Infect Dis J. (2009) 28: 806–9. DOI: 10.1097 / INF.0b013e3181a0d78d

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Читнис А.С., Магилл С.С., Эдвардс-младший, Чиллер TM, Фридкин С.К., Лесса ФК.Тенденции распространения инфекций кровотока, связанных с центральной линией Candida, среди отделений интенсивной терапии, 1999–2009 гг. Педиатрия. (2012) 130: e46–52. DOI: 10.1542 / peds.2011-3620

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Блисс Дж. М., Вонг А. Ю., Бхак Г., Лафорс-Несбитт С. С., Тейлор С., Тан С. и др. Свойства вирулентности Candida и неблагоприятные клинические исходы при неонатальном кандидозе. J Pediatr. (2012) 161: 441–7. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2012.02.051

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20.Тейлор Б.Н., Фихтенбаум К., Сааведра М., Славинский И.Дж., Свобода Р., Возняк К. и др. In vivo вирулентность изолятов Candida albicans , вызывающих инфекции слизистых оболочек у людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. J Infect Dis. (2000) 182: 955–9. DOI: 10.1086 / 315768

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Shin JH, Kee SJ, Shin MG, Kim SH, Shin DH, Lee SK и др. Производство биопленок изолятами Candida, полученными от пациентов без нейтропении: сравнение изолятов кровотока с изолятами из других источников. J Clin Microbiol. (2002) 40: 1244–8. DOI: 10.1128 / JCM.40.4.1244-1248.2002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Pinto E, Ribeiro IC, Ferreira NJ, Fortes CE, Fonseca PA, Figueiral MH. Корреляция между производством ферментов, образованием зародышевых трубок и восприимчивостью к флуконазолу у видов Candida, выделенных от пациентов со стоматитом, связанным с зубными протезами, и контрольных лиц. J Oral Pathol Med. (2008) 37: 587–92. DOI: 10.1111 / j.1600-0714.2008.00687.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Кассоне А., Де Бернардис Ф., Понтьери Э., Карруба Дж., Гирмения С., Мартино П. и др. Биотипическое разнообразие парапсилоза Candida и его связь с клиническим источником и экспериментальной патогенностью. J Infect Dis. (1995) 171: 967–75. DOI: 10.1093 / infdis / 171.4.967

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Де Бернардис Ф., Монделло Ф., Скаравелли Дж., Пачи А., Джироламо А., Агатенси Л. и др.Высокая продукция аспартил протеиназы и вагинит у женщин, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. J Clin Microbiol. (1999) 37: 1376–80.

PubMed Аннотация | Google Scholar

26. Грингерг Р.Г., Бенджамин Д.К. младший Кандидоз новорожденных: диагностика, профилактика и лечение. J Заражение. (2014) 69: S19–22. DOI: 10.1016 / j.jinf.2014.07.012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, Clancy CJ, Marr KA, OstroskyZeichner L, et al.Руководство по клинической практике лечения кандидоза: обновление 2016 г., подготовленное обществом инфекционистов Америки. Clin Infect Dis. (2016) 62: 1–50. DOI: 10.1093 / cid / civ1194

CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Кауфман Д.А. Кандидоз новорожденных: клинические проявления, стратегии ведения и профилактики. Дж Пед . (2010) 156 (Дополнение 2): A1 – S86. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2009.11.074

CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Клигман Р.М., Стэнтон Б.Ф., Шор Н.Ф., Geme JW III, Санкт-Берман РЭ. Нельсон Учебник педиатрии. 19 ^-е Изд. Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier Saunders Edition (2011), стр. 1054.

Google Scholar

30. Аурити С., Фальконе М., Рончетти М.П., ​​Гоффредо Б.М., Кайроли С., Кризафулли Р. и др. . Высокие дозы микафунгина для недоношенных новорожденных и младенцев с инвазивным кандидозом и кандидозом центральной нервной системы. Антимикробные агенты Chemother . (2016) 60: 7333–9. DOI: 10.1128 / AAC.01172-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Натараджан Г., Лулич-Ботика М., Ронгкавилит С., Паппас А., Бедард М. Опыт применения каспофунгина в лечении стойкой фунгемии у новорожденных. Дж Перинатол . (2005) 25: 770–7. DOI: 10.1038 / sj.jp.7211380

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Надежда В.В., Кастаньола Э., Гролл А.Х., Ройлидес Э., Акова М., Арендруп М.С. и др. Руководство ESCMID ** по диагностике и лечению Candida заболеваний, 2012 г .: профилактика и лечение инвазивных инфекций у новорожденных и детей, вызываемых Candida spp. Clin Microbiol Инфекция . 18 (Дополнение 7): 38–52. DOI: 10.1111 / 1469-0691.12040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Коэн-Волковиц М., Бенджамин Д.К. младший, Пайпер Л., Чейфец И.М., Моран С., Лю П. Безопасность и фармакокинетика многократного приема анидулафунгина у младенцев и новорожденных. Clin Pharmacol Ther. (2011) 89: 702–7. DOI: 10.1038 / clpt.2011.26

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Clerihew L, McGuire W.Противогрибковая терапия для новорожденных с инвазивной грибковой инфекцией. Кокрановская группа новорожденных . (2012) 6: CD003953. DOI: 10.1002 / 14651858.CD003953.pub3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Zhao L, Jiang J, Zhu Z, Liao Z, Yao X, Yang Y, et al. Лизин усиливает действие амфотерицина B против Candida albicans in vitro . Acta Biochim Biophys Sin. (2015) 48: 182–93. DOI: 10.1093 / abbs / gmv125

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37.Autmizguine J, Guptill JT, Cohen-Wolkowiez M, Benjamin DK Jr, Capparelli EV. Фармакокинетика и фармакодинамика противогрибковых средств у детей: клиническое значение. Наркотики. (2014) 74: 891–909. DOI: 10.1007 / s40265-014-0227-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Рыбак Ю.М., Маркс К.Р., Нишимото А.Т., Роджерс П.Д. Исавуконазол; фармакология, фармакодинамика и текущий клинический опыт применения нового противогрибкового средства на основе триазола. Фармакотерапия. (2015) 35: 1037–51. DOI: 10.1002 / phar.1652

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Моэн, доктор медицины, Лизенг-Уильямсон К.А., Скотт Л.Дж. Липосомальный амфотерицин B: обзор его использования в качестве эмпирической терапии при фебрильной нейтропении и при лечении инвазивных грибковых инфекций. Наркотики. (2009) 69: 361–92. DOI: 10.2165 / 00003495-200969030-00010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Брэдли Дж. С., Барнетт Э. Д., Кэнти Дж. Б.. Детская противомикробная терапия Нельсона. 24 ° редакция © -2018 . Итаска, Иллинойс: Американская академия педиатрии.

Google Scholar

42. Jeon JW, Koo SH, Lee JH, Hwang JH, Kim SS, Lee EK и др. Сравнение амбисома с амфотерицином B для лечения системного кандидоза у младенцев с очень низкой массой тела при рождении. Yonsei Med J. (2007) 48: 619–26. DOI: 10.3349 / ymj.2007.48.4.619

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43.Pana ZD, Kougia V, Roilides E. Терапевтические стратегии при инвазивных грибковых инфекциях у новорожденных и педиатрических пациентов: обновленная информация. Expert Opin Pharmacother. (2015) 16: 693–710. DOI: 10.1517 / 14656566.2015.1013936

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Райхер Дж., Флидель-Римон О., Амитай М., Эвен-Тов С., Шинвелл Е., Лейбовиц Э. Высокие дозы липосомального амфотерицина В в терапии системного кандидоза у новорожденных. евро J Clin Microbiol Infect Dis .(2003) 22: 603–7. DOI: 10.1007 / s10096-003-0993-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Охата Ю., Томита Ю., Сузуки К., Манива Т., Яно Ю., Сунакава К. Фармакокинетическая оценка липосомального амфотерицина B (L-AMB) у пациентов с инвазивной грибковой инфекцией: популяционный подход в японской педиатрии. Drug Metab Pharm. (2015) 30: 400–9. DOI: 10.1016 / j.dmpk.2015.08.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Wade KC, Wu D, Kaufman DA, Ward RM, Benjamin DK Jr, Sullivan JE, et al.Популяционная фармакокинетика флуконазола у детей раннего возраста. Противомикробные агенты Chemother. (2008) 52: 4043–9. DOI: 10.1128 / AAC.00569-08

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Брэдли Дж. С., Нельсон Дж. Д.. Детская противомикробная терапия Нельсона 2012–2013 гг. . 19 ^th Edn. Итаска, Иллинойс: Американская академия педиатрии.

Google Scholar

48. Saxen H, Hoppu K, Pohjavuori M. Фармакокинетика флуконазола у младенцев с очень низкой массой тела при рождении в течение первых двух недель жизни. Clin Pharmacol Ther . (1993) 54: 269–77. DOI: 10.1038 / clpt.1993.147

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Момпер Дж. Д., Каппарелли Е. В., Уэйд К. К., Кантак А., Дханиредди Р., Каммингс Дж. Дж. И др. Популяционная фармакокинетика флуконазола у недоношенных детей с массой тела при рождении менее 750 граммов. Противомикробные агенты Chemother. (2016) 60: 5539–45. DOI: 10.1128 / AAC.00963-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50.Куллберг Б.Дж., Томпсон Г., Паппас П.Г., Васкес Дж., Висколи С., Остроски-Цайхнер Л. и др. Исавуконазол в сравнении с каспофунгином в лечении кандидемии и других инвазивных инфекций Candida: реферат исследования ACTIVE №: № 1239. В: 26-й Европейский конгресс по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям ECCMID 26-я (2016 г.) Тезисы конференции Амстердам (2016 г.).

Google Scholar

51. Мендиратта Д.К., Рават В., Тамке Д., Чатурведи П., Чхабра С., Наранг П. Колонизация кандида у недоношенных детей, поступивших в отделение интенсивной терапии новорожденных в сельской местности. Indian J Med Microbiol. (2006) 24: 263–7. DOI: 10.4103 / 0255-0857.29384

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Kicklighter SD, Springer SC, Cox T, Hulsey TC, Turner RB. Флуконазол для профилактики кандидозной ректальной колонизации у младенца с очень низкой массой тела при рождении. Педиатрия. (2001) 107: 293–8. DOI: 10.1542 / педы.107.2.293

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Кауфман Д., Бойл Р., Хазен К.С., Патри Дж. Т., Робинсон М., Доновиц Л.Г.Профилактика флуконазолом против грибковой колонизации и инфекции у недоношенных детей. N Engl J Med . (2001) 345: 1660–6. DOI: 10.1056 / NEJMoa010494

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Кауфман Д., Бойл Р., Хазен К.С., Патри Дж. Т., Робинсон М., Гроссман Л.Б. Профилактика флуконазолом два раза в неделю для предотвращения инвазивной кандидозной инфекции у младенцев из группы высокого риска с массой тела при рождении <1000 граммов. J Pediatr. (2005) 147: 172–9. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2005.03.036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Manzoni P, Stolfi I, Pugni L, Decembrino L, Magnani C, Vetrano G, et al. Многоцентровое рандомизированное исследование профилактического применения флуконазола у недоношенных новорожденных. N Engl J Med. (2007) 356: 2483–95. DOI: 10.1056 / NEJMoa065733

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Бертини Г., Перуджи С., Дани С., Филиппи Л., Пратеси С., Рубальтелли Ф. Ф. Профилактика флуконазолом предотвращает инвазивную грибковую инфекцию у младенцев из группы высокого риска и с очень низкой массой тела при рождении. J Pediatr. (2005) 147: 162–5. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2005.02.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Видерхольд Н.П., Льюис RE. Противогрибковые средства эхинокандина: обзор фармакологии, спектра и клинической эффективности. Заключение эксперта по исследованию наркотиков. (2003) 12: 1313–33. DOI: 10.1517 / 13543784.12.8.1313

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Odio CM, Araya R, Pinto LE, Castro CE, Vasquez S, Alfaro B и др.Терапия каспофунгином новорожденных с инвазивным кандидозом. Педиатр Инфекция Дис. J . (2004) 23: 1093–7. DOI: 10.1097 / 01.inf.0000145408.51526.0a.

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Саэс-Льоренс X, Масиас М., Майя П., Пинерос Дж., Джафри Х.С., Чаттерджи А. и др. Фармакокинетика и безопасность каспофунгина у новорожденных и детей младше 3 месяцев. Противомикробные агенты Chemother. (2009) 53: 869–75. DOI: 10.1128 / AAC.00868-08

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66.Ascher S, Smith PB, Benjamin DK Jr. Безопасность микафунгина у младенцев: понимание оптимальной дозировки. Expert Opin Drug Saf. (2011) 10: 281–6. DOI: 10.1517 / 14740338.2011.545345

CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Янни С.Б., Смит П.Б., Бенджамин Д.К. мл., Аугустейнс П.Ф., Таккер Д.Р., Аннаерт П.П. Более высокий клиренс микафунгина у новорожденных по сравнению со взрослыми: роль возрастного связывания микафунгина с сывороткой. Утилизация лекарств Biopharm. (2011) 32: 222–32. DOI: 10.1002 / bdd.752

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Wasmann RE, Muilwijk EW, Burger DM, Verweij PE, Knibbe CA, Brüggemann RJ. Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика микафунгина. Clin Pharmacokinet. (2018) 57: 267–86. DOI: 10.1007 / s40262-017-0578-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Manzoni P, Wu C, Tweddle L, Roilides E. Микафунгин у недоношенных и недоношенных детей. Систематический обзор 9 клинических испытаний. Pediatr Infect Dis J. (2014) 33: e291–8. DOI: 10.1097 / INF.0000000000000434

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Astellas Pharma Inc. FDA одобрило показания для детей Astellas MYCAMINE (микафунгин натрия) для инъекций . Токио: Astellas Pharma Inc (2013).

Google Scholar

71. EMA. Mycamine: EPAR — Информация о продукте . (2018). EMEA / H / C / 000734-R / 0034.

Google Scholar

72.Пирсигилли Ф., Аурити С., Берсани И., Гоффредо Б., Бьянко Дж., Саварезе И. и др. Противогрибковая терапия с применением комбинации 70% этанола и микафунгина у тяжелобольного ребенка. Pediatr Infect Dis J. (2014) 33: 419–20. DOI: 10.1097 / INF.0000000000000116

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Аурити С., Пирсигилли Ф., Рончетти М.П., ​​Кампи Ф., Аманте П.Г., Фальконе М. и др. Шунтирующая терапия с использованием микафунгина для лечения шунтирующего менингита Candida albicans у младенцев. J Antimicrob Chemother. (2016) 71: 2060–1. DOI: 10.1093 / jac / dkw072

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Матис Р.К., Андрес Дж. М., Уолкер В. А.. Заболевания печени у младенцев. Часть II: заболевания печени. J Pediatr. (1977) 90: 864–80. DOI: 10.1016 / S0022-3476 (77) 80553-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Шарма Д., Чоудхари М., Шастри С., Шарма П.К. Абсцессы печени новорожденных, вызванные Candida-инфекцией у недоношенных детей, вторичными по отношению к неправильному расположению пупочной линии — редкое явление. Pathog Global Health. (2015) 109: 84–7. DOI: 10.1179 / 2047773215Y.0000000008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Cascio A, Pantaleo D, Corona G, Barberi G, Delfino D, Romeo O и др. Абсцессы печени новорожденных, связанные с кандидемией: три случая и обзор литературы. J Matern Fetal Neonatal Med. (2014) 27: 743–9. DOI: 10.3109 / 14767058.2013.837878

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77.Кавагути С., Араи И., Ясухара Х., Сано Р., Нишикубо Т., Такахаши Ю. Эффективность микафунгина при лечении четырех недоношенных детей с кандидозом. Pediatr Int. (2009) 51: 220–4. DOI: 10.1111 / j.1442-200X.2008.02726.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Петрайтис В., Петрайтиене Р., Гролл А.Х., Руссильон К., Хеммингс М., Лайман К.А. и др. Сравнительная противогрибковая активность и фармакокинетика плазмы микафунгина (FK463) против диссеминированного кандидоза и инвазивного легочного аспергиллеза у кроликов со стойкой нейтропенией. Противомикробные агенты Chemother. (2002) 46: 1857–69. DOI: 10.1128 / AAC.46.6.1857-1869.2002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. van Rossem K, Lowe JA. Фаза 1, рандомизированное открытое перекрестное исследование для оценки безопасности и фармакокинетики 400 мг альбаконазола, вводимого здоровым участникам в виде таблеток по сравнению с препаратами в капсулах. Clin Pharmacol. (2013) 5: 23–31. DOI: 10.2147 / CPAA.S39600

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80.Карлович М.Г., Хашимото Л.Н., Келли Р.Е. мл., Бюшер Е.С. Следует ли удалять центральные венозные катетеры при обнаружении кандидемии у новорожденных? Педиатрия . (2000) 106: E63. DOI: 10.1542 / peds.106.5.e63

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Тейлор Дж. Э., Тан К., Лай Н. М., Макдональд С. Дж. Блокировка антибиотиком для предотвращения катетерной инфекции у новорожденных. Кокрановская база данных Syst Rev. (2015) 4: CD010336. DOI: 10.1002 / 14651858.CD010336.pub2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Филиппи Л., Погги С., Гоццини Е., Мелелео Р., Мирабиле Л., Фиорини П. Абсцессы печени новорожденных, вызванные инфекцией Candida, эффективно лечат каспофунгином. Acta Paediatr. (2009) 98: 906–9. DOI: 10.1111 / j.1651-2227.2009.01225.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Тан Н.В., Шрирам Б., Тан-Кендрик А.П., Раджадурай В.С. Абсцесс печени у недоношенных новорожденных: редкое явление? Анн Акад Мед Сингапур .(2005) 34: 558–64.

PubMed Аннотация | Google Scholar

88. Siegel MJ. Печень и желчевыводящие пути. В: Сигель MJ, редактор. Детская сонография. 2-е изд . Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Raven Press (1995), стр. 193–5.

Google Scholar

89. Герзоф С.Г., Джонсон В.К., Роббинс А.Х., Набсет, округ Колумбия. Внутрипеченочные гнойные абсцессы: лечение чрескожным дренированием. Am J Surg. (1985) 149: 487–94. DOI: 10.1016 / S0002-9610 (85) 80045-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90.Auriti C, Ronchetti MP, Bersani I., Gennari F, Piersigilli F. Внутрипеченочное введение липосомального амфотерицина B (Ambisome) для лечения абсцесса печени от Candida albicans у недоношенного ребенка. Противомикробные агенты Chemother. (2018) 62: e01239–18. DOI: 10.1128 / AAC.01239-18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Катрагкоу А., Чатзимошу А., Симитсопулу М., Далакиуриду М., Диза-Матафци Е., Цантали Е.-Д. и др.Дифференциальная активность новых противогрибковых средств против Candida albicans и Candida parapsilosis биопленок. Противомикробные агенты Chemother. (2008) 52: 357–60. DOI: 10.1128 / AAC.00856-07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Фиори Б., Постераро Б., Торелли Р., Тумбарелло М., Перлин Д.С., Фадда Г. In vitro активность анидулафунгина и других противогрибковых агентов in vitro против биопленок, образованных клиническими изолятами различных видов Candida и Aspergillus . Антимикробные агенты Chemother . (2011) 55: 3031–5. DOI: 10.1128 / AAC.01569-10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie.Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.
  Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
  браузер автоматически забудет файл cookie.Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.
  Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie
потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт
не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к
остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Мы отчаянно нуждаемся в разработке новых противогрибковых средств

Серьезные системные грибковые инфекции редки, но с учетом роста устойчивости к противомикробным препаратам и наличия лишь ограниченного числа одобренных лекарств крайне важно, чтобы в ближайшее время были разработаны новые варианты лечения. К счастью, ситуация может измениться, так как несколько многообещающих новых лекарств близки к рыночному одобрению.

Разработка эффективных, нетоксичных противогрибковых средств очень трудна из-за того, что грибы являются эукариотическими организмами и, следовательно, более тесно связаны с людьми, чем другие микробы, такие как бактерии.В настоящее время на рынке представлено всего три класса противогрибковых препаратов: полиены, азолы и эхинокандины. Это ограничивает возможности лечения пациентов с системными грибковыми инфекциями, такими как инвазивный аспергиллез или кандидоз.

За последние 20 лет было много шума об устойчивости к противомикробным препаратам и о проблемах, которые она может вызвать. Однако большая часть этой информации сосредоточена на устойчивости к антибактериальным препаратам и, в меньшей степени, к устойчивости к противовирусным препаратам. Устойчивость к противогрибковым препаратам, которую часто не замечают, также является серьезной возникающей проблемой.

Хотя локализованные грибковые инфекции кожи, ногтей и половых органов довольно распространены у людей, у нас есть естественная сопротивляемость развитию серьезных системных грибковых инфекций. Это означает, что большинство пациентов, инфицированных грибком, имеют другое заболевание, которое ставит под угрозу их иммунную систему.

Например, по оценкам, 25% пациентов с тяжелым Covid-19 заразились инвазивными грибковыми инфекциями, особенно после лечения иммуносупрессивными препаратами, такими как дексаметазон или ингибиторы IL-6.

Чтобы изменить ситуацию и предоставить очень больным пациентам больше вариантов лечения, небольшое количество биотехнологических компаний в Великобритании и США разрабатывают новые инновационные варианты лечения.

Ограничения противогрибковых средств

В настоящее время врачи имеют ограниченные возможности лечения пациентов с системными грибковыми инфекциями. «Поскольку они эукариоты, многие из потенциально доступных мишеней, которые необходимы для роста или размножения грибов, напоминают [эквивалентные] мишени у людей, и поэтому на самом деле не доступны в качестве мишеней для лекарств», — объяснил Джеффри Стейн, генеральный директор американского разработчика противогрибковых средств Cidara.

Полиены, старейшие из трех основных классов противогрибковых препаратов, нацелены на холестерин грибков. Наиболее часто используемым представителем этого класса является амфотерицин B. Хотя он радикально улучшил возможности пациентов, когда он был одобрен в конце 1950-х годов, он связан с серьезными, а иногда и опасными для жизни побочными эффектами, включая лихорадку, воспаление сердца и проблемы с почками. В результате эти препараты имеют ограниченную применимость.

Candida auris — грибок, который может инфицировать людей, часто госпитализированных и со слабой иммунной системой.

Первые азолы были одобрены в начале 1980-х годов.На сегодняшний день они оказались наиболее успешными противогрибковыми средствами, в основном потому, что они доступны в пероральной форме. Но у них также есть проблемы. Эти препараты ингибируют цитохром p450 — фермент печени, «метаболизирующий лекарственные средства», необходимый для детоксикации крови человека.

«Обычно вы подвержены грибковой инфекции, когда попадаете в больницу по другой причине. А если вас госпитализируют по другой причине, вы обычно принимаете несколько других схем лечения, », — сказал Стейн. Поскольку этот фермент метаболизирует многие лекарства, лекарственные взаимодействия являются проблемой для азолов и могут способствовать возникновению побочных эффектов, таких как токсичность для печени.

Эхинокандины нацелены на глюкансинтазу, фермент клеточной стенки грибов, который является уникальным для грибов. Это выделяет их, поскольку означает, что они имеют низкий уровень токсичности по сравнению с двумя другими классами наркотиков.

«[Эхинокандины] имеют одно препятствие, поскольку их нужно вводить один раз в день в виде часовой инфузии», — пояснил Штейн. Если учесть, что некоторым пациентам может потребоваться лечение в течение нескольких месяцев, это может быть очень сложно.

Возникновение сопротивления

Устойчивость к противогрибковым препаратам постепенно растет. «Когда люди действительно смотрят и испытывают сопротивление, они его находят, и теперь это зарегистрировано во всем мире. Нормы от 5 до 10% довольно распространены », — пояснил Майк Берч, главный операционный директор британской компании F2G, занимающейся противогрибковыми биотехнологиями.

«Вероятно, это менее распространено с точки зрения процента устойчивых изолятов, чем в области антибактериальных средств, в первую очередь потому, что генетические механизмы устойчивости различны. Бактерии быстрее мутируют и распространяют эти мутации, чем грибы. Но если вы посмотрите на данные, они постепенно увеличиваются.”

Устойчивость к препаратам класса азолов стала особой проблемой, в основном из-за чрезмерного использования азолов в сельском хозяйстве. Цветы и фрукты особенно восприимчивы к грибковым инфекциям, а низкие концентрации азолов распыляются на поля в западных странах в течение многих лет.

Яркий пример этого — в Нидерландах, где есть много тюльпановых и цветочных ферм. Aspergillus — очень распространенный гриб, который в основном живет на растениях, но может инфицировать и серьезно повредить легкие людей с ослабленным иммунитетом.Интенсивное опрыскивание цветочных полей азолами с низкой концентрацией привело к тому, что в Нидерландах наблюдается один из самых высоких показателей азолустойчивого инвазивного аспергиллеза в мире.

Тюльпановые фермы в Нидерландах часто опрыскиваются противогрибковыми препаратами, что способствует росту резистентности.

Чтобы оценить масштаб проблемы в перспективе, от нерезистентного инвазивного аспергиллеза после лечения уровень смертности достигает 50%. Эта цифра достигает 80%, если гриб устойчив к азолам.

«Доступно так мало противогрибковых средств, что, когда у вас появляется класс, который стал устойчивым, вы внезапно теряете половину своего оружия», — подчеркнул Марко Таглиетти, генеральный директор американской компании Scynexis, занимающейся противогрибковыми биотехнологиями.

Признавая, что устойчивость к противогрибковым препаратам становится проблемой, в период с 2012 по 2014 год как в Европе, так и в США были приняты нормативные акты, рекомендующие больше не использовать азолы в качестве терапии первой линии при грибковых инфекциях, таких как аспергиллез или инвазивная кандидемия, где Candida дрожжи заражают кровь.

Тем не менее, Штейн считает, что многие практикующие врачи продолжают прописывать своим пациентам азолы, несмотря на этот совет, из-за удобства перорального приема. «Многие пациенты с кандидемией, в зависимости от условий больницы, могут фактически получить рецепт на азол только для предотвращения госпитализации. Так что это вызывает сопротивление ».

Новые возможности на горизонте

Инновации в противогрибковой сфере продвигались довольно медленно с тех пор, как 20 лет назад были одобрены первые эхинокандины. Тем не менее, четыре биотехнологических компаний работают трудно получить новые варианты лечения на рынок. У каждого есть новое противогрибковое средство, которое в настоящее время проходит испытания в фазе II или III: фосманогепикс от американской компании Amplyx, резафунгин от калифорнийской компании Cidara, олорофим от британской биотехнологической компании F2G и ибрексафунгерп от компании Scynexis из Нью-Джерси.

«Эти четыре действительно многообещающие», — сказал Оливер Корнели, эксперт по противогрибковым препаратам и профессор Кельнского университета в Германии. «Есть и другие, которые очень интересны и нуждаются в дальнейшем развитии, но принадлежат компаниям, у которых закончились деньги или у них есть средства, но которые могут только медленно развивать свой комплекс. Так что все остальное с точки зрения разрешения на продажу еще далеко ».

Резафунгин Цидары, который в настоящее время находится на этапе III, является новым дополнением к классу эхинокандинов.Он нацелен на широкий спектр различных грибковых инфекций. Как и другие препараты этого класса, его следует вводить внутривенно, но его можно вводить один раз в неделю в высокой дозе, а не ежедневно.

«Одна из причин, по которой три других доступных в настоящее время эхинокандина нельзя вводить при более высоких дозах, заключается в том, что они относительно быстро гидролизуются при внутривенном введении», — пояснил Стейн. «Если [врачи] доза будут выше, они столкнутся с проблемами токсичности для печени из-за продуктов распада.Резафунгин, который стабилен, не разрушается ».

Три других разрабатываемых препарата являются первоклассными. Противогрибковый ибрексафунгерп широкого спектра действия Scynexis, первый в классе фунгерпов, является наиболее передовым и в настоящее время находится на этапе III. Он примечателен тем, что он пероральный.

«Тот факт, что он пероральный, является отличным фактором этого противогрибкового средства», — прокомментировал генеральный директор Scynexis Марко Таглиетти. «Лечение тяжелой инвазивной грибковой инфекции — это то, что на самом деле требует длительного лечения, и поэтому наличие продукта, который можно вводить перорально и позволять выписывать пациента, на самом деле является большим и важным достижением.”

«[Ибрексафунгерп] часто связывают с эхинокандинами, потому что он имеет аналогичный механизм действия. Но соединение активно в отношении некоторых изолятов, устойчивых к эхинокандинам. Так что это не то же самое, — сказал Корнели.

Олорофим

F2G находится на стадии II и является первым препаратом в классе оротомидов. Он нацелен на фермент, называемый дигидрооротатдегидрогеназой, и останавливает синтез пиримидина, который необходим для роста грибков.Препарат-кандидат эффективен против аспергилл и множества редких плесневых и грибковых инфекций с очень ограниченными возможностями лечения, но не эффективен против дрожжей, таких как Candida .

Команда F2G разрабатывает как пероральную, так и внутривенную версию олорофима, которая недавно была признана FDA прорывной на основании хороших данных о ранней переносимости и эффективности.

«Это выглядит очень, очень многообещающе и может быть решением для некоторых патогенов, где нет абсолютно никакого лечения», — прокомментировал Корнели олорофим.

Фосманогепикс

Amplyx также находится на стадии II испытаний и нацелен на другой грибковый фермент Gwt1. Этот фермент необходим для перемещения и закрепления маннопротеина на внешней клеточной стенке грибов, что необходимо для поддержания их структуры и уклонения от иммунной системы хозяина. Важно отметить, что Gwt1 специфичен для грибов, а fosmanogepix не связывается с клетками человека и не вызывает побочных эффектов.

В испытаниях, проведенных на сегодняшний день, он показал широкую эффективность, в том числе против штаммов Candida , устойчивых к другим методам лечения, и, по-видимому, хорошо переносится.Также осознавая ценность перорального препарата, компания разрабатывает как пероральный, так и внутривенный вариант препарата.

Направления будущего

Разработка противогрибковых препаратов трудна и требует много времени, но похоже, что настойчивость и терпение этих четырех компаний скоро будут вознаграждены.

«Это область, которая долгое время находилась в тени», — сказал мне Ян Николсон, генеральный директор F2G. Он надеется, что нынешняя глобальная пандемия поможет подчеркнуть важность этой области разработки лекарств.

«По некоторым показаниям, с которыми мы имеем дело, без лечения уровень смертности составляет от 90 до 100%, поэтому потребность в новых лекарствах здесь действительно острая».

Хотя устойчивость к противогрибковым препаратам развивается медленнее, чем устойчивость к антибактериальным препаратам, небольшое общее количество доступных лекарств делает устойчивость серьезной проблемой. Ограничение использования азолов в сельском хозяйстве может быть одним из ответов, но восприимчивость растений к этим инфекциям высока и может привести к разрушительной потере продовольственных культур.

Другой ответ — стимулировать инновации в этом секторе и разрабатывать больше противогрибковых препаратов.

«Все эти клинические испытания довольно сложны и занимают много времени, что является одним из факторов, объясняющих, почему в этой области так мало компаний», — отмечает Стейн.

«Это сложная область для клинических разработок. Но как только вы пройдете через это лекарство, появится возможность использовать это лекарство из-за слабости имеющихся в настоящее время методов лечения и профилактики.”

Иллюстрация на обложке Анастасии Слынко, изображения предоставлены Shutterstock.

Устойчивость к противогрибковым препаратам — обзор

4.1 Внеклеточный матрикс

Одной из определяющих характеристик грибковых биопленок является наличие внеклеточного матрикса (ЕСМ), который, как уже давно известно, придает устойчивость к противогрибковым препаратам (Ramage, Mowat, Jones, Williams, Lopez -Рибо, 2009). Самые ранние исследования ЕСМ биопленки C. albicans продемонстрировали его увеличение в условиях динамического потока по мере созревания биопленок (Al-Fattani & Douglas, 2004; Baillie & Douglas, 2000; Hawser, Baillie, & Douglas, 1998) и то, как это ограничивает способность противогрибковых агентов к диффузии напрямую воздействовать на отдельные клетки (Al-Fattani & Douglas, 2004).Недавние исследования позволили предположить, что химический состав ВКМ и его регуляция играют центральную роль в устойчивости.

Состав ЕСМ биопленок C. albicans и C. tropicalis состоит из углеводов, белка, гексозамина, уроновой кислоты и фосфора (Al-Fattani & Douglas, 2006). Бета-1,3-глюканы являются основным углеводным компонентом, поэтому при обработке глюканазой биопленки отделяются от субстрата (Al-Fattani & Douglas, 2006).Было показано, что они увеличиваются во время развития и созревания биопленок (Yeater et al., 2007). Было показано, что клетки биопленки и их культуральные супернатанты связывают азолы. Было показано, что добавление бета-1,3-глюканазы заметно улучшает активность как флуконазола, так и амфотерицина B, а добавление экзогенной биопленки ЕСМ и коммерческого бета-1,3-глюкана снижает активность флуконазола против планктонных C. albicans in vitro (Нетт и др., 2007). Последующие исследования показали, что β-1,3 глюкан ECM синтезируется из Fks1p.Используя определенный штамм с нокаутом C. albicans и сверхэкспрессией, было доказано, что бета-1,3, глюкан отвечает за секвестирование азолов, действуя как «лекарственная губка» (Nett, Sanchez, et al., 2010). О секвестрации эхинокандинов, пиримидинов и полиенов также сообщалось в независимых исследованиях (Nett, Crawford, Marchillo, & Andes, 2010; Vediyappan, Rossignol, & d’Enfert, 2010). Другие виды Candida обладают аналогичным механизмом устойчивости к ЕСМ (Mitchell et al., 2013).

Регуляция путей, контролирующих продукцию ECM у C. albicans , была описана, где цинковый регулятор ZAP1 был описан как отрицательный регулятор накопления ECM (Nobile et al., 2009). Были составлены профили генов-мишеней Zap1p, где было показано, что глюкоамилазы GCA1 и GCA2 положительно влияют на продукцию ЕСМ, возможно, за счет гидролиза нерастворимых цепей бета-1,3-глюкана. Более того, было показано, что алкогольдегидрогеназа Adh5 положительно влияет на продукцию ECM, тогда как гены CSh2 и IFD6 ингибируют продукцию ECM.Предполагается, что этот путь ведет к генерации кворум-чувствительных ариловых и ациловых спиртов, которые координируют созревание биопленок, таких как farnesol, который, как подсказывает логика, способствует фенотипу дрожжей с меньшим ECM (Ganguly et al., 2011). Дальнейшие исследования ECM изучали SMI1, ген, вовлеченный в глюканы клеточной стенки, который действует через фактор транскрипции Rlmp и глюкансинтазу Fks1p и который отличается от путей протеинкиназы C (Nett, Sanchez, Cain, Ross, & Andes, 2011 ). Было показано, что модификация глюкана глюкантрансферазой и ферментом экзоглюканазой связана с доставкой глюкана из клеток в ЕСМ.Эти ферменты кодируются BGL2 , PHR1 и XOG1 и функционируют независимо от пути ZAP1. Биопленки, образованные мутантами, лишенными этих генов, более восприимчивы к азольным препаратам (Taff, Nett, Zarnowski, et al., 2012).

HSP90 также участвует в качестве дополнительного регуляторного элемента в продукции ECM у C. albicans . Было показано, что снижение уровней Hsp90p привело к примерно 40% снижению уровней глюкана ECM, предполагая, что повышенная восприимчивость к азолам в присутствии ингибитора Hsp90p может быть связана со снижением уровня глюкана ECM при C.albicans биопленок (Robbins et al., 2011). Производство ECM — явно строго регулируемый процесс и ключевой фактор сопротивления. Он также присутствует на ряде других видов Candida , включая C. glabrata , C. parapsilosis , C. tropicalis и C. dubliniensis (Silva et al., 2009, Silva, Негри и др., 2011). Помимо своей противогрибковой резистентности, бета-глюканы действуют как механизм-приманка для предотвращения активации нейтрофилов и высвобождения активных форм кислорода (АФК), тем самым обеспечивая устойчивость к уничтожению лейкоцитов хозяином (Xie et al., 2012).

Apophysomyces Элеганс , Aspergillus видов, Blastoschizomyces capitatus , Cryptococcus neoformans , Lichtheimia corymbifera , Malassezia pachydermatis , Pneumocystis видов, Rhizopus огугае , Rhizomucor ризШиз и Saccharomyces cerevisiae , как сообщается, продуцируют ЕСМ в своих биопленках (Beauvais, Loussert, Prevost, Verstrepen, & Latge, 2009; Cannizzo et al., 2007; Подушка, Коллинз и Линке, 2009; Д’Антонио и др., 2004; Мартинес и Касадеваль, 2006; Singh et al., 2011). Из них наши знания о ECM биопленки A. fumigatus являются наиболее продвинутыми. В воздушной статической модели присутствие внеклеточного гидрофобного ЕСМ состоит из галактоманнана, альфа-1,3-глюканов, моносахаридов, полиолов, меланина и белков, включая основные антигены и гидрофобины (Beauvais et al., 2007). В то время как in vivo данные сообщают, что галактозаминогалактан и галактоманнан являются основными полисахаридами ЕСМ (Loussert et al., 2010). Также было показано, что это увеличивается по мере созревания биопленок (Mowat, Williams, et al., 2008) и на эпителиальных клетках бронхов при МВ (Seidler et al., 2008). Недавние исследования также показали, что, как и C. albicans , было показано, что эДНК является основным структурным компонентом ECM A. fumigatus (Martins et al., 2010; Rajendran et al., 2013). Было показано, что добавление ДНКазы к этим биопленкам улучшает эффективность полиенов и эхинокандинов, но не азолов (Martins et al., 2011; Rajendran et al., 2013). Было показано, что активность хитиназы, маркера автолиза, также играет важную роль, и было предложено в качестве потенциального механизма высвобождения eDNA в созревающую структуру биопленки, чтобы помочь поддерживать архитектурную стабильность и способствовать устойчивости (Rajendran et al., 2013).

Манипуляции с генетическими путями, участвующими в продукции ECM, могут быть трудными, но вполне вероятно, что использование ингибиторов хитиназы, ДНКазы и агентов, разрушающих ECM, таких как NAC и амброксол, может быть эффективно использовано для улучшения противогрибкового лечения.

Какие лекарства из класса «Противогрибковые» используются при лечении волосатого языка?

Автор

Марк Захари Хэндлер, доктор медицины Научный сотрудник отдела микрографической хирургии, лазера кожи и специалистов по хирургии Мооса из Нью-Йорка и Нью-Джерси

Марк Захари Хэндлер, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американская академия дерматологии, American Medical Ассоциация, Европейское общество детской дерматологии, Международное общество дерматологов, Нью-Йоркская медицинская академия, Sigma Xi, Общество детской дерматологии

Раскрытие: Ничего не разглашать.

Специальная редакционная коллегия

Дэвид Ф. Батлер, MD Бывший начальник отдела дерматологии, Система здравоохранения ветеранов Центрального Техаса; Профессор дерматологии Медицинского колледжа Техасского университета A&M; Председатель-основатель отделения дерматологии клиники Скотт и Уайт

Дэвид Ф. Батлер, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американская академия дерматологии, Американское общество хирургии MOHS, Ассоциация военных дерматологов, Phi Beta Kappa

Раскрытие информации: раскрывать нечего.

Drore Eisen, MD, DDS Консультант, дерматология Юго-Западного Огайо

Drore Eisen, MD, DDS является членом следующих медицинских обществ: Американская академия дерматологии, Американская академия оральной медицины, Американская стоматологическая ассоциация

Раскрытие информации : Ничего не раскрывать.

Главный редактор

Джефф Берджесс, DDS, MSD (на пенсии) доцент кафедры оральной медицины Школы стоматологической медицины Вашингтонского университета; (На пенсии) посещает Центр боли Медицинского центра Вашингтонского университета; (На пенсии) Частная практика на Гавайях и в Вашингтоне; Директор, Oral Care Research Associates

Раскрытие информации: Ничего не раскрывать.

Дополнительные участники

Denis P Lynch, DDS, PhD Профессор стоматологической и челюстно-лицевой патологии, заместитель декана по академическим вопросам, Офис декана, Школа стоматологии Marquette University

Denis P Lynch, DDS, PhD является членом следующих медицинских обществ : Американская академия оральной и челюстно-лицевой патологии, Американская стоматологическая ассоциация, Международная ассоциация стоматологических исследований, Sigma Xi

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Гэри Л. Стаффорд, доктор медицинских наук Доцент и заведующий кафедрой общих стоматологических наук, Школа стоматологии университета Маркетт

Гэри Л. Стаффорд, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Международной ассоциации стоматологических исследований, Американской ассоциации стоматологов. Исследования, Американская ассоциация стоматологического образования, Милуокская одонтологическая академия, Стоматологический форум, Национальная исследовательская сеть на базе стоматологической практики, Американский колледж стоматологов, Стоматологическая ассоциация Большого Милуоки, Стоматологическая ассоциация Висконсина, Консорциум преподавателей оперативной стоматологии, Академия Пьера Фошарда, Чикагское стоматологическое общество , Стоматологическое общество штата Иллинойс, Ассоциация непрерывного стоматологического образования

Раскрытие: Ничего не говорится.