Прививка от туберкулеза куда делается: Прививка от туберкулеза | Областное бюджетное учреждение здравоохранения «Курская городская клиническая больница № 4»

Прививка от туберкулеза | Областное бюджетное учреждение здравоохранения «Курская городская клиническая больница № 4»

Прививка от туберкулеза

Туберкулез еще 100 лет назад косил без разбора как миллионеров, так и бедняков. Но если вы думаете, что эта напасть осталась в далеком прошлом, то глубоко ошибаетесь. Туберкулез не только медицинская, но и социальная проблема.

С 1989 года в России отмечается ежегодный подъем заболеваемости туберкулезом, причем в первую очередь болезнь поражает детей. Защититься от нее можно одним-единственным способом – с помощью прививки. Более того – Всемирная организация здравоохранения включила Россию в число стран, где рекомендована обязательная вакцинация против туберкулеза.

Туберкулез – хроническое инфекционное заболевание, возбудителем которого является микобактерия туберкулеза, или палочка Коха. Чаще всего инфекция поражает легкие, но не исключено и поражение глаз, костей, кожи, мочеполовой системы, кишечника и т. д. Передается инфекция воздушно-капельным путем, причем заразиться можно где угодно и для этого совсем не обязательно находиться в тесном контакте с заболевшим человеком.

Микобактерии очень устойчивы к влаге, теплу, свету, в уличной пыли они сохраняют жизнеспособность в течение 10 дней, на книжных страницах – целых 3 месяца, в воде – до 150 дней. При активной форме туберкулеза они быстро размножаются в легких больного и разрушают пораженный орган, отравляют организм человека продуктами своей жизнедеятельности – токсинами. Если болезнь не лечить, есть два варианта развития событий: летальный исход через 1-2 года или хронический туберкулез. Самые тяжелые формы туберкулеза возникают у новорожденных детей. Вместе с легкими поражается головной мозг, что приводит к развитию туберкулезного менингита – воспаления оболочек головного мозга.

Лечить туберкулез сложно, так как микобактерии мутируют и появляются формы, устойчивые даже к очень сильным антибиотикам.

Защита от туберкулеза

Надежным средством профилактики болезни является вакцинация. Вакцина против туберкулеза была создана в 1923 году французскими учеными – Кальметтом и Гереном. Отсюда и ее название — Bacillum CalmetteGuerin, BCG; в русской транскрипции — БЦЖ. Она способна предотвратить до 80% случаев тяжелой инфекции и надежно защищает от первичных форм туберкулеза, особенно от тяжелых – таких, как менингит, поражение костей, диагностировать которые и лечить труднее всего. Отказ от прививки чреват высоким риском заражения туберкулезом. Чтобы его избежать, придется раз и навсегда исключить любые контакты ребенка с больными туберкулезом, что практически невозможно сделать, живя в большом городе.

Первую прививку делают прямо в роддоме – она проходит на 3-7 сутки после рождения малыша. С 1 января 2008 года в соответствии с Приложением к приказу Минздравсоцразвития (так тогда называлось Министерство здравоохранения) от 30 октября 2007 года №673 новорожденным делают прививку от туберкулеза вакциной БЦЖ-М. Если в окружении малыша есть больные, вакцинация проводится вакциной БЦЖ.

Эти вакцины содержат живые ослабленные бычьи микобактерии. Вводятся они внутрикожно. В месте укола развивается местный туберкулезный процесс, совершенно неопасный для здоровья крохи.

Через 1,5-2 месяца после введения вакцины в месте прокола возникает небольшое уплотнение, напоминающее комариный укус. Оно может быть красноватым, синеватым, фиолетовым или даже почти черным. Это нормальная реакция организма на прививку БЦЖ, поэтому пугаться ее не нужно. Затем в центре уплотнения (внутри которого находится инфильтрат) формируется маленький прыщик с жидким содержимым. Главное – не трогать этот гнойник. Если из него течет сукровица или гной – следует промокать его ватным диском. Не давайте ребенку расчесывать это место и сдирать образовывающуюся там корочку. Старайтесь не мочить его и не трите мочалкой во время купания. Ранка должна зажить сама. Процесс заживления может длиться несколько месяцев, и в итоге на месте инъекции формируется небольшой, но заметный рубчик диаметром от 0,2 до 1 см. Появление рубца на плече – это следствие перенесенного туберкулезного процесса. Если рубец отсутствует, значит, основная цель вакцинации не достигнута – иммунитет к туберкулезу не сформировался.

В результате успешно прошедшей вакцинации организм вырабатывает защитные антитела против палочки Коха. Полноценный противотуберкулезный иммунитет формируется в течение года.

Другие прививки после введения вакцины БЦЖ можно делать только через месяц. Исключение – прививка против гепатита В, которую новорожденному делают за 3-4 дня до БЦЖ.

Противопоказания

Вакцинацию против туберкулеза не делают детям, в семьях которых есть случаи врожденного или приобретенного иммунодефицита, если у братьев или сестер отмечались осложнения после аналогичной прививки, и детям с тяжелыми наследственными заболеваниями или поражениями центральной нервной системы, например, при детском церебральном параличе или синдроме Дауна.

Прививка откладывается до выздоровления при любых ОРЗ и ОРВИ, инфекционных заболеваниях, при гемолитической болезни новорожденных (она развивается из-за несовместимости крови матери и малыша по резус-фактору или группе крови) и при глубокой степени недоношенности.

Осложнения после прививки БЦЖ

Вакцина БЦЖ – хоть и ослабленная, но все-таки живая. Потому возможные осложнения делятся на 2 большие группы: связанные с распространением инфекции и местные. Первые вызывают «неправильное» развитие туберкулезного процесса. Это обычно бывает в тех случаях, когда доктор не увидел существующих противопоказаний к прививке или его о них не проинформировали.

В одном случае из 200 тысяч привитых фиксируется такое осложнение как остеит, или туберкулез костей.

Вторые возникают, когда нарушается техника введения вакцины. В таких случаях месте инъекции может образоваться уплотнение более 1 мм в диаметре, инфильтрат образуется под кожей (должен на коже) и прощупывается под ней как «шарик». Это говорит о том, что вакцину ввели слишком глубоко. Нужно как можно быстрее обратиться к фтизиатру, чтобы содержимое «шарика» не прорвалось внутрь и не попало в кровь. После прививки могут увеличиться также подмышечные лимфоузлы, но при этом они остаются безболезненными. Мама чаще всего замечает это осложнение при купании малыша. В таком случае опять-таки нужна консультация фтизиатра.

Ревакцинация

Иммунитет, приобретенный после прививки БЦЖ, сохраняется в среднем 5 лет. Чтобы поддержать его на должном уровне, рекомендуется пройти ревакцинацию в возрасте 7 и 14 лет. Но проводится она только туберкулиноотрицательным детям, организм которых даже несмотря на вакцинацию БЦЖ, не знаком с палочками Коха или успел уже о них забыть.

Выявить таких детей помогает проба Манту, которую проводят ежегодно. Ее принцип – введение в организм человека малых доз туберкулина – аллергена, полученного от палочки Коха, и наблюдении за реакцией. Если организм с инфекцией встречался, реакция будет бурной, проба – положительной. Через 72 часа после инъекции измеряют диаметр образовавшейся «пуговки» (папулы). В зависимости от его размера и делаются соответствующие выводы. Но надо учитывать, что возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Более совершенной пробой является диаскинтест.

Первая проба Манту предстоит ребенку в 1 год, далее – ежегодно. При отрицательной пробе вакцинацию проводят не позднее, чем через 2 недели после проведения пробы. С рождения до 2 месяцев прививку против туберкулеза делают без предварительной пробы Манту.

Важно помнить, что проба Манту не прививка. Если ребенок по каким-то показаниям освобожден от профилактических прививок, это не значит, что ему нельзя делать пробу Манту. Если же у вас есть опасения по этому поводу, доктор может рекомендовать диаскинтест.

БЦЖ прививка – когда делают и сколько раз, от чего защищает

Содержание статьи

Прививка БЦЖ ставится в роддоме сразу после рождения малыша. Очень часто у родителей возникает закономерный вопрос – что такое БЦЖ-прививка, когда ее делают и сколько раз, стоит ли вводить ее малышу так рано и не будет ли осложнений.

Туберкулез – серьезная проблема для всех стран мира, хотя заболеваемость этой инфекцией различается в зависимости от уровня медицины и экономического развития государства. До введения вакцинации туберкулез встречался гораздо чаще, и у детей могли возникать серьезные поражения не только легких, но и внутренних органов, костей и головного мозга, нервной системы. Многие годы ученые разрабатывали эффективную вакцину, которая появилась в 1921 году. Но ее активное применение в нашей стране началось только с 1950 года. Рассмотрим, от чего новорожденным ставится прививка БЦЖ, какова расшифровка этого названия и что стоит знать о вакцинации.

Прививка БЦЖ: от чего защищает, в каком возрасте ставится

Свое название вакцина получила от английской аббревиатуры – BCG (Бацилла Кальмета-Герена). В нее входит живой ослабленный штамм туберкулезной палочки крупного рогатого скота. Эта бактерия не опасна для людей, но формирует иммунную защиту от тяжелых форм туберкулёза (поражения костей позвоночника, менингита, тяжелых поражений внутренних органов) и перехода скрытого носительства бацилл в активную форму инфекции (легочный туберкулез).  Источник:

Д.Т. Леви, Н.В. Александрова

Вакцинопрофилактика туберкулеза // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение, 2015, с. 4-8

Сегодня эту прививку ставят в родильном доме, на 4 сутки жизни доношенного ребенка, если нет противопоказаний. Ставится прививка БЦЖ и недоношенным детям, но они должны весить более 2500 г и не иметь проблем со здоровьем. В последующем ревакцинация БЦЖ проводится в возрасте 7 и 14 лет по результатам туберкулиновых проб (Манту).

В нашей стране вакцинация БЦЖ внесена в график обязательных прививок национального календаря – ее рекомендовано делать всем детям. Но не все страны поддерживают идею о всеобщей вакцинации от туберкулеза в раннем возрасте. Часть стран Европы и США отказались от массовой вакцинации, они применяют прививку только детям из группы риска. Это объясняют низкой заболеваемостью туберкулезом в этих странах.

Вакцинация от туберкулеза: за и против

Споры относительно вакцинации БЦЖ ведутся не один год. Сомнения вызывают несколько вопросов:

• 
  От чего защищает прививка. Даже полноценная вакцинация БЦЖ не спасает от инфицирования туберкулезными бактериями. Ребенок рано или поздно заражается патогенными микобактериями, но они будут бессимптомно присутствовать в легких, не давая о себе знать и сдерживаясь иммунитетом. Напряженность иммунитета и реакцию тела на эти микробы проверяют пробами Манту.
• 
  Сколько действует прививка. Детям рекомендовано усилить иммунитет в возрасте 7 и 14 лет, если к этому моменту тело не познакомилось с микобактерими (проба Манту – отрицательная). В этом случае проводится ревакцинация БЦЖ, и иммунная система получает дополнительный стимул, обновляя иммунные реакции.
• 
  Когда делается первый укол. Многие родители считают, что вакцинация в роддоме – это слишком рано. Малыш в первые месяцы жизни мало контактирует с чужими людьми и заболеть не может. Но специалисты по туберкулезу приводят данные статистики – многие взрослые люди, считающие себя здоровыми, в действительности болеют этой инфекцией, не лечатся, выделяют микобактерии и могут заразить малыша. Среди них могут быть бабушки, дедушки, близкие знакомые семьи.  Источник:
  
  Н.М. Корецкая
  
  Туберкулез у детей и подростков в современных условиях // Сибирское медицинское обозрение, 2010

Известно, что чем раньше произойдет контакт с туберкулезными палочками, тем выше риск осложнений инфекции. Поэтому вакцинация показана так рано, чтобы иммунная система уже успела выработать антитела к опасным бациллам.

Проведение БЦЖ: по календарю и индивидуально

Прививка ставится на 3-4 сутки после рождения, только с письменного согласия родителей. Если у ребенка имеются противопоказания (временные или постоянные), ему дается медотвод с отметкой в обменной карте. В дальнейшем, если противопоказаний уже нет, ребенка иммунизируют по индивидуальному графику. Прививка делается отдельно от всех других вакцин, в отдельный день. Важно провести ее как можно раньше на первом году, чтобы начала формироваться иммунная система.

Есть два варианта вакцины – БЦЖ и БЦЖ-М (в ней доза вдвое уменьшена). БЦЖ-М рекомендуют для ослабленного или ребенка с низким весом, прививают по индивидуальному календарю, спустя некоторое время.

Особенности вакцинации

Родителям нужно знать, куда делают укол, и как затем изменяется место прививки по мере формирования иммунных реакций. Вакцина ставится в плечо, в верхней его трети, тонкой иглой, препарат вводится внутрикожно. Иммунитет формируется постепенно, по мере того, как в месте прививки возникает иммунная реакция на введенных ослабленных возбудителей. Через 6-8 недель в месте укола возникает реакция: сначала – узелок, который приподнимается над поверхностью кожи, становясь похожим на укус комара; затем по центру возникает пузырек, который заполнен желтой жидкостью. Родители думают, что прививка БЦЖ гноится, но это вполне закономерная реакция. Образуется корочка, которая потом отлетает, в итоге остается рубчик.

Но почему остается шрам и можно ли избежать подобной реакции? Врачи говорят, что это нормальный иммунный процесс, и область прививки со временем остается практически незаметной. Чтобы рубчик был небольшим, не нужно трогать болячку, сдирать корку или мазать ее зеленкой или йодом.

Родителей волнует, можно ли купать ребенка при появлении пузырька и корки? Все гигиенические процедуры проводятся в обычном режиме, но место прививки не нужно усиленно тереть, просто аккуратно промыть мылом и водой.

Противопоказания к проведению

Как и для любой прививки, для БЦЖ существуют противопоказания. К ним относят массу тела менее 2500 г, тяжелые травмы в родах, гемолитическую болезнь новорожденных и общие инфекционные патологии. Для ревакцинации в возрасте 7 и 14 лет противопоказания следующие:

• 
  перенесенный туберкулез или инфицирование бактериями;
• 
  положительная проба Манту;
• 
  высокая температура, ОРВИ и любые острые заболевания;
• 
  онкологические заболевания;
• 
  предыдущие осложнения от прививки.  Источник:
  
  Н.В. Кривохиж
  
  Методы профилактики туберкулеза среди детей и подростков // Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения, 2013, с. 585-602

Осложнения после прививки

Переносится БЦЖ хорошо, осложнения после прививки возникают редко. Если введение вакцины было не внутрикожным, а подкожным, возможно развитие гнойничка в тканях. Наблюдается синюшность кожи, образование размером с горошину и реакции лимфоузлов. Важно обращать внимание на динамику процесса и сообщать об этом педиатру.

Источники:

1. 
   Д.Т. Леви, Н.В. Александрова. Вакцинопрофилактика туберкулеза // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение, 2015, с. 4-8.
2. 
   Н.М. Корецкая. Туберкулез у детей и подростков в современных условиях // Сибирское медицинское обозрение, 2010.
3. 
   Н.В. Кривохиж  Методы профилактики туберкулеза среди детей и подростков // Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения, 2013, с. 585-602.

Вакцина БЦЖ ставится только в роддомах.

Детский медицинский центр «СМ-Клиника» не проводит вакцинацию БЦЖ.

БЦЖ прививка – когда делают и сколько раз, от чего защищает

Содержание статьи

Прививка БЦЖ ставится в роддоме сразу после рождения малыша. Очень часто у родителей возникает закономерный вопрос – что такое БЦЖ-прививка, когда ее делают и сколько раз, стоит ли вводить ее малышу так рано и не будет ли осложнений.

Туберкулез – серьезная проблема для всех стран мира, хотя заболеваемость этой инфекцией различается в зависимости от уровня медицины и экономического развития государства. До введения вакцинации туберкулез встречался гораздо чаще, и у детей могли возникать серьезные поражения не только легких, но и внутренних органов, костей и головного мозга, нервной системы. Многие годы ученые разрабатывали эффективную вакцину, которая появилась в 1921 году. Но ее активное применение в нашей стране началось только с 1950 года. Рассмотрим, от чего новорожденным ставится прививка БЦЖ, какова расшифровка этого названия и что стоит знать о вакцинации.

Прививка БЦЖ: от чего защищает, в каком возрасте ставится

Свое название вакцина получила от английской аббревиатуры – BCG (Бацилла Кальмета-Герена). В нее входит живой ослабленный штамм туберкулезной палочки крупного рогатого скота. Эта бактерия не опасна для людей, но формирует иммунную защиту от тяжелых форм туберкулёза (поражения костей позвоночника, менингита, тяжелых поражений внутренних органов) и перехода скрытого носительства бацилл в активную форму инфекции (легочный туберкулез).  Источник:

Д.Т. Леви, Н.В. Александрова

Вакцинопрофилактика туберкулеза // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение, 2015, с. 4-8

Сегодня эту прививку ставят в родильном доме, на 4 сутки жизни доношенного ребенка, если нет противопоказаний. Ставится прививка БЦЖ и недоношенным детям, но они должны весить более 2500 г и не иметь проблем со здоровьем. В последующем ревакцинация БЦЖ проводится в возрасте 7 и 14 лет по результатам туберкулиновых проб (Манту).

В нашей стране вакцинация БЦЖ внесена в график обязательных прививок национального календаря – ее рекомендовано делать всем детям. Но не все страны поддерживают идею о всеобщей вакцинации от туберкулеза в раннем возрасте. Часть стран Европы и США отказались от массовой вакцинации, они применяют прививку только детям из группы риска. Это объясняют низкой заболеваемостью туберкулезом в этих странах.

Вакцинация от туберкулеза: за и против

Споры относительно вакцинации БЦЖ ведутся не один год. Сомнения вызывают несколько вопросов:

• 
  От чего защищает прививка. Даже полноценная вакцинация БЦЖ не спасает от инфицирования туберкулезными бактериями. Ребенок рано или поздно заражается патогенными микобактериями, но они будут бессимптомно присутствовать в легких, не давая о себе знать и сдерживаясь иммунитетом. Напряженность иммунитета и реакцию тела на эти микробы проверяют пробами Манту.
• 
  Сколько действует прививка. Детям рекомендовано усилить иммунитет в возрасте 7 и 14 лет, если к этому моменту тело не познакомилось с микобактерими (проба Манту – отрицательная). В этом случае проводится ревакцинация БЦЖ, и иммунная система получает дополнительный стимул, обновляя иммунные реакции.
• 
  Когда делается первый укол. Многие родители считают, что вакцинация в роддоме – это слишком рано. Малыш в первые месяцы жизни мало контактирует с чужими людьми и заболеть не может. Но специалисты по туберкулезу приводят данные статистики – многие взрослые люди, считающие себя здоровыми, в действительности болеют этой инфекцией, не лечатся, выделяют микобактерии и могут заразить малыша. Среди них могут быть бабушки, дедушки, близкие знакомые семьи.  Источник:
  
  Н.М. Корецкая
  
  Туберкулез у детей и подростков в современных условиях // Сибирское медицинское обозрение, 2010

Известно, что чем раньше произойдет контакт с туберкулезными палочками, тем выше риск осложнений инфекции. Поэтому вакцинация показана так рано, чтобы иммунная система уже успела выработать антитела к опасным бациллам.

Проведение БЦЖ: по календарю и индивидуально

Прививка ставится на 3-4 сутки после рождения, только с письменного согласия родителей. Если у ребенка имеются противопоказания (временные или постоянные), ему дается медотвод с отметкой в обменной карте. В дальнейшем, если противопоказаний уже нет, ребенка иммунизируют по индивидуальному графику. Прививка делается отдельно от всех других вакцин, в отдельный день. Важно провести ее как можно раньше на первом году, чтобы начала формироваться иммунная система.

Есть два варианта вакцины – БЦЖ и БЦЖ-М (в ней доза вдвое уменьшена). БЦЖ-М рекомендуют для ослабленного или ребенка с низким весом, прививают по индивидуальному календарю, спустя некоторое время.

Особенности вакцинации

Родителям нужно знать, куда делают укол, и как затем изменяется место прививки по мере формирования иммунных реакций. Вакцина ставится в плечо, в верхней его трети, тонкой иглой, препарат вводится внутрикожно. Иммунитет формируется постепенно, по мере того, как в месте прививки возникает иммунная реакция на введенных ослабленных возбудителей. Через 6-8 недель в месте укола возникает реакция: сначала – узелок, который приподнимается над поверхностью кожи, становясь похожим на укус комара; затем по центру возникает пузырек, который заполнен желтой жидкостью. Родители думают, что прививка БЦЖ гноится, но это вполне закономерная реакция. Образуется корочка, которая потом отлетает, в итоге остается рубчик.

Но почему остается шрам и можно ли избежать подобной реакции? Врачи говорят, что это нормальный иммунный процесс, и область прививки со временем остается практически незаметной. Чтобы рубчик был небольшим, не нужно трогать болячку, сдирать корку или мазать ее зеленкой или йодом.

Родителей волнует, можно ли купать ребенка при появлении пузырька и корки? Все гигиенические процедуры проводятся в обычном режиме, но место прививки не нужно усиленно тереть, просто аккуратно промыть мылом и водой.

Противопоказания к проведению

Как и для любой прививки, для БЦЖ существуют противопоказания. К ним относят массу тела менее 2500 г, тяжелые травмы в родах, гемолитическую болезнь новорожденных и общие инфекционные патологии. Для ревакцинации в возрасте 7 и 14 лет противопоказания следующие:

• 
  перенесенный туберкулез или инфицирование бактериями;
• 
  положительная проба Манту;
• 
  высокая температура, ОРВИ и любые острые заболевания;
• 
  онкологические заболевания;
• 
  предыдущие осложнения от прививки.  Источник:
  
  Н.В. Кривохиж
  
  Методы профилактики туберкулеза среди детей и подростков // Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения, 2013, с. 585-602

Осложнения после прививки

Переносится БЦЖ хорошо, осложнения после прививки возникают редко. Если введение вакцины было не внутрикожным, а подкожным, возможно развитие гнойничка в тканях. Наблюдается синюшность кожи, образование размером с горошину и реакции лимфоузлов. Важно обращать внимание на динамику процесса и сообщать об этом педиатру.

Источники:

1. 
   Д.Т. Леви, Н.В. Александрова. Вакцинопрофилактика туберкулеза // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение, 2015, с. 4-8.
2. 
   Н.М. Корецкая. Туберкулез у детей и подростков в современных условиях // Сибирское медицинское обозрение, 2010.
3. 
   Н.В. Кривохиж  Методы профилактики туберкулеза среди детей и подростков // Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения, 2013, с. 585-602.

Вакцина БЦЖ ставится только в роддомах.

Детский медицинский центр «СМ-Клиника» не проводит вакцинацию БЦЖ.

Есть версия, что прививка БЦЖ дает иммунитет против Covid-19. Что говорят ученые и что мы знаем наверняка?

• Николай Воронин
• Корреспондент по вопросам науки

9 апреля 2020

Автор фото, Getty Images

В конце марта, когда эпидемия Covid-19 распространилась по всему миру, а число подтвержденных случаев стало измеряться сотнями тысяч, многие обратили внимание на подозрительное совпадение.

В разных государствах заболевание распространяется с разной скоростью. И почему-то коронавирус — во всяком случае на первый взгляд — проявляет значительно меньшую активность в странах, где детей в обязательном порядке прививают от туберкулеза при помощи вакцины БЦЖ, в том числе и в России.

Что это — простое совпадение? Или тут есть какая-то закономерность?

Учитывая масштаб эпидемии и страх перед новым вирусом, который у многих лишь подогревают введенные по всему миру беспрецедентные ограничительные меры, в соцсетях и на разного рода околонаучных сайтах мгновенно стали появляться самые разнообразные версии.

Кто-то всерьез полагает, что изобретенная 100 лет назад вакцина от туберкулеза может заодно защитить и от коронавирусной инфекции, о существовании которой ученые ничего не знали еще в декабре.

Автор фото, GETTY/Universal History Archive

Подпись к фото,

В начале 1960-х гг. в Китае проходила массовая кампания по вакцинации от туберкулеза

Другие, напротив, утверждают, что никакой связи нет и быть не может: совпадения случайны, а иммунитет от коронавируса, который якобы дает вакцина и в который многим так хочется верить, — выдумка, никаких научных подтверждений этому нет.

Так что говорит наука и что мы знаем наверняка?

Подозрительное совпадение

Примерно до середины февраля, пока практически не изученная болезнь бушевала только в Китае, казалось, что новый вирус косит всех без разбора широкой косой — правда, чаще отдавая предпочтение мужчинам.

Однако когда вирус добрался до самых отдаленных уголков планеты, стало очевидно, что в разных странах эпидемия развивается по-разному.

Где-то — как в Италии или США — число подтвержденных случаев заражения и погибших пациентов вскоре начинает расти не по дням, а по часам. А где-то — например, в Японии или Таиланде — эпидемия распространяется гораздо медленнее, несмотря на то что первых больных там выявили гораздо раньше.

На это влияет много факторов: огромную роль играет средний возраст населения, а также культурные нормы, состояние системы здравоохранения, опыт ранее пережитых эпидемий и т.д. Кроме того, описание течения эпидемий в конкретных странах зависит и от того, как организовано тестирование, каким образом ведется статистика и предоставляется информация.

Тем не менее ряд ученых и аналитиков предположили, что есть еще один фактор — скорость развития и тяжесть эпидемии в той или иной стране коррелируется с тем, делают ли там детям в обязательном порядке БЦЖ.

Эта теория основывается, главным образом, на публичной статистике заражения коронавирусом. Занимающиеся исследованиями медики говорят, что наличие БЦЖ у конкретного человека совершенно точно не дает ему иммунитета от нового вируса. Вакцинированные пациенты есть и среди тяжело больных, и в числе погибших от Covid-19.

В то же время нельзя исключать, что в ходе пандемии прививка может оказаться полезной в национальных масштабах: во всяком случае предварительные данные этой теории не противоречат.

Первое профильное исследование на эту тему было опубликовано в конце марта группой ученых из Нью-Йорка. Оно еще не было официально отрецензировано другими учеными, работающими в этой области, однако авторы работы делают очень смелое заявление.

«Наши данные дают основания предполагать, что вакцинация БЦЖ, по-видимому, значительно снижает смертность, связанную с Covid-19, — пишут они. — Мы также обнаружили, что, чем раньше та или иная страна начала практику вакцинации БЦЖ, тем значительнее снижается число смертей на каждый миллион жителей».

Эпидемиологи из Университета Техаса провели еще более масштабное исследование, изучив статистику 178 стран, и пришли к тому же выводу. По их подсчетам, число инфицированных на душу населения в странах с обязательной вакцинацией от туберкулеза ниже примерно в десять раз, а жертв Covid-19 — в 20 раз меньше, чем там, где БЦЖ больше не делают.

Что же это за вакцина такая, что в ней особенного?

«Прививка от всего»: попытка первая

Разработанная во Франции еще в 1921 году, БЦЖ (от французского Bacillus Calmette-Guérin — бацилла Кальмета-Герена) и сегодня остается единственной доступной и эффективной прививкой от туберкулеза, рекомендованной ВОЗ.

Действует она точно так же, как и любая другая вакцина. Здоровому человеку вводится ослабленный возбудитель инфекции, чтобы «познакомить» организм с потенциальной опасностью и выработать специфический иммунитет.

Специфический — значит направленный против какого-то конкретного вируса или бактерии, вызывающего то или иное заболевание. Именно поэтому прививок так много: для каждой болезни — своя.

Вакцина БЦЖ разработана именно для защиты от туберкулеза, и по идее ни от чего больше она защищать не может и не должна.

Однако пара ученых Петер Ааби и Кристина Стабелл Бенн (оба датчане, но работают преимущественно в Гвинее-Бисау) много лет изучают побочные эффекты вакцинирования и утверждают, что БЦЖ обеспечивает эффективную защиту и от других болезней, укрепляя иммунитет в целом.

Если верить их исследованиям, которые ведутся уже несколько десятилетий, люди, вакцинированные БЦЖ, становятся в среднем на 30% менее восприимчивы ко всем известным науке инфекциям без исключения. Будь то патогенный вирус, бактерия или грибок — без разницы: вероятность заражения снижается почти на треть.

Впрочем, все эти годы научное сообщество относилось к работам Ааби и Бенн довольно прохладно. Их публикации в научных журналах неоднократно критиковали за неточности методологии, а проведенное в 2014 году масштабное исследование ВОЗ окончательно постановило: если у БЦЖ и есть какие-то дополнительные преимущества, то они настолько малы, что их не стоит принимать в расчет.

На этом историю можно было бы считать закрытой. Но в 2020 году грянула пандемия коронавируса — и ученые заметили неожиданные цифры и странные корреляции.

Италия, США… кто следующий?

В мире не так много стран, где вакцинация от туберкулеза никогда не была обязательной и поголовной. Их можно буквально пересчитать по пальцам: Бельгия, Италия, Канада, Ливан, Нидерланды, США.

БЦЖ там ставят выборочно — отдельным категориям населения и лишь в рекомендательном порядке.

Две страны из этого списка давно входят в число печальных лидеров по числу подтвержденных случаев Covid-19. В США живет больше четверти всех «официально инфицированных» мира. В Италии, население которой впятеро меньше, — каждый десятый.

Еще три страны не входят в первую десятку по абсолютным цифрам, но идут друг за другом сразу после нее: Бельгия на 11-м месте, Нидерланды — на 12-м, Канада — 13-я.

При этом все три сильно опережают, скажем, Японию или Таиланд, где население в несколько раз больше, а первые случаи коронавируса были зафиксированы гораздо раньше. Если в 126-миллионной Японии за все время эпидемии от Covid-19 умерло меньше 100 человек, то в 11-миллионной Бельгии — уже свыше 2000.

В Институте экономического анализа, основанном экономистом Андреем Илларионовым, изучили статистику погибших и инфицированных из 36 стран, где «взрывная» стадия эпидемии коронавируса началась больше месяца назад, и сравнили их с проводимой там политикой вакцинации.

Приведенные Институтом расчеты показали: в шести «невакцинированных» государствах эпидемия Covid-19 разрастается значительно быстрее, чем в странах, где БЦЖ в обязательном порядке ставят до сих пор. Как по общему числу инфицированных на 1 млн населения, так и по количеству погибших.

Страны, где раньше прививку делали всем поголовно, но в какой-то момент перестали, по числу выявленных случаев не уступают «невакцинированным», но при этом доля смертельных исходов там меньше в несколько раз.

Похожий анализ провели эксперты Института биологии развития (ИБР) РАН и и казахстанского Университета Назарбаева. Там страны разделили не на три, а на две категории: те, где обязательная вакцинация БЦЖ не проводится по меньшей мере 30 лет (Бельгия, Германия, Испания, Нидерланды, Швейцария), и те, где она по-прежнему входит в национальный календарь прививок — как в ЕС (Болгария, Венгрия, Латвия, Польша, Румыния, Словакия), так и в других регионах (Гонконг, Индонезия, Казахстан, Китай, Мексика, Филиппины, Южная Корея, Япония).

В отличие от Илларионова, биологи намеренно не включили в список США и Россию, где эпидемия началась позже, однако в остальном результаты обоих исследований оказались очень близки.

«Во второй группе распространенность Covid-19 была существенно ниже, что подтверждает гипотезу о возможной протективности вакцины БЦЖ против Covid-19», — говорится в письме, которое ученые направили в журнал Lancet.

В то же время эксперты ИБР подчеркивают: «Различия между этими группами стран потенциально могут быть обусловлены другими факторами и лишь косвенно быть связанными с вакцинацией БЦЖ».

Ловушка цифр

Возможно ли, что столь очевидная связь, подтвержденная сразу несколькими исследованиями, объясняется каким-то другими причинами?

Безусловно, и статистика знает массу подобных примеров. Например, число пожарных машин, отправленных к месту возгорания, находится в прямой зависимости с ущербом от огня, поскольку оба показателя зависят в первую очередь от размеров пожара. Однако это совершенно не означает, что ущерб можно снизить, выслав на место меньше пожарных расчетов.

Профессор ИБР РАН Ирина Лядова приводит два возможных альтернативных объяснения тесной связи между БЦЖ и распространением коронавируса.

Во-первых, обязательную вакцинацию БЦЖ проводят страны с относительно высоким уровнем заболеваемости туберкулезом. Многие из них (хотя далеко не все) — очень небогатые государства, а это может снижать уровень и качество тестирования и создавать видимость более благополучной ситуации по Covid-19.

Во-вторых, на тяжесть эпидемии в разных странах сильно влияет скорость принятия и уровень введенных карантинных мер.

«Мы не можем полностью исключить наличие связи между этим показателем и политикой по БЦЖ-вакцинации, поскольку оба показателя зависят от исторически сложившихся особенностей организации эпидемиологических служб и систем здравоохранения», — отмечает она.

«Таким образом, полностью исключить то, что в странах, применяющих вакцину БЦЖ, более благоприятное течение эпидемиологического процесса связано не непосредственно с протективной активностью БЦЖ, а с другими факторами, пока нельзя», — заключает профессор Лядова.

«Тренированный иммунитет»

Есть ли у биологов в принципе какие-либо фундаментальные основания предполагать, что противотуберкулезная вакцина может помогать при других вирусных инфекциях?

Такие основания есть, и впервые этот механизм был описан в статье, опубликованной в журнале Science в 2016 г. Ее авторы из Нидерландов высказывали предположение, что память нашей иммунной системы может формироваться не только за счет мутации или рекомбинации каких-то генов (так работают прививки), но и без физических изменений в ДНК.

Работа группы ученых из Нидерландов так и называлась «Тренированный иммунитет», и про БЦЖ там не было ни слова. Однако проверить свою теорию исследователи решили именно с помощью этой прививки (и двойного слепого тестирования).

В итоге им удалось на практике доказать, что БЦЖ может защитить организм и от инфекции, не имеющей к туберкулезу никакого отношения. Сначала это сработало с желтой лихорадкой, а потом — и с другими вирусами. Вакцинированные заражались реже контрольной группы, а, даже подхватив инфекцию, болели не так тяжело и выздоравливали быстрее.

Но как насчет коронавируса? Значит ли это, что БЦЖ и тут может оказывать аналогичный эффект?

Все эксперты подчеркивают: утверждать, что вакцина действительно делает людей менее восприимчивыми к вирусу SARS-CoV-2, можно будет только по результатам соответствующих клинических испытаний.

Это единственный научный способ проверить, имеет ли обнаруженная корреляция причинно-следственную связь.

«Да, это лишь корреляция, но гипотеза имеет под собой научное основание — в виде как недавних, так и довольно старых исследований, опубликованных в серьезных журналах, — считает профессор кафедры иммунологии МГУ и член-корреспондент РАН Дмитрий Купраш. — Медики правильно делают, что проверяют эту гипотезу».

Испытания уже начались и проводятся сразу в нескольких странах. В Австралии, где БЦЖ не делают уже почти 40 лет, БЦЖ планируется поставить 4000 молодым сотрудникам больниц.

Хотя профессор Школы системной биологии в американском Университете Джорджа Мэнсона Анча Баранова высказывает сомнение, что защитный эффект БЦЖ от тяжелого течения болезни можно будет убедительно доказать на взрослых. Есть немало доказательств того, что прививка, сделанная в детстве более эффективна.

В ожидании результатов

В российском НИИ вакцин и сывороток подтверждают: доказательства связи вакцинации БЦЖ со сниженным риском различных немикобактериальных инфекций, аллергий, онкологических заболеваний и общей смертности действительно существуют.

«Подобные неспецифические эффекты вакцинации БЦЖ могут быть опосредованы клетками врожденной иммунной системы, а не специфическими Т-клетками памяти», — объясняет директор института, член-корреспондент РАН Оксана Свитич.

Если не вдаваться в подробности, после прививки клетки врожденного иммунитета достаточно долгое время остаются в активированном состоянии: они выделяют вещества, препятствующие воспалению, и приобретают способность «сдвигать» иммунный ответ, оказывая защиту от любых бактериальных и вирусных инфекций.

Кроме того, вакцина может стимулировать так называемый гетерологичный иммунитет, попутно активируя и специфические Т-лимфоциты других антигенов.

«Таким образом, вакцинация БЦЖ не может дать специфического защитного иммунитета против коронавируса, однако возможно неспецифическое защитное воздействие вследствие активации системы врожденного иммунитета», — считает Свитич.

В то же время она полагает, что даже в таком случае «это вряд ли скажется скорости распространения эпидемии в странах с разными подходами к вакцинации против туберкулеза».

Так это или нет, можно будет сказать лишь по результатам ретроспективных исследований, когда пандемия будет позади. Даже результаты текущих клинических испытаний появятся не раньше конца декабря.

Правовая информация. Эта статья содержит только общие сведения и не должна рассматриваться в качестве замены рекомендаций врача или иного специалиста в области здравоохранения. Би-би-си не несет ответственности за любой диагноз, поставленный читателем на основе материалов сайта. Би-би-си не несет ответственности за содержание других сайтов, ссылки на которые присутствуют на этой странице, а также не рекомендует коммерческие продукты или услуги, упомянутые на этих сайтах. Если вас беспокоит состояние вашего здоровья, обратитесь к врачу.

Прививки от туберкулеза | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская поликлиника №3»

ПОМНИТЕ!

Большое значение имеет и состояние общего иммунитета организма человека. Необходимым условием для повышения сопротивляемости организма туберкулёзной инфекции является полноценное питание, достаточное пребывание на свежем воздухе, закаливающие процедуры, правильный образ жизни, душевное спокойствие. Особое значение имеет борьба с  вредными привычками (курение, употребление алкоголя и наркотиков).

Особые профилактические мероприятия требуются в очагах туберкулёзной инфекции. Одними из важнейших методов профилактики туберкулёза являются изоляция здорового человека от больного и назначение лекарственной профилактики всем членам семьи.

Соблюдение всех рекомендаций по профилактике туберкулёза поможет предупредить заболевание и снизить риск заражения окружающих.

АСТРАХАНЬ – 2016

ТУБЕРКУЛЁЗ (чахотка) – это инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями туберкулёза, которые часто называют палочкой Коха. Заболевание развивается только в ответ на размножение в организме человека этих микробов. Основным источником заражения туберкулёзом  является человек, который более туберкулёзом, также туберкулёзом могут болеть и животные. Из дыхательных путей, особенно во время кашля, отделяется мокрота, содержащая микобактерии туберкулёза. Мелкие капли мокроты могут попадать в дыхательные пути здорового человека, находящегося рядом. Мокрота может оседать на поверхности пола или земли, на предметах и вещах. Инфекция может попасть в организм человека вследствие нарушения правил гигиены или употребления в пищу немытых овощей и фруктов, плохо обработанного мяса и некипяченого молока.

Основные симптомы, характерные для туберкулёза:

кашель на протяжении 2-3 недель и более;
боль в груди;
снижение или отсутствие аппетита, потеря веса;
наличие крови в мокроте;
повышенная потливость, особенно по ночам;
периодическое повышение температуры до 37-37,5 градусов;
быстрая утомляемость и появление  слабости;
увеличение периферических лимфатических узлов.

Для детей и подростков самым основным методом профилактики туберкулёза является противотуберкулёзная вакцинация БЦЖ и диагностическая проба Манту.

Прививка БЦЖ входит в число обязательных в нашей стране и включена в национальный календарь профилактических прививок. Её цель – создание противотуберкулёзного иммунитета (невосприимчивости к туберкулёзу).

Вакцина туберкулёзная (БЦЖ) – это ослабленный вакцинный штамм, который не может вызывать заболевания туберкулёзом, но позволяет вырабатываться иммунитету против него.

Существует вариант вакцины БЦЖ – это вакцина БЦЖ-М, в которой содержится в 2 раза меньше микробных тел, чем в обычной вакцине. Вакциной БЦЖ-М прививают ослабленных и маловесных недоношенных детей, и обычно эту вакцину уже применяют не в роддоме, а в стационаре, куда переведут ребёнка. Также её применяют у детей, которых по каким-либо причинам не привили в роддоме.

Показания к вакцинации, ревакцинации БЦЖ и реакции Манту

Препарат предназначен для активной специфической профилактики туберкулёза.

Первичную вакцинацию осуществляют здоровым доношенным новорождённым детям на 3-7-ой день жизни в родильном доме.

Вакцину БЦЖ вводят строго внутрикожно на границе верхней и средней трети наружной поверхности левого плеча. Введение препарата под кожу недопустимо, т.к. при этом может образоваться холодный абсцесс. На месте внутрикожного введения вакцины БЦЖ развивается специфическая реакция в виде папулы, везикулы или пустулы размером 5-10 мм в диаметре. Место реакции следует предохранять от механического раздражения, особенно во время водных процедур. У 90-95% вакцинированных на месте прививки должен образоваться рубчик до 10 мм в диаметре.

Иммунитет после вакцинации БЦЖ держится 6-7 лет, поэтому всем детям с отрицательной реакцией Манту в 7 лет предлагают повторную вакцинацию БЦЖ.

Ревакцинации (в 6-7 лет) подлежат здоровые дети, имеющие отрицательную реакцию Манту. Реакция считается отрицательной при полном отсутствии инфильтрата, гиперемии или при наличии уколочной реакции (1 мм).

Многолетние наблюдения и исследования показали, что две прививки, сделанные в родильном доме и в 7 лет достаточны для поддержания противотуберкулёзного иммунитета у ребёнка.

К сожалению, некоторые родители, принимая решение об отказе вакцинации от туберкулёза своего ребёнка, лишают его возможности защититься от инфекции.   Однако, принимая такое решение, необходимо помнить, от туберкулёза не застрахован никто, особенно ребёнок. В силу возрастных особенностей дети в гораздо большей степени подвержены заболеванию туберкулёзом при первичном инфицировании, чем взрослые.

Именно поэтому, для контроля состояния противотуберкулёзного иммунитета и выявления момента первичного инфицирования детям ежегодно делается туберкулиновая проба Манту.

Взрослым пробу Манту проводят по показаниям. Проба Манту основана на внутрикожном введении малых доз туберкулина, совершенно безвредного для организма, с последующей оценкой аллергической реакцией, возникшей на месте введения. Туберкулин является продуктом жизнедеятельности микобактерий. Следует подчеркнуть, что проба Манту является безвредной.

Профилактика туберкулёза | Министерство здравоохранения Астраханской области

ТУБЕРКУЛЁЗ (чахотка) – это инфекционное заболевание, вызываемое микобактериями туберкулёза, которые часто называют палочкой Коха. Заболевание развивается только в ответ на размножение в организме человека этих микробов.

Основным источником заражения туберкулёзом является человек, который болен туберкулёзом. Так же туберкулёзом могут болеть и животные. Из дыхательных путей, особенно во время кашля, отделяется мокрота, содержащая микобактерии туберкулёза. Мелкие капли мокроты могут попадать в дыхательные пути здорового человека, находящегося рядом. Мокрота может оседать на поверхности пола или земли, на предметах и вещах. Инфекция может попасть в организм человека вследствие нарушения правил гигиены или употребления в пищу немытых овощей и фруктов, плохо обработанного мяса и некипяченого молока. Больной туберкулёзом опасен для окружающих, особенно для детей. Комплекс разработанных профилактических мер при неукоснительном их выполнении позволяет уменьшить риск заболевания туберкулёзом.

Взрослым необходимо – ежегодное рентгенологическое или флюорографическое обследование органов грудной клетки, своевременное обращение за медицинской помощью, даже при «незначительных» отклонениях в состоянии здоровья, а также ведение здорового образа жизни. Заподозрить течение туберкулёза можно при наличии определённых симптомов.

Основные симптомы, характерные для туберкулёза:

· кашель на протяжении 2-3 недель и более;

· боль в груди;

· снижение или отсутствие аппетита, потеря веса;

· наличие крови в мокроте;

· повышенная потливость, особенно по ночам;

· периодическое повышение температуры до 37-37,5 градусов;

· быстрая утомляемость и появление слабости;

· увеличение периферических лимфатических узлов.

Для детей и подростков самым основным методом профилактики туберкулёза является противотуберкулёзная вакцинация БЦЖ и диагностическая проба Манту.

Прививка БЦЖ входит в число обязательных в нашей стране и включена в национальный календарь профилактических прививок. Её цель – создание противотуберкулёзного иммунитета (невосприимчивости к туберкулёзу).

Вакцина туберкулёзная (БЦЖ) – это ослабленный вакцинный штамм, который не может вызывать заболевания туберкулёзом, но позволяет вырабатываться иммунитету против него.

Существует вариант вакцины БЦЖ – это вакцина БЦЖ-М, в которой содержится в 2 раза меньше микробных тел, чем в обычной вакцине. Вакциной БЦЖ-М прививают ослабленных и маловесных недоношенных детей, и обычно эту вакцину уже применяют не в роддоме, а в стационаре, куда переведут ребёнка. Также её применяют у детей, которых по каким-либо причинам не привили в роддоме.

Показания к вакцинации, ревакцинации БЦЖ и реакции Манту

Препарат предназначен для активной специфической профилактики туберкулёза.

Первичную вакцинацию осуществляют здоровым доношенным новорождённым детям на 3-7-ой день жизни в родильном доме. На месте внутрикожного введения вакцины БЦЖ развивается специфическая реакция в виде папулы, везикулы или пустулы размером 5-10 мм в диаметре. Место реакции следует предохранять от механического раздражения, особенно во время водных процедур. У 90-95% вакцинированных на месте прививки должен образоваться рубчик до 10 мм в диаметре.

В случае контакта с больным туберкулёзом прививка помогает детскому организму активно бороться с инфекцией и предупреждает развитие острых и генерализованных форм туберкулёза. Риск заболевания, не вакцинированного БЦЖ ребёнка крайне высок. В этих случаях развиваются распространённые и осложнённые формы туберкулёза, трудно поддающиеся лечению, и прогноз может быть неблагоприятным.

Иммунитет после вакцинации БЦЖ держится 6-7 лет, поэтому всем детям с отрицательной реакцией Манту в 7 лет предлагают повторную вакцинацию БЦЖ. Реакция Манту при условии ежегодной постановки позволяет определить у ребёнка состояние высокого риска заболевания туберкулёзом.

Ревакцинации (в 6-7 лет) подлежат здоровые дети, имеющие отрицательную реакцию Манту. Реакция считается отрицательной при полном отсутствии инфильтрата, гиперемии или при наличии уколочной реакции (1 мм).

Многолетние наблюдения и исследования показали, что две прививки, сделанные в родильном доме и в 7 лет достаточны для поддержания противотуберкулёзного иммунитета у ребёнка.

Осложнения после вакцинации и ревакцинации встречаются редко и обычно носят местный характер.

Взрослым пробу Манту проводят по показаниям. Проба Манту основана на внутрикожном введении малых доз туберкулина, совершенно безвредного для организма, с последующей оценкой аллергической реакции, возникшей на месте введения. Туберкулин является продуктом жизнедеятельности микобактерий. Следует подчеркнуть, что проба Манту является безвредной.

Именно поэтому, для контроля состояния противотуберкулёзного иммунитета и выявления момента первичного инфицирования детям ежегодно делается туберкулиновая проба Манту.

Противопоказания

Вакцинация новорождённых.

1. Острые заболевания, а также внутриутробные инфекции, родовые травмы, гемолитическая болезнь.

2. Недоношенность 2-4 степени (масса тела при рождении менее 2500г; новорождённые с массой тела от 2000 до 2500г прививаются вакциной БЦЖ-М) и незрелость новорождённых.

3. Иммунодефицитное состояние (первичное).

4. Генерализованная инфекция БЦЖ, выявленная у других детей в семье.

5. ВИЧ-инфекция у матери.

————————————————————————————————————

Дети, не привитые в периоде новорожденности, получают вакцину БЦЖ-М после выздоровления

————————————————————————————————————

ПОМНИТЕ!

Большое значение имеет и состояние общего иммунитета организма человека. Необходимым условием для повышения сопротивляемости организма туберкулёзной инфекции является полноценное питание, богатое белком, микроэлементами и витаминами, достаточное пребывание на свежем воздухе, закаливающие процедуры, правильный образ жизни, душевное спокойствие (минимизация стрессов, оптимизм). Особое значение имеет борьба с вредными привычками (курение, употребление алкоголя и наркотиков).

Особые профилактические мероприятия требуются в очагах туберкулёзной инфекции. Одними из важнейших методов профилактики туберкулёза являются изоляция здорового человека от больного и назначение лекарственной профилактики всем членам семьи.

Соблюдение всех рекомендаций по профилактике туберкулёза поможет предупредить заболевание и снизить риск заражения окружающих.

Основные аргументы за сохранение массовой ревакцинации БЦЖ в стране:

1.      Ухудшение эпидемиологической ситуации в стране;

2.      Туберкулёзный менингит у детей школьного возраста и подростков;

3.      Туберкулёз костно-суставной системы у детей.

Таким образом, в ближайшие годы в нашей стране мы не можем отказаться от массовой вакцинации БЦЖ новорождённых и ревакцинации детей. Борьба с туберкулёзом – задача, которую должен ставить перед собой каждый человек.

БУДЬТЕ ЗДОРОВЫ!

БЕРЕГИТЕ ЗДОРОВЬЕ СВОИХ ДЕТЕЙ!

Министерство здравоохранения Астраханской области

ГБУЗ АО «Центр медицинской профилактики»

414024, г. Астрахань, пл. Свободы/ул. Котовского д.2/6,

Тел. (факс) 8 (8512) 51-24-77, e—mail:kcvlimp_77@mail.ru

САЙТ: www. гбуз–ао–цмп.рф

Спасительная бацилла

COVID-2019 продолжает свое шествие по планете, а врачи по всему миру пытаются ухватиться за любое оружие против нового вируса. В мире уже развернулась гонка за создание вакцины – над этим работают десятки научных организаций и фармкомпаний. Но, как известно, разработка любой вакцины – дело не одного месяца. Поэтому сейчас в борьбе против COVID-2019 врачи используют все возможное. В ход пошли уже препараты для лечения малярии, а недавно ученые объявили о новой сенсации – прививка БЦЖ от туберкулеза может защитить от коронавируса. Эта гипотеза родилась в США, которые на сегодняшний день лидируют по числу подтвержденных случаев новой коронавирусной инфекции (400 тыс.).

Согласно данным исследователей, смертность от COVID-2019 в десятки раз выше в тех странах, где нет массовой вакцинации от туберкулеза. Может быть, именно этим объясняется обнадеживающая статистика по заболеваемости коронавирусной инфекцией в России – всего около 8 тыс. заболевших на 146 млн жителей? Напомним, что Советский Союз стал первой страной, где прививка от туберкулеза получила обязательный статус. Сегодня в России вакцина БЦЖ входит в Национальный календарь прививок, а более половины объема этих препаратов производит НПО «Микроген» (под управлением «Нацимбио» Госкорпорации Ростех). О столетней истории вакцины БЦЖ и ее возможных перспективах в борьбе с новой коронавирусной инфекцией – в нашем материале.

История одной вакцины

«Я прививки не боюсь: если надо – уколюсь! Ну, подумаешь, укол! Укололи и – пошел…». Эти строчки Сергея Михалкова в Советском Союзе знал каждый школьник. Вакцинация считалась обязательной и проводилась повсеместно в школах, поликлиниках, детских садах. Как ни странно, в наши дни около трети россиян боятся прививок. Существует движение антипрививочников, которые почему-то забыли о том, что имуннопрофилактика входит в список величайших достижений медицины. Согласно оценкам ВОЗ, вакцинация каждый год спасает 2–3 млн человеческих жизней. Благодаря вакцинам была полностью искоренена натуральная оспа, а другие смертоносные болезни – полиомиелит, дифтерия, вирусные гепатиты, корь, коклюш, холера, столбняк, сибирская язва – взяты под контроль. К этому перечню опасных заболеваний можно добавить и туберкулез.

Ежегодно 130 млн людей по всему миру делают прививку БЦЖ – это единственная на сегодняшний день сертифицированная вакцина от туберкулеза. В свое время такой укол смог бы спасти Антона Чехова, Франца Кафку и Эмилию Бронте. Появление в прошлом веке вакцины БЦЖ хоть и не избавило человечество от чахотки полностью, но намного сократило случаи ее проявления. Такая прививка не гарантирует абсолютный иммунитет, но предоставляет защиту до 80% вакцинированных.

Вакцинация от туберкулеза обязательна более чем в 60 странах мира, в которых риск заражения этой болезнью считается высоким, в частности, в Бразилии, России, Индии, Китае, Южной Африке. В других странах эта прививка просто рекомендована: где-то вакцину БЦЖ делают частично, например, только для детей из группы риска, а некоторые страны и вовсе отказались от вакцинации из-за низкого процента больных туберкулезом. К примеру, США никогда не использовали туберкулезную вакцину массово. Кстати, именно этот факт и стал основополагающим в теории о связи прививки БЦЖ и коронавирусной инфекции. Но об аргументах ученых чуть позже, а сначала вспомним историю возникновения вакцины, благодаря которой туберкулез перестал считаться смертельно опасным для человечества.

Вид бактерии, вызывающий болезнь, был открыт немецким микробиологом Робертом Кохом еще в 1882 году. Вакцинный же штамм микобактерии туберкулеза появился в начале XX века благодаря многолетней работе и смекалке двух французов – микробиолога Альбера Кальметта и ветеринара Камиля Герена.

Камиль Герен (слева) с Альбером Кальметтом (справа). / © MaxPPP

Для разработки вакцины решено было использовать возбудитель бычьего туберкулеза – Mycobacterium bovis. Но эта бактерия опасна для людей, поэтому Кальметт и Герен решили вырастить ее ослабленный штамм. Для этого они высеяли возбудителя бычьего туберкулеза на среду, состоящую из смеси глицерина и картофельного крахмала. Для туберкулезной палочки эта питательная среда считается просто идеальной. Чем больше времени эти бактерии проводили на таком «курорте», тем они становились более безобидными – действовал вполне естественный закон эволюции. В общей сложности Кальметт и Герен растянули «спокойную жизнь» для туберкулезной палочки на 13 лет! Ученые более 200 раз пересеивали бактерии этого вида на новую среду и продолжали культивирование до тех пор, пока Mycobacterium bovis не потеряла свою вирулентность – способность вызывать у людей заболевание.

Сегодня эта бактерия известна как BCG (Bacillus Calmette-Guirine) или бацилла Кальметта-Герена. В русскоязычной литературе господина Герена переводчики переименовали в Жюрена, и вакцина получила название БЦЖ.

В 1919 году Кальметт и Герен перешли в Институт Пастера в Париже, где в 1921 году создали вакцину БЦЖ для применения на людях. Спустя четыре года Альбер Кальметт передал в Москву штамм бактерий, который в нашей стране был зарегистрирован как БЦЖ-1. Советские ученые несколько лет потратили на экспериментальное и клиническое изучение вакцинного штамма, в результате чего его эффективность была полностью научно доказана. В 1928 году началась вакцинация БЦЖ новорожденных из очагов туберкулезной инфекции.

Старшая сестра одного из родильных домов И. Елизарова вводит противотуберкулезную вакцину грудному ребенку. Автор М. Селимханов. 1967 год. Главархив Москвы

Повсеместная вакцинация новорожденных у нас в стране стартовала в 1962 году и практикуется до сих пор. В наши дни массовая вакцинация против туберкулеза проводится двумя препаратами: вакциной туберкулезной (БЦЖ) и вакциной туберкулезной для щадящей первичной иммунизации (БЦЖ-М). Выпуск вакцины БЦЖ в стране составляет более 2 млн доз, а вакцины БЦЖ-М – порядка 7,7 млн доз. Более половины объема этих препаратов производит ставропольский филиал НПО «Микроген» (входит в «Нацимбио» Госкорпорации Ростех).

Эффективная защита от туберкулеза

В России вакцинация здоровым новорожденным проводится вакциной БЦЖ в возрасте 3-7 дней. Обычно повторные прививки делают уже в 7 лет и в 14 лет.

Кстати, отечественный субштамм БЦЖ (BCG-1 Russia) занимает при высокой иммуногенности среднее положение по патогенности среди других субштаммов. Другими словами – вакцина, приготовленная из российского субштамма, обладает высокими защитными свойствами и при этом почти не вызывает осложнений и постпрививочных реакций.

С 2015 по 2017 год Федеральный научно-клинический центр физико-химический медицины провел анализ структуры генома и стабильности генетических свойств субштамма BCG-1 Russia, применяемого «Микрогеном» для производства вакцин БЦЖ и БЦЖ-М. В ходе исследования ученые выявили полную идентичность всех производственных образцов субштамма M.bovis BCG-1 Russia и его генетическую стабильность в процессе производства обеих вакцин. Это говорит и о стабильности производственных условий культивирования и качестве самого производственного процесса.

Была также проведена оценка профилактической эффективности отечественного субштамма в ретроспективном исследовании с участием более 3 тыс. детей и подростков до 18 лет. В результате была выявлена сильная обратная связь между заболеваемостью туберкулезом и объемом проведенных профилактических прививок. Заболеваемость среди привитых составила 52,2, среди непривитых – 125,1. Таким образом индекс эпидемиологической эффективности (показывает, во сколько раз заболеваемость лиц, получивших препарат, ниже заболеваемости лиц, не получивших препарат) составил 2,4. Это в очередной раз наглядно свидетельствует о том, что прививки против туберкулеза в современных условиях являются эффективной мерой, сдерживающей распространение этого заболевания.

БЦЖ vs Коронавирус

Вакцина БЦЖ оказалась эффективна не только для предотвращения туберкулеза, но также и некоторых других заболеваний: проказы, язвы Бурули и других нетуберкулезных микобактериозов. Кроме того, она используется при лечении рака мочевого пузыря и рака кишечника. Механизм действия не установлен. Предположительно, местный иммунный ответ, вызванный БЦЖ, помогает организму бороться с раковыми клетками. Наверное, поэтому к идее о связи между вакцинацией БЦЖ и устойчивостью к коронавирусной инфекции, выдвинутой в марте американскими эпидемиологами, отнеслись с вниманием во всем мире.

Изучая COVID-19, было замечено, что в странах, по которым вирус ударил больше, население не прививается вакциной БЦЖ. Кроме США, в списке стран, в которых вакцинация БЦЖ носит лишь рекомендательный характер, – Италия, Нидерланды и Бельгия. В страдающей от COVID-19 Италии даже выборочная вакцинация от туберкулеза проводилась только с 1970 по 2001 годы.

В некоторых европейских странах прививка БЦЖ когда-то была обязательна, но позже от нее отказались. Например, в Испании, Германии, Франции, Великобритании. Кстати, ситуация в Германии – одно из явных доказательств данной гипотезы. ГДР по примеру Советского Союза практиковала всеобщую вакцинацию БЦЖ. Сейчас уровень заболеваемости и смертности от COVID-19 на этой территории в несколько раз ниже, чем в западной части Германии.

Карта распространения коронавируса (COVID-19) на 8 апреля 2020 года. Инфографика: Google

То же самое показывает сравнение между Португалией и Испанией. Португалия остановила программу обязательной вакцинации населения в 2017 году, а Испания – еще в 1981 году. В Португалии сейчас число жертв коронавирусной инфекции составляет 35 случаев на 1 млн жителей, а в Испании – более 300 случаев на миллион.

Теория связи вакцины БЦЖ и коронавирусной инфекции подвергается и сомнению. По мнению критиков гипотеза не объясняет большого числа зараженных в Китае, несмотря на обязательную вакцинацию в стране. Сторонники теории отмечают, что в период «культурной революции» 1966-1976 годов вакцинация была прекращена, поэтому могла появиться уязвимая прослойка населения. Кроме того, если оценивать число умерших на 1 млн человек, в Китае этот показатель составляет 2,4 случая, в то время как в Италии – 285 случаев, Испании – 308, а в США – 39. Если сравнить с Россией и Восточной Европой, то разница еще существеннее. Так, в нашей стране смертность составляет всего лишь 0,4 случая на миллион человек, в Белоруссии – 1,4, на Украине – 1,2.

Вакцина как спасение

Как возможно научно объяснить данную зависимость статистики по коронавирусной инфекции и туберкулезной вакцине? Ведь туберкулез вызывает бактерия, а возбудитель COVID-19 – вирус. Как и в иммунотерапии рака точного ответа нет. Некоторые врачи считают, что вакцина БЦЖ как бы тренирует иммунную систему, усиливает естественный иммунитет человека к вирусным заболеваниям дыхательных путей. 

«Гипотеза о том, что широкая вакцинация БЦЖ снижает смертность от COVID-2019 требует научного подтверждения. В настоящее время наука не располагает базовой информацией, которая бы подтвердила антигенное родство между микобактериями туберкулеза и возбудителем COVID-2019», – комментирует ситуацию доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора Центра разработки и внедрения НПО «Микроген» Александр Сергеев.

«Во-первых, требуется более полное изучение статистических данных вспышки коронавирусной инфекции. В частности, на эпидемическую статистику влияет масса факторов, которые должны быть учтены: методики подсчета инфицированных и умерших в разных странах, подходы и возможности диагностики и т.д. Во-вторых, требуется анализ антигенного родства между бактериями туберкулеза и возбудителем COVID-2019. Если таковое будет обнаружено, то можно будет делать дальнейшие выводы о том, что иммунный ответ организма на вакцинацию БЦЖ помогает справляться коронавирусной инфекцией», – считает он.

Ученые продолжают изучать данный механизм. К примеру, в Австралии сейчас проходит исследование, в котором участвуют 4 тыс. врачей. Половине делают прививку БЦЖ, остальным вводят препарат плацебо. Гипотеза, которую нужно подтвердить, заключается в том, что люди, привитые вакциной, скорее не заболеют коронавирусной инфекцией или болезнь будет протекать в легкой форме. Если это будет научно доказано, то прививку БЦЖ можно будет использовать, пока на рынке не появится специальная вакцина от COVID-2019. Над ней сейчас работают десятки лабораторий по всему миру. В России испытание отечественной вакцины из новосибирского центра «Вектор» на добровольцах начнутся не позже июня.

Каждую минуту количество зараженных коронавирусом в мире продолжает расти. На момент написания этого материала всего подтверждено более 1,44 млн случаев заражения COVID-19. В России выявлены 8 672 случая, вылечились 580 пациентов, умерли – 63 человека. На данный момент самое действенное, что мы можем предпринять для своей безопасности, это карантин и соблюдение всех правил гигиены.

вакцин | Основные факты о туберкулезе | ТБ

Вакцина против ТБ (БЦЖ)

Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) — это вакцина от туберкулеза (ТБ). Эта вакцина не получила широкого распространения в Соединенных Штатах, но ее часто вводят младенцам и маленьким детям в других странах, где распространен туберкулез. БЦЖ не всегда защищает людей от туберкулеза.

Рекомендации BCG

В США БЦЖ следует рассматривать только для очень избранных людей, которые соответствуют определенным критериям и после консультации со специалистом по ТБ.Медицинским работникам, которые рассматривают возможность вакцинации своих пациентов БЦЖ, рекомендуется обсудить это вмешательство с программой борьбы с туберкулезом в их районе.

Дети

Вакцинацию

БЦЖ следует рассматривать только для детей с отрицательным результатом теста на ТБ и постоянно контактирующих с ними, и ее нельзя отделять от взрослых, которые

• Не пролечены или неэффективно пролечены от туберкулеза, и ребенку нельзя давать долгосрочное первичное профилактическое лечение от туберкулезной инфекции; или
• Имеют туберкулез, вызванный штаммами, устойчивыми к изониазиду и рифампицину.

Медицинские работники

Вакцинацию

БЦЖ медицинских работников следует рассматривать на индивидуальной основе в условиях, в которых

• Высокий процент больных туберкулезом инфицирован штаммами туберкулеза, устойчивыми как к изониазиду, так и к рифампицину;
• Имеется постоянная передача штаммов лекарственно-устойчивого туберкулеза медицинским работникам, и последующее заражение вероятно; или
• Были приняты комплексные меры предосторожности по инфекционному контролю за туберкулезом, но они не увенчались успехом.

Медицинские работники, которым предполагается вакцинация БЦЖ, должны быть проинформированы о рисках и преимуществах, связанных как с вакцинацией БЦЖ, так и с лечением латентной инфекции ТБ.

Тестирование на туберкулез у лиц, вакцинированных БЦЖ

Многие люди, родившиеся за пределами США, были вакцинированы БЦЖ.

Люди, которые ранее были вакцинированы БЦЖ, могут пройти кожную пробу на ТБ для проверки на инфекцию ТБ. Вакцинация БЦЖ может вызвать положительную реакцию на кожную туберкулезную пробу.Положительная реакция на кожную пробу на туберкулез может быть вызвана самой вакциной БЦЖ или инфицированием бактериями туберкулеза.

Тесты крови на ТБ (IGRA), в отличие от кожных тестов на ТБ, не зависят от предыдущей вакцинации БЦЖ и не должны давать ложноположительный результат у людей, получивших БЦЖ.

Для детей в возрасте до пяти лет кожная проба на туберкулез предпочтительнее анализов крови на туберкулез.

Положительный кожный тест на ТБ или анализ крови на ТБ говорят только о том, что человек инфицирован бактериями ТБ.Он не говорит о том, есть ли у человека латентная форма туберкулеза или заболевание прогрессировало до туберкулеза. Другие тесты, такие как рентген грудной клетки и образец мокроты, необходимы, чтобы определить, есть ли у человека заболевание туберкулезом.

Узнайте о тестировании и диагностике.

Обзор вакцины БЦЖ против туберкулеза (ТБ)

Вакцина БЦЖ защищает от туберкулеза, также известного как туберкулез.

ТБ — серьезная инфекция, поражающая легкие, а иногда и другие части тела, такие как мозг (менингит), кости, суставы и почки.

Узнайте больше о туберкулезе (ТБ)

Кому и когда следует делать вакцину БЦЖ

Вакцина БЦЖ (расшифровывается как вакцина Bacillus Calmette-Guérin) не является частью плановой вакцинации NHS.

Его выдают в NHS только в том случае, если предполагается, что ребенок или взрослый подвержен повышенному риску контакта с туберкулезом.

Вакцину БЦЖ следует вводить только один раз в жизни.

БЦЖ для младенцев

Вакцинация БЦЖ рекомендуется детям в возрасте до 1 года, которые:

• родились в районах Великобритании с высокими показателями ТБ
• имеют одного из родителей или бабушек и дедушек, родившихся в стране, где проживает высокий уровень туберкулеза
• живут или находятся в тесном контакте с больным туберкулезом

Если вашему ребенку рекомендована вакцина БЦЖ, она обычно будет предложена в возрасте около 28 дней.

Это может быть предложено в больнице, местном медицинском центре или, иногда, в приемном отделении терапевта.

БЦЖ для детей в возрасте 16 лет и младше

Вакцинация БЦЖ также может быть рекомендована для детей старшего возраста с повышенным риском развития туберкулеза, например:

• детей, чьи родители или бабушка или дедушка родились в стране, где есть высокий уровень заболеваемости туберкулезом
• детей, недавно прибывших из стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом, включая страны Африки, Индийского субконтинента, части Юго-Восточной Азии, части Южной и Центральной Америки и части Ближнего Востока
• детей которые будут жить с местным населением в течение 3 месяцев или дольше в странах с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом
• дети, которые живут или находятся в тесном контакте с кем-то с инфекционным туберкулезом

БЦЖ для взрослых

Вакцинация БЦЖ проводится редко. любому человеку старше 16 лет, потому что нет достаточных доказательств того, что он хорошо работает у взрослых.

Но его дают взрослым в возрасте от 16 до 35 лет, которые подвержены риску заболевания туберкулезом в результате своей работы, например, некоторым медицинским работникам, ветеринарам и работникам скотобойни.

Если вам предлагается вакцинация БЦЖ как взрослому, она обычно будет организована через местный отдел гигиены труда.

Узнайте больше о том, кому следует делать вакцину БЦЖ

Как проводится вакцинация БЦЖ

Вакцинация БЦЖ делается в виде инъекции в левое плечо.

Обычно после вакцинации остается небольшой шрам.

Насколько эффективна вакцина БЦЖ

Вакцина БЦЖ изготовлена ​​из ослабленного штамма туберкулезных бактерий. Поскольку бактерии в вакцине слабы, они запускают иммунную систему для защиты от инфекции, но не вызывают туберкулез.

Обеспечивает постоянную защиту от самых тяжелых форм туберкулеза, таких как туберкулезный менингит у детей.

Он менее эффективен в профилактике туберкулеза, поражающего легкие у взрослых, поэтому оказывает ограниченное влияние на распространение туберкулеза.

Прочтите информационный буклет для пациента по вакцине БЦЖ AJV (PDF, 272kb)

Прочтите ответы на общие вопросы о вакцине БЦЖ против туберкулеза

Побочные эффекты вакцины БЦЖ

Как и все вакцины, вакцина БЦЖ может вызывать побочные эффекты, но они редко встречаются и обычно легкие.

Некоторые общие побочные эффекты могут включать:

• болезненность или выделения из места инъекции
• высокую температуру (лихорадку)
• головную боль
• опухшие железы под подмышкой в ​​руке, в которую была сделана инъекция

Более серьезные осложнения, такие как абсцессы, воспаление костей и распространенный туберкулез, возникают редко.

У большинства детей появляется язва в месте инъекции. После заживления рана может оставить небольшой шрам. Это нормально, волноваться не о чем.

Серьезные побочные эффекты вакцины БЦЖ, такие как тяжелая аллергическая реакция (анафилаксия), очень редки.

Схема желтой карточки позволяет сообщать о предполагаемых побочных эффектах вакцины. Он находится в ведении службы контроля безопасности лекарственных средств, Агентства по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA).

Узнайте больше о побочных эффектах вакцинации БЦЖ

границ | Вакцинация против туберкулеза: модернизация БЦЖ с помощью молекулярной генетики и иммунологии

«Обязательство продвигать исследования в области фундаментальной науки , исследования в области общественного здравоохранения и разработку инновационных продуктов и подходов , … , , без которых прекращение эпидемии туберкулеза будет невозможно , в том числе для обеспечения , as как можно скорее , новые , безопасные , эффективные , справедливые , доступные , доступные вакцины , … » Резолюция, принятая Генеральной Ассамблеей Организации Объединенных Наций на заседании высокого уровня по борьба с туберкулезом, 2018 (1).

Введение

Единственная вакцина против туберкулеза (ТБ), используемая до сих пор, Bacille Calmette Guérin (BCG), была представлена ​​в 1921 году после интенсивных исследований и разработок (НИОКР) в течение более десяти лет (2). Это не первая попытка иммунизации против туберкулеза. Самая первая попытка была предпринята Робертом Кохом, который использовал композицию субъединица-адъювант (3). Впоследствии было протестировано несколько других подходов, включая вакцины убитых микобактерий и живые нетуберкулезные штаммы микобактерий.Тем не менее, все они потерпели неудачу, и на сегодняшний день единственной вакциной с доказанной безопасностью и эффективностью остается БЦЖ. Фактически, сегодня БЦЖ — наиболее широко используемая вакцина, которую вводили более 4 миллиардов раз. БЦЖ была разработана для защиты новорожденных с высоким риском туберкулеза (2). Эта задача была выполнена, по крайней мере, частично, поскольку было доказано, что БЦЖ защищает от тяжелого внелегочного туберкулеза, но меньше — от легочного туберкулеза у младенцев (4–6). Тем не менее, даже сегодня детский туберкулез вызывает тревогу в эндемичных по туберкулезу странах с высоким уровнем охвата иммунизацией БЦЖ (7–9).Позже БЦЖ также была протестирована в качестве вакцины против легочного туберкулеза у подростков и взрослых, но эта амбициозная цель не была достигнута, и ни одна вакцина так и не смогла надежно защитить от легочного туберкулеза, наиболее распространенной формы заболевания, в любой возрастной группе. Срочно необходима улучшенная вакцина, поскольку Mycobacterium tuberculosis ( Mtb ), причина туберкулеза, остается на вершине печально известного списка смертельных инфекционных агентов (10). В 2018 году этим заболеванием заболели 10 млн человек и 1.5 миллионов умерли (11) (рисунок 1). В начале 21 века наблюдается рост усилий в области НИОКР по созданию новых противотуберкулезных вакцин (12–19). К ним относятся субъединично-адъювантные композиции, содержащие слитые белки Mtb , вакцины с вирусным вектором, экспрессирующие один или несколько антигенов Mtb , убитые микобактериальные вакцины и жизнеспособные аттенуированные микобактериальные вакцины.

Рисунок 1. Эпидемиологические данные по туберкулезу (ТБ).

Иммунопатология туберкулеза

Туберкулез — хроническое инфекционное заболевание, вызываемое внутриклеточным возбудителем Mtb (20).Эти кислотоустойчивые бациллы защищены уникальной богатой липоидами клеточной стенкой, содержащей различные воскоподобные вещества и гликолипиды, которые способствуют сопротивлению иммунной атаке. Mtb обычно передается аэрозолями, попадая в альвеолы ​​в нижних долях легких. Как только патоген попадает в альвеолярные фагоциты, он попадает в фагосому, где поддерживает нейтральный локальный pH (21). Более того, Mtb способен выходить в цитозоль (22). Эти и другие механизмы способствуют устойчивости Mtb к профессиональным фагоцитам, включая полиморфноядерные нейтрофильные гранулоциты (короткие нейтрофилы) и мононуклеарные фагоциты (тканевые макрофаги и моноциты) (23–27).Макрофаги покоящейся ткани обычно не могут устранить Mtb и служат его отступлением из-за своей долгой продолжительности жизни. Моноциты крови немного более агрессивны, но не могут достичь стерильного удаления Mtb . Нейтрофилы — это очень агрессивные фагоциты, потенциально способные нанести вред Mtb . Из-за их короткого срока службы им, как правило, не удается полностью уничтожить Mtb , и они не служат гаванью, в которой может сохраняться Mtb .После активации цитокинами, особенно интерфероном-γ (IFN-γ), мононуклеарные фагоциты увеличивают свою антибактериальную способность и представляют более серьезную угрозу для Mtb , хотя обычно они не могут полностью его искоренить. Врожденный иммунный ответ, опосредованный профессиональными фагоцитами, служит первым барьером для Mtb . Недавние данные свидетельствуют о том, что эпигенетические изменения, вызванные Mtb в профессиональных фагоцитах, приводят к тренированному иммунитету. Такой тренированный иммунитет может сыграть роль в ранней защите от повторных инфекций Mtb (28, 29).Однако убедительных доказательств в пользу этого предположения пока нет.

Кроме того, подтипы дендритных клеток (ДК) могут поглощать Mtb (30, 31). Вероятно, они перемещают Mtb в паренхиму легких, где начинается формирование гранулемы.

Формирование гранулемы строго регулируется Т-лимфоцитами, первоначально стимулированными в дренирующих лимфатических узлах, к которым перемещаются DC, несущие Mtb (25, 32). Т-лимфоциты организуют образование твердых гранулем, которые в основном состоят из макрофагов, ДК и Т- и В-лимфоцитов.В этих гранулемах содержится Mtb , а инфицированный человек остается здоровым и у него развивается латентная туберкулезная инфекция (ЛТИ) (24, 33, 34). Было доказано, что Т-клетки CD4 играют центральную роль в приобретении устойчивости к Mtb и сдерживают его (19, 25). По цитокинам эти CD4 Т-клетки секретируют, их можно разделить на клетки Th2, Th3 и Th27. Клетки Th2 предпочтительно стимулируются во время инфицирования Mtb и имеют большое значение для защиты. Они продуцируют цитокины, такие как IFN-γ, интерлейкин-2 (IL-2) и α некроза опухоли (TNF-α).Клетки Th3 индуцируются слабо. Их часто считают вредными при туберкулезе, поскольку они вызывают несоответствующие эффекторные механизмы. Их основные цитокины — это ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13. Однако имеются доказательства того, что цитокины Th3, по крайней мере частично, могут способствовать заживлению тканей. Клетки Th27 вызывают быстрые провоспалительные реакции, секретируя ИЛ-17. Они стимулируются во время инфицирования Mtb , и были опубликованы доказательства того, что они участвуют в защите от туберкулеза, особенно на ранних стадиях заражения.Роль Т-лимфоцитов CD8 в защите и сдерживании — хотя и менее значительная — также широко признана. CD8 Т-клетки часто продуцируют цитокины типа Th2 и, кроме того, проявляют цитолитическую активность (19, 25, 26). Был продемонстрирован вклад цитолитических механизмов в уничтожение Mtb (35). Роль других лимфоидных клеток, включая врожденные лимфоидные клетки (iLC), NK T-клетки, иммунные T-клетки слизистой оболочки (MAIT), γδ T-лимфоциты и B-лимфоциты, является предметом постоянных дискуссий (32, 36–45).В-лимфоциты могут участвовать в иммунитете против ТБ посредством двух механизмов: во-первых, как регуляторные В-лимфоциты, а во-вторых, как плазматические клетки, продуцирующие антитела. Доказательств наличия регуляторных В-лимфоцитов в иммунитете против ТБ немного (46, 47). Выявлена ​​роль различных изотипов антител в защите от туберкулеза (36, 42, 45). Возможно, эти антитела модулируют профессиональные фагоциты за счет их связывания с различными рецепторами Fc. Получены убедительные доказательства того, что γδ Т-клетки вносят вклад в раннюю иммунную защиту, секретируя IL-17 (38).ILC можно разделить на iLC-1, iLC-2 и iLC-3 в соответствии с их паттерном секреции цитокинов (40). Цитокины, продуцируемые iLC-1, относятся к типу Th2, цитокины iLC-2 относятся к Th3, а цитокины iLC-3 относятся к типу Th27. ILC-1 и iLC-3, вероятно, способствуют устойчивости к Mtb и iLC-2 к заживлению поражений (37). Во время хронической инфекции канонические Т-лимфоциты CD4 и CD8 развиваются в Т-клетки памяти, которые можно сгруппировать в эффекторные Т-клетки памяти (Т _EM ), центральные Т-клетки памяти (Т _CM ) и резидентные Т-клетки памяти (Т _RM ) (48).Хотя роль различных Т-клеток памяти в защите от Mtb изучена не полностью, получены доказательства особой роли T _RM и T _CM в защите от Mtb (49, 50). Вероятно, что разные типы Т-клеток памяти участвуют в защитном иммунитете на разных стадиях инфекции.

Во время LTBI Mtb содержится в твердых грануоломах (24, 33, 51). ЛТБИ переходит в активный туберкулез, когда гранулемы становятся некротическими, а затем казеозными.Это происходит примерно у 5% людей с ЛТИ в течение первых 2 лет и еще у 5% в более поздние сроки. Таким образом, только ок. У 10% из 1,7 миллиарда людей с ЛТИ развивается активная форма туберкулеза (52). Развитие болезни в активную фазу происходит из-за ослабления иммунного ответа по нескольким не совсем понятным механизмам. Вероятно, что подавляющие клетки миелоидного происхождения и регуляторные Т-лимфоциты участвуют в ослаблении защитного иммунитета (53, 54). Эти клетки продуцируют ингибирующие цитокины, включая IL-4, IL-10 и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β).Более того, вероятно, задействован чрезмерный контроль контрольных точек посредством ингибирующих поверхностных молекул, включая взаимодействия корецепторов PD-1 / PDL-1 и CTLA-4 / B7 (55, 56).

Примечательно, что прогрессирование ЛТИ до активной формы туберкулеза следует рассматривать как непрерывный процесс, а не как отдельный шаг от одной стадии к другой (33, 57, 58). Mtb передается от больного туберкулезом здоровому человеку на метаболически активной и репликативной стадии. Следовательно, хост сначала встречает высокоактивный Mtb (24).Во время LTBI Mtb переходит из метаболически активной и репликативной стадии в стадию покоя, в которой его активность заметно снижается. После перехода в активный туберкулез Mtb просыпается и снова становится активным.

На ранней стадии инфекции возможно быстрое уничтожение Mtb до того, как разовьется стабильный ЛТИ, но доля лиц, которые становятся временно инфицированными, иногда сопровождающимися короткими эпизодами клинических симптомов, остается неясной (51, 57, 59). ).Недавние данные свидетельствуют о том, что на смену LTBI приходит зарождающийся туберкулез, при котором хозяин остается здоровым, но становится настороженным, и Mtb восстанавливает свою метаболическую и репликативную активность (59–62). Впоследствии развивается субклинический туберкулез, при котором появляются первые признаки патологии, хотя клинически пациент выглядит здоровым. Признаки бдительности хозяина и патологии можно обнаружить по чувствительной экспрессии генов и метаболическому профилированию (26, 60–62). Учитывая, что большинство, если не все, случаи субклинического ТБ прогрессируют до активной формы ТБ, которую можно диагностировать клинически, можно предсказать заболевание с помощью чувствительного профилирования с помощью транскриптомики и метаболомики (60–63).Обратите внимание, что разные стадии не являются дискретными и что у одного пациента области отражают ЛТИ (твердые гранулемы, содержащие спящие Mtb ), зарождающийся ТБ (твердые или некротические гранулемы, в которых Mtb восстанавливает свою метаболическую и репликативную активность), субклинический ТБ ( дальнейшее усиление патологии из-за перехода некоторых твердых гранулем в некротические и, в конечном итоге, первых признаков казеоза) и активный ТБ (присутствуют все три формы гранулем с преобладанием казеоза и кавитации).Соответственно, сосуществуют разные стадии гранулем, от твердой формы до казеации и кавитации (58). Очевидно, что сосуществование различных патологий и различных активностей Mtb делает иммунопатологию ТБ очень сложной.

ВСТАВКА 1. Основные вакцины-кандидаты в клинических испытаниях.

Различные типы противотуберкулезных вакцин поступили в клинические испытания. Это: вирусные векторные антигены белка Mtb , антигены гибридного белка Mtb в адъювантах, вакцины на убитых целых микобактериальных клетках и рекомбинантные жизнеспособные микобактериальные вакцины.Вакцины с вирусным вектором и адъювантные белковые вакцины представляют собой субъединичные вакцины, которые, как принято считать, усиливают первичную вакцинацию БЦЖ. Жизнеспособные противотуберкулезные вакцины рассматриваются для замены БЦЖ или для усиления предыдущей первичной вакцинации БЦЖ. Убитые цельноклеточные вакцины иногда рассматриваются для ревакцинации и, чаще, для лечения туберкулеза в дополнение к химиотерапии.

• Вакцины с вирусным вектором включают MVA85A, модифицированную вакцину против осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующую антиген Ag85A размером Mtb. Первые испытания эффективности этой вакцины фазы IIb у новорожденных и взрослых не дали защиты (102, 103). Совсем недавно вакцина была протестирована на безопасность и иммуногенность после нанесения аэрозоля (104, 105). Другие вакцины с вирусным вектором включают аденовирусные векторы с дефицитом репликации, экспрессирующие антиген Ag85A, и вектор вируса гриппа h2N1 с дефицитом репликации, экспрессирующий антиген Ag85A и ESAT-6. Также тестируются новые схемы прайм-буста, включая аденовирусные векторы для прайм-буста и вектор MVA для буст-экспрессии антигена Ag85A.

Основные кандидаты с вирусным вектором, проходящие клинические испытания:

Ad5Ag85A (фаза I), вектор аденовируса (Ad) 5 с дефицитом репликации, экспрессирующий антиген 85A (106, 107).

ChAdOx1.85A + MVA85A (фаза I), режим прайма / бустера, включающий прайм с аденовирусом шимпанзе (ChAd), экспрессирующим антиген 85A (ChAdOx1.85A), с последующей имитацией модифицированным вирусом осповакцины Анкары (MVA), экспрессирующим антиген 85A (108).

TB-FLU-04L (фаза IIa), штамм вируса гриппа h2N1 с дефицитом репликации, экспрессирующий антиген 85A и ESAT-6 (109).

• Составы белковых адъювантов, проходящие клинические испытания, включают:

Гибрид 1 ( h2 , фаза I завершена), содержащий либо IC31 , либо CAF01 в качестве адъюванта и гибридный белок Antigen 85B и ESAT-6 в качестве антигена (110, 111).

h5 (завершена фаза II) и H56 (фаза IIb) в составе IC31 в качестве адъюванта и слитых белков антигена 85B и TB10.4 (h5) или антигена 85B, ESAT-6 и Rv2660c (H56) ( 73, 112–114).

ID93 (фаза IIa), состоящая из GLA-SE в качестве адъюванта и слитого белка 4 антигенов, а именно Rv2608, Rv3619, Rv3620 и Rv1813 (115, 116).

M72 (завершена фаза IIb), состоящая из AS01 _E в качестве адъюванта и слитого белка 2 антигенов, Rv1196 и Rv0125. M72 завершил исследование фазы IIb, показав его частичную защитную эффективность (подробности см. В тексте) (65, 66, 117).

• Составы адъювантов:

IC31 , катионные пептиды плюс агонист TLR-9;

CAF01 , катионный липосомный носитель плюс иммуномодулирующий гликолипид;

GLA-SE , эмульсия сквалена «масло в воде» плюс агонист TLR-4;

AS01 _E , липосомы с монофосфориллипидом А плюс сапонин QS21.

• Жизнеспособные вакцины, проходящие клинические испытания:

MTBVAC (завершена фаза IIa), генетически аттенуированная вакцина Mtb (118, 119).

VPM1002 (несколько испытаний фазы III), вакцина rBCG (подробности см. В тексте) (84, 85).

• К убитым цельноклеточным вакцинам относятся:

DAR-901 (убит M. obuense ), который уже завершил испытание фазы III под другим названием (120–123) и в настоящее время проходит повторную оценку (испытание фазы I завершено) (124).

MIP (фаза III) на основе убитых микроорганизмов M. indicus pranii (125–127).

M. vaccae (фаза III) на основе убитых M. vaccae (128–132).

RUTI (фаза IIa) очищенная убитая вакцина из фрагментов Mtb (133–135).

• Терапевтические вакцины: вышеупомянутые испытания вакцин оценивают результаты профилактической вакцинации. Некоторые кандидаты также тестируются в качестве терапевтических вакцин либо для лечения туберкулеза в дополнение к канонической химиотерапии, либо для лечения туберкулеза у пациентов с туберкулезом, которые были излечены от туберкулеза с помощью канонической химиотерапии, но могут иметь рецидив (136).

Терапевтические вакцины, проходящие клинические испытания, включают:

H56: IC31 (фаза I), состав субъединичного белка;

ID93: GLA-SE (фаза I), состав субъединичного белка;

RUTI (фаза IIa), очищенная убитая вакцина из фрагментов Mtb ;

TB-FLU-04L (фаза IIa), вакцина с вирусным вектором;

MIP (завершена фаза III), убитый препарат M. indicus pranii ;

М.vaccae (завершена фаза III), убитый препарат M. vaccae ;

VPM1002 (фаза III), живая вакцина rBCG.

Текущее состояние эпидемиологии туберкулеза и поставок противотуберкулезных вакцин

Согласно последнему отчету Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) о туберкулезе, в 2018 г. 10 миллионов человек заболели активной формой туберкулеза и 1,5 миллиона умерли от туберкулеза (11). Во всем мире 1,7 миллиона человек инфицированы Mtb (ЛТИ, туберкулез в начальной стадии, субклинический туберкулез) (52).Таким образом, цель ВОЗ по ликвидации туберкулеза в ближайшие десятилетия требует гораздо более эффективных мер вмешательства и, в частности, высокоэффективной вакцины (10). БЦЖ не защищает от легочного туберкулеза, который является не только наиболее распространенной формой заболевания, но и основным источником передачи. Это привело к нескольким попыткам разработать новые схемы вакцинации (18). Многочисленные вакцины-кандидаты прошли клинические испытания, и были получены первые многообещающие результаты (см. Ниже). Текущие вакцины-кандидаты, проходящие клинические испытания, представляют собой вакцины с вирусным вектором, экспрессирующие несколько антигенов Mtb , субъединичные вакцины с адъювантом, обычно содержащие слитые белки, представляющие от двух до четырех антигенов Mtb , убитые цельноклеточные вакцины и жизнеспособные цельноклеточные вакцины.Более подробную информацию можно найти во вставке 1. Вакцины-кандидаты тестируются в различных клинических ситуациях. Это:

(i) Профилактика инфекции (PoI): эта клиническая конечная точка может применяться для предконтактной вакцинации, то есть вакцинации лиц, которые еще не встречались с Mtb . Самая важная целевая группа для PoI — новорожденные. ВОЗ отдает приоритет вакцине, чтобы снизить риск заражения Mtb (11).

(ii) Профилактика заболеваний (PoD): очевидно, что PoI приведет к PoD.Однако основная целевая группа для PoD — это люди с ЛТИ. Снижение риска заболевания туберкулезом у лиц с ЛТИ также является приоритетом ВОЗ (11).

(iii) Профилактика рецидивов (PoR): В высокоэндемичных районах ок. У 10% больных туберкулезом, вылеченных каноническим медикаментозным лечением, возникают рецидивы либо из-за повторного инфицирования, либо из-за рецидива (64).

(iv) Терапевтическая вакцинация в дополнение к каноническому лекарственному лечению: такая схема вакцинации приобретает все большее значение для пациентов с туберкулезом с множественной или широкой лекарственной устойчивостью (МЛУ / ШЛУ-ТБ) (16).По оценкам, полмиллиона больных активным ТБ страдают от МЛУ-ТБ и от 50 000 до 100 000 человек — от ШЛУ-ТБ (1). Вакцины против PoR также иногда рассматриваются как терапевтические вакцины.

Этот обзор будет посвящен вакцинам, предотвращающим активный туберкулез посредством PoI, PoD или PoR.

Профилактика заболеваний субъединичной вакциной M72 в клинических испытаниях фазы IIb

Вакцина-кандидат M72, разработанная GlaxoSmithKline, успешно завершила клинические испытания фазы IIb (65, 66).Участниками этого исследования были ВИЧ-^– взрослых с ЛТИ, которые были иммунизированы БЦЖ в младенчестве. Следовательно, исследование представляло собой постконтактную бустерную иммунизацию субъединичной вакциной с PoD в качестве клинической конечной точки. Клиническая конечная точка была определена через 2 года наблюдения как туберкулез легких при отсутствии ВИЧ-инфекции (66). Исследование показало, что ок. 50% защита по сравнению с контролем плацебо. Последующее исследование подтвердило эффективность после третьего года (65). Это первое испытание вакцины, которое предоставило доказательства наличия PoD при туберкулезе у людей.Положительный контроль с БЦЖ не был включен в это исследование. Есть надежда, что глобальное профилирование экспрессии генов и иммунологические данные предоставят информацию о потенциальных механизмах, лежащих в основе PoD, вызванного этой вакциной. Вакцина включает два антигена ТБ, приготовленные в мощном адъюванте, AS _01E (см. Вставку 1). Этот адъювант был разработан как часть серии адъювантных систем (AS) и также используется в вакцинах против опоясывающего лишая, Shingrix, и вакцине против малярии, Mosquirix (67). Доступность AS _01E ограничена, а стоимость производства высока.Необходимо выяснить, повлияют ли эти ограничения на поставку этой вакцины для широкомасштабных программ иммунизации, и каким образом. Достаточное количество вакцин от болезней, связанных с бедностью, включая туберкулез и малярию, во многом зависит от доступной цены (68).

Данные о многообещающей профилактике заболеваний у нечеловеческих приматов (NHP) с помощью вакцины против туберкулеза с вирусным вектором

Вакцины на основе цитомегаловируса (CMV) были изучены при ряде инфекционных заболеваний (69). Примечательно, что на модели обезьяньего вируса иммунодефицита (SIV) макак-резус вакцины с вектором CMV, экспрессирующие антигены SIV, показали глубокую защиту, опосредованную Т-лимфоцитами CD4 и CD8 (69).Эти Т-клетки были охарактеризованы как эффекторные Т- _ЕМ -клетки и переходные эффекторные Т-клетки памяти. На основании этих результатов была разработана кандидатная противотуберкулезная вакцина, основанная на векторе CMV, экспрессирующем 6 или 9 антигенов Mtb (70). Этот вектор был протестирован на PoD на макаках-резус, и было показано, что он вызывает сильную защиту от туберкулеза (70). Важно отметить, что у части животных были получены доказательства стерильной эрадикации Mtb этой вакциной против туберкулеза с вектором CMV.Как и ожидалось, вакцина вызывала выраженные Т-клеточные ответы CD4 и CD8, а также выраженную секрецию IFN-γ и TNF. В отличие от этого, ответы антител не вызывались значительным образом. Популяция защитных Т-клеток CD8 ограничивалась не только MHC I, но также MHC-E или MHC II. БЦЖ, вводимая внутрикожно, также индуцировала защиту, хотя и более слабую. Интересно, что первичная вакцинация БЦЖ и бустерная вакцинация против туберкулеза на основе ЦМВ вернули сильный защитный эффект вакцины против ЦМВ до уровней защиты, индуцированных БЦЖ.Профили экспрессии генов вакцинированных животных показали роль нейтрофилов в защите, индуцированной вакциной против туберкулеза с вектором CMV. В заключение, несмотря на определенные недостатки вакцин с вектором ЦМВ в целом, вакцина против туберкулеза на основе ЦМВ представляет собой многообещающий кандидат, который заслуживает дальнейшего изучения. Очевидно, что аннулирующий эффект прайм-вакцины БЦЖ на защитную эффективность, индуцированную бустер-вакциной против ЦМВ, требует особого внимания. Иммунизация новорожденных БЦЖ обычно проводится в районах с высокой эндемичностью туберкулеза в рамках рекомендованной ВОЗ расширенной программы иммунизации (РПИ).Следовательно, новая вакцина, не обеспечивающая добавленной стоимости для лиц, иммунизированных БЦЖ, столкнется с серьезными проблемами, прежде чем сможет получить дальнейшее развитие. Аналогичным образом, недавнее исследование показало, что при NHP-бустинге БЦЖ вакцинами M72 или H56 (см. Вставку 1) не удалось усилить защиту, индуцированную БЦЖ (71).

Последние результаты исследования канонической бацилловой вакцины Кальметта-Герина

Два недавних исследования иммунизации БЦЖ выявили заметное влияние схемы вакцинации (72, 73). В первом исследовании NHP иммунизировали БЦЖ внутривенно (72).Более ранние исследования 1970-х годов уже предоставили убедительные доказательства того, что внутривенная иммунизация живой БЦЖ индуцирует лучшую защиту от ТБ по сравнению с другими путями введения в NHP с доказательствами стерильной эрадикации Mtb (74, 75). Таким образом, в одном исследовании 3/3 животных были значительно защищены от туберкулеза, что определялось гематогенным распространением, лимфаденопатией и поражением легких (74). С другой стороны, после внутривенного введения живой БЦЖ сообщалось о глубокой спленомегалии.Вероятно, это серьезное нежелательное явление было основной причиной того, что такие исследования не были продолжены. Лишь совсем недавно этот подход был исследован более глубоко. Было показано, что внутривенная иммунизация NHP с помощью БЦЖ индуцировала более глубокую защиту, чем внутрикожная или аэрогенная вакцинация (72). Действительно, у части животных, получавших БЦЖ внутривенно, не удалось извлечь Mtb . Это исследование также включало серию сложных иммунологических и патологических анализов.Было обнаружено, что антигенные ответы Т-лимфоцитов CD4 и CD8 были вызваны в основном внутривенной иммунизацией перед контрольным заражением Mtb , тогда как γ / δ Т-клетки и клетки MAIT активировались аналогичным образом, как и в группах, получавших другие пути иммунизации. Ответ Т-клеток был в основном типом Th2 с некоторым вкладом типа Th27. С отрицательной стороны, спленомегалия наблюдалась после внутривенной иммунизации ок. увеличение селезенки вдвое по сравнению с контролем. Однако спленомегалия была преходящей, и через 6 месяцев после иммунизации БЦЖ не наблюдалось различий в размере селезенки в разных экспериментальных группах, включая внутривенное введение.Через шесть месяцев после иммунизации животных заражали низкой дозой Mtb . Позитронно-эмиссионная томография — сканирование с помощью компьютерной томографии (ПЭТ / КТ) выявило меньше гранулем у животных, иммунизированных внутривенно, по сравнению с контрольной группой. Эти данные подтверждают концепцию, согласно которой иммунизация БЦЖ может вызывать глубокую, в некоторых случаях бесплодную, защиту при NHP. Необходимо увидеть, насколько наблюдаемая спленомегалия будет недопустимой для клинических исследований на людях.

Второе недавнее исследование проверило результат бустерной вакцинации БЦЖ у Mtb взрослых, не подвергавшихся воздействию (73).Ревакцинация БЦЖ проводилась ранее, хотя обычно она не одобрялась из-за потенциального риска побочных эффектов. Это предположение было в значительной степени основано на неофициальных отчетах, описывающих случайные побочные эффекты после повторной иммунизации БЦЖ у лиц с ЛТИ и частые тяжелые события у пациентов с ТБ. В принципе, ревакцинация БЦЖ у неинфицированных Mtb индивидуумов не вызывает серьезных побочных эффектов, и в недавнем официальном клиническом исследовании ревакцинация БЦЖ Mtb не подвергавшихся воздействию людей продемонстрировала частичную профилактику стабильной инфекции Mtb (73).Точнее, воздействие определяли косвенно с помощью анализа высвобождения IFN-γ (IGRA), который определяет секрецию IFN-γ каноническими Т-клетками после рестимуляции in vitro специфическими антигенами Mtb (76–78). Этот анализ в основном основан на ответах Т-лимфоцитов CD4 с некоторым вкладом Т-лимфоцитов CD8. В то время как исходная конверсия IGRA не различалась между иммунизированными БЦЖ и необработанными участниками исследования, устойчивая конверсия IGRA была значительно снижена на прибл. 45% участников исследования, иммунизированных БЦЖ, по сравнению с контрольной группой (73).Эти результаты можно интерпретировать как означающие, что инфекция стабильного Mtb предотвращается ревакцинацией БЦЖ, хотя на самом деле она основана на снижении Т-клеточных ответов, измеренных с помощью IGRA. Остается установить более точно, трансформируется ли предотвращение устойчивого преобразования IGRA напрямую в долгосрочную PoI и, следовательно, PoD. Предыдущие обсервационные исследования оценивали PoD при ревакцинации БЦЖ на основании эпидемиологических данных. Как правило, они не обнаружили значительных различий между контрольной группой и лицами, повторно вакцинированными БЦЖ (79–81).

Эти два исследования предоставляют убедительные доказательства того, что результат вакцинации БЦЖ существенно зависит от типа введения, особенно от способа иммунизации (внутривенная) и типа схемы вакцинации (предконтактная ревакцинация). В заключение, вакцина БЦЖ по-прежнему требует улучшений.

VPM1002

Одна из самых современных противотуберкулезных вакцин, VPM1002, была улучшена путем генетической модификации (82). VPM1002 представляет собой рекомбинантную БЦЖ (рБЦЖ), которая экспрессирует листериолизин из Listeria monocytogenes и лишена уреазы C (83).Разработка этой вакцины началась в 1990-х годах с целью улучшить БЦЖ, наделив ее способностью стимулировать более широкий и эффективный Т-клеточный ответ.

VPM1002 успешно завершил клинические испытания фазы I и фазы IIa, доказав его безопасность и иммуногенность у взрослых и новорожденных (84, 85). Завершено клиническое испытание фазы II у новорожденных, подвергшихся воздействию ВИЧ, и новорожденных, не подвергавшихся воздействию ВИЧ, и ожидается его раскрытие (NCT 023). Готовится клиническое испытание фазы III на новорожденных, инфицированных и не подвергавшихся воздействию ВИЧ, и ожидается, что оно начнется в 2020 году.Это исследование было разработано как доконтактная замена БЦЖ для младенцев с PoI в качестве клинической конечной точки. В этом клиническом исследовании, получившем название priMe , новорожденные будут иммунизированы VPM1002 или БЦЖ в качестве компаратора в нескольких центрах в Африке к югу от Сахары. В настоящее время в Индии продолжается клиническое испытание фазы III с использованием VPM1002 для оценки PoR (NCT 03152903). Для этого испытания набираются пациенты с туберкулезом, вылеченные с помощью медикаментозного лечения. По оценкам, у 10% этих лиц разовьется активная форма туберкулеза в результате повторного инфицирования или рецидива в течение 1 года после завершения лечения лекарственными препаратами.Таким образом, клиническое испытание покажет, может ли вакцинация VPM1002, проведенная через 3 месяца после завершения лекарственного лечения, предотвратить рецидив. В июле 2019 года Индийским советом по медицинским исследованиям (ICMR) было начато исследование фазы III домашних контактов, в ходе которого VPM1002 и другая вакцина-кандидат (MIP, см. Вставку 1) будут оцениваться на предмет PoD у пациентов, контактировавших в домашних условиях с пациентами с активной легочной болезнью. Заболевание туберкулезом. Кроме того, VPM1002 также оценивается как терапевтическое средство против немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в качестве заменителя БЦЖ (NCT 02371447).Каноническая противотуберкулезная вакцина БЦЖ является предпочтительным иммуномодулирующим средством для лечения рака мочевого пузыря, и в текущем клиническом исследовании проводится оценка того, является ли VPM1002 более безопасным и, по крайней мере, столь же эффективным, как БЦЖ, против рецидива рака мочевого пузыря. В заключение, спустя столетие после внедрения оригинальной вакцины БЦЖ есть надежда на возрождение усовершенствованной противотуберкулезной вакцины на основе БЦЖ. Рационально обновленная БЦЖ могла бы способствовать разрешению кризиса с туберкулезом.

Чем отличается внутриклеточное поведение между VPM1002, Bacille Calmette-Guérin и

Mtb ?

И БЦЖ, и Mtb находятся в фагосомах, которые блокируются на ранней стадии за счет нейтрализации pH фагосомы для предотвращения его закисления (21).Следовательно, слияние фаголизосом уменьшается. Тем не менее, БЦЖ разлагается в фагосоме, тогда как Mtb выживает в фагоцитах в течение продолжительных периодов времени. Только недавно были выяснены механизмы вирулентности Mtb , отсутствующие в БЦЖ. Хотя существует несколько субштаммов БЦЖ, теперь ясно, что критическим этапом, который произошел во время аттенуации родительского штамма Mycobacterium bovis , была потеря области различия (RD) 1, которая кодирует ряд продуктов гена, опосредованная через системы секреции ESX / типа VII и способны нарушать фагосомную мембрану (86).Нарушение мембраны продуктами гена RD-1 Mtb приводит к активации инфламмасом, апоптозу и аутофагии (рис. 2). Сигнальные каскады включают nod-подобный рецепторный белок 3 (NLRP-3) и отсутствующий в меланоме 2 (AIM-2), ответственный за процессинг IL-1 и IL-18 из соответствующих молекул-предшественников воспалением, а также STING, ответственный за аутофагия и IFN-зависимые ответы типа I (87). STING распознает циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат (cGAMP), полученный из двухцепочечной ДНК Mtb через фермент циклическую гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфатсинтазу (cGAS).Все эти последствия вызваны Mtb , но не или в меньшей степени BCG.

Рисунок 2. Основные механизмы, лежащие в основе индукции иммунного ответа хозяина с помощью VPM1002 и M. tuberculosis ( Mtb ) (более подробную информацию см. В тексте). (А) VPM1002. VPM1002 (rBCGΔureC :: Hly) экспрессирует листериолизин и не обладает активностью уреазы C. После фагоцитоза VPM1002 попадает в фагосому. В основном фагосомы становятся кислыми после поглощения частиц, но BCG и Mtb активно поддерживают нейтральный pH фагосомы.Из-за отсутствия уреазы C в VPM1002 происходит подкисление. Это способствует возмущению фагосомной мембраны биологически активным листериолизином. (1) Нарушение мембраны позволяет антигенам выходить в цитозоль для обработки через путь MHC класса I. (2) Возмущение может привести к апоптозу. (3) Двухцепочечная ДНК, высвобожденная в цитозоль, определяется отсутствием в меланоме 2 (AIM2). (4) AIM2 активирует инфламмасому с образованием IL-1β и IL-18. (5) Образуется циклическая GMP-AMP-синтаза (cGAS), которая затем превращается в циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат (cGAMP).(6) Последняя молекула воспринимается стимулятором генов IFN (STING), который вызывает аутофагию и ответы IFN типа I. (7) Выход антигена в цитозоль позволяет стимулировать Т-клетки CD8 в дополнение к Т-клеткам CD4. (8) Апоптоз способствует перекрестному праймингу. (9) Аутофагия ускоряет выведение VPM1002 и улучшает презентацию антигена и стимуляцию Т-клеток. (10) IL-1β и IL-18 вызывают воспалительную реакцию. Посредством этих механизмов VPM1002 вызывает иммунный ответ с большей глубиной и широтой, чем родительская BCG (B) Mtb .Геном Mtb включает область различия 1 (RD-1), которая кодирует многочисленные факторы вирулентности, отсутствующие в BCG. Примечательно, что гены Esx-зависимых механизмов вызывают возмущение фагосомных мембран, что очень похоже на VPM1002. Для получения дополнительной информации см. (A) . Поскольку продукты гена, кодируемые RD-1, не разрушаются после выхода в цитозоль, преобладают патологические последствия. Более того, генные продукты, кодируемые RD-1, не контролируются pH. Следовательно, встроенные механизмы безопасности VPM1002 отсутствуют в Mtb (см. Также Рисунок 3).

Для создания VPM1002 БЦЖ была оснащена листериолизином из L. monocytogenes , который способствует возмущению фагосомной мембраны, вызывая тем самым более сильные ответы Т-клеток (83). Листериолизин представляет собой перфорин, активируемый тиолами, который проникает сквозь холестеринсодержащие мембраны при кислом pH (88–90). Это ограничение pH обычно предотвращает активность листериолизина во внеклеточной среде с нейтральным pH, например кровь и межклеточное пространство. Однако это достигается при естественном заражении фагоцитов L.monocytogenes , который обеспечивает секрецию биологически активного листериолизина. Поскольку БЦЖ нейтрализует фагосомный компартмент, закисление не достигается. По этой причине ген, кодирующий уреазу C, был удален в VPM1002 (83). Этот фермент отвечает за выработку аммиака и, таким образом, участвует в нейтрализации фагосомы, в которой находится БЦЖ (21). Соответственно, VPM1002, лишенный уреазы C, способствует закислению фагосом и, таким образом, секреции биологически активного листериолизина (рис. 2).Как только листериолизин достигает цитозоля, он быстро разрушается. Это связано с аминокислотной последовательностью пролин-глутамат-серин-треонин (PEST) в аминокислотной последовательности листериолизина, которая способствует его убиквитинированию (рис. 3) (88–90). Это представляет собой встроенный механизм безопасности, который ограничивает активность листериолизина нарушением мембраны фагосомы, где находится VPM1002, и предотвращает дальнейшее потенциально пагубное воздействие на клеточные мембраны. Закодированная машина RD-1 модели Mtb не оснащена таким предохранительным механизмом.

Рисунок 3. Механизмы безопасности листериолизина делают VPM1002 менее вирулентным, чем исходная БЦЖ. Листериолизин содержит последовательность, подобную PEST, которая способствует его деградации. (1) Только при кислом pH листериолизин является биологически активным и, следовательно, возмущает фагосомную мембрану. (2) В цитозоле агрегаты мономерного листериолизина. (3) Агрегированный листериолизин разлагается убиквитином, что приводит к образованию неактивных пептидов. (4) Мультимерные комплексы листериолизина образуются на плазматической мембране.(5) Эти комплексы перемещаются в аутофагосомы убиквитином. (6) Эти комплексы листериолизина инактивированы в фагосоме. PEST = пролин (P), гуталат (E), серин (S) и треонин (T). Изменено из (88–90).

Подобно аппарату RD-1 в Mtb , листериолизин-опосредованное возмущение фагосомной мембраны с помощью VPM1002 приводит к активации воспаления посредством AIM-2 (91). Следовательно, IL-1 и IL-18 процессируются из их соответствующих предшественников. Эти провоспалительные цитокины создают среду, благоприятную для активации клеток Th2 и Th27.Листериолизин также облегчает аутофагию через AIM-2 и STING, способствуя восприятию двухцепочечной микобактериальной ДНК, полученной из VPM1002, через cGAS и cGAMP после ее выхода в цитозоль (91). Кроме того, нарушение мембраны листериолизином вызывает апоптоз, что приводит к перекрестному праймированию Т-клеток (92). Вместе эти механизмы улучшают эффективность вакцины VPM1002 по сравнению с канонической БЦЖ (82, 93). Более того, в доклинических исследованиях было показано, что VPM1002 безопаснее, чем БЦЖ (83). В экспериментальных моделях была продемонстрирована улучшенная стимуляция как CD4, так и CD8 Т-клеток (92), а также более глубокая активация клеток Th27 в дополнение к клеткам Th2 (94).Кроме того, Т-клетки центральной памяти более сильно стимулировались VPM1002 по сравнению с канонической БЦЖ (50). Наконец, было показано, что VPM1002 стимулирует более высокие уровни специфических антител в сыворотке как на животных моделях, так и на людях (50, 84, 85). В заключение, VPM1002 стимулирует иммунный ответ большей глубины и широты и в то же время проявляет более низкую вирулентность по сравнению с БЦЖ (82).

Обучение у людей, устойчивых к стабильной инфекции

Mtb и способных искоренить Mtb после стабильной инфекции

Лица с ЛТИ обычно выявляются с помощью туберкулиновой кожной пробы (ТКП) или IGRA (рис. 4) (76–78).Соответственно, идентификация 1,7 миллиарда людей на этом земном шаре с LTBI основана на измерениях ответов Т-клеток против антигенов Mtb . Эти антигены представляют собой относительно неопределенные смеси белков Mtb (очищенное производное белка, PPD) в случае TST и четко определенных белков и / или пептидов Mtb в случае IGRA.

Рисунок 4. Судьба семейных контактов с заболевшим туберкулезом. Домохозяйства, контактирующие с заболевшим ТБ, либо уже латентно инфицированы ТБ (ЛТИ), либо не демонстрируют доказательств иммунитета против инфекции Mtb .После продолжительного контакта с больным туберкулезом, инфицированным туберкулезом, большинство наивных людей быстро превращается в ЛТИ, поскольку у них развивается иммунный ответ против инфекции Mtb . Большинство из этих ранних преобразователей останутся LTBI и, следовательно, станут устойчивыми преобразователями. Небольшая часть ранних преобразователей становится наивной, то есть лишенной измеримого иммунного ответа на инфекцию Mtb . Некоторые наивные люди останутся постоянными неконвертерами, то есть они не изменят свой статус отсутствия иммунитета, указывающий на отсутствие инфекции Mtb .Наконец, некоторые люди с ЛТИ станут наивными, то есть они теряют обнаруживаемый иммунный ответ на Mtb , что указывает на элиминацию Mtb . Механизмы, лежащие в основе этих преобразований / реверсий, остаются неуловимыми. (A) Обозначает ответ в TST / IGRA, а (B) показывает результирующие выводы о преобразовании / реверсии (более подробную информацию см. В тексте).

Несколько линий доказательств предполагают, что определенная популяция людей остается неинфицированной Mtb , несмотря на их тесный и продолжительный контакт с пациентами с активным легочным туберкулезом, которые постоянно изгоняют Mtb (95–98).Это мнение основано на выводе о том, что такие люди не конвертируются при тестировании TST или IGRA. Если предположить, что отсутствие канонического иммунного ответа, определяемого с помощью TST и / или IGRA, отражает отсутствие инфекции Mtb , возникает следующий сценарий (Рисунок 3): Первоначально домашние контакты пациента с активным легочным туберкулезом делятся на две группы; те, кто уже является ЛТБИ из-за предыдущего контакта и, следовательно, имеют TST ⁺ / IGRA ⁺ , и наивные люди, которые имеют TST ^— / IGRA ^— .Из-за интенсивного контакта большинство наивных людей обратятся в TST ⁺ / IGRA ⁺ , и большинство из них останутся TST ⁺ / IGRA ⁺ в течение более длительных периодов времени, если не на всю жизнь. Однако небольшая группа может вернуться к TST ^– / IGRA ^–, что указывает на то, что они способны уничтожить Mtb до того, как станут инфицированными навсегда. Недавнее испытание ревакцинации БЦЖ для ЛПИ (73), описанное выше, не выявило существенных различий между группами, иммунизированными БЦЖ, и контрольной группой в раннем переходе на IGRA ⁺ .Тем не менее, в группе, иммунизированной БЦЖ, наблюдалось 45% снижение устойчивого IGRA ⁺ (определенное в более поздние моменты времени) по сравнению с контролем без иммунизации БЦЖ. Более того, обсервационные исследования выявили отдельную группу постоянных неконвертеров (TST ^– / IGRA ^–), как правило, порядка 20% (95–98).

Очевидно, описанные эффекты могут быть также вызваны техническими причинами, и группа TST ^— / IGRA ^— могла быть инфицирована Mtb , но пропущена TST / IGRA, потому что у этих людей развивается защитный иммунный ответ, который не обнаруживается. компании TST и IGRA.Базовые механизмы могут включать антитела, клетки MAIT, γδ Т-клетки, NK-клетки и NKT-клетки (32, 36–45). Кроме того, остается неясным, действительно ли все люди TST ⁺ / IGRA ⁺ инфицированы Mtb , или хотя бы одной подгруппе удалось устранить Mtb , но остается TST ⁺ / IGRA ⁺ из-за сильный ответ Т-клеток памяти, который сохраняется в отсутствие антигенов Mtb . В основном иммунология определяет память как состояние иммунитета при отсутствии номинального антигена (ов).

Другая интересная группа может возникнуть спустя годы после первичного инфицирования Mtb . В то время как многие люди с ЛТИ продолжают жить в течение длительного времени, некоторые люди возвращаются к TST ^— / IGRA ^— . Вероятно, что у этих людей возврат от TST ⁺ / IGRA ⁺ к TST ^— / IGRA ^— отражает стерильное уничтожение Mtb . Тем не менее, формально нельзя исключить, что эти люди остаются инфицированными Mtb и контролируют инфекцию с помощью неизвестных иммунных механизмов, не обнаруживаемых TST / IGRA, таких как антитела и нетрадиционные Т-клетки.В любом случае, постоянные неконвертеры и поздние ревертеры представляют собой очень интересные исследовательские группы, которые дают возможность получить более глубокое понимание механизмов защиты от Mtb . Вакцины против туберкулеза, которые предотвращают стабильную инфекцию Mtb и тем самым предотвращают ЛТИ и активное заболевание ТБ, были бы весьма желательны. Специфические механизмы, лежащие в основе постоянного непревращения и поздней реверсии, могут быть выяснены путем определения транскриптомных, метаболомных и иммунологических маркеров и сигнатур, которые отличают постоянные неконвертеры и поздние ревертеры от устойчивых и продолжительных ревертеров соответственно (26, 99).

Перспективы и будущее

За последнее десятилетие производство противотуберкулезных вакцин значительно расширилось. Во-первых, ряд вакцин готов для тестирования клинической эффективности на PoI, PoD или PoR (см. Вставку 1). Это означает, что несколько вакцин-кандидатов уже доказали свою безопасность и иммуногенность. Во-вторых, в результате клинических испытаний за последние годы появилось несколько положительных сигналов, включая доказательство концепции о том, что субъединичная вакцина, усиленная сильным адъювантом, может частично защищать от активного ТБ при введении после контакта пациентам с ЛТИ (65, 66).В-третьих, ревакцинация БЦЖ человек, не подвергавшихся воздействию Mtb , предоставила косвенное свидетельство частичной профилактики устойчивой инфекции Mtb (73). Очевидно, что еще предстоит решить основные вопросы. К ним относятся: Во-первых, исход ревакцинации БЦЖ определялся с помощью IGRA, который измеряет канонические Т-клеточные иммунные ответы, а не инфекцию Mtb как таковую (см. Выше). Это поднимает вопрос, действительно ли БЦЖ предотвратила инфекцию Mtb или же инфекция произошла, но контролировалась альтернативными иммунными механизмами, такими как антитела и / или нетрадиционные Т-клетки.Во-вторых, клиническое испытание M72 не включало вакцинацию БЦЖ в качестве положительного контроля. В-третьих, исследования в NHP показали, что различные конструкции субъединичной вакцины, включая M72, H56 и вакцину против туберкулеза с вектором CMV, не смогли повысить защиту при введении в качестве бустера при первичной вакцинации БЦЖ (70, 71). В общем, есть вполне оправданные надежды на вакцины лучшего качества; но по-прежнему трудно предсказать, когда и в какой степени туберкулез можно будет контролировать с помощью улучшенных стратегий вакцинации.

Нассим Николас Талеб наиболее известен тем, что описал концепцию Черного лебедя, которая в основном включает в себя понятия (100): (i) редкие и невероятные события происходят чаще, чем мы предполагаем; (ii) эти экстремальные явления могут иметь огромные последствия; (iii) эксперты обычно предоставляют объяснения постфактум, которые не были правдоподобными заранее.Эта концепция была удачно проиллюстрирована кризисом финансового фондового рынка в 2008 году, когда многочисленные владельцы акций, которые постепенно накапливали финансовую базу, обанкротились в результате единственного события. Наиболее наглядное описание концепции Черного лебедя — это жизнь индейки в День благодарения, о которой очень хорошо заботятся в течение первых 1000 дней путем кормления ее наиболее питательной пищей. Наблюдатель (включая индейку, если он мог) может сделать вывод, что качество жизни этого животного постоянно повышается.Тем не менее, на 1001 день мясник неожиданно убивает животное, готовясь к Дню благодарения. Очевидно, что это экстремальное событие, которое сильно повлияет на животное. Этот сценарий также можно перевернуть в позитивном направлении, т. Е. Неожиданное и невероятное событие превратится в нечто значительно лучшее (событие, которое, возможно, лучше было бы описать термином «Розовый лебедь»). Что касается дизайна противотуберкулезной вакцины, постоянное финансирование НИОКР (от фундаментальных исследований до доклинических и клинических разработок) расширит наши знания об основных механизмах защиты от ТБ и о том, как эту информацию можно использовать для разработки противотуберкулезной вакцины (Рисунок 5).

Рисунок 5. Возможные сценарии разработки противотуберкулезной вакцины при условии адекватного финансового финансирования исследований и разработок (НИОКР). Верхний , одношаговое событие; Нижний , многоступенчатое мероприятие.

В течение долгого времени исследование ползет, но то и дело прыгает. За счет увеличения финансирования можно подготовить плодородную почву для исследований и разработок более совершенных вакцин. Возможно, это приведет к экстремальному событию (одиночный прыжок), в результате чего будет создана новая вакцина, подходящая для всех целей.Скорее всего, произойдет пара небольших, но значимых событий, которые в конечном итоге приведут к созданию противотуберкулезных вакцин для различных целей. Тип вакцины и время, когда она будет готова для клинического лицензирования, остаются неясными, как и ожидалось для Черного / Розового лебедя. Тем не менее, увеличение финансирования НИОКР повысит шансы на успех. Несомненно, это не может быть достигнуто бесплатно; тем не менее, в конечном итоге это сэкономит средства за счет сокращения огромных расходов, вызванных эндемическим туберкулезом. В конце концов, ежегодные затраты на лечение активного туберкулеза во всем мире оцениваются в пределах 2 миллиардов долларов США, а общее бремя ТБ для мировой экономики составляет порядка 100 миллиардов долларов США (101).

В заключение стоит процитировать резолюцию, принятую Генеральной Ассамблеей ООН на заседании высокого уровня по борьбе с туберкулезом в 2018 г. (1):

«Обязуемся мобилизовать достаточное и устойчивое финансирование , с целью увеличения общих глобальных инвестиций до 2 миллиардов долларов , , чтобы закрыть примерно 1,3 миллиарда долларов в ежегодном финансировании исследований по туберкулезу , , обеспечивая, чтобы все страны вносят соответствующий вклад в исследования и разработки….”

Взносы авторов

SK придумал идею и написал рукопись.

Конфликт интересов

SK является соавтором противотуберкулезной вакцины VPM1002 и совладельцем патента, выданного Vakzine Projekt Management GmbH, Ганновер, Германия, и сублицензии, предоставленной Serum Institute of India Pvt. Ltd., Пуна, Индия. Вакцина в настоящее время проходит клинические испытания.

Благодарности

Автор благодарит Diane Schad за превосходную графику и Souraya Sibaei за отличную помощь в подготовке рукописи.

Список литературы

2. Кальметт А., Герен С., Боке А., Негре Л. «Профилактическая вакцинация против туберкулеза», «БЦЖ». Париж: Masson et Cie (1927).

Google Scholar

3. Кауфманн Ш., Винау Ф. От бактериологии к иммунологии: дуализм специфичности. Nat Immunol. (2005) 6: 1063–66.

Google Scholar

4. Colditz GA, Berkey CS, Mosteller F, Brewer TF, Wilson ME, Burdick E, et al. Эффективность вакцинации против бациллы Кальметта-Герена новорожденных и младенцев в профилактике туберкулеза: метаанализ опубликованной литературы. Педиатрия. (1995) 96 (1 Pt 1): 29–35.

PubMed Аннотация | Google Scholar

5. Колдиц Г.А., Брюер Т.Ф., Берки С., Уилсон М.Э., Бердик Э., Файнберг Х.В. и др. Эффективность вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза. Мета-анализ опубликованной литературы. JAMA. (1994) 271: 698–702. DOI: 10.1001 / jama.271.9.698

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Рой А., Эйзенхут М., Харрис Р. Дж., Родригес Л.С., Шридхар С., Хаберманн С. и др.Эффект вакцинации БЦЖ против инфекции Mycobacterium tuberculosis у детей: систематический обзор и метаанализ. Br Med J. (2014) 349: g4643. DOI: 10.1136 / bmj.g4643

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Чанг СС, Хан Ф.А., Мильштейн М.Б., Толман А.В., Бенедетти А., Старке Дж. Р. и др. Результаты лечения детского туберкулезного менингита: систематический обзор и метаанализ. Lancet Infect Dis. (2014) 14: 947–57.DOI: 10.1016 / S1473-3099 (14) 70852-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Hesseling AC, Marais BJ, Gie RP, Schaaf HS, Fine PE, Godfrey-Faussett P, et al. Риск диссеминированной бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) у ВИЧ-инфицированных детей. Вакцина. (2007) 25: 14–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

9. Trunz BB, Fine P, Dye C. Влияние вакцинации БЦЖ на детский туберкулезный менингит и милиарный туберкулез во всем мире: метаанализ и оценка экономической эффективности. Ланцет. (2006) 367: 1173–80.

PubMed Аннотация | Google Scholar

10. Абу-Раддад Л.Дж., Сабателли Л., Ахтерберг Д.Т., Сугимото Д.Д., Лондини И.М. мл., Дай С. и др. Эпидемиологические преимущества более эффективных противотуберкулезных вакцин, лекарств и средств диагностики. Proc Natl Acad Sci USA. (2009) 106: 13980–85. DOI: 10.1073 / pnas.00106

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Всемирная организация здравоохранения. Глобальный доклад ВОЗ по туберкулезу, 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения (2019).

Google Scholar

18. Kaufmann SHE, Dockrell HM, Drager N, Ho MM, McShane H, Neyrolles O, et al. TBVAC2020: продвижение противотуберкулезных вакцин от открытия до клинической разработки. Front Immunol. (2017) 8: 1203. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01203

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. van der Wel N, Hava D., Houben D, Fluitsma D, van Zon M, Pierson J, et al. M. tuberculosis и M. leprae перемещаются с фаголизосомы в цитозоль в миелоидных клетках. Cell. (2007) 129: 1287–98.

PubMed Аннотация | Google Scholar

25. О’Гарра А., Редфорд П.С., Макнаб Ф.В., Блум К.И., Уилкинсон Р.Дж., Берри М.П. Иммунный ответ при туберкулезе. Annu Rev Immunol. (2013) 31: 475–527. DOI: 10.1146 / annurev -munol-032712-095939

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Schorey JS, Schlesinger LS. Врожденные иммунные ответы на туберкулез. Microbiol Spectr. (2016) 4: TBTB2-0010-2016.

Google Scholar

29. Netea MG, Schlitzer A, Placek K, Joosten LAB, Schultze JL. Врожденная и адаптивная иммунная память: эволюционный континуум реакции хозяина на патогены. Клеточный микроб-хозяин. (2019) 25: 13–26. DOI: 10.1016 / j.chom.2018.12.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30.Lozza L, Farinacci M, Fae K, Bechtle M, Staber M, Dorhoi A и др. Перекрестное взаимодействие между субпопуляциями человеческих DC способствует антибактериальной активности и стимуляции CD8 + Т-клеток в ответ на бациллу Кальметта-Герена. Eur J Immunol. (2014) 44: 80–92. DOI: 10.1002 / eji.201343797

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Бехар С.М., Карпентер С.М., Бути М.Г., Барбер Д.Л., Джаяраман П. Организация легочного Т-клеточного иммунитета во время инфекции Mycobacterium tuberculosis : прерывание иммунитета. Semin Immunol. (2014) 26: 559–77. DOI: 10.1016 / j.smim.2014.09.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Барри С.Е. III, Бошофф Х.И., Дартуа В., Дик Т., Эхрт С., Флинн Дж. И др. Спектр латентного туберкулеза: переосмысление биологии и стратегии вмешательства. Nat Rev Microbiol. (2009) 7: 845–55. DOI: 10.1038 / nrmicro2236

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Ульрихс Т., Кауфманн Ш.Новое понимание функции гранулем при туберкулезе человека. J Pathol. (2006) 208: 261–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

35. Стенджер С., Хэнсон Д.А., Тейтельбаум Р., Деван П., Ниази К.Р., Фроелич К.Дж. и др. Антимикробная активность цитолитических Т-клеток, опосредованная гранулизином. Наука. (1998) 282: 121–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

36. Ачкар Дж. М., Касадеваль А. Антител-опосредованный иммунитет против туберкулеза: значение для разработки вакцины. Клеточный микроб-хозяин. (2013) 13: 250–62. DOI: 10.1016 / j.chom.2013.02.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Ардайн А., Доминго-Гонсалес Р., Дас С., Казер С.В., Ховард Н.К., Сингх А. и др. Врожденные лимфоидные клетки 3-й группы обеспечивают ранний защитный иммунитет против туберкулеза. Природа. (2019) 570: 528–32. DOI: 10.1038 / s41586-019-1276-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Колтер Ф., Пэрриш А., Мэннинг Д., Кампманн Б., Менди Дж., Гаранд М. и др.Продукция IL-17 из Т-хелпера 17, инварианта Т, ассоциированного со слизистой оболочкой, и γδ клеток при туберкулезной инфекции и заболевании. Front Immunol. (2017) 8: 1252.

Google Scholar

42. Лу Л.Л., Чанг А.В., Роузброк Т.Р., Гебремайкл М., Ю У.Х., Грейс П.С. и др. Функциональная роль антител при туберкулезе. Cell. (2016) 167: 433–43.e14. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.08.072

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Лу Л.Л., Смит М.Т., Ю К.К.К., Людеманн К., Сускович Т.Дж., Грейс П.С. и др.IFN-гамма-независимые иммунные маркеры воздействия Mycobacterium tuberculosis . Nat Med. (2019) 25: 977–87. DOI: 10.1038 / s41591-019-0441-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Рой Чоудхури Р., Валлания Ф., Ян К., Лопес Анхель С.Дж., Дарбо Ф., Пенн-Николсон А. и др. Многокогортное исследование иммунных факторов, связанных с исходами инфекции M. tuberculosis . Природа. (2018) 560: 644–8.

Google Scholar

45.Циммерманн Н., Торманн В., Ху Б., Колер А.Б., Имаи-Мацусима А., Лохт С. и др. Ответы человеческих изотип-зависимых ингибирующих антител против Mycobacterium tuberculosis . EMBO Mol Med. (2016) 8: 1325–39. DOI: 10.15252 / emmm.201606330

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Бенард А., Саква И., Скиерло П., Колом А., Мерсье И., Тайлё Л. и др. В-клетки, продуцирующие IFN типа I, модулируют поляризацию макрофагов при туберкулезе. Am J Respir Crit Care Med. (2018) 197: 801–13. DOI: 10.1164 / rccm.201707-1475OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Cerqueira C, Manfroi B, Fillatreau S. Регуляторные B-клетки и плазматические клетки, продуцирующие IL-10: молекулярные механизмы и актуальность болезни. Semin Immunol. (2019) 44: 101323. DOI: 10.1016 / j.smim.2019.101323

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Perdomo C, Zedler U, Kuhl AA, Lozza L, Saikali P, Sander LE и др.Вакцинация БЦЖ слизистой оболочки индуцирует защитные популяции резидентных в легких Т-клеток памяти против туберкулеза. мБио. (2016) 7: e01686-16. DOI: 10.1128 / mBio.01686-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Фогельзанг А., Пердомо С., Зедлер Ю., Кульманн С., Гурвиц Р., Генгенбахер М. и др. CD4 + Т-клетки центральной памяти ответственны за превосходную защиту рекомбинантной вакцины Bacillus Calmette-Guerin Δurec :: hly от туберкулеза. J Infect Dis. (2014) 210: 1928–37.

Google Scholar

51. Симмонс Дж. Д., Стейн С. М., Сешадри С., Кампо М., Альтер Дж., Форчун С. и др. Иммунологические механизмы устойчивости человека к персистирующей инфекции Mycobacterium tuberculosis . Nat Rev Immunol. (2018) 18: 575–89. DOI: 10.1038 / s41577-018-0025-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Houben RM, Dodd PJ. Глобальное бремя латентной инфекции туберкулеза: переоценка с использованием математического моделирования. PLoS Med. (2016) 13: e1002152. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1002152

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Барбер Д.Л., Сакаи С., Кудчадкар Р.Р., Флинг С.П., Дэй Т.А., Вергара Дж.А. и др. Туберкулез после блокады PD-1 для иммунотерапии рака. Sci Transl Med. (2019) 11: eaat2702. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aat2702

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Lin PL, Ford CB, Coleman MT, Myers A, Gawande R, Ioerger T. и др.Стерилизация гранулем обычна при активном и латентном туберкулезе, несмотря на вариабельность уничтожения бактерий внутри хозяина. Nat Med. (2014) 20: 75–9. DOI: 10,1038 / нм. 3412

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Drain PK, Bajema KL, Dowdy D, Dheda K, Naidoo K, Schumacher SG, et al. Начальный и субклинический туберкулез: клинический обзор ранних стадий и прогрессирования инфекции. Clin Microbiol Ред. (2018) 31: e00021-18.DOI: 10.1128 / CMR.00021-18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Сулиман С., Томпсон Э., Сазерленд Дж., Вайнер Роуд Дж., Ота МОС, Шанкар С. и др. Панафриканская кровная сигнатура с четырьмя генами предсказывает прогрессирование туберкулеза. Am J Respir Crit Care Med. (2018) 197: 1198–208. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1002781

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Weiner J III, Maertzdorf J, Sutherland JS, Duffy FJ, Thompson E, Suliman S, et al.Изменения метаболитов в крови предсказывают начало туберкулеза. Nat Commun. (2018) 9: 5208. DOI: 10.1038 / s41467-018-07635-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Зак Д.Е., Пенн-Николсон А., Скриба Т.Дж., Томпсон Э., Сулиман С., Амон Л.М. и др. Сигнатура РНК крови для риска заболевания туберкулезом: проспективное когортное исследование. Ланцет. (2016) 387: 2312–22. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (15) 01316-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65.Tait DR, Hatherill M, Van Der Meeren O, Ginsberg AM, Van Brakel E, Salaun B и др. Окончательный анализ испытания вакцины M72 / AS01E для профилактики туберкулеза. N Engl J Med. (2019) 381: 2429–39. DOI: 10.1056 / NEJMoa1

3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Ван дер Мерен О., Хатерилл М., Ндуба В., Уилкинсон Р., Муйойета М., Ван Бракель Е. и др. Фаза 2b контролируемых испытаний вакцины M72 / AS01E для профилактики туберкулеза. N Engl J Med. (2018) 379: 1621–34.DOI: 10.1056 / NEJMoa1803484

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Del Giudice G, Rappuoli R, Didierlaurent AM. Корреляты адъювантности: обзор адъювантов в лицензированных вакцинах. Semin Immunol. (2018) 39: 14–21. DOI: 10.1016 / j.smim.2018.05.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Кауфманн ОНА. Доступные по цене вакцины имеют решающее значение для наших постоянных усилий по снижению детской смертности во всем мире. Hum Vaccin Immunother. (2019) 15: 2660–5. DOI: 10.1080 / 21645515.2019.1605817

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Хансен С.Г., Зак Д.Е., Сюй Дж., Форд Дж. К., Маршалл Е. Е., Малули Д. и др. Профилактика туберкулеза у макак-резусов с помощью вакцины на основе цитомегаловируса. Nat Med. (2018) 24: 130–43. DOI: 10,1038 / нм.4473

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71. Darrah PA, DiFazio RM, Maiello P, Gideon HP, Myers AJ, Rodgers MA, et al.Повышение уровня БЦЖ белками или rAD5 не повышает защиту от туберкулеза у макак-резусов. NPJ Vaccines. (2019) 4:21.

Google Scholar

72. Darrah PA, Zeppa JJ, Hackney JA, Wadsworth IIMH, Hughes TK, Pokkali S, et al. Профилактика туберкулеза у макак после внутривенной иммунизации БЦЖ. Природа. (2020) 577: 95–102. DOI: 10.1038 / s41586-019-1817-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73.Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V, Rutkowski KT, Ratangee F, Bilek N, et al. Профилактика инфекции M. tuberculosis с помощью вакцины h5: IC31 или ревакцинации БЦЖ. N Engl J Med. (2018) 379: 138–49. DOI: 10.1056 / NEJMoa1714021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Anacker RL, Brehmer W., Barclay WR, Leif WR, Ribi E, Simmons JH, et al. Превосходство внутривенно введенных БЦЖ и клеточных стенок БЦЖ в защите макак-резусов ( Macaca Mulatta ) от туберкулеза, передающегося воздушно-капельным путем. Z Immunitatsforsch Exp Klin Immunol. (1972) 143: 363–76.

Google Scholar

75. Барклай В.Р., Анакер Р.Л., Бремер В., Лейф В., Риби Э. Туберкулез, вызванный аэрозолем, у нечеловеческих приматов и течение заболевания после внутривенной вакцинации БЦЖ. Infect Immun. (1970) 2: 574–82.

PubMed Аннотация | Google Scholar

76. Эндрюс Дж. Р., Хатерилл М., Магомед Х., Ханеком В. А., Кампо М., Хоун Т. Р. и др. Динамика конверсии и реверсии золота квантиферон-ТБ в пробирке в группе подростков из Южной Африки. Am J Respir Crit Care Med. (2015) 191: 584–91. DOI: 10.1164 / rccm.201409-1704OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Дил Р., Голетти Д., Феррара Дж., Ботамли Дж., Чирилло Д., Кампманн Б. и др. Анализ высвобождения гамма-интерферона для диагностики латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis : систематический обзор и метаанализ. Eur Respir J. (2011) 37: 88–99. DOI: 10.1183 / 036.00115110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78.Пай М., Цверлинг А., Мензис Д. Систематический обзор: Анализы на основе Т-клеток для диагностики латентной туберкулезной инфекции: обновленная информация. Ann Intern Med. (2008) 149: 177–84.

PubMed Аннотация | Google Scholar

79. Баррето М.Л., Перейра С.М., Пильгер Д., Круз А.А., Кунья С.С., Сант’Анна С. и др. Доказательства влияния ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: второй отчет кластерного рандомизированного исследования BCG-revac. Вакцина. (2011) 29: 4875–77. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2011.05.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Группа по профилактике заболеваний Каронги. Рандомизированное контролируемое испытание однократной, многократной или комбинированной БЦЖ и убитой вакцины Mycobacterium leprae для профилактики лепры и туберкулеза в Малави. Ланцет. (1996) 348: 17–24. DOI: 10.1016 / s0140-6736 (96) 02166-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81.Rodrigues LC, Pereira SM, Cunha SS, Genser B, Ichihara MY, de Brito SC и др. Влияние ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: кластерное рандомизированное исследование BCG-revac. Ланцет. (2005) 366: 1290–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

82. Nieuwenhuizen NE, Kulkarni PS, Shaligram U, Cotton MF, Rentsch CA, Eisele B, et al. Рекомбинантная вакцина Bacille Calmette-Guerin VPM1002: готова для испытаний на клиническую эффективность. Front Immunol. (2017) 8: 1147. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01147

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Grode L, Seiler P, Baumann S, Hess J, Brinkmann V, Nasser Eddine A, et al. Повышенная эффективность вакцины против туберкулеза рекомбинантных мутантов Mycobacterium bovis Bacille Кальметта-Герена, секретирующих листериолизин. J Clin Invest. (2005) 115: 2472–9.

Google Scholar

84. Grode L, Ganoza CA, Brohm C, Weiner IIIJ, Eisele B, Kaufmann SH.Безопасность и иммуногенность рекомбинантной вакцины БЦЖ VPM1002 в открытом рандомизированном клиническом исследовании фазы 1. Вакцина. (2013) 31: 1340–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2012.12.053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Loxton AG, Knaul JK, Grode L, Gutschmidt A, Meller C, Eisele B, et al. Безопасность и иммуногенность рекомбинантной вакцины VPM1002 BCG Mycobacterium bovis для новорожденных, не подвергавшихся воздействию ВИЧ, в Южной Африке. Clin Vaccine Immunol. (2017) 24: e00439-16. DOI: 10.1128 / CVI.00439-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Вазири Ф., Брош Р. Системы секреции ESX / типа VII — важный выход для микобактериальных белков. Microbiol Spectr. (2019) 7: PSIB-0029-2019. DOI: 10.1128 / microbiolspec.PSIB-0029-2019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Вассерманн Р., Гюлен М.Ф., Сала С., Перин С.Г., Лу Й., Рыбникер Дж. И др. Mycobacterium tuberculosis дифференцированно активирует зависимые от cGAS и инфламмасомы внутриклеточные иммунные ответы посредством ESX-1. Клеточный микроб-хозяин. (2015) 17: 799–810. DOI: 10.1016 / j.chom.2015.05.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Чен С., Нгуен Б.Н., Митчелл Г., Марголис С.Р., Ма Д., Портной Д.А. Последовательность, подобная листериолизину О, кооптирует AP-2-опосредованный эндоцитоз для предотвращения повреждения плазматической мембраны во время инфицирования листериями. Клеточный микроб-хозяин. (2018) 23: 786–95.e5. DOI: 10.1016 / j.chom.2018.05.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89.Декатур А.Л., Портной ДАА. Последовательность, подобная вредителю, в листериолизине О, необходимая для патогенности Listeria monocytogenes . Наука. (2000) 290: 992–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

91. Сайга Х., Ньивенхейзен Н., Генгенбахер М., Кёлер А.Б., Шуерер С., Моура-Алвес П. и др. Рекомбинантная вакцина BCG Δurec :: hly нацелена на инфламмасому AIM2, вызывая аутофагию и воспаление. J Infect Dis. (2015) 211: 1831–41. DOI: 10.1093 / infdis / jiu675

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92.Фариначчи М, Вебер С, Кауфманн Ш. Рекомбинантная противотуберкулезная вакцина rBCG Δurec :: hly (+) индуцирует апоптотические везикулы для улучшения праймирования CD4 (+) и CD8 (+) Т-клеток. Вакцина. (2012) 30: 7608–14.

Google Scholar

93. Винау Ф., Вебер С., Сад С., де Диего Дж., Хупс С.Л., Брейден Б. и др. Апоптотические везикулы перекрестно проникают в Т-клетки CD8 и защищают от туберкулеза. Иммунитет. (2006) 24: 105–17.

PubMed Аннотация | Google Scholar

94.Дезель С., Дорхой А., Бандерманн С., Гроде Л., Эйзеле Б., Кауфманн Ш. Рекомбинантная БЦЖ Δurec hly + индуцирует лучшую защиту по сравнению с исходной БЦЖ, стимулируя сбалансированную комбинацию цитокиновых ответов типа 1 и 17. J Infect Dis. (2011) 204: 1573–84.

Google Scholar

96. Дики Х.А. Туберкулез у студентов-медсестер и студентов-медиков Висконсинского университета. Ann Intern Med. (1950) 33: 941–59.

Google Scholar

97.Хук В.Н., Бейкер Дж. Х., Соренсен К., Кент, округ Колумбия. Эпидемиология туберкулезной инфекции в закрытой среде. Arch Environ Health. (1968) 16: 26–35.

Google Scholar

98. Кайпилявар В., Салгаме П. Устойчивые к инфекциям: цели новых исследований для выявления естественного защитного иммунитета против Mycobacterium tuberculosis . F1000 Исследования. (2019) 8: F1000 Faculty Rev-1698. DOI: 10.12688 / f1000research.19805.1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100.Талеб Н.Н. Черный лебедь. Влияние невероятного. 2-е изд. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Penguin Random House LLC (2010).

Google Scholar

101. APPG Цена пандемии. Подсчет стоимости МЛУ-ТБ. Лондон: Всепартийная парламентская группа по глобальному туберкулезу (2015).

Google Scholar

102. Ндиай Б.П., Тиенеманн Ф., Ота М., Ландри Б.С., Камара М., Дайе С. и др. Безопасность, иммуногенность и эффективность кандидатной противотуберкулезной вакцины MVA85a у здоровых взрослых, инфицированных ВИЧ-1: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Ланцет Респир Мед. (2015) 3: 190–200. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (15) 00037-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. Тамерис, доктор медицины, Хатерилл М., Ландри Б.С., Скриба Т.Дж., Сноуден М.А., Локхарт С. и др. Безопасность и эффективность MVA85A, новой противотуберкулезной вакцины, у младенцев, ранее вакцинированных БЦЖ: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2b. Ланцет. (2013) 381: 1021–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

104.Манджали Томас З.-Р., Сатти И., Маршалл Д. Л., Харрис С. А., Лопес Рамон Р., Хамиди А. и др. Альтернативная аэрозольная и системная иммунизация рекомбинантным вирусным вектором для туберкулеза MVA85A: рандомизированное контролируемое исследование фазы I. PLoS Med. (2019) 16: e1002790. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1002790

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Сатти И., Мейер Дж., Харрис С.А., Манджали Томас З.Р., Гриффитс К., Антробус Р.Д. и др. Безопасность и иммуногенность кандидатной противотуберкулезной вакцины MVA85a, доставляемой в виде аэрозоля здоровым взрослым, вакцинированным БЦЖ: Фаза 1, двойное слепое, рандомизированное контролируемое испытание. Lancet Infect Dis. (2014) 14: 939–46. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (14) 70845-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Смаилл Ф, Джеанатан М, Смиеха М, Медина М.Ф., Тантридж-Дон Н, Зганиач А. и др. Вакцина против туберкулеза на основе аденовируса 5 типа человека индуцирует устойчивые Т-клеточные ответы у людей, несмотря на существовавший ранее антиаденовирусный иммунитет. Sci Transl Med. (2013) 5: 205ra134. DOI: 10.1126 / scitranslmed.3006843

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107.Smaill F, Xing Z. Вакцина против туберкулеза на основе аденовируса человека 5 типа: будущее за респираторным путем? Expert Rev Vaccines. (2014) 13: 927–30. DOI: 10.1586 / 14760584.2014.929947

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

108. Стилиану Э., Гриффитс К.Л., Пойнц Х.С., Харрингтон-Кандт Р., Дикс М.Д., Стокдейл Л. и др. Повышение защитной эффективности БЦЖ с помощью нового аденовируса шимпанзе и модифицированного вируса коровьей оспы, экспрессирующих Ag85A. Вакцина. (2015) 33: 6800–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.10.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Сергеева М.В., Пулькина А.А., Васильев К.А., Романовская-Романко Е.А., Комиссаров А.А., Кучур О.А. и др. Безопасность и иммуногенность адаптированного к холоду рекомбинантного вектора гриппа, экспрессирующего антигены ESAT-6 и Ag85A M. tuberculosis . Vopr Virusol. (2017) 62: 266–72.

Google Scholar

110. van Dissel JT, Arend SM, Prins C, Bang P, Tingskov PN, Lingnau K, et al.Ag85B-ESAT-6 с адъювантом IC31 способствует сильным и долгоживущим Mycobacterium tuberculosis специфическим Т-клеточным ответам у наивных добровольцев. Вакцина. (2010) 28: 3571–81. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2010.02.094

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. van Dissel JT, Joosten SA, Hoff ST, Soonawala D., Prins C., Hokey DA, et al. Новая липосомная адъювантная система CAF01 способствует долгоживущим Mycobacterium tuberculosis -специфическим Т-клеточным ответам у человека. Вакцина. (2014) 32: 7098–107. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2014.10.036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Гелденхейс Х., Мирнс Х., Майлз Д. Д., Тамерис М., Хоки Д., Ши З. и др. Вакцина против туберкулеза h5: IC31 безопасна и вызывает стойкий полифункциональный Т-клеточный ответ CD4 у взрослых в Южной Африке: рандомизированное контролируемое исследование. Вакцина. (2015) 33: 3592–9. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.05.036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113.Луабея А.К., Кагина Б.М., Тамерис М.Д., Гелденхейс Х., Хофф С.Т., Ши З. и др. Первое испытание на людях постконтактной противотуберкулезной вакцины H56: IC31 на Mycobacterium tuberculosis инфицированных и неинфицированных здоровых взрослых. Вакцина. (2015) 33: 4130–40. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2015.06.051

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Сулиман С., Луабея АКК, Гелденхейс Х., Тамерис М., Хофф С.Т., Ши З. и др. Оптимизация дозы вакцины H56: IC31 для эндемичных по туберкулезу групп населения.двойное слепое плацебо-контролируемое исследование выбора дозы. Am J Respir Crit Care Med. (2019) 199: 220–31. DOI: 10.1164 / rccm.201802-0366OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Колер Р.Н., Дэй Т.А., Эллис Р., Пьяцца Ф.М., Бекманн А.М., Вергара Дж. И др. Адъювант агониста TLR-4, GLA-SE, улучшает величину и качество иммунных ответов, вызываемых противотуберкулезной вакциной ID93: первое испытание на людях. NPJ Vaccines. (2018) 3:34.DOI: 10.1038 / s41541-018-0057-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

116. Пенн-Николсон А., Тамерис М., Смит Э., Дэй Т.А., Мусвосви М., Джаяшанкар Л. и др. Безопасность и иммуногенность новой противотуберкулезной вакцины ID93 + GLA-SE у здоровых взрослых, вакцинированных БЦЖ, в Южной Африке: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 1. Ланцет Респир Мед. (2018) 6: 287–98. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (18) 30077-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117.Leroux-Roels I, Forgus S, De Boever F, Clement F, Demoitie MA, Mettens P и др. Улучшение ответа CD4 (+) Т-клеток на Mycobacterium tuberculosis у PPD-отрицательных взрослых с помощью M72 / AS01 по сравнению с композициями кандидатных вакцин против туберкулеза M72 / AS02 и Mtb72F / AS02: рандомизированное испытание. Вакцина. (2013) 31: 2196–206. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2012.05.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Спертини Ф., Одран Р., Чакур Р., Каруи О., Штайнер-Монар В., Тьерри А.С. и др.Безопасность иммунизации человека живой аттенуированной вакциной Mycobacterium tuberculosis : рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование фазы I. Ланцет Респир Мед. (2015) 3: 953–62. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (15) 00435-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Тамерис М., Мирнс Х., Пенн-Николсон А., Грегг И., Билек Н., Мабве С. и др. Живая аттенуированная вакцина против Mycobacterium tuberculosis MTBVAC по сравнению с БЦЖ у взрослых и новорожденных: рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование с увеличением дозы. Ланцет Респир Мед. (2019) 7: 757–70. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (19) 30251-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Johnson JL, Kamya RM, Okwera A, Loughlin AM, Nyole S, Hom DL, et al. Рандомизированное контролируемое испытание иммунотерапии Mycobacterium vaccae у взрослых жителей Уганды, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, с впервые диагностированным туберкулезом легких. сотрудничество в области исследований Западного резервного университета Уганды и Кейс. J Infect Dis (2000) 181: 1304–12.

PubMed Аннотация | Google Scholar

121. Лахи Т., Арбейт Р.Д., Бакари М., Хорсбург С.Р., Мати М., Уодделл Р. и др. Иммуногенность защитной цельноклеточной микобактериальной вакцины у ВИЧ-инфицированных взрослых: исследование III фазы в Танзании. Вакцина. (2010) 28: 7652–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2010.09.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. von Reyn CF, Mtei L, Arbeit RD, Waddell R, Cole B, Mackenzie T., et al. Профилактика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных взрослых, примированных бациллой Кальметта-Герена, усиленных инактивированной цельноклеточной микобактериальной вакциной. СПИД. (2010) 24: 675–85. DOI: 10.1097 / QAD.0b013e3283350f1b

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

123. Вуола Дж. М., Ристола М. А., Коул Б., Ярвилуома А., Твароха С., Ронкко Т. и др. Иммуногенность инактивированной микобактериальной вакцины для профилактики ВИЧ-ассоциированного туберкулеза: рандомизированное контролируемое исследование. СПИД. (2003) 17: 2351–5.

PubMed Аннотация | Google Scholar

124. von Reyn CF, Lahey T., Arbeit RD, Landry B., Kailani L, Adams LV, et al.Безопасность и иммуногенность бустерной инактивированной цельноклеточной вакцины против туберкулеза у взрослых, примированных БЦЖ: рандомизированное контролируемое испытание DAR-901. PLoS One. (2017) 12: e0175215. DOI: 10.1371 / journal.pone.0175215

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

125. Гупта А., Ахмад Ф. Дж., Ахмад Ф., Гупта Ю. Д., Натараджан М., Каточ В. и др. Эффективность иммунотерапии Mycobacterium indicus pranii в качестве дополнения к химиотерапии туберкулеза и основных иммунных реакций в легких. PLoS One. (2012) 7: e39215. DOI: 10.1371 / journal.pone.0039215

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. Майози Б.М., Нцехе М., Бош Дж., Панди С., Юнг Х., Гумедзе Ф. и др. Преднизолон и Mycobacterium indicus pranii при туберкулезном перикардите. N Engl J Med. (2014) 371: 1121–30. DOI: 10.1056 / NEJMoa1407380

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Шарма С.К., Каточ К., Сарин Р., Баламбал Р., Кумар Джайн Н., Патель Н. и др.Эффективность и безопасность Mycobacterium indicus pranii в качестве дополнительной терапии при туберкулезе легких категории II в рандомизированном исследовании. Научный доклад (2017) 7: 3354. DOI: 10.1038 / s41598-017-03514-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

128. Бутов Д.А., Ефременко Ю.В., Прихода Н.Д., Зайцева С.И., Юрченко Л.В., Соколенко Н.И. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое испытание фазы II уничтоженных нагреванием микобактерий Mycobacterium vaccae (серия Immodulon) в форме таблеток для перорального применения (V7). Иммунотерапия. (2013) 5: 1047–54. DOI: 10.2217 / imt.13.110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

130. Ефременко Ю.В., Бутов Д.А., Прихода Н.Д., Зайцева С.И., Юрченко Л.В., Соколенко Н.И. и др. Рандомизированное плацебо-контролируемое испытание фазы II уничтоженных нагреванием микобактерий Mycobacterium vaccae (серия Longcom) в форме пероральных таблеток (V7). Hum Vaccin Immunother. (2013) 9: 1852–6. DOI: 10.4161 / hv.25280

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

131.Вен Х, Хуанг Дж-И, Мэн Икс-И, Ли С., Чжан Джи-Кью. Дополнительная терапия вакцины Mycobacterium vaccae в лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: систематический обзор и метаанализ. Biomed Rep. (2016) 4: 595–600. DOI: 10.3892 / br.2016.624

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

132. Ян XY, Chen QF, Li YP, Wu SM. Mycobacterium vaccae в качестве адъювантной терапии к противотуберкулезной химиотерапии у никогда не лечившихся больных туберкулезом: метаанализ. PLoS One. (2011) 6: e23826. DOI: 10.1371 / journal.pone.0023826

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

133. Cardona PJ. RUTI: новый шанс сократить лечение латентной туберкулезной инфекции. Туберкулез (Edinb). (2006) 86: 273–89.

PubMed Аннотация | Google Scholar

134. Нелл А.С., Д’Лом Э., Буик П., Сабате М., Боссер Р., Пикас Дж. И др. Безопасность, переносимость и иммуногенность новой противотуберкулезной вакцины ruti: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание фазы II у пациентов с латентной туберкулезной инфекцией. PLoS One. (2014) 9: e89612. DOI: 10.1371 / journal.pone.0089612

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

135. Вилаплана С., Монтане Е., Пинто С., Барриоканал А.М., Доменек Г., Торрес Ф. и др. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание фазы I терапевтической противотуберкулезной вакцины RUTI. Вакцина. (2010) 28: 1106–16. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2009.09.134

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

136.Groschel MI, Prabowo SA, Cardona PJ, Stanford JL, van der Werf TS. Лечебные вакцины от туберкулеза — систематический обзор. Вакцина. (2014) 32: 3162–8. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2014.03.047

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мечта о вакцине от туберкулеза; новые вакцины, улучшающие или заменяющие БЦЖ?

Аннотация

За последние 10 лет в результате работы с экспериментальными лабораторными моделями было разработано много новых вакцин-кандидатов против туберкулеза (ТБ).Они включают субъединичные вакцины, модифицированные бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и аттенуированные Mycobacterium tuberculosis . Фаза I клинических испытаний новых кандидатов-противотуберкулезных вакцин началась впервые после 80 лет использования БЦЖ. Многие из этих новых испытаний включают рекомбинантную БЦЖ или повышают иммунитет к БЦЖ за счет усиления вакцинами, состоящими из субъединиц или аттенуированного вируса осповакцины, экспрессирующего антигены ТБ.

Однако эффективная вакцинация против туберкулеза сопряжена с разнообразными и сложными проблемами.Например, туберкулезная инфекция может возобновиться спустя годы, и инфекция не гарантирует устойчивости к последующей второй инфекции. Таким образом, действительно эффективная вакцина против туберкулеза должна вызывать более сильный иммунный ответ, чем вызванный естественной инфекцией. Кроме того, необходимо защищать различные группы населения, в том числе вакцинированные БЦЖ и инфицированные M. tuberculosis или ВИЧ.

Цель — новое поколение вакцин, эффективных против респираторных форм туберкулеза.В качестве первого шага в ближайшем будущем могут появиться хорошие вакцины-кандидаты, способные стимулировать развитие бациллы Кальметта-Герена и тем самым улучшить защиту. Кандидатов в вакцины против туберкулеза, способных заменить используемую в настоящее время бациллу Кальметта-Герена и / или сделать ликвидацию туберкулеза возможной, можно ожидать только в долгосрочной перспективе, и безопасные живые вакцины могут быть многообещающими кандидатами.

M ycobacterium tuberculosis вызывает больше смертей, чем любой другой отдельный инфекционный организм; ежегодно регистрируется> 7 миллионов новых случаев заболевания и 2 миллиона случаев смерти.Стратегии борьбы с туберкулезом (ТБ) в значительной степени зависят от выявления случаев и лечения как минимум тремя различными препаратами в течение длительных периодов времени. Следовательно, развитие множественной лекарственной устойчивости является серьезным препятствием для любых попыток борьбы с этим заболеванием 1. Никаких новых препаратов не добавлялось к схеме лечения первого ряда для лечения туберкулеза в течение> 30 лет. Кроме того, воздействие M. tuberculosis на общественное здоровье становится все более серьезным, отчасти из-за эпидемии ВИЧ. Между M.tuberculosis и ВИЧ, а активный туберкулез увеличивает иммунодефицит и смертность от ВИЧ. 2. Действительно, туберкулез остается самой крупной причиной смерти среди ВИЧ-инфицированных и является причиной 32% смертей ВИЧ-инфицированных в Африке. Наиболее нуждающиеся группы населения в странах с самой высокой заболеваемостью туберкулезом не имеют доступа к лечению, и, более того, во многих случаях противотуберкулезные препараты неэффективны. Очевидно, что разработка эффективной противотуберкулезной вакцины сейчас является неотложной задачей.Учитывая различную защитную эффективность вакцины БЦЖ против туберкулеза, во всем мире предпринимаются согласованные усилия по разработке более совершенных вакцин, которые можно было бы использовать для снижения бремени туберкулеза (таблица 1).

Таблица. 1–

Основные проблемы и проблемы при разработке вакцины против туберкулеза (ТБ)

ТЕКУЩАЯ ВАКЦИНА ПРОТИВ ТБ: BCG

Текущая противотуберкулезная вакцина, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ), представляет собой живую вакцину, которая защищает от тяжелых детских форм болезни, включая миллиарный и внелегочный туберкулез и часто смертельный туберкулезный менингит.Он также защищает от проказы. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует вакцинацию БЦЖ в регионах с высокой распространенностью и заболеваемостью ТБ. Вакцинация БЦЖ в настоящее время обязательна в ≥64 странах и проводится в> 167 странах 3, 4. Действительно, вакцина БЦЖ остается наиболее широко применяемой вакциной в мире.

БЦЖ — недорогая вакцина, которую с 1948 года вводили более 2,5 миллиардам человек. Она имеет давно установленный профиль безопасности и обладает выдающейся адъювантной активностью, вызывая как гуморальный, так и клеточно-опосредованный иммунный ответ.Его можно вводить при рождении или в любое время после него, и однократная доза может вызвать длительный иммунитет. Он также был лицензирован для лечения рака мочевого пузыря.

Недавно проведенное исследование долгосрочной эффективности вакцины БЦЖ — 60-летнее наблюдение с участием американских индейцев и коренных жителей Аляски — показало замечательные результаты, согласно которым эффективность вакцины БЦЖ сохраняется в течение 50–60 лет, что позволяет предположить, что разовая доза вакцины БЦЖ может обеспечить пожизненную защиту 5.

Осложнения иммунизации БЦЖ у детей с ВИЧ-инфекцией очень редки.Риск диссеминированной вакцины БЦЖ среди взрослых пациентов со СПИДом, прошедших иммунизацию БЦЖ в детстве, очень низок, и, кроме того, иммунизация БЦЖ у детей связана с защитой взрослых с продвинутой стадией СПИДа от бактериемии с помощью M. tuberculosis . Исследования в Замбии показали, что бактериемия, вызванная вакциной БЦЖ или M. tuberculosis , редко встречается у детей, прошедших вакцинацию БЦЖ (даже недавно) и имеющих симптоматическую ВИЧ-инфекцию 6.

Уровень защиты, предоставляемый BCG, очень разный; он различается в зависимости от формы легочного туберкулеза и может поражаться в тех случаях, когда туберкулез связан со СПИДом.Эффективность вакцины БЦЖ против легочного туберкулеза варьируется между популяциями, показывая отсутствие защиты в Малави, но 50–80% защиты в Великобритании 7. Причины неэффективности вакцины БЦЖ широко обсуждаются и остаются темой активных исследований. Считается, что естественное воздействие микобактерий из окружающей среды оказывает важное влияние на иммунный ответ, и это может маскировать или иным образом подавлять эффект вакцинации БЦЖ в тропических странах. Этот тип феномена был предложен в качестве правдоподобного объяснения градиента с севера на юг в эффективности BCG 8.

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ МЕЖДУ ВАКЦИНАМИ БЦЖ

Текущая вакцина БЦЖ была получена из патогенного клинического изолята M. bovis и аттенуирована в лаборатории путем 230 серийных пассажей на картофельно-глицерин-бычьей желчной среде между 1908–1921 гг. Одной из различных причин, объясняющих различную эффективность, является разнообразие штаммов БЦЖ. Теперь ясно, что после многих лет выращивания и прохождения в лаборатории развились различные штаммы вакцины БЦЖ, которые отличаются друг от друга и от исходной вакцины БЦЖ.С 1921 года, когда БЦЖ была впервые использована, и до 1961 года, когда ВОЗ рекомендовала лиофилизацию и хранение при -80 ° C для культур БЦЖ, вакцина БЦЖ была субкультивирована во многих лабораториях по всему миру. Как следствие, появилось множество вариантов, в том числе BCG Pasteur, BCG Moscow и BCG Brazil 9. Эти различные штаммы BCG отличаются друг от друга и от своих предков, поэтому разумно называть вакцины BCG во множественном числе из-за различий в защита и эффективность. 10.

вакцины БЦЖ были разделены на две основные группы.BCG Tokyo, Moreau, Россия и Швеция секретируют много MPB70, имеют две копии инсерционной последовательности IS 6110 и содержат гены метоксимиколата и MPB64. Напротив, BCG Pasteur, Copenhagen, Glaxo и Tice секретируют мало MPB70, имеют единственную копию инсерционной последовательности IS 6110 и не содержат гены метоксимиколата и MPB64 11.

Сравнительный геномный анализ выявил существование нескольких M. tuberculosis -специфических областей, которые были удалены из БЦЖ.Геномные сравнения позволили определить порядок генетических событий. Эти события включают делеции и дупликации, а также изменения в количестве копий IS 6110 , которые произошли между его первым использованием в 1921 и 1961 гг. 9. Эти сложные геномные перестройки в штаммах БЦЖ, несомненно, привели к фенотипическим и иммунологическим различиям и могут способствовать изменчивости эффективность вакцины. Все эти моменты усиливают потребность в вакцинах, которые более эффективны, чем применяемые в настоящее время вакцины БЦЖ против респираторных форм, и которые способны искоренить туберкулез.Проблемы изменчивости субштамма и защитной эффективности существующих вакцин БЦЖ могут быть преодолены с помощью новых рационально сконструированных живых вакцин, для которых известны фактор ослабления и иммунитет.

ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРОТИВ ТБ

Легкое является воротами для проникновения M. tuberculosis в большинство инфекций человека и обеспечивает подходящую среду для этого медленно размножающегося патогена. Инфекция устанавливается в альвеолярных макрофагах дистальных отделов альвеол до того, как она распознается адаптивным иммунным ответом через 5–6 недель.CD4 + и CD8 + Т-клетки рекрутируются через легкие, вызывая защитный иммунитет.

И CD4 +, и CD8 + Т-клетки необходимы для защитного иммунитета против M. tuberculosis . Устойчивость к M. tuberculosis включает активацию микобактериально-специфичных CD4 + и CD8 + Т-клеток дендритными клетками (ДК), которые мигрируют с места инфекции в альвеолах в дренирующие лимфатические узлы. Развитие Т-лимфоцитов CD4, секретирующих интерферон (IFN) -γ, зависит от секреции интерлейкина (IL) -12 инфицированными DC.Субъекты с дефицитом рецепторов для IFN-γ и IL-12 чрезвычайно восприимчивы к микобактериальным инфекциям, что подтверждает абсолютную потребность в Т-хелперных клетках типа 1 (Th2) -подобных Т-клетках для иммунитета хозяина 12.

Природа эффективного иммунного ответа на ТБ изучена не полностью, но наиболее эффективными стратегиями вакцинации на животных моделях являются те, которые стимулируют Т-клеточные ответы, как CD4, так и CD8, для производства Th2-ассоциированных цитокинов. Следовательно, составы, которые вызывают выработку устойчивых ответов Th2, желательны и, несомненно, являются важным элементом успешной вакцины.Было разработано несколько адъювантных или живых вакцин, способных вызывать сильные Т-клеточные ответы, и некоторые из них прошли клинические испытания.

ПРОБЛЕМЫ РАЗРАБОТКИ ВАКЦИНЫ ОТ ТБ

При разработке вакцин с повышенной защитной эффективностью против туберкулеза необходимо решить ряд существенных проблем. В отличие от классического заболевания, которое можно предотвратить с помощью вакцин, такого как оспа, выздоровление после заражения M. tuberculosis не связано со стерилизацией иммунитета против повторного заражения после устранения первоначальной инфекции с помощью антибиотиков.Исследования молекулярной эпидемиологии ТБ показывают, что повторное инфицирование новыми штаммами ТБ происходит чаще, чем предполагалось ранее. 13. Следовательно, вакцины должны быть более эффективными, чем инфицирование M. tuberculosis как таковое.

По оценкам, одна треть населения мира инфицирована M. tuberculosis , и поэтому любая новая противотуберкулезная вакцина должна подходить для использования у субъектов до контакта, чтобы предотвратить инфекцию, но также и после контакта, чтобы предотвратить заражение. развития заболевания или в качестве иммуно-терапевтического агента для действия с противомикробными препаратами для увеличения скорости клиренса M.Туберкулез .

Еще одна проблема заключается в том, что большая часть населения уже была иммунизирована БЦЖ, поэтому любые вакцины против туберкулеза нового поколения также должны обеспечивать защиту населения, уже вакцинированного БЦЖ. Очевидно, что новые вакцины также должны быть достаточно безопасными, чтобы их можно было использовать у ВИЧ-инфицированных 14.

ИССЛЕДОВАНИЕ НОВЫХ ВАКЦИН ПРОТИВ ТБ

Достижения в области иммунологии, исследования вакцин и технологические разработки позволили понять генетику бациллы туберкулеза 15.Это дает исследователям больше возможностей для создания новых эффективных и безопасных вакцин против туберкулеза. Большое количество групп во многих странах приступили к реализации амбициозного проекта по поиску новых вакцин, обеспечивающих более высокий уровень защиты, чем нынешняя БЦЖ 16, 17. Большое количество вакцин-кандидатов было предложено в результате фундаментальных исследований, проведенных в ходе исследования. последнее десятилетие.

В целом, для улучшения противотуберкулезной вакцины использовались два подхода. Первый включает субъединичные вакцины.Однако не было создано никаких жизнеспособных субъединичных вакцин, которые могут доставлять иммунодоминантные микобактериальные антигены. И белковые, и ДНК-вакцины вызывают у мышей лишь частичную защиту от экспериментальной туберкулезной инфекции, но их эффективность, как правило, не лучше, чем у БЦЖ 18. Новые рецептуры антигенов, включая множественные антигены или эпитопы, находятся в стадии исследования, и есть надежда, что они будут обеспечивают лучшую защиту человека 19, 20. Второй подход предполагает использование живых вакцин. Это могут быть штаммы БЦЖ, которые были генетически модифицированы для экспрессии иммунодоминантных антигенов, или ослабленные штаммы M.tuberculosis , полученный путем случайного мутагенеза и целенаправленной делеции генов вирулентности 21.

КАНДИДАТЫ СУБЪЕКТОВ ВАКЦИНЫ

Результаты с нежизнеспособными субъединичными вакцинами обнадеживают: их защитные эффекты должны быть по крайней мере эквивалентны таковым с БЦЖ, прежде чем их можно будет рассматривать для испытаний на людях. Субъединичные вакцины были выбраны с помощью различных рациональных и экспериментальных подходов.

Потенциальные субъединичные противотуберкулезные вакцины были получены с использованием иммунодоминантных противотуберкулезных антигенов, как в случае ESAT-6, который обеспечивает некоторую степень защиты против M.tuberculosis у мышей 22. Слитые белки на основе ESAT-6 и антигена 85B, вводимые с сильным адъювантом мышам, вызывают дозозависимый иммунный ответ на слитые белки. Этот иммунный ответ сопровождался защитным иммунитетом, сравнимым с защитой, индуцированной БЦЖ, в широком диапазоне доз. Эффективная иммунологическая память, вызванная вакциной, оставалась стабильной через 30 недель после вакцинации 19.

Key Антигены M. tuberculosis были идентифицированы путем анализа ответов хозяина у здоровых людей и очистки белков от положительных доноров.Эти отобранные антигены были использованы для разработки субъединичных вакцин против ТБ, например Mtb72F, который кодирует полипротеин массой 72 кДа (Mtb32 (C) -Mtb39-Mtb32 (N)). Иммунизация мышей белком Mtb72F, содержащимся в адъюванте AS01B, вызвала комплексный и устойчивый иммунный ответ, вызывая сильный IFN-γ и ответы антител для всех трех компонентов полипротеиновой вакцины и сильный ответ CD8 (+), направленный против Mtb32 (C). эпитоп. Иммунизация Mtb72F привела к защите мышей C57BL / 6 от аэрозольного заражения вирулентным штаммом M.Туберкулез . Наиболее важно то, что иммунизация морских свинок Mtb72F привела к увеличению выживаемости (> 1 года) после аэрозольного заражения вирулентным M. tuberculosis , сравнимого с иммунизацией БЦЖ. Mtb72F в составе AS02A в настоящее время проходит фазу I клинических испытаний, что делает его первой рекомбинантной противотуберкулезной вакциной, испытанной на людях 23.

ПОВЫШАЮЩАЯ ВАКЦИНА БЦЖ

Эксперименты с использованием белковых субъединиц у животных, ранее вакцинированных БЦЖ (BCG +), и с использованием протоколов первичной бустерной вакцинации дают очень хорошие результаты 24.В этих экспериментах использовался Ag85A, поскольку ранее было продемонстрировано, что большинство CD4 Т-клеток, накапливающихся в легких мышей с иммунной памятью после заражения, распознают этот антиген. Эта стратегия вакцинации может найти применение в профилактике реактивации туберкулеза у пожилых людей.

Стратегии гетерологической первичной иммунизации могут вызывать мощный Т-клеточный иммунный ответ и могут иметь значение при разработке улучшенной противотуберкулезной вакцины. Повышенная иммуногенность и защитная эффективность против M.tuberculosis был продемонстрирован для БЦЖ после иммунизации рекомбинантным модифицированным вирусом осповакцины под названием Анкара. Рекомбинантный модифицированный вирус осповакцины в Анкаре, экспрессирующий M. tuberculosis Ag85A, сильно усиливает (BCG) индуцированные Ag85A специфические CD4 (+) и CD8 (+) Т-клеточные ответы у мышей. Защита коррелировала с индукцией Ag85A-специфичных, секретирующих IFN-γ Т-клеток в лимфатических узлах легких 25.

РЕКОМБИНАНТНАЯ БЦЖ КАК НОВАЯ ВАКЦИНА ПРОТИВ ТБ

Методики рекомбинантной БЦЖ (рБЦЖ) могут быть полезны для разработки более эффективной микобактериальной вакцины, чем применяемая в настоящее время исходная вакцина БЦЖ.Для разработки rBCG против микобактериальных заболеваний использовались различные стратегии. Один основан на том, что рБЦЖ продуцирует большое количество аутологичных защитных антигенов; эти дополнительные антигены предназначены для усиления иммунитета к другим антигенам БЦЖ за счет увеличения экспрессии их генов, как в случае иммунодоминантных антигенов ТБ. Рекомбинантная вакцина БЦЖ (rBCG30), экспрессирующая и секретирующая основной секретируемый белок M. tuberculosis массой 30 кДа, также называемый α-антигеном и антигеном Ag85B 26, ассоциируется с большей выживаемостью хозяина после заражения, чем исходная вакцина БЦЖ, при высокой требовательная модель туберкулеза легких у морской свинки.Животные, иммунизированные rBCG30, а затем зараженные аэрозолем высоковирулентного штамма M. tuberculosis , выживали значительно дольше, чем животные, иммунизированные обычной BCG 27.

Альтернативно, можно восстановить гены BCG, которые были потеряны в результате делеции из родительского штамма M. bovis и которые являются важными антигенами. Примером может служить случай, когда ESAT-6 удален из области RD1 BCG 28. Оба этих подхода привлекательны для улучшения или добавления антигенов к BCG и могут быть важны для придания иммунитета против туберкулеза.

Вторая стратегия включает усиление относительно низкой внутренней способности БЦЖ индуцировать CD8 + Т-клеточный ответ 16. Этот тип рБЦЖ изучался, в частности, на предмет того, изменяет ли он проницаемость мембран фагосом в клетках-хозяевах. Считается, что CD8 + Т-клетки, ограниченные основным комплексом гистосовместимости (MHC) класса I, играют важную роль в защите от микобактериальной инфекции. Поскольку БЦЖ сохраняется в фагосомном пространстве макрофагов после инфицирования, бактериальные антигены должны высвобождаться из фагосомных вакуолей в цитоплазму клеток-хозяев, что приводит к более выраженной презентации MHC класса I.Листериолизин (Hly) из Listeria monocytogenes представляет собой порообразующий сульфгидрил-активированный цитолизин. Он необходим для высвобождения L. monocytogenes из фагосомных вакуолей в цитоплазму клеток-хозяев, тем самым облегчая презентацию антигенов молекулами MHC класса I. rBCG-секретирующие биологически активные Hly были сконструированы 29. Этот rBCG улучшает представление MHC класса I совместно фагоцитируемого растворимого белка.

В другом подходе были сконструированы rBCG, секретирующие различные цитокины, включая IL-2, IFN-γ и другие, в попытке усилить иммуностимулирующие свойства BCG 11.

Кроме того, большие усилия предпринимаются для разработки рБЦЖ в качестве носителя вакцины, способного одновременно экспрессировать антигены множества патогенов. Целью является разработка эффективной вакцины рБЦЖ, которая эффективна против множества вирусных, бактериальных и паразитарных заболеваний 11.

ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ ОСЛАБЛЕННЫХ

M. TUBERCULOSIS КАК КАНДИДАТОВ ЖИВОЙ ВАКЦИНЫ

Рациональные аттенуированные мутанты M. tuberculosis являются потенциальными кандидатами на вакцину.Разработка биологических инструментов облегчила генетические манипуляции с M. tuberculosis 15. Эти достижения и завершение последовательности 30 генома M. tuberculosis облегчили анализ вклада отдельных генов в M. tuberculosis вирулентность 31.

Преимущество аттенуированных штаммов M. tuberculosis в качестве вакцин состоит в том, что многие сотни генов были удалены из БЦЖ в результате постепенной адаптации штаммов БЦЖ к лабораторным условиям; эти гены все еще присутствуют в M.tuberculosis 9. Из шести иммунодоминантных антигенов M. bovis (ESAT-6, CFP10, Ag85, MPB64, MPB70, MPB83) пять либо удалены, либо подавлены в некоторых или всех штаммах БЦЖ. RD1 присутствует во всех штаммах БЦЖ. Делеции включают иммунодоминантные антигены ESAT-6 и CFP10, которые, как недавно было показано, важны для защиты от заражения M. tuberculosis на модели 28 морских свинок.

В нескольких исследованиях описано развитие аттенуированных штаммов M.Туберкулез . M. tuberculosis мутант phoP был сконструирован путем разрушения одного гена 32 и обнаруживает нарушение размножения in vitro внутри макрофагов, культивируемых на мышах; он также ослаблен in vivo в модели инфицирования мышей. Таким образом, phoP может участвовать в регуляции вирулентности в M. tuberculosis и является многообещающим кандидатом для вакцин. Ауксотрофные мутанты ослаблены в разной степени и обладают разнообразным потенциалом в качестве кандидатов в вакцины, как оценивается на животных моделях 33.Недавно были описаны двойные ауксотрофные мутанты 34.

Некоторые из этих живых вакцин-кандидатов вызывают защитный иммунный ответ, аналогичный таковому у БЦЖ у мышей, но лучше, чем БЦЖ у морских свинок (А. Роукинс, Агентство по охране здоровья, Портон-Даун, Солсбери, Великобритания, личное сообщение). Эти результаты обнадеживают, и необходимо провести дальнейшие исследования на нечеловеческих приматах. Однако есть серьезные проблемы, связанные с использованием живых организмов; в частности, необходимо преодолеть препятствия в области безопасности и регулирования.

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ СООБРАЖЕНИЯ: BCG +; НОВАЯ ВАКЦИНА ПОКОЛЕНИЯ БЦЖ?

Хотя эффективность вакцины БЦЖ продолжает обсуждаться, живая аттенуированная вакцина БЦЖ по-прежнему является единственной вакциной, применяемой для профилактики туберкулеза у людей. Это связано с тем, что он эффективен против тяжелых форм туберкулеза, и его использование предотвращает большое количество смертей, которые в противном случае были бы вызваны туберкулезом каждый год.

Выбор штамма БЦЖ для вакцинации — очень важный вопрос.В настоящее время трудно определить, какой штамм следует использовать, и дальнейший подробный анализ геномики и иммуногенности субштаммов БЦЖ может дать ответ на этот важный вопрос. ВОЗ и Международный союз борьбы с туберкулезом и болезнями легких (IUATLD) могут затем использовать субштаммы БЦЖ, обеспечивающие наилучшую защиту, и рекомендовать их для будущей вакцинации во всем мире 35.

Исследования по разработке улучшенных противотуберкулезных вакцин, похоже, находятся в решающем этапе. В результате работы в последние годы над экспериментальными лабораторными моделями было предложено более 200 вакцин-кандидатов, и некоторые из них сейчас приближаются к клиническим испытаниям 25, 36.Переход от лабораторных к клиническим испытаниям имеет широкий спектр стратегических и технических последствий. В частности, необходимо предоставить оборудование и финансирование для производства любой успешной вакцины, подходящей для клинического использования. После Мадридской конференции в марте 1995 г. «Определение скоординированной стратегии по созданию новой противотуберкулезной вакцины», организованной ВОЗ и IUATLD, были предприняты совместные усилия с участием различных правительственных организаций в Европе (Рамочные программы FP5 и FP6) и США Национальными институтами Health, а недавно и Глобальный фонд противотуберкулезных вакцин Aeras.

Впервые, после 80 лет широкого использования БЦЖ, доступны оценки новых кандидатов на людях, включая рекомбинантный вакцинный вирус (таблица 2⇓) 37. Разработка новой вакцины, обеспечивающей лучшую защиту, чем БЦЖ, и способной заменить его, тем не менее, остается проблемой для научного сообщества. Для искоренения туберкулеза необходимо найти соответствующие новые вакцины.

Таблица. 2–

2 Новые кандидатные вакцины против туберкулеза (ТБ)

Субъединичные вакцины имеют потенциальные преимущества перед живыми микобактериальными вакцинами с точки зрения безопасности и контроля качества производимой вакцины и являются хорошими кандидатами для улучшения действия бациллы Кальметта-Герена.Однако для создания комплексного иммунитета, необходимого для защиты от туберкулеза, возможно, потребуется более одного антигена. Прогресс, достигнутый на сегодняшний день с живыми аттенуированными вакцинами Mycobacterium tuberculosis , указывает на то, что можно создать штаммы, которые сильно аттенуированы, даже у животных с иммунодефицитом. Эти классические вакцины-кандидаты должны максимально имитировать естественную инфекцию, не вызывая заболевания 38. Mycobacterium tuberculosis мутантные вакцины-кандидаты должны вызывать долгосрочные клеточные иммунные ответы, необходимые для эффективной защиты от туберкулеза.Новые живые вакцины следует хранить в лиофилизированном виде, а современные технологии позволяют отслеживать любые возможные вариации геномного состава с помощью сравнительных экспериментов по гибридизации с использованием ДНК-микрочипов 10.

Сноски

• Предыдущие статьи в этой серии: № 1: Cardona P-J, Ruiz-Manzano J. О природе Mycobacterium tuberculosis -латентных бацилл. Eur Respir J 2004; 24: 1044–1051. № 2: Ридер Х.Годовой риск заражения Mycobacterium tuberculosis . Eur Respir J 2005; 25: 181–185. № 3: Mitchison DA. Лекарственная устойчивость при туберкулезе. Eur Respir J 2005; 25: 376–379. № 4: Kim SJ. Тестирование лекарственной чувствительности при туберкулезе: методы и надежность результатов. Eur Respir J 2005; 25: 564–569. № 5: Длодло Р.А., Фудзивара П.И., Энарсон Д.А. Следует ли по-разному подходить к лечению и борьбе с туберкулезом у ВИЧ-инфицированных и неинфицированных лиц? Eur Respir J 2005; 25: 751–757. No. 6: Caminero JA. Ведение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и пациентов, находящихся на повторном лечении. Eur Respir J 2005; 25: 928–936. № 7: Дасгупта К., Мензис Д. Экономическая эффективность стратегий борьбы с туберкулезом среди иммигрантов и беженцев. Eur Respir J 2005; 25: 1107–1116.

• Получено 22 сентября 2004 г.
• Принято 11 января 2005 г.

Список литературы

1. ↵

   Espinal MA, Laszlo A, Simonsen L, et al. Мировые тенденции устойчивости к противотуберкулезным препаратам. Рабочая группа Всемирной организации здравоохранения и Международного союза борьбы с туберкулезом и легочными заболеваниями по надзору за лекарственной устойчивостью к туберкулезу. N Engl J Med 2001; 344: 1294–1303.

2. ↵

   Toossi Z, Mayanja-Kizza H, Hirsch CS, et al. Влияние туберкулеза (ТБ) на активность ВИЧ-1 у дважды инфицированных пациентов. Clin Exp Immunol 2001; 123: 233–238.

3. ↵

   Всемирная организация здравоохранения.Заявление W.H.O. о ревакцинации БЦЖ для профилактики туберкулеза. Bull WHO, 1995; 73: 805–806.

4. ↵

   Всемирная организация здравоохранения. Совместное заявление. Консультации по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) и плановой иммунизации детей. Wkly Epidemiol Rec 1987; 62: 297–299.

5. ↵

   Aronson NE, Santosham M, Comstock GW, et al. Долгосрочная эффективность вакцины БЦЖ у американских индейцев и коренных жителей Аляски: 60-летнее последующее исследование.JAMA 2004; 291: 2086–2091.

6. ↵

   Waddell RD, Lishimpi K, von Reyn CF, et al. Бактериемия, вызванная Mycobacterium tuberculosis или M. bovis , Bacille Calmette-Guerin (BCG) среди ВИЧ-позитивных детей и взрослых в Замбии. СПИД 2001; 15: 55–60.

7. ↵

   Black GF, Weir RE, Floyd S, и др. БЦЖ-индуцированное усиление интерферон-гамма-ответа на микобактериальные антигены и эффективность вакцинации БЦЖ в Малави и Великобритании: два рандомизированных контролируемых исследования.Ланцет 2002; 359: 1393–1401.

8. ↵

   Brandt L, Feino Cunha J, Weinreich Olsen A, et al. Неудача вакцины Mycobacterium bovis БЦЖ: некоторые виды микобактерий окружающей среды блокируют размножение БЦЖ и индукцию защитного иммунитета против туберкулеза. Infect Immun 2002; 70: 672–678.

9. ↵

   Behr MA, Wilson MA, Gill WP, et al. Сравнительная геномика вакцин БЦЖ с помощью микрочипов полногеномной ДНК.Наука 1999; 284: 1520–1523.

10. ↵

    Behr MA. БЦЖ-разные штаммы, разные вакцины ?. Lancet Infect Dis 2002; 2: 86–92.

11. ↵

    Охара Н., Ямада Т. Рекомбинантные вакцины БЦЖ. Вакцина 2001; 19: 4089-4098.

12. ↵

    Флинн Дж. Л., Чан Дж. Иммунология туберкулеза. Анну Рев Иммунол 2001; 19: 93–129.

13. ↵

    Caminero JA, Pena MJ, Campos-Herrero MI, et al. Экзогенное повторное заражение туберкулезом на европейском острове с умеренной заболеваемостью. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 717–720.

14. ↵

    Vuola JM, Ristola MA, Cole B, et al. Иммуногенность инактивированной микобактериальной вакцины для профилактики ВИЧ-ассоциированного туберкулеза: рандомизированное контролируемое исследование. СПИД 2003; 17: 2351–2355.

15. ↵

    Clark-Curtiss JE, Haydel SE.Молекулярная генетика патогенеза Mycobacterium tuberculosis . Анну Рев Микробиол 2003; 57: 517–549.

16. ↵

    Kaufmann SH. Возможна ли разработка новой противотуберкулезной вакцины ?. Нат Мед 2000; 6: 955–960.

17. ↵

    Андерсен П. Противотуберкулезные вакцины: успехи и проблемы. Тенденции Иммунол 2001; 22: 160–168.

18. ↵

    Huygen K, Content J, Denis O, et al. Иммуногенность и защитная эффективность ДНК-вакцины против туберкулеза. Нат Мед 1996; 2: 893–898.

19. ↵

    Вайнрих Олсен А., ван Пинкстерен Л.А., Менг Оккельс Л., Бирк Расмуссен П., Андерсен П. Защита мышей с помощью субъединичной вакцины против туберкулеза на основе гибридного белка антигена 85b и esat-6. Infect Immun 2001; 69: 2773–2778.

20. ↵

    Рид С.Г., Олдерсон М.Р., Далеманс В., Лобет Ю., Скейки Я.Перспективы создания более совершенной вакцины против туберкулеза. Туберкулез (Edinb) 2003; 83: 213–219.

21. ↵

    Бриттон В.Дж., Палендира У. Совершенствование вакцин против туберкулеза. Immunol Cell Biol 2003; 81: 34–45.

22. ↵

    Olsen AW, Hansen PR, Holm A, Andersen P. Эффективная защита от Mycobacterium tuberculosis путем вакцинации одним субдоминантом эпитопа из антигена ESAT-6. Eur J Immunol 2000; 30: 1724–1732.

23. ↵

    Скейки Ю.А., Олдерсон М.Р., Овендейл П.Дж., и др. Дифференциальные иммунные ответы и защитная эффективность, индуцированные компонентами полипротеиновой вакцины против туберкулеза, Mtb72F, доставленной в виде голой ДНК или рекомбинантного белка. J Immunol 2004; 172: 7618–7628.

24. ↵

    Брукс СП, Фрэнк А.А., Кин М.А., Беллисл Д.Т., Орм И.М. Повышающая вакцина против туберкулеза. Infect Immun 2001; 69: 2714–2717.

25. ↵

    Goonetilleke NP, McShane H, Hannan CM, Anderson RJ, Brookes RH, Hill AV. Повышенная иммуногенность и защитная эффективность против Mycobacterium tuberculosis вакцины против бациллы Кальметта-Герена с использованием введения через слизистые оболочки и усиления рекомбинантным модифицированным вирусом осповакцины Анкара. J Immunol 2003; 171: 1602–1609.

26. ↵

    Хорвиц М.А., Харт Дж., Диллон Б.Дж., Маслеса-Галич С.Вакцины с рекомбинантной бациллой кальметта-герена (БЦЖ), экспрессирующие основной секреторный белок Mycobacterium tuberculosis 30 кДа, индуцируют более высокий защитный иммунитет против туберкулеза, чем обычные вакцины БЦЖ, на модели животных с высокой чувствительностью. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2000; 97: 13853–13858.

27. ↵

    Хорвиц М.А., Харт Г. Новая вакцина против туберкулеза обеспечивает большую выживаемость после заражения, чем нынешняя вакцина на модели туберкулеза легких на морских свинках.Infect Immun 2003; 71: 1672–1679.

28. ↵

    Pym AS, Brodin P, Majlessi L, et al. Рекомбинантная БЦЖ, экспортирующая ESAT-6, обеспечивает усиленную защиту от туберкулеза. Нат Мед 2003; 9: 533–539.

29. ↵

    Hess J, Miko D, Catic A, Lehmensiek V, Russell DG, Kaufmann SH. Mycobacterium bovis Штаммы бацилл Кальметта-Герена, секретирующие листериолизин Listeria monocytogenes.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998; 95: 5299–5304.

30. ↵

    Cole ST, Brosch R, Parkhill J, et al. Расшифровка биологии Mycobacterium tuberculosis из полной последовательности генома. Природа 1998; 393: 537–544.

31. ↵

    Camacho LR, Ensergueix D, Perez E, Gicquel B, Guilhot C. Идентификация кластера генов вирулентности Mycobacterium tuberculosis с помощью мутагенеза транспозонов с сигнатурной меткой.Мол микробиол 1999; 34: 257–267.

32. ↵

    Perez E, Samper S, Bordas Y, Guilhot C, Gicquel B, Martin C. Существенная роль phoP в вирулентности Mycobacterium tuberculosis . Мол микробиол 2001; 41: 179–187.

33. ↵

    Смит Д.А., приход Т, Стокер Н.Г., Бэнкрофт Дж. Характеристика ауксотрофных мутантов Mycobacterium tuberculosis и их потенциал в качестве вакцин-кандидатов.Инфекция иммунитета 2001; 69: 1142–1150.

34. ↵

    Sampson SL, Dascher CC, Sambandamurthy VK, et al. Защита морских свинок от двойного лейцинового и пантотенатного ауксотрофа Mycobacterium tuberculosis. Инфекция иммунной 2004; 72: 3031–3037.

35. ↵

    Корбел М.Дж., Фрут У., Гриффитс Э., Кнежевич И. Отчет о консультации ВОЗ по характеристике штаммов БЦЖ, Имперский колледж, Лондон, 15–16 декабря 2003 г.Vaccine 2004; 22: 2675–2680.

36. ↵

    Орм И.М., МакМюррей Д.Н., Белисл Дж. Т.. Разработка противотуберкулезной вакцины: недавний прогресс. Trends Microbiol 2001; 9: 115–118.

37. ↵

    МакШейн Х., Патан А.А., Сандер С.Р., и др. Рекомбинантный модифицированный вирус осповакцины Анкара, экспрессирующий антиген 85A, усиливает у человека естественный и примированный БЦЖ антимикобактериальный иммунитет. Нат Мед 2004; 10: 1240–1244.

38. ↵

    Молодой ДБ. Создание более совершенной противотуберкулезной вакцины. Нат Мед 2003; 9: 503–504.

Пора положить конец вековому ожиданию!

Уважаемые коллеги, партнеры и друзья,

Прошло сто лет с тех пор, как 18 июля 1921 года была введена вакцина Bacillus Calmette – Guérin (БЦЖ) для борьбы с туберкулезом (ТБ). Вакцина БЦЖ в настоящее время является единственной лицензированной вакциной от ТБ. и обеспечивает умеренную защиту от тяжелых форм туберкулеза у детей грудного и раннего возраста.Он стал широко доступным во всех странах через программы иммунизации и сыграл жизненно важную роль в спасении многих молодых жизней и предотвращении серьезных заболеваний. Однако не существует вакцины, которая бы эффективно предотвращала заболевание туберкулезом у взрослых до или после заражения туберкулезом. Хотя результаты фазы II испытания вакцины-кандидата от туберкулеза M72 / AS01E являются многообещающими — из 14 вакцин-кандидатов, проходящих клинические испытания, эти вакцины, как ожидается, будут готовы только в ближайшие годы.

Сравнивая это с быстрым прогрессом, достигнутым в разработке и внедрении безопасных и эффективных вакцин против COVID-19, мы видим, что политическая приверженность, подкрепленная огромными инвестициями в исследования, может привести к более быстрому доступу к жизненно важным вакцинам. Беспрецедентное государственное и частное финансирование поддержало исследования, разработку и расширение производства вакцины COVID-19. Это ясно показывает, что нам не нужно ждать более 100 лет, чтобы получить доступ к новым вакцинам против туберкулеза, но, как и в случае с COVID-19, увеличение инвестиций может изменить правила игры и облегчить страдания и смерть миллионов людей из-за туберкулеза. это остается одним из главных инфекционных убийц в мире.

ВОЗ вместе с партнерами, гражданским обществом и затронутыми людьми и сообществами во всем мире призывает к увеличению и устойчивым инвестициям в разработку противотуберкулезной вакцины. Новая вакцина, эффективная для всех возрастных групп, особенно для взрослых и подростков, будет иметь решающее значение, если мы хотим достичь целей «Ликвидировать туберкулез». Вакцины также предоставляют наилучшие возможности для сдерживания распространения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.

Нам необходимо использовать уроки, извлеченные из пандемии COVID-19, и повторить успехи, достигнутые, особенно в разработке вакцин, и подготовиться к решению проблем, возникающих при обеспечении справедливости вакцин.Как подчеркнул Генеральный директор ВОЗ д-р Тедрос Адханом Гебрейесус в связи с развертыванием вакцины против COVID-19, «справедливость в отношении вакцин — это вызов нашего времени». Ускоритель доступа к инструментам COVID-19 (ACT), созданный ВОЗ и ее партнерами, вместе с механизмом COVAX, может обеспечить справедливое распределение вакцин, средств лечения и диагностики во всем мире, а также потребовать от лидеров и производителей вакцин наращивания производства и справедливое распределение. Призыв ВОЗ к обеспечению справедливости в отношении вакцин важен, поскольку мы параллельно работаем над исследованиями и разработками новых противотуберкулезных вакцин.

Отмечая 100-летнюю годовщину вакцины БЦЖ, мы должны объединиться для того, чтобы миру не пришлось так долго ждать доступа к вакцинам, которые могут спасти миллионы жизней. Время идет — пора вкладывать средства в вакцины от туберкулеза!

Д-р Тереза ​​Касаева
Директор Глобальной программы ВОЗ по борьбе с туберкулезом

Исторические фотографии внедрения вакцины БЦЖ за последние 100 лет

Глобальная программа борьбы с туберкулезом

Туберкулез (ТБ) является ведущей причиной смерти в мире от одного инфекционного агента и одной из основных причин смерти от устойчивости к противомикробным препаратам.По оценкам, около четверти населения мира инфицировано Mycobacterium tuberculosis (Mtb), из которых 5-10% заболеют туберкулезом в течение жизни. Несмотря на значительные успехи в снижении смертности за последние десятилетия за счет улучшения диагностики и лечения, туберкулез по-прежнему причиняет огромные человеческие страдания, является серьезным экономическим бременем и является одним из основных факторов глобального неравенства. Неонатальная вакцинация БЦЖ обеспечивает частичную защиту младенцев и детей раннего возраста от тяжелых форм туберкулеза, но не защищает подростков и взрослых, на которые приходится большая часть случаев передачи туберкулеза.Достижение целей Стратегии ВОЗ «Положить конец туберкулезу» по снижению смертности от туберкулеза на 95% и снижению заболеваемости туберкулезом во всем мире к 2035 году потребует новой вакцины, которая будет эффективна для всех возрастных групп, особенно для взрослых и подростков. Вакцины также предоставляют наилучшие возможности для сдерживания ускоряющегося распространения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.

Разработка новых противотуберкулезных вакцин является приоритетом для ВОЗ, поскольку это серьезная неудовлетворенная медицинская потребность. Чтобы поддержать эти усилия, Консультативный комитет ВОЗ по разработке продуктов для вакцин (PDVAC) призвал к разработке предпочтительных характеристик продукта (PPC) для новых противотуберкулезных вакцин.КПП описывают предпочтения ВОЗ в отношении параметров вакцин, в частности, их показаний, целевых групп, возможных стратегий иммунизации и характеристик желаемых клинических данных, связанных с безопасностью и эффективностью, в поддержку принятия политических решений. Основная целевая аудитория КПП — это любая организация, намеревающаяся в конечном итоге запросить рекомендации ВОЗ по политике и предварительную квалификацию своей продукции, которая требуется для закупок агентствами ООН. КПП по вакцинам создаются на основе широкого процесса достижения консенсуса и являются результатом взаимодействия с различными заинтересованными сторонами.

Ассортимент противотуберкулезных вакцин-кандидатов включает различные платформы для вакцин, включая цельноклеточные вакцины, адъювантные белки и рекомбинантные субъединичные векторные вакцины. Вакцины-кандидаты разрабатываются для профилактики туберкулеза у подростков и взрослых, для иммунизации в раннем возрасте в качестве замены БЦЖ, в качестве бустеров БЦЖ, для вакцинации больных туберкулезом после лечения с целью предотвращения рецидива заболевания или в качестве иммунотерапевтических дополнений к лекарственной терапии, направленной на сокращение лечения. продолжительность.До недавнего времени не существовало согласованного консенсуса в отношении предпочтительных характеристик продукта (PPC), которые адекватно поддерживали бы благоприятные политические рекомендации для реализации там, где это необходимо.

Документ ВОЗ по борьбе с туберкулезом для новых противотуберкулезных вакцин был впервые разработан для удовлетворения приоритетных потребностей в вакцинах, защищающих от легочного туберкулеза у взрослых, и новых противотуберкулезных вакцинах с лучшими характеристиками безопасности и эффективности, чем БЦЖ, для введения новорожденным и младенцам.

Был также разработан документ ВОЗ КПП по туберкулезным вакцинам для улучшения результатов лечения, совсем недавно . Для лечения туберкулеза требуется курс лечения лекарственно-устойчивым туберкулезом продолжительностью 6 месяцев или дольше. Неэффективность лечения и рецидивы после окончания лечения могут иметь разрушительные последствия и могут быть связаны с развитием лекарственно-устойчивого туберкулеза. Вакцины могут служить иммунотерапевтическим дополнением к схемам лечения туберкулезом антибиотиками.Терапевтическая вакцина для пациентов с туберкулезом, вводимая до завершения предписанного курса лекарственной терапии или в определенное время (а) во время лечения, может улучшить результаты за счет иммуноопосредованного контроля и удаления бактерий и предотвращения повторного инфицирования, а также обеспечить долгосрочные варианты упрощения и сокращения схемы лечения лекарственными препаратами.

Недавно в испытании фазы IIb было обнаружено, что экспериментальная вакцина-кандидат от ТБ (M72 / AS01 _E ) обладает значительной защитой от туберкулеза.
в Кении, Южной Африке и Замбии — у лиц с признаками латентной туберкулезной инфекции.Точечная оценка эффективности вакцины составила 50% (90% ДИ, 12–71) в течение примерно трех лет наблюдения (дополнительную информацию см. Ниже).

Этот результат, беспрецедентный за десятилетия исследований противотуберкулезной вакцины с точки зрения клинической значимости и силы доказательств, представляет собой важный научный прорыв. Учитывая эту возможность общественного здравоохранения, ВОЗ привлекла ключевые заинтересованные стороны и
Сообщество вакцины против туберкулеза, чтобы обсудить будущие варианты разработки этой вакцины-кандидата.Отчеты об этих консультациях можно найти ниже.

5 апреля 2019 г., Женева, Швейцария

ВОЗ также провела в Женеве встречу для достижения консенсуса в отношении пути клинической разработки кандидатной вакцины против туберкулеза M72 / AS01E, разработанной GSK.

30-31 июля 2019 г., Женева, Швейцария

Помимо клинических испытаний, которые измеряют безопасность и эффективность, необходимы дополнительные данные о преимуществах для общества, экономики и здоровья населения, чтобы обеспечить эффективное внедрение и внедрение новых противотуберкулезных вакцин.В настоящее время ВОЗ работает с партнерами над анализом полной стоимости противотуберкулезных вакцин на основе моделей. Этот анализ предоставит странам и другим заинтересованным сторонам важную информацию о будущем использовании и спросе, а также о том, как вакцины против туберкулеза могут в будущем согласовывать и дополнять другие меры по профилактике туберкулеза.

ВОЗ сообщает о прогрессе в клинической разработке новых противотуберкулезных вакцин в своем ежегодном Глобальном отчете о ТБ.

Нет никаких доказательств того, что вакцина с бациллами Кальметта-Герена (БЦЖ) защищает людей от заражения вирусом COVID-19.В настоящее время проводится несколько испытаний, посвященных этому вопросу, и ВОЗ оценит доказательства, когда они будут доступны. Ввиду отсутствия доказательств ВОЗ не рекомендует вакцинацию БЦЖ для профилактики COVID-19. ВОЗ продолжает рекомендовать вакцинацию новорожденных БЦЖ в странах или регионах с высокой заболеваемостью туберкулезом. Больше информации здесь.

Работа ВОЗ над новыми противотуберкулезными вакцинами координируется Департаментом иммунизации, вакцин и биологических препаратов (IVB) и Глобальной программой по борьбе с туберкулезом (GTB)

Для общих запросов, пожалуйста, обращайтесь: [адрес электронной почты защищен]

вакцины БЦЖ (вакцина против туберкулеза) | Vaccine Knowledge

Туберкулиновая кожная проба (также называемая пробой Манту) может быть проведена до того, как вам предложат вакцину БЦЖ.Если у вас на участке пробы образовалась твердая красная шишка, это положительный результат. Это означает, что ваша иммунная система уже распознает туберкулез, потому что вы подвергались этой болезни в прошлом. В этом случае вам не следует делать вакцину БЦЖ, потому что у вас уже есть иммунитет к туберкулезу, и вакцина может вызвать неприятные побочные эффекты. Если у вас нет реакции на кожную пробу, это отрицательный результат, и вы можете спокойно пройти вакцинацию БЦЖ.

Вакцина БЦЖ была внесена в календарь Великобритании в 1953 году.Сначала его предлагали детям школьного возраста (14 лет), потому что в это время туберкулез был наиболее распространен среди молодых людей. Заболеваемость туберкулезом в Великобритании уже падала и продолжала падать после того, как была введена вакцина. В 1960-х годах стало ясно, что среди людей, приезжающих в Великобританию из стран с высоким уровнем заболеваемости, больше случаев заболевания туберкулезом. На данный момент вакцинация БЦЖ была введена для детей, рожденных в Великобритании от родителей из стран с высоким уровнем заболеваемости туберкулезом. Вакцинация всех детей в возрасте 10–14 лет продолжалась до 2005 г., когда было решено, что заболеваемость туберкулезом среди населения в целом упала до такого низкого уровня, что универсальная вакцинация БЦЖ больше не нужна.В настоящее время британская программа нацелена на младенцев и детей, которые подвергаются наибольшему риску заражения туберкулезом, с целью предотвращения более серьезных детских форм туберкулеза.

Вакцина вводится непосредственно под кожу (внутрикожно), обычно в левое плечо. Это рекомендуемое место, чтобы в будущем можно было легко найти небольшой шрам, оставшийся после вакцинации, как свидетельство предыдущей вакцинации. Никакую другую вакцину нельзя вводить в ту же конечность, что и БЦЖ, в течение трех месяцев после этого из-за риска лимфаденита (увеличенного лимфатического узла, который становится инфицированным).

BCG означает «Bacillus Calmette-Guérin» и названа в честь двух французских ученых, разработавших первую противотуберкулезную вакцину — Альбера Кальметта и Камиллы Герена.

.