Прививка третья от гепатита: сколько раз делают и через какое время

в роддоме, в 1 месяц, в 6 месяцев. Реакция.

На сегодняшний день гепатит В является серьезной проблемой здравоохранения, которая требует срочного решения. Ежегодно государство тратит огромные суммы на лечение больных, так как лекарства дорогостоящие.

Но все пациенты не имеют возможности получить бесплатные препараты, поэтому вынуждены закупать их за свой счет или не лечиться совсем. Поэтому ВОЗ включила вакцинацию против вируса в Национальный календарь прививок, профилактика обходится людям и государству дешевле, чем последующая терапия.

Прививки ставятся в 160 странах мира. Благодаря иммунизации, удалось существенно сократить количество заразившихся. После вакцинации у человека формируется иммунитет, который защищает от вируса.

Препараты для иммунизации

Вирус гепатита В обладает высокой контагиозностью и устойчивостью ко внешней среде. Поэтому от заражения не застрахован ни один человек. Заразиться возможно в медицинских учреждениях, в салонах красоты, при использовании общих средств гигиены. Особенно чувствительны к болезни дети.

Для предупреждения распространения применяются различные профилактические меры: барьерные средства контрацепции, одноразовые шприцы, стерилизация инструмента и т. д. Надзорные органы строго следят за соблюдением санитарных норм организациях.

Однако, данные меры не обеспечивают стопроцентной защиты от заражения. Самым действенным средством является вакцинация. Применяют только профилактические вакцины, которые не действуют на уже заразившихся пациентов.

В настоящее время применяют 6 вакцин от разных производителей. В Национальном календаре прививок нет точных рекомендаций, какой именно препарат следует использовать. Поэтому выбор зависит от самого пациента и его финансовых возможностей.

Вакцины отечественного производства ставят бесплатно по полису ОМС, импортные лекарства человек приобретает за свой счет в аптеке и может поставить также в местной поликлинике или любом медцентре, имеющем лицензию.

Все препараты для иммунизации состоят из следующих компонентов:

1. Оболочечного белка ВГВ, то есть поверхностный антиген.
2. Гидроокись алюминия, которая является адъювантом, то есть вещество, усиливающие ответ иммунитета при одновременном введении с антигеном.
3. Ртутьсодержащие вещества (мертиоляты), выполняющие роль консервантов.
4. Следы дрожжевого белка.

Важно! Некоторые препараты изготавливаются без консерванта, поэтому предпочтительны для аллергиков.

На современном фармацевтическом рынке представлены однокомпонентные и комбинированные типы лекарств. Однокомпонентные защищают только от гепатита В, комбинированные — от нескольких вирусов (коклюш, полиомиелит, паротит, корь, ВГВ).

Антигепатитная вакцина устойчива, поэтому может легко сочетаться с другими, не теряя своих свойств. Выбор препарата зависит от состояния пациента и наличия противопоказаний. Самыми популярными средствами являются:

1. ДНК рекомбинантная дрожжевая вакцина от ВГВ. Произведена Томске. Предприятие только разливает препарат из закупленных импортных компонентов.
2. Бубо-Кок. Произведена в России на предприятии Комбиотех.
3. АКДС-ГЕП В. Комбинированный препарат Российского производства против нескольких инфекций, включая гепатит.
4. Инфарникс Гекса. Вакцина комбинированная Бельгийского производства.
5. Н-В-VAX II. Изготовлено в США.
6. Энджерикс. Производитель — ГлаксоСмитКлайн Трейдинг.
7. Эбербиовак. Произведена на Кубе.
8. Sci-B-Vac. Изготавливается в Израиле.

Как действует препарат

Поверхностный антиген для вакцин выделяют из дрожжевых клеток, которые получают при помощи методов генной инженерии. Гены, содержащиеся в клетках, кодируют поверхностные антигены ВГВ. Затем антиген очищают при помощи химических реакций.

При попадании в организм человека препарат способствует образованию антител к вирусу, которые защищают пациента от заражения.

Формирование иммунитета происходит в несколько этапов:

1. Образование вакцинной анигенемии (появление поверхностного антигена в крови).
2. Появление иммунных антител.
3. Формирование памяти иммунитета, обеспечивающей защиту от вируса.

Окончательный иммунный ответ формируется через 3-4 месяца после полного курса иммунизации. У 85% пациентов наблюдается уровень антител выше 100 мМЕ/мл.

Если он находится в пределах 10-90 мМЕ/мл, то считается слабым и пациенту требуется ревакцинация. У некоторых людей иммунный ответ не формируется вообще, то есть антитела находятся ниже 10. Это может случиться при следующих условиях:

1. Пациент уже заражен гепатитом.
2. Возраст человека более 45 лет.
3. Имеется ожирение.
4. Человек злоупотребляет алкоголем и никотином.
5. Больные применяют иммунодепрессивные препараты.
6. Пациент болен СПИДОМ.

В случае отсутствия иммунного ответа следует провести полное обследование пациента для выяснения причины и выбирать дальнейшую тактику. Некоторым необходимо ввести повышенные дозировки вакцины повторно. Если человек заражен вирусом, то начинают лечение.

У привитых людей, давших адекватный иммунный ответ, формируется длительная защита от ВГВ, которая продолжается в течение 25 лет. В ревакцинации каждые 5 лет нуждаются пациенты, входящие в группу риска, например, медицинские работники.

Противопоказания

Вакцина против ВГВ считается безопасной. Однако, как и любое лекарственное средство, имеет ряд противопоказаний. Они делятся на абсолютные и относительные.

Абсолютными считаются противопоказания, которые предполагают полный пожизненный запрет на введение препарата. При относительных противопоказаниях возможно перенести иммунизацию до момента устранения проблем со здоровьем.

Схема вакцинации

Выбор схемы иммунизации детей зависит от состояния пациента, нахождения его в группе риска.

Стандартной считается следующая схема:

Этот график подходит детям, не имеющим проблем со здоровьем. Таким образом формируется стойкий продолжительный иммунитет.

Если ребенок рожден от матери, зараженной вирусом, то применяют иную схемы иммунизации:

При временном медотводе вакцинацию переносят до того момента, когда будут сняты все противопоказания и ставят три прививки. Важно, чтобы между первой и второй инъекцией прошло на более месяца, иначе придется все начинать заново.

Если ребенок до 12 лет не был привит, то ему ставят три укола по схеме 0-1-6 месяцев. При необходимости поехать в регионы с неблагоприятной иммунологической обстановкой выполняют ускоренную иммунизацию. Первый укол, через 7 суток второй, через 21 день после первого — третий.

Как подготовиться

Проведение прививки от гепатита не требует специальной подготовки. Однако, для предупреждения осложнений ребенка следует показать педиатру. Желательно сдать анализ крови и мочи, которые могут обнаружить воспалительный процесс.

Также обязательно измерить температуру перед прививкой. Высокая температура является признаком развивающегося инфекционного заболевания.

Перед уколом ребенок должен хорошо выспаться, поесть легкую пищу. Следует избегать физических и эмоциональных стрессов. Если малыш принимает какие-то лекарства, обязательно нужно предупредить об этом врача. Не стоит вводить в рацион новые продукты питания, чтобы не спровоцировать аллергическую реакцию.

Вводят препарат маленьким детям в верхнюю треть передне-боковой поверхности бедра. Детям постарше и взрослым — в плечо. Нельзя ставить инъекцию в ягодичную мышцу, так как там расположен седалищный нерв и есть вероятность его повреждения.

Первые сутки после укола желательно не мочить место введения препарата для избежания попадания инфекции. Прогулки разрешены при нормальном самочувствии ребенка.

Нормальная реакция на укол

Официальная медицина утверждает, что вакцина от гепатита абсолютно безопасна. Побочные реакции возникают крайне редко и связаны с нарушением правил вакцинации. Некоторое ухудшение состояния встречается у 15% привитых детей и считается вариантом нормы.

Нормальная реакция на вакцину — это:

1. Небольшое уплотнение и покраснение в месте укола. Так организм реагирует на попадание чужеродных микроорганизмов.
2. Повышение температуры до 38 градусов непродолжительное время.
3. Головная боль.
4. Вялость, сонливость, легкое ухудшение аппетита.

Если перечисленные явления исчезают через 1-2 дня, а состояние ребенка не ухудшается, то беспокоиться не стоит. Замечено, что реакция возникает на прививку от гепатита В грудным детям, в более старшем возрасте дети переносят ее легко.

Осложнения

У небольшого процента детей встречаются постпрививочные осложнения. Обычно они связаны с аллергической реакцией на компоненты средства. Это могут быть:

1. Кожная сыпь.
2. Крапивница.
3. Отек Квинке.
4. Анафилактический шок.

Очень редко случается инфицирование ранки, образование абсцесса. Это обусловлено нарушением условий хранения и введения препарата.

Существующие мнения о связях между вакцинированием и развитием аутоиммунных заболеваний не находят подтверждения. Если у ребенка после укола проявилось серьезное заболевание, это означает, что до момента инъекции оно протекало в скрытой форме и проявилось бы в любом случае.

Заключение

Иммунизация от ВГВ является единственной профилактической мерой, дающие высокую гарантию защиты от инфекции. Повсеместная вакцинация проводится во многих странах, что позволило снизить количество инфицированных.

Применяют отечественные и импортные вакцины. Выбор зависит от показателей здоровья и материальных возможностей пациента.

Прививка безопасна и обычно переносится легко. Небольшой процент осложнений связан с индивидуальными аллергическими реакциями. После иммунизации формируется длительный стойкий иммунитет к болезни.

Смотрите видео о вакцинации детям:

Стоит прочесть такие статьи:

Гепатолог, Гастроэнтеролог, Диетолог

Светлана Владимировна принимает пациентов с заболеваниями печени и ЖКТ различной степени тяжести. Благодаря ее знаниями в диетологии, на основании диагностики проводит полный комплекс терапии внутрибрюшных органов.Другие авторы
Комментарии для сайта Cackle

Третья прививка от гепатита — euromedika-nn.ru

Третья прививка от гепатита и виды прививок

Гепатит – это болезнь вирусной природы, которая поражает печень и может провоцировать острую недостаточность органа. Патология широко распространена на территории России. Поэтому в целях защиты от заражения, с младенчества проводится вакцинация. Для формирования стойкого иммунитета ребенку вводят 3-4 дозы прививки с определенным интервалом. Важно не нарушить график и не пропустить очередную дозу. Многие родители интересуются, когда делается третья прививка от гепатита.

Когда делают третью прививку от гепатита

Первый вариант применяется в обычных ситуациях. Экстренная вакцинация требуется, если нужна срочная защита от заражения вирусом гепатита.

Стандартный план вакцинации предполагает введение трех доз. Последняя прививка считается самой значимой.

Именно оттого, когда она будет сделана, зависит крепость и долговременность специфического иммунитета.

По Национальному календарю профилактики инфекционно-вирусных болезней третью дозу прививки от гепатита вводят в возрасте полугода. Если же мать ребенка является носителем вируса или больна печеночной патологией, то иммунизацию проводят по другой схеме. В этом случае третий раз вакцину колют в два месяца.

Вводят препарат в наружную сторону бедра. В зоне прокола появляется уплотнение и покраснение, может повышаться температура тела. Эти явления неопасные и не требуют лечения. Уже спустя несколько суток состояние малыша нормализуется.

Особенности тройной схемы вакцинации

Как правило, для защиты от гепатита используется тройная схема иммунизации.

Это означает, что ребенку вводят три дозы прививки с утвержденным планом интервала.

С каждой новой вакциной, в организме малыша вырабатывается все большее число антител.

Такая схема позволяет сформировать крепкие защитные силы, которые будут в течение долгого времени противостоять вирусу гепатита.

Особенности тройной схемы вакцинации:

• Прививка делается новорожденному в первые часы жизни.
• Выдерживается месячный интервал и потом вводится вторая доза.
• В полгода иммунизируют третий раз.

Стандартная доза препарата в течение всего курса остается неизменной и составляет 1 мл.

Ускоренная вакцинация также предполагает постановку трех уколов. В этом случае первый раз малыша прививают после рождения, второй – спустя 30-31 день. Затем инъекцию делают в 2 месяца. Такой подход обеспечивает более быстрое формирование специфического иммунитета. Но для поддержки защитных сил организма необходима ревакцинация в год.

Подростков и взрослых также вакцинируют по трехдозовой схеме. Такую иммунизацию проводят с целью экстренной профилактики. Второй укол делают спустя семь дней после первого. Третью дозу вводят через три недели. Для закрепления результата ревакцинируют спустя год.

Что делать, если сроки вакцинации пропущены

Чтобы сформировался стойкий крепкий иммунитет против гепатита В, надо выполнять вакцинацию вовремя, соблюдая сроки, указанные в Национальном календаре профилактики инфекционно-вирусных болезней. Но бывают случаи пропуска очередной прививки.

Просрочивать инъекцию чаще всего приходится из-за наличия проблем со здоровьем. Например, ослабленным, больным лицам вводить вакцину противопоказано. Также бывает, что из-за выезда в другую страну, отсутствия нужного препарата в аптеке приходится откладывать иммунизацию.

Если были нарушены сроки вакцинации, то надо следовать таким правилам:

• При пропуске первой дозы прививки, которую делают еще в роддоме, начинать иммунопрофилактику можно в любом возрасте, соблюдая стандартные перерывы между инъекциями.
• Если пропущена вторая прививка, которую положено делать в 30-31 день, то необходимо выполнить вакцинацию в период 1-4 месяца. Если времени прошло больше, то педиатр, скорее всего, примет решение о том, чтобы начать профилактику заново.
• При пропуске третьей дозы разрешается вакцинироваться в течение полутора лет после первой прививки. Если в этот срок не получилось ввести препарат, то проводят анализ крови на выявление концентрации антител. У некоторых лиц защитные силы после второй прививки сохраняются дольше 18 месяцев. Если концентрация антител достаточная, то курс завершается по стандартной схеме. В противном случае иммунизацию начинают заново.

Какие существуют вакцины от гепатита

В России зарегистрировано и допущено к применению немало вакцин от гепатита В. Используются отечественные и зарубежные препараты. Большинство прививок выпускается в форме суспензии для внутримышечного введения. В интраназальных и оральных каплях вакцины от гепатита типа В не выпускаются.

Главное достоинство прививок в том, что в их составе нет консервантов. В некоторых вакцинах в качестве этого компонента применяют мертиолят. Это вещество представляет собой соединение ртути и плохо влияет на функционирование головного мозга и центральной нервной системы.

Для вакцинации от гепатита применяются такие препараты:

• Энджерикс В. Это популярная бельгийская вакцина, созданная по технологии генной инженерии. Содержит антиген вируса гепатита В. Подходит для применения в любом возрасте.
• Бубо-Кок. Это отечественный препарат от столбняка, дифтерии, гепатита В и коклюша. Используется для иммунизации детей до четырех лет.
• Шанвак-В. Индийская прививка защищает от гепатита В на срок до пяти лет.
• Регевак В. Это российский препарат нового поколения, который представляет собой дрожжевую суспензию. Вакцина разрешена к применению в период беременности и лактации. Регевак В способен вызывать тяжелую аллергию у лиц, которые плохо переносят дрожжи.

Таким образом, стандартный график вакцинации от гепатита предполагает трехразовое введение препарата. Для иммунизации применяются отечественные и импортные средства. Подбирать прививку должен врач на основе результатов обследования.

Прививка от гепатита В взрослым

Гепатит В – это опасное инфекционное заболевание, которое широко распространяется среди людей всех возрастных категорий. Оно отрицательно сказывается на качестве жизни. Заражение происходит через кровь, ее компоненты, другие биологические жидкости, выделяемые человеком. Предупредить инфицирование можно посредством своевременной профилактики. Прививка от гепатита В взрослым необходима также, как и детям. Благодаря ей, в организме активируется выработка защитных антител, которые впоследствии смогут быстро обезвредить болезнетворных возбудителей.

Иммунизация против гепатита В является обязательным мероприятием во всех развитых странах. Особенно это касается сотрудников, которые контактируют с большим количеством людей (педагоги, медработники). Вакцинацию осуществляют путем введения медикамента, содержащего вирусный белок. Он является действующим компонентом и в отличие от жизнеспособного возбудителя не несет опасности.

Вопреки распространенному мнению, рекомбинантная вакцина от гепатита В не способна спровоцировать заражение гепатитом. К наиболее эффективным препаратам причисляют Серум институт, Эбербиовак, Эувакс В, Регевак В, Биовак. Данные вакцины являются моновалентными, помимо них, используют комбинированные лекарства. Их главным преимуществом считается периодичность и широкий спектр действия.

Необходимость прививки

Чтобы предотвратить инфицирование гепатитом В, недостаточно соблюдения санитарно-гигиенических правил. Риск заражения повышается при посещении стоматологического кабинета, салона красоты и парикмахерских. Именно в этих местах чаще всего происходит контакт с зараженными биологическими материалами. Массовая вакцинация взрослого населения привела к снижению количества заболевших. Благодаря этому, гепатит В стал менее опасным.

Прививка от гепатита

Прививку от гепатита можно сделать любому человеку, возраст которого меньше 55 лет. Вакцинацию часто проводят перед хирургическим вмешательством и выездом из страны. Процедуру осуществляют только при отсутствии противопоказаний. Иммунизацию от гепатита В делают, учитывая график, подобранный лечащим врачом. Антитела возникают уже после первой инъекции, но для закрепления эффекта требуется еще два укола. Если пациент планирует посетить неблагополучный район, ему придется пройти ускоренную вакцинацию.

Дозировка зависит от возраста человека. Норма совершеннолетнего пациента превышает дозу, которую вводят ребенку. Поводом для ее снижения может стать аллергическая реакция, которая проявилась при предыдущих введениях вакцины против гепатита В. Действие препарата длится на протяжении 8 лет.

График вакцинации для взрослых

Стандартная схема иммунизации предусматривает следующий порядок введения препарата: между первой и второй вакцинацией должно пройти 30 дней, третью прививку ставят еще через 5 месяцев. Иммунитет от гепатита В формируется только после постановки всех инъекций. Перед проведением процедуры пациент должен пройти диагностическое обследование. Это позволит предупредить развитие негативных проявлений и оценить риск появления возможных осложнений.

Иммунизация от гепатита В противопоказана, если:

• пациент страдает от индивидуальной непереносимости на дрожжи;
• после первой инъекции появились побочные эффекты;
• произошло инфекционное заражение, прогрессирует воспалительный процесс;
• в последние полгода человек болел менингитом;
• пациент уже болен гепатитом В.

Менингит

При наличии объективных причин, ревакцинацию переносят. Если пропустили второе введение вакцины, то ее осуществляют в течение последующих 4 месяцев. Чем меньше времени пройдет, тем сильнее будет защитная функция. Последний укол можно поставить в течение 1,5 лет после второй инъекции. Если процедура не была проведена своевременно, профилактический курс придется начать заново. Это обусловлено тем, что выработанных антител будет недостаточно.

Пациент может отдать предпочтение схеме, включающей в себя 4 инъекции от гепатита В. Вторую прививку ставят через 30 суток. Между начальной и третьей – 4 недели, последний раз вакцину делают через год после первой. Защитные антитела вырабатываются уже через 14 дней. Люди, живущие в опасных областях, могут осуществлять иммунизацию против гепатита В каждые 4 года.

Как проводится вакцинация

Благодаря соблюдению рекомендаций врача, можно обезопасить себя от заражения на 98%. Даже если инфицирование произойдет, вероятность развития негативных последствий минимальна. Если иммунизация проведена в детском возрасте, то иммунитет сохраняется на 22 года. Чтобы проверить степень защиты, применяют тест на антитела. Процедура не занимает много времени.

Перед процедурой обязательно проводят подготовку. В алгоритме присутствуют следующие пункты:

• Очищение организма от шлаков и токсинов.
• Корректировка рациона питания.
• Отказ от алкоголя и наркотических веществ.
• Прохождение диагностического обследования.
• Консультация узкопрофильных специалистов.

Отказ от алкоголя

Укол делают подкожно и внутримышечно. Последний вариант считается более эффективным. При подкожном введении снижается реакция организма, повреждаются нервы. Пациент сам может выбрать место (бедро или плечо). Это объясняется облегчением доступа к мышечной ткани.

Вакцины нового поколения от гепатита В разработаны биологами и генными инженерами посредством специального оборудования. Вирусный белок (HbsAg) сначала выделяют из генома, а потом очищают. Взаимодействие с другими белковыми соединениями ведет к образованию австралийского антигена. Увеличение культуры клеток происходит до предела. Носителем вирусного белка становится алюминий. Это обусловлено его свойствами:

• Элемент не подвергается воздействию жидкости.
• Отдача вирусного белка происходит постепенно.

Вакцина против гепатита В может быть импортной или отечественной. Процесс изготовления и состав обычно не отличаются. Многие пациенты считают, что польза от прививки имеет относительный характер. Врачи утверждают обратное, препарат от гепатита В имеет следующие преимущества:

• Быстрое формирование устойчивого иммунитета.
• Отсутствие выраженных побочных реакций.
• Место укола не требует особого внимания. Мочить область, куда сделана инъекция, категорически запрещено.
• Если процедура проведена в полном соответствии с графиком вакцинации, то иммунитет против гепатита В будет пожизненным.

Чтобы избежать негативных проявлений, больному следует забыть про спиртные напитки. Беременным женщинам и кормящим матерям нельзя ставить прививку. Неизвестно, как вакцина от гепатита В повлияет на организм пациентки.

Побочные эффекты

Препарат от гепатита В может спровоцировать появление отрицательных явлений. Их возникновение обусловлено наличием добавок. Ртуть – консервант, который негативно влияет на состояние нервных клеток. Одна доза состоит из 12,4 мкг этого компонента. Дополнительным ингредиентом является алюминий, в каждой вакцине содержится 500 мкг ингредиента.

Эти ядовитые вещества могут негативно повлиять на состояние паренхиматозного органа. Больному нужно очистить кровь и вывести токсины. Если пациент жалуется на запоры, ему необходимо пройти симптоматическую терапию. Для общего укрепления организма врач назначает гепатопротекторы, комплексы, включающие в себя микроэлементы и витамины.

Предупредительные меры позволят избежать простудных патологий, риск возникновения которых возрастает из-за ослабления иммунной системы. Среди других минусов вакцины от гепатита выделяют:

Головная боль

• повышение температуры тела;
• сильная головная боль;
• раздражительность;
• болезненные ощущения в области инъекции;
• излишняя агрессивность;
• онемение тела;
• диспепсическое расстройство;
• артралгия, миалгия, парестезия;
• слабость во всем теле;
• чрезмерная потливость;
• снижение аппетита;
• общее недомогание;
• отечность.

У совершеннолетних пациентов побочные эффекты возникают довольно редко. Они отличаются малой интенсивностью и кратковременностью. Высокий уровень защиты, который обеспечивается вакциной, компенсирует все возможные неудобства. Осложнения могут принести сильный вред, если больной проигнорирует рекомендации доктора. В этом случае анамнез часто дополняется крапивницей, узловатой эритемой, анафилактическим шоком, высыпаниями на кожных покровах.

Перед прививкой пациент подписывает разрешение на данную процедуру

Пациент может отказаться от вакцинации против гепатита В, при этом он должен учесть общее самочувствие, возможные способы передачи вируса и место работы. Свое решение он подтверждает подписью в бланке, который предоставляет доктор. Прививка от гепатита становится обязательной процедурой, если человек планирует выезд за границу. В сложившихся обстоятельствах ее нужно проводить в указанный срок. Врача необходимо уведомить об имеющихся показаниях, принимаемых медикаментах и реакции, возникшей после предыдущих прививок.

Чтобы сделать прививку от гепатита В детям и взрослым, необходимо обратиться к опытному врачу. Вакцину нужно выбирать, ориентируясь на его указания. После осуществления процедуры пациент должен в течение получаса оставаться в поликлинике. Именно в этот промежуток времени риск возникновения побочных эффектов наиболее высокий. Также пациенту следует запастись антигистаминными, обезболивающими, жаропонижающими препаратами.

👶 все о беременности и детях

На данной странице собраны наиболее популярные посты и комментарии наших пользователей по теме «Третья прививка от гепатита В». Это поможет вам быстро получить ответ на вопрос, также вы можете принять участие в обсуждении.

В 2 месяца или уже в 6 месяцев делают третью прививку от гепатита в?

Вирусный гепатит В является широко распространенной инфекцией, как некогда оспа или холера. Чтобы уменьшить масштабы распространения гепатита В в популяции людей, используется вакцинация. Вакцинация представляет собой процесс активной иммунопрофилактики, в ходе которой организм становится невосприимчивым к инфекции, то есть не заболевает даже при тесном контакте с потенциально заразным. ..

Нам 2 месяца, сегодня были у врача думала отправят на прививку от гепатита в третий раз(первая сразу после рождения, вторая 1 месяц), а мне сказали что прививка делается через 5месяцев после второго раза.Когда вы делали третью прививку от гепатита?

Первая прививка от гепатита в была 1 ноября 2017 года в роддоме, вторая 20 февраля… Так же 20 февраля делали превенар. Педиатр сказала, что теперь надо уколоть 20 апреля две: превенар и гепатит в. Знаю, что превенар делают через 2 месяца, это как раз 20 апреля будет…а гепатит в третья, делается через 6 месяцев после первой вакцинации…вопрос, можно ли немного раньше на несколько дней…

Всем привет! Кто сталкивался, первая прививка от гепатита в апреле 17, вторая конце мая 17, а третью не сделали, то болел, то в семье все болели. Мы уже просрочили и все начинать сначала???? В интернете нашла информацию, что если пропущена третья прививка, то ее можно поставить в течении 18 месяцев от первой, но так ли это на самом деле ???

Добрый день, подскажите кто разбирается в графиках прививок. Ребенку 1,4 года. Первую прививку от гепатита В поставили в январе 2015г., вторую в марте 2015г. Сейчас на дворе июнь и педиатр сказала, что нужно ставить третью. Меня смущают интервалы между прививками, ведь между первой и третьей будет 5 месяцев, не маловато ли?

сегодня пошли на прием к врачу, оказалось у Саши пропущена третья прививка от гепатита.врач забыла ее написать.сейчас у Саши красное горло и пьем антибиотик 4 день.говорю что мы же болеем.а врач говорит что ее можно и сейчас сделать, она не имеет отношения к простуде.говорит допивайте антибиотик завтра и в пятницу на прививку.в карте написала здорова и жалоб нет.но горло красное и сегодня еще.я…

Мы должны были сделать третью прививку от гепатита еще месяц назад, но тогда болели и отложили до 9 мес.собирались во вторник ставить третий гепатит В вместе с первой АКДС (пентаксим). но теперь у Юрца лезут зубы, полный нос соплей!!! температуры нет. 

Гепатит А — Вакцинация — NHS

Вакцинация против гепатита А в Великобритании обычно не проводится, поскольку для большинства людей риск инфицирования низкий. Это рекомендуется только людям из группы высокого риска.

Кому нужна вакцина против гепатита А

Людям, которым обычно советуют сделать вакцину против гепатита А, относятся:

• близкие контакты человека с гепатитом А
• человек, планирующих поехать или жить в тех частях мира, где широко распространен гепатит А, особенно если ожидается, что санитарные условия и гигиена пищевых продуктов будут низкими
• человек с хроническими заболеваниями печени любого типа
• мужчин, практикующих секс с другими мужчинами
• потребителей инъекционных наркотиков
• человек, которые могут заразиться гепатитом А в результате своей работы — сюда входят работники канализационных служб, люди, работающие в организациях с низким уровнем личной гигиены, таких как приют для бездомных, и люди, работающие с обезьянами, обезьянами и гориллами

Обратитесь к своему терапевту, если вы считаете, что вам следует сделать вакцину против гепатита А, или если вы не уверены, нужна ли она вам.

Типы вакцины против гепатита А

Существует 3 основных типа вакцинации против гепатита А:

• вакцина только против гепатита А
• комбинированная вакцина против гепатита А и гепатита В
• Комбинированная вакцина против гепатита А и брюшного тифа

Поговорите со своим терапевтом о том, какая вакцина вам больше всего подходит. Все 3 типа обычно доступны бесплатно в NHS.

Планируйте вакцинацию заранее, если вы путешествуете за границу.В идеале их следует начинать как минимум за 2 или 3 недели до вашего отъезда, хотя при необходимости от некоторых можно отказаться вплоть до дня вашего отъезда.

Дополнительные дозы вакцины часто рекомендуются через 6–12 месяцев, если вам нужна долгосрочная защита.

Дополнительную информацию о различных вакцинах против гепатита А можно найти на веб-сайте NHS Fit for Travel.

Побочные эффекты вакцины против гепатита А

У некоторых людей после вакцинации против гепатита А наблюдается временная болезненность, покраснение и уплотнение кожи в месте инъекции.

Также может образоваться небольшая безболезненная шишка, но обычно она быстро исчезает и не является поводом для беспокойства.

Менее распространенные побочные эффекты включают:

• слегка повышенная температура
• плохое самочувствие
• усталость
• головная боль
• плохое самочувствие
• потеря аппетита

Последняя проверка страницы: 11 марта 2019 г.
Срок следующей проверки: 11 марта 2022 г.

Гепатит — NHS

Гепатит — это термин, используемый для описания воспаления печени.Обычно это результат вирусной инфекции или повреждения печени, вызванного употреблением алкоголя.

Существует несколько различных типов гепатита, большинство из которых описаны ниже.

Некоторые типы проходят без серьезных проблем, в то время как другие могут быть длительными (хроническими) и вызывать рубцевание печени (цирроз), потерю функции печени и, в некоторых случаях, рак печени.

Сделайте прививку от гриппа

Грипп может быть очень опасным, если у вас гепатит.Попросите бесплатную прививку от гриппа:

• в приемной терапевта
• в местной аптеке, где есть служба вакцинации против гриппа

Узнайте больше о вакцине от гриппа

Информация:

Консультации по коронавирусу

Получите консультацию по поводу коронавируса и заболеваний печени в British Liver Trust

Симптомы гепатита

Кратковременный (острый) гепатит часто не имеет заметных симптомов, поэтому вы можете не осознавать, что у вас он есть.

Если симптомы все же развиваются, они могут включать:

Обратитесь к терапевту, если у вас есть какие-либо постоянные или тревожные симптомы, которые, по вашему мнению, могут быть вызваны гепатитом.

Длительный (хронический) гепатит также может не иметь каких-либо явных симптомов до тех пор, пока печень не перестанет работать должным образом (печеночная недостаточность), и его можно выявить только во время анализов крови.

На более поздних стадиях это может вызвать желтуху, отеки ног, лодыжек и ступней, спутанность сознания и кровь в стуле или рвоту.

Гепатит А

Гепатит А вызывается вирусом гепатита А.Обычно он заражается при употреблении пищи и напитков, загрязненных фекалиями инфицированного человека, и чаще всего встречается в странах с плохими санитарными условиями.

Гепатит А обычно проходит в течение нескольких месяцев, хотя иногда он может быть тяжелым и даже опасным для жизни.

Для него нет специального лечения, кроме облегчения таких симптомов, как боль, тошнота и зуд.

Вакцинация против гепатита А рекомендуется, если:

• вы подвержены высокому риску заражения или серьезным последствиям инфекции
• вы путешествуете в области, где вирус распространен, например, на Индийский субконтинент, Африку, Центральную и Южная Америка, Дальний Восток и Восточная Европа.

Узнайте больше о гепатите A

Гепатит B

Гепатит B вызывается вирусом гепатита B, который передается через кровь инфицированного человека.

Это распространенная во всем мире инфекция, которая обычно передается от инфицированных беременных женщин их младенцам или при контактах между детьми.

В редких случаях передается через незащищенный секс и инъекционные наркотики.

Гепатит B в Великобритании встречается нечасто.Большинство случаев поражает людей, которые заразились, когда росли в тех частях мира, где инфекция более распространена, например в Юго-Восточной Азии и странах Африки к югу от Сахары.

Большинство взрослых, инфицированных гепатитом В, способны бороться с вирусом и полностью выздоравливать от инфекции в течение нескольких месяцев.

Но у большинства людей, инфицированных в детском возрасте, развивается длительная инфекция. Это известно как хронический гепатит B и может привести к циррозу и раку печени. Для лечения можно использовать противовирусные препараты.

В Великобритании вакцинация против гепатита В рекомендована людям из групп высокого риска, таких как:

• медицинских работников
• потребителей инъекционных наркотиков
• мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами
• детей, рожденных от матерей с гепатитом B
• человек, путешествующих в те регионы мира, где инфекция более распространена.

В 2017 году вакцина против гепатита В была добавлена ​​в программу плановой иммунизации, чтобы все дети могли получить защиту от этого вируса.

Узнайте больше о гепатите B

Гепатит C

Гепатит C вызывается вирусом гепатита C и является наиболее распространенным типом вирусного гепатита в Великобритании.

Обычно он передается через контакт крови с инфицированным человеком.

В Великобритании он чаще всего передается через совместное использование игл для инъекций наркотиков.

Плохое медицинское обслуживание и небезопасные медицинские инъекции — основные способы распространения инфекции за пределами Великобритании.

Гепатит С часто не вызывает заметных симптомов или вызывает только симптомы гриппа, поэтому многие люди даже не подозревают, что инфицированы.

Примерно каждый четвертый человек будет бороться с инфекцией и будет свободен от вируса. В остальных случаях он останется в организме на долгие годы.

Это заболевание известно как хронический гепатит С и может вызывать цирроз и печеночную недостаточность.

Хронический гепатит С можно лечить очень эффективными противовирусными препаратами, но в настоящее время вакцины нет.

Узнайте больше о гепатите C

Гепатит D

Гепатит D вызывается вирусом гепатита D. Он поражает только людей, которые уже инфицированы гепатитом B, так как ему необходим вирус гепатита B, чтобы выжить в организме.

Гепатит D обычно передается через контакт крови с кровью или половым путем. Это необычно для Великобритании, но более широко распространено в других частях Европы, на Ближнем Востоке, в Африке и Южной Америке.

Длительное инфицирование гепатитом D и гепатитом B может увеличить риск развития серьезных проблем, таких как цирроз и рак печени.

Специальной вакцины против гепатита D не существует, но вакцина против гепатита В может помочь защитить вас от него.

Гепатит E

Гепатит E вызывается вирусом гепатита E. Число случаев заболевания в Европе за последние годы увеличилось, и сейчас это самая частая причина краткосрочного (острого) гепатита в Великобритании.

Вирус в основном ассоциируется с потреблением сырого или недовареного мяса свинины или субпродуктов, а также с мясом кабана, олениной и моллюсками.

Гепатит E, как правило, представляет собой легкую и краткосрочную инфекцию, не требующую лечения, но у некоторых людей, например, у людей с ослабленной иммунной системой, он может быть серьезным.

Вакцины против гепатита Е нет. Путешествуя в районы мира с плохими санитарными условиями, где может быть распространен эпидемический гепатит Е, вы можете снизить риск, соблюдая надлежащие меры гигиены в отношении продуктов питания и воды.

Британский фонд печени предлагает дополнительную информацию о гепатите E.

Алкогольный гепатит

Алкогольный гепатит — это тип гепатита, вызванный употреблением чрезмерного количества алкоголя в течение многих лет.

Заболевание распространено в Великобритании, и многие люди даже не подозревают о нем.

Это потому, что обычно не вызывает никаких симптомов, хотя у некоторых людей может вызвать внезапную желтуху и печеночную недостаточность.

Прекращение употребления алкоголя обычно позволяет вашей печени восстановиться, но есть риск, что в конечном итоге у вас может развиться цирроз, печеночная недостаточность или рак печени, если вы продолжите чрезмерно употреблять алкоголь.

Вы можете снизить риск развития алкогольного гепатита, контролируя, сколько вы пьете.

Не рекомендуется регулярно выпивать более 14 единиц алкоголя в неделю.

Узнайте больше об алкогольной болезни печени и рисках для здоровья, связанных с алкоголем.

Аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит — редкая причина хронического гепатита, при котором иммунная система атакует и повреждает печень.

Со временем печень может быть настолько повреждена, что перестает нормально работать.

Лечение аутоиммунного гепатита включает очень эффективные лекарства, подавляющие иммунную систему и уменьшающие воспаление.

Неясно, что вызывает аутоиммунный гепатит, и неизвестно, можно ли что-нибудь сделать для его предотвращения.

British Liver Trust предоставляет дополнительную информацию об аутоиммунном гепатите.

Последняя проверка страницы: 4 февраля 2019 г.
Срок следующего рассмотрения: 4 февраля 2022 г.

Гепатит B

Доступна безопасная и эффективная вакцина, обеспечивающая 98–100% защиту от гепатита В. Профилактика гепатита B предотвращает развитие осложнений, включая развитие хронических заболеваний и рака печени.

Географическое распространение

Распространенность гепатита B наиболее высока в Регионе Западной части Тихого океана ВОЗ и Африканском регионе ВОЗ, где 6.Инфицированы 2% и 6,1% взрослого населения соответственно. В Регионе Восточного Средиземноморья ВОЗ, Регионе Юго-Восточной Азии и Европейском регионе ВОЗ инфицировано, соответственно, 3,3%, 2,0% и 1,6% населения в целом. А в Американском регионе ВОЗ инфицировано 0,7% населения.

Передача

В высокоэндемичных регионах гепатит B чаще всего передается от матери к ребенку при рождении (перинатальная передача) или путем горизонтальной передачи (контакт с инфицированной кровью), особенно от инфицированного ребенка к неинфицированному ребенку во время первого 5 лет жизни.Развитие хронической инфекции очень часто встречается у младенцев, инфицированных от матери или в возрасте до 5 лет.

Гепатит B также распространяется при уколе иглой, нанесении татуировок, пирсинге и контакте с инфицированной кровью и биологическими жидкостями, такими как слюна, менструальная, вагинальная и семенная жидкости. Гепатит В может передаваться половым путем, особенно у непривитых мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, и гетеросексуалов с несколькими половыми партнерами или контактирующих с секс-работниками.
Инфекция в зрелом возрасте приводит к хроническому гепатиту менее чем в 5% случаев, тогда как инфекция в младенчестве и раннем детстве приводит к хроническому гепатиту примерно в 95% случаев. Передача вируса также может происходить при повторном использовании игл и шприцев в медицинских учреждениях или среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики. Кроме того, инфекция может возникнуть во время медицинских, хирургических и стоматологических процедур, при нанесении татуировок или при использовании бритв и подобных предметов, загрязненных инфицированной кровью.

Вирус гепатита В может выживать вне организма не менее 7 дней. В течение этого времени вирус все еще может вызвать инфекцию, если попадет в организм человека, не защищенного вакциной.Инкубационный период вируса гепатита В составляет в среднем 75 дней, но может варьироваться от 30 до 180 дней. Вирус может быть обнаружен в течение 30–60 дней после заражения и может сохраняться и перерасти в хронический гепатит B.

Симптомы

У большинства людей не возникает никаких симптомов при новом заражении. Однако у некоторых людей наблюдается острое заболевание с симптомами, которые длятся несколько недель, включая пожелтение кожи и глаз (желтуху), темную мочу, сильную усталость, тошноту, рвоту и боли в животе. У небольшой группы людей с острым гепатитом может развиться острая печеночная недостаточность, которая может привести к смерти.

У некоторых людей вирус гепатита В может также вызывать хроническую инфекцию печени, которая позже может перерасти в цирроз (рубцевание печени) или рак печени.

Кто подвержен риску хронического заболевания?

Вероятность того, что инфекция станет хронической, зависит от возраста, в котором человек становится инфицированным. У детей младше 6 лет, инфицированных вирусом гепатита B, наиболее вероятно развитие хронических инфекций.

У младенцев и детей:

• У 80–90% младенцев, инфицированных в течение первого года жизни, развиваются хронические инфекции;
• У 30–50% детей в возрасте до 6 лет развиваются хронические инфекции.

У взрослых:

• менее 5% в остальном здоровых людей, инфицированных во взрослом возрасте, разовьются хроническими инфекциями; и
• 20–30% хронически инфицированных взрослых разовьются циррозом и / или раком печени.

Коинфекция HBV-HIV

Около 1% людей, живущих с инфекцией HBV (2,7 миллиона человек), также инфицированы ВИЧ. И наоборот, глобальная распространенность инфекции HBV среди ВИЧ-инфицированных составляет 7,4%. С 2015 года ВОЗ рекомендует лечение всем, у кого диагностирована ВИЧ-инфекция, независимо от стадии заболевания. Тенофовир, который входит в лечебные комбинации, рекомендуемые в качестве терапии первой линии при ВИЧ-инфекции, также активен против HBV.

Диагноз

По клиническим причинам невозможно отличить гепатит В от гепатита, вызванного другими вирусными агентами, поэтому лабораторное подтверждение диагноза имеет важное значение.Существует ряд анализов крови для диагностики и мониторинга людей с гепатитом B. Их можно использовать для различения острых и хронических инфекций.

Лабораторная диагностика инфекции гепатита B фокусируется на обнаружении поверхностного антигена гепатита B HBsAg. ВОЗ рекомендует проверять всю донорскую кровь на гепатит B, чтобы гарантировать безопасность крови и избежать случайной передачи людям, получающим продукты крови.

• Острая инфекция HBV характеризуется наличием HBsAg и антител иммуноглобулина M (IgM) к коровому антигену, HBcAg.Во время начальной фазы инфекции пациенты также являются серопозитивными в отношении е-антигена гепатита В (HBeAg). HBeAg обычно является маркером высокого уровня репликации вируса. Наличие HBeAg указывает на то, что кровь и биологические жидкости инфицированного человека очень заразны.
• Хроническая инфекция характеризуется сохранением HBsAg в течение как минимум 6 месяцев (с или без одновременного HBeAg). Персистенция HBsAg является основным маркером риска развития хронических заболеваний печени и рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы) в более позднем возрасте.

Лечение

Специфического лечения острого гепатита B не существует. Таким образом, уход направлен на поддержание комфорта и адекватного баланса питания, включая восполнение потерь жидкости при рвоте и диарее. Наиболее важным является отказ от ненужных лекарств. Не следует назначать ацетаминофен / парацетамол и лекарства от рвоты.

Хронический гепатит В можно лечить с помощью лекарств, включая пероральные противовирусные препараты.Лечение может замедлить прогрессирование цирроза, снизить заболеваемость раком печени и улучшить долгосрочную выживаемость. Лишь части (оценки варьируются от 10% до 40% в зависимости от условий и критериев отбора) людей с хронической инфекцией гепатита В будут нуждаться в лечении.

ВОЗ рекомендует использовать пероральные препараты — тенофовир или энтекавир — как наиболее сильные препараты для подавления вируса гепатита В. Они редко вызывают лекарственную устойчивость по сравнению с другими лекарствами, их легко принимать (1 таблетка в день), и они имеют мало побочных эффектов, поэтому требуют лишь ограниченного наблюдения.

Энтекавир не запатентован. В 2017 году все страны с низким и средним уровнем дохода могли законно закупать непатентованный энтекавир, но его стоимость и доступность сильно различались. Тенофовир больше не защищен патентом нигде в мире. Средняя цена преквалифицированного ВОЗ генерика тенофовира на международном рынке упала с 208 долларов США в год до 32 долларов США в год в 2016 году.

Однако у большинства людей лечение не излечивает инфекцию гепатита В, а только подавляет репликация вируса.Следовательно, большинство людей, которые начинают лечение гепатита В, должны продолжать его всю жизнь.

Доступ к диагностике и лечению гепатита B по-прежнему ограничен во многих странах с ограниченными ресурсами. В 2016 году из более чем 250 миллионов человек, живущих с инфекцией ВГВ, 10,5% (27 миллионов) знали о своей инфекции. Глобальный охват лечением составляет 16,7% (4,5 миллиона) из числа диагностированных. Многим людям ставят диагноз только тогда, когда у них уже запущено заболевание печени.

Среди долгосрочных осложнений инфекций HBV, цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома вызывают большое бремя болезней.Рак печени быстро прогрессирует, и, поскольку варианты лечения ограничены, исход обычно плохой. В странах с низким доходом большинство людей с раком печени умирают в течение нескольких месяцев после постановки диагноза. В странах с высоким уровнем доходов хирургическое вмешательство и химиотерапия могут продлить жизнь на несколько лет. Трансплантация печени иногда с переменным успехом применяется у людей с циррозом в странах с высоким уровнем дохода.

Профилактика

Вакцина против гепатита В является основой профилактики гепатита В. ВОЗ рекомендует, чтобы все дети получили вакцину против гепатита B как можно скорее после рождения, предпочтительно в течение 24 часов, а затем две или три дозы вакцины против гепатита B с интервалом не менее четырех недель для завершения серии.Своевременная доза при рождении — эффективная мера по снижению передачи от матери ребенку.

Согласно последним оценкам ВОЗ, доля детей в возрасте до пяти лет, хронически инфицированных ВГВ, упала до чуть менее 1% в 2019 году по сравнению с примерно 5% в доквакцинальную эру в период с 1980-х до начала 2000-х годов.

Это знаменует собой достижение одной из основных задач по ликвидации вирусного гепатита в Целях устойчивого развития ─ к 2020 году достичь распространенности инфекций ВГВ среди детей в возрасте до пяти лет менее 1%.

Расширение масштабов вакцины против гепатита В во всем мире за последние два десятилетия явилось большим успехом в области общественного здравоохранения и способствовало сокращению случаев инфицирования ВГВ среди детей

В 2019 году охват 3 дозами вакцины достиг 85% во всем мире по сравнению с примерно 30% в 2000 году. Однако охват вакциной против гепатита B при рождении остается неравномерным. Например, глобальный охват дозой HBV при рождении составляет 43%, в то время как охват в Африканском регионе ВОЗ составляет только 6%. .

Полная серия вакцин индуцирует защитные уровни антител у более чем 95% младенцев, детей и молодых людей.Защита длится не менее 20 лет и, вероятно, пожизненно. Таким образом, ВОЗ не рекомендует повторную вакцинацию лицам, завершившим трехдозовую вакцинацию.

Все дети и подростки моложе 18 лет, ранее не вакцинированные, должны получить вакцину, если они живут в странах с низкой или средней эндемичностью. В этих условиях возможно, что больше людей из групп высокого риска могут заразиться инфекцией, и им также следует сделать прививки.Сюда входят:

• люди, которые часто нуждаются в крови или продуктах крови, диализные пациенты и получатели трансплантации твердых органов;
• человек в тюрьмах;
• человек, употребляющих инъекционные наркотики;
• бытовые и половые контакты людей с хронической инфекцией ВГВ;
• человек с несколькими сексуальными партнерами;
• медицинские работники и другие лица, которые могут подвергаться воздействию крови и продуктов крови в ходе своей работы; и
• путешественников, которые не завершили серию вакцинации против ВГВ, которым следует предложить вакцину перед отъездом в эндемичные районы.

Вакцина имеет отличные показатели безопасности и эффективности, и доля детей в возрасте до пяти лет, хронически инфицированных ВГВ, упала до чуть менее 1% в 2019 году по сравнению с примерно 5% в период до вакцинации в период с 1980-х годов. к началу 2000-х гг.

Помимо вакцинации младенцев, включая своевременную дозу при рождении, ВОЗ рекомендует использовать противовирусную профилактику для предотвращения передачи гепатита В от матери к ребенку. Беременные женщины с высоким уровнем ДНК HBV (вирусной нагрузкой) и / или наличием HBeAG имеют повышенный риск передачи вируса своему ребенку, даже среди младенцев, которые получили своевременную дозу при рождении и полную серию вакцины против гепатита B.Таким образом, беременные женщины с высоким уровнем ДНК HBV могут иметь право на противовирусную профилактику во время беременности, чтобы предотвратить перинатальную инфекцию HBV и защитить своих младенцев от заражения этой болезнью.

Помимо вакцинации младенцев и профилактики передачи вируса от матери ребенку, внедрение стратегий обеспечения безопасности крови, включая скрининг гарантированного качества всей донорской крови и компонентов крови, используемых для переливания, может предотвратить передачу ВГВ. В 2013 году во всем мире 97% донорской крови были проверены и проверены на качество, но пробелы сохраняются.Безопасные инъекции, исключающие ненужные и небезопасные инъекции, могут быть эффективными стратегиями защиты от передачи HBV. Небезопасные инъекции во всем мире снизились с 39% в 2000 году до 5% в 2010 году. Более того, более безопасный секс, в том числе минимизация количества партнеров и использование защитных барьеров (презервативов), также защищает от передачи инфекции.

Ответные меры ВОЗ

В мае 2016 года Всемирная ассамблея здравоохранения приняла первую «Глобальная стратегия сектора здравоохранения по вирусному гепатиту на 2016-2020 годы» .В стратегии подчеркивается критически важная роль всеобщего охвата услугами здравоохранения и устанавливаются задачи, которые соответствуют целям в области устойчивого развития.

Стратегия направлена ​​на ликвидацию вирусного гепатита как проблемы общественного здравоохранения. Это включено в глобальные цели по сокращению новых случаев инфицирования вирусным гепатитом на 90% и снижению смертности от вирусного гепатита на 65% к 2030 году. Действия, которые необходимо предпринять странам и Секретариату ВОЗ для достижения этих целей, изложены в стратегии.

Для поддержки стран в достижении глобальных целей по ликвидации гепатита в рамках Повестки дня в области устойчивого развития на период до 2030 года ВОЗ работает над:

• повышением осведомленности, поощрением партнерских отношений и мобилизацией ресурсов;
• формулировать основанную на фактах политику и данные для действий;
• увеличить акции здравоохранения в ответ на гепатит
• предотвратить передачу; и
• расширить услуги по обследованию, уходу и лечению.

В марте 2015 года ВОЗ выпустила первое «Руководство по профилактике, уходу и лечению лиц, живущих с хроническим гепатитом В» .

Рекомендации включают:

• продвигать использование простых, неинвазивных диагностических тестов для оценки стадии заболевания печени и соответствия критериям лечения;
• уделять первоочередное внимание лечению пациентов с наиболее запущенными заболеваниями печени и с наибольшим риском смерти; и
• рекомендуют предпочтительное использование аналогов нуклеоз (т) идов с высоким барьером к лекарственной устойчивости (тенофовир и энтекавир, а также энтекавир у детей в возрасте 2–11 лет) для лечения первого и второго ряда.

В данном руководстве также рекомендуется пожизненное лечение для людей с циррозом и лиц с высоким уровнем ДНК HBV и признаками воспаления печени, а также регулярный мониторинг пациентов, получающих лечение, а также тех, кто еще не лечится, на предмет прогрессирования заболевания, показаний к лечению и ранних обнаружение рака печени.

В июле 2020 года ВОЗ опубликовала дополнительное руководство по « Профилактика передачи вируса гепатита В от матери ребенку: Руководство по противовирусной профилактике во время беременности» .

В дополнение к серии вакцинаций против гепатита B (включая первую дозу в течение 24 часов после рождения), ВОЗ теперь рекомендует беременным женщинам с положительным результатом теста на HBV-инфекцию (HBsAg-положительным) с ДНК HBV, равной или более 200000 МЕ / ^{мл получить профилактику тенофовиром; профилактическая терапия должна проводиться с 28 -й недели беременности как минимум до родов.}

В некоторых учреждениях нет доступа к тестам, которые позволяют количественно определить вирусную нагрузку вируса гепатита В и определить, будет ли беременная женщина иметь право на профилактическое лечение или профилактику.Это особенно актуально в регионах с низким доходом или в сельской местности, где часто приходится посещать дородовые консультации. В условиях, когда дородовое тестирование на ДНК ВГВ недоступно, ВОЗ теперь рекомендует использовать тестирование на HBeAg в качестве альтернативы для определения права на профилактику тенофовиром для предотвращения передачи ВГВ от матери ребенку.

Тестирование и лечение гепатита B беременных женщин, соответствующих критериям, можно объединить с профилактикой передачи ВИЧ от матери ребенку и врожденным сифилисом с услугами дородовой помощи.Этот подход часто называют «тройной элиминацией» — инициативой, которая способствует устранению передачи от матери ребенку трех инфекций: ВИЧ, сифилиса и вируса гепатита B.

Кроме того, ВОЗ недавно опубликовала «Отчет о прогрессе в области ВИЧ, вирусного гепатита и инфекций, передаваемых половым путем, 2019 г.», в котором описывается прогресс в деле ликвидации. В отчете представлены глобальные статистические данные о вирусных гепатитах B и C, уровне новых инфекций, распространенности хронических инфекций и смертности, вызванной этими двумя вирусами с высоким бременем, а также охват ключевых мероприятий, все текущие по состоянию на конец 2016 года и 2017 г.

Кроме того, с 2011 г. совместно с национальными правительствами, партнерами и гражданским обществом ВОЗ организовывала ежегодные кампании Всемирного дня борьбы с гепатитом (как одну из своих 9 флагманских ежегодных кампаний в области здравоохранения) для повышения осведомленности и понимания вирусного гепатита. Дата 28 июля была выбрана потому, что это день рождения лауреата Нобелевской премии доктора Баруха Блумберга, который открыл вирус гепатита В и разработал диагностический тест и вакцину от него.

Во Всемирный день борьбы с гепатитом 2020 года ВОЗ уделяет особое внимание теме «Будущее без гепатита», чтобы подчеркнуть важность предотвращения передачи ВГВ от матери ребенку, опубликовать новое руководство и призвать к расширению внутренних и международных мер. программирование и финансирование для предотвращения передачи гепатита В от матери ребенку и расширения доступа к услугам по профилактике, тестированию и лечению гепатита с целью достижения целей по ликвидации гепатита к 2030 году.

«,» datePublished «:» 2020-07-27T10: 00: 00.0000000 + 00: 00 «,» image «:» https://www.who.int/images/default-source/imported/hepatitis-pakistan- doctor-office.jpg? sfvrsn = 398d7336_0 «,» publisher «: {» @ type «:» Organization «,» name «:» Всемирная организация здравоохранения: ВОЗ «,» logo «: {» @ type «:» ImageObject » , «url»: «http://www.who.int/Images/SchemaOrg/schemaOrgLogo.jpg», «width»: 250, «height»: 60}}, «dateModified»: «2020-07-27T10: 00: 00.0000000 + 00: 00 «,» mainEntityOfPage «:» https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b «,» @context «:» http: // schema .org «,» @ type «:» Article «};

Frontiers | Разработка вакцины против вируса зоонозного гепатита Е: открытые вопросы и нерешенные проблемы

Введение

Вирус гепатита Е (HEV) представляет собой одноцепочечный вирус с положительной РНК, который принадлежит к роду Orthohepevirus , семейству Hepeviridae (Smith et al., 2014). Вирионы HEV, собранные из образцов фекалий, представляют собой сферические частицы без оболочки диаметром примерно 27–34 нм (Meng, 2016). У людей инфекция ВГЕ обычно вызывает самоограничивающийся гепатит со смертностью от 0.От 5 до 3%; однако до 30% инфицированных беременных женщин умирают, если заражение происходит в третьем триместре беременности (Jameel, 1999). Долгое время считалось, что HEV представляет собой проблему для общественного здравоохранения только в развивающихся странах из-за плохих санитарных условий и преобладающего механизма передачи вируса фекально-оральным путем. Однако открытие инфекций HEV у свиней и других видов предполагает, что вирус имеет широкий спектр хозяев и фактически является зоонозным (Christensen et al., 2008; Dalton et al., 2008; Мэн, 2013; Павио и др., 2015). Случаи гепатита E часто регистрировались в промышленно развитых странах (Erker et al., 1999; Schlauder et al., 1999; Worm et al., 2000; Kabrane-Lazizi et al., 2001; Mizuo et al., 2002; Sadler et al., др., 2006). Следовательно, по мере того, как было подтверждено больше изолятов HEV с расширенным диапазоном хозяев (Smith et al., 2014), межвидовые инфекции HEV стали распознаваться все чаще и теперь считаются наиболее важными источниками вируса для инфицирования человека в развитых странах. (Павио и др., 2015; Панель EFSA по биологическим опасностям (BIOHAZ) и др., 2017).

В последние годы были зарегистрированы как хроническая инфекция HEV у пациентов с ослабленным иммунитетом, так и внепеченочные заболевания, вызванные HEV (Kamar et al., 2011, 2012b; Hoofnagle et al., 2012; Grewal et al., 2014; van Eijk et al. , 2014; Dalton et al., 2016; Geng et al., 2016). Эти данные свидетельствуют о недооценке важности HEV как проблемы общественного здравоохранения, особенно в отношении зоонозного HEV. В настоящее время наше понимание диапазона хозяев HEV ограничено в нескольких ключевых областях, включая непищевые пути передачи зоонозного HEV от животных к человеку, тропизмы хозяина HEV и вирусные детерминанты межвидовой инфекции HEV.Поскольку эффективных вакцин для предотвращения инфекции HEV пока нет, для лечения болезни использовались различные методы лечения. Например, использование монотерапии рибавирином для лечения гепатита Е не по назначению продемонстрировало определенные терапевтические эффекты как у пациентов с острым, так и с хроническим гепатитом Е (Kamar et al., 2010; Mallet et al., 2010; Gerolami et al., 2011). Однако вирусная резистентность к лечению представляет собой угрозу, о чем свидетельствует обнаружение устойчивых к рибавирину мутантов HEV у пациентов (Lhomme et al., 2015; Todt et al., 2016). Действительно, монотерапия рибавирином не смогла вылечить хроническую инфекцию HEV у пациента со стойкой иммуносупрессией (Miyoshi et al., 2016). Впоследствии применение пегилированного интерферона в сочетании с рибавирином было протестировано в качестве лечения хронической инфекции HEV. Однако комбинированные методы лечения показали лишь умеренный синергетический эффект (Wedemeyer et al., 2012; Debing et al., 2014). Совсем недавно другие лечебные препараты были оценены как терапевтические средства против HEV с многообещающими результатами.Одно из таких средств, пептид-конъюгированные морфолиноолигомеры (PPMO), было разработано в нашей лаборатории в качестве новых соединений против HEV (Nan et al., 2015). Однако PPMO еще далеки от использования в клинической практике. Таким образом, вакцины по-прежнему остаются лучшим выбором как подход к профилактике HEV.

Цель разработки вакцины против HEV может быть прослежена вскоре после первоначального открытия HEV. Однако HEV менее изучен, чем другие вирусы печени.Следовательно, только недавно стало доступно много информации для разработки вакцины против HEV, включая обнаружение зоонозной инфекции, а также обнаружение очень разнообразных генотипов HEV и недавно идентифицированных квазиоболочечных частиц HEV. В настоящее время только одна вакцина против HEV (Hecolin ^® ) была одобрена в Китае, в то время как все другие программы вакцинации HEV были прекращены. Однако самые последние открытия HEV вызвали опасения, что обычные конструкции субъединичных вакцин, основанные на одном белке из одного вирусного штамма, могут не обеспечивать защиту от инфекции различными зоонозными штаммами HEV.В этом обзоре обсуждаются исторический портфель вакцин против HEV и потенциальные антигенные вариации среди зоонозных изолятов HEV. Кроме того, рассматривается влияние недавно идентифицированных квазиоболочечных вирионов HEV, а также потенциальная роль белка HEV-ORF3 в нейтрализации HEV, и обсуждаются перспективы и новые идеи.

Генетическая структура вируса гепатита Е

Геном HEV представляет собой мРНК-подобную молекулу размером 7,2 т.п.н., которая кэпирована и полиаденилирована (Ahmad et al., 2011).В настоящее время для всех генотипов HEV идентифицированы три хорошо известные открытые рамки считывания (ORF) с последовательностями, кодирующими неструктурные белки, обозначенные меньшими номерами ORF, и ORF с более высокими номерами, кодирующими структурные белки (Tam et al., 1991; Tsarev et al. др., 1992). Для HEV генотипа 1 недавно идентифицирован дополнительный ORF4 (в пределах ORF1), и его экспрессия управляется предполагаемой последовательностью, подобной внутреннему сайту входа в рибосомы (IRES), расположенной выше ORF4, которая присутствует только в геноме HEV генотипа 1 (Nair et al., 2016). Геном HEV содержит два цис- -реактивных элемента (CRE), которые необходимы для репликации вируса (Cao et al., 2010; Parvez, 2015). Показано, что CRE, расположенные в межгенной области генома HEV, образуют структуру «стебель-петля», которая действует как промотор-подобный элемент для синтеза РНК (Cao et al., 2010).

Поскольку изоляты зоонозного HEV очень разнообразны, классификация штаммов HEV в настоящее время находится в стадии перехода (Smith et al., 2013, 2014). В 2014 году была опубликована недавно предложенная система классификации HEV в рамках семейства Hepeviridae как попытка сформулировать единую схему классификации для этого семейства (Smith et al., 2014). В этом предложении есть два рода: Orthohepevirus (включая все изоляты HEV млекопитающих и птиц) и Piscihepevirus (только изоляты HEV форели) в семействе Hepeviridae . Примечательно, что все четыре ранее известных генотипа HEV (1–4), инфицирующие людей, теперь известны как принадлежащие к виду Orthohepevirus A (Smith et al., 2014), в то время как три других различных вида Orthohepevirus (B , C и D) включают изоляты от различных хозяев, кроме человека (Smith et al., 2014). Генотипы 1 и 2 HEV в пределах Orthohepevirus A ограничены людьми, у которых нет известных резервуаров животных, тогда как генотипы 3 и 4 являются зоонозными (Meng, 2010b; Ahmad et al., 2011). Более того, в пределах хорошо известных генотипов HEV, особенно генотипов 1–4, существовало несколько подтипов, а также существовали клады (Smith et al., 2016).

Соответственно, два HEV-подобных вируса, выделенные от видов птиц и головорезов форели, которые ранее назывались птичьим HEV и вирусом головорезов, соответственно, также были классифицированы в новой схеме.Птичий HEV имеет менее 50% нуклеотидной идентичности с HEV млекопитающих и классифицируется как вид Orthohepevirus B (Haqshenas et al., 2001, 2002; Huang et al., 2004; Zhao et al., 2010; Smith et al., 2014). Вирус форели головорезов, который имеет даже более низкую идентичность последовательности с млекопитающим, чем птичий HEV, классифицируется как единственный представитель Piscihepevirus в этой новой предлагаемой схеме классификации (Batts et al., 2011; Smith et al., 2014). Классификация генотипов HEV млекопитающих, подтипов внутри каждого генотипа, естественных хозяев и их зоонозных особенностей обобщена в таблице 1.

ТАБЛИЦА 1. Классификация генотипов и подтипов HEV в отношении хозяев вируса и развития болезни.

Между тем, с постоянным открытием новых изолятов, связанных с HEV или HEV, от крыс, хорьков, летучих мышей, лосей, выращиваемых норок, верблюдов и кабанов (Lorenzo et al., 2007; Zhao et al., 2009; Johne et al. ., 2010; Geng et al., 2011; Takahashi et al., 2011; Drexler et al., 2012; Raj et al., 2012; Krog et al., 2013; Lin et al., 2014; Woo et al. , 2014) этим новым изолятам были присвоены новые генотипы.Несколько изолятов гепатита кабана из Японии с уникальными последовательностями были отнесены к генотипам 5 и 6, а вирусы гепатита ВГЕ от верблюда были классифицированы как генотипы 7 и 8 из Orthohepevirus A (Smith et al., 2014; Woo et al., 2016). ).

HEV-ORF1 транслируется непосредственно из своего мРНК-подобного генома и кодирует все неструктурные белки (в основном репликазу), необходимые для репликации HEV. Функциональные домены в полипротеине HEV-ORF1 включают домен фермента, кэпирующего РНК, папаин-подобную цистеиновую протеазу, гипервариабельный участок, макродомен, домен РНК-геликазы и домен РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) (Ahola и Карлин, 2015; Нан, Чжан, 2016).Гипервариабельная область HEV-ORF1 представляет собой внутренне неупорядоченную область (IDR), которая участвует во вставке или делеции генного сегмента (Purdy, 2012; Purdy et al., 2012). Примечательно, что этот регион может участвовать в создании рекомбинантных вирусов, содержащих генетические элементы из различных штаммов HEV или даже других хозяев (Shukla et al., 2011). Более того, наблюдаемая замена последовательностей ORF1 между генотипами 1 и 4 инфекционными клонами HEV указывает на то, что продукт ORF1 может участвовать в межвидовой инфекции и влиять на тропизм хозяина HEV (Chatterjee et al., 2016).

Продукты ORF2 и ORF3 были определены путем предсказания белковой последовательности по субгеномным последовательностям РНК, и эти белки частично перекрываются друг с другом (Graff et al., 2006). ORF2 кодирует белок капсида (основной компонент вирионов HEV). Зрелый капсидный белок HEV требует протеолитической обработки, и конечный продукт, лишенный первых 111 аминокислот (аа) и последних 52 аминокислот полноразмерного продукта ORF2, образует вирусоподобные частицы (VLP) при экспрессии в системе на основе бакуловирусов. (Ли и др., 1997, 2005c). Определения кристаллической структуры позволяют предположить, что капсидный белок HEV имеет три домена, обозначенных как оболочка (S, аминокислоты 129–319), средний (M, аминокислоты 320–455) и выступающий (P, а.о. 456–606) (Yamashita et al., 2009) (Фигура 1). Генетический анализ ORF2 продемонстрировал более 85% сходства среди штаммов HEV генотипов 1–4, которые инфицируют людей (Mori and Matsuura, 2011). Более того, идентификация как конформационных, так и линейных нейтрализующих эпитопов в капсидном белке HEV предполагает, что этот белок является мишенью для нейтрализующих антител (Gu et al., 2015; Tang et al., 2015). Следовательно, большинство кандидатов на вакцину против HEV основаны на рекомбинантно экспрессируемых полноразмерных или усеченных белках капсида HEV. Между тем, белок HEV-ORF3 кодирует небольшой, но многофункциональный белок, который необходим для инфицирования HEV in vivo (Graff et al., 2005; Huang et al., 2007; Mori and Matsuura, 2011). Функция HEV-ORF3 менее изучена, но большинство исследований показывают, что он участвует в высвобождении вируса из клеток и образовании недавно идентифицированных «квазиоболочечных» вирионов HEV в инфицированных клетках (Hurley, 2010; Nagashima et al., 2011а, б, 2014; Feng et al., 2014; Инь и др., 2016). Недавно было высказано предположение, что продукт ORF3 представляет собой виропорин, который формирует функциональный ионный канал, участвующий в высвобождении инфекционных вирионов HEV (Ding et al., 2017).

РИСУНОК 1. Схематическое изображение доменов белка HEV-ORF2.

Недавно новый ORF4 был предсказан на основе последовательностей генотипа 1 HEV (Nair et al., 2016). Тем не менее, похоже, что этот продукт продуцируется только в HEV генотипа 1, поскольку его экспрессия обеспечивается предполагаемой IRES-подобной последовательностью перед ORF4, которая присутствует только в геноме HEV генотипа 1 (Nair et al., 2016).

Вирус гепатита Е как возбудитель зоонозов

Вскоре после идентификации HEV как возбудителя гепатита E, HEV был признан вирусным патогеном, ограниченным только человеком. Это предположение было подтверждено тем фактом, что никакие другие печеночные вирусы (HAV, HBV и HCV) не были известны как зоонозные, за исключением экспериментальных инфекций нечеловеческих приматов вышеуказанными вирусами печени (Purcell and Emerson, 2001; Chayama et al., 2011). Однако эти предположения противоречили выводам о том, что антитела против ВГЕ были обнаружены у удивительно высокой доли населения (до 28% в некоторых регионах) в США и других развитых странах, где гепатит Е не считался эндемическим (Mast et al. al., 1997; Thomas et al., 1997). Это открытие предполагает, что существуют неизвестные источники инфекции HEV или что нераспознанные непатогенные штаммы HEV, эндемичные для развитых стран, циркулируют незамеченными. Ранее сообщалось, что домашние свиньи были восприимчивы к экспериментальному заражению штаммом человеческого HEV неизвестного генотипа (Balayan et al., 1990). Между тем, несколько других сообщений показали, что антитела против HEV естественным образом существуют у приматов и свиней, и продемонстрировали, что часть свиней выделяет РНК HEV с калом (Clayson et al., 1995; Meng et al., 1997). Более того, обнаружение антител против HEV было зарегистрировано у ряда других видов животных, таких как овцы и крысы (Каретный Ю. и др., 1993; Усманов и др., 1994; Манеерат и др., 1996; Менг и др. , 1998). После характеристики HEV экспериментальные инфекции HEV у крыс и ягнят были предприняты для разработки моделей инфекции HEV у животных с использованием изолятов HEV человека неизвестных генотипов, но продемонстрировали смешанные результаты (Usmanov et al., 1994; Maneerat et al., 1996). Таким образом, результаты этих более ранних отчетов предполагают, что HEV может быть зоонозным патогеном, хотя межвидовая инфекционность HEV еще не была подтверждена в то время.

Отличительной чертой исследований зоонозного гепатита В было выявление свиного гепатита Е, тесно связанного с вирусом гепатита Е человека, циркулирующим в стадах свиней на Среднем Западе США (Meng et al., 1997). В то же время штаммы HEV US-1 и US-2, полученные в двух острых клинических случаях гепатита E, сильно отличались от ранее признанных штаммов HEV человека, но были тесно связаны с HEV свиней, выделенным в 1997 году. US-1 и US-2 имеют больше общего. чем 97% идентичности с HEV свиней, что обеспечивает генетические доказательства зооноза HEV (Kwo et al., 1997; Meng et al., 1998; Schlauder et al., 1998). Впоследствии экспериментальная инокуляция макак-резусов, шимпанзе и свиней, свободных от специфических патогенов (SPF), этими двумя изолятами человеческого HEV продемонстрировала, что HEV свиней может вызывать межвидовую инфекцию. Следовательно, здесь следует подчеркнуть, что люди, по-видимому, подвержены риску заражения гепатитом свиней (Meng et al., 1998).

С середины 1990-х годов были идентифицированы многочисленные изоляты HEV от различных видов животных. Присутствие HEV в популяциях домашних свиней и кабанов подтверждено как в развивающихся, так и в развитых странах (Meng et al., 1997; Meng, 2010a; Thiry et al., 2014). Между тем, гепатит кролика был обнаружен в 2009 году в Китае, США, Франции и Великобритании (Zhao et al., 2009; Cossaboom et al., 2011; Izopet et al., 2012; Ijaz et al., 2013; Grierson. et al., 2015; Liu et al., 2017). Похоже, что пути передачи ВГЕ через пищевые продукты от животных-резервуаров к человеку служат основным путем передачи ВГЕ в развитых странах, поскольку острые инфекции гепатита Е были связаны с потреблением зараженной свинины или свиной печени (Kamar et al., 2013; Павио и др., 2014; Cossaboom et al., 2016; Панель EFSA по биологическим опасностям (BIOHAZ) и др., 2017). По данным наблюдательных исследований, примерно 2% печени свиней, продаваемой в Японии, и 11% печени свиней, продаваемой в Соединенных Штатах, являются положительными по ВГЕ-РНК (Yazaki et al., 2003; Feagins et al., 2007). В другом исследовании, проведенном в Соединенном Королевстве, присутствие антител к HEV и РНК в сыворотке и содержимом слепой кишки свиней во время убоя составляло 92,8 и 15% соответственно (Grierson et al., 2015).Согласно отчету Европейского агентства по безопасности пищевых продуктов, распространенность HEV в регионах свиноводства в Европе, а также в стадах домашних свиней часто очень высока (98%, 204/208 стад с положительным результатом в Испании; 55% из 97 стад с положительным результатом. в Нидерландах EFSA Panel on Biological Hazards (BIOHAZ) et al., 2017).

Исследования также показали, что люди, по-видимому, также подвержены риску заражения кроличьим ВГЕ (Zhao et al., 2009; Lhomme et al., 2013; Liu et al., 2013; Xia et al., 2015). Другие исследования показали, что гепатит кролика (генотип 3 или HEV-3) способен инфицировать нечеловеческих приматов и свиней, вызывая гепатит (Liu et al., 2013; Han et al., 2014), который также потенциально может быть зоонозным вирусом HEV (Park et al., 2016). Примечательно, что при передаче между разными хозяевами не требуется никакой серьезной адаптации к новому хозяину HEV-3, поскольку вирус, полученный от нечеловеческих приматов, инфицированных кроличьим HEV, демонстрировал 99,8% идентичности нуклеотидной последовательности с исходным кроличьим HEV (Pavio et al. , 2015). Примечательно, что исследование, проведенное в нашей лаборатории, продемонстрировало, что кролики от поставщика кроликов SPF демонстрировали высокий уровень положительных антител против HEV (Liu et al., 2017).

Впоследствии идентификация HEV свиней и кроликов стимулировала дальнейшие исследования по изучению серологической распространенности HEV у других видов животных (Dong et al., 2011). В результате у жвачных животных, таких как крупный рогатый скот, овцы и козы, а также у плотоядных животных, таких как кошки и собаки, обнаружены антитела к ВГЕ. Следовательно, передача HEV может быть связана с контактом человека с домашним животным (Liang et al., 2014). В дополнение к этим хозяевам, HEV или геном HEV были изолированы от таких разнообразных видов, как курица, мангуст, летучая мышь, хорек, крыса, верблюд, форель и дикий кабан (Smith et al., 2015). Следовательно, вполне вероятно, что диапазон хозяев HEV будет постоянно расширяться по мере продолжения идентификации новых штаммов.

Разработка вакцины против ВГЕ: усилия продолжительностью два десятилетия, которые все еще продолжаются

Системы клеточных культур значительно облегчили разработку множества вакцин. Однако до сих пор доступные системы культур клеток для HEV не были надежными, что создавало серьезное препятствие, которое препятствовало исследованиям HEV и разработке вакцины. Одна система культивирования с использованием клеток S10-3, субклона клеток гепатомы Huh7, подтвердила улучшенную эффективность репликации штамма HEV генотипа 1 Sar-55 по сравнению с его родительской клеточной линией Huh7.Однако эта система основана на трансфекции полноразмерной РНК HEV (Graff et al., 2006; Shukla et al., 2011). В качестве альтернативы, другая система культивирования клеток, использующая линию клеток A549, которая не требует трансфекции РНК, поддерживала только ограниченную репликацию HEV генотипа 1 из образца сыворотки пациента (Takahashi et al., 2010). Между тем, несколько других групп продемонстрировали, что штаммы HEV с генотипом 3 или 4 могут быть адаптированы к культуре клеток и приобретают способность инфицировать клетки. Хотя сообщалось о нескольких системах культивирования клеток HEV и адаптированных к клеткам штаммах HEV (Tanaka et al., 2007; Окамото, 2011; Берто и др., 2013; Johne et al., 2016; Nan and Zhang, 2016), о применении этих моделей HEV in vitro для создания инактивированной вакцины или вакцины с модифицированным живым вирусом (MLV) пока не сообщается.

К счастью, капсидный белок HEV имеет более 85% идентичности со всеми четырьмя основными генотипами HEV, инфицирующими человека или других млекопитающих-хозяев. Следовательно, ORF2 является хорошим кандидатом на субъединичную вакцину против HEV (Mori and Matsuura, 2011) и побудил к разработке рекомбинантных капсидных белков HEV в качестве субъединичных вакцин, начавшихся вскоре после открытия HEV (Purdy et al., 1993). К сожалению, большинство программ вакцины против HEV, основанных на рекомбинантных капсидах HEV, были прекращены на доклинических стадиях из-за неоднозначных результатов или неполной защиты.

Несмотря на ранние неудачи, исследователи использовали множество других стратегий для создания более совершенных вакцин на основе ORF2. Одна из таких стратегий использовала бактериально экспрессируемый слитый белок trpE-C2 (содержащий 221–660 ORF2 бирманского штамма HEV генотипа 1) в качестве первой рекомбинантной белковой вакцины против HEV (Purdy et al., 1993). Предварительные данные свидетельствуют о том, что вакцина полностью защищает макак яванского макака, зараженных гомологичным штаммом бурманского гепатита В. Однако у вакцинированных животных, зараженных мексиканским штаммом HEV генотипа 2, выделение вируса и антиген HEV были обнаружены в стуле и печени, соответственно (Purdy et al., 1993). С тех пор дополнительные экспрессированные рекомбинантные продукты ORF2 или усеченные продукты ORF2 были протестированы на вакцинный потенциал. В Китае в первой испытанной рекомбинантной белковой вакцине HEV-ORF2 использовался усеченный белок ORF2 (а.о. 394-607 ORF2 изолята HEV китайского генотипа 1), экспрессированный в E.coli . Однако эта рекомбинантная вакцина работала только на макаках-резус, иммунизированных тремя дозами по 100 мкг в адъюванте Фрейнда, и была слабо иммуногенной у мышей при введении с квасцовым адъювантом (Li et al., 2005b). Затем та же группа сосредоточилась на улучшении усечения ORF2 и выбрала усеченную область ORF2 из 239 аминокислот (HEV239, 368-606 аминокислот продукта ORF2), которая была более иммуногенной, чем продукт усеченной ORF2 с аминокислотами 394-607 (Li et al. , 2005а, б). После того, как HEV239 был протестирован в клинических испытаниях на людях, он был одобрен в Китае в 2012 году как единственная вакцина против HEV, доступная во всем мире под новым торговым названием Hecolin ^® .Таким образом, эти результаты предполагают, что разработка эффективной субъединичной вакцины HEV на основе ORF2 может оказаться не такой простой задачей, как первоначально предсказывали исследователи (ВОЗ, 2015).

Используя другую стратегию, VLP также были протестированы на эффективность в качестве вакцин против HEV. HEV кодирует единственный структурный белок, необходимый для продукции VLP. Действительно, экспрессия фрагмента ORF2 (а.о. 112-608, бурманский штамм HEV генотипа 1, размером 50 кДа) формирует VLP (Li et al., 1997, 2005c). Пероральное введение пяти доз VLP по 10 мг может обеспечить защиту иммунизированных макак от гепатита при заражении 10 000 инфекционной дозой 50% обезьяны (MID ₅₀ ) гомогенного штамма генотипа 1, что приводит только к одному наблюдаемому случаю выделения вируса (Li et al. al., 2004). Другая вакцина против гепатита VLP типа была разработана на основе штамма HEV Sar-55 генотипа 1, но результаты были неубедительными. При экспрессии в клетках насекомых полноразмерный ORF2 штамма Sar-55 продуцировал четыре ORF2-родственных пептида с размерами 72 (полная длина), 63, 56 и 53 кДа (Robinson et al., 1998). В отличие от бирманского штамма генотипа 1, продукт 53 кД (а.о. 112-578 ORF2, наименьший продукт) также был способен образовывать VLP (Robinson et al., 1998). Напротив, продукт ORF2 с молекулярной массой 56 кДа (а.к. 112-607 Sar-55-ORF2) не образовывал VLP, как и сопоставимая область ORF2 бурманского штамма (Robinson et al., 1998). До сих пор неясно, почему был получен фрагмент ORF2 53 кДа, а также почему фрагмент ORF2 Sar-55 56 кДа не мог образовывать VLP. Тем не менее, VLP, сформированные из этого фрагмента, из-за отсутствия нейтрализующего эпитопа, расположенного в аминокислотах 578–607, не могли вызвать полный защитный иммунитет, но действительно снижали выделение вируса у макак-резусов после заражения высокой дозой (Zhang et al., 2001) . Между тем, иммунизация двумя дозами 56 кДа Sar-55-ORF2 с квасцовым адъювантом обеспечила защиту от гепатита у макак-резусов при внутривенном введении 10 000 бляшкообразующих единиц, таких как MID ₅₀ либо гомологичного генотипа 1, либо гетерогенного генотипа 2, или штамм HEV генотипа 3 (Purcell et al., 2003). В результате рекомбинантная ORF2 56 кДа Sar-55 была дополнительно оценена в клинических испытаниях на людях. Однако несколько удивительно, что результаты исследований с использованием продуктов расщепления ORF2 для данного генотипа HEV были несовместимы между различными исследовательскими группами. Например, продукты расщепления ORF2 53 и 50 кДа не наблюдались во время экспрессии фрагмента ORF2 (а.о. 112–660, бурманский штамм HEV генотипа 1) в клетках насекомых. Вместо этого, когда ORF2 экспрессировалась в бакуловирусной системе, были продуцированы два полипептида, родственных ORF2, бирманского штамма HEV генотипа 1 с размерами 73 и 62 кДа (McAtee et al., 1996). Следовательно, похоже, что стадии протеолитического процессинга и сборки продуктов расщепления ORF2 для генерации VLP сильно различаются в разных системах. Причины, лежащие в основе этих различий, а также вариации иммунных ответов, вызываемых различными продуктами расщепления ORF2, еще предстоит исследовать.

Помимо прокариотических и эукариотических вакцин субъединиц ORF2 на основе экспрессии, ДНК-вакцины на основе полных или частичных последовательностей HEV-ORF2 также оценивались на яванских макаках.Первая такая вакцина, обозначенная как pcHEVORF2, содержала полную последовательность ORF2 бурманского штамма HEV генотипа 1. Эту вакцину вводили макакам внутримышечно, и было показано, что она стимулирует антитела, специфичные к HEV, у иммунизированных животных (Kamili et al., 2002). Однако защита наблюдалась только у половины животных, зараженных мексиканским штаммом HEV с гетерологичным генотипом 2 (Kamili et al., 2002). Вторая ДНК-вакцина представляла собой инкапсулированную в липосомы ДНК (20 мкг), смешанную с пептидом, экспрессируемым в E.coli (20 мкг, соответствует нейтрализующему эпитопу, картированному в ORF2 aa 458-607), который основан на индийском штамме генотипа 1 (Arankalle et al., 2009). После иммунизации макаки были полностью защищены от заражения 10000 копий РНК HEV из гомологичного штамма (Arankalle et al., 2009). Между тем, была разработана другая новая вакцина-кандидат на основе экспрессии E. coli ORF3 HEV генотипа 4 в виде слитого белка с интерлейкином-1β (Ma et al., 2009). Эта вакцина на основе ORF3 вызывала только частичную защиту, но была способна снизить титр вируса в крови, уменьшить фекальное выделение вируса и сократить продолжительность вирусемии (Ma et al., 2009). Защитные эффекты этой вакцины против HEV на основе ORF3 согласуются с недавней характеристикой «квазиоболочечных» вирионов HEV, которые содержат продукт ORF3, и дополнительно обсуждаются ниже (Yin et al., 2016; Nagashima et al., 2017).

Несмотря на то, что до настоящего времени для разработки вакцины против гепатита В для животных использовались различные методы, в Китае только две программы были в конечном итоге одобрены для клинических испытаний с участием людей, и только одна программа была утверждена в настоящее время (ВОЗ, 2015).Первая вакцина, экспрессируемый бакуловирусом усеченный белок HEV-ORF2 с молекулярной массой 56 кДа (генотип 1 Sar-55), хорошо переносится и обладает высокой иммуногенностью у людей, достигая 95% эффективности защиты в испытании фазы II (Shrestha et al., 2007 ). Однако с тех пор эта программа вакцинации закончилась. Вторая вакцина, HEV239 (под торговым названием Hecolin ^® ), которая была окончательно одобрена и коммерциализирована в Китае, представляет собой усеченный белок (аминокислотные остатки 368–606 ORF2), экспрессируемый в E. coli (Li et al., 2005b).После 4,5 лет наблюдения результаты исследования фазы III показали, что HEV239 хорошо переносится и демонстрирует 100% защиту от гепатита E после введения трех доз иммунизации в течение 6 месяцев (Zhu et al., 2010; Zhang J. et al., 2015). Таким образом, Hecolin ^® — единственная вакцина против HEV, доступная во всем мире, но коммерчески доступна только в Китае.

Обеспокоенность по поводу антигенной изменчивости капсидных белков, кодируемых HEV-ORF2

Хотя Hecolin ^® продемонстрировал многообещающую защиту от инфекции HEV в испытаниях на людях, некоторые опасения все еще существуют.Hecolin ^® был разработан на основе штамма китайского HEV генотипа 1 и, следовательно, должен обеспечивать наивысший уровень защиты от HEV генотипа 1 (Li et al., 2005b). Как продемонстрировано в других доклинических оценках вакцины-кандидатов против гепатита В, рекомбинантные вакцины на основе генотипа 1 продемонстрировали высокоэффективную защиту от гомологичного заражения. Эти результаты могут быть частично связаны с тем, что генотип 1 HEV является наиболее консервативным среди всех генотипов HEV (Nan and Zhang, 2016).

Как упоминалось выше, генотип 1 HEV ограничен людьми и, таким образом, не имеет известных резервуаров животных (Lu et al., 2006; Meng, 2010b; Ahmad et al., 2011). Таким образом, улучшение санитарных условий является высокоэффективной стратегией для блокирования фекально-оральной передачи HEV генотипа 1. Однако, хотя генотип 1 HEV был ответственен за большинство ранее задокументированных эндемических и эпидемических случаев гепатита E в Азии, большинство случаев HEV в последние годы фактически было вызвано генотипами HEV 3 и 4 (Kamar et al., 2012а). Следовательно, количество людей, которым лучше всего подходит иммунизация Hecolin ^® (люди с потенциальным риском заражения гепатитом 1 генотипа), в настоящее время, вероятно, является лишь частью потенциальных случаев.

Поскольку большинство зарегистрированных случаев HEV в последние годы были вызваны зоонозным HEV (генотипы 3 и 4), для максимальной защиты эффективная вакцина против HEV должна защищать реципиентов от зоонозного HEV, а не только против HEV человека (генотипы 1 и 2) (Nan и Чжан, 2016). Высокая гомология (85% идентичность) последовательностей ORF2 среди всех четырех основных генотипов HEV, инфицирующих людей, увеличивает вероятность достижения перекрестной защиты при введении Hecolin ^® .Однако остается неизвестным, обеспечит ли Hecolin ^® полную защиту от всех зоонозных инфекций HEV человека или животных и, следовательно, предотвратит передачу зоонозного HEV пищевого происхождения. Действительно, несколько исследований продемонстрировали, что вакцина Hecolin ^® может защитить кроликов от заражения гепатитом 4 генотипа (Liu et al., 2014; Zhang Y. et al., 2015).

Как обсуждалось в предыдущем разделе, существуют убедительные доказательства того, что антигенность капсидных белков различается между генотипами 1 и 2 HEV (Purdy et al., 1993; McAtee et al., 1996; Ярбоу, 1999; Камили и др., 2002). В отношении зоонозных вакцин против гепатита В или вакцин для животных лишь несколько отчетов описывают эффективность защиты субъединичных вакцин. Некоторые сообщения демонстрируют, что сыворотки выздоравливающих животных, инфицированных любым из генотипов 1–4 HEV, способны нейтрализовать генотип 1 HEV in vitro (Emerson et al., 2006a). Напротив, в одном исследовании оценивалась перекрестная защита против гетерологичного HEV после вакцинации свиней укороченными капсидными белками ORF2 (а.о. 112–660), полученными из HEV свиней, крыс и кур.Впоследствии была достигнута только частичная защита от HEV млекопитающих с генотипом 3 (Sanford et al., 2012). Между тем, в нашем предыдущем отчете кроличья антисыворотка против пептида ORF2, производного от ортогепевируса B (птичий HEV) (аминокислотные остатки 389–399), распознавала только белок HEV-ORF2 человека (Guo et al., 2006), дополнительно подчеркивая, что антигенные вариации различных Генотипы HEV могут быть гораздо более разнообразными, чем предполагалось изначально. Более того, в более подробном исследовании для оценки перекрестной реактивности антител против капсидных белков различных генотипов HEV предполагаемая нейтрализующая область (а.о. 452-617) продуктов ORF2 различных генотипов HEV была использована в непрямом ИФА для измерения реактивности сыворотки пациентов в отношении ORF2 aa 452–617 из различных генотипов HEV (Behloul et al., 2015). Исходя из результатов, сыворотки пациентов проявляли различную иммунную реактивность против четырех протестированных антигенов (Behloul et al., 2015). В конечном итоге оказывается, что область аминокислот 483–533 демонстрирует самый высокий антигенный потенциал; тем не менее, он содержал неполный предполагаемый нейтрализующий домен, как это следует из результатов предыдущих исследований других вакцин-кандидатов (Zhang et al., 2001; Behloul et al., 2015). Между тем, результаты иммунизации животных Hecolin ^® (p239) и другим усеченным белком p179 (на основе ORF2 генотипа 4 HEV) показали, что индуцированные Hecolin ^® IgG, продуцируемые у мышей и людей, сильно реагировали с генотипами 1 и 2. рекомбинантные белки ORF2.Однако p179-индуцированные IgG от мышей проявляли более сильную реактивность к белкам ORF2 генотипов 3 и 4, чем к продуктам ORF2 генотипов 1 и 2 (Wen et al., 2016). Аналогичные различия наблюдались и при использовании сывороток выздоравливающих макак-резусов, инфицированных штаммами HEV генотипа 1 или 4 (Wen et al., 2016), что позволяет предположить наличие различных генотип-специфичных нейтрализующих эпитопов среди генотипов HEV (Wen et al., 2016). Кроме того, исследования нашей лаборатории также выявили два эпитопа и другие антигенные домена, общие для HEV птиц, свиней и человека (Wang et al., 2015; Чжао и др., 2015). Таким образом, похоже, что эти два эпитопа не являются защитными эпитопами и не могут опосредовать вирусную нейтрализацию. Следовательно, такие консенсусные эпитопы среди изолятов HEV человека и зоонозов в конечном итоге могут не обладать достаточной защитой, чтобы обеспечить полную перекрестную защиту от гетерологичного HEV (Wang et al., 2015; Zhao et al., 2015).

Принимая во внимание гетерогенную природу изолятов зоонозного HEV, особенно изолятов генотипов 3 и 4, сомнительно, что 85% гомология капсидных белков зоонозных HEV достаточно высока для обеспечения перекрестной защиты, если реципиенты вакцины получают только один штамм. на основе рекомбинантной вакцины.Это беспокойство подтверждается исследованиями другого вируса, вируса РНК свиней, известного как вирус репродуктивного и респираторного синдрома свиней (PRRSV). В этом примере нейтрализующие антитела к вакцинному штамму MLV были неспособны одновременно нейтрализовать вирус и не обеспечивали защиты от гетерогенных штаммов, которые имеют 86% гомологии с вакцинным штаммом (Nan et al., 2017). Взятые вместе, эти результаты показывают, что преждевременно делать вывод о том, что Hecolin ^® на основе HEV генотипа 1 достаточно эффективен для удовлетворения всех практических требований для эффективной профилактики зоонозного HEV и борьбы с ним.

Улучшенные зоонозные вакцины против ВГЕ: последствия квазиоболочечных вирионов HEV

Открытие «квазиоболочечных» вирионов HEV

Как упоминалось выше, HEV традиционно классифицируется исключительно как вирус без оболочки. Наличие или отсутствие оболочки традиционно использовалось для классификации вирусов. Это различие было основано на чувствительности инфицированности вируса в оболочке к воздействию солей желчных кислот, которые удаляют липидный слой оболочки на внешней поверхности вируса и устраняют инфекционность (Feng et al., 2014). Как правило, вирусная оболочка образуется в процессе отпочкования мембран инфицированных клеток, причем в этот слой встроен по крайней мере один кодируемый вирусом гликопротеин (пепломер). Такие вирусные гликопротеины или другие вирусные белки, встроенные в оболочку, опосредуют разнообразные взаимодействия с клеточными рецепторами, экспрессируемыми на чувствительных клетках, и способствуют слиянию клеточных и вирусных мембран после начальных взаимодействий вирус-рецептор. Для хозяина вирусные гликопротеины на поверхности оболочки также могут служить мишенями для нейтрализации антител (Feng et al., 2014). Однако вирусная оболочка защищает внутренние антигены (например, нуклеокапсид) от распознавания нейтрализующими антителами (Putz et al., 2006). Следовательно, данный квазиоболочечный вирус будет казаться антигенно отличным от своего необолочечного аналога иммунной системой хозяина.

Вирусные конверты имеют как преимущества, так и недостатки. С одной стороны, оболочка может способствовать высвобождению вируса и его транспортировке из клеток, тогда как высвобождение вирусов без оболочки зависит от лизиса инфицированных клеток (Putz et al., 2006; Инь и др., 2016). С другой стороны, оболочки таких вирусов чувствительны к факторам окружающей среды, таким как высыхание или воздействие растворителей и детергентов. Следовательно, передача вирусов в оболочке требует относительно тесного контакта с клетками-хозяевами для заражения, достигаемого путем вдыхания влажных аэрозолей или обмена секретами (Putz et al., 2006). Напротив, вирусы без оболочки легко распространяются в окружающей среде и сохраняют инфекционность в более жестких условиях, вызывая болезни, передаваемые через пищу или воду, включая инфекции HAV и HEV (Lemon, 1985; Purcell and Emerson, 2008).

HAV был первым вирусом без оболочки, который, как было позже подтверждено, обладал оболочкой, происходящей из мембраны клетки-хозяина (Feng et al., 2013). Биогенез покрытых оболочкой частиц ВГА зависит от системы, состоящей из эндосомных сортировочных комплексов, необходимых для транспорта (ESCRT) (Feng et al., 2013; Votteler and Sundquist, 2013). Обернутые мембраной частицы HAV в основном циркулируют в крови во время острой инфекции, благодаря чему оболочка защищает вирус от распознавания нейтрализующих антител, не ухудшая инфекционность вириона (Feng et al., 2013). Точно так же были подтверждены обернутые мембраной частицы HEV. Более раннее исследование частиц HEV, выделенных из сыворотки пациентов с гепатитом E, продемонстрировало, что вирионы HEV в сыворотке могут инфицировать клетки, несмотря на присутствие антител против HEV (Takahashi et al., 2010). Кроме того, анализ иммунного захвата вирионов HEV, обработанных детергентом или без него, показал, что частицы HEV как из образцов сыворотки, так и из супернатантов клеточных культур были связаны с липидами и белком HEV-ORF3 (Takahashi et al., 2010). Более того, также было продемонстрировано, что и ген 101 восприимчивости к опухоли (Tsg101), и путь сортировки вакуолярных белков необходимы для высвобождения вирионов гепатита Е (Nagashima et al., 2011b). Эти наблюдения согласуются с предполагаемой функцией HEV-ORF3, поскольку взаимодействие между белком HEV-ORF3 и Tsg101, компонентом комплекса ESCRT, часто участвующим в почковании оболочки вируса, индуцирует биогенез связанных с мембраной «квазиоболочечных» частиц HEV (Hurley , 2010; Feng et al., 2014; Нагашима и др., 2014; Инь и др., 2016). В качестве дополнительного доказательства самое последнее исследование продемонстрировало, что квазиоболочечные частицы HEV высвобождаются из клеток через экзосомальный путь (Nagashima et al., 2017).

Квазиоболочечные частицы HEV: новая стратегия побега от иммунитета, вызванная вирусом без оболочки

Как агент, передающийся через рот и через рот, HEV выделяется при прохождении через кишечник и впоследствии обнаруживается в высоких титрах в фекалиях инфицированных людей в виде стабильных, не покрытых оболочкой вирионов с геномами, инкапсулированными в капсид (Feng et al., 2014; Нан и Чжан, 2016). Напротив, низкий выход HEV из систем культивирования клеток приводит к недостаточному количеству вирусных частиц для экспериментального исследования (Okamoto, 2013). По этой причине большинство исследователей, изучающих HEV, не обнаруживали квазиоболочечных частиц HEV до недавнего времени (Yin et al., 2016; Nagashima et al., 2017), и на сегодняшний день такие частицы описаны только для HAV и HEV (Feng et al. , 2013; Yin et al., 2016; Nagashima et al., 2017). Впоследствии инкубация антител HEV-ORF2 с квазиоболочечным вирусом HEV (рис.2) позволила предположить, что квазиоболочечные вирионы, неспособные связывать антитела против капсидного белка (Takahashi et al., 2010), что означает, что большая часть вирионов HEV высвобождается в сыворотку в квазиоболочечной форме и недоступна для нейтрализующих HEV антител, которые используют HEV-ORF2 в качестве первичной мишени.

РИСУНОК 2. Схематическое изображение частиц HEV без оболочки и квазиоболочки, а также вируса с оболочкой. Предполагаемая модель квазиоболочечного вириона HEV включает в себя продукт ORF3 в своей оболочке, поскольку существование pORF3 было подтверждено захватом квазиоболочечного вириона HEV с антителами против pORF3 и дополнительно подтверждено предсказанием предполагаемой трансмембранной области на N-конце. порФ3.

Требуются дополнительные исследования, чтобы установить, могут ли квазиоболочечные вирионы HEV от всех генотипов HEV генерироваться в инфицированных хозяевах, как это наблюдается с использованием существующих систем культивирования клеток для размножения HEV генотипа 3 или 4 (Yin et al., 2016; Nagashima et al. ., 2017). Поскольку мотив PSAP (а.о. 96–99) HEV-ORF3 необходим для высвобождения вириона и, следовательно, связан с биогенезом квазиоболочечных вирионов HEV, здесь важно отметить, что этот эпитоп является консервативным среди всех четырех основных генотипов HEV. заражая людей и птичий HEV, а также (Emerson et al., 2010; Нагашима и др., 2011а; Kenney et al., 2012). Действительно, консервация этого эпитопа подразумевает, что квазиоболочечные вирионы HEV распространены среди всех генотипов HEV, включая зоонозные изоляты HEV. Эксперименты с контрольным заражением, проведенные для оценки вакцин-кандидатов на животных (включая наши собственные исследования вакцины против гепатита птиц), и большинство контрольных вирусов были собраны из суспензий стула в качестве удобного источника высокотитрового вируса гепатита В (Purdy et al., 1993; Zhang et al., 2001; Purcell et al., 2003; Guo et al., 2007; Чжоу и др., 2008). В экспериментах по оценке эффективности защиты Hecolin ^® против зоонозного HEV у кроликов контрольный вирус также происходил из образцов фекалий (Liu et al., 2014; Zhang Y. et al., 2015). Поскольку вирионы HEV, собранные из образцов стула, являются обнаженными и не имеют оболочки, такие контрольные вирусы очень чувствительны к нейтрализации с помощью обычных вакцинных антител к капсидным антигенам ORF2. Следовательно, защитная эффективность этих вакцин-кандидатов во время естественного инфицирования может быть ниже, чем прогнозировалось при использовании незащищенного контрольного вируса из стула.Тем не менее, даже при оптимальных обстоятельствах перекрестная защитная функция таких вакцин-кандидатов против штаммов гетерологичных генотипов может все еще не обладать необходимой эффективностью для удовлетворения практических потребностей, обсуждаемых выше.

Важно отметить, что большинство зарегистрированных спорадических случаев гепатита E включают инфекции пищевого происхождения, вызванные сырыми / недоваренными продуктами от инфицированных животных, инфекции, опосредованные переливанием крови от человека к человеку, и события передачи HEV, опосредованные трансплантатом твердых органов (Pas et al., 2012; Wedemeyer et al., 2012; Pauli et al., 2015; Sue et al., 2016). Эти пути передачи HEV минимизируют влияние окружающей среды ex vivo , предполагая, что частицы HEV, вызывающие инфекцию, в этих случаях представляют собой квазиоболочки вирусных частиц, а не голые частицы. Воздействие ex vivo факторов окружающей среды, таких как детергенты и протеазы, может удалить липидный компонент из квазиоболочечных частиц, чтобы сделать их доступными для антител (Qi et al., 2015). Следовательно, еще предстоит определить, обладают ли индуцированные вакциной антитела адекватной способностью нейтрализовать такие квазиоболочечные частицы HEV in vivo для обеспечения защиты от болезней.В случае HAV оказалось, что антикапсидные антитела ограничивают репликацию вируса только после заражения квазиоболочечным HAV in vitro (Feng et al., 2013). Таким образом, такие результаты предполагают, что вакцины против HEV на основе капсида могут быть не в состоянии предотвратить первый цикл инфекции, вызванной квазиоболочечным HEV.

Продукт HEV-ORF3 как потенциальная мишень для вирусной нейтрализации квазиоболочечных частиц HEV

Что касается квазиоболочечных частиц ВГА, то изначально был поставлен под сомнение, отличаются ли они от классически изученных оболочечных вирусов, поскольку окружающий липидный бислой квазиоболочечных частиц, по-видимому, лишен каких-либо вирусных белков (Feng et al., 2014). Кроме того, оба типа вирионов HAV одинаково заразны, несмотря на очевидное отсутствие каких-либо неструктурных белков HAV в квазиоболочечных вирионах HAV (Feng et al., 2013). Следовательно, следует задать вопрос о том, как обернутые мембраной частицы HAV могут инфицировать клетки в отсутствие кодируемых вирусом пепломеров, встроенных в квазиоболочку (Feng et al., 2014). Тем не менее, для HEV история выглядит иначе. Очень рано (до наблюдения квазиоболочечных частиц) было обнаружено, что моноклональные антитела (mAb) против продукта HEV-ORF3 способны захватывать частицы HEV из сыворотки или супернатантов клеточной культуры инфицированных клеток.В настоящее время известно, что HEV-ORF3 вируса in vivo или в культуре клеток связан с липидным компонентом квазиоболочечных вирионов, в то время как вирионы в кале не могут быть захвачены этим mAb, поскольку у них отсутствует слой оболочки, содержащий HEV- ORF3 (Takahashi et al., 2008). Это объяснение было недавно подтверждено демонстрацией того, что меченные иммунным золотом mAb против pORF3 связывают квазиоболочечные частицы HEV, как видно с помощью электронной микроскопии (Nagashima et al., 2017). Более того, хотя инфекционность эквивалентна как между квазиоболоченными частицами HAV, так и без оболочки HAV, квазиоболочечные частицы HEV заражают свежие клетки гораздо менее эффективно и требуют более длительного времени инокуляции для достижения максимальной инфекционности, чем частицы HEV без оболочки (Yin et al. al., 2016). Кроме того, квазиоболочечный HEV проникает в клетки посредством эндосомного переноса, который может быть отменен блокированием закисления эндосом (Yin et al., 2016). Этот дополнительный механизм проникновения в клетку может объяснить различия в различных механизмах нейтрализации, наблюдаемые против двух типов частиц HEV.

Ранее HEV-ORF3 не привлекал особого внимания, поскольку он перекрывается с ORF2, но транслируется с использованием альтернативной рамки считывания, которая кодирует уникальный белок, мало похожий на какие-либо другие известные белки.Первоначально большинство исследователей HEV-ORF3 рассматривали продукт ORF3 как дополнительный белок, который регулирует передачу сигналов хозяина для облегчения репликации и инвазии вируса. Эта гипотеза была подтверждена доказательствами, демонстрирующими, что HEV-ORF3 не требуется для репликации HEV-RNA in vitro (Emerson et al., 2006b). Впоследствии многочисленные исследования также продемонстрировали, что HEV-ORF3 влияет на регуляцию множественных клеточных сигнальных путей, участвующих в врожденном иммунитете хозяина (Krain et al., 2014; Нан и др., 2014; He et al., 2016; Нан и Чжан, 2016). Следовательно, такие регуляторные эффекты могут вносить вклад как в репликацию вируса, так и в патогенез. Кроме того, было показано, что HEV-ORF3 важен для инфекции HEV in vivo , что предполагает, что HEV-ORF3 должен участвовать в ключевых путях, которые влияют на репликацию вируса. Хотя несколько исследований предполагают, что продукт HEV-ORF3 участвует в высвобождении вируса и образовании квазиоболочечных вирионов HEV (Nagashima et al., 2011a, b), четкое определение функции HEV-ORF3 до недавнего времени оставалось неуловимым.

Последние исследования HEV-ORF3 показали, что этот белок имеет несколько общих структурных особенностей с виропоринами класса I и функционирует как ионный канал, участвующий в высвобождении инфекционных частиц из клеток (Ding et al., 2017). Действительно, роль HEV-ORF3 во время репликации вируса может быть аналогична роли хорошо изученного виропорина, белка матрицы-2 вируса гриппа A (Ding et al., 2017). В качестве дополнительных ключей к разгадке функции ORF3 N-концевая половина HEV-ORF3 содержит два гидрофобных домена, из которых первый важен для ассоциации микротрубочек (Kannan et al., 2009), тогда как предполагаемая трансмембранная область, перекрывающаяся со вторым гидрофобным доменом, по-видимому, участвует в локализации ER белка ORF3 (Ding et al., 2017). Это исследование также подтвердило, что два мотива PXXP (aa 86–89 и aa 95–98) важны для выхода HEV и функции ионного канала pORF3 (Ding et al., 2017). Последнее наблюдение интересно, потому что известно, что виропорины являются компонентами других вирионов (например, белка matrix-2 вируса гриппа A), и может помочь объяснить, почему квазиоболочечные вирионы HEV содержат белки ORF3.

Действительно, присутствие белка HEV-ORF3 в квазиоболоченных вирионах HEV было подтверждено несколькими исследованиями с использованием антител против pORF3 для захвата квазиоболочечных вирионов HEV (Takahashi et al., 2008). Следовательно, было бы интересно определить, нейтрализует ли антитело против pORF3 квазиоболочечные вирионы HEV, тем более что антитело против ORF2 не может этого сделать. Хотя новая вакцина-кандидат была разработана на основе генотипа 4 HEV-ORF3, слитого с интерлейкином-1β и экспрессированного в E.coli (Ma et al., 2009), эта вакцина обеспечивает лишь частичную защиту (Ma et al., 2009). Этот результат согласуется с нашими наблюдениями в отношении продукта ORF3 птичьего гепатита В как кандидата на вакцину для кур (Syed et al., 2017). Впоследствии цыплята, иммунизированные бактериально экспрессируемым птичьим белком HEV-ORF3, проявляли более легкие симптомы заболевания, чем контрольная группа, при заражении, таким образом показывая также частичную защиту (Syed et al., 2017). Однако в этих экспериментах по заражению вакциной использовались исходные материалы для заражения HEV, которые были выделены из образцов фекалий, содержащих голые вирионы HEV и не содержащих оболочки, связанной с продуктом ORF3 (Syed et al., 2017). Таким образом, во время экспериментов с заражением антитела, индуцированные pORF3, не могли предотвратить инфекцию в первом раунде, так как они не могли нейтрализовать HEV без оболочки. Однако частичная степень защиты, наблюдаемая в обоих экспериментах, может быть объяснена предположением, что антитела, индуцированные pORF3, способны нейтрализовать недавно упакованные квазиоболочечные частицы HEV, выпущенные в кровоток после первоначального заражения заражающим вирусом без оболочки, тем самым снижая прогрессирование заболевания. Эти наблюдения и предположения приводят к более интересному вопросу: если для заражения используются квазиоболочечные частицы HEV, может ли вакцина на основе pORF3 обеспечить лучшую защиту, чем нынешняя вакцина на основе pORF2? Этот вопрос следует рассмотреть в будущих исследованиях, чтобы получить ценную информацию для разработки улучшенной вакцины против HEV.

Что касается его потенциала в качестве кандидата на вакцину, похоже, что продукт HEV-ORF3 (включая белок ORF3 птичьего HEV) также является высокоиммуногенным, поскольку большинство его эпитопов расположены на С-конце (Zhao et al., 2013) . Вскоре после открытия HEV и его предполагаемых ORF, исследования, сфокусированные на антигенности pORF3 и картировании эпитопов, продемонстрировали, что последние 32 аминокислотных остатка HEV-ORF3 составляют иммуногенную область. Впоследствии искусственно синтезированный пептид, соответствующий этой области, реагировал с сывороткой против HEV от выздоровевших пациентов с гепатитом Е (Семилетов и др., 1995; Дементьева и др., 1997). Эти результаты отражают результаты нашего предыдущего отчета, в котором основное внимание уделялось использованию HEV-ORF3 для усиления индукции IFN типа I. В этом исследовании кроличьи антитела против ORF3 были получены против пептида, расположенного на С-конце генотипа 1 Sar-55-ORF3 с очень высокой аффинностью связывания с мишенью (обнаруживаемой при разведении 1: 10000 с помощью вестерн-блоттинга). ) (Nan et al., 2014). Следовательно, C-концевая половина pORF3 (около 60 аминокислотных остатков), по-видимому, является иммуногенной и является хорошим кандидатом для субъединичной вакцины.Однако одним из основных препятствий на пути разработки вакцины на основе pORF3 является антигенная изменчивость pORF3 среди генотипов HEV. Основываясь на выравнивании последовательностей аминокислотных остатков pORF3 четырех основных генотипов (Рисунок 3), С-конец pORF3 не является высококонсервативным (Nan et al., 2014). Между тем, наше предыдущее исследование также демонстрирует, что линейный эпитоп, специфичный для генотипа 1, расположен в богатой пролином области pORF3 (штамм Sar-55) (Yang et al., 2016), что предполагает наличие генотипических различий в антигенности pORF3.Таким образом, оказывается, что более систематическое картирование эпитопов антигенности pORF3 по HEV может потребоваться для разработки субъединичных вакцин HEV, содержащих пептиды, производные от pORF3.

РИСУНОК 3. Выравнивание аминокислотной последовательности pORF3 четырех генотипов HEV. Генотип 1 (GT-1) (инвентарный номер GenBank AF444002), GT-2 (инвентарный номер M74506), GT-3 (инвентарный номер HQ709170) и GT-4 (инвентарный номер AB074915). « » представляют те остатки, которые совпадают с консенсусной последовательностью.

Заключение и перспективы на будущее

Прошло более двух десятилетий с момента открытия HEV и характеристики его генома. Несмотря на многочисленные усилия в то время, наше понимание HEV все еще остается ограниченным. Тем не менее, продолжающиеся исследования продолжают открывать новую информацию о его биологии и патогенезе. Однако, как еще одно осложнение, HEV больше не рассматривается как проблема общественного здравоохранения только в развивающихся странах, но в настоящее время вызывает растущую обеспокоенность в развитых странах из-за сложных механизмов передачи.

Hecolin ^® , профилактическая вакцина, основанная исключительно на капсидном белке изолята HEV генотипа 1, была одобрена в Китае. Тем не менее, это все еще

вакцин и болезней | Вакцинируйте свою семью

Вирус папилломы человека (ВПЧ) — распространенный вирус, который может вызывать шесть типов рака — рак шейки матки, влагалища, вульвы, анального канала, полового члена и горла (рак ротоглотки). ВПЧ также вызывает остроконечные кондиломы.

Около 80 миллионов человек в США.S. в настоящее время инфицированы ВПЧ, и около 14 миллионов человек, включая подростков, заражаются ВПЧ ежегодно.

ВПЧ настолько распространен, что почти все сексуально активные мужчины и женщины будут инфицированы вирусом в какой-то момент своей жизни без вакцинации против ВПЧ. Может передаваться, даже если у инфицированного человека нет никаких признаков или симптомов.

В большинстве случаев ВПЧ уходит сам по себе, и люди, инфицированные этим вирусом, никогда не знали, что у них он есть. Однако, если ВПЧ не исчезает, это может привести к серьезным проблемам со здоровьем, таким как генитальные бородавки и рак.

По данным CDC, ежегодно в США ВПЧ вызывает 35 900 случаев рака у мужчин и женщин. Это как средняя посещаемость бейсбольного матча! Вакцина против ВПЧ может предотвратить развитие примерно 90% этих видов рака, но только при условии введения человек до того, как человек подвергнутся воздействию вируса.

Симптомы

Остроконечные кондиломы обычно проявляются в виде небольшой шишки или групп шишек в области гениталий.Врач обычно может диагностировать бородавки, глядя на область гениталий.

Рак, связанный с ВПЧ, обычно не имеет симптомов, пока не станет достаточно запущенным, очень серьезным и трудно поддающимся лечению. По этой причине для женщин важно проходить регулярные Пап-тесты на рак шейки матки (в дополнение к вакцинации против ВПЧ).

Не существует стандартного скринингового теста на другие заболевания, связанные с ВПЧ, кроме рака шейки матки, поэтому важно регулярно посещать врача для осмотров и делать вакцину против ВПЧ, чтобы предотвратить развитие рака.

Загрузите изображение CDC — не полагайтесь на скрининг, чтобы увидеть его позже. Защитите их сейчас с помощью вакцинации против ВПЧ.

Профилактика

Вакцинация против ВПЧ — профилактика рака . Вакцинация против ВПЧ помогает предотвратить шесть типов рака, вызванных b y HPV y мужчин и w мужчин. Вакцинация против ВПЧ также может помочь предотвратить появление остроконечных кондилом.

Preteens and Teens

CDC рекомендует вводить две дозы вакцины против ВПЧ детям , начиная с 11-12 лет . Серию вакцинации следует завершить к 13 годам. Вакцинация против ВПЧ лучше всего работает в возрасте 11 или 12 лет. Фактически, защита от рака фактически снижается с увеличением возраста вакцинации. Детям, получившим две прививки с интервалом менее пяти месяцев, потребуется третья доза вакцины против ВПЧ.

Если ваш подросток еще не получил вакцину, поговорите со своим врачом о том, чтобы как можно скорее сделать ему прививку. Подросткам и молодым людям, начинающим вакцинацию против ВПЧ в возрасте от 15 до 26 лет, потребуется три дозы вакцины против ВПЧ.Три дозы ВПЧ также рекомендуются людям с определенными иммунодефицитными состояниями в возрасте от 9 до 26 лет.

Чтобы серия вакцинации против ВПЧ была наиболее эффективной, все дозы вакцины следует вводить вашему ребенку с до , если он имеет любой тип сексуальной активности (до того, как он подвергнется воздействию ВПЧ). Нет причин ждать вакцинации, пока ваш ребенок не достигнет половой зрелости или не начнет половую жизнь.

Некоторые родители могут быть удивлены, узнав, что половой акт не является необходимым для инфекции ВПЧ.Возможна орально-генитальная и ручно-генитальная передача некоторых типов генитального ВПЧ. И человек может заразиться во время первого полового акта.

Загрузите раздаточный материал VYF, S upercharge Your Kid’s Cancer Fighting Power и просмотрите ответы на часто задаваемые вопросы о вакцинации против ВПЧ.

Взрослые

Вакцинация против ВПЧ рекомендуется всем в возрасте до 26 лет, если они еще не вакцинированы.

Взрослые от 27 до 45 лет (которые еще не вакцинированы) должны обсудить со своим лечащим врачом риск новых инфекций ВПЧ и возможные преимущества вакцинации. Поскольку вакцина против ВПЧ лучше всего работает для людей до того, как они вступят в контакт с ВПЧ , вакцина может оказаться не столь полезной для этой возрастной группы.

Безопасность вакцины против ВПЧ

Вакцинация против ВПЧ обеспечивает безопасную, эффективную и долговременную защиту.

Было проведено множество исследований, чтобы убедиться, что вакцины против ВПЧ безопасны — как до, так и после того, как вакцины были лицензированы в США . До того, как три вакцины против ВПЧ были лицензированы для использования в США.S. по FDA, каждый из них прошел годы испытаний на тысячах людей в ходе клинических испытаний. После получения лицензии CDC и FDA продолжили мониторинг безопасности вакцин против ВПЧ через четыре системы эпиднадзора в США.

На данный момент в США было распространено более 120 миллионов доз вакцин против ВПЧ, и вакцины против ВПЧ продолжают применяться. хорошие показатели безопасности.

Как и любая вакцина или лекарство, вакцины против ВПЧ могут вызывать побочные эффекты, но наиболее частые побочные эффекты легкие.К ним относятся боль, покраснение или припухлость в руке, в которую была сделана инъекция; головокружение; обморок; тошнота; и головная боль. Преимущества вакцинации против ВПЧ намного перевешивают любой потенциальный риск побочных эффектов.

Чтобы убедиться, что вся ваша семья получает последние данные о вакцинах, ознакомьтесь с графиками прививок, рекомендованными CDC для детей, подростков / подростков и взрослых, и поговорите со своим врачом.

Дополнительные ресурсы

Патогенез хронического заболевания печени, ассоциированного с вирусом гепатита B

1.Введение

Вирус гепатита В (HBV) — это переносимый кровью вирус, поражающий печень. До открытия вируса в 1960-х годах [1] он передавался половым путем и при переливании зараженной крови и фракций крови. Сегодня вирус практически исключен из кровотока с помощью простого анализа крови, а инфицирование предотвращается с помощью высокоэффективной вакцины [2, 3]. До создания программ вакцинации в различных странах младенцы, рожденные от инфицированных матерей с репликацией вируса, часто заражались вирусом при рождении в результате контакта с зараженной материнской кровью.Более 90% этих детей стали носителями ВГВ, для которых характерно сохранение вирусов или вирусных антигенов в их крови от лет до десятилетий. У этих детей был высокий риск развития хронического заболевания печени (ХЗП), которое прогрессировало от гепатита до фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [4]. К счастью, новорожденные во многих странах получают вакцину против HBV при рождении, которая помогает предотвратить передачу вируса от матери ребенку, а также защитить от заражения в более позднем возрасте.Среди невакцинированных взрослых, практикующих незащищенный секс, примерно 5–10% становятся носителями, и эти люди также подвержены высокому риску развития ХЗП и ГЦК. Хотя оценки различаются, во всем мире насчитывается около 300–350 миллионов носителей HBV [5]. ГЦК является шестым по распространенности онкологическим заболеванием во всем мире, ежегодно регистрируется около 600 000 новых случаев, и второй по значимости причиной смерти от рака [6]. Интерферон, а в последние годы и мощные аналоги нуклеозидов, успешно лечат пациентов с хроническим гепатитом В, но в настоящее время лечения нет [7, 8].ГЦК излечивается хирургической резекцией, но это часто сопровождается рецидивом. Десятки лекарств, по отдельности или в комбинации, были оценены в клинических испытаниях для пациентов с прогрессирующим ГЦК, но только ингибиторы мультикиназ, сорафениб и регорафениб, и ингибитор иммунных контрольных точек ниволумаб, были полезны для умеренного увеличения продолжительности жизни таких препаратов. пациенты [9, 10]. Учитывая, что состояние носительства и ХЗП являются основными факторами риска ГЦК [11], есть веские основания для лучшего понимания взаимоотношений хозяин-вирус, которые вносят вклад в патогенез хронической инфекции.

2. Вариации патогенеза

Отличительной чертой патогенеза инфекции HBV является ее изменчивость. Среди остро инфицированных взрослых у до 65% развивается субклиническая инфекция, характеризующаяся только появлением одного или нескольких вирусных антител в крови, в то время как еще у 25% развивается острая разрешающаяся инфекция, которая может включать или не включать приступ гепатита. У оставшихся 10% пациентов развивается хроническая инфекция (т. Е. Сохранение вируса и вирусных антигенов в крови более 6 месяцев).У шимпанзе [12] и сурков [13] острые инфекции характеризуются почти полным удалением вируса из крови и печени с последующей сероконверсией поверхностного антигена в соответствующее антитело. В этом случае вирус в основном очищается нецитолитическими цитокинами (например, интерфероном гамма [IFNɣ] и фактором некроза опухоли альфа [TNFα]) до появления Т и других воспалительных клеток в печени, что позволяет предположить, что большая часть клиренса вируса происходит до развития острого гепатита.Дальнейшая работа показала, что CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-клетки, естественные киллерные (NK) клетки, Fas, различные IFN и соответствующие рецепторы, а также рецептор TNF 1 участвуют в клиренсе вируса, что позволяет предположить, что избыточные пути ингибируют репликацию HBV в печени. [14]. Последующий вклад Т-клеточного ответа, по-видимому, заключается в очищении инфицированных вирусом клеток за счет цитолитических механизмов, включающих Fas и гранзимы. В этом контексте Т-клетки CD4 ⁺ необходимы для примирования Т-клеток CD8 ⁺ для облегчения элиминации вируса при острой инфекции [14].Когда это происходит при острой, излечивающейся инфекции, Т-клеточный ответ на HBV является сильным, поликлональным и мультиспецифическим, в то время как у тех, у кого развивается хроническая инфекция, адаптивный иммунитет относительно слаб и узконаправлен, что позволяет предположить, что выведение HBV Т-клеточная зависимость. Когда Т-клеточные ответы неадекватны, может развиться ХЗП и прогрессировать до цирроза и ГЦК. Однако ХЗП может спонтанно исчезнуть на любой из этих стадий. Хотя происхождение этой изменчивости полностью не охарактеризовано, ясно, что способность хозяина вызывать адаптивные иммунные ответы является ключевым элементом ограничения распространения вируса.

3. Вклад поверхностных, ядерных и е-антигенов гепатита В в патогенез хронической инфекции

3.1. Поверхностный антиген гепатита B (HBsAg)

HBV — небольшой вирус, состоящий всего из четырех открытых рамок считывания (ORF) [15]. Одна ORF кодирует семейство полипептидов оболочки (рис. 1). Основной полипептид оболочки, HBsAg, запускает нейтрализующие антитела, которые играют ключевую роль в выведении вируса после острого воздействия и являются основным компонентом вакцины против HBV [2]. Полипептиды HBsAg представляют собой трансмембранные белки и гликопротеины, которые находятся на оболочке вирусных частиц, а также секретируются в виде небольших, сферических и нитевидных субвирусных частиц различной длины, в которых отсутствует вирусный нуклеокапсид и ДНК HBV.Считается, что эти субвирусные частицы, которые продуцируются при концентрациях, на несколько порядков превышающих концентрацию инфекционных вирусных частиц, поглощают нейтрализующие антитела и вызывают иммунологическую толерантность, что способствует сохранению вируса в крови. Более того, у пациентов с ХЗП, по-видимому, не существует какой-либо корреляции между паттернами внутрипеченочной экспрессии HBsAg и воспалительными инфильтратами [16, 17], а также не выделяются клоны специфичных для HBsAg Т-клеток от таких пациентов [18]. Кроме того, сенсибилизация Т-клеток к HBsAg при острой и хронической инфекции HBV обычно не определяется [19], поэтому, хотя клиренс HBsAg происходит при острых, излечивающихся инфекциях, неясно, является ли он иммунологической мишенью при установленных инфекциях.

Рисунок 1.

Генетическая организация HBV, показывающая ORF (в цвете). Также показаны положения энхансера 1 (EN1) и 2 (EN2). Последовательности прямого повтора 1 (DR1) и 2 (DR2) на концах длинной и короткой цепей ДНК также подвергаются обвинению. Прегеномная РНК (3,5 т.п.н.) больше длины генома, в то время как субгеномные мРНК 2,1 и 2,4 т.п.н. кодируют полипептиды поверхностного антигена, а мРНК 0,7 т.п.н. кодирует белок X. Воспроизведено из [20] с разрешения.

3.2. Корневой антиген гепатита В (HBcAg)

Вторая ORF, или сердцевинный ген, кодирует коровый антиген гепатита В (HBcAg) или белок нуклеокапсида, который полимеризуется в виде икосаэдра вокруг комплекса репликации вируса, последний из которых состоит из вируса. нуклеиновая кислота и полимераза, кодируемая HBV [20]. Тот факт, что прегеномная РНК и продукт обратной транскрипции вирусной ДНК изолированы внутри нуклеокапсида, означает, что они не могут быть легко обнаружены рецепторами распознавания образов (например,g., толл-подобные рецепторы, индуцируемый ретиноевой кислотой ген 1 [RIG-1] и митохондриальная противовирусная передача сигналов [MAVS]), которые запускают врожденный иммунитет [21]. Более того, врожденные иммунные ответы не развиваются в печени остро инфицированных шимпанзе [22], что позволяет предположить, что репликация и распространение HBV могут проводиться в «скрытом» режиме с вирусными нуклеокапсидами при заражении и снова во время репликации вируса. Если так, то это может объяснить, почему до 70% остро инфицированных взрослых, которые становятся носителями, не заболевают ХЗП.Однако носители, у которых развивается ХЗЛ, также имеют внутрипеченочный коровый антиген, что позволяет предположить, что HBcAg может быть важной иммунологической мишенью при ХЗЛ [23]. В качестве альтернативы, пациенты с острым, излечивающимся гепатитом демонстрируют сильный ответ мононуклеарных клеток периферической крови на HBcAg, который временно связан с клиренсом HBsAg, тогда как у пациентов с хронической инфекцией реакция Т-клеток на HBcAg относительно слабая, что дает возможность для HBV распространяются в печени и вызывают хроническую инфекцию [19].

3.3. Е антиген гепатита B (HBeAg)

Протеолитический фрагмент HBcAg, известный как HBeAg, секретируется в кровоток и служит суррогатным маркером репликации вируса. Сероконверсия HBeAg в анти-HBe обычно сопровождается значительным снижением репликации вируса как в печени, так и в крови и разрешением ХЗЛ [24]. Обнаружение HBcAg-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) связано с устранением репликации вируса, часто с преходящим обострением CLD и сероконверсией к анти-HBe во время естественного течения инфекции [24], что позволяет предположить, что HBcAg является важным вирусом. цель в CLD.HBcAg-специфические Т-клетки были обнаружены в периферической крови и печени [18, 25] пациентов с ХЗЛ, что позволяет предположить, что HBcAg является иммунологической мишенью при хроническом гепатите B. Интересно, что HBeAg в сыворотке может ослаблять иммунные ответы против инфицированной вирусом печени, потому что некоторые пациенты, у которых развиваются мутации HBV, которые больше не экспрессируют HBeAg, продолжают поддерживать высокие уровни репликации вируса и продолжаются CLD [26, 27]. Фактически, HBeAg, по-видимому, является толерогеном Т-клеток, который подавляет иммунные ответы против HBcAg [28].HBeAg может также стимулировать появление регуляторных дендритных клеток, которые также подавляли бы специфический иммунитет вируса и способствовали сохранению вируса [29], повышая экспрессию супрессора передачи сигналов цитокинов 2 (SOCS2), который, в свою очередь, подавляет передачу сигналов IFN, тем самым притупляя врожденные противовирусные реакции и способствующие сохранению вируса [30]. Таким образом, полипептиды HBeAg, такие как субвирусные частицы HBsAg, способствуют хроническому заболеванию, действуя как толерогены.

3.4. Полимераза гепатита B

Полимераза, кодируемая HBV, кодируемая третьей ORF, обладает ДНК-зависимой и РНК-зависимой активностью ДНК-полимеразы (DNAp) и активностью РНКазы H.