Туберкулез инфильтративный легких в фазе распада: Что такое инфильтративный туберкулез легких?

Инфильтративный туберкулез легких — причины, симптомы, диагностика и лечение

Инфильтративный туберкулез легких – вторичная туберкулезная инфекция, характеризующаяся распространенным поражением легких с экссудативным типом воспалительной реакции и формированием очагов казеозного распада. В клинической картине преобладает интоксикационный синдром, гипертермия, продуктивный кашель, боли в боку, кровохарканье. В диагностике инфильтративного туберкулеза легких информативны данные физикального, рентгенологического, лабораторного обследования, результаты туберкулиновых проб. Лечение стационарное, с проведением специфической химиотерапии противотуберкулезными препаратами.

Общие сведения

Инфильтративный туберкулез легких – клинико-морфологическая форма туберкулеза органов дыхания, протекающая с образованием экссудативно-пневмонических очагов в легких с казеозным распадом в центре. Среди всех форм туберкулеза легких инфильтративная форма встречается наиболее часто — в 60-70% случаев. В этой связи организованное выявление более ранних форм туберкулеза является приоритетной задачей пульмонологии и фтизиатрии. Инфильтративный туберкулез легких относится к числу социально-опасных заболеваний. Болеют в основном взрослые (чаще — лица молодого возраста), имеющие неблагоприятные бытовые условия и низкие гигиенические навыки, страдающие вредными привычками. В структуре смертности от туберкулезной инфекции инфильтративная форма занимает около 1%.

Инфильтративный туберкулез легких

Причины

В основе возникновения инфильтративного туберкулеза легких лежит один из двух механизмов: эндогенная реактивация либо экзогенная суперинфекция. Реактивация характеризуется прогрессированием старых или свежих очагов туберкулеза, появлением вокруг них зоны инфильтрации и развитием экссудативной тканевой реакции. Экзогенная суперинфекция, как причина инфильтративного туберкулеза легких, связана с наличием участков гиперсенсибилизации в легких (т. е. зон, ранее контактировавших с туберкулезной инфекцией). При повторном массивном попадании микобактерий туберкулеза в этих очагах развивается гиперергическая реакция, сопровождающаяся инфильтративным воспалением. В обоих случаях обязательным условием заболеваемости выступает наличие специфического противотуберкулезного (вторичного) иммунитете на момент заражения.

Категорию повышенного риска по развитию инфильтративного туберкулеза легких составляют лица, перенесшие контакт с бацилловыделителем, нервно-психическую травму; страдающие алкоголизмом, никотиновой зависимостью, ВИЧ-инфекцией, наркоманией; ведущие асоциальный образ жизни; имеющие хронические заболевания (сахарный диабет, ХНЗЛ и др.) и профессиональные заболевания; подвергающиеся гиперинсоляции и т. д.

Первоначально в легочной ткани образуется инфильтрат диаметром около 3 см, границы которого имеют тенденцию к расширению вплоть до поражения нескольких сегментов или целой доли легкого. Инфильтрат представляет очаг полиморфной экссудации, состоящей из фибрина, мононуклеаров, макрофагов, полиморфноядерных лейкоцитов, альвеолярного эпителия. При слиянии и расширении инфильтратов возникает специфическая долевая пневмония или бронхопневмония.

На следующем этапе участки инфильтрации подвергаются казеозному расплавлению. Лечение инфильтративного туберкулеза легких может способствовать полному рассасыванию инфильтрата, рубцеванию участков, инкапсуляции зоны инфильтрата с образованием туберкуломы легкого. В случае дальнейшего прогрессирования инфильтративного туберкулеза возможны два варианта развития: переход в казеозную пневмонию (устар. – «скоротечная чахотка») либо распад легочной ткани с формированием каверн (кавернозный туберкулез).

Классификация

В современной фтизиатрии принято выделять пять клинико-рентгенологических вариантов инфильтративного туберкулеза легких:

• Облаковидный инфильтрат – рентгенологически определяется в виде слабоинтенсивной гомогенной тени, имеющей расплывчатые контуры. Имеет склонность к быстрому распаду и формированию свежих каверн.




• Круглый инфильтрат – на рентгенограммах имеет вид округлого гомогенного фокуса (иногда с участком распада в виде просветления) с четко очерченными границами; чаще локализуется в подключичной области.




• Дольковый (лобулярный) инфильтрат – при рентгеновском исследовании выявляется негомогенное затемнение неправильной формы, образованное слиянием нескольких очагов, часто с распадом в центре.




• Краевой инфильтрат (перисциссурит) – обширная облаковидная инфильтрация, снизу ограниченная междолевой бороздой. Имеет треугольную форму с углом, обращенным в сторону корня легкого, а основанием – кнаружи. Нередко возникает поражение междолевой плевры, иногда с развитием туберкулезного плеврита.




• Лобит – обширный инфильтрат в легком, занимающий целую долю. Рентгенологически характеризуется негомогенным фокусом с наличием в нем полостей распада.

По размеру различают малые (1-2 см), средние (2-4 см), крупные (4-6 см) и распространенные (более 6 см) инфильтраты. Отдельно выделяют казеозную пневмонию, характеризующуюся инфильтративной реакцией с преобладанием некротических процессов. Казеозно-пневмонические очаги поражают долю или все легкое. Казеозная пневмония чаще развивается на фоне сахарного диабета, беременности, легочных кровотечений, сопровождающихся аспирацией крови, обсемененной микобактериями.

Симптомы инфильтративного туберкулеза легких

Вариант клинического течения зависит от типа инфильтрата. Острое начало характерно для лобита, перисциссурита, некоторых случаев облаковидного инфильтрата. Бессимптомное и малосимптомное течение наблюдается при наличии круглого, лобулярного и облаковидного инфильтратов. В целом же острая манифестация отмечается 15-20% пациентов, постепенная — у 52-60%, бессимптомная – в 25% случаев.

В большинстве наблюдений первым неспецифическим симптомом инфильтративного туберкулез легких служит подъем температуры тела до 38-38,5°С, которая держится 2-3 недели. Гипертермия сопровождается потливостью, болезненностью мышц, разбитостью, кашлем с выделением мокроты. В целом клиника напоминает грипп, бронхит или острую пневмонию. Иногда заболевание манифестирует с кровохарканья или легочного кровотечения. Среди наиболее распространенных жалоб следует отметить боли в груди на стороне поражения, снижение аппетита, нарушение сна, общую слабость, сердцебиение. Бессимптомные и малосимптомные формы инфильтративного туберкулеза легких, как правило, выявляют во время диспансеризации или профилактического медосмотра по результатам флюорографии.

Осложнения

В числе осложнений инфильтративного туберкулеза легких можно встретить казеозную пневмонию, ателектаз легкого, пневмоторакс, плеврит, легочное кровотечение, туберкулезный менингит, реактивный миокардит, сердечную недостаточность. Начало казеозной пневмонии всегда острое: лихорадка достигает 40-41°С, типичны перепады между дневной и вечерней температурой, резко выражена туберкулезная интоксикация. Больных беспокоит одышка, кашель с гнойной мокротой, боли в грудной клетке, прогрессирующее похудание.

Диагностика

Поскольку клинические признаки инфильтративного туберкулеза легких малоспецифичны или отсутствуют совсем, основное значение в диагностике имеют объективные, инструментальные и лабораторные данные. Аускультативная картина характеризуется наличием звучных хрипов; перкуссия обнаруживает притупление звука над областью инфильтрата. Особенно эти изменения выражены при лобите и наличии распада инфильтрата с формированием каверны. Воспалительные изменения крови (сдвиги в лейкоформуле, ускорение СОЭ) незначительны.

Туберкулиновая проба у больных чаще положительная. Рентгенография легких позволяет не только обнаружить инфильтративные изменения, но и оценить характер тени, проследить динамику лечения. Выявить МБТ можно как с помощью микроскопического исследования, так и методом бактериологического посева мокроты или смывных вод бронхов, полученных при проведении бронхоскопии. Подтвердить наличие тубинфекции в организме позволяют новые, высоко достоверные исследования крови: T-SPOT.TB и квантиферон-тест.

КТ органов грудной клетки. Инфильтрация верхней доли правого легкого у пациента с верифицированным туберкулезом

Дифференцировать инфильтративный туберкулез легких приходится с очаговым туберкулезом, ОРВИ, неспецифической пневмонией, раком легкого, актиномикозом, эхинококкозом и кистами легкого, лимфогранулематозом.

Лечение инфильтративного туберкулеза легких

Пациенты с инфильтративным туберкулезом легких немедленно госпитализируются в противотуберкулезное учреждение, где находятся под наблюдением фтизиатра. Больным назначается патогенетическая терапия специфическими химиопрепаратами (изониазид, пиразинамид, рифампицин, этамбутол). Лечение продолжается в течение нескольких месяцев; критерий прекращения терапии — полное рассасывание инфильтративных изменений по рентгенологическим данным; в дальнейшем в амбулаторных условиях проводятся противорецидивные курсы противотуберкулезной терапии.

Одновременно назначаются иммуномодуляторы, антиоксиданты, кортикостероиды. В условиях рационального лечения клиническая симптоматика исчезает в среднем через 3-4 недели; бактериовыделение прекращается в сроки от 1 до 4-х месяцев; уменьшение и рассасывание инфильтрации, закрытие полостей происходит к 3-4 месяцу. При инфильтративном туберкулезе легких в фазе распада может ставиться вопрос о хирургическом лечении – оперативной коллапсотерапии.

Прогноз

Вариантом прогноза инфильтративного туберкулеза может быть благоприятный исход — рассасывание инфильтрата с остаточными фиброзноочаговыми изменениями легких; реже – полное рассасывание инфильтративного очага. К неблагоприятным исходам причисляют формирование туберкуломы легкого, переход в казеозную пневмонию или фиброзно-кавернозный туберкулез, смерть от нарастающей туберкулезной интоксикации или других осложнений. В современных условиях, при проведении противотуберкулезной терапии, неблагополучные исходы встречаются редко.

Профилактика инфильтративного туберкулеза легких не отличается от мер предупреждения заболеваемости другими формами туберкулезной инфекции. Поскольку больные с инфильтративной формой являются бацилловыделителями, необходимо как можно более раннее их выявление, изоляция и лечение.

Страница не найдена |

Страница не найдена |

404. Страница не найдена

Архив за месяц

ПнВтСрЧтПтСбВс

     12

     12

      1

3031     

     12

15161718192021

25262728293031

    123

45678910

     12

17181920212223

31      

2728293031  

      1

   1234

567891011

     12

891011121314

11121314151617

28293031   

   1234

     12

  12345

6789101112

567891011

12131415161718

19202122232425

3456789

17181920212223

24252627282930

  12345

13141516171819

20212223242526

2728293031  

15161718192021

22232425262728

2930     

Архивы

Метки

Настройки
для слабовидящих

Возможности повышения эффективности лечения подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания » Государственное бюджетное учреждение здравоохранения

Хасаншин Г.С., Бижанов А.Б., Кафтайкин В.И., Тришина Л.В., Кузнецова М.Н., Гиллер Д.Б., Устинов А.В.

ГУЗ «Областной противотуберкулезный диспансер», г.Пенза.

Центральный НИИ туберкулеза РАМН, г.Москва.

Цель исследования: Повышение эффективности лечения подростков с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания за счет раннего применения методов коллапсотерапии и своевременного хирургического лечения.

Материал и методы исследования: После внедрения в Пензенском ОПТД стратегии широкого и раннего применения коллапсотерапии и своевременного хирургического лечения с применением малоинвазивных методов, разработанных в ЦНИИТ РАМН, в течение 2006-2009 года были пролечены 62 подростка, из которых у 32 (51,6%) были применены методы коллапсотерапии и хирургического лечения.

Из числа больных, получавших комплексное лечение с применением хирургических методовюношей было 30, девушек 32, средний возраст 16,5 лет.

Бактериовыделение до начала лечения выявлено у 22 пациентов, лекарственная устойчивость у 6, в т.ч. МЛУ у 5. Наличие полостей распада зарегистрировано у 20 больных.

С диагнозом очаговый туберкулез поступили в стационар 6 подростков, диссеминированный -1, инфильтративный туберкулез – 28 (в том числе в фазе распада – 11), туберкулема 12 (с распадом -5), кавернозный туберкулез -2, казеозная пневмония – 1, туберкулез внутригрудных лимфатических узлов – 7, эмпиема плевры или плеврит – 5.

Лечение в стационаре осуществляли стандартными режимами химиотерапии согласно приказу Минздрава РФ 21.03.2003 № 109. Наряду с ПТП больные получали патогенетическую терапию с целью повышения эффективности лечения, сокращения сроков лечения и сведения к минимуму остаточных изменений в легких. Пневмоперитонеум (ПП) получили 16 пациентов, искусственный пневмоторакс (ИП) был наложен 3 подросткам, в одном случае была применена комбинированная коллапсотерапия (наложение ПП и ИП).

Хирургическое лечение было применено у 32 подростков, которым выполнены 2 пневмонэктомии, 3 лобэктомии, 5 полисегментарных резекций легких, 18 сегментарных и субсегментарных резекций, 2 плеврэктомии, 2 медиастинальные лимфаденэктомии и 1 торакокаустика.

Все операции были произведены из минидоступов под контролем видеоторакоскопии.

Результаты: Интраоперационных осложнений не было. Послеоперационное осложнение возникло у 1 пациентки – замедленное расправление легкого, которое впоследствии было успешно ликвидировано видеоассистент-торакоскопической (ВАТС) отсроченной 4х реберной торакопластикой.

В результате комплексного лечения все подростки были абациллированы, удалось добиться закрытия полостей распада у всех пациентов.

Средняя продолжительность лечения до момента выписки на амбулаторно- контролируемое лечение составила 312 дней.

При выписке на амбулаторно-контролируемое лечение не имели остаточных посттуберкулезных изменений в легких – 25 оперированных подростков. В остальных случаях имело место наличие единичных плотных очагов, фиброза в легочной ткани. Из консервативно излеченных пациентов при выписке на амбулаторно-контролируемое лечение имели остаточные специфические изменения в фазе рубцевания или уплотнения все больные.

Выводы:
1. Раннее и широкое применение коллапсотерапевтических методов лечения ускоряет процесс рассасывания очагово-инфильтративных изменений в легких, существенно сокращает сроки пребывания пациента в стационаре, а также является методом подготовки больного к хирургическому лечению.
2. Хирургическое лечение является необходимым этапом комплексного лечения у значительной части подростков.
3. Проведенное исследование указывает на необходимость создания алгоритма комплексного лечения подростков, больных туберкулезом легких, с применением хирургического метода.
4. Целесообразно проведение консультаций фтизиохирургом на ранних этапах комплексного лечения: первой – при поступлении в стационар для определения тактики ведения пациента с перспективой на хирургическое лечение в будущем; второй – перед окончанием фазы интенсивного лечения; третьей – перед переводом в 3 группу диспансерного учета с целью оценки характера остаточных изменений и коррекции в дальнейшей тактике лечении и наблюдения.
5. Своевременное хирургическое лечение способствует сокращению сроков лечения туберкулеза органов дыхания у подростков, что значительно снижает экономические затраты и позволяет подростку в будущем получить профессию из перечня декретированных специальностей. Наличие посттуберкулезных изменений в легочной ткани является риском для рецидива специфического процесса в будущем, особенно, у молодых женщин во время беременности и в послеродовый период.

ВТОРИЧНЫЕ ФОРМЫ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ — TDMUV

Диссеминированный туберкулез легких

Диссеминированный туберкулез легких, это форма туберкулеза, характеризующаяся множественными туберкулезными очагами в легких, которые возникают в результате рассеивания МБТ. Среди всех форм легочного туберкулеза в Украине эта форма встречается в 24 % случаев.

Патогенез. Диссеминированный туберкулеза может быть как первичного, так и вторичного генеза, то есть возникать при первом попадании инфекции в организм или в давно инфицированном организме. Для его развития необходимо:

1.Источник туберкулезной инфекции а) при первичном туберкулезе это чаще всего специфические изменения во внутригрудных лимфатических узлах;

б) при вторичных формах источником инфекции могут быть очаги с недостаточным заживлением или обострение старых очагов, которые реже расположены в легких (в частности очаги Гона) и чаще в лимфатических узлах средостения, в почках, костях и других органах.

2. Бактериемия. МБТ из внутригрудных лимфатических узлов попадают в грудной лимфатический проток из него в яремную вену – в правое сердце – разветвление легочной артерии – легкие. Иногда может быть непосредственный прорыв казеозноизмененного туберкулезного очага в кровеносный сосуд.

3. Снижения естественной сопротивляемости организма и противотуберкулезного иммунитета под воздействием неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды.

4. Особенное иммунобиологическое состояние организма, при котором наблюдается гиперсенсибилизация и гипеэргическое состояние легочной ткани, сосудов легких к туберкулезной инфекции. Гиперсенсибилизации способствует экзогенная суперинфекция при длительном контакте с массивным бактериовыделителем.

Сложный патогенез диссеминированного туберкулеза определяет полиморфизм его клинико-рентгенологических проявлений. Пути диссеминации туберкулезной инфекции в организме:

1. Гематогенный – в этом случае очаги расположены симметрично, обязательная локализация на верхушках.

2. Лимфогенный или лимфогематогенный путь распространения (встречается редко – приблизительно в 0,1 случаев диссеминированный туберкулеза). Источником лимфогенной диссеминации являются внутригрудные лимфатические узлы. Инфекция распространяется по лимфатическим сосудам ретроградно от корня легких к периферии. При лимфогенном распространении инфекции очаговые изменения односторонние или двусторонние, несимметричные, с большим поражением одного из легких. Наиболее выраженные изменения в прикорневых участках. Могут быть кальцинаты в лимфатических узлах.

3. Бронхогенный путь. Инфекция распространяется по бронхам из каверны в легких при очаговом, инфильтративном туберкулезе в фазе распада, фиброзно- кавернозном туберкулезе, при аспирационной пневмонии после легочного кровотечения, при прорыве в бронх казеозноизмененного лимфоузла. При этом локализация очагов одно- или двусторонняя, в нижних отделах легких. В диагнозе это отображается как фаза процесса.

Патанатомически различают — милиарный (очаги до 3 мм), среднеочаговый (4-6 мм), крупноочаговые формы (более 6 мм) диссеминированного туберкулеза. По течению диссеминированный туберкулез может быть: острый, подострый, хронический.

МИЛИАРНЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ ЛЕГКИХ

Раньше милиарный туберкулез был типичным заболеванием детей и подростков. Возникает при резко сниженной сопротивляемости организма в результате гематогенного распространения инфекции.

Милиарный туберкулез – это генерализованная форма туберкулеза, характеризуется гематогенным распространением инфекции при которой поражаются многие внутренние органы: легкие, печень, селезенка, почки, мозговые оболочки и другие органы.

Макроскопическая картина милиарного туберкулеза: все пораженные органы, особенно легкие, селезенка, почки равномерно обсеяны милиарными серовато- белыми узелками размером с просяное зерно 1-2 мм (milae-просо).

Клинические варианты милиарного туберкулез: тифоидная, легочная, менингиальная, острый милиарный сепсис.

По клиническому течению тифоидная форма напоминает брюшной тиф. Начало заболевания внезапное, температура достигает 39-400С, озноб, головная боль, спутанное сознание, иногда бред, адинамия. При легочной форме – кроме выраженной интоксикации и повышенной температуры тела присоединяя-ются симптомы легочной недостаточности. У больных наблюдается резко выраженная одышка – до 50-60 дыхательных движений за 1 мин., дыхание поверхностное, пульс 130-140 за 1 мин., сильный сухой кашель, цианоз. Общее состояние больных милиарным туберкулезом тяжелое. Перкуторно над легкими, за счет острой эмфиземы легких определяется легочный звук с тимпаническим оттенком. Дыхание везикулярное ослабленное или жесткое, иногда выслушиваются сухие или влажные мелкопузырчатые хрипы. Часто изменения при перкуссии и аускультации отсутствуют. Могут быть признаки поражения серозных оболочек, в частности костальный и междолевой плеврит.

Классические варианты тифоидной и легочной формы в настоящее время встречаются редко, менингиальная форма сохранила свое тяжелое течение.

Менингиальная форма характеризуется симптомами поражения мозговых оболочек. Больных беспокоит выраженная головная боль, тошнота, рвота, температура тела высокая, до 39-400С. Наблюдаются менингиальные симптомы: ригидность мышц затылка, симптом Кернига, Брудзинского, а также признаки поражения черепно-мозговых нервов.

Самой тяжелой формой милиарного туберкулеза является острый милиарный сепсис, который в настоящее время встречается очень редко и характеризуется массивной инвазией МБТ в кровоток. Туберкулезные бугорки возникают в интерстициальной ткани легких и в других органах, слабо отграничены от окружающих тканей, у них быстро происходит казеозный некроз. В случае смерти больного во всех органах находят мелкие участки казеозного некроза с большим количеством МБТ. Состояние больного крайне тяжелое. Болезнь протекает по типу септицемии. Клиническая картина похожа на тифоидную форму, но протекает быстрее, иногда молниеносно, с выраженной интоксикацией, быстрым нарушением функции всех органов и систем. Больные теряют сознание и через несколько дней наступает смерть при полном отсутствии защитных сил организма. Проба Манту отрицательная, в гемограмме – лейкопения и агранулоцитоз. Морфологические изменения клеточного состава крови могут быть похожие на лейкоз. Диагноз в 35-55 % ставят неправильно, и тогда больной быстро умирает, а точный диагноз устанавливают на аутопсии.

Рентгендиагностика милиарного туберкулеза – в первые дни заболевания типичных милиарных высыпаний не видно, наблюдают лишь диффузное снижение прозрачности легких, нечеткость и обеднение сосудистого рисунка. Типичные изменения обнаруживают лишь на 7-10-14-й день заболевания.

Обнаруживают множественные милиарные (размером 1-2 мм) очаги.

Они малой интенсивности, расположенны в легких равномерно, обязательно на верхушках, периваскулярно и в виде цепочки. Очаги – мелкие – 1-2 мм, мономорфные, поражение тотальное, равномерное.

Иногда в средних и нижних отделах очагов больше чем в верхних отделах в связи с большим объемом нижних участков легких. Для диагностики необходимо применять рентгенографию или компьютерную томографию.

Показатели гемограммы нормальные, может незначительный лейкоцитоз, эозинопения, лимфопения, умеренное увеличение палочкоядерных и повышение СОЭ. В начале заболевания проба Манту положительная, или даже гиперэргическая, при прогрессировании проба Манту становится отрицательной. МБТ выявляют редко.

Дифференциальный диагноз между брюшным тифом и тифоидной формой милиарного туберкулеза. Тиф постепенное начало, туберкулез – острое. Тиф – температура постепенно повышается на протяжении первой недели, туберкулез- температура неправильная, ремитирующая. Тиф – относительная брадикардия, туберкулез – тахикардия. Тиф – розеолы на туловище, вздутие живота, понос, При тифе лейкопения и относительный лимфоцитоз, туберкулез – лейкоцитоз и лимфопения. Диагноз тифа подтверждает положительная реакция Видаля.

Лечение милиарного туберкулеза: первые 2-3 месяца применяют 5 АБП – изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид, этамбутол, позже – стрептомицин отменяют и продолжают лечение тремя АБП. Общий курс лечения составляет – 9-12 месяцев. Обязательно назначают витамины В1, В6, С. У больных милиарным туберкулезом в результате интоксикации возникает недостаточность коры надпочечников, нарушается синтез гормонов коры надпочечников. Поэтому в комплексное лечение больных с выраженной интоксикацией и гипоксией включают кортикостероиды.

Прогноз милиарного туберкулеза в доантибактериальный период был неблагоприятен, смерть без лечения наступала через 1-1,5 месяца и наблюдалась в 60-65 % случаев. В настоящее время на фоне АМБТ прогноз заболевания благоприятный – происходит инволюция очагов с полным их рассасываниев течении 10-12 месяцев.

Подострый диссеминированный туберкулез

Подострый диссеминированный туберкулез возникает как в результате гематогенного, так и лимфогенного или лимфогематогенного распространение инфекции, с выраженной экссудативно-некротической реакцией, поэтому есть выраженная склонность к распаду, быстрому образованию каверн.

Подострый крупноочаговый гематогенный туберкулез возникает при повреждении междолевых вен, реже- ветвей легочной артерии, в местах их разветвления. Происходит некробиоз стенок сосудов, имбибиция кровью интерстициальной ткани. Сюда же попадают МБТ в результате чего образуются большие туберкулезные очаги 5-10 мм с выраженной экссудативно- некротической реакцией. В результате этого быстро образуются тонкостенные каверны в одном, иногда в обеих легких на симметричных участках.

В таких кавернах нет фиброзной капсулы, они эластичные и на фоне лечения быстро заживают.

Клиника. Варианты развития подострого диссеминированного туберкулеза: а) постепенное, малосимптомное; б) острое, под маской гриппа, или другого инфекционного заболевания; в) нередко первыми признаками заболевания могут быть симптомы туберкулезного поражения плевры, гортани, костей, моче-половой системы.

В начале заболевания общее состояние больных мало изменено – умеренно выраженные явления интоксикации. Больные жалуются на общую слабость, утомляемость, снижение работоспособности и аппетита, субфебрильную температуру. Кашель незначителен, с небольшим количеством слизистой или слизисто-гнойной мокроты. При прогрессировании процесса нарастают явления интоксикации, наблюдается резкое похудание, температура тела достигает 38-39 0С, кашель становится чистым, изнурительным, появляется одышка.

При осмотре больные сниженного питания, кожа бледная. Перкуторно отмечается притупление звука в верхних отделах. В нижних отделах – ясный легочный звук или тимпанит в результате развития эмфиземы. При аускультации в верхних отделах дыхание жесткое, в нижних – ослаблено. При слиянии очагов и образовании каверн появляются влажные мелкопузырчатые хрипы между лопатками.

Рентгенологически – очаги больших размеров от 5-6 до 10-15 мм, расположенные симметрично, малой и средней интенсивности с нечеткими контурами. При прогрессировании очаги сливаются между собой в конгломераты, образуются большие лобулярные очаги неправильной формы, которые напоминают картину “снежной бури”. Очаги располагаются тотально, или субтотально, но количество очагов всегда больше в верхних отделах. При прогрессировании формируются тонкостенные каверны.

В крови изменения умеренные: гипохромная анемия, лейкоцитоз до 12-17х109/л, умеренное увеличение палочкоядерных, лимфопения, моноцитоз, СОЭ – 25-50 мм/час. Если лечение начато поздно, или неполноценное, процесс прогрессирует, нарастают явления интоксикации, дыхательной недостаточности, появляются симптомы поражения других органов и через несколько месяцев наступает смерть.

Хронический диссеминированный туберкулез

Хронический диссеминированный туберкулез – развивается в результате недостаточно леченого острого диссеминированного туберкулеза или самостоятельно. Для него характерно хроническое волнообразное течение с периодическими обострениями и периодической бактериемией. Распространение МБТ происходит как гематогенным так и лимфогенным путем. Патанатомия:

1. Наблюдается полиморфизм очагов, то есть очаги разной морфологической структуры: свежие, с воспалительной реакцией и старые (кальцинаты).

2. Локализация преимущественно в верхних отделах и кортикальных слоях, превалирует продуктивный тип реакции.

3. Длительное течение приводит к образованию дифузного сетчатого склероза, фиброза в верхних отделах.

4. В нижних отделах компенсаторное развитие эмфиземы.

5. Формирование штампованных каверн

6. Внелегечные очаги поражения.

В начале заболевания, даже в период обострения, клинические проявления выражены слабо. Наблюдается субфебрильная температура, слабость, утомляемость. Кроме явлений интоксикации у таких больных бывает незначительный кашель (покашливание), иногда немногочисленные хрипы между лопатками. При длительном течении клинические признаки приобретают более выраженный характер. Со временем развивается легочно-сердечная недостаточность, формируется хроническое легочное сердце, признаками которого могут быть цианоз, одышка, застойные хрипы в легких, увеличение печени, периферические отеки.

Изменения, которые обнаруживают при физических методах обследования зависят от давности процесса и его фазы: обострение или ремиссия. В результате развития фиброза в верхних отделах отмечается укорочение перкуторного звука, жесткое дыхание. В нижних отделах – тимпанит, обусловленный эмфиземой. Выслушиваются сухие хрипы, после покашливания влажные крупнопузырчатые над каверной, может быть шум трения плевры при вовлечении в процесс плевры.

Рентгенологическая картина – полной симметричности процесса нет. В верхних отделах определяется неравномерная сетчастость, грубая тяжистость (фиброз), на фоне которого видно очаги разной интенсивности и размеров. При слиянии очагов образуются каверны, которые являются источником бронхо-генного обсеивания. Корни выпрямлены, деформированы, подтянутые кверху.

Процессы с двусторонним очаговым поражением в легких относят к синдрому легочной диссеминации. Заболевания для которых характерен синдром легочной диссеминации многочисленны, свыше 150 заболеваний.

Чаще всего возникает необходимость дифференцировать диссеминиро-ванный туберкулез с двусторонней очаговой пневмонией, саркоидозом легких, карциноматозом, силикозом П стадии, застойными явлениями в легких.

Двусторонняя очаговая пневмония Начало острое, часто предшествуют грипп, корь и другие инфекционные заболевания. Общее состояние больных тяжелее, чем при туберкулезе. Температура достигает 39-400С, головная боль, Боль в грудной клетке, в суставах, выраженная одышка. Аускультативно над нижними отделами легких много сухих и влажных хрипов. Рентгенологически – очаги расположены в нижних отделах, не всегда симметрично, с нечеткими контурами, сливаются между собой. Более выраженные изменения в гемограмме – СОЭ – 50-60 мм/час, значительный сдвиг формулы влево, лейкоцитоз – более 15 х109/л. Быстрое обратной развитие на фоне лечения антибиотиками широкого спектра — улучшение общего состояния, рассасывание очагов.

Саркоидоз легких: доброкачественное системное заболевание с поражением ретикулоэндотелиальной системы и образования эпителиоидно-клеточных гранулем без казеоза и МБТ. Этиология не установлена. Саркоидозом чаще болеют женщины молодого и среднего возраста. Болезнь часто протекает бессимптомно со склонностью к спонтанному излечению. В большинстве случаев, кроме изменений в легких определяются увеличенные внутригрудные лимфоузлы – симметрично, с четкими контурами, без перифокалькой реакции. Иногда увеличиваются и периферические лимфоузлы. В легких преимущественно в прикорневых отделах и нижнеемедиальних отделах сначала определяется неравномерно усиленный деформированный рисунок. При прогрессировании на фоне интерстициальных изменений появляются мелкие очаги до 2,5 мм. Но чаще всего очаги размером 2-10 мм, расположены в нижних и средних отделах. Очаги могут сливаться в более крупные фокусы. При последующей эволюции заболевания развивается выраженный диффузный склероз.

Для саркоидоза характерные катаральный эндобронхит, расширение сосудов слизистой оболочки бронхов в виде густой сетки, что напоминает картину сетчатки глаза. Для туберкулеза характерна инфильтрация слизистой бронхов, язвы, свищи, стеноз. В крови при саркоидозе – лейкопения, лимфопения, моноцитоз, СОЭ – 20-30 мм/час. Повышенное содержание Ca в крови, а также кальцийурия. Проба Манту с 2 ТЕ отрицательная или слабо положительная.

Для силикоза обязателен профессиональный анамнез (работа в условиях высокой запыленности). Начало заболевания малосимптомное – постепенно нарастающая одышка, сухой кашель, боль в грудной клетке. Физикально: коробочный звук, ограничение подвижности нижнего края легких, ослабленное везикулярное или жесткое дыхание. Основной элемент рентгенологической картины – это силикотические узелки – очаги средней интенсивности с четкими контурами размером от 1 до 10 см, которые расположены преимущественно в средних отделах, частично в нижних отделах на фоне значительного диффузного тяжистого фиброза. Корни легких расширены, плотнные и будто обрубленные. Может быть обизвествление лимфоузлов корня по типу “яичной скорлупы”, не видно сосудов, которые веерообразно расходятся от корня легких.

Карциноматоз Первичная локализация опухоли чаще всего: бронх, почки, поджелудочная, молочная железа, матка. Оттуда клетки опухоли расспрос-траняются лимфогенным, гематогенным путем. Характеризуется общим тяжелым состоянием больных, болезнь быстро прогрессирует. Жалобы – боль в грудной клетке, одышка, цианоз, сухой кашель, кровохарканье, нарастающая слабость. Наблюдаются истощение, адинамия при нормальной или субфебрильной температуре. Проба Манту отрицательная или слабо положительная. Если развивается плеврит жидкость серозно-геморрагического характера.

Рентгенологически: в средних и нижних отделах (верхушки чистые) определяются мелкие милиарные, средние и большие очаги. Очаги часто круглой формы, разной величины, с четкими контурами. Может быть раковый лимфангит в виде сетчатого рисунка. Могут быть увеличенные внутригрудные лимфоузлы. Диагноз подтверждают выявлением раковых клеток в мокроте, гистологическое исследование.

Застойные явления в легких – развиваются при сердечной патологии, чаще митральном стенозе, может быть при пороке аортального клапана. У больных наблюдается одышка, иногда бывает кровохарканье. Над легкими слышно много влажных застойных хрипов в нижних отделах. При наличии жидкости в плевральной полости транссудат, а не экссудат. Аускультация сердца выявляет изменения характерные для митрального или аортального клапанов.

Рентгенологически выявляют усиленный легочной рисунок и очагово-подобные тени, усиленный рисунок и очагово-подобные тени расположены ближе к корням. Корни расширены, застойные, напоминают “крылья летучей мыши”. При микроскопическом исследовании мокроты определяют клетки сердечного порока – это альвеолярные макрофаги с включением фигоцитароного гемосидерина. Наблюдается клинический эффект при лечении сердечными гликозидами, мочегонными препаратами, вазодиляторами.

ОЧАГОВЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ ЛЕГКИХ

Малая форма туберкулеза, которая характеризуется наличием очага (специфическое поражение до 1 см в диаметре) или группы очагов в пределах не более двух сегментов одного или обоих легких. Очаговый туберкулез легких может развиваться в результате экзогенной суперинфекции или эндогенного распространения МБТ из скрытых туберкулезных очагов во внутригрудных лимфатических узлах, костях, почках, чаще – из старых инкапсулированных или кальцинированных очагов в легких при обострении. Третий путь формирования очагового туберкулеза – это инволюция других форм – инфильтративного, диссеминированного.

Клиника. Явления интоксикации при очаговом туберкулезе слабо были выражены или отсутствуют. Однако следует заметить, что к очаговому туберкулезу относят лишь процессы с активным, незаконченным специфическим процессом.

Очаговый туберкулез легких выявляют преимущественно при профилактических флюорографических обследованиях, поскольку клинические симптомы или слабо выражены или отсутствуют. Лишь в 1/3 больных наблюдаются симптомы интоксикации или жалобы, связанные с поражением бронхолегочной системы. При мягкоочаговом туберкулезе чаще наблюдаются симптомы интоксикации, а симптомы поражения органов дыхания – при фиброзно-очаговом. Перкуссия и аускультация при очаговом туберкулезе не имеют особенного значения. Гемограмма у подавляющего большинства больных без изменений. Микобактериовыделение мизерное и не превышает 15 % тщательным образом обследованных больных.

Рентгенологическое исследование является основным и наиболее информативным методом выявления очагового туберкулеза легких. С этой целью используют флюорографическое исследование на вдохе и выдохе, прицельную рентгенограмму, томограммы на оптимальных срезах.

Рентгенологические признаки очагового туберкулеза легких: очаги в пределах не более двух сегментов; при мягкоочаговой форме – очаги небольшой и средней интенсивности с нечеткими контурами на фоне усиленного сосудистого рисунка пораженного участка легкие; при фиброзно-очаговой форме – очаги большой интенсивности с четкими контурами на фоне деформированного легочного рисунка и фиброзных тяжей. Иногда при фиброзно-очаговом туберкулезе возникает необходимость определения активности процесса.

Дифференциальная диагностика с неспецифической пневмонией, новообразованиями или метастатическими поражениями легких.

Лечение больных активным очаговым туберкулезом легких необходимо начинать с 4-х АМБП препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол в течение 2-х месяцев. Дальше лечения продолжают изониазидом в сочетании с рифампицином в течение 4-х месяцев.

ИНФИЛЬТРАТИВНИЙ ТУБЕРКУЛЕЗ ЛЕГКИХ

Инфильтративный туберкулез легких – специфический экссудативно-пневмонический процесс, размером свыше 1см, со склонностью к быстрому прогрессу и распаду.

Патогенез. Инфильтративный туберкулез легких развивается в результате перифокального воспаления вокруг старых туберкулезных очагов, или в результате прогресса мягкоочагового туберкулеза. Развитие инфильтрата является следствием гиперэргической реакции легочной ткани на большое количество вирулентных МБТ, что быстро размножаются. При этом существенное значение имеет массивность суперинфекции, наличие разных заболеваний, психические травмы и другие факторы, которые снижают резистентность организма.

Клиника. Различают инфильтрат и казеозную пневмонию (последняя выделенная в отдельную клиническую форму). Клинико-рентгенологично различают такие варианты инфильтративного туберкулеза легких: облакообразный инфильтрат характеризуется наличием нежной, слабой интенсивности негомогенной тени с нечеткими размытыми контурами со склонностью к быстрому распаду. Округлый инфильтрат – почти гомогенная тень средней интенсивности округлой формы с четкими контурами. Лобулярный инфильтрат имеет вид негомогенной тени, что представляет собой конгломерат очагов, которые злились между собой. Лобарный инфильтрат – распространенный инфильтративный процесс, который охватывает целую часть легкие, часто негомогенного характера и с наличием одиночных или нескольких полостей распада. Перисцисурит – инфильтрат, размещенный вдоль между частичной борозды, в результате этот контур четок, а противоположный – размыт.

Чаще инфильтративный туберкулез начинается остро или подостро и по клиническому течению напоминает грипп, острую респираторную вирусную инфекцию или пневмонию. Одним из симптомов инфильтративного туберкулеза может быть кровохаркание при общем удовлетворительном состоянии больного. Иногда ход инфильтративного туберкулеза бессимптомный, хоть и здесь при детальном обследовании можно выявить незначительные признаки интоксикации. Если инфильтрат превышает 4 см в диаметре, отмечается притупление перкуторного звука, дыхание жесткое, влажные хрипы при распаде инфильтрата.

Рентгенологически: тень диаметром свыше 1 см в диаметре, негомогенного характера, средней или слабой интенсивности, связанной “дорожкой” с корнем, преимущественно локализуется в 1, ІІ или VI сегментах, в центре инфильтрата полость распада, а вокруг или в других участках легких очаги бронхогенной диссеминации. У большинства больных – лейкоцитоз, не превышающий 15,0х109/л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, лимфопения, ускоренная СОЭ. Реакция на пробу Манту с 2 ТО позитивная. В 40-50 % случаев инфильтративный туберкулез легких сопровождается бактериовы-делением, а при распаде инфильтрата – в 95 % больных.

Дифференциальную диагностику инфильтративного туберкулеза легких проводят, прежде всего, с неспецифической пневмонией, эозинофильным инфильтратом, раком и инфарктом легких.

Лечение больных сводится к проведению непрерывной АМБТ в течение 6-8 месяцев. Первые 2-3 месяца назначают в оптимальных дозах противотуберкулезные препараты (изониазид, рифампицин, стрептомицин, этамбутол или пиразинамид) на фоне десенсибилизирующей, витамино- и симптоматической терапии. Через 2 месяца отменяют стрептомицин, лечения продолжают еще 4 месяца изониазидом, рифампицином этамбутолом (пиразинамидом) до закрытия полости распада. В случаях неэффективного лечения в течение 3-6 месяцев, показано хирургическое вмешательство – частичная резекция легких.

КАЗЕОЗНА ПНЕВМОНИЯ

Казеозная пневмония – острая специфическая пневмония, которая характеризуется значительными казеозно-некротическими изменениями в легких, резко выраженными признаками интоксикации, тяжелым прогрессирующим течением и часто заканчивается летально. Возникает казеозная пневмония у больных с резко сниженной сопротивляемостью организма, обусловленной разнообразными факторами, при высокой вирулентности МБТ, а также их стойкости к АМБП.

Казеозная пневмония, как первичная самостоятельная форма туберкулеза встречается редко. В последние годы чаще – вторичная казеозная пневмония, развивается на почве лобита, облакообразного инфильтрата, после легочных кровотечений, на фоне аспирационной пневмонии или тяжелых прогрессии-рующих форм туберкулеза – фиброзно-кавернозного, подострого диссеминированного туберкулеза легких.

В зависимости от формы патоморфологических изменений различают лобарную и лобулярную казеозную пневмонию. При лобарной казеозной пневмо-нии процесс захватывает всю часть легкие, а инфильтративно-пневмоническая форма процесса быстро изменяется казеозно-деструктивной. Лобуляр-ная казеозная пневмония чаще развивается в результате аспирационной пневмонии после кровотечений, как осложнение диссеминированного туберкулеза легких и тому подобное. Характерным является острое, внезапное начало с высокой температурой тела, быстро нарастающими симптомами интоксикации, проффузными потами, одышкой, болью в грудях, кашлем с выделением большого количества мокроты с примесью крови. Кожа бледна, слизистые с цианотическим оттенком. Выраженная тахикардия и гипотония. Перкуторно над пораженными участками притупления перкуторного звука, аукскультативно – большое количество звучных разнокалиберных влажных хрипов. На рентгенограмме при лобарной пневмонии – массивное затемнение части легкие без четких границ с наличием полостей распада, в дальнейшем формируется большая каверна; при лобулярной казеозной пневмонии – большие сливного характера фокусы затемнения, при прогрессе появляются множеству полости распада, а также свежие очаги бронхогенной диссеминации.

Все это сопровождается резко выраженным изменениями гемограммы: гипохромной анемией, лейкоцитозом, эозинопенией, увеличением палочкоядерных нейтрофилов, лимфопенией, резко ускоренной ШОЕ (до 70 мм/час). В мокроте находят МБТ. Реакция на туберкулин может быть негативной.

Дифференциальную диагностику казеозной пневмонии проводят с крупозной и стафилококковой пневмонией.

Лечение казеозной пневмонии заключается в применении максимально переносимых доз изониазида, рифампицина, стрептомицина, пиразинамида, этамбутола с одновременным назначением дезинтоксикационной, симптоматичес-кой терапии и витаминных средств, а при необходимости и фторхинолонов (офлоксацин, ципрофолоксацин) с целью подавления вторичной инфекции. Однако, полное излечивание наступает чрезвычайно редко; чаще формируется фиброзно-кавернозный или цирротический туберкулез легких.

ТУБЕРКУЛЁМА ЛЕГКИХ

Туберкулёма легких – это различное по генезу инкапсулированное казеозное образование, превышающее 1см в диаметре имеющее хроническое торпидное течение. Патогенез туберкулём разный, поскольку в эту форму объединяют разнообразные за морфологией и периодом развития туберкулезные процессы. Наиболее часто туберкулёмы формируются из инфильтративного, очагового, реже диссеминированного и первичного туберкулезного комплекса.

Теории: возникновение туберкулёмы из инфильтративного туберкулеза: в центре инфильтрата имеется казеоз, перифокальная инфильтрация рассасывается, а казеоз инкапсулируется. Небольшой производительный инфильтрат сначала инкапсулируется, а казеозный некроз возникает позже. Формирование туберку-лёмы из очагового туберкулеза: очаги, в центре которых имеется казеоз, объединяются в конгломерат соединительнотканной капсулой в результате обострения и затихания специфического процесса.

Патоморфология. По патоморфологическом строению выделяют несколько вариантов туберкулём:1. гомогенная солитарна туберкулёма – это инкапсули-рованый казеозный фокус, что чаще всего возникает из инфильтративного туберкулеза. Капсула туберкулёмы двухслойная: внутренний слой состоит из эпителиального клеточного вала и гигантских клеток Пирогова-Ланхганса, внешний – более широкий, соеденительнотканный.

2. послойная туберкулёма состоит из концентрических слоев некроза, разделённых кольцами соединительной ткани, возникает в результате частых обострений туберкулезного процесса. Увеличение туберкулёмы послойным путем называется апозиционным ростом.

3. когнгломератна туберкулёма объединяет конгломерат казеозных очагов, окруженных общей соеденительнотканной капсулой, имеет круглую или неправильную полециклическую форму.

4. инфильтративно-пневмоническая туберкулёма – круглый фокус специфичес-кой пневмонии с участками казеоза и склонностью к продуктивной реакции. Отличается от инфильтрата отсутствием перифокального экссудативного воспаления.

5. псевдотуберкулёма (блокированная каверна) формируется при нарушении проходимости дренирующего бронха и блокировке каверны, представляет собой круглый гомогенный фокус с капсулой характерной для каверны (3-х слоевой), а содержимое представлено густой или жидкой массой казеозного некроза. Псевдо-туберкульома, в отличие от типичной туберкулёмы не имеет коллагеновых, эластичных и аргирофильных волокон, стромы легких. Все виды туберкулём имеют очень плохую васкуляризацию. При микроскопии в казеозных массах находят слабо вирулентные МБТ. Туберкулёмы бывают одиночные (80 %) и множественные (20 %).

Различают малые (1-2 см), средние (2-4 см) и большие (свыше 4 см) туберкульози. Локализуются, преимущественно, в 1, ІІ или VI сегментах легких. В подавляющем большинстве туберкулёмы бывают односторонними.

Клиника. Бессимптомное или малосимптомное течение. При прогрессировании возможны симптомы интоксикации, кровохаркания. Перкуторно притупление легочного звука определяется лишь тогда, когда туберкулёма свыше 4 см в диаметре, хрипы – при прогрессировании и распаде. Гемограма у большинства больных без отклонений от нормы. МБТ выявляют при распаде туберкулёмы. Чувствительность к туберкулину высокая. Большинство туберкулём прогрессирует активно в первые 2-3 года после их формирования.

Основным методом диагностики туберкулём является рентгенологический. Признаки туберкулёмы: изолированная округлая или овальной формы, интенсивная, хотя не совсем гомогенная тень (с эксцентрическим серповидным распадом, включениями кальцинатов), размером от 1 до 8 см с четкими контурами, с локализацией в І, ІІ или VI сегментах и наличием в окружающей легочной ткани интенсивных очагов и пневмосклероза, кальцинатов в корнях. Характерной особенностью полости распада при туберкулёмах является всегда отсутствие в них любого уровня.

За клиническим течением различают: прогрессирующий, стабильный и регрессирующий варианты туберкулём. Для прогрессирующего варианта течения туберкулём характерные: клиника увеличения размеров туберкулёмы, появление распада, перифокальная инфильтрация, свежие туберкулезные очаги, наличие МБТ, патологические изменения со стороны гемограммы.

Туберкулёмы со стабильным течением – длительное время остаются стабильными в размерах, без явлений интоксикации. Однако, необходимо помнить, что эта стабильность относительна.

Третий вариант – регрессируя тубекулёмы, медленно уменьшаются в размерах, уплотняются. Конгломератные туберкулёмы могут расчленяться и на их месте образуются очаги, фиброз или сочетание этих патологических изменений. Порой заживление туберкулёмы происходит через образование каверны и ее последующее заживление.

Диагноз туберкулёмы поставить затруднительно, так как клинические проявления слабо выражены, рентгенологически форма туберкулёмы округлая с четкими контурами. Аналогичные признаки могут быть при других заболеваниях, поэтому дифференциальную диагностику туберкулёмы приходится проводить с периферическим раком, солитарными метастазами злокачественных опухолей, аспергилёмой, доброкачественными опухолями, заполненной кистой, артерио-венозной аневризмой, неспецифической пневмонией (округлый фокус), осумкованым плевритом, а среди клинических форм туберкулеза – круглым инфильтратом. В сложных дифференциально-диагностических случаях показанная пробная торакотомия.

Лечение. АМБТ при туберкулёмах легких малоэффективная из-за незначи-тельной концентрации туберкулостатиков в капсуле и, прежде всего, в без сосудистой зоне казеоза. К тому же, АМБП плохо действуют в кислой среде (за исключением пиразинамида) и слабо проникают через капсулу. Лечение впервые диагностированных больных туберкулёмой легких начинают применения АМБП, прежде всего тех, что имеют хорошую проницаемость в ткани. Такими препаратами является изониазид, рифампицин, пиразинамид, а также этионамид и этамбутол. При вялотекущих процессах с незначительным эффектом терапии назначают разные стимуляторы (ультразвук, лидаза, продигиозан, туберкулин и тому подобное).

При отсутствии тенденции к обратному развитию туберкулём в течение 2-4 месяцев от начала консервативного лечения, при больших размерах туберкулёмы (диаметром свыше 4 см), наличии распада и бактериовыделения показанна экономная резекция, которая является наиболее частым методом лечения больных туберкулёмой легких.

После операции АМБТ продолжают еще 4-6 месяцев (изониазид в сочетании с рифампицином или этмбутолом). Положительный результат в 95-98 % случаев.

ФИБРОЗНО-КАВЕРНОЗНЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ ЛЕГКИХ

Фиброзно-кавернозный туберкулез – это хронический деструктивный процесс, характеризующийся наличием старой фиброзной каверны, выраженного фиброза и очагов бронхогенной диссеминации в легочной ткани, окружающей каверну или в других участках легких; длительным волнообразным течением с периодами обострений и ремиссий, постоянным или периодическим бактериовыделением. В социальном аспекте больные фиброзно-кавернозным туберкулезом легких являются инвалидами, преимущественно ІІ группы. Фиброзно-кавернозный туберкулез является основной причиной смерти больных туберкулезом легких.

Патоморфология. Фиброзно-кавернозный туберкулез формируется при неблагоприятном течении инфильтративного, диссеминированного, очагового туберкулеза легких. Распространенность изменений в легких может быть разной и процесс бывает односторонним и двусторонним с наличием от одного до нескольких каверн, а также пневмосклероза, эмфиземы и бронхоэктазов.

Стенка каверны имеет трехслойное строение: внутренний – пиогенный, средний – грануляционный, внешний – фиброзный.

Клиника. Клинические проявления фиброзно-кавернозного туберкулеза разнообразны. Они были обусловлены как самим туберкулезом, распространенностью и фазой процесса, изменениями в легочной ткани, так и осложнениями.

Различают несколько клинических вариантов фиброзно-кавернозного туберкулеза легких: ограниченный фиброзно-кавернозный туберкулез легких со стабильным течением. Ограничен или распространен фиброзно-кавернозный туберкулез легких с прогрессирующим течением. Фиброзно-кавернозный туберкулез легких с осложнениями. При первом варианте имеет место ограниченный процесс с каверной и фиброзом, а также незначительным количеством очагов в окружающей легочной ткани. Симптомы интоксикации, бронхопульмональный синдром слабо выражены. В мокроте МБТ могут отсутствовать. Больные относительно работоспособны. Подобное состояние может наблюдаться долго. Однако при неблагоприятных факторах, неудовлетворительном медицинском обслуживании наступает прогресс фиброзно-кавернозного туберкулеза легких.

Прогрессирующий вариант фиброзно-кавернозного туберкулеза легких характеризуется волнообразным течением. Мало выраженные симптомы интоксикации и бронхолегегочной синдром усиливаются. В период обострения вокруг каверны появляется перифокальная инфильтрация, свежие очаги и даже свежие полости распада. В мокроте выявляют МБТ. Более выражены изменения в крови, а также функциональные нарушения.

Фиброзно-кавернозный туберкулез легких с осложнениями перебегает преимущественно аналогично второму варианту, однако дополнительно могут появляться осложнения специфического и неспецифического характера.

Специфические осложнения: туберкулез гортани, бронхов, плевры (туберкулезный плеврит), кишок, почек, гениталий и других органов.

К неспецифическим относят: кровохаркания и кровотечения, спонтанный пневмоторакс, хроническое легочное сердце, амилоидоз внутренних органов, ателектаз, неспецифические воспалительные и грибковые осложнения (аспергилёз, кандидомикоз).

Диагностика базируется на данных анамнеза, рентгенологической картины (наличие каверны, фиброза и очагов), деформации грудной клетки, физикальных данных, изменений в крови, наличия МБТ в мокроте.

Дифференциальная диагностика проводится с хроническим абсцессом, поликистозом, раком в фазе распада, бронхоэктатической болезнью.

Лечение. Свыше 95 % больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких раньше лечились по поводу одной из форм туберкулеза, поэтому назначение как минимум 5 противотуберкулезных препаратов проводится строго индивидуально, в зависимости от чувствительности МБТ к ним, переносимости, наличия осложнений, сопутствующих заболеваний и возраста больных. Целью лечения является ликвидация интоксикации, рассасывания свежих очагов и инфильтратов, санация каверн, прекращения микобактериовыделение. Кроме химиотерапии, которая способствует заживлению каверн в 5-10 % больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких, применяют патогенетические средства, хирургическое вмешательство. Следовательно, лечение должно быть комплексным, то есть включать АМБП, патогенетические средства и хирургические методы, что позволяют повысить эффективность лечения, в частности прекратить микобактериовыделение в 50-60 % больных. Общая длительность основного курса лечения колеблется от 12 до 18 месяцев, а у больных химиорезистентный туберкулезом (резистентность МБТ минимум к изониазиду и рифампицину) – преимущественно 14-16 месяцев.

ЦИРРОТИЧЕСКИЙ ТУБЕРКУЛЕЗ ЛЕГКИХ

Цирротический туберкулез – клиническая форма, характеризующаяся развитием соединительной ткани в легких и плевре, в результате инволюции разных клинических форм туберкулеза легких или специфического плеврита, при сохранении признаков активности туберкулезного процесса, со склонностью к периодическим обострениям и мизерному микобактериовыделе-нию, но без наличия активной каверны.

Патоморфология. Цирротический туберкулез развивается в результате инволюции фиброзно-кавернозного, хронического диссеминированно-го, инфильтративного туберкулеза легких, плевры, туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов, усложненных ателектазом. Цирротический туберкулез сегментарный и лобарный, ограниченный и распространен, односторонний и двусторонний; характеризуется развитием бронхоэктазов, эмфизема легких, наблюдаются симптомы легочной и легочно-сердечной недостаточности. Цирротический туберкулез может быть: пневмогенным, бронхогенным (постателектатичний) и плеврогенним.

В соответствии с патоморфологической картиной цирротического туберкулеза, его клинические проявления были обусловлены дыхательной недостаточностью, хроническим неспецифическим воспалением и активностью туберкулезного процесса. Выделяют пять клинических вариантов цирротичес-кого туберкулеза: ограниченный цирротический туберкулез легких с мало симптомным течением; ограниченный или распространенный цирротический туберкулез легких с частыми обострениями; цирротический туберкулез легких с бронхоэктазами и периодическим кровохарканием; цирротический туберкулез легких, осложненный легочным сердцем; тотальное поражение легкие с прогрессирующим туберкулезом и разными проявлениями метатубер-кулёзного синдрома.

Больные жалуются на быструю усталость, одышку, кашель с выделением мокроты, иногда кровохаркание, повышение температуры тела. Впоследствии развивается сморщивание легкие и сужения одной половины грудной клетки, отставание ее при дыхании и смещение органов средостения в пораженную сторону. Пальпаторно определяются смещение трахеи (вилочковый симптом) и верхушечного толчка сердца в сторону поражения. Иногда во ІІ межреберьи видна пульсация легочной артерии. Над цирроти-чески измененным легким голосовое дрожание усилено, перкуторно – тупость, аускультативно – разнокалиберные влажные хрипы, иногда скрипящие и трескучие хрипы на фоне бронхиального дыхания.

Диагностика базируется на основании данных анамнеза, клинической, рентгенологической картины, лабораторных и функциональных исследований.

Дифференциальную диагностику проводят с неактивным посттуберку-лёзным, постпневмоническим циррозом, пневмокониозами ІІІ стадии, саркоидо-зом ІІІ стадии, аномалиями развития легких (агенезия, аплазия легких, гипоплазия доли).

Лечение. Во время обострения туберкулезного процесса, а также с целью профилактики обострения назначают АМБП, к которым чувствительные МБТ. Во время обострения неспецифического воспалительного процесса – антибиотики, муколитики, отхаркивающие, постуральный дренаж. Лечение и профилактика осложнений (хроническое легочное сердце, легочные кровотечения и кровохаркания, амилоидоз почек). При ограниченном одностороннем циррозе с периодическими вспышками специфического и неспецифического характера, кровохарканиями и при удовлетворительных функциональных показателях, проводят резекцию пораженного сегмента, части или легкие.

Инфильтративный туберкулез S6 обоих легких в фазе распада и обсеменения по типу казеозной пневмонии реферат 2010 по медицине

Башкирский Государственный Медицинский университет Кафедра фтизиопульмонологии История болезни Диагноз: Инфильтративный туберкулез S6 обоих легких в фазе распада и обсеменения по типу казеозной пневмонии. ВК(+). I A группа диспансерного учета Осл: Эмфизема. Пневмосклероз. ДН II ст. Соп: системная красная волчанка. Уфа 2010 История жизни больного Родилась и выросла в РБ в 1935 году в семье рабочих. С раннего детства росла и развивалась нормально. По умственному и физическому развитию от своих сверстников не отставала. Образование среднее. Работала дояркой в колхозе. Жилищно-бытовые условия удовлетворительные, больная проживает в частном доме с мужем. Вредные привычки отрицает. Непереносимость лекарственных средств не отмечает. Данные объективного исследования Общий осмотр. Состояние средней степени тяжести. Телосложение пониженного питания. Больная истощена. Сознание ясное. Положение активное. Вес 44 кг. Рост 156 см. Температура тела не повышена (36,50С). Выражение лица спокойное. Кожа и видимые слизистые оболочки: чистые, бледно-розовой окраски, цианоз слизистой оболочки губ, влажность умеренная. Кожа не эластичная, тургор снижен. Подкожная клетчатка: развита слабо, толщина кожной складки у реберной дуги по парастернальной линии составляет 1 см, у пупка — 1 см. Отеки отсутствуют. Подкожная жировая клетчатка при пальпации безболезненна. Лимфатические узлы — пальпируются подмышечные л/у, мягкой консистенции, безболезненные. Мышцы: развиты слабо, тонус сохранен. При пальпации мышцы безболезненны. Суставы: не изменены, не отечны, безболезненны при пальпации, гиперемии и повышения местной температуры над суставами нет. Движения в суставах безболезненны, свободны, активные и пассивные движения в полном объеме, одинаковы с обеих сторон. Костная система: развита удовлетворительно, деформаций нет. Система органов дыхания Осмотр. Форма носа, шеи, гортани не изменена. Дыхание через нос свободное. Отделяемого и кровотечения из носа нет. Грудная клетка астеническая. Дополнительная дыхательная мускулатура в акте дыхания не участвует. Частота дыхательных движений 24 в минуту. Надключичные и подключичные ямки выражены хорошо. Тип дыхания смешанный. При осмотре отмечается отставание правой половины грудной клетки при дыхании. Пальпация. Грудная клетка при пальпации ребер, межреберных промежутков и межлопаточных областей определяется болезненность. Голосовое дрожание усилено. Перкуссия. При сравнительной перкуссии легких обнаруживается притупление звука на симметричных участках грудной клетки. Данные топографической перкуссии: высота стояния верхушек — на 3 см. выше ключицы, ширина верхушечных полей по Кренигу спереди — 5 см., сзади остистого отростка VII шейного позвонка на 1 см. Нижняя граница легких: справа слева по окологрудинной линии 6 ребро не определяется по среднеключичной линии 6ребро не определяется по передней подмышечной линии 7ребро 7 ребро по средней подмышечной линии 8 ребро 8 ребро по задней подмышечной линии 9 ребро 9 ребро по лопаточной линии 10 ребро 10 ребро по околопозвоночной линии 11 позвонок 11 позвонок Дыхательная экскурсия нижнего края легких: по среднеключичной линии 7ребро не определяется по задней подмышечной линии 10 ребро 10 ребро по лопаточной линии 11 ребро 11 ребро Активная подвижность нижнего края легких — 8 см. Аускультация. В легких прослушивается ослабленное дыхание. Выслушиваются сухие влажные хрипы. Система органов кровообращения Осмотр. Патологических изменений со стороны наружных яремных вен и сонных артерий не обнаружено. Сердечный горб не обнаружен, видимой пульсации в области сердца, яремной ямки и в эпигастральной области не наблюдается. Пальпация. Верхушечный толчок пальпаторно локализуется в 5 межреберье на 2 см. внутри от левой среднеключичной линии, ослабленный. Сердечный толчок и эпигастральная пульсация не пальпируются. Дрожание в области сердца отсутствует. Нервная система Сознание не нарушено, контактна, поддерживает разговор.. Ориентировка в пространстве и гнозия сохранены. Память не нарушена. Прямая и содружественная реакция зрачков на свет живая. Аккомодация, конвергенция не нарушена. Рефлексы сохранены, патологических рефлексов нет. Походка уверенная. Чувствительность в норме. Координация движений сохранена. Менингеальные симптомы отрицательны. План обследования больного 1. Лабораторные методы Общий анализ крови. Общий анализ мочи. Биохимический анализ крови (общий белок, билирубин, глюкоза, АСТ, АЛТ, мочевина, креатинин, остаточный азот).9/л Ds: анемия, увеличение СОЭ, лимфопения, нейтрафильный лейкоцитоз. Общий анализ мочи. 18.11.10 Цвет: желтый Прозрачность: прозрачная Уд. вес: 1020 Реакция: кислая Белок: 0.31 Эпителий: 4-2-1 Лейкоциты: 4-2-1 Эритроциты: 2-4-1 Сахар: отр. Слизь: отр. Ds: протеинурия, лейкоцитурия, гематурия Проба Зимницкого: 22.11.10 Относительная плотность мочи в 8 суточных порциях колеблется от 1015 до 1020. Дневной диурез- 175.0 Ночной диурез- 195.0 Суточный диурез-370.0 Ds: олигурия, преобладание ночного диуреза над дневным – никтурия. БХ крови: 18.11.10 АСТ:23.2 АЛТ:16.5 Тимоловая проба: 17.7 Клинический диагноз и его обоснование На основании: Жалоб: на общую слабость, кашель со слизистой мокротой, одышку при физической нагрузке, отсутствие аппетита, повышение температуры тела до 37°С. Объективного исследования: — пальпируются подмышечные л/у, мягкой консистенции, безболезненные. — грудная клетка при пальпации ребер, межреберных промежутков и межлопаточных областей определяется болезненность. — голосовое дрожание усилено. — при сравнительной перкуссии легких обнаруживается притупление звука на симметричных участках грудной клетки. — в легких прослушивается ослабленное дыхание. Выслушиваются сухие влажные хрипы. Лабораторная диагностика: — ОАК: увеличение СОЭ, лимфопения, нейтрафильный лейкоцитоз. — ОАМ: протеинурия. — Анализ мокроты: ВК(+) обнаружено. — Спирография: заключение: значительное снижение ЖЕЛ. Значительное нарушение проходимости дыхательных путей. — Рентгенография органов грудной клетки: в проекциях S6 правого и левого легкого инфильтрация очаговой структуры с полостями на фоне гиповентиляции. На остальном протяжении обоих легких участки инфильтрации очаговой структуры, очаги диссеминации с нечеткими контурами, перибронхиальные уплотнения. Заключение: инфильтративный туберкулез обоих легких, фаза распада и обсеменения (по типу казеозной пневмонии). Выставлен следующий клинический диагноз: Инфильтративный туберкулез S6 обоих легких в фазе распада и обсеменения по типу казеозной пневмонии. ВК(+). I A группа диспансерного учета. Осл: эмфизема. Пневмосклероз. ДН II ст Соп: системная красная волчанка. Дифференциальный диагноз 1) С раком легкого: При диагностике рака легкого обращают внимание на наличие таких факторов, как курение, профессиональные вредности, рецидивирующие бронхиты и пневмонии, наличие остаточных посттуберкулезных изменений. В рентгенологической картине центрального рака легкого на первый план выступают признаки гиповентиляции или ателектаза сегмента или доли. Тень опухоли нередко имеет полициклические, тяжистые контуры, регионарные внутригрудные лимфатические узлы увеличены. При распаде опухоли на томограммах можно выявить тень опухолевого узла внутри просвета бронха или стеноз (культю) бронха. При перибронхиальном росте рака рентгенологическая картина его мало похожа на картину инфильтративного туберкулеза: выявляются утолщенные стенки бронхов и тяжистые тени в окружающей легочной ткани. Большую помощь в постановке диагноза рака оказывают многократные исследования мокроты на опухолевые клетки. Велико значение бронхоскопии, которая позволяет увидеть стеноз или сдавление бронха извне, и в комплексе с катетер- и брашбиопсией подтвердить диагноз рака у большинства больных. При проведении противотуберкулезной терапии при инфильтративном туберкулезе отмечается положительная динамика, а при раке легкого чаще всего изменения нарастают. 6) С инфарктом легкого, осложненным пневмонией: В анамнезе учитывают наличие тромбоза вен конечностей, инфаркта миокарда, гипертонической болезни, сердечно-сосудистой недостаточности. Инфаркт легкого начинается остро, протекает с лихорадкой, кашлем и мокротой, болью в груди, одышкой, цианозом, кровохарканьем. Процесс может локализоваться в любом отделе легкого. Рентгенологически определяется участок уплотнения легочной ткани различных размеров и формы: округлой, треугольной, вытянутой. При этом в окружающей легочной ткани отсутствуют очаги бронхогенного обсеменения, характерные для инфильтративного туберкулеза. На ЭКГ – признаки острого легочного сердца. При осложненном течении инфарктной пневмонии происходит некротизация пораженного участка, сопровождающаяся клиническими признаками нагноительного процесса. 7) С фиброзно-кавернозным туберкулезом легких: Рентгенологическая картина фиброзно-кавернозного туберкулеза легких отличается многообразием, зависящим от давности заболевания и распространения поражения. Характерным является наличие одной или нескольких кольцевидных теней каверн, фиброзного сморщивания пораженных отделов легкого, очагов бронхогенного обсеменения. Каверны могут быть величиной от 2-4 см в диаметре до размера доли легкого. Форма каверны неправильная, бобовидная, а при объединении нескольких полостей — полициклическая. Каверны чаще имеют верхнедолевую локализацию. Фиброзно-измененные корни легких деформированы и смещены в сторону поражения. В противоположном легком в среднем и нижнем отделах обычно определяются метастатические очаги бронхогенного обсеменения, которые в случае прогрессирования образуют фокусы, полости распада. Характерно развитие плевропневмофиброза, осложнений. Лечение План лечения: Противотуберкулезное лечение: назначение четырех противотуберкулезных препарата (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин) до прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада (2месяца), после прекращения бактериовыделения и закрытия полости распада лечение двумя препаратами (изониазид и пиразинамид, или изониазид и рифампицин) провести еще 4 месяца. На заключительном этапе лечения, т.е. после прекращения бактериовыделения больной целесообразно назначить препараты 2-3 р/неделю. Антиоксидантная терапия: α-токоферол, тиосульфат натрия. Способствуя коррекции перекисного окисления липидов, антиоксиданты ускоряют рассасывание инфильтрации и заживление полостей распада, препятствуют развитию фиброза в легких. Уменьшая гипоксию, антиоксиданты улучшают трофику легочной ткани, печени, мышцы сердца и других органов и тем самым создают условия для полноценного излечения от туберкулеза. Витамины: С и В6. Для улучшения окислительных процессов, вит.С оказывает десенсибилизирующее действие, особенно при лечении противотуберкулезными препаратами. Десенсибилизирующая терапия: супрастин. Для устранения аллергических реакций, вызванных туберкулезной инфекцией, и при плохой переносимости противотуберкулезных препаратов. Симптоматическая терапия: мукалтин. Рецептура Дневник 25.11.10 На момент осмотра состояние больной удовлетворительное. Жалобы на слабость. Сознание ясное. Самочувствие без ухудшений. Дыхание в легких ослабленное, хрипы, крепитация и шум трения плевры не выслушиваются. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. ЧСС – 76 ударов в мин. АД 135/80 мм РТ ст При поверхностной ориентировочной пальпации живот мягкий, не вздут, безболезненный. Мочеиспускание и стул не нарушены. Температура в норме. 26.11.10 Общее состояние удовлетворительное. Жалобы на головную боль, одышку. ЧСС – 76 ударов в мин. АД 120/75 мм рт ст. ЧД 26 в мин. Дыхание в легких ослабленное, хрипы, крепитация и шум трения плевры не выслушиваются. При поверхностной ориентировочной пальпации живот мягкий, не вздут, безболезненный. Мочеиспускание и стул не нарушены. Температура в норме. Эпикриз 26.11.10 Больная n, возраст: 75 лет поступила 17.11.10 с жалобами на общую слабость, кашель со слизистой мокротой, одышку при физической нагрузке, отсутствие аппетита, повышение температуры тела до 37°С. Ранее туберкулезом не болела. Контакт с больными туберкулезом отрицает. ФГ обследование ежегодно. Последний раз в мае 2010 года, без патологии. Выявлена по обращаемости с жалобами на слабость, кашель, повышение температуры тела при R- обследовании обнаружены изменения в легких. Больная направлена в РПТД. На момент осмотра состояние средней степени тяжести. Больная истощена. Сознание ясное. Положение активное. Вес 44 кг. Рост 156 см. Температура тела не повышена (36,50С). Выражение лица спокойное. Кожные покровы бледные. В легких прослушивается ослабленное дыхание. Выслушиваются сухие влажные хрипы. ЧД 23 в мин. живот мягкий, безболезненный. Лабораторная данные: — ОАК: увеличение СОЭ, лимфопения, нейтрафильный лейкоцитоз. — ОАМ: протеинурия. — Анализ мокроты: ВК(+) обнаружено. Состояние больной в динамике улучшается. Лечение продолжает принимать. Прогноз Прогноз – благоприятный при продолжении лечения и хорошем ответе на проводимую терапию. После выписки и окончания лечения больная должна будет состоять в тубдиспансере по месту жительства (III группа). Работа в очаге инфекции Тип очага – I. Объем дезинфекции: обеззараживание объектов: плевальниц, посуды, белья, мокроты, предметов, уборка помещений. Ежедневная влажная уборка помещений с обязательным использованием дезинфицирующих средств при обработке мест общего пользования, а по показаниям – всей квартиры. Кратность заключительной дезинфекции – 1-2р/ год. Период посещения очага: врачом фтизиатром – не реже 1р/квартал; медсестрой – не реже 1р/мес.; специалистами ЦГСЭН – не реже 1раза в 6 мес. Люди, проживающие вместе с больной в одной квартире подлежат наблюдению и обследованию фтизиатром по IV группе. Необходимо проведение флюорографии.

Особенности течения инфильтративного туберкулёза в современных условиях на примере случая из клинической практики Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Коллектив авторов., 2006 УДК 616.24-002.5-003.2

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ИНФИЛЬТРАТИВНОГО ТУБЕРКУЛЁЗА В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ НА ПРИМЕРЕ СЛУЧАЯ ИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ

Г.Н. Чугунова, Н.С. Караваев, Л.И. Медведева, Т.Б. Богданова, Н.Н.Макаръева

Госпиталь с поликлиникой УВД Рязанской области Рязанский областной противотуберкулёзный диспансер

Задачей врачей амбулаторно-поликлинического звена остаётся работа по раннему выявлению больных туберкулёзом, т.к. борьба с туберкулёзом является первостепенной по важности проблемой здравоохранения в том числе среди социально-дезадаптированных групп и групп высокого риска развития этого заболевания. В настоящее время особого внимания заслуживают лица, переехавшие из эпиднеблагополучных районов (учитывая масштабы миграции): им необходимо проводить более тщательное обследование при выдаче медицинского сертификата и в дальнейшем наблюдать их как лиц, относящихся к группе риска.

Во всем мире туберкулёз остаётся важной проблемой здравоохранения. Современное положение с туберкулёзом в России следует охарактеризовать как серьёзную и бурно нарастающую эпидемию. За последние 10 лет основные его эпидемиологические показатели возросли более чем в два раза и стали самыми высокими в Европе [1, 5, 6, 8, 9]. Заболеваемость туберкулёзом по Рязанской области также остаётся достаточно высокой, причем отмечается её рост за последние 3 года с 76,6 в 2002 г. до 80,9 в 2004 г. на 100 тыс. населения. Ухудшению ситуации по туберкулёзу в России способствуют сложившиеся неудовлетворительные экологические и социально-экономические условия, сопровождающиеся высокой безработицей, снижением уровня жизни населения, увеличением числа социально дезадаптированных людей, среди которых отмечается наиболее высокая заболеваемость тубер -кулёзом. Сюда же следует отнести неполноценное питание, плохие жилищные условия, неустроенность и нестабильность жизни, частые стрессовые ситуации, рост алкоголизма, наркомании, курения, ВИЧ-инфекции, хронических заболеваний. Кроме того, в Россию хлынул поток мигрантов из бывших республик Средней Азии и Закавказья, где заболеваемость туберкулёзом наиболее высока [3, 5, 6, 7, 10]. Большим резервуаром туберкулёзной инфекции всегда были исправительные учреждения, где отмечались наиболее тяжёлые формы этого заболевания. Причиной этого является низкий уровень санитарной культуры осуждённых, часто сопутствующий хронический алкоголизм, перенаселённость жилых помещений, негативное отношение к назначениям медперсонала, в т.ч. в связи с незаинтересованностью в полном выздоровлении, отменяющим усиленное питание, значительные послабления в режиме содержания и другие льготы. По данным статистики, из числа больных туберкулёзом, освободившихся из исправительных учреждений, 40% не

обращается за лечением, оставаясь массивным источником инфекции [6, 7]. Проблема лечения этих больных в основном психологическая — сложность осознания ими необходимости постоянного длительного приёма противотуберкулёзных препаратов. Как правило, без лечения они погибают в течение полугода после освобождения из мест заключения [2, 7].

Нарастание эпидемии туберкулёза в России сопровождается не только количественными, но и выраженными качественными изменениями этого заболевания: увеличилась частота тяжёлых деструктивных форм туберкулёза среди впервые заболевших, в связи с чем, в клинической классификации туберкулёза восстановили такие формы, как казеозная пневмония и милиарный туберкулёз, уже ставшие редкостью в предшествовавшие эпидемии годы [4, 6]. Второй особенностью современной эпидситуации является резкое возрастание частоты как первичной, так и вторичной лекарственной устойчивости [5, 10, 11].

Наше наблюдение. Больная Е., 30 лет, заболела 17.09.04 г.: поднялась температура до 38,8°, появилась слабость, кашель сначала сухой, а затем со светлой мокротой. При обращении в поликлинику УВД сделана рентгенограмма легких и с подозрением на инфильтративный туберкулёз легких больная была сразу госпитализирована в РОПТД. Из анамнеза: в феврале 2003 г. переехала из Узбекистана после развода с мужем, снимала квартиру с двумя детьми — 4 и 6 лет, религиозна (член общества Евагелистов 7-го дня), работала уборщицей.

Пациентка отмечала аллергию на цветущие злаки. При устройстве на работу в ноябре 2003 г. проходила ФЛГ — патологии выявлено не было.

При поступлении состояние больной относительно удовлетворительное, пониженного питания, 1° — 37,5°. В лёгких единичные влажные хрипы в н/о справа, ч.д.д. -18 в мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, ч.с.с. — 70 в мин., АД = 105/70 мм. рт. ст. Рентгенологически: справа в 86 определяются множественные полостные образования 1,5-2 см с утолщёнными стенками, участки инфильтрации с нечеткими контурами, очаги разной величины, слева в 86 немногочисленные очаги. При исследовании люминесцентным методом — в мокроте обнаружены МВТ (+), в анализе крови СОЭ — 46 мм в час.. На 10 день лечения появились зуд и сыпь по типу крапивницы, тошнота, рвота, жидкий стул, ухудшился аппетит, повысилась 1° до 38,4°, сначала на введение стрептомицина, а затем и на все остальные препараты 1-го ряда. Всё это сопровождалось снижением АД до 80/60 мм. рт. ст., повышением уровня АЛаТ до 1,4 мМоль/л, СОЭ снизилось с 46 до 26 мм в час, при УЗ исследовании брюшной области — умеренное диффузное поражение печени, 8-образная деформация желчного пузыря (токсический гепатит ?).

Все противотуберкулезные препараты были отменены, назначены эссенциале, глюкоза в/в, карсил. Попытки подбора терапии канамицином, изониазидом также не увенчались успехом: выраженные проявления крапивницы. Для рационального назначения лечения был выполнен анализ крови на аллерголейкоцитолиз, который выявил (+) реакцию на Я8КН2КЬ.

Больная переведена на индивидуальный режим лечения ломфлоксом 200 мг/день и этамбутолом под прикрытием антигистаминных препаратов. Несмотря на это, общее состояние ухудшилось: усилился кашель с выделением обильной слизисто-гнойной мокроты, сохранялась высокая лихорадка, выраженная слабость, поя-

вились боли в животе, жидкий стул 2-3 раза в сутки, значительно снизилась масса тела, СОЭ возросла до 49 мм/час, НЬ-108 г/л, продолжалось массивное бактерио-выделение. В связи с продолжением прогрессирования заболевания досрочно

03.11.04 г. произведено Яо-логическое исследование: справа значительное нарастание очагов, инфильтрации, появление новых полостей распада, слева количество очагов также наросло. В анализе кала методом флотации обнаружены МБТ (+), в связи с этим нельзя было исключить туберкулёз кишечника.

23.12.04 г. у пациентки появилось кровохарканье в виде розовой пенистой мокроты, единичных прожилок алой крови; усилилась одышка до 22 в мин., АД = 60/40 мм. рт. ст., проводилась гемостатическая терапия с (+) эффектом.

Яо-ки: значительное прогрессирование туберкулёзного процесса в виде увеличения имеющейся и появление дополнительных полостей справа, а также крупная полость слева с тонкими стенками, нарастание инфильтрации справа в н/д.

Бактериовыделение сохранялось. Лечение продолжалось в индивидуальном режиме: ломфлакс, протионамид, каприомицин 60 доз, полиоксидоний №16, витамины, гепатопротекторы, лечебное парентеральное питание берламин — модуляр.

В дальнейшем отмечено прогрессивное ухудшение состояния больной: потеря веса с 52 до 40 кг, анемия. При осмотре резко истощена, тургор кожи снижен; в легких средне- и крупнопузырчатые хрипы, шум трения плевры; гипотония. Мокрота слизистая до 0,5 л в сутки, бактериовыделение продолжалось. Температура снизилась с фебрильных до субфебрильных цифр. Процесс приобрёл двухсторонний характер, течение по типу казеозной пневмонии. К лечению добавлены глутак-сим, белковые препараты. Прогноз неблагоприятный. Оперативное лечение не показано.

В течение последующего месяца состояние больной продолжало медленно ухудшаться: выраженная слабость, онемение рук, ног, сильный кашель, плохой сон и аппетит, 1° от37,5° до 39°С. Кожа бледная. В легких сухие и влажные хрипы,

ч.д.д. — 22 в мин. АД=80/40 мм. рт. ст., Р8 -100 в мин. Выраженное истощение. Сохранялось обильное бактериовыделение. В анализе крови нарастало СОЭ, лейкоцитоз 15,3* 109/л с палочкоядерным сдвигом.

Лечение: феназид — 0,25, ломфлокс — 200 мг, протионамид — 0,5; курс каприо-мицина закончен, глутаксим в/в капельно, берламин — модуляр для парентерального питания, дезинтоксикационная терапия.

Несмотря на проводимую терапию в течение 5 месяцев состояние пациентки оставалось тяжёлым: лихорадка, выраженная слабость — с трудом вставала с постели, одышка в покое: 26-32 дых/мин, кашель со слизисто-гнойной мокротой, периодически эпизоды кровохарканья, жалобы на боли во всём теле, в области желудка, эмоционально лабильна — от плаксивости до агрессии.

В последующем в анализе крови нарос лейкоцитоз до 16,2*109/л, СОЭ — 48 мм/час, НЬ снизился до 111 г/л. В мокроте — обильное бактериовыделение, рост более 100 колоний (установлено НЯЕ). Лечение получала с учётом устойчивости и переносимости, без эффекта: посев мокроты — устойчивость к ЯНК8, чувствительная к Е.

Через 6 месяцев активного лечения Яо-ки: дальнейшее прогрессирование процесса — правое лёгкое разрушено, слева в в/д увеличилась полость, очаговая диссе-минация по всему полю.

Пациентка скончалась при явлениях легочно-сердечной недостаточности

19.03.05 г. От вскрытия родственники по религиозным соображениям отказались.

Заключительный диагноз: Инфильтративный туберкулёз н/доли правого легкого в фазе распада и обсеменения, течение по типу казеозной пневмонии, МБТ (+). Легочно-сердечная недостаточность в стадии декомпенсации.

Тяжесть течения инфильтративного туберкулёза, протекавшего по типу казеозной пневмонии в приведенном случае обусловлена: 1) отсутствием у больной чувствительности — сначала к трём, а затем развитием лекарственной устойчивости ко всем противотуберкулёзным препаратам; 2) поливалентной аллергией, в том числе и на противотуберкулёзные препараты, проявляющейся в виде крапивницы и диспепсии; 3) более выраженными побочными эффектами от лечения на фоне сопутствующего хронического холецистита; 4) снижением иммунитета в результате психологической травмы (развод, переезд, низкий уровень заработной платы при наличии двоих маленьких детей, алиментарная гипотрофия).

Таким образом, до настоящего времени борьба с туберкулёзом является первостепенной по важности проблемой здравоохранения. Задачей врачей амбулаторнополиклинического звена остаётся работа по раннему выявлению больных туберкулёзом, в том числе среди социально-дезадаптированных групп и групп высокого риска развития этого заболевания. Особого внимания заслуживают лица, переехавшие из эпиднеблагополучных районов (учитывая масштабы миграции): им необходимо проводить более тщательное обследование при выдаче медицинского сертификата и в дальнейшем наблюдать их как лиц, относящихся к группе риска.

ЛИТЕРАТУРА

1. Богадельникова И. Туберкулез на пороге третьего тысячелетия / И. Богадельникова, М. Перельман // Врач. — 1997. — № 7. — С. 2-6.

2. Валиев Р.Ш. К проблеме взаимоотношения врача и больного при туберкулезе / Р.Ш. Валиев, Г.А. Идиятуллина // Пробл. туберкулеза. — 2000. — №1. — С. 4-7.

3. Визель А.А. Туберкулез / / А.А. Визель, М.Э. Гурылева; под. ред. д.м.н. М.И. Перельмана — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999.

4. Дворецкий Л.И. Туберкулез в клинике внутренних болезней / Л.И. Дворецкий // Рус. мед. журн. — 1998. — Т.6, №11. — С. 707-713.

5. Карачунский М.А. Туберкулез в наши дни / М.А. Карачунский // Медицинская сестра.

— 2002. — №6. — С. 21-27.

6. Карачунский М.А. Туберкулез в наши дни / М.А. Карачунский // Рус. мед. журн. -2001. — Т.9, №21. — С. 951-953.

7. Москалева С.Н. Сестринское дело при туберкулезе / С.Н. Москалева. — М.: Паритет, 2000.

8. Перельман М.И. Туберкулез в России / М.И. Перельман // Consilium medicum, — 2001. -Т.3, №12. — С. 564-568.

9. Хоменко А.Г. Туберкулез в 21 веке: новые подходы в диагностике и фтизиогенезе / А.Г. Хоменко // Рос. мед. вести. — 1999. — Т.4, №2. — С. 21-26.

10. Хоменко А.Г. Туберкулез в России в конце 20 века / А.Г. Хоменко // Врач. — 1996. — №7.

— С.24-26.

11. Чуканов В.И. Проблема излечения больных туберкулёзом органов дыхания / В.И. Чу-канов // Рус. мед. журн. — 2001. — Т.9, №21. — С. 954-959.

THE PARTICULAR FEATURES OF THE INFILTRATIVE TUBERCULOSIS IN CONTEMPORARY CONDITIONS ON AN EXAMPLE OF A CASE FROM CLINICAL PRACTICE

G.N.Chugunova, N.S.Karavaev, L.I.Medvedeva, T.B.Bogdanova, N.N.Makarjeva

Today the aim of the doctors of the dispensary — clinic section is to identify TB patients as early as it is possible in different layers of the society including social non adapted groups and risk groups, because the struggle with tuberculosis is one of the most important problems of public health service.gy of migration, we must carefully examine persons who come from the areas where epidemic can break, when we give them medical certificates. Later they should be under cliose observation as persons of the risk group.

КТ легких при туберкулезе — DocDoc.ru

Компьютерная томография (КТ) — это самый информативный способ исследования легких. С помощью КТ можно выявить практически любые изменения в бронхолегочной системе, в том числе туберкулез. К сожалению, КТ не может использоваться для скрининга заболевания (как флюорография) из-за высокой стоимости, поэтому его обычно назначают, если на ФЛГ или рентгенограмме есть патологические изменения.

КТ — это послойное сканирование легких при помощи рентгеновских лучей. Томограммы получаются намного более четкими, чем рентгенограммы, а послойные срезы позволяют получить объемное изображение и выявить даже небольшие по размеру изменения в легочной ткани. Это очень важно для диагностики туберкулеза на ранних стадиях.

Показания для КТ легких при подозрении на туберкулез:

• инфильтративные тени на флюорограмме или рентгенограмме;
• положительные результаты пробы Манту или Диаскинтеста;
• положительный посев мокроты на туберкулезную палочку.

Диагноз туберкулеза легких выставляют только при положительном посеве мокроты. Если он отрицательный, а в легких обнаружены характерные очаги, речь идет о патологическом процессе другой этиологии. В этом случае назначается дополнительное обследование. Если лабораторное обследование дает положительные результаты, то нужно исключать внелегочные формы туберкулеза.

КТ используют не только для подтверждения диагноза туберкулеза легких и внутригрудных лимфоузлов, с ее помощью определяют локализацию и размеры патологических очагов, оценивают результаты лечения.

Если вас беспокоит какая-то проблема со здоровьем, запишитесь на диагностику. Успех лечения зависит от правильно поставленного диагноза.

Что видно на КТ легких при туберкулезе?

В острой фазе туберкулеза легких на КТ видны очаги уплотнения легочной ткани (инфильтраты) рядом с бронхами и увеличенные измененные лимфатические узлы рядом с корнем пораженного легкого. При диссеминированной форме туберкулеза на КТ легких регистрируются множественные мелкие инфильтраты, преимущественно в верхних долях. Если обычная томограмма недостаточно информативна, используют контрастирование. Особенно хорошо КТ с контрастом «показывает» казеозный некроз.

После курса лечения количество и размеры очагов должны уменьшиться — с целью контроля эффективности терапии обычно назначают повторное КТ.

Данная статья размещена исключительно в познавательных целях, не заменяет приема у врача и не может быть использована для самодиагностики.

03 июня 2015

[Инфильтративный туберкулез легких: курс и эффективность лечения]

Цель исследования — изучить течение и эффективность лечения впервые возникшего инфильтративного туберкулеза легких. Обследованы двести два пациента с этим заболеванием. Среди 202 пациентов 15 (7,4%), 49 (24,3%) и 46 (22,8%) пациентов имели дольчатые, округлые и облачно-подобные инфильтраты соответственно. Перисциссурит был у 31 (15,3%) пациента, у 61 (30.2%) имели лобит. Распространенность инфильтративного туберкулеза легких в пределах 1 сегмента встречалась в 19,3%, чаще при наличии округлых и дольчатых инфильтратов; специфический процесс в 2-х сегментах выявлялся в 24,3% случаев, чаще при наблюдении округлых и облачных инфильтратов. При перисциссурите и лобите отросток занимал 1 долю в 87,1 и 44,3% случаев соответственно и 2 доли и более у 34 (55,7%) пациентов. Инфильтраты располагались в верхней доле у ​​167 (82.7%), в сегменте IV — у 21 (10,4%), в сегменте IX — у 6 (3%), в сегменте X — у 5 (2,5%). Признаки распада легочной ткани выявлены у 140 (69,3%) человек. Полости распада диаметром менее 2 см, 2–4 см и более 4 см были обнаружены у 56 (40%), 62 (44,3%) и 22 (15,7%) пациентов соответственно. Mycobacterium tuberculosis (MTB) был обнаружен у 13,3, 46,9, 54,4, 70,9 и 83,6% пациентов с лобулярными, округлыми и облачными инфильтратами, перисциссуритом и лобитом соответственно.Популяция МБТ, чувствительная к лекарствам, наблюдалась у 58,4% пациентов; лекарственно-устойчивые МБТ выявлены у 18,1% пациентов: у 14,3% с дольчатым инфильтратом, у 10% с округлым инфильтратом, у 28,6% с облачным инфильтратом, у 21,4% с персциссуритом и у 15,7%. % при лобите. Мультилекарственная резистентность МБТ установлена ​​у 3,5% пациентов. Выделение бактерий прекратилось у 100% пациентов с лобулярным инфильтратом после 1 месяца терапии, у 47,8 и 52,2% пациентов с округлым инфильтратом после 1 и 2 месяцев терапии, соответственно, у двух третей и одной трети пациентов. с облачным инфильтратом после 1- и 2-месячной терапии соответственно у 45.4 и 31,8% пациентов с перисциссуритом после 1- и 2-месячной терапии, соответственно, и в 45,1 и 11,8% случаев лобита после 1- и 4-месячной терапии соответственно.

Туберкулез и поражение легких: от эпидемиологии к патофизиологии

Введение

Треть населения мира инфицирована Mycobacterium tuberculosis (MTB), и ежегодно регистрируется более 9 миллионов новых случаев туберкулеза (ТБ) [1].Лечение лекарственно-чувствительного туберкулеза легких является высокоэффективным: 85% (66 миллионов случаев) зарегистрированных случаев, по оценкам, были успешно вылечены в период с 1995 по 2015 год [1]. Однако до половины выживших после туберкулеза страдают той или иной формой стойкой легочной дисфункции, несмотря на микробиологическое лечение [2–5]. Дисфункция легких, варьирующаяся от незначительных отклонений до тяжелой одышки, может увеличить риск смерти от респираторных причин [6–9]. Более того, пациенты с ТБ, получающие лечение, вносят значительный вклад в растущее во всем мире бремя хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [10–12].Эти результаты требуют разработки стратегии лечения легочной недостаточности после туберкулеза (PIAT).

Примечательной особенностью поражения легких при туберкулезе является его поразительная неоднородность. Это наблюдается при формальном тестировании функции легких с точки зрения величины легочной функции, от отсутствия нарушений до тяжелой дисфункции [3, 7, 8] и конкретных типов дыхательных дефектов [3, 11, 13]. Пациенты могут иметь кавитацию, фиброз, узловые инфильтраты или сочетание этих легочных патологий [14, 15].Эта огромная изменчивость может быть связана с взаимодействиями хозяин-патоген и различными иммунологическими событиями, которые могут последовать за этим. Мы также предполагаем, что неоднородность повреждения легких частично может быть связана с изменением генов, кодирующих или регулирующих иммунные ответы хозяина. Выявление иммунных путей и генетических факторов риска связанного с туберкулезом поражения легких может дать информацию о методах лечения, специально нацеленных на иммунологические факторы, ответственные за повреждение легких.

В этом обзоре обобщается эпидемиология PIAT, исследуется патология легких, связанная с туберкулезом, потенциально связанная с дисфункцией легких, а также рассматриваются иммунологические и вероятные генетические корреляты повреждения ткани легких при туберкулезе.Мы также описываем несколько процессов, таких как легочная кавитация, фиброз и бронхоэктазия, которые, вероятно, в совокупности способствуют ремоделированию легких при ТБ и PIAT. Эти термины определены в таблице 1.

ТАБЛИЦА 1

Определения для процессов, способствующих ремоделированию легких во время туберкулеза легких (ТБ) и легочной недостаточности после ТБ

Стратегия поиска

Для этого обзора мы нашли ссылки в PubMed, опубликованные до мая. 2017. Мы специально провели поиск исследований, описывающих эпидемиологию нарушения функции легких после лечения туберкулеза, используя поисковые термины «эпидемиология», «туберкулез легких», «легочная функция», «обструкция И / ИЛИ рестриктивный», «бронхоэктаз», «фиброз». »,« Кавитация »и« лечение туберкулеза ».Для изучения патологии легких и медиаторов воспаления при ТБ мы использовали термины «туберкулез легких», «патология легких», «иммунопатология», «матриксная металлопротеиназа», «биомаркеры воспаления ИЛИ воспаление», «нейтрофилы» и «Т-лимфоциты CD4». . Генетические исследования были запрошены с использованием терминов «туберкулез легких», «генетика», «ХОБЛ» и «идиопатический фиброз легких». Были проанализированы соответствующие статьи, опубликованные на английском языке по результатам поиска, и цитируемые в них ссылки.

PIAT

Эпидемиология

Первоначальные исследования, проведенные среди нелеченных или не полностью пролеченных больных ТБ, показали, что инвалидность легких была относительно частым исходом [16, 17].С тех пор во многих исследованиях сообщалось о поражении легких по завершении лечения ТБ [5, 7, 8, 18], с сохранением дефектов через несколько лет после лечения (таблица 2) [2, 4, 13]. Например, южноафриканское исследование выявило обструкцию дыхательных путей у 68% пациентов с туберкулезом в анамнезе, пролеченных до 16 лет (в среднем 5,6 лет) до обследования [13]. Хотя продолжительные исследования показали улучшение легочной функции при лечении ТБ, у значительной части пациентов наблюдаются необратимые и часто прогрессирующие легочные дефекты [3, 4, 7, 8, 20].В проспективном исследовании 74 госпитализированных пациентов с впервые диагностированным туберкулезом у 54% улучшилась функция легких на фоне лечения, а у остальных либо не было изменений, либо функция легких ухудшилась [3]. Даже в амбулаторных условиях, где пациенты предположительно более здоровы, чем госпитализированные, от четверти [7] до одной трети [8] пациентов к моменту завершения лечения имели ограничение дыхательных путей от умеренного до сильного. Другие группы подтвердили эти выводы во многих других условиях [5, 19, 22, 23].Однако ограничением многих исследований, описанных выше, был их небольшой или умеренный размер выборки (ограничения для конкретных исследований описаны в таблице 2).

ТАБЛИЦА 2

Резюме эпидемиологических исследований по изучению легочной недостаточности после туберкулеза (ТБ)

Растущее число популяционных исследований продемонстрировало, что наличие ТБ в анамнезе увеличивает риск обструкции дыхательных путей и ХОБЛ [10–12, 22]. Исследование 14 050 пациентов из 18 стран показало, что наличие в анамнезе туберкулеза увеличивает риск обструктивного заболевания дыхательных путей в 2 раза.В 5 раз не зависит от курения и других клинических факторов [10]. Другое исследование (n = 5571) показало более высокую распространенность ХОБЛ у пациентов с туберкулезом в анамнезе (30,7%) по сравнению с пациентов без ТБ (13,9%) [12]. В большом исследовании 13 522 взрослых в возрасте ≥40 лет, проведенном в Южной Корее, история туберкулеза и поражения на рентгенограммах грудной клетки были связаны с 4,47 повышением шансов обструкции воздушного потока (95% ДИ 3,07–6,51) после поправки на возраст, курение, индекс массы тела (ИМТ) и другие факторы, влияющие на него [24]. Кроме того, метаанализ показал, что пролеченный ТБ в анамнезе был фактором риска ХОБЛ (объединенное OR 3.05, 95% ДИ 2,42–3,85) независимо от курения и возраста [11].

Факторы риска, связанные с PIAT, полностью не выяснены, и взаимосвязь, вероятно, сложна. Было высказано предположение, что курение, которое является установленным фактором риска ХОБЛ, может способствовать развитию PIAT [2, 3, 5]. Однако в некоторых сообщениях такой связи не обнаружено [4, 7, 8]. Например, в одном исследовании вероятность того, что курильщики в настоящее время болели туберкулезом в анамнезе, в два раза выше, чем среди лиц, не страдающих туберкулезом; тем не менее, согласно многомерному анализу, более выраженная дисфункция легких с течением времени в группе больных туберкулезом не зависела от курения [4].Подобное отсутствие связи между курением и нарушением функции легких наблюдалось среди пациентов, завершающих курс лечения ТБ в Индонезии [7, 8]. Сопутствующая ВИЧ-инфекция может быть дополнительным фактором риска снижения функции легких. Несколько исследований показали, что ВИЧ-инфицированные пациенты подвергаются повышенному риску нарушения газообмена, а также обструкции дыхательных путей [25–27]. Однако данные о функции легких у пациентов с коинфекцией ВИЧ / ТБ противоречивы и немногочисленны [2, 8]. Другие факторы риска нарушения функции легких после туберкулеза могут включать сопутствующие заболевания, такие как диабет, а также факторы окружающей среды, такие как дым в помещении от топлива из биомассы.Хотя эти риски связаны с ХОБЛ [26, 28], их еще предстоит изучить в контексте посттуберкулезной инвалидности легких.

Вариабельность дефицита функции легких

PIAT может включать обструкцию воздушного потока и / или ограничительные дефекты вентиляции, а также нарушение газообмена (рис. 1) [3, 11, 13, 15, 20]. Дефекты воздушного потока могут быть обнаружены с помощью спирометрии, которая определяет поток и объем вдыхаемого и выдыхаемого воздуха [29]. Нарушение газообмена определяется путем измерения диффузионной способности легких по монооксиду углерода ( D _LCO ) [30].Американское торакальное общество и Европейское респираторное общество предоставляют стандартизированные рекомендации по проведению и интерпретации этих тестов [30–32]. Обструкция дыхательных путей связана со снижением способности полностью вытеснять воздух из легких и, вероятно, происходит из-за сужения дыхательных путей, вызванного воспалением. Напротив, ограничение, вероятно, связано со снижением способности полностью вдыхать в результате обширного фиброза и повышения жесткости паренхимы легких. Легочные проявления пневмонии частично опосредованы иммунными механизмами [14, 33], и поэтому гетерогенность легочного дефицита при ТБ может быть связана с вариабельностью ответа хозяина на МТБ.

РИСУНОК 1

Механизмы и рентгенологические особенности, связанные с обструкцией воздушного потока и ограничительными дефектами вентиляции у пациентов с туберкулезом в анамнезе. FEV ₁ : объем форсированного выдоха за 1 с; ФЖЕЛ: форсированная жизненная емкость легких.

Обструкция воздушного потока

Симптомы, связанные с обструкцией воздушного потока, включают одышку, сниженную физическую нагрузку и хронический бронхит [34]. Величину обструкции дыхательных путей обычно определяют количественно путем измерения объема форсированного выдоха за 1 с (FEV ₁ ) [32].ОФВ ₁ указывается как как абсолютный объем, так и как процент от прогнозируемой нормы [32], при этом снижение ОФВ ₁ на 100 мл считается клинически значимым [35]. В нескольких исследованиях наблюдалось снижение ОФВ ₁ во время и после лечения ТБ [3, 7, 8, 11, 13, 20]. Корейское исследование показало снижение среднего ОФВ ₁ на 38,2 ± 8 мл · год ^-1 [20] у излеченных больных ТБ, что соответствовало скорости снижения ОФВ ₁ с течением времени (33 ± 2 мл · год). год ^-1 ) у больных ХОБЛ без ТБ [20].Сравнимые темпы снижения ОФВ ₁ наблюдались в исследовании, сравнивающем пациентов с туберкулезом в анамнезе и контрольной группы соответствующего возраста [4]. Кроме того, исследование, проведенное в Индонезии (n = 200), обнаружило обструкцию воздушного потока от умеренной до тяжелой (ОФВ ₁ <60% от прогноза) примерно у половины пациентов на исходном уровне и определило лишь небольшое улучшение на 14,8% в% ОФВ _1. с обработкой [8].

Снижение ОФВ ₁ может быть связано с множеством основных патологических механизмов (рис. 1).Легочная кавитация может уничтожить или исказить дыхательные пути, что приведет к обструкции дыхательных путей. При исследовании серийных изменений структуры легких и легочной функции у пациентов с полостями ОФВ ₁ на исходном уровне и через 1 месяц после начала лечения ТБ было значительно ниже, чем у пациентов без кариеса [15]. Кроме того, бронхогенное распространение является отличительным признаком легочного туберкулеза, когда казеозный материал, выделяющийся при распаде полости, проходит через стенки бронхов [14, 36–38].Кроме того, разрушение эластических и мышечных компонентов стенок бронхов, приводящее к бронхоэктазу, которое связано с обструкцией воздушного потока [39], чаще выявлялось у пациентов с полостями (64%), чем у пациентов без полостей (11%) [15]. Бронхоэктатическая болезнь — это необратимое нарушение дыхательных путей, которое предрасполагает к пожизненным заболеваниям с повторяющимися эпизодами выделения гнойной мокроты, кровохарканья и иногда с прогрессированием до пневмонии [40]. Бронхоэктатическая болезнь как следствие туберкулеза легких давно признана [41] и может сохраняться или ухудшаться, несмотря на завершение лечения туберкулеза [42]. Посмертное вскрытие больных туберкулезом выявило бронхоэктазы у 19–65% обследованных [43, 44]. Вызывает тревогу то, что в одном исследовании, проведенном совсем недавно, 86% пациентов имели цилиндрические бронхоэктазы через 6 месяцев после лечения ТБ с помощью компьютерной томографии (КТ) грудной клетки [45]. В систематическом обзоре сообщалось, что распространенность бронхоэктазов после ТБ составляла 35–86% в пяти оцененных ими исследованиях компьютерной томографии [46]. Кроме того, популяционное исследование с участием> 10 000 взрослых в Китае показало, что наличие туберкулеза в анамнезе увеличивает вероятность диагноза бронхоэктаза в три раза по сравнению с пациентами без туберкулеза в анамнезе (OR 3.07, 95% ДИ 1,89–4,98) [47]. Однако наше понимание механизмов, которые вызывают такие структурные изменения и связанное с ними препятствие воздушному потоку после туберкулеза, оставляет желать лучшего.

Ограничительные дефекты вентиляции

Пациенты также страдают от ограниченного воздушного потока [3, 13, 18, 19], симптомы которого обычно включают боль в груди, кашель и одышку. Ограничение определяется либо как снижение форсированной жизненной емкости легких и / или повышение соотношения ОФВ ₁ / форсированной жизненной емкости легких [32].В одном исследовании ограничение было обнаружено в начале и в конце лечения ТБ у 57% и 24% пациентов соответственно; однако дальнейшие продольные анализы в этом исследовании не проводились [3]. Хотя обструкции дыхательных путей при туберкулезе уделялось наибольшее внимание, смешанные модели обструкции дыхательных путей / ограничительные дефекты вентиляции были наиболее распространенной формой дисфункции легких в обзоре популяционных и наблюдательных исследований, проведенных в Южной Африке [48]. Структурные изменения в легком в результате аберрантного восстановления легочной ткани ( e.грамм. искажение бронхов, фиброзные полосы и утолщение плевры) [15, 20, 49] могут объяснить ограничение воздушного потока у больных туберкулезом.

Нарушение диффузионной способности и несоответствие вентиляции / перфузии

Имеются также данные о нарушении газообмена на ранних стадиях заболевания туберкулезом [50, 51]. Снижение D _LCO , вероятно, связано с уменьшением площади поверхности для газообмена после альвеолита или «липоидной пневмонии», которая возникает во время кавитации (описанной в разделе «Гранулемы для кавитации во время ТБ»).Хотя D _LCO улучшается при лечении, у некоторых людей может быть необратимое нарушение диффузии и несоответствие вентиляции / перфузии, что приводит к хронической гипоксемии [15, 52]. Известно, что длительная кислородная терапия улучшает исходы у пациентов с ХОБЛ с тяжелой хронической гипоксемической дыхательной недостаточностью [53, 54]. В настоящее время имеется мало информации о распространенности тяжелой гипоксемии у лиц, переживших туберкулез.

Медиаторы поражения и дисфункции легких при туберкулезе

Целенаправленное лечение ассоциированного с туберкулезом поражения легких требует знания точных механизмов иммунной патологии.Основным препятствием для долгосрочного изучения иммунопатогенеза туберкулеза у людей является то, что практически невозможно получить серийные биопсии легких при прогрессировании и лечении, которые могут быть использованы для определения местных иммунных путей, участвующих в повреждении тканей. Таким образом, наше текущее понимание иммунологической основы повреждения легочной ткани при туберкулезе во многом основано на моделях на животных. Хотя туберкулез у приматов, кроме человека, и некоторые аспекты болезни в других моделях животных аналогичны заболеванию человека [55, 56], ни одна модель не воспроизводит весь спектр патологии легких человека [14].Тем не менее, исследования на людях и данные на животных моделях предоставляют убедительные доказательства решающей роли иммунного ответа хозяина на MTB в ремоделировании легких (суммировано на рисунке 2). Такие взаимодействия хозяин-патоген могут сохраняться даже после завершения лечения. Например, недавнее продольное исследование с использованием позитронно-эмиссионной томографии и КТ для оценки местного воспаления легких у пациентов с легочным туберкулезом продемонстрировало, что у многих пациентов наблюдается усиление и / или развитие новых воспалительных поражений, несмотря на 6 месяцев противотуберкулезной терапии и через 1 год лечения. завершение [57].Более того, у пациентов, считавшихся отрицательными по культуре в конце лечения, была обнаружена мРНК MTB в респираторных жидкостях, что позволяет предположить, что стойкая бактериальная транскрипция может вызвать воспалительные реакции в легких [57]. Хотя в этом исследовании не проводились формальные функциональные тесты легких, у пациентов были признаки и симптомы, соответствующие поражению легких [57].

РИСУНОК 2

Иммунные медиаторы ремоделирования тканей и нарушения функции легких при туберкулезе. Зеленым цветом показаны факторы транскрипции, цитокины и хемокины, которые управляют экспрессией ферментов, разрушающих ткань, или непосредственно опосредуют кавитацию и / или фиброз.Матричные металлопротеиназы (ММП), способствующие гранулеме и кавитации, показаны фиолетовым цветом. HIF: фактор, индуцируемый гипоксией; NF: ядерный фактор; IL: интерлейкин; TNF: фактор некроза опухоли; TGF: трансформирующий фактор роста; IFN: интерферон; mtROS: митохондриальные активные формы кислорода. ^# : IL-1β регулирует фиброгенез при идиопатическом фиброзе легких и может играть роль при туберкулезе. Патологические процессы, способствующие прогрессированию поражений, могут влиять на развитие обструкции дыхательных путей и ограничительные дыхательные паттерны легочной недостаточности.

Мы также предполагаем, что, хотя определенные иммунологические механизмы могут специфически управлять обструкцией воздушного потока, связанной с туберкулезом, или ограничительным нарушением дыхания, у многих пациентов может быть значительное совпадение. Иммунные медиаторы и пути, которые, возможно, вызывают некроз и кавитацию во время туберкулеза, также могут быть настроены для последующего фиброза. Эти иммунологические факторы потенциально могут быть нацелены на предотвращение обструкции дыхательных путей и / или ограничительных дефектов вентиляции после туберкулеза.

Гранулемы, вызывающие кавитацию во время туберкулеза

Иммунная система хозяина реагирует на вторжение микобактерий и запускает формирование гранулем во время первичной инфекции [14, 58].Гранулема — это высокоорганизованная структура, состоящая из многих типов иммунных клеток (, например, макрофагов, нейтрофилов, естественных клеток-киллеров, Т- и В-клеток), которые окружают казеозно-некротическое ядро ​​альвеолярных макрофагов, инфицированных МТБ [33, 58]. Традиционно считается, что гранулема защищает хозяина, изолируя и предотвращая распространение MTB, но исследования с использованием модели рыбок данио для TB продемонстрировали, что гранулемы могут способствовать пролиферации и распространению MTB [59, 60].Более того, по данным недавних исследований на приматах, не относящихся к человеку [61–63], по-видимому, существует значительная гетерогенность в бактериальной нагрузке, размере и воспалительном профиле между гранулематозными поражениями в пределах одного хозяина. Было показано, что одна или несколько гранулем, которые не контролируют пролиферацию микобактерий, могут существенно повлиять на прогрессирование заболевания и клинический исход [64].

Широко распространенное мнение, основанное на данных на животных моделях, состоит в том, что эти гранулемы сливаются и распадаются посредством разжижающегося некроза , оставляя после себя полость во время активного заболевания [56, 65].Однако исследования на людях предполагают, что полости возникают в результате липидной пневмонии во время пост-первичного туберкулеза [14, 66]. Эти поражения липидной пневмонии могут развиться в области казеозной пневмонии в результате казеозного некроза [14, 66]. Во время казеозного некроза альвеолярные клетки разрушаются вместе с соседними структурами, такими как сосуды и бронхи [14]. Однако эластические волокна стенок и сосудов альвеол остаются неповрежденными [14, 67]. Эта некротическая ткань начинает размягчаться и трескаться, а затем откашливается [14, 67].Заполненные газом пространства, окруженные коллагеновой капсулой, в свою очередь замещают нормальную легочную ткань после кавитации.

Хотя точные иммунные механизмы, лежащие в основе разжижающего или казеозного некроза, до конца не изучены, устойчивые иммунные ответы, вероятно, играют важную роль [68, 69]. Первоначальные доказательства этого получены из наблюдений Роберта Коха более века назад. Он отметил, что при повторном заражении морских свинок, ранее инфицированных МТБ, у них развиваются некротические поражения, которые увеличиваются по окружности в месте кожной инъекции [70].Феномен Коха был описан другими [71], в том числе Moreira et al. [72], где мышей, инфицированных MTB, лечили вакциной рекомбинантной бациллы Кальметта-Герена (BCG), которая выделяла цитокины (, например, фактор некроза опухоли (TNF) -α), снижающие бактериальную нагрузку в прединфекционной вакцине. модель. Как это ни парадоксально, постинфекционное лечение БЦЖ-TNF-α обостряло патологию легких, не уменьшая нагрузки MTB у этих мышей [72]. Более того, Шварцман [73] обнаружил, что у кроликов, которым ранее вводили грамотрицательные бактерии в кожу, развился геморрагический некроз в начальном месте инъекции после внутривенной инъекции тех же бактерий через 24 часа.Эта реакция может быть частично объяснена Т-клеточными МТБ-специфическими иммунными ответами, учитывая, что истощение Т-клеток CD4 ⁺ у предварительно иммунизированных мышей ингибировало эту реакцию [74]. Это исследование также подчеркнуло важную роль TNF-α в сохранении некроза [74]. Другие исследования подтвердили эти выводы [75]. В дополнение к чрезмерному и повреждающему ткани иммунному ответу, направленному на жизнеспособные и нежизнеспособные микобактерии [65, 76], недавно была выдвинута гипотеза, что нарушение регуляции метаболизма липидов хозяина влияет на казеозный некроз [77].Мы расширяем наше обсуждение возможных иммунных механизмов, лежащих в основе патологии и дисфункции легких, в следующих разделах.

Независимо от того, как формируются гранулемы и полости, они могут иметь различные траектории разрешения в ходе болезни или лечения и могут подвергаться аномальному восстановлению, что приводит к фокальному или обширному тканевому фиброзу [14, 78]. Таким образом, вполне вероятно, что иммунные ответы хозяина, которые вызывают воспаление, кавитацию и фиброз, вносят вклад в различные паттерны заживления легких, проявляясь в виде стойкой обструкции воздушного потока и / или ограничительных дефектов вентиляции.Кроме того, различия в качестве и количестве иммунных эффекторных ответов, лежащих в основе этих процессов, также могут вносить вклад в вариабельность PIAT.

Матричные металлопротеиназы

Матричные металлопротеиназы (ММП) представляют собой семейство из 25 сильнодействующих протеаз, которые могут разрушать компоненты внеклеточного матрикса [79] и, вероятно, играют центральную роль в поражении легких, связанном с туберкулезом. ММП могут способствовать различным стадиям ремоделирования легких во время туберкулеза [80]. Транскриптомный анализ биопсий поражений у больных туберкулезом показал резкую активацию сетей повреждения тканей, которые включали экспрессию генов MMP-1 и MMP-9 [81].Кроме того, у больных ТБ с рентгенограммами грудной клетки, показывающими обширное поражение легких, уровень ММР-1 в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) () был в 8,5 раз выше, чем у пациентов с меньшим поражением легких [82]. В соответствии с этим, трансгенные мыши, экспрессирующие человеческий MMP-1, имели большее повреждение альвеолярной стенки и разрушение матрикса после заражения MTB по сравнению с мышами дикого типа [82]. Недавнее визуализационное исследование показало, что очаги туберкулеза у людей сильно гипоксичны [83]. Воспроизведение гипоксии в in vitro в условиях культивирования в привело к усилению регуляции MMP-1 в инфицированных MTB клетках посредством индуцируемого гипоксией фактора и активации ядерного фактора (NF) -κB [83].В совокупности эти исследования предполагают важную роль MMP-1 в прогрессировании поражения во время туберкулеза, который, вероятно, возникает перед поражением легких.

ММП жестко регулируются на уровне транскрипции и протеолитического созревания, а также тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП) [84]. На модели полостного туберкулеза на кроликах было показано, что MTB вызывает дисбаланс MMP-1 и его специфического ингибитора, TIMP-3, что связано с прогрессированием консолидированных областей легких в полости [85].Кроме того, нарушение регуляции MMP / TIMP было продемонстрировано в плазме [84] и респираторных жидкостях [82] пациентов с активным ТБ. Таким образом, не ингибируемая экспрессия и активность ММП могут приводить к разрушению ткани, что в конечном итоге вносит вклад в PIAT.

Множество других ММП были причастны к увековечиванию связанных с туберкулезом повреждений легких. Например, полученные из нейтрофилов ММР-8 и -9 были связаны с полостным заболеванием у больных ТБ [86]. В пилотном исследовании пациентов с распространенной коинфекцией ВИЧ / ТБ быстрое повышение уровней ММР-8 после начала антиретровирусной терапии (АРТ) было связано с нарушением функции легких почти через 2 года после завершения лечения ТБ [87].Эти предварительные данные согласуются с деструктивной ролью MMP-8 в тканях [87]. ММР-3 [82] и -12 [88] также могут вызывать повреждение легких во время туберкулеза. Хотя лечение туберкулеза, по-видимому, снижает количество ММР-1, -3 и -8 в мокроте, они все же возвращаются к нормальным уровням [89]. Некоторые другие протеазы, такие как нейтрофил-ассоциированная эластаза, протеиназа-3 и катепсин G, также связаны с деградацией матрикса при ХОБЛ и могут участвовать в разрушении легочной ткани во время ТБ [90]. Взятые вместе, можно предположить, что сложная сеть ММП и других протеаз опосредует связанное с туберкулезом повреждение легких с долгосрочным воздействием на функцию легких.

Воспалительные цитокины

В нескольких исследованиях напрямую изучалась взаимосвязь между воспалением и функцией легких при ТБ. Исследование Plit et al . [3] продемонстрировали, что повышенный уровень С-реактивного белка, который является неспецифическим маркером воспаления, коррелирует со снижением ОФВ ₁ у больных туберкулезом после завершения лечения. В клинических испытаниях дополнительного кортикостероида по сравнению со стандартной терапией для лечения ТБ [91–93] легочная инвалидность в целом была одинаковой между группами; однако в одном сообщении прием стероидов увеличивал жизненную емкость легких [93].Следует отметить, что дополнительное лечение стероидами у больных ТБ в целом связано с тенденцией к улучшению клинических исходов [94–96], но к его длительному применению в более высоких дозах следует подходить с осторожностью, учитывая долгосрочные сердечно-сосудистые и метаболические риски. Кроме того, кортикостероиды подавляют воспаление, подавляя передачу сигналов NF-κB [97, 98], которая регулирует экспрессию нескольких цитокинов, включая интерлейкин (IL) -1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α и интерферон. (IFN) -γ.Таким образом, профилактика или лечение поражения легких, связанного с туберкулезом, может потребовать более целенаправленного подхода.

TNF-α является ключевым регулятором иммунных ответов хозяина на ТБ с плейотропными эффектами [99]. Внутриклеточный клиренс патогена через активацию макрофагов является решающей защитной ролью TNF-α в организме хозяина [99, 100]. Этот цитокин также может способствовать апоптозу [101]. Апоптоз — это невоспалительный способ гибели клеток, который уничтожает инфицированные клетки; однако апоптоз, индуцированный TNF-α, оказывается неоптимальным для контроля MTB [100].Более того, MTB может стимулировать экспрессию ингибитора TNF-α, растворимого TNF-рецептора II (sTNF-RII) и избегать апоптоза [102]. Низкие уровни TNF-α могут быть проблематичными, поскольку было показано, что это приводит к неэффективной активации макрофагов и снижению микробицидной активности [103]. Неограниченная репликация MTB может привести к чрезмерному воспалению и некрозу [103]. Напротив, повышенные уровни TNF-α могут вызывать некроз за счет индукции митохондриальных активных форм кислорода, несмотря на снижение роста MTB [103, 104].Гипервоспалительная природа некротической гибели клеток может в конечном итоге вызвать кавитацию и повреждение легочной ткани. Следует отметить, что более высокое отношение TNF-α к sTNF-RI и -RII коррелировало с большим размером полости [105]. Более того, TNF-α необходим для экспрессии MMP-1 и -9 сетями моноцит-бронхиальных эпителиальных клеток [106, 107]. Взятый вместе, TNF-α, возможно, многократно усиливает разрушение тканей во время туберкулеза.

Помимо TNF-α, повышенные уровни IL-6, IL-8 и IL-12 в ЖБАЛ коррелировали с полостями, утолщением бронхиальных стенок и фиброзными полосами у пациентов с активным ТБ [108].В другом исследовании легочного ТБ сравнивали несколько цитокинов между пациентами, отнесенными к ранним или поздним ответившим на лечение, на основании улучшения рентгенограмм грудной клетки после 2 или 6 месяцев лечения ТБ соответственно [109]. У людей с поздним ответом были более высокие уровни IL-1β, TNF-α и IFN-γ по сравнению с ранними ответчиками [109], что указывает на участие этих цитокинов в повреждении легочной ткани. Примечательно, что уровни TNF-α могут быстро увеличиваться после лечения туберкулеза [110]. Учитывая, что уровни воспалительных цитокинов очень динамичны вскоре после начала лечения ТБ [89, 111], ремоделирование легких, возможно, продолжается во время и после завершения лечения ТБ.

Фиброгенные цитокины

Постоянные изменения архитектуры легких после туберкулеза могут быть частично вызваны аберрантными процессами заживления ран. Избыточное отложение коллагена и фиброзные рубцы могут возникать в процессе туберкулеза и лечения [14, 112]. TNF-α может играть роль в фиброзе тканей после туберкулеза. Лечение кроликов, инфицированных MTB, этанерцептом, антагонистом TNF-α, снижает экспрессию нескольких генов, участвующих в фиброзе и метаболизме коллагена [113]. Трансформирующий фактор роста (TGF) -β считается основным медиатором фиброгенеза [114].Активация сигнального пути TGF-β коррелировала с повышенным уровнем коллагена в поражениях легких до и во время лечения ТБ [112]. У пациентов с плевральным туберкулезом более высокие уровни TGF-β в плевральной жидкости связаны с большим утолщением плевры до и после противотуберкулезной терапии [49]. Кроме того, IL-1β был связан с фиброзом у пациентов с идиопатическим фиброзом легких (IPF), который представляет собой прогрессирующее и смертельное заболевание легких, характеризующееся рестриктивными дефектами вентиляции [115]. В частности, дисбаланс IL-1β и его антагониста рецепторов (IL-1RA) был вовлечен в распространение профиброзной среды в IPF [116].Сообщалось, что у больных ТБ наблюдается подобный дисбаланс IL-1β и IL-1RA, который коррелирует с увеличением размера полости [105]. Хотя это исследование не оценивало взаимосвязь между дисбалансом IL-1β / IL-1RA и фиброзом [105], вполне вероятно, что такое нарушение регуляции может способствовать аберрантному восстановлению тканей у пациентов с ТБ. В совокупности TNF-α, TGF-β и IL-1β-опосредованный фиброгенез могут вносить вклад в рестриктивные вентиляционные дефекты у пациентов с туберкулезом в анамнезе и требуют дальнейшего исследования.

Нейтрофилы и Т-клетки CD4

Множественные типы клеток вовлечены в организацию развития и прогрессирования поражений и, в конечном итоге, повреждения легких при ТБ. Считается, что при первичной инфекции первым типом клеток, инфицированных МТБ, является резидентный в легких альвеолярный макрофаг [14, 117]. Эти клетки выделяют воспалительные цитокины и хемокины при активации, в свою очередь рекрутируя как врожденные (естественные клетки-киллеры, нейтрофилы, γ / δ-Т-клетки и дендритные клетки), так и адаптивные иммунные клетки к месту инфекции [65, 118].Хотя эти ранние события необходимы для сдерживания патогена, нарушение регуляции иммунных ответов, вероятно, приводит к казеации и кавитации [58, 119]. Оценка вклада каждого из этих типов клеток в поражение легких, связанное с туберкулезом, выходит за рамки этого обзора; однако мы обсудим роль нейтрофилов и Т-клеток CD4 ⁺ в опосредовании повреждения тканей во время туберкулеза.

Исследования с использованием моделей туберкулеза на мышах приписывают нейтрофилам защитную роль на очень ранних стадиях инфицирования; однако эти клетки, по-видимому, играют неблагоприятную роль при хроническом, плохо контролируемом туберкулезе [120–122].Например, было обнаружено, что нейтрофилы, инфицированные MTB, способствуют защитному адаптивному иммунному ответу хозяина, доставляя антигены TB к дендритным клеткам вскоре после заражения у мышей [121]. Истощение нейтрофилов привело к уменьшению миграции дендритных клеток в лимфатические узлы, а также к замедленной активации и уменьшению пролиферации наивных Т-лимфоцитов CD4 у этих мышей [121]. Напротив, массивная инфильтрация и накопление нейтрофилов в легких ассоциируется с повышенной патологией на более поздних стадиях заболевания [123–125].Соответственно, истощение нейтрофилов уменьшало повреждение легких в модели туберкулеза у гиперчувствительных мышей [126].

У человека нейтрофилы, возможно, являются преобладающим типом клеток в легких, инфицированных реплицирующимся МТБ во время активного легочного ТБ [127]. Более того, сообщалось, что полостные поражения у людей в основном выстилаются нейтрофилами [86, 127]. Нейтрофилы могут запускать несколько различных путей повреждения тканей. В одном исследовании, в котором изучалась биопсия легких, стенки полости были окрашены положительно на нейтрофилы, экспрессирующие внеклеточный матрикс, разрушающие ММР-8 и -9 [86].Другое исследование показало, что патология легких, возникающая в результате нейтрофильного воспаления во время туберкулеза, зависит от секреции кальпротектина (S100A8 / A9) этими клетками [122]. S100A8 / A9 может быть не только суррогатом воспаления легких, но также может стимулировать приток деструктивных нейтрофилов в легкие [122] вместе с другими хемокинами, такими как CXCL5 [128].

Появляется все больше доказательств индукции внеклеточных ловушек нейтрофилов при туберкулезе [129, 130], которые могут способствовать повреждению тканей и дисфункции легких, как это наблюдается при других заболеваниях легких [131–133].Внеклеточные ловушки нейтрофилов высвобождаются при активации нейтрофилов и действуют для захвата и уничтожения бактерий [134]. Они состоят из волокон хроматина, гистонов и протеаз, таких как миелопероксидаза (MPO), каптезин G и нейтрофил-ассоциированная эластаза [134, 135]. Хотя эти протеазы обладают антимикробными свойствами, они потенциально могут вызывать тяжелую патологию легких [136–138]. Следует отметить, что MMP-8 и кальпротектин недавно были обнаружены во внеклеточных ловушках нейтрофилов [86, 139]. В совокупности эти исследования подчеркивают вклад воспалительных нейтрофилов в повреждение легких.

CD4 Т-клетки вызывают защитные туберкулезные ответы; однако эти клетки могут способствовать повреждению тканей, если их ответы не контролируются [87, 140]. Связь между CD4 T-клетками и повреждением легких очевидна в исследованиях пациентов с коинфекцией ВИЧ / ТБ на поздних стадиях. В одном исследовании пациенты с ВИЧ / ТБ с числом CD4 <150 клеток · мкл ^-1 имели в пять раз больше шансов иметь нормальную рентгенограмму грудной клетки, чем ВИЧ-отрицательные пациенты с ТБ [141]. Более того, опосредованное АРТ обращение CD4-лимфопении у продвинутых пациентов с ВИЧ / ТБ связано с эпизодическим поражением легких, особенно у тех, кто страдает воспалительным синдромом восстановления иммунного иммунитета (ВСВИ) [142].В небольшом исследовании TB-IRIS и устойчивое восстановление Т-лимфоцитов CD4 после начала АРТ были связаны с более низким FEV ₁ после завершения лечения ТБ [87]. Механически ТБ-специфические CD4 Т-клетки, которые секретируют TNF-α и IFN-γ, возможно, запускают множественные нисходящие пути и активацию эффекторов, таких как MMP. Эти реакции могут сводиться к чрезмерному воспалению и повреждению тканей и последующей инвалидности легких.

Генетическая предрасположенность к повреждению легких при ТБ

Эпидемиологические и иммунологические исследования указывают на значительную неоднородность воспаления, патологии легких и функции легких у больных ТБ.Хотя факторы окружающей среды, такие как курение или воздействие кремнезема среди горняков [2–4, 7], различия в вирулентности MTB [143] или коинфекции ВИЧ [2, 8, 144] могут способствовать этой гетерогенности, вариации в генах хозяина, которые регулировать иммунный ответ на MTB также может быть задействовано (рисунок 3). Однако в литературе немногочисленны генетические корреляты поражения легких при туберкулезе (таблица 3). Ван и др. . [145] исследовали полиморфный сайт в промоторе MMP-1 , который может состоять из одного гуанинового нуклеотида (1G) или иметь вставку G (2G).У пациентов с вариантом MMP-1 1G вероятность развития фиброза легких была выше через год после завершения лечения туберкулеза [145]. Другие группы продемонстрировали связь между MMP-1 1G и полостным заболеванием [146] и туберкулезом, который в основном является эндобронхиальным [147]. Пациенты с ТБ, несущие аллель MMP-1 1G, также имели повышенный риск трахеобронхиального стеноза после лечения [147]. Механизм, лежащий в основе повреждения легких у носителей MMP-1 1G, остается неясным, поскольку именно аллель MMP-1 2G вводит сайт связывания транскрипции Ets и увеличивает экспрессию MMP-1 [167].В соответствии с функциональной ролью варианта MMP-1 2G, исследование показало, что пациенты с генотипом MMP-1 2G / 2G имели в 6,5 раз повышенный риск необратимых поражений после лечения ТБ по сравнению с пациентов с другими генотипами. в этом локусе [148]. Однако эта ассоциация была только при наличии дополнительного варианта в промоторе хемоаттрактантного белка моноцитов ( MCP ) -1 ( MCP-1 G / G). Пациенты с генотипами MCP-1 G / G и MMP-1 2G / 2G имели обширный фиброз и повышенную распространенность бронхоэктазов в конце лечения ТБ [148].Эти исследования, однако, не оценивали функцию легких в связи с генотипом и патологией легких.

РИСУНОК 3

Концептуальная модель факторов, которые потенциально способствуют поражению легких после туберкулеза (ТБ). MTB: Mycobacterium tuberculosis .

ТАБЛИЦА 3

Иммуногенетические исследования легочной дисфункции, потенциально связанной с легочной недостаточностью после туберкулеза (ТБ)

Напротив, исследования интенсивно изучали генетическую предрасположенность к ХОБЛ [168]. Учитывая связь между ТБ и ХОБЛ в анамнезе, мы предполагаем, что иммуногенетические факторы риска, связанные с ХОБЛ, могут быть потенциальными кандидатами на обструкцию дыхательных путей после ТБ.Например, вариант MMP-1 2G, обсужденный выше, в сочетании с однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) в MMP-12 был связан с ускоренным снижением функции легких у пациентов с ХОБЛ [150]. Полиморфизмы генов MMP-9 и -12, , а также TIMP были связаны с ХОБЛ и быстрым снижением ОФВ ₁ [151–153, 169]. Эти варианты могут иметь значение в контексте поражения легких, связанного с туберкулезом, и их следует изучить дополнительно.

Варианты генов воспалительных цитокинов также участвуют в развитии ХОБЛ. Метаанализ 36 исследований показал, что полиморфизм TNF-α -308A увеличивает риск ХОБЛ у азиатов [154]. Помимо того, что он связан с более значительным ежегодным снижением ОФВ ₁ и хроническим бронхитом по сравнению с пациентами без вариантного аллеля, полиморфизм TNF-α -308A был связан с повышенными уровнями в мокроте TNF-α, IL-8 и MPO при ХОБЛ. пациенты [155]. Варианты генов провоспалительных маркеров, таких как IL-8 [156], TGF-β [157] и IL-6 [158], были связаны с ограничением воздушного потока при ХОБЛ.Еще предстоит определить, все ли или какие-либо из этих общих генетических вариантов играют роль в нарушении функции легких при туберкулезе.

Иммунные механизмы, лежащие в основе фиброзных интерстициальных заболеваний легких, такие как IPF, могут перекрываться с механизмами, влияющими на фиброгенез при ТБ. Таким образом, вполне вероятно, что общие генетические варианты, вовлеченные в IPF, играют роль в аномальном восстановлении тканей, нарушении газообмена и рестриктивных дефектах вентиляции у больных ТБ. Примечательно, что варианты генов антагониста рецептора IL-1 и TNF-α были связаны с повышенным риском IPF [159, 160].SNP в IL-6 был связан со снижением D _LCO в легких пациентов с IPF [161]. Более того, SNP в гене TGF-β были связаны со снижением газообмена в IPF [162, 163]. Более того, множественные полногеномные исследования ассоциации выявили участие SNP в mucin 5B ( MUC5B) и TOLLIP , которые модулируют врожденные иммунные ответы, в IPF [164–166]. Генетическая изменчивость в TOLLIP особенно интересна, учитывая его роль в негативной регуляции каскада передачи сигналов TGF-β [170] и Toll-подобных рецепторов [149].Дефицит TOLLIP приводит к увеличению секреции IL-6 и TNF-α у мышей и людей [149, 171]. Кроме того, у людей, которые содержали SNP TOLLIP rs5743899 или rs3750920, снижалась экспрессия мРНК TOLLIP , повышались уровни воспалительных цитокинов и повышался риск туберкулеза [149]. Однако эти SNP не исследовались в контексте патологии легких при ТБ или PIAT.

Перспективы

Эпидемиологические исследования показывают, что легочная недостаточность является относительно распространенным явлением среди пациентов с туберкулезом в анамнезе.В клинических испытаниях, посвященных изучению новых схем лечения туберкулеза, следует рассмотреть возможность включения функциональных тестов легких для оценки воздействия этих методов лечения на долгосрочную легочную заболеваемость. Учитывая разнообразие нарушений функции легких, лечение туберкулеза потенциально может быть специфичным для легочного поражения и может быть нацелено на конкретные лежащие в основе иммунопатологические механизмы. Более того, изучение роли распространенных вариантов в поражении легких, связанном с туберкулезом, может дать представление об иммунопатогенезе PIAT.Полногеномные исследования ассоциации в сочетании с глобальным транскриптомным анализом могут также выявить новые биомаркеры и сети путей, связанных с повреждением легких при ТБ.

Терапия, которая использует иммунный ответ хозяина в дополнение к существующим схемам противотуберкулезного лечения, вызвала интерес [172]. Терапия, направленная на хозяина, которая блокирует воспалительные эффекторы и пути, вовлеченные в повреждение легких, является особенно привлекательным способом обратить вспять повреждение легких и улучшить легочную функцию. Однако при оценке терапии, направленной на хозяина, следует учитывать вариабельность профилей воспаления и легочных исходов у разных пациентов, поскольку не все пациенты могут получить одинаковую пользу от одного варианта лечения.Фактически, Тобин и др. . [103] продемонстрировали, что пациенты с туберкулезом и менингитом, несущие вариант гена лейкотриен А4 гидролазы ( LTA4H) , связанный с повышенной экспрессией TNF-α, получали наибольшую пользу от дополнительной терапии дексаметазоном по сравнению с пациентами без этого полиморфизма. Персонализированная дополнительная терапия, направленная на хозяина, может улучшить лечение туберкулеза, при котором терапия против повреждения легких адаптирована к определенным иммунным путям на основе воспалительного и иммуногенетического профиля пациента.Кроме того, потенциальная относительная польза терапии, направленной на хозяина, направленной на элементы воспалительной реакции на ранних этапах лечения ТБ по сравнению с антифиброзной терапией во время излечения ТБ, в настоящее время неизвестна. Эти и другие приоритеты исследований подробно описаны в таблице 4.

ТАБЛИЦА 4

Краткое изложение основных приоритетов исследований для решения проблемы легочной недостаточности после туберкулеза (ТБ)

В заключение, существует острая необходимость в трансляционных исследованиях для освещения иммунопатогенеза PIAT и информирования. стратегии профилактики и лечения.Генетическая предрасположенность к легочной заболеваемости после туберкулеза также должна быть оценена для всестороннего понимания этого важного результата.

Ремоделирование легких при туберкулезе легких | Журнал инфекционных болезней

Аннотация

Туберкулез — это глобальная катастрофа для общественного здравоохранения, ежегодно вызывающая более 8 миллионов случаев заболеваний и 2 миллиона смертей. Легочная кавитация с аэрозолем, образующимся при кашле, является основным средством распространения, а ремоделирование легких (излеченная кавитация, фиброз и бронхоэктазия) является основной причиной инвалидности легких, превосходящей все другие диффузные паренхиматозные заболевания легких вместе взятые.Эффективный оборот гранулемы является микобактерицидным, внеклеточный матрикс расщепляется без образования рубцов. Однако у многих с прогрессирующим заболеванием наблюдается нарушение регуляции оборота гранулем, разжижающийся некроз и патологическое рубцевание. В настоящей статье рассматриваются патологические механизмы и связанные с ними иммунологические пути, лежащие в основе этих явлений. Необходимы дальнейшие исследования для выявления и разработки специфических иммунотерапевтических вмешательств, направленных на иммунопатологию, поскольку они могут существенно снизить распространение

Ремоделирование легких, связанное с туберкулезом легких (заживление кавитации, фиброз и деформация архитектуры), никогда не было удовлетворительно объяснено.И это несмотря на то, что туберкулез является международным приоритетом общественного здравоохранения и несмотря на то, что кавитация с ассоциированными тканями и разжижающийся некроз является механизмом передачи болезни. Помимо рассмотрения значительной заболеваемости, связанной с ремоделированием легких, исследования, которые могут прояснить механизмы и иммунологические пути, относящиеся к некрозу тканей, могут привести к стратегиям прерывания опосредованной аэрозолем передачи. Такие знания могут быть включены в иммунотерапевтические стратегии, направленные на прекращение передачи от человека к человеку Mycobacterium tuberculosis

Почему возникает казеозный и разжижающий некроз ?.Более того, почему фиброз присутствует при заболевании, характеризующемся сильным ответом интерферона (IFN) –γ, когда этот цитокин обычно противодействует фиброзу [1]? В этом обзоре мы переоцениваем современные знания об иммунопатогенезе некроза и фиброза тканей. Рецензируемые данные для настоящей статьи были получены в результате поиска в базах данных Medline и PubMed до октября 2004 г. включительно на всех языках с использованием поисковых терминов «туберкулез» и «ремоделирование», «кавитация», «фиброз». , »« Иммунопатология »,« внеклеточный матрикс »,« протеаза »или« некроз.»Другими источниками были ссылки, цитируемые в найденных статьях и справочных пособиях

Определения

При астме и хроническом обструктивном заболевании легких «ремоделирование» относится к анатомическим и структурным изменениям, которые нелегко обратимы (отложение внеклеточного матрикса [ECM]), в отличие от обратимых изменений, таких как отек и клеточная инфильтрация) [2, 3]. В этом обзоре мы расширили термин «ремоделирование», включив в него остаточную кавитацию, фиброз или рубцевание легких, деформацию архитектуры легких, приводящую к потере объема, и туберкулезные бронхоэктазы, которые представляют собой несоответствующий ответ на повреждение легких.Соответствующий ответ возникает, например, когда формирование гранулемы происходит скоординированным образом, за которым следует расформирование гранулемы, растворение ECM и возвращение к нормальной архитектуре ткани. «Фиброз» подразумевает структурное изменение, при котором коллагеновый ECM откладывается фибробластами и другими типами клеток. Фиброз может быть интерстициальным; возникают в виде капсулы вокруг полостей; быть ленточноподобными, с искажением архитектуры легких; или быть их комбинацией. Термин «некроз тканей» включает как казеозный, так и разжижающийся некроз

Клинические аспекты

Кавитация в дыхательные пути с образованием аэрозолей при кашле является основным методом распространения туберкулеза.При отсутствии лечения у 50% людей наступает летальный исход [4]. Однако, несмотря на химиотерапию, может наблюдаться обширное разрушение легких со значительной связанной с этим смертностью [5]. Альтернативно, последующее заживление может привести к обширному фиброзу, тракционным бронхоэктазам [6, 7] и бронхостенозу [8], все из которых может привести к потере объема, рестриктивному дефекту во время исследования функции легких [9, 10] и увеличению заболеваемости. Кавитация может приводить к эрозии кровеносных сосудов, а бронхоэктазы могут вызывать значительное кровохарканье [8, 11].Плохое проникновение лекарства в полости и фиброзные очаги, которые иммунологически «изолированы», может способствовать латентному периоду и выбору лекарственной устойчивости. Остаточное искажение архитектуры легких зависит от степени разрушения и удаления соединительнотканного матрикса гранулемы. Ключевой вопрос заключается в том, что определяет, рассасывается ли гранулема полностью без рубцевания или возникает разжиженный некроз и / или обширное рубцевание

Эффективное образование и растворение гранулемы

Первые типы клеток, с которыми сталкиваются вдыхаемые микобактерии, — это альвеолярные макрофаги; фагоцитоз опосредуется различными рецепторами хозяина [12, 13].Γδ Т-клетки легких, NK-Т-клетки и гранулоциты являются важными ранними поступлениями, которые предшествуют второй волне расширения популяций эффекторных Т-клеток, продуцирующих IFN-γ- и фактор некроза опухоли (TNF) -α [14–16]. В совокупности эти клетки инициируют каскад хемокинов и цитокинов, который привлекает другие макрофаги, а затем и Т-клетки к месту инфекции [17] (рисунок 1). Происходит экссудация плазмы, образуется фибриновый сгусток [18, 19]. Агрегация макрофагов с образованием ядра ранней гранулемы опосредуется гиалуроновой кислотой [20], которая связывается с макрофагами через CD44 [21].Подробный гистологический анализ развивающихся гранулем на модели кролика [22] привел к мнению, что активация макрофагов, вызванная клеточным иммунитетом, сопровождается разрушением тех же самых макрофагов, которые затем накапливаются в виде казеозного некроза и часто связаны с гибелью животных. содержит бациллы. Альтернативная точка зрения состоит в том, что гранулоциты — это ранние поступления, которые опосредуют лизис клеток, который формирует ядро ​​развивающегося казеозного некроза [16, 23, 24]. Недавние патологические исследования гранулем в легких человека с туберкулезом показывают, что периферические лимфоцитарные зоны гранулемы имеют вторичные лимфоидные фолликулы, аналогичные тем, которые обнаруживаются в лимфатических узлах [16]

Рисунок 1

Основные типы клеток и цитокины, участвующие в формировании компетентных гранулем.NK T (NKT) клетки, CD4 ⁺ T-клетки, CD8 ⁺ T-клетки и γδ T-клетки продуцируют цитокины типа 1, которые активируют макрофаги, которые являются микобактерицидными. Гранулоциты (не показаны) могут играть важную роль в формировании ранней гранулемы. Микобактерии (стержни) могут присутствовать внутри клеток или внеклеточно. Уничтожение микобактерий может происходить путем апоптоза макрофагов, лизиса цитотоксических Т-клеток (зазубренная стрелка) или непосредственно через деструкцию, опосредованную гранулизином (звездочка) .Фактор некроза опухоли (TNF) –α, вероятно, необходим для микобактерицидной активности макрофагов, некроза и образования фиброзной капсулы. Рекрутирование клеток в гранулему облегчается градиентом хемокинов. IFN-γ, интерферон-γ; TGF-β, трансформирующий фактор роста – β

Рисунок 1

Основные типы клеток и цитокины, участвующие в формировании компетентных гранулем. NK T (NKT) клетки, CD4 ⁺ T-клетки, CD8 ⁺ T-клетки и γδ T-клетки продуцируют цитокины типа 1, которые активируют макрофаги, которые являются микобактерицидными.Гранулоциты (не показаны) могут играть важную роль в формировании ранней гранулемы. Микобактерии (стержни) могут присутствовать внутри клеток или внеклеточно. Уничтожение микобактерий может происходить путем апоптоза макрофагов, лизиса цитотоксических Т-клеток (зазубренная стрелка) или непосредственно через деструкцию, опосредованную гранулизином (звездочка) . Фактор некроза опухоли (TNF) –α, вероятно, необходим для микобактерицидной активности макрофагов, некроза и образования фиброзной капсулы. Рекрутирование клеток в гранулему облегчается градиентом хемокинов.IFN-γ, интерферон-γ; TGF-β, трансформирующий фактор роста – β

Макрофаги и другие типы клеток, такие как фибробласты, эндотелиальные клетки и нейтрофилы, также продуцируют протеазы (металлопротеиназы [коллагеназа, желатиназа и стромелизин]; лизосомальные протеиназы [катепсины] и система плазминоген / плазмин и ее активатор урокиназа]). Такие ферменты могут способствовать образованию гранулемы, опосредуя процессинг антигена, удаление ECM и клеточного мусора, а также процессинг цитокинов и гормонов [25].Они жестко регулируются на нескольких уровнях, включая транскрипцию, образование проферментов и контроль передачи сигналов, а также тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП) [26, 27]

Внутри гранулемы как Т-клетки, так и макрофаги секретируют TNF-α и лимфотоксин α3. TNF-α имеет решающее значение не только для защиты хозяина [28–32], но также способствует структурной целостности гранулемы, опосредуя формирование инкапсулирующей фиброзной стенки [33] вместе с трансформирующим фактором роста (TGF) –β [ 34, 35].Макрофаги также секретируют инсулиноподобный фактор роста (GF) -1, фибробластный GF, фибронектин и производный от тромбоцитов GF [36, 37]. Эти GF являются хемотаксическими и поддерживают пролиферацию макрофагов и, следовательно, закладку ECM, включающих коллаген, фибронектины и гликозаминогликаны [38-40]. Казеозный некроз, который возникает на 2-3 неделе на модели кролика [22], и связанное с ним низкое содержание кислорода создают неблагоприятные условия для размножения микобактерий [41]. Это, вместе с активацией макрофагов и механизмами эффекторных клеток CD3 ⁺ , завершается микобактериальной стерилизацией.В 1927 году было показано, что заживающие первичные поражения обычно стерильны в течение 5 лет, хотя латентные бациллы могут сохраняться в других, внешне нормальных, частях легкого [42, 43]

Контролируемое растворение гранулемы следует за локализацией микобактерий, хотя это может быть неполным, если было массовое производство казеума. Протеазы расщепляют компоненты ЕСМ [26]. Макрофаги фагоцитируют частично деградированные компоненты ECM, которые окончательно деградируют в лизосомах или транспортируются из легких [44–46].Могут оставаться незначительные остаточные рубцы

Нарушение оборота гранулемы и разжижающийся некроз

У значительного меньшинства инфицированных людей — с прогрессирующим первичным заболеванием и заболеванием реактивации — наблюдается прогрессирующее заболевание и разжижающийся некроз. Это является идеальной питательной средой для микобактерий; они размножаются внеклеточно до больших количеств [47], поскольку макрофаги не могут выжить в некротической ткани, отчасти из-за содержания в ней токсичных жирных кислот [41].Протеолитические ферменты [48] нарушают целостность капсулы фиброзной гранулемы. Казеозный материал может попадать в окружающие кровеносные сосуды и дыхательные пути, тем самым способствуя системному распространению, а также во внешнюю среду в виде капель из дыхательных путей, вызываемых кашлем. Полость часто имеет внешнюю зону коллагена, внутри которой находится зона грануляционной ткани, богатая фибробластами, воспалительными клетками и капиллярами [47]. Роль васкулопатии как основного фактора в развитии кавитации неясна.При антимикробной терапии полости могут сохраняться в виде структур с фиброзными стенками, выстланных метапластическим плоским эпителием, или в виде эмфизематозных булл, или они могут деформироваться извне в результате тракционного фиброза [47]

Хотя точные механизмы разжижения неизвестны, имеющиеся данные позволяют предположить что нарушение регуляции протеолиза, прямая микобактериальная токсичность, феномен Коха [49] и реакция Шварцмана [50], а также эффекторные клетки хозяина и цитокины являются ключевыми игроками (рис. 2).Эти концепции дополнительно обсуждаются ниже

.

Рисунок 2

Факторы, которые могут способствовать нарушению регуляции образования гранулемы. Микобактериальные антигены опосредуют активность несвязанного протеазного метаболизма, апоптоз, феномен Коха и, возможно, лизис клеток, опосредованный ранней секретируемой антигенной мишенью 6 кДа (ESAT-6), и индуцируют высвобождение цитокинов (фактор некроза опухоли [TNF] –α, смешанный Th2 / Th3 и трансформирующий фактор роста [TGF] –β), которые вместе способствуют разжижающему некрозу и нарушенному обмену внеклеточного матрикса (ECM).Микобактерии (твердые капсулы) размножаются внеклеточно, разрушают капсулу фиброзной гранулемы и могут выделяться в просвет бронхов или кровеносный сосуд.

Рисунок 2

Факторы, которые могут способствовать нарушению регуляции образования гранулемы. Микобактериальные антигены опосредуют активность несвязанного протеазного метаболизма, апоптоз, феномен Коха и, возможно, лизис клеток, опосредованный ранней секретируемой антигенной мишенью 6 кДа (ESAT-6), и индуцируют высвобождение цитокинов (фактор некроза опухоли [TNF] –α, смешанный Th2 / Th3 и трансформирующий фактор роста [TGF] –β), которые вместе способствуют разжижающему некрозу и нарушенному обмену внеклеточного матрикса (ECM).Микобактерии (твердые капсулы) размножаются внеклеточно, разрушают капсулу фиброзной гранулемы и могут выделяться в просвет бронхов или кровеносный сосуд

Нарушение регуляции протеолиза и прямая токсичность микобактерий

При микобактериальной инфекции происходит активация различных протеаз хозяина [48, 51–53], и нарушение регуляции механизмов контроля протеаз, вероятно, опосредует протеолиз структурных компонентов легких [54]. Цитокины, такие как TNF-α и интерлейкин (IL) -1β, могут активировать протеазы [55–57] в моноцитах мыши и человека в ответ на микобактериальные белки [58], а липоарабиноманнан индуцирует коллагеназы в миелоидных клетках [54].Разрушение макрофагов цитотоксическими Т-клетками и высвобождение лизосомного содержимого, вероятно, играют значительную роль в разрушении ткани и могут объяснять некроз в центральной части гранулемы, где преобладают макрофаги. Гранулоциты могут быть важными посредниками в раннем некрозе [16, 23]. Как обсуждается ниже, местное повреждение тканей будет более вероятно, если макрофаги подвергаются некрозу, а не апоптозу. Хотя микобактерии считаются менее важными, они могут продуцировать эндопептидазы [25] или другие факторы предкротической вирулентности.Однако недавно было показано, что токсический фактор поликетида, выделенный из M. ulcerans , обладает цитопатическими свойствами и вызывает некротические кожные поражения у морских свинок [59]. Поскольку геном M. tuberculosis содержит много генов синтеза поликетидов [60], разумно предположить, что этот токсин может представлять собой один из семейства факторов вирулентности, связанных с иммунопатологией при микобактериальных заболеваниях. Точно так же секретируемый белок, ранее секретируемый антигенной мишенью 6 кДа (ESAT-6), является фактором вирулентности для M.tuberculosis и, по-видимому, вызывает лизис эпителиальных клеток легких и способствует локальному распространению [61]. Его вклад в казеацию неизвестен. Некоторые делеционные мутанты M. tuberculosis обладают неизменной способностью к пролиферации в организме хозяина, но вызывают гораздо меньшую иммунопатологию, что позволяет предположить, что факторы вирулентности микобактерий активно индуцируют клеточно-опосредованные клеточно-поврежденные иммунные ответы [62, 63]

Феномен Коха и Реакция Шварцмана

Koch [49] показал, что у туберкулезных морских свинок развился некроз локально и в отдаленных очагах инфекции после повторного введения туберкулина.Высокая реактивность туберкулина наблюдается у экспериментальных животных при разжижении [64]. Точно так же туберкулиновая проба часто бывает некротической у людей с туберкулезом, но не у здоровых людей, вакцинированных бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ) [47]. Совсем недавно элегантное исследование показало, что у мышей, инфицированных M. tuberculosis , развивалось усиленное воспаление легких и повышенные уровни TNF-α при повторном заражении микобактериальными антигенами [65]. Более того, когда кандидаты в профилактические вакцины тестируются на терапевтический эффект у мышей с туберкулезом, у них развиваются повышенная иммунопатология [66] и классические реакции Коха, характеризующиеся клеточным некрозом внутри гранулем [67].Одним из объяснений может быть системная реакция Шварцмана [50], которая первоначально относилась к некрозу кожи в месте предыдущей инъекции эндотоксина после внутривенной инъекции липополисахарида (ЛПС). Идея состоит в том, что начальное воспаление кожи вызывает активацию эндотелия и накопление воспалительных клеток. Затем последующий системный сигнал, индуцирующий цитокин, вводимый примерно через 24 часа, предпочтительно запускает некроз на «подготовленном» участке кожи. В самом деле, у M. tuberculosis– инфицированных мышей C57BL / 6, у которых обычно не развивается некроз в этой модели, развивается казеозный некроз после инокуляции LPS [68].Более того, LPS имеет много общих физических свойств и биологических функций с основным микобактериальным антигеном, липоарабиноманнаном [69]

Цитокины хозяина и эффекторные механизмы

Некроз и кавитация могут возникать в ответ на нежизнеспособные, нетоксичные компоненты микобактерий [48, 64, 70]. Это говорит о том, что цитокины и ферменты хозяина ответственны за некроз. Хотя точные механизмы, индуцирующие прогрессирование от контролируемого высвобождения протеазы и образования гранулемы до нерегулируемой продукции протеазы с разжижающимся некрозом, неизвестны, вероятным посредником является TNF-α

TNF-α Хотя TNF-α необходим для иммунитета к туберкулезу, при прогрессирующем заболевании TNF-α связан с лихорадкой и истощением [71–73] и коррелирует с активностью заболевания и иммунопатологией [29, 74–77].Клетки, содержащие M. tuberculosis , чрезвычайно чувствительны к уничтожению TNF-α [75, 78]. Как указано выше, TNF-α может активировать металлопротеиназы и урокиназу и тем самым способствовать протеолизу структурных элементов легких. Однако при каких условиях защитная молекула TNF-α токсична? Данные, как указано ниже, подтверждают возможную роль цитокинов Th3 в такой токсичности

Цитокины Th2 и Th3 Последние данные убедительно продемонстрировали присутствие цитокинов Th3 при ТБ человека [79].Клетки Th3 могут опосредовать локальное повреждение тканей, которое зависит от ИЛ-4 [80]. У мышей, инфицированных M. tuberculosis , предрасположенность к токсическим эффектам TNF-α, введенного в подушечки лап, по времени совпадала с появлением цитокинов Th3 в легких [81]. IL-4 может также регулировать TNF-α-опосредованную энтеропатию при инфекции Trichinella spiralis [82], а некроз в модели шистосомоза точно совпадает с наложением ответа Th3 на существующий паттерн Th2 [83].Мышиные (BALB / c) модели ТБ показали высокие уровни IFN-γ на ранних этапах инфицирования, с повышенными уровнями IL-4 во время хронической фазы инфекции, которая характеризовалась прогрессирующим фиброзом и некрозом [84, 85]. Ответ Th3 может усугубить повреждение тканей за счет усиления патологического действия TNF-α [81]. Более свежие данные, полученные в экспериментах с нокаутом гена IL-4 на мышах BALB / c, показали отсутствие TNF-α-опосредованной токсичности после провокации TNF-α в отсутствие IL-4 [86]. В совокупности эти данные на мышах предполагают, что под влиянием наложенных цитокинов Th3 TNF-α токсичен в поражениях, преимущественно опосредованных Th2.Есть основания предполагать, что аналогичный механизм действует у человека. Исследования лаважа пациентов с туберкулезом показывают наличие субпопуляций лимфоцитов Th3, продуцирующих IL-4, у пациентов с полостным туберкулезом [87] и наличие профиля цитокинов Th2 у пациентов с неполостным заболеванием [74]. Аналогичным образом, экспрессия IL-4 в лимфоцитах периферической крови коррелирует с полостным заболеванием [88]

В других мышах нокаутных моделях иммунопатологии, индуцированной микобактериями, γ / δ Т-лимфоцитами [89], α / β-положительными Т-клетками, IL- 12, IFN-γ и TNF-α [90, 91] также, по-видимому, необходимы для некроза гранулем (,,,,,, рисунок 3).Было высказано предположение, что казеозный некроз является защитным механизмом для уменьшения логарифмического роста организмов [47]. Однако именно апоптоз, а не некроз уничтожает M. tuberculosis (см. Ниже), поэтому интригует предположение, что M. tuberculosis развил компоненты, которые используют защитные реакции хозяина, повреждающие ткани, управляя ответом Th3 и некроз. Интересно, что особенно вирулентные штаммы Beijing M. tuberculosis заставляют человеческие моноциты экспрессировать IL-4 и IL-13 [94]

Рисунок 3

Роль «подрывного» Th3-подобного компонента иммунного ответа в прогрессирующем туберкулезе человека.Этот ответ Th3-подобного интерлейкина (IL) -4, модулируемый IL-4δ2, может быть вызван микобактериями окружающей среды и гельминтами и наиболее заметен в развивающихся странах [92, 93]. После воздействия Mycobacterium tuberculosis определенные компоненты клеточной стенки и белковые антигены [94–97] способны управлять и усиливать этот ответ IL-4, что может способствовать дезактивации макрофагов, а также некрозу и фиброзу. TGF-β, трансформирующий фактор роста β; TNF-α, фактор некроза опухоли α

Рис. 3

Роль «подрывного» Th3-подобного компонента иммунного ответа в прогрессирующем туберкулезе человека.Этот ответ Th3-подобного интерлейкина (IL) -4, модулируемый IL-4δ2, может быть вызван микобактериями окружающей среды и гельминтами и наиболее заметен в развивающихся странах [92, 93]. После воздействия Mycobacterium tuberculosis определенные компоненты клеточной стенки и белковые антигены [94–97] способны управлять и усиливать этот ответ IL-4, что может способствовать дезактивации макрофагов, а также некрозу и фиброзу. TGF-β, трансформирующий фактор роста β; TNF-α, фактор некроза опухоли α

Апоптоз Казеация представляет собой смесь некроза и апоптоза.В казеозных очагах наблюдается большое количество апоптотических Т-клеток и макрофагов [98]. Иммуногистохимический анализ и гибридизация in situ показали, что макрофаги, окружающие казеозные очаги, отрицательны по антиапоптотическому белку bcl2, но положительны по проапоптотическому белку bax, тогда как ассоциированные Т-клетки экспрессируют IFN-γ и FasL [98]. Апоптоз макрофагов может быть полезным для хозяина. И у мышей [99], и у людей [100] цитотоксические Т-клетки CD8 ⁺ , которые используют опосредованный гранулами путь для индукции апоптоза (в отличие от пути лиганда Fas – Fas), также приводят к уничтожению содержащихся микобактерий.Рассмотрена роль содержимого гранул, особенно гранулизина [101]. Апоптоз, индуцированный АТФ [102, 103], TNF-α, независимым от IFN-γ [104], лигандом Fas [105] и перекисью водорода [106], все способствует уничтожению вирулентных M. tuberculosis в макрофагах, тогда как некротический режима смерти нет [105, 107]. Более того, M. tuberculosis имеет механизмы, которые имеют тенденцию ингибировать апоптоз. Липоарабиноманнан с кэпом маннозы (Man-LAM) стимулирует фосфорилирование Bad, проапоптотического белка, и таким образом подавляет апоптоз [108].Другая группа показала, что Man-LAM ингибирует апоптоз с помощью механизма, включающего кальций-зависимую передачу сигналов [109]. Недавно было показано, что катепсины модулируют апоптоз в эпителиальных клетках легких человека [110], хотя их роль в развитии туберкулеза не исследовалась. Следовательно, возможно, что материал, который накапливается в виде казеума, на самом деле является продуктом неправильного некроза. Апоптотические клетки обычно удаляются окружающими клетками с минимальными воспалительными последствиями, тогда как некротические клетки накапливаются.Однако также возможно, что, когда достаточный процент клеток подвергается апоптозу, нормальный механизм выведения не работает, и апоптотические клетки сами могут вносить вклад в развитие caseum

Фиброз при TB

TNF-α, TGF-β и патогенез фиброза Обширное отложение ECM происходит в модели туберкулеза у морских свинок [111]. Имеющиеся данные позволяют предположить, что TGF-β вместе с TNF-α играет ключевую роль в формировании фиброзной стенки, которая инкапсулирует туберкулезную гранулему [33–35].Важность TGF-β в отношении легочного фиброза была установлена ​​на моделях человека [38, 112] и животных [113, 114]. Хотя точные сигнальные пути, которые заставляют фибробласты откладывать ВКМ и макрофаги растворять ВКМ, плохо изучены, разумно предположить, что TGF-β может вносить вклад в нарушение регуляции обмена ВКМ при ТБ. В самом деле, TGF-β может также поддерживать фиброгенез, ингибируя апоптоз фибробластов [115] и опосредуя локализованное производство ингибиторов TIMP [116].Однако кажется, что TGF-β, хотя и необходим, недостаточен для лечения фиброза. Важность других молекул, таких как TNF-α, в фиброзе легких иллюстрируется моделями блеомицина и гиперчувствительного пневмонита, в которых антитела против TNF-α улучшают фиброз легких [117, 118]. Роль других типов клеток, таких как клетки альвеолярного эпителия, которые могут содержать M. tuberculosis [42] и могут быть важным источником цитокинов и GFs при идиопатическом фиброзе легких [119], требует дальнейшего исследования

Два парадокса сразу же возникают.Первый — это наличие повышенного ВКМ на периферии гранулемы, но растворение ВКМ в центральной части гранулемы. Возможные объяснения включают градиент цитокинов внутри гранулемы [120], включая низкие уровни IFN-γ в центральной макрофагальной доминантной части гранулемы или избирательное связывание цитокинов с гликозаминогликанами в различных частях гранулемы [121]. Следовательно, в центре гранулемы преобладают высокие концентрации TNF-α, протеазная активность и лизис инфицированных макрофагов, тогда как на периферии преобладают активность TGF-β и активация фибробластов

Второй парадокс — это наличие фиброза, при котором существуют мощные ответы IFN-γ, которые подавляют TGF-β и продукцию коллагена фибробластами [122, 123].Ответ может заключаться в значительном ответе Th3, который развивается параллельно и в рамках ответа Th2.

Роль цитокинов Th3 в фиброзе IL-4 и IL-13 являются профиброзными и усиливают выработку коллагена фибробластами [123 ]. У мышей, инфицированных сапрофитными микобактериями, развивается перибронхиальный и интерстициальный фиброз только при праймировании для IL-4 [84]. Даже один эпитоп (16 аминокислотных остатков), вызывающий ответ Th3, может вызывать фиброз в мышиной модели ТБ [124]

При всех заболеваниях человека, характеризующихся выраженным легочным фиброзом (системный склероз, идиопатический легочный фиброз, радиационно-индуцированный легочный фиброз и др.) хроническое отторжение аллотрансплантата легкого; обзор [125]), наблюдается экспрессия цитокинов 2 типа.То же самое верно для модели блеомицина на мышах [125] и при шистосомозе, при которых фиброз и ремоделирование ткани не происходят, если индукция цитокинов 2 типа яйцеклеткой блокируется преиммунизацией яйцеклеткой плюс IL-12 [126]. Примечательно, что нет данных о цитокиновых профилях на поздних стадиях фиброзного саркоидоза [127]. Эти наблюдения привели к «цитокиновой гипотезе фиброза 2 типа» [125]. Эта парадигма подразумевает начальный ответ Th2-типа на антигенный вызов, за которым следует ответ Th3, который стремится «отгородить» или изолировать персистентный антиген от хозяина [128–130]. M. tuberculosis может использовать этот ответ хозяина, чтобы оставаться иммунологически «изолированным» в фиброказеозных очагах

Фенотип Th3 вызывает активацию фибробластов и отложение коллагена в моделях человека [131, 132] и животных [114, 133]. Синтез коллагена в гранулемах стимулируется цитокинами Th3 (IL-4, IL-13 и IL-4δ2) и взаимно ингибируется цитокинами Th2, такими как IFN-γ и IL-12 [1, 126]. Более того, гранулематозное воспаление и фиброз значительно уменьшаются у мышей Stat6 ^{— / —} [134]; IL-4 и IL-13 являются основными активаторами Stat6.Фиброз особенно выражен у мышей со сверхэкспрессией IL-13 [125]. Этот цитокин, как и IL-4 и IL-4δ2 [135], активирует фибробласты и способствует образованию коллагена. Однако IL-13 также управляет экспрессией и активацией TGF-β [125]. Примечательно, что увеличение экспрессии цитокинов типа 2 при ТБ человека распространяется на ИЛ-13, который, как и ИЛ-4 и ИЛ-4δ2, увеличивается в 80–100 раз [136, 137]

Курение может реактивировать ТБ, вероятно, потому что никотин выключает секрецию TNF-α макрофагами, оставляя секрецию IL-10 неизменной [138].Точно так же TNF-α-опосредованные фиброзные заболевания легких, такие как саркоидоз и внешний аллергический альвеолит [139, 140], менее распространены у курильщиков, а курение улучшает выживаемость при фиброзном состоянии легких Th3-типа, идиопатическом фиброзе легких [141, 142]. Общим знаменателем, способствующим развитию фиброза при всех этих расстройствах, может быть присутствие компонента цитокина Th3, действующего синергетически с TNF-α

IL-4 или IL-4δ2 из CD8 ⁺ T клетки и их роль в фиброзе При системном склерозе экспрессия цитокинов Th3 связана с легочным фиброзом [135].Интересно, что у нескольких пациентов «ИЛ-4», производимый в основном Т-клетками CD8 ⁺ , на самом деле был вовсе не ИЛ-4, а скорее ИЛ-4δ2, что повышает вероятность того, что Т-клетки CD8 ⁺ создание IL-4 при туберкулезе, о котором сообщили van Crevel et al. может действительно производить IL-4δ2 (van Crevel et al. использовали реагенты, которые не различают 2 цитокина [88]). IL-4δ2 антагонистичен IL-4 в отношении функции лимфоцитов [143, 144], но он является агонистом фибробластов [135]

Существуют ли антигены, которые преимущественно вызывают некроз и фиброз ?.Значение для иммунотерапии

Пока не ясно, существуют ли антигены, которые преимущественно управляют Th3, или M. tuberculosis просто содержит адъювантную активность Th3. Недавнее открытие, что вирулентные штаммы Beijing содержат липиды, которые заставляют человеческие моноциты вырабатывать IL-4 и IL-13, предполагает, что адъювантность является частью механизма [94]. Сходным образом дендритные клетки, полученные из предшественников, инфицированных БЦЖ, могут вызывать Th3-подобный ответ [145]. Тем не менее, кажется, есть некоторая антигенная специфичность ответа Th3.ESAT-6 не может управлять выработкой IL-4 [146], но некоторые эпитопы из 16-кДа белка теплового шока делают это [95]. Идентификация антигенов или эпитопов, которые управляют выработкой IL-4, позволит разработать вакцины, которые подавляют нежелательный компонент Th3 [79]. Такие агенты, как M. vaccae , которые ослабляют ответы Th3 [147, 148], продемонстрировали способность модулировать ремоделирование легких и рентгенологическое поглощение как при лекарственно-чувствительном, так и при устойчивом туберкулезе [149, 150]; в настоящее время проводятся клинические испытания с использованием нескольких дозовых режимов [151]

В заключение, необходимы дальнейшие исследования генетических, молекулярных, иммунологических и клеточных путей, которые вызывают кавитацию и фиброз.Это может принести клиническую пользу и может прервать передачу инфекции. Например, вакцины, нацеленные на иммунопатологию (либо реакции хозяина, либо факторы бактериальной вирулентности), даже если они не являются полностью защитными, могут обладать способностью снижать глобальное бремя болезни за счет минимизации кавитации и прерывания передачи. Подобно агентам против TNF-α [152–154], другие иммунотерапевтические методы могут быть нацелены на пути, связанные с передачей сигналов цитокинов, апоптозом, протеазной активностью и оборотом ECM.Однако такие цели достижимы только в том случае, если соответствующее финансирование будет выделено государственными учреждениями, фармацевтической промышленностью и международными благотворительными организациями. Более того, для достижения этих целей потребуется глобальная организационная структура

Ссылки

1,,.

Интерлейкин-4 и интерферон-гамма дискордантно регулируют биосинтез коллагена функционально различными субпопуляциями фибробластов легких

,

J Cell Physiol

, vol.

167

(стр.

290

—

6

) 2.

Резюме председателя: механизмы ремоделирования дыхательных путей

,

Am J Respir Crit Care Med

, vol.

164

(стр.

S26

—

7

) 3.

Ремоделирование астмы и хронической обструктивной болезни легких

,

Am J Respir Crit Care Med

, vol.

164

(стр.

S28

—

38

) 4,. .

Эпидемиология туберкулеза

,

Туберкулез: патогенез, защита и контроль

(стр.

47

—

59

) 5.

Разрушенное туберкулезное легкое

,

Scand J Respir Dis

, vol.

55

(стр.

82

—

8

) 6.

Значение бронхоэктазов, связанных с туберкулезом легких

,

Am J Med

, vol.

22

(стр.

894

—

903

) 7.

Роль туберкулеза и других форм бронхолегочного некроза в патогенезе бронхоэктазов

,

Am Rev Respir Dis

, vol.

93

(стр.

769

—

85

) 8,,,,.

Серийные фибробронхоскопические наблюдения за эндобронхиальным туберкулезом до и в ранние сроки после противотуберкулезной химиотерапии

,

Chest

, vol.

103

(стр.

673

—

7

) 9.

Вентиляция и газоотвод при туберкулезе легких

,

Дыхание

, т.

30

(стр.

48

—

63

) 10.

Механика легких при туберкулезе легких.I. Статические объемы легких

,

Scand J Respir Dis

, vol.

54

(стр.

148

—

56

) 11

Механизмы фатального легочного кровотечения при туберкулезе

,

Am J Surg

, vol.

89

(стр.

637

—

44

) 12.

Рецепторы макрофагов для Mycobacterium tuberculosis

,

Infect Immun

, vol.

66

(стр.

1277

—

81

) 13,.

Роль Toll-подобных рецепторов в иммунитете против микобактериальной инфекции

,

Microbes Infect

, vol.

4

(стр.

937

—

44

) 14« и др.

Мышиные естественные киллерные Т (NKT) клетки [коррекция естественных киллерных клеток] вносят вклад в гранулематозную реакцию, вызываемую клеточными стенками микобактерий

,

Proc Natl Acad Sci USA

, vol.

96

(стр.

5141

—

6

) 15.

γ / δ и другие нетрадиционные Т-лимфоциты: что они видят и что делают?

,

Proc Natl Acad Sci USA

, vol.

93

(стр.

2272

—

9

) 16« и др.

Туберкулезные гранулемы человека индуцируют периферические лимфоидные фолликулоподобные структуры для управления местной защитой хозяина в легких

,

J Pathol

, vol.

204

(стр.

217

—

28

) 17,. ,.

Клеточно-опосредованный иммунный ответ

,

Туберкулез

(стр.

251

—

62

) 18,,,,.

Индукция легочных гранулем, прокоагулянтной активности макрофагов и фактора некроза опухоли альфа трегалозными гликолипидами

,

Ann Clin Lab Sci

, vol.

23

(стр.

256

—

66

) 19,,,.

Внесосудистая коагуляция и фибринолиз при воспалении легких у мышей, индуцированном микобактериальным пуповинным фактором трегалоза-6,6′-димиколат

,

Am J Respir Crit Care Med

, vol.

149

(стр.

510

—

8

) 20,,,.

Характеристика фактора агглютинирования макрофагов как комплекса гиалуроновая кислота-белок

,

J Reticuloendothel Soc

, vol.

25

(стр.

269

—

82

) 21,,.

Агрегация макрофагов и фибробластов ингибируется моноклональным антителом к ​​рецептору гиалуроната

,

Exp Cell Res

, vol.

178

(стр.

224

—

32

) 22,,.

О природе генетической устойчивости к туберкулезу в свете взаимоотношений хозяин-паразит у естественно устойчивых и восприимчивых кроликов

,

Am Rev Tuberc

, vol.

72

(стр.

297

—

329

) 23« и др.

Раннее образование гранулемы после аэрозоля Инфекция Mycobacterium tuberculosis регулируется нейтрофилами через хемокины, передающие сигнал CXCR3

,

Eur J Immunol

, vol.

33

(стр.

2676

—

86

) 24,,.

Иммунопатогенез легочных гранулем у морской свинки после заражения Mycobacterium tuberculosis

,

Infect Immun

, vol.

71

(стр.

864

—

71

) 25

Munger

,

JS

,.,.

Разрушение ткани протеазами

,

Туберкулез

(стр.

353

—

62

) 26.

Роль рецепторов и ингибиторов ферментов в регуляции протеолитической активности макрофагов

,

Ann N Y Acad Sci

, vol.

624

(стр.

87

—

96

) 27.

Цитокиновая регуляция экспрессии гена металлопротеиназы

,

J Cell Biochem

, vol.

53

(стр.

288

—

95

) 28.

Защитная роль интерферона гамма, фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-6 в Mycobacterium tuberculosis и M.avium инфекции

,

Иммунобиология

, т.

191

(стр.

520

—

5

) 29,,, et al.

Туберкулез, связанный с инфликсимабом, α-нейтрализующим агентом фактора некроза опухоли

,

N Engl J Med

, vol.

345

(стр.

1098

—

104

) 30,,, et al.

Влияние фактора некроза опухоли альфа на иммунный ответ хозяина при хроническом персистирующем туберкулезе: возможная роль в ограничении патологии

,

Infect Immun

, vol.

69

(стр.

1847

—

55

) 31,,,,.

Увеличение количества секретирующих фактор некроза опухоли альфа- и интерлейкин-6 клеток в мононуклеарных клетках периферической крови субъектов, инфицированных Mycobacterium tuberculosis

,

Infect Immun

, vol.

59

(стр.

3021

—

5

) 32,,,,.

Секретируемый лимфотоксин-альфа необходим для борьбы с внутриклеточной бактериальной инфекцией

,

J Exp Med

, vol.

193

(стр.

239

—

46

) 33,,,,.

Формирование воспалительной гранулемы опосредуется TNF-α-индуцируемой молекулой межклеточной адгезии-1

,

J Immunol

, vol.

152

(стр.

5883

—

9

) 34,,, et al.

Экспрессия трансформирующего фактора роста-β, но не фактора некроза опухоли-α, интерферона-γ и интерлейкина-4 в гранулематозных поражениях легких при туберкулезе

,

Tuber Lung Dis

, vol.

80

(стр.

61

—

7

) 35,,,.

Повышение воспалительных цитокинов и образование нового коллагена при кожном туберкулезе и саркоидозе

,

Thorax

, vol.

51

(стр.

1253

—

61

) 36,,,.

Повышение регуляции мРНК фактора роста B (PDGF-B) альвеолярных макрофагов под действием гамма-интерферона из лимфоцитов, стимулированных антигеном Mycobacterium tuberculosis (PPD)

,

Clin Exp Immunol

, vol.

94

(стр.

43

—

50

) 37,,. ,.

Фиброз: формирование матрикса гранулемы

,

Туберкулез

(стр.

363

—

72

) 38,,,,.

Иммуногистохимическая локализация трансформирующего фактора роста-бета 1 в ненекротических гранулемах легочного саркоидоза

,

Am J Respir Crit Care Med

, vol.

149

(стр.

197

—

204

) 39,,,.

От гранулемы до фиброза при интерстициальных заболеваниях легких: молекулярные и клеточные взаимодействия

,

Eur Respir J

, vol.

7

(стр.

779

—

85

) 40,,,.

Организация соединительного матрикса саркоидной гранулемы: эволюция и межклеточные взаимодействия

,

Ann N Y Acad Sci

, vol.

465

(стр.

268

—

85

) 41,.

Секреция антимикобактериальных жирных кислот нормальными и активированными макрофагами

,

Infect Immun

, vol.

19

(стр.

170

—

7

) 42« и др.

Персистенция ДНК Mycobacterium tuberculosis в поверхностно нормальной легочной ткани во время скрытой инфекции

,

Lancet

, vol.

356

(стр.

2133

—

8

) 43,.

Туберкулезные палочки в латентных поражениях туберкулеза и в легочной ткани без туберкулезных поражений

,

Arch Pathol

, vol.

4

(стр.

1

—

21

) 44,,,,.

Экспрессия и функция рецептора гиалуронана (CD44) в моноцитах периферической крови и альвеолярных макрофагах человека

,

J Leukoc Biol

, vol.

56

(стр.

605

—

11

) 45.

Участие макрофагов в резорбции коллагена

,

J Cell Biol

, vol.

41

(стр.

345

—

54

) 46,,.

Разрушение матриксов соединительной ткани макрофагами. III. Морфологические и биохимические исследования внеклеточных, перицеллюлярных и внутриклеточных событий протеолиза матрикса макрофагами в культуре

,

J Exp Med

, vol.

152

(стр.

1537

—

53

) 47,. .

Патогенез туберкулеза легких: взаимодействие иммунных ответов, повреждающих ткани и активирующих макрофаги — двойных механизмов, контролирующих размножение бациллов

,

Туберкулез: патогенез, защита и контроль

(стр.

459

—

83

) 48,.

Разжижение казеозных очагов при туберкулезе

,

Am Rev Respir Dis

, vol.

113

(стр.

257

—

9

) 49.

Fortsetzung uber ein Heilmittel gegen Tuberculose

,

Dtsch Med Wochenschr

, vol.

17

(стр.

101

—

2

) 50,.

Цитокины и феномен Коха

,

Tubercle

, vol.

72

(стр.

13

—

20

) 51,,,.

Роль катепсина D в патогенезе туберкулеза: гистохимическое исследование с использованием немеченых антител и комплекса пероксидаза-антипероксидаза

,

Am J Pathol

, vol.

74

(стр.

1

—

17

) 52,,,,.

Ферменты в туберкулезных поражениях, гидролизующие белок, гиалуроновую кислоту и хондроитинсульфат: исследование изолированных макрофагов и развитие и заживление поражений БЦЖ у кроликов с помощью методов субстратной пленки; сдвиг оптимума рН фермента в сторону нейтральности в «интактных» клетках и тканях

,

J Reticuloendothel Soc

, vol.

16

(стр.

220

—

31

) 53,,.

Влияние обработки фракцией MER туберкулезных микобактерий на активность гидролитических лизосомальных ферментов перитонеальных макрофагов мыши

,

Cell Immunol

, vol.

19

(стр.

381

—

6

) 54,,,,.

Влияние Mycobacterium tuberculosis и его компонентов на макрофаги и высвобождение матриксных металлопротеиназ

,

Thorax

, vol.

51

(стр.

306

—

11

) 55,,,.

Потребность в экспрессии гена fos при транскрипционной активации коллагеназы другими онкогенами и сложными эфирами форбола

,

Cell

, vol.

54

(стр.

325

—

34

) 56,,.

Экспрессия урокиназы в мононуклеарных фагоцитах: цитокин-специфическая модуляция интерфероном-гамма и фактором некроза опухоли-альфа

,

J Leukoc Biol

, vol.

51

(стр.

256

—

63

) 57,,.

Экспрессия урокиназы моноцитов: модуляция интерлейкинами

,

J Leukoc Biol

, vol.

53

(стр.

598

—

601

) 58,.

Инфекция бацилл Кальметта-Герена у мышей: регуляция макрофагального активатора плазминогена Т-лимфоцитами и специфическим антигеном

,

J Exp Med

, vol.

147

(стр.

1175

—

88

) 59,,,.

A Mycobacterium ulcerans токсин миколактон вызывает апоптоз язв морских свинок и клеток культуры ткани

,

Infect Immun

, vol.

68

(стр.

877

—

83

) 60« и др.

Расшифровка биологии Mycobacterium tuberculosis из полной последовательности генома

,

Nature

, vol.

393

(стр.

537

—

44

) 61« и др.

Первичный механизм ослабления бациллы Кальметта-Герена — это потеря секретируемой литической функции, необходимой для инвазии интерстициальной ткани легких

,

Proc Natl Acad Sci USA

, vol.

100

(стр.

12420

—

5

) 62,,,,.

Mycobacterium tuberculosis WhiB3 взаимодействует с RpoV, влияя на выживаемость хозяина, но незаменим для роста in vivo

,

Proc Natl Acad Sci USA

, vol.

99

(стр.

3147

—

52

) 63« и др.

Снижение иммунопатологии и смертности, несмотря на сохранение тканей у мутанта Mycobacterium tuberculosis без альтернативного сигма-фактора, SigH

,

Proc Natl Acad Sci USA

, vol.

99

(стр.

8330

—

5

) 64,,,.

Профилактика образования туберкулезной полости путем десенсибилизации туберкулин-активным пептидом

,

Am Rev Respir Dis

, vol.

109

(стр.

594

—

601

) 65,,, et al.

Микобактериальные антигены усугубляют проявления болезни у мышей, инфицированных Mycobacterium tuberculosis

,

Infect Immun

, vol.

70

(стр.

2100

—

7

) 66,,,,.

Эффективные вакцины против туберкулеза до контакта не защищают, когда они вводятся в иммунотерапевтическом режиме

,

Infect Immun

, vol.

68

(стр.

1706

—

9

) 67,,,,.

Некроз легких в результате ДНК-вакцинации против туберкулеза

,

Infect Immun

, vol.

71

(стр.

2192

—

8

) 68« и др.

На пути к «человеческой» модели туберкулеза: интраназальная инокуляция ЛПС вызывает интрагранулематозный некроз легких у мышей, инфицированных аэрогенно Mycobacterium tuberculosis

,

Scand J Immunol

, vol.

53

(стр.

65

—

71

) 69,,,.

Активация макрофагов: липоарабиноманнан из авирулентных и вирулентных штаммов Mycobacterium tuberculosis дифференциально индуцирует ранние гены c-fos, KC, JE и фактор некроза опухоли α

,

J Immunol

, vol.

150

(стр.

1886

—

96

) 70.

Патогенез туберкулезных полостей

,

Bibl Tuberc

, vol.

13

(стр.

13

—

37

) 71« и др.

Продукция фактора некроза опухоли и простагландина E2 in vitro мононуклеарными клетками периферической крови больных туберкулезом

,

Clin Exp Immunol

, vol.

81

(стр.

319

—

24

) 72« и др.

Фактор некроза опухоли альфа необходим для защитного иммунного ответа против Mycobacterium tuberculosis у мышей

,

Immunity

, vol.

2

(стр.

561

—

72

) 73,,,.

Продукция фактора некроза опухоли альфа моноцитами больных туберкулезом легких

,

Infect Immun

, vol.

58

(стр.

3286

—

92

) 74,,,.

Местный иммунный ответ коррелирует с проявлением и исходом при туберкулезе

,

Am J Respir Crit Care Med

, vol.

157

(стр.

729

—

35

) 75,,,.

Влияние Mycobacterium tuberculosis на чувствительность клеток человека к стимулирующим и токсическим эффектам фактора некроза опухолей

,

Immunology

, vol.

77

(стр.

505

—

9

) 76« и др.

Циркулирующие TNF-α, TGF-β и IL-10 у больных туберкулезом и здоровых людей, контактировавших с ними

,

Scand J Immunol

, vol.

53

(стр.

85

—

91

) 77,.

Растворимые иммунологические маркеры активности туберкулеза

,

Eur Respir J

, vol.

14

(стр.

485

—

6

) 78,.

Влияние микобактерий на чувствительность к цитотоксическому действию фактора некроза опухолей

,

Infect Immun

, vol.

59

(стр.

2567

—

72

) 79,,,.

IL-4 при туберкулезе: значение для разработки вакцины

,

Trends Immunol

, vol.

25

(стр.

483

—

8

) 80,,,,.

Клетки Th3 опосредуют ИЛ-4-зависимое локальное воспаление тканей

,

J Immunol

, vol.

150

(стр.

5576

—

84

) 81,.

Роль TNF-альфа в Т-клеточном воспалении зависит от баланса цитокинов Th2 / Th3

,

Immunology

, vol.

82

(стр.

591

—

5

) 82,,,,.

IL-4-регулируемая энтеропатия при кишечной нематодной инфекции

,

Eur J Immunol

, vol.

28

(стр.

2672

—

84

) 83« и др.

Отложение яиц является основным стимулом для продукции цитокинов Th3 при мышином шистосомозе mansoni

,

J Immunol

, vol.

146

(стр.

1322

—

7

) 84« и др.

Корреляция между кинетикой Th2, Th3 клеток и патологией на мышиной модели экспериментального туберкулеза легких

,

Immunology

, vol.

89

(стр.

26

—

33

) 85,,,.

Секреция цитокинов CD4 Т-лимфоцитами, приобретенная в ответ на инфекцию Mycobacterium tuberculosis

,

J Immunol

, vol.

151

(стр.

518

—

25

) 86,,,,.

Туберкулез легких у мышей BALB / c с нефункциональными генами IL-4: изменения воспалительных эффектов TNF-α и регуляции фиброза

,

Eur J Immunol

, vol.

34

(стр.

174

—

83

) 87,,, et al.

Фенотипический профиль Т-лимфоцитов в сегментах легких, пораженных полостным и внеполостным туберкулезом

,

Clin Exp Immunol

, vol.

132

(стр.

283

—

8

) 88,,, et al.

Повышенная продукция интерлейкина 4 CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-лимфоцитами у больных туберкулезом связана с наличием легочных полостей

,

J Infect Dis

, vol.

181

(стр.

1194

—

7

) 89,,,.

Роль γδ Т-клеток в иммунопатологии легких Инфекция Mycobacterium avium у мышей

,

Infect Immun

, vol.

66

(стр.

5508

—

14

) 90,,,,.

αβ Т-клеточные рецепторы-положительные клетки и γ-интерферон, но не индуцируемая синтаза оксида азота, имеют решающее значение для некроза гранулемы на мышиной модели индуцированной микобактериями легочной иммунопатологии

,

J Exp Med

, vol.

194

(стр.

1847

—

59

) 91,,.

Иммунологические основы развития некротических поражений после инфицирования Mycobacterium avium

,

Immunology

, vol.

106

(стр.

590

—

601

) 92« и др.

Иммунитет, индуцированный гельминтами и бациллами Кальметта-Герена, у детей, сенсибилизированных в утробе матери к филяриатозу и шистосомозу

,

J Immunol

, vol.

162

(стр.

6843

—

8

) 93,,.

Должны ли успешные противотуберкулезные вакцины быть иммунорегулирующими, а не просто повышать Th2?

,

Вакцина

, т.

23

(стр.

2115

—

20

) 94« и др.

Дифференциальная активация моноцитов лежит в основе штамм-специфичного патогенеза Mycobacterium tuberculosis

,

Infect Immun

, vol.

72

(стр.

5511

—

4

) 95,.

Дифференциальная регуляция клеток Th2 и Th3 пептидами p91–110 и p21-40 антигена α-кристаллина 16 кДа Mycobacterium tuberculosis

,

Clin Exp Immunol

, vol.

114

(стр.

392

—

7

) 96,.

IL-4 влияет на апоптоз микобактерий-реактивных лимфоцитов в присутствии TNF-α

,

J Immunol

, vol.

167

(стр.

1230

—

7

) 97« и др.

Исследования in vivo и in vitro нового цитокина, интерлейкина 4δ2, при туберкулезе легких

,

Am J Respir Crit Care Med

, vol.

172

(стр.

501

—

8

) 98,,, et al.

Апоптоз макрофагов и Т-клеток при туберкулезном казеозном некрозе

,

J Pathol

, vol.

191

(стр.

417

—

25

) 99,.

Идентификация и характеристика цитотоксических Т-клеток мышей, убивающих Mycobacterium tuberculosis

,

Infect Immun

, vol.

68

(стр.

3269

—

74

) 100« и др.

Антимикробная активность CD8 + Т-лимфоцитов, ограниченных МНС класса I, при туберкулезе человека

,

Proc Natl Acad Sci USA

, vol.

97

(стр.

12210

—

5

) 101.

Гранулизин: новый антимикробный пептид цитолитических Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров

,

Biochem Pharmacol

, vol.

59

(стр.

317

—

20

) 102,.

АТФ стимулирует человеческие макрофаги уничтожать внутриклеточные вирулентные Mycobacterium tuberculosis посредством кальций-зависимого слияния фагосомы и лизосомы

,

J Immunol

, vol.

167

(стр.

3308

—

15

) 103,,,,.

АТФ-индуцированное уничтожение микобактерий макрофагами человека опосредуется пуринергическими рецепторами P2Z (P2X7)

,

Immunity

, vol.

7

(стр.

433

—

44

) 104,,.

TNF-зависимый апоптоз мышиного макрофага BALB / c после инфицирования Mycobacterium tuberculosis подавляет рост бактерий IFN-гамма-независимым образом

,

Tuberculosis

, vol.

82

(стр.

55

—

61

) 105,,,,.

Fas-лиганд-индуцированный апоптоз инфицированных макрофагов человека снижает жизнеспособность внутриклеточных Mycobacterium tuberculosis

,

J Immunol

, vol.

160

(стр.

5448

—

54

) 106,,,,.

Рост микобактерий и чувствительность к H ₂ O ₂ уничтожение моноцитов человека in vitro

,

Infect Immun

, vol.

65

(стр.

4850

—

7

) 107,,.

Апоптоз, но не некроз инфицированных моноцитов сочетается с уничтожением внутриклеточной палочки Calmette-Guerin

,

J Exp Med

, vol.

180

(стр.

1499

—

509

) 108,,.

Липоарабиноманнан из Mycobacterium tuberculosis способствует выживанию макрофагов за счет фосфорилирования Bad через путь фосфатидилинозитол-3-киназы / Akt

,

J Biol Chem

, vol.

276

(стр.

329

—

33

) 109,,,,.

Маннозилированный липоарабиноманнан противодействует апоптозу макрофагов, индуцированному Mycobacterium tuberculosis , изменяя Ca ⁺² -зависимую передачу сигналов клеток

,

J Infect Dis

, vol.

182

(стр.

240

—

51

) 110,,, et al.

Катепсин L участвует в процессинге катепсина D и регуляции апоптоза в эпителиальных клетках легких человека A549

,

Biol Chem

, vol.

385

(стр.

665

—

70

) 111,,,.

Биохимические и гистохимические изменения, относящиеся к активному и излеченному туберкулезу кожи

,

Br J Dermatol

, vol.

146

(стр.

977

—

82

) 112,,,.

Трансформирующий фактор роста бета 1 присутствует на участках экспрессии гена внеклеточного матрикса при фиброзе легких у человека

,

Proc Natl Acad Sci USA

, vol.

88

(стр.

6642

—

6

) 113« и др.

Трансформирующий фактор роста β ₁ сверхэкспрессия у мышей с нокаутом рецептора фактора некроза опухоли α вызывает фибропролиферативное заболевание легких

,

Am J Respir Cell Mol Biol

, vol.

25

(стр.

3

—

7

) 114,,,,.

Аденовектор-опосредованный перенос гена активного трансформирующего фактора роста-β1 вызывает длительный тяжелый фиброз в легких крысы

,

J Clin Invest

, vol.

100

(стр.

768

—

76

) 115,,,.

Апоптоз опосредует снижение клеточности при переходе между грануляционной тканью и рубцом

,

Am J Pathol

, vol.

146

(стр.

56

—

66

) 116« и др.

Фибробласты из идиопатического фиброза легких и нормальных легких различаются по скорости роста, апоптозу и тканевому ингибитору экспрессии металлопротеиназ

,

Am J Respir Cell Mol Biol

, vol.

24

(стр.

591

—

8

) 117,.

Трансформирующий фактор роста-бета образуется при гиперчувствительном пневмоните: вклад в синтез коллагена

,

Am J Respir Cell Mol Biol

, vol.

7

(стр.

156

—

60

) 118,,,,.

Необходимость фактора некроза опухоли для развития фиброза легких, индуцированного кремнеземом

,

Nature

, vol.

344

(стр.

245

—

7

) 119,.

Эпителиальный / фибробластный путь в патогенезе идиопатического легочного фиброза

,

Am J Respir Cell Mol Biol

, vol.

29

Доп.

(стр.

S93

—

7

) 120,,,.

Цитокиновые сети в регуляции воспаления и фиброза в легких

,

Chest

, vol.

97

(стр.

1439

—

45

) 121.

Многие цитокины и интерлейкины связываются с гликозаминогликанами [письмо]

,

Immunol Today

, vol.

14

стр.

615

122,,.

Улучшающий эффект мышиного интерферона гамма на индуцированный блеомицином фиброз коллагена легких у мышей

,

Biochem Med Metab Biol

, vol.

36

(стр.

194

—

7

) 123,,, et al.

Антагонистическое действие интерферона-гамма и интерлейкина-4 на культуры фибробластов

,

J Invest Dermatol

, vol.

109

(стр.

158

—

62

) 124,,, et al.

Вклад клеток Th2 и Th3 в защиту и патологию в экспериментальных моделях гранулематозной болезни легких

,

J Immunol

, vol.

166

(стр.

3432

—

9

) 125,,, et al.

Интерлейкин-13 индуцирует фиброз тканей путем избирательной стимуляции и активации трансформирующего фактора роста β. ₁

,

J Exp Med

, vol.

194

(стр.

809

—

21

) 126« и др.

Метод вакцинации на основе IL-12 для предотвращения фиброза, вызванного шистосомной инфекцией

,

Nature

, vol.

376

(стр.

594

—

6

) 127.

Легочный фиброз при саркоидозе: новые подходы, старые идеи

,

Am J Respir Cell Mol Biol

, vol.

29

Доп.

(стр.

S37

—

41

) 128,,,.

Фенотипы цитокинов служат парадигмами для экспериментальных иммуноопосредованных заболеваний легких и ремоделирования

,

Am J Respir Cell Mol Biol

, vol.

29

Доп.

(стр.

S63

—

6

) 129,,,,.

Цитокиновые ответы во время образования микобактериальных и шистосомных антиген-индуцированных гранулем легких: продукция цитокинов Th2 и Th3 и относительный вклад фактора некроза опухоли

,

Am J Pathol

, vol.

145

(стр.

1105

—

13

) 130,,,,.

Анализ экспрессии мРНК цитокинов во время образования первичной гранулемы, индуцированной яйцами Schistosoma mansoni

,

J Immunol

, vol.

151

(стр.

1430

—

40

) 131« и др.

Интерлейкин-4 стимулирует экспрессию гена коллагена в однослойных культурах фибробластов человека: потенциальная роль в фиброзе

,

FEBS Lett

, vol.

302

(стр.

231

—

4

) 132,,,,.

Интерлейкин-13 модулирует гомеостаз коллагена в коже человека и келоидных фибробластах

,

J Pharmacol Exp Ther

, vol.

292

(стр.

988

—

94

) 133,,, et al.

Легочная экспрессия интерлейкина-13 вызывает воспаление, гиперсекрецию слизи, субэпителиальный фиброз, физиологические нарушения и выработку эотаксина

,

J Clin Invest

, vol.

103

(стр.

779

—

88

) 134,.

Th3-клеток необходимы для гранулематозного ответа, индуцированного яйцом Schistosoma mansoni

,

J Immunol

, vol.

160

(стр.

1850

—

6

) 135,,, et al.

Продукция цитокинов типа 2 клетками легких CD8 + связана с большим снижением легочной функции у пациентов с системным склерозом

,

Arthritis Rheum

, vol.

42

(стр.

1168

—

78

) 136,,.

Активация гена цитокина 2 типа и ее связь со степенью заболевания у больных туберкулезом

,

J Infect Dis

, vol.

181

(стр.

385

—

9

) 137,.

Высокие уровни мРНК, кодирующей IL-4, в нестимулированных мононуклеарных клетках периферической крови больных туберкулезом, выявленные с помощью количественной вложенной цепной реакции обратной транскриптазы-полимеразы; корреляции с уровнями IgE в сыворотке

,

Scand J Infect Dis

, vol.

33

(стр.

106

—

9

) 138,,,.

Курение вредно для лечения туберкулеза [письмо]

,

Am J Respir Crit Care Med

, vol.

170

стр.

821

139« и др.

Курение и интерстициальное заболевание легких: влияние курения сигарет на частоту легочного гистиоцитоза X и саркоидоза

,

Ann N Y Acad Sci

, vol.

465

(стр.

643

—

56

) 140.

Внешний аллергический альвеолит: заболевание, распространенное среди некурящих

,

Thorax

, vol.

32

(стр.

567

—

9

) 141,,,,.

Прогнозирование выживаемости при идиопатическом фиброзе легких: система оценок и модель выживаемости

,

Am J Respir Crit Care Med

, vol.

164

(стр.

1171

—

81

) 142« и др.

Идиопатический фиброз легких: взаимосвязь между гистопатологическими особенностями и смертностью

,

Am J Respir Crit Care Med

, vol.

164

(стр.

1025

—

32

) 143« и др.

Антагонистические эффекты альтернативного варианта сплайсинга человеческого IL-4, IL-4δ2, на активность IL-4 в человеческих моноцитах и ​​В-клетках

,

Cell Immunol

, vol.

191

(стр.

161

—

7

) 144,,,.

Альтернативный вариант сплайсинга человеческого IL-4, IL-4δ2, ингибирует IL-4-стимулированную пролиферацию Т-клеток

,

J Immunol

, vol.

156

(стр.

435

—

41

) 145« и др.

Дендритные клетки, полученные из предшественников, инфицированных БЦЖ, индуцируют Th3-подобный иммунный ответ

,

J Leukoc Biol

, vol.

76

(стр.

827

—

34

) 146« и др.

Прямой ex vivo анализ антиген-специфических IFN-γ-секретирующих CD4 Т-клеток у Mycobacterium tuberculosis -инфицированных лиц: ассоциации с клиническим состоянием болезни и эффектом лечения

,

J Immunol

, vol.

167

(стр.

5217

—

25

) 147« и др.

Подавление эозинофилии дыхательных путей убитыми Mycobacterium vaccae -индуцированными аллерген-специфическими регуляторными Т-клетками

,

Nat Med

, vol.

8

(стр.

625

—

9

) 148« и др.

Долгосрочный защитный и антигенспецифический эффект убитого теплом Mycobacterium vaccae на мышиной модели аллергического воспаления легких

,

J Immunol

, vol.

169

(стр.

1492

—

9

) 149« и др.

Рандомизированное контролируемое исследование иммунотерапии Mycobacterium vaccae у взрослых жителей Уганды, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, с впервые выявленным туберкулезом легких

,

J Infect Dis

, vol.

181

(стр.

1304

—

12

) 150,,.

Иммунотерапевтическое действие Mycobacterium vaccae на туберкулез легких с множественной лекарственной устойчивостью [на китайском языке]

,

Чжунхуа Цзе Хе Хе Ху Си Цза Чжи

, vol.

23

(стр.

85

—

8

) 151,,.

Иммунотерапия Mycobacterium vaccae в лечении туберкулеза

,

Front Biosci

, vol.

9

(стр.

1701

—

19

) 152,,,.

Лечение узловатой эритемы лепрозной с помощью талидомида: аналоги талидомида ингибируют индуцированное M. leprae производство TNFα in vitro

,

Biomed Pharmacother

, vol.

56

(стр.

13

—

9

) 153« и др.

Талидомид снижает выработку фактора некроза опухоли альфа и способствует увеличению веса у пациентов с туберкулезом легких

,

Mol Med

, vol.

1

(стр.

384

—

97

) 154.

Оральная толерантность: иммунные механизмы и образование регуляторных клеток, секретирующих TGF-бета Th4-типа

,

Microbes Infect

, vol.

3

(стр.

947

—

54

)

© 2005 Американское общество инфекционных болезней

S100A12 активируется при туберкулезе легких и позволяет прогнозировать степень альвеолярной инфильтрации при рентгенографии грудной клетки: обсервационное исследование

Химиотерапия и лечение туберкулеза в Соединенном Королевстве: рекомендации 1998

Общие сведения

Снижение числа зарегистрированных случаев туберкулеза в Великобритании, особенно в Англии и Уэльсе, прекратилось в 1987 г. и сопровождалось увеличением примерно на 20% между 1987 и 1990. С тех пор цифры стабилизировались, но тенденция не изменилась.1
, 2 За тот же период наблюдалось умеренное увеличение доли изолятов Mycobacterium tuberculosis с одиночной, множественной или множественной лекарственной устойчивостью (рифампицин и изониазид с другими лекарственными средствами или без них) 3.
, 4 В свете этих событий и доступности новой информации, касающейся ведения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных, Объединенный комитет по туберкулезу Британского торакального общества обновил руководящие принципы, которые он выпустил по химиотерапии в 1990 году5 и по лечению двойной инфекции с ВИЧ в 1992 году.6 Его рекомендации классифицируются [A], [B] и [C] в соответствии с критериями, приведенными в таблице 1.

Таблица 1

Классификация рекомендаций

Соблюдение требований является основным определяющим фактором успеха лечения от наркозависимости. врач должен назначить оптимальную соответствующую схему и контролировать ее, а также соблюдение пациентом режима приема лекарств в соответствии с предписаниями. Токсичность лекарств более вероятна, если используются нестандартные схемы, и врачи-респираторы с гораздо большей вероятностью назначат рекомендованную стандартную химиотерапию5, чем врачи других специальностей [B].7
, 8 Соответственно, JTC рекомендует, чтобы только врачи с полной подготовкой и опытом в области лечения туберкулеза и с прямым рабочим доступом к медсестрам-специалистам по туберкулезу или посетителям туберкулеза несли ответственность за лечение взрослых пациентов с туберкулезом органов дыхания [B]. Медикаментозное лечение не респираторных заболеваний у взрослых должно, по крайней мере, проводиться таким врачом, которым обычно является врач-респиратор в больнице или районе. Детей должен вести либо педиатр со специальным опытом и подготовкой в ​​области туберкулеза, либо педиатр общего профиля в сочетании с врачом, имеющим соответствующую подготовку [B].

Лекарства

Контролируемые испытания определили ряд высокоэффективных краткосрочных курсов лечения для самых разных групп пациентов и служб здравоохранения, а основные механизмы действия основных противотуберкулезных препаратов теперь лучше изучены. 9-11 Изониазид является наиболее эффективным. бактерицидный препарат, но важен и рифампицин. Рифампицин и пиразинамид являются наиболее важными стерилизующими препаратами и, как считается, действуют, убивая различные популяции полуактивных организмов (персистеров).Изониазид и рифампицин являются наиболее эффективными препаратами для предотвращения возникновения резистентности к другим лекарственным средствам.
, 12 Стрептомицин и этамбутол — более слабые, но тем не менее эффективные препараты.

Шестимесячные схемы, включающие четыре препарата в начальной фазе (рифампицин, изониазид, пиразинамид плюс стрептомицин или этамбутол) с последующим приемом рифампицина и изониазида в фазе продолжения, очень эффективны13–16 у пациентов с полностью чувствительными организмами. Необходимость применения четвертого препарата (стрептомицина или этамбутола) на начальном этапе химиотерапии для таких пациентов ставится под сомнение.Испытания в Сингапуре17 и Польше18 не показали потери эффективности при исключении стрептомицина. То же самое, вероятно, верно и в отношении этамбутола, который является менее сильным противотуберкулезным препаратом. Было показано, что несколько различных схем дозирования противотуберкулезных препаратов (ежедневно на протяжении всего периода, 16 раз в день в течение двух месяцев, затем два или три раза в неделю в течение четырех месяцев, 17 или три раза в неделю с начала приема в течение шести месяцев19) оказались очень эффективными.

Дозировки противотуберкулезных препаратов для ежедневного и периодического применения указаны в таблице 2.Все препараты первого ряда следует вводить в виде однократной суточной дозы. Может потребоваться пересчет дозировки с учетом увеличения или уменьшения веса. Для некоторых лекарств дозировки выше при прерывистом лечении, чем при ежедневном применении.

Таблица 2

Рекомендуемые дозировки стандартных противотуберкулезных препаратов

Рекомендуемое лечение для взрослых

ДЫХАТЕЛЬНЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ

Шестимесячный курс, включающий рифампицин, изониазид, пиразинамид и этамбутол в течение первых двух месяцев, затем рифампицин в течение четырех месяцев, а затем рифампицин и еще четыре месяца изония рекомендуется в качестве стандартного лечения туберкулеза органов дыхания у взрослых (включая изолированный плевральный выпот или лимфаденопатию средостения), независимо от бактериологического статуса мокроты (таблица 3).В случаях, когда была получена положительная культура на M tuberculosis , но результаты по чувствительности остаются выдающимися через два месяца, лечение, включая пиразинамид (и этамбутол), следует продолжать до подтверждения полной чувствительности, даже если это длится более двух месяцев. Четвертый препарат (этамбутол) можно не назначать пациентам с низким риском устойчивости к изониазиду17.
, 18 — то есть ранее не леченные белые пациенты, которые заведомо ВИЧ-отрицательны или считаются потенциально ВИЧ-отрицательными при оценке риска, и которые не контактируют с пациентом с известными лекарственно-устойчивыми организмами.3
, 4 Лица, которые заведомо или подозреваются на ВИЧ-инфекцию, 3 принадлежат к другим этническим группам, 3
, 4 или те, кто ранее проходил лечение или недавно прибыл, например, иммигранты и беженцы из любой этнической группы, имеют значительно более высокий риск устойчивости к изониазиду и другим лекарствам, и их следует начинать с комбинации четырех препаратов, если нет очень серьезных противопоказаний к использование одного из этих препаратов [A].

Таблица 3

Рекомендуемые схемы приема лекарств для взрослых и детей

Если первоначальный пиразинамид не назначается или не переносится, продолжительность лечения взрослых и детей следует увеличить до девяти месяцев и назначить этамбутол в течение первых двух месяцев [A] .Обычный ежедневный прием пиридоксина не требуется, но его следует назначать лицам с повышенным риском периферической невропатии (см. Ниже).

НЕРЕСПИРАТОРНЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ

Было проведено меньше контролируемых испытаний по не респираторному туберкулезу, но данные свидетельствуют о том, что почти все формы можно лечить с помощью шестимесячного краткосрочного курса лечения, рекомендованного для респираторного туберкулеза. При некоторых формах недыхательного туберкулеза продолжительность лечения может превышать шесть месяцев (см. Разделы о менингите и диссеминированном туберкулезе ниже).

Периферические лимфатические узлы

Третье испытание BTS показало, что шестимесячный режим так же эффективен, как и девятимесячный.20
, 21 Таким образом, шестимесячный курс лечения, рекомендованный при туберкулезе органов дыхания, также рекомендуется при поражении лимфатических узлов [A]. Течение лимфатических узлов варьирует; могут образовываться абсцессы, узлы могут увеличиваться или новые узлы могут развиваться во время или после лечения без каких-либо доказательств бактериологической реактивации заболевания. Такие явления сами по себе не означают неудачи лечения22 или рецидива.23

Кость и суставы

Позвоночник является наиболее частым костным участком туберкулеза. Многоцентровые исследования показали, что амбулаторная химиотерапия очень эффективна при заболеваниях грудного и поясничного отделов позвоночника, хотя операция плюс химиотерапия может потребоваться для нескольких пациентов с признаками компрессии или нестабильности спинного мозга. Шестимесячное лечение дало хорошие результаты.24-27 Поэтому рекомендуется шестимесячный режим лечения туберкулеза органов дыхания [A].

Перикардит

Шестимесячный курс рифампицина и изониазида с добавлением стрептомицина и пиразинамида в течение трех месяцев оказался высокоэффективным28, и шестимесячный режим, рекомендованный для респираторных заболеваний, должен быть столь же эффективным [B].Это же исследование также показало явную пользу от лечения высокими дозами кортикостероидов (60 мг / день вначале, с задержкой в ​​течение нескольких недель) при остром констриктивном туберкулезном перикардите28 и при туберкулезном выпоте в перикард.29

Менингит

Изониазид, пиразинамид и протионамид / этионамид хорошо проникают в спинномозговую жидкость30; рифампицин проникает хуже. Стрептомицин и этамбутол проникают в адекватных концентрациях только при воспалении мозговых оболочек на ранней стадии лечения.

Нет необходимости в интратекальном введении стрептомицина. Доказательств рандомизированных исследований недостаточно, но опыт центров, занимающихся лечением большого числа пациентов, свидетельствует о том, что рифампицин и изониазид в течение 12 месяцев с добавлением пиразинамида и четвертого препарата, по крайней мере, в течение первых двух месяцев, дадут хорошие результаты [C] .31 Для лечения рекомендуются кортикостероиды. более тяжелое заболевание (стадии II и III) .31 Четвертым препаратом в начальной фазе лечения может быть стрептомицин, этамбутол 31, этионамид 31.32 Хотя риск окулярной токсичности при дозировке 15 мг / кг очень мал 33, этамбутол следует с осторожностью применять у пациентов без сознания (стадия III), поскольку острота зрения не может быть проверена. Если пиразинамид пропущен или его нельзя переносить, лечение необходимо продлить до 18 месяцев. При туберкулеме головного мозга без менингита по-прежнему рекомендуется 12-месячный курс лечения [C].

Диссеминированный туберкулез

При туберкулезе с множественными локализациями или милиарном заболевании, классическом или скрытом 34, рекомендуется шестимесячный режим лечения, если нет клинических или лабораторных доказательств поражения центральной нервной системы, когда лечение должно быть таким же, как при менингите (см. Выше) [ C].Ввиду высокой скорости распространения крови на мозговые оболочки при милиарном туберкулезе в таких случаях требуется люмбальная пункция, чтобы назначить правильную продолжительность лечения.

Другие участки (включая мочеполовые)

Рекомендуется шестимесячный курс лечения, используемый при туберкулезе органов дыхания [C].

Химиотерапия для детей

Как правило, дозы округляются, чтобы облегчить назначение легко вводимых объемов сиропа или таблеток соответствующей дозировки.Может потребоваться пересчет дозировки с учетом прибавки в весе. Дополнительный пиридоксин не требуется, за исключением грудных детей и детей с недостаточным питанием35.
, 36 Рекомендуемые дозировки изониазида значительно различаются. Международный союз борьбы с туберкулезом и болезнями легких (IUATLD) 37 и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 38 рекомендуют от 5 мг / кг до максимальной дозы 300 мг / день. Другое35
, 36
, 39-42 рекомендуют от 10 мг / кг до максимум 300 мг в день. Фармакокинетические исследования показывают, что при дозе 5 мг / кг в сыворотке достигается 60–100-кратная минимальная ингибирующая концентрация43, и достигается удовлетворительный клинический результат [B].43-45

ДЫХАТЕЛЬНЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ, ВКЛЮЧАЯ ХИЛЯРНУЮ АДЕНОПАТию

Обычно в анамнезе имеется контакт с пациентом с положительным мазком мокроты. Лечение должно состоять из рифампицина и изониазида в течение шести месяцев с добавлением пиразинамида в течение первых двух месяцев [A]. Этамбутол также следует включать в первые два месяца, если критерии для четвертого препарата, рекомендованного для взрослых, относятся к ребенку (см. Ранее). Обзор литературы показал, что для детей в возрасте пяти лет и старше этамбутол может быть рекомендован в дозировке 15 мг / кг / день для обычного лечения без каких-либо дополнительных мер предосторожности, чем для взрослых, и что для детей младшего возраста этамбутол также может быть полезен. можно использовать, не опасаясь побочных эффектов.46 Вышеуказанный режим приводит к почти 100% излечению пациентов с полностью чувствительными организмами. Дети с туберкулезом легких редко заразны, так как кавитационная болезнь очень необычна.

МЕНИНГИТ

Его следует лечить в течение как минимум 12 месяцев рифампицином и изониазидом, с начальных двух месяцев пиразинамидом, а также четвертым препаратом, которым может быть стрептомицин или этамбутол [C] .31
, 32
, 40-42

ДРУГИЕ ВНЕЛАПУЛЬМОНАЛЬНЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ / УЧАСТКИ

Контролируемых исследований лечения внелегочного туберкулеза у детей нет.41 год
, 42 Настоящие рекомендации основаны на испытаниях на взрослых. Лечение туберкулезного аденита, заболеваний кишечника, перикардита, заболеваний костей и суставов и других заболеваний конечных органов должно проводиться по стандартной шестимесячной схеме [C]. При диссеминированном и врожденном туберкулезе лечение следует проводить в течение шести месяцев, если нет доказательств поражения менингеальной или другой центральной нервной системы, тогда как лечение должно быть таким же, как и при менингите (см. Выше).

Особые группы

ДИАБЕТ

Хотя люди с диабетом имеют повышенную заболеваемость туберкулезом, а болезнь легких часто более обширна, 47 следует назначать стандартное лечение.Рифампицин снижает эффективность сульфонилмочевины.

БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ

Хотя рифампицин, изониазид и пиразинамид потенциально гепатотоксичны, добавление пиразинамида к схемам, содержащим два других препарата, не увеличивает заболеваемость.13 Исходный уровень и регулярный мониторинг функции печени требуется у пациентов с хроническим заболеванием печени. таких как алкоголизм, хронический активный гепатит, цирроз печени, а также те, которые, как известно, являются положительными по антигену гепатита B или C. У таких пациентов наблюдение должно быть особенно частым в первые два месяца лечения (еженедельные тесты функции печени в течение первых двух недель, а затем с двухнедельными интервалами).48

БЕРЕМЕННОСТЬ

Пациентам следует сообщить о снижении эффективности пероральных контрацептивов, если им прописаны схемы, содержащие рифампицин, и дать рекомендации по контрацепции. Если у пациенток, принимающих рифампицин, наступила беременность, это не является показанием для прерывания. Беременным следует проводить стандартное лечение. Ни один из препаратов первого ряда не является тератогенным для человека, но этионамид и протионамид могут быть тератогенными, и их лучше избегать.Стрептомицин и другие аминогликозиды следует избегать при беременности, поскольку они могут быть ототоксичными для плода. Пациенты могут нормально кормить грудью, принимая противотуберкулезные препараты [C].

ЗАБОЛЕВАНИЕ ПОЧКИ

Рифампицин, изониазид и пиразинамид можно назначать в стандартной дозировке при почечной недостаточности. Если используются стрептомицин или этамбутол, требуются уменьшенные дозы и следует контролировать концентрации в сыворотке крови. Диализ у пациентов с хронической почечной недостаточностью влияет на клиренс лекарств и требует изменения дозы.49

КОРТИКОСТЕРОИДЫ

Из-за индукции ферментов поддерживающая доза кортикостероидов, принимаемых при других состояниях, должна быть удвоена, если используется рифампицин.50 Кортикостероиды следует назначать в дополнение к противотуберкулезному лечению при перикардите, 28
, 29 при менингите II и III стадии, 31
, 51 и при эндобронхиальном заболевании у детей. 52 Кортикостероиды могут быть показаны при туберкулезе, поражающем мочеточник, 53 при плевральных выпотах, 54 пациентах с обширным заболеванием легких, 55 и для подавления реакций гиперчувствительности на противотуберкулезные препараты.55

БЕССОЗНАТЕЛЬНЫЕ ПАЦИЕНТЫ

Пациентам без сознания следует назначать стандартную химиотерапию. Изониазид и рифампицин можно назначать в виде сиропа, а пиразинамид — в виде сиропа или измельченных таблеток, вводимых через назогастральный или энтеральный зонд (дозировки см. В таблице 2). В качестве альтернативы можно вводить рифампицин (инфузия рифадина) и изониазид (римифон) путем внутривенной инфузии один раз в день. Изониазид также можно вводить внутримышечно. Стрептомицин вводится внутримышечно.

ВИЧ-ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ПАЦИЕНТЫ

Классический тип туберкулеза с поражением верхних отделов легких, как правило, встречается реже у пациентов с очень низким числом лимфоцитов CD4, которые с большей вероятностью болеют диссеминированным туберкулезом. Смертность у пациентов с двойным туберкулезом / ВИЧ-инфекцией выше, чем у ВИЧ-отрицательных пациентов.56
, 57 На ВИЧ-инфицированных лицах не проводилось контролируемых испытаний с достаточной мощностью, чтобы выявить различия в эффективности между схемами лечения.Небольшое клиническое исследование показывает, что стандартные схемы, особенно при надлежащем контроле, столь же эффективны для ВИЧ-положительных пациентов, как и для ВИЧ-отрицательных пациентов.58

Принципы инфекционного контроля при туберкулезе у ВИЧ-инфицированных, рекомендованные с момента выхода самых последних руководств по контролю и профилактике от JTC, 59 кратко изложены в 60.

Пациентам с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом следует назначать стандартную схему из четырех препаратов, если не подозревается туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью.Было рекомендовано, чтобы противотуберкулезное лечение продолжалось дольше у пациентов с ВИЧ-инфекцией6, чем у пациентов без ВИЧ, но мало доказательств, подтверждающих это для пациентов с полностью чувствительными микроорганизмами61. нужна детальная оценка. Лечение туберкулеза должно проходить под руководством квалифицированного специалиста. (В отношении лекарственной устойчивости, особенно туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, дополнительные рекомендации приведены ниже на стр. 544–6).

НЕПРАВИЛЬНЫЕ ПАЦИЕНТЫ

Бродяги, алкоголики и психически больные пациенты вряд ли соблюдают самолечение. Эти и другие нарушения, которые были признаны несовместимыми, лучше всего лечить с помощью полностью контролируемых схем (см. Ниже в разделе о терапии под непосредственным наблюдением).

Роль терапии под непосредственным наблюдением (DOT)

Одним из способов обеспечения соблюдения пациентом режима лечения является терапия под непосредственным наблюдением (DOT), при которой наблюдается прием каждой дозы лекарства. Рандомизированных контролируемых исследований DOT не проводилось, но когортные исследования с историческими контрольными группами, получавшими самостоятельную терапию, показали улучшение показателей излечения от DOT в ряде стран62-64 и снижение частоты туберкулеза, лекарственной устойчивости и рецидивов в некоторых странах. количество областей в США в то время, когда национальные ставки росли.62 Центры США по контролю за заболеваниями рекомендуют рассмотреть возможность применения DOT для всех пациентов, но если более 90% пациентов в районе завершают самостоятельное лечение, альтернативой является выборочная DOT (для ненадежных пациентов) [B] .65 На практике около 15% пациентов в США получают ДОТ, и недавний анализ решений показывает, что как селективная, так и универсальная политика ДОТ экономически эффективны по сравнению с традиционной терапией.66-68

В Великобритании, где туберкулез лечится (или должен лечиться) опытными врачами, работающими в тесном сотрудничестве с посетителями или медсестрами, занимающимися лечением туберкулеза, DOT рекомендуется для пациентов, которые вряд ли соблюдают его.К ним относятся бездомные, алкоголики или наркоманы, бродяги, серьезно психически больные, пациенты с множественной лекарственной устойчивостью, а также пациенты с историей несоблюдения противотуберкулезных препаратов, либо в прошлом, либо задокументированных во время мониторинга лечения [C] .69 DOT следует также рассмотреть для новых иммигрантов / беженцев.

Клиника DOT на базе больницы, отвечающая медицинским и социальным потребностям пациентов, превосходила программу по месту жительства или по приюту для бездомных среди депрессивных жителей центральной части города Нью-Йорка, в которую входило множество пациентов с риском несоблюдения.70 Элементы успешной программы включают доступные клиники, хорошие отношения между персоналом и пациентами, бесплатные лекарства и квалифицированных медсестер. Эти функции уже присутствуют в отделениях грудной клетки, поэтому DOT на базе клиники может быть наиболее подходящим для Великобритании.71 Зарегистрированным потребителям метадона с туберкулезом лекарство может давать местный фармацевт или персонал клиники, контролирующий поставку и потребление метадона72. таким пациентам может потребоваться временное увеличение дозы метадона, поскольку рифампицин увеличивает клиренс метадона.73 Одним из возможных способов DOT было бы попросить ответственное лицо быть «наблюдателем за лекарствами», подход, который опирается на сильную структуру семьи или сообщества74.

ДОТ может проводиться ежедневно, но часто более удобен прерывистый режим (таблица 2). Для пациентов с чувствительными микроорганизмами рекомендуется курс рифампицина, изониазида и пиразинамида со стрептомицином или этамбутолом три раза в неделю в течение двух месяцев с последующим приемом рифампицина и изониазида три раза в неделю в течение следующих четырех месяцев [A].Во всех округах должна быть обеспечена адекватными ресурсами местная структура для предоставления выборочного ДОТ [C].

Иногда может возникать конфликт между гражданской свободой и общественным здоровьем. В то время как принудительная госпитализация и задержание возможны в соответствии со статьями 37 и 38 Закона о общественном здравоохранении (но только в отношении инфекционного туберкулеза дыхательных путей), принудительное лечение не допускается, поэтому указывается совместный, а не принудительный подход, только с обязательной госпитализацией. разыскиваются в чрезвычайных обстоятельствах для защиты здоровья населения.

Побочные реакции и взаимодействия

Все противотуберкулезные препараты могут вызывать побочные реакции. Реакции произошли у 10% пациентов, лечившихся от туберкулеза легких и лимфатических узлов в 1993 г.
, 8 при этом значительная часть из них требует модификации лекарственной терапии. Реакции значительно чаще встречались у тех, кто не получал стандартную химиотерапию.5 Наиболее важные побочные реакции представлены в таблице 4, а взаимодействия — в таблице 5 (для получения полной информации обо всех возможных побочных реакциях и взаимодействиях следует обращаться к соответствующему резюме характеристик продукта). .

Таблица 4

Побочные реакции на основные противотуберкулезные препараты

Таблица 5

Лекарственные взаимодействия основных противотуберкулезных препаратов

Периферическую невропатию, вызванную изониазидом, можно предотвратить с помощью пиридоксина в дозе 10 мг в день, но это рекомендуется только для лиц с повышенным риском невропатии — для например, диабетики, алкоголики или ВИЧ-положительные пациенты, а также пациенты с хронической почечной недостаточностью или недоеданием.

Шок, острая почечная недостаточность и тромбоцитопеническая пурпура могут возникать редко при приеме рифампицина, обычно при прерывистом лечении; в таком случае отменить препарат и не вводить повторно.Дозу кортикостероидов следует удвоить50 для пациентов, получающих поддерживающие кортикостероиды, которые начинают лечение рифампицином.

Реакции на противотуберкулезные препараты чаще встречаются у ВИЧ-положительных людей61, у которых иногда возникают опасные для жизни нежелательные явления при приеме любой антимикобактериальной схемы, но особенно при приеме тиацетазона. Рифампицин и изониазид могут взаимодействовать с азольными противогрибковыми препаратами, снижая сывороточные концентрации флуконазола и итраконазола до субоптимальных уровней.75-77 Кетоконазол может ингибировать абсорбцию рифампицина, если принимать его одновременно, что может привести к неэффективности противотуберкулезного лечения.75

Многие ВИЧ-положительные пациенты теперь начинают принимать комбинированные препараты против ВИЧ, включая ингибиторы протеазы. Ингибиторы протеазы метаболизируются ферментом CYP 3A P450, ферментом, индуцируемым рифампицином. Таким образом, у пациентов, получающих лечение от туберкулеза, может наблюдаться значительное, но непостоянное снижение даже до неопределяемых уровней препаратов ингибиторов протеазы77.
, 78 Пациенты, которые принимают ингибиторы протеазы или у которых они рассматриваются, имеют три основных варианта79: (1) прекратить прием ингибитора протеазы и использовать альтернативные антиретровирусные препараты до тех пор, пока туберкулез не будет излечен; (2) исключить рифампицин из схемы и продлить курс лечения до 18 месяцев79; и (3) использовать индинавир в качестве ингибитора протеазы и заменить рифабутин (в уменьшенной дозировке) на рифампицин.Хотя рифабутин показал свою эффективность в некоторых небольших исследованиях лечения туберкулеза, 80
, 81 мы рекомендуем по возможности использовать первый вариант [C].

Особые меры предосторожности и скрининг перед лечением

(1) Из-за возможных (но редких) токсических эффектов этамбутола на глаза рекомендуется проверять остроту зрения с помощью таблицы Снеллена33, прежде чем он будет назначен. Препарат следует применять только пациентам с разумной остротой зрения, способным распознавать визуальные симптомы или изменения зрения и сообщать о них.В примечаниях должно быть указано, что пациенту было сказано немедленно прекратить прием препарата при появлении таких симптомов и сообщить об этом врачу. Об этом также следует проинформировать врача общей практики. Маленьким детям и детям с языковыми трудностями следует использовать этамбутол, когда это уместно, с указанными выше советами для родителей или других членов семьи.

(2) Перед лечением стрептомицином или этамбутолом следует проверить функцию почек. Если возможно, этих препаратов следует избегать при почечной недостаточности, но если они используются, следует контролировать концентрацию лекарственного средства в сыворотке и существенно снижать дозировку, если не используется диализ.

(3) В клинических случаях перед началом лечения следует проверить функцию печени. Недавно были опубликованы подробные рекомендации по мониторингу функции печени и лечению гепатотоксичности48, которые можно резюмировать следующим образом:

• Пациенты и врачи общей практики должны быть проинформированы о возможных побочных эффектах и ​​показаниях для прекращения приема лекарств и обращения за советом.

• Пациентам с известным хроническим заболеванием печени требуется регулярный мониторинг функции печени: еженедельно в течение двух недель, а затем два раза в неделю в течение первых двух месяцев.

• Регулярный мониторинг функции печени не требуется для тех, у кого нет доказательств ранее существовавшего заболевания печени и нормальной функции печени до лечения. Функцию печени следует повторить (и прекратить лечение) при появлении лихорадки, недомогания, рвоты, желтухи или необъяснимого ухудшения состояния.

• Следует рассмотреть возможность проведения вирусологических тестов для исключения сопутствующего вирусного гепатита.

• Умеренное повышение печеночных трансаминаз (АЛТ / АСТ) не является редкостью в тестах функции печени у больных туберкулезом до начала лечения.

• Если показатели АСТ / АЛТ в два или более раза превышают норму, функцию печени следует контролировать еженедельно в течение двух недель, а затем две недели до нормального состояния.

• Если AST / ALT ниже нормы в два раза, функцию печени следует повторить через две недели. Если уровень трансаминаз упал, дальнейшие повторные тесты необходимы только для выявления симптомов. Если повторный тест показывает, что уровень АСТ / АЛТ в два раза выше нормы, лечение должно быть таким, как указано выше.

• Если уровень AST / ALT повышается в пять раз или повышается уровень билирубина, прием рифампицина, изониазида и пиразинамида следует прекратить.

• Если пациент не болеет и форма туберкулеза не заразна, лечение не требуется, пока функция печени не вернется в норму.

• Если пациент нездоров или положительный результат мазка мокроты в течение двух недель после начала лечения, необходимо назначить лекарство в какой-либо форме, предпочтительно в стационаре, до тех пор, пока функция печени не станет нормальной. Стрептомицин и этамбутол с соответствующими проверками следует использовать, если нет клинических противопоказаний или если не известно / не подозревается лекарственная устойчивость.Если используются другие резервные препараты, следует учитывать любую потенциальную гепатотоксичность.

• Когда функция печени нормализуется, контрольные дозы исходных лекарств могут быть повторно введены последовательно в следующем порядке: изониазид, рифампицин, пиразинамид с ежедневным мониторингом клинического состояния пациента и функции печени. Изониазид следует вводить первоначально в дозе 50 мг / день, постепенно увеличивая дозу до 300 мг / день через 2–3 дня, если реакции нет, а затем продолжать. Через 2–3 дня отсутствия реакции можно добавить рифампицин в дозе 75 мг / день, увеличивая ее до 300 мг через 2–3 дня, а затем до 450 мг (<50 кг) или 600 мг (≥50 кг). в зависимости от веса пациента еще через 2–3 дня без реакции, а затем продолжили.Наконец, пиразинамид добавляется в дозе 250 мг / день, увеличиваясь до 1,0 г через 2–3 дня, а затем до 1,5 г (<50 кг) или 2 г (≥50 кг).

• Если дальнейших реакций нет, стандартная химиотерапия может быть продолжена, а любые альтернативные препараты, введенные временно, могут быть отменены.

• Если есть дальнейшая реакция, следует исключить вызывающее заболевание лекарство и использовать подходящую альтернативную схему лечения. Такой альтернативный режим должен быть предложен по совету и под наблюдением полностью обученного врача.Если обнаруживается, что пиразинамид является вызывающим нарушение, лечение необходимо будет продолжить в течение девяти месяцев рифампицином и изониазидом с добавлением этамбутола в течение первых двух месяцев.

• Иногда выбор лекарств настолько ограничен — например, из-за резистентных к лекарственным средствам организмов — что при возникновении реакций может потребоваться десенсибилизация и повторное введение вызывающего нарушения лекарства с использованием стандартных протоколов.82
  , 83 Во избежание возникновения лекарственной устойчивости при плотной сенсибилизации процедуру необходимо проводить под прикрытием двух других противотуберкулезных препаратов.

Комбинированные лекарственные препараты

Доступны некоторые комбинированные лекарственные препараты. Рифина (Hoechst Marion Roussel) и Римактазид (Novartis) комбинируют изониазид и рифампицин, а Rifater (Hoechst Marion Roussel) комбинируют изониазид, рифампицин и пиразинамид. Эти содержащие рифампицин препараты предоставляют полезные средства проверки соответствия, поскольку мочу можно оценить визуально или проверить в лаборатории на оранжевый / розовый цвет. Биодоступность таких комбинированных таблеток аналогична биодоступности таких же доз лекарств, вводимых индивидуально84, и клинические результаты являются удовлетворительными.85 Дозировки изониазида, рифампицина и пиразинамида в некоторых исследованиях комбинированных препаратов84
, 85 незначительно отличались от доз, доступных в настоящее время в Rifater в Великобритании (50 мг изониазида, 120 мг рифампицина и 300 мг пиразинамида на таблетку). Эти незначительные вариации не считаются клинически важными в комбинированных препаратах с доказанной биодоступностью. Следует соблюдать осторожность при написании и выдаче рецептов из-за сходства названий рифампицина, рифина, римактазида, рифадина, римифона и рифатера.Пациентам, получающим ежедневную терапию, по возможности следует использовать комбинированные таблетки для облегчения соблюдения режима лечения и предотвращения случайной монотерапии, тем самым помогая предотвратить появление лекарственной устойчивости [C].

Химиотерапия туберкулезной инфекции (химиопрофилактика)

Важно различать инфекцию и болезнь. При туберкулезной инфекции кожная туберкулиновая проба положительна, рентгенограмма грудной клетки в норме, симптомы отсутствуют. При туберкулезном заболевании кожная проба обычно положительная и имеются клинические признаки и симптомы или рентгенологические изменения.Пациенты с бессимптомным туберкулином и нормальными рентгенограммами грудной клетки (инфекция) обычно лечатся (химиопрофилактика) либо одним лекарством в течение шести месяцев, либо, в качестве альтернативы, двумя препаратами в течение трех месяцев.
, 41 Инфекция, в отличие от болезни, подразумевает наличие небольшого количества туберкулезных микобактерий в организме.41 Введение одного или двух противотуберкулезных препаратов в течение более короткого периода времени, чем при болезни (химиопрофилактика), вероятно, убьет эти организмы, предотвращение возможного развития болезни в более поздний срок.Многие исследования показали, что химиопрофилактика изониазидом в течение 12 месяцев очень эффективна86 и что шесть месяцев, вероятно, так же эффективны [A] .87

Схемы лечения рифампицином и изониазидом продолжительностью всего три месяца использовались в клинической практике в некоторых районах Соединенного Королевства с хорошим эффектом и без увеличения побочных реакций, 88 и, как было показано, их эффективность не превышала шести месяцев лечения изониазидом. рандомизированное контролируемое исследование в Гонконге [B] .89 В контактах с пациентом, устойчивым к изониазиду, рифампицин в течение шести месяцев показал свою эффективность.90

ДЕТИ (ДО 16): ОБНАРУЖЕНЫ ПРИ НОВЫХ ИММИГРАНТАХ ИЛИ КОНТАКТНОМ ОБСЛЕДОВАНИИ

Химиопрофилактика рекомендуется, если при нормальной рентгенограмме грудной клетки положительный результат теста Хифа (2–4 степени) у ребенка без предыдущей вакцинации БЦЖ. и его следует учитывать, если тест является строго положительным (степень 3–4) у ребенка, которому была сделана вакцинация БЦЖ. 57 Эквивалентные положительные уровни Манту (Манту, сделанный с 10 ТЕ; 0,1 мл 100 ТЕ / мл, т.е. 1: 1000) ) составляют 5–14 мм уплотнение (Heaf 2) и> 15 мм (Heaf 3–4), соответственно.91 Если рентгенограмма грудной клетки показывает отклонения от нормы, следует назначить стандартную химиотерапию и сообщить о заболевании ребенка.

Рекомендуемая химиопрофилактика: либо только изониазид в течение шести месяцев, либо рифампицин и изониазид в течение трех месяцев [B].

ТУБЕРКУЛИНПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ДЕТИ, ВЫЯВЛЕННЫЕ В ПРОГРАММЕ ШКОЛ BCG

Тестирование на туберкулин не требуется пациентам с определенным рубцом от БЦЖ.59 Никаких действий не требуется для детей с положительным результатом 2-й степени болезни 92. для клинического и рентгенологического обследования.Если они в норме, химиопрофилактика рекомендуется тем, кто имел контакт с инфекционным туберкулезом или проживает в стране с высокой распространенностью (годовая распространенность> 40/100 000) в течение предыдущих двух лет, и ее следует рассмотреть для других лиц из групп высокого риска. 0,59

ДЕТИ В возрасте до 2 лет, находящиеся в тесном контакте с легочным туберкулезом, положительным по отношению к легким

Без вакцинации БЦЖ

Таким детям следует проводить химиопрофилактику независимо от первоначального результата туберкулиновой пробы.Если первоначальный туберкулиновый тест отрицательный (степень 0–1), его следует повторить через шесть недель, а в случае отрицательного результата вместе с нормальной рентгенограммой грудной клетки можно прекратить химиопрофилактику и провести вакцинацию БЦЖ. Если повторная туберкулиновая проба дала положительный результат (2–4 балла по Heaf), следует провести полную химиопрофилактику. Если первоначальная туберкулиновая проба положительна (Heaf 2–4), следует провести полную химиопрофилактику. Если рентгенограмма грудной клетки отклоняется от нормы, то показана стандартная химиотерапия.

Те, кто ранее был вакцинирован БЦЖ.

Если исходный туберкулиновый тест положительный (Heaf 3–4), то следует провести полную химиопрофилактику.Если первоначальный туберкулиновый тест (Heaf 0–2) соответствует анамнезу БЦЖ, подтвержденному характерным шрамом или отчетом о вакцинации, его следует повторить через шесть недель. Если он стал положительным (Heaf 3–4), следует провести полную химиопрофилактику, если рентгенограмма грудной клетки в норме, или полную химиотерапию, если рентгенограмма грудной клетки не соответствует норме. Если нет изменений в реакции на повторную туберкулиновую пробу и рентгенограмма грудной клетки в норме, дальнейшие действия не требуются.

НОВОРОЖДЕННЫЕ

Новорожденным от матерей с положительным мазком мокроты следует проводить химиопрофилактику изониазидом в течение трех месяцев, а затем тестировать на туберкулин (Гиф или Манту).Если результат отрицательный, и при условии, что мать больше не заразна, химиопрофилактику можно прекратить и сделать вакцинацию БЦЖ. Если туберкулиновая проба положительна без признаков заболевания, то прием изониазида следует продолжать в общей сложности в течение шести месяцев. Если есть признаки заболевания, то есть клинические признаки или ненормальная рентгенограмма грудной клетки, следует назначить полную химиотерапию.

ВЗРОСЛЫЕ

Те, у кого была подтверждена недавняя конверсия туберкулина, должны получить химиопрофилактику с использованием тех же схем, что и выше.59 Следует также рассмотреть возможность химиопрофилактики молодых людей в возрасте 16–34 лет, которые имеют положительный результат 3–4 степени по шкале Heaf без истории болезни БЦЖ и обнаружены при скрининге новых иммигрантов59.

ВИЧ-ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ЛИЦА

Идентификация лиц с высоким риском развития туберкулеза затруднена при ВИЧ-инфекции из-за потери ответа на туберкулиновую кожную пробу. Также диагностика активного туберкулеза осложняется атипичными рентгенологическими изменениями. Хотя существует консенсус между ВОЗ и IUATLD, что лицам с двойным туберкулезом / ВИЧ-инфекцией следует назначать профилактическую терапию, 93 данные клинических испытаний ограничены.Испытания этой политики в развивающихся странах, которые показывают краткосрочную выгоду, также подчеркивают логистические трудности реализации такой политики94.
, 95 Недавно опубликованное исследование из США96 не поддерживало профилактику изониазидом у ВИЧ-инфицированных пациентов высокого риска с анергией, если только они не были подвержены активному туберкулезу. Сообщается о повышении показателей лекарственной устойчивости и случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у ВИЧ-инфицированных в основном в США.97 В свете трудностей дифференциации заболевания от инфекции широко распространенная профилактика с помощью одного лекарства несет в себе повышенный риск развития лекарственной устойчивости. Поэтому рекомендуется тщательный клинический мониторинг, а не химиопрофилактика, до тех пор, пока не будет доступно больше данных [B]. Однако, если в анамнезе имеется недавний контакт с пациентом с положительным результатом мазка мазка, необходимо провести оценку клинического заболевания и, если болезнь не обнаружена, провести химиопрофилактику с неопределенным сроком наблюдения.

В предыдущих рекомендациях6 предлагалось, чтобы ВИЧ-инфицированные пациенты, успешно завершившие курс противотуберкулезной химиотерапии, могли принимать длительную, возможно, пожизненную профилактическую терапию — например, одним изониазидом — для предотвращения рецидива или повторного инфицирования6. чтобы поддержать такую ​​политику в Великобритании, и ввиду опасений по поводу профилактики с помощью одного препарата у ВИЧ-положительных людей рутинная профилактика изониазидом после прекращения короткого курса химиотерапии больше не рекомендуется [C].

ХЕМОПРОФИЛАКТИКА ДЛЯ ТУБЕРКУЛЕЗА С МНОГООБРАЗНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ

Это описано ниже в разделе «Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью».

Клиническое ведение туберкулеза

Здесь описаны минимальные требования.

УВЕДОМЛЕНИЕ

Обо всех случаях необходимо уведомлять, поскольку это требование закона34 и инициирует отслеживание контактов, если это необходимо [A] .59

ЛЕЧЕНИЕ

В связи с ростом заболеваемости лекарственно-устойчивым туберкулезом жизненно важно подтверждать диагноз бактериологически, когда это возможно, и определять лекарственную чувствительность.3
, 4 У пациентов с респираторными заболеваниями, неспособными выделять мокроту, это может включать бронхоскопию и промывание или промывание бронхов, или промывание желудка у детей, а также образцы биопсии из внелегочных участков для посева, а также гистологическое исследование. Образцы для микробиологической культуры нельзя помещать в формалин или аналогичные вещества.

Туберкулез легких или внелегочный — заболевание, определяющее СПИД. Следует рассмотреть вопрос о тестировании на ВИЧ с информированного согласия и консультирования, если оценка риска показывает, что пациент находится в районе или среде с повышенным риском коинфекции ВИЧ.

Большинству пациентов не требуется госпитализация, их можно лечить и наблюдать в амбулаторных условиях. Если ВИЧ-отрицательный пациент поступает в больницу, а мокрота дает положительный результат мазка на кислотоустойчивые бациллы, сегрегация по причинам заразности обычно требуется только в течение двух недель. Такие пациенты становятся незаразными в течение двух недель лечения.
, 98 Для борьбы с инфекцией у ВИЧ-инфицированных и больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью применяются разные критерии (см.).

Последующее наблюдение должно быть не реже одного раза в месяц вначале, а затем два раза в месяц, при этом раннее наблюдение важно для повышения уровня просвещения пациента. Если состояние пациента неудовлетворительное или есть сомнения в соблюдении режима лечения, исследование мокроты следует повторить за два месяца до прекращения лечения. По окончании лечения следует сделать рентгенограмму грудной клетки. Мониторинг внелегочного заболевания в значительной степени основан на клинической оценке и, при необходимости, рентгенографии. Медсестры, специализирующиеся на туберкулезе, или медсестры, работающие с больными туберкулезом, играют очень важную роль в мониторинге соблюдения пациентом режима лечения, а также точности и непрерывности его назначения [C].Проверку таблеток и анализы мочи на рифампицин следует проводить не реже одного раза в месяц на протяжении химиотерапии.

Неудача во время химиотерапии или рецидив после лечения у пациентов, которым назначена эффективная схема, почти всегда происходит из-за плохого соблюдения режима (см. Ниже), что также могло вызвать лекарственную устойчивость. Одиночный препарат никогда не должен добавляться к явно неэффективной схеме. Неудача во время химиотерапии должна быть вызвана, по крайней мере, частично, лекарственной устойчивостью к некоторым или всем лекарствам.Следует провести повторные посевы и тесты на чувствительность, а также рассмотреть вопрос о молекулярных тестах на устойчивость к рифампицину. Если обнаружена устойчивость к рифампицину, лечение должно быть таким же, как при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью (стр. 545–6). Добавление одного препарата при нарушении режима лечения может только усилить лекарственную устойчивость. Ведение пациента следует обсудить с опытным врачом. Если добавляются новые препараты, их должно быть как минимум два, а лучше три, которые пациент ранее не получал (таблица 6).Лечение после этого момента должно проходить под полным контролем.

Таблица 6

Резервные препараты: дозировки и побочные эффекты

ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ

Лечение пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом должно проводиться только врачами-специалистами, имеющими соответствующий опыт ведения таких случаев. Первоначальная лекарственная устойчивость редко (<2%) у ранее не леченных белых пациентов, родившихся в Великобритании. , 4 Более высокий уровень устойчивости наблюдается в группах этнических меньшинств, особенно в группах индийского субконтинента и чернокожих африканцев, причем устойчивость к изониазиду встречается у 4–6% таких пациентов.Положительный результат на ВИЧ, независимо от этнической группы, также является маркером повышенной лекарственной устойчивости, положительный результат на ВИЧ увеличивает, по крайней мере, в четыре раза шансы на появление одно- или множественной лекарственной устойчивости по сравнению с ВИЧ-отрицательным человеком.

Изолированные резистентности

(1) Устойчивость к стрептомицину. Некоторые виды лекарственной устойчивости, особенно в группах этнических меньшинств, связаны только с стрептомицином. Это не имеет клинического значения, поскольку стрептомицин используется редко7, и эффективность режима, рекомендованного как для респираторного, так и для не респираторного туберкулеза, не снижается [A].

(2) Устойчивость к изониазиду. По крайней мере, 4–6% небелых пациентов и значительная часть ВИЧ-положительных имеют микроорганизмы, устойчивые к изониазиду, поэтому особенно важно включить этамбутол в качестве четвертого препарата на начальном этапе для таких пациентов. Если до начала лечения известно о резистентности к изониазиду, было показано, что режим рифампицина, пиразинамида, этамбутола и стрептомицина в течение двух месяцев с последующим приемом рифампицина и этамбутола в течение семи месяцев дает хорошие результаты при полном контроле [A].99 Если после начала рекомендованной химиотерапии сообщается об определенной устойчивости к изониазиду перед лечением, изониазид можно отменить, но этумбутол (15 мг / кг) и рифампицин следует назначать как минимум в течение 12 месяцев вместе с пиразинамидом в течение двух месяцев [C] .

Хотя есть некоторые свидетельства того, что стандартный режим может быть эффективным, 100 мы считаем более безопасной практикой прекратить прием изониазида и изменить режим, как указано выше.

(3) Устойчивость к пиразинамиду. M bovis обладает естественной устойчивостью к пиразинамиду.Если обнаруживается, что инфекционным организмом является M bovis , но он не устойчив к каким-либо другим лекарствам, лечение следует проводить с применением рифампицина и изониазида в течение девяти месяцев с добавлением этамбутола в течение двух месяцев [A]. Изолированная устойчивость к пиразинамиду к M tuberculosis встречается редко, но ее следует лечить по той же схеме, что и для M bovis.

(4) Устойчивость к этамбутолу. Изолированная резистентность к этамбутолу также встречается нечасто; если организм в других отношениях восприимчив, шестимесячный режим приема рифампицина и изониазида с добавлением двухмесячного начального пиразинамида является удовлетворительным [A].

(5) Устойчивость к рифампицину. Изолированная резистентность к рифампицину встречается очень редко, но все же возникает и требует модификации и продления лечения до 18 месяцев, то есть двух месяцев лечения изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом с последующим приемом изониазида плюс этамбутола в течение дополнительных 16 месяцев [C] . Однако в большинстве случаев устойчивость к рифампицину является маркером туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (примерно 90%; Ф. Дробневски, личное сообщение). Поэтому пациента следует лечить как от туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, пока не будет установлена ​​полная восприимчивость.Устойчивость к рифампицину в культурах M. tuberculosis может быть успешно определена в эталонных единицах PHLS Mycobacterium с использованием молекулярных методов, которые позволяют быстро выявить устойчивость к рифампицину примерно у 95% тех, у кого позже будет доказана устойчивость традиционными методами.101-103 Методы. для определения устойчивости к рифампицину в первичных образцах, таких как мокрота, становятся доступными104, но его следует использовать только в качестве руководства, то есть лечение по схеме на основе рифампицина следует продолжать, но с добавлением двух или трех дополнительных препаратов до тех пор, пока не будет определена полная чувствительность.

Комбинированная устойчивость

(1) Устойчивость к стрептомицину и изониазиду. Комбинированная устойчивость к стрептомицину и изониазиду является наиболее распространенной двойной устойчивостью. Лечение должно быть таким же, как и при резистентности к изониазиду, обнаруженной после начала лечения, но под полным контролем лечения [A].

(2) Другие комбинации. Другие комбинации встречаются редко. Лечение необходимо подбирать индивидуально в зависимости от используемой комбинации, и его лучше всего определять после обсуждения с высококвалифицированным клиницистом и эталонными единицами PHLS Mycobacterium [C].

(3) Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью. Это определяется как устойчивость к рифампицину и изониазиду с устойчивостью к другим противотуберкулезным препаратам или без них. Лечение сложное, требует много времени и требует как пациента, так и врача. Такое лечение должны проводить только врачи, обладающие значительным опытом ведения сложных резистентных случаев, и , только в больницах с соответствующими изоляторами, и , в очень тесном взаимодействии с Национальными справочными центрами PHLS и шотландскими микобактериями и региональными центрами PHLS для Микобактериология [B].102
, 103
, 105 Это может потребовать перевода пациента в соответствующее отделение. Лечение таких пациентов необходимо планировать индивидуально106.
, 107 и необходимо включить резервные препараты (таблица 6). Такое лечение должно тщательно контролироваться из-за повышенной токсичности, но, что более важно, полное соблюдение режима важно для предотвращения появления дальнейшей лекарственной устойчивости, поэтому все такое лечение должно проходить под непосредственным наблюдением в течение всего периода, как в стационаре, так и в амбулаторных условиях [B].

Лечение следует начинать с пяти или более препаратов, к которым организм чувствителен или может быть восприимчивым, и продолжать до тех пор, пока посев мокроты не станет отрицательным [B].Затем необходимо продолжить медикаментозное лечение по крайней мере тремя препаратами, к которым организм чувствителен при тестировании in vitro, в течение как минимум девяти месяцев и, возможно, до или после 24 месяцев, в зависимости от профиля лекарственной устойчивости in vitro, доступных препаратов. , 107 и ВИЧ-статус пациента. Также может потребоваться резекция поражений легких под прикрытием лекарств.107

По вопросам инфекционного контроля при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью см.

Ведение близких контактов пациентов с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, соответствующих критериям химиопрофилактики, должно контролироваться назначенным туберкулезным врачом.Это относится к ВИЧ-положительным и ВИЧ-отрицательным контактам. Если химиопрофилактика проводится, потому что предполагается, что контакт, вероятно, недавно был инфицирован туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, она должна включать по крайней мере два, а лучше три препарата, выбранных на основе информации о характере лекарственной чувствительности в индексном случае, хотя, если образец устойчивости является обширная, может не быть подходящей схемы химиопрофилактики. Нет данных о том, как долго следует проводить такую ​​химиопрофилактику, но минимум шесть месяцев было бы разумным.Если характер лекарственной чувствительности неизвестен, то предлагается назначение офлоксацина или ципрофлоксацина с пиразинамидом.108 Центры по контролю за заболеваниями США предлагают эту комбинацию или этамбутол и пиразинамид.109 В некоторых недавних вспышках химиопрофилактики в Великобритании для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. было невозможно, потому что это либо не соответствовало характеристикам лекарственной чувствительности, либо не переносилось пациентами из-за токсичности доступных лекарств (доктора П. Истербрук и А. де Руйтер, личное сообщение).Альтернативная стратегия, которая рекомендуется до тех пор, пока не будет больше данных, — это регулярное клиническое наблюдение за отдельными случаями без химиопрофилактики [C].

ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

В Великобритании, когда рекомендованная схема лечения была назначена пациентам с полностью восприимчивыми микроорганизмами, рецидивы случаются редко (0–3%) при хорошем соблюдении режима лечения16. отсутствуют остаточные клинические проблемы, поэтому последующее наблюдение не требуется, но пациента и врача общей практики следует проинформировать о необходимости повторного направления к специалисту в случае повторения симптомов [B].Рецидив после рекомендованной химиотерапии, когда считается, что комплаентность была хорошей, почти всегда случается с полностью восприимчивыми организмами, и его можно лечить повторно, используя тот же режим. Если считается, что плохое соблюдение режима является фактором рецидива, следует использовать полностью контролируемый режим.

Развитие приобретенной резистентности следует лечить, как описано выше. Пациенты с лекарственно-устойчивыми микроорганизмами (за исключением изолированной резистентности к стрептомицину) должны находиться под наблюдением в течение как минимум 12 месяцев после прекращения лекарственной терапии, а пациенты с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, особенно если они ВИЧ-положительны, должны находиться под наблюдением в течение длительного времени.

Организационная структура для мониторинга лечения туберкулеза уже существует в местных респираторных медицинских (грудных) клиниках с обученными врачами и медсестрами; поэтому лечение, как правило, будет проходить под наблюдением врачей-респираторов. Объединенный комитет по туберкулезу подтверждает свое мнение о том, что на каждые 50 уведомлений в год требуется минимум одной медсестры-специалиста по туберкулезу, эквивалентной полной занятости, или патронажной сестры по туберкулезу, с полной административной поддержкой для мониторинга и предоставления лечения и, кроме того, для предоставления аспекты борьбы и профилактики туберкулеза.57 год
, 110

: Инфекционный контроль в медицинских учреждениях для (A) туберкулеза и ВИЧ и (B) туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью

(A) Туберкулез и ВИЧ

Общие принципы борьбы с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией можно резюмировать следующим образом 0,60

1.

Необходимо провести оценку риска внутрибольничной передачи туберкулеза, включая консультации специалистов по инженерным вопросам, для всех областей оказания помощи пациентам, и должен быть план борьбы с туберкулезной инфекцией.

2.

Подозреваемые или подтвержденные случаи туберкулеза легких должны рассматриваться как потенциально инфекционные при каждом поступлении, пока не будет доказано обратное, и должным образом отделены от других пациентов с учетом их потенциальной заразности, любой известной или подозреваемой лекарственной устойчивости и иммунного статуса. других пациентов в той же палате.

3.

Пациенты с потенциально инфекционным туберкулезом не должны находиться в той же амбулаторной клинике, что и пациенты с ослабленным иммунитетом (включая ВИЧ).

4.

Пациенты с потенциально инфекционным туберкулезом должны быть изолированы от пациентов с ослабленным иммунитетом путем помещения в отдельную палату в отдельной палате или в комнату вентиляции с отрицательным давлением. Если в одной или нескольких палатах находятся другие пациенты с ослабленным иммунитетом, необходимо постоянно и автоматически контролировать давление воздуха.

5.

Следует использовать систему сестринского ухода для уменьшения воздействия на персонал. Там, где рекомендуется защита органов дыхания, должна существовать программа с регулярным аудитом и обучением.

6.

Процедуры образования аэрозоля должны выполняться только в специально оборудованном и вентилируемом помещении для всех пациентов в палате для ВИЧ, а при подозрении на туберкулез — в других палатах.

7.

Лечение туберкулеза должно проводиться под руководством квалифицированного специалиста. В отношении лекарственной устойчивости, особенно туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, даются дополнительные рекомендации (см. Ниже и стр. 545–6).

8.

Пациенты с туберкулезом должны оставаться в соответствующей изоляции до тех пор, пока не будут признаны неинфекционными (см. Ниже) или пока они не будут выписаны домой.

9.

Каждый случай туберкулеза должен рассматриваться по существу, и назначенный врач-туберкулез должен участвовать в принятии решения о прекращении изоляции. Предлагаются следующие критерии того, что пациент не заразен в условиях ВИЧ, но признается, что могут иметь место исключения:

(i)

Положительные случаи микроскопии мокроты

(a)

у пациента был минимальный двухнедельной соответствующей медикаментозной терапии; и

(b)

, если они потенциально могут быть переведены в жилые помещения (стационарные или домашние) с ВИЧ-положительными пациентами или пациентами с ослабленным иммунитетом, чтобы получить как минимум три отрицательных мазка мокроты в отдельных случаях в течение как минимум 14 дней; и

(c)

продемонстрировали толерантность к назначенному лечению, а также способность и согласие придерживаться лечения; и либо

(d)

полное разрешение кашля; или

e)

явное клиническое улучшение лечения e.грамм. остающийся без лихорадки в течение одной недели.

(ii)

Отрицательные случаи микроскопии мокроты (три образца мокроты в разные дни или при отсутствии мокроты и бактериологии только при бронхоскопии / лаваже), применяются пункты (a), (c), (d) и (e), как указано выше.

(B) Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью

Общие принципы инфекционного контроля при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью:

1.

Все пациенты с известным или подозреваемым туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью легких должны быть помещены в палату с отрицательным давлением. .Если на месте таковых нет, пациента следует перевести в больницу, где имеются соответствующие помещения.

2.

Следует проводить те же оценки инфекционного контроля, что и в отношении ВИЧ и туберкулеза.

3.

Персонал и посетители должны носить маски от пыли / тумана, например, PFR 95 (Technol) во время контакта с пациентом, когда пациент считается потенциально заразным.

4.

Пациент должен оставаться в изоляции в комнате с отрицательным давлением до тех пор, пока не будет признан неинфекционный.Это включает те же критерии, что и для людей с ВИЧ и туберкулезом, но также может включать поддержание изоляции до тех пор, пока посевы не станут отрицательными.

5.

Решение о выписке необходимо обсудить с бригадой инфекционного контроля больницы, местным микробиологом и консультантом по инфекционным заболеваниям / медицине общественного здравоохранения.

6.

Перед выпиской из больницы должны быть приняты и согласованы с пациентом и лицами, осуществляющими уход, безопасные меры для наблюдения и проведения всей противотуберкулезной терапии.

7.

Все виды лечения в стационарных или амбулаторных условиях должны проходить под полным наблюдением, кроме исключительных обстоятельств.

Результаты дифференциальной диагностики и визуализации полостей легких

Поражения полости часто встречаются во время рентгенологического исследования грудной клетки. Во время ранней радиологической подготовки резиденты знакомятся с мнемонической «ПОЛОСТЬЮ» для дифференциальной диагностики поражений полости легких: рака (бронхогенная карцинома, особенно плоскоклеточная карцинома), аутоиммунных (гранулематоз с полиангиитом или ревматоидным артритом), сосудистых (тромбоэмболия легочной артерии — септический или мягкий), инфекции (туберкулез, грибок, staphylococcus aureus ), травмы (пневматоцеле или разрыв) и молодости (врожденная аномалия легочных дыхательных путей, секвестрация легких, бронхогенная киста). ¹ Хотя эта мнемоника является эффективным способом расширения возможностей дифференциальной диагностики для начинающих радиологов, для постановки правильного диагноза на практике необходимо более глубокое понимание каждого состояния. Кроме того, эти различия должны быть даны в соответствующем клиническом контексте. В этой статье будут обсуждаться результаты визуализации общих полостных поражений, которые наряду с историей болезни могут привести к правильному диагнозу и ускорить соответствующее лечение.

Полость или киста легкого

Для постановки правильного диагноза необходимо определить разницу между кистами легких и полостями.Согласно Обществу Флейшнера, легочная киста — это «любое круглое ограниченное пространство, окруженное эпителиальной или фиброзной стенкой». Толщина стенки кисты обычно <2 мм. ²

Между тем, легочная полость определяется как «заполненное газом пространство, которое рассматривается как область прозрачности или слабого ослабления внутри легочного уплотнения, массы или узелка» ( Рисунок 1 ). ² Толщина стенки полого поражения обычно> 2–4 мм. Толщина стенки также помогает предсказать злокачественность поражения.Кисты или полости с толщиной стенки <4 мм, скорее всего, доброкачественными, тогда как толщина стенки> 15 мм предполагает злокачественность. ³

Таблица 1 включает широкий дифференциальный диагноз как легочных кист, так и полостей.

Блеб / Булла

Пузырьки и пузыри часто случайно обнаруживаются у бессимптомных пациентов, в основном у худых молодых мужчин или пациентов с обширным анамнезом курения. Пузыри образуются в результате самопроизвольного разрыва субплевральных альвеол.Оба обычно расположены на периферии легких с тонкими стенками <1 мм. Основное различие между пузырями и пузырями - это размер ( Рисунок 2 ). Пузырьки определяются как «небольшое газосодержащее пространство внутри висцеральной плевры или в субплевральном легком, не более 1 см в диаметре». ² Буллы определяются как «воздушное пространство диаметром> 1 см, резко ограниченное тонкой стенкой толщиной не более 1 мм». ² Сообщать о больших пузырях важно, так как они могут разорваться, что приведет к пневмотораксу.

Рак

Бронхогенная карцинома

Есть 3 предложенных механизма того, как первичный рак легких проявляется как кистозная масса. Первый механизм заключается в быстром росте рака легких, во время которого кровоснабжение не может удовлетворить потребности опухолевого роста и вызывает центральный некроз опухоли. ³ Второй механизм связан с масс-эффектом, вызывающим обструкцию бронхов, рубцевание или бронхоэктазы, что приводит к инфекции дистальнее обструктивного образования; Позже инфекция приводит к разрушению паренхимы легких и образованию кистозной полости.Третий механизм — это «вторичный абсцесс», который описывает распространение первичной инфекции в удаленное место кавитации, даже с вовлечением различных долей легкого. ⁴

Кавитирующий рак легких чаще всего наблюдается на шестом-седьмом десятилетии жизни у пациентов со значительным количеством курящих в анамнезе. К сожалению, кавитация при первичном раке легких связана с плохим прогнозом. Из всех типов первичной карциномы легких плоскоклеточная карцинома чаще всего связана с полостными поражениями. ⁴ Поражения полости редко связаны с мелкоклеточной карциномой. Результаты, связанные с первичным раком легких, включают толстые и неровные внутренние стенки. Размер полости варьируется от 1 до 10 см. Согласно исследованию Woodring et al., Большинство полостных поражений с толщиной стенки <4 мм были доброкачественными,> 15 мм — злокачественными, а между 4 и 15 мм были смешанные результаты. ^3,5

Метастазы

Кавитация метастазов в легкие при внелегочном первичном раке встречается редко и встречается только в 4% случаев. ⁵ Средний возраст обращения с метастазами в легкие составляет от 60 до 70 лет. Наиболее частой первичной причиной метастазов в легкие является плоскоклеточный рак головы и шеи. Другие первичные участки включают толстый кишечник, шейку матки, желудок, пищевод, поджелудочную железу и почки. Размер кавитации колеблется от 1 до 6 см, толщина стенки также от 0,3 до 2,5 см. ⁵ Подобно первичному раку легких, толстые и неправильные стенки являются наиболее частыми находками при визуализации, а метастазы часто проявляются множественными полостями, в основном видимыми на периферии легких ( Рисунки 3 и 4 ).Диагноз часто ставится на основе биопсии поражений из-за неопределенных визуальных характеристик.

Аутоиммунная (киста)

Лимфангиолейомиоматоз

Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) определяется как прогрессирующий рост гладкомышечных клеток в паренхиме легких, сосудистой сети, лимфатических сосудах и плеврах. ЛАМ поражает исключительно женщин в возрасте от 20 до 40 лет. Этиология LAM четко не определена, но тесная взаимосвязь между туберозным склерозом и LAM предполагает, что соматический мозаицизм в гене TSC-2 может иметь значение. ⁶ Другая теория состоит в том, что ЛАМ связана с метастатическим новообразованием, происходящим из матки, что является причиной вовлечения только женского населения. ⁷ Большинство пациентов жалуются на кашель, кровохарканье и боль в груди. Симптомы могут усугубляться во время беременности по мере повышения уровня эстрогена. Диагноз может быть поставлен с помощью компьютерной томографии, которая демонстрирует диффузные двусторонние тонкостенные кисты размером до 5 мм в диаметре с соответствующими геморрагическими помутнениями матового стекла ( Рисунок 5A ). ⁸ Если КТ не является диагностическим, гистопатологический диагноз гладкомышечных клеток может подтвердить диагноз. Другие визуальные проявления туберозного склероза включают почечные ангиомиолипомы ( Рисунок 5B ) и сердечные рабдомиомы. ⁹ ЛАМ имеет неблагоприятный прогноз, поскольку может привести к прогрессирующей дыхательной недостаточности. Текущее лечение включает ингибитор mTOR (например, сиролимус) или трансплантацию легких. ⁶

Интерстициальная болезнь легких

Интерстициальная болезнь легких (ILD) — широкая категория, охватывающая множество различных идиопатических интерстициальных пневмоний.ILD влияет на интерстиций, окружающий альвеолы. Наиболее частым и опасным заболеванием с неблагоприятным прогнозом является идиопатический фиброз легких (ИЛФ). IPF чаще всего возникает в возрасте от 40 до 70 лет. Однако у пациентов, у которых есть более двух родственников первой степени родства с легочным фиброзом, это может проявиться до их пятого десятилетия. ¹⁰ Как и при всех других типах интерстициальной пневмонии, оценку IPF лучше всего выполнять с помощью КТ высокого разрешения (КТВР) тонких срезов. Результаты визуализации IPF представляют собой определенный или вероятный образец UIP, включая общую потерю объема паренхимы, преобладающее фиброзное изменение в базилярной и субплевральной областях, ретикулярную аномалию и сотрясение с или без тракционных бронхоэктазов ( Рисунок 6, ).Наиболее определяющей характеристикой UIP / IPF на КТВР является ячеисто-фиброзный вид, описываемый как многослойные кистозные изменения размером от 2 до 10 мм, наиболее часто встречающиеся в основании легких. С недавним введением лечения этих пациентов пирфенидоном продолжительность жизни пациентов с ИЛФ увеличилась на 52 недели, с 2 до 3 лет. ¹¹ Пятилетняя выживаемость IPF колеблется от 30% до 50%. Пирфенидон и нинтеданиб можно использовать при заболеваниях легкой и средней степени тяжести, чтобы отсрочить трансплантацию легких. ¹⁰

Прогрессирующий системный склероз (склеродермия)

Системный склероз (ССС) — это заболевание соединительной ткани, характеризующееся прогрессирующим фиброзом множества органов, включая легкие, кожу, сосуды и внутренние органы. Это состояние встречается в 4 раза чаще у женщин и обычно в возрасте от 20 до 50 лет. Пациенты с поражением легких имеют ограничительный характер легочного заболевания: малый объем легких, сохраненная скорость потока и низкая диффузионная способность.Также может развиться интерстициальное заболевание легких, которое наблюдается примерно у двух третей пациентов. На HRCT может наблюдаться либо обычная интерстициальная пневмония (UIP), либо неспецифическая интерстициальная пневмония (NSIP) с различными проявлениями от раннего помутнения матового стекла до позднего фиброза. ¹² Чаще всего поражаются основания легких и субплевральные пространства. В некоторых случаях кистозные изменения могут возникать с каждой кистой диаметром от 1 до 5 см ( Рисунок 7 ). Расширение пищевода — важное открытие, уникальное для СС. ¹³ После того, как заболевание легких перешло в фиброз / UIP, шансы на излечение болезни невелики. На данный момент можно попытаться остановить прогрессирование заболевания с помощью циклофосфамида, глюкокортикоидов или N-ацетилцистеина. Однако эффективность этих методов лечения выше на ранних стадиях заболевания. ¹²

Легочный гистиоцитоз клеток Лангерганса

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) — редкое педиатрическое заболевание с мужской предрасположенностью, которое в основном диагностируется в возрасте от 1 до 3 лет.Как следует из названия, LCH вызывается неконтролируемой моноклональной пролиферацией дендритных клеток Лангергана кожи и других тканей, контактирующих с внешней поверхностью. Гиперактивация «лангергансоподобных» гистиоцитов начинает выделять большое количество оксидантов, протеаз и фибронектина, вызывая разрушение паренхимы легких. ¹⁴ Помимо широко распространенной диссеминированной формы, легочное проявление этого заболевания, также известное как гистиоцитоз легочных клеток Лангерганса, может наблюдаться у молодых мужчин в возрасте от 20 до 40 лет и в значительной степени связано с курением.Наиболее частыми симптомами являются одышка и сухой кашель. Пациенты также могут иметь плевритную боль в груди, потерю веса или спонтанный пневмоторакс. Классические результаты визуализации представляют собой тонкостенные, маленькие кисты неправильной формы (обычно менее 10 мм в диаметре), которые преобладают в верхней доле и связаны с небольшими узелками. ¹⁵ Фиброзные изменения наблюдаются на более поздних стадиях заболевания. Прогноз благоприятный: у 50% пациентов наблюдается спонтанное разрешение после отказа от курения.Кортикостероиды часто используются как вариант лечения с хорошими результатами.

Аутоиммунный (полостной)

Гранулематоз с полиангиитом

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) — это мультисистемный некротический гранулематозный васкулит, поражающий в основном сосуды малого и среднего размера и ранее называвшийся «гранулематоз Вегенера». ¹⁶ Легкие чаще всего поражаются этим заболеванием, и у пациентов в возрасте от 40 до 60 лет появляются кашель, кровохарканье и одышка.

Общие результаты визуализации легких включают множественные двусторонние легочные образования с кавитацией более чем в 50% поражений. Кавитации чаще встречаются в более крупных поражениях, они толстые, с неровными, «мохнатыми» стенками (, рис. 8, ). ¹⁷ Это заболевание легких также может проявляться альвеолярным кровотечением примерно у 10% пациентов. Примерно в 88% случаев легочный сосуд может идти прямо к массе (, рис. 9, ), придуманный как «признак сосуда для кормления».Однако это неспецифический признак, который можно увидеть при других формах полостной болезни. ¹⁸ Другие признаки на изображениях включают «знак перевернутого ореола», который имеет уплотнение, окружающее центральную плотность матового стекла.

Это аутоиммунное заболевание неясной этиологии, которое лечится иммунодепрессантами. Узелки и легочная болезнь увеличиваются в размере и количестве по мере прогрессирования; однако при соответствующем лечении частота ремиссии составляет примерно 90%. ¹⁹ Почечная недостаточность является наиболее частой причиной смерти в этой популяции пациентов.

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) — это прогрессирующее системное аутоиммунное заболевание, которое обычно является заболеванием суставов, хотя и проявляется внесуставными симптомами. Легкие являются частым местом внесуставных заболеваний и могут проявляться как поражение дыхательных путей, паренхимы или плевры.

Некробиотические ревматоидные узелки в легких встречаются редко и обычно наблюдаются в сочетании с высоким ревматоидным фактором.Эти узелки обычно представляют собой крупные дискретные субплевральные узелки, в которых может развиться кавитация. Эта кавитация может привести к кровохарканью, спонтанному пневмотораксу и развитию бронхоплевральной фистулы. ²⁰

РА обычно проявляется интерстициальным заболеванием легких, чаще всего как UIP и NSIP. Существует множество факторов риска развития интерстициального заболевания легких, включая курение, пожилой возраст, ревматоидный фактор с высоким титром и семейный анамнез РА. ²¹

Гангренозная пиодермия (PG)

Гангренозная пиодермия — редкое нейтрофильное дерматологическое заболевание, которое иногда может проявляться внекожными проявлениями, включая поражение легких.Этиология неизвестна; однако более 50% этих пациентов связаны с основным системным заболеванием, таким как воспалительное заболевание кишечника, ревматоидный артрит или гематологические нарушения. Проявления легочного заболевания редки и обычно диагностируются одновременно или через несколько недель или лет после диагноза кожного заболевания. ²²

Визуализация грудной клетки у этих пациентов неспецифична; тем не менее, они могут проявляться кистозными изменениями легких и большими узловыми образованиями или уплотнениями с кавитацией.Кавитирующие образования являются вторичными по сравнению с узловыми поражениями, которые развивают центральную казеоз ( Рисунок 10 ) и обычно требуют гистопатологического исследования для постановки диагноза. ²³

Саркоидоз

Саркоидоз — системное хроническое гранулематозное заболевание, характеризующееся уникальными неказеозными гранулемами во многих органах. Легкие поражаются более чем у 90% этих пациентов. ²⁴ Пиковый возраст для поступления составляет от 20 до 30 лет, и пациенты обычно проявляют легкий кашель, одышку или утомляемость.Это заболевание следует рассматривать у пациентов моложе 40 лет с легкими клиническими симптомами и двусторонней внутригрудной лимфаденопатией и лимфаденопатией средостения на рентгенограмме грудной клетки. ²⁴

Самая большая заболеваемость и смертность в этой популяции пациентов связана с поражением грудной клетки, и примерно у 20% этих пациентов развивается хроническая интерстициальная болезнь легких. Пациенты показывают результаты компьютерной томографии полых узелков, когда центральная кавитация возникает в результате ишемического некроза или ангиита узелков. ²⁵ Однако, классическая легочная картина саркоидоза — двусторонняя внутригрудная лимфаденопатия и правосторонняя паратрахеальная лимфаденопатия с перилимфатической микронодулярной болезнью.

Сосудистые

Септическая эмболия

Зараженный эмболический материал может засеять паренхиму легких из внелегочного источника через легочную сосудистую сеть. Чаще всего это происходит из-за инфицированного инородного тела или менее вероятной этиологии, такой как инфекционный эндокардит или синдром Лемьера. Золотистый стафилококк — наиболее распространенный микроорганизм, связанный с инфекцией инородного тела и внутривенным введением наркотиков. Это может произойти с инфицированными венозными катетерами, проводами кардиостимулятора или другими постоянными катетерами. ²⁶ Инфекционный эндокардит трехстворчатого клапана является наиболее часто поражаемым клапаном, приводящим к септической эмболии. Кроме того, возможной этиологией является синдром Лемьера, который возникает, когда острый фаринготонзиллит приводит к септическому тромбозу яремной вены, что, возможно, приводит к септической эмболии. ²⁷

Результаты визуализации эмболии легочного сепсиса включают множественные дискретные узелки размером от 0,5 до 3,5 см. Узелки обычно двусторонние и периферические с центральной кавитацией ( Рисунок 11 ). Другие особенности изображения, видимые на этом объекте, включают ореол из матового стекла, окружающий узелки, а также «знак сосуда для кормления». Видны сосуды, ведущие непосредственно к узелку, они обнаруживаются у 60–70% пациентов. ^27,28

Эти пациенты получают лечение антибиотиками широкого спектра действия, иногда до 6-8 недель в случае инфекционного эндокардита.Устранение источника инфекции является обязательным условием улучшения состояния.

Инфекция

Комплекс туберкулеза и микобактерий Avium

Множество бактериальных, грибковых и паразитарных организмов может привести к полостному заболеванию легких. Среди них наиболее известным возбудителем является Mycobacterium tuberculosis (TB). Заболеваемость туберкулезом в США снижается, но остается серьезной угрозой для населения с ослабленным иммунитетом. Кроме того, иммигранты из эндемичных регионов (Азия, Африка, Россия, Восточная Европа и Латинская Америка), люди с низкими доходами и ограниченным доступом к медицинскому обслуживанию, потребители внутривенных наркотиков, люди, живущие или работающие в центрах проживания высокого риска (дома престарелых) , исправительные учреждения и приюты для бездомных), а медицинские работники по-прежнему уязвимы для оппортунистических организмов. ²⁹

ТБ подразделяется на первичный и вторичный туберкулез. Результаты визуализации для первичного туберкулеза включают легочную консолидацию, выпот и лимфаденопатию. При послеродовом туберкулезе наиболее частые результаты визуализации включают полостные поражения, при которых пациенты проявляют лихорадку, ночную потливость, потерю веса и кашель. Поражения полостей при послеродовом туберкулезе, как правило, находятся в апикальных областях с толстыми неровными стенками. Также можно наблюдать непрозрачность окружающего воздушного пространства.В случае суперинфекции полости могут иметь внутренний уровень воздух-жидкость. Обнаружение полостных поражений на изображениях продлевает общую продолжительность лечения ( Рисунок 12 ). ³⁰

Бактериальная пневмония / абсцесс

Легочные абсцессы чаще всего вызываются микроорганизмами в полости рта, из которых наиболее распространены стафилококков и стрептококков . Абсцессы легких подразделяются на острые (<6 недель) и хронические (> 6 недель). Пациенты часто обращаются с симптомами лихорадки, озноба, усталости, ночной потливости, продуктивного кашля и потери веса.В отличие от туберкулеза, абсцессы> 2 см почти всегда обнаруживаются при внутреннем уровне жидкости и воздуха (, рис. 13, ). ³¹ Абсцессы легких обычно лечат антибиотиками в течение как минимум 3–6 недель. Более того, абсцессы> 6 см следует рассматривать для хирургической резекции или чрескожного дренирования трансторакальной трубки. ³²

Аспергиллез

Легочный аспергиллез почти всегда встречается у пациентов с иммунодефицитом или с хроническими заболеваниями легких, такими как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).Многие люди в общей популяции подвергаются аспергиллезу, но только у пациентов с иммунодефицитом развиваются клинические симптомы. Типы аспергиллеза включают аспергилломы, инвазивный аспергиллез и полуинвазивный аспергиллез. Аспергиллома — это скопление грибов, или «грибковый комок», которое развивается в уже существующей полости, и обычно наблюдается у иммунокомпетентных пациентов. Полуинвазивный аспергиллез — это хронический некротический аспергиллез легких, при котором могут развиваться полые поражения ( Рисунок 14 ). ³³ Наконец, инвазивный аспергиллез наблюдается у пациентов с тяжелым иммунодефицитом и быстро прогрессирующей ангиоинвазивной грибковой инфекцией и часто проявляется поражением легочной полости и «признаком воздушного полумесяца». Типичным пациентом с хроническим аспергиллезом легких является мужчина среднего возраста с симптомами потери веса, потери аппетита, продуктивного кашля, плевритной боли в груди и часто кровохарканья. Иногда в полости может находиться аспергиллома, представляющая собой конгломерат гиф аспергиллеза, фибрина и клеточных остатков.Варианты лечения аспергиллеза включают азолы с последующим введением ингаляционного амфотерицина В в течение длительного периода от 6 до 12 месяцев.

Травма

Разрыв легкого

Разрыв легкого, разрыв паренхимы легкого, возникает вторично в результате травматического сжатия, срезающих сил, прямого повреждения в результате переломов ребер или на месте ранее образованных спаек плевры.

Имея круглую или овальную форму с разным количеством повреждений и размеров, рваные раны на изображениях сильно различаются.Разрыв легкого часто не виден на рентгенограмме грудной клетки в первые 48–72 часа из-за сопутствующего ушиба легких (, рисунки 15 и 16, ). КТ более чувствительна при обнаружении разрывов легких, предлагая более полную оценку степени повреждения и разрыва легких. Воздух и / или кровь могут заполнить рану, создавая тонкую псевдомембрану. Иногда на КТ с контрастированием можно увидеть активное кровотечение из разрыва легкого. Он представляет собой линейную плотность, аналогичную плотности пула крови, образующегося внутри или по периферии разрыва. ³⁴ Необычные осложнения включают бронхоплевральный свищ и абсцесс, причем первые чаще возникают при периферических разрывах. ³⁴ Время заживления разрыва может составлять от нескольких недель до нескольких месяцев, в зависимости от тяжести и сопутствующей травмы. Наличие точного анамнеза во время интерпретации последующих рентгеновских снимков или компьютерной томографии имеет решающее значение для предотвращения ошибочного принятия заполненного кровью кистозного разрыва за новообразование. ³³

Пневматоцеле

Пневматоцеле — тонкостенные кистозные пространства в паренхиме легкого. ³³ Пневматоцеле нередко содержат жидкость, создавая уровень воздух-жидкость, наблюдаемый при визуализации. Инфекция является основной причиной пневматоцеле с другой этиологией, включая вентиляцию с положительным давлением, проглатывание углеводородов и тупую травму. ³⁴ Пневматоцеле при предшествующей травме чаще всего рассматривается как кистозное пространство с периферическим затуханием матового стекла. Как и в случае разрывов легких, заживление может занять несколько недель и часто полностью проходит.Редкие осложнения включают спонтанный разрыв с пневмотораксом и вторичную инфекцию. ³⁵ В редких случаях может потребоваться хирургическая резекция пневматоцеле, если у пациента есть рецидивирующие инфекции, массовый эффект или рецидивирующий разрыв с последующим пневмотораксом. ³⁴

Врожденный («Юность»)

Врожденная аномалия легких дыхательных путей

Врожденная аномалия легочных дыхательных путей (CPAM) включает спектр легочных заболеваний, поражающих различные аспекты трахеобронхиального дерева и дистальных отделов дыхательных путей.Патофизиология развития CPAM спорна, но это заболевание связано с аномальной массой легочной ткани с различными уровнями кистозных компонентов, которые сообщаются с трахеобронхиальным деревом. Это поражение имеет нормальное кровоснабжение и дренаж, что отличает его от легочных секвестров. ³⁶ Отклонение от нормы обычно выявляется во время плановой акушерской помощи из-за более частого использования ультразвука или у детей с кашлем и ненормальной рентгенографией грудной клетки.Он может редко проявляться во взрослом возрасте при рецидивирующих легочных инфекциях.

Эти поражения различаются по гистологическим характеристикам и визуализации, и их классифицируют на типы от 0 до IV. Тип 0 — ацинарная дисплазия или агенезия, несовместимая с выживанием. Тип I — это «тип большой кисты» при визуализации и обычно поражает одну долю с размером кисты 1–10 см (, рис. 17, ). Тип II — это «тип малой кисты» на изображениях с небольшими образованиями размером <2,0 см. Тип III представляет собой твердое поражение с микроцистами, которые сливаются, образуя твердую массу на изображении.Заболевание типа IV обычно поражает одну долю и имеет большие тонкостенные кисты, которые невозможно легко отличить от типа 1 при визуализации. Поражения типа II и III имеют плохой прогноз, в то время как поражения типа I и IV имеют гораздо лучший прогноз. ³⁷

Бронхолегочная секвестрация

Секвестрация — это врожденная область аномальной легочной ткани, которая не соединяется с бронхиальным деревом или легочными артериями и может проявляться как кистозное поражение на изображениях ( Рисунок 18 ).Аномалия обычно проявляется в нижних долях, чаще всего в левой нижней доле. Часто аномалия проявляется на рентгенограмме грудной клетки в виде стойкого помутнения нижней доли у пациента с рецидивирующей пневмонией. Секвестрации часто имеют системную питающую артерию, отходящую от нисходящей аорты, которую можно визуализировать на КТ или МРТ. Секвестрации также можно увидеть с элементами других врожденных пороков развития легких, включая CPAM, с иногда визуализируемыми «гибридными» поражениями. ³⁸ Бронхолегочные секвестрации можно разделить на внутридолевые и внелолевые.

Чаще встречается интралобарная секвестрация (примерно 75%), локализация внутриплевральная и обычно имеет дренаж из легочных вен. Обычно он проявляется в виде изолированной аномалии и часто встречается у детей старшего возраста или взрослых с рецидивирующей пневмонией. Экстралобарная секвестрация встречается реже (25%) и является экстраплевральной локализацией с отдельной плевральной оболочкой от нормальной паренхимы легкого. Экстралобарная секвестрация обычно сопровождается системным венозным дренажом. ³⁹ В симптоматических случаях пациентам часто требуется хирургическая резекция патологической ткани легкого. ⁴⁰

Бронхогенная киста

Бронхогенные кисты — это вентральные кисты передней кишки, которые возникают с аномальным зачатком передней кишки между 26-м и 40-м днем ​​беременности. Они могут возникать в средостении и паренхиме легких. Кисты средостения преимущественно возникают в среднем или заднем средостении и обычно субкаринально распространяются по направлению к правым воротам. Легочные бронхогенные кисты обычно находятся в нижней доле и чаще в медиальной части. Эти кисты хорошо окаймлены, имеют тонкие стенки, сферическую форму и часто представляют собой простые кисты без внутреннего мусора.Они могут иметь высокое внутреннее ослабление на КТ с внутрипросветным слизистым, геморрагическим или вязким содержимым. Они редко содержат внутренний воздух или воздух-жидкость. КТ часто служит диагностикой этих поражений, документируя их затухание жидкостью; однако МРТ может быть полезен пациентам с неопределенными поражениями. ⁴¹ Эти кисты часто протекают бессимптомно, но редко проявляются болью в груди, кашлем или инфекцией. При симптоматических поражениях обычно применяют аспирацию или абляцию, либо можно выполнить хирургическую резекцию, если они рецидивируют и имеют симптомы. ⁴²

Заключение

Когда радиологи обнаруживают полостные поражения легких, дифференциальный диагноз является широким. Соответствующий клинический анамнез и результаты визуализации могут помочь различить множество сущностей и позволить клиницисту ускорить надлежащее ведение пациента, в конечном итоге улучшив клинические результаты.

Список литературы

1. Folio LR. Визуализация грудной клетки: алгоритмический подход к обучению. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer Science & Business Media; 2012 г.
2. Hansell DM, Bankier AA, MacMahon H, McLoud TC, Müller NL, Remy J. Fleischner Society: глоссарий терминов для торакальной визуализации. Радиология 2008; 246 (3): 697-722.
3. Гилл Р. Р., Мацусока С., Хатабу Х. Полости в легких у онкологических пациентов: обзор изображений и дифференциальные диагнозы. https://appliedradiology.com/articles/cavities-in-the-lung-in-oncology-patients-imaging-overview-and-differential-diagnoses. По состоянию на 16 ноября 2018 г.
4. Чаудхури MR. Первичные кавитирующие карциномы легких.Торакс 1973; 28 (3): 354-366.
5. Gadkowski LB, Stout JE. Полостная болезнь легких. Clin Microbiol Rev 2008; 21 (2): 305-333, содержание.
6. Carsillo T, Astrinidis A, Henske EP. Мутации в гене комплекса туберозного склероза TSC2 являются причиной спорадического легочного лимфангиолейомиоматоза. Proc Natl Acad Sci U S. A 2000; 97 (11): 6085-6090.
7. Prizant H, Taya M, Lerman I, et al. Эстроген поддерживает опухоли миометрия в модели лимфангиолейомиоматоза. Endocr Relat Cancer 2016; 23 (4): 265-280.
8. Pallisa E, Sanz P, Roman A, Majó J, Andreu J, Cáceres J. Лимфангиолейомиоматоз: легочные и брюшные данные с патологической корреляцией. Радиография 2002; 22 Номер спецификации: S185-S198.
9. Джонсон С. Редкие болезни. 1. Лимфангиолейомиоматоз: клиника, лечение и основные механизмы. Торакс 1999; 54 (3): 254-264.
10. Джордж Т.Дж., Арнаутакис Г.Дж., Шах А.С. Пересадка легкого при идиопатическом фиброзе легких. Arch Surg 2011; 146 (10): 1204-1209.
11. King TE Jr, Брэдфорд В.З., Кастро-Бернардини С. и др.Фаза 3 исследования пирфенидона у пациентов с идиопатическим фиброзом легких. N Engl J Med 2014; 370 (22): 2083-2092.
12. Стролло Д., Голдин Дж. Визуализация заболеваний легких при системном склерозе. Curr Rheumatol Rep 2010; 12 (2): 156-161.
13. Mayberry JP, Primack SL, Müller NL. Грудные проявления системных аутоиммунных заболеваний: данные рентгенографии и компьютерной томографии высокого разрешения. Радиография 2000; 20 (6): 1623-1635.
14. Kuhlman JE, Reyes BL, Hruban RH, et al. Аномальные воздушные пространства в легких.Радиография 1993; 13 (1): 47-75.
15. Ryu JH, Swensen SJ. Кистозно-полостные заболевания легких: очаговые и диффузные. Mayo Clin Proc 2003; 78 (6): 744-752.
16. Ananthakrishnan L, Sharma N, Kanne JP. Гранулематоз Вегенера в грудной клетке: результаты КТ высокого разрешения. AJR Am J Roentgenol 2009; 192 (3): 676-682.
17. Мартинес Ф., Чанг Дж. Х., Дигумарти С. Р. и др. Общие и необычные проявления гранулематоза Вегенера при КТ грудной клетки: корреляция между рентгенологическими и патологическими проявлениями. Радиография 2012; 32 (1): 51-69.
18. Ферагалли Б., Мантини С., Сперандео М. и др. Легкое при системном васкулите: рентгенологические картины и дифференциальный диагноз. Br J Radiol 2016; 89 (1061): 20150992.
19. Chung MP, Yi CA, Lee HY, Han J, Lee KS. Визуализация легочного васкулита. Радиология 2010; 255 (2): 322-341.
20. Чансакул Т., Делларипа П.Ф., Дойл Т.Дж., Мадан Р. Внутригрудный ревматоидный артрит: спектр визуализации типичных результатов и осложнений, связанных с лечением. Eur J Radiol 2015; 84 (10): 1981-1991.
21. Юнт ZX, Соломон JJ. Заболевания легких при ревматоидном артрите. Rheum Dis Clin North Am 2015; 41 (2): 225-236.
22. Gade M, Studstrup F, Andersen AK, Hilberg O, Fogh C, Bendstrup E. Легочные проявления гангренозной пиодермии: 2 случая и обзор литературы. Респир Мед 2015; 109 (4): 443-450.
23. Brown TS, Marshall GS, Callen JP. Кавитирующий легочный инфильтрат у подростка с гангренозной пиодермией: редко распознаваемое внекожное проявление нейтрофильного дерматоза.J Am Acad Dermatol 2000; 43 (1 Pt 1): 108-112.
24. Аль-Джахдали Х., Раджиа П., Котеяр С.С., Аллен С., Хан АН. Атипичные рентгенологические проявления грудного саркоидоза: обзор и иллюстрированный очерк. Энн Торак Мед 2013; 8 (4): 186-196.
25. Тавана С., Ализаде М., Мохаджерани С.А., Хашимиан С.М. Легочные и внелегочные проявления саркоидоза. Niger Med J 2015; 56 (4): 258-262.
26. Kuhlman JE, Fishman EK, Teigen C. Легочная септическая эмболия: диагностика с помощью КТ. Радиология 1990; 174 (1): 211-213.
27. Ивасаки Ю., Нагата К., Наканиши М. и др. Результаты спиральной КТ при септической тромбоэмболии легочной артерии. Eur J Radiol 2001; 37 (3): 190-194.
28. Dodd JD, Souza CA, Müller NL. МДКТ высокого разрешения легочной септической эмболии: оценка признаков питающего сосуда. Am J Roentgenol 2006; 187 (3): 623-629.
29. Nachiappan AC, Rahbar K, Shi X, et al. Легочный туберкулез: роль радиологии в диагностике и лечении. Радиография 2017; 37 (1): 52-72.
30. Burrill J, Williams CJ, Bain G, Conder G, Hine AL, Misra RR.Туберкулез: радиологический обзор. Радиография 2007; 27 (5): 1255-1273.
31. Уокер С.М., Эбботт Г.Ф., Грин Р.Э., Шепард Дж.-АО, Вуммиди Д., Дигумарти С.Р. Визуализация легочной инфекции: классические признаки и закономерности. Am J Roentgenol 2014; 202 (3): 479-492.
32. Кухайда I, Зарогулидис К., Циргогианни К. и др. Абсцесс легкого — этиология, варианты диагностики и лечения. Энн Трансл Мед 2015; 3 (13): 183.
33. Паркар А.П., Кандиа П. Дифференциальная диагностика полостных поражений легких. ЖБР-БТР 2016; 100 (1): 100.
34. Nishiumi N, Inokuchi S, Oiwa K, Masuda R, Iwazaki M, Inoue H. Диагностика и лечение глубокого разрыва легких с внутригрудным кровоизлиянием в результате тупой травмы. Ann Thorac Surg. 2010; 89 (1): 232-238.
35. Kaewlai R, Avery LL, Asrani AV, Novelline RA. Мультидетекторная компьютерная томография тупой травмы грудной клетки. Радиография 2008; 28 (6): 1555-1570.
36. Biyyam DR, Chapman T, Ferguson MR, Deutsch G, Dighe MK. Врожденные аномалии легких: эмбриологические особенности, пренатальная диагностика и послеродовая лучевая патологическая корреляция.Радиография 2010; 30 (6): 1721-1738.
37. STOCKER, JT. Врожденный порок развития легочных дыхательных путей: новое название и расширенная классификация врожденного кистозно-аденоматоидного порока легкого. Гистопатология 2002; 41 (2): 424-431.
38. Уокер С.М., Ву С.К., Гилман, доктор медицины, Годвин, доктор медицинских наук, 2-й, Шепард Дж.-АО, Эбботт Г.Ф. Спектр визуализации бронхолегочной секвестрации. Курр Пробл Диагностика Радиология 2014; 43 (3): 100-114.
39. Tashtoush B, Memarpour R, Gonzalez J, Gleason JB, Hadeh A. Легочная секвестрация: серия случаев 29 пациентов и обзор.J Clin Diagn Res 2015; 9 (12): AC05-AC08.
40. Сингх Р., Давенпорт М. Аргумент в пользу оперативного подхода к бессимптомным поражениям легких. Семин Педиатр Хирургия 2015; 24 (4): 187-195.
41. Jeung M-Y, Gasser B, Gangi A, et al. Визуализация кистозных образований средостения. Радиография 2002; 22 Номер спецификации: S79-S93.
42. McAdams HP, Kirejczyk WM, Rosado-de-Christenson ML, Matsumoto S. Бронхогенная киста: особенности изображения с клинической и гистопатологической корреляцией. Радиология 2000; 217 (2): 441-446.

Вернуться к началу

Туберкулез, инфекции и болезни у детей: систематический диагностический подход | Пневмония