Эозинофильное воспаление: Эозинофильная пневмония: симптомы, лечение

Эозинофильная пневмония

Это аллергическое заболевание характеризуется «летучими инфильтратами с эозинофилией», которые могут появляться при аллергии к лекарственным препаратам, пыльце растений (липы, лавра, ландыша, плюща), грибам, продуктам жизнедеятельности глистов и др.

Этиопатогенез

Эозинофильные инфильтраты, регистрируемые в легких, практически могут определяться в различных органах и тканях, в стенках сосудов. Гистоморфологически это могут быть инфильтративные или гранулематозные изменения. Для длительной легочной эозинофилии больше характерен гранулематозный тип изменений, при простой легочной эозинофилии инфильтраты имеют изолированный характер, при астматическом варианте отмечаются распространенные эозинофильные инфильтраты в легком, включая и эозинофильные гранулемы в паренхиме легкого и бронхиальной стенке.

Клиническая картина

При простой легочной эозинофилии (синдром Леффлера), при пыльцовой эозинофилии, возникающей в сезон цветения растений, или при сенсибилизации к пищевым продуктам клинические проявления заболевания имеют более благоприятный прогноз — регрессирование на фоне отстранения от контакта с аллергеном. При сенсибилизации к гельминтам у больных с глистной инвазией, при сенсибилизации к аспирину и др. может возникнуть астматическая легочная эозинофилия, различные другие расстройства -нарушение мозгового кровообращения вследствие развития эозинофильных инфильтратов в сосудистых структурах головного мозга, нарушение центральной гемодинамики при развитии эозинофильных инфильтратов в межжелудочковой перегородке и т.д. В периферической крови определяется существенное повышение эозинофилов, в мокроте находят кристаллы Шарко-Лейдена, эозинофилы.

Диагностика

Важными критериями диагностики являются аллергологический анамнез, клинические данные. Наряду с исследованием эозинофилов в периферической крови крайне важно определить клеточный состав отпечатков слизистой оболочки носа (при рините), в мокроте, бронхиолоальвеолярном лаваже (при бронхиолоальвеолите, бронхиальной астме), мочевом осадке (при нефропатии). Важным диагностическим исследованием является определение биологически активных веществ эозинофилов (большого основного протеина, эозинофильного протеина X, эозинофильного катионного протеина).

Лечение

Отстранение от контакта с аллергеном весьма важно при лечении. Проводятся антиаллергическая, антипролиферативная терапия глюкокортикоидами, симптоматическая, общеукрепляющая терапия.

Эозинофильная пневмония — Википедия

Эозинофильная пневмония — заболевание, при котором происходит накопление эозинофилов (одного из типов лейкоцитов) в лёгочных альвеолах. Различают несколько типов эозинофильной пневмонии, наблюдающихся во всех возрастных группах. В клинической картине эозионфильной пневмонии наиболее часто отмечаются кашель, лихорадка, одышка и ночная потливость. Диагноз эозинофильной пневмонии ставится на основании клинической картины, физикального осмотра, показателей клинического анализа крови и радиологических признаков. Большинство типов эозинофильной пневмонии распознаются и поддаются лечению кортикостероидами, в связи с чем прогноз этого заболевания хороший.

Типы эозинофильной пневмонии

Эозинофильная пневмония разделяется на несколько различных типов с учётом этиологии. В числе известных причин — лекарственные средства и химические агенты из окружающей среды, паразитарные инфекции и злокачественные опухоли. Эозинофильная пневмония также может иметь аутоиммунный характер (синдром Чарга—Стросса). При отсутствии видимой причины, эозионфильная пневмония носит название идиопатической. В зависимости от клинической картины, различают острую и хроническую идиопатические эозинофильные пневмонии^[1].

Патогенез

Эозинофильная пневмония может развиваться различными путями в зависимости от фоновой причины заболевания. Считается, что эозинофилы играют ключевую роль в защите организма от паразитарных инфекций. Многие заболевания, в том числе бронхиальная астма и экзема, обусловлены чрезмерной реакцией эозинофилов на окружающие триггеры и высвобождением избытка биологически активных веществ (цитокинов), в частности, гистамина. В целом, любая эозинофильная пневмония обусловлена чрезмерной эозинофильной реакцией или дисфункцией лёгких.

Эозинофильная пневмония вследствие воздействий окружающей среды и медикаментов

Лекарственные средства, токсикомания и воздействия окружающий среды могут нарушать реактивность эозинофилов. Нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен, нитрофурантоин, фенитоин, L-триптофан, даптомицин^[2]), ампициллин и ингаляционные наркотики (героин, кокаин) могут вызывать аллергический ответ, приводящий к эозинофильной пневмонии. Также к провоцирующим химическим факторам относят сульфиты, силицилат алюминия и сигаретный дым. Наблюдался случай эозинофильной пневмонии у нью-йоркского пожарного после вдыхания им пыли при катастрофе 11 сентября 2001 года^[3].

Паразитарные инфекции

Различают три механизма развития эозинофильной пневмонии при паразитозах — инвазия паразитов в лёгкие, их временное обитание в лёгких в рамках жизненного цикла или попадание в лёгочную ткань через кровоток. Эозинофилы мигрируют в лёгочную ткань для борьбы с паразитами, что приводит к развитию эозинофильной пневмонии. К паразитам, внедряющимся в лёгкие, относятся лёгочный сосальщик (возбудитель лёгочного парагонимоза), ленточные черви эхинококк (Echinococcus) и свиной цепень (Taenia solium). К паразитам, временно заселящимся в лёгкие в ходе жизненного цикла, относятся человеческие аскариды (Ascaris lumbricoides), кишечные угрицы (Strongyloides stercoralis), анкилостомы (Ancylostoma duodenale) и некаторы (Necator americanus). Эозинофильная пневмония, вызванная паразитами этой группы, часто носит название синдрома Лёффлера. Паразиты из третьей группы попадают в лёгочную ткань посредством заноса массивных скоплений яиц через кровоток. К таким паразитам относятся трихинеллы (Trichinella spiralis), кишечные угрицы (Strongyloides stercoralis), человеческие аскариды (Ascaris lumbricoides), анкилостомы и шистосомы^[4].

Острая и хроническая эозинофильные пневмонии

Причины этих типов эозинофильной пневмонии неизвестны. Возможно, по крайней мере острая эозинофильная пневмония развивается в результате воздействия какого-то неустановленного фактора окружающей среды.

Клиническая картина

Большинство типов эозинофильной пневмонии имеют схожую симптоматику. В клинической картине преобладают кашель, лихорадка, одышка и ночная потливость. Острая эозинофильная пневмония обычно развивается быстро. Через одну-две недели после начала кашля и повышения температуры развивается тяжёлая дыхательная недостаточность, требующая искусственной вентиляции лёгких. Хроническая эозинофильная пневмония развивается более медленно, в течение нескольких месяцев, проявляясь лихорадкой, кашлем, одышкой, хрипами и снижением массы тела. Часто у пациентов с хронической эозинофильной пневмонией до постановки верного диагноза ошибочно диагностируется бронхиальная астма.

Медикаментозная эозинофильная пневмония и пневмония, спровоцированная факторами окружающей среды, имеет схожую клиническую картину и возникает на фоне воздействия известного провоцирующего фактора. Эозинофильная пневмония, обусловленная паразитарной инфекцией, имеет схожий продром, дополняющий различную симптоматику паразитарных инвазий. Эозинофильная пневмония, сопровождающая рак, часто развивается на фоне уже известного диагноза рака лёгкого, шейки матки и т. д.

Диагностика

Эозионфильная пневмония диагностируется при выявлении эозинофилии в клиническом анализе крови и патологических изменений при рентгенографии и КТ; при обнаружении эозинофилии лёгочной ткани в лёгочном биоптате; при обнаружении повышенного содержания эозинофилов в жидкости, полученной при бронхоскопии (бронхоальвеолярном лаваже). Взаимосвязь заболевания с приёмом лекарственных препаратов или неопластическим процессом обычно выявляется при анализе истории болезни пациента. Специфические паразитарные инфекции выявляются в результате выяснения возможных контактов пациента с паразитами и лабораторных исследований. Если причина не выявляется, выставляется диагноз острой или хронической идиопатической эозинофильной пневмонии.

Острая эозинофильная пневмония сопровождается дыхательной недостаточностью, обычно развивающейся менее чем через неделю после повышения температуры тела; мультифокальным поражением лёгких и гидротораксом по данным рентгенографии; превышением 25 % эозинофилов при бронхоальвеолярном лаваже. Помимо этого, типично обнаружение лейкоцитоза в общем анализе крови, повышение СОЭ, увеличение уровня иммуноглобулина E. Спирометрия обычно обнаруживает рестриктивный процесс с уменьшением диффузионной способности окиси углерода.

Для хронической эозинофильной пневмонии характерно длительное, более одного месяца, течение. При лабораторных исследованиях выявляется эозинофилия крови, высокая СОЭ, железодефицитная анемия и тромбоцитоз. При рентгенографии фокусы затемнения могут обнаруживаться в различных отделах лёгочных полей, однако наиболее типична их периферическая локализация.

Лечение

При связи эозинофильной пневмонии с другим заболеванием (опухолью или паразитарной инфекцией), лечение основного заболевания способствует регрессии эозинофильного поражения лёгких.

При идиопатических эозинофильных пневмониях терапия кортикостероидами позволяет достичь быстрой, в течение одного-двух дней, регрессии симптомов. Используются как внутривенные (метилпреднизолон), так и оральные (преднизон) кортикостероиды. При острой эозинофильной пневмонии, лечение обычно продолжается в течение месяца после исчезновения симптомов и нормализации рентгенографической картины. При хронической эозинофильной пневмонии, лечение обычно продолжается на протяжении трех месяцев после клинико-рентгенологической регрессии симптомов (обычно — в пределах четырёх месяцев в целом). Ингаляционные стероиды (флутиказон) эффективны в случае рецидива заболевания после отмены орального преднизона^[5]. При обширном поражении лёгочной ткани и выраженной дыхательной недостаточности может потребоваться искусственная вентиляция лёгких.

Прогноз

Прогноз эозинофильной пневмонии, обусловленной паразитозом или опухолью, сопряжён с прогнозом этих заболеваний. Смертность от идиопатических эозинофильных пневмоний при адекватном лечении минимальна. Хроническая эозинофильная пневмония часто рецидивирует на фоне отмены преднизона, в связи с чем многим пациентам может быть показана пожизненная терапия. Длительный приём преднизона вместе с тем вызывает множество побочных эффектов, в том числе склонность к инфекциям, остеопороз, язвенное поражение желудка и изменения внешности.

Эпидемиология

Эозинофильная пневмония — редкое заболевание. Паризитарные эозинофильные пневмонии распространены в регионах, эндемичных для определённых паразитов. Острые эозинофильные пневмонии развиваются в любом возрасте, даже у ранее здоровых детей, хотя наиболее часто заболевание наблюдается у пациентов в возрасте 20 — 40 лет. Мужчины страдают приблизительно вдвое чаще, чем женщины. Острая эозинофильная пневмония ассоциирована с курением. Хроническая эозинофильная пневмония развивается чаще у женщин, чем у мужчин, и не связана с курением. Описывается взаимосвязь заболевания с лучевой терапией по поводу рака молочной железы^[6].

История

Хроническая эозинофильная пневмония впервые описана Каррингтоном^[7] в 1969 году, и также известна под названием «синдром Каррингтона». До этого эозинофильная пневмония была подробно описанным заболеванием, которое обычно ассоциировалось с паразитозами и приёмом лекарственных средств. Острая эозинофильная пневмония впервые описана в 1989 году^[8][9].

Примечания

1. ↑ Bain GA, Flower CD (1996). «Pulmonary eosinophilia». Eur J Radiol 23 (1): 3–8. DOI:10.1016/0720-048X(96)01029-7. PMID 8872069.
2. ↑ FDA Drug Safety Communication: Eosinophilic pneumonia associated with the use of Cubicin (daptomycin)
3. ↑ Rom WN, Weiden M, Garcia R, et al. (2002). «Acute eosinophilic pneumonia in a New York City firefighter exposed to World Trade Center dust». Am. J. Respir. Crit. Care Med. 166 (6): 797–800. DOI:10.1164/rccm.2002,madhu sude06-576OC. PMID 12231487.
4. ↑ Weller PF. Parasitic pneumonias // Respiratory infections: diagnosis and management / Pennington, James. — 3rd. — New York : Raven Press, 1994. — P. 695. — ISBN 0-7817-0173-2.
5. ↑ Jantz MA, Sahn SA (1999). «Corticosteroids in acute respiratory failure». Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160 (4): 1079–100. PMID 10508792.
6. ↑ Cottin V, Frognier R, Monnot H, Levy A, DeVuyst P, Cordier JF (2004). «Chronic eosinophilic pneumonia after radiation therapy for breast cancer». Eur. Respir. J. 23 (1): 9–13. DOI:10.1183/09031936.03.00071303. PMID 14738224.
7. ↑ Carrington CB, Addington WW, Goff AM, et al. (1969). «Chronic eosinophilic pneumonia». N. Engl. J. Med. 280 (15): 787–98. DOI:10.1056/NEJM196904102801501. PMID 5773637.
8. ↑ Badesch DB, King TE, Schwarz MI (1989). «Acute eosinophilic pneumonia: a hypersensitivity phenomenon?». Am. Rev. Respir. Dis. 139 (1): 249–52. PMID 2912347.
9. ↑ Allen JN, Pacht ER, Gadek JE, Davis WB (1989). «Acute eosinophilic pneumonia as a reversible cause of noninfectious respiratory failure». N. Engl. J. Med. 321 (9): 569–74. DOI:10.1056/NEJM198908313210903. PMID 2761601.

Эозинофильная пневмония — Википедия. Что такое Эозинофильная пневмония

Эозинофильная пневмония — заболевание, при котором происходит накопление эозинофилов (одного из типов лейкоцитов) в лёгочных альвеолах. Различают несколько типов эозинофильной пневмонии, наблюдающихся во всех возрастных группах. В клинической картине эозионфильной пневмонии наиболее часто отмечаются кашель, лихорадка, одышка и ночная потливость. Диагноз эозинофильной пневмонии ставится на основании клинической картины, физикального осмотра, показателей клинического анализа крови и радиологических признаков. Большинство типов эозинофильной пневмонии распознаются и поддаются лечению кортикостероидами, в связи с чем прогноз этого заболевания хороший.

Типы эозинофильной пневмонии

Эозинофильная пневмония разделяется на несколько различных типов с учётом этиологии. В числе известных причин — лекарственные средства и химические агенты из окружающей среды, паразитарные инфекции и злокачественные опухоли. Эозинофильная пневмония также может иметь аутоиммунный характер (синдром Чарга—Стросса). При отсутствии видимой причины, эозионфильная пневмония носит название идиопатической. В зависимости от клинической картины, различают острую и хроническую идиопатические эозинофильные пневмонии^[1].

Патогенез

Эозинофильная пневмония может развиваться различными путями в зависимости от фоновой причины заболевания. Считается, что эозинофилы играют ключевую роль в защите организма от паразитарных инфекций. Многие заболевания, в том числе бронхиальная астма и экзема, обусловлены чрезмерной реакцией эозинофилов на окружающие триггеры и высвобождением избытка биологически активных веществ (цитокинов), в частности, гистамина. В целом, любая эозинофильная пневмония обусловлена чрезмерной эозинофильной реакцией или дисфункцией лёгких.

Эозинофильная пневмония вследствие воздействий окружающей среды и медикаментов

Лекарственные средства, токсикомания и воздействия окружающий среды могут нарушать реактивность эозинофилов. Нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен, нитрофурантоин, фенитоин, L-триптофан, даптомицин^[2]), ампициллин и ингаляционные наркотики (героин, кокаин) могут вызывать аллергический ответ, приводящий к эозинофильной пневмонии. Также к провоцирующим химическим факторам относят сульфиты, силицилат алюминия и сигаретный дым. Наблюдался случай эозинофильной пневмонии у нью-йоркского пожарного после вдыхания им пыли при катастрофе 11 сентября 2001 года^[3].

Паразитарные инфекции

Различают три механизма развития эозинофильной пневмонии при паразитозах — инвазия паразитов в лёгкие, их временное обитание в лёгких в рамках жизненного цикла или попадание в лёгочную ткань через кровоток. Эозинофилы мигрируют в лёгочную ткань для борьбы с паразитами, что приводит к развитию эозинофильной пневмонии. К паразитам, внедряющимся в лёгкие, относятся лёгочный сосальщик (возбудитель лёгочного парагонимоза), ленточные черви эхинококк (Echinococcus) и свиной цепень (Taenia solium). К паразитам, временно заселящимся в лёгкие в ходе жизненного цикла, относятся человеческие аскариды (Ascaris lumbricoides), кишечные угрицы (Strongyloides stercoralis), анкилостомы (Ancylostoma duodenale) и некаторы (Necator americanus). Эозинофильная пневмония, вызванная паразитами этой группы, часто носит название синдрома Лёффлера. Паразиты из третьей группы попадают в лёгочную ткань посредством заноса массивных скоплений яиц через кровоток. К таким паразитам относятся трихинеллы (Trichinella spiralis), кишечные угрицы (Strongyloides stercoralis), человеческие аскариды (Ascaris lumbricoides), анкилостомы и шистосомы^[4].

Острая и хроническая эозинофильные пневмонии

Причины этих типов эозинофильной пневмонии неизвестны. Возможно, по крайней мере острая эозинофильная пневмония развивается в результате воздействия какого-то неустановленного фактора окружающей среды.

Клиническая картина

Большинство типов эозинофильной пневмонии имеют схожую симптоматику. В клинической картине преобладают кашель, лихорадка, одышка и ночная потливость. Острая эозинофильная пневмония обычно развивается быстро. Через одну-две недели после начала кашля и повышения температуры развивается тяжёлая дыхательная недостаточность, требующая искусственной вентиляции лёгких. Хроническая эозинофильная пневмония развивается более медленно, в течение нескольких месяцев, проявляясь лихорадкой, кашлем, одышкой, хрипами и снижением массы тела. Часто у пациентов с хронической эозинофильной пневмонией до постановки верного диагноза ошибочно диагностируется бронхиальная астма.

Медикаментозная эозинофильная пневмония и пневмония, спровоцированная факторами окружающей среды, имеет схожую клиническую картину и возникает на фоне воздействия известного провоцирующего фактора. Эозинофильная пневмония, обусловленная паразитарной инфекцией, имеет схожий продром, дополняющий различную симптоматику паразитарных инвазий. Эозинофильная пневмония, сопровождающая рак, часто развивается на фоне уже известного диагноза рака лёгкого, шейки матки и т. д.

Диагностика

Эозионфильная пневмония диагностируется при выявлении эозинофилии в клиническом анализе крови и патологических изменений при рентгенографии и КТ; при обнаружении эозинофилии лёгочной ткани в лёгочном биоптате; при обнаружении повышенного содержания эозинофилов в жидкости, полученной при бронхоскопии (бронхоальвеолярном лаваже). Взаимосвязь заболевания с приёмом лекарственных препаратов или неопластическим процессом обычно выявляется при анализе истории болезни пациента. Специфические паразитарные инфекции выявляются в результате выяснения возможных контактов пациента с паразитами и лабораторных исследований. Если причина не выявляется, выставляется диагноз острой или хронической идиопатической эозинофильной пневмонии.

Острая эозинофильная пневмония сопровождается дыхательной недостаточностью, обычно развивающейся менее чем через неделю после повышения температуры тела; мультифокальным поражением лёгких и гидротораксом по данным рентгенографии; превышением 25 % эозинофилов при бронхоальвеолярном лаваже. Помимо этого, типично обнаружение лейкоцитоза в общем анализе крови, повышение СОЭ, увеличение уровня иммуноглобулина E. Спирометрия обычно обнаруживает рестриктивный процесс с уменьшением диффузионной способности окиси углерода.

Для хронической эозинофильной пневмонии характерно длительное, более одного месяца, течение. При лабораторных исследованиях выявляется эозинофилия крови, высокая СОЭ, железодефицитная анемия и тромбоцитоз. При рентгенографии фокусы затемнения могут обнаруживаться в различных отделах лёгочных полей, однако наиболее типична их периферическая локализация.

Лечение

При связи эозинофильной пневмонии с другим заболеванием (опухолью или паразитарной инфекцией), лечение основного заболевания способствует регрессии эозинофильного поражения лёгких.

При идиопатических эозинофильных пневмониях терапия кортикостероидами позволяет достичь быстрой, в течение одного-двух дней, регрессии симптомов. Используются как внутривенные (метилпреднизолон), так и оральные (преднизон) кортикостероиды. При острой эозинофильной пневмонии, лечение обычно продолжается в течение месяца после исчезновения симптомов и нормализации рентгенографической картины. При хронической эозинофильной пневмонии, лечение обычно продолжается на протяжении трех месяцев после клинико-рентгенологической регрессии симптомов (обычно — в пределах четырёх месяцев в целом). Ингаляционные стероиды (флутиказон) эффективны в случае рецидива заболевания после отмены орального преднизона^[5]. При обширном поражении лёгочной ткани и выраженной дыхательной недостаточности может потребоваться искусственная вентиляция лёгких.

Прогноз

Прогноз эозинофильной пневмонии, обусловленной паразитозом или опухолью, сопряжён с прогнозом этих заболеваний. Смертность от идиопатических эозинофильных пневмоний при адекватном лечении минимальна. Хроническая эозинофильная пневмония часто рецидивирует на фоне отмены преднизона, в связи с чем многим пациентам может быть показана пожизненная терапия. Длительный приём преднизона вместе с тем вызывает множество побочных эффектов, в том числе склонность к инфекциям, остеопороз, язвенное поражение желудка и изменения внешности.

Эпидемиология

Эозинофильная пневмония — редкое заболевание. Паризитарные эозинофильные пневмонии распространены в регионах, эндемичных для определённых паразитов. Острые эозинофильные пневмонии развиваются в любом возрасте, даже у ранее здоровых детей, хотя наиболее часто заболевание наблюдается у пациентов в возрасте 20 — 40 лет. Мужчины страдают приблизительно вдвое чаще, чем женщины. Острая эозинофильная пневмония ассоциирована с курением. Хроническая эозинофильная пневмония развивается чаще у женщин, чем у мужчин, и не связана с курением. Описывается взаимосвязь заболевания с лучевой терапией по поводу рака молочной железы^[6].

История

Хроническая эозинофильная пневмония впервые описана Каррингтоном^[7] в 1969 году, и также известна под названием «синдром Каррингтона». До этого эозинофильная пневмония была подробно описанным заболеванием, которое обычно ассоциировалось с паразитозами и приёмом лекарственных средств. Острая эозинофильная пневмония впервые описана в 1989 году^[8][9].

Примечания

1. ↑ Bain GA, Flower CD (1996). «Pulmonary eosinophilia». Eur J Radiol 23 (1): 3–8. DOI:10.1016/0720-048X(96)01029-7. PMID 8872069.
2. ↑ FDA Drug Safety Communication: Eosinophilic pneumonia associated with the use of Cubicin (daptomycin)
3. ↑ Rom WN, Weiden M, Garcia R, et al. (2002). «Acute eosinophilic pneumonia in a New York City firefighter exposed to World Trade Center dust». Am. J. Respir. Crit. Care Med. 166 (6): 797–800. DOI:10.1164/rccm.2002,madhu sude06-576OC. PMID 12231487.
4. ↑ Weller PF. Parasitic pneumonias // Respiratory infections: diagnosis and management / Pennington, James. — 3rd. — New York : Raven Press, 1994. — P. 695. — ISBN 0-7817-0173-2.
5. ↑ Jantz MA, Sahn SA (1999). «Corticosteroids in acute respiratory failure». Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160 (4): 1079–100. PMID 10508792.
6. ↑ Cottin V, Frognier R, Monnot H, Levy A, DeVuyst P, Cordier JF (2004). «Chronic eosinophilic pneumonia after radiation therapy for breast cancer». Eur. Respir. J. 23 (1): 9–13. DOI:10.1183/09031936.03.00071303. PMID 14738224.
7. ↑ Carrington CB, Addington WW, Goff AM, et al. (1969). «Chronic eosinophilic pneumonia». N. Engl. J. Med. 280 (15): 787–98. DOI:10.1056/NEJM196904102801501. PMID 5773637.
8. ↑ Badesch DB, King TE, Schwarz MI (1989). «Acute eosinophilic pneumonia: a hypersensitivity phenomenon?». Am. Rev. Respir. Dis. 139 (1): 249–52. PMID 2912347.
9. ↑ Allen JN, Pacht ER, Gadek JE, Davis WB (1989). «Acute eosinophilic pneumonia as a reversible cause of noninfectious respiratory failure». N. Engl. J. Med. 321 (9): 569–74. DOI:10.1056/NEJM198908313210903. PMID 2761601.

Пневмония эозинофильная: симптомы и лечение

Многие знают, что такое пневмония, но далеко не каждый слышал, что она бывает эозинофильной. Это состояние, при котором воспаление легочной ткани провоцируется нормальными клетками крови. Почему так происходит, какие формы может принять заболевание и чем его лечить – на поставленные вопросы необходимо искать компетентные ответы.

Общие сведения

Эозинофилы относятся к гранулоцитам – клеткам, вырабатываемым лейкоцитарным ростком костного мозга. В незначительном количестве они циркулируют в крови (1–5%), а также находятся в различных тканях (легких, пищеварительном тракте, коже). Эти клетки, как и нейтрофилы, обладают способностью к фагоцитозу, однако осуществляют его менее успешно. С гораздо большей активностью они принимают участие в модулировании иммунных процессов, развитии реакций гиперчувствительности, противодействии паразитам. Клетки содержат гранулы, в которых находятся специфические протеины, ферменты (пероксидаза, фосфатаза, арилсульфатаза, фосфолипаза) и нейротоксины, способные вызывать повреждение чужеродных агентов.

Причины и механизмы

Повышение концентрации эозинофилов в крови, длительная персистенция в тканях и усиление их активности – с этим связывают повреждающее действие клеток на собственные ткани. А наибольшей степени выраженности оно достигает при легочных эозинофилиях (пневмонитах или пневмониях). Причины подобного состояния могут быть различными. Факторов, способствующих эозинофильному воспалению, множество:

• Аллергены (пищевые, бытовые, лекарственные, растительные).
• Грибки (аспергиллус, гистоплазма, кокцидии, бластомицеты).
• Бактерии (бруцеллы, туберкулезная палочка, хламидии).
• Гельминты (аскариды, токсокары, трихинеллы, анкилостома, эхинококк, легочной сосальщик, шистосомы).
• Лекарства (аспирин, сульфаниламиды, антибиотики, препараты золота).
• Химические вещества (соли никеля).
• Ионизирующая радиация.

Патологическая реакция со стороны легочной ткани может развиться у лиц со злокачественными новообразованиями (рак, саркома), болезнями крови (лейкозы и лимфомы, лимфогранулематоз), иммунными отклонениями (синдром Вискотта-Олдрича, гипериммуноглобулинемия E), эндокринопатиями (болезнь Аддисона, гипопитуитаризм), коллагенозами (ревматоидный артрит, склеродермия, красная волчанка, узелковый периартериит), гранулематозами (саркоидоз). Развитие эозинофильного повреждения ткани легкого опосредуется реакциями гиперчувствительности 1 типа с вовлечением иммуноглобулинов класса E, системы комплемента и медиаторов аллергии (гистамин, брадикинин, хемотаксический фактор анафилаксии).

Пневмоническая инфильтрация является результатом сенсибилизации дыхательного тракта к различным антигенам – попадающим извне, или уже находящимся в организме.

Классификация и морфология

До настоящего времени нет единой классификации легочных эозинофилий. Если рассматривать происхождение пульмональных изменений, то их можно разделить на идиопатические и вторичные. К первым можно отнести следующие состояния:

• Простая легочная эозинофилия.
• Эозинофильная пневмония (острая и хроническая).
• Идиопатический гиперэозинофильный синдром.

Воспалительные инфильтраты вторичного характера связаны с бронхолегочным аспергиллезом, гранулематозом, паразитарными инвазиями, реакциями на медикаменты. Отдельно выделяется группа эозинофильных васкулитов, к которым относят узелковый периартериит и синдром Чардж-Стросса. Другие состояния со сходными проявлениями включают гемобластозы и осложнения радиационной терапии.

Симптомы

Клинические признаки эозинофильных пневмоний очень разнообразны. Они варьируются от практически бессимптомных случаев или минимальных проявлений до ярких манифестных форм с тяжелым течением. Поэтому каждая ситуация требует тщательного изучения и дифференциальной диагностики.

Простая легочная эозинофилия

Образование эозинофильных инфильтратов в легочной ткани наблюдается при синдроме (пневмонии) Леффлера. Эта болезнь чаще всего протекает малосимптомно. Из основных признаков следует отметить:

• Редкий кашель (сухой или продуктивный).
• Вязкую мокрота, иногда с кровяными прожилками.
• Субфебрилитет.
• Одышку.

При аускультации в легких выявляют свистящие хрипы, преимущественно в верхних отделах. Отличительной чертой инфильтративных изменений, выявляемых у лиц с синдромом Леффлера, становится их летучесть и быстрое спонтанное разрешение.

Острая пневмония

Если пневмония имеет острое течение, то ее симптомы довольно выражены. Характерен интоксикационный синдром, фебрильная лихорадка. Пациенты ощущают недомогание, слабость, утомляемость. Нарастает приступообразный кашель, возникают боли в грудной клетке. Быстро наступает респираторный дистресс-синдром с дыхательной недостаточностью. Физикальные признаки соответствуют диффузной пневмонической инфильтрации – с укорочением перкуторного звука, ослаблением дыхания и хрипами. Заболевание продолжается от нескольких суток до 4 недель.

Острое воспаление легких эозинофильной природы протекает с выраженной клинической картиной и особенно тяжело.

Хронический процесс

У женщин среднего возраста с факторами риска может возникнуть хроническая эозинофильная пневмония. Болезнь имеет черты системного процесса, для нее характерны следующие симптомы:

• Сухой кашель.
• Одышка.
• Лихорадка.
• Исхудание.
• Потливость.
• Увеличение лимфоузлов.
• Гепатомегалия.
• Анемия.

Патологический процесс в легочной ткани прогрессирует постепенно. Но он приводит к неуклонному развитию пневмофиброза и дыхательной недостаточности. И даже после лечения часто дает рецидивы (на фоне отмены препаратов). Хроническая пневмония часто ассоциируется с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом.

Дополнительная диагностика

Ключевое значение в верификации диагноза приобретают дополнительные методы, ведь если пневмония эозинофильная, то клиническая картина в основном неспецифична. Предполагая такую пневмонию, врач назначит пациенту лабораторно-инструментальные исследования:

• Общий анализ крови (лейкоцитарная формула).
• Иммунограмма (иммуноглобулины E).
• Аллергопробы (накожные, скарификационные, инъекционные).
• Серологические анализы (РСК, РН, ИФА).
• Провокационные тесты с аллергенами (назальные, ингаляционные).
• Анализ мокроты и дренажной жидкости из бронхов (эозинофилы, кристаллы Шарко-Лейдена).
• Кал на яйца глистов.
• Бронхоальвеолярный лаваж.
• Рентгенография грудной клетки.
• Томография (компьютерная и магнитно-резонансная).
• Тестирование функции внешнего дыхания (спирометрия).
• Биопсия легочной ткани с гистологией.

Простая легочная эозинофилия сопровождается обнаружением мигрирующих инфильтратов (узелков): одиночных или множественных, преимущественно расположенных в периферических (средних или нижних) отделах. При острой пневмонии определяются диффузные альвеолярно-интерстициальные затемнения. А хронический процесс характеризуется одно- или двусторонними инфильтратами у верхушек легких и фибротическими изменениями.

Диагностика эозинофильных пневмоний не обходится без дополнительных методов, которые предоставляют врачу лабораторно-инструментальные симптомы, верифицирующие болезнь.

Лечение

Несмотря на то что некоторые формы легочных эозинофилий проходят самостоятельно, в большинстве случаев требуется активная терапия, направленная на устранение причинных факторов, разрыв механизмов формирования патологии и подавление симптомов. Проводится интенсивная дегельментизация для уничтожения паразитов и выведения их из организма, специфическая гипосенсибилизация. Важная роль в лечении острой и хронической пневмонии принадлежит следующим медикаментам:

• Глюкокортикоиды.
• Антигистаминные.
• Бронхолитики.
• Отхаркивающие.

В целом прогноз для пациентов при своевременно проведенной терапии благоприятен, учитывая вероятность даже самопроизвольного излечения. В дальнейшем необходимо наблюдение пульмонолога для предупреждения рецидивов и хронизации инфильтратов. Рекомендуется избегать нерационального применения медикаментов, контакта с аллергенами и прочими веществами, имеющими связь с заболеванием. Немаловажно соблюдать и гигиенические правила, позволяющие предотвратить заражение паразитами. Рациональная профилактика, раннее обращение к врачу и активное лечение – это основные аспекты борьбы с эозинофильными пневмониями.

Facebook

Twitter

Вконтакте

Google+

Эозинофильная пневмония или синдром Леффлера

План статьи:
1. Что такое эозинофильная пневмония
2. Симптомы заболевания
3. Диагностика
4. Лечение
5. Прогноз

Эозинофильная пневмония или синдром Леффлера является не чем иным, как аллергической разновидностью воспаления лёгких.

Что такое эозинофильная пневмония

Эозинофильная пневмония – побочное заболевание аллергической реакции на раздражитель, постоянно попадающий в лёгкие пациента с воздухом. Обычно этот недуг характерен определённой группе людей, занятых на вредных производствах, например, в Средние века им часто страдали трубочисты и печники из-за частого вдыхания сажи, фермеры под действием трухи сена или злаков, пивовары, постоянно вдыхающие пары сусла и пива и другие.

Главной характерной особенностью аллергической пневмонии является образование инфильтратов – особых уплотнений ткани под действием воспаления и увеличение числа эозинофилов – недоразвитых клеток иммунной системы, попросту говоря, клеточных детей, из которых потом образуются нормальные полноценно функционирующие клетки. Выработку этих кровяных телец провоцирует повышенное содержание в организме антигенов к аллергену, а они, в свою очередь, запускают нарушения работы тканей организма, в том числе и лёгких, ведь они являются органом, через который очень часто пропускается абсолютно вся кровь организма.

Процесс заболевания выглядит следующим образом: аллергические антигены провоцируют выброс эозинофилов, которые вырабатывают особые вещества, являющиеся своеобразным химическим оружием организма. На выброс этих веществ привлекаются новые тельца и получается своеобразный замкнутый круг. Некоторые из этих веществ раздражают ткани, провоцируют воспалительную реакцию, что нарушает их естественную защиту и создаёт условия для колонизации возбудителей.

Классификация эозинофильной пневмонии происходит по принципу патогенеза и насчитывает три разновидности: паразитарная инвазия, лекарственная аллергия, реакция на атмосферные аллергены.

Паразитарная инвазия вызывает воспаление не только путём аллергии на выделяемые паразитами токсины, но и вполне физическим повреждением лёгочных тканей глистами, попавшими туда в виде яиц с кровотоком или через диафрагму, проделав отверстие напрямую.

Лекарственная аллергия и реакция на атмосферные раздражители являются классическими эозинофильными пневмониями.

Симптомы заболевания

Большинство больных эозинофильной пневмонией симптомы попросту не замечает либо имеет незначительные жалобы, а заболевание определяется уже на острой стадии или инструментально-лабораторным путём.

Изредка имеются небольшие проявления в виде слабости, несильного чаще сухого кашля, субфебрильной температурой, неприятными ощущениями в области трахеи. Порою выделяется скудная вязкая мокрота жёлтого цвета или с кровяными вкраплениями.

Острая форма характеризуется моментальным поднятием температуры, болью в груди, сильной интоксикацией, миалгией (боли в мышцах по причине их гипертонуса в состоянии покоя или перенапряжения), а также очень сильной дыхательной недостаточностью. Острое воспаление лёгких аллергического типа способно развиться достичь пика за один — пять дней с большим количеством выделения жидкости в плевральную полость (полость между лёгкими и их оболочкой), что является основной причиной плеврита – воспаления плевральных оболочек внутренних органов, который является побочным последствием, способным привести к также как асфиксия из-за лёгочной недостаточности.

Если заболевание вызвано активным поражением лёгочной ткани паразитами, то могут появиться сыпи на коже, лихорадка, лёгочные хрипы, одышка и сильный кашель. Такими паразитами могут быть: плоские и круглые черви, печёночная и кошачья двуустка, филярии и другие крупные организмы.

Диагностика

Эозинофильная пневмония может возникнуть абсолютно спонтанно, продлиться от пары дней до нескольких недель и способна исчезнуть также неожиданно, как и появилась. Хроническое аллергическое воспаление лёгких диагностируется, если инфильтраты в лёгких сохраняются более месяца.

Диагностика данного недуга довольно проста и легко определяется по уровню эозинофилов в анализе крови и наличию инфильтратов – клеточных скоплений в области ткани с наличием клеток крови и гноя на рентгеновских снимках. Труднее всего в диагностике определить конкретную причину заболевания, для чего проводятся анализы кала на яйце глист и других паразитов, а также обследование у аллерголога для точной установки аллергена.

Если обнаружить паразитов довольно просто, то найти один-единственный аллерген из всего, что окружает человека весьма трудно. В этом процессе имеет важное значение сезонные обострения астмы и риноконъюнктивального синдрома, фармакологический анамнез, ранее перенесённые аллергии и семейный аллергический анамнез, а также выяснение профессиональных и бытовых факторов.

Лечение

Для лечения воспаления лёгких аллергического типа обычно не прибегают к медикаментозной терапии, так как она склонна проходить самостоятельно после исключения аллергена. Если лёгочная пневмония вызвана паразитарными поражениями, то проводится дегельминтизация организма, проще говоря – выводятся паразиты.

Для рассасывания инфильтратов больным прописываются глюкокортикоидные препараты, однако, этого не рекомендуется делать до полного выздоровления, так как нарушается клиническая картина.

Если эозинофильная пневмония не проходит самостоятельно, то применяется лечение преднизолоном. В случае бронхо-абструктивного синдрома (нарушения дыхания с пропажей или изменением голоса и кашлем) также прописываются специальные препараты и ингаляции с лекарственными средствами.

Показаниями для госпитализации пациентов с аллергической пневмонией могут быть очень сильное паразитарное поражение или невозможность точно установить конкретный аллерген, спровоцировавший заболевание.

Прогноз

Настоящая не осложнённая эозинофильная пневмония является одним из самых безлопастных и лёгких пневмоний, при которых летальные исходы происходят в единичных случаях, а выздоровление гарантировано.

В случае присоединения инфекционных возбудителей к аллергической пневмонии, проводится специфическая терапия по их обезвреживанию.

Профилактическими мерами для избежания данного заболевания являются личная гигиена, препятствующая заражению организма паразитами и исключение контакта с веществами, на которые имеется аллергическая реакция. Лекарственные средства, обязательные к применению, на которые есть хоть какая-то отрицательная реакция необходимо заменить на не аллергенные аналоги. Также будет полезна профилактическая борьба с паразитами при помощи специальных лекарственных средств или народных методов.

Преимущественно эозинофильные варианты воспаления бронхов при бронхиальной астме

Бронхиальная астма (БА) — самое частое заболевание легких, в основе которого лежит эозинофильное воспаление, но принимают участие также другие клетки, причем точное значение каждого типа клеток и медиаторов в его патогенезе неизвестно.

При БА отмечается разнообразие воспалительных изменений в бронхах.

Принятое в 1993 г. международное соглашение «Global Strategy for Asthma Management» определяет БА как «хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором многие клетки играют определенную роль, включая тучные клетки и эозинофилы».

Только у больных бронхиальной астмой обнаружено интраэпителиальное присутствие эозинофилов и наличие дегранулированных эозинофилов в повышенном количестве под базальной мембраной, вместе с тем найдена корреляция между содержанием дегранулированных эозинофилов, повреждением эпителия бронхов и тяжестью течения БА.

Эозинофилы в содержимом бронхоальвеолярного лаважа сохраняются у больных бронхиальной астмой в межприступный период и выявлена прямая зависимость между уровнем эозинофилов в лаважной жидкости и тяжестью течения БА. Сохранение воспалительных изменений в бронхах у больных бронхиальной астмой в межприступный период, которое проявляется повышенным содержанием в лаважной жидкости эозинофилов и нейтрофилов, а также перманентным состоянием повышенной реактивности бронхов, способствует тому, что любые внешние и внутренние агенты, играющие роль триггера, могут мобилизировать эти клетки воспаления и вызвать обострение болезни.

Повреждение эпителия «большим основным протеином» эозинофилов играет важную роль в развитии неспецифической гиперреактивности бронхов (НГБ) и БА, которую некоторые авторы даже называют «болезнью эпителия», поскольку клетки эпителия бронхов выделяют вещества, способные модулировать деятельность гладкой мускулатуры брохов, секретируют производные арахидоновой кислоты, а также содержат чувствительные нервные окончания, раздражение которых ведет через рефлекторные механизмы к выделению нейропептидов, в частности, нейрокинов, вещества П, играющих важную роль в развитии бронхообструкции. «Большой основной протеин» эозинофилов а также эозинофильный катионный белок и эозинофильный нейротоксин вызывают повреждение эпителия, десквамацию и разрушение ресничных клеток, что является типичным при бронхиальной астме. Концентрация эозинофильного катионного белка в мокроте и в периферической крови коррелирует со степенью бронхообструкции.

Как правило, имеется прямая зависимость между увеличением количества эозинофилов в содержимом бронхоальвеолярного лаважа и в периферической крови. Количество эозинофилов в периферической крови позволяет судить об общей (системной) аллергизации, и предлагается по степени эозинофилии крови судить о тяжести течения бронхиальной астмы и выраженности обострения болезни.

Обнаружено, что НГБ коррелирует с повышением количества эозинофилов в периферической крови даже у лиц без клинических признаков БА. Иногда бывают отклонения от обычного соответствия количества эозинофилов периферической крови и лаважной жидкости. Это может быть объяснено существованием независимых хемотаксических факторов, действующих в капиллярах большого круга и в альвеолах.

Экспериментальные модели бронхообструктивного синдрома у животных а также ингаляционные провокации различными аллергенами больных бронхиальной астмой показали, что возможно развитие одной или двух фаз патологического процесса: ранняя астматическая реакция, характеризуемая быстрой бронхоконстрикцией с максимумом через 10-30 мин после провокации и постепенным ослаблением в течение последующих 2 часов, и поздняя астматическая реакция, возникающая через 6-8 часов после провокации у 60% больных БА, с максимумом бронхоконстрикции еще через 2-4 часа.

Если основной клеткой, ответственной за развитие ранней астматической реакции, является тучная клетка, то поздняя астматическая реакция связана с привлечением в легкие различных видов клеток, прежде всего эозинофилов, и возникновением хронического воспаления в IgE-опосредованных реакциях.

Развитие поздней астматической реакции сопровождается транзиторным снижением количества эозинофилов в периферической крови при повышенном их содержании в бронхиальных смывах, что указывает на избирательное привлечение этих клеток из бронхиальных сосудов и сопровождается повышением НГБ. Впрочем, как сейчас считается, у больных с хроническим персистирующим течением БА различия между ранней и поздней астматической реакциями не столь явные и тучные клетки и их медиаторы принимают активное участие в развитии хронического воспаления.

У больных с поздней астматической реакций не просто изменяется количество эозинофилов, но определяются их качественные изменения: начинают преобладать эозинофилы низкой плотности (плотность меньше 1,095 г/мл), которые более активны, экспрессируют на своей мембране больше рецепторов к IgE и выделяют большее количество биологически активных веществ (БАВ), причем увеличение количества активных эозинофилов коррелирует с тяжестью течения бронхиальной астмы обнаружили в биопсинном материале слизистой бронхов даже у больных с легким теченим БА увеличеннное количество активных эозинофилов, тучных клеток, а также клеток, содержащих фактор некроза опухолей а-цитокина, сходного по своим действиям с интерлейкином-1 и являющимся первичным медиатором воспаления.

Некоторые авторы подчеркивают, что эозинофил является мощной эффекторной клеткой, главным образом, в позднюю фазу астматической реакции, проявляющейся аллергическим воспалением преимущественно дистальных отделов бронхов. Возможно, что это особенно справедливо в отношении атопической бронхиальной астмой. Привлечение, активация и поддержка длительного существования эозинофилов в слизистом и подслизистом слоях бронхиального дерева вызывается действием многих БАВ, среди которых особенно выделяют интерлейкены 3 и 5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухолей.

Взаимодействие эозинофила и фактора агрегации тромбоцитов

В настоящее время считается, что одним из ключевых моментов в патогенезе БА является взаимодействие эозинофила и фактора агрегации тромбоцитов (ФАТ). Дело в том, что эозинофилы — клетки, которые продуцируют фактор агрегации тромбоцитов и в то же время являются объектами его действия: фактор агрегации тромбоцитов вызывает активацию и дегрануляцию эозинофилов и обуславливает их хемотаксис. Показано, что фактор агрегации тромбоцитов вызывает усиление экспрессии Fc-рецепторов для IgC на неактивированных эозинофилах у больных бронхиальной астмой, вовлекая эти клетки в иммунные реакции.

ФАТ рассматривается как общая эффекторная субстанция анафилаксии, он также индуцирует агрегацию тромбоцитов с выделением ими серотонина, гистамина, 3 и 4 факторов тромбоцитов, что приводит не только к бронхоспазму, но и нарушениям микроциркуляции. Фактор агрегации тромбоцитов может непосредственно повышать проницаемость микрососудов дыхательных путей, что приводит к выходу плазмы, нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов.

Посредством всех этих механизмов фактор агрегации тромбоцитов вызывает состояние гиперреактивности бронхов по отношению к широкому спектру специфических и неспецифических раздражителей и как модулятор воспалительных реакций вместе с другими воспалительными медиаторами вызывает десенситизацию в-адренорецепторов у больных бронхиальной астмой. Показана роль фактора агрегации тромбоцитов как единственного вещества, вызывающего повышение неспецифической бронхиальной гиперчувствительности и гиперреактивности у здоровых лиц. При атопической БА основными продуцентами ФАТ являются эозинофилы и макрофаги, при инфекционнозависимой бронхиальной астмой к этим клеткам присодиняются нейтрофилы.

Имеются данные о влиянии ФАТ на пролиферацию В-лимфоцитов и стимуляцию продукции IgE: таким образом, ФАТ выступает как медиатор гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ). ФАТ обладает действием эндогенного вазодилататора легочных сосудов и принимает участие в поддержании низкого уровня сосудистого сопротивления в системе легочной артерии, с чем, возможно, связана редкость высокого давления в системе легочной артерии у больных хроническим неспецифическим заболеванием легких (ХНЗЛ) (в отличие от больных первичной легочной гипертензией и рецидивирующей тромбоэмболией мелких ветвей легочной артерии).

С другой стороны, у некоторых больных БА при возможном развитии легочного эозинофильного микроваскулита этого протективного вазодилатирующего действия оказывается недостаточно, во всяком случае, показано, что у ряда больных БА по мере нарастания эозинофилии крови и уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) повышается давление в легочной артерии. Эозинофилы и выделяемые ими биологические активные вещества ответственны за структурные изменения эпителия бронхов, базальной мембраны, слизистых желез, гладких мышц бронхов и нервных окончаний, а ФАТ, помимо бронхоконстрикторного действия и влияния на НГБ, способен увеличивать количество мелких сосудов слизистой оболочки бронхов и вызывать ее отек.

В литературе имеются указания на нарушение микроциркуляции у больных БА, причем нарушения реологии крови коррелируют с выраженностью бронхиальной обструкции. Однако уже на ранних этапах развития бронхиальной астмы и даже у некоторых больных с состоянием предастмы выявляются нарушения реологии крови, повышается агрегация тромбоцитов и эритроцитов, и эти изменения нарастают параллельно с нарушением бронхиальной проходимости. Сцинтиграфические исследования, проведенные у больных БА, показали расстройства в капиллярном кровообращении: у многих больных определялась неравномерность распределения радиофармпрепарата в артериально-капиллярном русле легких, иногда — очаговые расстройства кровообращения вплоть до участков с полным выключением капиллярного кровотока.

Одним из важнейших проявлений микроциркуляторных нарушений является измененная функция тромбоцитов. У больных БА выявлена повышенная агрегация тромбоцитов, в том числе спонтанная. Степень выраженности гиперфункции тромбоцитов коррелирует с тяжестью течения БА, вплоть до развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) во время астматического статуса или тяжелого течения бронхиальной астмы. По мнению О.В. Александрова и соавт. у многих больных БА имеются симптомы латентно протекающего ДВС-синдрома: исходно повышена концентрация продуктов деградации фибриногена (фибрина) (ПДФ), снижена активность антитромбина III в результате его потребления для инактивации имеющегося уровня тромбина.

Увеличение концентрации ПДФ сопровождается увеличением вязкости крови, увеличением агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Вероятно, гиперкоагуляционный синдром в ряде случаев может быть связан с повышением коагуляционного потенциала эритроцитов: под влиянием продуктов ПОЛ, различных БАВ, антител и других биологических агентов снижается деформируемость мембраны эритроцитов и повышаются их агрегационные свойства. По данным В.М. Юрлова и Т.Б. Евдокимовой у больных бронхиальной астмой легкой степени найдено значительное повышение коагуляционной активности эритроцитов, а у больных с более тяжелым течением болезни достоверно повышается адгезия и агрегация тромбоцитов.

Подтверждением генерализованного характера гиперкоагуляционного синдрома у больных БА является обнаружение повышенной гемокоагулирующей активности слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, что приводит к усилению фибринообразования, нарушению местного кровообращения и тромбозу. Усиленная агрегация тромбоцитов у больных БА может сама по себе быть пусковым фактором развития микроциркуляторных нарушений и привести к изменениям легочной гемодинамики, в частности, к повышению давления в системе легочной артерии за счет выделения из тромбоцитов серотонина, вызывающего вазоконстрикцию.

С другой стороны, серотонин способен стимулировать агрегацию тромбоцитов, усугубляя нарушения микроциркуляции. Повышение агрегационной способности тромбоцитов типично, по мнению некоторых авторов, при инфекционно-зависимой БА и аспириновой БА. У больных бронхиальной астмой выявлен в крови 4-й пластинчатый фактор-маркер происходящей in vitro «реакции освобождения», что свидетельствует о гиперактивности тромбоцитов. Усиление адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов, повышение активности VIII фактора коагуляции и снижение уровня антитромбина III, обнаруженные у больных БА, часто бывают связаны с курением и вирусной инфекцией.

По мнению А.Р. Татарского и соавт., активированные тромбоциты играют важную патогенетическую роль в развитии БА. Тромбоциты являются одновременно клеткой-мишенью и клеткой-источником ФАТ и других медиаторов воспаления, а ФАТ — наиболее сильный эозинофильный хемотаксический фактор. Получены данные об IgE-зависимой стимуляции тромбоцитов и выделения ими ФАТ у больных бронхиальной астмой.

Нарушения микроциркуляции у больных БА могут развиваться в широком диапазоне: от повышения микрофильтрации жидкости, выхода белка и развития отека без видимых изменений ультраструктуры легочного эндотелия до возникновения иммунного васкулита. При иммунном (аллергическом) воспалении эндотелий микрососудов — одна из мишений действия цитокинов (ФАТ, интерлейкинов и др.), которые сами по себе ухудшают микроциркуляцию, а также мишень действия антиэндотелиальных антител, иммунных лимфоцитов и ЦИК. Имеются экспериментальные данные об IgE-опосредованных иммунных реакциях, способствующих отложению иммунных комплексов в сосудистой стенке и развитию иммунного васкулита. Как сейчас показано, возможно развитие локального васкулита в органе-мишени.

Возможность эозинофильного микроваскулита у некоторых больных БА подтверждается и нашими данными, полученными на кафедре госпитальной терапии им. акад. Н.В. Черноруцкого СПб Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

На основании исследования клеточного состава бронхиальных смывов у 416 больных бронхиальной астмой, хроническим бронхитом (ХБ) и в состоянии предастмы (ПА) нами выделены различные варианты воспаления бронхов в зависимости от типа клеток, процентное содержание которых в бронхиальном смыве превышало верхние границы нормы.

Полученные в результате обследования больных показатели состояния (две базы данных, всего 687 комплексных исследований, включающих 239-241 показателей, характеризующих клиническую картину болезни, биохимические, иммунологические, инструментальные и другие параметры) были обработаны новым математическим методом: COMOD-технологией, предложенной сотрудниками СПб электротехнического Университета Т.Л. Качановой и Б.Ф. Фоминым (1992) и предназначенной для обработки больших массивов данных, отличающихся трудно выявляемыми и нелинейными связями.

Возможности этого метода системного моделирования для исследования больных были нами описаны ранее. С помощью COMOD-технологии на основании совокупности статистически достоверно связанных признаков состояния, в состав которых входят иммунологические, биохимические показатели, генетические маркеры, признаки нарушения ФВД и микроциркуляции, построена концептуальная модель васкулита легочных микрососудов у больных БА с эозинофильным воспалением и эозинофилией крови.

Значимость эозинофильного аллергического воспаления

Значимость эозинофильного аллергического воспаления наиболее ярко выявляется на примере группы больных БА, выделенных COMOD-технологией на основе принципа динамического изменения показателя «эозинофилы бронхиального смыва» (ЭС): эозинофилы появляются в смыве в минимальном количестве (1-3%). Это сразу приводит к изменению знака связи между показателем ЭС и рядом достоверно связанных с ним показателей, определяющих тяжесть течения болезни по сравнению с тем знаком связи, который был при ЭС=0; при этом достоверно ухудшается бронхиальная проходимость и нарастает степень тяжести болезни. Феномен изменения знака статистической взаимосвязи после появления эозинофилов в бронхиальном смыве можно описать в рамках теории самоорганизации (синергетики), которая рассматривает поведение нелинейных систем и, в частности, биологических объектов.

Синергетика свидетельствует, что для сложных систем существует несколько альтернативных путей развития. Почти все жизненные процессы в организме носят хаотический характер (так наз. «динамический хаос»), причем для нормального функционирования физиологических систем необходим умеренный хаос, а слишком «сильный» или слишком «слабый» хаос — свидетельство патологии. Одной из причин возникновения слишком «сильного» хаоса в нелинейной системе может быть реализация принципа «разрастания малого» (или принципа «усиления флуктуации»), когда нелинейность делает малое отличие большим, макроскопическим по своим последствиям.

Малые случайные флуктуации качественно меняют все детали протекающих процессов, причем иногда процесс лавинообразного роста происходит в так называемом «режиме с обострением» («blow up»), когда рассматриваемые величины хотя бы часть времени изменяются по закону неограниченного возрастания за конечное время. В основе механизма сверхбыстрого развития процессов лежит нелинейная положительная обратная связь, которая может привести к неустойчивости, раскачке и разрушению систем.

Таким путем происходит, например, быстрое развитие астматического статуса у больных БА, как и ряда других острых состояний. В других случаях, когда значимый для функционирования системы параметр превосходит некоторое критическое значение (в данном случае этот параметр — «ЭС», а критическое ЭС=1-3%), режим движения системы качественно меняется, она попадает в область притяжения нового аттрактора (в данном случае — эозинофилов смыва) и начинает функционировать на ином уровне гомеокинеза. Клинически этот уровень проявляется более тяжелым течением БА. До этого времени, пока показатель ЭС=0, система функционировала в ином режиме, не определявшемся эозинофилами.

Повышенное содержание эозинофилов в бронхиальном смыве у обследованных нами больных чаще всего сочеталось с увеличением количества нейтрофильных лейкоцитов. Среди вариантов эозинофильного воспаления эозинофильное и эозинофильно-нейтрофильное воспаление обнаружено с частотой 0,50-0,68 (в зависимости от исходной базы данных).

Нейтрофилы активно включаются в воспалительный процесс у больных БА, и это не свидетельствует об инфекционной природе воспаления: активированные аллергеном тучные клетки выделяют высокомолекулярный фактор хемотаксиса нейтрофилов, также активированные макрофаги выделяют фактор, активирующий нейтрофилы и привлекающий их в очаг воспаления из периферической крови. В экспериментальной модели БА показано, что при развитии только ранней астматической реакции возникает нейтрофильное воспаление, а при развитии как ранней, так и поздней астматической реакции воспаление сразу же носит черты эозинофильно-нейтрофильного.

Считается, что в дистальных отделах дыхательных путей у здоровых лиц содержатся лишь единичные полиморфноядерные нейтрофилы, а увеличение их количества является признаком воспалительной реакции и следствием воздействия поллютантов. Известно, что профессиональная БА, вызванная толуеном, ассоциируется с повышением чувствительности бронхов, развитием острого нейтрофильного воспаления со вторичным привлечением эозинофилов.

Активированные макрофаги и нейтрофилы вызывают дисбаланс системы протеолиз-ингибиторы протеолиза, выделяя различные протеазы, что приводит у больных БА к относительному недостатку а1-ингибитора протеаз. Неспецифическая гиперреактивность бронхов, астматический бронхит и БА обнаружены у лиц с генетическим дефицитом оц-ингибитора протеаз, в частности у гетерозиготных носителей гена дефицита a1-ингибитора протеаз. В процессе фагоцитоза клетки, содержащиеся в бронхах, и прежде всего макрофаги и нейтрофилы, выделяют повышенное количество различных активированных метаболитов, высокий уровень которых, либо недостаточная активность антиоксидантных механизмов приводят к «окислительному стрессу», который играет большую роль в усилении процессов воспаления в бронхолегочной системе и повреждении легочной ткани.

В результате действия свободных радикалов окислению подвержены все молекулы, но наибольшую опасность представляет окисление нуклеиновых кислот, ферментов и ненасыщенных липидов — процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Активация ПОЛ приводит к повышению ригидности мембранных фосфолипидов, снижает их текучесть и может вызвать снижение чувствительности в-адренорецепторов. У больных БА выявлен дефицит антиоксидантных систем, в том числе генетически обусловленный, что снижает компенсаторные возможности при свободно-радикальной патологии и в итоге приводит к усилению бронхиальной обструкции за счет бронхоспазма и отека слизистой в условиях стимуляции кининогенеза и повышения сосудистой проницаемости. По мнению Абдусаламова А.Б. и Шафера A.M. активация ПОЛ выявляется практически у всех больных БА, и этот процесс играет роль в формировании гиперреактивности бронхов. Имеются данные о большем дисбалансе в системе ПОЛ-антиоксиданты у больных инфекционно-зависи-мой БА.

Нейтрофилы относятся к клеткам, наиболее интенсивно образующим активные формы кислорода (АФК), и у больных БА в зависимости от степени тяжести и фазы заболевания обнаружено снижение присущего здоровым ингибирующего влияния тромбоцитов, углекислоты и гистамина на выделение АФК. Гистамин модулирует генерацию АФК лейкоцитами, а АФК усиливают выделение гистамина, формируя тем самым «порочный круг».

Снижение ингибирующего действия тромбоцитов на выделение АФК может быть связано с функциональными и морфологическими изменениями тромбоцитов у больных БА: они становятся сферическими, возрастает количество тромбоцитов с псевдоподиями и выявляются нарушения их ультраструктурной организации. В связи со значимой ролью АФК некоторые авторы предлагают выделить самостоятельный свободнорадикальный клинико-патогенетический вариант БА.

Тесно связанные с выделением АФК процессы ПОЛ вызывают повреждение клеточных мембран, усиливают их проницаемость, потенцируют воспаление бронхов, вызывают гиперкоагуляцию, вплоть до появления маркеров ДВС-синдрома, что определяет прогрессирование микроциркуляционных нарушений у больных ХНЗЛ. АФК могут играть роль в формировании аутоиммунного процесса, поскольку одна из форм АФК — пероксид водорода — относительно устойчив, способен к длительной диффузии и окислительной модификации эндогенных макромолекул, что вызывает появление тканевых структур со свойствами аутоантигенов.

Усиление продукции АФК, особенно в условиях истощения антиоксидантной защиты, что типично для больных ХНЗЛ, связано также с присоединением вирусной и бактериальной инфекции. У больных БА выявлен так называемый «макрофагальный дефицит»: уменьшение количества макрофагов в бронхиальных смывах, обнаружено снижение количества моноцитов в периферической крови, функциональная неполноценность мононуклеаров,- снижение фагоцитоза, угнетение Fc и С3 рецепторов на мембранах моноцитов и альвеолярных макрофагов.

Все это позволяет рассматривать «макрофагальный дефицит» в лаважной жидкости как маркер нарушения местной защиты бронхов. У 50% больных БА, обследованных нами, было выявлено снижение количества макрофагов в бронхиальных смывах. В связи с этим понятна частота выявления патогенной (пневмококки, гемофильная палочка), условно-патогенной и непатогенной микрофлоры (различные виды кокковой флоры, протей, нейсерии) в материалах бронхиальных смывов и мокроты в диагностически значимых титрах (частота обнаружения патогенной и непатогенной микрофлоры 0,325 и 0,722 соответственно).

Обнаружение непатогенной и условно-патогенной микрофлоры означает колонизацию бронхиального дерева микроорганизмами, и нам с помощью COMOD-технологии удалось выявить достоверную связь этого феномена с развитием эозинофильного воспаления, тяжестью приступов удушья и дисбалансом некоторых биологически активных веществ и в частности, компонентов калликреин-кининовой системы (ККС). При этом отсутствовали клинические признаки активного воспалительного процесса и не было связи с фазой заболевания, в отличие от выявления патогенной микрофлоры, связанной с фазой обострения БА, явными клиническими признаками инфекции и чаще обнаруживаемой у курящих мужчин с признаками хронического обструктивного бронхита.

В настоящее время подчеркивается, что именно условно-патогенная микрофлора оказывает наиболее выраженное цитопатогенное действие на клетки мерцательного эпителия, и указывается на роль так называемой «нормальной» назофарингеальной микрофлоры в развитии БА и аллергического ринита.

Патогенная микрофлора также достоверно связана с развитием эозинофильного воспаления. Вирусы выявлены нами серологически и иммунофлуорецентным методом с общей частотой 0,52, причем обнаружена достоверная связь тяжести течения и частоты приступов удушья с эозинофильный воспалением бронхов, повышением уровня калликреина и ухудшением некоторых показателей ФВД (ОФВ1, ЖЕЛ). Важно отметить, что серологический метод выявления вирусной инфекции не обнаружил достоверной связи с фазой болезни (в отличие от иммунофлуоресцентного метода браш-мазков), что свидетельствует о возможной персистенции вирусных агентов.

Столь высокая частота нахождения бактерий (прежде всего — непатогенных), вирусов и вирусо-бактериальных ассоциаций, и связь инфекционных агентов с развитием эозинофильного воспаления позволяет по-новому оценить роль инфекции в патогенезе БА, при этом даже хроническая колонизация патогенной флорой респираторного тракта может протекать без клинических и лабораторных признаков воспаления, а доказанная возможность персистенции респираторных вирусов на фоне снижения противовирусной защиты говорит о том, что вирусы могут принимать активное участие в патогенезе БА, а не только способствовать развитию обострения болезни.

Часто встречающаяся у больных пневмококковая инфекция, предрасполагающая к развитию хронического экссудативно-деструктивного воспаления, ассоцируется с острой вирусной инфекцией, которая является триггером обострения хронического воспалительного процесса.

Колонизация микрофлорой бронхиального дерева часто сочетается с дисбактериозом кишечника, при этом возможно усиление выведения обладающими антигистаминным свойством лизоцима с фекалиями и снижение продукции гистидазы поврежденной слизистой, что приводит к повышению концентрации гистамина в крови. В бронхиальном дереве продуцентами гистамина могут быть не только тучные клетки, но и различные бактерии.

Бактериальная инфекция может присоединяться вторично на фоне отека слизистой, гиперсекреции, бронхоспазма и мукоцилиарной дисфункции, но не исключена и первичная ее роль в некоторых случаях. Так показано, что пневмококковая пневмония чаще чем пневмонии другой этиологии ассоциируется с развитием бронхообструктивного синдрома у лиц без предшествующей клинической картины БА.

Несомненно также существование у некоторых бактерий и вирусов молекулярной (эпитопной) мимикрии, что позволяет им не только противостоять антителзависимым реакциям хозяина за счет перекрестной иммунореактивности и блокирования образования антител, но также нарушать толерантность к собственным антигенам хозяина, провоцируя в ряде случаев аутоиммунные реакции. Кроме того, антигенная мимикрия — один из механизмов бактериальной персистенции.

Инфекционные агенты и продукты их разрушения, особенно пептидогликаны, вызывают иммунологическим и неиммунологическим путем выделение различных БАВ, и не только гистамина, но также компонентов ККС, системы комплемента, серотонина, что приводит к сосудистым изменениям и нарушению микроциркуляции. Помимо увеличения количества эозинофилов, у больных БА возрастает количество тучных клеток в легких. Их рост регулируется цитокинами, в частности ИЛ-3, который выделяется Т-лимфоцитами под влиянием антигенного стимула.

Воспалительная клеточная инфильтрация эозинофилами и нейтрофилами с последующим привлечением мононуклеаров часто бывает опосредована дегрануляцией тучных клеток, и возникает через несколько часов после выделения биологически активных веществ тучными клетками. Уже давно доказано, что во время приступа БА происходит дегрануляция тучных клеток, причем она происходит не только в условиях повреждения тканей и изменения местной тканевой среды, но также может быть вызвана нейромедиаторами, при этом особо важную роль играют медиаторы нехолинергической и неаДренергической нервной системы. Выделяющиеся из тучных клеток БАВ играют важную роль в патогенезе БА.

Эозинофильное и эозинофильно-нейтрофильное воспаление может быть вызвано различными причинами (неинфекционные аллергены, инфекционные агенты, аутоимунные реакции), и эозинофилы играют ведущую роль в патогенезе как атопической, так и неатопической БА. На основании проведенных нами исследований на кафедре госпитальной терапии им. акад. M.B. Черноруцкого СПб Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова в рамках ПИК, о котором говорилось ранее, у больных БА с эозинофильный и эозинофильно-нейтрофильным воспалением были выделены различные клинико-патогенетические варианты болезни.

С помощью упомянутой ранее математической программы (COMOD-технологии) удалось выделить по совокупности статистически достоверно связанных признаков состояния разные клинико-патогенетические варианты БА при одном и том же варианте воспаления бронхов — эозинофильно-нейтрофильного. В одну группу входили больные атопической БА (аллергия к домашней пыли) различной степени тяжести и больные в состоянии предастмы, у которых первичен эозинофильный бронхит, выявлена колонизация непатогенной микрофлорой бронхиального дерева, и у некоторых больных обнаружена вирусная инфекция, независимо от фазы болезни (персистенция?).

У больных этой группы не было признаков гнойного воспаления по клинической картине болезни и по данным бронхоскопии, а нейтрофилы, вероятно, были привлечены в зону аллергического воспаления вторично, выполняя сходную с эозинофилами роль, учитывая доказанную возможность активации нейтрофилов в условиях асептического воспаления. Не исключается также роль колонизации бронхиального дерева непатогенной микрофлорой в привлечении нейтрофилов.

Совершенно иной была вторая группа больных: у всех выявлен хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких, значительно повышен остаточный объем легких, имелись признаки гнойного секрета при бронхоскопии и найдена патогенная микрофлора при посевах мокроты и бронхиального смыва. Можно предположить, что у больных этой группы инфекционный бронхит первичен, и к уже существующему инфекционному нейтрофильному воспалению на определенном этапе присоединилось эозинофильное аллергическое воспаление и клинический симптомокомплекс инфекционно-зависимой БА.

Своеобразным вариантом эозинофильного воспаления является сочетание эозинофильного или эозинофильно-нейтрофильного воспаления с появлением в бронхиальном смыве измененного эпителия бронхов. Эпителий бронхов — одна из главных мишеней для атаки активных клеток воспаления у больных БА, и изменения эпителия играют важную роль в патогенезе этого заболевания. Нами с помощью COMOD-технологии выделена группа больных с эозинофильно-нейтрофильным воспалением и наличием измененного эпителия бронхов.

В эту группу входили больные БА средней степени тяжести и тяжелой, у которых выявлялась колонизация бронхов непатогенной и условно-патогенной микрофлорой, вирусная инфекция, иммунные нарушения (определялись в высоком титре циркулирующие иммунные комплексы). Обнаружена достоверная связь между появлением в бронхиальном смыве измененного бронхиального эпителия и показателями, характеризующими преимущественно отечный механизм нарушения бронхиальной проходимости: достоверные изменения ОФВ, после подкожной инъекции 1 мл 0,1% раствора адреналина, но не после ингаляции беротека.

Важно также отметить, что у выделенных COMOD-технологией в эту группу больных преобладало нарушение бронхиальной проходимости на уровне дистальных бронхов: преимущественное снижение мгновенных скоростей воздушного потока при выдохе 50% и 75% жизненной емкости легких (ЖЕЛ), но не максимальной скорости воздушного потока на выдохе первой четверти форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). В генезе нарушения проходимости на уровне дистальных бронхов существенную роль может играть отечный механизм.

Такой механизм описан недавно, в частности у больных аспириновой БА. У больных описываемой группы выявлены нарушения обмена ККС, вероятно, связанные с вирусной инфекцией, и также, способствующие отечному механизму бронхообструкции и нарушениям микроциркуляции. У этих же больных найдено повышение уровня свободного серотонина в периферической крови, что может свидетельствовать о нарушении его инактивации эндотелием легочных сосудов и считаться маркером повреждения легочного эндотелия, наряду с таким общеизвестным показателем повреждения сосудистого эндотелия, как повышение активности фактора Виллебранда, нередко выявляемое у больных БА.

Повреждение эндотелия в этой группе больных может быть связано с фиксацией на нем ЦИК, о повышении которых говорилось ранее, и по крайней мере у некоторых больных нельзя исключить иммунный васкулит легочных микрососудов. Найденные изменения укладываются в предложенные концептуальные модели нарушения микроциркуляции и иммунного васкулита у больных БА и находятся в русле работ последних лет, в которых состоянию сосудов легких уделяется особое внимание, о чем писалось ранее. Таким образом, выделенная нами группа больных с эозинофильно-нейтрофильным воспалением в сочетании с появлением в бронхиальном смыве измененного эпителия бронхов относится к инфекционно-зависимому и аутоиммунному клинико-патогенетическим вариантам БА.

Не исключается, что выявленная у этих больных колонизация бронхов различной микрофлорой, соответствующая полученным в последнее время данным о высокой чувствительности к бактериальной адгезии вновь растущих покровых клеток, закрывающих повреждения эпителия, является толчком к развитию аутоиммунного процесса, учитывая способность некоторых бактерий и вирусов нарушать толерантность к собственным антигенам хозяина.

У некоторых больных БА выделено эозинофильно-мононуклеарное воспаление; эозинофильно-макрофагальное и эозинофильно-моноцитарное (частота 0,36-0,32 среди эозинофильных вариантов воспаления в зависимости от исходной базы данных). Ранее было указано, что у многих больных БА выявляется «макрофагальный дефицит»- низкое содержание макрофагов среди клеток бронхиального смыва, что может рассматриваться как проявление снижения местной защитной реакции, исходя их сложных кооперативных функций макрофагов в регуляции иммунного воспаления.

Вместе с тем, в условиях патологии, в частности при БА, альвеолярные макрофаги, составляющие 90% всех клеток дыхательных путей (около 500 млн. клеток), могут играть первичную роль в патогенезе болезни, поскольку имеют рецепторы к IgE и выделяют различные медиаторы воспаления. Д,Н. Маянский считает, что аллергическое воспалениек при БА проявляется преимущественно как вариант мононуклеарно-инфильтративного воспаления, и ведущую роль в его патогенезе играют фагоциты — эффекторы воспалительной реакции. И.Г. Даниляк указывает на важную патогенетическую роль свободных радикалов, выделяемых фагоцитами, в частности альвеолярными макрофагами, и говорит о существовании «фагоцитарно-свободнорадикального» варианта БА. Другие авторы подчеркивают, что свободные радикалы после антигенного воздействия выделяют преимущественно макрофаги, а не нейтрофилы.

Увеличение содержания в бронхиальвеолярном лаваже мононуклеаров, прежде всего, лимфоцитов, по данным многих авторов, коррелирует с тяжестью течения БА. Интерлейкины, выделяющиеся в зоне воспаления, и в частности ИЛ-2, связываясь с поверхностными клеточными рецепторами (IL-2R), вызывают клональную экспансию антигенстимулированных Т-лимфоцитов и играют ключевую роль в активации иммунной системы и в трансформации острого иммунного воспаления в хроническое. Л.К. Романова и соавт. выделяет особый лимфоцитарный вариант воспаления бронхов при БА.

По мнению Г.Б. Федосеева и соавт. лимфоциты характеризуют хронический компонент воспаления при БА. Увеличение количества лимфоцитов в просвете бронхов у больных БА часто сочетается с увеличением количества эозинофилов, при этом лимфоциты продуцируют провоспалительные кинины и нарушено соотношение Т и В-лимфоцитов, причем количество В-лимфоцитов увеличивается, а Т-лимфоцитов снижается. Мононуклеары, в том числе лимфоциты, впервые появляются через 24 часа после начальной дегрануляции тучных клеток под воздействием аллергена и, следовательно, характеризуют позднюю реакцию при БА. При поздней аллергической реакции особенно важно взаимодействие эозинофилов и лимфоцитов.

В материале бронхоальвеолярного лаважа, полученного через 48 часов после ингаляционной провокации аллергеном у больных БА, определялось повышенное содержание Т-лимфоцитов типа CD4+, а в периферической крови они в это время снижались, тогда как у больных БА с развитием исключительно ранней астматической реакции после провокации аллергеном в периферической крови снижалось количество Т-лимфоцитов типа CD8+, что свидетельствует о селективном привлечении в легкие различных подтипов Т-лимфоцитов в зависимости от особенностей течения аллергической реакции, и приводит к разному спектру подтипов Т-лимфоцитов в лаважной жидкости.

Сейчас считается, что подтип ТН2 лимфоцитов — это клетки, регулирующие позднюю астматическую реакцию клетки за счет выделения ими интерлейкинов 3, 4 и 5 с последующей активацией тучных клеток и эозинофилов. Активизация этих лимфоцитов особенно значима в условиях снижения функции или количественного дефицита выполняющих супрессорную функцию ТН, лимфоцитов. Общее количество лимфоцитов в лаважной жидкости может не измениться, но появляются активированные лимфоциты с повышенным содержанием мембранных маркеров активности, в частности рецепторов ИЛ-2 (sIL-2R).

Активированные лимфоциты найдены также в периферической крови, особенно у больных с тяжелым течением БА, и выявлена корреляция между процентным содержанием активированных Т-лимфоцитов в крови, сывороточной концентрацией интерлейкина-2 и степенью бронхообструкции. У больных БА обнаружение в периферической крови растворимых ИЛ-2-рецепторов (sIL-2R), которые секретируются клеточными мембранами Т-лимфоцитов в процессе их активации — главный показатель активности Т-клеток. Сейчас показано, что у больных атопической БА под влиянием экзогенных аллергенов активируется, в основном, подтип CD4+ Т-лимфоцитов, который участвует в регуляции синтеза IgE — ТН2-лимфоциты.

Активированные Т-лимфоциты региональных лимфоузлов, куда мигрируют из слизистой бронхов дендритные клетки, поглотившие аллерген и презентирующие его лимфоцитам, выделяют ИЛ-4, который не только активирует развитие CD4+ Т-лимфоцитов в подтип ТН,, но также участвует в дифференциации В-лимфоцитов, обеспечивая синтез специфического IgE, и привлекает другие клетки воспаления (тучные клетки, эозинофилы и др.), способствуя хронизации воспаления.

У больных неатопической БА роль Т-лимфоцитов, в частности CD4+ клеток, не столь отчетлива: у этих больных в лаважной жидкости нет повышения ИЛ-2, дающего необходимый сигнал к активации Т-лимфоцитов, но имеются указания, что в развитии астматического статуса даже у больных с неатопической БА Т-лимфоциты принимают участие, поскольку обнаруживается повышение ИЛ-2, ИЛ-5 и sIL-2R в периферической крови. Несколько иные данные представили V. Ackerman с соавт.: они обнаружили, что у больных как атопической, так и неатопической БА активируются CD4+ Т-лимфоциты, но если у больных атопической БА CD4+ лимфоциты выделяют преимущественно ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и GM-CSF, т.е. относятся к ТН2-подтипу, то у больных неатопической БА выделяется, помимо ИЛ-3 и GM-CSF, ИЛ-2, но не ИЛ-4, т.е. CD4+-лимфоциты относятся к подтипу ТН1.

Развитие эозинофильного воспаления у больных атопической БА опосредовано, прежде всего, ИЛ-5, а у больных неатопической БА-ИЛ-2 и GM-CSF, а также ИЛ-ip, который выделяется моноцитами. Впрочем, уровень ИЛ-5 может быть повышен и без активации ТН,-подтипа клеток: имеются данные, что CD8+ Т-лимфоциты могут синтезировать ИЛ-5 и другие цитокины замедленной гиперчувствительности. Именно CD8+ Т-лимфоциты распознают вирусные антигены, присутствующие на поверхности инфицированных клеток, и могут играть роль не только в развитии обострения БА, но и в возникновении вирус-индуцированной БА.

Таким образом, разные подтипы лимфоцитов и, следовательно, различные лимфоцитарные цитокины играют роль в тех или иных патогенетических механизмах развития БА. Активированные и мигрирующие к просвету бронха лимфоциты изменяют свою морфологию: неактивные Т-лимфоциты в процессе активации из сферических становятся поляризованными и формируют уроподии под влиянием хемотаксических и провоспалительных хемокинов. При этом также происходит перераспределение внутриклеточных рецепторов, из которых образуются молекулы адгезии ICAM-1, ICAM-3, CD43, CD44 и других, в основном, при действии таких хемокинов как RANTES, моноцитарный хемотаксический протеин-1 (МСР-1) и в меньшей степени — макрофагальных воспалительных протеинов 1а и 1в и ИЛ-8.

Для окончательного оформления поляризации лимфоцитов и уропо-дий необходим контакт Т-лимфоцита с клетками эндотелия в условиях стимулирующего действия антител к молекулам адгезии ICAM-3. Процесс формирования молекул адгезии проходит несколько этапов и регулируется провоспалительными цитокинами: внутриклеточно расположенные молекулы адгезии перераспределяются в уроподии, затем они расщепляются протеолитическими ферментами и выходят в виде молекул адгезии на внешнюю поверхность клетки.

Имеется связь между распределением молекул адгезии в цитоскелете и способностью цАМФ-зависимой киназы стимулировать фосфорилирование белков цитоскелета, деление молекул адгезии. Нарушения обмена цАМФ, обнаруженные у больных БА, может способствовать извращению нормальной воспалительной реакции и стимулировать хронизацию воспаления.

Нам среди обследованных больных БА не удалось, в отличие от данных Л.К. Романовой, выделить самостоятельный лимфоцитарный вариант воспаления, но у многих больных с эоинофильно-нейтрофильным и эозинофильно-макрофагальным вариантами воспаления было повышено содержание лимфоцитов в бронхиальном смыве, а также обнаружена статистически достоверная связь (знак связи положительный) между содержанием в бронхиальном смыве лимфоцитов — с одной стороны и эозинофилов, нейтрофилов и макрофагов — с другой, что подтверждает важность кооперации этих клеток. Стереоспецифическим активатором функции мононуклеаров, в частности фагоцитов, стимулирующим их хемотаксис, дегрануляцию, адгезию и агрегацию, является лейкотриен В4, важнейшие продуценты которого — нейтрофилы.

Показано, что у больных БА существует спонтанная продукция «гистамин-освобождающего фактора» мононуклеарами, связанная, в частности, с иммунными нарушениями. Важную роль играют процессы кооперации тучных клеток с макрофагами-протаганистами воспаления при БА: медиаторы тучных клеток усиливают метаболическую активность макрофагов и выделение ими эйкозаноидов.

При эозинофильно-макрофагальном воспалении нами с помощью COMOD-технологии удалось выделить на основе статистически достоверно связанных признаков состояния группу больных со сравнительно коротким анамнезом БА, отсутствием признаков необратимой обструкции, доказанной вирусной (серологическими методами) и бактериальной инфекциями, а также с выраженными иммунными нарушениями (повышение ЦИК и снижение Т-лимфоцитов).

У всех больных отмечалась эозинофилия периферической крови и повышение уровня свободного серотонина крови, а у некоторых больных — повышение давления в легочной артерии. Все эти данные укладываются в концептуальную модель иммунного васкулита легочных микрососудов и позволяют предположить аутоиммунный клинико-патогенетический вариант БА, развившийся, возможно, на фоне инфекционно-зависимого.

Повреждение легочных сосудов привело к нарушению инактивации серотонина эндотелием легочных сосудов, и маркером этого является повышение уровня свободного серотонина в крови. Серотонин является одним из наиболее важных биологических активных веществ, инактивация которого нарушается при легочной патологии, в частности при БА.

Эозинофильно-моноцитарный вариант воспаления оказался у некоторых больных атопической БА (аллергия к домашней пыли) с иммунными нарушениями (повышение IgM и ЦИК, увеличение индекса торможения миграции мононуклеаров) и косвенными признаками нарушений микроциркуляции (преобладание отечного механизма в генезе бронхообструкции, нарушение вентиляционно-перфузионных соотношений при незначительных изменениях вентиляции). При этом было повышено количество моноцитов в периферической крови (> 8%). Эти данные не противоречат концепции иммунных нарушений, связанных с активностью макрофагально-моноцитарной системы и, в частности, с патологической функцией моноцитов у выделенной группы больных атопической БА, о чем было написано ранее.

Более подробная оценка различных эпителиальных клеток, обнаруживаемых в бронхиальном смыве, позволила нам выделить еще один вариант эозинофильного воспаления, представленный увеличенным количеством эозинофилов и бокаловидных клеток. Увеличение количества бокаловидных клеток-показатель бокаловидно-клеточный гиперплазии эпителия бронхов, что является доказательством гиперпродукции слизи, как правило, с измененными у больных БА и другими ХНЗЛ свойствами.

Имеются данные о том, что у некоторых больных БА гиперплазия бокаловидных клеток, гиперсекреция слизи и изменение ее свойств являются ведущими в патогенезе БА. Защитные свойства нормальной бронхиальной слизистой оболочки связаны с глюкоконъюгатами бокаловидных клеток, поскольку слизистые железы не содержат сиаломуцинов, а нарушение содержания и распределение гликопротеинов в эпителиоцитах бронхов, в частности в бокаловидных клетках, может способствовать персистенции микроорганизмов в структурах бронхиальной стенки. Нами выявлена связь увеличения бокаловидных клеток с формированием эозинофильного воспаления и неспецифической гиперчувствительности бронхов. Характеристику эозинофильных вариантов воспаления см. в табл. 7.1.

Таблица 7.1. Варианты эозинофильного воспаления

Патогенетические особенности

Причинно-значимы неинфекционные аллергены

Привлечение нейтрофилов (если оно происходит) вторично и иногда может быть связано с колонизацией бронхов микрофлорой без клинических признаков инфекционного воспаления.

Первичен хронический бронхит и колонизация бронхов микрофлорой. Эозинофильное воспаление и БА присоединяются вторично.

Существенная роль микрофлоры и вирусов, преобладают дистальные нарушения бронхиальной проходимости по механизму отека, существенна роль нарушений функции легких по инактивации БАВ. У многих больных нарушения микроциркуляции, возможен аутоиммунный васкулит.

У многих больных колонизация микрофлорой бронхиального дерева. Имеются признаки иммунных нарушений, значительная эозинофилия периферической крови, признаки нарушения функции инактивации биологических активных веществ легкими. У некоторых больных — повышено давление в легочной артерии, возможен иммунный микроваскулит легочных сосудов.

Признаки нарушения микроциркуляции и иммунных нарушений связанных с изменением активности моноцитов у больных с наличием причинно-значимых неинфекционных аллергенов.

Существенную роль в развитии неспецифической гиперчувствительности и гиперреактивности бронхов играет бокаловидно-клеточная гиперплазия и сопутствующая ей гиперсекреция слизи и дискриния мокроты.

Федосеев Г.Б.

Опубликовал Константин Моканов

границ | Эозинофильное воспаление при аллергической астме

Введение

Эозинофилы представляют собой циркулирующие гранулоциты, продуцируемые в костном мозге вместе с другими лейкоцитами, и перемещаются в кровотоке на относительно низких уровнях, составляя 1–3% лейкоцитов. Это основные типы клеток, которые могут быть задействованы в участках иммунологических или воспалительных реакций (Huang et al., 2009; Isobe et al., 2012; Uhm et al., 2012). Эффекторная функция эозинофилов связана с их высвобождением токсичных белков гранул, активных форм кислорода (АФК), цитокинов и липидных медиаторов (Liu et al., 2006). Хотя эозинофилы традиционно считались цитотоксическими эффекторными клетками, новое понимание молекулярных путей позволило лучше понять иммуномодулирующие функции этих клеток (Rosenberg et al., 2013). Совсем недавно было продемонстрировано, что эозинофилы участвуют в защите хозяина от респираторных вирусов (Foster et al., 2008). Благодаря способности эозинофилов накапливать предварительно сформированные цитокины, хемокины и факторы роста, доступные для немедленного использования, они играют множество ролей, способствующих инициации и поддержанию иммунных ответов при воспалении, помимо поддержания функции эпителиального барьера, влияя на ремоделирование тканей и перекрывая врожденные и адаптивный иммунитет (Spencer et al., 2009; Шамри и др., 2011). Локальное накопление эозинофилов участвует в патогенезе аллергических заболеваний, таких как астма (Kato et al., 2006; Isobe et al., 2012; Uhm et al., 2012).

Астма — хроническое воспалительное заболевание, в котором участвует несколько воспалительных клеток и медиаторов (Kikkawa et al., 2012). Аллергическая астма связана с эозинофильным воспалением дыхательных путей (Lu et al., 2010). Медиаторы воспаления, производные эозинофилов, вносят основной вклад в воспаление при астме, включая повреждение и потерю эпителиальных клеток дыхательных путей, дисфункцию холинергических нервных рецепторов в дыхательных путях, гиперреактивность дыхательных путей, гиперсекрецию слизи и ремоделирование дыхательных путей, характеризующееся фиброзом и отложением коллагена (Kay, 2005; Watt et al., 2005; Канда и др., 2009; Уолш, 2010). В настоящее время термин «эозинофильная астма» используется для характеристики фенотипа астмы с преобладанием эозинофилов в бронхиальных дыхательных путях, и этот фенотип можно определить по количеству периферических эозинофилов (Liang et al., 2012; Molfino, 2012; Spector and Tan , 2012). Рисунок 1 суммирует механизм действия эозинофилов и его важность при астме.

Рис. 1. Рекрутмент эозинофилов при астме .В реакции дыхательных путей на антиген Т-клетки, продуцирующие цитокин Th3, а также IL-5 и эотаксин, стимулируют высвобождение эозинофилов из костного мозга. Такие элементы, как рецептор хемокинов CC (CCR3), также действуют на рекрутирование эозинофилов в легкие. Когда эозинофилы достигают дыхательных путей через сосудистую сеть, они выделяют в легких белки гранул (ECP, EPO, MBP и EDN), обладающие цитотоксическими, иммунологическими и способствующими ремоделированию свойствами. ECP, катионный белок эозинофилов; EPO, пероксидаза эозинофилов; MBP, основной основной белок; EDN, нейротоксин, полученный из эозинофилов.По материалам Ghosh et al. (2013).

Хотя эозинофилы являются клетками, изучаемыми десятилетиями, многие механизмы, участвующие в эозинофильном воспалении и инфильтрации в тканях, все еще плохо изучены (Akuthota et al., 2011), главным образом потому, что эозинофилы, вероятно, обладают как агонистической, так и антагонистической активностью в отношении различных резидентные в ткани иммунные клетки, такие как тучные клетки (Lee et al., 2010).

Таким образом, исследования эозинофилов на моделях аллергического воспаления дыхательных путей у людей и животных помогают нам лучше понять важность этих клеток в патогенезе астмы.

Молекулярные события в рекрутинге эозинофилов при аллергической астме

Молекулярные механизмы участвуют в сложных клеточных сигнальных путях при аллергической астме. В этом контексте активность киназ заслуживает большого внимания (Pouliot, Olivier, 2009). Важной киназой, участвующей в передаче и привлечении эозинофилов во время аллергического воспаления, является фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K), принадлежащая к семейству сигнальных молекул. Эти молекулы регулируют адгезию, распределение и морфологические изменения эозинофилов, способствуя привлечению этих клеток во время воспаления легких (Kang et al., 2012). Экспериментальные исследования ранее показали, что ингибирование PI3K ослабляет рекрутирование эозинофилов в дыхательные пути на моделях астмы (Lim et al., 2009; Park et al., 2010).

Rho-киназа — еще одна важная молекула, участвующая в привлечении эозинофилов при астме. Также было показано, что эти молекулы, участвующие в инфильтрации воспалительных клеток в дыхательные пути при аллергическом воспалении, вероятно, подавляют хемокины и цитокины, такие как эотаксин, IL-5 и IL-13, связанные с патофизиологией астмы, при условии, что более подробно обсуждается ниже (Taki et al., 2007; Possa et al., 2012).

Лейкотриены — еще один важный набор молекул, связанных в настоящее время с эозинофильной инфильтрацией при астме. В частности, цистеиниллейкотриены, медиаторы и модуляторы в патофизиологии астмы связаны с выживанием и привлечением эозинофилов в воспаленную ткань (Busse and Kraft, 2005). Кроме того, лейкотриен B (4) [LTB (4)] связан с активацией и привлечением различных типов воспалительных клеток, в том числе эозинофилов (Ohnishi et al., 2008). Благоприятные эффекты при аллергическом воспалении и инфильтрации эозинофилов, достигаемые с помощью ингибиторов лейкотриенов, будут рассмотрены ниже. В любом случае, здесь важно подчеркнуть, что рекрутирование эозинофилов в воспаленные дыхательные пути при астме зависит от важных молекулярных и клеточных механизмов.

Эозинофилы и воспаление легких

Несмотря на споры вокруг истинной эффекторной функции эозинофилов при аллергическом воспалении дыхательных путей, несколько исследований продемонстрировали важность эозинофилов в различных путях на экспериментальных моделях астмы.Модуляция иммунного ответа, индукция гиперреактивности дыхательных путей и ремоделирование, по-видимому, являются основной функцией задействованных эозинофилов при астме (Tvedi and Lloyd, 2007).

Иммунный ответ

Астма — это воспалительное заболевание, при котором действуют несколько медиаторов и модуляторов воспаления. При астме эозинофилы в повышенном количестве обнаруживаются в кровотоке и мокроте (Busse and Sedgwick, 1992). Проблема аллергена на животных моделях аллергического воспаления связана с эозинофилией в костном мозге, крови и легких (Lu et al., 2010). Это клетки с множеством функций, которые комплексно взаимодействуют с другими иммунными клетками и их местной средой (Akuthota et al., 2011).

При аллергической реакции дыхательных путей на антиген запускается каскад процессов, управляемых Т-клетками, производящими цитокин Th3, что приводит к привлечению эозинофилов в дыхательные пути (Busse and Sedgwick, 1992; Wardlaw, 1999). Вследствие воздействия антигена высвобождение эозинофилов из костного мозга в основном зависит от интерлейкина (IL) -5 и специфических хемоаттрактантов, таких как эотаксин (Brightling, 2001).Недавние исследования показали, что клетки Клары, важная часть «иммуномодулирующего барьера» эпителия дыхательных путей, являются основным источником эотаксина в легких (Sonar et al., 2012). Также считается, что воздействие антигена индуцирует доставку Т-лимфоцитов, продуцирующих IL-5, в костный мозг, дополнительно способствуя эозинофилопоэзу посредством передачи сигналов IL-5 (Gauvreau et al., 2009). IL-13 также связан с эозинофилией при астме. Этот цитокин действует на ИЛ-5 и эотаксин, которые, в свою очередь, избирательно стимулируют эозинофилы.IL-5 связан с эозинофилией по всему легкому, тогда как эотаксин регулирует распределение эозинофилов в дыхательных путях (Pope et al., 2001).

Однако во время эпизодов аллергической астмы другие элементы, такие как CC Chemokine рецептор (CCR) 3, уже непосредственно участвуют в рекрутировании воспалительных клеток, особенно эозинофилов, в легкие (Das et al., 2006). Клетки Клары способствуют проникновению эотаксин-чувствительных иммунных клеток CCR3 + и усиливают аллергический иммунный ответ в легких (Sonar et al., 2012). Таким образом, передача сигналов IL-5 и IL-13 для функции клеток Th3 не обязательно является взаимоисключающими эффекторными механизмами в рекрутировании эозинофилов, но участвует вместе с другими путями в регулировании аллергического заболевания (Mattes and Foster, 2003).

Таким образом, даже в отсутствие IL-5 другие факторы, включая каскад молекулы-1 адгезии сосудистых клеток, молекулы-1 межклеточной адгезии клеток, CC-хемокинов и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) способны для поддержания достаточной эозинофильной инфильтрации и их эффекторных функций (Kato et al., 2006).

После привлечения локально генерируемые IL-4 и IL-13 способствуют усилению адгезии сосудистой сети целевого органа к эозинофилам, а такие факторы, как IL-5 и GM-CSF, способствуют локальному выживанию эозинофилов в течение длительного периода (Brightling, 2001). . Даже факторы, экспрессируемые эпителиальными клетками дыхательных путей, включая фактор роста нервов и нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), способствуют выживанию тканевых эозинофилов во время аллергического воспаления дыхательных путей (Hahn et al., 2006).

Эозинофилы регулируют иммунный ответ путем прямого воздействия на активность Т-клеток (Jacobsen et al., 2012). На генерацию цитокинов Th2 и Th3 CD4 (+) Т-клетками также влияют эозинофилы (Liu et al., 2006; Esnault et al., 2012). Короче говоря, эозинофилы регулируют аллерген-зависимые легочные иммунные ответы Th3, опосредованные дендритными клетками и Т-лимфоцитами, а также подавляют ответы Th2 (Jacobsen et al., 2011). И эозинофилы высвобождают свои гранулярные белки с цитотоксическими, иммунологическими и стимулирующими ремоделирование свойствами только тогда, когда они достигают органа-мишени, в данном случае легких, что показывает, что эти клетки в основном оказывают локальное воздействие на воспаление (Malm-Erjefält et al., 2005).

При активации эозинофилы выделяют лейкотриены (продукты окислительного метаболизма) и другие вещества, такие как факторы роста и металлопротеиназы, участвующие в ремоделировании дыхательных путей. Лейкотриены, высвобождаемые из тучных клеток и эозинофилов, также являются мощными бронхоконстрикторами и способствуют миграции эозинофилов в дыхательные пути (Vignola et al., 2000; Hendeles et al., 2004; Lemanske and Busse, 2010).

Нейрокинины, такие как Вещество P (SP) и Нейрокинин A (NKA), представляют собой небольшие нейропептиды, которые также играют важную роль в праймировании эозинофилов при аллергическом воспалении (Numao and Agrawal, 1992; Tibério et al., 1997). Было показано, что нейрокинины влияют на хемотаксис эозинофилов (Weinstock et al., 1988; Sagara et al., 1993). Кроме того, Tibério et al. (2003) продемонстрировали, что как SP, так и NKA способствуют рекрутированию эозинофилов в легких в дистальных отделах дыхательных путей и в альвеолярной стенке, и эти данные свидетельствуют о том, что нейрокинины могут способствовать развитию эозинофильного воспаления как при аллергической астме, так и при гиперчувствительном пневмоните. Эти данные показывают, что модуляция нейрогенным ответом также очень важна для рекрутирования эозинофилов.

Даже стресс может усиливать эозинофильную инфильтрацию как в дыхательных путях, так и в паренхиме легких у животных с аллергическим воспалением через иммунный ответ, демонстрируя, что эти клетки, вероятно, способствуют астматической реакции, связанной со стрессом (Leick et al., 2012; Marques et al., 2012) . Хорошо известно, что некоторые модуляторы стрессовой реакции по-разному влияют на рекрутирование эозинофилов (Nittoh et al., 1998; Machida et al., 2005), но важно отметить, что сложность этих взаимодействий все еще нуждается в уточнении.

После этого ряд событий способствует поступлению эозинофилов в дыхательные пути, вызывая обструкцию, травму и гиперреактивность бронхов (Busse and Sedgwick, 1992; Wardlaw, 1999).

Гиперреактивность дыхательных путей

Связь между гиперреактивностью дыхательных путей и воспалением является характерной чертой астмы [Глобальная инициатива по астме (GINA), 2011]. А гиперреактивность дыхательных путей является хорошо известным следствием инфильтрации эозинофилов (Kay, 2005; Watt et al., 2005; Канда и др., 2009; Ким и Ли, 2009 г .; Уолш, 2010). Есть данные, что эозинофилы участвуют в гиперреактивности бронхов, опосредованной Т-клетками (Ohtomo et al., 2010). Ивашита и др. (2006) показали на мышиной модели гиперреактивности дыхательных путей, что экспрессия хемотаксического фактора эозинофилов Т-лимфоцитами (ECF-L) наблюдалась вскоре после воздействия аллергена, но до начала воспаления дыхательных путей, что указывает на то, что ECF-L является селективно экспрессируемым белком в гиперчувствительность дыхательных путей и может играть решающую роль в аллергическом воспалении.

Участие IL-5 в стимуляции эозинофилов с целью индукции гиперреактивности дыхательных путей очевидно, если истощение эозинофилов антителом к ​​IL-5 приводит к блокированию гиперчувствительности (Kraneveld et al., 1997; Adamko et al., 1999; Leckie et al. ., 2000). Более того, прямой эффект эозинофилов на гиперреактивность дыхательных путей уже был продемонстрирован ранее (Gundel et al., 1991; Kanda et al., 2009). У морских свинок, чувствительных к овальбумину (OVA), лечение антителами к основному белку эозинофилов предотвращало гиперреактивность.Похоже, что главный основной белок эозинофилов ведет к ингибированию функции нейронального мускаринового рецептора M2 на парасимпатических нервах в легких, вызывая гиперреактивность дыхательных путей (Evans et al., 1997).

Предполагая, что общее количество эозинофилов отражает астматическую активность и полезно для раннего выявления обострений, Schwartz et al. (2012) продемонстрировали тесную связь между количеством эозинофилов в периферической крови и гиперреактивностью дыхательных путей. Клинически количество эозинофилов в дыхательных путях и мокроте напрямую связано со степенью гиперчувствительности дыхательных путей (Gibson et al., 2000; Obase et al., 2001).

Реконструкция

Ремоделирование дыхательных путей — это клеточные и структурные изменения в дыхательных путях, в основном возникающие в результате процессов восстановления в ответ на стойкое воспаление, и которые способствуют необратимости функций легких, наблюдаемых у пациентов с астмой, включая дисфункцию дыхательных путей и клинические симптомы, наблюдаемые при аллергической астме (Vignola et al. al., 2000, 2003; Phipps et al., 2004; Fattouh, Jordana, 2008). Среди структурных изменений можно отметить субэпителиальный фиброз, гипертрофию / гиперплазию гладких мышц, метаплазию слизи эпителиальных клеток и усиление ангиогенеза (Aceves and Broide, 2008).

Эозинофилы, по-видимому, участвуют в ремоделировании дыхательных путей несколькими способами, в том числе посредством высвобождения медиаторов, производных эозинофилов, таких как трансформирующий фактор роста (TGF) -β, секреции катионных белков и цитокинов, а также посредством взаимодействия с тучными клетками и эпителиальными клетками. . Многие из этих факторов могут напрямую активировать эпителий и мезенхимные клетки, что глубоко связано с развитием ремоделирования дыхательных путей (Kariyawasam and Robinson, 2007; Aceves and Broide, 2008; Venge, 2010).Цитокины, происходящие из эозинофилов, участвуют в модуляции ответов Th3, которые запускают продукцию макрофагами TGF-β ₁ , который служит стимулом для продукции внеклеточного матрикса (Fanta et al., 1999; Holgate, 2001).

Кроме того, недавние данные показали, что эозинофилы также могут вносить вклад в ремоделирование дыхательных путей во время астмы, увеличивая пролиферацию клеток гладких мышц дыхательных путей (ASM). Halwani et al. (2013) подтвердили, что предотвращение контакта эозинофилов с клетками ASM с помощью специфических антител или блокирование цистеиниллейкотриенов, полученных из эозинофилов, связано с ингибированием пролиферации ASM.Более того, синтезированные ASM цитокины, по-видимому, управляют дифференцировкой и созреванием эозинофилов из клеток-предшественников, что может способствовать сохранению эозинофильного воспаления и, следовательно, ремоделированию тканей при астме (Fanat et al., 2009).

Эозинофилы в паренхиме легкого

Участие паренхимы легких в патофизиологии астмы уже установлено. Недавно было признано, что эти дистальные изменения легких могут подтвердить глобальные легочные изменения, усиливая симптомы астмы (Dolhnikoff et al., 1999; Рокко и др., 2001; Mauad et al., 2004; Xisto et al., 2005; Lancas et al., 2006).

В этом контексте несколько авторов показали, что эозинофильное воспаление присутствует в паренхиме периферических легких пациентов с астмой и в экспериментальных моделях хронического воспаления легких на животных (Mauad et al., 2004; Xisto et al., 2005; Lancas et al. , 2006; Angeli et al., 2008; Araujo et al., 2008; Nakashima et al., 2008; Starling et al., 2009). Таким образом, важно отметить, что не только дыхательные пути подвергаются влиянию рекрутирования эозинофилов при астме, но также происходит в паренхиме легких.

Связь между экспериментальным лечением хронического аллергического воспаления легких и эозинофилами

Различные типы многообещающих методов лечения астматического ответа связаны со снижением количества эозинофилов как в человеческих, так и в экспериментальных моделях легочного аллергического воспаления, показывая, что эти клетки действительно играют важную роль в патофизиологии астмы.

Морские свинки, хронически подвергавшиеся воздействию OVA, демонстрируют воспалительную реакцию, преимущественно эозинофильную, демонстрируя значительное увеличение количества эозинофилов в дыхательных путях, паренхиме легких и бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), что составляет интересную экспериментальную модель для оценки участия эозинофилов в аллергическом воспалении (Tibério и другие., 1997; Лейк-Мальдонадо и др., 2004; Prado et al., 2005a, b; Lancas et al., 2006; Анджели и др., 2008; Накашима и др., 2008; Ruiz-Schütz et al., 2009; Leick et al., 2012; Marques et al., 2012; Possa et al., 2012).

Антилейкотриены

Цистеиниллейкотриены являются провоспалительными медиаторами со многими легочными эффектами, включая сокращение ASM человека, хемотаксис, слизистую секрецию, пролиферацию гладких мышц и повышение проницаемости сосудов (Drazen, 1998; Drazen et al., 1999; Холгейт и Сэмпсон, 2000; О’Бирн, 2000). In vivo и in vitro влияние лейкотриенов на хемотаксис эозинофилов ранее было показано. Лечение монтелукастом, антилейкотриеновым препаратом, способствовало снижению эозинофилов с эффектами, аналогичными лечению дексаметазоном, в экспериментальной модели легочного аллергического воспаления у GP. Полученные результаты коррелировали с ослаблением реакции дыхательных путей (Leick-Maldonado et al., 2004).

Blain and Sirois (2000) показали на сенсибилизированных мышах дозозависимое снижение эозинофилов в ЖБАЛ как дексаметазоном, так и антагонистом цистеиниллейкотриеновых рецепторов.Muraki et al. (2011) также использовали антагонисты рецепторов цистеинил лейкотриенов у OVA-сенсибилизированных GP и обнаружили значительное подавление пролиферации эозинофилов в ЖБАЛ и стенки дыхательных путей (Muraki et al., 2011). Фостер и Чан (1991) показали у сенсибилизированных GP, что увеличение притока эозинофилов в подслизистую оболочку дыхательных путей ослабляется с помощью антагониста лейкотриеновых рецепторов. Хендерсон и др. (2002) наблюдали, что лечение монтелукастом приводило к снижению инфильтрации эозинофилов в интерстиции легких мышей с хроническим воспалением, вызванным воздействием OVA.

Факторы, управляющие притоком эозинофилов, индуцированным лейкотриенами, могут включать измененный эозинофилопоэз и высвобождение ИЛ-5 из костного мозга, снижение праймирования эозинофилов, изменение экспрессии молекул адгезии и снижение апоптоза эозинофилов (Busse, 2001).

Исследование in vitro с монтелукастом показало, что этот антагонист оказывает ингибирующее действие на секрецию цитокинов эпителиальными клетками, включая секрецию IL-6 и IL-8, а также на выживание эозинофилов, что позволяет предположить механизмы, с помощью которых лейкотриены осуществляют свои функции на эозинофилы при воспалении (Mullol et al., 2010).

Ингибирование оксида азота

Уже было продемонстрировано острое ингибирование оксида азота (NO), но не хроническое лечение, с помощью N ^ω -нитро- L -метиловый эфир аргинина ( L -NAME) связан с уменьшением количества эозинофилов в стенка дыхательных путей и паренхима легких у GP, подвергшихся воздействию OVA, с хроническим легочным аллергическим воспалением, показывая, что NO играет важную роль в рекрутинге воспалительных клеток (Prado et al., 2005a, b; Angeli et al., 2008). Острые эффекты ингибиторов NO на рекрутинг воспалительных клеток наблюдались и другими авторами (Feder et al., 1997; Schuiling et al., 1998).

Кроме того, было показано, что обработка L -NAME снижает количество эозинофилов, положительных как по нейрональной синтазе оксида азота (nNOS), так и по индуцибельной синтазе оксида азота (iNOS), в то время как обработка 1400W, высокоселективным ингибитором iNOS, уменьшают только iNOS-положительные эозинофилы без изменения количества клеток, положительных по nNOS (Prado et al., 2006). Starling et al. (2009) также обнаружили, что iNOS-специфическое ингибирование с помощью 1400W снижает плотность эозинофилов в альвеолярных перегородках у сенсибилизированных аллергеном животных. Эти результаты подтверждают не только эффективность обоих методов лечения в снижении выдыхаемого NO, но также то, что продукция NO очень важна для набора эозинофилов.

Несмотря на то, что существует несколько исследований, показывающих роль NO в рекрутинге воспалительных клеток, отсутствие эффектов в рекрутировании эозинофилов все еще вызывает разногласия.Некоторые авторы показали, что неотложное лечение неселективными ингибиторами NO снижает вызванную аллергеном эозинофилию (Feder et al., 1997; Iijima et al., 2001). Однако Eynott et al. (2002) продемонстрировали, что специфическое ингибирование iNOS снижает только нейтрофилы. Blease et al. (2000) показали, что однократная доза L -NAME увеличивает перибронхиальные эозинофилы и эозинофилы БАЛ в мышиной модели грибковой астмы. Ferreira et al. (1998) продемонстрировали, что хроническое лечение L -NAME снижает количество эозинофилов на модели острого воспаления.Недавнее исследование показало, что NO вызывает апоптоз эозинофилов по механизму, опосредованному через ROS, N-концевую киназу c-jun (JNK) и более поздний переход митохондриальной проницаемости (mPT) (Ilmarinen-Salo et al., 2012).

Эти противоречивые данные между результатами могут быть связаны с тем фактом, что использовались разные протоколы сенсибилизации антигеном, провокации антигеном, типа используемых ингибиторов и разных видов. Более того, концентрация, поток и источник NO, влияющий на эозинофилопоэз, рекрутирование эозинофилов и апоптоз, с анти- или проапоптотическими свойствами, могут влиять на полученные результаты (Taylor et al., 2003).

Устная толерантность

Оральная толерантность связана с уменьшением рекрутирования эозинофилов в дистальные дыхательные пути и паренхиму легких, ответ, который связан с ослаблением дыхательных путей и гиперреактивностью легочной ткани, а также с уменьшением отложения коллагена и эластических волокон (Nakashima et al., 2008; Ruiz- Schütz et al., 2009).

Некоторые авторы также исследовали эозинофильный ответ в дыхательных путях и предположили, что развитие процесса толерантности было связано с исчезновением популяции лимфоцитов Th3 (Russo et al., 1998, 2001; Чунг и др., 2002; Keller et al., 2006). Vaickus et al. (2010) сравнили аллергическое воспаление легких у аллерген-сенсибилизированных мышей, подвергнутых лечению пероральной толерантности, с различными типами сложной смеси компонентов насекомых, и подтвердили, что пероральная толерантность связана со снижением количества эозинофилов в ЖБАЛ и эозинофильной специфической пероксидазной активностью в гомогенат легкого, демонстрируя, что пероральная толерантность связана со снижением легочной эозинофилии.Снижение эозинофилопоэза при оральной толерантности демонстрирует идею о важности контроля эозинофильного воспалительного ответа посредством модуляции иммунного ответа (Ruiz-Schütz et al., 2009).

Ингибирование ро-киназы

Rho-киназа представляет собой эффекторный белок пути Rho / Rho-киназы, который связан с сенсибилизацией Ca ²⁺ , способствующей сокращению гладких мышц (Yoshii et al., 1999). Несмотря на то, что Rho-киназа в основном связана с гиперреактивностью дыхательных путей (Hashimoto et al., 2002; Schaafsma et al., 2004, 2008), инфильтрация воспалительных клеток в дыхательные пути (Taki et al., 2007; Schaafsma et al., 2008) является другой важной функцией этого эффекторного белка.

Недавно было продемонстрировано, что специфическое ингибирование Rho-киназы связано со снижением рекрутирования эозинофилов в дыхательные пути при GP с хроническим легочным аллергическим воспалением (Possa et al., 2012).

Несколько исследований показали, что система RhoA / ROCK играет роль в привлечении эозинофилов и секреции цитокинов Th2 и Th3 (Aihara et al., 2003, 2004; Генри и др., 2005). В связи с этим Генри и соавт. (2005) продемонстрировали, что предварительная обработка Y-27632 снижает количество эозинофилов, извлеченных из жидкости БАЛ у OVA-сенсибилизированных мышей. Taki et al. (2007) продемонстрировали, что другой ингибитор Rho-киназы, фасудил, снижает количество эозинофилов в ЖБАЛ, дыхательных путях и кровеносных сосудах. Этот ингибитор Rho-киназы также снижает повышенные уровни IL-5, IL-13 и эотаксина в жидкости БАЛ, демонстрируя, что путь Rho-киназы влияет на модуляторы рекрутирования эозинофилов.

Zhu et al. (2011) показали, что по крайней мере две изоформы Rho-киназы, ROCK1 и ROCK2, связаны с рекрутированием эозинофилов на модели мышей, зараженных OVA. Такие результаты заставляют нас думать, что как лечение ингибиторами Rho-киназы, так и другими лекарствами для подавления эозинофильного воспаления и, следовательно, его пагубных эффектов, было бы очень полезно при лечении астмы.

Таблица 1 суммирует несколько возможных способов привлечения эозинофилов при астме с некоторыми важными ссылками.

Таблица 1 . Механизмы рекрутирования эозинофилов при астме .

До сих пор ведутся споры о том, является ли устранение эозинофилов безрисковой терапевтической стратегией. Поскольку эозинофилы способствуют защите от респираторных вирусов, удаление этих клеток может потенциально увеличить риск вирусных инфекций, которые могут предрасполагать к развитию острых обострений астмы, что может иметь серьезные клинические последствия (Foster et al., 2008).

Заключение

Все более последовательные данные свидетельствуют о том, что эозинофилы участвуют в большом количестве функций при аллергическом воспалении легких. В этом контексте важно рассматривать это как потенциальную клетку-мишень для лечения астмы. Однако, учитывая важность эозинофилов в патогенезе астмы, но также и в механизмах защиты легких, необходимо учитывать, что лучший способ лечения астмы должен включать не ее полное устранение, а частичный контроль эозинофильной реакции.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Адамко Д. Дж., Йост Б. Л., Глейх Г. Дж., Фрайер А. Д. и Якоби Д. Б. (1999). Сенсибилизация овальбумином изменяет воспалительную реакцию на последующую инфекцию парагриппа. Эозинофилы опосредуют гиперреактивность дыхательных путей, дисфункцию м (2) мускариновых рецепторов и противовирусные эффекты. J. Exp. Med. 90, 1465–1478.

CrossRef Полный текст

Айхара, М., Добаши, К., Иидзука, К., Накадзава, Т., и Мори, М. (2003). Сравнение эффектов Y-27632 и изопротенерола на высвобождение цитолинов из периферических Т-клеток человека. Внутр. Иммунофармакол. 3, 1619–1625.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Айхара, М., Добаши, К., Иидзука, К., Накадзава, Т., и Мори, М. (2004).Влияние Y-27632 на высвобождение цитокинов из периферических Т-клеток у пациентов с астмой и здоровых людей. Внутр. Иммунофармакол. 4, 557–561.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Анджели П., Прадо К. М., Ксисто Д. Г., Сильва П. Л., Пассаро К. П., Наказато Х. Д. и др. (2008). Эффекты хронического лечения L-NAME ответы легочной ткани, вызванные механикой хронического легочного воспаления, эозинофильным и внеклеточным матриксом. Am. J. Physiol. Легочная клетка. Мол. Physiol. 294, L1197 – L1205.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Араужо, Б. Б., Долгников, М., Сильва, Л. Ф., Эллиот, Дж., Линдеман, Дж. Х., Феррейра, Д. С. и др. (2008). Компоненты и регуляторы внеклеточного матрикса гладких мышц дыхательных путей при астме. Eur. Респир. J. 32, 61–69.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Блейн, Дж.Ф. и Сируа П. (2000). Участие LTD4 в аллергическом воспалении легких у мышей: модуляция антагонистом cysLT1 MK-571. Prostaglandins Leukot. Ессент. Жирные кислоты 62, 361–368.

CrossRef Полный текст

Близ, К., Кункель, С. Л., и Хогабоам, К. М. (2000). Острое ингибирование оксида азота усугубляет гиперреактивность дыхательных путей, эозинофилию и образование хемокинов C-C в модели грибковой астмы на мышах. Inflamm. Res. 49, 297–304.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Брайтлинг, К. Э. (2001). Эозинофилы, бронхит и астма: патогенез кашля и обструкции дыхательных путей. Pulm. Pharmacol. Ther. 24, 324–327.

CrossRef Полный текст

Буссе, В. В. (2001). Объясняет ли лейкотриеновая модуляция функции эозинофилов терапевтическую эффективность антагонистов рецепторов у некоторых пациентов с астмой? Clin.Exp. Аллергия 31, 806–807.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Чанг, Ю., Чо, Дж., Чанг, Ю. С., Чо, С. Х., и Кан, К. Ю. (2002). Профилактические и терапевтические эффекты пероральной толерантности на мышиной модели астмы. Иммунобиология 206, 408–423.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Дас, А.М., Вадди, К.Г., Соломон, К.А., Краутхаузер, К., Цзян, X., Макинтайр, К.W., et al. (2006). Селективное ингибирование притока эозинофилов в легкие низкомолекулярными антагонистами хемокинового рецептора 3 CC на мышиных моделях аллергического воспаления. J. Pharmacol. Exp. Ther. 318, 411–417.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Dolhnikoff, M., Mauad, T., and Ludwig, M. S. (1999). Внеклеточный матрикс и колебательная механика паренхимы легких крыс при фиброзе, индуцированном блеомицином. Am. J. Respir. Крит.Care Med. 160, 1750–1757.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Эсно, С., Келли, Э. А., Неттенстрем, Л. М., Кук, Э. Б., Серооги, К. М., и Джарджур, Н. Н. (2012). Эозинофилы человека высвобождают IL-1β и увеличивают экспрессию IL-17A в активированных CD4 (+) Т-лимфоцитах. Clin. Exp. Аллергия 42, 1756–1764.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Эванс, К.М., Фрайер, А. Д., Якоби, Д. Б., Глейх, Г. Дж., И Костелло, Р. В. (1997). Предварительная обработка антителом к ​​основному белку эозинофилов предотвращает гиперреактивность, защищая нейрональные мускариновые рецепторы M2 у морских свинок, зараженных антигеном. J. Clin. Инвестировать. 100, 2254–2262.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Эйнотт П. Р., Гронеберг Д. А., Карамори Г., Адкок И. М., Доннели Л. Е., Харитонов С. и др. (2002).Роль оксида азота в аллергическом воспалении и гиперреактивности бронхов. Eur. J. Pharmacol. 452, 123–133.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Фанат А. И., Томсон Дж. В., Рэдфорд К., Наир П. и Сехми Р. (2009). Гладкая мышца дыхательных путей человека способствует дифференцировке эозинофилов. Clin. Exp. Аллергия 39, 1009–1017.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Фанта, К., Bohle, B., Hirt, W., Siemann, U., Horak, F., Kraft, D., et al. (1999). Системные иммунологические изменения, вызванные введением аллергенов пыльцы трав через слизистую оболочку рта во время сублингвальной иммунотерапии. Внутр. Arch. Allergy Immunol. 120, 218–224.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Фаттух Р. и Джордана М. (2008). TGF-бета, эозинофилы и IL-13 в аллергическом ремоделировании дыхательных путей: критическая оценка с терапевтическими соображениями. Inflamm. Цели лекарств от аллергии 7, 224–236.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Федер, Л. С., Стелтс, Д., Чепмен, Р. В., Манфра, Д., Кроули, Ю., Джонс, Х., и др. (1997). Роль оксида азота в эозинофильном воспалении легких у мышей-аллергиков. Am. J. Respir. Cell. Мол. Биол. 17, 436–442.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Феррейра, Х. Х. А., Бевилаква, Э., Гаджиоти, С.М., Де Лука, И.М.С., Занардо, Р.С.О., Тейшейра, С.Э. и др. (1998). Оксид азота модулирует инфильтрацию эозинофилов при антиген-индуцированном воспалении дыхательных путей у крыс. Eur. J. Pharmacol. 358, 253–258.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Фостер А. и Чан К. С. (1991). Участие пептидных лейкотриенов в миграции эозинофилов в легкие при провокации антигеном у активно сенсибилизированных морских свинок. Внутр.Arch. Allergy Appl. Иммунол. 96, 279–284.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Гош С., Хоселтон С. А., Дорсам Г. П. и Шу Дж. М. (2013). Эозинофилы при грибковой аллергической болезни легких. Фронт. Pharmacol. 4: 8. DOI: 10.3389 / fphar.2013.00008

CrossRef Полный текст

Гибсон П. Г., Сальтос Н. и Боргас Т. (2000). Тучные клетки дыхательных путей и эозинофилы коррелируют с клинической тяжестью и гиперчувствительностью дыхательных путей при лечении астмы кортикостероидами. J. Allergy Clin. Иммунол. 105, 752–759.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Глобальная инициатива по астме (GINA). (2011). Глобальная стратегия лечения и профилактики астмы . Доступно на: http://www.ginasthma.org.

Gundel, R.H., Letts, L.G., и Gleich, G.J. (1991). Основной основной белок эозинофилов человека вызывает сужение дыхательных путей и гиперчувствительность дыхательных путей у приматов. Дж.Clin. Инвестировать. 87, 1470–1473.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хан, К., Исламиан, А. П., Ренц, Х., и Нокер, В. А. (2006). Эпителиальные клетки дыхательных путей продуцируют нейротрофины и способствуют выживанию эозинофилов во время аллергического воспаления дыхательных путей. J. Allergy Clin. Иммунол. 117, 787–794.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Халвани, Р., Васкес-Телло, А., Суми, Ю., Пуреза, М.А., Бахаммам, А., Аль-Джахдали, Х. и др. (2013). Эозинофилы вызывают пролиферацию гладкомышечных клеток дыхательных путей. J. Clin. Иммунол. 33, 595–604.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хашимото, Т., Накано, Ю., Ямасита, М., Фанг, Ю., Охата, Х., и Момосе, К. (2002). Роль Rho-ассоциированной протеинкиназы и гистамина в индуцированной лизофосфатидной кислотой гиперчувствительности дыхательных путей у морских свинок. Jpn.J. Pharmacol. 88, 256–261.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Хенделес, Л., Асмус, М., и Кресраун, С. (2004). Оценка модуляторов цитокинов при астме. Педиатр. Респир. Ред. 25, 107–112.

CrossRef Полный текст

Хендерсон, В. Р. мл., Тан, Л. О., Чу, С. Дж., Цао, С. М., Чан, Г. К., Джонс, Ф., и др. (2002). Роль цистеиниловых лейкотриенов в ремоделировании дыхательных путей на модели астмы у мышей. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 165, 108–116.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Генри П. Дж., Манн Т. С. и Голди Р. Г. (2005). Ингибитор Rho-киназы Y-27632 подавляет легочную эозинофилию, бронхоспазм и гиперчувствительность дыхательных путей у мышей с аллергией. Pulm. Pharmacol. Ther. 18, 67–74.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Холгейт, С.Т. и Сэмпсон А. П. (2000). Антилейкотриеновая терапия: будущие направления. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 61, S147–153.

CrossRef Полный текст

Хуанг, Ф. Ю., Ван, К. К., Чжоу, С. Л., Хуанг, Ю. Х., Ван, Х., Чен, Ф. и др. (2009). Антисмысловой интерлейкин-5 снижает инфильтрацию эозинофилов и гиперреактивность на модели аллергической астмы. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 27, 35–41.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Иидзима, Х., Дюге, А., Юм, С. Ю., Хамид, К., и Эйдельман, Д. Х. (2001). Оксид азота и нитрование белка зависят от эозинофилов у мышей, зараженных аллергеном. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 163, 1233–1240.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ильмаринен-Сало П., Мойланен Э., Киннула В. Л. и Канкаанранта Х. (2012). Апоптоз эозинофилов, индуцированный оксидом азота, зависит от перехода митохондриальной проницаемости (mPT), JNK и окислительного стресса: апоптозу предшествует, но не опосредуется ранней mPT-зависимой активацией JNK. Респир. Res. 13, 73.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Исобе, Ю., Като, Т., и Арита, М. (2012). Новые роли эозинофилов и липидных медиаторов, производных эозинофилов, в разрешении воспаления. Фронт. Иммунол. 3: 270. DOI: 10.3389 / fimmu.2012.00270

CrossRef Полный текст

Ивашита, Х., Морита, С., Сагия, Ю., и Наканиши, А. (2006). Роль хемотаксического фактора эозинофилов Т-лимфоцитами на гиперреактивность дыхательных путей на мышиной модели аллергической астмы. Am. J. Respir. Cell. Мол. Биол. 35, 103–109.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Якобсен, Э. А., Целльнер, К. Р., Колберт, Д., Ли, Н. А., и Ли, Дж. Дж. (2011). Эозинофилы регулируют дендритные клетки и легочный иммунный ответ Th3 после провокации аллергеном. J. Immunol. 187, 6059–6068.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Канда, А., Дрисс, В., Хорнез, Н., Абдаллах, М., Румье, Т., Аббуд, Г. и др. (2009). IFN-гамма, происходящий из эозинофилов, вызывает гиперреактивность дыхательных путей и воспаление легких в отсутствие лимфоцитов. J. Allergy Clin. Иммунол. 124, 573–582.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Канг, Б. Н., Ха, С. Г., Ге, X. Н., Реза Хоссейнхани, М., Бахайе, Н. С., Гринберг, Ю., и др. (2012). Субъединица p110δ PI3K регулирует перенос эозинофилов костного мозга и эозинофилию дыхательных путей у мышей, зараженных аллергеном. Am. J. Physiol. Легочная клетка. Мол. Physiol. 302, L1179–1191.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Келлер, А.С., Муцида, Д., Гомес, Э., Факим-Мауро, Э., Фариа, А.М., Родригес, Д., и др. (2006). Иерархическое подавление астматических реакций толерантностью слизистой оболочки. J. Allergy Clin. Иммунол. 117, 283–290.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Киккава, Ю., Сугияма, К., Обара, К., Хирата, Х., Фукусима, Ю., Тода, М. и др. (2012). Интерферон-альфа подавляет эозинофилы дыхательных путей и гиперреактивность на модели астмы у животных. Asia Pac. Аллергия 2, 256–263.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ким, С. Х., и Ли, Ю. К. (2009). Пиперин подавляет инфильтрацию эозинофилов и гиперреактивность дыхательных путей путем подавления активности Т-клеток и выработки цитокинов Th3 в модели астмы, индуцированной овальбумином. J. Pharm. Pharmacol. 61, 353–359.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Краневельд, А. Д., Ван Арк, И., Ван Дер Линде, Х. Дж., Фаттах, Д., Нейкамп, Ф. П., и Ван Остерхаут, А. Дж. (1997). Антитело к антигену 4 очень поздней активации предотвращает индуцированную интерлейкином-5 гиперреактивность дыхательных путей и инфильтрацию эозинофилов в дыхательных путях морских свинок. J. Allergy Clin. Иммунол. 100, 242–250.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ланкас, Т., Касахара, Д. И., Прадо, К. М., Тиберио, И. Ф., Мартинс, М. А., и Долгников, М. (2006). Сравнение ранних и поздних ответов на антиген сенсибилизированных паренхиматозных полосок легких морских свинок. J. Appl. Physiol. 100, 1610–1616.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Леки, М. Дж., Тен Бринке, А., Хан, Дж., Диамант, З., О’Коннор, Б. Дж., Уоллс, К. М. и др. (2000). Эффекты моноклональных антител, блокирующих интерлейкин-5, на эозинофилы, гиперреактивность дыхательных путей и позднюю астматическую реакцию. Ланцет 356, 2144–2148.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ли, Дж. Дж., Якобсен, Э. А., МакГарри, М. П., Шлеймер, Р. П., и Ли, Н. А. (2010). Эозинофилы в здоровье и болезни: гипотеза LIAR. Clin. Exp. Аллергия 40, 563–575.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лейк, Э. А., Рейс, Ф. Г., Онорио-Невес, Ф. А., Алмейда-Рейс, Р., Прадо, К.М., Мартинс М.А. и др. (2012). Влияние повторного стресса на воспаление, ремоделирование и механику дистальных дыхательных путей на животной модели хронического воспаления дыхательных путей. Нейроиммуномодуляция 19, 1–9.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лейк-Мальдонадо, Э. А., Кей, Ф. У., Леонхард, М. К., Касахара, Д. И., Прадо, К. М., Фернандес, Ф. Т. и др. (2004). Сравнение лечения глюкокортикоидами и антагонистами цистеиниловых лейкотриеновых рецепторов в экспериментальной модели хронического воспаления дыхательных путей у морских свинок. Clin. Exp. Аллергия 34, 145–152.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Леманске, Р. Ф., и Буссе, В. В. (2010). Астма: клиническое проявление и молекулярные механизмы. J Allergy Clin Immunol. 125, 95–102.

CrossRef Полный текст

Liang, Z., Zhao, H., Lv, Y., Li, R., Dong, H., Liu, L., et al. (2012). Умеренная точность подсчета периферических эозинофилов для прогнозирования эозинофильного фенотипа у взрослых астматиков, не принимавших стероиды, не страдающих атопией. Междунар. Med. 51, 717–722.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лим Д. Х., Чо Дж. Й., Сопнг Д. Дж., Ли С. Й., Миллер М. и Бройде Д. Х. (2009). Гамма-дефицитные мыши PI3K имеют пониженные уровни вызванного аллергеном эозинофильного воспаления и ремоделирования дыхательных путей. Am. J. Physiol. Легочная клетка. Мол. Physiol. 296, L210–219.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лю, Л.Ю., Матур, С. К., Седжвик, Дж. Б., Джарджур, Н. Н., Бусс, В. В. и Келли, Э. (2006). А. Человеческие дыхательные пути и эозинофилы периферической крови усиливают секрецию цитокинов Th2 и Th3. Аллергия 61, 589–597.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Лу, Ю., Сьёстранд, М., Мальмхел, К., Рёдингер, М., Йуринк, П., Летвалл, Дж. (2010). Новое производство эозинофилов и соответствующий баланс Th2 / Th3 в легких после воздействия аллергена у мышей BALB / c и C57BL / 6. Сканд. J. Immunol. 71, 176–185.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Мачида К., Иноуэ Х., Мацумото К., Цуда М., Фукуяма С., Кото Х. и др. (2005). Активация пути PI3KAkt опосредует антиапоптотические эффекты бета-адренергического агониста в эозинофилах дыхательных путей. Am. J. Physiol. Легочная клетка. Мол. Physiol. 288, L860 – L867.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Мальм-Эрьефельт, М., Greiff, L., Ankerst, J., Andersson, M., Wallengren, J., Cardell, L.O., et al. (2005). Циркулирующие эозинофилы при астме, аллергическом рините и атопическом дерматите не имеют морфологических признаков дегрануляции. Clin. Exp. Аллергия 35, 1334–1340.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Marques, R.H., Reis, F.G., Starling, C.M., Cabido, C., de Almeida-Reis, R., Dohlnikoff, M., et al. (2012). Индуцируемое ингибирование синтазы оксида азота снижает гиперреактивность легких, вызванную физическим стрессом, и окислительный стресс у животных с воспалением легких. Нейроиммуномодуляция 19, 158–170.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Мауад Т., Сильва Л.Ф., Сантос М.А., Гринберг Л., Бернарди Ф.Д., Мартинс М.А. и др. (2004). Аномальные альвеолярные прикрепления со сниженным содержанием эластических волокон в дистальных отделах легких при астме со смертельным исходом. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 170, 857–862.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Муллол, Дж., Callejas, F. B., Méndez-Arancibia, E., Fuentes, M., Alobid, I., Martínez-Antón, A., et al. (2010). Монтелукаст уменьшает эозинофильное воспаление, подавляя секрецию цитокинов эпителиальными клетками (GM-CSF, IL-6, IL-8) и выживаемость эозинофилов. J. Biol. Regul. Гомеост. Агенты 24, 403–411.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Мураки, М., Имбе, С., Санто, Х., Сато, Р., Сано, Х., Иванага, Т. и др. (2011). Влияние антагониста двойного рецептора цистеинил лейкотриена 1/2 на антиген-индуцированную гиперчувствительность дыхательных путей и воспаление дыхательных путей на модели астмы морских свинок. Внутр. Arch. Allergy Immunol. 155, 90–95.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Накашима А. С., Прадо К. М., Ланкас Т., Руис В. К., Касахара Д. И., Лейк-Мальдонадо Е. А. и др. (2008). Пероральная толерантность ослабляет изменения в механике легочной ткани in vitro и ремоделирование внеклеточного матрикса, вызванные хроническим аллергическим воспалением у морских свинок. J. Appl. Physiol. 104, 1778–1785.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Нитто, Т., Фудзимори, Х., Кодзуми, Ю., Исихара, К., Муе, С., и Охучи, К. (1998). Влияние глюкокортикоидов на апоптоз инфильтрированных эозинофилов и нейтрофилов у крыс. Eur. J. Pharmacol. 354, 73–81.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Обасе, Ю., Шимода, Т., Мицута, К., Мацуо, Н., Мацусе, Х., и Коно, С. (2001). Корреляция между гиперчувствительностью дыхательных путей и воспалением дыхательных путей у молодого взрослого населения: уровни эозинофилов, ECP и цитокинов в индуцированной мокроте. Ann. Allergy Asthma Immunol. 86, 304–310.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ohtomo, T., Kaminuma, O., Yamada, J., Kitamura, N., Abe, A., Kobayashi, N., et al. (2010). Эозинофилы необходимы для индукции гиперреактивности бронхов в модели переноса Th на фоне BALB / c. Внутр. Arch. Allergy Immunol. 152, 79–82.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Парк, С.Дж., Ли, К. С., Ким, С. Р., Мин, К. Х., Мун, Х., Ли, М. Х. и др. (2010). Ингибитор фосфоинозитид-3-киназы δ подавляет экспрессию интерлейкина-17 на модели мышиной астмы. Eur. Респир. J. 36, 1448–1459.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Фиппс, С., Беняхиа, Ф., Оу, Т. Т., Барканс, Дж., Робинсон, Д. С., и Кей, А. Б. (2004). Острое ремоделирование дыхательных путей, вызванное аллергеном, при атопической астме. Am. J. Respir. Cell Mol.Биол. 31, 626–632.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Поуп, С. М., Брандт, Э. Б., Мишра, А., Хоган, С. П., Циммерманн, Н., Маттеи, К. И. и др. (2001). IL-13 вызывает рекрутирование эозинофилов в легкие по механизму, зависимому от IL-5 и эотаксина. J. Allergy Clin. Иммунол. 108, 594–601.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Possa, S. S., Charafeddine, H.Т., Ригетти, Р. Ф., да Силва, П. А., Алмейда-Рейс, Р., Сараива-Романхоло, Б. М. и др. (2012). Ингибирование Rho-киназы снижает чувствительность дыхательных путей, воспаление, ремоделирование матрикса и активацию окислительного стресса, вызванную хроническим воспалением. Am. J. Physiol. Легочная клетка. Мол. Physiol. 11, L939 – L952.

CrossRef Полный текст

Прадо, К. М., Лейк-Мальдонадо, Э. А., Касахара, Д. И., Капелоцци, В. Л., Мартинс, М. А., и Тиберио, И. Ф. Л. К.(2005a). Эффекты острого и хронического ингибирования оксида азота в экспериментальной модели хронического легочного аллергического воспаления у морских свинок. Am. J. Physiol. Легочная клетка. Мол. Physiol. 289, L677–683.

CrossRef Полный текст

Прадо, К. М., Лейк-Мальдонадо, Э. А., Арата, В., Касахара, Д. И., Мартинс, М. А., и Тиберио, И. Ф. Л. К. (2005b). Экспрессия нейрокининов и iNOS воспалительных клеток у морских свинок с хроническим аллергическим воспалением дыхательных путей. Am. J. Physiol. 288, L741–748.

Прадо, К. М., Лейк-Мальдонадо, Э. А., Яно, Л., Леме, А. С., Капелоззи, В. Л., Мартинс, М. А. и др. (2006). Эффекты синтаз оксида азота при хроническом аллергическом воспалении и ремоделировании дыхательных путей. Am. J. Respir. Cell. Мол. Биол. 35, 457–465.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Рокко, П. Р., Негри, Э. М., Курц, П. М., Васконселлос, Ф. П., Сильва, Г.Х., Капелоцци В. Л. и др. (2001). Механика легочной ткани и ремоделирование внеклеточного матрикса при остром повреждении легких. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 164, 1067–1071.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Руис-Шютц, В. К., Древяцки, Т., Накашима, А. С., Арантес-Коста, Ф. М., Прадо, К. М., Касахара, Д. И. и др. (2009). Пероральная толерантность снижает воспаление и ремоделирование дыхательных путей на модели хронического легочного аллергического воспаления. Респир. Physiol. Neurobiol. 165, 13–21.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Руссо, М., Янкар, С., Перейра де Сикейра, А. Л., Менгель, Дж., Гомеш, Э., Фикер, С. М. и др. (1998). Профилактика эозинофильного воспаления легких путем пероральной переносимости. Immunol Lett. 61, 15–23.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Руссо, М., Нахори, М.А., Лефорт, Дж., Гомеш, Э., де Кастро Келлер А., Родригес Д. и др. (2001). Подавление астматических реакций у разных линий мышей пероральной толерантностью. Am. J. Respir. Cell. Мол. Биол. 24, 518–526.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Сагара, Х., Юкава, Т., Арима, М., и Макино, С. (1993). Влияние капсаицина на миграцию эозинофилов в бронхи морских свинок. Aerugi 42, 236–242.

Шаафсма, Д., Bos, S.T., Zuidhof, A.B., Zaagsma, J., and Meurs, H. (2008). Ингаляционный ингибитор Rho-киназы Y-27632 защищает от индуцированного аллергеном острого бронхоспазма, гиперчувствительности дыхательных путей и воспаления. Am. J. Physiol. Легочная клетка. Мол. Physiol. 295, L214 – L219.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Шаафсма, Д., Госенс, Р., Бос, С. Т., Мерс, Х., Заагсма, Дж., И Нелеманс, А. (2004). Аллергическая сенсибилизация увеличивает вклад Rho-киназы в сокращение гладких мышц дыхательных путей. Br. J. Pharmacol. 143, 477–484.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Шуилинг, М., Мерс, Х., Зюйдхоф, А. Б., Венема, Н., и Заагсма, Дж. (1998). Двойное действие оксида азота, производного от iNOS, при гиперреактивности дыхательных путей, вызванной аллергией, у находящихся в сознании, необузданных морских свинках. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 158, 1442–1449.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Сонар, С.С., Эмке, М., Марш, Л. М., Дитце, Дж., Дудда, Дж. К., Конрад, М. Л. и др. (2012). Клетки Клары стимулируют накопление эозинофилов при аллергической астме. Eur. Респир. J. 39, 429–438.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Спенсер, Л. А., Села, К. Т., Перес, С. А., Кирххоффер, К. Л., Невес, Дж. С., Радке, А. Л. и др. (2009). Эозинофилы человека конститутивно экспрессируют несколько Th2, Th3 и иммунорегуляторных цитокинов, которые секретируются быстро и дифференцированно. J. Leukoc. Биол. 85, 117–123.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Старлинг, К. М., Прадо, К. М., Лейк-Мальдонадо, Э. А., Лансас, Т., Рейс, Ф. Г., Аристотелес, Л. Р. и др. (2009). Индуцируемое ингибирование синтазы оксида азота снижает реактивность легочной ткани и ее ремоделирование в модели хронического воспаления легких у морских свинок. Респир. Physiol. Neurobiol. 165, 185–194.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Таки, Ф., Куме, Х., Кобаяши, Т., Охта, Х., Аратаке, Х., и Симоката, К. (2007). Влияние инактивации Rho-киназы на эозинофилию и гиперреактивность в дыхательных путях мышей в результате воздействия аллергенов. Clin. Exp. Аллергия 37, 599–607.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Тиберио, И. Ф., Лейк-Мальдонадо, Э. А., Мияхара, Л., Касахара, Д. И., Спилборгс, Г. М., Мартинс, М. А. и др. (2003). Влияние нейрокининов на рекрутинг альвеолярных эозинофилов и дыхательных путей. Exp. Lung Res. 29, 165–177.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Тиберио, И. Ф., Турко, Г. М., Лейк-Мальдонадо, Э. А., Сакаэ, Р. С., Пайва, С. О., до Патросинио, М., и др. (1997). Влияние истощения нейрокининов на воспаление дыхательных путей, вызванное хроническим воздействием антигена. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 155, 1739–1747.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Гм, Т.Г., Ким, Б. С., Чанг, И. Ю. (2012). Развитие эозинофилов, регуляция генов, специфичных для эозинофилов, и роль эозинофилов в патогенезе астмы. Allergy Asthma Immunol. Res. 4, 68–79.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Вайкус, Л. Дж., Бушар, Дж., Ким, Дж., Натараджан, С., и Ремик, Д. Г. (2010). Пероральная толерантность подавляет легочную эозинофилию на модели астмы, вызванной аллергеном тараканов: рандомизированное лабораторное исследование. Респир. Res. 11, 160.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Виньола, А. М., Мирабелла, Ф., Костанцо, Г., Ди Джорджи, Р., Джомаркадж, М., Беллиа, В., и др. (2003). Ремоделирование дыхательных путей при астме. Комод 123, 417S – 422S.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Ватт, А. П., Шок, Б. К., и Эннис, М. (2005). Нейтрофилы и эозинофилы: клинические последствия их появления, присутствия и исчезновения при астме и ХОБЛ. Curr. Лекарство нацелено на воспаление. Аллергия 4, 415–423.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Weinstock, J. V., Blum, A., Walder, J., and Walder, R. (1988). Эозинофилы из гранулем мышей Schistosomiasis mansoni продуцируют вещество P. J. Immunol. 141, 961–966.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст

Ксисто, Д. Г., Фариас, Л. Л., Феррейра, Х. К., Пиканко, М. Р., Amitrano, D., Lapa, E. S. J. R., et al. (2005). Ремоделирование паренхимы легких на мышиной модели хронического аллергического воспаления. Am. J. Respir. Крит. Care Med. 171, 829–837.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Йошии, А., Иидзука, К., Добаши, К., Хори, Т., Харада, Т., Накадзава, Т., и др. (1999). Расслабление сокращенных гладких мышц трахеи кролика и гладких мышц бронхов человека с помощью Y-27632 посредством ингибирования сенсибилизации Ca ²⁺ . Am. J. Respir. Cell. Мол. Биол. 20, 1190–1200.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

Чжу, М., Лю, П. Ю., Касахара, Д. И., Уильямс, А. С., Вербу, Н. Г., Халайко, А. Дж. И др. (2011). Роль изоформ Rho-киназы в аллергических реакциях дыхательных путей у мышей. Eur. Респир. J. 38, 841–850.

Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

границ | Интерлейкин-13 при астме и других эозинофильных заболеваниях

• ¹ Immunology Discovery, Genentech, Inc., Южный Сан-Франциско, Калифорния, США
• ² OMNI Biomarker Development, Genentech, Inc., Южный Сан-Франциско, Калифорния, США
• ³ Biostatistics, Genentech, Inc., Южный Сан-Франциско, Калифорния, США

Астма характеризуется эпизодической обратимой обструкцией воздушного потока, связанной с различными уровнями воспаления. В течение последних нескольких десятилетий растет понимание того, что клинические проявления астмы включают разнообразный набор основных патологий.В настоящее время астму не рассматривают как единое заболевание, а как клинический синдром с участием множества патологических механизмов. Хотя общепризнано, что эозинофилия присутствует только у подгруппы пациентов, она остается ключевой особенностью астмы и других эозинофильных заболеваний, таких как атопический дерматит, эозинофильный эзофагит и хронический риносинусит с полипами носа. Эозинофилы — это лейкоциты костного мозга, присутствующие в организме в небольшом количестве; однако во время болезни цитокины 2 типа [интерлейкины (IL) -4, -5 и -13] могут вызывать быстрый эозинофилопоэз, увеличивать выживаемость эозинофилов и доставлять их к месту повреждения.При таких заболеваниях, как аллергическая астма, возникает аберрантная воспалительная реакция, приводящая к эозинофилии, повреждению тканей и патологии дыхательных путей. IL-13 представляет собой плейотропный цитокин 2 типа, который, как было показано, является неотъемлемой частью патогенеза астмы и других эозинофильных расстройств. Уровни IL-13 повышены на животных моделях эозинофильного воспаления, а также в крови и тканях пациентов с диагнозом эозинофильных расстройств. Передача сигналов IL-13 вызывает множество патогенных механизмов, включая стимулирование выживания, активации и передачи эозинофилов.Данные доклинических моделей и клинических испытаний ингибиторов ИЛ-13 на пациентах выявили механистическое понимание роли этого цитокина в развитии эозинофилии. Обнадеживающие результаты клинических испытаний дополнительно подтверждают ключевую механистическую роль IL-13 при астме и других эозинофильных расстройствах. Здесь мы даем представление о роли IL-13 при астме и других эозинофильных расстройствах и описываем текущие клинические испытания, направленные на этот путь у пациентов со значительными неудовлетворенными медицинскими потребностями.

Введение

Эозинофилы — это лейкоциты костного мозга, которые присутствуют в крови в небольшом количестве во время здоровья (обычно <5% от всех белых кровяных телец) и быстро мигрируют, чтобы выбрать ткани, в которых они находятся. Однако повышенное количество эозинофилов в крови и тканях связано с множественными патологиями. Во время паразитарных инфекций и аллергических заболеваний происходит бурный эозинофилопоэз, приводящий к увеличению их количества в периферической крови. Затем эозинофилы активируются и мигрируют к месту повреждения, где могут высвобождать медиаторы, включая цитокины, хемокины и цитотоксические гранулярные белки.В конечном итоге это приводит к изгнанию паразитов или, в случае аллергических заболеваний, к повреждению тканей (1).

Исследование моделей мышей и болезней человека показало, что повышенное количество эозинофилов связано с воспалением 2 типа и повышением уровня интерлейкина (IL) -4, -5 и -13. Действительно, эозинофильные расстройства преимущественно характеризуются воспалением 2 типа. IL-13 представляет собой плейотропный цитокин 2 типа, который, как было показано, играет важную роль в патогенезе астмы и других эозинофильных расстройств.Эффекты IL-13 в этих условиях включают индукцию метаплазии бокаловидных клеток и усиление секреции слизи, повышенную гиперреактивность дыхательных путей и, косвенно, перенос эозинофилов к участку повреждения ткани посредством хемотаксиса (2).

Распространенность эозинофильных синдромов продолжает увеличиваться с появлением более тяжелых форм заболеваний, не поддающихся лечению, что требует лучшего понимания основной биологии, что позволит разработать новые методы лечения.В настоящее время разрабатываются терапевтические средства против воспаления 2 типа, включая IL-4, IL-5 и IL-13, для лечения эозинофильных заболеваний. Однако из-за перекрывающейся биологии этих цитокинов было сложно определить точные роли, которые каждый играет в типе 2 / эозинофильном заболевании. Здесь мы представляем обзор литературы, описывающей роль IL-13 и текущие клинические разработки терапевтических средств, направленных на IL-13, при астме и других эозинофильных расстройствах, таких как атопический дерматит (AD), эозинофильный эзофагит (EoE) и хронический риносинусит. (CRS) с носовыми полипами (CRSwNP).

Воспаление при эозинофильных заболеваниях

Эозинофилы развиваются из плюрипотентных предшественников в костном мозге и мигрируют в периферическую кровь после созревания. Зрелые эозинофилы имеют четко выраженные двулопастные ядра и секреторные гранулы, что позволяет их легко идентифицировать с помощью рутинной гистологии тканей с использованием окрашивания гематоксилином и эозином. Эозинофилы являются терминальными цитотоксическими эффекторными клетками и вносят уникальный вклад как в врожденный, так и в адаптивный иммунитет (3). Их период полураспада в крови составляет ~ 18 часов, и в гомеостатических условиях они быстро мигрируют в селезенку, лимфатические узлы, тимус, желудочно-кишечный тракт, матку и молочные железы, рекрутируемые хемотаксическими факторами (4).Эволюционная функция воспаления 2 типа состоит в первую очередь в том, чтобы отвечать на инфекцию внеклеточными паразитическими организмами и контролировать ее. Заражение паразитическими червями вызывает ответ, опосредованный Th3, который необходим для успешного изгнания паразитарного бремени и защиты хозяина. Классические эффекторные механизмы Th3 используются для изгнания инфекционных организмов, включая мастоцитоз, эозинофилию, повышенное производство слизи, гиперсокращаемость гладких мышц и синтез IgE. В месте заражения эозинофилы дегранулируют, высвобождая цитотоксические гранулы, которые помогают убить паразита.Они также секретируют множество медиаторов, включая ИЛ-4 и ИЛ-13, чтобы способствовать дальнейшему развитию воспаления 2 типа (5, 6).

Однако присутствие эозинофилов при классических заболеваниях 2 типа, таких как астма, AD, EoE и CRSwNP, может быть патогенным. Взаимосвязь между присутствием эозинофилов в тканях и патологией установлена ​​давно, о чем свидетельствуют патологоанатомические исследования пациентов, перенесших обострения астмы со смертельным исходом (7). В случае астмы наблюдается аберрантный ответ на непаразитарные триггеры, такие как аллергены, вирусы или повреждение слизистой оболочки, что приводит к выработке эпителиальными клетками цитокинов, включая IL-25, IL-33, стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP) и IL. -1α.Эти так называемые алармины 2-го типа могут затем способствовать дифференцировке Т-хелперных клеток 2 (Th3), а также активации тучных клеток, макрофагов и врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2). IL-4, IL-5 и IL-13, секретируемые этими клетками, могут впоследствии вызывать дополнительную иммунную активацию, включая эозинофильные ответы. ИЛ-5 является основным цитокином, ответственным за эозинофилопоэз, наряду с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF) и ИЛ-3, которые также поддерживают выживание эозинофилов (8, 9).Роль IL-5 при эозинофильных заболеваниях рассматривается в другом месте этого выпуска.

Человеческий IL-13 был впервые обнаружен в 1993 году, и с тех пор было показано, что он продуцируется множеством типов клеток. Повышенная экспрессия IL-13 может вызывать многие патологические находки, связанные с заболеваниями типа 2 (10). Функции IL-13 in vivo были выяснены путем создания линии мышей, избирательно сверхэкспрессирующей IL-13, в легком через трансген , регулируемый промотором CC10, специфичным для клубных клеток (11).У этой трансгенной мыши с IL-13, специфичной для дыхательных путей, обнаружено эозинофильное воспаление легких, гипертрофия эпителиальных клеток дыхательных путей, метаплазия бокаловидных клеток, гиперсекреция слизи, субэпителиальный фиброз и гиперсекреция дыхательных путей

Эозинофильная астма | IntechOpen

1. Введение

Астма — это греческое слово, означающее «затрудненное дыхание». Астма — распространенное заболевание, которое характеризуется обратимым воспалением дыхательных путей, хронической закупоркой дыхательных путей, гиперреактивностью, хрипом и кашлем, возникающими спонтанно и в ответ на неспецифические факторы окружающей среды.От него страдают примерно 358 миллионов человек во всем мире, что ложится серьезным бременем на системы здравоохранения. Самая высокая распространенность астмы была обнаружена в Великобритании (15%), за ней следуют Австралия (14,7%), Канада (14,1%) и США (10,9%). В Азии самый высокий уровень заболеваемости астмой был зарегистрирован в Японии (6,7%), за ней следуют Иран (5,5%), Пакистан (4,3%), Бангладеш (3,8%) и Индия (3%), а самый низкий — в Китае (2,1%). ) [1]. Это сложное многофакторное заболевание с различными предрасполагающими факторами окружающей среды и генами, в котором генетика человека играет жизненно важную роль [2].Полногеномные исследования сообщили о различных локусах, связанных с астмой. Астма напрямую связана с генами, такими как гетерогенность рецептора 1 Fc-эпсилон (FcєR1) в 11-й и q-й областях 5-й хромосомы 11, в то время как полиморфизмы некоторых других генов не имеют прямой связи с астмой.

Астма обычно начинается в младенчестве или молодом возрасте. Свистящее дыхание в раннем детстве не всегда приводит к астме в позднем детстве. Фактически, хрипы в младенчестве обычно связаны с теми детьми, дыхательные пути которых относительно малы, чем у нормальных детей.Скорее всего, они будут хрипеть при вирусном бронхите. С другой стороны, легочная функция начинается в пределах нормы у детей, которые часто прогрессируют до астмы. После развития астмы их легкие не разовьются из-за постоянного воспаления, вызванного болезнью.

После генетики еще одним фактором является среда, в которой атопия является наиболее серьезной причиной астмы. У большинства астматиков в детстве была кожная аллергия, за которой следует аллергия на нос, которая приводит к астме.Эта серия событий называется аллергическим маршем. Другие факторы окружающей среды, такие как строительные конструкции домов, загрязнение, пылевые клещи, плесень, загоны для домашних животных, частицы тараканьих отходов, табачный дым, вдыхание холодного и сухого воздуха, еда и инфекция, являются триггерными факторами, вызывающими астму. Сегодня наше жилище и повседневная деятельность изменились: дома стали более обогреваемыми и изолированными. Более частое принятие ванны и душа приводит к увеличению влажности в доме. Эти изменения сделали нашу домашнюю среду более безопасной для клещей домашней пыли.Изменилась и диета: сезонные фрукты и овощи перешли на искусственно созревшие. Это имитация созревания плодов может изменить их химическую структуру и антигенность [3]. Загрязнители воздуха, количество которых увеличивается из-за движения автотранспорта, — это озон, твердые частицы и оксид азота. Загрязнитель воздуха влияет на астму, увеличивая выработку IgE, прямо и косвенно вызывая окислительный стресс в дыхательных путях, выступая в качестве переносчика аллергенов и увеличивая высвобождение IL-4 и гистамина из базофилов [4] (Рисунок 1).

Рисунок 1.

Роль атопии и других факторов окружающей среды при астме.

Между инфекциями и обострением астмы существует тесная связь. Повышенное инфицирование респираторными вирусами защищает от развития астмы. Это называется гипотезой гигиены. Различные исследования на детях выявили защитный эффект инфекций в сельскохозяйственных сообществах. Младенцы, которые пьют непастеризованное молоко или отправляются в животноводческий дом, имеют меньше шансов заболеть аллергией и астмой, но защитный эффект от инфекций отсутствует, если дети подвергаются воздействию только после 1 года.Как только астма развивается, вирусные заболевания могут усугубить ее симптомы, поскольку вирусы усиливают воспаление дыхательных путей, связанное с астмой. Бактериальные и паразитарные инфекции могут минимизировать риск аллергии за счет снижения сенсибилизации IgE и ослабления реакции дыхательных путей на аллерген [5].

1.1 Классификация астмы

Астма — сложное гетерогенное заболевание с множеством фенотипов. Фенотип заболевания дает информацию о клинических и морфологических характеристиках заболевания, триггерах и ответе на терапию, но не описывает патогенез заболевания.По этой причине классификация астмы была дополнительно уточнена с развитием эндотипов, которые основаны на патологических механизмах и ответах на лечение астмы.

Эта классификация частично перекрывается. У каждого эндотипа астмы может быть несколько фенотипов, так же как конкретный фенотип может быть связан с более чем одним эндотипом [6]. Эти фенотипы имеют разные подтипы, основанные на симптомах, триггерах, возрасте начала заболевания, тяжести заболевания и лежащем в основе воспалении.Традиционно астму подразделяют на внешнюю / атопическую и внутреннюю / неатопическую астму. Атопическая астма начинается у детей, члены семьи которых страдали аллергией и хорошо реагировали на лечение. Атопическая астма обычно начинается после воздействия аллергена. С другой стороны, внутренняя астма развивается в зрелом возрасте, а семейный анамнез отсутствует при этом типе астмы. Внутренняя астма — это неаллергический тип астмы, вызываемый холодом, влажностью, сильными запахами, инфекциями (вирусная астма) и химическими веществами, содержащимися в дыме и сигаретах.Неаллергическая астма встречается у 10–33% больных астмой [7].

Астму также можно разделить на астму с ранним и поздним началом в зависимости от возраста начала заболевания. Симптомная астма включает хроническую астму, острую тяжелую астму, ломкую астму, ночную астму и астму, вызванную физической нагрузкой. На основе частоты и тяжести симптомов Глобальная инициатива по астме (GINA) классифицирует астму на прерывистую, умеренную постоянную, умеренную стойкую и тяжелую стойкую астму [8].Американское торакальное общество и Европейское респираторное общество также классифицировали астму на рефрактерную астму и «трудноустойчивую / терапевтически резистентную астму» на основе плана приема лекарств для достижения хорошего контроля астмы [9]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разделила тяжелую астму на нелеченную тяжелую астму, трудно поддающуюся лечению астму и резистентную к лечению тяжелую астму [10]. На основании этиологии и основного воспаления астма также подразделяется на эозинофильную и неэозинофильную (нейтрофильную и пауцигранулоцитарную) астму [11].

1.2 Эозинофильная астма

Эозинофильная астма — это специфический фенотип астмы, который определяется воспалением базальной мембраны слизистой оболочки дыхательных путей и высокими уровнями эозинофилов в мокроте и крови по сравнению с неэозинофильной астмой, при которой отсутствует типичное утолщение базальной мембраны. был замечен. Повторные обострения астмы более заметны у пациентов с эозинофильной, чем с неэозинофильной астмой [12]. Несмотря на то, что точная частота эозинофильной астмы неизвестна, среди пациентов с тяжелой астмой, у которых наблюдается около 5-10% астматиков, эозинофилия мокроты (≥2%) или крови (≥300 клеток / мкл) может наблюдаться у 32 человек. –40% населения связаны с рецидивирующими обострениями астмы, а также тяжестью заболевания [13].Подгруппа пациентов с эозинофильной астмой поддерживает постоянную эозинофилию дыхательных путей и мокроты даже при традиционной терапии кортикостероидами, называемой стероидно-устойчивой эозинофильной астмой. В различных исследованиях уровни эозинофилов в мокроте высоки у астматиков с тяжелым заболеванием [14].

Эозинофильная астма имеет три различных проявления. Первый фенотип эозинофильной астмы называется астмой, обостренной аллергеном, при которой у пациентов наблюдается аллергическая сенсибилизация (атопия), сопровождающаяся аллергическим ринитом, проявляющаяся обострением симптомов при воздействии аллергена и часто встречающаяся при астме с ранним началом [7, 15].Второй фенотип эозинофильной астмы включает тех людей, у которых эозинофильное воспаление является заметной патологией, но эти пациенты не страдают атопией и могут появиться в любом возрасте, особенно в зрелом возрасте. Этот фенотип получил название идиопатической эозинофильной астмы [7, 16]. Обострение респираторного заболевания, вызванного аспирином, является третьим фенотипом эозинофильной астмы с отличительными чертами, включающими наличие тяжелого риносинусита с полипами носа и чувствительностью к аспирину. Подобно идиопатической эозинофильной астме, респираторное заболевание, обостренное аспирином, также встречается у взрослых и у пациентов без атопии.Однако различные исследования документально подтвердили, что у небольшого числа пациентов, у которых астма развилась в раннем возрасте, наблюдалась эозинофилия тканей на 36% по сравнению с астмой с поздним началом, у которой уровень эозинофилов составлял 63% [17].

2. Патофизиологический механизм

Астма — сложное заболевание, характеризующееся различными патологическими механизмами, включая воспаление, гиперреактивность, ремоделирование и ангиогенез дыхательных путей (рис. 2).

Рисунок 2.

Патогенез эозинофильной астмы.Астма возникает в результате взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды, включая аллергены и вирусы. Аллергены или вирусы могут улавливаться дендритными клетками (ДК), расположенными в эпителии, которые обрабатывают и представляют антиген наивным (Th0) Т-хелперам. Этот аллерген активирует клетки Th0 в клетки Th3, которые продуцируют IL-4 и IL-13. Эти цитокины активируют В-клетки для переключения класса на иммуноглобулин IgE. Кроме того, клетки Th3 также секретируют IL-5, который активирует и рекрутирует эозинофилы. IgE-зависимая дегрануляция тучных клеток секретирует как непосредственные, так и новообразованные медиаторы, такие как лейкотриен, цитокины простагландина и т. Д.Другими важными клетками, вносящими вклад в патобиологию астмы, являются врожденные лимфоидные клетки 2 типа (ILCs2), вырабатывающие IL-13 и IL-5, которые вызывают рекрутирование и размножение эозинофилов при неаллергической эозинофильной астме.

2.1 Воспаление дыхательных путей

Эозинофильное воспаление дыхательных путей является основным патофизиологическим механизмом эозинофильной астмы. Эозинофильная астма развивается в результате сложных иммунологических и провоспалительных механизмов, в основном управляемых Т-хелперами 2 (Th3), которые являются частью интерлейкинов высвобождения адаптивного иммунитета (IL-5, IL-4 и IL-13).Помимо управления механизмами адаптивного иммунитета, Th3-опосредованная эозинофилия дыхательных путей также может быть связана с врожденным иммунитетом, который зависит от межклеточной связи, состоящей из дендритных клеток, бронхиальных эпителиальных клеток и врожденных лимфоидных клеток. В результате эозинофилия дыхательных путей возникает из-за биологической активности как хелперных Т-клеток 2 типа (Th3), так и врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2), которые критически участвуют в патогенном процессе воспаления 2-го типа при эозинофильной аллергической и неаллергической астме. [18].Эти механизмы связаны с повышенной экспрессией IgE. У пациентов с эозинофильной астмой эозинофилы собираются в дыхательных путях. Дифференциация лимфоцитов Th3 требует ассоциации различных стимулирующих элементов, включая костимулирующие молекулы и интерлейкины, высвобождаемые дендритными клетками и воспалительными клетками.

Эозинофильная аллергическая астма вызывается аэроаллергенами, такими как пыльца и клещ домашней пыли, которые обладают протеолитическими характеристиками, а также содержат небольшое количество бактериальных компонентов, таких как липополисахариды (ЛПС) [19].Таким образом, при входе в дыхательную эпителиальную мембрану аллергены могут присоединяться к Toll-подобному рецептору (TLR), рецептору, который участвует в врожденном иммунитете. При активации TLR эпителиальные клетки продуцируют цитокины, включая стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP), IL-25 и IL-33, которые способны развивать адаптивный иммунный ответ типа Th3. Более того, активация TLR также вызывает секрецию хемокинов, таких как CCL2 и CCL20, которые увеличивают созревание дендритных клеток [20]. Эти дендритные клетки перемещаются в просвет дыхательных путей, забирают аэроаллергены и разрушают их в цитоплазме, что приводит к образованию пептидных фрагментов аллергена.Эти фрагменты представлены молекулами HLA класса II на дендритных клетках, которые перемещаются в региональные лимфатические узлы, где эти фрагменты антигена представлены Т-лимфоцитам [21].

После активации рецепторов Т-клеток антигенными пептидами происходит сенсибилизация и стимуляция адаптивной иммунной системы. Для стимуляции наивных Т-лимфоцитов необходимо присоединение их костимулирующих молекул (CD28, ICOS и OX40) с их лигандом, присутствующим на дендритных клетках (CD80 / B7.1, CD86 / B7.2, лиганд ICOS и лиганд OX40).Дифференциация Т-лимфоцитов критически зависит от цитокинового окружения [22]. Поляризация Th3 требует высоких уровней IL-4 и низких концентраций IL-12. IL-4 секретируется тучными клетками и базофилами. GATA3 является основным фактором транскрипции, присутствующим в хелперных Т-клетках 2-го типа, которые способствуют выработке цитокинов Th3-типа, включая IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13. Эти интерлейкины вызывают созревание и рекрутирование эозинофилов и тучных клеток, способствуя переключению класса иммуноглобулинов на продукцию IgE.В результате цитотоксические продукты, высвобождаемые при дегрануляции эозинофилов, вызывают повреждение эпителия дыхательных путей, гиперпродукцию слизи, гиперреактивность бронхов, нарушение движения ресничек и увеличение размера гладких мышц [23].

Тип эозинофильной астмы с поздним началом, обычно неаллергический, возникает при отсутствии стимуляции лимфоцитов Th3. Последние исследования предполагают, что основную роль в развитии эозинофильной неаллергической астмы играют ILC2, которые активируются IL-25, IL-33 и простагландином D2 (PGD2) [24].Следовательно, эти два различных провоспалительных пути, управляемые либо лимфоцитами Th3, либо врожденными ILC2, продуцируют IL-5, который в основном участвует в эозинофильном воспалении дыхательных путей при астме.

2.2 Гиперчувствительность дыхательных путей

Хроническое воспаление дыхательных путей при астме приводит к более быстрому сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, чем у нормального человека, под действием широкого спектра раздражителей, состояние, называемое гиперчувствительностью дыхательных путей [25]. Гиперчувствительность дыхательных путей является результатом инфильтрации эозинофилов, опосредованной секретируемым Т-лимфоцитами фактором, называемым хемотаксическим фактором эозинофилов (ECF-L).Повышенная чувствительность дыхательных путей вызвана снижением функции нейронального мускаринового рецептора M2 на парасимпатических нервах в легких из-за основного основного белка эозинофила, который представляет собой белок, высвобождаемый из гранул эозинофилов. Schwartz et al. сообщили о прямой связи между количеством эозинофилов в дыхательных путях, мокроте и периферической крови и гиперчувствительностью дыхательных путей [26].

2.3 Ремоделирование дыхательных путей

Ремоделирование дыхательных путей — это постоянная клеточная и структурная модификация дыхательных путей, в первую очередь из-за механизмов восстановления в ответ на хроническое воспаление.В широком смысле, дыхательные пути модифицируются таким образом, что они действуют по-другому, когда у пациента индуцируются аллергены или неспецифические факторы, такие как упражнения, холодный воздух, духи и дым, и это приводит к необратимому изменению функций легких [27]. Существуют различные изменения в структурных и физиологических характеристиках, которые различаются у каждого пациента с астмой. Наиболее заметным структурным изменением является утолщение базальной мембраны дыхательных путей, что связано с накоплением коллагена III типа, продуцируемого миофибробластами.Эти миофибробластные клетки стимулируются и контролируются факторами роста, секретируемыми эпителиальными клетками, и различными цитокинами (трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), IL-10 и IL-17), высвобождаемым Т-лимфоцитами и эозинофилами, которые имеют профибротические ответы, в то время как в то же время подавляет функцию Т- и В-лимфоцитов [28].

Ранее считалось, что эпителиальная мембрана дыхательных путей — это невиновный больной, который травмируется и теряется из-за действия токсических агентов, секретируемых эозинофилами и другими воспалительными клетками.Но теперь сообщалось, что факторы роста и интерлейкины (IL-8), секретируемые клетками эпителиальной мембраны, играют активную роль в ремоделировании. Эти хемокины стимулируют металлопротеазы и факторы роста эпидермиса, высвобождаемые из матрикса при воспалении. При активации хемокинов нейтрофилы и другие иммунные клетки, привлеченные к области повреждения, вызывают структурные изменения в дыхательных путях. Другие структурные изменения, включая метаплазию слизи и усиление ангиогенеза, также наблюдались у пациентов с астмой [29].

2.4 Ангиогенез

Увеличивается количество кровеносных артерий в подслизистой оболочке средних и малых дыхательных путей. Это может помочь при физиологических изменениях в дыхательных путях пациентов с астмой, в том числе астмой из-за физических упражнений. Несколько исследований было задокументировано, что фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) может вносить вклад в ангиогенез. Высокая экспрессия VEGF наблюдалась из-за гипоксии и нескольких цитокинов и факторов роста, таких как эпидермальный фактор роста, TGF-β, IL-1α и IL-6.Экспрессия VEGF снижается другими интерлейкинами, включая IL-10 и IL-13 [30].

2.5 Роль эозинофилов в патогенезе

Эозинофилы — это гранулоциты в крови, продуцируемые в костном мозге, при этом другие белые кровяные тельца составляют около 1–3% лейкоцитов. Эозинофил выполняет множество функций и является важным компонентом аллергических и астматических иммунных реакций 2 типа. Аллергены при воздействии запускают группу процессов продуцирующими цитокин Th3 клетками, что приводит к притяжению эозинофилов к дыхательным путям за счет действия IL-5, и исследования эотаксина показали, что клетки эпителия дыхательных путей Клары являются основным источником эотаксина в дыхательных путях. легкое [30].

Во время приступа астмы эозинофилы стимулируются высвобождением белков из гранул, включая основной основной белок, пероксидазу эозинофилов, катионный белок эозинофилов и нейротоксин, полученный из эозинофилов, которые токсичны для эпителиальных клеток дыхательных путей. Кроме того, эозинофилы секретируют множество медиаторов воспаления, таких как цитокины (интерлейкины IL-13 и IL-5), фактор активации тромбоцитов, факторы роста (TGF-α и TGF-β), лейкотриены, тромбоксан и простагландины. Секреция всех этих медиаторов приводит к усилению воспалительного процесса, повреждению клеток эпителия дыхательных путей, гиперчувствительности дыхательных путей, гиперсекреции слизи, ремоделированию дыхательных путей и бронхоспазму [31].Эозинофилы контролируют аллерген-зависимые легочные иммунные ответы Th3, активируемые дендритными клетками и Т-клетками, а также снижают ответы Th2 [32].

2.6 Роль IL-5 в патогенезе

Хотя различные биоактивные белки, такие как IL-3 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, влияют на жизненный цикл эозинофилов, эозинофилы реагируют в основном на IL-5. Клетки Th3, ILCs2, тучные клетки, естественные клетки-киллеры T (NKT) и эозинофилы продуцируют IL-5 в дыхательных путях пациента с эозинофильной астмой.У пациентов с астмой костный мозг реагирует на раздражитель окружающей среды увеличением выработки эозинофилов, а у астматиков, у которых наблюдаются как острые, так и поздние астматические реакции, это событие связано с увеличением доли мРНК IL-5 по сравнению с людьми, имеющими только ранние бронхиальные реакции. Помимо эффекта IL-5 на костный мозг, также было замечено, что IL-5 увеличивает созревание эозинофилов в дыхательных путях пациентов с аллергией [33].

IL-5 может также способствовать эозинофильной инфильтрации в дыхательных путях бронхов благодаря синергетическому эффекту IL-5 с другими хемоаттрактантами эозинофилов, такими как эотаксины.Роль ИЛ-5 в рекрутинге эозинофилов в дыхательные пути бронхов обусловлена ​​его антиапоптотическим действием на эозинофилы [34]. IL-5 проявляет свое действие путем присоединения к рецептору IL-5, экспрессируемому на эозинофилах и базофилах. Рецептор IL-5 состоит из IL-5-специфической α-субъединицы (IL-5Rα) и неспецифической цепи βc, которые реагируют с IL-5, IL-3 и GM-CSF [35]. Уровень IL-5Rα экспрессируется на эозинофилах в три раза выше, чем на базофилах [36].

2.7 Роль IL-33 в патогенезе

IL-33 является недавно обнаруженным членом цитокинов группы IL-1.Schmitz et al. описали IL-33 как промотор различных ответов, связанных с типом 2, включая выработку цитокинов (IL-4, IL-5 и IL-13) и IgE. В дополнение к ответу, связанному с типом 2, ST2, рецептор IL-33, присутствует на нескольких типах клеток, участвующих в эффекторной функции типа 2, включая клетки Th3, тучные клетки, базофилы, эозинофилы и ILC2 [37]. Исследования астмы описали поддерживающую роль IL-33 в развитии моноцитов и дифференцировке эозинофилов из костного мозга [38].

2.8 Роль в патогенезе тучных клеток

Тучные клетки являются источником цитокинов Th3, включая IL-4 и IL-5, которые регулируют переключение класса антител на продукцию IgE и эозинофилов, соответственно. Тучные клетки чаще наблюдались в дыхательных путях астмы и стимулировались воздействием аллергенов. При активации тучные клетки дегранулируют и секретируют свои медиаторы, такие как гистамин и лейкотриены, вызывая бронхоспазм и острый бронхоспазм аллергеном. С другой стороны, лейкотриен является важным медиатором воспаления дыхательных путей и ремоделирования, особенно при симптомах, вызванных физическими упражнениями при собственной астме.Гранулярные протеазы, включая триптазу, также высвобождаются тучными клетками. Триптаза участвует в ремоделировании дыхательных путей и высвобождает провоспалительные хемокины из внутриклеточного матрикса [39].

2.9 Роль ИЛК в патогенезе

Врожденные лимфоидные клетки (ВЛК) — это недавно открытые иммунные клетки, которые имеют лимфоидную морфологию, но не имеют рецептора антигена. Врожденные лимфоидные клетки 2 типа (ILC2) представляют собой не-B / не-Т-клетки, которые высвобождают IL-5 и IL-13 при активации IL-25 и IL-33 и экспрессируют на своей поверхности высокий уровень MHC класса II и CD11cdull.В нескольких исследованиях сообщалось, что ILC2 происходит из общих лимфоидных клеток-предшественников, а не из миелоидных или эритроидных предшественников, подтверждая, что эти клетки имеют лимфоидное происхождение. ILC имеют три разных типа, ILC1, ILC2 и ILC3, на основе идентичного профиля цитокинов, связанных с вспомогательными Т-подмножествами Th2, Th3 и Th27, соответственно [40]. Известно, что ILC2 продуцируют цитокины типа 2, включая IL-4, IL-5 и IL-13, при воздействии аллергена, IL-25 и IL-33, и поэтому, вероятно, являются новым участником независимых от клеток Th3 врожденных ответов типа 2.ILC2 могут стимулироваться несколькими цитокинами, особенно цитокинами, происходящими из эпителиальных клеток, IL-25, IL-33, простагландином и лейкотриеном, которые, как наблюдали, запускают реакцию ILC2 как у животных, так и у людей [41].

3. Диагностика

Диагностика эозинофильной астмы считается важной при первичном, вторичном и третичном лечении. Обычно терапевт использует этот диагноз для определения начала приема ингаляционных кортикостероидов (ICS). Пациент с признаками эозинофильного воспаления, скорее всего, отреагирует на ICS; однако пациенты не должны получать ИКС при отсутствии эозинофилии дыхательных путей.Кроме того, важно определить, есть ли у пациента эозинофилия дыхательных путей, потому что пациенты с хронической эозинофилией подвержены серьезным проблемам и ремоделированию дыхательных путей, несмотря на лечение ингаляционными или пероральными кортикостероидами. Поэтому его необходимо полностью изучить [42]. Примечательно, что все доступные ресурсы и информация используются во всех условиях, чтобы лучше предположить, есть ли у человека эозинофильная астма.

Анализ на эозинофильную астму зависит от подтверждения эозинофильного воспаления в дыхательных путях астматиков, хотя общего диагностического метода не существует.Многие процедуры могут использоваться для диагностики эозинофилии дыхательных путей в дыхательных путях, включая индуцированную мокроту, биопсию бронхов, кровь и выдыхаемый воздух. Как правило, биопсия дыхательных путей или бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) в основном используется для анализа воспаления дыхательных путей. Но для повседневного клинического использования этот метод очень инвазивен. Следовательно, асептическое определение воспаления дыхательных путей целесообразным и дешевым способом. Наиболее признанным и наиболее распространенным методом тестирования эозинофильной астмы является определение эозинофилов в индуцированной мокроте [43].

3.1 Слизистая оболочка бронхов и эозинофилы БАЛ

Гистоцитология биопсийного образца ткани бронхов может быть диагностическим тестом для определения появления эозинофилов в подслизистой оболочке и эпителиальных клетках дыхательных путей. Но при повседневном клиническом использовании невозможно сделать биопсию пациента из-за инвазивного метода. Взаимодействие между эозинофилами в различных областях дыхательных путей слабое, потому что БАЛ представляет собой эозинофилы в периферическом воздушном проходе, в то время как промывание мокроты и промывание бронхов образуют множество маленьких и прилегающих больших дыхательных путей.Кроме того, анализ подслизистой оболочки бронхов и эозинофилов БАЛ не является последовательным, поэтому трудно сопоставить результаты этих тестов между лабораториями. Грубо говоря, если ткань и ЖБАЛ экспрессируют достаточное количество эозинофилов, возможно, они также увеличиваются в мокроте. Это наблюдение может быть неверным. Что еще более важно, количество эозинофилов в мокроте (просвет дыхательных путей) больше связано с клиническими рекомендациями по контролю астмы, такими как ухудшение симптомов, чем количество эозинофилов в срезе ткани.Эта ассоциация может быть неудивительной, при условии, что эозинофилы запускаются, когда они проходят через разные области и индуцируются в просвете воздушного прохода, а не в тканях [44].

3.2 Подсчет эозинофилов в мокроте

Современные методы тщательного и точного получения и оценки мокроты открыли возможности для изучения особенностей воспалительного процесса в дыхательных путях у астматиков. Это привлекает внимание к неоднородности воспаления дыхательных путей при астме [45].В настоящее время анализ мокроты по сути является обширным и асептическим методом исследования воспаления дыхательных путей. Анализ мокроты с гипертоническим раствором физиологического раствора надежен у астматиков, у которых объем форсированного выдоха составляет всего 0,9 л в первую секунду (ОФВ1), и эффективен почти у 80% больных астмой [46]. Тест для сбора, подготовки и определения количества клеток в мокроте легко охарактеризовать и организовать, а также объяснить его стабильность, чувствительность и достоверность.Были определены нормальные значения количества клеток мокроты, и на основании исследования мокроты доступны рекомендации по улучшению лечения. Однако количество эозинофилов у неастматиков составляет 1,2%, в то время как 3% и более эозинофилов в мокроте обычно считаются клинически важными. Помимо полной дифференцировки клеток необходимы дальнейшие исследования, возможно, уровни биомаркеров, таких как гранулы без эозинофилов, или уровень белка, высвобождаемого из гранул (например, пероксидазы эозинофилов), являются точными и более значимыми [47].

3.3 Эозинофилы периферической крови

Подсчет эозинофилов в периферической крови легко собрать и в большинстве случаев удобно, и все же он недостаточен как по точности, так и по чувствительности. Однако у некоторых астматиков, возможно, обнаруживается повышение эозинофилов в крови у пациентов с периферической эозинофилией. Таким образом, предполагаемая связь обнаружена с острыми признаками астмы и сниженной легочной активностью, как было исследовано с помощью FEV1 [48]. Но при астме не было обнаружено, что количество эозинофилов в крови безопасно ассоциируется с повышенным содержанием эозинофилов в мокроте.Было показано, что количество эозинофилов (> 300 / мкл) в крови имело только 50% положительную прогностическую ценность при обнаружении фенотипа астмы на основе эозинофилов в мокроте (> 2%). В целом эти исследования показывают, что эозинофилия периферической крови, возможно, является признаком тяжелого состояния при астме, но не всегда связана с эозинофилией мокроты.

3.4 Тест функции легких (PFT)

PFT оценивает объем и скорость воздушного потока при вдохе и выдохе. ОФВ1 выдоха оценивается и сравнивается с общим объемом воздуха во время форсированного выдоха (форсированная жизненная емкость легких [FVC]).Это ранний тест для диагностики астмы для оценки закупорки дыхательных путей, тяжести заболевания и обратимости симптомов. У пациентов с астмой ожидается снижение ОФВ1, блокировка воздушного потока (более низкий уровень ОФВ1 / ФЖЕЛ) и вогнутость петли ОФВ [49]. Другие PFT включают тест на реакцию на бронходилататоры (BDR), который позволяет прогнозировать развитие астмы у взрослых. Анализ удельного сопротивления дыхательных путей (sRaw) с помощью плетизмографии тела также может быть индикатором ранней блокады воздушного потока. Hastie et al. сообщили о нескольких параметрах, таких как уровень FeNO, сниженный FEV ₁ , стойкая обструкция воздушного потока, общий IgE и количество эозинофилов в крови при диагностике эозинофильной астмы [50].

3.5 Конденсат выдыхаемого воздуха (EBC)

EBC — это новый неинвазивный тест для выявления биологических маркеров, преимущественно секретируемых из нижней части дыхательных путей. EBC получается во время спокойного дыхания в результате охлаждения и разжижения выдыхаемых капель воздуха [51]. Это особый метод обнаружения молекулярных путей, связанных с дыхательными путями. Antus et al. сообщили о более низком pH EBC у астматиков по сравнению с контрольной группой [52]. Пероксид водорода (H ₂ O ₂ ) _, , индикатор окислительного стресса, был повышен в EBC у пациентов с астмой.Кроме того, концентрация EBC-H ₂ O ₂ связана с тяжестью астмы и прогнозом [53]. Другие биомаркеры, такие как CysLT (LTD ₄ , LTE ₄ и LTC ₄ ), эйкозаноиды (8-изопростан и простагландин E ₂ ), интерлейкины (IL-4) и высокочувствительные С-реактивные белок (hs-CRP) обнаруживается в повышенных уровнях при астме с бронхоспазмом, вызванным физической нагрузкой. Концентрация hs-CRP в сыворотке и фракционная концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) была достоверно связана с уровнями EBC-hs-CRP у пациентов с астмой [54, 55].

3,6 Фракция выдыхаемого оксида азота (FeNO)

Синтаза оксида азота помогает в синтезе оксида азота, реактивной молекулы, которая присутствует на клетках эпителия дыхательных путей. При астме анализ содержания FeNO в дыхательных путях обычно рассматривается как асептический признак воспаления дыхательных путей. Анализ FeNO прост, быстр и неинвазивен в отличие от бронхоскопии и индукции мокроты. Примечательно, что было показано, что количественное определение FeNO, возможно, полезно в качестве клинического инструмента для лечения астмы и лечения заболевания, но различные результаты приводят к некоторым спорам об эффективности FeNO [56].В ходе исследования Смит и др. Обследовали более 90 пациентов с астмой, и они определили, что FeNO действует как эффективное средство для отмены лечения ингаляционными кортикостероидами. Tseliou et al. также изучили, что уровни FeNO> 19 частей на миллиард были связаны с эозинофилией мокроты с чувствительностью 78% и реактивностью 73% у людей с легкой или острой астмой, в то время как немногие из них полагались на преднизон. Иначе говоря, Наир и др. в клиническом исследовании, проведенном с меполизумабом, было показано, что уровни FeNO и процент эозинофилов в мокроте не связаны с астматиками, принимавшими преднизон [57].

3,7 Общий IgE

IgE играет важную роль при аллергической астме. Антитела IgE, вырабатываемые пациентами с аллергией, специфичны к антигенам, таким как пыльца и клещ домашней пыли, прикреплены к IgE-специфическим рецепторам на базофилах и тучных клетках. Соединение молекул IgE стимулирует высвобождение промежуточных продуктов (метаболитов арахидоновой кислоты и гистамина) и цитокинов (IL-4, фактор некроза опухоли альфа и IL-5), которые важны для ранней и поздней стадии аллергического ответа и связанного с ним проникновения. эозинофилов в дыхательных путях.Были объяснены различные результаты, которые определили взаимосвязь между уровнями IgE в сыворотке, эозинофильной астмой дыхательных путей и лечением анти-IgE, что тесно связано со значительным снижением эозинофилов в тканях. Но, несмотря на эти результаты, не рекомендуется использовать IgE в качестве биомаркера эозинофильного воспаления. Последний метаанализ, проведенный Коревааром и его коллегами, показал низкую достоверность и неадекватность этого биомаркера по сравнению с FeNO для выявления эозинофилии мокроты [58].Результаты не были достоверными при сравнении эозинофилов крови с IgE. Следовательно, для выявления эозинофильной астмы IgE оказывается менее эффективным из всех доступных в настоящее время биомаркеров.

3.8 Периостин

Периостин представляет собой регулируемый интерлейкином-13 матричный белок, который присутствует вне клеток. Было описано, что периостин способствует привлечению индуцированных аллергеном эозинофилов в легкие, что приводит к связыванию эозинофилов с фибронектином. Кроме того, было показано, что периостин влияет на устойчивость клеток рака легких за счет пути Akt / PKB; хотя он не был исследован, возможно, он может улучшить выживаемость эозинофилов [59].

Как правило, периостин доступен в качестве важного биомаркера для определения уровней эозинофилов в дыхательных путях у пациентов с астмой из-за его функции в рекрутинге эозинофилов в ткани. Jia et al. провели исследование различных параметров, включая возраст, ИМТ, пол, эозинофилы в крови и уровни IgE, FeNO и периостина в сыворотке 59 пациентов с острой астмой, и продемонстрировали, что эозинофилия дыхательных путей лучше всего определяется периостином в сыворотке. Уровень периостина (> 25 нг / мл) в сыворотке имел 93% положительную прогностическую ценность и 37% отрицательную прогностическую ценность для> 3% эозинофилов в мокроте или эозинофилии тканей.При астме точная функция периостина не наблюдается. Помимо функции при эозинофилии, модели на животных предполагают, что, возможно, периостин связан с ремоделированием дыхательных путей посредством переключения фактора роста-β, а также может иметь поддерживающую роль в гиперреактивности дыхательных путей, вызванной аллергеном [60].

4. Лечение

Настоящее лечение эозинофильной астмы начинается с общепринятой терапии, основанной на рекомендациях, которая состоит из ИКС и бронходилататоров, которые были тщательно изучены в другом месте [61].Обычно появление эозинофилов связывают с восприимчивостью к кортикостероидам, в то время как у некоторых пациентов с эозинофильной астмой была выявлена ​​устойчивость к стероидам.

Лечение эозинофильной астмы состоит из повышенных доз ИКС и пероральных кортикостероидов. ICS в основном используются для уменьшения воспаления дыхательных путей и гиперсекреции слизи, начиная с уменьшенной сильной дозы и заканчивая высокой дозой ICS из-за повышенной интенсивности. Некоторые тяжелые астматики становятся зависимыми от кортикостероидов.В зависимости от токсичных кортикостероидов для длительного поддерживающего лечения лечение, возможно, ухудшает состояние пациента и может привести к резистентности к кортикостероидам [62].

Возможно, были описаны многие методы, которые рассматриваются для лечения резистентной к кортикостероидам астмы, в дополнение к активации митоген-активируемой протеинкиназы p38 и воспалительных генов, контролируемых фактором транскрипции-kB. Активированная митогеном протеинкиназа p38 важна для запуска GATA3 (основного фактора транскрипции цитокинов Th3).Более того, фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) контролирует воспалительные пути и активирует изофермент PI3Kδ посредством окислительного стресса, который может снизить чувствительность к кортикостероидам за счет снижения гистондеацетилазы 2 (фермента, маркированного теофиллином). Другая стероидорезистентная астма может включать повышенную экспрессию альтернативно связанного варианта глюкокортикоидного рецептора и повышенное образование фактора торможения миграции макрофагов, который может подавлять противовоспалительные эффекты кортикостероидов [63].

В настоящее время исследуются другие факторы для лечения астмы, состоящие из антагонистов, сосредоточенных на стромальном лимфопоэтине тимуса, IL-25, IL-33, GM-CSF и хемокиновом рецепторе 3, которые экспрессируются на эозинофилах [61].

4.1 Биологические методы лечения

Лечение рефрактерной эозинофильной астмы включает препараты, которые специфически нацелены на цитокины Т-хелперов 2, а также моноклональные антитела против IgE, против IL-5 и против IL-13 [64].

4.1.1 Омализумаб

Рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом IgG1 против IgE является омализумаб.Омализумаб связывается с частью Fc IgE, узнавая FcεR1, рецепторы высокого сродства IgE на вершине базофилов и тучные клетки, что приводит к подавлению рецептора и подавлению высвобождения промежуточных продуктов воспаления. Важной функцией IgE является участие в патофизиологии аллергической реакции, в то время как омализумаб ухудшает как раннюю, так и позднюю фазу ингаляционных аллергенных реакций у астматиков [65]. Предыдущие исследования показали заметное снижение эозинофилов в ткани дыхательных путей и индуцированную мокроту (8 на исходном уровне по сравнению с 1.5 после лечения) у астматиков, получавших омализумаб. Позже сообщалось, что лечение в течение 16 недель снизило количество эозинофилов в крови с 6,2 до 1,3% на исходном уровне [66]. Таким образом, общий сывороточный IgE неприменим при эозинофильной астме в качестве диагностического маркера. Таким образом, уровни общего IgE в сыворотке крови следует использовать для исследования анти-IgE терапии.

Терапия против IgE эффективна при лечении эозинофильной астмы, несмотря на уровни IgE. Одна из причин наблюдаемого парадокса заключается в том, что отсутствие ответа на уровни IgE может быть связано с подавлением FcεR1 анти-IgE на поверхности базофилов, дендритных клеток и тучных клеток.Уменьшение количества клеток, экспрессирующих FcεR1, снижает промежуточные ответы аллерген-индуцированного IgE, подавляя выброс цитокинов и индукцию эозинофилов в дыхательные пути [67]. Более того, лечение анти-IgE может способствовать уменьшению количества дендритных клеток дыхательных путей, что приводит к снижению дифференцировки клеток Th3 и цитокинов Th3, которые необходимы для набора и выживания эозинофилов. Таким образом, общий IgE в сыворотке может не быть связан с клиническим ответом или эозинофильной астмой, в то время как омализумаб полезен при лечении астмы и снижает количество эозинофилов в дыхательных путях.

Он был изучен Noga et al. что омализумаб также важен, поскольку он может оказывать проапоптотическое действие на эозинофилы [68]. Уменьшение количества медиаторов тучных клеток помогает в стабильности эозинофилов, что может привести к апоптозу эозинофилов у людей, которые были протестированы с омализумабом. В частности, омализумаб также используется в качестве кортикостероидсберегающего препарата при персистирующей эозинофильной пневмонии, состоянии, которое определяется по симметричному проникновению в легкие и значительному увеличению количества эозинофилов в крови и ЖБАЛ [69].Следовательно, результаты анти-IgE-терапии эозинофилии легких дают больше понимания о механизмах аллергического воспаления, что может помочь в улучшении анализа, специфичного для фенотипа.

4.1.2 Нацеливание на IL-5 и рецептор интерлейкина-5 α

Ключевая функция IL-5 в тканях — стимулировать рост, набор, активацию и дифференцировку эозинофилов. Первоначальные исследования описали повышенную экспрессию IL-5 в ЖБАЛ и биоптатах бронхов у пациентов с астмой.Более того, было показано, что после столкновения с аллергеном мРНК IL-5 регулировалась в слизистой оболочке бронхов, и уровни были связаны с активностью заболевания. После лечения анти-IL-5 гиперчувствительность дыхательных путей и сборка эозинофилов в дыхательных путях после провокации аллергеном снизились в моделях на животных [70]. Таким образом, существует достаточно объяснений для выбора IL-5 у астматиков, чтобы в частности уменьшить миграцию, созревание и стабильность эозинофилов, которые могут вызывать многие особенности патогенеза астмы.

4.1.2.1 Меполизумаб

IgG1-гуманизированное нефиксирующее комплемент моноклональное антитело представляет собой меполизумаб, специфичный для человеческого IL-5. Меполизумаб предотвращает связывание человеческого IL-5 с альфа-цепью рецепторного комплекса IL-5, который экспрессируется с высоким сродством на поверхности эозинофильных клеток. Было показано, что в слизистой оболочке бронхов лиц с атопией анти-IL-5 терапия вызывает блокировку созревания предшественников эозинофилов в костном мозге и снижает количество предшественников эозинофилов (CD34 + IL-5Rα +) [71].Интересно, что меполизумаб по-разному воздействует на разные ткани, что приводит к полному снижению эозинофилов в мокроте и крови, исключительно на 55% в слизистой оболочке бронхов. Это было предложено Flood-Page и др. что разные уровни тканевой инфильтрации могут быть связаны с улучшенной экспрессией или подавлением рецептора IL-5. После сборки в ткани выживание эозинофилов дыхательных путей, вероятно, зависит от IL-3, GM-CSF или эотаксинов.

Два последних открытия демонстрируют, что меполизумаб может быть полезным для определенных групп пациентов с эозинофильной астмой.Было обнаружено, что двойное слепое плацебо-контролируемое исследование состоит из 61 случая с хроническими обострениями в анамнезе и рефрактерной эозинофильной астмой; После 1 года ежемесячных инъекций меполизумаба у пациентов, получавших меполизумаб, наблюдалось заметное уменьшение обострений и восстановление симптомов [72].

4.1.2.2 Реслизумаб

Резлизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против IL-5 (IgG4), которое также предоставляется пациентам с эозинофильной астмой, лечение которых ведется плохо [73].Последнее исследование описало заметное уменьшение количества эозинофилов в мокроте и улучшение дыхательной активности при приеме неактивного препарата после 15 недель ежемесячной терапии реслизумабом (3 мг / кг). Полезные результаты реслизумаба были в основном отмечены у пациентов с полипами носа и у тех пациентов, у которых был максимальный уровень эозинофилов в мокроте и крови. Существенно, что помимо уровня эозинофилов, появление полипоза носа может распознать пациентов с астмой, которые лечились анти-IL-5.

4.1.2.3 Бенрализумаб

Бенрализумаб представляет собой афукозилированное гуманизированное моноклональное антитело против IL-5Rα, идентифицированное на эозинофилах и в настоящее время проходит в фазе II клинических испытаний. В проспективном исследовании фазы II изучался результат одной инъекции бенрализумаба (1 мг / кг), которая вводилась внутривенно, в сравнении с тремя инъекциями (100 или 200 мг) в месяц, вводимыми подкожно или плацебо у взрослых пациентов с эозинофильной астмой [74 ]. Было описано, что последующая доза бенрализумаба через внутривенный и подкожный путь способствовала снижению уровней эозинофилов в мокроте и слизистой оболочке дыхательных путей, а также полному прекращению количества эозинофилов в периферической крови и костном мозге на срок до 28 дней.

4.1.3 Нацеленность на интерлейкин-4 и рецептор интерлейкина-4 α

IL-4 и IL-13 являются важными цитокинами в патогенезе атопического заболевания и аллергической астмы. Они экспрессируются базофилами, врожденными лимфоидными клетками, тучными клетками и клетками Th3. IL-4 важен для различных характеристик астмы, которые включают образование слизи, переключение изотипов B-клеток и дифференцировку клеток Th3. IL-4 и IL-13 передают сигнал внутри клеток через два различных перекрывающихся гетеродимерных рецептора, которые являются частью IL-Rα [75].Присоединение рецептора запускается типичным сигнальным путем, преобразователем сигнала и активатором транскрипции 6 (STAT-6), который важен для образования Th3-воспаления, характерного для астмы. Примечательно, что эотаксины помогают в индукции эозинофилов, а также зависят от IL-4 или IL-13 для стимуляции STAT-6. В настоящее время исследуются многие препараты, использующие путь IL-4 / IL-13 / STAT-6.

4.1.3.1 Пасколизумаб

Пасколизумаб — это человеческое моноклональное антитело к IL-4, которое рассматривалось в исследованиях на животных, а также в клинических испытаниях фазы I и II.Пасколизумаб получил широкое распространение в клинических испытаниях фазы I при лечении астмы легкой и средней степени тяжести у взрослых пациентов; так или иначе, после фазы II крупномасштабное исследование было остановлено, потому что не удалось выразить клинические результаты у лиц с симптомами, которые не были стероидозрелыми [76].

4.1.3.2 Альтракинцепт

Альтракинцепт представляет собой искусственный гуманизированный антагонист IL-4Rα, который подавляет проникновение эозинофилов в дыхательные пути и гиперсекрецию слизи на мышиной модели, когда применяется во время воздействия аллергенов.Одна доза лекарства улучшает легочную активность и проблемы с заболеваниями в исследованиях фазы I и II [77].

4.1.3.3 Питракинра

Питракинра является антагонистом, который нацелен на гетеродимерный рецептор цитокинов IL-4 и IL-13, включает субъединицы IL-4Rα и IL-13Rα1. Питракинра подавляла реакции на ранних и поздних стадиях, вызываемые аллергеном, при подкожном или ингаляционном введении [78].

4.1.3.4 Дупилумаб

Гуманизированное моноклональное антитело к субъединице IL-4Rα представляет собой дупилумаб, который в настоящее время описан в анализе последующих исследований [79].Было изучено, что 104 пациента с легкой и острой персистирующей астмой и эозинофилией были разделены для подкожного введения однократной дозы (300 мг) дупилумаба или плацебо в неделю в течение 12 недель. В группе, получавшей лечение, это исследование показало заметное восстановление функции легких, связанное с уменьшением воспаления при астме, поскольку бета-агонисты длительного действия и принимаемые стероиды абсорбировались. Кроме того, к 12 неделям в группе дупилумаба были обнаружены значительные изменения по сравнению с базовыми стандартами показателей, связанных с Th3, а также FeNO, IgE, хемокиновый лиганд 17 и хемокиновый лиганд 26 (эотаксин-3).Уровни эозинофилов в крови и мокроте не различались после терапии дупилумабом, в то время как количество людей, которые сдали мокроту, было меньше, поэтому статистическое исследование было исключено. Как правило, идентификация передачи сигналов IL-4Rα (которая также стимулирует передачу сигналов IL-13) действует как хороший терапевтический подход для лечения эозинофильной астмы.

4.1.4 Нацеливание на IL-13

Важная часть IL-13 в индукции эозинофилов в дыхательных путях зависит от комбинированной функции IL-5 и эотаксина на моделях мышей.Кроме того, многие исследования демонстрируют, что IL-13 важен для защиты от кортикостероидов при астме. В исследовании на животных процедуры ингибирования IL-13 описали снижение гиперчувствительности дыхательных путей, воспаление, вызванное иммуногеном окружающей среды, и ремоделирование дыхательных путей [80]. Таким образом, в настоящее время фармацевтические препараты, нацеленные на этот цитокин, изучаются у тех, кто страдает рефрактерной эозинофильной астмой из-за стероидов.

4.1.4.1 Анрукинзумаб

Анрукинзумаб представляет собой полное человеческое антитело, нацеленное на IL-13.В клинических испытаниях фазы II его эффекты показали снижение поздних астматических реакций, вызванных аллергеном после двух доз (2 мг / кг), которые вводились подкожно в течение 2 недель [80].

4.1.4.2 Лебрикизумаб

Лебрикизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против IL-13. В последнем исследовании лебрикизумаб изучали у 219 взрослых со слабо контролируемой астмой в отношении бета-агонистов длительного действия и ICS [81]. Следовательно, группа, получавшая лечение после 12 недель терапии, улучшила ОФВ1, в то время как предварительная обработка высоких уровней периостина в сыворотке имела более хорошие эффекты у пациентов.При ретроспективном исследовании было интересно, что высокие уровни маркеров FeNO и Th3, включая CCL13 (хемоаттрактантный белок-4 моноцитов человека), периферическую эозинофилию, CCL17 и уровни общего IgE, были связаны со значительным снижением уровней острых проблем при приеме лебрикизумаба. случаи лечения по сравнению с плацебо.

4.1.4.3 Тралокинумаб

Тралокинумаб — еще одно антитело против IL-13, также эффективное в исследовании фазы II для улучшения активности легких у людей с умеренной и острой астмой [81].

Эозинофильная астма: лечение, симптомы и диагностика

Обзор

Эозинофильная астма (ЭА) — это разновидность тяжелой астмы. Он отмечен высоким уровнем лейкоцитов.

Эти клетки, называемые эозинофилами, являются естественной частью иммунной системы вашего организма. Они борются с инфекциями и атакуют вторгшиеся бактерии. Однако у людей с EA эти белые кровяные тельца вызывают воспаление и отек дыхательных путей и дыхательной системы. Чем выше уровень эозинофилов в крови, тем тяжелее могут быть симптомы астмы.

EA редко. Неясно, сколько людей страдают этим подтипом астмы, но исследователи считают, что около 5 процентов всех взрослых, страдающих астмой, имеют EA.

Это также трудно поддается лечению и может повлиять на качество жизни. Распознавание симптомов этого типа астмы может помочь вам и вашему врачу найти эффективные варианты лечения, которые могут снизить риск осложнений.

Симптомы ЭА могут имитировать многие типичные симптомы астмы. Однако некоторые из них чаще возникают у людей с этим подтипом астмы.Эти симптомы включают:

Некоторые симптомы этого типа астмы больше напоминают симптомы хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ). Работа с врачом, чтобы понять ваши симптомы и найти правильный диагноз, может помочь вам получить более успешное лечение.

Если вам поставили диагноз астма, но, похоже, вы плохо поддаетесь лечению, ваш врач может заподозрить у вас менее распространенный подтип астмы. Скорее всего, они оценят ваше состояние и поищут дополнительные признаки или симптомы, которые помогут им поставить диагноз.

В случае EA самый простой шаг — проверить уровень лейкоцитов. Для этого ваш врач соберет кровь, мокроту или слюну и отправит их в лабораторию. Высокий уровень эозинофилов может подтвердить предполагаемый диагноз вашего врача.

Однако, помимо анализа крови, ваш врач может провести медицинский осмотр. Определенные физические симптомы, такие как носовые полипы, могут подтвердить предполагаемый диагноз. Сочетания анализа крови и медицинского осмотра может быть достаточно, чтобы врач поставил вам диагноз.

В США каждый 12 человек страдает астмой. Поскольку теперь врачи признают, что астма — это не одно состояние, они понимают, что подтипы нуждаются в особом лечении. Индивидуальные методы лечения для каждого подтипа могут помочь вам достичь наилучшего результата при заболевании.

Традиционное лечение астмы включает ингаляционные кортикостероиды и экстренный ингалятор. Однако люди с ЭА не всегда хорошо реагируют на ингаляционные кортикостероиды. Более высокие дозы также могут потерять свое действие, что потребует перехода на совершенно новое лечение.

Вот почему врачи стремятся оперативно лечить воспаление, вызванное ЭА, и снизить вероятность тяжелого воспаления в будущем. Если с воспалением можно справиться, симптомы и побочные эффекты этого типа астмы могут быть менее серьезными.

К наиболее распространенным методам лечения EA относятся следующие.

Кортикостероиды

Ингаляционные кортикостероиды не работают для всех, поэтому ваш врач может назначить таблетки в виде таблеток. Таблетки кортикостероидов имеют больше побочных эффектов и осложнений, чем ингалятор, поэтому обязательно поговорите об этом со своим врачом.

Ингаляторы фактического действия

Ингаляторы для экстренной помощи обычно назначают людям, страдающим астмой. Они могут помочь людям с этим типом астмы, но со временем могут потерять свою эффективность.

Модификаторы лейкотриенов

Лейкотриены — это соединения в вашем теле, которые объединяются с эозинофилами и вызывают воспаление. Модификаторы лейкотриенов борются с воспалительной реакцией, которую эти соединения вызывают в организме. Обычно назначаемые препараты этой категории включают монтелукаст (Singulair), зилеутон (Zyflo) и зафирлукаст (Accolate).

Биологическая терапия

Эти лекарства блокируют химические вещества в организме, вызывающие воспаление и отек. Их вводят путем инъекции или внутривенного (IV) капельного введения. Биопрепараты, прописанные для EA, включают омализумаб (Xolair) и меполизумаб (Nucala).

EA может повлиять на качество вашей жизни, если вы не лечите обострение быстро и последовательно. Со временем воспаление и отек дыхательных путей могут вызвать рубцевание и повреждение тканей. Это может усугубить симптомы, а лечение может стать менее эффективным.

Люди с ЭА могут испытывать осложнения или общие побочные эффекты заболевания. К ним относятся:

• хронические инфекции носовых пазух
• инфекции внутреннего уха
• полипы носа
• респираторное заболевание, обостренное аспирином (AERD), которое является типом хронического заболевания, которое имеет много общих симптомов с EA

Кроме того, эозинофилы, белые кровяные тельца, вызывающие этот тип астмы, могут атаковать другие части вашего тела. Одна из частых мишеней — желудочно-кишечный тракт (ЖКТ).Если это произойдет, вам придется обратиться за лечением по поводу появившихся симптомов.

По мере того, как врачи и исследователи будут лучше понимать подтипы астмы, методы лечения будут улучшаться. Это означает, что результаты тоже улучшатся.

Между тем, людям с ЭА важно получить диагноз и начать работать со своими врачами, чтобы найти лечение, которое позволяет быстро устранять симптомы по мере их появления. Последовательное лечение является ключом к снижению риска осложнений и к поиску эффективных методов лечения.