Мастоцитоз у детей: Системный мастоцитоз: лечение заболевания | Клиника Рассвет

Городская клиническая больница №31 — Пациентам в помощь. Гематологические заболевания. Часть II. Хронические миелопролиферативные заболевания. (страница 10)

Страница 10 из 11

Мастоцитоз (болезнь тучных клеток)

Мастоцитоз — хроническое миелопролиферативное заболевание, при котором из-за болезни стволовой (материнской) клетки крови появляется опухоль из ее потомков. При мастоцитозе увеличивается число мастоцитов.

Мастоциты – это клетки, формой похожие на веретено. Их работой является управление, «дирижирование» в большом оркестре под названием «иммунитет». А еще, подобно клеткам базофилам, они тоже имеют запас очень активных химических веществ, которые понемножку поступают в кровь. Если мастоцитов стало очень много, то и активных веществ становится больше, чем обычно. Это приводит к тому, что человека появляются приступы тяжелой потливости, у него отекают мягкие ткани, может внезапно потечь из носа, возникнуть чувство нехватки воздуха, боли в костях. Заподозрить мастоцитоз непросто, поэтому таких пациентов иногда долго лечат от эндокринного синдрома, остеопатии, поливалентной аллергии и других болезней до установления правильного диагноза.

Заболевшие клетки-мастоциты могут находиться в коже, лимфатических узлах, костном мозге, печени, селезенке и других органах.

Существуют разные виды мастоцитоза:

• кожный мастоцитоз;
• вялотекущий (индолентый) системный мастоцитоз;
• мастоцитоз на фоне других болезней крови;
• агрессивный системный мастоцитоз;
• мастоцитоидная саркома;
• внекожная мастоцитома.

Все эти виды мастоцитоза по тяжести симптомов, особенностям течения очень отличаются друг от друга. Некоторые проявляются быстро, а некоторые незаметны годами.

Диагноз

При постановке диагноза необходимо для гистологического и иммуногистохимического исследования выполнить биопсию, иначе говоря, взять частичку больного органа: увеличенного лимфатического узла, опухоли, маленький фрагмент больной кожи или трепанобиопсию костного мозга. Чтобы понять, нет ли опухолей во внутренних органах, которые нельзя увидеть при внешнем осмотре, нужно сделать компьютерную томографию грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Обязательно следует провести анализ крови на триптазу, а также исключить изменения некоторых генов. Это очень важно, чтобы понимать, как лечить пациента и что с ним будет потом.

Лечение

Одними из самых опасных проявлений мастоцитоза является внезапное снижение артериального давления, которые сопровождается резкой тяжелейшей слабостью и  проливным потом. На медицинском языке это называется «анафилактическим шоком». Правда, анафилактический шок развивается из-за аллергии, но при мастоцитозе  механизм  такой же. От анафилактического шока человек может умереть, поэтому больной должен быть всегда готовым оказать себе помощь. В качестве срочной меры помогает подкожный укол адреналина: он поднимает артериальное давление и дает время больному попросить о помощи. В продаже можно найти удобную специальную шприц-ручку (Anakit, Anahelp) с адреналином, по типу шприц-ручек с инсулином, которыми пользуются диабетики. Такую ручку лучше всегда держать при себе.

Лечение каждого больного зависит от конкретного вида мастоцитоза. Какой-то пациент требует минимальной терапии, а кто-то самых решительных мер. В каждом конкретном случае врач выбирает оптимальное лечение.

Рекомендации для пациентов с мастоцитозом и их близких.

Мастоцитоз у детей: обзор литературы и собственное клиническое наблюдение

Мастоцитоз (первичная апудома) — это мультифакторное заболевание, характеризующееся патологической пролиферацией и накоплением морфологически и иммунофенотипически патологических маст­клеток (тучных) в одной или множестве тканей, чаще в коже, костном мозге, печени, селезенке, лимфатических узлах и др. [1, 2, 42]. Мастоцитоз относят к неопластическим заболеваниям маст­клеток и их родоначальников CD34+ [3, 4]. В МКБ­X мастоцитоз обозначен шифром Q82.2.

Типичное мастоцитозное повреждение было впервые описано в 1869 году Nettleship и Тау как редкая форма пигментной крапивницы [9]. Термин «мастоцитоз» был предложен Sezarg в 1936 г. [43].

В настоящее время известно, что клетки мастоцитоза происходят из CD34+/KIT+ клеток гемопоэза в костном мозге. Эти неопластические аналоги являются морфологически атипичными (веретенообразная форма, гипогранулярная цитоплазма, ядерная атипия) и имеют на своей поверхности патологические маркеры CD25 и/или CD2 [5–7, 10, 23, 25, 44]. Мастоцитоз обычно является спорадическим заболеванием. Наследственный мастоцитоз — очень редкое явление, с 1882 года в литературе описано только 55 случаев. У 15 % пациентов данное заболевание является врожденным [8]. С. Bodemer et al. [5] в 2010 году, анализируя медицинскую документацию 50 детей обоих полов в возрасте от 0 до 16 лет, доказали, что детский мастоцитоз является клональным заболеванием и в большинстве случав связан с активацией мутации в C­KIT (рецептор фактора роста маст/стволовых клеток — CD117 или тирозин­протеинкиназа KIT).

У 65 % пациентов клинические проявления заболевания появляются в детском возрасте [9]. Silva et al. [3] сообщают, что частота встречаемости мастоцитоза у детей составляет 5,4 ‰, при этом у 55 % в первые 2 года жизни [9]. Shiloh­Malawsky et al. [11] отмечают проявление мастоцитоза у 90 % детей в виде изолированного кожного симптома, а у 10 % — с вовлечением в процесс других органов и систем.

В 2001 г. P. Vallent et al. предложили классификацию мастоцитоза, одобренную Всемирной организацией здравоохранения [12, 13] (табл. 1).

Согласно предложенной P. Vallent концепции, диагноз «кожный мастоцитоз» базируется на клинических проявлениях (пигментная крапивница, симптом Дарье — Унна, мастоцитома) и гистологических данных (фокальная или диффузная инфильтрация маст­клеток) при отсутствии критериев, соответствующих системному мастоцитозу (СМ) [12, 40, 42]. Критерии СМ разделены на «большие» (гистологические, иммуногистохимические) и «малые» (типичные цитоморфологические, биохимические маркеры) [12]. Диагноз системного мастоцитоза правомочен при наличии одного «большого» и одного «малого» критерия или при трех «малых». Согласно рекомендациям ВОЗ [13], «большим» критерием считается наличие мультифокального плотного заполнения более чем 15 маст­клетками участка (биоптата) костного мозга или других внекожных органов. К «малым» критериям относят: атипичную морфологию или веретенообразную форму более 25 % маст­клеток в участке (биоптате) костного мозга или других органов; мутацию КІТ в кодоне 816 в образце крови из костного мозга или других органов; экспрессию поверхностных маркеров маст­клеток CD2, CD25 в вышеуказанных органах; повышение уровня триптазы в сыворотке крови более 20 нг/мл (этот критерий не учитывается у пациентов с СМ, ассоциированным с клональным гематологическим заболеванием).

По данным L. Escribano et al. [21], морфология уртикарной пигментации (УП) наиболее разнообразна у детей и возникает в первые 6 месяцев жизни. Такая кожная форма мастоцитоза — наиболее частое его проявление, которое обычно характеризуется красно­коричневыми макулами и папулами (в диаметре не более 0,5 см) на верхних и нижних конечностях, но также может поражаться и кожа грудной клетки, передней брюшной стенки [3, 14, 15, 19, 20, 42]. Реже УП возникает на подошвах, ладонях, волосистой части головы и других участках кожи, куда не попадают солнечные лучи [3, 14, 18]. У детей первых двух лет жизни описан буллезный мастоцитоз, характеризующийся появлением на коже пузырей с прозрачным содержимым, в котором можно обнаружить маст­клетки (лаброциты) [10, 42].

Мастоцитома кожи менее распространена и, как правило, возникает только у детей с поврежденным участком пораженной кожи [3, 14, 18, 41]. По данным Н. Касимова [41], мастоцитоз проявляется в виде этой формы у 10–15 % больных. Мастоцитома представляет собой пятно, папулу или узелок (менее 1 см) желтого, коричневого или красного цвета [17, 19]. Согласно К. Wolff [22], кожная мастоцитома является твердой доброкачественной опухолью и должна быть диагностирована по результату био­псии. Автор отмечает, что она может предшествовать УП или быть ее исходом.

Патогномоничным для кожного мастоцитоза считается симптом Дарье — Унна, когда механическое повреждение пятна или папулы приводит к набуханию этого элемента и он приобретает волдыреобразный характер. Этот симптом обусловлен высвобождением из гранул тучных клеток большого количества гистамина, гепарина, серотонина и гиалуроновой кислоты и, как следствие, расширением сосудов, повышением проницаемости их стенок, выходом жидкости в окружающие ткани и усилением зуда [43].

Гистологическая картина биоптата элемента мастоцитоза представлена инфильтратом в верхней части дермы, состоящим из тучных клеток, иногда захватывающим всю толщу дермы или проникающим в подкожно­жировую клетчатку [40, 43].

Клиническими проявлениями мастоцитоза у детей с более интенсивным поражением кожи могут быть головная или абдоминальная боль, учащенное сердцебиение, диарея, одышка, гипотензия, синкопе [16].

Системный мастоцитоз встречается, как правило, только у взрослых [3, 18]. Наиболее частыми внекожными пораженными органами являются костный мозг, селезенка, печень, лимфатические узлы и желудочно­кишечный тракт [19, 43].

C. Akin et al. [19] выделяют две категории в модели лечения мастоцитоза: контроль симптомов, вызванных высвобождением медиаторов из маст­клеток, и уменьшение их нагрузки. Наиболее часто используемыми препаратами являются блокаторы Н1/Н2­гистаминовых рецепторов [24–26]. Пациентам с диареей и асцитом, обусловленными мальабсорбцией, могут быть назначены глюкокортикостероиды [27, 28, 42]. О. Godt et al. [29] и В. Czarnetzki et al. [27] описывают положительный эффект при лечении кожных форм мастоцитоза псорален­фототерапией. В случае быстрого или агрессивного развития заболевания может также применяться альфа­интерферон [14, 30–32, 44]. Для предупреждения малигнизации клона маст­клеток, по данным C. Akin [33] и A. Vega­Ruiz [34], обосновано назначение 2­CdA (2­хлородиоксидаденозин, кладрибин), однако авторы отмечают его потенциальные мутагенный и иммуносупрессивный эффекты. При системных формах предлагается использование ингибитора тирозинкиназы — иматиниба (Gleevev; Novartis) [23, 35–38], и данный препарат показан только пациентам без мутаций в кодоне 816. A. Quintas­Cardama et al. [39] описывают, что перспективными в лечении мастоцитоза являются ингибиторы нетирозинкиназной KIT (гелданамицин, рапамицин, бортезомиб) и моноклональных антител (гемтузумаб, озогамицин и др. ), не имеющие на сегодняшний день достаточной доказательной базы.

Прогноз течения и исхода обсуждаемого заболевания в большинстве случаев зависит от его формы. Н. Касимов [41] отмечает благоприятный прогноз клинического течения мастоцитоза у детей. В исследовании Ken­Hong Lim et al. [2] при изучении большой когорты больных (342 чел.) отмечено, что пациенты с безболезненным (вялым) системным мастоцитозом имеют благоприятный прогноз и качество жизни, не отличающееся от такового у их сверстников. При этом уровень лейкемического перехода у этих пациентов довольно редкий (3–6 %), что также подтверждено результатами наблюдения L. Escribano et al. 145 больных [21]. Плохой прогноз заболевания имеют пациенты с маст­клеточной лейкемией: средняя продолжительность жизни у них составляет 2 месяца, а при агрессивном системном мастоцитозе этот показатель не превышает 2–3,5 года [2, 14]. Ken­Hong Lim et al. [2] отмечают, что плохими прогностическими факторами являются: потеря веса, гипоальбуминемия, тромбоцитопения и избыток бластов в костном мозге.

С 2010 по 2013 г. под нашим наблюдением находились 7 детей (5 девочек и 2 мальчика) в возрасте от 6 месяцев до 3 лет с кожной формой мастоцитоза. У всех пациентов первые изменения на коже туловища и конечностей в виде кофейно­коричневых пятен и папул появились в первое полугодие жизни. Обращало на себя внимание, что у всех детей нами была выявлена хроническая персистирующая внутриклеточная герпесвирусная инфекция, торпидная к проводимому антивирусному лечению. Пациенты наблюдались у педиатра и дерматолога, получали антигистаминные и противовирусные препараты, местное лечение. Течение мастоцитоза у всех было волнообразным, характеризовалось появлением новых элементов пигментной крапивницы с последующим уменьшением интенсивности окрашивания, однако полной регрессии заболевания за указанный период наблюдения достигнуть не удалось ни в одном случае.

Приводим собственное клиническое наблюдение.

В октябре 2011 г. в клинику была направлена девочка А., 6 месяцев, проживающая в г. Мариуполе, мама которой предъявляла жалобы на появление пятен кофейного цвета на животе в 1,5­месячном возрасте. В последующем новые пятна локализовались на животе, верхних и нижних конечностях, спине. Трижды имели место пузырьковые высыпания на волосистой части головы до 2–3 мм в диаметре с прозрачным содержимым, упругой консистенции. В 5­месячном возрасте дерматологом был выставлен диагноз: мастоцитоз, распространенная форма, прогрессирующее течение. На консультацию педиатра направлена для исключения системности патологического процесса. Из анамнеза жизни известно, что ребенок от II беременности (I — самоаборт в 5 недель), первых физиологических родов, родилась доношенной. До 6 месяцев у девочки имела место гипотрофия I степени. За 5­й месяц прибавила в весе 100 г. Девочка трижды болела острыми респираторными инфекциями (ОРИ). Находится на смешанном вскармливании.

При осмотре обращало на себя внимание наличие пятен кофейного цвета неправильной формы до 1,5 см в диаметре, склонных к слиянию, на туловище, верхних и нижних конечностях, шее и лице (рис. 1).

В физическом и нервно­психическом развитии девочка не отставала. Видимые слизистые розовые, чистые. Зубов не было. Большой родничок 1,5 1,5 см. Пальпировались подчелюстные, передне­ и заднешейные лимфатические узлы до 2 см в диаметре, безболезненные при пальпации, мягко­эластической консистенции, не спаянные между собой и с окружающими тканями. Органы дыхательной, сердечно­сосудистой, пищеварительной систем без патологии. Стул 2–3 раза в сутки, с примесью слизи. Мочеиспускание не нарушено.

Девочка обследована.

Клинический анализ крови 20.10.11 г.: снижение гемоглобина до 109 г/л (норма 115–150 г/л), гематокрита до 0,34 (норма 0,35–0,5). В коагулограмме выявлено удлинение АЧТВ до 36,3 с (норма — 23–36 с).

В анализе крови обнаружено увеличение АЛТ до 52,68 Ед/л (норма — менее 32,0 Ед/л), ACT — до 36,94 Ед/л (норма — менее 31,0 Ед/л), глюкозы крови — до 6,64 ммоль/л (норма — 1,8–6,2 ммоль/л).

Общий анализ мочи — без патологии.

При проведении УЗИ органов брюшной полости выявлены эхо­признаки деформации желчного пузыря.

ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) в слюне — более 1 · 10⁶ копий ДНК/мл (аналитическая чувствительность — 400 копий/мл), ДНК цитомегаловируса в крови не обнаружена.

Допплер­эхокардиография: открытое овальное окно 2 см в диаметре, гемодинамически незначимое. Размеры камер и полостей, сократительная способность сердца в норме.

Железо сывороточное — 7,68 мкмоль/л (норма), общая железосвязывающая способность сыворотки крови — 72,70 мкмоль/л (норма), коэффициент насыщения плазмы трансферрином — 10,6 % (норма — 25–47). Витамин В₁₂, фолиевая кислота — норма.

Гликозилированный Нb — 5 % (норма).

Копроцитограмма 01.11.11 г.: нейтральный жир — (++), слизь — (+).

Диагноз: мастоцитоз, распространенная форма, прогрессирующее течение. Хроническая персистирующая цитомегаловирусная инфекция, активная (репликативная) фаза. Малая структурная аномалия развития сердца (открытое овальное окно).

Девочке было рекомендовано рациональное вскармливание, прикормы по возрасту; проведен 5­дневный курс ацикловира по 200 мг 5 раз в сутки, затем протефлазид по 1 капле 1 раз в день, растворив в 10 мл воды, в течение 2 месяцев; креон 10 000 по 1/5 капсулы во время каждого приема пищи в течение 10 дней; энтерожермина по 1 флакону 2 раза в сутки в течение 10 дней, затем симбитер в возрастной дозировке в течение 1 месяца.

Через 1 месяц самочувствие и состояние девочки улучшились (нормализовался аппетит, девочка прибавила в весе 700 г), однако высыпания на кожных покровах оставались без динамики.

После курса ацикловира ДНК ЦМВ в слюне составила 1,34 · 10⁵ копий ДНК/мл. В дальнейшем ребенок получал неоднократные курсы антицитомегаловирусного иммуноглобулина, протефлазида, ликопида, ацикловира. Удалось достигнуть снижения уровня ДНК до 1,05 · 10² копий ДНК/мл в ноябре 2012 г. с последующим нарастанием до 4,63 · 10⁴ копий ДНК/мл (апрель 2013 г.)

На протяжении 20 месяцев наблюдения кожные высыпания у ребенка сохранялись, на туловище, верхних и нижних конечностях, шее и лице появлялись новые пятна кофейного цвета неправильной формы до 1,5 см в диаметре, склонные к слиянию, интенсивность пигментации не изменялась.

В мае 2013 года девочка перенесла ветряную оспу. Заболевание протекало в легкой форме: самочувствие ребенка было удовлетворительным, в течение 3 дней отмечался субфебрилитет, пузырьковые высыпания были единичными (8 элементов). Девочка получала ацикловир по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней и протефлазид по 1 капле 2 раза в сутки рекомендованным курсом до 2 месяцев.

Особенностью данного клинического случая является течение мастоцитоза в сочетании с хронической персистирующей цитомегаловирусной инфекцией, торпидной к проводимому лечению. В течение 20 месяцев наблюдения и проводимого курсами противовирусного лечения девочка дважды перенесла ОРИ в легкой форме, без применения антибактериальной терапии, ветряную оспу в легкой форме.

Таким образом, мастоцитоз — мультифакторное неопластическое заболевание, характеризующееся пролиферацией тучных клеток в одном или нескольких органах. У детей встречается только кожная форма. Диагноз кожного мастоцитоза устанавливается на основании клинической симптоматики (высыпания на коже в виде пигментной крапивницы, мастоцитомы), наличия симптома Дарье — Унна (уртикарная отечность элементов пигментации в ответ на механическое повреждение), результатов гистологического исследования элементов сыпи и отсутствия критериев системного мастоцитоза. Обсуждаемое заболевание является мультидисциплинарным и требует совместной работы врачей педиатров, общей практики — семейной медицины, дерматологов, аллергологов. Особенностью представленного клинического случая является течение мастоцитоза в сочетании с активной (репликативной) фазой хронической персистирующей цитомегаловирусной инфекции, торпидной к проводимой антицитомегаловирусной терапии.

Bibliography

1. Immunophenotypic analysis of mast cells in mastocytosis: When and how to do it. Proposals of the Spnish Network on Mastocytosis (REMA) / L. Escribano, В. Diaz­Agustin et al. // Cytometry & Clincytom. — 2004. — Vol. 58(l). — P. 1­8.

2. Ken­Hong L. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors / L. Ken­Hong, A. Tefferi // Blood. — 2009. — Vol. 113. — P. 5727­5736.

3. Silva I. Mastocytosis: a rare case of anaphylaxis in pediatric age and literature review / I. Silva, S. Carvalho, P. Pinto // Allergo Immunopathol. — 2008. — Vol. 36. — P. 154­163.

4. Horny H. Mastocytosis: state of the art / H. Horny, K. Sotlar // Paleobiology. — 2007. — Vol. 74. — P. 121­132.

5. Pediatric mastocytosis is a clonal disease associated with D816 and other activating c­KIT mutations / C. Bodemer, O. Hermine, F. Palmerini et al. // J. Invest. Dermatol. — 2010. — Vol. 130 (3). — P. 804­815.

6. Pardanani A. Bone marrow mast cell immunophenotyping in adults with must cells diseases: a prospective study of 33 patients / A. Pardanani, Т. Kimlinger, T. Reeder // Leuk. Res. — 2004. — Vol. 28. — P. 777­783.

7. KIT mutation in mast cells and other bone marrow haematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients / A.C. Garcia­Montero, M. Jara­Acevedo, C. Teodosio et al. // Blood. — 2006. — Vol. 108. — P. 2366­2372.

8. Azana J.M. Urticaria pigmentosa: a review of 67 paediatric cases / J. M. Azana, A. Torrelo, I.G. Mediero et al. // Ped. Dermatol. — 1994. — Vol. 11. — P. 102­106.

9. Castells M. Mastocytosis: classification, diagnosis and clinical presentation // Allergy. Asthma. — 2004. — Vol. 25. — P. 33­36.

10. Diagnostico, tratamiento у clasification de la mastocitosis pediatrica. Estudio de 172 casos / A.T. Fernandez, L.N. Campoamor, L.E. Mora et al. // Actas. Dermosifiliogr. — 1998. — Vol. 89. — P. 461­476.

11. Shiloh­Malawsky Y., Confino Y., Yosipovitz A., Nassan D., Augarten A. Mastocytosis: The paediatric emergency physician’s perspective. // Pediatr. Emerg. Care. — 2003. — 19. — 172­3.

12. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal / P. Valent, H.P. Horny, L. Escribano et al. // Leuk Res. — 2001. — Vol. 25. — P. 603­625.

13. Mastocytosis (Mast Cell Disease) // Jaffe E., Harris N., Stein H., Vardiman J., eds. WHO Classification of Tumours Pathology and Genetics Tumours of Haematopoetic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC / P. Valent, H.­P. Horny, C.­Y. Li et al. — Press, 2001. — Vol. 23. — P. 292­302.

14. Current approaches to the diagnosis and treatment of systemic mastocytosis / Fred H. Hsieh, Sonia N. Bains // Annals of Allergy, Asthma & Immunology. — 2010. — Vol. 104, Issue 1. — P. 19­27.

15. Soter N.A. Mastocytosis and the skin // Hematol. Oncol. Clin. North Am. — 2000. — Vol. 14. — P. 557­564.

16. Kettelhut B.V. Paediatric mastocytosis / B.V. Kettelhut, D.D. Metcalf // J. Invest. Dermatol. — 1991. — Vol. 96. — P. 15­18.

17. Allogeneic non­myeloablative stem cell transplantation for advanced systemic mastocytosis: possible induction of a graft­versus mastocytosis effect / R. Nakamura, C. Akin, E. Bahceci et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. — 2002. — Vol. 8. — P. 8­12.

18. Hartmann K. Pediatric mastocytosis / K. Hartmann, D.D. Metcalf // Hematol. Oncol. Clin. North Am. — 2000. — Vol. 14. — P. 625­640.

19. Akin C. Systemic Mastocytosis / C. Akin, D.D. Metcalfe // Annual Rev. Med. — 2004. — Vol. 55. — P. 419­432.

20. Carter M.C. Pediatric mastocytosis / M.C. Carter, D.D. Metcalf // Arch. Dis. Child. — 2002. — Vol. 86. — P. 315­319.

21. Escribano L. Prognosis in sdult indolent sysctemic mastocytosis: a lonf­term study of the Spanish Network on Mastocytosis in a series of 145 patients / L. Escribano, I. Alvarez­Twose, L. Sanchez­Munoz et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2009. — Vol. 124 (3). — P. 514­521.

22. Wolff K. Clinical and pathological aspects of cutaneous mastocytosis / K. Wolff, M. Komar, P. Petzelbauer // Leuk. Res. — 2001. — Vol. 25. — P. 603­625.

23. Chemotherapy and dasatinib induce long­term hematologic and molecular remission in systemic mastocytosis with acute myeloid leukemia with KIT D816V / C. Ustun, C.L. Corless, N. Savage et al. // Leuk Res. — 2009. — Vol. 33. — P. 735­741.

24. Worobec A. Treatment of systemic mast cell disorders // Hematol. Oncol. Clin. North Am. — 2000. — Vol. 14. — P. 659­687.

25. A case of «smouldering» mastocytosis with high mast cell burden, monoclonal myeloid cells, and C­KIT mutation Asp­816­Val / J. Jordan, R. Fritsche­Polanz, W.R. Sperr et al. // Leuk. Res. — 2001. — Vol. 25. — P. 627­634.

26. Increased production of prostaglandin D2 in patients with systemic mastocytosis / L.J. Roberts, B.J. Sweetman, R.A. Lewis et al. // N. Engl. J. Med. — 1980. — Vol. 303. — P. 1400­1404.

27. Phototherapy of urticariapigmentosa: clinical response and changes of cutaneous reactivity, histamine and chemotactic leukotrienes / В. Czarnetzki, Т. Rosenbach, G. Kolde et al. // Arch. Dermatol. Res. — 1985. — Vol. 277. — P. 105­113.

28. Metcalfe D.D. The treatment of mastocytosis // J. Invest. Dermatol. — 1991. — Vol. 96. — P. 64­67.

29. Short­ and long­term effectiveness of oral and bath PUVA therapy in urticaria pigmentosa and systemic mastocytosis / O. Godt, E. Proksch, V. Streit et al. // Dermatology — 1997. — Vol. 195. — P. 35­39.

30. Mastocytosis: current concepts in diagnosis and treatment / L. Escribano, C. Akim, M. Castells et al. // Ann. Hematol. — 2002. — Vol. 81. — P. 677­690.

31. A case of systemic mastocytosis; therapeutic efficacy of ketotifen / P. Povoa, J. Ducla­Soares, A. Fernandes et al. // J. Intern. Med. — 1991. — Vol. 229. — P. 475­477.

32. Response to interferon alfa­2b in a patient with systemic mastocytosis / H.C. Kluin­Nelemans, J.H. Jansen, H. Breukelman et al. // N. Engl. J. Med. — 1992. — Vol. 326. — P. 619­623.

33. Akin C. A novel form of mastocytosis associated with a transemembrane c­kit mutation and response of imatinib / C. Akin, G. Fumo, A.S. Yavuz // Blood. — 2004. — Vol. 103. — P. 3222­3225.

34. Phase II study of imatinib mesylate as therapy for patients with systemic mastocytosis / A. Vega­Ruiz, J.E. Cortes, M. Saver et al. // Leuk. Res. — 2009. Vol. 27 (2). — P. 635­641.

35. Inhibition of the Abl proteintyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2­phenylaminopyrimidine derivative / E. Buchdunger, J. Zimmermann, H. Mett et al. // Cancer Res. — 1996. — Vol. 56. — P. 100­104.

36. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr­Abl positive cells / B.J. Druker, S. Tamura, E. Buchdunger et al. // Nature Med. — 1996. — Vol. 2. — P. 561­566.

37. Abl proteintyrosine kinase inhibitor STI57I inhibits in vitro signal transduction mediated by c­kit and platelet­derived growth factor receptors / E. Buchdunger, C.L. Cioffi, N. Law et al. // J. Pharmacol. Exp. Then. — 2000. — Vol. 295. — P. 139­145.

38. Swerdlow S. Mastocytosis (Mast cell disease) // Classification of Tumors / S. Swerdlow, E. Campo, N. Harris. — Lyoun, France: IARC Press. — 2008. — Vol. 2. — P. 54­63.

39. Novel approaches in the treatment of systemic mastocytosis / A. Quintas­Cardama, A. Aribi, J. Cortes et al. // Cancer. — 2006. — Vol. 107. — P. 1429­1439.

40. Омельченко Л.И., Квашнина Л.В. Мастоцитозы у 10­летнего ребенка / Л.И. Омельченко, Л.В. Квашнина // Педиатрия, акушерство и гинекология. — 1994. — № 5. — C. 30­31.

41. Касимов Н.К. Системный мастоцитоз // Клиническая медицина. — 1990. — № 4. — C. 102­106.

42. Мастоцитоз / О.О. Абрагамович, Л.Ф. Лисак, О.Г. Ходосевич и соавт. // Клиническая медицина. — 1990. — № 4. — C. 98­102.

43. Терещенко В.Н. Генерализованная узловато­инфильтративная форма мастоцитоза / В.Н. Терещенко, М.Н. Лесникова, А.Б. Корнилов // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2005. — № 3. — C. 29­31.

44. Случай мастоцитарной лейкемии / Я.И. Виговская, Н.Я. Серафин, М.Р. Лозинская и др. // Украинский журнал гематологии и трансфузиологии. — 2006. — № 6 (6). — С. 32­36.

Мастоцитоз у детей. Проспективное исследование 163 пациентов с помощью дистанционного анкетирования родителей The clinical course of cutaneous mastocytosis in a prospective group of 163 children according to electronic parent survey

Страница 29 из 34

системного мастоцитоза: органомегалия, лимфаденопатия, изменения в крови [5, 22].

Таким образом, в повседневной клинической практике решение об инвазивной

диагностике, вероятнее всего, должно приниматься с учетом тяжести состояния ребенка.

В проведенном исследовании количество пациентов, испытывающих симптомы

болезни с потребностью в постоянной терапии, было выше, чем в группах пациентов,

описанных в литературе. Так, в нашем исследовании количество пациентов с симптомами

составило 75,4%, в то время как в наблюдениях Azaña J. и соавт., а также Akoglu G. и

соавт. составило 62,6% и 52,7%, соответственно [3, 15]. Наиболее частым симптомом был

кожный зуд, на который жаловались 64% пациентов в описанной группе пациентов. В

работах, представляющих аналогичные по количеству группы пациентов, Kiszewski А. и

соавт., Schena D. и соавт, Akoglu G. и соавт. частота жалоб на зуд оказалась меньшей и

составила 61%, 40% и 27,2%, соответственно [15-18]. Потребность в коррекции

симптомов в нашем исследовании испытывали более 60% детей, при этом в группах

пациентов, описанных Kiszewski А. и соавт. и Akoglu G. и соавт., применение

фармакологических средств для устранения симптомов мастоцитоза было

зарегистрировано для 58% и 47,3% пациентов, соответственно [15, 17]. Вероятно,

количество детей с тяжелым течением мастоцитоза в описанной группе связано с

большей интернет-активностью родителей, дети которых тяжелее других переносят

мастоцитоз.

Симптоматическое лечение позволяет улучшить качество жизни пациентов, но в

повседневной жизни, в частности при обращении за медицинской помощью по другим

поводам, мастоцитоз требует быть осторожными как пациентов, так родителей и врачей. В

исследовании Matito A. и соавт. проанализировано 726 анестезилогических пособий,

оказанных 501 пациенту с мастоцитозом. У детей выявлено увеличение количества

периоперационных анафилактических шоков в 200 раз по сравнению с пациентами без

мастоцитоза. Использование стандартной премедикации, состоящей из комбинации

антигистаминного и кортикостероидного препарата, монтелукаста и бензодиазепина,

приводило к снижению числа осложнений анестезиологического пособия [232]. Как и при

других редких заболеваниях, издание брошюр, организация встреч пациентов с врачами

приводит к повышению информированности врачей и пациентов [243, 254], принятию

профилактических мер и уменьшению числа осложнений.

Проведенное исследование показало, что мастоцитоз у большинства детей

характеризуется благоприятным прогнозом, хотя у трети пациентов наступила только

стабилизация самочувствия. Количество пациентов со стабилизацией болезни или

частичным разрешением симптомов варьирует у разных исследователей. В исследованиях

Раздел для практикующего врача диетолога

Журнал «Медицинский совет» №8/2021

DOI: 10.21518/2079-701X-2021-8-72-76

Е.И. Касихина^1,2, ORCID: 0000-0002-0767-8821
М.Н. Острецова¹, ORCID: 0000-0003-3386-1467
Г.П. Терещенко^1,2, ORCID: 0000-0001-9643-0440

¹ Российский университет дружбы народов; 117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6
² Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии; 119071, Россия, Москва, Ленинский проспект, д. 17

Введение. Солитарная мастоцитома – редкий клинический вариант кожного мастоцитоза, дебютирующий у детей грудного и раннего детского возраста. Описание динамики клинической картины в разные возрастные периоды и скорости регресса заболевания отражено в литературе недостаточно.

Цель. Провести ретроспективный анализ клинической картины и сроков регресса солитарной мастоцитомы у детей.

Материалы и методы. Анализ проведен на основании данных 32 детей в возрасте от 3 мес. до 9 лет, находившихся на амбулаторном лечении и наблюдении в ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения города Москвы» в период с 2016 по 2020 г. включительно. Сведения о диагнозе получены из медицинской документации.

Результаты и обсуждение. Средний возраст дебюта заболевания составил 2,5 ± 0,7 мес. Солитарная мастоцитома наблюдалась чаще у мальчиков, чем у девочек (1,4:1). У 81,2% детей регресс проявлений солитарной мастоцитомы происходил до 6 лет. У 18,8% детей наблюдался отсроченный регресс высыпаний в возрастном интервале от 6 до 9 лет. Факторами, влияющими на замедленный регресс мастоцитом, являются проблемы с диагностикой заболевания, отсутствие своевременных рекомендаций по уходу и терапевтической коррекции, травматизация элементов. Дерматоскопическое исследование может быть использовано для динамического наблюдения, поскольку паттерны в очагах регресса отличаются от зрелых мастоцитом отсутствием желто-оранжевых областей. Наличие выраженной сетчатой коричневого оттенка пигментной сети на желтом фоне служит признаком активности процесса и поводом для назначения симптоматической медикаментозной терапии.

Заключение. К клиническим особенностям современного течения солитарной мастоцитомы можно отнести тенденцию к множественным высыпаниям, разнообразие локализации и длительно сохраняющуюся позитивность феномена Дарье. Очевидно, что динамическое наблюдение с использованием дерматоскопии и лабораторных методов позволяет контролировать активность процесса и своевременно корректировать медикаментозное лечение. Для профилактики замедленного регресса солитарных мастоцитом следует исключать травматизацию высыпаний любой локализации.

Для цитирования: Касихина Е.И., Острецова М.Н., Терещенко Г.П. Ретроспективный анализ клинического течения и сроков регресса солитарной мастоцитомы у детей. Медицинский совет. 2021;(8):72–76. doi: 10.21518/2079-701X-2021-8-72-76.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Solitary mastocytoma in children: a retrospective analysis of the clinical course and timing of regression

Elena I. Kasikhina^1,2, ORCID: 0000-0002-0767-8821
Maria N. Ostretsova¹, ORCID: 0000-0003-3386-1467
Galina P. Tereshchenko^1,2, ORCID: 0000-0001-9643-0440

¹ Peoples’ Friendship University of Russia; 6, Miklukho-Maklai
St., Moscow, 117198, Russia
² Moscow Scientific and Practical Center of Dermatovenereology and Cosmetology; 17, Leninskiy Ave., Moscow, 119071, Russia

Introduction. Solitary mastocytoma is a rare clinical variant of cutaneous mastocytosis that makes its debut in infancy and early childhood. Сhanges in clinical manifestations at different ages and the rate of regression of the disease are insufficiently covered in the literature.

Aim. To study the clinical manifestations and timing of regression of solitary mastocytoma in children, through retrospective analysis.

Materials and methods. We retrospectively reviewed data from 32 children aged 3 months to 9 years who were on outpatient treatment and observation at the State Budgetary Healthcare Institution “Moscow Scientific and Practical Center of Dermatovenereology and Cosmetology of Moscow Health Department” in the period from 2016 to 2020 inclusive. Diagnosis information obtained from medical records.

Results and discussion. The average age of disease onset was 2.5 ± 0.7 months. Solitary mastocytoma was observed more often in boys than in girls (1.4:1). In 81.2% of children, solitary mastocytoma clinically regressed before the age of 6 years. Delayed regression of rashes in the age range from 6 to 9 years was observed in 18.8% of children. Late correct diagnosis, lack of timely recommendations for care and treatment, traumatization of elements are factors that slow down the regression of the disease. Dermatoscopic examination can be used for dynamic observation of mastocytoma, since the patterns in the foci of regression differ from mature mastocytomas in the absence of yellow-orange areas. A pronounced brown pigment network on a yellow background can be a sign of the activity of the process and a reason for the appointment of symptomatic therapy.

Conclusion. The clinical features of the modern course of solitary mastocytoma are the tendency to multiple rashes, the variety of localization and the long-lasting positivity of the Darier sign. Obviously, clinical monitoring using dermatoscopy and laboratory research methods allows to follow-up the activity of the process and promptly adjust drug treatment. To prevent delayed regression of solitary mastocytoma, traumatization of rashes of any localization should be excluded.

For citation: Kasikhina E.I., Ostretsova M.N., Tereshchenko G.P. Solitary mastocytoma in children: a retrospective analysis of the clinical course and timing of regression. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(8):72–76. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2021-8-72-76.

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

ВВЕДЕНИЕ

Мастоцитоз — заболевание, характеризующееся аномальной пролиферацией и накоплением клональных тучных клеток в различных тканях и внутренних органах, таких как кожа, костный мозг, печень, селезенка, лимфатические узлы и органы желудочно-кишечного тракта. Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2016 г.) выделяет кожный мастоцитоз, системный мастоцитоз и локализованные опухоли тучных клеток [1]. К клиническим вариантам кожного мастоцитоза относят пятнисто-папулезный кожный мастоцитоз (известный как пигментная крапивница), диффузный кожный мастоцитоз и мастоцитому кожи [1]. Кожные поражения диагностируют у 95% пациентов при различных формах мастоцитоза [2]. Мастоцитоз считается относительно редким заболеванием. Не исключено, что показатели заболеваемости мастоцитозом могут быть недостоверными по причине диагностических ошибок, связанных с вариабельностью клинических проявлений на коже, а также с недостаточным уровнем знаний о заболевании у врачей разных специальностей [3]. Известно, что в США распространенность всех случаев мастоцитоза составляет 1 случай на 10 000 человек, а первичная заболеваемость — от 5 до 10 новых случаев на миллион человек ежегодно [2, 4]. В детской возрастной группе более 80% пациентов имеют кожный мастоцитоз [4]. В России кожные формы мастоцитоза составляют от 0,1 до 0,8% от всех дерматологических диагнозов [5]. Литературные данные о структуре клинических форм кожного мастоцитоза у детей могут различаться [6, 7]. Доля пятнисто-папулезного кожного мастоцитоза среди всех форм кожного мастоцитоза варьирует в интервале от 47 до 75%, солитарной мастоцитомы – 17–51% соответственно [6]. Большинство исследователей склонны считать, что мастоцитома составляет от 10 до 15% всех педиатрических случаев кожного мастоцитоза [8–12]. Об исключительной редкости мастоцитомы в 1981 г. свидетельствовал R. Degos, который, длительно занимаясь мастоцитозом, наблюдал всего два случая мастоцитомы [13]. Тем не менее, по данным систематического обзора, обобщившего данные 90 статей, посвященных проблеме кожного мастоцитоза у детей за период с 1950 г. по апрель 2014 г., доля солитарной мастоцитомы составила 19,5% [14]. Соотношение полов при мастоцитоме примерно одинаковое [15]. В литературе сообщается о семейных случаях заболевания [14, 16, 17].

В процессе анализа современных публикаций, посвященных проблеме кожного мастоцитоза у детей, выяснилось, что информация о солитарной мастоцитоме носит преимущественно обзорный характер [2, 4, 6, 14, 16, 17]. Клинические случаи мастоцитомы у детей описаны в отечественных и зарубежных работах, но без анализа динамики течения и регресса заболевания [9, 10, 12, 18, 19].

Цель – проведение ретроспективного анализа клинической картины и сроков регресса солитарной мастоцитомы у детей.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн и условия проведения. Для анализа использовались сведения из медицинской документации детей, находившихся на амбулаторном лечении и наблюдении в ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии ДЗМ» в период с января 2016 г. по декабрь 2020 г. Отслеживание исходов завершено в январе 2021 г.

Целевые показатели. Проводилась ретроспективная оценка динамики и скорости регресса клинических проявлений солитарной мастоцитомы. Данные были извлечены из медицинской документации (учетная форма №025/у «Медицинская карта амбулаторного больного»). Повторную верификацию диагноза не проводили. Критерии невключения не запланированы. Контрольная группа не формировалась. Дополнительно оценивались динамика дерматоскопической картины и показатели лабораторных методов исследования.

Статистический анализ. Объем выборки предварительно не рассчитывался. Оценка достоверности результатов с учетом относительно небольшого числа наблюдений проводилась с расчетом средней ошибки (m) для средней арифметической, границ доверительного интервала с вероятностью 95,0% (значения считали статистически значимыми при р

Характеристика выборки. Для оценки исходов заболевания были использованы данные 32 детей с установленным диагнозом «солитарная мастоцитома» (19 мальчиков и 13 девочек) в возрасте от 3 мес. до 9 лет.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средний возраст дебюта заболевания составил 2,5 ± 0,7 мес. У 3 (9,3%) детей наличие мастоцитомы отмечалось с рождения. Солитарная мастоцитома наблюдалась несколько чаще у мальчиков (59,3%), чем у девочек (41,7%): соотношение составило 1,4:1. Интерес вызывает наличие сведений у 28 (87,5%) матерей детей с солитарными мастоцитомами об отягощенном акушерском анамнезе: указание на прием препаратов прогестерона до 22–28 нед. гестации, процедура экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), угроза прерывания беременности, выраженная анемия, преэклампсия. Семейные случаи составили 3,1%. Указания на наличие кожных болезней (атопический дерматит, экзема, красный плоский лишай) у близких родственников были у половины наблюдаемых нами детей. Следует отметить, что 15 детям (46,8% случаев) правильный диагноз «солитарная мастоцитома» был выставлен в возрасте старше 3 лет.

Одиночные мастоцитомы были диагностированы у 29 (90,6%) детей, множественные (до 3 элементов) – у 3 (9,4%). Высыпания были представлены образованиями (бляшки, пятна, реже узлы) размером от 1 до 3 см в диаметре, округлых очертаний, слегка выступающими над поверхностью кожи, плотно-эластичной консистенции, типичного цвета (желто-коричневого, реже – красноватого или розового).

Процесс локализовался на туловище у 17 (53,1%) детей, на верхних и нижних конечностях – у 9 (28,1%), в области виска – 2 (6,2%), на задней поверхности шеи – 1 (3,1%), тыле стопы и кистей – 2 (6,2%), подошве – у 1 (3,1%) ребенка.

При оценке динамики клинической картины солитарной мастоцитомы учитывалась выраженность феномена Унны – Дарье. В течение первых двух лет жизни феномен Унны – Дарье определялся как резко положительный при воздействии раздражителей (купание в горячей воде, трение одежды и обуви). У 5 (15,6%) грудных детей отмечалась реакция в виде появления стойкого локального зуда и покраснения в области высыпаний после вакцинации, при прорезывании зубов. У 10 (31,2%) детей, наблюдавшихся у дерматолога и получавших своевременное и адекватное симптоматическое лечение, в возрасте 3–4 лет феномен Дарье был положительным только при интенсивном раздражении мастоцитомы. В 5–6-летнем возрасте феномен Дарье определялся только у 5 (15,6%) детей с локализацией мастоцитомы в областях, постоянно подвергающихся трению (тыл стоп, кистей, подошвы, область шеи). Образование пузырей при трении наблюдалось только у 2 (6,2%) мальчиков. Формирование пузырей прекратилось у пациентов к 2-летнему возрасту. Лекарственная непереносимость и анафилактические реакции у наблюдаемых детей не отмечались.

При необычной локализации мастоцитомы (на коже подошв, ладоней) до установления правильного диагноза часть детей неоднократно подвергалась криодеструкции элементов, что приводило к ухудшению течения заболевания (увеличению размеров очагов, увеличению числа элементов, появлению стойкого зуда) и к снижению скорости ответа на проводимое лечение. У детей с наличием в анамнезе неоднократной травматизации высыпаний регресс солитарной мастоцитомы происходил только к 9-летнему возрасту. Динамика сроков регресса солитарной мастоцитомы отражена в таблице.

Таблица. Сроки регресса солитарной мастоцитомы у детей в зависимости от локализации процесса

Примечание. р – частота признака, m – ошибка средней арифметической (при t = 2, р

В процессе динамического наблюдения за детьми нами была оценена динамика дерматоскопической картины. У большинства детей с солитарными мастоцитомами центральная зона представляла собой сосудистую структуру (линейные сосуды) или пятно розового цвета с точечными сосудами, окруженными периферической зоной желтого или желто-оранжевого оттенка (рис. 1).

Рисунок 1. Дерматоскопическая картина солитарной мастоцитомы (пятно розового цвета с точечными сосудами, окруженными периферической зоной желтого цвета)

При дерматоскопии зрелой солитарной мастоцитомы в центре очага наблюдалась желтая (и/или белая) бесструктурная область с красными точками, окруженными сетчатой коричневатой пигментной сетью на желтоватом фоне или краевым сетчатым гиперпигментированным ободком. Чередование паттернов разного цвета при кожном мастоцитозе формирует т.н. симптом радуги. Коричневая сеть на фоне желтоватого оттенка объясняется наличием плотного дермального тучноклеточного инфильтрата с повышенной меланизацией вышележащего базального слоя эпидермиса. Центральная бледно-желтая или беловатая бесструктурная область может быть обусловлена накоплением серозной жидкости, образующейся вследствие раздражения эпидермиса (рис. 2). Красные точки в центре очага соответствуют расширенным сосудам. Солитарная мастоцитома в стадии разрешения характеризуется диффузным светло-коричневым окрашиванием очага с исчезновением желтого или оранжевого оттенка. При дерматоскопии буллезной формы в центре очага видна эрозия или булла, по периферии которой определяется желтоватое окрашивание с сосудистыми структурами.

Рисунок 2. Дерматоскопический симптом «радуги» (желтые и белые бесструктурные области отмечены стрелками)

Базовые лабораторные исследования включали проведение клинических анализов крови, мочи, биохимических тестов (включая аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), щелочную фосфатазу, альбумин и билирубин) и уровень триптазы в сыворотке. При обследовании детей с солитарной мастоцитомой уровень триптазы во всех случаях не превышал 5,59 мкг/л (при норме

ОБСУЖДЕНИЕ

Солитарная мастоцитома как одна из форм кожного мастоцитоза является редким заболеванием. Формирование выборки для проведения исследования требует большого количества времени. Теоретический расчет объема выборки исследования было невозможно осуществить по причине отсутствия статистических данных о числе больных солитарной мастоцитомой в г. Москве. Учет заболеваемости кожного мастоцитоза в структуре заболеваний кожи и подкожно-жировой клетчатки Федеральной службой государственной статистики не ведется. Возможно наличие информационных ошибок. Существует вероятность ненадежного воспроизведения матерями информации из прошлого, что может повлиять на оценку факторов риска. При проведении ретроспективного анализа сведений из медицинской документации (медицинских карт амбулаторного больного) возникают ограничения, связанные с точностью используемых определений, полнотой отражения динамики заболевания.

Интерпретация результатов

Полученные нами данные свидетельствуют о некоторых особенностях клинической картины солитарной мастоцитомы. Так, в нашем исследовании преобладала локализация мастоцитом в области туловища и местах, подвергающихся травматизации, в т.ч. в височной области и на коже подошв (в 65,6% случаев). По литературным данным, мастоцитома наиболее часто локализуется на коже верхних и нижних конечностей, реже – на туловище и других участках [17, 20].

Положительный феномен Дарье в нашем исследовании определялся в первые годы жизни у всех детей, находившихся под наблюдением. По данным зарубежных авторов, феномен Дарье при мастоцитоме вызывается только в 50% случаев [4, 6, 17]. Существенную разницу можно объяснить различиями в подходах к постановке окончательного диагноза. В нашем исследовании верификация диагноза производилась на основании характерных для кожного мастоцитоза клинических, в т.ч. на определении положительного феномена Унны – Дарье, и дерматоскопических признаков. В зарубежной практике для диагноза берутся во внимание данные клинического и гистологического исследования [17].

Обращает на себя внимание появление случаев множественных мастоцитом, которые необходимо дифференцировать с другими формами кожного мастоцитоза. Научных сообщений, посвященных множественным мастоцитомам, нет. Очевидно, что этим детям необходим более тщательный дерматоскопический контроль за динамикой кожного процесса, уровнями триптазы и биохимических показателей.

Согласно литературным данным, разрешение элементов солитарных мастоцитом наблюдается спонтанно в первые годы жизни ребенка [7, 17]. В настоящем исследовании показано, что у 6 (18,8%) детей с мастоцитомой наблюдался отсроченный регресс высыпаний в возрастном интервале от 6 до 9 лет. Факторами, возможно объясняющими замедленный регресс мастоцитом, являются проблемы с ранней постановкой правильного диагноза, отсутствие своевременных рекомендаций по уходу и терапевтической коррекции, регулярно повторяющиеся эпизоды травматизации элементов. Исследование показало, что примерно половина детей с солитарной мастоцитомой получает неадекватную медицинскую помощь по причине неправильно поставленного диагноза, т.к. последняя клинически может напоминать пигментные невусы, лимфангиому, ювенильную ксантому. Часть родителей настаивает на деструкции элементов, что приводит к ухудшению течения кожного процесса. Данный факт еще раз доказывает необходимость междисциплинарного обсуждения проблемы кожного мастоцитоза для формирования достаточных знаний у педиатров и дерматологов по диагностике и лечению заболевания.

Анализ дерматоскопических признаков мастоцитомы показал, что при внешне кажущихся невоспалительных высыпаниях выраженная сетчатая коричневого оттенка пигментная сеть на желтом или оранжевом фоне служит признаком активности процесса и поводом для назначения медикаментозной терапии. Кроме того, дерматоскопическое исследование может быть использовано для наблюдения за мастоцитомой в динамике, поскольку паттерны в очагах регресса отличаются от зрелых мастоцитом отсутствием желто-оранжевых областей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

К клиническим особенностям современного течения солитарной мастоцитомы можно отнести тенденцию к множественным высыпаниям, разнообразие локализации и длительно сохраняющуюся позитивность феномена Унны – Дарье. Очевидно, что динамическое наблюдение с помощью дерматоскопического исследования и лабораторных методов исследования позволяет контролировать активность процесса и своевременно корректировать медикаментозное лечение. Для профилактики замедленного регресса солитарных мастоцитом следует исключать травматизацию высыпаний любой локализации.

Список литературы / References

1. Valent P., Akin C., Hartmann K., Nilsson G., Reiter A., Hermine O. et al.
   Advances in the classifcation and treatment of mastocytosis: current status and outlook toward the future. Cancer Res. 2017;77(6):1261–1270. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2234.
2. Brockow K. Epidemiology, prognosis, and risk factors in mastocytosis. Immunol
   Allergy Clin North Am. 2014;34(2):283–295. doi: 10.1016/j.iac.2014.01.003.
3. Cohen S.S., Skovbo S., Vestergaard H., Kristensen T., Møller M., Bindslev-Jensen
   C. et al. Epidemiology of systemic mastocytosis in Denmark. Br J Haematol. 2014;166(4):521–528. doi: 10.1111/bjh.12916.
4. Klaiber N., Kumar S., Irani A.M. Mastocytosis in Children. Curr Allergy Asthma Rep. 2017;17(11):80. doi: 10.1007/s11882-017-0748-4.
5. Лебедева Т.Ю., Федерякина О.Б., Дубенский В.В., Катунина О.Р. Мастоцитоз у детей. Верхневолжский медицинский журнал. 2012;10(3):26–33. Режим доступа: http://medjournal.tvergma.ru/. / Lebedeva T.Yu., Federyakina O.B., Dubensky V.V., Katunina O.R. Mastocytosis in children. Verkhnevolzhskiy meditsinskiy zhurnal = Upper Volga Medical Journal. 2012;10(3):26–33. (In Russ.) Available at: http://medjournal.tvergma.ru/.
6. Lange M., Nedoszytko B., Górska A., Zawrocki A., Sobjanek M., Kozlowski D. Mastocytosis in children and adults: clinical disease heterogeneity. Arch Med Sci. 2012;8(3):533–541. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/.
7. Valent P., Akin C., Escribano L. et al. Standards and standardization in mastocytosis: Consensus Statements on Diagnostics, Treatment Recommendations and Response Criteria. Eur J Clin Invest. 2007;37(6):435–453. doi: 10.1111/j.1365-2362.2007.01807.x.
8. Briley L.D., Phillips C.M. Cutaneous mastocytosis: A review focusing on the pediatric population. Clin Pediatr (Phila.). 2008;47(8):757–761. doi: 10.1177/0009922808318344.
9. Gopal D., Puri P., Singh A., Ramesh V. Asymptomatic solitary cutaneous mastocytoma:
   A rare presentation. Indian J Dermatol. 2014;59(6):634. doi: 10.4103/0019-5154.143588.
10. Krishnan K.R., Ownby D.R. A solitary mastocytoma presenting with urticaria and angioedema in a 14-year-old boy. Allergy Asthma Proc. 2010;31(6): 520–523. doi: 10.2500/aap.2010.31.3368.
11. Tüysüz G., Özdemir N., Apak H., Kutlubay Z., Demirkesen C., Celkan T. Childhood
    mastocytosis: Results of a single center. Turk Pediatri Ars. 2015;50(2):108–113. doi: 10.5152/tpa.2015.2332.
12. Thappa D.M., Jeevankumar B. Solitary mastocytoma. Indian Pediatr. 2005; 42:390. Available at: https://www.indianpediatrics.net/.
13. Degos R. Urticaire pigmentaire. Mastocytoses. In: Dermatologie. Paris; 1981, pp. 19–127.
14. Méni С., Bruneau J., Georgin-Lavialle S., Le Saché de Peufeilhoux L., Damaj G., Hadj‐Rabia S. et al. Paediatric mastocytosis: a systematic review of 1747 cases. Br J Dermatol. 2015;172(3):642–651. doi: 10.1111/bjd.13567.
15. Wiechers T., Rabenhorst A., Schick T., Preussner L.M., Förster A., Valent P. et al. Large maculopapular cutaneous lesions are associated with favorable outcome in childhood-onset mastocytosis. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1581–1590. doi: 10.1016/j.jaci.2015.05.034.
16. Azaña J.M., Torrelo A., Matito A. Update on mastocytosis (Part 1): pathophysiology,
    clinical features, and diagnosis. Actas Dermosifiliogr. 2016;107(1):5–14. doi: 10.1016/j.ad.2015.09.007.
17. Leung A.K.C., Lam J.M., Leong K.F. Childhood Solitary Cutaneous Mastocytoma: Clinical Manifestations, Diagnosis, Evaluation, and Management. Curr Pediatr
    Rev. 2019;15(1):42–46. doi: 10.2174/1573396315666181120163952.
18. Asati D.P., Tiwari A. Bullous mastocytosis in a 3-month-old infant. Indian Dermatol Online J. 2014;5(4):497–500. doi: 10.4103/2229-5178.142520.
19. Gündüz Ö., Yıldırım D., Erdoğan F.G., Kaya B., Doğan H. Solitary bullous mastocytoma
    with dermoscopic features in a neonate: neonatal solitary bullous mastocytoma. Dermatol Pract Concept. 2019;9(4):302–303. doi: 10.5826/dpc.0904a12.
20. Brockow K., Ring J., Alvarez-Twose I., Orfao A., Escribano L. Extensive blistering
    is a predictor for severe complications in children with mastocytosis. Allergy. 2012;67(10):1323–1324. doi: 10.1111/all.12013.

Мастоцитоз – что это такое? – Аллергии нет

Мастоцитоз является редким заболеванием, которое выражается избыточным количеством тучных клеток (мастоцитов), накапливающихся в тканях организма.

Существует 2 основных типа мастоцитоза:

1. Кожный мастоцитоз (пигментная крапивница), который в основном поражает детей. При этом, тучные клетки накапливаются в основном в коже, а в других частях тела – они встречаются в небольшом количестве.
2. Системный мастоцитоз, который в основном поражает взрослых – когда тучные клетки накапливаются в большом количестве в тканях организма, таких как кожа, внутренние органы и кости. Существует несколько подтипов системного мастоцитоза, в зависимости от симптомов.

Тучные клетки (мастоциты)

Тучные клетки образуются в костном мозге и в губчатой ​​ткани некоторых костей. Они живут дольше, чем другие клетки, и являются важной частью иммунной системы.

Когда тучные клетки связываются с веществом, которое вызывает аллергическую реакцию (аллерген), они выпускают гистамин и другие химические вещества в кровоток.

Гистамин расширяет кровеносные сосуды, вызывает зуд кожи и опухание. Он может также вызвать накопление большого количества слизи в дыхательных путях, что приводит к сужению их просвета.

Кожный мастоцитоз

Наиболее распространенным симптомом кожного мастоцитоза являются кожные высыпания такие как, бугорки и пятна, а иногда и волдыри.

Системный мастоцитоз

Некоторые люди с системным мастоцитозом могут испытывать эпизоды тяжелых симптомов, которые длятся 15-30 минут, часто связаны с определенными триггерами, такими как физическая нагрузка или стресс. У многих людей такие симптомы отсутствуют.

• Кожные реакции – такие как зуд и гиперемия
• Кишечные симптомы – такие как тошнота и диарея
• Боль в мышцах и суставах
• Изменения настроения, головные боли и эпизоды усталости.

Различают 3 подтипа системного мастоцитоза:

1. Индолентный мастоцитоз – тяжесть симптомов обычно бывают от слабой до умеренной, и варьируются от человека к человеку. Индолентный мастоцитоз составляет около 90% случаев системного мастоцитоза у взрослых.
2. Агрессивный мастоцитоз – когда тучные клетки размножаются в органах, таких как селезёнка, печень и пищеварительная система. При этом симптомы более обширные и тяжёлые, хотя поражение кожи встречается реже.
3. Системный мастоцитоз с сопутствующим (гематологическим) заболеванием крови – где также развивается состояние, которое влияет на клетки крови, такое как хронический лейкоз.

Тяжёлая аллергическая реакция

Люди с мастоцитозом имеют повышенный риск развития тяжёлой и опасной для жизни, аллергической реакции, так называемой, анафилаксией.

Повышенный риск развития анафилаксии вызван аномально большим количеством тучных клеток и их способностью выделять большое количество гистамина в кровь.

Если у Тебя или у Твоего ребёнка мастоцитоз, то необходимо иметь специальную шприц-ручку для самостоятельного введения адреналина.

Причины мастоцитоза

Причина или причины мастоцитоза не до конца известны, но считается, что существует связь мастоцитоза с изменением генов, известная как мутация KIT.

Мутация KIT делает тучные клетки более чувствительными к воздействию сигнального белка, называемого фактором стволовых клеток (SCF).

SCF играет важную роль в стимулировании производства и выживания определенных клеток внутри костного мозга таких как, клетки крови и тучные клетки.

Похоже, что в очень немногих случаях мастоцитоза мутация KIT передаётся по наследству. Однако в большинстве случаев мутация происходит без видимых причин.

Диагностика мастоцитоза

Физикальное обследование кожи является первым этапом диагностики кожного мастоцитоза.

Твой врач или дерматолог/аллерголог может произвести механическое раздражение изменённых участков кожи и наблюдать, не стали ли они красными, воспалёнными и зудящими? Этот признак известен, как симптом Дарье.

Обычно диагноз подтверждается после выполнения биопсии кожи с определением тучных клеток.

Следующие тесты используются для диагностики системного мастоцитоза:

• Анализы крови – развёрнутый анализ крови и измерение уровня триптазы в крови.
• Ультразвуковое исследование брюшной полости для выявления возможного увеличения печени и селезенки.
• Сканирование DEXA (денсиметрия) для измерения плотности костей.
• Биопсия костного мозга: под местной анестезией вводится длинная игла через кожу в нижнюю кость, обычно в таз.

Диагноз системного мастоцитоза обычно ставится на основании выявления типичных для этого заболевания, изменений при биопсии костного мозга.

Лечение мастоцитоза

Лекарств для лечения мастоцитоза не существует. Поэтому цель лечения – попытаться облегчить симптомы. Варианты лечения будут зависеть от типа мастоцитоза и тяжести симптомов.

Лёгкие и умеренные случаи кожного мастоцитоза можно лечить стероидными кремами (топические кортикостероиды) в течение короткого времени. Они уменьшают количество тучных клеток, которые могут выделять гистамин и вызывать отёчность кожи.

Антигистаминные препараты также можно использовать для лечения симптомов кожного или индолентного мастоцитоза. Они блокируют действие гистамина, и часто используются для лечения аллергических состояний.

Осложнения мастоцитоза

• У детей симптомы кожного мастоцитоза обычно улучшаются со временем. А у взрослых они остаются стабильными.
• Во многих случаях состояние улучшается само по себе, когда ребёнок достигает половой зрелости.
• Прогнозы развития системного мастоцитоза могут варьироваться в зависимости от его подтипа.
• Индолентный системный мастоцитоз обычно самый благоприятный, и не должен влиять на качество и продолжительность жизни тогда, как другие подтипы могут. У некоторых людей в течение жизни развивается серьёзное заболевание крови, так называемое, хроническая лейкемия.

Перевод: доктор ХАЛИД
https://www.nhs.uk/conditions/mastocytosis/

обзор литературы и собственное клиническое наблюдение – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

Огляд лператури / Review of Literature

УДК 616.514.4-07-085-053.2

НАГОРНАЯ Н.В., БОРАЮГОВА Е.В., КОВАЛЬ А.П., ЛУБОВАЯ A.B. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

МАСТОЦИТОЗ У ДЕТЕЙ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И СОБСТВЕННОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ

НАБЛЮДЕНИЕ

Резюме. В обзоре литературы представлены данные о неопластическом заболевании — мастоцитозе. Изложены современные сведения об этиопатогенезе, классификации, клинических проявлениях, методах диагностики и лечения у детей. Представлен собственный опыт 20-месячного наблюдения пациентки с кожной формой мастоцитоза.

Ключевые слова: мастоцитоз, пигментная крапивница, дети.

Мастоцитоз (первичная апудома) — это муль-тифакторное заболевание, характеризующееся патологической пролиферацией и накоплением морфологически и иммунофенотипически патологических маст-клеток (тучных) в одной или множестве тканей, чаще в коже, костном мозге, печени, селезенке, лимфатических узлах и др. [1, 2, 42]. Ма-стоцитоз относят к неопластическим заболеваниям маст-клеток и их родоначальников CD34+ [3, 4]. В МКБ-X мастоцитоз обозначен шифром Q82.2.

Типичное мастоцитозное повреждение было впервые описано в 1869 году Nettleship и Тау как редкая форма пигментной крапивницы [9]. Термин «мастоцитоз» был предложен Sezarg в 1936 г. [43].

В настоящее время известно, что клетки масто-цитоза происходят из CD34+/KIT+ клеток гемопо-эза в костном мозге. Эти неопластические аналоги являются морфологически атипичными (веретенообразная форма, гипогранулярная цитоплазма, ядерная атипия) и имеют на своей поверхности патологические маркеры CD25 и/или CD2 [5—7, 10, 23, 25, 44]. Мастоцитоз обычно является спорадическим заболеванием. Наследственный мастоцитоз — очень редкое явление, с 1882 года в литературе описано только 55 случаев. У 15 % пациентов данное заболевание является врожденным [8]. С. Bodemer et al. [5] в 2010 году, анализируя медицинскую документацию 50 детей обоих полов в возрасте от 0 до 16 лет, доказали, что детский мастоцитоз является клональным заболеванием и в большинстве случав связан с активацией мутации в C-KIT (рецептор фактора роста маст/стволовых клеток — CD117 или тирозин-протеинкиназа KIT).

У 65 % пациентов клинические проявления заболевания появляются в детском возрасте [9]. Silva et al. [3] сообщают, что частота встречаемости масто-цитоза у детей составляет 5,4 %о, при этом у 55 % в первые 2 года жизни [9]. Shiloh-Malawsky et al. [11] отмечают проявление мастоцитоза у 90 % детей в виде изолированного кожного симптома, а у 10 % — с вовлечением в процесс других органов и систем.

В 2001 г. P. Vallent et al. предложили классификацию мастоцитоза, одобренную Всемирной организацией здравоохранения [12, 13] (табл. 1).

Согласно предложенной P. Vallent концепции, диагноз «кожный мастоцитоз» базируется на клинических проявлениях (пигментная крапивница, симптом Дарье — Унна, мастоцитома) и гистологических данных (фокальная или диффузная инфильтрация маст-клеток) при отсутствии критериев, соответствующих системному мастоцитозу (СМ) [12, 40, 42]. Критерии СМ разделены на «большие» (гистологические, иммуногистохимические) и «малые» (типичные цитоморфологические, биохимические маркеры) [12]. Диагноз системного масто-цитоза правомочен при наличии одного «большого» и одного «малого» критерия или при трех «малых». Согласно рекомендациям ВОЗ [13], «большим» критерием считается наличие мультифокального плотного заполнения более чем 15 маст-клетками участка (биоптата) костного мозга или других вне-

© Нагорная Н.В., Бордюгова Е.В., Коваль А.П.,

Дубовая А.В., 2013 © «Здоровье ребенка», 2013 © Заславский А.Ю., 2013

Таблица 1. Классификация мастоцитоза (P. Vallent, ВОЗ, 2001)

Термин варианта мастоцитоза Субвариант

Кожный мастоцитоз (КМ) — Уртикарная пигментация (пигментная крапивница) — Макулопапулезный КМ — Диффузный КМ — Мастоцитома кожи

Безболезненный системный мастоцитоз (СМ) — Тлеющий мастоцитоз — Изолированный мастоцитоз костного мозга

СМ, ассоциированный с клональным гематологическим заболеванием — СМ — острая миелоидная лейкемия — СМ — миелоиднопластический синдром — СМ — хроническая миеломоноцитарная лейкемия — СМ — неходжкинская лимфома — СМ — миелопролиферативное заболевание — СМ — гиперосинофилитический синдром

Агрессивный системный мастоцитоз

Маст-клеточная лейкемия (МКЛ) Алейкемическая МКЛ

Маст-клеточная саркома

Внекожный мастоцитоз

кожных органов. К «малым» критериям относят: атипичную морфологию или веретенообразную форму более 25 % маст-клеток в участке (биоптате) костного мозга или других органов; мутацию К1Т в кодоне 816 в образце крови из костного мозга или других органов; экспрессию поверхностных маркеров маст-клеток CD2, CD25 в вышеуказанных органах; повышение уровня триптазы в сыворотке крови более 20 нг/мл (этот критерий не учитывается у пациентов с СМ, ассоциированным с клональным гематологическим заболеванием).

По данным L. Escribano et al. [21], морфология ур-тикарной пигментации (УП) наиболее разнообразна у детей и возникает в первые 6 месяцев жизни. Такая кожная форма мастоцитоза — наиболее частое его проявление, которое обычно характеризуется красно-коричневыми макулами и папулами (в диаметре не более 0,5 см) на верхних и нижних конечностях, но также может поражаться и кожа грудной клетки, передней брюшной стенки [3, 14, 15, 19, 20, 42]. Реже УП возникает на подошвах, ладонях, волосистой части головы и других участках кожи, куда не попадают солнечные лучи [3, 14, 18]. У детей первых двух лет жизни описан буллезный мастоцитоз, характеризующийся появлением на коже пузырей с прозрачным содержимым, в котором можно обнаружить маст-клетки (лаброциты) [10, 42].

Мастоцитома кожи менее распространена и, как правило, возникает только у детей с поврежденным участком пораженной кожи [3, 14, 18, 41]. По данным Н. Касимова [41], мастоцитоз проявляется в виде этой формы у 10—15 % больных. Мастоцитома представляет собой пятно, папулу или узелок (менее 1 см) желтого, коричневого или красного цвета [17, 19]. Согласно К. Wolff [22], кожная мастоцито-ма является твердой доброкачественной опухолью и должна быть диагностирована по результату биопсии. Автор отмечает, что она может предшествовать УП или быть ее исходом.

Патогномоничным для кожного мастоцитоза считается симптом Дарье — Унна, когда механическое повреждение пятна или папулы приводит к набуханию этого элемента и он приобретает вол-дыреобразный характер. Этот симптом обусловлен высвобождением из гранул тучных клеток большого количества гистамина, гепарина, серотонина и гиа-луроновой кислоты и, как следствие, расширением сосудов, повышением проницаемости их стенок, выходом жидкости в окружающие ткани и усилением зуда [43].

Гистологическая картина биоптата элемента мастоцитоза представлена инфильтратом в верхней части дермы, состоящим из тучных клеток, иногда захватывающим всю толщу дермы или проникающим в подкожно-жировую клетчатку [40, 43].

Клиническими проявлениями мастоцитоза у детей с более интенсивным поражением кожи могут быть головная или абдоминальная боль, учащенное сердцебиение, диарея, одышка, гипотензия, синкопе [16].

Системный мастоцитоз встречается, как правило, только у взрослых [3, 18]. Наиболее частыми внекожными пораженными органами являются костный мозг, селезенка, печень, лимфатические узлы и желудочно-кишечный тракт [19, 43].

C. Akin et al. [19] выделяют две категории в модели лечения мастоцитоза: контроль симптомов, вызванных высвобождением медиаторов из маст-клеток, и уменьшение их нагрузки. Наиболее часто используемыми препаратами являются блокаторы Н1/Н2-гистаминовых рецепторов [24—26]. Пациентам с диареей и асцитом, обусловленными мальабсорбцией, могут быть назначены глюкокортикостероиды [27, 28, 42]. О. Godt et al. [29] и В. Czarnetzki et al. [27] описывают положительный эффект при лечении кожных форм мастоцитоза псорален-фототерапией. В случае быстрого или агрессивного развития заболевания может также применяться альфа-интерферон

[14, 30—32, 44]. Для предупреждения малигнизации клона маст-клеток, по данным C. Akin [33] и A. Vega-Ruiz [34], обосновано назначение 2-CdA (2-хло-родиоксидаденозин, кладрибин), однако авторы отмечают его потенциальные мутагенный и имму-носупрессивный эффекты. При системных формах предлагается использование ингибитора тирозин-киназы — иматиниба (Gleevev; Novartis) [23, 35—38], и данный препарат показан только пациентам без мутаций в кодоне 816. A. Quintas-Cardama et al. [39] описывают, что перспективными в лечении масто-цитоза являются ингибиторы нетирозинкиназной KIT (гелданамицин, рапамицин, бортезомиб) и мо-ноклональных антител (гемтузумаб, озогамицин и др.), не имеющие на сегодняшний день достаточной доказательной базы.

Прогноз течения и исхода обсуждаемого заболевания в большинстве случаев зависит от его формы. Н. Касимов [41] отмечает благоприятный прогноз клинического течения мастоцитоза у детей. В исследовании Ken-Hong Lim et al. [2] при изучении большой когорты больных (342 чел.) отмечено, что пациенты с безболезненным (вялым) системным мастоцитозом имеют благоприятный прогноз и качество жизни, не отличающееся от такового у их сверстников. При этом уровень лейкемического перехода у этих пациентов довольно редкий (3—6 %), что также подтверждено результатами наблюдения L. Escribano et al. 145 больных [21]. Плохой прогноз заболевания имеют пациенты с маст-клеточной лейкемией: средняя продолжительность жизни у них составляет 2 месяца, а при агрессивном системном мастоцитозе этот показатель не превышает 2—3,5 года [2, 14]. Ken-Hong Lim et al. [2] отмечают, что плохими прогностическими факторами являются: потеря веса, гипоальбуминемия, тромбоцитопе-ния и избыток бластов в костном мозге.

С 2010 по 2013 г. под нашим наблюдением находились 7 детей (5 девочек и 2 мальчика) в возрасте от 6 месяцев до 3 лет с кожной формой мастоцитоза. У всех пациентов первые изменения на коже туловища и конечностей в виде кофейно-коричневых пятен и папул появились в первое полугодие жизни. Обращало на себя внимание, что у всех детей нами была выявлена хроническая персистирующая внутриклеточная герпесвирусная инфекция, тор-пидная к проводимому антивирусному лечению. Пациенты наблюдались у педиатра и дерматолога, получали антигистаминные и противовирусные препараты, местное лечение. Течение мастоцитоза у всех было волнообразным, характеризовалось появлением новых элементов пигментной крапивницы с последующим уменьшением интенсивности окрашивания, однако полной регрессии заболевания за указанный период наблюдения достигнуть не удалось ни в одном случае.

Приводим собственное клиническое наблюдение.

В октябре 2011 г. в клинику была направлена девочка А., 6 месяцев, проживающая в г. Мариуполе,

мама которой предъявляла жалобы на появление пятен кофейного цвета на животе в 1,5-месячном возрасте. В последующем новые пятна локализовались на животе, верхних и нижних конечностях, спине. Трижды имели место пузырьковые высыпания на волосистой части головы до 2—3 мм в диаметре с прозрачным содержимым, упругой консистенции. В 5-месячном возрасте дерматологом был выставлен диагноз: мастоцитоз, распространенная форма, прогрессирующее течение. На консультацию педиатра направлена для исключения системности патологического процесса. Из анамнеза жизни известно, что ребенок от II беременности (I — самоаборт в 5 недель), первых физиологических родов, родилась доношенной. До 6 месяцев у девочки имела место гипотрофия I степени. За 5-й месяц прибавила в весе 100 г. Девочка трижды болела острыми респираторными инфекциями (ОРИ). Находится на смешанном вскармливании.

При осмотре обращало на себя внимание наличие пятен кофейного цвета неправильной формы до 1,5 см в диаметре, склонных к слиянию, на туловище, верхних и нижних конечностях, шее и лице (рис. 1).

В физическом и нервно-психическом развитии девочка не отставала. Видимые слизистые розовые, чистые. Зубов не было. Большой родничок 1,5 х 1,5 см. Пальпировались подчелюстные, передне- и заднешейные лимфатические узлы до 2 см в диаметре, безболезненные при пальпации, мягко-эластической консистенции, не спаянные между собой и с окружающими тканями. Органы дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной систем без патологии. Стул 2—3 раза в сутки, с примесью слизи. Мочеиспускание не нарушено.

Девочка обследована.

Клинический анализ крови 20.10.11 г.: снижение гемоглобина до 109 г/л (норма 115—150 г/л), гемато-крита до 0,34 (норма 0,35—0,5). В коагулограмме выявлено удлинение АЧТВ до 36,3 с (норма — 23—36 с).

Рисунок 1. Девочка А., 6 месяцев. Диагноз: мастоцитоз, распространенная форма, прогрессирующее течение

В анализе крови обнаружено увеличение АЛТ до 52,68 Ед/л (норма — менее 32,0 Ед/л), ACT — до 36,94 Ед/л (норма — менее 31,0 Ед/л), глюкозы крови — до 6,64 ммоль/л (норма — 1,8—6,2 ммоль/л).

Общий анализ мочи — без патологии.

При проведении УЗИ органов брюшной полости выявлены эхо-признаки деформации желчного пузыря.

ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) в слюне — более 1 ■ 106 копий ДНК/мл (аналитическая чувствительность — 400 копий/мл), ДНК цитомегаловируса в крови не обнаружена.

Допплер-эхокардиография: открытое овальное окно 2 см в диаметре, гемодинамически незначимое. Размеры камер и полостей, сократительная способность сердца в норме.

Железо сывороточное — 7,68 мкмоль/л (норма), общая железосвязывающая способность сыворотки крови — 72,70 мкмоль/л (норма), коэффициент насыщения плазмы трансферрином — 10,6 % (норма — 25—47). Витамин В12, фолиевая кислота — норма.

Гликозилированный НЬ — 5 % (норма).

Копроцитограмма 01.11.11 г.: нейтральный жир — (++), слизь — (+).

Диагноз: мастоцитоз, распространенная форма, прогрессирующее течение. Хроническая персисти-рующая цитомегаловирусная инфекция, активная (репликативная) фаза. Малая структурная аномалия развития сердца (открытое овальное окно).

Девочке было рекомендовано рациональное вскармливание, прикормы по возрасту; проведен 5-дневный курс ацикловира по 200 мг 5 раз в сутки, затем протефлазид по 1 капле 1 раз в день, растворив в 10 мл воды, в течение 2 месяцев; креон 10 000 по 1/5 капсулы во время каждого приема пищи в течение 10 дней; энтерожермина по 1 флакону 2 раза в сутки в течение 10 дней, затем симбитер в возрастной дозировке в течение 1 месяца.

Через 1 месяц самочувствие и состояние девочки улучшились (нормализовался аппетит, девочка прибавила в весе 700 г), однако высыпания на кожных покровах оставались без динамики.

После курса ацикловира ДНК ЦМВ в слюне составила 1,34 ■ 105 копий ДНК/мл. В дальнейшем ребенок получал неоднократные курсы антицито-мегаловирусного иммуноглобулина, протефлазида, ликопида, ацикловира. Удалось достигнуть снижения уровня ДНК до 1,05 ■ 102 копий ДНК/мл в ноябре 2012 г. с последующим нарастанием до 4,63 ■ 104 копий ДНК/мл (апрель 2013 г.)

На протяжении 20 месяцев наблюдения кожные высыпания у ребенка сохранялись, на туловище, верхних и нижних конечностях, шее и лице появлялись новые пятна кофейного цвета неправильной формы до 1,5 см в диаметре, склонные к слиянию, интенсивность пигментации не изменялась.

В мае 2013 года девочка перенесла ветряную оспу. Заболевание протекало в легкой форме: самочувствие ребенка было удовлетворительным, в течение 3 дней отмечался субфебрилитет, пузырь-

ковые высыпания были единичными (8 элементов). Девочка получала ацикловир по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней и протефлазид по 1 капле 2 раза в сутки рекомендованным курсом до 2 месяцев.

Особенностью данного клинического случая является течение мастоцитоза в сочетании с хронической персистирующей цитомегаловирусной инфекцией, торпидной к проводимому лечению. В течение 20 месяцев наблюдения и проводимого курсами противовирусного лечения девочка дважды перенесла ОРИ в легкой форме, без применения антибактериальной терапии, ветряную оспу в легкой форме.

Таким образом, мастоцитоз — мультифакторное неопластическое заболевание, характеризующееся пролиферацией тучных клеток в одном или нескольких органах. У детей встречается только кожная форма. Диагноз кожного мастоцитоза устанавливается на основании клинической симптоматики (высыпания на коже в виде пигментной крапивницы, мастоцитомы), наличия симптома Дарье — Унна (уртикарная отечность элементов пигментации в ответ на механическое повреждение), результатов гистологического исследования элементов сыпи и отсутствия критериев системного мастоцитоза. Обсуждаемое заболевание является мультидисци-плинарным и требует совместной работы врачей педиатров, общей практики — семейной медицины, дерматологов, аллергологов. Особенностью представленного клинического случая является течение мастоцитоза в сочетании с активной (репликатив-ной) фазой хронической персистирующей цитоме-галовирусной инфекции, торпидной к проводимой антицитомегаловирусной терапии.

Список литературы

1. Immunophenotypic analysis of mast cells in mastocytosis: When and how to do it. Proposals of the Spnish Network on Mastocytosis (REMA) / L. Escribano, В. Diaz-Agustin et al. // Cytometry & Clin-cytom. — 2004. — Vol. 58(l). — P. 1-8.

2. Ken-Hong L. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors / L. Ken-Hong, A. Tefferi // Blood. — 2009. — Vol. 113. — P. 5727-5736.

3. Silva I. Mastocytosis: a rare case of anaphylaxis in pediatric age and literature review /1. Silva, S. Carvalho, P. Pinto // Allergo Immunopathol. — 2008. — Vol. 36. — P. 154-163.

4. Horny H. Mastocytosis: state of the art/ H. Horny, K. Sotlar // Paleobiology. — 2007. — Vol. 74. — P. 121-132.

5. Pediatric mastocytosis is a clonal disease associated with D816 and other activating c-KIT mutations / C. Bodemer, O. Hermine, F. Palmerini et al. // J. Invest. Dermatol. — 2010. — Vol. 130 (3). -P. 804-815.

6. Pardanani A. Bone marrow mast cell immunophenotyping in adults with must cells diseases: a prospective study of 33 patients / A. Pardanani, Т. Kimlinger, T. Reeder // Leuk. Res. — 2004. -Vol. 28. — P. 777-783.

7. KIT mutation in mast cells and other bone marrow haematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients /A.C. Garcia-Montero, M. Jara-Acevedo, C. Teodosio et al. // Blood. — 2006. — Vol. 108. — P. 2366-2372.

8. Azana J.M. Urticaria pigmentosa: a review of 67 paediatric cases / J.M. Azana, A. Torrelo, I.G. Mediero et al. // Ped. Derma-tol. — 1994. — Vol. 11. — P. 102-106.

9. Castells M. Mastocytosis: classification, diagnosis and clinical presentation //Allergy. Asthma. — 2004. — Vol. 25. — P. 33-36.

10. Diagnostico, tratamiento y clasification de la mastocitosis pediatrica. Estudio de 172 casos/A.T. Fernandez,, L.N. Campoamor, L.E. Mora et al. // Actas. Dermosifiliogr. — 1998. — Vol. 89. — P. 461-476.

11. Shiloh-Malawsky Y, Confino Y, Yosipovitz A., Nassan D., Augarten A. Mastocytosis: The paediatric emergency physician’s perspective. //Pediatr. Emerg. Care. — 2003. — 19. — 172-3.

12. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal/ P. Valent, H.P. Horny, L. Escribano et al. // Leuk Res. — 2001. — Vol. 25. — P. 603-625.

13. Mastocytosis (Mast Cell Disease) // Jaffe E., Harris N., Stein H., Vardiman J., eds. WHO Classification of Tumours Pathology and Genetics Tumours of Haematopoetic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC / P. Valent, H.-P. Horny, C.-Y. Li et al. — Press, 2001. — Vol. 23. — P. 292-302.

14. Current approaches to the diagnosis and treatment of systemic mastocytosis / Fred H. Hsieh, Sonia N. Bains // Annals of Allergy, Asthma & Immunology. — 2010. — Vol. 104, Issue 1. — P. 19-27.

15. Soter N.A. Mastocytosis and the skin //Hematol. Oncol. Clin. North Am. — 2000. — Vol. 14. — P. 557-564.

16. Kettelhut B.V. Paediatric mastocytosis / B.V. Kettelhut, D.D. Metcalf// J. Invest. Dermatol. — 1991. — Vol. 96. — P. 15-18.

17. Allogeneic non-myeloablative stem cell transplantation for advanced systemic mastocytosis: possible induction of a graft-versus mastocytosis effect / R. Nakamura, C. Akin, E. Bahceci et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. — 2002. — Vol. 8. — P. 8-12.

18. Hartmann K. Pediatric mastocytosis / K. Hartmann, D.D. Metcalf // Hematol. Oncol. Clin. North Am. — 2000. — Vol. 14. — P. 625-640.

19. Akin C. Systemic Mastocytosis / C. Akin, D.D. Metcalfe // Annual Rev. Med. — 2004. — Vol. 55. — P. 419-432.

20. Carter M.C. Pediatric mastocytosis/M.C. Carter, D.D. Metcalf//Arch. Dis. Child. — 2002. — Vol. 86. — P. 315-319.

21. Escribano L. Prognosis in sdult indolent sysctemic mastocytosis: a lonf-term study of the Spanish Network on Mastocytosis in a series of 145patients/L. Escribano, I. Alvarez-Twose, L. Sanchez,-Munoz et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 2009. — Vol. 124 (3). — P. 514-521.

22. WolffK. Clinical and pathological aspects of cutaneous mastocytosis /K. Wolff, M. Komar, P. Petzelbauer //Leuk. Res. — 2001. — Vol. 25. — P. 603-625.

23. Chemotherapy and dasatinib induce long-term hematologic and molecular remission in systemic mastocytosis with acute myeloid leukemia with KITD816V / C. Ustun, C.L. Corless, N. Savage et al. // Leuk Res. — 2009. — Vol. 33. — P. 735-741.

24. Worobec A. Treatment of systemic mast cell disorders // Hematol. Oncol. Clin. North Am. — 2000. — Vol. 14. — P. 659-687.

25. A case of«smouldering» mastocytosis with high mast cell burden, monoclonal myeloid cells, and C-KITmutation Asp-816-Val/ J. Jordan, R. Fritsche-Polanz, W.R. Sperr et al. // Leuk. Res. — 2001. — Vol. 25. — P. 627-634.

26. Increased production ofprostaglandin D2 in patients with systemic mastocytosis/L.J. Roberts, B.J. Sweetman, R.A. Lewis et al. // N. Engl. J. Med. — 1980. — Vol. 303. — P. 1400-1404.

27. Phototherapy of urticariapigmentosa: clinical response and changes of cutaneous reactivity, histamine and chemotactic leukotri-

enes/В. Czarnetzki, Т. Rosenbach, G. Kolde et al.//Arch. Dermatol. Res. — 1985. — Vol. 277. — P. 105-113.

28. Metcalfe D.D. The treatment of mastocytosis// J. Invest. Dermatol. — 1991. — Vol. 96. — P. 64-67.

29. Short- and long-term effectiveness of oral and bath PUVA therapy in urticaria pigmentosa and systemic mastocytosis / O. Godt, E. Proksch, V. Streit et al. // Dermatology — 1997. — Vol. 195. -P. 35-39.

30. Mastocytosis: current concepts in diagnosis and treatment / L. Escribano, C. Akim, M. Castells et al. //Ann. Hematol. — 2002. -Vol. 81. — P. 677-690.

31. A case of systemic mastocytosis; therapeutic efficacy of keto-tifen / P. Povoa, J. Ducla-Soares, A. Fernandes et al. // J. Intern. Med. — 1991. — Vol. 229. — P. 475-477.

32. Response to interferon alfa-2b in a patient with systemic mastocytosis / H.C. Kluin-Nelemans, J.H. Jansen, H. Breukelman et al. //N. Engl. J. Med. — 1992. — Vol. 326. — P. 619-623.

33. Akin C. A novel form of mastocytosis associated with a tran-semembrane c-kit mutation and response of imatinib / C. Akin,

G. Fumo, A.S. Yavuz//Blood. — 2004. — Vol. 103. — P. 3222-3225.

34. Phase II study of imatinib mesylate as therapy for patients with systemic mastocytosis /A. Vega-Ruiz,, J.E. Cortes, M. Saver et al. // Leuk. Res. — 2009. Vol. 27(2). — P. 635-641.

35. Inhibition of the Abl proteintyrosine kinase in vitro and in vivo by a 2-phenylaminopyrimidine derivative/E. Buchdunger, J. Zimmermann, H. Mett et al. //Cancer Res. — 1996. — Vol. 56. — P. 100-104.

36. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells / B.J. Druker, S. Tamura, E. Buchdunger et al. // Nature Med. — 1996. — Vol. 2. — P. 561-566.

37. Abl proteintyrosine kinase inhibitor STI57I inhibits in vitro signal transduction mediated by c-kit and platelet-derived growth factor receptors / E. Buchdunger, C.L. Cioffi, N. Law et al. //J. Pharmacol. Exp. Then. — 2000. — Vol. 295. — P. 139-145.

38. Swerdlow S. Mastocytosis (Mast cell disease) // Classification of Tumors / S. Swerdlow, E. Campo, N. Harris. — Lyoun, France: IARC Press. — 2008. — Vol. 2. — P. 54-63.

39. Novel approaches in the treatment of systemic mastocytosis / A. Quintas-Cardama, A. Aribi, J. Cortes et al. // Cancer. — 2006. -Vol. 107. — P. 1429-1439.

40. Омельченко Л.И., Квашнина Л.В. Мастоцитозы у 10-летнего ребенка / Л.И. Омельченко, Л.В. Квашнина // Педиатрия, акушерство и гинекология. — 1994. — № 5. — C. 30-31.

41. Касимов Н.К. Системный мастоцитоз // Клиническая медицина. — 1990. — № 4. — C. 102-106.

42. Мастоцитоз / О.О. Абрагамович, Л.Ф. Лисак, О.Г. Хо-досевич и соавт. // Клиническая медицина. — 1990. — № 4. -C. 98-102.

43. Терещенко В.Н. Генерализованная узловато-инфильтра-тивная форма мастоцитоза/В.Н. Терещенко, М.Н. Лесникова, А.Б. Корнилов// Российский журнал кожньк и венерических болезней.вання у дней. Наведено власний досвщ 20-мюячного спостереження пащентки 3i шырною формою мастоцитозу.

Kro40BÎ слова: мастоцитоз, тгментна кропив’янка, дии.

Nagornaya N.V., Bordyugova Ye.V., KovalA.P., Dubovaya A.V. Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Ukraine

MASTOCYTOSIS IN CHILDREN: LITERATURE REVIEW AND OWN CLINICAL OBSERVATION

Summary. The review of literature presents the data on neoplastic disease — mastocytosis. We provide the modern information of the etiopathogenesis, classification, clinical presentation, methods of diagnosis and treatment in children. We presented own experience of 20-month follow-up of female patient with cutaneous mastocytosis.

Key words: mastocytosis, urticaria pigmentosa, children.

Мастоцитоз у детей. Проспективное исследование 163 пациентов с помощью дистанционного анкетирования родителей | Потапенко

1. Branford W.A. Edward Nettleship (1845-1913) and the description of urticaria pigmentosa. Int J Dermatol 1994;33(3):214-6. doi: 10.1111/j.1365-4362.1994.tb04957.x.

2. Brockow K. Epidemiology, prognosis, and risk factors in mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am 2014;34(2):283-95. doi: 10.1016/j.iac.2014.01.003.

3. Azana J.M., Torrelo A., Mediero I.G., Zambrano A. Urticaria pigmentosa: a review of 67 pediatric cases. Pediatr Dermatol 1994;11(2):102-6. doi: 10.1111/j.1525-1470.1994.tb00560.x.

4. Потапенко В.Г., Скорюкова К.А. Мастоцитоз у детей и взрослых. Результаты анализа российской группы пациентов. Клиническая патофизиология 2017;3:54-60.

5. Schwartz L.B. Clinical utility of tryptase levels in systemic mastocytosis and associated hematologic disorders. Leuk Res 2001;25(7):553-62. doi: 10.1016/s0145-2126(01)00020-0.

6. Sperr W.R., Jordan J.H., Fiegl M., Escribano L., Bellas C., Dirnhofer S., Semper H., Simonitsch-Klupp I., Horny H.P., Valent P. Serum tryptase levels in patients with mastocytosis: correlation with mast cell burden and implication for defining the category of disease. Int Arch Allergy Immunol 2002;128(2):136-41. doi: 10.1159/000059404.

7. Heide R., Beishuizen A., De Groot H., Den Hollander J.C., Van Doormaal J.J., De Monchy J.G., Pasmans S.G., Van Gysel D., Oranje A.P.; Dutch National Mastocytosis Work Group. Mastocytosis in children: a protocol for management. Pediatr Dermatol 2008;25(4):493-500. doi: 10.1111/j.1525-1470.2008.00738.x.

8. Carter M.C., Metcalfe D.D. Paediatric mastocytosis. Arch Dis Child 2002;86(5):315-9. doi: 10.1136/adc.86.5.315.

9. Vaughan S.T., Jones G.N. Systemic mastocytosis presenting as profound cardiovascular collapse during anaesthesia. Anaesthesia 1998;53(8):804-7. doi: 10.1046/j.1365-2044.1998.00536.x.

10. Горланов И.А., Леина Л.М., Милявская И.Р., Заславский Д.В. Болезни кожи новорожденных и грудных детей: краткое руководство для врачей. СПб: Фолиант, 2016. С. 170-174.

11. Giesen M.J., Keizer E., van de Pol J., Knoben J., Wensing M., Giesen P. The impact of demand management strategies on parents’ decisionmaking for out-of-hours primary care: findings from a survey in The Netherlands. BMJ Open 2017;7(5): e014605. doi: 10.1136/bmjopen-2016-014605.

12. Потапенко В.Г., Скорюкова К.А., Лисукова Е.В., Бойченко Э.Г., Кулибаба Т. Г. Мастоцитоз у детей. Клиническая и лабораторная характеристика группы 111 пациентов. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2018;97(4):135-40. doi: 10.24110/0031-403X-2018-97-4-135-140.

13. Hartmann K., Escribano L., Grattan C., Brockow K., Carter M.C., Alvarez-Twose I., Matito A., Broesby-Olsen S., Siebenhaar F., Lange M., Niedoszytko M., Castells M., Oude Elberink J.N.G., Bonadonna P., Zanotti R., Hornick J.L., Torrelo A., Grabbe J., Rabenhorst A., Nedoszytko B., Butterfield J.H., Gotlib J., Reiter A., Radia D., Hermine O., Sotlar K., George T.I., Kristensen T.K., Kluin-Nelemans H.C., Yavuz S., Hagglund H., Sperr W.R., Schwartz L.B., Triggiani M., Maurer M., Nilsson G., Horny H.P., Arock M., Orfao A., Metcalfe D.D., Akin C., Valent P. Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: Consensus report of the European Competence Network on Mastocytosis; the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; and the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. J Allergy Clin Immunol 2016;137(1):35-45. doi: 10.1016/j.jaci.2015.08.034.

14. Horny H.P., Akin C., Arber D.A., Peterson L.C., Tefferi A., Metcalfe D.D., Bennett J.M., Bain B.J., Escribano L., Valent P. Mastocytosis. In: Swerdlow S., Campo E., Harris N. (eds.). WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, 4th revise. Lyon, France: IARC Press, 2017.

15. Sebelefsky C., Voitl J., Karner D., Klein F., Voitl P., Bock A. Internet use of parents before attending a general pediatric outpatient clinic: does it change their information level and assessment of acute diseases? BMC Pediatr 2016;16:129. doi: 10.1186/s12887-016-0677-8.

16. Meni C., Bruneau J., Georgin-Lavialle S., Le Sache de Peufeilhoux L., Damaj G., Hadj-Rabia S., Fraitag S., Dubreuil P., Hermine O., Bodemer C. Paediatric mastocytosis: a systematic review of 1747 cases. Br J Dermatol 2015;172(3):642-51. doi: 10.1111/bjd.13567.

17. Akoglu G., Erkin G., Cakir B., Boztepe G., Sahin S., Karaduman A., Atakan N., Akan T., Kolemen F. Cutaneous mastocytosis: demographic aspects and clinical features of 55 patients. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006;20(8):969-73. doi: 10.1111/j.1468-3083.2006.01696.x.

18. Kiszewski A.E., Duran-Mckinster C., Orozco-Covarrubias L., Gutierrez-Castrellon P., Ruiz-Maldonado R. Cutaneous mastocytosis in children: a clinical analysis of 71 cases. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004;18(3):285-90. doi: 10.1111/j.1468-3083.2004.00830.x.

19. Schena D., Galvan A., Tessari G., Girolomoni G. Clinical features and course of cutaneous mastocytosis in 133 children. Br J Dermatol 2016;174(2):411-3. doi: 10.1111/bjd.14004.

20. Caplan R.M. The natural course of urticaria pigmentosa. Analysis and follow-up of 112 cases. Arch Dermatol 1963;87:146-57. doi: 10.1001/archderm.1963.01590140008002.

21. Ben-Amitai D., Metzker A., Cohen H.A. Pediatric cutaneous mastocytosis: a review of 180 patients. Isr Med Assoc J 2005;7(5):320-2. PMID: 15909466.

22. Valent P., Akin C., Escribano L., Fodinger M., Hartmann K., Brockow K., Castells M., Sperr W.R., Kluin-Nelemans H.C., Hamdy N.A., Lortholary O., Robyn J., van Doormaal J., Sotlar K., Hauswirth A.W., Arock M., Hermine O., Hellmann A., Triggiani M., Niedoszytko M., Schwartz L.B., Orfao A., Horny H.P., Metcalfe D.D. Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. Eur J Clin Invest 2007;37(6):435-53. doi: 10.1111/j.1365-2362.2007.01807.x.

23. Hannaford R., Rogers M. Presentation of cutaneous mastocytosis in 173 children. Australas J Dermatol 2001;42(1):15-21. doi: 10.1046/j.1440-0960.2001.00466.x.

24. Matito A., Morgado J.M., Sanchez-Lopez P., Alvarez-Twose I., Sanchez-Munoz L., Orfao A., Escribano L. Management of Anesthesia in Adult and Pediatric Mastocytosis: A Study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) Based on 726 Anesthetic Procedures. Int Arch Allergy Immunol 2015;167(1):47-56. doi: 10.1159/000436969.

25. Мастоцитоз у взрослых и детей. Рекомендации для пациентов и их близких. [Электронный ресурс]: http://spbsverdlovka.ru/patsientam/biblioteka-patsienta/703-mastotsitoz-u-detej-i-vzroslykh-rekomendatsii-dlya-patsientov-i-ikh-blizkikh.html.

26. О мастоцитозе из первых рук. Видеозапись мероприятия [Электронный ресурс]: http://spbsverdlovka.ru/patsientam/biblioteka-patsienta/704-o-mastotsitoze-iz-pervykh-ruk-videotranslyatsiya.html.

27. Roupe G. Urticaria pigmentosa and sunlight. J Am Acad Dermatol 1987;16(2 Pt 1):387-8. doi: 10.1016/s0190-9622(87)80134-2.

Обзор литературы

Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. 2013 Dec 1; 26 (4): 175–180.

Отделение аллергии и иммунологии, Медицинский центр Университета Нассау, Ист-Мидоу, Нью-Йорк.

Автор для переписки Адрес для корреспонденции:, Марианна Фриери, MD, PhD , Медицинский центр Университета Нассау , Департамент аллергии и иммунологии , 2201 Hempstead Turnpike , East Meadow, NY 1175 Электронная почта: Электронная почта: ude.cmun @ ireirfm

Поступило в редакцию 14 июля 2013 г .; Принято 15 октября 2013 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Мастоцитоз имеет бимодальное распределение, часто проявляющееся у детей от рождения до 2 лет и у детей старше 15 лет. Детский мастоцитоз возникает из-за воздействия ферментов дегрануляции тучных клеток, таких как гистамин и триптаза, вызывающих проявление. зуда, гиперемии, пузырьков, боли в животе и костях или головной боли. Могут возникать три различные формы мастоцитоза: пигментная крапивница, диффузная кожная и солитарная мастоцитома.Системные симптомы обычно являются результатом высвобождения медиатора тучных клеток, но не подтверждают системную гиперплазию тучных клеток. В этом обзоре мы представляем несколько исследований, связанных с заболеваниями тучных клеток у детей, и обсуждаем несколько случаев детского мастоцитоза, острого миелоидного лейкоза, патофизиологии, генетических исследований и лечения.

Введение и научные исследования

Детский мастоцитоз очень легко принять за множество распространенных высыпаний, от которых страдает педиатрическое население.Дети очень часто обращаются к педиатрам с различными высыпаниями от крапивницы до экземы и ядовитого плюща. Детский мастоцитоз — редкое заболевание, которое поражает кожу и несколько органов из-за увеличения нагрузки на тучные клетки в организме. Тучные клетки участвуют в иммунной защите и аллергических заболеваниях. При дегрануляции тучных клеток выделяются два основных фермента — гистамин и триптаза, которые участвуют в кожной реакции, которая проявляется в виде сыпи и классифицируется как мастоцитоз.Мастоцитоз имеет бимодальное распределение: 55% случаев проявляются в возрасте от рождения до 2 лет, 10% — у детей младше 15 лет и 35% — у детей старше 15 лет. Однако гендерной предвзятости не было. отмечается в случаях детского мастоцитоза. ¹

Детский мастоцитоз, как правило, является доброкачественным заболеванием, которое носит преходящий характер, так как обычно к наступлению половой зрелости происходит спонтанный регресс этого состояния. Клиническая картина оценивалась в более раннем исследовании, проведенном Национальными институтами здравоохранения (NIH), в котором 83% детей имели зуд, 65% — приливы, 53% — везикулы, 41% — боли в животе, 18% — боли в костях. и реже 12% с головной болью. ¹ Из-за высокого уровня гистамина, высвобождаемого тучными клетками, также увеличивается секреция желудочной кислоты, что приводит к желудочно-кишечным кровотечениям и пептическим язвам у пациентов с мастоцитозом. ¹

Наиболее распространенной формой мастоцитоза в педиатрической популяции является кожный мастоцитоз, при котором гиперплазия тучных клеток возникает в коже. Три основных типа кожного мастоцитоза — это пигментная крапивница (UP), диффузный кожный мастоцитоз (DCM) и солитарная мастоцитома.Тучные клетки дегрантируют в различных системах органов, кроме кожи, и это классифицируется как системный мастоцитоз.

Гиперплазия тучных клеток

Для анализа степени гиперплазии тучных клеток были выполнены и проанализированы основные биопсии костного мозга. В одном исследовании было обнаружено, что у 10 из 17 детей с мастоцитозом были очаговые области гиперплазии тучных клеток, которые имели периваскулярные и паратрабекулярные агрегаты тучных клеток, эозинофилов и ранних миелоидных клеток. ¹ Также очень важно было отметить, что гиперплазия тучных клеток не является патогномоничной для мастоцитоза, поскольку гиперплазия тучных клеток также была отмечена у 3 из 16 контрольных педиатрических пациентов с другими гематологическими заболеваниями. ¹

Другое исследование показало, что поражения костного мозга у детей имели небольшие , сливающиеся в основном периваскулярные скопления тучных клеток с круглыми и овальными ядрами, а не веретенообразные тучные клетки, как при поражениях костного мозга взрослых. ² Было отмечено, что сливающиеся скопления тучных клеток не были обнаружены в мазках педиатрических случаев гиперплазии тучных клеток костного мозга из-за нарушений, не связанных с тучными клетками, таких как саркома Юинга, синдром Вискотта – Олдрича и так далее. ² Для сравнения, в биопсиях костного мозга взрослых с мастоцитозом были обнаружены веретенообразные тучные клетки веретенообразной формы с лимфоцитами и эозинофилами, обнаруженными в периваскулярных, перитрабекулярных и внутритрабекулярных участках. ^1,2 В целом при количественной оценке гиперплазии тучных клеток у детей с мастоцитозом была более высокая нагрузка тучными клетками, чем у взрослых с мастоцитозом. ³ Одно исследование обнаружило другую гистопатологию педиатрического мастоцитоза с более обширными инфильтратами тучных клеток не только вокруг кровеносных сосудов, но и по всей дерме и нарушением нормальной архитектуры кожи. ³ Основываясь на этих выводах, разница в представлении между взрослыми и педиатрическими случаями мастоцитоза может быть результатом разницы не только в нагрузке на тучные клетки, но и в распределении того, где тучные клетки наиболее вероятны.

Роль гистамина

Гистамин является основным ферментом, высвобождающимся во время дегрануляции тучных клеток.Нормальный уровень гистамина в плазме колеблется от 0,3 до 1,0 нг / мл. Было обнаружено, что уровни гистамина были увеличены при DCM и в семь раз превышали нормальное количество при UP. ¹ В другом исследовании было обнаружено, что у пациентов с UP средний уровень гистамина в плазме составлял около 0,9 нг / мл, а у пациентов с DCM уровень гистамина в плазме составлял около 158 нг / мл. ³ Было обнаружено, что это повышение уровня гистамина не коррелирует с нагрузкой на тучные клетки в поражениях кожи.У пациента с UP при биопсии было обнаружено около 3200 тучных клеток / мм ² , а при DCM было около 2700 тучных клеток / мм ² . Хотя не существует корреляции между количеством тучных клеток в пораженных очагах поражения и концентрацией гистамина в плазме, может наблюдаться повышение уровней гистамина в плазме, исходя из общей нагрузки тучных клеток в организме, если принять во внимание все поражения. ³ С другой стороны, была обнаружена корреляция между увеличением уровней гистамина в плазме и моче и степенью поражения костей и базальным выходом кислоты желудочного сока у пациентов с мастоцитозом. ³

Исследования, связанные с гистамином и триптазой

Триптаза — другой основной фермент, который выделяется тучными клетками. Обычно уровень в организме составляет <11,5 нг / мл. ⁴ Уровни триптазы можно использовать для отражения нагрузки тучных клеток в организме. Подобно результатам уровня гистамина, было обнаружено, что уровни триптазы у пациентов с DCM были выше, чем уровни триптазы, обнаруженные у пациентов с UP. ⁴ Также было отмечено, что уровни триптазы у детей имеют закономерную эволюцию.Общие уровни триптазы наиболее высоки у младенцев и составляют около 6,12 ± 3,47 мкг / л, и уровни снизились с возрастом до 3,85 ± 1,8 мкг / л к тому времени, когда младенцы достигли возраста 9–12 месяцев. ⁴ Уровни триптазы были проанализированы у 72 детей с атопией и аллергией в возрасте до 3 месяцев; у 242 неатопических, неаллергических младенцев, которым делали обычный забор крови; и у 58 неатопических неаллергических младенцев в возрасте до 3 месяцев, которым требовалась интенсивная терапия. Было обнаружено, что уровень триптазы у 72 детей с атопией и аллергией был самым высоким в 14 лет.20 ± 10,22 мкг / л, а у 58 неатопических, неаллергических младенцев, нуждающихся в интенсивной терапии, самый низкий уровень триптазы — 4,12 ± 3,38 мкг / л. ⁴

Было обнаружено, что уровни триптазы также коррелируют с оценочным индексом мастоцитоза (SCORMA) у пациентов с мастоцитозом. ⁵ SCORMA основан на полуколичественном анализе степени, интенсивности и субъективных жалоб, и каждый пункт оценивается от 0 до 3, где 0 означает отсутствие элемента, а 3 представляет наивысшую степень серьезности. ⁶ Пять субъективных симптомов — провокационные факторы, покраснение, диарея, зуд и местная боль в костях — пациенты оценивают по шкале от 0 до 10 с использованием визуальной аналоговой шкалы. Формула A / 5 + 5B + 2C / 5 используется для расчета окончательной оценки SCORMA. Значение шкалы SCORMA колеблется от 5,2 до 100. Этот метод предоставляет стандартизированную информацию о степени тяжести кожного мастоцитоза и не накладывает никаких нагрузок на пациента, что особенно важно для детей. ⁶ У пациентов с ДКМП уровень триптазы 49.Было обнаружено 70 ± 42,64 мкг / л с соответствующим высоким уровнем SCORMA 82,57 ± 4,06. У пациентов с UP была обнаружена концентрация триптазы 7,94 ± 15,62 мкг / л с соответствующим рейтингом SCORMA 41,61 ± 12,46. У пациентов с мастоцитомой уровень триптазы составлял 4,83 ± 3,39 мкг / л с оценкой SCORMA 28,5 ± 9,23. ⁴ При такой корреляции между уровнями SCORMA и триптазы у пациентов с мастоцитомой было обнаружено, что триптазу можно использовать в диагностических целях, а также в качестве маркера для отслеживания хода мастоцитоза у пациента.

Исходные уровни триптазы в сыворотке крови у 111 детей с кожным мастоцитозом, 80 макулопапулезным мастоцитозом кожи / бляшечным мастоцитозом, 22 узловым мастоцитозом и 9 DCM были исследованы Alvarez-Twose в качестве предиктивного биомаркера для появления признаков, связанных с посредником тучных клеток. и симптомы в течение первых 18 месяцев после начала заболевания. ⁷

Двенадцать детей (11%) с обширным кожным заболеванием, охватывающим> 90% поверхности тела, страдали тяжелыми симптомами, требующими госпитализации, с лечением в отделении интенсивной терапии или без такового из-за опасных для жизни осложнений, включая верхние отделы желудочно-кишечного тракта. кровотечение при отсутствии коагулопатии, сепсис, вторичный по отношению к тяжелым кожным инфекциям, вызванным Enterobacter cloacae, Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus, и / или гипотензия, требующая адреналина, массивного высвобождения медиатора тучных клеток, вызванного теплом, трением и лихорадкой во всех случаях.Устойчивая гипертензия, чередующаяся с эпизодами гипотензии, наблюдалась у одного пациента с обширным макулопапулезным кожным мастоцитозом, который подвергался хронической антигипертензивной лекарственной терапии, но с периодами, когда терапия была приостановлена ​​из-за эпизодов гипотензии, требующих лечения адреналином. ⁷

Медиана исходного уровня общей триптазы была значительно ( p <0,001) выше у пациентов с обширным кожным заболеванием по сравнению с пациентами с пораженной площадью поверхности тела <90%, а также у детей с 4 степенью (тяжелая форма). симптомы, связанные с мастоцитозом, требующие неотложной терапии и госпитализации) по сравнению с таковыми со степенью <4.

Анализ кривой рабочих характеристик приемника показал, что оптимальные пороговые значения для исходной общей триптазы сыворотки для прогнозирования потребности в ежедневной антимедиаторной терапии, госпитализации и ведении в отделении интенсивной терапии составляли 6,6, 15,5 и 30,8 мкг / л соответственно. Таким образом, повышенное исходное содержание триптазы в сыворотке в сочетании с обширным поражением кожи выявляет пациентов с риском тяжелых событий активации тучных клеток при мастоцитозе у детей. ⁷

Картер изучил перианестетические записи пациентов с детским мастоцитозом, которые проходили анестезию для диагностических и хирургических процедур с 1993 по 2006 год, и провел обзор литературы, посвященный опыту использования анестетиков при детском мастоцитозе. ⁸ Двадцать два пациента с детским мастоцитозом со средним возрастом 3,2 года (от 6 месяцев до 20 лет) на момент процедуры были анестезированы для 29 диагностических и хирургических процедур. В этой серии представлены все варианты заболевания. У большинства пациентов в анамнезе были гиперемия, зуд, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и боли в животе; у одного пациента в анамнезе была спонтанная анафилаксия. Использовались обычные методы анестезии, и, несмотря на сложность заболевания, периоперационные курсы были несложными и без серьезных побочных эффектов.Авторы рассмотрели основные особенности педиатрического мастоцитоза, его анестезиологические и периоперационные последствия, а также описали практический подход к анестезиологическому лечению педиатрических пациентов. Авторы считают, что, хотя многие препараты, обычно применяемые при анестезии, по сообщениям, вызывают дегрануляцию тучных клеток, отклонения от обычных методов анестезии необязательно оправданы. Тем не менее, рекомендуется понимание анестезиологических последствий заболевания и тщательная подготовка к лечению возможных побочных эффектов. ⁸

KIT и исследование точечной мутации D816V

Мастоцитоз у взрослых — агрессивное заболевание, в отличие от педиатрического аналога, которое носит временный и относительно доброкачественный характер. Чтобы понять разницу в проявлениях, были проанализированы генетические компоненты болезни. Тучные клетки происходят из предшественников CD 34+ костного мозга и циркулируют в качестве предшественников в периферической крови до тех пор, пока не достигнут органов, где предшественники затем дифференцируются под влиянием факторов роста, таких как фактор стволовых клеток (SCF) и его рецептор c-KIT, и рост нервов. фактор.Kambe рассмотрел KIT, который кодирует трансмембранный рецептор тирозинкиназы III типа, а вместе с SCF он отвечает не только за рост тучных клеток, но и за меланогенез, нормальный гематопоэз, гаметогенез и регуляцию медленных желудочных волн. ⁹ Было обнаружено, что у мышей с дефицитом c-KIT наблюдалась макроанемия, потеря пигмента волос, бесплодие и уменьшение пейсмекерных клеток желудочно-кишечного тракта (GI), а также недостаток тучных клеток. ⁹ В ходе исследования продолжился анализ людей с мутациями потери функции KIT и обнаружен пегий пегий, нарушение развития меланоцитов.У пациентов с мутациями, связанными с усилением функции KIT, пациенты имели опухоли желудочно-кишечного тракта. ⁹

Более ранние исследования Verzijl показали, что 25% педиатрических пациентов с UP имели активирующую мутацию D816V. ¹⁰ Другое исследование Longley показало, что 36% педиатрических пациентов имели другую мутацию в кодоне 816. ¹¹ Эта мутация приводит к конститутивной активации домена тирозинкиназы, что приводит к устойчивой пролиферации клеток. Одно исследование показало, что 25% педиатрических пациентов с UP-формой мастоцитоза имели мутацию D816V. ¹¹ Также было обнаружено, что 10 из 12 пациентов имели другую миссенс-мутацию в этом месте. ¹¹

Более позднее исследование Бодемера с участием 50 педиатрических пациентов в возрасте от рождения до 16 лет показало, что 86% из них имели мутацию c-KIT, 36% были точечной мутацией D816V, причем 2 из 50 случаев были мутацией c-KIT. D816Y, и один случай — мутация D816I. Также было 29 из 50 пациентов с аспарагиновой кислотой дикого типа на кодоне 816. ¹² Все мутации отсутствовали в c-KIT; У 44% пациентов была обнаружена мутация вне c-KIT с мутациями, лежащими в экзонах 8, 9 и 11.Также была подгруппа из 28% пациентов с мутацией M541L в экзоне 10. Ни у одного из пациентов с мутацией M541L не было аспарагиновой кислоты дикого типа в кодоне 816. ¹² При анализе образца крови 13 пациентов , было обнаружено, что не было мутации c-KIT , , которая предполагает, что мутация является соматической, а не зародышевой, что означает, что эта мутация не унаследована от родителей пациента. ¹²

Ян изучил функциональные и сигнальные свойства ассоциированных мутаций внеклеточного домена KIT по сравнению с мутациями домена KIT-фосфотрансферазы и описал, что половина детей с мастоцитозом несет мутации во внеклеточном домене (ECD), используя проточную цитометрию, иммунопреципитацию, иммуноблоттинг, пролиферацию клеток. анализ, стабильные линии клеток, экспрессирующие KIT, выделение РНК и молекулярные методы ПЦР с обратной транскриптазой. ¹³ Эти авторы также обнаружили, что мутанты ECD, но не фосфотрансферазный домен (PTD) , мутанты , активированный путь трансферазы аденозинкиназы (AKT) и клеточные функции, опосредованные мутантами ECD, зависят от активности AKT. Миристоилированный AKT восстанавливает нарушенную дифференцировку эритроидов в клетках, экспрессирующих мутант PTD. Их результаты предполагали различный патогенез мастоцитоза у детей и взрослых, что могло бы объяснить их различные фенотипы и впервые различные механизмы активации ECD по сравнению с мутантами PTD как на клеточном, так и на молекулярном уровнях, что может помочь нам лучше понять гетерогенность мастоцитоза. ¹³

Острый миелоидный лейкоз и отдельные клинические случаи

Обычно острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) очень чувствителен к химиотерапии. Несмотря на различия в мастоцитозе у взрослых и детей, аналогичное взаимодействие было обнаружено у 48-летнего мужчины, который поступил с ОМЛ и у которого мастоцитоз сохранялся после ремиссии. ¹⁴

Пациенты с педиатрическим мастоцитозом иногда обращаются с другими гематологическими заболеваниями, такими как ОМЛ. Gadage представил случай 14-летнего ребенка с системным мастоцитозом и AMLt (8; 21), у которого были боли в животе, субфебрильная температура, слабость и онемение нижних конечностей в течение 2 недель.Зуда или кожных поражений не отмечалось. В мазках периферической крови было 66% бластов с пятнами MPO +, а биопсия костного мозга была гиперклеточной с увеличением бластов CD34 +, а также коэкспрессии CD2 и CD25, что свидетельствует о неопластическом заболевании. ¹⁵ Вероятно, что проявление системного мастоцитоза было замаскировано из-за увеличения бластов и тучных клеток в строме костного мозга. Также возможно, что мутации CD56 и KIT, связанные с системным мастоцитозом, отрицательно повлияли на прогноз результатов химиотерапии, которые в противном случае были бы у этого пациента. ¹⁵

Одновременный диагноз мастоцитоза и ОМЛ приводит к плохому прогнозу для лечения ОМЛ химиотерапией, как было отмечено в исследовании с ребенком, который поступил с ОМЛ (8; 21) и бессимптомным системным мастоцитозом. У пациента не было мутации c-KIT D816V, и он прошел четыре курса химиотерапии. После завершения химиотерапии системный мастоцитоз сохранился. У пациента был обнаружен рецидив ОМЛ через 9 месяцев. Однако, когда пациент вошел во вторую ремиссию, мастоцитоз все еще сохранялся. ¹⁶

Случаи, выбранные для этого обзора

Хотя это обзор детского мастоцитоза, есть интересный случай, касающийся 56-летнего чернокожего мужчины, который обратился с жалобами на усталость, потерю веса, тошноту после приема пищи, рвоту и понос. Не было никаких повреждений кожи, серьезных заболеваний в прошлом или употребления сигарет или алкоголя в анамнезе. Он отрицал употребление лекарств и аллергию. Электрофорез сывороточного белка выявил повышенное содержание бета-глобулинов и мини-моноклональную полосу в гамма-области.Иммунофиксация сыворотки выявила биклональную гаммапатию с полосами IgG / каппа и IgA / лямбда. Иммунофиксация мочи выявила моноклональную свободную легкую каппа-цепь. У него также были повышенные количественные иммуноглобулины для IgG-1870 мг / дл и IgA-2000 мг / дл с нормальным IgM-147 мг / дл. Два года спустя он обратился с жалобами на асцит, отек стопы, потерю веса, постпрандиальную диарею, слабость и летаргию. Компьютерная томография выявила лимфаденопатию брюшной полости, гептоспленомегалию, а также увеличение количества тучных клеток в печени и лимфатических узлах. ¹⁷ Диагноз: острый нелимфоцитарный лейкоз. ¹⁸

Детский мастоцитоз часто ошибочно принимают за более распространенные высыпания, например, в одном исследовании с 9-месячным мальчиком, у которого появилась сыпь, которая первоначально была принята за аллергию на молоко, а затем за атопический дерматит, ¹⁹ или 10-месячный мальчик с рецидивирующими эпизодами крапивницы. ²⁰ Кришнан сообщил об одиночной мастоцитоме у 14-летнего мальчика с крапивницей и ангионевротическим отеком. ²¹ Поражения были чрезвычайно зудящими, и каждую неделю происходило несколько эпизодов отека губ, которые длились 24 часа и не были связаны с затрудненным дыханием или другими симптомами.Он принимал 25 мг бенадрила каждые 4–6 часов при зуде и не мог определить конкретный образец или триггер крапивницы и ангионевротического отека. Других системных симптомов не было. Его прошлая история ничем не примечательна. Семейный анамнез был отрицательным на аутоиммунные расстройства и ангионевротический отек. Обзор систем был нормальным. При физикальном обследовании на внутренней стороне правого бедра было обнаружено бледное пятно овальной формы 4 × 6 см темно-красного цвета. Поглаживание не вызвало знака Дарье. Одиночные мастоцитомы редко вызывают крапивницу, но их всегда следует учитывать при дифференциальной диагностике крапивницы.Мастоцитомы регрессируют к подростковому возрасту, в то время как небольшой процент остается активным после подросткового возраста, что вызывает опасения относительно прогрессирования системного мастоцитоза. Поражение кожи, подозрительное на солитарную мастоцитому, должно потребовать диагностического обследования у специалиста для раннего распознавания мастоцитомы. ²¹

8-месячный мальчик поступил с макулопапулезно-буллезной экзантемой, поражающей голову, туловище и конечности. ²² У него был зуд и положительный симптом Дарье. Сыпь началась в 5 месяцев с постоянным прогрессированием.Внутреннее и неврологическое обследование без особенностей. Предварительный диагноз кожного мастоцитоза подтвержден гистологически. Уровни триптазы сыворотки, сыворотки и гистамина в моче были в норме. Гистологическое исследование костного мозга не показало патологической инфильтрации ТК; Сцинтиграфия 99m-TC-MDP была отрицательной. Несмотря на консервативное лечение, макулярные и буллезные поражения постепенно увеличивались в размерах и количестве. Зуд постоянно усиливается. К 23 месяцам уровень триптазы в сыворотке начал расти, но оставался в пределах нормы.Последовательность геномной ДНК из биопсии кожи показала соматическую делецию нуклеотидного триплета GAC, кодирующего аминокислоту 419, аспарагиновую кислоту, в экзоне 8 гена KIT — мутацию, отвечающую на терапию иматинибом. Было начато лечение иматинибом в дозе 100 мг в день. ²² Иматиниб ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL. Иматиниб (Гливек, Гливек) — синтетический ингибитор тирозинкиназы, используемый при лечении хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Он специально разработан для ингибирования слитого белка области кластера точки разрыва (BCR) -Abelson (ABL), который возникает в результате хромосомной аномалии, известной как филадельфийская хромосома. ²³

Женщина в возрасте 1 года и 2 месяцев обратилась с буллезным поражением кожи с 4 месяцев, с перемежающейся диареей и лихорадкой. ²⁴ Она прошла курс лечения от кишечных паразитов и пиодермии, у нее были вялые или разорванные пузыри с крапивницей, расположенной на туловище, верхних и нижних конечностях. Анализы крови, СОЭ, LFT и рентген костей были в норме. Эхография брюшной полости показала нормальные размеры печени и селезенки. Биопсия кожи живота, грудной клетки и бедра подтвердила подозрение на буллезный мастоцитоз, тучные клетки> 30 клеток на поле с большим увеличением.Миелограмма и биопсия костного мозга не выявили какого-либо поражения, и тучные клетки не были идентифицированы. Колоноскопия и биопсия кишечника выявили слизистую оболочку с повышенным количеством тучных клеток на собственной пластинке с 15 до 20 клеток на поле высокого увеличения. Применялось лечение блокаторами h2 и h3. Динатрий кромогликат сохранялся в течение примерно 10 месяцев. Ответ на лечение был медленным, за последние 6 месяцев не было никаких пузырей или пищеварительных симптомов. Ребенок был на гидроксизине (1 мг / кг / день) с повторной оценкой каждые 4 месяца. ²⁴

Младенец из Индии с диагнозом кожный буллезный мастоцитоз был направлен в наше детское отделение интенсивной терапии и переведен в ожоговое отделение. Кожа выглядела похожей на синдром токсического шока. С нашей службой посоветовались. Был назначен уход за раной. В аналогичном случае у младенца с кожным буллезным мастоцитозом произошло желудочно-кишечное кровотечение из-за повышенного содержания гепарина в плазме. Были назначены блокаторы h2 и h3 вместе с кромолином натрия. Пациент выздоровел и до подросткового возраста находился под наблюдением службы иммунологии аллергии с полным выздоровлением. ²⁵

Учебные материалы

Мастоцитоз может проявляться широким спектром кожных проявлений, таких как экзематозная сыпь, крапивница, солитарная мастоцитома, макулопапулезная, буллезная или ДЕСЯТЬ подобная, или вообще без кожных проявлений.

Лечение

Лечение мастоцитоза по-прежнему основано на симптоматическом лечении, так как известно, что большинство детских случаев разрешаются спонтанно в период полового созревания. В исследовании, проведенном в Гданьском центре мастоцитоза для польских пациентов, у 2 из 101 случая была обнаружена полная ремиссия к половому созреванию, а у 32% пациентов наступила частичная ремиссия к половому созреванию. ²⁶ Одним из основных методов лечения остаются антигистаминные препараты h2 и h3, такие как гидроксизин, который помогает контролировать зуд, а также контролировать секрецию кислоты желудочного сока. ¹ Химиотерапия по-прежнему не рекомендуется, если нет связанного гематологического заболевания. ²⁶

Исследование 14-месячного мужчины и 26-месячного мужчины, проведенное Correia, показало, что крем с пимекролимусом использовался дважды в день с пероральным приемом антигистаминных препаратов в течение 3 месяцев, а затем уменьшался до одного раза в день в течение 2 месяцев. было обнаружено, что у пациентов был положительный ответ.Начато лечение кремом пимекролимус 2 раза в день и пероральными антигистаминными препаратами. Почти полный ответ был достигнут через 4 месяца терапии у обоих пациентов, без клинических доказательств рецидива через 4 года и 2 года наблюдения. ²⁷ Этот крем действует путем ингибирования кальциневрина, что приводит к предотвращению высвобождения воспалительных цитокинов и медиаторов из тучных клеток. Известно, что он имеет положительный ответ при других дерматологических проблемах, связанных с тучными клетками, таких как атопический дерматит.Был сделан вывод, что постоянное использование работает для подавления опосредованных тучными клетками реакций за счет уменьшения дегрануляции тучных клеток, а не за счет уменьшения количества тучных клеток. ²⁷

Было проведено обширное исследование того, как и почему детский мастоцитоз проявляется именно так. Хотя основная патофизиология, по-видимому, хорошо изучена, и врачи могут следить за уровнями гистамина и триптазы у педиатрических пациентов с мастоцитозом, похоже, что точная генетическая причина, лежащая в основе заболевания, а также причина различий в представлении у взрослых и детей. популяция болезни остается неуловимой для исследуемой популяции, поскольку существует широкий спектр противоположных результатов генетического анализа мастоцитоза. ²⁸ Неоднородность клинических проявлений мастоцитоза обычно связана с нагрузкой на ткань тучных клеток, симптомами, связанными с высвобождением медиаторов тучных клеток, типом поражения кожи, возрастом пациента в начале заболевания и сопутствующие гематологические нарушения. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход. ²⁸

Диагноз устанавливается на основании клинических данных и данных биопсии кожи. Исследования костного мозга рекомендуются при подозрении на прогрессирование заболевания до взрослой формы, если предполагается циторедуктивная терапия, или если остаются кожные поражения и / или уровни триптазы остаются повышенными после полового созревания.Использование химиотерапии, включая ингибиторы киназ, настоятельно не рекомендуется, если только не присутствует тяжелое гематологическое заболевание, поскольку злокачественное развитие крайне редко. ²⁸

Системный мастоцитоз у детей встречается крайне редко. Несмотря на большой прогресс в диагностике и лечении этого заболевания, рекомендуется мультидисциплинарное лечение. Необходимо провести дальнейшие исследования системного мастоцитоза у детей для изучения новых терапевтических подходов. ²⁹

Заявление об авторстве

Никаких конкурирующих финансовых интересов не существует.

Ссылки

1. Kettelhut BV, Metcalfe DD.
Мастоцитоз. J Invest Dermatol 1991; 96: 115S – 118S [Google Scholar] 2. Паркер Р.И.
Гематологические аспекты мастоцитоза. I: Патология костного мозга при системном заболевании тучных клеток у взрослых и детей. J Invest Dermatol 1991; 96: 47S – 51S [PubMed] [Google Scholar] 3. Киршенбаум А.С., Кеттельхут Б.В., Меткалф Д.Д., Гаррига М.М.
Мастоцитоз у младенцев и детей: распознавание моделей кожных заболеваний. Allergy Proc 1989; 10: 17–21 [PubMed] [Google Scholar] 4.Belhacin W, Ibrahim Z, Grandné V, Buffat C, Robert P, Gras D, Cleach I, Bongrand P, Carayon P, Vitte J.
У младенцев младшего возраста общий уровень триптазы в сыворотке выше. Pediatr Allergy Immunol 2011; 22: 600–607 [PubMed] [Google Scholar] 5. Хайде Р., ван Дорн К., Малдер П. Г., ван Турененберген А. В., Бейшуизен А., де Гроот Н., Танк Б., Оранье А. П..
Триптаза сыворотки и индекс SCORMA (SCORing MAstocytosis) как параметры тяжести заболевания кожного мастоцитоза у детей и взрослых. Clin Exp Dermatol 2009; 34: 462–468 [PubMed] [Google Scholar] 6.Lange M, Bogusław Nedoszytko B, Górska A, awrocki A, Sobjanek M, Kozłowski D.
Мастоцитоз у детей и взрослых: неоднородность клинической картины. Arch Med Sci 2012; 8: 533–541 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Альварес-Туосе И Ваньо-Гальван С., Санчес-Муньос Л., Моргадо Дж. М., Матито А., Торрело А., Хаэн П., Шварц Л. Б., Орфао А., Эскрибано Л.
Повышенные исходные уровни триптазы в сыворотке и обширное поражение кожи являются прогностическими факторами серьезности эпизодов активации тучных клеток у детей с мастоцитозом.Аллергия 2012; 67: 813–821 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Картер М.С., Уззаман А., Скотт Л.М., Меткалф Д.Д., Кесадо З.
Детский мастоцитоз: рутинное обезболивание при сложном заболевании. Anesth Analg 2008; 107: 422–427 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Камбе Н., Лонгли Б.Дж., Миячи Ю., Кабашима К.
KIT осваивает тучные клетки и у детей. J Invest Dermatol 2010; 130: 648–650 [PubMed] [Google Scholar] 10. Verzijl A, Heide R, Oranje AP, van Schaik RH.
C-kit анализ мутации asp-816-val у пациентов с мастоцитозом.Дерматология 2007; 214–220 [PubMed] [Google Scholar] 11. Лонгли Б.Дж., Меткалф Д.Д., Тарп М., Ван Х, Тиррелл Л., Лу С.З., Хайтджан Д., Ма Ю.
Активирующие и доминантные инактивирующие мутации каталитического домена c-KIT в различных клинических формах мастоцитоза человека. Proc Natl Acad Sci U S. A 1999; 96: 1609–1614 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Bodemer C, Hermine O, Palmérini F, Yang Y, Grandpeix-Guyodo C, Leventhal PS, Hadj-Rabia S, Nasca L, Georgin-Lavialle S, Cohen-Akenine A, Launay JM, Barete S, Feger F, Arock M, Катто Б., Санс Б., Сталдер Дж. Ф., Сковрон Ф., Томас Л., Лоретт Г.Плантин П, Бордигони П, Лортолари О, де Прост Y, Мусси А, Соболь Х, Дюбрей П. Детский мастоцитоз — это заболевание толстой кишки, связанное с D816V и другими активирующими мутациями C-KIT. J Invest Dermatol 2010; 130: 804–815 [PubMed] [Google Scholar] 13. Ян Й., Летар С., Борге Л., Шаикс А., Хансенс К., Лопес С., Вита М., Финетти П., Бирнбаум Д., Бертуччи Ф., Гомес С., де Сепульведа П., Дюбрей П.
Мутации внеклеточного домена KIT, связанные с мастоцитозом, проявляют другие функциональные и сигнальные свойства по сравнению с мутациями KIT-фосфотрансферазного домена.Кровь 2010; 116: 1114–1123 [PubMed] [Google Scholar] 14. Бернд Х.В., Сотлар К., Лоренцен Дж., Осиека Р., Фабри Ю., Валент П., Horny HP.
Острый миелоидный лейкоз (AML) с t (8; 21), связанный с «скрытым» мастоцитозом (SM-AHNMD). Отчет о необычном случае и обзор литературы. J Clin Pathol 2004; 57: 324–328 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Гадаж В.С., Кадам Амаре П.С., Галани К.С., Миттал Н.
Системный мастоцитоз с ассоциированным острым миелоидным лейкозом с t (8; 21) (q22; q22). Индийский журнал J Pathol Microbiol 2012; 55: 409–412 [PubMed] [Google Scholar] 16.Махадео К.М., Волгаст Л., МакМахон К., Коул П.Д.
Системный мастоцитоз у ребенка с острым миелолейкозом t (8; 21). Pediatr Blood Cancer 2011; 57: 684–687 [PubMed] [Google Scholar] 17. Фриери М., Линн Н., Швейцер М., Ангади К., Парданани Б.
Лимфаденопатический мастоцитоз с эозинофилией и биклональной гаммопатией. J. Allergy Clin Immunol 1990; 86: 126–132 [PubMed] [Google Scholar] 18. Линднер П.С., Парданани Б., Ангади С., Фриери М.
Острый нелимфоцитарный лейкоз при системном мастоцитозе с биклональной гаммопатией.J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 410–412 [PubMed] [Google Scholar] 19. Куннат М.С., Миннаар Г.
Случай непигментного кожного мастоцитоза, маскирующегося под детскую экзему. Arch Dis Child 2010; 95: A26 – A27 [Google Scholar] 21. Кришнан К.Р., Собственник ДР.
Одиночная мастоцитома с крапивницей и ангионевротическим отеком у 14-летнего мальчика. Allergy Asthma Proc 2010; 31: 520–523 [PubMed] [Google Scholar] 22. Hoffmann KM, Moser A, Lohse P, Winkler A, Binder B, Sovinz P, Lackner H, Schwinger W., Benesch M, Urban C.Успешное лечение прогрессирующего кожного мастоцитоза иматинибом у 2-летнего мальчика, несущего соматическую мутацию KIT . Кровь 2008; 112: 1655–1657 [PubMed] [Google Scholar] 23. Моен, доктор медицины, Маккидж К., Плоскер Г.Л., Сиддики М.А.
Иматиниб: обзор его использования при хроническом миелоидном лейкозе. Наркотики 2007; 67: 299–320 [PubMed] [Google Scholar] 24. Фернандес Э.И., де Фариа Британская Колумбия, Картель А, душ Сантуш Б.А., Сестари Т.Ф.
Системный мастоцитоз в детстве: отчет о 3 случаях J Pediatr (Rio J) 2002; 78: 176–180 [PubMed] [Google Scholar] 25.Фриери М., Клаус М., Мартинес С., Аннунциато Д., Косури С., Лин Дж.
Лихорадка, геморрагические пузыри, гастрит при мастоцитозе у детей. Ann Allergy 1989; 63: 179–183 [PubMed] [Google Scholar] 26. Ланге М, Недошитко М, Ренке Дж., Глен Дж., Недошитко Б.
Клинические аспекты детского мастоцитоза: обзор 101 случая. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013; 1: 97–102 [PubMed] [Google Scholar] 27. Коррейя О., Дуарте А.Ф., Квирино П., Азеведо Р., Дельгадо Л. Кожный мастоцитоз: два педиатрических случая, леченных пимекролимусом для местного применения.Dermatol Online J 2010; 16: 8. [PubMed] [Google Scholar] 28. Кастельс М., Меткалф Д.Д., Эскрибано Л.
Диагностика и лечение кожного мастоцитоза у детей: практические рекомендации. Am J Clin Dermatol 2011; 12: 259–270 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Synakiewicz A, Stachowicz-Stencel T, Renke J, Lange M, Adamkiewicz-Droyńska E, Balcerska A.
Системный мастоцитоз у детей — проблемы лечения. Med Wieku Rozwoj 2013; 17: 126–129 [PubMed] [Google Scholar]

Обзор литературы

Pediatr Allergy Immunol Pulmonol.2013 Dec 1; 26 (4): 175–180.

Отделение аллергии и иммунологии, Медицинский центр Университета Нассау, Ист-Мидоу, Нью-Йорк.

Автор для переписки Адрес для корреспонденции:, Марианна Фриери, MD, PhD , Медицинский центр Университета Нассау , Департамент аллергии и иммунологии , 2201 Hempstead Turnpike , East Meadow, NY 1175 Электронная почта: Электронная почта: ude.cmun@ireirfm

Поступила 14 июля 2013 г .; Принята в печать 15 октября 2013 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Мастоцитоз имеет бимодальное распределение, часто проявляющееся у детей от рождения до 2 лет и у детей старше 15 лет. Детский мастоцитоз возникает из-за воздействия ферментов дегрануляции тучных клеток, таких как гистамин и триптаза, вызывающих проявление. зуда, гиперемии, пузырьков, боли в животе и костях или головной боли. Могут возникать три различные формы мастоцитоза: пигментная крапивница, диффузная кожная и солитарная мастоцитома.Системные симптомы обычно являются результатом высвобождения медиатора тучных клеток, но не подтверждают системную гиперплазию тучных клеток. В этом обзоре мы представляем несколько исследований, связанных с заболеваниями тучных клеток у детей, и обсуждаем несколько случаев детского мастоцитоза, острого миелоидного лейкоза, патофизиологии, генетических исследований и лечения.

Введение и научные исследования

Детский мастоцитоз очень легко принять за множество распространенных высыпаний, от которых страдает педиатрическое население.Дети очень часто обращаются к педиатрам с различными высыпаниями от крапивницы до экземы и ядовитого плюща. Детский мастоцитоз — редкое заболевание, которое поражает кожу и несколько органов из-за увеличения нагрузки на тучные клетки в организме. Тучные клетки участвуют в иммунной защите и аллергических заболеваниях. При дегрануляции тучных клеток выделяются два основных фермента — гистамин и триптаза, которые участвуют в кожной реакции, которая проявляется в виде сыпи и классифицируется как мастоцитоз.Мастоцитоз имеет бимодальное распределение: 55% случаев проявляются в возрасте от рождения до 2 лет, 10% — у детей младше 15 лет и 35% — у детей старше 15 лет. Однако гендерной предвзятости не было. отмечается в случаях детского мастоцитоза. ¹

Детский мастоцитоз, как правило, является доброкачественным заболеванием, которое носит преходящий характер, так как обычно к наступлению половой зрелости происходит спонтанный регресс этого состояния. Клиническая картина оценивалась в более раннем исследовании, проведенном Национальными институтами здравоохранения (NIH), в котором 83% детей имели зуд, 65% — приливы, 53% — везикулы, 41% — боли в животе, 18% — боли в костях. и реже 12% с головной болью. ¹ Из-за высокого уровня гистамина, высвобождаемого тучными клетками, также увеличивается секреция желудочной кислоты, что приводит к желудочно-кишечным кровотечениям и пептическим язвам у пациентов с мастоцитозом. ¹

Наиболее распространенной формой мастоцитоза в педиатрической популяции является кожный мастоцитоз, при котором гиперплазия тучных клеток возникает в коже. Три основных типа кожного мастоцитоза — это пигментная крапивница (UP), диффузный кожный мастоцитоз (DCM) и солитарная мастоцитома.Тучные клетки дегрантируют в различных системах органов, кроме кожи, и это классифицируется как системный мастоцитоз.

Гиперплазия тучных клеток

Для анализа степени гиперплазии тучных клеток были выполнены и проанализированы основные биопсии костного мозга. В одном исследовании было обнаружено, что у 10 из 17 детей с мастоцитозом были очаговые области гиперплазии тучных клеток, которые имели периваскулярные и паратрабекулярные агрегаты тучных клеток, эозинофилов и ранних миелоидных клеток. ¹ Также очень важно было отметить, что гиперплазия тучных клеток не является патогномоничной для мастоцитоза, поскольку гиперплазия тучных клеток также была отмечена у 3 из 16 контрольных педиатрических пациентов с другими гематологическими заболеваниями. ¹

Другое исследование показало, что поражения костного мозга у детей имели небольшие , сливающиеся в основном периваскулярные скопления тучных клеток с круглыми и овальными ядрами, а не веретенообразные тучные клетки, как при поражениях костного мозга взрослых. ² Было отмечено, что сливающиеся скопления тучных клеток не были обнаружены в мазках педиатрических случаев гиперплазии тучных клеток костного мозга из-за нарушений, не связанных с тучными клетками, таких как саркома Юинга, синдром Вискотта – Олдрича и так далее. ² Для сравнения, в биопсиях костного мозга взрослых с мастоцитозом были обнаружены веретенообразные тучные клетки веретенообразной формы с лимфоцитами и эозинофилами, обнаруженными в периваскулярных, перитрабекулярных и внутритрабекулярных участках. ^1,2 В целом при количественной оценке гиперплазии тучных клеток у детей с мастоцитозом была более высокая нагрузка тучными клетками, чем у взрослых с мастоцитозом. ³ Одно исследование обнаружило другую гистопатологию педиатрического мастоцитоза с более обширными инфильтратами тучных клеток не только вокруг кровеносных сосудов, но и по всей дерме и нарушением нормальной архитектуры кожи. ³ Основываясь на этих выводах, разница в представлении между взрослыми и педиатрическими случаями мастоцитоза может быть результатом разницы не только в нагрузке на тучные клетки, но и в распределении того, где тучные клетки наиболее вероятны.

Роль гистамина

Гистамин является основным ферментом, высвобождающимся во время дегрануляции тучных клеток.Нормальный уровень гистамина в плазме колеблется от 0,3 до 1,0 нг / мл. Было обнаружено, что уровни гистамина были увеличены при DCM и в семь раз превышали нормальное количество при UP. ¹ В другом исследовании было обнаружено, что у пациентов с UP средний уровень гистамина в плазме составлял около 0,9 нг / мл, а у пациентов с DCM уровень гистамина в плазме составлял около 158 нг / мл. ³ Было обнаружено, что это повышение уровня гистамина не коррелирует с нагрузкой на тучные клетки в поражениях кожи.У пациента с UP при биопсии было обнаружено около 3200 тучных клеток / мм ² , а при DCM было около 2700 тучных клеток / мм ² . Хотя не существует корреляции между количеством тучных клеток в пораженных очагах поражения и концентрацией гистамина в плазме, может наблюдаться повышение уровней гистамина в плазме, исходя из общей нагрузки тучных клеток в организме, если принять во внимание все поражения. ³ С другой стороны, была обнаружена корреляция между увеличением уровней гистамина в плазме и моче и степенью поражения костей и базальным выходом кислоты желудочного сока у пациентов с мастоцитозом. ³

Исследования, связанные с гистамином и триптазой

Триптаза — другой основной фермент, который выделяется тучными клетками. Обычно уровень в организме составляет <11,5 нг / мл. ⁴ Уровни триптазы можно использовать для отражения нагрузки тучных клеток в организме. Подобно результатам уровня гистамина, было обнаружено, что уровни триптазы у пациентов с DCM были выше, чем уровни триптазы, обнаруженные у пациентов с UP. ⁴ Также было отмечено, что уровни триптазы у детей имеют закономерную эволюцию.Общие уровни триптазы наиболее высоки у младенцев и составляют около 6,12 ± 3,47 мкг / л, и уровни снизились с возрастом до 3,85 ± 1,8 мкг / л к тому времени, когда младенцы достигли возраста 9–12 месяцев. ⁴ Уровни триптазы были проанализированы у 72 детей с атопией и аллергией в возрасте до 3 месяцев; у 242 неатопических, неаллергических младенцев, которым делали обычный забор крови; и у 58 неатопических неаллергических младенцев в возрасте до 3 месяцев, которым требовалась интенсивная терапия. Было обнаружено, что уровень триптазы у 72 детей с атопией и аллергией был самым высоким в 14 лет.20 ± 10,22 мкг / л, а у 58 неатопических, неаллергических младенцев, нуждающихся в интенсивной терапии, самый низкий уровень триптазы — 4,12 ± 3,38 мкг / л. ⁴

Было обнаружено, что уровни триптазы также коррелируют с оценочным индексом мастоцитоза (SCORMA) у пациентов с мастоцитозом. ⁵ SCORMA основан на полуколичественном анализе степени, интенсивности и субъективных жалоб, и каждый пункт оценивается от 0 до 3, где 0 означает отсутствие элемента, а 3 представляет наивысшую степень серьезности. ⁶ Пять субъективных симптомов — провокационные факторы, покраснение, диарея, зуд и местная боль в костях — пациенты оценивают по шкале от 0 до 10 с использованием визуальной аналоговой шкалы. Формула A / 5 + 5B + 2C / 5 используется для расчета окончательной оценки SCORMA. Значение шкалы SCORMA колеблется от 5,2 до 100. Этот метод предоставляет стандартизированную информацию о степени тяжести кожного мастоцитоза и не накладывает никаких нагрузок на пациента, что особенно важно для детей. ⁶ У пациентов с ДКМП уровень триптазы 49.Было обнаружено 70 ± 42,64 мкг / л с соответствующим высоким уровнем SCORMA 82,57 ± 4,06. У пациентов с UP была обнаружена концентрация триптазы 7,94 ± 15,62 мкг / л с соответствующим рейтингом SCORMA 41,61 ± 12,46. У пациентов с мастоцитомой уровень триптазы составлял 4,83 ± 3,39 мкг / л с оценкой SCORMA 28,5 ± 9,23. ⁴ При такой корреляции между уровнями SCORMA и триптазы у пациентов с мастоцитомой было обнаружено, что триптазу можно использовать в диагностических целях, а также в качестве маркера для отслеживания хода мастоцитоза у пациента.

Исходные уровни триптазы в сыворотке крови у 111 детей с кожным мастоцитозом, 80 макулопапулезным мастоцитозом кожи / бляшечным мастоцитозом, 22 узловым мастоцитозом и 9 DCM были исследованы Alvarez-Twose в качестве предиктивного биомаркера для появления признаков, связанных с посредником тучных клеток. и симптомы в течение первых 18 месяцев после начала заболевания. ⁷

Двенадцать детей (11%) с обширным кожным заболеванием, охватывающим> 90% поверхности тела, страдали тяжелыми симптомами, требующими госпитализации, с лечением в отделении интенсивной терапии или без такового из-за опасных для жизни осложнений, включая верхние отделы желудочно-кишечного тракта. кровотечение при отсутствии коагулопатии, сепсис, вторичный по отношению к тяжелым кожным инфекциям, вызванным Enterobacter cloacae, Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus, и / или гипотензия, требующая адреналина, массивного высвобождения медиатора тучных клеток, вызванного теплом, трением и лихорадкой во всех случаях.Устойчивая гипертензия, чередующаяся с эпизодами гипотензии, наблюдалась у одного пациента с обширным макулопапулезным кожным мастоцитозом, который подвергался хронической антигипертензивной лекарственной терапии, но с периодами, когда терапия была приостановлена ​​из-за эпизодов гипотензии, требующих лечения адреналином. ⁷

Медиана исходного уровня общей триптазы была значительно ( p <0,001) выше у пациентов с обширным кожным заболеванием по сравнению с пациентами с пораженной площадью поверхности тела <90%, а также у детей с 4 степенью (тяжелая форма). симптомы, связанные с мастоцитозом, требующие неотложной терапии и госпитализации) по сравнению с таковыми со степенью <4.

Анализ кривой рабочих характеристик приемника показал, что оптимальные пороговые значения для исходной общей триптазы сыворотки для прогнозирования потребности в ежедневной антимедиаторной терапии, госпитализации и ведении в отделении интенсивной терапии составляли 6,6, 15,5 и 30,8 мкг / л соответственно. Таким образом, повышенное исходное содержание триптазы в сыворотке в сочетании с обширным поражением кожи выявляет пациентов с риском тяжелых событий активации тучных клеток при мастоцитозе у детей. ⁷

Картер изучил перианестетические записи пациентов с детским мастоцитозом, которые проходили анестезию для диагностических и хирургических процедур с 1993 по 2006 год, и провел обзор литературы, посвященный опыту использования анестетиков при детском мастоцитозе. ⁸ Двадцать два пациента с детским мастоцитозом со средним возрастом 3,2 года (от 6 месяцев до 20 лет) на момент процедуры были анестезированы для 29 диагностических и хирургических процедур. В этой серии представлены все варианты заболевания. У большинства пациентов в анамнезе были гиперемия, зуд, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и боли в животе; у одного пациента в анамнезе была спонтанная анафилаксия. Использовались обычные методы анестезии, и, несмотря на сложность заболевания, периоперационные курсы были несложными и без серьезных побочных эффектов.Авторы рассмотрели основные особенности педиатрического мастоцитоза, его анестезиологические и периоперационные последствия, а также описали практический подход к анестезиологическому лечению педиатрических пациентов. Авторы считают, что, хотя многие препараты, обычно применяемые при анестезии, по сообщениям, вызывают дегрануляцию тучных клеток, отклонения от обычных методов анестезии необязательно оправданы. Тем не менее, рекомендуется понимание анестезиологических последствий заболевания и тщательная подготовка к лечению возможных побочных эффектов. ⁸

KIT и исследование точечной мутации D816V

Мастоцитоз у взрослых — агрессивное заболевание, в отличие от педиатрического аналога, которое носит временный и относительно доброкачественный характер. Чтобы понять разницу в проявлениях, были проанализированы генетические компоненты болезни. Тучные клетки происходят из предшественников CD 34+ костного мозга и циркулируют в качестве предшественников в периферической крови до тех пор, пока не достигнут органов, где предшественники затем дифференцируются под влиянием факторов роста, таких как фактор стволовых клеток (SCF) и его рецептор c-KIT, и рост нервов. фактор.Kambe рассмотрел KIT, который кодирует трансмембранный рецептор тирозинкиназы III типа, а вместе с SCF он отвечает не только за рост тучных клеток, но и за меланогенез, нормальный гематопоэз, гаметогенез и регуляцию медленных желудочных волн. ⁹ Было обнаружено, что у мышей с дефицитом c-KIT наблюдалась макроанемия, потеря пигмента волос, бесплодие и уменьшение пейсмекерных клеток желудочно-кишечного тракта (GI), а также недостаток тучных клеток. ⁹ В ходе исследования продолжился анализ людей с мутациями потери функции KIT и обнаружен пегий пегий, нарушение развития меланоцитов.У пациентов с мутациями, связанными с усилением функции KIT, пациенты имели опухоли желудочно-кишечного тракта. ⁹

Более ранние исследования Verzijl показали, что 25% педиатрических пациентов с UP имели активирующую мутацию D816V. ¹⁰ Другое исследование Longley показало, что 36% педиатрических пациентов имели другую мутацию в кодоне 816. ¹¹ Эта мутация приводит к конститутивной активации домена тирозинкиназы, что приводит к устойчивой пролиферации клеток. Одно исследование показало, что 25% педиатрических пациентов с UP-формой мастоцитоза имели мутацию D816V. ¹¹ Также было обнаружено, что 10 из 12 пациентов имели другую миссенс-мутацию в этом месте. ¹¹

Более позднее исследование Бодемера с участием 50 педиатрических пациентов в возрасте от рождения до 16 лет показало, что 86% из них имели мутацию c-KIT, 36% были точечной мутацией D816V, причем 2 из 50 случаев были мутацией c-KIT. D816Y, и один случай — мутация D816I. Также было 29 из 50 пациентов с аспарагиновой кислотой дикого типа на кодоне 816. ¹² Все мутации отсутствовали в c-KIT; У 44% пациентов была обнаружена мутация вне c-KIT с мутациями, лежащими в экзонах 8, 9 и 11.Также была подгруппа из 28% пациентов с мутацией M541L в экзоне 10. Ни у одного из пациентов с мутацией M541L не было аспарагиновой кислоты дикого типа в кодоне 816. ¹² При анализе образца крови 13 пациентов , было обнаружено, что не было мутации c-KIT , , которая предполагает, что мутация является соматической, а не зародышевой, что означает, что эта мутация не унаследована от родителей пациента. ¹²

Ян изучил функциональные и сигнальные свойства ассоциированных мутаций внеклеточного домена KIT по сравнению с мутациями домена KIT-фосфотрансферазы и описал, что половина детей с мастоцитозом несет мутации во внеклеточном домене (ECD), используя проточную цитометрию, иммунопреципитацию, иммуноблоттинг, пролиферацию клеток. анализ, стабильные линии клеток, экспрессирующие KIT, выделение РНК и молекулярные методы ПЦР с обратной транскриптазой. ¹³ Эти авторы также обнаружили, что мутанты ECD, но не фосфотрансферазный домен (PTD) , мутанты , активированный путь трансферазы аденозинкиназы (AKT) и клеточные функции, опосредованные мутантами ECD, зависят от активности AKT. Миристоилированный AKT восстанавливает нарушенную дифференцировку эритроидов в клетках, экспрессирующих мутант PTD. Их результаты предполагали различный патогенез мастоцитоза у детей и взрослых, что могло бы объяснить их различные фенотипы и впервые различные механизмы активации ECD по сравнению с мутантами PTD как на клеточном, так и на молекулярном уровнях, что может помочь нам лучше понять гетерогенность мастоцитоза. ¹³

Острый миелоидный лейкоз и отдельные клинические случаи

Обычно острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) очень чувствителен к химиотерапии. Несмотря на различия в мастоцитозе у взрослых и детей, аналогичное взаимодействие было обнаружено у 48-летнего мужчины, который поступил с ОМЛ и у которого мастоцитоз сохранялся после ремиссии. ¹⁴

Пациенты с педиатрическим мастоцитозом иногда обращаются с другими гематологическими заболеваниями, такими как ОМЛ. Gadage представил случай 14-летнего ребенка с системным мастоцитозом и AMLt (8; 21), у которого были боли в животе, субфебрильная температура, слабость и онемение нижних конечностей в течение 2 недель.Зуда или кожных поражений не отмечалось. В мазках периферической крови было 66% бластов с пятнами MPO +, а биопсия костного мозга была гиперклеточной с увеличением бластов CD34 +, а также коэкспрессии CD2 и CD25, что свидетельствует о неопластическом заболевании. ¹⁵ Вероятно, что проявление системного мастоцитоза было замаскировано из-за увеличения бластов и тучных клеток в строме костного мозга. Также возможно, что мутации CD56 и KIT, связанные с системным мастоцитозом, отрицательно повлияли на прогноз результатов химиотерапии, которые в противном случае были бы у этого пациента. ¹⁵

Одновременный диагноз мастоцитоза и ОМЛ приводит к плохому прогнозу для лечения ОМЛ химиотерапией, как было отмечено в исследовании с ребенком, который поступил с ОМЛ (8; 21) и бессимптомным системным мастоцитозом. У пациента не было мутации c-KIT D816V, и он прошел четыре курса химиотерапии. После завершения химиотерапии системный мастоцитоз сохранился. У пациента был обнаружен рецидив ОМЛ через 9 месяцев. Однако, когда пациент вошел во вторую ремиссию, мастоцитоз все еще сохранялся. ¹⁶

Случаи, выбранные для этого обзора

Хотя это обзор детского мастоцитоза, есть интересный случай, касающийся 56-летнего чернокожего мужчины, который обратился с жалобами на усталость, потерю веса, тошноту после приема пищи, рвоту и понос. Не было никаких повреждений кожи, серьезных заболеваний в прошлом или употребления сигарет или алкоголя в анамнезе. Он отрицал употребление лекарств и аллергию. Электрофорез сывороточного белка выявил повышенное содержание бета-глобулинов и мини-моноклональную полосу в гамма-области.Иммунофиксация сыворотки выявила биклональную гаммапатию с полосами IgG / каппа и IgA / лямбда. Иммунофиксация мочи выявила моноклональную свободную легкую каппа-цепь. У него также были повышенные количественные иммуноглобулины для IgG-1870 мг / дл и IgA-2000 мг / дл с нормальным IgM-147 мг / дл. Два года спустя он обратился с жалобами на асцит, отек стопы, потерю веса, постпрандиальную диарею, слабость и летаргию. Компьютерная томография выявила лимфаденопатию брюшной полости, гептоспленомегалию, а также увеличение количества тучных клеток в печени и лимфатических узлах. ¹⁷ Диагноз: острый нелимфоцитарный лейкоз. ¹⁸

Детский мастоцитоз часто ошибочно принимают за более распространенные высыпания, например, в одном исследовании с 9-месячным мальчиком, у которого появилась сыпь, которая первоначально была принята за аллергию на молоко, а затем за атопический дерматит, ¹⁹ или 10-месячный мальчик с рецидивирующими эпизодами крапивницы. ²⁰ Кришнан сообщил об одиночной мастоцитоме у 14-летнего мальчика с крапивницей и ангионевротическим отеком. ²¹ Поражения были чрезвычайно зудящими, и каждую неделю происходило несколько эпизодов отека губ, которые длились 24 часа и не были связаны с затрудненным дыханием или другими симптомами.Он принимал 25 мг бенадрила каждые 4–6 часов при зуде и не мог определить конкретный образец или триггер крапивницы и ангионевротического отека. Других системных симптомов не было. Его прошлая история ничем не примечательна. Семейный анамнез был отрицательным на аутоиммунные расстройства и ангионевротический отек. Обзор систем был нормальным. При физикальном обследовании на внутренней стороне правого бедра было обнаружено бледное пятно овальной формы 4 × 6 см темно-красного цвета. Поглаживание не вызвало знака Дарье. Одиночные мастоцитомы редко вызывают крапивницу, но их всегда следует учитывать при дифференциальной диагностике крапивницы.Мастоцитомы регрессируют к подростковому возрасту, в то время как небольшой процент остается активным после подросткового возраста, что вызывает опасения относительно прогрессирования системного мастоцитоза. Поражение кожи, подозрительное на солитарную мастоцитому, должно потребовать диагностического обследования у специалиста для раннего распознавания мастоцитомы. ²¹

8-месячный мальчик поступил с макулопапулезно-буллезной экзантемой, поражающей голову, туловище и конечности. ²² У него был зуд и положительный симптом Дарье. Сыпь началась в 5 месяцев с постоянным прогрессированием.Внутреннее и неврологическое обследование без особенностей. Предварительный диагноз кожного мастоцитоза подтвержден гистологически. Уровни триптазы сыворотки, сыворотки и гистамина в моче были в норме. Гистологическое исследование костного мозга не показало патологической инфильтрации ТК; Сцинтиграфия 99m-TC-MDP была отрицательной. Несмотря на консервативное лечение, макулярные и буллезные поражения постепенно увеличивались в размерах и количестве. Зуд постоянно усиливается. К 23 месяцам уровень триптазы в сыворотке начал расти, но оставался в пределах нормы.Последовательность геномной ДНК из биопсии кожи показала соматическую делецию нуклеотидного триплета GAC, кодирующего аминокислоту 419, аспарагиновую кислоту, в экзоне 8 гена KIT — мутацию, отвечающую на терапию иматинибом. Было начато лечение иматинибом в дозе 100 мг в день. ²² Иматиниб ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL. Иматиниб (Гливек, Гливек) — синтетический ингибитор тирозинкиназы, используемый при лечении хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Он специально разработан для ингибирования слитого белка области кластера точки разрыва (BCR) -Abelson (ABL), который возникает в результате хромосомной аномалии, известной как филадельфийская хромосома. ²³

Женщина в возрасте 1 года и 2 месяцев обратилась с буллезным поражением кожи с 4 месяцев, с перемежающейся диареей и лихорадкой. ²⁴ Она прошла курс лечения от кишечных паразитов и пиодермии, у нее были вялые или разорванные пузыри с крапивницей, расположенной на туловище, верхних и нижних конечностях. Анализы крови, СОЭ, LFT и рентген костей были в норме. Эхография брюшной полости показала нормальные размеры печени и селезенки. Биопсия кожи живота, грудной клетки и бедра подтвердила подозрение на буллезный мастоцитоз, тучные клетки> 30 клеток на поле с большим увеличением.Миелограмма и биопсия костного мозга не выявили какого-либо поражения, и тучные клетки не были идентифицированы. Колоноскопия и биопсия кишечника выявили слизистую оболочку с повышенным количеством тучных клеток на собственной пластинке с 15 до 20 клеток на поле высокого увеличения. Применялось лечение блокаторами h2 и h3. Динатрий кромогликат сохранялся в течение примерно 10 месяцев. Ответ на лечение был медленным, за последние 6 месяцев не было никаких пузырей или пищеварительных симптомов. Ребенок был на гидроксизине (1 мг / кг / день) с повторной оценкой каждые 4 месяца. ²⁴

Младенец из Индии с диагнозом кожный буллезный мастоцитоз был направлен в наше детское отделение интенсивной терапии и переведен в ожоговое отделение. Кожа выглядела похожей на синдром токсического шока. С нашей службой посоветовались. Был назначен уход за раной. В аналогичном случае у младенца с кожным буллезным мастоцитозом произошло желудочно-кишечное кровотечение из-за повышенного содержания гепарина в плазме. Были назначены блокаторы h2 и h3 вместе с кромолином натрия. Пациент выздоровел и до подросткового возраста находился под наблюдением службы иммунологии аллергии с полным выздоровлением. ²⁵

Учебные материалы

Мастоцитоз может проявляться широким спектром кожных проявлений, таких как экзематозная сыпь, крапивница, солитарная мастоцитома, макулопапулезная, буллезная или ДЕСЯТЬ подобная, или вообще без кожных проявлений.

Лечение

Лечение мастоцитоза по-прежнему основано на симптоматическом лечении, так как известно, что большинство детских случаев разрешаются спонтанно в период полового созревания. В исследовании, проведенном в Гданьском центре мастоцитоза для польских пациентов, у 2 из 101 случая была обнаружена полная ремиссия к половому созреванию, а у 32% пациентов наступила частичная ремиссия к половому созреванию. ²⁶ Одним из основных методов лечения остаются антигистаминные препараты h2 и h3, такие как гидроксизин, который помогает контролировать зуд, а также контролировать секрецию кислоты желудочного сока. ¹ Химиотерапия по-прежнему не рекомендуется, если нет связанного гематологического заболевания. ²⁶

Исследование 14-месячного мужчины и 26-месячного мужчины, проведенное Correia, показало, что крем с пимекролимусом использовался дважды в день с пероральным приемом антигистаминных препаратов в течение 3 месяцев, а затем уменьшался до одного раза в день в течение 2 месяцев. было обнаружено, что у пациентов был положительный ответ.Начато лечение кремом пимекролимус 2 раза в день и пероральными антигистаминными препаратами. Почти полный ответ был достигнут через 4 месяца терапии у обоих пациентов, без клинических доказательств рецидива через 4 года и 2 года наблюдения. ²⁷ Этот крем действует путем ингибирования кальциневрина, что приводит к предотвращению высвобождения воспалительных цитокинов и медиаторов из тучных клеток. Известно, что он имеет положительный ответ при других дерматологических проблемах, связанных с тучными клетками, таких как атопический дерматит.Был сделан вывод, что постоянное использование работает для подавления опосредованных тучными клетками реакций за счет уменьшения дегрануляции тучных клеток, а не за счет уменьшения количества тучных клеток. ²⁷

Было проведено обширное исследование того, как и почему детский мастоцитоз проявляется именно так. Хотя основная патофизиология, по-видимому, хорошо изучена, и врачи могут следить за уровнями гистамина и триптазы у педиатрических пациентов с мастоцитозом, похоже, что точная генетическая причина, лежащая в основе заболевания, а также причина различий в представлении у взрослых и детей. популяция болезни остается неуловимой для исследуемой популяции, поскольку существует широкий спектр противоположных результатов генетического анализа мастоцитоза. ²⁸ Неоднородность клинических проявлений мастоцитоза обычно связана с нагрузкой на ткань тучных клеток, симптомами, связанными с высвобождением медиаторов тучных клеток, типом поражения кожи, возрастом пациента в начале заболевания и сопутствующие гематологические нарушения. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход. ²⁸

Диагноз устанавливается на основании клинических данных и данных биопсии кожи. Исследования костного мозга рекомендуются при подозрении на прогрессирование заболевания до взрослой формы, если предполагается циторедуктивная терапия, или если остаются кожные поражения и / или уровни триптазы остаются повышенными после полового созревания.Использование химиотерапии, включая ингибиторы киназ, настоятельно не рекомендуется, если только не присутствует тяжелое гематологическое заболевание, поскольку злокачественное развитие крайне редко. ²⁸

Системный мастоцитоз у детей встречается крайне редко. Несмотря на большой прогресс в диагностике и лечении этого заболевания, рекомендуется мультидисциплинарное лечение. Необходимо провести дальнейшие исследования системного мастоцитоза у детей для изучения новых терапевтических подходов. ²⁹

Заявление об авторстве

Никаких конкурирующих финансовых интересов не существует.

Ссылки

1. Kettelhut BV, Metcalfe DD.
Мастоцитоз. J Invest Dermatol 1991; 96: 115S – 118S [Google Scholar] 2. Паркер Р.И.
Гематологические аспекты мастоцитоза. I: Патология костного мозга при системном заболевании тучных клеток у взрослых и детей. J Invest Dermatol 1991; 96: 47S – 51S [PubMed] [Google Scholar] 3. Киршенбаум А.С., Кеттельхут Б.В., Меткалф Д.Д., Гаррига М.М.
Мастоцитоз у младенцев и детей: распознавание моделей кожных заболеваний. Allergy Proc 1989; 10: 17–21 [PubMed] [Google Scholar] 4.Belhacin W, Ibrahim Z, Grandné V, Buffat C, Robert P, Gras D, Cleach I, Bongrand P, Carayon P, Vitte J.
У младенцев младшего возраста общий уровень триптазы в сыворотке выше. Pediatr Allergy Immunol 2011; 22: 600–607 [PubMed] [Google Scholar] 5. Хайде Р., ван Дорн К., Малдер П. Г., ван Турененберген А. В., Бейшуизен А., де Гроот Н., Танк Б., Оранье А. П..
Триптаза сыворотки и индекс SCORMA (SCORing MAstocytosis) как параметры тяжести заболевания кожного мастоцитоза у детей и взрослых. Clin Exp Dermatol 2009; 34: 462–468 [PubMed] [Google Scholar] 6.Lange M, Bogusław Nedoszytko B, Górska A, awrocki A, Sobjanek M, Kozłowski D.
Мастоцитоз у детей и взрослых: неоднородность клинической картины. Arch Med Sci 2012; 8: 533–541 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Альварес-Туосе И Ваньо-Гальван С., Санчес-Муньос Л., Моргадо Дж. М., Матито А., Торрело А., Хаэн П., Шварц Л. Б., Орфао А., Эскрибано Л.
Повышенные исходные уровни триптазы в сыворотке и обширное поражение кожи являются прогностическими факторами серьезности эпизодов активации тучных клеток у детей с мастоцитозом.Аллергия 2012; 67: 813–821 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Картер М.С., Уззаман А., Скотт Л.М., Меткалф Д.Д., Кесадо З.
Детский мастоцитоз: рутинное обезболивание при сложном заболевании. Anesth Analg 2008; 107: 422–427 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Камбе Н., Лонгли Б.Дж., Миячи Ю., Кабашима К.
KIT осваивает тучные клетки и у детей. J Invest Dermatol 2010; 130: 648–650 [PubMed] [Google Scholar] 10. Verzijl A, Heide R, Oranje AP, van Schaik RH.
C-kit анализ мутации asp-816-val у пациентов с мастоцитозом.Дерматология 2007; 214–220 [PubMed] [Google Scholar] 11. Лонгли Б.Дж., Меткалф Д.Д., Тарп М., Ван Х, Тиррелл Л., Лу С.З., Хайтджан Д., Ма Ю.
Активирующие и доминантные инактивирующие мутации каталитического домена c-KIT в различных клинических формах мастоцитоза человека. Proc Natl Acad Sci U S. A 1999; 96: 1609–1614 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Bodemer C, Hermine O, Palmérini F, Yang Y, Grandpeix-Guyodo C, Leventhal PS, Hadj-Rabia S, Nasca L, Georgin-Lavialle S, Cohen-Akenine A, Launay JM, Barete S, Feger F, Arock M, Катто Б., Санс Б., Сталдер Дж. Ф., Сковрон Ф., Томас Л., Лоретт Г.Плантин П, Бордигони П, Лортолари О, де Прост Y, Мусси А, Соболь Х, Дюбрей П. Детский мастоцитоз — это заболевание толстой кишки, связанное с D816V и другими активирующими мутациями C-KIT. J Invest Dermatol 2010; 130: 804–815 [PubMed] [Google Scholar] 13. Ян Й., Летар С., Борге Л., Шаикс А., Хансенс К., Лопес С., Вита М., Финетти П., Бирнбаум Д., Бертуччи Ф., Гомес С., де Сепульведа П., Дюбрей П.
Мутации внеклеточного домена KIT, связанные с мастоцитозом, проявляют другие функциональные и сигнальные свойства по сравнению с мутациями KIT-фосфотрансферазного домена.Кровь 2010; 116: 1114–1123 [PubMed] [Google Scholar] 14. Бернд Х.В., Сотлар К., Лоренцен Дж., Осиека Р., Фабри Ю., Валент П., Horny HP.
Острый миелоидный лейкоз (AML) с t (8; 21), связанный с «скрытым» мастоцитозом (SM-AHNMD). Отчет о необычном случае и обзор литературы. J Clin Pathol 2004; 57: 324–328 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Гадаж В.С., Кадам Амаре П.С., Галани К.С., Миттал Н.
Системный мастоцитоз с ассоциированным острым миелоидным лейкозом с t (8; 21) (q22; q22). Индийский журнал J Pathol Microbiol 2012; 55: 409–412 [PubMed] [Google Scholar] 16.Махадео К.М., Волгаст Л., МакМахон К., Коул П.Д.
Системный мастоцитоз у ребенка с острым миелолейкозом t (8; 21). Pediatr Blood Cancer 2011; 57: 684–687 [PubMed] [Google Scholar] 17. Фриери М., Линн Н., Швейцер М., Ангади К., Парданани Б.
Лимфаденопатический мастоцитоз с эозинофилией и биклональной гаммопатией. J. Allergy Clin Immunol 1990; 86: 126–132 [PubMed] [Google Scholar] 18. Линднер П.С., Парданани Б., Ангади С., Фриери М.
Острый нелимфоцитарный лейкоз при системном мастоцитозе с биклональной гаммопатией.J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 410–412 [PubMed] [Google Scholar] 19. Куннат М.С., Миннаар Г.
Случай непигментного кожного мастоцитоза, маскирующегося под детскую экзему. Arch Dis Child 2010; 95: A26 – A27 [Google Scholar] 21. Кришнан К.Р., Собственник ДР.
Одиночная мастоцитома с крапивницей и ангионевротическим отеком у 14-летнего мальчика. Allergy Asthma Proc 2010; 31: 520–523 [PubMed] [Google Scholar] 22. Hoffmann KM, Moser A, Lohse P, Winkler A, Binder B, Sovinz P, Lackner H, Schwinger W., Benesch M, Urban C.Успешное лечение прогрессирующего кожного мастоцитоза иматинибом у 2-летнего мальчика, несущего соматическую мутацию KIT . Кровь 2008; 112: 1655–1657 [PubMed] [Google Scholar] 23. Моен, доктор медицины, Маккидж К., Плоскер Г.Л., Сиддики М.А.
Иматиниб: обзор его использования при хроническом миелоидном лейкозе. Наркотики 2007; 67: 299–320 [PubMed] [Google Scholar] 24. Фернандес Э.И., де Фариа Британская Колумбия, Картель А, душ Сантуш Б.А., Сестари Т.Ф.
Системный мастоцитоз в детстве: отчет о 3 случаях J Pediatr (Rio J) 2002; 78: 176–180 [PubMed] [Google Scholar] 25.Фриери М., Клаус М., Мартинес С., Аннунциато Д., Косури С., Лин Дж.
Лихорадка, геморрагические пузыри, гастрит при мастоцитозе у детей. Ann Allergy 1989; 63: 179–183 [PubMed] [Google Scholar] 26. Ланге М, Недошитко М, Ренке Дж., Глен Дж., Недошитко Б.
Клинические аспекты детского мастоцитоза: обзор 101 случая. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013; 1: 97–102 [PubMed] [Google Scholar] 27. Коррейя О., Дуарте А.Ф., Квирино П., Азеведо Р., Дельгадо Л. Кожный мастоцитоз: два педиатрических случая, леченных пимекролимусом для местного применения.Dermatol Online J 2010; 16: 8. [PubMed] [Google Scholar] 28. Кастельс М., Меткалф Д.Д., Эскрибано Л.
Диагностика и лечение кожного мастоцитоза у детей: практические рекомендации. Am J Clin Dermatol 2011; 12: 259–270 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Synakiewicz A, Stachowicz-Stencel T, Renke J, Lange M, Adamkiewicz-Droyńska E, Balcerska A.
Системный мастоцитоз у детей — проблемы лечения. Med Wieku Rozwoj 2013; 17: 126–129 [PubMed] [Google Scholar]

Обзор литературы

Pediatr Allergy Immunol Pulmonol.2013 Dec 1; 26 (4): 175–180.

Отделение аллергии и иммунологии, Медицинский центр Университета Нассау, Ист-Мидоу, Нью-Йорк.

Автор для переписки Адрес для корреспонденции:, Марианна Фриери, MD, PhD , Медицинский центр Университета Нассау , Департамент аллергии и иммунологии , 2201 Hempstead Turnpike , East Meadow, NY 1175 Электронная почта: Электронная почта: ude.cmun@ireirfm

Поступила 14 июля 2013 г .; Принята в печать 15 октября 2013 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Мастоцитоз имеет бимодальное распределение, часто проявляющееся у детей от рождения до 2 лет и у детей старше 15 лет. Детский мастоцитоз возникает из-за воздействия ферментов дегрануляции тучных клеток, таких как гистамин и триптаза, вызывающих проявление. зуда, гиперемии, пузырьков, боли в животе и костях или головной боли. Могут возникать три различные формы мастоцитоза: пигментная крапивница, диффузная кожная и солитарная мастоцитома.Системные симптомы обычно являются результатом высвобождения медиатора тучных клеток, но не подтверждают системную гиперплазию тучных клеток. В этом обзоре мы представляем несколько исследований, связанных с заболеваниями тучных клеток у детей, и обсуждаем несколько случаев детского мастоцитоза, острого миелоидного лейкоза, патофизиологии, генетических исследований и лечения.

Введение и научные исследования

Детский мастоцитоз очень легко принять за множество распространенных высыпаний, от которых страдает педиатрическое население.Дети очень часто обращаются к педиатрам с различными высыпаниями от крапивницы до экземы и ядовитого плюща. Детский мастоцитоз — редкое заболевание, которое поражает кожу и несколько органов из-за увеличения нагрузки на тучные клетки в организме. Тучные клетки участвуют в иммунной защите и аллергических заболеваниях. При дегрануляции тучных клеток выделяются два основных фермента — гистамин и триптаза, которые участвуют в кожной реакции, которая проявляется в виде сыпи и классифицируется как мастоцитоз.Мастоцитоз имеет бимодальное распределение: 55% случаев проявляются в возрасте от рождения до 2 лет, 10% — у детей младше 15 лет и 35% — у детей старше 15 лет. Однако гендерной предвзятости не было. отмечается в случаях детского мастоцитоза. ¹

Детский мастоцитоз, как правило, является доброкачественным заболеванием, которое носит преходящий характер, так как обычно к наступлению половой зрелости происходит спонтанный регресс этого состояния. Клиническая картина оценивалась в более раннем исследовании, проведенном Национальными институтами здравоохранения (NIH), в котором 83% детей имели зуд, 65% — приливы, 53% — везикулы, 41% — боли в животе, 18% — боли в костях. и реже 12% с головной болью. ¹ Из-за высокого уровня гистамина, высвобождаемого тучными клетками, также увеличивается секреция желудочной кислоты, что приводит к желудочно-кишечным кровотечениям и пептическим язвам у пациентов с мастоцитозом. ¹

Наиболее распространенной формой мастоцитоза в педиатрической популяции является кожный мастоцитоз, при котором гиперплазия тучных клеток возникает в коже. Три основных типа кожного мастоцитоза — это пигментная крапивница (UP), диффузный кожный мастоцитоз (DCM) и солитарная мастоцитома.Тучные клетки дегрантируют в различных системах органов, кроме кожи, и это классифицируется как системный мастоцитоз.

Гиперплазия тучных клеток

Для анализа степени гиперплазии тучных клеток были выполнены и проанализированы основные биопсии костного мозга. В одном исследовании было обнаружено, что у 10 из 17 детей с мастоцитозом были очаговые области гиперплазии тучных клеток, которые имели периваскулярные и паратрабекулярные агрегаты тучных клеток, эозинофилов и ранних миелоидных клеток. ¹ Также очень важно было отметить, что гиперплазия тучных клеток не является патогномоничной для мастоцитоза, поскольку гиперплазия тучных клеток также была отмечена у 3 из 16 контрольных педиатрических пациентов с другими гематологическими заболеваниями. ¹

Другое исследование показало, что поражения костного мозга у детей имели небольшие , сливающиеся в основном периваскулярные скопления тучных клеток с круглыми и овальными ядрами, а не веретенообразные тучные клетки, как при поражениях костного мозга взрослых. ² Было отмечено, что сливающиеся скопления тучных клеток не были обнаружены в мазках педиатрических случаев гиперплазии тучных клеток костного мозга из-за нарушений, не связанных с тучными клетками, таких как саркома Юинга, синдром Вискотта – Олдрича и так далее. ² Для сравнения, в биопсиях костного мозга взрослых с мастоцитозом были обнаружены веретенообразные тучные клетки веретенообразной формы с лимфоцитами и эозинофилами, обнаруженными в периваскулярных, перитрабекулярных и внутритрабекулярных участках. ^1,2 В целом при количественной оценке гиперплазии тучных клеток у детей с мастоцитозом была более высокая нагрузка тучными клетками, чем у взрослых с мастоцитозом. ³ Одно исследование обнаружило другую гистопатологию педиатрического мастоцитоза с более обширными инфильтратами тучных клеток не только вокруг кровеносных сосудов, но и по всей дерме и нарушением нормальной архитектуры кожи. ³ Основываясь на этих выводах, разница в представлении между взрослыми и педиатрическими случаями мастоцитоза может быть результатом разницы не только в нагрузке на тучные клетки, но и в распределении того, где тучные клетки наиболее вероятны.

Роль гистамина

Гистамин является основным ферментом, высвобождающимся во время дегрануляции тучных клеток.Нормальный уровень гистамина в плазме колеблется от 0,3 до 1,0 нг / мл. Было обнаружено, что уровни гистамина были увеличены при DCM и в семь раз превышали нормальное количество при UP. ¹ В другом исследовании было обнаружено, что у пациентов с UP средний уровень гистамина в плазме составлял около 0,9 нг / мл, а у пациентов с DCM уровень гистамина в плазме составлял около 158 нг / мл. ³ Было обнаружено, что это повышение уровня гистамина не коррелирует с нагрузкой на тучные клетки в поражениях кожи.У пациента с UP при биопсии было обнаружено около 3200 тучных клеток / мм ² , а при DCM было около 2700 тучных клеток / мм ² . Хотя не существует корреляции между количеством тучных клеток в пораженных очагах поражения и концентрацией гистамина в плазме, может наблюдаться повышение уровней гистамина в плазме, исходя из общей нагрузки тучных клеток в организме, если принять во внимание все поражения. ³ С другой стороны, была обнаружена корреляция между увеличением уровней гистамина в плазме и моче и степенью поражения костей и базальным выходом кислоты желудочного сока у пациентов с мастоцитозом. ³

Исследования, связанные с гистамином и триптазой

Триптаза — другой основной фермент, который выделяется тучными клетками. Обычно уровень в организме составляет <11,5 нг / мл. ⁴ Уровни триптазы можно использовать для отражения нагрузки тучных клеток в организме. Подобно результатам уровня гистамина, было обнаружено, что уровни триптазы у пациентов с DCM были выше, чем уровни триптазы, обнаруженные у пациентов с UP. ⁴ Также было отмечено, что уровни триптазы у детей имеют закономерную эволюцию.Общие уровни триптазы наиболее высоки у младенцев и составляют около 6,12 ± 3,47 мкг / л, и уровни снизились с возрастом до 3,85 ± 1,8 мкг / л к тому времени, когда младенцы достигли возраста 9–12 месяцев. ⁴ Уровни триптазы были проанализированы у 72 детей с атопией и аллергией в возрасте до 3 месяцев; у 242 неатопических, неаллергических младенцев, которым делали обычный забор крови; и у 58 неатопических неаллергических младенцев в возрасте до 3 месяцев, которым требовалась интенсивная терапия. Было обнаружено, что уровень триптазы у 72 детей с атопией и аллергией был самым высоким в 14 лет.20 ± 10,22 мкг / л, а у 58 неатопических, неаллергических младенцев, нуждающихся в интенсивной терапии, самый низкий уровень триптазы — 4,12 ± 3,38 мкг / л. ⁴

Было обнаружено, что уровни триптазы также коррелируют с оценочным индексом мастоцитоза (SCORMA) у пациентов с мастоцитозом. ⁵ SCORMA основан на полуколичественном анализе степени, интенсивности и субъективных жалоб, и каждый пункт оценивается от 0 до 3, где 0 означает отсутствие элемента, а 3 представляет наивысшую степень серьезности. ⁶ Пять субъективных симптомов — провокационные факторы, покраснение, диарея, зуд и местная боль в костях — пациенты оценивают по шкале от 0 до 10 с использованием визуальной аналоговой шкалы. Формула A / 5 + 5B + 2C / 5 используется для расчета окончательной оценки SCORMA. Значение шкалы SCORMA колеблется от 5,2 до 100. Этот метод предоставляет стандартизированную информацию о степени тяжести кожного мастоцитоза и не накладывает никаких нагрузок на пациента, что особенно важно для детей. ⁶ У пациентов с ДКМП уровень триптазы 49.Было обнаружено 70 ± 42,64 мкг / л с соответствующим высоким уровнем SCORMA 82,57 ± 4,06. У пациентов с UP была обнаружена концентрация триптазы 7,94 ± 15,62 мкг / л с соответствующим рейтингом SCORMA 41,61 ± 12,46. У пациентов с мастоцитомой уровень триптазы составлял 4,83 ± 3,39 мкг / л с оценкой SCORMA 28,5 ± 9,23. ⁴ При такой корреляции между уровнями SCORMA и триптазы у пациентов с мастоцитомой было обнаружено, что триптазу можно использовать в диагностических целях, а также в качестве маркера для отслеживания хода мастоцитоза у пациента.

Исходные уровни триптазы в сыворотке крови у 111 детей с кожным мастоцитозом, 80 макулопапулезным мастоцитозом кожи / бляшечным мастоцитозом, 22 узловым мастоцитозом и 9 DCM были исследованы Alvarez-Twose в качестве предиктивного биомаркера для появления признаков, связанных с посредником тучных клеток. и симптомы в течение первых 18 месяцев после начала заболевания. ⁷

Двенадцать детей (11%) с обширным кожным заболеванием, охватывающим> 90% поверхности тела, страдали тяжелыми симптомами, требующими госпитализации, с лечением в отделении интенсивной терапии или без такового из-за опасных для жизни осложнений, включая верхние отделы желудочно-кишечного тракта. кровотечение при отсутствии коагулопатии, сепсис, вторичный по отношению к тяжелым кожным инфекциям, вызванным Enterobacter cloacae, Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus, и / или гипотензия, требующая адреналина, массивного высвобождения медиатора тучных клеток, вызванного теплом, трением и лихорадкой во всех случаях.Устойчивая гипертензия, чередующаяся с эпизодами гипотензии, наблюдалась у одного пациента с обширным макулопапулезным кожным мастоцитозом, который подвергался хронической антигипертензивной лекарственной терапии, но с периодами, когда терапия была приостановлена ​​из-за эпизодов гипотензии, требующих лечения адреналином. ⁷

Медиана исходного уровня общей триптазы была значительно ( p <0,001) выше у пациентов с обширным кожным заболеванием по сравнению с пациентами с пораженной площадью поверхности тела <90%, а также у детей с 4 степенью (тяжелая форма). симптомы, связанные с мастоцитозом, требующие неотложной терапии и госпитализации) по сравнению с таковыми со степенью <4.

Анализ кривой рабочих характеристик приемника показал, что оптимальные пороговые значения для исходной общей триптазы сыворотки для прогнозирования потребности в ежедневной антимедиаторной терапии, госпитализации и ведении в отделении интенсивной терапии составляли 6,6, 15,5 и 30,8 мкг / л соответственно. Таким образом, повышенное исходное содержание триптазы в сыворотке в сочетании с обширным поражением кожи выявляет пациентов с риском тяжелых событий активации тучных клеток при мастоцитозе у детей. ⁷

Картер изучил перианестетические записи пациентов с детским мастоцитозом, которые проходили анестезию для диагностических и хирургических процедур с 1993 по 2006 год, и провел обзор литературы, посвященный опыту использования анестетиков при детском мастоцитозе. ⁸ Двадцать два пациента с детским мастоцитозом со средним возрастом 3,2 года (от 6 месяцев до 20 лет) на момент процедуры были анестезированы для 29 диагностических и хирургических процедур. В этой серии представлены все варианты заболевания. У большинства пациентов в анамнезе были гиперемия, зуд, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и боли в животе; у одного пациента в анамнезе была спонтанная анафилаксия. Использовались обычные методы анестезии, и, несмотря на сложность заболевания, периоперационные курсы были несложными и без серьезных побочных эффектов.Авторы рассмотрели основные особенности педиатрического мастоцитоза, его анестезиологические и периоперационные последствия, а также описали практический подход к анестезиологическому лечению педиатрических пациентов. Авторы считают, что, хотя многие препараты, обычно применяемые при анестезии, по сообщениям, вызывают дегрануляцию тучных клеток, отклонения от обычных методов анестезии необязательно оправданы. Тем не менее, рекомендуется понимание анестезиологических последствий заболевания и тщательная подготовка к лечению возможных побочных эффектов. ⁸

KIT и исследование точечной мутации D816V

Мастоцитоз у взрослых — агрессивное заболевание, в отличие от педиатрического аналога, которое носит временный и относительно доброкачественный характер. Чтобы понять разницу в проявлениях, были проанализированы генетические компоненты болезни. Тучные клетки происходят из предшественников CD 34+ костного мозга и циркулируют в качестве предшественников в периферической крови до тех пор, пока не достигнут органов, где предшественники затем дифференцируются под влиянием факторов роста, таких как фактор стволовых клеток (SCF) и его рецептор c-KIT, и рост нервов. фактор.Kambe рассмотрел KIT, который кодирует трансмембранный рецептор тирозинкиназы III типа, а вместе с SCF он отвечает не только за рост тучных клеток, но и за меланогенез, нормальный гематопоэз, гаметогенез и регуляцию медленных желудочных волн. ⁹ Было обнаружено, что у мышей с дефицитом c-KIT наблюдалась макроанемия, потеря пигмента волос, бесплодие и уменьшение пейсмекерных клеток желудочно-кишечного тракта (GI), а также недостаток тучных клеток. ⁹ В ходе исследования продолжился анализ людей с мутациями потери функции KIT и обнаружен пегий пегий, нарушение развития меланоцитов.У пациентов с мутациями, связанными с усилением функции KIT, пациенты имели опухоли желудочно-кишечного тракта. ⁹

Более ранние исследования Verzijl показали, что 25% педиатрических пациентов с UP имели активирующую мутацию D816V. ¹⁰ Другое исследование Longley показало, что 36% педиатрических пациентов имели другую мутацию в кодоне 816. ¹¹ Эта мутация приводит к конститутивной активации домена тирозинкиназы, что приводит к устойчивой пролиферации клеток. Одно исследование показало, что 25% педиатрических пациентов с UP-формой мастоцитоза имели мутацию D816V. ¹¹ Также было обнаружено, что 10 из 12 пациентов имели другую миссенс-мутацию в этом месте. ¹¹

Более позднее исследование Бодемера с участием 50 педиатрических пациентов в возрасте от рождения до 16 лет показало, что 86% из них имели мутацию c-KIT, 36% были точечной мутацией D816V, причем 2 из 50 случаев были мутацией c-KIT. D816Y, и один случай — мутация D816I. Также было 29 из 50 пациентов с аспарагиновой кислотой дикого типа на кодоне 816. ¹² Все мутации отсутствовали в c-KIT; У 44% пациентов была обнаружена мутация вне c-KIT с мутациями, лежащими в экзонах 8, 9 и 11.Также была подгруппа из 28% пациентов с мутацией M541L в экзоне 10. Ни у одного из пациентов с мутацией M541L не было аспарагиновой кислоты дикого типа в кодоне 816. ¹² При анализе образца крови 13 пациентов , было обнаружено, что не было мутации c-KIT , , которая предполагает, что мутация является соматической, а не зародышевой, что означает, что эта мутация не унаследована от родителей пациента. ¹²

Ян изучил функциональные и сигнальные свойства ассоциированных мутаций внеклеточного домена KIT по сравнению с мутациями домена KIT-фосфотрансферазы и описал, что половина детей с мастоцитозом несет мутации во внеклеточном домене (ECD), используя проточную цитометрию, иммунопреципитацию, иммуноблоттинг, пролиферацию клеток. анализ, стабильные линии клеток, экспрессирующие KIT, выделение РНК и молекулярные методы ПЦР с обратной транскриптазой. ¹³ Эти авторы также обнаружили, что мутанты ECD, но не фосфотрансферазный домен (PTD) , мутанты , активированный путь трансферазы аденозинкиназы (AKT) и клеточные функции, опосредованные мутантами ECD, зависят от активности AKT. Миристоилированный AKT восстанавливает нарушенную дифференцировку эритроидов в клетках, экспрессирующих мутант PTD. Их результаты предполагали различный патогенез мастоцитоза у детей и взрослых, что могло бы объяснить их различные фенотипы и впервые различные механизмы активации ECD по сравнению с мутантами PTD как на клеточном, так и на молекулярном уровнях, что может помочь нам лучше понять гетерогенность мастоцитоза. ¹³

Острый миелоидный лейкоз и отдельные клинические случаи

Обычно острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) очень чувствителен к химиотерапии. Несмотря на различия в мастоцитозе у взрослых и детей, аналогичное взаимодействие было обнаружено у 48-летнего мужчины, который поступил с ОМЛ и у которого мастоцитоз сохранялся после ремиссии. ¹⁴

Пациенты с педиатрическим мастоцитозом иногда обращаются с другими гематологическими заболеваниями, такими как ОМЛ. Gadage представил случай 14-летнего ребенка с системным мастоцитозом и AMLt (8; 21), у которого были боли в животе, субфебрильная температура, слабость и онемение нижних конечностей в течение 2 недель.Зуда или кожных поражений не отмечалось. В мазках периферической крови было 66% бластов с пятнами MPO +, а биопсия костного мозга была гиперклеточной с увеличением бластов CD34 +, а также коэкспрессии CD2 и CD25, что свидетельствует о неопластическом заболевании. ¹⁵ Вероятно, что проявление системного мастоцитоза было замаскировано из-за увеличения бластов и тучных клеток в строме костного мозга. Также возможно, что мутации CD56 и KIT, связанные с системным мастоцитозом, отрицательно повлияли на прогноз результатов химиотерапии, которые в противном случае были бы у этого пациента. ¹⁵

Одновременный диагноз мастоцитоза и ОМЛ приводит к плохому прогнозу для лечения ОМЛ химиотерапией, как было отмечено в исследовании с ребенком, который поступил с ОМЛ (8; 21) и бессимптомным системным мастоцитозом. У пациента не было мутации c-KIT D816V, и он прошел четыре курса химиотерапии. После завершения химиотерапии системный мастоцитоз сохранился. У пациента был обнаружен рецидив ОМЛ через 9 месяцев. Однако, когда пациент вошел во вторую ремиссию, мастоцитоз все еще сохранялся. ¹⁶

Случаи, выбранные для этого обзора

Хотя это обзор детского мастоцитоза, есть интересный случай, касающийся 56-летнего чернокожего мужчины, который обратился с жалобами на усталость, потерю веса, тошноту после приема пищи, рвоту и понос. Не было никаких повреждений кожи, серьезных заболеваний в прошлом или употребления сигарет или алкоголя в анамнезе. Он отрицал употребление лекарств и аллергию. Электрофорез сывороточного белка выявил повышенное содержание бета-глобулинов и мини-моноклональную полосу в гамма-области.Иммунофиксация сыворотки выявила биклональную гаммапатию с полосами IgG / каппа и IgA / лямбда. Иммунофиксация мочи выявила моноклональную свободную легкую каппа-цепь. У него также были повышенные количественные иммуноглобулины для IgG-1870 мг / дл и IgA-2000 мг / дл с нормальным IgM-147 мг / дл. Два года спустя он обратился с жалобами на асцит, отек стопы, потерю веса, постпрандиальную диарею, слабость и летаргию. Компьютерная томография выявила лимфаденопатию брюшной полости, гептоспленомегалию, а также увеличение количества тучных клеток в печени и лимфатических узлах. ¹⁷ Диагноз: острый нелимфоцитарный лейкоз. ¹⁸

Детский мастоцитоз часто ошибочно принимают за более распространенные высыпания, например, в одном исследовании с 9-месячным мальчиком, у которого появилась сыпь, которая первоначально была принята за аллергию на молоко, а затем за атопический дерматит, ¹⁹ или 10-месячный мальчик с рецидивирующими эпизодами крапивницы. ²⁰ Кришнан сообщил об одиночной мастоцитоме у 14-летнего мальчика с крапивницей и ангионевротическим отеком. ²¹ Поражения были чрезвычайно зудящими, и каждую неделю происходило несколько эпизодов отека губ, которые длились 24 часа и не были связаны с затрудненным дыханием или другими симптомами.Он принимал 25 мг бенадрила каждые 4–6 часов при зуде и не мог определить конкретный образец или триггер крапивницы и ангионевротического отека. Других системных симптомов не было. Его прошлая история ничем не примечательна. Семейный анамнез был отрицательным на аутоиммунные расстройства и ангионевротический отек. Обзор систем был нормальным. При физикальном обследовании на внутренней стороне правого бедра было обнаружено бледное пятно овальной формы 4 × 6 см темно-красного цвета. Поглаживание не вызвало знака Дарье. Одиночные мастоцитомы редко вызывают крапивницу, но их всегда следует учитывать при дифференциальной диагностике крапивницы.Мастоцитомы регрессируют к подростковому возрасту, в то время как небольшой процент остается активным после подросткового возраста, что вызывает опасения относительно прогрессирования системного мастоцитоза. Поражение кожи, подозрительное на солитарную мастоцитому, должно потребовать диагностического обследования у специалиста для раннего распознавания мастоцитомы. ²¹

8-месячный мальчик поступил с макулопапулезно-буллезной экзантемой, поражающей голову, туловище и конечности. ²² У него был зуд и положительный симптом Дарье. Сыпь началась в 5 месяцев с постоянным прогрессированием.Внутреннее и неврологическое обследование без особенностей. Предварительный диагноз кожного мастоцитоза подтвержден гистологически. Уровни триптазы сыворотки, сыворотки и гистамина в моче были в норме. Гистологическое исследование костного мозга не показало патологической инфильтрации ТК; Сцинтиграфия 99m-TC-MDP была отрицательной. Несмотря на консервативное лечение, макулярные и буллезные поражения постепенно увеличивались в размерах и количестве. Зуд постоянно усиливается. К 23 месяцам уровень триптазы в сыворотке начал расти, но оставался в пределах нормы.Последовательность геномной ДНК из биопсии кожи показала соматическую делецию нуклеотидного триплета GAC, кодирующего аминокислоту 419, аспарагиновую кислоту, в экзоне 8 гена KIT — мутацию, отвечающую на терапию иматинибом. Было начато лечение иматинибом в дозе 100 мг в день. ²² Иматиниб ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL. Иматиниб (Гливек, Гливек) — синтетический ингибитор тирозинкиназы, используемый при лечении хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ). Он специально разработан для ингибирования слитого белка области кластера точки разрыва (BCR) -Abelson (ABL), который возникает в результате хромосомной аномалии, известной как филадельфийская хромосома. ²³

Женщина в возрасте 1 года и 2 месяцев обратилась с буллезным поражением кожи с 4 месяцев, с перемежающейся диареей и лихорадкой. ²⁴ Она прошла курс лечения от кишечных паразитов и пиодермии, у нее были вялые или разорванные пузыри с крапивницей, расположенной на туловище, верхних и нижних конечностях. Анализы крови, СОЭ, LFT и рентген костей были в норме. Эхография брюшной полости показала нормальные размеры печени и селезенки. Биопсия кожи живота, грудной клетки и бедра подтвердила подозрение на буллезный мастоцитоз, тучные клетки> 30 клеток на поле с большим увеличением.Миелограмма и биопсия костного мозга не выявили какого-либо поражения, и тучные клетки не были идентифицированы. Колоноскопия и биопсия кишечника выявили слизистую оболочку с повышенным количеством тучных клеток на собственной пластинке с 15 до 20 клеток на поле высокого увеличения. Применялось лечение блокаторами h2 и h3. Динатрий кромогликат сохранялся в течение примерно 10 месяцев. Ответ на лечение был медленным, за последние 6 месяцев не было никаких пузырей или пищеварительных симптомов. Ребенок был на гидроксизине (1 мг / кг / день) с повторной оценкой каждые 4 месяца. ²⁴

Младенец из Индии с диагнозом кожный буллезный мастоцитоз был направлен в наше детское отделение интенсивной терапии и переведен в ожоговое отделение. Кожа выглядела похожей на синдром токсического шока. С нашей службой посоветовались. Был назначен уход за раной. В аналогичном случае у младенца с кожным буллезным мастоцитозом произошло желудочно-кишечное кровотечение из-за повышенного содержания гепарина в плазме. Были назначены блокаторы h2 и h3 вместе с кромолином натрия. Пациент выздоровел и до подросткового возраста находился под наблюдением службы иммунологии аллергии с полным выздоровлением. ²⁵

Учебные материалы

Мастоцитоз может проявляться широким спектром кожных проявлений, таких как экзематозная сыпь, крапивница, солитарная мастоцитома, макулопапулезная, буллезная или ДЕСЯТЬ подобная, или вообще без кожных проявлений.

Лечение

Лечение мастоцитоза по-прежнему основано на симптоматическом лечении, так как известно, что большинство детских случаев разрешаются спонтанно в период полового созревания. В исследовании, проведенном в Гданьском центре мастоцитоза для польских пациентов, у 2 из 101 случая была обнаружена полная ремиссия к половому созреванию, а у 32% пациентов наступила частичная ремиссия к половому созреванию. ²⁶ Одним из основных методов лечения остаются антигистаминные препараты h2 и h3, такие как гидроксизин, который помогает контролировать зуд, а также контролировать секрецию кислоты желудочного сока. ¹ Химиотерапия по-прежнему не рекомендуется, если нет связанного гематологического заболевания. ²⁶

Исследование 14-месячного мужчины и 26-месячного мужчины, проведенное Correia, показало, что крем с пимекролимусом использовался дважды в день с пероральным приемом антигистаминных препаратов в течение 3 месяцев, а затем уменьшался до одного раза в день в течение 2 месяцев. было обнаружено, что у пациентов был положительный ответ.Начато лечение кремом пимекролимус 2 раза в день и пероральными антигистаминными препаратами. Почти полный ответ был достигнут через 4 месяца терапии у обоих пациентов, без клинических доказательств рецидива через 4 года и 2 года наблюдения. ²⁷ Этот крем действует путем ингибирования кальциневрина, что приводит к предотвращению высвобождения воспалительных цитокинов и медиаторов из тучных клеток. Известно, что он имеет положительный ответ при других дерматологических проблемах, связанных с тучными клетками, таких как атопический дерматит.Был сделан вывод, что постоянное использование работает для подавления опосредованных тучными клетками реакций за счет уменьшения дегрануляции тучных клеток, а не за счет уменьшения количества тучных клеток. ²⁷

Было проведено обширное исследование того, как и почему детский мастоцитоз проявляется именно так. Хотя основная патофизиология, по-видимому, хорошо изучена, и врачи могут следить за уровнями гистамина и триптазы у педиатрических пациентов с мастоцитозом, похоже, что точная генетическая причина, лежащая в основе заболевания, а также причина различий в представлении у взрослых и детей. популяция болезни остается неуловимой для исследуемой популяции, поскольку существует широкий спектр противоположных результатов генетического анализа мастоцитоза. ²⁸ Неоднородность клинических проявлений мастоцитоза обычно связана с нагрузкой на ткань тучных клеток, симптомами, связанными с высвобождением медиаторов тучных клеток, типом поражения кожи, возрастом пациента в начале заболевания и сопутствующие гематологические нарушения. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход. ²⁸

Диагноз устанавливается на основании клинических данных и данных биопсии кожи. Исследования костного мозга рекомендуются при подозрении на прогрессирование заболевания до взрослой формы, если предполагается циторедуктивная терапия, или если остаются кожные поражения и / или уровни триптазы остаются повышенными после полового созревания.Использование химиотерапии, включая ингибиторы киназ, настоятельно не рекомендуется, если только не присутствует тяжелое гематологическое заболевание, поскольку злокачественное развитие крайне редко. ²⁸

Системный мастоцитоз у детей встречается крайне редко. Несмотря на большой прогресс в диагностике и лечении этого заболевания, рекомендуется мультидисциплинарное лечение. Необходимо провести дальнейшие исследования системного мастоцитоза у детей для изучения новых терапевтических подходов. ²⁹

Заявление об авторстве

Никаких конкурирующих финансовых интересов не существует.

Ссылки

1. Kettelhut BV, Metcalfe DD.
Мастоцитоз. J Invest Dermatol 1991; 96: 115S – 118S [Google Scholar] 2. Паркер Р.И.
Гематологические аспекты мастоцитоза. I: Патология костного мозга при системном заболевании тучных клеток у взрослых и детей. J Invest Dermatol 1991; 96: 47S – 51S [PubMed] [Google Scholar] 3. Киршенбаум А.С., Кеттельхут Б.В., Меткалф Д.Д., Гаррига М.М.
Мастоцитоз у младенцев и детей: распознавание моделей кожных заболеваний. Allergy Proc 1989; 10: 17–21 [PubMed] [Google Scholar] 4.Belhacin W, Ibrahim Z, Grandné V, Buffat C, Robert P, Gras D, Cleach I, Bongrand P, Carayon P, Vitte J.
У младенцев младшего возраста общий уровень триптазы в сыворотке выше. Pediatr Allergy Immunol 2011; 22: 600–607 [PubMed] [Google Scholar] 5. Хайде Р., ван Дорн К., Малдер П. Г., ван Турененберген А. В., Бейшуизен А., де Гроот Н., Танк Б., Оранье А. П..
Триптаза сыворотки и индекс SCORMA (SCORing MAstocytosis) как параметры тяжести заболевания кожного мастоцитоза у детей и взрослых. Clin Exp Dermatol 2009; 34: 462–468 [PubMed] [Google Scholar] 6.Lange M, Bogusław Nedoszytko B, Górska A, awrocki A, Sobjanek M, Kozłowski D.
Мастоцитоз у детей и взрослых: неоднородность клинической картины. Arch Med Sci 2012; 8: 533–541 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Альварес-Туосе И Ваньо-Гальван С., Санчес-Муньос Л., Моргадо Дж. М., Матито А., Торрело А., Хаэн П., Шварц Л. Б., Орфао А., Эскрибано Л.
Повышенные исходные уровни триптазы в сыворотке и обширное поражение кожи являются прогностическими факторами серьезности эпизодов активации тучных клеток у детей с мастоцитозом.Аллергия 2012; 67: 813–821 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 8. Картер М.С., Уззаман А., Скотт Л.М., Меткалф Д.Д., Кесадо З.
Детский мастоцитоз: рутинное обезболивание при сложном заболевании. Anesth Analg 2008; 107: 422–427 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Камбе Н., Лонгли Б.Дж., Миячи Ю., Кабашима К.
KIT осваивает тучные клетки и у детей. J Invest Dermatol 2010; 130: 648–650 [PubMed] [Google Scholar] 10. Verzijl A, Heide R, Oranje AP, van Schaik RH.
C-kit анализ мутации asp-816-val у пациентов с мастоцитозом.Дерматология 2007; 214–220 [PubMed] [Google Scholar] 11. Лонгли Б.Дж., Меткалф Д.Д., Тарп М., Ван Х, Тиррелл Л., Лу С.З., Хайтджан Д., Ма Ю.
Активирующие и доминантные инактивирующие мутации каталитического домена c-KIT в различных клинических формах мастоцитоза человека. Proc Natl Acad Sci U S. A 1999; 96: 1609–1614 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Bodemer C, Hermine O, Palmérini F, Yang Y, Grandpeix-Guyodo C, Leventhal PS, Hadj-Rabia S, Nasca L, Georgin-Lavialle S, Cohen-Akenine A, Launay JM, Barete S, Feger F, Arock M, Катто Б., Санс Б., Сталдер Дж. Ф., Сковрон Ф., Томас Л., Лоретт Г.Плантин П, Бордигони П, Лортолари О, де Прост Y, Мусси А, Соболь Х, Дюбрей П. Детский мастоцитоз — это заболевание толстой кишки, связанное с D816V и другими активирующими мутациями C-KIT. J Invest Dermatol 2010; 130: 804–815 [PubMed] [Google Scholar] 13. Ян Й., Летар С., Борге Л., Шаикс А., Хансенс К., Лопес С., Вита М., Финетти П., Бирнбаум Д., Бертуччи Ф., Гомес С., де Сепульведа П., Дюбрей П.
Мутации внеклеточного домена KIT, связанные с мастоцитозом, проявляют другие функциональные и сигнальные свойства по сравнению с мутациями KIT-фосфотрансферазного домена.Кровь 2010; 116: 1114–1123 [PubMed] [Google Scholar] 14. Бернд Х.В., Сотлар К., Лоренцен Дж., Осиека Р., Фабри Ю., Валент П., Horny HP.
Острый миелоидный лейкоз (AML) с t (8; 21), связанный с «скрытым» мастоцитозом (SM-AHNMD). Отчет о необычном случае и обзор литературы. J Clin Pathol 2004; 57: 324–328 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Гадаж В.С., Кадам Амаре П.С., Галани К.С., Миттал Н.
Системный мастоцитоз с ассоциированным острым миелоидным лейкозом с t (8; 21) (q22; q22). Индийский журнал J Pathol Microbiol 2012; 55: 409–412 [PubMed] [Google Scholar] 16.Махадео К.М., Волгаст Л., МакМахон К., Коул П.Д.
Системный мастоцитоз у ребенка с острым миелолейкозом t (8; 21). Pediatr Blood Cancer 2011; 57: 684–687 [PubMed] [Google Scholar] 17. Фриери М., Линн Н., Швейцер М., Ангади К., Парданани Б.
Лимфаденопатический мастоцитоз с эозинофилией и биклональной гаммопатией. J. Allergy Clin Immunol 1990; 86: 126–132 [PubMed] [Google Scholar] 18. Линднер П.С., Парданани Б., Ангади С., Фриери М.
Острый нелимфоцитарный лейкоз при системном мастоцитозе с биклональной гаммопатией.J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 410–412 [PubMed] [Google Scholar] 19. Куннат М.С., Миннаар Г.
Случай непигментного кожного мастоцитоза, маскирующегося под детскую экзему. Arch Dis Child 2010; 95: A26 – A27 [Google Scholar] 21. Кришнан К.Р., Собственник ДР.
Одиночная мастоцитома с крапивницей и ангионевротическим отеком у 14-летнего мальчика. Allergy Asthma Proc 2010; 31: 520–523 [PubMed] [Google Scholar] 22. Hoffmann KM, Moser A, Lohse P, Winkler A, Binder B, Sovinz P, Lackner H, Schwinger W., Benesch M, Urban C.Успешное лечение прогрессирующего кожного мастоцитоза иматинибом у 2-летнего мальчика, несущего соматическую мутацию KIT . Кровь 2008; 112: 1655–1657 [PubMed] [Google Scholar] 23. Моен, доктор медицины, Маккидж К., Плоскер Г.Л., Сиддики М.А.
Иматиниб: обзор его использования при хроническом миелоидном лейкозе. Наркотики 2007; 67: 299–320 [PubMed] [Google Scholar] 24. Фернандес Э.И., де Фариа Британская Колумбия, Картель А, душ Сантуш Б.А., Сестари Т.Ф.
Системный мастоцитоз в детстве: отчет о 3 случаях J Pediatr (Rio J) 2002; 78: 176–180 [PubMed] [Google Scholar] 25.Фриери М., Клаус М., Мартинес С., Аннунциато Д., Косури С., Лин Дж.
Лихорадка, геморрагические пузыри, гастрит при мастоцитозе у детей. Ann Allergy 1989; 63: 179–183 [PubMed] [Google Scholar] 26. Ланге М, Недошитко М, Ренке Дж., Глен Дж., Недошитко Б.
Клинические аспекты детского мастоцитоза: обзор 101 случая. J Eur Acad Dermatol Venereol 2013; 1: 97–102 [PubMed] [Google Scholar] 27. Коррейя О., Дуарте А.Ф., Квирино П., Азеведо Р., Дельгадо Л. Кожный мастоцитоз: два педиатрических случая, леченных пимекролимусом для местного применения.Dermatol Online J 2010; 16: 8. [PubMed] [Google Scholar] 28. Кастельс М., Меткалф Д.Д., Эскрибано Л.
Диагностика и лечение кожного мастоцитоза у детей: практические рекомендации. Am J Clin Dermatol 2011; 12: 259–270 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Synakiewicz A, Stachowicz-Stencel T, Renke J, Lange M, Adamkiewicz-Droyńska E, Balcerska A.
Системный мастоцитоз у детей — проблемы лечения. Med Wieku Rozwoj 2013; 17: 126–129 [PubMed] [Google Scholar]

Информация о здоровье детей: Мастоцитоз

Мастоцитоз — это в основном безвредное состояние, при котором в частях тела накапливается большее количество тучных клеток, чем обычно.У каждого есть тучные клетки — они находятся в коже, кишечнике, кишечнике (желудке), легких и дыхательных путях. Они играют важную роль в защите иммунной системы.
организм против болезней. Тучные клетки содержат множество различных природных химических веществ, в том числе гистамин.

Тепло, трение и некоторые продукты или лекарства заставляют тучные клетки выделять свое содержимое. У детей с мастоцитозом выделяется больше химических веществ, чем нужно их организму, потому что у них есть лишние тучные клетки.

Мастоцитоз может появиться в любом возрасте, но детский мастоцитоз отличается от мастоцитоза, который бывает у взрослых. У детей мастоцитоз чаще всего поражает кожу. Мастоцитоз на коже также называют пигментной крапивницей ( er-tuh-care-ia ). Дети очень редко
имеют лишние тучные клетки в других частях тела.

Признаки и симптомы мастоцитоза

У детей с мастоцитозом лишние тучные клетки обычно не вызывают проблем, и почти у половины всех пораженных детей симптомы не проявляются.При наличии симптомов они могут варьироваться от очень незначительных до тяжелых и могут включать следующее:

• На коже будет одно или несколько розовых или коричневых пятен, которые могут быть плоскими или приподнятыми. Пятна могут быть где угодно на теле, но чаще всего встречаются на туловище и конечностях. По мере улучшения состояния пятна часто тускнеют, но могут оставаться годами.
• Когда тучные клетки кожи выделяют свои химические вещества, пятна могут становиться зудящими, красными и опухшими (как крапивница), а иногда даже на пятнах могут образовываться волдыри.Это чаще всего происходит после того, как пятна натерли или подвергли воздействию тепла.
• Если есть только одно или два пятна, химических веществ, выделяемых тучными клетками, недостаточно, чтобы вызвать другие проблемы. Если на коже много пятен, другие возможные симптомы могут включать покраснение (покраснение кожи), нерегулярное сердцебиение, усталость, головные боли, диарею, боль в животе,
  язвы, тошнота и рвота.
• Очень редко могут возникать такие реакции, как головокружение, затрудненное дыхание, хрипы и даже обмороки.

Когда обращаться к врачу

Если у вашего ребенка симптомы мастоцитоза, покажите его терапевту. Иногда для подтверждения диагноза мастоцитоза и определения степени заболевания требуется анализ крови или кожи.

Если у вашего ребенка несколько пятен, ему следует регулярно проходить осмотр у терапевта или дерматолога. Также следует регулярно проверять рост и развитие вашего ребенка, однако редко возникают проблемы, связанные с мастоцитозом.

Уход в домашних условиях

Мастоцитоз у детей может пройти сам по себе через несколько лет. Семь из 10 детей с мастоцитозом, поражающим кожу, могут ожидать значительного улучшения к 10 годам.

Часто лекарства от мастоцитоза не нужны. Тем не менее, антигистаминные препараты могут использоваться для облегчения таких симптомов, как зуд, и кремы с кортизоном для местного применения оказались полезными. Вы можете купить их в местном аптеке. Вы также можете попробовать прикладывать холодные влажные компрессы к
снимают зуд.

Важно знать о вещах, которые вызывают или вызывают реакцию у вашего ребенка, и по возможности избегать их. Триггеры могут включать:

• избыток тепла
• питье горячих жидкостей
• плавание в холодной воде
• эмоциональное состояние или стресс
• некоторые лекарства и продукты питания.

Физические упражнения также могут вызвать реакцию у некоторых детей, и хотя упражнений избегать не следует, вы должны знать, что они могут вызывать симптомы у вашего ребенка.

Лекарства

Некоторые лекарства могут стимулировать тучные клетки к высвобождению гистамина (например, некоторые болеутоляющие, лекарства от кашля и анестетики могут вызывать проблемы). Вашему ребенку лучше этого избегать. Всегда проверяйте лекарства у врача или фармацевта, прежде чем давать их ребенку. Если
Вашему ребенку предстоит операция, сообщите анестезиологу о мастоцитозе.

Еда

Некоторые дети считают, что употребление большого количества определенных продуктов также может вызвать обострение болезни.Врач вашего ребенка объяснит, каких продуктов следует избегать, и вы можете вместе с педиатром-диетологом дополнить рацион вашего ребенка безопасными альтернативами.

Что вызывает мастоцитоз?

Причина мастоцитоза неизвестна. У некоторых пациентов была обнаружена проблема с геном, но мастоцитоз обычно не передается от одного поколения к другому. Он не заразен и не передается при контакте с другими людьми.

Ключевые моменты, которые следует запомнить

• Мастоцитоз у детей обычно безвредное заболевание, которое проходит в течение нескольких лет.
• У некоторых детей симптомы отсутствуют, а у некоторых на коже есть розовые или коричневые пятна.
• Мастоцитоз не может быть обнаружен другими и обычно не передается от одного поколения к другому.
• Мастоцитоз у взрослых отличается от мастоцитоза у детей.

Для получения дополнительной информации

Общие вопросы, которые задают нашим врачам

Когда обычно диагностируют мастоцитоз?

Более 80 процентов детей с мастоцитозом диагностируют на первом году жизни, и обычно у них наблюдается увеличение только тучных клеток на коже.Когда мастоцитоз начинается во взрослом возрасте, он, как правило, влияет и на другие части тела.

У моего ребенка мастоцитоз. Может ли она также иметь
анафилаксия?

Кожная реакция мастоцитоза может напоминать аллергию, но ее триггеры часто бывают разными. Детям с мастоцитозом EpiPen не требуется. Однако существует повышенный риск анафилаксии у детей с мастоцитозом. Вам следует обсудить лечение анафилаксии с врачом вашего ребенка.
доктор.

Следует ли мне держать ребенка подальше от присмотра за ребенком, когда он
мастоцитоз разгорается?

Мастоцитоз не заразен, поэтому он не передаст его другим детям. Если в остальном он чувствует себя хорошо, вы можете отвезти ребенка в детский сад.

Есть ли связь между мастоцитозом и раком?

Возможно, вы видели в Интернете информацию о мастоцитозе и раке.Это не имеет отношения к типу мастоцитоза, который бывает у детей. Это тоже крайне редко. Читая о мастоцитозе, помните, что информация о мастоцитозе у взрослых может не иметь отношения к вашему ребенку.

Разработано дерматологическим отделением Королевской детской больницы. Мы признательны потребителям и опекунам RCH.

Отзыв написан в июле 2018 г.

Kids Health Info поддерживается Фондом Королевской детской больницы.Чтобы сделать пожертвование, посетите

www.rchfoundation.org.au.

Педиатрических фактов вкратце — TMS

Заболевания тучных клеток у детей

Коротко о фактах

Загрузите полный документ здесь>

Общество мастоцитоза, Inc.

Валери М. Сли, RN, BSN, Мишель Каннингем, RN, BSN, PHN, и Сьюзан Дженнингс, доктор философии

Заболевания тучных клеток у детей, группа редких заболеваний, характеризующихся либо наличием слишком большого количества тучных клеток в коже или других тканях (детский мастоцитоз), ¹ , либо повторяющимися симптомами, возникающими в результате высвобождения медиаторов тучных клеток двумя или параллельно с другими системами органов (синдром активации тучных клеток, MCAS).Тучные клетки играют важную роль в опосредовании анафилаксии, и дети с заболеваниями тучных клеток подвергаются более высокому риску развития как спровоцированных, так и неспровоцированных эпизодов анафилаксии. Ребенок, заболевание которого, по-видимому, ограничивается кожей, может все еще проявлять системные симптомы из-за активации тучных клеток и высвобождения медиатора. ² Симптомы, общие для педиатрического мастоцитоза и MCAS, включают покраснение лица и шеи, дерматографизм, желудочно-кишечные заболевания [такие как диарея, боль в животе, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭРБ)], зуд, одышка, головная боль, вялость и психоневрологические симптомы.Многие дети с этими заболеваниями могут жаловаться на общее плохое самочувствие, могут испытывать трудности с выявлением или локализацией конкретных симптомов или могут иметь несколько симптомов активации тучных клеток, в то время как у других может казаться, что их очень мало или нет.

Кожный мастоцитоз (КМ) у детей включает множество клинических проявлений. У детей некоторые из этих разновидностей проходят спонтанно, некоторые будут диагностированы как вялотекущий системный мастоцитоз (ISM), а некоторые разовьются в хорошо дифференцированный системный мастоцитоз (WDSM). ²

ОПРЕДЕЛЕНИЯ ^{1 , 3}

Признак Дарье является важным диагностическим признаком пациентов с мастоцитозом. Его можно вызвать, поглаживая существующее поражение ЦМ деревянным шпателем для языка примерно 5 раз с умеренным давлением. В течение нескольких минут будет наблюдаться волдырь и вспышка поражения. Положительный симптом Дарье обычно наблюдается у педиатрических пациентов, но не всегда у взрослых.Его можно уменьшить путем лечения антигистаминными препаратами. Если процедура тестирования на признак Дарье не будет выполнена должным образом, это может привести к ложноположительным или ложноотрицательным результатам. Знак Дарье следует применять для оценки фиксированных кожных поражений, за исключением случая педиатрического пациента с кожной мастоцитомой или узловыми поражениями. Тестирование на признак Дарье может спровоцировать системную реакцию, и его следует проводить с максимальной осторожностью или избегать.

Дерматографизм — кожная реакция, характеризующаяся волдырями и вспышками, когда нормальную кожу, не пораженную кожными поражениями, поглаживают депрессором для языка, ногтями или другими инструментами.Прозвище дерматографизма — болезнь письма кожи.

A пятно — это плоское поражение, ровное с окружающей кожей, которое определяется по изменению цвета по сравнению с окружающей кожей.

A папула — это небольшая выпуклость или приподнятое поражение до 1 см в диаметре, не содержащее видимой жидкости.

A узелок — это образование аномальной ткани чуть ниже кожи.

A bulla — это большой пузырек, наполненный жидкостью.

Телеангиэктазия — сосудистое поражение, образованное расширением группы мелких кровеносных сосудов.

ВОЗРАСТ НАЧАЛА

• Детский CM обычно диагностируется в возрасте до двух лет.
  • Педиатрические заболевания встречаются в соотношении 1,4 мужчин: 1 женщина. ⁴
  • Ни одна раса не была доминирующей. ⁵
  • Синдром активации тучных клеток у детей (MCAS) можно диагностировать в любом возрасте.

ВАРИАНТЫ ПЕДИАТРИЧЕСКОГО КОЖНОГО МАСТОЦИТОЗА

Представительство:

В 90% случаев типичное проявление включает кожные проявления (поражения кожи).

Сюда могут входить:

Кожная мастоцитома ¹

• Обычно присутствует при рождении
• Повышенное (ые) поражение (я) (от до всего трех очагов ), которое обычно проходит в детстве
• Четыре или более кожных мастоцитомы становятся диагнозом MPCM
• Множественные мастоцитомы могут развиваться во взрослую WDSM ²

Макулопапулезный кожный мастоцитоз (MPCM) / пигментная крапивница (UP) ¹

• Красные пятно-папулезные поражения имеют тенденцию к волдыри при расчесывании (положительный признак Дарье)
• Образование волдырей может происходить при трении или поглаживании поражения и связано с зудом ⁵
• Включает несколько клинических состояний с разными исходами, в том числе: ямчатые меланотические пятна, красновато-коричневые телеангиэктатические пятна, слабо пигментированные папулы, коричневатые папулы и небольшие узелки
• Эта группа разделена на два подварианта
  • Мономорфный вариант (Мономорфный означает одну основную форму / размер)
    • В основном наблюдается у взрослых и в небольшой подгруппе детей
    • Небольшие пятнисто-папулезные поражения, похожие по форме, размеру и цвету
    • У детей с этой формой может быть повышенный уровень триптазы в сыворотке крови и склонность к системным заболеваниям, которые сохраняются во взрослом возрасте
    • Тип поражения может меняться в течение болезни, т.е.е. узелки в младенчестве могут превратиться в бляшки в возрасте 6 лет
  • Полиморфный вариант (Полиморфный означает разные формы / размеры)
    • В основном наблюдается у детей
    • Может быть макулярным, бляшечным или узловатым, с поражениями различной формы, цвета и размера
    • Хотя у детей обычно экспрессируются мутации в экзоне 8, 9, 11 или 17 гена KIT , мутации KIT могут быть отрицательными
    • Обычно поражает голову, шею и конечности
    • Может вызывать образование волдырей при раздражении до 3 лет
    • Прогноз благоприятный при регрессе заболевания в подростковом или молодом возрасте

Диффузный кожный мастоцитоз (DCM) ¹

• Кожа утолщенная, гиперпигментированная и диффузно инфильтрованная
• Может поражать до 100% кожи с сильным поражением туловища, головы и волосистой части головы
• Может появиться при рождении или в раннем детстве; может сохраняться и в зрелом возрасте, возможно, также с дифференцированным системным мастоцитозом (WDSM) ²
• Волдыри, некоторые из которых геморрагические; могут присутствовать буллы и может быть заметен дерматографизм
• Промывание — частый симптом
• Уровень триптазы может быть повышен из-за увеличения количества тучных клеток в коже, так как у большинства пациентов отсутствует системное поражение органов, что может указывать на WDSM ²

СИМПТОМЫ АКТИВАЦИИ МАЧТОВЫХ КЛЕТК, которые могут наблюдаться как в педиатрической CM, так и в MCAS ⁶

• Зуд
• Промывка
• Симптом Дарье и дерматографизм
• Боль в животе, тошнота, диарея, вздутие живота, колики у младенцев, ГЭРБ
• Боль в костях и мышцах
• Головная боль
• Усталость
• Психоневрологические симптомы, такие как: мозговой туман, СДВ / СДВГ, раздражительность, поведенческие проблемы, судороги
• Анафилаксия

РУКОВОДСТВО ПО ДИАГНОСТИКЕ

Педиатрический CM

• Составление подробного анамнеза пациента
• Тщательное обследование кожи и биопсия поражений с окраской тучных клеток (окраска гематоксилином, эозином, Гимзой) и иммуногистохимия на триптазу и KIT (CD117)
• Приобретение лабораторий, включая общий анализ крови, периферический мазок, биохимический анализ сыворотки, триптазу сыворотки и функциональные тесты печени
• Исследование печени и селезенки на гепатоспленомегалию с помощью УЗИ или сканирования
• Любое другое обследование, относящееся к отдельным симптомам (эндоскопия, колоноскопия, сканирование костей и т. Д.))
• Биопсия костного мозга и аспирация с помощью проточной цитометрии только при клиническом подозрении на системное или прогрессирующее заболевание:
  • аномальные показатели периферической крови, органегалия, выраженная лимфаденопатия, тяжелые рецидивирующие системные симптомы, связанные с медиатором тучных клеток, стойкий высокий уровень триптазы, сохранение болезни во взрослом возрасте ^{5 , 7}

Детский MCAS

• Хотя конкретных руководств по диагностике MCAS у детей не существует, предложенные согласованные критерии для диагностики MCAS использовались специалистами. ⁸
• Должны быть выполнены три критерия:
  • У пациента проявляются симптомы активации тучных клеток с участием двух или более систем органов одновременно, которые повторяются или присутствуют всегда, не могут быть отнесены к какому-либо другому заболеванию или состоянию и требуют лечения. ⁸
  • Пациент демонстрирует повышение либо общего уровня триптазы сыворотки (выше исходного уровня и в течение одного-двух часов после симптоматического эпизода; см. Ниже метод расчета, чтобы определить, указывает ли это повышение на активацию тучных клеток), либо одного из трех мочевых медиаторов, n-метилгистамин, простагландин-D ₂ или его метаболит, 11β-простагландин-F _2α (суточный анализ мочи для любого из трех, также лучше всего фиксируется после симптоматического эпизода). ⁸ Кроме того, в клинике Мэйо (Рочестер) есть тест для измерения уровня лейкотриенов в моче, который еще не включен в эти критерии, так как он еще не широко доступен. «Требуются дальнейшие исследования, чтобы определить, будут ли все пациенты с MCAS демонстрировать рост одного из известных медиаторов тучных клеток, для которых доступны тесты». ⁶
    • Консенсусная статья предоставляет метод расчета необходимого минимального повышения уровня триптазы в сыворотке. ⁸ После реакции уровень триптазы сыворотки, который как минимум на 20% выше базального уровня триптазы сыворотки, плюс 2 нг / мл, будет соответствовать второму критерию, перечисленному выше для события активации тучных клеток.Например, если у пациента был базальный (исходный уровень, по крайней мере, через 24 часа после реакции) уровень триптазы в сыворотке крови 8 нг / мл, повышение на 20% плюс 2 нг / мл составило бы 11,6 нг / мл. Чтобы соответствовать вышеуказанному критерию для триптазы сыворотки, пациенту потребуется уровень сывороточной триптазы после реакции выше 6 нг / мл. Расчет будет производиться следующим образом:

(8 нг / мл x 1,2) + 2 нг / мл = 11,6 нг / мл

(базальный уровень плюс 20%) + дополнительные 2 нг / мл = уровень триптазы в сыворотке после реакции, который должен быть превышен, чтобы соответствовать повышению уровня триптазы в сыворотке, которое считается событием активации тучных клеток

• Пациент должен показать ответ (на основании критериев ответа ⁹ ) на терапию антимедиаторами. ⁸

НЕКОТОРЫЕ ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ СВОБОДЫ, КОТОРЫЕ НЕОБХОДИМО ИЗБЕЖАТЬ (РАЗЛИЧНЫЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПАЦИЕНТА)

• Жара и / или холод; резкие перепады температуры; солнце / солнечный свет
• Трение или давление на кожу; вибрация
• Конкретные продукты: очень индивидуализированные, но могут включать моллюсков, продукты с высоким содержанием гистамина, такие как остатки, продукты, содержащие салицилат, орехи, арахис и другие потенциальные аллергены
• Контрастные красители и лекарственные препараты, в том числе: опиоидные наркотики, алкоголь в качестве добавки или в любой форме, ванкомицин внутривенно, неомицин, бензокаин и некоторые анестетики. ¹⁰ См. Аварийный протокол TMS.
• Яды (пчелы, осы, смешанные веспиды, пауки, огненные муравьи, медузы, змеи, кусающие насекомые, такие как мухи, комары, блохи и т. Д.) Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции
• Стресс: физический, включая боль, эмоциональный или окружающий
• Усталость
• Упражнение
• Духи, запахи, естественные запахи и химическое воздействие

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ДЛЯ ПЕДИАТРИЧЕСКОГО CM И MCAS

• Выявление и предотвращение триггеров
• антигистаминные препараты h2 и h3
  • h2: лоратадин, цетиризин, дезлоратадин, дифенгидрамин, гидроксизин, фексофенадин, хлорфенирамина малеат, доксепин
  • h3: ранитидин, циметидин, фамотидин
• Ингибиторы лейкотриенов
  • Монтелукаст, зилеутон, зафирлукаст
• Светотерапия UVA / UVB (вариант лечения только для педиатрических CM)
• Стабилизаторы тучных клеток
  • Кромолин натрия для перорального применения
  • Кетотифен
• Адреналин для инъекций
  • EpiPen® / EpiPen Jr® автоматический инжектор
• Местные методы лечения
  • Стероидные кремы
  • Крем кромолин натрия 1% -5%
• Никакая химиотерапия не показана при кожном или вялотекущем системном мастоцитозе у детей, если не выявлено признаков прогрессирования заболевания до агрессивного состояния

ПРОГНОЗ

Педиатрический CM

• Доброкачественное течение наблюдается примерно у 70% пациентов. ²
• Примерно 30% случаев мастоцитоза у детей сохраняются в зрелом возрасте. ²
• Дети с обширными буллезными поражениями подвержены повышенному риску шока или внезапной смерти от анафилаксии. ¹¹
• Дети с широко распространенными кожными поражениями (MPCM / UP и DCM) подвергаются повышенному риску тяжелой системной реакции из-за потенциального высвобождения медиатора тучных клеток из пораженной кожи. ¹¹

Детский MCAS

• Нет данных о прогнозе для педиатрических пациентов с MCAS; однако все пациенты с MCAS подвержены повышенному риску анафилаксии и потенциально неблагоприятному исходу.Следовательно, этих детей должен сопровождать аллерголог, знакомый с педиатрической MCAS, и лечить их антимедиаторной терапией по показаниям и всегда иметь при себе две дозы инъекционного адреналина.

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПОДДЕРЖКА

• The Mastocytosis Society, Inc. — это некоммерческая организация 501 (c) 3, занимающаяся поддержкой пациентов, страдающих мастоцитозом или болезнями активации тучных клеток, а также их семей, лиц, осуществляющих уход, и врачей посредством исследований, обучения и защиты.
• Общество мастоцитоза, Inc. координирует группы поддержки почти в каждом штате.
• Mastokids.org — это сайт, куда родители и опекуны детей с мастоцитозом или заболеванием тучных клеток могут прийти, чтобы узнать, найти поддержку и найти безопасную среду для общения с другими семьями.

Артикул:

1. Hartmann K, Escribano L, Grattan C, Brockow K, Carter MC, Alvarez-Twose I, et al. Кожные проявления у пациентов с мастоцитозом: согласованный отчет Европейской сети компетенций по мастоцитозу; Американская академия аллергии, астмы и иммунологии; и Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии.J Allergy Clin Immunol. 2016 Янв; 137 (1): 35-45.
2. Torrelo A, Alvarez-Twose I, Escribano L. Детский мастоцитоз. Curr Opin Pediatr. 2012 августа; 24 (4): 480-6.
3. Venes D, Thomas CL. Циклопедический медицинский словарь Табера. 19 изд. Филадельфия: F.A. Davis Co .; 2001.
4. Meni C, Bruneau J, Georgin-Lavialle S, Le Sache de Peufeilhoux L, Damaj G, Hadj-Rabia S, et al. Детский мастоцитоз: систематический обзор 1747 случаев. Br J Dermatol. 2015 Март; 172 (3): 642-51.
5. Castells M, Metcalfe DD, Escribano L.Диагностика и лечение кожного мастоцитоза у детей: практические рекомендации. Am J Clin Dermatol. 2011 1 августа; 12 (4): 259-70.
6. Баттерфилд Дж. И др., Комитет по заболеваниям тучных клеток Американской академии аллергии, астмы и иммунологии и Общество мастоцитоза, Inc. Синдром мастоцитоза и активации тучных клеток (MCAS). Лист ламинированный, 2012 г.
7. Fried AJ, Akin C. Первичные нарушения тучных клеток у детей. Curr Allergy Asthma Rep.2013 Декабрь; 13 (6): 693-701.
8. Валент П., Акин С., Арок М., Брокоу К., Баттерфилд Дж. Х., Картер М.С. и др.Определения, критерии и глобальная классификация заболеваний тучных клеток с особым упором на синдромы активации тучных клеток: предложение консенсуса. Int Arch Allergy Immunol. 2012; 157 (3): 215-25.
9. Валент П., Акин С., Эскрибано Л., Фодингер М., Хартманн К., Броков К. и др. Стандарты и стандартизация мастоцитоза: согласованные заявления по диагностике, рекомендациям по лечению и критериям ответа. Eur J Clin Invest. 2007 июн; 37 (6): 435-53.
10. Bonadonna P, Pagani M, Aberer W., Bilo MB, Brockow K, Oude Elberink H, et al.Гиперчувствительность к лекарствам при клональных заболеваниях тучных клеток: документ с изложением позиции ENDA / EAACI. Аллергия. 2015 июл; 70 (7): 755-63.
11. Альварес-Туосе I, Вано-Гальван С., Санчес-Муньос Л., Моргадо Дж. М., Матито А., Торрело А. и др. Повышенные исходные уровни триптазы в сыворотке и обширное поражение кожи являются прогностическими факторами серьезности эпизодов активации тучных клеток у детей с мастоцитозом. Аллергия. 2012 июн; 67 (6): 813-21.

Авторские права © 2016 The Mastocytosis Society, Inc.

Все права защищены.

Мастоцитоз — NHS

Мастоцитоз — редкое заболевание, вызванное скоплением избыточного количества тучных клеток в тканях организма.

в основном поражает взрослых — там, где тучные клетки собираются в тканях тела, таких как кожа, внутренние органы и кости

Существует также несколько подтипов системного мастоцитоза в зависимости от симптомов.

Информация:

Консультации по коронавирусу

Получите консультацию по коронавирусу и мастоцитозу от UK Masto

Тучные клетки

Тучные клетки продуцируются в костном мозге, губчатой ​​ткани, обнаруженной в полых центрах некоторых костей, и живут дольше, чем нормальные клетки. Они являются важной частью иммунной системы и помогают бороться с инфекциями.

Когда тучные клетки обнаруживают вещество, которое вызывает аллергическую реакцию (аллерген), они выделяют гистамин и другие химические вещества в кровоток.

Гистамин вызывает расширение кровеносных сосудов, а также зуд и опухание окружающей кожи. Это также может привести к скоплению слизи в дыхательных путях, которые сужаются.

Симптомы мастоцитоза

Симптомы мастоцитоза могут различаться в зависимости от типа.

Кожный мастоцитоз

Наиболее частым признаком кожного мастоцитоза являются аномальные новообразования (поражения) на коже, такие как бугорки и пятна, которые могут образовываться на теле, а иногда и волдыри.

Системный мастоцитоз

Некоторые люди с системным мастоцитозом могут испытывать эпизоды тяжелых симптомов, которые длятся 15–30 минут, часто со специфическими триггерами, такими как физическая нагрузка или стресс. У многих проблем нет.

Во время эпизода у вас могут быть:

• кожные реакции, такие как зуд и покраснение
• кишечные симптомы, такие как тошнота и диарея
• боль в мышцах и суставах
• изменения настроения, головные боли и приступы усталости (утомляемость)

Существует 3 подтипа системного мастоцитоза.Это:

• индолентный мастоцитоз — симптомы обычно от слабых до умеренных и варьируются от человека к человеку; вялотекущий мастоцитоз составляет около 90% случаев системного мастоцитоза у взрослых
• агрессивный мастоцитоз — когда тучные клетки размножаются в органах, таких как селезенка, печень и пищеварительная система; симптомы более обширны и тяжелы, хотя кожные поражения встречаются реже
• системный мастоцитоз с ассоциированным заболеванием крови (гематологическим) — при котором также развивается состояние, поражающее клетки крови, такое как хронический лейкоз

Тяжелый аллергическая реакция

Люди с мастоцитозом имеют повышенный риск развития тяжелой и опасной для жизни аллергической реакции.Это известно как анафилаксия.

Повышенный риск анафилаксии вызван аномально большим количеством тучных клеток и их способностью выделять большое количество гистамина в кровь.

Если у вас или у вашего ребенка мастоцитоз, вам может потребоваться автоинжектор адреналина, который можно использовать для лечения симптомов анафилаксии.

Подробнее о симптомах мастоцитоза.

Причины мастоцитоза

Причина или причины мастоцитоза до конца не известны, но считается, что существует связь с изменением генов, известным как мутация KIT.

Мутация KIT делает тучные клетки более чувствительными к воздействию сигнального белка, называемого фактором стволовых клеток (SCF).

SCF играет важную роль в стимулировании производства и выживания определенных клеток, таких как клетки крови и тучные клетки, внутри костного мозга.

В очень немногих случаях мастоцитоза мутация KIT передается через семьи. Однако в большинстве случаев мутация происходит без видимой причины.

Диагностика мастоцитоза

Физикальное обследование кожи — первый этап диагностики кожного мастоцитоза.

Лечащий врач вашего ребенка или кожный специалист (дерматолог) может потереть пораженные участки кожи, чтобы увидеть, не покраснели ли они, не воспалились и не зудят. Это известно как признак Дарье.

Обычно можно подтвердить диагноз с помощью биопсии, при которой берется небольшой образец кожи и проверяется на наличие тучных клеток.

Следующие тесты обычно используются для выявления системного мастоцитоза:

• анализов крови — включая полный анализ крови (FBC) и измерение уровней триптазы в крови
• ультразвуковое сканирование для поиска увеличения печени и селезенки, если это кажется скорее всего
• сканирование DEXA для измерения плотности кости
• тест биопсии костного мозга — где используется местный анестетик и длинная игла вводится через кожу в кость под ней, обычно в таз

Диагноз системного мастоцитоза обычно делается путем обнаружения типичных изменений при биопсии костного мозга.

Лечение мастоцитоза

От мастоцитоза нет лекарства, поэтому цель лечения — попытаться облегчить симптомы.

Варианты лечения будут зависеть от типа мастоцитоза и тяжести симптомов.

Легкие и средние случаи кожного мастоцитоза можно лечить с помощью стероидного крема (местных кортикостероидов) в течение короткого времени.

Стероидный крем уменьшает количество тучных клеток, которые могут выделять гистамин и вызывать отек (воспаление) кожи.

Антигистаминные препараты также можно использовать для лечения симптомов кожного или вялотекущего мастоцитоза, таких как покраснение кожи и зуд.

Антигистаминные препараты — это лекарство, блокирующее действие гистамина, и часто используются для лечения аллергических состояний.

Подробнее о лечении мастоцитоза.

Осложнения мастоцитоза

У детей симптомы кожного мастоцитоза обычно улучшаются со временем, но остаются стабильными у взрослых.

Во многих случаях состояние улучшается само по себе к тому времени, когда ребенок достигает половой зрелости.

Перспективы системного мастоцитоза могут варьироваться в зависимости от вашего типа.

Индолентный системный мастоцитоз не должен влиять на продолжительность жизни, в отличие от других типов мастоцитоза.

У некоторых людей в течение жизни развивается серьезное заболевание крови, такое как хронический лейкоз.

Последняя проверка страницы: 19 июня 2019 г.
Срок следующей проверки: 19 июня 2022 г.

Детский мастоцитоз | Архив детских болезней

Мастоцитоз у младенцев и детей — необычное заболевание, характеризующееся избытком тучных клеток в тканях тела.Фенотипическое проявление заболевания зависит от характера локализации тучных клеток в конкретных органах и высвобождения медиаторов тучных клеток. Кожа — самый частый орган, поражающий детей, и может быть единственным проявлением болезни. Мастоцитоз может проявляться от рождения ^–1 до взрослого возраста, при этом заболевание у взрослых обычно бывает более тяжелым. Кожная форма была признана более 100 лет назад, но термин «мастоцитоз», основанный на названии клетки-нарушителя, был введен в 1936 году Сезари и Шовийоном. ²

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Тучные клетки наиболее распространены в соединительных тканях, чаще всего в периферических нервах, а также в кровеносных и лимфатических сосудах. Именно в этих местах под влиянием цитокинов (интерлейкинов 3, 4, 5, 6, 9, 10 и 15) ^{3– 9} и основного фактора роста тучных клеток, фактора стволовых клеток (SCF), что тучные клетки дифференцируются от плюрипотентных гематопоэтических стволовых клеток CD34 +. ¹⁰ Эта плюрипотенциальная клетка экспрессирует рецептор SCF, KIT (CD117), но еще не экспрессирует рецептор высокого сродства IgE, FcεRI. ¹¹ SCF присутствует в растворимой и мембраносвязанной форме и продуцируется фибробластами, эндотелиальными клетками и стромальными клетками костного мозга. Этот фактор роста управляет полным циклом тучных клеток от пролиферации до дифференцировки. ¹² Мастоцитоз в некоторых случаях, по-видимому, является клиническим проявлением нарушения регуляции продукции и функции тучных клеток, вызванного отдельными активирующими соматическими мутациями в c-KIT (таблица 1). ¹³ KIT представляет собой трансмембранную тирозинкиназу типа III с внеклеточным доменом, который связывает фактор роста тучных клеток, также известный как SCF.Кроме того, KIT экспрессируется и необходим для развития меланоцитов, гемопоэтических стволовых клеток и интерстициальных клеток Кахаля. ¹⁴

Таблица 1

Мутации KIT у детей со спорадическими заболеваниями

Другие фенотипические проявления аномалий KIT проиллюстрированы в следующих ситуациях: (1) аутосомно-доминантный пегий, при котором мутация, снижающая функцию KIT, приводит к постоянному локализованному отсутствию меланоцитов и меланосом; (2) мутации c-KIT были обнаружены в линиях неопластических тучных клеток ^{15, 16} ; (3) соматические активирующие мутации c-KIT были обнаружены в опухолях стромы желудочно-кишечного тракта человека ^{17, 18} ; и (4) экспрессия белка KIT обнаруживается в неопластических клетках примерно 63% пациентов с острым миелогенным лейкозом. ^{19, 20} Тем не менее, педиатрические проявления этих аномалий наблюдаются преимущественно при пегий пегий и при мастоцитозе педиатрического начала с внекожным заболеванием. На сегодняшний день не зарегистрировано выявленных аномалий c-KIT при семейном мастоцитозе. ¹³

Последствия аберрантного количества тучных клеток и высвобождения медиаторов связаны с тремя категориями продуктов: преформированными медиаторами, липидными метаболитами и хемокинами / цитокинами. Симптомы мастоцитоза в значительной степени являются прямым результатом спонтанного высвобождения медиатора или высвобождения медиатора в ответ на иммунологические и неиммунологические стимулы.В таблице 2 перечислены медиаторы, производные тучных клеток, и их вклад в проявления болезни. ²¹

Таблица 2

Избранные медиаторы тучных клеток и их эффекты

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРЕЗЕНТАЦИИ

Примерно 65% людей с мастоцитозом заболевают в детстве; У 55% этих пациентов к 2 годам проявляются проявления болезни. ¹ Остальные 35% тех, у кого болезнь развивается после полового созревания, классифицируются как взрослые. ²² Хотя возникновение мастоцитоза носит спорадический характер, имеются сообщения о семейном мастоцитозе, преобладающем в нескольких семьях. ²³ Мастоцитоз классифицируется на основании прогноза и клинической картины (таблица 3). ²⁴

Таблица 3

Классификация мастоцитоза

Кожный мастоцитоз

Дети с кожным мастоцитозом обычно имеют целый спектр проявлений от одиночных или множественных мастоцитом до пигментной крапивницы (UP) или диффузного кожного мастоцитоза (DCM).Волдыри могут возникать у молодых людей, особенно с UP или DCM. ²⁵ Некоторые дети могут проявлять черты, характерные для более чем одной отдельной категории, каждая из которых обсуждается ниже. У детей с более обширным поражением кожи чаще проявляются системные симптомы. Мышечная телеангиэктазия с перситирующей сыпью является вариантом UP, связана с заболеванием, начинающимся у взрослых, и проявляется диффузными телеангиэктазиями. ²⁶

UP — наиболее частая форма кожного мастоцитоза.Подвариант состоит из непигментированных поражений, образующих бляшки, которые чаще всего возникают у младенцев. Поражения UP выглядят как красно-коричневые пятна, папулы или бляшки. Эти поражения разного размера с наибольшей концентрацией, как правило, на туловище (рис. 1). Симптом Дарье, присутствующий у большинства пациентов с кожным мастоцитозом, представляет собой развитие волдыря при крапивнице при поглаживании очага поражения и при котором отек обычно ограничивается границей очага поражения. Напротив, дермографизм — это образование волдырей после поглаживания или расчесывания нормально выглядящей кожи.Тройная реакция Льюиса классически описывается как последовательное развитие приливов, обострений и волдырей, которые могут длиться несколько часов. Наиболее частым сопутствующим симптомом UP является зуд, который различается по степени выраженности и хронической форме. Сообщалось о покраснении в связи с купанием в горячей или холодной воде, трением пораженных участков и физическими упражнениями. ²⁷ Буллы и волдыри могут появиться в первые несколько лет жизни, и их следует отличать от других буллезных болезней детского возраста, таких как пемфигоид (рис. 2).Образование волдырей имеет тенденцию быть напряженным и может стать геморрагическим. Волдыри обычно заживают без образования рубцов, если только поражения не становятся вторичными. ²⁸ Когда поражения UP не связаны с системным заболеванием, есть тенденция к исчезновению таких поражений в подростковом возрасте. ²⁹ Повреждения кожи UP гистологически показывают скопление тучных клеток в сосочковом дерме с переменным распространением по ретикулярной дерме и в подкожно-жировой клетчатке.Интересно отметить, что частота атопических заболеваний у пациентов с UP приблизительно равна частоте, наблюдаемой в общей популяции. ³⁰

Рисунок 1

Ребенок с пигментной крапивницей. Видны как большие, так и мелкие пигментные поражения.

Рисунок 2

Буллезная сыпь у ребенка с мастоцитозом. Обратите внимание на генерализованные эритематозные образования с коркой и бляшки со стерильным пузырем.

Мастоцитомы представляют собой коричневатые одиночные или множественные узелки, которые при травме могут вызывать системные симптомы, такие как гиперемия и гипотония (рис. 3). Для ребенка с солитарной мастоцитомой необычно развивать дальнейшие кожные поражения более чем через два месяца после появления начального поражения. ³¹ Гистологически пласты тучных клеток без цитологической атипии заполняют папиллярную и ретикулярную дерму с переменным распространением в подкожные ткани.

Рисунок 3

Мастоцитома на подошве ребенка 3 лет. Обычно это единичный узелок, но редко на ладонях и подошвах.

DCM первоначально встречается почти исключительно у младенцев, хотя может сохраняться и во взрослой жизни. ²⁵ Кожа может быть утолщенной с оттенком апельсинового горошка и / или красновато-коричневым обесцвечиванием. ¹ Также могут присутствовать поражения, характерные для UP. Дермографизм с образованием геморрагических волдырей — обычное дело.Наблюдается отчетливая картина инфильтрации тучных клеток вокруг кровеносных сосудов, придатков кожи и по всей дерме. Пациенты с ДКМП подвержены повышенному риску гиперемии, гипотонии, шока и смерти. ²⁹ Часто наблюдаются диарея и другие желудочно-кишечные проявления. ³²

Внекожные проявления

Пациенты с мастоцитозом могут иметь другие связанные данные, основанные на концентрации тучных клеток в других системах органов или системном производстве медиаторов.Таким образом, мастоцитоз может поражать желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистую, гематологическую, печеночную и лимфоидную ткани. Аномальное высвобождение медиатора тучных клеток может также изменить функцию центральной нервной системы и сердечно-сосудистой системы. Пациенты с нефизиологическим увеличением количества тучных клеток, обнаруженных в костном мозге ³³ или в системе органов, отличной от кожи, считаются имеющими системное заболевание. ³⁴

Заболевания детей реже связаны с патологией костного мозга, типичной для системного мастоцитоза.Однако у некоторых детей были выявлены аномалии костного мозга. У этих пациентов может быть замена аспартата на валин в кодоне 816 (V816D). ^{35, 36} В нескольких отчетах о клинических случаях задокументирована связь между UP и гематологическими злокачественными новообразованиями. Наиболее частая ассоциация связана с острым миелоидным лейкозом и острым лимфобластным лейкозом. ³⁷ Системное заболевание тучных клеток, определяемое наличием классического поражения костного мозга, связанного с системным мастоцитозом, в этих случаях не наблюдалось.В одном случае наблюдалась филадельфийская транслокация 46, XY, t (9; 22) ( q 34; q 11) 38.

В одном исследовании детей с кожным мастоцитозом у отдельных лиц наблюдались небольшие периваскулярные и паратрабекулярные агрегаты тучных клеток, ранних миелоидных клеток и эозинофилов. ³⁹ Сопутствующие симптомы у таких пациентов включали зуд (88%), покраснение (65%), пузырьки / пузыри (53%), боль в животе (41%), боль в костях (18%) и головную боль (12%). ⁴⁰ Результаты микроскопически отличались от агрегатов тучных клеток, наблюдаемых в костном мозге у взрослых с заболеванием, хотя у редких детей с мастоцитозом может быть более серьезное поражение костного мозга. ^{41– 43} Сканирование костей отражает поражение скелета и иногда используется как дополнение к другим положительным тестам.

Гематологические аномалии, таким образом, редко встречаются у детей с мастоцитозом и у пациентов, у которых мастоцитоз в остальном ограничивается кожей. ^{44, 45} Легкая нормохромная нормоцитарная анемия является наиболее частым нарушением, хотя были сообщения о продолжительном времени кровотечения, вызванном ненормальным временем свертывания тромбина. Младенцы с ДКМП подвержены большему риску этого осложнения. ³² Гепатоспленомегалия связана с системным заболеванием у детей.

Исследования различных субпопуляций пациентов с мастоцитозом показали, что от 35% до 80% взрослых пациентов с системным мастоцитозом имеют поражение желудочно-кишечного тракта. ^{33, 34, 46} Однако поражение желудочно-кишечного тракта у детей встречается гораздо реже. ⁴⁷ Желудочно-кишечное кровотечение — потенциальное осложнение тяжелого заболевания. Считается, что это вызвано высокими концентрациями циркулирующего в плазме гистамина, который вызывает гиперсекрецию желудка. ¹ Сообщалось также о спазмах в животе и диарее.

Пациенты с мастоцитозом могут отрицательно реагировать на агенты дегрануляции тучных клеток, такие как наркотические анальгетики ^{48, 49} или полимиксин B. ⁵⁰ Пациенты с мастоцитозом могут быть более чувствительны к ядам жалящих насекомых. Существует ряд активаторов секреции тучных клеток, которые действуют через иммунологические и неиммунологические механизмы, которые суммированы в таблице 4. Дети с кожным мастоцитозом, по-видимому, не имеют каких-либо уникальных поведенческих паттернов, кроме тех, которые можно было бы ожидать от сильный зуд, который может возникнуть из-за побочного действия антигистаминных препаратов, используемых для контроля зуда, и из-за проблем в социализации, связанных с видимыми поражениями кожи.Не существует явной психопатологии у детей с мастоцитозом. ⁵¹

Таблица 4

Фармакологические средства и физические раздражители, которые могут усиливать высвобождение медиатора тучных клеток у пациентов с мастоцитозом

ДИАГНОСТИКА

Мастоцитоз диагностируется на основании анамнеза и клинических проявлений с подтверждением поражения кожи биопсией. Красители, такие как толуидиновый синий или Гимза, и демонстрация триптазы тучных клеток с помощью иммуногистохимии были использованы для идентификации тучных клеток в кожных тканях. ⁵² В некоторых необычных обстоятельствах дегрануляция тучных клеток под действием местного анестетика может затруднить идентификацию тучных клеток.

Концентрации медиатора тучных клеток могут быть увеличены в плазме у пациентов с мастоцитозом, но также могут быть увеличены у пациентов, перенесших анафилаксию. ⁵² Концентрации триптазы в плазме ⁵³ и гистамина ⁵⁴ вместе с простагландином D в моче ₂ ⁵⁵ и концентрациями метаболита гистамина ⁵⁶ отражают увеличение количества тучных клеток в тканях и / или их активацию.

Известно, что концентрация гистамина в плазме повышается у большинства пациентов с мастоцитозом в педиатрии. ⁵⁷ Другое исследование показало высокие концентрации N-метилгистамина в моче детей с мастоцитозом, причем самые высокие концентрации указывают на более тяжелое и обширное заболевание, хотя было некоторое совпадение с нормальной контрольной группой. ⁵⁸ Коммерчески доступный иммуноферментный анализ (ELISA) может определять количество триптазы в плазме с использованием моноклональных антител с чувствительностью около 0.2 нг / мл. Среднее значение общей триптазы плазмы у здоровых людей составляло 5,0 нг / мл. ⁵² Общая триптаза ≥20 нг / мл в сочетании с общим отношением триптазы к β-триптазе ≥20 указывает на пациентов с большей вероятностью системного мастоцитоза. ⁵³

Биопсия костного мозга пациентам с кожными заболеваниями в педиатрии не рекомендуется, если нет признаков системного заболевания. Такие доказательства включают необъяснимые аномалии периферической крови, гепатоспленомегалию и лимфаденопатию. ⁵⁷

ЛЕЧЕНИЕ

Терапия мастоцитоза направлена ​​на облегчение симптомов. Пациентам и родителям следует посоветовать избегать основных факторов, вызывающих дегрануляцию тучных клеток, таких как экстремальные температуры, прием некоторых лекарств и воздействие перепончатокрылых. К счастью, симптомы кожного заболевания, начинающегося у детей, обычно менее серьезны, чем симптомы, наблюдаемые у пациентов с мастоцитозом, начавшимся у взрослых. Зуд, наиболее частый симптом, обычно в некоторой степени можно контролировать с помощью антигистаминных препаратов и средств ухода за кожей у большинства детей.Обычно он не достигает интенсивности, связанной с другими зудящими заболеваниями, такими как атопический дерматит.

Лечение выбора — это антигистаминный препарат, блокирующий эффекты гистамина H ₁ и контролирующий зуд, покраснение и крапивницу. Могут применяться гидроксизин, а в последнее время — цетиризин или лоратидин, обладающие меньшими седативными свойствами. В двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании гидроксизин превосходил детей по снижению показателей симптомов по сравнению с кетитофеном и имел аналогичный профиль побочных эффектов. ⁴⁰ Добавление антагониста H ₂ может быть полезным для облегчения симптомов, связанных с гиперсекрецией желудочной кислоты. Доксепин, обладающий свойствами H ₁ и H ₂ , можно вводить детям старше 12 лет. Было показано, что пероральный прием динатрия кромогликата, хотя и плохо всасывается, облегчает диарею и спазмы в животе у некоторых людей. ⁵⁹ Также сообщалось, что динатрий кромогликат облегчает скелетно-мышечную боль, головную боль, жалобы на центральную нервную систему и кожные симптомы у некоторых пациентов. ^{60– 64}

Мастоцитоз с буллезными поражениями в младенчестве иногда проявляется шоковым синдромом. ⁶⁵ Как показано в одном тематическом исследовании, где пациент умер от массивной гипотензии, вызванной дегрануляцией тучных клеток, ⁶⁵ целесообразно назначить адреналин и другую терапию, как указано, включая жидкости, глюкокортикоиды и H ₁ и H ₂ антигистаминных средств. Буллы, присутствующие у детей младше 2 лет, можно лечить аналогично ожогам с образованием волдырей. ¹ Особое внимание следует уделять профилактике инфекций и общему здоровью кожи. Внутривенные глюкокортикоиды успешно используются для лечения прогрессирующих тяжелых булл у младенцев с UP. ³¹

Интерферон α-2b использовался для лечения нескольких взрослых пациентов с мастоцитозом, но общие результаты неубедительны. ⁶⁶ Интерферон α-2b продемонстрировал некоторую эффективность в борьбе с симптомами, опосредованными тучными клетками, но менее эффективен в снижении количества и степени UP и степени инфильтрации тучных клеток в костном мозге. ^{67– 69} Этот препарат недостаточно изучен в педиатрической популяции.

ПРОГНОЗ

Течение болезни в педиатрических случаях часто бывает доброкачественным, поскольку не наблюдается прогрессирования в системное заболевание. В обзоре 67 пациентов с UP 83,7% развились поражения в течение первого года жизни. В этой же группе средняя продолжительность заболевания составила 9,4 года. Примерно у одной трети было улучшение без выздоровления в среднем на 6 баллов.Наблюдение через 1 год. ²⁷ Поражения кожи исчезают примерно у половины пациентов к подростковому возрасту. В остальных случаях ожидалось заметное улучшение. ³¹ Дети, мастоцитоз которых сохраняется во взрослом возрасте, могут испытывать аналогичное (15–30%) прогрессирование системного поражения. ³¹

Прогноз для младенцев с кожным мастоцитозом частично зависит от того, проявляются ли у них буллы в раннем неонатальном периоде или буллы появляются позже по сравнению с появлением кожных поражений. ⁷⁰ Дети, у которых перед буллезными высыпаниями проявляется диффузный кожный мастоцитоз, имеют больше шансов на постепенное улучшение их заболевания. Несколько сообщений о возникновении острого лимфолейкоза при быстро прогрессирующем мастоцитозе с поздним началом у детей предполагают возможность предрасположенности к развитию гематологических злокачественных новообразований у этих пациентов. ⁷¹

Таким образом, мастоцитоз с началом у детей — необычное заболевание с зачастую доброкачественным течением.Заболевание у детей реже имеет системный компонент. Обзор литературы показывает, что к потенциальному риску шока или внезапной смерти относятся дети с обширным буллезным поражением кожи, дети с симптомами вазодилатации, гиперемии и гипотонии, а также дети с ранним началом заболевания. ⁶⁵

ССЫЛКИ

1. ↵

   Kettelhut BV , Metcalfe DD. Детский мастоцитоз.Энн Аллерджи, 1994; 73: 197–207.

2. ↵

   Sezary ALCG , Chauvillon P. Dermographisme et mastocytose. Bull Soc Fr Dermatol Syph 2936; 43: 359–61.

3. ↵

   Киршенбаум AS , Гофф JP, Кесслер SW, и др. . Влияние IL-3 и фактора стволовых клеток на появление человеческих базофилов и тучных клеток из плюрипотентных клеток-предшественников CD34 +. J Immunol1992; 148: 772-7.

4. Дворак AM , Седер Р.А., Пол В.Е., и др. . Влияние интерлейкина-3 с лигандом c-kit, фактором стволовых клеток, или без него, на выживаемость и образование цитоплазматических гранул базофилов и тучных клеток мыши in vitro. Am J Pathol, 1994; 144: 160–70.

5. Rottem M , Киршенбаум А.С., Меткалф Д.Д. Раннее развитие тучных клеток. Int Arch Allergy Appl Immunol1991; 94: 104–9.

6. Yanagida M , Fukamachi H, Ohgami K, et al . Влияние цитокинов типа Т-хелперов 2, интерлейкина-3 (ИЛ-3), ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6 на выживаемость культивируемых тучных клеток человека. Blood1995; 86: 3705–14.

7. Godfraind C , Louahed J, Faulkner H, и др. . Интраэпителиальная инфильтрация тучными клетками с характеристиками как соединительнотканного типа, так и типа слизистых оболочек в кишечнике, трахее и почках трансгенных мышей по IL-9.J Immunol1998; 160: 3989–96.

8. Thompson-Snipes L , Dhar V, Bond MW, и др. . Интерлейкин 10: новый фактор, стимулирующий тучные клетки и их предшественники. J Exp Med1991; 173: 507–10.

9. ↵

   Tagaya Y , Burton JD, Miyamoto Y, Waldmann TA. Идентификация нового пути передачи рецептора / сигнала для IL-15 / T в тучных клетках. Embo J1996; 15: 4928–39.

10. ↵

    Киршенбаум AS , Kessler SW, Goff JP, Metcalfe DD. Демонстрация происхождения тучных клеток человека из клеток-предшественников CD34 + костного мозга. J Immunol1991; 146: 1410–15.

11. ↵

    Rottem M , Okada T, Goff JP, Metcalfe DD. Тучные клетки, культивируемые из периферической крови нормальных доноров и пациентов с мастоцитозом, происходят из популяции CD34 + / Fc-эпсилон RI-клеток.Blood1994; 84: 2489–96.

12. ↵

    Nilsson G , Metcalfe DD. Современные проблемы биологии тучных клеток. Allergy Asthma Proc, 1996; 17: 59–63.

13. ↵

    Лонгли Б.Дж. младший , Меткалф Д.Д., Тарп М., и др. . Активирующие и доминантные инактивирующие мутации каталитического домена c-KIT в различных клинических формах мастоцитоза человека. Proc Natl Acad Sci U S A1999; 96: 1609–14.

14. ↵

    Huizinga JD , Thuneberg L, Kluppel M, и др. . W / kit ген, необходимый для интерстициальных клеток Кахаля и для деятельности водителя ритма кишечника. Nature1995; 373: 347–9.

15. ↵

    Furitsu T , Tsujimura T, Tono T, и др. . Идентификация мутаций в кодирующей последовательности c-kit протоонкогена в линии лейкозных клеток тучных клеток человека, вызывающих лиганд-независимую активацию продукта c-kit.Дж. Клин Инвест, 1993; 92: 1736–44.

16. ↵

    Канакура Y , Furitsu T, Tsujimura T, и др. . Активирующие мутации протоонкогена c-kit в линии лейкозных клеток тучных клеток человека. Лейкемия 1994; 8 (приложение 1): S18–22.

17. ↵

    Lux ML , Rubin BP, Biase TL, и др. . Мутации внеклеточного и киназного домена KIT в опухолях стромы желудочно-кишечного тракта.Am J Pathol 2000; 156: 791–5.

18. ↵

    Taniguchi M , Nishida T, Hirota S, и др. . Влияние мутации c-kit на прогноз опухолей стромы желудочно-кишечного тракта. Cancer Res1999; 59: 4297–300.

19. ↵

    Канакура Y , Икеда Х, Китайма Х, и др. . Экспрессия, функция и активация продукта c-kit протоонкогена в лейкозных клетках человека. Лимфома Лейка 1993; 10: 35–41.

20. ↵

    Ван С , Кертис Дж. Э., Гайсслер EN, и др. . Экспрессия протоонкогена C-kit в бластных клетках острого миелобластного лейкоза. Лейкемия 1989; 3: 699–702.

21. ↵

    Акин С , Меткалф, ДД. Мастоцитоз. В: Leung DYMGM, ed. Аллергические кожные заболевания: междисциплинарный подход . Нью-Йорк: Марсель Деккер, 2000: 337–52.

22. ↵

    Зондергаард ЯХГ . Мастоцитоз в детстве . Гейдельберг: Springer, 1987.

23. ↵

    Shaw JM . Генетические аспекты пигментной крапивницы. Arch Dermatol 1968; 97: 137–8.

24. ↵

    Valent PHH , Li CY, Longley BJ, и др. . Классификация опухолей, патологии и генетики опухолей кроветворной и лимфоидной тканей Всемирной организации здравоохранения . Лион: IARC Press, 2001.

25. ↵

    Каплан РМ . Пигментная крапивница и системный мастоцитоз. JAMA1965; 194: 1077–80.

26. ↵

    Gruchalla RS . Юго-западная конференция по внутренней медицине. Мастоцитоз: события последнего десятилетия. Am J Med Sci1995; 309: 328–38.

27. ↵

    Azana JM , Torrelo A, Mediero IG, Zambrano A. Пигментная крапивница: обзор 67 педиатрических случаев.Pediatr Dermatol, 1994; 11: 102–6.

28. ↵

    Longley J , Duffy TP, Kohn S. Болезнь тучных клеток и тучных клеток [опубликованная ошибка приведена в J Am Acad Dermatol 1995; 33 : 52]. J Am Acad Dermatol, 1995; 32: 545–64.

29. ↵

    Сотер Н.А. . Мастоцитоз и кожные покровы. Hematol Oncol Clin North Am2000; 14: 537–55, vi.

30. ↵

    Muller U , Helbling A, Hunziker T, et al .Мастоцитоз и атопия: исследование 33 пациентов с пигментной крапивницей. Аллергия 1990; 45: 597–603.

31. ↵

    Каплан Р . Естественное течение пигментной крапивницы. Arch Dermatol, 1963; 87: 146–57.

32. ↵

    Smith TF , Welch TR, Allen JB, Sondheimer JM. Кожный мастоцитоз с кровотечением: вероятен эффект гепарина. Cutis1987; 39: 241–4.

33. ↵

    Трэвис У.Д. , Li CY, Bergstralh EJ, и др. .Системное заболевание тучных клеток. Анализ 58 случаев и обзор литературы [опечатка опубликована в Medicine (Baltimore) 1990; 69 : 34]. Медицина (Балтимор) 1988; 67: 345–68.

34. ↵

    Хоран РФ , Остин К.Ф. Системный мастоцитоз: ретроспективный обзор десятилетнего клинического опыта в Бригаме и женской больнице. J Invest Dermatol1991; 96: 5S – 14S.

35. ↵

    Nagata H , Okada T, Worobec AS, и др. .Мутация c-kit в популяции пациентов с мастоцитозом. Int Arch Allergy Immunol, 1997; 113: 184–6.

36. ↵

    Киршенбаум AS , Kettelhut BV, Metcalfe DD, Garriga MM. Мастоцитоз у младенцев и детей: распознавание моделей кожных заболеваний. Allergy Proc1989; 10: 17–21.

37. ↵

    Longley BJ , Reguera MJ, Ma Y. Классы активирующих мутаций c-KIT: предполагаемые механизмы действия и последствия для классификации заболеваний и терапии.Леук Рес, 2001; 25: 571–6.

38. Lewis HM , Winter E, Darbyshire P, et al . Пигментная крапивница и острый лимфобластный лейкоз. JR Soc Med1995; 88: 530P – 531P.

39. ↵

    Kettelhut BV , Parker RI, Travis WD, Metcalfe DD. Гематопатология костного мозга при кожном мастоцитозе у детей. Обследование 17 пациентов. Am J Clin Pathol 1989; 91: 558–62.

40. ↵

    Kettelhut BV , Berkebile C, Bradley D, Metcalfe DD. Двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное испытание кетотифена и гидроксизина при лечении мастоцитоза у детей. J Allergy Clin Immunol1989; 83: 866–70.

41. ↵

    Horny HP , Parwaresch MR, Lennert K. Результаты исследования костного мозга при системном мастоцитозе. Hum Pathol1985; 16: 808–14.

42. Ridell B , Olafsson JH, Roupe G, и др. .Костный мозг при пигментной крапивнице и системном мастоцитозе. Состав клеток и плотность тучных клеток в зависимости от экскреции телеметилимидазолуксусной кислоты с мочой. Arch Dermatol 1986; 122: 422–7.

43. ↵

    Webb TA , Li CY, Yam LT. Системная болезнь тучных клеток: клиническое и гематопатологическое исследование 26 случаев. Рак 1982; 49: 927–38.

44. ↵

    Cooper AJ , Винкельманн Р.К., Вилтси Дж.Гематологические злокачественные новообразования у пациентов с пигментной крапивницей. J Am Acad Dermatol 1982; 7: 215–20.

45. ↵

    Паркер РИ . Гематологические аспекты системного мастоцитоза. Гематол Онкол Клин Норт Am2000; 14: 557–68.

46. ↵

    Parwaresch MR , Horny HP, Lennert K. Тучные клетки ткани в здоровье и болезни. Патол Рес Pract 1985; 179: 439–61.

47. ↵

    Lucaya J , Perez-Candela V, Aso C, Calvo J.Мастоцитоз с поражением скелета и желудочно-кишечного тракта в младенчестве. Два клинических случая и обзор литературы. Радиология, 1979; 131: 363–6.

48. ↵

    Fine J . Мастоцитоз. Int J Dermatol1980; 19: 117–23.

49. ↵

    DiBascco RSDLV . Мастоциктоз и тучные клетки. J Am Acad Dermatol 1982; 7: 709–22.

50. ↵

    Саттер MC BG , Birt AR.Высвобождение гистамина кодиеном и полимиксином B при пигментной крапивнице. Arch Dermatol, 1962; 86: 217–21.

51. ↵

    McFarlin KE , Kruesi MJ, Metcalfe DD. Предварительная оценка поведенческих проблем у детей с мастоцитозом. Int J Psychiatry Med1991; 21: 281–9.

52. ↵

    Akin C , Schwartz LB, Kitoh T, и др. . Уровни рецептора растворимого фактора стволовых клеток (CD117) и альфа-цепи рецептора IL-2 (CD25) в плазме пациентов с мастоцитозом: взаимосвязь с тяжестью заболевания и патологией костного мозга.Blood2000; 96: 1267–73.

53. ↵

    Schwartz LB , Sakai K, Bradford TR, и др. . Альфа-форма триптазы человека является преобладающим типом, присутствующим в крови на исходном уровне у здоровых субъектов, и повышена у лиц с системным мастоцитозом. Дж. Клин Инвест, 1995; 96: 2702–10.

54. ↵

    Friedman BS , Steinberg SC, Meggs WJ, и др. . Анализ уровня гистамина в плазме у пациентов с заболеваниями тучных клеток.Am J Med1989; 87: 649–54.

55. ↵

    Робертс LJD , Свитман Б.Дж., Льюис Р.А., и др. . Повышенная выработка простагландина D2 у пациентов с системным мастоцитозом. N Engl J Med1980; 303: 1400–4.

56. ↵

    Granerus G , Roupe G. Повышенное содержание метилимидазолуксусной кислоты в моче (MelmAA) как индикатор системного мастоцитоза. Действия агентов 1982; 12: 29–31.

57. ↵

    Kettelhut BV , Metcalfe DD.Концентрация гистамина в плазме при оценке мастоцитоза у детей. J Pediatr1987; 111: 419–21.

58. ↵

    Van Gysel D , Oranje AP, Vermeiden I, et al . Значение измерения N-метилгистамина в моче при мастоцитозе у детей. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 556–8.

59. ↵

    Хоран РФ , Шеффер А.Л., Остин К.Ф. Кромолин натрия в лечении системного мастоцитоза.J Allergy Clin Immunol1990; 85: 852–5.

60. ↵

    Александр руб. Кромогликат динатрия в лечении системного мастоцитоза, затрагивающего только кости. Acta Haematol 1985; 74: 108–10.

61. Businco L , Cantani A, Businco E, Pepys J. Системный мастоцитоз у 5-летнего ребенка: успешное лечение кромогликатом динатрия. Clin Allergy 1984; 14: 147–52.

62. Чарнецки BM , Берендт Х.Пигментная крапивница: клиническая картина и реакция на пероральный динатрий кромогликат. Br J Dermatol 1981; 105: 563–7.

63. Велч EA , Альпер JC, Bogaars H, Фаррелл DS. Лечение буллезного мастоцитоза кромогликатом динатрия. J Am Acad Dermatol 1983; 9: 349–53.

64. ↵

    Zachariae H , Herlin T, Larsen PO. Оральный динатрий кромогликат при мастоцитозе. Acta Derm Venereol 1981; 61: 272–3.

65. ↵

    Мерфи М. , Уолш Д., Драмм Б., Уотсон Р. Буллезный мастоцитоз: летальный исход. Педиатр Dermatol1999; 16: 452–5.

66. ↵

    Worobec AS , Киршенбаум AS, Schwartz LB, Metcalfe DD. Лечение трех пациентов с системным мастоцитозом интерфероном альфа-2b. Лимфома Лейка 1996; 22: 501–8.

67. ↵

    Granerus G , Lonnqvist B, Roupe G.Метаболизм гистамина у пациентов с мастоцитозом, получавших интерферон альфа-2b. Inflamm Res1996; 45 (приложение 1): S41–3.

68. Czarnetzki BM , Algermissen B, Jeep S, и др. . Лечение интерфероном больных хронической крапивницей и мастоцитозом. J Am Acad Dermatol, 1994; 30: 500–1.

69. ↵

    Kolde G , Sunderkotter C, Luger TA. Лечение пигментной крапивницы интерфероном альфа.Br J Dermatol1995; 133: 91–4.