Противомикозные препараты: Nie znaleziono strony — Внутренняя Mедицина

Противогрибковые препараты при онихомикозе и микозе стоп — изучаем категорию

Грибковые инфекции — одна из наиболее актуальных и до конца не решенных задач современной медицины. По данным Всемирной организации здравоохранения, 90% жителей планеты минимум раз в жизни сталкивались с грибковыми заболеваниями, а у каждого 3-го человека отмечают микоз. При этом частота возникновения данных заболеваний повышается. Грибковые поражения кожи в общей структуре дерматологических нозологий занимают 2-е место. На украинском фармацевтическом рынке представлен ряд лекарственных средств для лечения микоза. Среди них есть оригинальные и генерические препараты, отечественные и импортные, дешевые и дорогие. В данной публикации мы проанализируем категорию лекарственных средств для местного применения при микозе стоп и ногтей. В частности, рассмотрим структуру назначений врачей и реальное потребление, а также рыночные показатели категории. В публикации использованы данные системы исследования рынка «PharmXplorer»/«Фармстандарт» компании «Proxima Research» и синдикативной базы данных «Axioma».

Ведущая роль в возникновении микозов кожи и ее придатков принадлежит таким патогенам, как дерматофиты (до 94%). Значительно реже возбудителями грибковых заболеваний кожи являются дрожжевые и недерматофитные плесневые грибы. Дрожжевые грибы — сапрофиты кожи и ее придатков — выявляют у 69% здоровых людей. Поэтому, как правило, дрожжи являются вторичными возбудителями, не играющими важной этиологической роли.

В Украине частота онихомикозов составляет около 50% всех грибковых заболеваний кожи и ее придатков среди взрослого населения. Каждое десятое обращение к дерматологу связано именно с этими заболеваниями. В Украине за последние 10 лет заболеваемость микозом стоп возросла в 2,3 раза. В некоторых социальных группах (военнослужащие, спортсмены, шахтеры) микоз стоп выявляют с частотой 20–50%.

Широкое распространение заболеваний данной группы может быть связан с целым рядом причин. Среди них такие как несоблюдение санитарно-гигиенических норм, нерацио­нальное применение антибактериальных препаратов, иммуносупрессивных лекарственных средств, цитостатиков, глюкокортикостероидов и др. Лечение микоза стоп и ногтей может быть местным, системным и комбинированным.

В данной публикации мы рассмотрим лекарственные средства для местного применения при лечении микоза стоп и ногтей.

Чем сегодня лечат онихомикоз и микоз стоп?

Рынок препаратов для местного применения при онихомикозе и микозе стоп в Украине насыщен: 11 международных непатентованных наименований (МНН), 27 брэндов, а с учетом форм выпуска — 47 товарных позиций (SKU). В совокупности антимикотические лекарственные средства для местного применения занимают значимую долю среди противогрибковых препаратов для применения в дерматологии (группа D01 согласно классификационной системе АТС) (рис. 1 и 2).

Рис. 1

Среднемесячная реализация в денежном выражении препаратов группы D01 в целом и для местного применения по данным за июнь 2013 — май 2014 г.

Рис. 2

Среднемесячная реализация в натуральном выражении препаратов группы D01 в целом и для местного применения по данным за июнь 2013 — май 2014 г.

Сегодня в мире (развитые страны) принято проводить терапию онихомикоза и микоза стоп с применением препаратов, которые относятся к двум классам химических соединений: производные азолов (имидазолы, триазолы и тиазолы) и аллиламины. Механизм действия большинства противогрибковых лекарственных средств связан с воздействием на ферменты, влияющие на процесс биосинтеза эргостерола, который входит в состав мембраны клеток гриба.

На фармацевтическом рынке Украины широко представлены лекарственные средства, содержащие эти действующие вещества.

В Перечне жизненно важных лекарственных средств ВОЗ в качестве антимикотических лекарственных средств для местного применения включены 2 действующих вещества — миконазол и тербинафин. В Украине в Обязательный минимальный ассортимент (социально ориентированных) лекарственных средств и изделий медицинского назначения для аптечных учреждений (далее — обязательный минимальный ассортимент), включено другое МНН — клотримазол.

Что назначают врачи, а что покупают пациенты?

Анализ назначений врачей проводили с использованием данных проекта «Rx test — Мониторинг назначений лекарственных средств», который позволяет проводить количественный и качественный анализ структуры назначений среди 17 врачебных специальностей в разрезе нозологических единиц согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10).

В структуре врачебных назначений (педиатры и дерматологи) лекарственных средств для местного применения при грибковых заболеваниях, препараты для лечения микоза стоп и ногтей занимают 2-е и 3-е место (рис. 3), аккумулируя 16% и 12% общего количества назначений соответственно (по данным за II кв. 2013 — I кв. 2014 г.).

Рис. 3

Количество назначений препаратов для местного применения (группа D01) в разрезе нозологических групп по данным за II кв. 2013 — I кв. 2014 г.

При обращении пациентов к врачам таких специальностей, как дерматология и педиатрия, и установлением диагноза микоз стоп и онихомикоз, в период II кв. 2013 — I кв. 2014 г. наиболее часто назначали препараты, действующим веществом которых являются тербинафин (41% всех назначений), нафтифин (21%), сертаконазол (16%), бифанозол + мочевина (13%), кетоконазол (3%). Суммарный удельный вес в назначениях прочих МНН (клотримазол, изоконазол + дифлукортолон, миконазол, оксиконазол, омоконазол и тридекамина ундециленат) составляет 9%.

Таким образом, лидерами по назначениям среди врачей являются тербинафин, нафтифин, сертаконазол и бифанозол + мочевина.

Украинцы больше всего покупают МНН, которое практически не назначается врачами

Сопоставление назначений врачей и реальное потребление препаратов данной группы демонстрирует некоторые «перекосы»: украинцы больше всего покупают МНН, которое практически не назначается специалистами здравоохранения (рис. 4). Лидером по объему продаж в упаковках является МНН клотримазол, на долю которого в структуре врачебных назначений противогрибковых препаратов для местного применения при микозе стоп и ногтей приходится всего 2%.

Рис. 4

Удельный вес в потреблении в натуральном выражении и маржинальном доходе МНН, назначаемых врачами при микозе стоп и ногтей, с указанием доли назначений по данным за II кв. 2013 — I кв. 2014 г.

Реализация топических препаратов для применения в дерматологии характеризуется сезонными колебаниям. Более высокий уровень реализации характерен для ІІ и ІІІ кв., то есть украинцы покупают больше средств данной группы в теплую пору (рис. 5). Это может быть обусловлено тем, что лечение микоза стоп и ногтей в летнее время является удобным. К тому же в этот период косметологические дефекты данной части тела более заметны.

Рис. 5

Реализация препаратов для местного применения АТС-группы D01 по данным за II кв. 2010 — I кв. 2014 г. в денежном и натуральном выражении

Интересным представляется также то, что при повышенном сезонном спросе на данные препараты отмечается увеличение количества воспоминаний фармацевтов о рекомендациях (рис. 6). Среди врачей динамика воспоминаний о назначениях менее подвержена сезонным колебаниям.

Рис. 6

Количество воспоминаний о назначениях врачей и рекомендациях фармацевтов по данным за II кв. 2012 — I кв. 2014 г.

Другими словами, в теплое время года большее количество фармацевтов рекомендуют противогрибковые средства для местного применения.

Одним из объяснений может быть то, что при необходимости решения дерматологических проблем, обостряющихся в теплые месяцы, пациенты направляются непосредственно в аптеку.

В таком случае ответственность за выбор правильной терапии ложится на плечи провизора. Первостольник должен не просто реализовать препарат, а предоставить пациенту грамотную консультацию и советы, а в случае подозрения на наличие заболевания, требующего врачебного вмешательства, рекомендовать консультацию у профильного специалиста.

Группа в целом

Средневзвешенная стоимость 1 упаковки препарата категории в мае 2014 г. составила 38,09 грн.

Анализ структуры реализации МНН для местного применения при терапии микоза стоп и ногтей в аптечных учреждениях различного типа представлен в таблице 1 (по данным за май 2014 г.).

Аптеки классифицированы по товаро­обороту (разделены на 4 категории) и формату торговой точки (открытая и закрытая). Открытая форма торговли предполагает, что у покупателя есть доступ к упаковке продукции либо существует возможность мерчандайзинга (наличие стеллажей в зале и др.). Закрытая форма подразумевает наличие прилавков или витрин, то есть выкладка находится только в прикассовой зоне и у посетителя возможности взять препарат самостоятельно нет. В анализ включены аптечные учреждения, которые реализуют не менее 10 упаковок препаратов категории в месяц.

Рассмотрим подробнее категорию топических антимикотиков для применения при указанных заболеваниях в разрезе МНН и брэндов. Топические препараты, содержащие указанные МНН, в Украине могут отпускаться без рецепта врача.

Клотримазол

На рынке Украины представлено несколько лекарственных средств для местного применения, действующим веществом которых является клотримазол, как отечественного, так и зарубежного производства.

Клотримазол включен в Обязательный минимальный ассортимент согласно приказу МЗ Украины № 1000. Данная молекула не включена в Перечень жизненно необходимых препаратов ВОЗ.

Среди клотримазолов представлены брэндированные генерики и генерические генерики как отечественного, так и зарубежного производства. Всего на фармрынке Украины в настоящее время маркетируется 13 товарных позиций лекарственных средств, действующим веществом которых является клотримазол.

Структура реализации товарных позиций клотримазола в аптеках Украины различного типа представлена в таблице 2.

Значительная доля препаратов с действующим веществом клотримазол является низкомаржинальной. Так, 88% товарных позиций характеризуются средним маржинальным доходом от реализации 1 упаковки на уровне 2,2 грн. (рис. 7).

Рис. 7

Доля в потреблении (упаковки) и маржинальном доходе некоторых SKU клотримазола для местного применения с указанием маржинального дохода на 1 упаковку по данным за май 2014 г.

Важно подчеркнуть, что в настоящее время клотримазолы врачи практически не назначают, но при этом их доля в натуральном выражении в структуре реализации препаратов для лечения микоза стоп и ногтей составляет около 35%.

Другими словами, на данном примере мы видим, что украинцы покупают больше всего те препараты, которые сегодня практически не назначаются профильными специалистами.

При этом для аптек реализация данных лекарственных средств также не самая выгодная, особенно с учетом затрат на логистику.

Путем изменения структуры реализации препаратов категории в сторону более высокомаржинальных позиций аптеки могут увеличить свой доход.

Тербинафин

МНН тербинафин включен в Перечень жизненно необходимых препаратов ВОЗ. В Украине он не включено в обязательный минимальный ассортимент.

Тербинафин является наиболее назначаемым МНН для лечения микоза стоп и ногтей: 41% всех назначений специалистов здравоохранения приходится на это действующее вещество. Удельный вес в общей структуре реализации в упаковках составляет более 20%.

На фармрынке Украины представлен ряд препаратов для местного применения (17 товарных позиций с учетом лекарственных форм), действующим веществом которых является тербинафин. Среди них генерики и 1 оригинальный препарат, который маркетируется в нашей стране под торговым названием Ламизил.

В структуре реализации препаратов тербинафина оригинальный препарат занимает 20%, то есть является каждым 5-м отпускаемым среди этого МНН лекарственным средством. Он аккумулирует 40% маржинального дохода от реализации тербинафинов. Маржинальный доход от продажи 1 упаковки оригинального препарата составляет 36 грн., в то время как среди генериков этот показатель находится на уровне 13 грн. Лидером по реализации в упаковках является брэндированный генерик Ламикон. Он аккумулирует более 60% в натуральном выражении среди тербинафинов, что соответствует 46% маржинального дохода от их реализации (рис. 8).

Рис. 8

Доля в потреблении (упаковки) и маржинальном доходе некоторых брэндов тербинафина для местного применения с указанием маржинального дохода на 1 упаковку по данным за май 2014 г.

Нафтифин

Каждым 5-м назначаемым в Украине МНН для лечения онихомикоза и микоза стоп является нафтифин. Данное действующее вещество в Украине представлено 1 брэндом — Экзодерилом. Маржинальный доход от реализации 1 упаковки этого лекарственного средства составляет 20 грн.

Удельный вес Экзодерила в маржинальном доходе категории препаратов для местного применения при терапии микоза стоп и ногтей составляет 36%, что выводит его на позиции лидера. В натуральном выражении нафтифин аккумулирует 23% в объеме реализации всех лекарственных средств категории.

Миконазол

Миконазол включен в Перечень жизненно важных лекарственных средств ВОЗ. Эта молекула занесена в список как представитель фармакологического класса препаратов, проявляющих сходный клинический эффект, и в соответствии с международными информационными ресурсами является наиболее низкостоимостной. В Украине это МНН не входит в обязательный минимальный ассортимент.

На украинском фармрынке маркетируется 2 лекарственных средства отечественного производства, действующими веществами которых является миконазол, — Микогель и Миконазол.

Средний маржинальный доход от реализации 1 упаковки препарата для местного применения, действующим веществом которого является миконазол, составляет 3 грн.

Кетоконазол

Группа кетоконазолов представлена лекарственными средствами отечественного и зарубежного производства. Среди них есть оригинальный препарат — Низорал. Маржинальный доход от реализации одной упаковки оригинального препарата составляет 26 грн., в то время как среди генериков средний показатель находится на уровне 8 грн. (рис. 9).

Рис. 9

Доля в потреблении (упаковки) и маржинальном доходе некоторых брэндов кетоконазола для местного применения с указанием маржинального дохода на 1 упаковку по данным за май 2014 г.

Доля оригинального препарата — Низорала в структуре реализации кетоконазолов составляет 17%, при этом он аккумулирует около 40% маржинального дохода.

Наиболее потреб­ляемый (покупаемый) среди кетоконазолов препарат — Дермазол — аккумулирует 50% реализации в натуральном выражении и 40% маржинального дохода.

Еще МНН

В категории препаратов группы D01 для местного применения при лечении микоза стоп и онихомикоза представлен также представлены такие МНН, как бифоназол + мочевина и сертаконазол.

В частности, интерес представляет лекарственное средство Канеспор (бифоназол + мочевина). Канеспор является каждым 3-м назначаемым врачами топическим препаратом при микозе ногтей.

Этот препарат относится к высокостоимостной группе, маржинальный доход от реализации 1 упаковки составляет 46 грн.

По данным за март–май 2014 г., объем реализации этого лекарственного средства в упаковках увеличивается. Объем реализации данного препарата в натуральном выражении в мае 2014 г. возрос на 28% по сравнению с аналогичным периодом предыдущего года.

Также к высокомаржинальным препаратам, активно назначаемым врачами, относятся сертаконазолы. В Украине для местного применения при микозе стоп это действующее вещество представлено 2 брэндами — Залаин и Онабет. Маржинальный доход от реализации 1 упаковки данных лекарственных средств составляет 26 и 17 грн. соответственно.

При том, что в структуре назначений врачей при микозе стоп сертаконазолы занимают 2-е место, их удельный вес в реализации в натуральном выражении препаратов анализируемой группы составляет всего 2%.

что можно рекомендовать пациентам?

Препараты для местного применения при микозе стоп и онихомикозе характеризуются сезонным спросом. При этом в теплые месяцы (отмечается более высокий спрос на препараты категории), заметно увеличивается количество рекомендаций данных препаратов в аптеках.

На провизора первого стола возлагается большая ответственность: необходимо не просто реализовать препарат, а оказать полноценную услугу фармацевтической опеки.

Рекомендовать препараты для терапии микоза стоп и ногтей провизоры могут опираясь на назначения врачей, которые базируются на доказательной медицине (рис. 10). Некоторые молекулы назначают при обоих заболеваниях, в то время как другие — только при одном виде патологии. Так, тербинафин и нафтифин для местного применения показаны для лечения микоза стоп и онихомикоза. При микозе стоп также назначают сертоконазолы и кетоконазолы.

Рис. 10

Топ-5 МНН в структуре назначений в разрезе нозологий (микоз стоп и онихомикоз) по данным за II кв. 2013 — I кв. 2014 г.

При онихомикозе врачи наиболее часто назначают такие МНН, как тербинафин, нафтифин и бифанозол + мочевина.

Если пациент хочет приобрести низкостоимостной препарат, ему можно также рекомендовать лекарственное средство, действующим веществом которого является миконазол (включен в перечень ВОЗ).

Общие выводы

На украинском фармацевтическом рынке представлено несколько десятков товарных позиций категории топических лекарственных средств для применения при микозе стоп и ногтей (с учетом форм выпуска).

Среди препаратов категории заметен некоторый «перекос» между врачебными назначениями и фактической реализацией.

Наиболее покупаемое украинцами МНН (клотримазол) назначается профильными специалистами редко. В нашей стране это действующее вещество включено в обязательный минимальный ассортимент. При этом, в Перечень жизненно необходимых препаратов ВОЗ, входят другие МНН для топического применения при грибковых заболеваниях кожи: тербинафин и миконазол.

Наиболее назначаемыми МНН при микозе стоп и ногтей являются тербинафин, нафтифин, сертоконазол и бифоназол + мочевина.

Рекомендация в аптеках препаратов, содержащих данные МНН, экономически обоснована для аптек, поскольку среди них есть высокомаржинальные товарные позиции.

Изменение структуры реализации в сторону более высокостоимостных позволит аптечным учреждениям повысить маржинальный доход от лекарственных средств данной группы.

Реализация низкомаржинальных товарных позиций является причиной того, что аптеки фактически недополучают прибыль. И хотя они являются учреждениями здравоохранения, все же осуществляют деятельность в условиях рыночных отношений. Забывать о необходимости получения прибыли ни в коем случае нельзя.

Формирование товарного ассортимента с учетом рыночных характеристик лекарственных средств позволяет аптекам выполнять свою социальную функцию, предоставляя качественную фармацевтическую помощь пациентам, не забывая о собственной прибыли.

В этом аптекам может оказать помощь такая передовая практика, как категорийный менеджмент.

В следующих номерах «Еженедельника АПТЕКА» мы будем предоставлять анализ других категорий товаров аптечной корзины.

Ваши пожелания о выборе категорий для анализа вы можете направлять по адресу: [email protected] или по тел.: +38 (044) 585-97-10.

Галина Галковская,
список использованной литературы находится в редакции

Цікава інформація для Вас:

4 новых препарата защитят от смертельных инфекций

Как известно, антибиотики не в чести у современных разработчиков фармацевтических продуктов: слишком велики затраты на создание новых лекарств и слишком высоки риски не довести их до стадии коммерциализации. Впрочем, противогрибковые средства находятся еще в большем упадке: за последние десятилетия представителей этого класса лекарств было создано ничтожно мало.

Новые противогрибковые средства в дефиците на рынке по той же причине, что и антибиотики – финансирование таких исследований весьма ограничено, инвесторы предпочитают лекарства от хронических заболеваний, которые пациенты принимают всю жизнь, а не те, которые излечат инфекцию и станут «ненужными». Нет большого стимула, нет большого рынка. Но есть огромная потребность в новых антимикотиках!

Недооцененная опасность – дефицит новых противогрибковых средств

Из миллионов видов грибов, существующих на Земле, только несколько десятков вызывают заболевания у человека: грибы плохо себя чувствуют при высокой температуре тела млекопитающих и не разрастаются, плюс иммунная система здорового человека способна справляться с теми, которым удалось задержаться в теле.

Но длящаяся десятилетиями эпидемия ВИЧ / СПИД и современные медицинские подходы и препараты, такие как лучевая терапия, химиотерапия, трансплантация органов оказывают глобальный «побочный эффект» – рост числа людей с ослабленной или подавленной иммунной системой, чей организм штурмую и оккупируют микозы. Таким образом, по приблизительным оценкам, 1,5 миллиона человек во всем мире ежегодно умирают от инвазивных грибковых инфекций.

Тем временем, как количество случаев микозов во всем мире возросло, грибки становятся все более устойчивыми к работающим ранее препаратам. Например, около четверти недавно выделенных индийских изолятов Candida auris, грибка, угроза которого распространяется во всем мире, были устойчивы к двум или более классам противогрибковых лекарственных средств.

Симптомы, которые провоцируют грибковые инфекции, широко варьируются в зависимости от пораженных органов. Например, грибковая инфекция легких на начальных стадиях может привести к одышке и кашлю. Как видно, грибковые инвазии могут проявляться неспецифическими симптомами, а быстрых и точных диагностических продуктов для их определения создано мало. Это означает, что пациенты с микозами могут умереть, даже не дождавшись правильного диагноза – не говоря уже о лечении. К сожалению, варианты лечения тоже весьма ограничены.

Большое заблуждение считать, будто смертельные микозы угрожают только странам третьего мира. Например, специалистам по грибковым инфекциям из Университета Калифорнии в Сан-Диего, ежегодно приходится вести минимум полдюжины пациентов, зараженных Lomentospora prolificans: этот возбудитель в основном поражает пациентов с ослабленной иммунной системой и устойчив ко всем доступным противогрибковым препаратам. Врачи используют комбинации из двух или трех препаратов в высоких дозах, чтобы попытаться остановить инфекцию, но обычно безрезультатно – большинство этих пациентов умирают.

Новые противогрибковые средства: четыре перспективных препарата

В таких и подобных критических случаях единственная надежда – на новые молекулы. Представляем вашему вниманию список новых противогрибковых препаратов.

Олорофим

Первый из таких агентов, олорофим, уже показал многообещающий эффект против Lomentospora prolificans. В настоящее время это одно из нескольких активных фармацевтических соединений, которое может дать врачам столь необходимое оружие против крайне трудноизлечимых инфекций.

Ученые стремятся получить принципиально новые классы противогрибковых средств, то есть те, которые атакуют либо новую цель, либо имеют новый механизм действия против уже намеченной цели. Такой подход позволяет избежать резитентности, а также пробовать новые комбинации антимикотиков, которые могут работать в синергии. Олорофим, разработанный американской австрийской биотехнологической компанией F2G, является одним из ярких примеров таких инноваций среди противогрибковых средств: он блокирует синтез пиримидина, предшественника ДНК грибов. Этот препарат к тому жевполне удобен для использования – его можно принимать внутрь. Кроме этого, он способен истреблять не только Lomentospora, но и Scedosporium, еще одну редкую и обычно смертельную микотическую инфекцию.

Резафунгин

Ученые представили многообещающие клинические данные по препарату резафунгину, новому члену класса эхинокандинов, разработанного биотехнологической компанией из Сан-Диего Cidara Therapeutics. Как и у других эхинокандинов, его терапевтическое действие обусловлено ингибированием синтеза полисахаридов, составляющих клеточную стенку грибка. Но резафунгин имеет гораздо более длительный период полувыведения, что позволяет назначать его один раз в неделю вместо ежедневного приема. Эта особенность позволит добавить резафунгин в стандартную схему профилактики микозов для пациентов, получающих иммуносуппресанты после трансплантации.

Ибрексафунгерп

Стоит упоминания также ибрексафунгерп, разработанный компанией из Джерси Scynexis (штат Нью-Джерси) для лечения целого ряда серьезных грибковых инфекций, включая инвазивный аспергиллез, инвазивный кандидоз, вульвовагинальный кандидоз, а также другие резистентные и инвазивные микозы. Как и эхинокандины, он атакует клеточную стенку гриба, прикрепляется к другой части ключевого фермента, то есть атакует принципиально новую цель. В настоящее время ибрексафунгерп, который разрабатывался для перорального и внутривенного использования, завершает испытания III фазы.

Ибрексафунгерп

Среди знаковых инноваций среди антимикотиков заслуживает упоминания также  фосманоджепикс от маленькой компании из Сан-Диего Amplyx. Это противогрибковое средство широкого спектра действия, которое в настоящее время еще проходит клинические исследования, но уже подает большие надежды. В частности, этот ингибитор инозитолацилтрансферазы продемонстрировал высокую эффективность в отношении таких инфекций, как инвазивный аспергиллез и инвазивный кандидоз.

Многие из новых противогрибковых средств, перечисленных здесь, решают и дополнительные проблемы. Дело в том, что среди антимикотиков к пероральному приему были «приспособлены» лишь азолы, остальные доступны только в виде инъекций. Кроме того, многие из противогрибковых средств старого поколения оказывают серьезные побочные эффекты или взаимодействуют с другими лекарствами – новые версии в этом отношении мягче.

Противогрибковые препараты【Интернет-Аптека】 | E-apteka

Где купить противогрибковые препараты?

На сегодняшний день грибковые поражения ногтей и кожи одни из самых распространенных. Проблема в том, что заболеваниям, которые вызывают микозы, не придают серьезного значения – к врачу обращаются, когда недуг уже явно выражен и доставляет неудобства.
Лечить запущенные случаи очень сложно, причем не всегда удается полностью устранить очаги заражения организма.

Кто наиболее подвержен грибковым инфекциям?

Жертвами различных микозов могут стать как молодые, так и люди старшего поколения. Спровоцировать грибковое заболевание может:
• игнорирование элементарной гигиены – нельзя пользоваться чужой обувью, полотенцем и пр.;
• контакт с инструментами, зараженными грибком – в педикюрном кабинете;
• посещение общественных мест, таких как бани, сауны, бассейны.

Не всегда контакт с грибком приводит к заболеванию – инфекцию могут «разбудить» через некоторое время определенные факторы. К примеру, обострение может наблюдаться при снижении иммунитета, беременности, сахарном диабете, хронической астме, воспалительных заболеваниях половых органов.
Очень важно вовремя начать лечение противогрибковыми препаратами для кожи.

Возбудители грибковых заболеваний

Существует большое разнообразие грибов. Опасность для здоровья представляют те, что относятся к дерматофитам, дрожжевым и плесневым микозам.
Эффективность лечения во многом определяется правильно поставленным диагнозом. Поэтому при первых подозрениях на грибок, нужно показаться специалисту для выяснения возбудителя. Самолечение, как правило, не приводит ни к чему хорошему. Может наступить временное улучшение, которое воспринимают за выздоровление. Пациенты прекращают лечебные мероприятия, ситуация ухудшается, и грибковое заболевание переходит в хроническую форму.
Опасность самостоятельного лечения еще и в том, что не все противогрибковые мази для ног одинаково действуют на разные виды микозов. Нужно учитывать риск устойчивости выбранного препарата к конкретному заболеванию.

Формы выпуска противогрибковых препаратов для ногтей

Современные препараты, предназначенные для лечения онихомикозов, выпускаются в различных формах. Это могут быть:
• мази;
• кремы;
• лаки;
• спреи;
• гели.
Иногда назначается прием специальных таблеток или капсул.

В «Аптеке гормональных препаратов» можно купить противогрибковые препараты широкого спектра действия. Все лекарства, представленные здесь, сертифицированы и безопасны, есть необходимая документация, подтверждающая качество фармацевтической продукции.

D01 ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ДЕРМАТОЛОГИИ | ATC-классификация

D01 ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ДЕРМАТОЛОГИИ

В эту группу входят препараты для местного и системного лечения дерматологических микозов. Препараты с системным антимикотическим действием, см. также J02A — Противогрибковые средства для системного применения.

Препараты для местного лечения, применяемые особенно при гинекологических инфекциях, классифицируются в G01A — Противомикробные и антисептические средства, применяемые в гинекологии, за исключением комбинированных препаратов, содержащих кортикостероиды, или G01B — Противомикробные и антисептические препараты в комбинации с кортикостероидами. Препараты для местного лечения грибковых инфекций в ротовой полости, см. A01AB — Противомикробные и антисептические средства для местного применения в стоматологии.

D01A ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Комбинированные препараты классифицируются в эту группу, если микоз является основным показанием к применению.

D01AA Антибиотики

Препараты, применяемые при лечении бактериальных дерматологических инфекций, см. D06A — Антибиотики для местного применения.

D01AC Производные имидазола и триазола

Шампуни, содержащие имидазолы, классифицируются в этой группе. Метронидазол для местного применения в основном используется при розацеа и классифицируется в D06BX — Прочие химиотерапевтические средства.

Комбинации с кортикостероидами классифицированы в D01AC20. Все остальные комбинации классифицируются с использованием 50-й серии, например, миконазол и цинк.

Комбинации клотримазола, гентамицина и кортикостероидов классифицируются в D07C.

D01AE Прочие противогрибковые средства для местного применения

Смотрите также D08AH — Производные хинолина.

Комбинированные препараты, содержащие салициловую кислоту, которые используются как противогрибковые средства (например, присыпки), классифицируются в этой группе как D01AE20.

Смотрите также D02AF — Препараты салициловой кислоты.

Производные ундециленовой кислоты классифицированы в D01AE04.

D01B ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Эта группа включает препараты, используемые при системном лечении дерматологических микозов. Смотрите также J02A — Противогрибковые средства для системного применения.

D01BA Противогрибковые препараты для системного применения

DDD для гризеофульвина и тербинафина указаны с точки зрения лечения дерматофитных инфекций кожи, волос или ногтей.

Противогрибковые препараты | Лекарственный справочник | Здоровье

Препараты для лечения птиц от аспергиллеза и других микозов

При лечении птиц от аспергиллеза и других грибковых инфекций используются различные противогрибковые препараты и разнообразные методы их применения. В этой статье приведен обзор разных групп антимикотиков, применяемых для лечения птиц,  особенностей фармакодинамики, методов введения, видовых противопоказаний. В обзоре собраны сведения, полученные из специализированных литературных источников, и данные, основанные на моем личном опыте применения противогрибковых препаратов для лечения различных видов птиц от микозов, в том числе от аспергиллеза.

Следует отметить, что противогрибковых предпаратов, применяемых только для птиц, — не существует. В большинстве стран для лечения птиц применяются либо медицинские препараты, либо ветеринарные лекарства, общие для разных классов животных. В обоих случаях дозировки препаратов часто подбираются эмпирически, исходя из вида птицы, существующих научных публикаций и опыта ветеринарного врача.

Применяются противогрибковые препараты в комбинации с системной противогрибковой терапией (антимикотики вводят перорально (в клюв), внутривенно, ингаляционно, препараты используют для промывания синусов или воздушных мешков, иногда лекарства вводят внутрь гранулем под эндоскопическим контролем) и местно при локальных поражениях (например, при лечении от кожной формы аспергиллеза, часто встречающейся у попугаев жако).

Азолы

Противогрибковый эффект азолов обусловлен ингибицией стеролдеметилазы. Это микросомальный цитохром фермента р450 необходимого для синтеза важнейшего компонента стенки грибков — эргостерола из ланостерола. Под действием азолов грибковая стенка теряет прочность, нарушается мембранная структура и функции, что приводит к фунгистатическому эффекту. Цитотохромы р450 позвоночных имеют отличную от грибков структуру. Относительная токсичность азолов для птиц зависит от степени связывания азолов цитохромами грибков и конкурентного связывания с цитохромами клеток птиц. Соотвественно, главным органом в организме птиц, на который влияют азолы,  является печень, в меньшей степени — почки.

Вориконазол (вифенд, воритаб)

В настоящее время вориконазол является наиболее эффективным препаратом для лечения птиц от аспергиллеза. Этот препарат в сравнении с другими антимикотиками обладает самым большим спектром противогрибковой активности, включая плесневые грибки (аспергиллы (Aspergillus spp.), пенициллы (Penicillum spp.) и дрожжи (Сandida spp). У вориконазола очень высокая биодоступность при приеме внутрь. Клинические исследование на млекопитающих и птицах показали большую эффективность вориконазола при лечении от аспергиллеза, чем амфотерицин В и итраконазол. Вориконазол является единственным фунгицидным препаратом из всех азолов, этим обусловлен быстрый клинический эффект применения вориконазола. Клиническое улучшение у больных птиц начинается после первого приема препарата.

Препарат выпускается в виде таблеток и суспензии для приготовления инъекций. Минусом препарата является его высокая стоимость (дженерики вориконазола могут стоить в 10 раз дешевле оригинального препарата, но они продаются не во всех странах). Проблема осложняется тем, что производители перестали выпускать таблетки вифенда в дозировке 50 мг, а таблетки по 200 мг очень дороги. Разведенная суспензия для инъекций долго не хранится.

Существуют публикации о приобретенной устойчивости некоторых штаммов A.fumigatus, выделенных от диких и домашних птиц in vitro.

На биодоступность вориконазола не влияет прием пищи и тип диеты. Но в некоторых случаях дача вориконазола с кормом может привести к отказу от еды и последующему снижению биодоступности препарата. Совы, хищные и врановые птицы, больные аспергиллезом, получают вориконазол с пищей без каких-либо осложнений. Препарат вводится в тушки кормовых животных. Это снижает стресс от лечебных процедур и дачи препаратов, что благотворно сказывается на лечении. Препарат быстро проникает в ткани дыхательной системы и ткани головного и спинного мозга, что в ряде случаев, как например у попугаев амазонов (Amazona spp) и волнистых попугаев (Melopsittacus undulatus) может приводить к развитию альтераций нервной ткани.

В отличие от итраконазола, которому требуется несколько дней приема препарата для достижения эффективного количества препарата в крови, вориконазол у хищных птиц достигает терапевтического уровня в крови уже через 1 час после приема препарата. Отмечается большая разница в метаболизме вориконазола у птиц разных видов и даже отмечаются индивидуальные различия. У цыплят дозировка в 10 мг/кг, даваемая раз в день перорально, не приводила к достижению терапевтических концентраций препарата в крови. В этом случае оральная биодоступность лекарства достигала только 20%. В это же время у попугаев какаду (Cacatuidae) однократно даваемая перорально дозировка в 12 мг/кг приводила к достижению терапевтического уровня в крови в течении 48 часов, при этом концентрация вориконазола в плазме была значительно выше, чем у попугаев жако (Psittacus erithacus). У жако терапевтическая концентрация в крови достигалась только при пероральной даче вориконазола в дозировке 18 мг/кг 2 раза в день.

Статья о лечении пингвинов вориконазолом от аспергиллеза

Данные клинических исследований говорят о хорошей переносимости вориконазола при оральном применении. Побочные эффекты обычно редки и слабо выражены, они выражаются в депрессии, гепатопатии и полиурии. Несмотря на хорошую переносимость, вориконазол необходимо рассматривать как потенциально гепатотоксичный препарат и терапия должна сопровождаться мониторингом на предмет признаков патологий печени. В случае обнаружения признаков болезней печени противогрибковое лечение прекращается или дозировка препарата снижается. Соответственно, при длительном лечении вориконазолом дозировка препарата должна корректироваться в сторону увеличения из-за аутоиндукции печеночных ферментов.

Вориконазол хорошо переносится попугаями жако, единственным побочным эффектом, отмеченным при применении этого препарата, является временная полиурия.
Акцент сделан на попугаях жако, так как до появления вориконазола лечение жако от аспергиллеза было трудной задачей из-за высокой токсичностьи итраконазола для этого вида попугаев. Причина повышенной чувствительности краснохвостых и бурохвостых жако к итраконазолу так и остается не выясненной.

У корелл и какаду отмечено небольшое увеличение АСТ и желчных кислот.

У голубей при пероральном применении вориконазола в дозировке 20 мг/кг через 12 часов отмечали появление клинических признаков гепатопатии (депрессия и тошнота), макро и микросопическая картина печени показывала поражение гепатоцитов. У голубей отмечена низкая эффективность ингаляцонного применения вориконазола, при таком способе лечения в крови и тканях легких не достигалась эффективная концентрация препарата.

У соколов получавших вориконазол перорально в дозировке 12.5 мг/кг дважды в день в течение 3х месяцев не отмечалось никаких осложнений.

У суринамских амазонов (Amazona ochrocephala) при применении вориконазола в дозировке 10 мг/кг мною отмечены признаки поражения глазного нерва, проходившие через несколько дней после прекращения дачи препарата.

При лечении волнистых попугаев (Melopsittacus undulatus) от аспергиллеза вориконазолом в дозировке 8 мг/кг в 40% случаев я отмечал признаки неврита седалищного нерва и поражение крестцово-поясничного отдела спинного мозга, приводящего к развитию атрофического пододерматита, атрофии мышц лап.

Учитывая потенциальную опасность влияния на глазной нерв, не рекомендуется работать с хищными птицами сразу после применения вориконазола, хотя окулотоксичность для хищных птиц не зарегистрирована.

Итраконазол (Орунгал, Ирунин, Итракон)

Противогрибковый спектр итраконазала включает активности против плесневых грибков аспергиллов (Aspergillus spp.), кандид (Candida spp.), криптококков (Cryptococcus spp.), гистоплазм (Histoplasma spp.), споротрихов (Sporotrichum spp.), бластомицетов (Blastomyces spp.), кокцидиоидов (Coccidioides spp,), споротрихий (Sporothrix spp.), малацезий (Malassezia), дерматофитов.

В исследованиях изолятов аспергилла (Aspergillus spp.), полученных от соколов, было установлено, что 21% штаммов этих грибков устойчивы к итраконазолу.
35,7% штаммов A.fumigatus, выделенных из легких и воздушных мешков гусей, были устойчивы к итраконазолу.

Существует много лекарственных форм итраконазола для пероральной дачи птицам. Это суспензии и капсулы с гранулированной формой итраконазола. Всасываемость из желудочно-кишечного тракта зависит от кислотности в желудке птицы и вспомогательных веществ, входящих в состав препарата, в частности от циклодекстрина. В исследованиях, проведенных на пингвинах, форма итраконазола под оболочкой из циклодекстрина (Sporonox) всасывалась из кишечника птиц значительно лучше, чем итраконазол, даваемый в чистом виде. У голубей лучшей всасываемости препапарата удалось достичь при смешивании итраконазола со слабым раствором соляной кислоты и апельсиновым соком.

Препарат метаболизируеся в печени, где образуется главный активный метаболит гидроксиитраконазол. Концентрация итраконазола и гидроксиитраконазола в плазме  зависит от скорости фильтрации почечными клубочками. В силу своей липофильности итраконазол накапливается в жировой ткани. Препарат плохо накапливается в тканях и органах с низким содержанием протеинов (центральная нервная система, внутриглазная жидкость, слюна).  У разных видов птиц скорость выведения и места накопления препарата в органах и тканях птиц очень сильно отличаются. Терапевтическая концентрация в плазме крови достигается только через несколько дней приема препарата. Так, например, у краснохвостого канюка (Buteo jamaicensis) максимальная концентрация итраконазола в крови была достигнута только через 14 дней приема в дозировке 10 мг/кг один раз в день. Следовательно, итраконазол не подходит для лечения острой формы аспергиллеза с ярко выраженными клиническими признаками респираторного аспергиллеза (шумы при дыхании, нарушение ритма дыхания (диспное), значительная вялость). Дозировка, рекомендуемая для большинства видов птиц, составляет от 5 до 10 мг/кг один раз в день.

Итраконазол хорошо переносится большинством видов птиц, за исключением серых африканских попугаев (краснохвостые и бурохвостые жако).
Побочные эффекты: тошнота, диарея, анорексия, обильное слюновыделение, апатия, атаксия (птица не может сидеть на жердочке или передвигается с большим трудом), сгорбленная посадка (крылья опущены, голова ниже груди), ахолия (помет бесцветный) ).

У голубей при оральном приеме итраконазола концентрация препарата в крови была чуть выше, а концентрация препарата в тканях легких значительно ниже, чем минимальная ингибирующая концентрация, в это же время в тканях печени концентрация итраконазола была в 14 раз выше, чем в крови. Это означает, что для достижения эффективной концентрации препарата в легких итраконазол должен даваться в очень высоких дозировках, что в свою очередь ведет к накоплению высоких концентраций в тканях печени и почек, что увеличивает риск развития побочных эффектов.

Взаимодействие с другими препаратами: как и все другие азолы, итраконазол не следует применять вместе с антигистаминными препаратами, циклоспоринами, глюкокортикоидами. Антацидные препараты (омепразол или h3 блокаторы), адсорбенты могут снижать всасываемость препарата из ЖКТ. Итраконазол увеличивает концентрацию в плазме таких препаратов как глюкокортикоиды, бензодиазепины, дигоксин, винкристин.

Флуконазол (Флюкостат, дифлюкан)

Флуконазол обладает выраженным фунгистатическим эффектом против дрожжей разных видов. При системных кандидозах и дерматофитозах птиц флуконазол является препаратом первого выбора. В сравнении с другими азолами этот препарарат водорастворим и, следовательно, хорошо накапливается в межклеточном пространстве, что повышает его эффективности при лечении грибковых инфекций глаз и центральной нервной системы, НЕ вызванных плесневыми грибками аспергиллами. В отличие от других азолов, эффективность флуконазола против аспергиллов (Aspergillus spp.) минимальна как при исследованиях in vitro, так и в клинических испытаниях. Для пернатых пациентов флуконазол применяется для лечения микозов кожных покровов и системных инфекций, вызванных кандидами (Candida spp.).

Препарат эффективен против бластомицетов (Blastomyces), кандид, криптококков (Cryptococcus), кокцидиоидов (Coccidioides), гистоплазм (Histoplasma), Microsporum canis. Эффективен в отношении некоторых штаммов аспергилл и пенициллов. Применяется и при лечении дертоматофитозов.

Флуконазол доступен в виде капсул для орального применения и препаратов для парентерального введения. Исследования на млекопитающих показали, что в желудочно-кишечном тракте происходит полное всасывание препарата при оральной даче и этот процесс не зависит от приема пищи и кислотности желудочного сока. Кроме того, было установлено, что метод введения не влияет на максимальную концентрацию препарата в крови и тканях. Хорошо накапливается в центральной нервной системе, в дыхательной системе и во внутриглазной жидкости, выводится почками.

После оральной дачи флуконазола бурохвостым жако (Psittacus erithacus timneh) максимальная концентрация препарата в крови была достигнута через 6 часов. Для этих попугаев была установлена рекомендованная дозировка флуконазола в 5-10 мг/кг с интервалом дачи 24 или 48 часов.
Исследование на кореллах (Nymphicus hollandicus) показало, что применение этого противогрибкового препарата в дозировке 5 мг/кг раз в день, 10 мг/кг раз в 48 часов, или 100 мг в 1 л питьевой воды — с одинаковым успехом приводила к концентрации флуконазола в плазме крови выше, чем минимальная ингибирующая концентрация.

Не зарегистрировано видовых особенностей птиц к метаболизму флуконазола, также как и специфических побочных эффектов. Как и все другие азолы, у птиц флуконазол может приводить к гепатотоксическим эффектам и, как следствие, к тошноте.

Кетоконазол (Микозорал)

Противогрибковая активность кетоконазола сравнима с активностью амфотерицина В и включает в себя множество видов дрожжей, плесени, и некоторые виды грам-положительных кокков.

Некоторые штаммы плесневых грибков Aspergillus spp,. Mucor spp. и некоторые виды кандид (Candida spp.,) устойчивы к кетоконазолу.

В исследованиях проведенных с голубями и молуккскими какаду (Cacatua moluccensis), которые получали кетоконазол в дозировке 30 мг/кг, максимальная концентрация препарата в крови наблюдалась через 0,5 часа у голубей и 4 часа у попугаев какаду после оральной дачи. Период полувыведения составил у голубей 2-3,8 часов и 3,8 часов у какаду. Для птиц рекомендуется дозировка кетоконазола от 20 до 30 мг/кг один раз в день, 14 дней. При пероральном использовании лучше применять кетоконазол в 0.1% растворах соляной кислоты, так как это повышает всасываемость препарата из кишечника.

По сравнению с другими азолами, кетоконазол теоретически является самым токсичным препаратом из-за своего гепатотоксического и нефропатического действия. Однако клинические наблюдения этому противоречат. Существует очень мало публикаций о побочных эффектах этого противогрибкового препарата у птиц. У голубей, получавших кетоконазол в течение 30 дней, и у попугаев амазонов, получавших препарат в дозировке 30 мг/кг дважды в день, никаких побочных эффектов не отмечалось.

Учитывая плохую переносимость итраконазола попугаями жако, до появления вориконазола кетоконазол был единственным азолом, применявшимся для лечения аспергиллеза у этих попугаев. У жако отмечали побочные эффекты, связанные с гемато- и нефтокосичностью, расстройство сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. Все эти побочные эффекты прекращались после окончания лечения. Поэтому, как и со всеми другими противогрибковыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность при лечении птиц с гепато- и нефропатиями и отслеживанить состояние печении и почек в процессе лечения.

Энилконазол (Imaverol, имаверол)

Энилконазол производное азолов и, действуя на грибковую стеролдиметилазу, воздействует на грибки как фунгицидный и фунгистатический препарат. Противогрибковый спектр энилконазола включает плесневые грибки, дрожжи, грам-положительные бактерии, дерматофиты, также этот препарат действует паразицидно на трихомонад. При лечении грибковых инфекций у хищных птиц (в частности от аспергиллеза) энилконазол используется для ингаляций. Также энилконазол применяют при лечении от аспергиллеза больших групп птиц (например бройлеров, уток, индюшек).

Данных об обнаружении штаммов плесневых грибков, устойчивых к энилконазолу, обнаружить не удалось. В лабораторных условиях штаммы различных аспергиллов, выделенных от больных птиц, показывают хорошую чувствительность к данному препарату.

Информации о фармакокинетике энилконазола в организме птиц очень мало. В целом азолы очень плохо всасываются с поверхности кожи или слизистых. При интраназальном применении или при промывании синусов у млекопитающих применяются 1, 2 и 10% растворы энилконазола. Для ингаляции хищным птицам применяют раствор на основе физиологического раствора и 2 мг энилконазола в 1 мл раствора. Ингаляции проводятся 2 раза в день по 30 минут. Интратрахеальное введение проводится 10% раствором энилконазола, разведенным в пропорции 1:10 и вводимым в дозировке 0.5 мл 1 раз в день, в течение 7-14 дней. Для лечения птиц от дерматомикозов применяют разведенные растворы 1:50 или 1:100, которые наносят как спреи.

Энилконазол имеет хорошую переносимость птицами и редко вызывает раздражения слизистых дыхательной системы или глаз.

Клотримазол (клотримазол, кандид)

Клотримазол еще одно производное азолов, имеющее широкий спектр фунгицидной и фунгистатической активности против плесневых грибков, дрожжей, дерматофитов. В медицине птиц клотримазол применяют в смеси с физиологическим раствором или в виде спиртовых растворов для ингаляций, а также для промывания ноздрей и синусов при грибковом синусите. Также клотримазол вводится непосредственно в сирингеальные и трахеальные аспергиллемы при эндоскопическом контроле.

Клотримазол имеет очень высокую эффективность против дрожжевых инфекций, вызванных кандидами (Candida spp). Инвитро отмечено, что некоторые штаммы малацезий (Malassezia pachydermatis) устойчивы к препарату. Очень часто аспергиллы малочувствительны к клотримазолу in vitro, однако на практике применение клотримазола в виде ингаляций для лечения попугаев дает положительный клинический эффект. Такое расхождение может быть связано с методами определения резистентности грибков, применяемых в лабораторных исследованиях, либо с географической вариабельностью штаммов. В развитых странах, где фунгистатики широко применяется в быту, устойчивость грибков может искусственно селекционироваться человеком.

При нанесении на кожу небольшая часть препарата абсорбируется и метаболизируется в печени. При прямом введении клотримазола в трахею или в воздушные мешки рекомендуется использовать дозировку 10 мг/кг или 10 мг/10 мл физиологического раствора.

Клотримазол хорошо переносится птицами, специфических видовых особенностей не зарегистрировано.

Полиены

Амфотерицин В

Амфотерицин B действует как фунгистатик, в высоких дозировках — как фунгицидный препарат. Противогрибковый эффект обусловлен связыванием эргостерола, который является компонентом клеточной мембранной транспортной системы грибков. При блокировании работы мембранного транспорта происходит экстравазация ионов калия, натрия, водорода и гибель грибка. Так как стеролы также являются компонентами клеток хозяина — применение амфотерицина В ведет ко многим побочным эффектам.

Амфотерицин В имеет широкий противогрибковый спектр, включающий дрожжи кандиды и криптококки (Candida spp., Cryptococcus spp.) и плесневые грибки аспергиллы (Aspergillus spp.), мукор (Mucor spp.), пенициллы (Penicillum spp.), применяется и для лечения от лейшманиоза и мегабактериоза (макрохабдоза (Macrorhabdus ornithogaster)).

В ранних исследованиях, проведенных in vitro для 59 штаммов A.fumigatus, выделеных от диких и домашних птиц, амфотерицин В показал высокую противогрибковую эффективность. Однако, современные исследования выявляют большое количество штаммов плесневых грибков устойчивых к амфотерицину. При этом резистентность к амфотерицину встречается намного чаще, чем к итраконазолу и вориконазолу.

Современные исследования 85 штаммов A.fumigatus, выделенных из легких и воздушных мешков гусей, показали полную резистентность грибков к амфотерицину. Кроме того, это же исследование определило минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) амфотерицина в 16 µг/мл. А исследования, проведенные в 2009 году, показывали МИК равную 0,5 -2µг/мл, что иллюстрирует тренд к увеличению резистентности грибков.

Также, отмечается увеличение количества резистентных штаммов А.terreus и А.flavus.

Амфотерицин очень плохо всасывается при пероральном введении, поэтому при лечении птиц от системных грибковых инфекций используется внутривенное и внутритрахеальное введение. После внутривенного введения препарат хорошо проникает во все ткани организма птицы. Однако, о дальнейшем метаболизме амфотерицина известно очень мало; есть предположение, что существует дозозависимый нефротоксичный эффект от применения амфотерицина.

Солевые растворы (в частности, физиологический раствор) инактивирует амфотерицин В, поэтому для разведения препарата нужно использовать воду.

Фармакокинетические исследования, проведенные для индюшек и хищных птиц, показали, что период полувыведения амфотерицина В у птиц значительно короче, чем у млекопитающих. Это может объяснять низкую нефротоксичность препарата для птиц в сравнении с млекопитающими. Для накопления эффективной концентрации противогрибкового препарата в плазме крови требуется 3-5 дней. В экстренных случаях, при лечении системного аспергиллеза птиц можно применять дозировку от 1,5 до 5 мг/кг, вводимую каждые 8 или 24 часа внутривенно. В исследованиях Редика и Дюка, которые сравнивали фармакодинамику после афмотерицина В, даваемого внутривенно и внутритрахеально индюшкам, канюкам и филину, в сравнении с таковой у млекопитающих было обнаружено, что период полувыведения амфотерицина В у птиц гораздо короче, чем у млекопитающих. Это показывает, что при лечении птиц амфотерицин В птицам необходимо применять 2 раза в день. При внутривенном и внутритрахеальном введении хищным птицам автор рекомендует дозировки 1,5 мг/кг 1 мг/кг каждые 12 часов. При системном лечении требуется проведения адекватной перфузионной терапии, чтобы снизить побочные эффекты. При промывании носовой полости или ингаляциях рекомендуемая концентрация раствора 1мг/мл каждые 8-12 часов. Ингаляции необходимо проводить в течение 5-7 дней, продолжительностью как минимум 15 минут.
Жирорастворимая форма амфотерицина более безопасна, чем традиционный раствор для внутривенного введения, но эти формы препарата дороги и редко встречаются на рынке.

Переносимость птицами амфотерицина В в целом очень низкая из-за нефротоксисности препарата и других системных побочных эффектах. Поэтому применение амфотерицина В для лечения птиц ограниченно случаями, когда у птичьего доктора нет другого выбора препаратов и лечение необходимо начинать как можно скорее. При местном применении амфотерицина, например при кожной форме аспергиллеза или при грибковом рините, — системная токсичность препарата значительно ниже. Однако высококонцентрированные растворы сильно раздражают слизистые.
Препарат нельзя использовать при почечной и печеночной недостаточности.

Побочные эффекты: гипокалиемия ведущая к сердечной аритмии, флебиты, почечная и печеночная недостаточность, тошнота, рвота, диарея, пирексия, мышечная и суставная боль, отказ от еды, анафилактоидная реакция.

Почечная недостаточность — главное осложнение, поэтому необходимо избегать одновременного приема других нефротоксических препаратов. Нефротоксичность может быть уменьшена предварительной внутривенной инфузией физиологического раствора (20 мл/кг в течение 60 минут). Тошнота может профилактироваться аспирином, дифенилгидрамином или противорвотными средствами.

Амфотерицин может увеличить токсичность флуороцила, доксорубицина и метотрексата. In vitro флуцитозин вызывал синергичный эффект против кандид, криптококков и аспергиллов.

Аллиламины

Тербинафин

Механизм действия тербинафина обусловлен нарушением синтеза эргостерола в стенке грибка, так как препарат связывает фермент скваленпероксидазу. Противогрибковый спектр тербинафина включает в себя дрожжи (на которые препарат действует фунгистатически), дерматофиты и плесневые грибки (фунгицидный эффект). В медицине птиц тербинафин используется для лечения от системного аспергиллеза. Однако, вероятно существует значительные различия в видовой фармакодинамике препарата, так как отмечается как положительный клинический эффект от применения тербинафина, так и полное его отсутствие. Особенно отмечается низкая эффективность при долговременном применении.

По данным разных публикаций штаммы A.niger особенно чувствительны к тербинафину, а штаммы A.fumigatus особенно резистентны к тербинафину. Возможно, именно это создает не однозначность клинического применения этого противогрибкового вещества, так как очень часто точный вид аспергиллуса не определяется в силу сложности прижизненной диагностики аспергиллеза (системную грибковую инфекцию зачастую приходится лечить по данным цитологии и рентгена, когда вид и род грибка не определен).

При пероральном приеме тербинафин очень быстро накапливается в коже, роговице, кожных железах. Тербинафин метаболизируется печенью и выводится почками. МИК тербинафина для разных видов аспергиллов от 0.02 до 16µг/мл. Терапевтически эффективной концентрацией в плазме крови считается 1-2µг/мл. Работами Бехерта с соавторами установлены рекомендованные дозировки тербинафина для африканских пингвинов (Spheniscus demersus) (15 мг/кг) и краснохвостых канюков (22 мг/кг) — для орального применения. Публикации о лечении соколов содержат данные о дозировке тербинафина в 60 мг/кг, хотя терапевтическая концентрация препарата достигается гораздо меньшими дозировками, но известна толерантность соколов к таким дозировкам. При исследованиях на попугаях жако установлено, что прием препарата в дозировке 15 или 30 мг/кг не приводит к достижению терапевтической концентрации препарата в крови.
Исследования Эванса с соавторами установили, что у черноухих амазонов (Amazona ventralis) после однократного орального применения тербинафина в дозировке 60 мг/кг максимальная концентрация препарата в крови в промежутке 2-8 часов после приема составляла 109-671 мг/мл. Период полувыведения составил от 6 до 13,5 часов.

В работе Эмери с соавторами (Emery at al) при 15-минутной ингаляции раствора тербинафина в концентрации 1 мг/мл в крови черноухих амазонов достигалась концентрация выше, чем МИК; эта концентрация сохранялась от 1 до 4 часов. Отсюда были сделаны рекомендации по применнению раствора тербинафина в физиологическом растворе с концентрацией 1 мг/мл 15 минут дважды в день ингаляционно. Надо иметь в виду плохую растворимость тербинафина и выпадение его в осадок в ингаляторе.

Не задокументировано никаких специфических побочных эффектов и видовой непереносимости тербинафина птицами.
Существуют публикации об успешном применении комбинации тербинафина и итраконазола, даваемых орально, для лечения птиц больных аспергиллезом.

Ветеринарный врач Козлитин В.Е.

Использованная литература:
1. BSAVA Small Animal Formulary 9th edition · Part B: Exotic Pets 2015
2. Сurrent Therapy in avian medicine and surgery. Brian L. Speer © 2016 by Elsevier.
3. Aspergillosis in birds: an overview of treatment options and regimens. Maria-Elisabeth Krautwald-Junghanns, Susanne Vorbruggen, Julia Bohme. Journal of exotic pet medicine. v24.2015 http://dx.doi.org/10.1053/j.jepm.2015.06.012
4. Avian medicine: principles and applications. Ritchie, Harrison and Harrison. © 1994. Wingers Publishing, Inc., Lake Worth, Florida

Вконтакте

Facebook

Одноклассники

Twitter

LiveJournal

Мой мир

E-mail

Pinterest

Отомикоз: лечение заболевания | Клиника Рассвет

Быстрый переход

Отомикоз — это грибковая инфекция наружного слухового прохода.

Отомикоз может возникать как первичная инфекция или развиваться вместе с бактериальным наружным отитом.

Грибковые инфекции составляют примерно 9% всех наружных отитов. Aspergillus niger (Аспергилл черный — плесневый гриб из рода Аспергилл) и Candida (дрожжевые грибы рода Кандида) — наиболее распространенные возбудители отомикоза.

Заболеваемость отомикозом выше в тропических и субтропических регионах, где сохраняется высокая влажность. Плавание, расчесывание ушей, чрезмерная их чистка также предрасполагают к развитию грибковой инфекции.

Раньше высказывались опасения, что чрезмерное использование ушных капель с антибиотиками может повышать вероятность грибкового отита, однако исследования этого не подтвердили.

Грибковые инфекции часто локализуются в медиальной (ближе к барабанной перепонке) части слухового прохода. Частично это может быть связано анатомией уха, другие предположения — медиальная часть слухового прохода темнее и теплее, что способствует росту грибков.

Симптомы

Чаще всего пациенты сообщают о зуде в ушах, дискомфорте, выделениях из ушей, ощущении, что что-то попало в слуховой проход. Самый неприятный симптом — «глубокий зуд». Могут также появляться болевые ощущения, но они значительно менее интенсивны, чем при бактериальном наружном отите.

Грибковая инфекция имеет характерный вид, особенно при осмотре уха с увеличением. Можно увидеть тонкие грибковые волокна и споры, похожие на плесень, растущую на испорченных продуктах. Споры Aspergillus niger выглядят как мелкая угольная пыль или напоминают влажную газету. Кандидозные инфекции обычно представляют собой мягкое, белое, творожистое отделяемое, заполняющее весь слуховой проход.

Лечение отомикоза у взрослых и детей

Основным методом лечения отомикоза является тщательная очистка слухового прохода и местная противогрибковая терапия. Все патологическое содержимое должно быть полностью удалено из слухового прохода врачом.

Для лечения отомикоза используются местные средства — противогрибковые, антисептические, подкисляющие растворы, глюкокортикоиды. Местные противогрибковые препараты — препараты выбора для лечения отомикоза. Чаще используется 1% раствор клотримазола, применяемый дважды в день в течение 10–14 дней. Также клотримазол и миконазол обладают антибактериальным действием против золотистого стафилококка. Некоторые противогрибковые препараты доступны в жидкой форме, другие — только в виде крема или мази, которые вводятся в ушной канал.

После 10–14 дней местной противогрибковой терапии требуется повторный осмотр врачом. Если обнаружены грибковые элементы, слуховой проход следует снова тщательно очистить и пройти еще 10–14-дневный курс местного лечения с последующей повторной оценкой.

Стойкий отомикоз должен лечиться именно отоларингологом для обеспечения оптимальной очистки наружного канала. Очистка ушей с последующей местной терапией и повторной оценкой с двухнедельными интервалами может потребоваться в течение нескольких циклов для полного выздоровления.

Противогрибковые препараты для перорального применения могут использоваться в случаях, трудно поддающихся лечению. Внутривенные противогрибковые препараты предназначены для пациентов с подозрением на инвазивный отомикоз.

Как происходит лечение отомикоза в клинике Рассвет?

При выявлении отомикоза пациенту проводится тщательный туалет слухового прохода под микроскопом — с использованием ватных тупферов, различных зондов, частично отделяемое аспирируется. Мы не промываем уши при отомикозе, так как это может привести к ухудшению течения заболевания.

Выполнение туалета уха под микроскопом более эффективно, менее травматично (особенно при удалении грибковых масс вблизи барабанной перепонки) и менее дискомфортно для пациента.

Если в первый день выполнить тщательный и полноценный туалет слухового прохода, у пациента не возникнет необходимости в частом посещении клиники. Мы наблюдаем пациента с 10-14-дневными интервалами, согласно имеющимся рекомендациям.

При рецидивирующем отомикозе пациент отправляется для дообследования и исключения системных причин и иммунодефицитных состояний, приводящих к рецидивирующим грибковым инфекциям.

Автор:

Чекалдина Елена Владимировна

оториноларинголог, к.м.н.

Противогрибковые препараты — инфекционные болезни

Противогрибковые препараты для перорального применения | DermNet NZ

Противогрибковые препараты для перорального применения

Создан в 2009 г.

Цели обучения

• Надлежащее и безопасное назначение противогрибковых препаратов для перорального применения

Введение

Противогрибковые пероральные препараты, используемые в настоящее время, включают итраконазол, флуконазол, кетоконазол и тербинафин. Они зарезервированы для обширных или тяжелых инфекций, при которых местные противогрибковые препараты не подходят или неэффективны из-за высокой стоимости, потенциальных побочных эффектов и лекарственного взаимодействия. Гризеофульвин не обсуждается, так как он больше не доступен в Новой Зеландии.Также не является нистатин, поскольку он подходит только при кандидозе кишечника. Вориконазол стал доступен недавно, но его можно использовать для лечения серьезных и резистентных грибковых инфекций у госпитализированных пациентов.

Итраконазол

Итраконазол для перорального применения (Sporanox ™) является очень полезным противогрибковым препаратом широкого спектра действия. Его следует принимать после жирной еды, желательно с кислым напитком, например апельсиновым соком.

Режимы дозирования зависят от состояния кожи, его продолжительности и тяжести, а также необходимости профилактики.Например:

• Кожные инфекции: 200 мг в день в течение одной-четырех недель
• Вульвовагинальный кандидоз: 200 мг два раза в день в течение одного дня ИЛИ 200 мг в день в течение 3 дней, при необходимости повторять или регулярно от одного раза в неделю до одного раза в месяц
• Кандидоз полости рта: 100 мг в день в течение двух недель
• Онихомикоз: 200 мг / день в течение 6-8 недель (ногти) или 3-4 месяца (ногти на ногах), ИЛИ 200 мг два раза в день в течение 7 дней, повторять ежемесячно в течение 2 месяцев (ногти) или 3-4 месяца (ногти на ногах)

Тошнота — наиболее частый побочный эффект.Аномальные функциональные пробы печени встречаются у 5% пациентов, получающих долгосрочную терапию, но редко бывают серьезными (при длительных курсах рекомендуется наблюдение). Сообщалось, что он вызывает застойную сердечную недостаточность и серьезные высыпания. Основная проблема азолов — серьезное взаимодействие с другими лекарствами.

Поскольку итраконазолу для абсорбции необходима кислота, не следует принимать антациды, антагонисты h3 и омепразол в течение 2 часов после итраконазола.

Лица, принимающие итраконазол, не должны принимать эти препараты:

• Цизаприд
• ингибиторы HMG Co-A редуктазы (аторвастатин, ловастатин, симвастатин) — взаимодействие может вызвать сердечную недостаточность; приемлемыми альтернативами являются флувастатин и правастатин.
• Мидазолам, триазолам
• Антигистаминные препараты астемизол и терфенадин (снятые с рынка Новой Зеландии)

Дозу этих препаратов следует уменьшить:

• Варфарин
• Дигоксин
• Метил преднизолон
• Циклоспорин
• Такролимус
• Алкалоиды барвинка

При возникновении побочных эффектов может потребоваться снижение дозы этих препаратов:

• Хинидин
• Блокаторы кальциевых каналов
• Противодиабетические препараты сульфонилмочевины

Следующие препараты снижают концентрацию итраконазола:

• Рифампицин
• Изониазид
• Фенитоин
• Карбамазепин

Считается, что итраконазол не взаимодействует с пероральными противозачаточными таблетками, и его следует избегать во время беременности.

Флуконазол

Флуконазол (Дифлюкан ™) — это триазол, используемый при кандидозе и кожных дерматофитных инфекциях. Не зарегистрирован для инфекций ногтей. Доза и продолжительность зависят от характера и тяжести инфекции. Обычно:

• Кандидоз ротоглотки: 50 мг в день в течение 7-14 дней
• Вагинальный кандидоз: разовая доза 150 мг
• Дерматомикозы: 150 мг один раз в неделю в течение 2-6 недель

Основное противопоказание — одновременный прием с цизапридом.Его следует избегать при беременности / кормлении грудью, а также при нарушениях электролитного баланса, сердечных заболеваниях и почечной недостаточности.

Побочные эффекты включают:

• Нарушение желудочно-кишечного тракта
• Сыпь, включая крапивницу, эксфолиативный дерматит
• Аритмии
• Гепатотоксичность

Лекарственные взаимодействия аналогичны таковым для итраконазола. См. Текущий текст предписаний.

Кетоконазол

Кетоконазол (Низорал ™) используется для лечения грибковых инфекций, когда другие методы лечения не помогли или противопоказаны.Он эффективен против дрожжей и дерматофитов и обычно назначается в суточной дозе 200 мг после еды.

Его главная проблема — печень — следует контролировать функцию печени. Частота выраженного гепатита составляет около 1: 1500, что намного выше, чем при применении итраконазола. Он аналогично взаимодействует с другими лекарствами.

Тербинафин

Тербинафин можно принимать с пищей или без нее. Перечисленные побочные эффекты включают:

• Расстройство желудочно-кишечного тракта
• Сыпь, включая крапивницу, токсический эпидермальный некролиз
• Артралгия и миалгия
• Нарушение вкуса
• Гепатобилиарная дисфункция
• лейкопения

Лекарственные взаимодействия не такие частые или серьезные, как с итраконазолом.Однако сообщается о взаимодействии с трициклическими антидепрессантами, бета-блокаторами, СИОЗС, ИМАО, ингибиторами печеночных ферментов (циметидин) или индукторами (рифампицин) и, возможно, с пероральными контрацептивами.

Activity

См. Данные вашей местной лаборатории, MIMS NZ и / или фармацевтический график PHARMAC. Узнайте, сколько стоит эффективное лечение неосложненного случая онихомикоза.

• Визиты к врачу GP

до лечения и последующие визиты

• Соскобы кожи или кусочки ногтей (единичный образец)
• Местная терапия в течение 12 месяцев
• Пероральная терапия в течение 3 месяцев
• Дважды мониторинг показателей крови и функции печени

См. Приложения для смартфонов, чтобы проверить свою кожу .
[Рекламный контент]

Связанная информация

Ссылки:

В DermNet NZ:

Информация для пациентов

Другие веб-сайты:

Книги о кожных заболеваниях:

См. Книжный магазин DermNet NZ

Противогрибковые средства системного действия. Лекарственные взаимодействия, имеющие клиническое значение

Существует 3 основных класса противогрибковых средств системного действия: полиеновые макролиды (например,грамм. амфотерицин B), азолы (например, имидазолы, кетоконазол и миконазол и триазолы, итраконазол и флуконазол) и аллиламины (например, тербинафин). Другие системные противогрибковые средства включают гризеофульвин и флуцитозин. Большинство лекарственных взаимодействий с участием системных противогрибковых средств имеют негативные последствия. Взаимодействия амфотерицина B, флуцитозина, гризеофульвина, тербинафина и азольных противогрибковых средств можно разделить на следующие категории: (i) аддитивные опасные взаимодействия; (ii) модификации противогрибковой кинетики другими лекарственными средствами; и (iii) модификации кинетики других лекарств противогрибковыми средствами.Амфотерицин B и флуцитозин в основном фармакодинамически взаимодействуют с другими агентами. Клинически важные лекарственные взаимодействия с амфотерицином B вызывают нефротоксичность, гипокалиемию и дискразии крови. Наиболее важное лекарственное взаимодействие флуцитозина происходит с миелотоксическими агентами. Гипокалиемия может ускорить развитие синдрома удлиненного интервала QT, а также потенциально летальных желудочковых аритмий, таких как пуанты. Синергизм может возникать, когда либо препараты, изменяющие интервал QT (например, терфенадин и астемизол), либо препараты, вызывающие гипокалиемию (например,грамм. амфотерицин B). Индукция и ингибирование ферментов цитохрома P450 в печени и вне печени являются механизмами, лежащими в основе наиболее серьезных фармакокинетических лекарственных взаимодействий азольных противогрибковых средств. Было показано, что эти агенты заметно снижают катаболизм многих лекарств: антагонистов гистаминовых рецепторов h2, варфарина, циклоспорина, такролимуса, дигоксина, фелодипина, ловастатина, мидазолама, триазолама, метилпреднизолона, глибенкламида (глибурид), фенитоин, рифавинабутина невирапин и нортриптилин.Не противогрибковые препараты, такие как карбамазепин, фенобарбитал (фенобарбитон), фенитоин и рифампицин (рифампицин), могут вызывать метаболизм азольных противогрибковых средств. Биодоступность кетоконазола и итраконазола также снижается лекарствами, повышающими pH желудочного сока, такими как антагонисты рецептора h3, ингибиторы протонной помпы, сукральфат и диданозин. Гризеофульвин является ферментным индуктором кумариноподобных препаратов и эстрогенов, тогда как тербинафин, по-видимому, имеет низкий потенциал взаимодействия с лекарствами. Несмотря на важные достижения в понимании механизмов, лежащих в основе фармакокинетических лекарственных взаимодействий в 1990-х годах, в настоящее время их все еще трудно предсказать с точки зрения величины у отдельных пациентов.Это связано с большими индивидуальными и внутриличностными вариациями каталитической активности тех метаболизирующих ферментов, которые могут быть индуцированы или ингибированы различными лекарствами. Несмотря на эти вариации, растущий клинический опыт позволяет использовать фармакокинетические взаимодействия с пользой для улучшения переносимости некоторых лекарств, как недавно было продемонстрировано использование фиксированной комбинации кетоконазола и циклоспорина.

Противогрибковые препараты — Перечень лекарственных средств и классификация

Изображение: «Стопа спортсмена.»От ProjectManhattan — Собственная работа. Лицензия: CC BY-SA 3.0

.

Определение противогрибковых препаратов

Противогрибковые препараты — это препараты, которые лечат грибковых инфекций , воздействуя на синтез клеточной мембраны грибов, компоненты клеточной стенки, проницаемость мембраны, синтез нуклеиновых кислот и на функцию митотического веретена грибов во время деления клеток.

Обзор грибковых инфекций

Грибы — это неподвижных эукариотических одноклеточных или многоядерных организмов, ранее классифицируемых как растения, лишенные хлорофилла и неспособные осуществлять фотосинтез, следовательно, паразитические по природе.Были идентифицированы тысячи видов, из которых некоторые являются причиной местной или системной грибковой инфекции (микозов) у пациентов со СПИДом , или людей, чья иммунная система нарушена медикаментозной терапией или другими средствами. Это может вызвать серьезные, иногда опасные для жизни инфекции.

Попадание в организм хозяина происходит в основном через раны или вдыхание в легкие и носовые ходы. Заболевания, вызываемые грибами, в основном возникают из-за родов Microsporum, Trichophyton или Epidermophyton .

Различные типы грибковых инфекций

Стопа спортсмена

Tinea pedis (стопа спортсмена ) : Инфекция вызывается Trichophyton mentagrophytes и Trichophyton rubrum . Он часто располагается между пальцами ног, чаще всего поражается пространство между четвертым и пятым пальцами; однако он может распространяться, если вовремя не лечить.

Изображение: «Тяжелая форма стопы спортсмена.»Джеймса Хейлмана, доктора медицины. Лицензия: CC BY-SA 3.0

.

Инфекция стригущего лишая

Tinea corporis (стригущий лишай): Инфекция вызывается Microsporum canis , Trichophyton mentagrophytes при прямом контакте с кожей инфицированного человека или при использовании средств личной гигиены пострадавшего.

Изображение: «Стригущий лишай на руке, или tinea corporis, вызванный Trichophyton mentagrophytes». пользователя CDC. Лицензия: Public Domain

Бразильский бластомикоз

Это вызвано Paracoccidioides brasiliensis и представляет собой системную инфекцию, поражающую слизистые оболочки, лимфатические узлы, кости и легкие и распространенную в Южной Америке.Амфотерицин B, итраконазол или кетоконазол эффективны при лечении инфекции.

Кандидоз

Изображение: «Человеческий язык инфицирован кандидозом полости рта». Джеймс Хейлман, доктор медицины. Лицензия: CC BY-SA 3.0

.

Кандидоз вызывается дрожжами Candida Albicans . Он обычно присутствует в виде сапрофитов в желудочно-кишечном тракте и мочеполовой системе человека. Однако он может инфицировать местно или системно и вызывать серьезные системные инфекции с полиорганной недостаточностью.

Мукормикоз

Инфекция вызывается родами Mucor, Rhizopus, Absidia и Cunninghamella , причем пораженными участками являются пазухи, глаза, кровь и мозг.

Изображение: «Мукормикоз» Ран Юпинг и др. Лицензия: CC BY-SA 3.0

.

Классификация противогрибковых препаратов

Эти агенты относятся к следующим категориям:

• Местное или системное (действующее в кровоток)

Встречающиеся в природе:

• Противогрибковые антибиотики (в основном производятся актиномицетами, классифицируются как «высшие бактерии»). Примеры: Амфотерицин B (AMB), полиеновый антимикотик, нистатин
• Противогрибковые средства грибкового происхождения. Пример: Гризеофульвин, гетероциклический бензофуран, обнаруженный в 1939 году из плесени типа Penicillium

Синтетические вещества:

• Азолы
• Имидазолы: клотримазол, эконазол, миконазол, оксиконазол, кетоконазол
• Триазолы: флуконазол, итраконазол, вориконазол
• Антиметаболиты: флуцитозин (5-FC)
• Аллиламин: тербинафин (ламизил)

Новейшие противогрибковые средства:

Противогрибковые препараты

«Обзор фармакологии противогрибковых средств» Изображение создано Lecturio

Ниже представлены различные виды противогрибковых препаратов.

Амфотерицин B (AMB)

Он получен из культур Streptomyces Nodosus и представляет собой очень большую («макролидную») молекулу, принадлежащую к полиеновой группе противогрибковых средств.

Механизм действия

Молекула имеет высокое сродство к эргостеролу , присутствующему в клеточной мембране грибов, и соединяется с ней, образуя микропоры «». ’Основной механизм действия препарата — разрушить клеточную мембрану .Это фунгицидный при высоких и фунгистатический при низких концентрациях.

Важно: Амфотерицин не активен в отношении человеческих и бактериальных стеринов, поскольку преобладающим стеролом, обнаруженным у бактерий и людей, является холестерин.

Индикация

Амфотерицин B активен против широкого спектра дрожжей и грибков: Candida Albicans, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Coccidioidesimmitis, Torulopsis, 27 и др.Не имеет антибактериальных свойств . Это наиболее эффективный препарат при резистентных случаях кала-азара и кожно-слизистого лейшманиоза.

Фармакокинетика

Амфотерицин B не всасывается перорально; поэтому вводят внутривенно и редко интратекально (при грибковом менингите) . Амфотерицин B имеет период полувыведения 15 дней. Выведение с мочой требует длительного времени, хотя выведение происходит медленно как с мочой, так и с желчью.Проникновение в ЦНС плохое; около 60% AMB метаболизируется в печени.

Побочные эффекты

Нефротоксичность — наиболее важный побочный эффект. Острые реакции могут быть вызваны симптомами, включающими озноб, лихорадку, ломоту и боль, тошноту, рвоту и одышку, длящиеся в течение одного часа, вероятно, из-за высвобождения цитокинов . Для уменьшения побочных эффектов и улучшения переносимости инфузии были введены составы липидного комплекса, коллоидной дисперсии и небольших однослойных везикул.

Важно: Необратимая почечная токсичность может привести к длительному введению (кумулятивная доза более 4 г).

AmBisome (на основе липосом), Amphotec (комплекс амфотерицина B и холестерилсульфата), Abelcet ( состоит из комплекса амфотерицина B с двумя фосфолипидами) — липидные препараты, доступные для снижения токсичности обычного амфотерицина B. ; однако это очень дорого.

Нистатин

Его также называют фунгицидином со структурой, аналогичной амфотерицину B.Он является производным от Streptomyces noursei и обладает высокой системной токсичностью, поэтому обычно используется в качестве местного средства.

Механизм действия

«Мембрана и клеточная стенка грибов. Нистатин »Изображение создано Lecturio

Молекула также имеет высокое сродство к эргостеролу , присутствующему в клеточных мембранах грибов, и разрушает клеточную мембрану.

Индикация

Применяется против монилиального вагинита роговичного, конъюнктивального и кожного кандидоза в виде мази, но неэффективен при дерматофитии .Нистатин может быть добавлен к тетрациклину для предотвращения разрастания монилиальных клеток, вызванного разрушением бактериальной микрофлоры кишечника во время терапии тетрациклином.

Фармакокинетика

Выпускается в форме вагинальных таблеток и пастилок только для местного применения. Нистатин лечит кандидоз кишечника, и используется в программе « взмахи и проглоти» при кандидозе полости рта.

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты: зуд, раздражение и жжение.В редких случаях нистатин может вызвать диарею и тошноту.

Гризеофульвин

Гризеофульвин представляет собой противогрибковый агент узкого спектра действия, выделенный из культур Penicillium griseofulvum , и активен против дерматофитов, включая Epidermophyton, Trichophyton, Microsporum, но не против грибов, вызывающих глубокий микоз.

Механизм действия

Механизм действия гризеофульвина не ясен. Считается, что мешает митозу во время образования гиф грибов .Он также вызывает аномальную метафазу при делении клеток, действуя таким образом, что дочерние ядра не могут раздвигаться друг от друга или перемещаются только на небольшое расстояние во время деления. Он не ингибирует полимеризацию тубулина , но связывается с полимеризованными микротрубочками и дезориентирует их.

Фармакокинетика

Всасывание лекарственного средства улучшается за счет приема его с жирной пищей и за счет микро измельчения частиц лекарства. Гризеофульвин откладывается в кератине , образуя клетки кожи, волос и ногтей; концентрируется в инфицированных клетках опоясывающего лишая, потому что он фунгистатичен , а не цидал.Новообразованный кератин не поражается грибком.

Побочные эффекты

Эффекты от использования гризеофульвина возникают нечасто, но препарат вызывает расстройства желудочно-кишечного тракта, головную боль и светочувствительность. Возможны аллергические реакции (сыпь и лихорадка). Препарат противопоказан беременным женщинам.

Азолы и триазольные агенты

Это противогрибковые агенты синтетического происхождения, которые используются как перорально, так и местно .Они используются для лечения большого количества инфекций, вызванных дерматофитами , Candida , другими грибами, вызывающими глубокий микоз , Nocardia , некоторыми грамположительными и анаэробными бактериями , например, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Bacteroides fragilis и L eishmania.

Механизм действия

«Мембрана и клеточная стенка грибов. Азол противогрибковые.»Изображение создано Lecturio

Азолы составляют подгруппы имидазолов и триазолов и действуют путем ингибирования фермента CYP P450 14 α-деметилазы в грибах, который вызывает превращение ланостерола в эргостерин . Другие P450 в биосинтезе стеролов также могут быть затронуты.

Азот азольного кольца образует связь с гемовым железом гриба P450, предотвращая связывание субстрата и кислорода, что приводит к изменениям формы и физических свойств мембраны грибов, что приводит к изменениям проницаемости и текучести.Они также подавляют превращение дрожжевых клеток в гифы, инвазивные и патогенные формы паразита.

Кетоконазол (KTZ)

Он доступен в форме крема или шампуней с концентрацией 1 или 2% для лечения tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, и кожного кандидоза . Его также можно вводить перорально.

Фармакокинетика

Всасывание KTZ при пероральном введении улучшается за счет кислотности желудочного сока , поскольку он более растворим при более низком pH. Печеночный метаболизм является экстенсивным для препарата; метаболиты выводятся с мочой и калом. Период полувыведения короткий и колеблется от 1,5 до 6 часов.

Побочные эффекты

Препарат вызывает угнетение надпочечникового стероида и синтеза тестостерона в высоких дозах, что приводит к гинекомастии , потере волос и либидо у пациентов мужского пола. У женщин может наблюдаться нарушений менструального цикла, . Гепатотоксичность также является побочным эффектом, но редко приводит к летальному исходу.

Клотримазол

Местное применение препарата полезно при лечении tinea pedis, стригущего лишая, отомикоза, и орального / кожного кандидоза влагалища . Это предпочтительный препарат для лечения вагинита из-за длительного остаточного эффекта после применения один раз в день. Препарат также иногда сочетают с глюкокортикоидами, которые имеют противовоспалительный характер.

Побочные эффекты

Препарат переносится хорошо; однако вызывает местное раздражение с жалящими и ощущениями жжения, возникающими у некоторых.После местного применения системной токсичности не наблюдается.

Флуконазол

Он продается в форме таблеток или суспензии для лечения грибковых инфекций влагалища, рта, горла, пищевода, брюшной полости и легких.

Важно: — препарат выбора при пищеводном и инвазивном кандидозе, и кокцидиоидомикозах.

Фармакокинетика

Флуконазол абсорбируется на 94%; пероральная биодоступность не зависит от пищи или pH желудочного сока.Он в основном выводится в неизмененном виде с мочой с t1 / 2 25-30 часов.

Побочные эффекты

Яркими побочными эффектами являются тошнота, рвота , боль в животе , сыпь и головная боль. Повышение уровня печеночных трансаминаз было отмечено у больных СПИДом . По сравнению с другими азолами, он меньше всего влияет на микросомальные ферменты печени .

Вориконазол

Препарат выпускается в форме суспензии для приема внутрь, таблеток или парентерального введения.Он используется для лечения серьезных грибковых инфекций и может применяться у пациентов, которые не ответили на другие противогрибковые препараты.

Сыпь, нарушение зрения , удлинение интервала QT и острая реакция на внутривенную инъекцию являются значительными побочными эффектами.

Флуцитозин (5-FC)

Это противогрибковый препарат, который действует, блокируя синтез пиримидина и ДНК в грибах. Он превращается в свой активный метаболит (5-ФУ) грибковыми клетками.

Путь преобразования ниже:

Флуцитозин → (5-FC) → 5-фторурацил (5-FU) → 5-фтордезоксиуридинмонофосфат

Отсутствие токсичности для людей из-за 5-FC, поскольку человеческие клетки не могут преобразовывать 5-FC в 5-FU.

Он не используется в качестве единственного средства против грибковых инфекций, но используется с другими противогрибковыми средствами, такими как амфотерицин B ( криптококковый менингит ) и итраконазол ( хромобластомикоз ).

Побочные эффекты: обратимое угнетение костного мозга, дисфункция печени и алопеция.

Тербинафин

Это фунгицидное средство, его назначают в виде более короткого курса терапии, и частота рецидивов невысока. Он особенно полезен против дерматофитов, особенно инфекций ногтей, наряду с лечением кандидозной инфекции . Он доступен для перорального и местного применения.

Механизм действия

Он действует как неконкурентный ингибитор «скваленэпоксидазы», ​​ фермент в биосинтезе эргостерола грибами.Накопление токсичного сквалена в грибковых клетках приводит к фунгицидному действию.

Фармакокинетика

Приблизительно 75% перорального тербинафина всасывается. Препарат является липофильным и широко распределяется в организме, сильно связывается с белками плазмы и концентрируется в кожном сале, роговом слое и ногтевых пластинах. T1 / 2 выведения, составляющий 11–16 часов, увеличивается до 10 дней после повторного приема.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами являются расстройство желудка, сыпь и нарушение вкуса.Также встречаются некоторые случаи печеночной дисфункции , гематологического расстройства и тяжелой кожной реакции.

Эхинокандины

Это недавно открытые противогрибковые препараты. Примерами препаратов этого класса являются каспофунгин и дулафунгин.

Они действуют, блокируя синтез β (1-3) -глюкана в грибах.

Они активны в отношении Candida spp., Aspergillus spp., pneumocystis carinii ; , однако, они не активны против Cryptococcus neoformans .

Они плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому доступны только для внутривенного введения.

Они хорошо переносятся и имеют лишь незначительные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота и рвота. Другие побочные эффекты — головная боль и приливы .

Антимикотики для системного применения | DrugBank Online

Противогрибковые препараты системного действия при кожных грибковых инфекциях

Резюме
Кожные грибковые инфекции обычно лечат местно, но инфекции ногтей и волос, широко распространенный дерматофитоз и хронические нечувствительные дрожжевые инфекции лучше всего лечить пероральными противогрибковыми препаратами.Пероральные препараты, доступные в настоящее время в Австралии для лечения кожных грибковых инфекций, включают гризеофульвин, кетоконазол, флуконазол, итраконазол и тербинафин.

Введение
Кожные микозы — это поверхностные грибковые инфекции кожи, волос или ногтей. По существу никакие живые ткани не вторгаются; однако из-за присутствия гриба и / или продуктов его метаболизма у хозяина происходят различные патологические изменения. Основными этиологическими микроорганизмами являются:

• дерматофитные формы, принадлежащие к родам Microsporum, Trichophyton и Epidermophyton, вызывающие стригущий лишай или дерматофитию волосистой части головы, голую (безволосую) кожу и ногти
• Malassezia furfur, липофильные дрожжи, ответственные за разноцветный лишай, фолликулярный отрубевидный лишай, себорейный дерматит и отрубевидный лишай головы (сильная перхоть)
• Candida albicans и родственные виды, вызывающие кандидоз кожи, слизистых оболочек и ногтей

Обычный подход к лечению кожных инфекций у иммунокомпетентных пациентов — лечение местными агентами.Однако инфекции ногтей и волос, широко распространенный дерматофитоз и хронические нечувствительные дрожжевые инфекции лучше всего лечить пероральными противогрибковыми препаратами.

Когда применять системную терапию

Дерматофитоз (дерматофития или стригущий лишай) волосистой части головы, кожи и ногтей
Большинство дерматофитных кожных инфекций на ранних стадиях поддаются местной терапии. Примерами являются межпальцевой дерматит, дерматофития и локализованный опоясывающий лишай на других частях тела.Однако при поражении ногтей или волос местная терапия редко бывает адекватной. Основными показаниями к применению пероральных противогрибковых средств являются:

• tinea capitis — это никогда не дает адекватного ответа на местную терапию
• опоясывающий лишай, поражающий ногти — иногда удаление ногтей в сочетании с местным лечением может быть эффективным, когда задействован один или, самое большее, два ногтя, но в большинстве случаев для истинного излечения требуется пероральная терапия
• tinea с одновременным поражением более чем одной области тела, e.грамм. tinea cruris и corporis или tinea cruris и tinea pedis. Соблюдение пациентом режима местного лечения редко бывает достаточным для эффективного лечения двух областей тела одновременно
• tinea corporis с особенно обширными поражениями
• tinea pedis при обширном поражении подошвы, пятки или тыльной поверхности стопы или при повторяющихся и вызывающих беспокойство волдырях
• опоясывающий лишай на локализованном участке тела, который достаточно раздражает и периодически повторяется после местной терапии, чтобы оправдать системную терапию и связанные с ней риски

Хронические нечувствительные дрожжевые инфекции
Большинство кандидозных инфекций кожи или слизистых оболочек вызваны нарушением барьерных функций эпителия и легко поддаются местной противогрибковой терапии.В основном здоровые люди не болеют кандидозом; Следовательно, ключевой стратегией лечения является исправление основных предрасполагающих состояний, которые позволяют Candida колонизировать кожу или слизистые оболочки.

В большинстве случаев разноцветный лишай (лишай) и себорейный дерматит, наиболее легким проявлением которого является отрубевидный лишай на голове, также легко поддаются местному лечению. Поскольку возбудитель дрожжей Malassezia furfur является частью нормальной кожной флоры, во избежание рецидивов часто необходимо профилактическое лечение.

Основными показаниями к применению пероральных противогрибковых средств являются случаи, когда местное лечение не помогло:

• разноцветный лишай, при котором поражения особенно обширны и устойчивы к местному лечению
• кандидоз, при котором поражения особенно обширны и устойчивы к местному лечению
• Кандидоз влагалища, который вызывает достаточно сильное раздражение и рецидивирует после местного лечения
• кандидоз ногтей

Как следует подтвердить решение о лечении?
Когда рассматривается оральная терапия, обязательно подтвердить наличие дерматофитной или дрожжевой инфекции с помощью микроскопии или посева.

Недостатки лекарств для местного применения
Хотя лекарства для местного применения могут обеспечить немедленное снижение инфекционности, не вызывают системных побочных эффектов и относительно недороги, у них есть некоторые недостатки. Местное раздражение является наиболее частым побочным эффектом и легко обратимым.

Существуют серьезные проблемы с соблюдением режима лечения, поскольку пациенту трудно продолжать лечение или знать, где применять крем после исчезновения воспалительных признаков.На практике большинство местных препаратов необходимо продолжать в течение некоторого времени после исчезновения симптомов и видимых признаков. Местные препараты могут быть трудными для использования в определенных областях, например, на волосах и ногтях, а также в некоторых более чувствительных областях, таких как влагалище, пах или расщелина рта.

Преимущества и недостатки системных препаратов
Преимущества системной терапии в основном заключаются в повышении комплаентности, особенно в тех областях, где время лечения местными препаратами должно быть длительным, например, на ногах.Другими преимуществами являются возможность одновременного лечения нескольких участков тела и участков, которые явно не инфицированы.

К недостаткам в основном относятся потенциальные побочные эффекты. Есть также соображения стоимости, особенно с новыми противогрибковыми препаратами системного действия.

Противогрибковые препараты для перорального применения

Гризеофульвин
Это оральный фунгистатический агент, полученный из ряда видов Penicillium.Он подавляет деление клеток и синтез нуклеиновых кислот у грибов. Гризеофульвин активен против дерматофитов, но не действует против дрожжей или других грибов. Обычная доза для взрослых составляет 500 мг / день, также доступны ультрамикроразмерные препараты 330 мг / день (следует вводить не менее 10 мг / кг). Однако при лечении инфекций ногтей обычно назначают более высокие дозы — 1000 мг / день. Доза для детей до 25 кг составляет 10 мг / кг, для детей старше 25 кг — 250-500 мг в сутки. Лучше всего принимать его во время еды, чтобы облегчить всасывание.Продолжительность терапии варьируется от пациента к пациенту, в зависимости от места и степени тяжести инфекции: 4-6 недель требуется для инфекций кожи и волос и 12 месяцев для ногтей. Рецидивы являются обычным явлением, особенно для ногтей, где 40-70% пациентов не проходят лечение.

Гризеофульвин обычно хорошо переносится. Побочные эффекты включают головную боль, желудочно-кишечные расстройства и, реже, крапивницу, диарею и светочувствительность. Следует избегать приема препарата при беременности и пациентам с заболеваниями печени.Гризеофульвин может уменьшить антикоагулянтный эффект варфарина, а одновременное применение фенобарбитона может снизить биодоступность гризеофульвина. Гризеофульвин может также взаимодействовать с алкоголем, вызывая реакцию типа дисульфирама. Поэтому алкоголь будет противопоказанием к его употреблению для многих пациентов.

Кетоконазол
Кетоконазол представляет собой синтетическое соединение диоксолан имидазола для перорального или местного применения, которое нарушает биосинтез эргостерола, приводя к изменениям в определенных мембраносвязанных функциях клеток.Он обладает высоким сродством к кератину и широким спектром активности, включая дерматофиты и дрожжи. Риск гепатита, хотя и редкий (от 1 из 10 000 до 1 из 15 000 пациентов, получавших лечение со средним временем начала заболевания в один месяц), делает кетоконазол второстепенным выбором при дерматофитных инфекциях. Однако кетоконазол стал препаратом выбора для лечения инфекций Malassezia и является важным вспомогательным средством при лечении пациентов со СПИДом с устойчивыми к флуконазолу инфекциями Candida.

Кетоконазол не всасывается системно после местного применения, но хорошо всасывается при пероральном приеме в кислой среде. Он плохо всасывается у пациентов с ахлоргидрией и у тех, кто принимает антациды или антагонисты рецептора h3. Обычная доза для взрослых составляет 200-400 мг / день в зависимости от инфекции, которую лечат. У детей можно применять дозу 3 мг / кг. Продолжительность лечения также будет зависеть от характера инфекции.

Следует контролировать функцию печени у пациентов, получающих лечение более 30 дней.Наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота, анорексия и рвота, возникающие примерно у 20% пациентов. Может быть нарушен метаболизм стероидов надпочечников или яичек. Совместное применение кетоконазола с терфенадином или астемизолом было связано с потенциально смертельными сердечными аритмиями. Кетоконазол также усиливает действие варфарина, пероральных гипогликемических средств и фенитоина.

Флуконазол
Флуконазол представляет собой синтетическое соединение бис-триазола для перорального применения, которое ингибирует цитохром P450-зависимую стадию 14-альфа-деметилирования при образовании эргостерина.Это приводит к изменению ряда функций клеток, связанных с мембранами. Флуконазол обладает широким спектром действия, включая дерматофиты и дрожжи. Препарат особенно эффективен при лечении слизистых и кожных форм кандидоза. В настоящее время это препарат выбора для борьбы с кандидозом ротоглотки у больных СПИДом.

Абсорбция флуконазола не зависит от кислотных условий и не зависит от приема пищи. Обычные дозы для взрослых составляют от 100 до 400 мг / день, в зависимости от иммунного статуса пациента, инфекционного организма и реакции пациента на терапию.При большинстве кожно-слизистых заболеваний у иммунокомпетентных пациентов рекомендуемая доза для взрослых составляет 150 мг / неделю в течение 4 недель. Вагинальный кандидоз обычно поддается однократной дозе 150 мг.

Флуконазол обычно хорошо переносится с незначительными побочными эффектами, такими как тошнота и рвота, возникающими у некоторых пациентов. В отличие от кетоконазола и итраконазола, флуконазол мало взаимодействует с лекарствами. Однако эффекты варфарина, пероральных гипогликемий, фенитоина и теофиллина могут усиливаться флуконазолом при приеме в дозах 200 мг / день или выше.

Итраконазол
Это пероральное синтетическое соединение диоксолантриазола, которое действует примерно так же, как флуконазол. Он обладает широким спектром действия, включая дерматофиты и дрожжи. Итраконазол может использоваться для лечения различных кожных инфекций, включая дерматофитию, разноцветный лишай, а также оральные и вагинальные формы кандидоза.

Всасывание из желудочно-кишечного тракта улучшается, если препарат вводится с пищей или в кислой среде.Обычная доза для взрослых при кожных инфекциях составляет 100-200 мг / день в зависимости от инфекции, которую лечат.

Итраконазол обычно хорошо переносится, у некоторых пациентов отмечаются незначительные побочные эффекты в виде тошноты, головной боли и боли в животе. Концентрация итраконазола снижается при одновременном применении фенитоина, рифампицина, антацидов и антагонистов h3. Одновременное применение терфенадина или астемизола с итраконазолом противопоказано, а эффекты варфарина, пероральных гипогликемических средств, фенитоина и дигоксина могут усиливаться.

Тербинафин
Это синтетическое соединение аллиламина для перорального или местного применения, которое ингибирует действие скваленэпоксидазы, ключевого фермента в образовании эргостерола, что приводит к разрушению мембран и гибели клеток.Это фунгицидный агент с ограниченным клиническим спектром действия, в первую очередь против дерматофитов. Пероральный тербинафин стал препаратом выбора при дерматофитиях ногтей. Это также препарат выбора при дерматофитиях кожи и / или волосистой части головы, когда гризеофульвин неэффективен или противопоказан.

Препарат хорошо всасывается, обладает высокой липофильностью, концентрируется в дерме, эпидермисе и жировой ткани. Тербинафин метаболизируется в печени, а неактивные метаболиты выводятся с мочой.Обычная доза для взрослых составляет 250 мг / день, а продолжительность лечения зависит от места и степени инфекции, от двух недель для межпальцевого дерматофитоза стопы, от 4 до 6 недель для широко распространенного или хронического дерматофитоза кожи и / или или кожи головы, до 12 недель для ногтей.

Тербинафин обычно хорошо переносится, наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота и боль в животе, а также кожные аллергические реакции, но они часто бывают легкими и преходящими. Сообщалось также о нарушении вкуса и токсичности для печени.

Какие препараты и когда следует использовать?
Варианты перорального лечения взрослых с поверхностными грибковыми инфекциями представлены в таблице 1.

Заключение
Лечение кожных грибковых инфекций может потребовать системного лечения по ряду причин, связанных с локализацией, хозяином и инвазивным организмом. В настоящее время доступен широкий спектр терапевтических возможностей, которые в целом безопасны и эффективны.

Дополнительная литература
Balfour JA, Faulds D.Тербинафин. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств и терапевтического потенциала при поверхностных микозах. Наркотики 1992; 43: 259-84.

Елевский Б.Е. Кожные грибковые инфекции. Темы Clin Dermatol 1992. (непроверенная)

Grant SM, Clissold SP. Итраконазол. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств и терапевтического использования при поверхностных и системных микозах. Наркотики 1989; 37: 310-44.

Грант С.М., Клиссолд СП. Флуконазол. Обзор его фармакодинамических и фармакокинетических свойств и терапевтического потенциала при поверхностных и системных микозах.Наркотики 1990; 39: 877-916.

МакГрат Дж., Мерфи GM. Борьба с себорейным дерматитом и перхотью антипитироспоральными препаратами. Наркотики 1991; 41: 178-84.

Frontiers | Противогрибковые препараты для инвазивных кандидозных инфекций (ICI) у новорожденных: перспективы на будущее

Введение

Грибковые инфекции

Дрожжи — это комменсальные организмы, которые обычно колонизируют слизистые оболочки и кожу. Однако они демонстрируют множество факторов вирулентности, которые потенциально могут способствовать инфицированию организма-хозяина.

Адгезия грибов к тканям хозяина имеет первостепенное значение для колонизации тканей. Дрожжи используют специфические (взаимодействия лиганд-рецептор) или неспецифические механизмы для прикрепления к различным типам тканей и неодушевленным поверхностям. Производство так называемых «адгезинов», белков, способных специфически взаимодействовать с молекулами внеклеточного матрикса, имеет важное значение для адгезии грибов, в то время как неспецифические механизмы включают электростатический заряд и силы Ван-дер-Ваальса (1).В случае поврежденного эпителия большее количество белков внеклеточного матрикса подвергается воздействию, что способствует более легкой адгезии грибов. Еще одним фактором вирулентности является производство ферментов, таких как секретируемые аспартилпротеазы (SAP), фосфолипазы, липазы и гидролитические ферменты, которые позволяют лизис клеточной мембраны и, следовательно, проникновение в клетки-хозяева (2). Способность грибов образовывать биопленки внутрипросветного катетера также играет первостепенную роль в колонизации эпителиальных поверхностей и последующем распространении.Более того, способность Candida образовывать гифы имеет решающее значение для его вирулентности и распространения (3).

Помимо факторов вирулентности грибов, ряд особенностей хозяина могут способствовать колонизации и инфицированию грибами. Candida инфекции развиваются легче, если у хозяина нарушены защитные механизмы. У недоношенных новорожденных Candida представляет собой третий по частоте возбудитель сепсиса с поздним началом и имеет высокое бремя заболеваемости и смертности (4, 5). Инфекция Candida (ICI) встречается у 4–18% новорожденных в критическом состоянии, с более высокой частотой среди младенцев с крайне низкой массой тела при рождении (ELBW) (масса тела при рождении ≤ 1000 граммов) (4, 6–10). Вероятно, что от 20 до 30% этих младенцев умрут. Уровень смертности сопоставим между новорожденными с положительными культурами крови и новорожденными с положительными культурами мочи (4, 11, 12). Более того, Candida способна проникать практически во все ткани организма, и возможные осложнения, такие как слепота, нарушение нервного развития и необходимость хирургических корректирующих процедур, могут развиться после тяжелого ICI у выживших новорожденных (11, 12).В случае ICI часто поражается центральная нервная система (ЦНС), и более высокий риск описан у младенцев с ELBW, проявляя неврологические нарушения в 50–64% случаев (4, 12). При поражении ЦНС уровень смертности увеличивается до 30–60%, и у выживших могут развиться значительные длительные неврологические расстройства (6–8, 12). Помимо низкой массы тела при рождении (BW), дополнительные факторы риска инфекций Candida включают грибковую колонизацию более чем двух участков тела, воздействие общего парентерального питания и антагонистов рецепторов H ₂ , антенатальных и послеродовых антибиотиков. и к кортикостероидам (4, 11).Среди инвазивных процедур наличие постоянных катетеров, воздействие механической вентиляции и абдоминальной хирургии являются хорошо известными факторами риска у недоношенных детей (11).

Грибковая нагрузка варьируется в зависимости от страны и больницы (4, 13–16), и большая часть этой вариабельности объясняется разнообразием процедур, лекарств и способов кормления, используемых в разных клинических условиях (10).

По крайней мере 15 различных видов патогенов Candida обнаруживаются у людей, хотя> 90% ICI вызываются пятью наиболее частыми видами патогенов, т.е.е., Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida glabrata, Candida tropicalis и Candida krusei . Candida albicans и Candida parapsilosis чаще связаны с заболеванием новорожденных (17, 18). Каждые видов Candida могут различаться по своим вирулентным свойствам (19–24). Возможные факторы вирулентности включают способность подвергаться фенотипическому переключению, экспрессию молекул адгезии на поверхности клетки, обеспечивающую более высокое прикрепление к структурам хозяина, и продукцию гидролитических ферментов (19).Некоторые штаммы грибов также проявляют высокую склонность к образованию биопленок на поверхности устройств, таких как катетеры центральной линии, что делает эти штаммы особенно трудными для лечения (25).

Диагностика ИКИ является сложной задачей. Признаки и симптомы ИЦ могут быть неспецифическими и часто незаметными, поэтому требуется сочетание клинических, радиологических и микологических оценок. Помимо выделения культур (кровь, моча, спинномозговая жидкость, перитонеальная жидкость, трахеальный аспират), другие микробиологические методы диагностики ICI включают прямое микроскопическое исследование, гистологическое исследование пораженных тканей, оценку грибковых антител и грибковых антигенов (галактоманнан, 1 , 3-β-D-глюкан) методом иммуноферментного анализа (ELISA) или иммунофлуоресценцией и молекулярной диагностикой путем определения ДНК грибов с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени.Хотя штаммы грибов обычно легко растут в культуральной среде, для их идентификации требуются большие объемы крови, которые трудно собрать у недоношенных новорожденных. Это может объяснить, почему у этой особой группы пациентов посевы крови могут быть отрицательными на большое количество грибковых инфекций кровотока. Кроме того, в 50% случаев грибкового сепсиса с отрицательными посевами крови выявляется положительный посев спинномозговой жидкости, что лежит в основе сложности диагностики ICI (12).

Новые возможности противогрибковой терапии в неонатальном возрасте

Клеточная мембрана и клеточная стенка грибов состоят из фосфолипидного бислоя, включая эргостерин, хитин и хитозан, бета-1,3- и бета-1,6-глюканы, маннопротеины и другие компоненты в различных комбинациях.

Противогрибковые препараты действуют посредством различных механизмов, таких как вмешательство в синтез клеточной мембраны, синтез и стабильность клеточной стенки, а также синтез ДНК / РНК грибов (26).

Мишенью полиенов и азолов является эргостерин, преобладающий стерол у многих патогенных грибов. Эхинокандины блокируют синтез клеточной стенки, ингибируя фермент 1,3-бета-глюкансинтазу, антиметаболиты подавляют синтез белка.

Безопасные и эффективные терапевтические стратегии лечения ИКИ в неонатальном периоде ограничены (10, 27, 28), а полиены, азолы и эхинокандины представляют три класса противогрибковых препаратов, более часто используемых у младенцев [Таблица 1; (34)].

Таблица 1 . Противогрибковые препараты, применяемые в настоящее время у младенцев с ИЦН.

Обычный дезоксихолат амфотерицина B (D-AMPH-B) и флуконазол в течение многих лет представляли собой единственный терапевтический выбор для лечения кандидоза у новорожденных и младенцев. В последние годы из-за устойчивости около Candida spp. В отношении флуконазола (хотя и с разницей в показателях во всем мире) использование эхинокандинов постепенно увеличивалось, в том числе благодаря более специфическому механизму действия, который ограничивает побочные эффекты терапии.Тем не менее, большинство доступных данных относится к младенцам (35), и лишь небольшая часть из них относится именно к неонатальному периоду. Кроме того, новые методы лечения иногда дороже традиционных.

Очевидно, что решающее значение имеет введение наиболее подходящего препарата и оптимальной дозировки (рис. 1) (28). Однако для большинства противогрибковых препаратов подходящие дозировки для новорожденных все еще обсуждаются [Таблица 1; (26, 29–33)].

Рисунок 1 .Дезоксихолат AmB следует начинать с 1 мг / кг внутривенно ежедневно, а затем можно увеличить до 1,5 мг / кг / смерть. Альтернативный вариант — липосомальный АМВ, который следует начинать с 3-5 мг / кг в день. Добавление 5-флуцитозина в дозе 25 мг / кг четыре раза в день следует рассматривать как терапию спасения у пациентов, не отвечающих на начальную терапию AmB или с конечной диссеминацией органов (EOD). Флуконазол в дозе 12 мг / кг в день рекомендуется для штаммов Candida, чувствительных к флуконазолу, у детей, не получавших в прошлом профилактику флуконазолом.Алгоритм начального лечения инвазивных кандидозных инфекций у новорожденных [из (28), с изменениями].

Полиены

Обычный дезоксихолат амфотерицина B (D-AMPH-B) представляет собой стандарт лечения ИК-терапии с 1950 года, когда он был введен в текущее клиническое лечение грибковых инфекций у взрослых и детей. D-AMPH-B — это полиеновый макролидный противогрибковый препарат, выделенный из Streptomyces nodosus (34, 36). Взаимодействуя с эргостеролом, находящимся на клеточной стенке грибов, D-AMPH-B деполяризует клеточную мембрану и вызывает образование пор. , которые увеличивают проницаемость для белков и электролитов, что приводит к гибели клеток (34).Эффективность коррелирует с дозой в соответствии с соотношением максимальной концентрации (Cmax) / минимальной ингибирующей концентрации (MIC) и находится в диапазоне от 4 до 10. D-AMPH-B обладает фунгицидным действием против ряда грибов, таких как Candida видов, Aspergillus видов, зигомицетов и диморфных грибов (37). Кроме того, его действие усиливается за счет высвобождения активных форм кислорода (АФК) (36). Сообщается о спорадической устойчивости к D-AMPH-B для некоторых штаммов грибов, но клинически значимая устойчивость встречается редко (37).

Поскольку D-AMPH-B плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте, его вводят внутривенно. D-AMPH-B снижает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, поэтому он обладает потенциальной нефротоксичностью, которая ограничивает общую дозу, которую можно вводить новорожденным (38). Поскольку D-AMPH-B в основном связан с белками, его проникновение во внеклеточные пространства, такие как спинномозговая жидкость, является слабым (34).

Для уменьшения частоты побочных эффектов, включая гипокалиемию или нефротоксичность, описанных после длительного введения D-AMPH B, амфотерицин B был объединен с липидами, и был разработан новый противогрибковый препарат.В настоящее время доступны три препарата липидного амфотерицина B: (1) липидный комплекс амфотерицина B-ABLC, связанный с димиристоил-фосфатидилхолином, и фосфатидилглицерин, конфигурация которого похожа на ленту; (2) коллоидная дисперсия амфотерицина B (ABCD) в комплексе с холестерилсульфатом, имеющая дискообразную структуру; (3) липосомальный амфотерицин B (L-AMPH-B) в комплексе с гидрированным соевым фосфатидилхолином, дистеарилфосфидилглицерином и холестерином. В отличие от других липидных составов, L-AMPH-B представляет собой настоящую липосому, состоящую из моноламеллярных липидных пузырьков, позволяющих лекарству достичь ткани-мишени.На сегодняшний день L-AMPH-B в настоящее время используется также у младенцев и детей (39). Его противогрибковая активность эффективна против многих клинически агрессивных агентов, включая Candida spp., Aspergillus spp. И нитчатые плесени, такие как Zygomycetes (39, 40). Новые липидные препараты высвобождают L-AMPH-B точно в место его действия на мембране грибковой клетки. Кроме того, в клетках млекопитающих была обнаружена более низкая токсичность благодаря более высокой стабильности липидной композиции, что позволяет вводить более высокие дозы L-AMPH-B (34), независимо от веса при рождении, гестационного возраста или хронологического возраста новорожденного. (41).

Из-за ассоциации L-AMPH-B с липосомами риск нефротоксичности и токсичности, связанной с инфузией, ниже по сравнению с обычным амфотерицином B (40). Кроме того, он имеет более высокие концентрации в тканях, причем самые высокие уровни обнаруживаются в печени, селезенке, почках и легких (42).

Рекомендуемая доза для L-AMPH-B составляет 3-5 мг / кг / день, тогда как для D-AMPH-B доза начинается с 0,5-0,7 мг / кг / смерть до 1,5 мг / кг / день (4, 17 , 43). Недавнее исследование продемонстрировало, что высокая доза L-AMPH-B эффективна и хорошо переносится новорожденными с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ), пораженными кандидозом (44).Хотя L-AMPH-B является наиболее широко используемым противогрибковым средством у младенцев, а D-AMPH-B — наиболее используемым у новорожденных, нет доступных проспективных рандомизированных исследований у новорожденных, дающих информацию о фармакокинетических свойствах этих препаратов и их безопасности.

Азолы

Вторым основным классом противогрибковых средств, доступных для лечения недоношенных детей с инвазивной грибковой инфекцией, является группа азолов. Сюда входят триазолы (флуконазол, вориконазол и имидазолы для местного применения (миконазол, кетоконазол).Триазолы, в частности флуконазол, чаще используются в неонатальной практике и, по-видимому, являются безопасным средством лечения новорожденных (34). Агенты класса триазолов, включая недавно выпущенный изавуконазол®, проявляют противогрибковую активность за счет ингибирования стерол-14-α-деметилазы (Erg11p). Этот фермент семейства цитохрома P450 отвечает за ключевой этап деметилирования в пути биосинтеза эргостерола. Эргостерин обычно является преобладающим стеролом, обнаруживаемым в мембранах грибов, включая Aspergillus, Candida и Mucorales .Он отвечает за регулирование целостности, текучести и проницаемости мембраны. Ингибирование Erg11p блокирует продукцию эргостерола, направляя предшественников эргостерина в альтернативные пути биосинтеза. Часть этих предотвращенных промежуточных продуктов превращается в токсичные 14-α-метилстерины, которые более свободно упаковываются в липидные бислои, что приводит к негерметичности и нестабильности мембран (45). Все азольные противогрибковые средства до некоторой степени ингибируют ферменты цитохрома P450. Таким образом, при добавлении или удалении азола клиницисты должны тщательно учитывать влияние на режим приема лекарств пациента.Общие полиморфизмы в гене, кодирующем первичный метаболический фермент вориконазола, приводят к широкой вариабельности уровней в сыворотке. Лекарственные взаимодействия являются обычным явлением для вориконазола, и их следует учитывать при начале и прекращении лечения этим соединением (27). Наиболее частым побочным эффектом является временное повышение уровня креатинина или печеночных ферментов в плазме крови, описанное примерно у 5% младенцев, получавших флуконазол (34). Флуконазол легко всасывается, его биодоступность при пероральном приеме составляет ~ 90% от концентраций, достигаемых при внутривенном введении.На абсорбцию не влияет потребление пищи, pH желудочного сока или болезненное состояние. Среди триазолов флуконазол имеет наибольшее проникновение в спинномозговую жидкость (CSF) и стекловидное тело, достигая концентраций> 70% от уровня в сыворотке. По этой причине его часто используют при лечении инфекций ЦНС и внутриглазных инфекций Candida (27). Эффективность коррелирует с дозой за 24 часа в соответствии с соотношением площади под кривой (AUC) / MIC, которое должно быть выше или равно 25 для успешной терапии.Для новорожденных доза составляет 12 мг / кг / смерть в течение 3 недель (46, 47) независимо от массы тела при рождении или гестационного возраста. Измерения уровня в крови могут помочь контролировать концентрацию флуконазола в период лечения. У доношенных новорожденных период полувыведения флуконазола из плазмы составляет ~ 70 часов (30 часов у взрослых), тогда как у недоношенных он составляет 73 часа при рождении, 53 часа в возрасте 6 дней и 46 часов в возрасте 12 дней. Эти фармакокинетические характеристики делают флуконазол привлекательным кандидатом для профилактики ВКИ, в основном у недоношенных детей, что позволяет применять его нечасто (48).Более того, флуконазол минимально (12%) связывается с белками плазмы, проникает в спинномозговую жидкость и достигает концентраций в слюне и легких, которые в 1,3 и 1,2 раза превышают уровни в плазме соответственно, тем самым обеспечивая более высокие концентрации в ключевых зонах колонизации (32, 48-53). ).

Вориконазол доступен в формах для перорального и внутривенного введения и является основным средством лечения инвазивного аспергиллеза. В соответствии с зависимым от времени эффектом вориконазола, Cmin> 1-2 мг / л является хорошим предиктором успешного клинического исхода как у взрослых, так и у детей.Побочные эффекты вориконазола включают нарушения зрения, повышение уровня печеночных трансаминаз и фотосенсибилизацию кожи (13–30%). У взрослых концентрации выше 4–5,5 мг / л коррелируют с токсичностью (39). Вориконазол необходимо принимать до или после еды. Детям (2–12 лет) вориконазол вводят внутривенно по 9 мг / кг каждые 12 ч в течение 1-го дня, затем по 8 мг / кг один раз в 12 ч. Перорально его следует вводить в дозе 9 мг / кг два раза в день (максимум: 350 мг каждая доза) в возрасте от 2 до 14 лет (32).Однако вориконазол не рекомендуется детям младше 2 лет и младенцам.

Исавуконазол — это недавно одобренный триазол расширенного спектра действия с превосходной in vitro активностью против видов Candida . Доступный как в пероральных формах, так и в формах для внутривенного введения без циклодекстрина, изавуконазол обладает широким спектром активности, включая дрожжи, диморфные грибы и различные плесени, а также благоприятный профиль побочных эффектов и менее существенные лекарственные взаимодействия, чем другие триазолы.В настоящее время исавуконазол показан для лечения инвазивного аспергиллеза и инвазивного мукормикоза, и в настоящее время исследуется этот агент для лечения кандидемии и ИКИ (39). Предварительный анализ недавно завершенного крупного международного двойного слепого исследования, сравнивающего изавуконазол и эхинокандин при ICI, позволяет предположить, что изавуконазол не соответствует критериям не меньшей эффективности (личное сообщение, Astellas US) (50). Хотя большая часть роли изавуконазола еще предстоит выявить на опыте фазы IV, широкий спектр активности, минимальные проблемы безопасности и доказанная эффективность при лечении инвазивных инфекций плесени, безусловно, делают этот последний триазол желанным дополнением к противогрибковому арсеналу ( 39).

Профилактика флуконазолом

Виды Candida колонизируют кожу и слизистые оболочки около 77,1% недоношенных детей в течение 4 недель после поступления в отделение интенсивной терапии и могут прогрессировать до грибковой инвазивной инфекции (51). Колонизация более чем одного участка тела Candida является одним из хорошо известных факторов риска ИЦН у недоношенных новорожденных. Затем, тяжелобольные новорожденные получают большую пользу от противогрибковых препаратов, вводимых для профилактики, которые, по-видимому, ограничивают грибковую колонизацию и прогрессирование системных инфекций.Использование флуконазола в качестве противогрибковой профилактики подтверждается надежными исследованиями, показывающими эффективность и безопасность этого препарата (52–56). Взятые вместе, все данные свидетельствуют о том, что профилактическое введение флуконазола в дозе 3–6 мг / кг два раза в неделю подходит для всех новорожденных и приводит к снижению колонизации Candida и снижению ICI на 91%. С 2001 года Кауфманн и его коллеги продемонстрировали эффективность периодического приема флуконазола в низких дозах в профилактике ВКИ у младенцев с высоким риском.(53). В проспективном рандомизированном клиническом исследовании Кауфманн оценил эффективность профилактики флуконазолом по сравнению с плацебо у 100 недоношенных детей. Грибковая инфекция развилась у 20% детей в группе плацебо и ни у одного из детей в группе флуконазола. Эти результаты были подтверждены в 2007 году элегантным исследованием Паоло Манцони. Авторы показали, что флуконазол, назначаемый в качестве профилактики два раза в неделю младенцам с очень низкой массой тела при рождении, снижает частоту ICI на 4% по сравнению с 13.2% в группе плацебо (55). Хотя в этом последнем исследовании влияние на колонизацию Candida не было ясным, снижение ICI было неожиданным. Длительный период полувыведения флуконазола у новорожденных позволяет периодически вводить его для профилактического лечения. У новорожденных средняя пиковая концентрация флуконазола в сыворотке крови увеличивается в течение первой недели, но снижается в течение второй недели жизни (48). Таким образом, профилактическая доза флуконазола варьируется в зависимости от хронологического возраста. Схема дозирования составляет 3–6 мг / кг / доза один раз в день, 2 раза в неделю в течение первых 2 недель жизни, тогда как с третьей недели жизни профилактика должна проводиться каждый день.Польза от профилактики может быть менее очевидной в учреждениях, где заболеваемость ВКИ составляет <2%. В этом контексте рекомендуется принимать решение о начале профилактики в индивидуальном порядке в зависимости от наличия факторов риска ИЦН. Когда частота инфекций составляет не менее 5%, рекомендуется назначать профилактику флуконазолом в качестве рутинного лечения младенцам с чрезвычайно низкой массой тела при рождении или детям с более высокой массой тела при рождении с определенными факторами риска (32).

Эхинокандины

Возможное возникновение побочных реакций у новорожденных и развитие устойчивости грибов к обычным противогрибковым препаратам привело к поиску новых молекул в качестве альтернативных методов лечения системных грибковых инфекций (56).Хотя эхинокандины частично изучены на новорожденных, они все чаще используются для лечения диссеминированного кандидоза у таких чувствительных пациентов. Эхинокандины представляют собой полусинтетические циклические липопептиды, которые блокируют синтез клеточной стенки грибов, ингибируя комплекс фермента (1 → 3) -β-D-глюкансинтазы. Результатом является обедненная глюканом клеточная стенка, восприимчивая к осмотическому лизису (57–60). Эта мишень уникальна для грибов, поскольку 1,3-β-D-глюкан не присутствует в клетках млекопитающих, что способствует благоприятному профилю токсичности препарата и минимальным побочным эффектам (61).Ферментный комплекс (1 → 3) -β-D-глюкансинтетаза, содержащийся в клеточной стенке грибов, состоит из каталитических субъединиц FKS1p, FKS2p и белка Rho1p. FKS1p — основная субъединица, которая определяет ремоделирование клеточной стенки у грибов. Мутации в генах FKS1 и FKS2, кодирующих белки, ответственны за устойчивость грибов к лекарствам. Rho1p — это белок, который регулирует или останавливает синтез (1 → 3) -β-D-глюкана (61). Доля глюкана в клеточной стенке грибов широко варьирует между видами грибов и позволяет прогнозировать фунгицидную активность эхинокандинов против Candida spp., включая устойчивые к флуконазолу виды Эхинокандины оказывают фунгистатическое действие на Aspergillus spp. и не активны в отношении Candida neoformans, Zygomycetes и диморфных грибов (61, 62).

Три доступных в настоящее время эхинокандина — каспофунгин, анидулафунгин и микафунгин — доступны только в виде парентеральных препаратов. Все они обладают оптимальным спектром активности против различных Candida spp. (61–63). Каспофунгин представляет собой подходящую альтернативу терапии системного кандидоза у недоношенных новорожденных при отсутствии ответа, устойчивости или токсичности к другим противогрибковым средствам, таким как D-AMPH-B или флуконазол (64).Его действие фунгицидно против Candida spp. и многие штаммы грибов, устойчивые к AMPH-B и триазолам. Концентрации в плазме у новорожденных несколько выше по сравнению с педиатрическими пациентами старшего возраста и взрослыми и не имеют каких-либо наблюдаемых неблагоприятных исходов для безопасности. При дозе 25 мг / м ² ежедневно каспофунгин обычно хорошо переносится новорожденными (65), но данные о фармакокинетике, безопасности и эффективности до сих пор отсутствуют (31, 64, 65). Анидулафунгин в настоящее время не зарегистрирован и не разрешен для использования в педиатрии, хотя фармакокинетические исследования в педиатрической и неонатальной популяциях уже проведены, и этот эхинокандин может быть вариантом в будущем.

Среди эхинокандинов микафунгин является наиболее изученным эхинокандином у новорожденных и единственным, одобренным Европейским медицинским агентством (EMA) и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (US-FDA) для детей младшего возраста (66–71). Немногочисленные имеющиеся в литературе данные о неонатальной фармакокинетике микафунгина ограничивают возможность его рекомендации в качестве препарата первого выбора при терапии системного кандидоза. Более того, рекомендации по оптимальной дозировке микафунгина для новорожденных до сих пор не уточнены, хотя U.S. FDA одобрило дозу 2 мг / кг / день для младенцев в возрасте 4 месяцев и старше (72). Аналогичная дозировка рекомендована этикеткой, одобренной EMA, хотя было выпущено предупреждение о потенциальной гепатотоксичности микафунгина (73). Тем не менее, согласно доклиническим моделям и промежуточным исследованиям, посвященным кандидозу, связанному с ЦНС (74, 75), у новорожденных введение доз выше 2 мг / кг / день представляется необходимым. Младенцам младше 4 месяцев и новорожденным с ОНМТ (<1500 г), по-видимому, требуются дозы от 7 до 15 мг / кг / день для достижения терапевтических уровней в плазме, по сравнению с 1–4 мг / кг / день, что является оптимальной дозой для детей. дети старшего возраста и взрослые.Хотя уровни микафунгина в спинномозговой жидкости относительно низкие, ежедневное введение микафунгина в дозе 8–10 мг / кг / день кажется подходящим, согласно фармакокинетическим / фармакодинамическим моделям у новорожденных и очень недоношенных новорожденных, а также при наличии локализаций Candida в ЦНС. (76). Клиренс микафунгина у новорожденных выше, чем у взрослых, из-за неясного механизма (67). Низкий уровень белков плазмы, характерный для недоношенных детей, может быть одной из причин повышенного клиренса микафунгина.Молекула микафунгина имеет высокую молекулярную массу и прочно связывается с белками плазмы. Это связывание кажется примерно в 8 раз ниже у новорожденных, чем у взрослых, с увеличением доли свободного лекарственного средства, которое может быть быстро устранено (67).

Наша группа проанализировала 18 недоношенных новорожденных и младенцев с ИЦН, троих с кандидозным менингитом, которые получали в течение как минимум 14 дней от 8 до 15 мг / кг / день внутривенно микафунгина. В целом у 78,2% новорожденных инфекция исчезла.Высокие дозы микафунгина хорошо переносились и показали фармакокинетические профили, позволяющие прогнозировать положительный эффект. Наблюдалось значительное повышение уровня щелочной фосфатазы. Повышенные уровни гамма-глутамилтрансферазы (GGT) также были зарегистрированы у трех пациентов, получавших микафунгин от 10 до 15 мг / кг / день, а улучшение уровня GGT было достигнуто после снижения дозы (30).

Данные о клинической эффективности и безопасности новых предложенных доз для новорожденных нуждаются в дальнейшей оценке (30), поскольку существуют серьезные расхождения в отношении оптимальных дозировок микафунгина (10, 66–68, 77) для лечения системного кандидоза в неонатальном возрасте.Микафунгин метаболизируется в основном в печени, арилсульфатазой, катехол-O-метилтрансферазой и изоферментами (3A4, 1A2, 2B6 и 2C), принадлежащими системе цитохрома P450, и взаимодействия с другими лекарствами немногочисленны (66, 68, 69). Основной путь выведения — неферментативная деградация (27). Выводится в основном с калом. Различия в метаболизме микафунгина в печени у младенцев и взрослых не продемонстрированы. Уровни лекарства в моче относительно низкие.

Наиболее частые побочные эффекты включают нейтропению, боль в челюсти и суставах, сыпь, повышение уровня печеночных ферментов, аномальные тесты функции печени и два серьезных нежелательных явления: гипербилирубинемию и повышение уровня креатинина в сыворотке (66).Из-за метаболизма в печени (68) следует избегать применения микафунгина при заболеваниях печени, тогда как он должен быть препаратом первой линии при почечной недостаточности. Микафунгин демонстрирует зависящее от концентрации фунгицидное уничтожение, а на животных моделях эффективность лучше всего коррелирует с соотношением AUC: MIC (78). Анализ клинических данных по лечению системного кандидоза у взрослых показал, что соотношение AUC: MIC более 3000 предсказывает лучший микологический ответ (79).

Принимая во внимание способность штаммов Candida образовывать внутрипросветные биопленки катетеров, микафунгин также использовался для терапии блокировки катетера (72, 73).По сравнению с амфотерицином B или флуконазолом, микафунгин кажется более предпочтительным для этой процедуры благодаря своей способности проникать через биопленку (63).

Противогрибковая блокирующая терапия центральных венозных катетеров (ЦВК)

При диагностировании системного кандидоза как взрослым, так и детям рекомендуется быстрое удаление катетера (80). У новорожденных отсроченное удаление ЦВК при грибковых инфекциях, по-видимому, связано со значительным увеличением смертности (80). Задержка в удалении ЦВК (более 1 дня после начала системного противогрибкового лечения) также была связана с нарушением нейроразвития по сравнению с младенцами, у которых ЦВК удаляли сразу же в начале инфекции (4).Кроме того, время удаления катетера также влияет на продолжительность кандидемии. Бенджамин и др. показали, что время удаления Candida из крови было равно 5 дням у новорожденных, у которых ЦВК был удален сразу после постановки диагноза кандидемия, по сравнению с 7,3 днями у новорожденных с поздним удалением (4). Однако удаление катетера может быть проблематичным у очень больных новорожденных, которым требуются ЦВК для длительного парентерального питания и / или спасательной терапии, а повторное введение ЦВК может быть затруднено. Таким образом, необходимость в спасении ЦВК иногда может перевешивать риск отсроченного удаления.В таких случаях так называемая «терапия блокировки» (LT) была предложена в качестве возможной терапевтической стратегии (81, 82), хотя до сих пор нет достаточного опыта ее использования у новорожденных, и ее фактическая эффективность и безопасность все еще остаются обсуждается авторами. LT состоит из высоких концентраций антибиотиков, закапываемых в просвет катетера и оставляющих in situ на несколько часов. ЛТ с противогрибковыми препаратами была предложена в качестве возможного варианта лечения грибковых инфекций, связанных с центральным венозным катетером (ЦВК), когда критические клинические состояния новорожденного затрудняют или опасны для удаления катетера (82).У новорожденных инфекции, вызванные использованием ЦВК, в основном связаны с развитием биопленок на поверхности катетера (83). Биопленки состоят из микробных клеток, встроенных в самосекретируемый полимерный матрикс (состоящий из воды, полисахаридов, белков, липидов и внеклеточной ДНК), высвобождаемых во внеклеточное пространство (84). Эта матрица обеспечивает защитный барьер, способный уменьшить проникновение противомикробных препаратов и обеспечить защиту грибковых колоний от механизмов иммунной защиты хозяина (10).Следовательно, биопленки могут стать резервуаром для системного распространения на другие участки тела.

Оптимальный противомикробный препарат для лечения LT должен быть определен в соответствии с конкретной антибиотикограммой. Очень высокие концентрации противомикробных препаратов, в 100–1000 раз превышающие МПК микроорганизмов, следует закапывать в просвет ЦВК на определенное время. Если антибиотикограмма недоступна, можно провести ЛТ с использованием 70% этанола. В случае инфекции Candida следует предпочесть микафунгин другим противогрибковым препаратам, таким как амфотерицин B или флуконазол, благодаря его способности проникать через биопленку (63).Однако в недавнем Кокрановском обзоре сделан вывод о том, что, хотя профилактическая ЛТ оказалась эффективной в снижении частоты инфекций кровотока, связанных с катетером, доказательств все еще недостаточно, чтобы рекомендовать ее, учитывая ограниченное количество испытаний и неоднородность назначаемых антимикробных препаратов. об оптимальной дозировке и сроках приема ЛТ (85). Пирсигилли и др. описали случай недоношенного ребенка с критической CVC-связанной инфекцией Candida albicans , не ответившей на системную терапию.Младенец получил комбинированный LT [смесь 1: 1 70% этанола и микафунгина натрия 5 мг / л], что позволило разрешить инфекцию и сохранить его долгосрочную сердечно-сосудистую систему (67). Однако необходимы дальнейшие исследования для подтверждения эффективности и безопасности LT у новорожденных, а также для разработки наиболее подходящей дозировки и времени ожидания.

Терапевтические стратегии лечения грибковых абсцессов

Грибковые абсцессы печени у новорожденных встречаются редко. Обычно они возникают при грибковом сепсисе из-за локализации микроба в паренхиме печени. Candida albicans является наиболее распространенным изолированным грибковым организмом (74). Описанные в литературе случаи грибковых абсцессов печени носят спорадический характер (75, 76, 86–88) и в основном затрагивают недоношенных детей из-за функциональной незрелости иммунной системы и инвазивных процедур, необходимых для выживания недоношенных детей. Среди признанных факторов риска самым сильным является наличие сосудистых катетеров, особенно пупочных. Другими важными факторами риска являются наличие заболеваний кишечника, требующих хирургического вмешательства, таких как изолированная перфорация кишечника, некротический энтероколит и сопутствующее присутствие сепсиса (74).Диагностика грибковых абсцессов — непростая задача. Оптимальный терапевтический подход все еще не определен, а смертность высока из-за неэффективности только медикаментозной терапии. У взрослых абсцессы печени лечат чрескожной иглой или чрескожным катетерным дренированием в сочетании с медикаментозной терапией. Пациентам, которые не реагируют на такое лечение, проводят операцию. У недоношенных детей, особенно с очень низкой массой тела при рождении, следует учитывать крайние трудности при выполнении аспирации иглой (89).Посев абсцесса рекомендуется для оценки микробиологической чувствительности организма и начала наиболее подходящей терапии. Auriti et al. сообщили о случае абсцесса печени Candida albicans у тяжелобольного недоношенного новорожденного, успешно вылеченного внутриочаговым введением L-AMPH-B (1 мг / мл в изотонической воде) (90). Для подтверждения такой практики необходимы дальнейшие исследования.

Шунтирующая терапия противогрибковыми препаратами у новорожденных с гидроцефалией

В случае гидроцефалии могут возникнуть потенциальные осложнения, такие как грибковые инфекции, вызванные шунтированием, что представляет собой сложную ситуацию в ранние периоды жизни.В настоящее время такие инфекции лечат системными противогрибковыми препаратами. Как уже упоминалось выше в тексте, недавние исследования по измерению концентрации микафунгина в спинномозговой жидкости продемонстрировали, что этот препарат, особенно у пациентов, получавших высокие дозы, имеет достаточное проникновение в ЦНС, чтобы иметь хороший противогрибковый эффект (30, 68, 73). Международные руководящие принципы, однако, рекомендовали замену шунта, когда это возможно, из-за способности грибов образовывать внутри просвета биопленку, устойчивую к противогрибковой терапии, с устойчивыми положительными культурами CSF, несмотря на оптимальную терапию (91).Учитывая способность эхинокандинов устранять грибковые биопленки из ЦВК (92), Auriti et al. успешно лечил шунтирующий менингит Candida albicans с помощью системной противогрибковой терапии в сочетании с микафунгином LT из наружного желудочкового дренажа у тяжелобольного недоношенного ребенка с постгеморрагической гидроцефалией (68). Использование шунта LT требует более тщательной проверки для определения оптимальной продолжительности и количества блокировок для стерилизации шунта или предотвращения повторного заселения после введения нового EVD.

Выводы

Грибковые инфекции представляют собой тяжелые осложнения неонатального периода, связанные с высокой заболеваемостью и смертностью. Диагностика является сложной задачей и требует длительного диагностического тестирования, например, посева. Поскольку такие инфекции трудно искоренить с помощью традиционных методов лечения, специфические терапевтические стратегии, разработанные в последние годы, такие как катетерная LT и шунтирующая LT в сочетании с системной терапией, могут обеспечить дополнительную эффективность противогрибкового лечения.Для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.

Авторские взносы

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее к публикации.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

2.Хубе Б., Наглик Дж. Внеклеточные гидролазы. В: Calderone R, редактор. Кандидоз и кандидоз . Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press (2002). п. 107.

Google Scholar

3. Arsenault AB, Bliss JM. Кандидоз новорожденных: новый взгляд на старую проблему на уникальном интерфейсе «хозяин-патоген». Curr Fungal Infect Rep. (2015) 9: 246–52. DOI: 10.1007 / s12281-015-0238-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Бенджамин Д. К. мл., Столл Б. Дж., Фанаров А. А., Макдональд С. А., О Хиггинс В. и др. Сеть неонатальных исследований Национального института здоровья детей и развития человека.Кандидоз новорожденных у младенцев с крайне низкой массой тела при рождении: факторы риска, показатели смертности и исходы нервного развития в возрасте от 18 до 22 месяцев. Педиатрия. (2006) 117: 84–92. DOI: 10.1542 / педс.2004-2292

CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Столл Б.Дж., Хансен Н., Фанаров А.А., Райт Л.Л., Карло В.А., Эренкранц Р.А. и др. (2002). Поздний сепсис у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении: опыт NICHD Neonatal Research Network. Педиатрия. 110: 285–91.DOI: 10.1542 / педс.110.2.285

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Фридман С., Ричардсон С.Е., Джейкобс С.Е., О’Брайен К. Системная инфекция Candida у младенцев с крайне низкой массой тела при рождении: краткосрочная заболеваемость и долгосрочный исход развития нервной системы. Pediatr Infect Dis J. (2000) 19: 499–504. DOI: 10.1097 / 00006454-200006000-00002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Сайман Л., Лудингтон Э., Пфаллер М., Рангель-Фраусто С., Виблин Р. Т., Доусон Дж. И др.Факторы риска кандидемии у пациентов отделения интенсивной терапии новорожденных. Национальная группа изучения эпидемиологии микозов. Pediatr Infect Dis J. (2000) 19: 319–24. DOI: 10.1097 / 00006454-200004000-00011

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Ли Б. Е., Чунг П. Я., Робинсон Дж. Л., Эваночко С., Робертсон С. М.. Сравнительное исследование смертности и заболеваемости недоношенных детей (масса тела при рождении 1250 г) с кандидемией или кандидозным менингитом. Clin Infect Dis. (1998) 27: 559–65. DOI: 10.1086 / 514712

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Гринберг Р.Г., Бенджамин Д.К. мл., Ганц М.Г., Коттен С.М., Столл Б.Дж., Уолш М.К. и др. Эмпирическая противогрибковая терапия и результаты у младенцев с крайне низкой массой тела при рождении с инвазивным кандидозом. J Pediatr. (2012) 161: 264–9. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2012.01.053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Manzoni P, Mostert M, Castagnola E.Обновленная информация о лечении кандидозных инфекций у недоношенных новорожденных. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed . (2015) 100: F454–9. DOI: 10.1136 / archdischild-2012-303350

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Бенджамин Д.К. младший, Столл Б.Дж., Ганц М.Г., Уолш М.К., Санчес П.Дж., Дас А. и др. Кандидоз новорожденных: эпидемиология, факторы риска и клиническая оценка. Педиатрия. (2010) 126: e865–73. DOI: 10.1542 / педс.2009-3412

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12.Адамс-Чапман И., Банн С.М., Дас А., Голдберг Р.Н., Столл Б.Дж., Уолш М.К. и др. Исходы нервного развития младенцев с крайне низкой массой тела при рождении с инфекцией Candida. J Педиатр . (2013) 163: 961–7. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2013.04.034

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Ройлидес Э., Фармаки Э., Евдориду Дж., Дотис Дж., Хацииоаннидис Э., Цивитаниду М. и др. Кандидоз новорожденных: анализ эпидемиологии, лекарственной чувствительности и молекулярного типирования возбудителей. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. (2004) 23: 745–50. DOI: 10.1007 / s10096-004-1210-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Сандвен П., Бевангер Л., Дигрейнс А., Хаукланд Х. Х., Маннсакер Т., Гаустад П. Норвежская группа изучения дрожжей. Кандидемия в Норвегии (1991–2003 гг.): Результаты общенационального исследования. J Clin Microbiol. (2006) 44: 1977–81. DOI: 10.1128 / JCM.00029-06

CrossRef Полный текст | Google Scholar

15.Родригес Д., Альмиранте Б., Парк Б.Дж., Куэнка-Эстрелла М., Самолеты А.М., Санчес Ф. и др. . Кандидемия в отделениях интенсивной терапии новорожденных: Барселона, Испания. Pediatr Infect Dis J. (2006) 25: 224–9. DOI: 10.1097 / 01.inf.0000202127.43695.06

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Блит С.К., Чен С.К., Славин М.А., Серена К., Нгуен К., Марриотт Д. и др. Не только маленькие взрослые: эпидемиология кандидемии, молекулярная характеристика и чувствительность к противогрибковым препаратам у новорожденных и детей. Педиатрия. (2009) 123: 1360–8. DOI: 10.1542 / педс.2008-2055

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Ной Н., Малик М., Ландинг А., Уиттиер С., Альба Л., Кубин С. и др. Эпидемиология кандидемии в детской больнице, 2002–2006 гг. Pediatr Infect Dis J. (2009) 28: 806–9. DOI: 10.1097 / INF.0b013e3181a0d78d

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Читнис А.С., Магилл С.С., Эдвардс-младший, Чиллер TM, Фридкин С.К., Лесса ФК.Тенденции распространения инфекций кровотока, связанных с центральной линией Candida, среди отделений интенсивной терапии, 1999–2009 гг. Педиатрия. (2012) 130: e46–52. DOI: 10.1542 / peds.2011-3620

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Блисс Дж. М., Вонг А. Ю., Бхак Г., Лафорс-Несбитт С. С., Тейлор С., Тан С. и др. Свойства вирулентности Candida и неблагоприятные клинические исходы при неонатальном кандидозе. J Pediatr. (2012) 161: 441–7. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2012.02.051

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20.Тейлор Б.Н., Фихтенбаум С., Сааведра М., Славинский И.Дж., Свобода Р., Возняк К. и др. In vivo вирулентность изолятов Candida albicans , вызывающих инфекции слизистых оболочек у людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. J Infect Dis. (2000) 182: 955–9. DOI: 10.1086 / 315768

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Shin JH, Kee SJ, Shin MG, Kim SH, Shin DH, Lee SK и др. Производство биопленок изолятами Candida, полученными от пациентов без нейтропении: сравнение изолятов кровотока с изолятами из других источников. J Clin Microbiol. (2002) 40: 1244–8. DOI: 10.1128 / JCM.40.4.1244-1248.2002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Pinto E, Ribeiro IC, Ferreira NJ, Fortes CE, Fonseca PA, Figueiral MH. Корреляция между производством ферментов, образованием зародышевых трубок и восприимчивостью к флуконазолу у видов Candida, выделенных у пациентов со стоматитом, связанным с зубными протезами, и у контрольных лиц. J Oral Pathol Med. (2008) 37: 587–92. DOI: 10.1111 / j.1600-0714.2008.00687.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Кассоне А., Де Бернардис Ф., Понтьери Э., Карруба Дж., Гирмения С., Мартино П. и др. Биотипическое разнообразие парапсилоза Candida и его связь с клиническим источником и экспериментальной патогенностью. J Infect Dis. (1995) 171: 967–75. DOI: 10.1093 / infdis / 171.4.967

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Де Бернардис Ф., Монделло Ф., Скаравелли Дж., Пачи А., Джироламо А., Агатенси Л. и др.Высокая продукция аспартил протеиназы и вагинит у женщин, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. J Clin Microbiol. (1999) 37: 1376–80.

PubMed Аннотация | Google Scholar

26. Грингерг Р.Г., Бенджамин Д.К. Младший Кандидоз новорожденных: диагностика, профилактика и лечение. J Заражение. (2014) 69: S19–22. DOI: 10.1016 / j.jinf.2014.07.012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, Clancy CJ, Marr KA, OstroskyZeichner L, et al.Руководство по клинической практике лечения кандидоза: обновление 2016 г., подготовленное обществом инфекционистов Америки. Clin Infect Dis. (2016) 62: 1–50. DOI: 10.1093 / cid / civ1194

CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Кауфман Д.А. Кандидоз новорожденных: клинические проявления, стратегии ведения и профилактики. Дж Пед . (2010) 156 (Дополнение 2): A1 – S86. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2009.11.074

CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Клигман Р.М., Стэнтон Б.Ф., Шор Н.Ф., Geme JW III, Санкт-Берман РЭ. Учебник по педиатрии Нельсона. 19 ^-е Изд. Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier Saunders Edition (2011), стр. 1054.

Google Scholar

30. Аурити С., Фальконе М., Рончетти М.П., ​​Гоффредо Б.М., Кайроли С., Кризафулли Р. и др. . Высокие дозы микафунгина для недоношенных новорожденных и младенцев с инвазивным кандидозом и кандидозом центральной нервной системы. Противомикробные агенты Chemother . (2016) 60: 7333–9. DOI: 10.1128 / AAC.01172-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Натараджан Г., Лулич-Ботика М., Ронгкавилит С., Паппас А., Бедард М. Опыт применения каспофунгина в лечении стойкой фунгемии у новорожденных. Дж Перинатол . (2005) 25: 770–7. DOI: 10.1038 / sj.jp.7211380

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Надежда В.В., Кастаньола Э., Гролл А.Х., Ройлидес Э., Акова М., Арендруп М.С. и др. Руководство ESCMID ** по диагностике и лечению Candida заболеваний, 2012 г .: профилактика и лечение инвазивных инфекций у новорожденных и детей, вызываемых Candida spp. Clin Microbiol Infect . 18 (Дополнение 7): 38–52. DOI: 10.1111 / 1469-0691.12040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Коэн-Волковиц М., Бенджамин Д.К. младший, Пайпер Л., Чейфец И.М., Моран С., Лю П. Безопасность и фармакокинетика многократного приема анидулафунгина у младенцев и новорожденных. Clin Pharmacol Ther. (2011) 89: 702–7. DOI: 10.1038 / clpt.2011.26

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Клерихью Л., Макгуайр В.Противогрибковая терапия для новорожденных с инвазивной грибковой инфекцией. Кокрановская группа новорожденных . (2012) 6: CD003953. DOI: 10.1002 / 14651858.CD003953.pub3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Zhao L, Jiang J, Zhu Z, Liao Z, Yao X, Yang Y, et al. Лизин усиливает действие амфотерицина B против Candida albicans in vitro . Acta Biochim Biophys Sin. (2015) 48: 182–93. DOI: 10.1093 / abbs / gmv125

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37.Autmizguine J, Guptill JT, Cohen-Wolkowiez M, Benjamin DK Jr, Capparelli EV. Фармакокинетика и фармакодинамика противогрибковых средств у детей: клиническое значение. Наркотики. (2014) 74: 891–909. DOI: 10.1007 / s40265-014-0227-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Рыбак Ю.М., Маркс К.Р., Нишимото А.Т., Роджерс П.Д. Исавуконазол; фармакология, фармакодинамика и текущий клинический опыт применения нового противогрибкового средства триазола. Фармакотерапия. (2015) 35: 1037–51. DOI: 10.1002 / phar.1652

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Моен, доктор медицины, Лизенг-Уильямсон К.А., Скотт Л.Дж. Липосомальный амфотерицин B: обзор его использования в качестве эмпирической терапии при фебрильной нейтропении и при лечении инвазивных грибковых инфекций. Наркотики. (2009) 69: 361–92. DOI: 10.2165 / 00003495-200969030-00010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Брэдли Дж. С., Барнетт Э.Д., Кэнти Дж. Б.. Детская противомикробная терапия Нельсона. 24 ° редакция © -2018 . Итаска, Иллинойс: Американская академия педиатрии.

Google Scholar

42. Jeon JW, Koo SH, Lee JH, Hwang JH, Kim SS, Lee EK и др. Сравнение амбисома с амфотерицином B для лечения системного кандидоза у младенцев с очень низкой массой тела при рождении. Йонсей Мед Дж. (2007) 48: 619–26. DOI: 10.3349 / ymj.2007.48.4.619

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43.Pana ZD, Kougia V, Roilides E. Терапевтические стратегии инвазивных грибковых инфекций у неонатальных и педиатрических пациентов: обновленная информация. Expert Opin Pharmacother. (2015) 16: 693–710. DOI: 10.1517 / 14656566.2015.1013936

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Reicher J, Flidel-Rimon O, Amitay M, Even-Tov S, Shinwell E, Leibovitz E. Высокие дозы липосомального амфотерицина B в терапии системного кандидоза у новорожденных. Eur J Clin Microbiol Infect Dis .(2003) 22: 603–7. DOI: 10.1007 / s10096-003-0993-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Охата Ю., Томита Ю., Сузуки К., Манива Т., Яно Ю., Сунакава К. Фармакокинетическая оценка липосомального амфотерицина B (L-AMB) у пациентов с инвазивной грибковой инфекцией: популяционный подход в японской педиатрии. Лекарство Метаб Фарм. (2015) 30: 400–9. DOI: 10.1016 / j.dmpk.2015.08.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Wade KC, Wu D, Kaufman DA, Ward RM, Benjamin DK Jr, Sullivan JE, et al.Популяционная фармакокинетика флуконазола у детей раннего возраста. Противомикробные агенты Chemother. (2008) 52: 4043–9. DOI: 10.1128 / AAC.00569-08

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Брэдли Дж. С., Нельсон Дж. Д.. Детская противомикробная терапия Нельсона 2012–2013 . 19 ^-е Эдн. Итаска, Иллинойс: Американская академия педиатрии.

Google Scholar

48. Saxen H, Hoppu K, Pohjavuori M. Фармакокинетика флуконазола у младенцев с очень низкой массой тела при рождении в течение первых двух недель жизни. Clin Pharmacol Ther . (1993) 54: 269–77. DOI: 10.1038 / clpt.1993.147

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Момпер Дж. Д., Каппарелли Е. В., Уэйд К. К., Кантак А., Дханиредди Р., Каммингс Дж. Дж. И др. Популяционная фармакокинетика флуконазола у недоношенных детей с массой тела при рождении менее 750 граммов. Противомикробные агенты Chemother. (2016) 60: 5539–45. DOI: 10.1128 / AAC.00963-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50.Куллберг Б.Дж., Томпсон Г., Паппас П.Г., Васкес Дж., Висколи С., Остроски-Цайхнер Л. и др. Исавуконазол в сравнении с каспофунгином в лечении кандидемии и других инвазивных инфекций Candida: реферат исследования ACTIVE №: № 1239. В: 26-й Европейский конгресс по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям ECCMID 26-я (2016 г.) Тезисы конференции Амстердам (2016 г.).

Google Scholar

51. Мендиратта Д.К., Рават В., Тамке Д., Чатурведи П., Чхабра С., Наранг П. Колонизация кандида у недоношенных детей, поступивших в отделение интенсивной терапии новорожденных в сельской местности. Indian J Med Microbiol. (2006) 24: 263–7. DOI: 10.4103 / 0255-0857.29384

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Kicklighter SD, Springer SC, Cox T, Hulsey TC, Turner RB. Флуконазол для профилактики кандидозной ректальной колонизации у младенца с очень низкой массой тела при рождении. Педиатрия. (2001) 107: 293–8. DOI: 10.1542 / педы.107.2.293

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53. Кауфман Д., Бойл Р., Хазен К.С., Патри Дж. Т., Робинсон М., Доновиц Л.Г.Профилактика флуконазолом против грибковой колонизации и инфекции у недоношенных детей. N Engl J Med . (2001) 345: 1660–6. DOI: 10.1056 / NEJMoa010494

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Кауфман Д., Бойл Р., Хазен К.С., Патри Дж. Т., Робинсон М., Гроссман Л.Б. Профилактика флуконазолом два раза в неделю для предотвращения инвазивной кандидозной инфекции у младенцев из группы высокого риска с массой тела при рождении <1000 граммов. J Pediatr. (2005) 147: 172–9. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2005.03.036

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Manzoni P, Stolfi I, Pugni L, Decembrino L, Magnani C, Vetrano G, et al. Многоцентровое рандомизированное исследование профилактического применения флуконазола у недоношенных новорожденных. N Engl J Med. (2007) 356: 2483–95. DOI: 10.1056 / NEJMoa065733

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Бертини Г., Перуджи С., Дани С., Филиппи Л., Пратеси С., Рубальтелли Ф.Ф. Профилактика флуконазолом предотвращает инвазивную грибковую инфекцию у младенцев из группы высокого риска и с очень низкой массой тела при рождении. J Pediatr. (2005) 147: 162–5. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2005.02.020

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Видерхольд Н.П., Льюис RE. Противогрибковые средства эхинокандина: обзор фармакологии, спектра и клинической эффективности. Заключение эксперта по исследованию наркотиков. (2003) 12: 1313–33. DOI: 10.1517 / 13543784.12.8.1313

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Odio CM, Araya R, Pinto LE, Castro CE, Vasquez S, Alfaro B и др.Терапия каспофунгином новорожденных с инвазивным кандидозом. Pediatr Infect Dis J . (2004) 23: 1093–7. DOI: 10.1097 / 01.inf.0000145408.51526.0a.

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Саез-Льоренс X, Масиас М., Майя П., Пинерос Дж., Джафри Х.С., Чаттерджи А. и др. Фармакокинетика и безопасность каспофунгина у новорожденных и детей младше 3 месяцев. Противомикробные агенты Chemother. (2009) 53: 869–75. DOI: 10.1128 / AAC.00868-08

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66.Ascher S, Smith PB, Benjamin DK Jr. Безопасность микафунгина у младенцев: понимание оптимальной дозировки. Expert Opin Drug Saf. (2011) 10: 281–6. DOI: 10.1517 / 14740338.2011.545345

CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Янни С.Б., Смит П.Б., Бенджамин Д.К. мл., Аугустейнс П.Ф., Таккер Д.Р., Аннаерт П.П. Более высокий клиренс микафунгина у новорожденных по сравнению со взрослыми: роль возрастного связывания микафунгина с сывороткой. Biopharm Drug Dispos. (2011) 32: 222–32. DOI: 10.1002 / bdd.752

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Wasmann RE, Muilwijk EW, Burger DM, Verweij PE, Knibbe CA, Brüggemann RJ. Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика микафунгина. Клин Фармакокинет. (2018) 57: 267–86. DOI: 10.1007 / s40262-017-0578-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Manzoni P, Wu C, Tweddle L, Roilides E. Микафунгин у недоношенных и недоношенных детей. Систематический обзор 9 клинических испытаний. Pediatr Infect Dis J. (2014) 33: e291–8. DOI: 10.1097 / INF.0000000000000434

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Astellas Pharma Inc. FDA одобряет показания для детей Astellas MYCAMINE (микафунгин натрия) для инъекций . Токио: Astellas Pharma Inc (2013).

Google Scholar

71. EMA. Mycamine: EPAR — Информация о продукте . (2018). EMEA / H / C / 000734-R / 0034.

Google Scholar

72.Пирсигилли Ф., Аурити С., Берсани И., Гоффредо Б., Бьянко Дж., Саварезе И. и др. Противогрибковая терапия с применением комбинации 70% этанола и микафунгина у тяжелобольного ребенка. Pediatr Infect Dis J. (2014) 33: 419–20. DOI: 10.1097 / INF.0000000000000116

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Аурити С., Пирсигилли Ф., Рончетти М.П., ​​Кампи Ф., Аманте П.Г., Фальконе М. и др. Шунтирующая терапия с использованием микафунгина для лечения шунтирующего менингита Candida albicans у младенцев. J Antimicrob Chemother. (2016) 71: 2060–1. DOI: 10.1093 / jac / dkw072

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Матис Р.К., Андрес Дж. М., Уолкер В. А.. Заболевания печени у младенцев. Часть II: заболевания печени. J Pediatr. (1977) 90: 864–80. DOI: 10.1016 / S0022-3476 (77) 80553-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Шарма Д., Чоудхари М., Шастри С., Шарма П.К. Абсцессы печени новорожденных, вызванные Candida-инфекцией у недоношенных детей, вторичными по отношению к неправильному расположению пуповинной линии — редкое явление. Pathog Global Health. (2015) 109: 84–7. DOI: 10.1179 / 2047773215Y.0000000008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Cascio A, Pantaleo D, Corona G, Barberi G, Delfino D, Romeo O и др. Абсцессы печени новорожденных, связанные с кандидемией: три случая и обзор литературы. J Matern Fetal Neonatal Med. (2014) 27: 743–9. DOI: 10.3109 / 14767058.2013.837878

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77.Кавагути С., Араи И., Ясухара Х., Сано Р., Нишикубо Т., Такахаши Ю. Эффективность микафунгина при лечении четырех недоношенных детей с кандидозом. Pediatr Int. (2009) 51: 220–4. DOI: 10.1111 / j.1442-200X.2008.02726.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Петрайтис В., Петрайтиене Р., Гролл А.Х., Руссильон К., Хеммингс М., Лайман К.А. и др. Сравнительная противогрибковая активность и фармакокинетика плазмы микафунгина (FK463) против диссеминированного кандидоза и инвазивного легочного аспергиллеза у кроликов со стойкой нейтропенией. Противомикробные агенты Chemother. (2002) 46: 1857–69. DOI: 10.1128 / AAC.46.6.1857-1869.2002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. van Rossem K, Lowe JA. Фаза 1, рандомизированное открытое перекрестное исследование для оценки безопасности и фармакокинетики 400 мг альбаконазола, вводимого здоровым участникам в виде таблеток по сравнению с препаратами в капсулах. Clin Pharmacol. (2013) 5: 23–31. DOI: 10.2147 / CPAA.S39600

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

80.Карлович М.Г., Хашимото Л.Н., Келли Р.Е. мл., Бюшер Е.С. Следует ли удалять центральные венозные катетеры при обнаружении кандидемии у новорожденных? Педиатрия . (2000) 106: E63. DOI: 10.1542 / peds.106.5.e63

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Тейлор Дж. Э., Тан К., Лай Н. М., Макдональд С. Дж. Блокировка антибиотиком для предотвращения катетерной инфекции у новорожденных. Кокрановская база данных Syst Rev. (2015) 4: CD010336. DOI: 10.1002 / 14651858.CD010336.pub2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Филиппи Л., Поджи С., Гоццини Е., Мелелео Р., Мирабиле Л., Фиорини П. Абсцессы печени новорожденных, вызванные инфекцией Candida, эффективно лечат каспофунгином. Acta Paediatr. (2009) 98: 906–9. DOI: 10.1111 / j.1651-2227.2009.01225.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Тан Н.В., Шрирам Б., Тан-Кендрик А.П., Раджадурай В.С. Неонатальный абсцесс печени у недоношенных детей: редкое явление? Ann Acad Med Singapore .(2005) 34: 558–64.

PubMed Аннотация | Google Scholar

88. Siegel MJ. Печень и желчевыводящие пути. В: Сигель MJ, редактор. Детская сонография. 2 изд . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Raven Press (1995), стр. 193–5.

Google Scholar

89. Герзоф С.Г., Джонсон В.К., Роббинс А.Х., Набсет, округ Колумбия. Внутрипеченочные гнойные абсцессы: лечение чрескожным дренированием. Am J Surg. (1985) 149: 487–94. DOI: 10.1016 / S0002-9610 (85) 80045-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90.Auriti C, Ronchetti MP, Bersani I., Gennari F, Piersigilli F. Внутрипеченочное введение липосомального амфотерицина B (амбисома) для лечения абсцесса печени от Candida albicans у недоношенного ребенка. Противомикробные агенты Chemother. (2018) 62: e01239–18. DOI: 10.1128 / AAC.01239-18

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Катрагкоу А., Чатзимошу А., Симитсопулу М., Далакиуриду М., Диза-Матафци Е., Цантали Е.-Д. и др.Дифференциальная активность новых противогрибковых препаратов против биопленок Candida albicans и Candida parapsilosis . Противомикробные агенты Chemother. (2008) 52: 357–60. DOI: 10.1128 / AAC.00856-07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Фиори Б., Постераро Б., Торелли Р., Тумбарелло М., Перлин Д.С., Фадда Г. In vitro активности анидулафунгина и других противогрибковых агентов против биопленок, образованных клиническими изолятами различных видов Candida и Aspergillus .