Совместимость фторхинолонов и цефалоспоринов: Нежелательные лекарственные реакции и взаимодействия при антибиотикотерапии инфекций мочевыводящих путей | Рафальский В.В.

Нежелательные лекарственные реакции и взаимодействия при антибиотикотерапии инфекций мочевыводящих путей | Рафальский В.В.

НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии

В последние годы проблеме возникновения нежелательных лекарственных реакций (НР) уделяется пристальное внимание прежде всего потому, что НР могут явиться причиной критических состояний, а также ведут к дополнительным расходам на госпитализацию, лечение и реабилитацию пациентов. По данным эпидемиологических исследований, НР в США и Канаде выходят на 5–6-е место в структуре смертности [1]. Частота развития НР достигает 17% у госпитализированных больных и 4–6% у амбулаторных пациентов, 25–30% всех НР обусловлены антибиотиками. Таким образом, антибиотики могут вызвать НР у 6% госпитализированных и 2% амбулаторных пациентов [2]. Частота НР при лечении пациентов с инфекциями мочевыводящих путей (ИМП) не отличается от таковой при других инфекциях, однако может резко возрасти, если врач не примет во внимание факторы риска и возможности лекарственных взаимодействий.

Особенностью выбора антибактериальной терапии при ИМП является необходимость учитывать возможные НР со стороны почек и мочевыводящих путей: нефротоксическое действие антибиотика, аллергические поражения почек, образование камней и др. (табл. 1). С другой стороны, состояния, связанные с ИМП, в первую очередь почечная недостаточность, являются факторами риска НР на антибиотики, например аминогликозиды.

Выбирая препарат для лечения состояний, не связанных с угрозой для жизни пациента (острый цистит, нетяжелый пиелонефрит), необходимо принимать во внимание вероятность развития НР. Очевидно, что в этих ситуациях неоправдано назначение препаратов, часто вызывающих серьезные или потенциально опасные для жизни НР.

b-Лактамы

Для лечения ИМП применяются следующие антибиотики группы b-лактамов: аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), ингибиторзащищенные пенициллины (ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавуланат), цефалоспорины. В целом b-лактамы – один из наиболее безопасных классов антибиотиков, наиболее часто встречаются аллергические реакции. Высокая безопасность b-лактамов, отсутствие неблагоприятного действия на плод позволяют применять эти препараты у детей и беременных.

Аминопенициллины

Ампициллин и амоксициллин используют в первую очередь для лечения ИМП у беременных, их широкое применение для терапии ИМП ограничено высоким уровнем устойчивости основных возбудителей. Наиболее частыми НР являются диарея и макулопапулезные (кореподобные) высыпания, которые особенно часто встречаются на фоне вирусных инфекций. В то же время немедленные IgE — зависимые реакции развиваются несколько реже, чем при назначении пенициллинов. Применять аминопенициллины у пациентов с аллергией на пенициллин нельзя в силу высокой частоты перекрестных реакций.

Ингибиторзащищенные аминопенициллины

Частота НР при лечении ИМП амоксициллином/клавуланатом составляет 12%, наиболее характерными являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. В целом их частота достигает 8,4%, рвота отмечается у 0,75%.

В последние годы зарегистрированы случаи развития гепатотоксических реакций – 1,7 случая на 10 000 назначений препарата [3]. Факторами риска являются пожилой возраст пациентов и повторное применение ко-амоксициллина. При сочетании этих факторов риск поражения печени увеличивается в 6–7 раз. Поражения печени могут носить холестатический характер или протекать по типу аллергических реакций, сочетаясь с высыпаниями, лихорадкой, синдромом Стивенса–Джонсона [4]. Учитывая, что для амоксициллина такие НР не характерны, предполагается, что они обусловлены клавулановой кислотой.

Для антибиотиков этой группы так же, как и для аминопенициллинов, характерны аллергические реакции немедленного типа и кожные сыпи, частота развития которых составляет 1,4% [5].

Основные лекарственные взаимодействия

При применении аллопуринола значительно повышается частота макулопапулезных высыпаний.

Цефалоспорины

В целом цефалоспорины хорошо переносятся пациентами всех возрастных групп. На характер и выраженность НР влияют различия в химическом строении молекулы, а также особенности фармакокинетики препарата.

Аллергические реакции (крапивница, отек Квинке, кореподобная сыпь, лекарственная лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, анафилактический шок) встречаются реже, чем у антибиотиков пенициллинового ряда (1–3% пациентов). В порядке снижения риска аллергических реакций препараты располагаются следующим образом: цефтриаксон > цефоперазон > цефокситин > цефтазидим > цефотаксим > цефуроксим [6]. При использовании цефаклора отмечается более высокая частота возникновения сывороточноподобного синдрома. Вероятность развития перекрестных реакций на цефалоспорины у пациентов с аллергией на пенициллин наиболее высока (10–15%) для цефалоспоринов I поколения и минимальна (1–2%) для препаратов III–IV поколения. Тяжелые аллергические реакции на цефалоспорины встречаются крайне редко.

По мнению S.R. Norrby (1987), все цефалоспорины потенциально нефротоксичны, однако большинство препаратов оказывает нефротоксическое действие при значительном превышении терапевтической дозы. Цефалоспорины II–IV поколения (за исключением цефтазидима) обладают гораздо менее выраженным нефротоксическим действием, чем ранее созданные препараты [7]. Факторами риска нефротоксического действия цефалоспоринов являются значительное превышение дозы, сопутствующая терапия препаратами, оказывающими повреждающее действие на почки (аминогликозиды), наличие сопутствующих заболеваний, влияющих на функцию почек.

Гематологические реакции отмечаются относительно редко (<1% пациентов), описаны случаи эозинофилии, нейтропении, тромбоцитопении, гемолитической анемии. Эозинофилия встречается у 4% пациентов, получавших цефалоспорины, и может быть одним из проявлений аллергических реакций. Нейтропения и тромбоцитопения, индуцированные цефалоспоринами, развиваются не более чем у 0,5% пациентов [7]. Цефалоспорины, имеющие в структуре N-метилтиотетразольное кольцо (цефамандол, цефотетан, цефметазол, цефоперазон, моксалактам, цефпирамид), нарушают печеночный метаболизм витамина К, в связи с чем их применение может привести у гипопротромбинемии и кровотечениям. Следует соблюдать особую осторожность при назначении этих препаратов пациентам с патологией печени и получающим антикоагулянты. За счет ингибирования альдегидоксидазы эти же цефалоспорины могут вызвать дисульфирамоподобный эффект.

Диспепсические расстройства при назначении цефалоспоринов встречаются не часто. Так, при применении цефоперазона и цефтриаксона возможно развитие псевдомембранозного колита. Повышение активности трансаминаз отмечается в 1–7% случаев. Описаны случаи сгущения желчи с последующим развитием холестаза на фоне применения высоких доз цефтриаксона. Такие реакции чаще развиваются у детей.

Лекарственные взаимодействия

Цефалоспорины не взаимодействуют с системой цитохромов Р450, поэтому лекарственные взаимодействия менее характерны для этой группы антибиотиков [6]. При одновременном назначении цефалоспоринов с препаратами, обладающими нефротоксическим действием, возможно его потенцирование.

Аминогликозиды

Все аминогликозиды потенциально способны вызывать нефротоксические, ототоксические реакции, а также нервно-мышечную блокаду.

Нефротоксичность аминогликозидов возникает вследствие поражения эпителия проксимальных почечных канальцев и проявляется замедлением клубочковой фильтрации с формированием неолигурической почечной недостаточности. Частота таких реакций составляет 5–25% и зависит от особенностей пациента, препарата и режимов дозирования (табл. 2). Установлено, что применением аминогликозидов обусловлено 50% всех случаев лекарственно-индуцированной почечной недостаточности [9].

Ототоксичность проявляется вестибуло- и/или кохлеатоксичностью и развивается вследствие поражения VIII пары черепно-мозговых нервов (частота 3–14%). Вестибулотоксичность чаще встречается при использовании стрептомицина и гентамицина и развивается спустя несколько дней и даже недель от начала лечения. Она проявляется головокружением, тошнотой, рвотой, нистагмом, нарушением равновесия. Кохлеатоксичность наиболее характерна для неомицина, канамицина и амикацина. Нарушения слуха различной степени вплоть до полной глухоты могут развиваться через несколько недель после лечения. Поражение может быть как одно-, так и двусторонним, первоначально нарушается восприятие звуков высоких частот, вследствие чего больные могут ощущать звон в ушах. При прогрессировании процесса теряется слух на низких частотах и затрудняется процесс общения.

Нервно-мышечная блокада, развивающаяся после введения аминогликозидов, является редкой, но потенциально летальной НР. По степени риска развития нервно-мышечной блокады аминогликозиды можно расположить в следующем порядке: неомицин > канамицин > амикацин > гентамицин > тобрамицин. Клинические проявления включают: слабость дыхательной мускулатуры, паралич мягкого неба, расширение зрачков. Однако наиболее тяжелым проявлением является паралич дыхательной мускулатуры.

Основные лекарственные взаимодействия

При одновременном применении полимиксина В, амфотерицина В, ванкомицина, этакриновой кислоты, цефалоспоринов возможно усиление нефротоксического действия. При смешивании в одном шприце с пенициллинами расширенного спектра действия – снижение активности аминогликозидов вследствие физико-химической несовместимости. При использовании фуросемида, буметанида возможно снижение клиренса аминогликозидов. При приеме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), особенно индометацина, фенилбутазона, отмечались замедление экскреции аминогликозидов, кумуляция их в организме. Описаны случаи развития острой почечной недостаточности при сочетании с клиндамицином. Значительно повышается риск угнетения дыхания при одновременном назначении миорелаксантов, сульфата магния в связи с развитием нервно-мышечной блокады.

Ко-тримоксазол

Ко-тримоксазол можно считать своебразным “лидером” среди антимикробных препаратов по частоте НР, нередко опасных для жизни (тяжелые кожные синдромы, анафилаксия, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др.). Поэтому национальные рекомендации ряда стран существенно ограничивают показания к назначению этого антибиотика.

Факторами риска НР при использовании ко-тримоксазола являются: ВИЧ-инфекция (частота кожных проявлений достигает 60%), реакция на ко-тримоксазол или его компоненты в анамнезе, пожилой возраст (гематологические и тяжелые кожные реакции). При лечении ИМП ко-тримоксазол вызывает НР в 3 раза чаще, чем фторхинолоны, а частота отмены ко-тримоксазола в 4–5 раз выше, чем фторхинолонов [10].

Наиболее часто (3–5%) встречаются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, анорексия). Поражения печени отмечаются реже, однако они более опасны (лекарственный, холестатический гепатит, печеночная недостаточность) и в редких случаях могут заканчиваться летально.

Аллергические реакции

Ко-тримоксазол является одной из самых частых причин НР со стороны кожи (фиксированная эритема, крапивница, отек Квинке, узловатая эритема, аллергический васкулит) – до 3,5% пациентов [11]. Наиболее опасными НР являются тяжелые кожные синдромы – многоформная эксудативная эритема, синдром Стивенса–Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролизис (синдром Лайелла) (ТЭН). Установлено, что по способности вызывать указанные реакции ко-тримоксазол превосходит все применяемые в настоящее время антибиотики. Относительный риск развития ССД и ТЭН при назначении ко-тримоксазола в 12 раз выше, чем при использовании цефалоспоринов, и в 16 раз выше, чем при лечении фторхинолонами [12]. Применение ко-тримоксазола является ниаболее частой причиной фиксированных лекарственных высыпаний с самыми разнообразными клиническими проявлениями: кольцевидные гиперпигментированные пятна, эритема, крапивница [13]. Несколько реже развиваются лекарственная лихорадка, интерстициальный нефрит, асептический менингит. По данным длительных исследований, проведенных в Голландии, ко-тримоксазол выходит на первое место среди антибиотиков по частоте развития анафилактических реакций [14].

Гематологические реакции

Одной из наиболее серьезных реакций является гемолитическая анемия, развивающаяся у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Описаны случаи апластической анемии, агранулоцитоза, лейкопении. Регистрация всех случаев лекарственно-индуцированной тромбоцитопении в Дании в 1968–1991 гг. позволила установить, что ко-тримоксазол наиболее часто среди антибиотиков вызывает это состояние [15].

Поражение почек развивается, как правило, у пациентов с патологией почек и обычно носит обратимый характер. Описаны случаи гиперкалиемии у пациентов с почечной недостаточностью при использовании высоких доз ко-тримоксазола. В редких случаях у пациентов, не страдающих диабетом, может развиваться гипогликемия после нескольких дней приема ко-тримоксазола. Риск развития гипогликемии выше у пациентов с почечной недостаточностью, заболеваниями печени, недостаточным питанием, получающих большие дозы.

Основные лекарственные взаимодействия

При использовании тиазидных диуретиков отмечается повышенный риск возникновения тромбоцитопенической пурпуры, особенно у пожилых пациентов. Применение ко-тримоксазола может приводить к повышению концентрации непрямых антикоагулянтов, пероральных антидиабетических препаратов, метотрексата за счет вытеснения их из связи с белками плазмы. Одновременное назначение индометацина, фенилбутазона, салицилатов, пробенецида с ко-тримоксазолом может обусловливать повышение концентрации сульфаметоксазола в крови. Описаны случаи повышения уровня ди гоксина в крови у пожилых пациентов при лечении ко-тримоксазолом.

Нефторированные хинолоны

Препараты этой группы (налидиксовая, оксолиниевая, пипемидовая кислоты) все реже применяются при ИМП в силу широкой распространенности резистентности к ним основных возбудителей и высокой частоты развития НР. Например, частота НР при применении налидиксовой кислоты у пациентов с хроническими ИМП достигает 42%. НР, характерные для этой группы препаратов, включают реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсические расстройства, чаще при приеме натощак), аллергические реакции, фототоксические реакции. Несколько реже встречаются нейротоксические реакции – нарушение зрения, головная боль, головокружение, раздражительность, возбуждение, психические расстройства, снижение судорожного порога, внутричерепная гипертензия (чаще у детей), периферические полинейропатии, мышечная слабость, миалгии. При назначении больших доз возможно развитие токсических психозов и судорог. НР оксолиниевой кислоты в целом сходны с таковыми налидиксовой кислоты, однако несколько чаще встречаются поражения ЦНС. Описаны случаи фиксированных лекарственных высыпаний, тяжелых кожных поражений (синдром Лайелла) при использовании пипемидовой кислоты [16].

Основные лекарственные взаимодействия

Отмечается антагонизм при сочетании с нитрофуранами. При назначении одновременно с непрямыми антикоагулянтами возможно нарушение их метаболизма в печени, сопровождающееся увеличением протромбинового времени.

Фторхинолоны

Фторхинолоны – антибиотики с исключительно высоким соотношением эффективность/безопасность. Частота возникновения НР составляет 2–8%.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта являются наиболее частыми НР: тошнота (5,2%), диарея (2,3%), рвота (2,0%), диспепсия (1,7%), головная боль (1,2%), кожные высыпания (1,1%) [17]. Однако они, как правило, не имеют выраженного характера и редко бывают причиной отмены препарата. По частоте развития НР со стороны желудочно-кишечного тракта фторхинолоны распределяются следующим образом: флероксацин > спарфлоксацин > офлоксацин [18]. Повышение уровня печеночных трансаминаз встречается у 2–3% пациентов, но после отмены препарата, как правило, содержание ферментов быстро нормализуется. Имеются сообщения о единичных случаях холестатической желтухи при применении ципрофлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина.

В 1999 г. резко ограничены показания к применению в США и запрещено использование в Европе нового фторхинолона тровафлоксацина в связи с высокой частотой тяжелых поражений печени.

НР со стороны ЦНС занимают второе место по частоте развития (1–2%) и проявляются головной болью, головокружением, оглушенностью, нарушениями сна, очень редко – судорогами. Описанные проявления возникают обычно в первые дни применения антибиотика и проходят после отмены препарата. Случаи возникновения судорог описаны практически для всех препаратов группы фторхинолонов. По степени риска поражения ЦНС фторхинолоны распределяются так: флероксацин > норфлоксацин > спарфлоксацин > ципрофлоксацин > офлоксацин > пефлоксацин > левофлоксацин [18]. При приеме офлоксацина и ципрофлоксацина описаны случаи острого психоза.

К проявлениям кардиотоксичности при применении фторхинолонов относятся удлинение интервала QT на электрокардиограмме, различные нарушения ритма. Данные НР наиболее характерны для фторхинолонов III–IV поколения – спарфлоксацина, грепафлоксацина. Последний в связи с зарегистрированными случаями летальных нарушений ритма в 1999 г. отозван с рынка фирмой-производителем.

В связи с тем что фторхинолоны широко используются при лечении ИМП, крайне важно учитывать их влияние на функцию почек. В целом частота нефротоксических реакций составляет 0,2–0,8%, причем для офлоксацина она несколько выше – 1,3%. Для ципрофлоксацина более характерно развитие интерстициального нефрита, для норфлоксацина – прямое токсическое действие. Необходимо отметить, что почечная недостаточность как проявление НР при применении фторхинолонов возникает достаточно редко – 1 случай на 80 000 пациентов, применявших ципрофлоксацин. При назначении норфлоксацина этот показатель в 4 раза ниже [18].

Аллергические реакции проявляются в виде крапивницы, отека Квинке, кожного зуда, редко – аллергического интерстицильного нефрита. В целом кожные высыпания встречаются у 0,5–3% пациентов. Анафилаксия – крайне редкое явление при применении фторхинолонов – 1 случай на 5,6.106^{–4,4.105 дней терапии. Летальные случаи аллергических васкулитов описаны при применении ципрофлоксацина и офлоксацина, сывороточноподобный синдром – при внутривенном введении ципрофлоксацина [18].}

Одними из специфических НР фторхинолонов являются реакции фотосенсибилизации, развивающиеся после назначения антибиотика и воздействия на кожу ультрафиолетовых лучей. Клинические проявления, подобные симптомам солнечного дерматита (эритема, чувство жжения), могут прогрессировать до образования полостных элементов (везикулы, буллы). В типичных случаях поражаются открытые участки кожи, подвергшиеся воздействию солнечных лучей (лицо, шея, кисти рук). Наиболее часто фототоксические реакции вызывают спарфлоксацин (в 11 раз чаще, чем ципрофлоксацин) и ломефлоксацин [19]. В порядке снижения риска фототоксических реакций фторхинолоны можно расположить так: ломефлоксацин >> спарфлоксацин > пефлоксацин > ципрофлоксацин > норфлоксацин, офлоксацин [18].

Тендиниты отмечаются редко (15–20 случаев на 10 000 пациентов, получавших фторхинолоны), возникают в течение 1–40 дней (в среднем 13) после начала приема препарата. При этом чаще всего поражается ахиллово сухожилие, реже – сухожилия плечевого и запястного суставов. Клинические проявления могут сохраняться после отмены препарата. К факторам риска относятся: мужской пол, возраст старше 60 лет, прием глюкокортикоидов. Эпидемиологические данные по частоте развития фторхинолониндуцированных тендинитов позволяют разместить препараты в порядке снижения риска развития этого синдрома: пефлоксацин >> офлоксацин = ципрофлоксацин > норфлоксацин [17]. Деструктивные артропатии, обусловленные торможением развития хрящевой ткани, были выявлены в экспериментальных исследованиях, и клиническая значимость этого явления однозначно не определена. Однако на основании этих данных фторхинолоны противопоказаны беременным и кормящим женщинам, а применение их у детей строго ограничено.

Основные лекарственные взаимодействия

Одновременное назначение фторхинолонов (кроме норфлоксацина и офлоксацина) с теофиллином, кофеином, непрямыми антикоагулянтами сопровождается повышением концентрации перечисленных препаратов в крови. Антациды, содержащие ионы аллюминия и магния, сукральфат, препараты, содержащие ионы кальция, железа, цинка, висмута, снижают биодоступность фторхинолонов. При применении фенитоина повышается риск развития судорог, особенно у пациентов, страдающих эпилепсией. Отмечается антагонизм с нитрофурантоином, тетрациклином, хлорамфениколом.

Нитрофураны

Практически только два препарата этой группы используются для лечения ИМП – нитрофурантоин и фуразидин.

Нитрофурантоин

Нитрофурантоин достаточно часто вызывает развитие НР, выраженность проявлений варьирует от легкой степени до летальных случаев. Частота последних может достигать 1% [20]. В связи с этим предлагается пересмотреть целесообразность использования препарата в лечении ИМП. Факторами, предрасполагающими к развитию НР, являются пожилой возраст и длительный прием препарата, например при профилактике рецидивирующих ИМП. Важно отметить, что частота НР заметно повышается при нарушениях функции почек, что необходимо учитывать при выборе препарата для лечения ИМП.

Представляют интерес результаты широкомасштабных исследований по анализу НР, приводящих к госпитализации. Как оказалось, наиболее часто к госпитализации приводят НР, развивающиеся на фоне приема нитрофурантоина (617 на 1 000 000 пациентов), в то время как антибиотики в целом находятся на 5-м месте и вызывают лишь 7% таких реакций [21]. Наиболее часто при применении нитрофурантоина наблюдаются желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота). Также описаны поражения печени, периферической нервной системы, лекарственная лихорадка, аллергические реакции (кожные сыпи, анафилаксия, аллергические пневмониты), гематологические расстройства.

Особого внимания требуют НР со стороны легких, которые могут привести к развитию критических состояний, а частота их возникновения достаточно высока – 1 случай на 5000 пациентов при проведении одного курса терапии и 1 случай на 716 пациентов при длительной (10 курсов и более) терапии [22]. Наиболее часто встречаются острые формы, проявляющиеся одышкой, кашлем с мокротой или без нее, лихорадкой, миалгиями, эозинофилией, бронхоспазмом. В легких может наблюдаться лобарная инфильтрация: плевральный выпот, интерстициальное воспаление, васкулиты.

Одновременно могут отмечаться сыпь, зуд, дискомфорт в груди. В основе реакций лежат аллергические проявления, развивающиеся в течение нескольких часов, реже минут. Поражения носят обратимый характер и быстро разрешаются после отмены препарата.

Хронические легочные реакции встречаются в 4–5 раз реже, время возникновения симптомов варьирует от нескольких месяцев до нескольких лет. Реакции характеризуются медленно прогрессирующим непродуктивным кашлем и постепенно нарастающей одышкой, непостоянными лихорадкой и эозинофилией, отмечается повышение печеночных трансаминаз. Механизм хронических реакций до конца не изучен. Предполагается, что патогенетическим механизмом развития хронических легочных реакций является токсическое действие метаболитов нитрофурантоина на ткань легких. Эти поражения часто носят необратимый характер, вызывая развитие фиброза легких.

Нитрофурантоин является одной из самых частых причин лекарственно-индуцированного гепатита (чаще активного хронического, реже острого). Описаны летальные исходы. Как правило, гепатит обусловлен некрозом гепатоцитов, реже развиваются холестатические и смешанные поражения печени. Гепатотоксическое действие нитрофурантоина более характерно для пожилых пациентов.

Нейротоксическое действие проявляется головной болью, головокружением, нистагмом, внутричерепной гипертензией. Нередко развиваются периферические полинейропатии, проявляющиеся парестезиями, дизестезиями опорных поверхностей, мышечной слабостью. В их основе лежит демиелинизация и дегенерация чувствительных и двигательных волокон. Поражение нервной системы значительно чаще возникает при почечной недостаточности и длительных курсах терапии [23].

Из гематотоксических реакций чаще всего развивается острая гемолитическая анемия (при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах) – 1 случай на 100 000 назначений препарата [24]. В редких случаях – мегалобластная анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, лейкопения.

Фуразидин

Фуразидин является производным нитрофурантоина, чем обусловлена схожесть спектра НР. Самой серьезной реакцией для фуразидина, как и для интрофурантоина, является поражение легких [25].

Основные лекарственные взаимодействия

Антагонизм при сочетании с налидиксовой кислотой. Магния трисиликат снижает всасывание нитрофурантоина в кишечнике, алюминия гидроокись не влияет на этот процесс, взаимодействие с другими антацидами неизвестно. Всасывание нитрофурантоина снижается также при одновременном применении метоклопрамида. Антихолинергические препараты усиливают всасывание нитрофурантоина в кишечнике.

Фосфомицина трометамол

Однократный прием фосфомицина трометамола в целом хорошо переносится, частота НР составляет около 3%. В то же время назначение фосфомицина трометамола в течение нескольких дней значительно (до 9%) повышает риск развития НР. НР, как правило, носят преходящий характер и разрешаются самостоятельно в течение 1–2 дней. Наиболее часто возникают нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея) – 9%, реже – головокружение (1,5%), головная боль (4%) [26]. Тяжелые НР (отек Квинке, апластическая анемия, удушье, холестатическая желтуха, лекарственный гепатит) встречаются относительно редко. Описаны случаи одностороннего неврита зрительного нерва [27].

Основные лекарственные взаимодействия

Метоклопрамид снижает биодоступность фосфомицина трометамола.

Хинолины

Единственный препарат данной группы, применяемый для лечения ИМП, нитроксолин относится к производным 8-оксихинолина. В связи со случаями тяжелых НР применение препаратов этой группы в большинстве стран запрещено [28]. В связи с отсутствием контролируемых клинических испытаний эффективности и безопасности нитроксолина достоверных сведений о частоте и спектре НР этого препарата нет. Наиболее частые НР – головная боль, головокружение, диспепсические расстройства, аллергические реакции. Частота последних достигает 5,1% [29].

С определенной долей условности можно предположить, что для нитроксолина характерны реакции других препаратов группы 8-оксихинолина. В этом случае наибольшее клиническое значение имеет подострая миелооптическая нейропатия, начинающаяся с болей в животе и диареи. Впоследствии развиваются тяжелые периферические полиневриты, проявляющиеся парестезиями и прогрессирующей параплегией, и атрофия зрительного нерва, которая может приводить к полной потере зрения. Описанные НР могут сочетаться с церебральными расстройствами: заторможенностью, ретроградной амнезией [30].

Литература

1. White T.J. Cjunting the Cost of Drug-Related Adverse Events. Pharmacoeconomics 1999; 445–58.

2. Lazarou J., Pomeranz B., Corey P. Incidence of Adverse Drug Reaction in Hospitalized Patients: A Meta-analysis of Prospective Studies. JAMA 1998; 279: 1200–5.

3. Garcia Rodrigues L.A., Stricker B.H., Zimmerman H.J. Risk of acute liver injury associated with the combination of amoxicillin and clavulanic acid. Arch Intern Med 1996; 156: 1327–32.

4. Limauro D.L., Chan-Tompkins N.H., Carter R.W. et al. Amoxicillin/clavulanate-associated hepatic failure with progression to Stevens-Johnson syndrome. Ann Intern Med 1996; 156: 1327–32.

5. Neu H.C., Wilson A.P.R., Gruneberg R.N. et al. Amoxicillin/Clavulanic Acid: a Review of its Efficacy in over 38,500 Patients from 1979 to 1992. J Chemother 1993; 5: 67–93.

6. Thompson J.W., Jacobs R.F. Adverse effects of newer caphalosporins. An update. Drug Saf 1993; 9: 132–42.

7. Norrby S. R. Side Effects of Cephalosporins. Drugs 1995; 34 (Suppl. 2): 105–20.

8. Karchmet A.W. In: Principles and Practice of Infectious Diseases / Ed. by G.L. Mandel. J.E. Bennerr. R.Dolin. – 5th ed. Philadelphia, 2000; 275–91.

9. Hoitsma A.J., Wetzels J.F., koene R.A. Drug-induced nephrorozicity. Aetiology, clinical features and management. Druh Saf 1991; 6: 131–47.

10. McCarty J.M., Richard G., Huck W. et al. A randomized trial of short-course ciprofloxacin, ofloxacin or trimethoprim/sulfamethpxazole for the treatment pf acute urinary tract infection in women. Am J Med. 1999; 106: 292–9.

11. Naldi L., Comforti A., Venegomi M. et al. Cutaneous reactions to drugs. An analysis of opontaneous reports in four Italian regions. Br J Clin Pharmacol 1991; 48: 839–46.

12. Mockenhaupt M., Schopf E. Progress in Allergy and Clinical Immunology, vol. 4, Cancun (Mexico): proceedings of the XVIth International Congress of Allergology and Clinical Immunology, Cancun, Mexico, 1997; 352–8.

13. Mahboob A., Haroon T.S., Drugs causing fixed erutrions: a study of 450 cases. Int J Detmatol 1998; 37: 833–8.

14. Van der Klaum M.M., Wilson J.H., Stricker B.H. Drug-associated anaphylaxis: 20 year of reporting in the Netherlands (1974–1994) and review of the literature. Clin Exp Allergy 1996; 26: 1355–63.

15. Pedersen-Bjergaard U., Andersen M., Hansen P.B. Thrombocytopenia induced by noncytotoxic drugs in Denmark 1968–91. J Intern Med 1996; 239: 509–15.

16. Miagawa S., Yamasina Y., Hirota S., Shirai T. Fixed drug eruption due to piemidic acid. J Dermatol 1991; 18: 59–60.

17. Harrell R.M. Fluorowuinolone-Induced Tendinopathy: Whan Do We Know? South Med J 1999; 92: 622–5.

18. Lipsky B.A., Baker C.A. Fluorowuinolone Toxicity Profiles: A Review Focusing on Newer Agents. Clin Infect Dis 1999; 28: 352–64.

19. Henry D.C., Nenad R.C., Iravani A. et al. Comparison of sparfloxacin and ciprofloxacin in the treatment of community-acquuired acute uncomplicated urinary tract infection in women. Sparfloxacin Multicenter Uncomplicated Urinary Tract Infection Study Grout. Clin Ther 1999; 21: 966–81.

20. Bottiger L.E., Westerholm B. Adverse drug reactions during treatment of urinary tract infections. Eur J Clin Phatmacol 1997; 11: 439–42.

21. Hallas J., Gram L.F., Grodum E., Damsbo N., Brosen K., Haghfelt T. et al. Drug related admissions to medical wards: a population based survey. Br J Clin Pharmacol 1992; 33: 61–8.

22. Jick S.S., Jick H., Walker A.M., Hunter J.R. Hospiralizations for pulmonfry reactions following nitrofurantion use. Chest 1989; 96: 512–5.

23. Hooper D.C., In G.L. Mandell, J.E. Bennett and R. Dolin (eds.). New York: Churchill Livingstone. 1995; 376–81.

24. Gait J.E. Hemolytic reactions to nitrofunantoin in patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: theory and practice. DICP 1990; 24: 1210–3.

25. Zielonka T.M., Demkow U., Kus J. Pulmonary reaction after furazidin (Furagin). Case report. Pol Ah Med Wewn. 1997; 97: 465–72.

26. Crocchiolo P. Single-Dose Fosfonycin Trometamol verses Multiple-Dose Cotrimaxazole in the Treatment of Lower Urinary Tract Infections in General Pracrice. Chemotherapy. 1990; 36: 37–40.

27. Patel S.S., Balfour J.A., Bryson H.M. Fosfomycin Tromethamine. Drags. 1997; 53: 637–56.

28. Blindness and neuropathy from diiodihudroxyquin-like drugs. Committee on drugs. Pediatrics. 1974; 54: 378–9.

29. Hutzeler D., Pevny I. Allergies to 8-hydroxyquinoline derivatives. Derm Beruf Umwelt. 1988; 36:86–90.

30. Rose F.C., Gawel M. Clioquinol neurotoxicity: An overview. Acta Neurol Scand. 1978; 70 (Suppl. 100): 137–45.

Норфлоксацин –

Нолицин (торговое название)

(KRKA)

.

Взаимодействие хинолонов/фторхинолонов с другими ЛС

Группа. Антибиотик	Взаимодействующий препарат	Результат взаимодействия
Нефторированные хинолоны
Налидиксовая кислота (Невиграмон)	Непрямые антикоагулянты	Усиление антикоагулянтного эффекта и повышение риска кровотечений
Пипемидовая кислота (Палин)	Ксантины: теофиллин, кофеин	Угнетение метаболизма и значительное снижение клиренса ксантинов, увеличение показателя Т1/2
	Препараты повышающие рН мочи	Усиление антимикробной активности палина
Фторхинолоны
Гемифлоксацин	Гормональные контрацептивы	Уменьшение биодоступности
Левофлоксацин	0.9% р-р NaCl, 5% декстроза, 2. 5% р-р Рингера с декстрозой, комбинированные растворы для парентерального питания	Совместим с данными растворами
	Гепарин, щелочные растворы	Нельзя смешивать
Ломефлоксацин	Пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, метронидазол, котримоксазол	Перекрестная устойчивость отсутствует
	Изониазид	Не влияет на фармакокинетику изониазида
	Рифампицин	Антагонизм, сочетание не рекомендуется
Моксифлоксацин, спарфлоксацин	Препараты увеличивающие интервал QT (амиодарон, хинидин, сотолол, прокаинамид, эритромицин и др.)	Совместно не принимать. Повышается риск кардиотоксичности и возникновение тяжелых желудочковых аритмий
Норфлоксацин	Антикоагулянты непрямого действия (варфарин и др.)	Усиление антикоагулянтного эффекта и повышение риска кровотечений
	Производные нитрофурана (нитрофурантоин и др. )	Ослабление фармакологического эффекта норфлоксацина
Ципрофлоксацин	Антикоагулянты непрямого действия (варфарин и др.)	Увеличение антикоагулянтного эффекта, риск кровотечений
Ципрофлоксацин	Ксантины: аминофиллин, теофиллин, кофеин	Повышение риска токсичности ксантинов
	Щелочные растворы (рН>7)	Физико-химическая несовместимость. Раствор ципрофлоксацина имеет рН 3,9-4,5.
	Инфузионные растворы, неустойчивые в кислой среде
Фторхинолоны	Азлоциллин, циметидин	Поражение канальцевой секреции, замедление элиминации и повышение концентрации фторхинолонов в крови
	Антиаритмические средства (амиодарон, хинидин), антидепрессант (флуоксетин)	Риск возникновения кардиотоксичности (удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковые аритмии)
	Антациды и препараты, содержащие кальций, цинк, магний, алюминий, железо, висмут	Образование невсасывающихся хелатных комплексов, снижение биодоступности и ФЭ фторхинолонов при приеме внутрь
	Антикоагулянты непрямого типа действия	Нарушение метаболизма в печени и усиление антикоагулянтного эффекта, увеличение протромбинового времени, риск кровотечений
	Антиконвульсанты (фенитоин и др. )	Снижение концентрации фенитоина и других препаратов в крови
	Глюкокортикоиды	Повышается риск разрыва сухожилий
	Диданозин (противовирусное)	Назначать за 2 часа до или через 6 часов после приема диданозина
	НПВС	Повышение возбуждения ЦНС и развитие судорог
	Пища	Замедляет скорость, но не влияет на полноту всасывания
	Препараты ощелачивающие мочу (диакарб, магурлит, цитраты, натрия бикарбонат)	Увеличение риска кристаллурии и нефротоксических эффектов
	Противодиабетические лекарственные средства	Гипергликемия (гипогликемия)
	Рифампицин	Ингибитор транскрипции рифампицин понижает бактерицидную активность фторхинолонов
	Теофиллин	Повышение концентрации теофиллина в сыворотке крови
	Хлорамфеникол (Левомицетин)	Системное применение ингибитора трансляции хлорамфеникола подавляет бактерицидную активность фторхинолонов
	Циклоспорин	Повышение концентрации циклоспорина в сыворотке крови

Офлоксацин — высокоактивный антибактериальный препарат

Офлоксацин относится к фторхинолонам І поколения — высокоактивным антибактериальным препаратам, прочно вошедшим в медицинскую практику. Препараты этой группы можно рассматривать как альтернативу антибиотикам широкого спектра действия. Следует отметить, что лекарственные средства этой группы отличаются по фармакокинетическим свойствам и специфической антибактериальной активности. К группе фторхинолонов относятся офлоксацин и ципрофлоксацин (выпускаются в форме таблеток и раствора для инъекций).

Благодаря своей структуре и механизму действия офлоксацин обладает высокой бактерицидной активностью, сопоставимой с таковой цефалоспоринов ІІІ поколения. Препарат активен в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, включая штаммы, резистентные к другим антибактериальным препаратам, а также штаммы атипичных внутриклеточных возбудителей.

Офлоксацин обладает оптимальным фармакокинетическим профилем, хорошо всасывается в пищеварительном тракте (около 100%), за счет быстрого проникновения в ткани в месте инфекции создается высокая концентрация препарата, период полувыведения составляет 5–7 ч.

Офлоксацин можно назначать одновременно со многими антибактериальными препаратами (макролидами, b-лактамными антибиотиками, цефалоспоринами). Благодаря этому свойству препарат широко используют в составе комбинированной терапии при инфекционных заболеваниях. Офлоксацин, в отличие от ципрофлоксацина, сохраняет активность при одновременном применении ингибиторов синтеза РНК-полимеразы (хлорамфеникола и рифампицина).

По химическому строению многие фторхинолоны, в том числе содержащие больше одного атома фтора, относятся к бициклическим производным. Как показали результаты многочисленных исследований (Падейская Е.Н., 1994, 1996), дополнительное фторирование не изменяет спектр и выраженность антибактериальной активности. Физико-химические свойства, обусловливающие особенности фармакокинетики и противомикробной активности препаратов этой группы, в большей степени зависят от их строения — бицикличности или трицикличности.

Офлоксацин относится к группе трициклических монофторхинолонов. В отличие от ципрофлоксацина он практически не метаболизируется в печени. Биодоступность офлоксацина при пероральном приеме и парентеральном введении идентична. Благодаря этому при замене инъекционного способа введения препарата пероральным коррекции дозы не требуется (одно из существенных отличий офлоксацина от ципрофлоксацина).

Согласно рекомендациям ВОЗ, 200 мг офлоксацина соответствуют 500 мг ципрофлоксацина.

Он хорошо проникает в органы-мишени (например, при хроническом простатите — в ткань предстательной железы). Следует отметить, что при простатите капсула предстательной железы практически не проницаема для многих антибактериальных препаратов.

Между используемой дозой офлоксацина и его концентрацией в тканях существует линейная зависимость.

Офлоксацин назначают 1–2 раза в сутки. Прием пищи не влияет на его всасываемость, однако при употреблении жирной пищи всасывание офлоксацина замедляется.

Офлоксацин в меньшей степени, чем ципрофлоксацин, взаимодействует с другими препаратами, практически не влияет на кинетику теофиллина и кофеин-бензоата натрия.

Офлоксацин выделяется преимущественно почками (более 80%) в неизмененном виде, то есть этот препарат не обладает эффектом первичного прохождения через печень. Концентрация офлоксацина в кале значительно ниже, чем ципрофлоксацина. Однако этот препарат более эффективен при диарее бактериального генеза, а также при диарее путешественников. Это обусловлено его более выраженной активностью в отношении стафилококков и сальмонелл. Противомикробная активность офлоксацина в наибольшей степени выражена в отношении грамотрицательных бактерий и внутриклеточных патогенов (хламидий, микоплазм, уреаплазм), в отношении стрептококков и синегнойной палочки офлоксацин менее активен.

Бактерицидная эффективность офлоксацина проявляется достаточно быстро, резистентность микроорганизмов к этому препарату развивается редко. Это обусловлено его бактерицидным механизмом действия, влияющим только на один ген ДНК-гиразы и на топоизомеразу.

В клинической практике офлоксацин является препаратом выбора или альтернативным препаратом первого ряда, его рекомендуют для эмпирической терапии при многих урогенитальных инфекциях. Благодаря хорошей переносимости (частота развития побочных эффектов — 1,3%), высокой биодоступности препарата в форме таблеток и оптимальному спектру действия (активен в отношении 94% патогенов, вызывающих инфекции урогенитального тракта, кроме простейших и анаэробов) его можно использовать в амбулаторных условиях. Существенным преимуществом офлоксацина при лечении инфекций мочевых путей является его высокая концентрация как в паренхиме почек, так и в чашечно-лоханочном аппарате. Результаты клинических исследований (Падейская Е.Н., Яковлев В.П., 1995; Lynne C., 1996) свидетельствуют о том, что офлоксацин при сравнении его с другими антибиотиками оказывает более выраженное антибактериальное действие в отношении хламидий, и его эффективность сопоставима с другими фторхинолонами и доксициклином в отношении микоплазм и уреаплазм.

При остром цистите офлоксацин является препаратом выбора. Это заболевание чаще диагностируют у женщин (0,5–0,7 эпизодов в год на 1 женщину).

При хроническом цистите у лиц молодого возраста, особенно при наличии сопутствующих инфекций, передающихся половым путем (20–40% случаев, вызванных хламидиями, микоплазмами и уреаплазмами), офлоксацин является приоритетным среди других фторхинолонов.

Частота выявления хламидий у больных гинекологического профиля составляет 40%. В основном это женщины молодого возраста с бесплодием, воспалительными заболеваниями органов малого таза, пациентки с указанием в анамнезе на внематочную беременность. У 70% больных хламидиоз сочетается с инфицированием другими микроорганизмами, что усугубляет течение воспалительного процесса и требует назначения адекватной терапии (сочетание с уреаплазмой выявляют в 33% случаев, с микоплазмой — в 21%, гарднереллой — приблизительно в 14%, грибами рода Candida — в 12,9%. Офлоксацин эффективен в отношении всех перечисленных возбудителей, кроме грибов рода Candida.

Офлоксацин — единственный фторхинолон, рекомендуемый Ассоциацией урогенитальной медицины и Медицинским обществом изучения венерических заболеваний (США) в качестве альтернативного препарата первого выбора для лечения больных с негонококковым уретритом и хламидийной инфекцией урогенитального тракта (1999). Центр по контролю и профилактике заболеваний (США, 1993) рекомендует применять офлоксацин в комбинации с метронидазолом или клиндамицином для лечения пациенток с воспалительными заболеваниями органов малого таза в амбулаторных условиях.

На украинском фармацевтическом рынке представлен новый препарат группы фторхинолонов производства компании «Лечива» (Чехия). ОФЛОКСИН 200, который зарегистрирован в нашей стране в форме таблеток по 200 мг (10 таблеток в упаковке). Оценивая качество ОФЛОКСИНА 200, хотелось бы отметить, что по биоэквивалентности он полностью соответствует оригинальному стандарту и требованиям GMP. Это значит, что больные реже будут повторно обращаться к врачу по поводу рецидивов заболевания и развития побочных эффектов. Предлагая пациенту ОФЛОКСИН 200, вы можете быть уверены, что выбор сделан правильно.

Н.А. Горчакова, проф., д-р мед. наук
Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца

Фторхинолоны: свойства и клиническое применение :: ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ

С. В. Сидоренко
Научно-исследовательский институт детских инфекций, Санкт-Петербург
Кафедра клинической фармакологии РГМУ, Москва

Приводятся сравнительные данные бактериологической активности фторхинолонов, результаты клинического применения моксифлоксацина при различных инфекционных заболеваниях дыхательных путей. Рассмотрены перспективные направления применения моксифлоксацина при лечении множественноустойчивого туберкулеза, при инфекциях, вызванных H.pylori, интраабдоминальных инфекциях, инфекцих кожи и мягких тканей и др.
Ключевые слова: хинолоны, антибактериальная активность, клиническое применение, моксифлоксацин.

Fluoroquinolones: properties and clinical application
S.V.Sidorenko

Comparative data regarding bacteriological efficacy of fluoroquinolones and results of clinical use of moxifloxacin in different infectious upper respiratory tract diseases are presented. Perspective approaches to moxifloxacin use in resistant tuberculosis, H. Pylory infections, intraabdominal, skin, soft tissue infections and others are considered.
Keywords: fluoroquinolones, antibacterial activity, clinical application, moxifloxacin.

Хинолоны на сегодняшний день рассматриваются как одна из важнейших групп антибактериальных препаратов. История хинолонов началась с внедрения в медицинскую практику в 1962 г. налидиксовой кислоты, до сих пор сохраняющей определенное значение при лечении инфекций мочевыводящих путей. Основным направлением развития хинолонов как класса антибактериальных препаратов было расширение спектра и повышение уровня антибактериальной активности. Первым важным шагом в этом направлении был синтез фторированных производных (фторхинолонов). Хинолоны и ранние фторхинолоны характеризовались активностью преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий. Следующим важным шагом в развитии этой группы антибактериальных препаратов стали соединения с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий.
К настоящему времени предложено несколько классификаций хинолонов, основанных на особенностях механизма действия, фармакокинетики и клинической эффективности отдельных препаратов (табл. 1), однако ни одна из них не стала общепризнанной. В этой связи ссылка на принадлежность того или иного препарата к какому-либо поколению хинолонов (без указания автора классификации) может привести лишь к путанице. В приведенных классификациях сохраняются препараты, как исключенные из медицинской практики, так и не разрешенные к применению. Для практических целей среди всех фторхинолонов часто выделяют группу «респираторных» или «антипневмококковых» препаратов. Из фторхинолонов, доступных на рынке Российской Федерации, в указанную группу включают левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин и гемифлоксацин.

Механизмы действия, резистентности и спектр антимикробной активности хинолонов
Все фторированные и нефторированные хинолоны, несмотря на некоторые нюансы, характеризуются принципиально общим механизмом действия. Их мишенью являются бактериальные топоизомеразы (топоизомераза IV и ДНК-гираза), ферменты, осуществляющие изменение пространственной конфигурации молекулы бактериальной ДНК на различных этапах ее репликации. Каждый из ферментов состоит из четырех субъединиц. Так, ДНК-гираза состоит из двух субъединиц gyrА и двух субъединиц gyrB (гены gyrА и gyrB). Топоизомераза IV – из субъединиц parC и parE (гены parC и parE). Основная функция ДНК-гиразы заключается в поддержании отрицательной суперспирализации бактериальной хромосомы. Топоизомераза IV осуществляет разделение родительской хромосомы на две дочерние после завершения процесса репликации.
Хинолоны, обладая низкой аффинностью к свободным молекулам топоизомераз или ДНК, проявляют высокое сродство к комплексу ДНК-фермент. Участок связывания хинолонов с комплексом ДНК-фермент получил название «хинолоновый карман». В формировании «хинолонового кармана» принимают участие все субъединицы фермента и молекула ДНК.
Поскольку топоизомеразы выполняют различные функции, то для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента, активность второго может сохраняться. Эта особенность объясняет тот факт, что для всех хинолоновых препаратов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный хинолон проявляет наибольшее сродство и который, следовательно, подавляется в первую очередь.
С механизмом действия хинолонов связан основной механизм устойчивости к этим препаратам, проявляющийся в снижении их аффинности к комплексу ДНК-фермент. Снижение аффинности происходит в результате спонтанных мутаций, приводящих к аминокислотным заменам в участках полипептидных цепей ДНК-гиразы или топоизомеразы IV, входящих в состав «хинолонового кармана».
Грамотрицательные бактерии. У грамотрицательных бактерий все хинолоны, доступные в медицинской практике, проявляют наибольшее сродство к ДНК-гиразе, именно этот фермент является первичной мишенью их действия, а сродство к нему определяет уровень активности препаратов. Первые хинолоны – налидиксовая кислота и циноксацин проявляют активность в отношении некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae, прежде всего кишечной палочки, протея, клебсиелл. Спектр и уровень активности в отношении грамотрицательных бактерий более поздних фторхинолонов (начиная с норфлоксацина) существенно выше.
Пефлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин офлоксацин и левофлоксацин, а также спарфлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин и моксифлоксацин характеризуются сходной активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов. В качестве примера в табл. 2 приведены данные об антимикробной активности ципрофлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина.
К препаратам высокочувствительны все представители семейства Enterobacteriaceae, Haemophilus spp., Moraxella spp., Legionella spp., Neisseria spp. (МПК колеблется в пределах 0,03-0,5 мкг/мл). Менее чувствительны псевдомонады и другие неферментирующие микроорганизмы (МПК в пределах 2,0-8,0 мкг/мл). При этом необходимо отметить, что по уровню активности в отношении P. aeruginosa ципрофлоксацин несколько превосходит другие, даже наиболее новые фторхинолоны.
Грамположительные бактерии. В отличие от грамотрицательных бактерий, грамположительные существенно различаются по уровню чувствительности к отдельным фторхинолонам. Эти различия определяются особенностями взаимодействия фторхинолонов и топоизомераз грамположительных бактерий. Достаточно твердо установлено, что у S.pneumoniae для норфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина первичной мишенью действия является топоизомераза IV. Активность рассматриваемой группы хинолонов в отношении грамположительных микроорганизмов существенно меньше, чем в отношении грамотрицательных. Так в отношении стафилококков их МПК колеблется в пределах 0,5-1,0 мкг/мл, а в отношении стрептококков (прежде всего пневмококков) и энтерококков в пределах 1,0-2,0 мкг/мл. В качестве примера, в табл. 2 приведены данные об активности в отношении грамположительных бактерий ципрофлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина. Такой уровень активности имеет ограниченное клиническое значение. Атипичные патогены (хламидии и микоплазмы) и анаэробы мало чувствительны к ципрофлоксацину, офлоксацину и их аналогам. Некоторое клиническое значение имеет активность офлоксацина в отношении Chlamydia trachomatis.
Более новые фторхинолоны, начиная со спар-флоксацина, проявляют высокую активность в отношении ДНК-гиразы грамположительных бактерий и, как следствие, высокую антибактериальную активность в отношении этих микроорганизмов. С клинической точки зрения основное значение имеет повышение активности в отношении пневмококков, благодаря чему эти препараты получили название «антипневмококковые» или «респираторные» фторхинолоны. Наиболее типичным представителем «респираторных» фторхинолонов является моксифлоксацин. Важным свойством моксифлоксацина является высокая активность в отношении атипичных патогенов (хламидий и микоплазм), а также появление активности в отношении анаэробов.
Здесь уместно сделать замечание по поводу классификации фторхинолонов. С микробиологической точки зрения ципрофлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин следует отнести в одну группу, как это и сделано в большинстве классификаций. Выделение левофлоксацина в самостоятельное поколение в классификации Paul Ehrlich Society for Chemotherapy [4] и широкое распространение этой классификации в отечественной литературе выглядят необоснованным.

Фармакокинетика и фармакодинамика фторхинолонов, особенности формирования устойчивости
Фторхинолоны, как группа антибактериальных препаратов, характеризуются высокой биодоступностью, большим объемом распределения, хорошим проникновением в ткани и умеренным связыванием с белками плазмы. При приеме внутрь биодоступность моксифлоксацина приближается к 90%, максимальная концентрация препарата в сыворотке крови (4,5 мкг/мл) достигается через 1,2 ч, период полувыведения превышает 12 ч. Моксифлоксацин на 50% связывается с белками плазмы, объем распределения составляет 2,7 л/кг, площадь под фармакокинетической кривой (ПФК) (Area Under the Curve – AUC) – 48 мкг/мл×ч. С мочой выводится 20% моксифлоксацина, незначительная часть препарата метаболизируется, остальная – выводится внепочечными путями. На фоне почечной недостаточности нет необходимости корригировать дозы моксифлоксацина.
Клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина, как и других фторхинолонов, определяется величиной такого интегрального параметра как отношение площади под фармакокинетической кривой к МПК – ПФК/МПК. Минимальные значения этого параметра, при которых наблюдают клиническую и бактериологическую эффективность фторхинолонов при лечении пневмококковых инфекций, составляют 30-40. Традиционные фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин) не обеспечивают таких значений. Для моксифлоксацина (400 мг однократно) этот параметр составляет 200, для левофлоксацина (750 мг однократно) – 71. Необходимо также отметить, что для предотвращения селекции устойчивости пневмококков к фторхинолонам в процессе терапии значения ПФК/ МПК должны превышать 100 [5].

Клиническое применение моксифлоксацина
Инфекции дыхательных путей. Выбор хинолонов для лечения инфекций дыхательных путей (ИДП) должен основываться на спектре антибактериальной активности препаратов. Учитывая ведущую роль S. pneumoniae в этиологии внебольничных ИДП, вполне очевидно, что адекватными препаратами могут быть только фторхинолоны с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий. В этиологии пневмонии существенное значение играют также атипичные патогены: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Legionella pneumophila. При хронических синуситах реальную значимость приобретают анаэробы. Все перечисленные микроорганизмы входят в спектр активности моксифлоксацина. Применение пефлоксацина, ципрофлоксацина, ломефлоксацина и офлоксацина для этой цели неоправданно.
Антипневмококковые фторхинолоны имеют различное значение при лечении отдельных нозологических форм ИДП. Назначение фторхинолонов в большинстве случаев острого отита и тонзиллофарингита, при наличии высокоэффективных аминопенициллинов и их ингибиторозащищенных производных, вряд ли можно считать оправданным. Исключением могут быть случаи тяжелого течения и непереносимость b-лактамов. Более значима роль антипневмококковых фторхинолонов в лечении внебольничной пневмонии, обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и синуситов.
Внебольничная пневмония. К ведущим возбудителям внебольничной пневмонии, кроме S.pneumoniae, относятся Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, а также атипичные патогены Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Редким, но потенциально опасным возбудителем является Legionella spp., у пожилых лиц, а также на фоне сопутствующих заболеваний несколько возрастает роль грамотрицательных патогенов (E. coli, Klebsiella spp.). К основным свойствам фторхинолонов, определяющим их место в лечении внебольничной пневмонии, относится спектр активности, перекрывающий всех потенциальных возбудителей, высокий уровень бактерицидной активности, хорошее проникновение в очаг инфекции.
Оптимизация эмпирической антибактериальной терапии внебольничной пневмонии является объектом интенсивных исследований. Несмотря на определенные различия в подходах к лечению внебольничной пневмонии, предлагаемых наиболее авторитетными профессиональными сообществами [6-8], в них можно выделить ряд общих черт. Общим принципом является выделение групп пациентов, сходных по вероятной этиологии, тяжести, прогнозу течения пневмонии и, соответственно, нуждающихся в сходной антибактериальной терапии. Для оценки тяжести и прогноза течения пневмонии предложено несколько индексов, самыми распространенными из которых являются PSI (Pneumonia Severity Index), основанный на определении 20 показателей [9] и более простой CURB65, основанный на оценке уровня сознания, концентрации мочевины, частоты дыхания, а также артериального давления (Confusion, Urea, Respiratory rate, Blood pressure) [10]. Показано также, что по своей прогностической ценности приведенным индексам не уступает еще более простой индекс CRB65, основанный на определении только клинических показателей. Тяжесть и прогноз течения пневмонии непосредственным образом влияют на принятие решения о месте лечения пациента с пневмонией (амбулаторно, в отделении общего профиля или в отделении реанимации). Таким образом, место лечения оказывается важным фактором при выборе эмпирической терапии, однако значение этого факта нельзя преувеличивать, поскольку в ряде случаев госпитализация происходит по социальным показаниям.
Место моксифлоксацина в лечении внебольничной пневмонии определяется результатами контролируемых рандомизированных исследований. Так, показано, что моксифлоксацин по клинической и бактериологической эффективности не уступал комбинации цефтриаксона и эритромицина [11], а также амоксициллина/клавуланата и рокситромицина [12]. Превосходство монотерапии моксифлоксацином над монотерапией b-лактамами и равная эффективность с комбинированными режимами (b-лактам + макролид или b-лактам + фторхинолон) были показаны в проспективном обсервационном исследовании, включавшем более 4 тыс пациентов [13]. Монотерапия моксифлоксацином была не менее эффективна, чем комбинация цефтриаксона и левофлоксацина. Важно отметить, что в этом исследовании у 49% пациентов индекс тяжести пневмонии (Pneumonia Severity Index – PSI) был IV, а у 10% – V [14]. Моксифлоксацин не уступал левофлоксацину и при лечении внебольничной пневмонии у пожилых пациентов [15]. Имеется сообщение об эффективности моксифлоксацина при легионеллезной пневмонии [16]. Таким образом, высокая клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина при внебольничной пневмонии подтверждена в ряде хорошо спланированных клинических исследований. В то же время поскольку данные рандомизированных клинических исследований в большинстве случаев не позволяют однозначно решить вопрос о сравнительной эффективности различных режимов лечения внебольничной пневмонии в рекомендациях профессиональных сообществ присутствует значительный элемент субъективизма.
Лечение пневмонии в амбулаторных условиях у пациентов без сопутствующих заболеваний и факторов риска антибактериальной резистентности возбудителей основано на применении пероральных
b-лактамов, макролидов или тетрациклинов в виде монотерапии [6-8]. Убедительных данных о преимуществе какого-либо из перечисленных классов в настоящее время нет. Применение респираторных фторхинолонов и, в частности моксифлоксацина у пациентов этой группы, обычно признается избыточным, поскольку в подавляющем большинстве случаев надежный эффект может быть получен при назначении перечисленных выше антибиотиков. При нетяжелом течении пневмонии госпитализация не является достаточным основанием для назначения моксифлоксацина. Нетяжелое течение пневмонии может быть показанием для назначения моксифлоксацина в амбулаторных условиях пациентам с сопутствующими заболеваниями (хроническая патология дыхательной, сердечно-сосудистой и других систем, злокачественные новообразования, сахарный диабет) или принимавшим антибиотики в недалеком прошлом.
Этиотропная терапия внебольничной пневмонии у пациентов, находящихся на стационарном лечении в отделениях общего профиля основана на комбинации b-лактамных антибиотиков и макролидов. Согласно рекомендациям Общества Инфекционных Болезней Северной Америки (IDSA) [7] и Российского Респираторного Общества применение респираторных фторхинолонов (моксифлоксацина) у той категории пациентов рассматривается как режим равноэффективный комбинации b-лактамов и макролидов. В рекомендациях Британского Торакального Общества (BTS) предпочтительным режимом терапии у пациентов со среднетяжелой пневмонией считается комбинация b-лактама и макролида (внутрь: амоксициллин + кларитромицин, парентерально: бензилпенициллин + кларитромицин), моксифлоксацин рассматривается как альтернативный препарат [6]. В Европейских рекомендациях предлагается сходный подход [8].
При тяжелом течении пневмонии основу терапии составляют комбинации макролидов и b-лактамов, при этом в рекомендациях BTS моксифлоксацин по данному показанию не упоминается, а в Европейских рекомендациях рассматривается как альтернативный режим в комбинации с цефалоспоринами III поколения. В Российских рекомендациях последний режим рассматривается как один из основных. Только в рекомендациях IDSA моксифлоксацин рассматривается как средство монотерапии у пациентов, находящихся в ОРИТ.
Суммируя результаты клинических исследований и рекомендации профессиональных сообществ, следует признать, что наиболее обоснованным показанием для применения моксифлоксацина при внебольничной пневмонии будет ее среднетяжелое течение.
Обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Оценить роль антибактериальной терапии в купировании обострений ХОБЛ, а также в прогрессировании этого патологического состояния достаточно сложно, так как только 40-50% случаев обострения ХОБЛ имеют бактериальную природу, но даже в этих случаях отмечают высокую частоту спонтанной элиминации возбудителя. Существует также точка зрения о достаточной эффективности кортикостероидной терапии для лечения обострений ХОБЛ. Так, ни амоксициллин, ни ко-тримоксазол не превосходили плацебо на фоне терапии очередного обострения преднизолоном [17]. В то же время, метаанализы выявили незначительный, но достоверный эффект антибиотиков по сравнению с плацебо при обострении ХОБЛ в исследованиях, не учитывающих кортикостероидную терапию [18, 19]. Очевидно, что вопрос о целесообразности антибактериальной терапии обострений ХОБЛ нельзя считать окончательно решенным, поскольку данные, полученные с амоксициллином, ко-тримоксазолом и доксициклином, вряд ли можно экстраполировать на препараты с более высоким уровнем активности и широким спектром действия, такие как респираторные фторхинолоны. Очевидно также, что для оценки эффективности лечения необходимо учитывать не только клиническое выздоровление при очередном эпизоде обострения, но и бактериологический эффект, а также длительность периода до очередного обострения и качество жизни.
Крайне важные для повседневной практики результаты были получены в ходе исследования
MOSAIC при сравнении моксифлоксацина с амоксициллином, кларитромицином и цефуроксимом [20]. Прежде всего, в полном соответствии с теоретическими представлениями было показано, что разрешение симптомов текущего обострения происходило с практически одинаковой частотой при всех режимах терапии. Однако по таким показателям, как бактериологическая эффективность, частота возвращения к симптоматике доприступного уровня, длительность «светлого» промежутка до следующего приступа и потребность в дополнительных антибиотиках, моксифлоксацин превосходил препараты сравнения.
Показано, что применение моксифлоксацина для лечения ХОБЛ обеспечивает более высокое качество жизни в течение двух лет наблюдения в сравнении с амоксициллином/клавуланатом [21]. Для оценки качества жизни больных ХОБЛ использовали широко распространенный в пульмонологии Респираторный Опросник Святого Георгия (St George’s Respiratory Questionnaire – SGRQ) [22].
Недавно были опубликованы результаты плацебо-контролируемого исследования по оценке эффективности профилактического применения моксифлоксацина при ХОБЛ [23]. Препарат применяли 5-дневными курсами каждые 8 нед, всего пациенты получили по 6 курсов моксифлоксацина в течение 48 нед. Применение моксифлоксацина уменьшило риск развития обострения на 25%, для предотвращения одного случая обострения ХОБЛ было необходимо назначить лечение 19 пациентам. В подгруппе пациентов с более тяжелым течением ХОБЛ (постоянное выделение гнойной мокроты) результаты были лучше – уменьшение риска развития обострений на 45%. Недостаточно высокий эффект моксифлоксацина в данном исследовании авторы, частично, связывают с низкой частотой обострений в группе плацебо.
В целом следует признать, что накопленные данные позволяют рассматривать моксифлоксацин как один из препаратов выбора при лечении обострений ХОБЛ.
Острый и хронический синусит. Среди других показаний для применения моксифлоксацина при респираторных инфекциях наибольшее внимание привлекают острый и хронический синусит. В ряде контролируемых клинических исследований показано, что моксифлоксацин не уступает по эффективности наиболее популярным средствам для лечения синусита: цефуроксиму [24, 25] и амоксициллину/клавуланату [26]. Несмотря на хорошие результаты клинических исследований, существуют опасение, что широкое применение моксифлоксацина в качестве средства первого выбора будет способствовать селекции устойчивости, в этой связи в ряде международных рекомендаций препарат рассматривается, в основном, как резервный – для лечения случаев неудач терапии первой линии [27].
Формирование устойчивости S. pneumoniae к фторхинолонам в клинике. Как было указано выше одним из основных аргументов против широкого применения фторхинолонов и, в частности, моксифлоксацина при респираторных инфекциях рассматривают вероятность быстрой селекции устойчивости среди S. pneumoniae. Однако по фармакодинамическим параметрам моксифлоксацин относится к фторхинолонам, в наименьшей степени
способствующим формированию устойчивости. Теоретические предпосылки к медленному формированию устойчивости пневмококков на фоне терапии моксифлоксацином в определенной степени подтверждаются клиническими наблюдениями. В период с 2002 по 2006 гг. в рамках исследования внебольничной пневмонии CAPNETZ в Германии было сопоставлено потребление фторхинолонов при внебольничной пневмонии и устойчивость к ним пневмококков. Из 5789 пациентов фторхинолоны получали 38%, среди них 70% получали моксифлоксацин, 19% – левофлоксацин и 9% – ципрофлоксацин. Чувствительность к фторхинолонам была оценена у 163 изолятов, ни в одном случае не было выявлено клинически значимой устойчивости, но у 1,2% изолятов в генах топоизомераз были выявлены мутации (первый признак формирования устойчивости), а у 6,7% изолятов – активация механизмов активного выведения [28]. В Испании в период с 1997 по 2001 гг. общее потребление фторхинолонов возросло на 16%, но при этом наблюдали снижение частоты устойчивости. В качестве возможной причины этого парадокса авторы рассматривают вытеснение при респираторных инфекциях из клинической практики традиционных фторхинолонов препаратами с повышенной антипневмококковой активностью, прежде всего, моксифлоксацином [29].
Конечно, моксифлоксацин не может быть исключением из общего правила, формирование устойчивости к этому препарату неизбежно, но вполне вероятно, что скорость распространение этого явления окажется ниже, чем к другим фторхинолонам.
Перспективные направления применения моксифлоксацина
Туберкулез. На сегодняшний день моксифлоксацин, согласно рекомендациям ВОЗ, уже занял вполне определенное место в лечении туберкулеза как препарат 2-го ряда [30]. Проблема лечения туберкулеза во многом связана с распространением антибактериальной резистентности. Фторхинолоны (офлоксацин и ципрофлоксацин) сыграли и продолжают играть важную роль в лечении инфекций, вызванных множественно-устойчивыми (multidrug-resistant – MDR) штаммами микобактерий. Фенотип множественной устойчивости определяют как устойчивость к рифампицину и изониазиду. Однако широкое применение ранних фторхинолонов привело к появлению широкоустойчивых штаммов (extensively drug-resistant – XDR), характеризующихся устойчивостью не только к рифампицину и изониазиду, но также к фторхинолонам и одному из резервных препаратов (капреомицину, канамицину и амикацину). Штаммы микобактерий, устойчивые к традиционным фторхинолонам, прежде всего, к офлоксацину, демонстрируют повышенные МПК и к моксифлоксацину, однако в ряде случаев они остаются в пределах клинической чувствительности. Этот факт послужил основанием ВОЗ для рекомендации использования моксифлоксацина в схемах комбинированного лечения 2-й линии при выявлении устойчивости к офлоксацину [31]. Однако эту рекомендацию, вероятно, нельзя рассматривать как универсальную, моксифлоксацин будет проявлять клиническую и бактериологическую эффективность при МПК≤2,0 мкг/мл [32].
Менингиты. На фоне распространения среди S. pneumoniae устойчивости к b-лактамным антибиотикам резко снижаются возможности лечения пневмококковых менингитов, наиболее распространенным режимом терапии в этих случаях рассматривают комбинацию цефалоспоринов III поколения с ванкомицином. Рассматриваются также варианты использования линезолида и даптомицина. В эксперименте при инфекциях, вызванных чувствительными штаммами, моксифлоксацин несколько уступал цефтриаксону [33], надежные клинические данные по лечению менингитов моксифлоксацином отсутствуют, имеются рекомендации по применению комбинаций моксифлоксацина и цефалоспоринов или ванкомицина [34]. Моксифлоксацин оказался эффективным при экспериментальном листериозном менингите [35].
Интраабдоминальные инфекции. Перспективы расширения показаний для применения мокси-флоксацина связаны и с наличием у него антианаэробной активности. Так, показано, что моксифлоксацин не уступает по эффективности при интраабдоминальных инфекциях комбинации цефтриаксона с метронидазолом [36]. При лечении воспалительных заболеваний малого таза моксифлоксацин продемонстрировал равную эффективность с комбинированной схемой, включавшей метронидазол, ципрофлоксацин и доксициклин [37]. При указанной патологии в контролируемых рандомизированных исследованиях моксифлоксацин также не уступал комбинации левофлоксацина с метронидазолом [38]. Значительное беспокойство вызывают появившиеся в последнее время сообщения о росте устойчивости анаэробов к моксифлоксацину [39].
Другие показания. Возможно, моксифлоксацин займет определенное место в терапии инфекций, вызванных H.pylori, при сравнении режимов «тройной» терапии было показано, что наибольшую частоту эрадикации удается получить при применении массивных доз моксифлоксацина (по 800 мг в течение 10 дней) в комбинации с эзомепразолом и амоксициллином [40].
Существуют также определенные перспективы применения моксифлоксацина для лечения инфекций кожи и мягких тканей [41], а также инфекций передаваемых половым путем, прежде всего, вызываемых хламидиями и микоплазмами [42, 43].

Заключение
Моксифлоксацин относится к фторхинолонам с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий, в первую очередь, пневмококков, что определяет основную сферу его клинического применения – лечение инфекций дыхательных путей (внебольничной пневмонии, обострений ХОБЛ, синусита). В сравнении с ранними фторхинолонами (ципрофлоксацином, офлоксацином и др.) моксифлоксацин обладает незначительной способностью к селекции резистентности. Моксифлоксацин включен в схемы лечения множественно-устойчивого туберкулеза. Существуют также реальные перспективы применения моксифлоксацина при инфекциях, вызванных H.pylori, интраабдоминальных инфекциях, инфекциях кожи и мягких тканей и некоторых других. Однако существенное расширение показаний к применению моксифлоксацина и значительное увеличение объема его потребления может привести к росту устойчивости.

Литература
1. Ball P. Quinolone generations: natural history or natural selection? J Antimicrob Chemother. 2000; 46: Suppl T1: 17-24.
2. Andriole V.T. The quinolones: past, present, and future. Clin Infect Dis. 2005; 41: Suppl 2: S113-119.
3. Van Bambeke F., Michot J.M., Van Eldere J., Tulkens P.M. Quinolones in 2005: an update. Clin Microbiol Infect. 2005; 11 (4): 256-280.
4. Naber K.G., Adam D. Chemotherapy aaegotPESf: (Classification of fluoroquinolones). Chemotherapie Journal. 1998; 7: 66-68.
5. Zinner S.H., Lubenko I.Y., Gilbert D., Simmons K., Zhao X., Drlica K., Firsov A.A. Emergence of resistant Streptococcus pneumoniae in an in vitro dynamic model that simulates moxifloxacin concentrations inside and outside the mutant selection window: related changes in susceptibility, resistance frequency and bacterial killing. J Antimicrob Chemother. 2003; 52 (4): 616-622.
6. Lim W.S., Baudouin S.V., George R.C., Hill A.T., Jamieson C., Le Jeune I., Macfarlane J.T., Read R.C., Roberts H.J., Levy M.L. et al: BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update 2009. Thorax. 2009; 64: Suppl 3: iii1-55.
7. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A., Bartlett J.G., Campbell G.D., Dean N.C., Dowell S.F., File T.M., Jr., Musher D.M., Niederman M.S. et al: Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. 2007; 44: Suppl 2: S27-72.
8. Woodhead M., Blasi F., Ewig S., Huchon G., Ieven M., Ortqvist A., Schaberg T., Torres A., van der Heijden G., Verheij T.J. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J. 2005; 26 (6): 1138-1180.
9. Fine M.J., Auble T.E., Yealy D.M., Hanusa B.H., Weissfeld L.A., Singer D.E., Coley C.M., Marrie T.J., Kapoor W.N. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med. 1997; 336 (4): 243-250.
10. Lim W.S., van der Eerden M.M., Laing R., Boersma W.G., Karalus N., Town G.I., Lewis S.A., Macfarlane J.T. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax. 2003; 58 (5): 377-382.
11. Welte T., Petermann W., Schurmann D., Bauer T.T., Reimnitz P. Treatment with sequential intravenous or oral moxifloxacin was associated with faster clinical improvement than was standard therapy for hospitalized patients with community-acquired pneumonia who received initial parenteral therapy. Clin Infect Dis. 2005; 41 (12): 1697-1705.
12. Portier H., Brambilla C., Garre M., Paganin F., Poubeau P., Zuck P. Moxifloxacin monotherapy compared to amoxicillin-clavulanate plus roxithromycin for nonsevere community-acquired pneumonia in adults with risk factors. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005; 24 (6): 367-376.
13. Ewig S., Hecker H., Suttorp N., Marre R., Welte T. Moxifloxacin monotherapy versus ss-lactam mono- or combination therapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. J Infect. 2011.
14. Torres A., Garau J., Arvis P., Carlet J., Choudhri S., Kureishi A., Le Berre M.A., Lode H., Winter J., Read R.C. Moxifloxacin monotherapy is effective in hospitalized patients with community-acquired pneumonia: the MOTIV study – a randomized clinical trial. Clin Infect Dis. 2008; 46 (10): 1499-1509.
15. Anzueto A., Niederman M.S., Pearle J., Restrepo M.I., Heyder A., Choudhri S.H. Community-Acquired Pneumonia Recovery in the Elderly (CAPRIE): efficacy and safety of moxifloxacin therapy versus that of levofloxacin therapy. Clin Infect Dis. 2006; 42 (1): 73-81.
16. Garau J., Fritsch A., Arvis P., Read R.C. Clinical efficacy of moxifloxacin versus comparator therapies for community-acquired pneumonia caused by Legionella spp. J Chemother. 2010; 22 (4): 264-266.
17. Sachs A.P., Koeter G.H., Groenier K.H., van der Waaij D., Schiphuis J., Meyboom-de Jong B. Changes in symptoms, peak expiratory flow, and sputum flora during treatment with antibiotics of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease in general practice. Thorax. 1995; 50 (7): 758-763.
18. Bent S., Saint S., Vittinghoff E., Grady D. Antibiotics in acute bronchitis: a meta-analysis. Am J Med. 1999; 107 (1): 62-67.
19. Saint S., Bent S., Vittinghoff E., Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA. 1995; 273 (12): 957-960.
20. Wilson R., Allegra L., Huchon G., Izquierdo J.L., Jones P., Schaberg T., Sagnier P.P. Short-term and long-term outcomes of moxifloxacin compared to standard antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest. 20

Совместимость антибиотиков (схема)

«++» — усиление действия, «+» —
слабое усиление действия, «—» —
ослабление действия, «»
— усиление токсичности

При комбинации пенициллинов разного
спектра действия эффект каждого из них
усиливается.

Ципрофлоксацин | Биохимик

Фармакодинамика

Ципрофлоксацин представляет собой синтетический противомикробный препарат широ­кого спектра действия из группы фторхинолонов.

Механизм действия

Ципрофлоксацин обладает активностью in vitro в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Бактерицидное действие ципроф­локсацина осуществляется посредством ингибирования бактериальных топоизомераз II типа (топоизомераза II (ДНК-гираза) и топоизомераза IV), которые необходимы для реп­ликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК.

Механизмы резистентности

Резистентность in vitro к ципрофлоксацину часто обусловлена точечными мутациями бактериальных топоизомераз и развивается медленно посредством многоступенчатых мутаций. Единичные мутации могут приводить скорее к снижению чувствительности, чем к развитию клинической устойчивости. Однако множественные мутации, в основном, приводят к развитию клинической резистентности к ципрофлоксацину и к перекрестной резистентности к препаратам хинолонового ряда. Резистентность к ципрофлоксацину может формироваться и в результате снижения проницаемости клеточной стенки бактерий и/или активации выведения из микробной клетки (эффлюкс). Сообщается о развитии резистентности, обусловленной локализованным на плазмидах кодирующим геном Qnr.

Механизмы резистентности, которые приводят к инактивации пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, вероятно, не нарушают антибактериальную активность ципрофлоксацина. Микроорганизмы, резистентные к этим препаратам, могут быть чувствительными к ципрофлоксацину.

Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) обычно не превышает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) более чем в 2 раза.

Тестирование чувствительности in vitro

Воспроизводимые критерии исследования чувствительности к ципрофлоксацину, утвер­жденные Европейским комитетом по определению чувствительности к антибиотикам (EUCAST), представлены в таблице 1.

Таблииа 1. Европейский комитет по определению чувствительности к антибиотикам. По­граничные значения МИК (мг/л) в клинических условиях для ципрофлоксацина.

^1. Staphylococcus spp. — пограничные значения для ципрофлоксацина связаны с высокодозной терапией.

^2. Streptococcus pneumoniae — дикий тип S. pneumoniae не считается чувствительным к ципрофлоксацину и таким образом, относится к категории микроорганизмов с промежуточной чувствительностью.

^{3.Штаммы со значением МИК, превышающим пороговое соотношение чувствительные/умеренно-чувствительные, встречаются очень редко, и до сих пор сообщений о них не было. Тесты по идентификации и противомикробной чувствительности при обнаружении таких колоний необходимо повторить, и результаты должны быть подтверждены при анализе колоний в референсной лаборатории. До тех пор, пока не будут получены доказательства клинического ответа для штаммов с подтвержденными значениями МИК, превышающими использующийся в настоящее время порог резистентности, они должны рассматриваться как резистентные. Haemophilus spp./Moraxella spp. — возможно выявление штаммов Haemophilus influenzae с низкой чувствительностью к фторхинолонам (МИК для ципрофлоксацина – 0,125-0,5 мг/л). Доказательств клинического значения низкой резистентности при инфекциях дыхательных путей, вызванных Н. influenzae, нет.}

⁴ Пограничные значения, не связанные с видами микроорганизмов, определялись в основном на основе данных фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от распределения МИК для специфических видов. Они применимы только для видов, для которых не был определен порог чувствительности, специфичный для вида, а не для тех видов, для которых не рекомендуется проводить тестирование чувствительности. Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим желательно располагать местной информа­цией о резистентности, особенно при лечении серьезных инфекций.

Данные института клинических и лабораторных стандартов для пограничных значений МИК (мг/мл) и диффузионного тестирования с использованием дисков, содержащих 5 мкг ципрофлоксацина.

Институт клинических и лабораторных стандартов. Пограничные значения МИК (мг/л) и диффузионного тестирования (мм) с использованием дисков.

^а. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (САМНВ), который инкубируют с доступом воздуха при температуре 35±2 °С в течение 16-20 ч для штаммов Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, другим бактериям, не относящимся к семейству Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp., Enterococcus spp., и Bacillus anthracis: 20-24 ч. для Acinetobacter spp., 24 ч. Для Y. pestis (при недостаточном росте инкубировать еще 24 ч.)

^б. Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков с применением воздуха при температуре 35±2 °С в течение 16-18 ч.

^в. Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков для определения чувствительности с Heamophilus influenzae и Heamophilus parainfluenzae с применением буль­онной тестовой среды для Heamophilus spp. (HTM), которую ингибируют с доступом при температуре 35±2 °С в течение 20-24 ч.

^г. Этот воспроизводимый стандарт применим только к диффузионным тестам с использованием дисков с применением НТМ, которую инкубируют в 5 % СО₂ при температуре 35±2 °С в течение 16-18 ч.

^д. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам чувствительности (диффузионные тесты с использованием дисков для зон и раствор агара для МИК) с применением гонококкового агара и 1 % уста­новленной ростовой добавки при температуре 36 °С (не превышающей 37 °С) в 5 % СО₂ в течение 20-24 ч.

^е. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (САМНВ) с добавлением 5% крови овец, который инкубируют в 5% СО₂ при 35±2 °С в течение 20-24 ч.

^ж. Этот воспроизводимый стандарт применим только к тестам с использованием разведений с бульоном с применением катионного скорректированного бульона Мюллера-Хинтона (САМНВ) с добавлением опре­деленной 2% ростовой добавкой, который инкубируют с доступом воздуха при 35±2°С в течение 48 ч.

In vitro чувствительность к ципрофлоксацину

Распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. При тестировании чувствительности отдельных штаммов желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении серьезных инфекций. Если местная распространенность резистентности такова, что польза применения препарата, по крайней мере, в отношении нескольких типов инфекций, сомнительна, — необходимо проконсультироваться со специалистом.

In vitro была продемонстрирована активность ципрофлоксацина в отношении следующих чувствительных штаммов микроорганизмов:

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus spp.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Aeromonas spp., Brucella spp., Neisseria meningitidis, Citrobacter koseri, Pasteurella spp. , Francisella tularensi, Salmonella spp., Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Shigella spp., Vibrio spp., Legionella spp., Yersinia pestis, Moraxella catarrhalis. Анаэробные микроорганизмы: Mobilincus spp.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae.

Для следующих микроорганизмов была показана варьирующая степень чувствительности к ципрофлоксацину: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Campylobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Enterococcus faecalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens, Streptococcus pneumonia, Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes.

Считается, что природной резистентностью к ципрофлоксацину обладают: Staphylococcus aureus (метициллин-резистентный), Stenotrophomonas maltophilia, Actinomyces spp. , Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, анаэробные микроорганизмы (за исключением Mobilincus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium acnes).

Фармакокинетика

Всасывание

После внутривенного (в/в) введения максимальная концентрация (С_mах) ципрофлоксацина достигается в конце инфузии. При в/в введении фармакокинетика ципрофлоксацина была линейной в диапазоне доз до 400 мг.

При в/в введении препарата 2 или 3 раза в сутки не отмечено кумуляции ципрофлоксацина

и его метаболитов.

Распределение

Связь ципрофлоксацина с белками плазмы составляет 20-30%; активное вещество при­сутствует в плазме преимущественно в неионизированной форме. Ципрофлоксацин сво­бодно распределяется в тканях и жидкостях организма. Объем распределения в организме составляет 2-3 л/кг. Концентрация ципрофлоксацина в тканях значительно превышает концентрацию в плазме крови.

Метаболизм

Биотрансформируется в печени. В крови могут обнаруживаться четыре метаболита ципрофлоксацина в небольших концентрациях (диэтилципрофлоксацин, сульфоципрофлоксацин, оксоципрофлоксацин, формилципрофлоксации), три из которых проявляют анти­бактериальную активность in vitro. Выведение

Ципрофлоксацин выводится из организма преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; незначительное количество — через желудочно-кишечный тракт. Почечный клиренс составляет 0,18-0,3 л/ч/кг, общий клиренс — 0,48-0,6 л/ч/кг. Примерно 1 % вводимой дозы выводится с желчью. В желчи ципрофлоксацин присутствует в высоких концентрациях. У пациентов с неизмененной функцией почек период полувыведения (Т_1/2) составляет обычно 3-5 ч. При нарушении функции почек Т_1/2 увеличивается.

Дети

В исследовании у детей значения С_mах и площади под кривой «концентрация — время» (AUC) не зависели от возраста. Заметного увеличения С_mах и AUС при многократном применении препарата (в дозе 10 мг/кг 3 раза в день) не наблюдалось. На основании ана­лиза фармакокинетики у детей с различными инфекциями, предполагаемый средний Т_1/2 составляет приблизительно 4-5 ч.

одновременно с Доксициклином, взаимодействие с Цефтриаксон, Левофлоксацином

Ципрофлоксацин – известный антибиотик группы фторхинолонов, активно применяется при диагностировании ряда острых и хронических патологий.

Не всегда заболевания можно вылечить только одним антибиотиком.

Врачи часто выписывают комбинацию антибактериальных препаратов или добавляют для лечения другие лекарства, чтобы усилить бактерицидный и бактериостатический эффект, а также избежать устойчивости бактерий или побочных проявлений.

Ципрофлоксацин может легко сочетаться с другими препаратами, но пациентов чаще всего интересует специфика такого комбинирования, потому что усиленная антибактериальная терапия не идет на пользу организму.

Facebook

Twitter

Google+

Vkontakte

Odnoklassniki

С какими лекарствами выписывают Ципрофлоксацин

Ципрофлоксацин — антибиотик-фторхинолон, произведенный с целью расширенного воздействия на патогенные бактерии. Препарат подходит для лечения множества заболеваний, а его действие разнообразно. Антибиотики чаще всего не выписывают в одиночку, потому что лечение множества патологий требует индивидуального и комбинированного подхода.

Фото 1. Ципрофлоксацин, 20 таблеток, 500 мг, производитель — Aliud Pharma.

Бактерии при агрессивном течении заболевания приобретают устойчивость к активным компонентам препарата, что приводит к неполному выздоровлению и учащению рецидивов. Ципрофлоксацин, как фторхинолон, не является антибиотиком высокой степени эффективности, что оправдывает выписку дополнительных лекарств.

Чаще всего его сочетают со следующими антибиотиками и противомикробными препаратами:

• Доксициклин;
• Левофлоксацин;
• Метронидазол;
• Азитромицин;
• Цифтриаксон;
• Цефалоспорин;
• Флуконабоз;
• Ибупрофен.

Доказано, что эффективность Ципрофлоксацина возрастает и усиливается при сочетании других антибактериальных медикаментов, но в некоторых случаях дополнительное лечение назначается в качестве купирования болевой симптоматики, а также устранения побочных эффектов.

Совместимость Ципрофлоксацина и Доксициклина

Оба препарата — антибиотики, но Доксициклин относится к группе тетрациклинов, то есть у него совсем другой химический состав. Эти группы антибактериальных препаратов не имеют никаких противопоказаний для сочетания.

Благодаря комбинации Доксициклина и Ципрофлоксацина, возникает усилительный эффект антибактериального действия, уменьшается резистентность к другим антибиотикам.

Ципрофлоксацин — препарат с уникальной химической формулой, что означает отсутствие перекрестной резистентности с лекарствами другого антибактериального ряда. Он отлично сочетается с Доксициклином.

Компоненты обоих препаратов не блокируют и не уменьшают фармакологические действия друг друга, а только дополняют (синергия).

Доксициклин само по себе очень сильное и токсичное лекарство поэтому его одновременное назначение с Ципрофлоксацином является случаем исключения, а не правила. Такая комбинация назначается при следующих патологиях:

• острые воспалительные заболевания малого таза у женщин;
• специфические уретриты, вызванные ИППП;
• инфекционные осложнения после операций, абортов;
• пневмония;
• туберкулез;
• сепсис;
• синусит, гайморит, фронтит в острой форме.

Чаще всего Ципрофлоксацин+Доксициклин применяются в акушерстве и гинекологии, но случаи бывают разные. Доксициклин имеет много опасных побочных эффектов, а дополнительный приём других антибиотиков только усилит их проявление. Врач должен обязательно отслеживать состояние пациента.

Важно! Ципрофлоксацин+Доксициклин можно принимать вместе только при острых или осложненных инфекциях.

Вялотекущие и хронические патологии не предполагают комбинированное использование препаратов, но подобный вариант возможен в случае неэффективности другого лечения.

Дозировка, а также сочетание препаратов зависит от рекомендаций врача и клинического диагноза.

При острых, тяжелых инфекциях или сильных очагах воспаления Ципрофлоксацин и Доксициклин принимают совместно либо комбинируют через неделю в целях блокировки резистентности.

В случаях неэффективности Ципрофлоксацина выписывают Доксициклин, который принимают строго по предписанию врача.

Ципрофлоксацин и Левофлоксацин: можно ли принимать одновременно

Левофлоксацин — антибиотик-фторхинолон 3 поколения, относится к той же лекарственной группе, что и Цифпрофлоксацин. В клинической практике такие комбинации препаратов могут вызвать перекрестную резистентность, то есть обычную устойчивость бактерий на активные компоненты всех фторхинолонов. Их совместное назначение не имеет смысла и несет определенные риски, но в то же время они совместимы и не вызывают никаких негативных проявлений со стороны организма.

Побочные эффекты каждого антибиотика в любом случае опасны. Левофлоксацин часто назначают после неэффективности или непереносимости Ципрофлоксацина. Совместно их не принимают, а комбинировать Цифпрофлоксацин другим фторхинолоном можно через 7—10 дней для уменьшения резистентности.

Фото 2. Левофлоксацин, 10 таблеток, 250 и 500 мг, производитель — Вертекс.

Ципрофлоксацин+Левофлоксацин теоретически употребляют при любых инфекционных заболеваниях, так как они обладают широким спектром действия, но совместный прием препаратов ведет к риску появления устойчивости бактерий.

Ципрофлоксацин и Метронидазол: их взаимодействие

Метронидазол не является антибиотиком, по своей фармакологической группе это противомикробный препарат, который предназначен для вспомогательного лечения в ходе антибактериальной терапии. Ципрофлоксацин и Метронидазол можно принимать как совместно, так и отдельно, но в последнем случае Метронидазол выписывают после окончания приёма Ципрофлоксацина для поддержания терапевтического эффекта.

Ципрофлоксацин+Метронидазол эффективны в отношении следующих патологий:

• протозойные недуги: амебиаз, лямблиоз, трихомонадный уретрит/кольпит/вагинит;
• цистит, вызванный ИППП;
• эндокардит бактериальной природы;
• менингит;
• пневмония;
• сепсис;
• инфекции, вызванные Bacteroides spp, Peptostreptococcus spp, Clostridium spp, Peptococcus spp;
• заболевания органов малого таза;
• кожные заболевания;
• послеоперационные осложнения по гинекологии/урологии.

Справка! Метронидазол выпускается и под другим торговым названием Трихопол, где содержится аналогичный фармакологический состав.

Метронидазол малоэффективен при одиночном приеме, поэтому его всегда выписывают с другими лекарствами или антибиотиками. Одновременный приём препаратов неопасен, но у Метронидазола имеется много побочных эффектов, которые обычно проявляются при взаимодействии с другими антибиотиками. Врачи либо уменьшают дозу Метронидазола, либо выписывают его после антибактериальной терапии.

Вам также будет интересно:

Как сочетать Ципрофлоксацин и Азитромицин

Азитромицин — препарат антибактериальной группы, который традиционно относится к макролидам-азалидам. Нет никаких противопоказаний для сочетания Азитромицина с фторхинолонами, так как они успешно комбинируются при лечении ряда специфических заболеваний.

В первую очередь к таким патологиям относится:

• пневмония;
• плеврит;
• ХОБЛ;
• туберкулез;
• лор-патологии (синусит, фронтит, отит, гайморит).

Ципрофлоксацин+Азитромицин принимают совместно для лечения легочных заболеваний. Их раздельное употребление при вышеуказанных острых патологиях нецелесообразно и малоэффективно. Они отлично сочетаются и безопасны для применения, но возможно появление побочных эффектов и индивидуальной непереносимости.

Ципрофлоксацин и Цефтриаксон

Цефтриаксон — это антибиотик, относящийся к группе цефалоспоринов, который может сочетаться с фторхинолонами, усиливая бактерицидный и бактериостатический эффект. Оба антибиотика обладают широким спектром действия, что указывает на факт лечения любой бактериальной инфекции.

В клинической практике их комбинируют для терапии разнообразных патологий бактериальной природы, а особенно в случае, когда у пациента имеется устойчивость к группам других антибиотиков.

Они безопасны для применения и их можно употреблять одновременно.

Чаще всего такую комбинацию используют для терапии лор-патологии, а также инфекций ЖКТ, урогенитального тракта, кожных недугов.

Ципрофлоксацин и Цефалоспорин: принимают ли вместе

Цефалоспорин — антибактериальное средство из группы β-лактамов, которое известно универсальностью своих фармакологических свойств. Ципрофлоксацин хорошо сочетается с Цефалоспорином, который дополняет и сохраняет бактерицидный эффект.

На практике врачи применяют такую комбинацию для лечения широкого спектра бактериальных инфекций. В первую очередь — это ЖКТ-заболевания, а также урогенитальные заболевания. Оба лекарства разрушают на клеточном уровне условно-патогенные бактерии, что при двойном приеме крайне эффективно. Такое сочетание препаратов позволяет быстро купировать очаги инфекции.

Чаще всего лекарства применяются одновременно, так как это позволяет предотвратить размножение бактерий и блокировать резистентность. Цефалоспорин полностью разрушает ДНК бактерии, прекращая их деление, а Ципрофлоксацин закрепляет терапевтический эффект.

Ципрофлоксацин и Флуконазол

Большинство антибактериальных средств вызывает побочные эффекты, среди которых наиболее часто встречается кандидоз (молочница), вызванный патогенными грибами Candida spp.

Флуконазол является проверенным противогрибковым средством, фармакокинетика которого тормозит размножение Candida spp, а также других представителей грибковых организмов.

Флуконазол можно принимать одновременно с любым антибиотиком в целях устранения грибковых проявлений.

Но чаще всего Флуконазол употребляют после прохождения антибактериальной терапии или в последние дни приема Ципрофлоксацина, чтобы избежать гепатотоксичности и блокирования активных компонентов противогрибкового средства.

Важно! Одновременный прием Ципрофлоксацина и Флуконазола обязателен при значительном ослаблении иммунитета после тяжелых состояний (СПИД, лучевая терапия).

Ципрофлоксацин и Ибупрофен

Ибупрофен относится к нестероидным противовоспалительным препаратам, которые созданы для купирования болевого синдрома и понижения температуры. Нередко патологические состояния сопровождаются крайне неприятной и болевой симптоматикой, что требует принятия мер.

Ципрофлоксацин+Ибупрофен — идеальный вариант как для лечения антибактериальной инфекции, так и для устранения сопутствующей симптоматики.

Сам по себе Ибупрофен не оказывает никакого влияния на бактерии, а его фармакокинетика никак не действует на компоненты любого антибиотика, который борется с причиной, а не со следствием.

Такая комбинация лекарств достаточно часто назначается при артритах, миозитах и других костно-мышечных заболеваниях. В плане побочных эффектов и совместимости — это безопасные лекарства.

Какая комбинация препаратов наиболее подходит для лечения туберкулеза

Каждое сочетание лекарств обладает той или иной степенью эффективности и предназначено для лечения определенных болезней. Туберкулез невозможно купировать одним антибиотиком, что предусматривает комбинированную терапию.

Ципрофлоксацин, как фторхинолон, является препаратом «резерва» при лечении туберкулезного поражения легких. У него относительно умеренная эффективность, что на практике означает использование Ципрофлоксацина только в случае резистентности к наиболее сильным препаратам.

Идеальным вариантом является комбинирование Ципрофлоксацина и Доксициклина, а также Азитромицина. Другие сочетания антибиотиков будут иметь слабовыраженный эффект.

Важно! Идеальным вариантом комбинации антибиотиков является их одновременное использование в таблетированной и инъекционной форме (уколы).

Ципрофлоксацин прекрасно сочетается с другими антибиотиками и противомикробными препаратами. Их двойной эффект усиливает бактерицидное свойство и ускоряет общее выздоровление. Но Ципрофлоксацин плохо сочетается с другими фторхинолонами, а также с некоторыми другими группами антибиотиков. В остальных случаях комбинирование препаратов — прекрасный вариант лечения, но есть большая доля вероятности возникновения побочных эффектов.

Полезное видео

Ознакомьтесь с видео, в котором рассказывается о Ципрофлоксацине, показаниях к его применению и принципе работы.

Оцени статью:

Средняя оценка: 5 из 5.
Оценили: 1 читатель.

Поделись с друзьями!

Facebook

Twitter

Google+

Vkontakte

Odnoklassniki

Использование пероральных цефалоспоринов и хинолонов третьего поколения и наличие устойчивых к антибиотикам штаммов в нейрогенном мочевом пузыре (NB) в амбулаторных условиях: ретроспективный аудит карты

Клиническая эффективность соответствующей эмпирической терапии фторхинолонами для взрослых с бактериемией, развивающейся в сообществе, по сравнению с терапией цефалоспорином третьего поколения

РЕЗЮМЕ лечат инфекции кровотока, но их сравнительная эффективность редко изучалась. Сравнивались демографические и клинические характеристики 733 взрослых с полимикробной или мономикробной бактериемией, возникшей в сообществе, эмпирически леченных с помощью соответствующего FQ ( n = 87) или 3-го GC ( n = 646). Критическое заболевание (соответственно 8,0% против 19,0%; P = 0,01), начальный синдром с тяжелым сепсисом (33,3% против 50,3%; P = 0,003) или летальный исход через 28 дней (4,6% против 10,5%; P = 0,08) реже встречалась в группе FQ. В общей сложности 645 (88,0%) пациентов имели лихорадку при первоначальном обращении, а группа FQ с (группа FQ по сравнению с группой 3-GC, соответственно, 7,6 дней по сравнению с 12,0 днями; P = 0,04) и без (3,8 дня по сравнению с 5,4). дней; P = 0.001) критическое заболевание имело более короткое время до дефекации, чем группа 3-го GC. По оценкам предрасположенности 87 пациентов с соответствующей терапией FQ были сопоставлены с 435 пациентами, получавшими терапию 3-го GC в соотношении 1: 5, и не было значительных различий с точки зрения тяжести бактериемии, тяжести коморбидности, основных сопутствующих заболеваний, возбудителей микроорганизмов, и источники бактериемии между группами. Более того, общие показатели смертности через 28 дней (группа FQ по сравнению с группой 3-GC, соответственно, 4,6% против 7. 8%; P = 0,29) существенно не различались. Тем не менее, время исчезновения температуры тела было короче в группе FQ (4,2 ± 3,6 против 6,2 ± 7,6 дней; P <0,001). Совершенно очевидно, что у взрослых с бактериемией, возникшей в сообществе, соответствующая эмпирическая терапия FQ была связана с более коротким временем до дефекации, чем при терапии 3-GC, по крайней мере, для тех, кто не имел критического заболевания.

ВВЕДЕНИЕ

Бактериемия связана с высокой заболеваемостью и смертностью, которые связаны со значительными расходами на здравоохранение (1).Бактериемия с внебольничным началом — распространенное инфекционное заболевание, с ежегодной заболеваемостью 0,82% по данным популяционных исследований (2). Как правило, некоторые грамположительные и грамотрицательные патогены, такие как стафилококки, стрептококки, Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, являются основными микроорганизмами, вызывающими бактериемию в сообществе (2, 3).

Фторхинолоны (FQ) обладают широким спектром антибактериальной активности в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробов (4). Таким образом, клиническое применение FQ в значительной степени использовало их мощную активность для лечения нескольких инфекций, возникающих в сообществе, таких как инфекции мочевыводящих путей, пневмония, внутрибрюшные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, а также острое бактериальное обострение хронического бронхита (5). .Цефалоспорины третьего поколения (3-го поколения) были признаны подходящим средством лечения различных инфекций, возникающих в сообществе или в результате внебольничных инфекций, вызванных чувствительными организмами (6, 7). Однако, что касается эмпирической терапии, ни одно клиническое исследование не подтвердило положительные эффекты терапии FQ по сравнению с терапией 3-GC у взрослых с бактериемией с внебольничной бактериемией. Поэтому мы стремились сравнить терапевтическую эффективность соответствующих эмпирических методов лечения FQ и 3rd-GC при лечении бактериемии с внебольничной бактериемией.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Демографические и клинические характеристики исследуемой когорты. Из 2365 взрослых с внебольничной бактериемией 733 взрослых с внебольничной бактериемией эмпирически внутривенно лечились соответствующими FQ (87 пациентов, 11,9%) или 3-й ГК (646, 88,1%) были включены согласно критериям включения и исключения (рис. 1). Средний возраст испытуемых составлял 67,6 года, из них 375 (51,2%) составляли женщины. Общие сопутствующие заболевания включали артериальную гипертензию (346 пациентов, 47.2%), сахарный диабет (266, 36,3%), злокачественные новообразования (192, 26,2%), хронический гепатит (164, 22,4%), неврологические расстройства (135, 18,4%), цирроз печени (131, 17,9%), хронические заболевания почек. заболевание (119, 16,2%) и ишемическая болезнь сердца (66, 9,0%). Распространенными источниками бактериемии были инфекции мочевыводящих путей (258 пациентов, 35,2%), интраабдоминальные инфекции (130, 17,7%), инфекции желчных путей (96, 13,1%), пневмония (72, 9,8%), абсцесс печени (57, 7,8%), первичная бактериемия (52, 7,1%), инфекции кожи и мягких тканей (40, 5. 5%).

FIG 1

Блок-схема выбора пациента. FQ, фторхинолон; 3rd-GC, цефалоспорин третьего поколения. Пациенты в группе FC включали 36 пациентов, получавших левофлоксацин, 35 пациентов, получавших ципрофлоксацин, и 16 пациентов, получавших моксифлоксацин (*). Пациенты в 3-й группе ГК включали 303 пациента, получавших цефотаксим, 283 — цефтриаксон и 60 — цефтазидим (**).

Изоляты бактерий и чувствительность. Из-за 243 эпизодов полимикробной и 2122 мономикробной бактериемии было собрано 2682 возбудителя микроорганизмов от 2365 пациентов.Среди распространенных патогенов были E. coli (974, или 36,3% от общего числа изолятов), виды Klebsiella (372, 13,9%), Staphylococcus aureus (319, 11,9%), виды Streptococcus (289, 10,8%), виды Pseudomonas (91, 3,4%). %), Виды Enterococcus (90, 3,4%), виды Proteus (70, 2,6%), виды Salmonella (59, 2,2%), виды Aeromonas (45, 1,7%) и виды Enterobacter (39, 1,5%). Из 319 изолятов S. aureus 37,0% (118 изолятов) были устойчивы к метициллину, а продукция β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) была обнаружена у 5. 6% (79) из 1416 изолятов E. coli, видов Klebsiella и Proteus mirabilis (EKP). Напротив, из 787 изолятов от 733 взрослых, отвечающих критериям отбора, общие патогены включали E. coli (359, или 45,6% изолятов), виды Klebsiella (166, 21,1%), виды Streptococcus (79, 10,0%), Staphylococcus aureus (35 , 4,4%), виды Salmonella (30, 3,8%), виды Proteus (20, 2,5%), виды Aeromonas (19, 2,4%), виды Enterobacter (15, 1,9%), виды Vibrio (10, 1,3%), и виды Pseudomonas (5, 0,6%). Все 35 с.aureus были чувствительны к метициллину, а продукция ESBL была обнаружена у 0,7% (4) из 544 изолятов EKP.

Для 2682 изолятов от 2365 пациентов с внебольничной бактериемией и 787 изолятов от 733 подходящих пациентов уровни чувствительности общих патогенов к цефотаксиму, цефтазидиму и левофлоксацину продемонстрированы в таблице 1. В целом левофлоксацин был активен против 87,8% из 1849 Грамотрицательные аэробы и 86,5% из 710 грамположительных аэробов вызывают бактериемию с внебольничным началом.Цефотаксим или цефтазидим были активны против 86,1–96,6% или 86,1–96,6%, соответственно, различных видов грамотрицательных аэробов.

ТАБЛИЦА 1

Чувствительность общих микроорганизмов, вызывающих бактериемию в сообществе у взрослых

Сравнение исходных характеристик между группами FQ и 3-го GC. Сравнение клинических характеристик, представленных в начале бактериемии в группах FQ и 3-го GC, показано на Таблица 2. Число пациентов женского или пожилого возраста с основными патогенами, основными источниками бактериемии, сопутствующими заболеваниями и тяжестью сопутствующих заболеваний (по классификации McCabe) было одинаковым между двумя группами.Только первичная бактериемия чаще наблюдалась в группе FQ и критическое заболевание (оценка бактериемии Питта ≥4; группа FQ по сравнению с группой 3-й CC, соответственно, 8,0% против 19,0%; P = 0,01) или начальный синдром. с тяжелым сепсисом (33,3% против 50,3%; P = 0,003) или септическим шоком (8,0% против 20,3%; P = 0,006) встречались реже в группе FQ.

ТАБЛИЦА 2

Клинические характеристики, реакции и исходы для 733 взрослых с бактериемией, возникшей в сообществе ^a

Клинические характеристики и исходы групп FQ и 3-GC с критическим заболеванием и без него. Согласно показателям бактериемии Питта в начале бактериемии, все 733 подходящих пациента были классифицированы как критически больные (оценка ≥4; 130 пациентов или 17,7%) или не критически больные (оценка <4; 603, 82,3%). Сравнивались клинические характеристики и исходы пациентов в группах FQ и 3-GC (Таблица 2). Независимо от наличия или отсутствия критического заболевания, пол, возраст, полимикробные эпизоды, патогенные микроорганизмы, типы и тяжесть сопутствующих заболеваний, а также общая 3-дневная, 14-дневная и 28-дневная смертность были одинаковыми в обеих группах.Среди тех, у кого не было критического заболевания, только первичная бактериемия была более распространена в группе FQ (13,8 для группы FQ против 6,9% для группы 3-GC; P = 0,03). Следует отметить, что среди 645 пациентов с фебрильной болезнью при первичном обращении время до исчезновения температуры тела было короче в группе FQ у пациентов с (7,6 дней против 12,0 дней; P = 0,04) и без (3,8 дня против 5,4 дней; P = 0,001) более серьезное заболевание, чем для соответствующих лиц в группе 3-GC.

Предикторы 28-дневной смертности. Связь клинических переменных, включая возраст, пол, тяжесть бактериемии, источники бактериемии, тип и тяжесть сопутствующих заболеваний, а также патогенные микроорганизмы с 28-дневной общей смертностью, была исследована с помощью одномерного анализа у 733 пациентов ( Таблица 3). Несколько переменных были положительно связаны с 28-дневной смертностью: сопутствующая летальная патология (классификация МакКейба; отношение шансов [OR], 3,65; 95% доверительный интервал [CI], 2,22–6,02; P <0.001), критическое заболевание (оценка бактериемии Питта ≥4; OR, 9,12; 95% ДИ, 5,42–15,33; P <0,001), бактериемическая пневмония (OR, 4,93; 95% ДИ, 2,75–8,82; P <0,001) и сопутствующие заболевания с циррозом печени (OR, 1,91; 95% ДИ, от 1,10 до 3,31; P = 0,02) или злокачественными новообразованиями (OR, 2,85; 95% ДИ, от 1,74 до 4,68; P <0,001). Кроме того, бактериемия из-за инфекций желчных путей (OR, 0,36; 95% ДИ, 0,13 до 0,98; P = 0,046), абсцесс печени (OR, 0. 15; 95% ДИ от 0,02 до 0,90; P = 0,03), или уросепсис (OR, 0,37; 95% ДИ, от 0,20 до 0,70; P = 0,001) и бактериемия E. coli (OR, 0,60; 95% ДИ, от 0,36 до 0,98; P = 0,04) были связаны с лучшим результатом. Следовательно, пять переменных, т.е. коморбидность со смертельным исходом (классификация МакКейба; скорректированное OR [aOR], 2,76; 95% ДИ, 1,48–5,15; P = 0,001), критическое заболевание (оценка бактериемии Питта ≥4; aOR, 9,24; 95% ДИ от 5,16 до 16,53; P <0,001), бактериемическая пневмония (aOR, 2.45; 95% ДИ от 1,58 до 4,82; P = 0,007), уросепсис (aOR, 0,32; 95% ДИ, 0,21-0,56; P = 0,001) и лежащее в основе злокачественное новообразование (aOR, 2,82; 95% ДИ, 1,37-5,78; P = 0,005) были независимо связаны с 28-дневной общей смертностью в модели многомерной регрессии (таблица 3).

ТАБЛИЦА 3

Факторы риска 28-дневной смертности у 733 взрослых с бактериемией с внебольничной бактерией

Характеристики, клинический ответ и исходы когорты, подобранной по шкале предрасположенности. Из 646 пациентов с эмпирической терапией 3-го GC 435 были сопоставлены с 87 в группе FQ, с наиболее близкими оценками предрасположенности, основанными на пяти независимых предикторах общей смертности, как показано в таблице 3. После сопоставления не было отмечено значительных различий между групп по возрасту, полу, тяжести бактериемии, типу и тяжести сопутствующей патологии, исходному синдрому, этиологическим микроорганизмам и источникам бактериемии (таблица 4). Кроме того, для типов окончательных антимикробных препаратов 3-дневный (группа FQ по сравнению с группой 3-GC, соответственно, 2.3% против 2,8%; P = 1,00), 14-дневная (2,3% против 5,3%, P = 0,41) и 28-дневная (4,6% против 7,8%, P = 0,29) общие показатели смертности были аналогичными. Однако в группе FQ наблюдались более короткие периоды эмпирической внутривенной (среднее; 4,0 против 5,3 дня; P <0,001) и общей внутривенной (среднее; 8,6 против 11,1 дней; P = 0,007) терапии антибиотиками. Кроме того, время до отвердения (4,2 против 6,2 дня; P <0,001) и продолжительность пребывания в больнице (10.6 по сравнению с 13,6 днями, P = 0,007) были значительно короче в группе FQ. При анализе выживаемости с использованием кривых Каплана-Мейера для пациентов с лихорадкой было обнаружено существенное различие ( P = 0,001) во времени до исчезновения температуры тела между группами FQ и 3-GC (рис. 2).

ТАБЛИЦА 4

Клинические характеристики и исходы пациентов с бактериемией с внебольничной бактериемией

Рис. 2

Кривые Каплана-Мейера времени до прекращения у 453 выживших в течение 1 недели после начала бактериемии, которых эмпирически лечили внутривенными фторхинолонами или цефалоспоринами третьего поколения.Из общей группы, состоящей из 522 подходящих пациентов, были исключены 62 пациента с лихорадкой в ​​начале бактериемии и 7 пациентов с лихорадкой, умерших в течение 7 дней.

При анализе взрослых с подобранной лихорадкой, получавших эмпирическую терапию FQ и 3rd-GC (рис. 3), не было обнаружено различий во времени до исчезновения температуры тела в группе FQ (F = 0.99, df = [2, 78]; Р = 0,36). Несмотря на то, что различия во времени до исчезновения температуры тела в группе 3-GC были значительными ( F = 3,94, df = [2, 378]; P = 0.02), время снижения температуры тела было больше для всех 3-х ГК, т. Е. Цефотаксима (5,2 дня; P = 0,04), цефтриаксона (7,5 дней; P <0,001) и цефтазидима (5,6 дня; P ). = 0,03), чем для группы FQ (4,2 дня).

Рис. 3.

График времени до исчезновения температуры тела у 462 сопоставимых пациентов с лихорадкой, эмпирически получавших фторхинолон или цефалоспорин третьего поколения. CAZ, цефтазидим; CIP, ципрофлоксацин; CRO, цефтриаксон; CTX, цефотаксим; LVX, левофлоксацин; МОКС, моксифлоксацин; SD, стандартное отклонение.

Клинические предикторы снижения температуры тела в течение 5 дней после антимикробной терапии. Поскольку средний период между началом соответствующей противомикробной терапии и снижением температуры тела у 522 подобранных пациентов составлял примерно 5 дней, преимущество быстрого снижения температуры тела, которое было произвольно определено как уменьшение температуры тела в течение 5 дней. дней антимикробной терапии, было исследовано среди 645 взрослых с лихорадкой и бактериемией с внебольничной бактериемией (Таблица 5). В многомерном регрессионном анализе соответствующая эмпирическая терапия FQ (aOR, 3.26; 95% ДИ, 1,74-6,08; P <0,001) и бактериемия, связанная с инфекцией желчевыводящих путей (aOR, 2,02; 95% ДИ, 1,17–3,50; P = 0,01), были независимо связаны с уменьшением температуры тела в течение 5 дней (таблица 5). Однако сопутствующий абсцесс печени (aOR, 0,27; 95% CI, 0,15-0,50; P <0,001) или пневмония (aOR, 0,52; 95% CI, 0,28-0,84; P = 0,03) и критическое заболевание ( aOR, 0,38; 95% ДИ, от 0,25 до 0,59; P <0,001) были отрицательно связаны с дефуссенцией в течение 5 дней.

ТАБЛИЦА 5

Клинические предикторы, связанные с уменьшением температуры тела в течение 5 дней после антимикробной терапии среди 645 взрослых с лихорадкой и бактериемией, возникшей в сообществе ^a

ОБСУЖДЕНИЕ

На выбор эмпирических противомикробных агентов, оказавшихся в клиниках первичной медико-санитарной помощи, может повлиять переменные, включая предшествующее воздействие антибиотиков, основные заболевания, источники инфекции, тяжесть бактериемии или почечную или печеночную дисфункцию. Здесь наши пациенты с критическим заболеванием в начале бактериемии с большей вероятностью получали эмпирическую терапию 3-го GC, и, таким образом, анализ, подобранный по шкале склонности, позволял контролировать несколько ковариат и исследовать связь между интересующим воздействием и результатом (8) был проведен.Следовательно, в нашей подобранной когорте не было различий с точки зрения тяжести бактериемии, типа и тяжести сопутствующей патологии, причинных микроорганизмов, источника бактериемии, а также 14-дневной или 28-дневной сырой или связанной с сепсисом смертности, но время до исчезновения температуры тела и продолжительность внутривенная антибактериальная терапия и пребывание в больнице были короче у пациентов с соответствующей эмпирической терапией FQ. Для подтверждения этих терапевтических преимуществ в клинической практике необходимы проспективные клинические испытания.

Поскольку исходные характеристики групп 3-го GC и FQ контролировались сопоставлением показателей склонности, подобранная когорта не была репрезентативной для общей популяции с бактериемией, возникшей в сообществе, в которой 20 человек. 2% из 2365 взрослых имели уровень бактериемии Питта ≥4. Напротив, только 8,0% из 522 взрослых были в критическом состоянии. Однако наш дальнейший анализ подтверждает положительный эффект снижения температуры тела, связанный с эмпирической терапией FQ. Более короткое время снижения температуры тела у взрослых, получавших соответствующую эмпирическую терапию FQ, чем у тех, кто в группе 3-GC, было очевидно не только для тех, кто имеет критическое заболевание, но и для тех, у кого нет критического заболевания. При бактериемии, посещаемой отделением неотложной помощи (ED) и эмпирически подвергнутой лечению с помощью FQ или 3rd-GC, многомерный регрессионный анализ подтверждает преимущество быстрого снижения температуры тела по сравнению с эмпирической терапией FQ.

Используя многомерную регрессию, несколько независимых факторов риска краткосрочной смертности были идентифицированы и назначены для оценки соответствия предрасположенности. Важно отметить, что эти предикторы, включая тяжесть бактериемии в начале (9-11), тяжесть коморбидности (9, 10), бактериемическую пневмонию (10) и лежащие в ее основе злокачественные новообразования (11, 12), были подтверждены в предыдущих отчетах, касающихся внебольничных заболеваний. возникновение бактериемии. Кроме того, еще один независимый предиктор, связанный с лучшим прогнозом, уросепсис, был зарегистрирован среди пациентов с началом бактериемии в отделении неотложной помощи (11).

Поскольку FQ обладают широким спектром антибактериальной активности (4), их клиническое применение в основном используется для лечения основных типов инфекции, возникающей в сообществе (5). Таким образом, в литературе сообщалось о многочисленных исследованиях, в которых обсуждалась их эффективность в сравнении с различными бета-лактамами. Несколько предыдущих исследований показали сходную терапевтическую эффективность FQ и бета-лактамов у пациентов с внутрибрюшными инфекциями (соответственно моксифлоксацин и цефтриаксон плюс метронидазол) (13), инфекциями мочевыводящих путей (левофлоксацин и дорипенем) (14), острым бактериальным обострением хронического бронхит (ципрофлоксацин и цефуроксим) (15) и тяжелый сепсис (ципрофлоксацин и цефтазидим) (16).Тем не менее, наше исследование было первым, раскрывающим терапевтическую пользу терапии FQ по сравнению с терапией 3-GC при инфекциях кровотока, а также первым отчетом, в котором использовалось сопоставление оценок предрасположенности. Такой вывод согласуется с предыдущими исследованиями внебольничной пневмонии (17, 18), в которых у пациентов, получавших FQ, наблюдался более короткий период времени до дефекации или лучшая клиническая эффективность. Вероятно, что инфекции мочевыводящих путей, внутрибрюшные инфекции и пневмония составили в целом 67% случаев нашего исследования, и, таким образом, были признаны аналогичные результаты, эффективность эмпирических методов лечения FQ и 3-GC, а также благоприятный эффект лечения FQ на снижение массы тела. .

Несмотря на то, что в сообществе появлялась устойчивость к FQ (4, 5), FQ оставались активными in vitro против> 80% Enterobacteriaceae, стафилококков и стрептококков на Тайване и в Азиатско-Тихоокеанском регионе (19, 20), и Enterobacteriaceae были основными возбудителями внебольничной бактериемии. В нашем исследовании левофлоксацин был активен in vitro по крайней мере против 80% основных возбудителей бактериемии, вызывающих бактериемию в сообществе, и против 89–100% из 787 изолятов, включенных в эмпирические группы FQ и 3-GC. Соответственно, разумно выбрать FQ в качестве начальной противомикробной терапии бактериемии, возникшей в сообществе, чтобы воспользоваться преимуществами быстрого отморожения и более короткого пребывания в больнице.

Дизайн исследования присущ ряду ограничений. Во-первых, три FQ и 3-й GC были сгруппированы вместе, хотя они различались по химической структуре, фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам и антимикробным спектрам. Тем не менее, наше исследование показало, что у сопоставимых пациентов, лечившихся левофлоксацином, ципрофлоксацином или моксифлоксацином, периоды снижения температуры тела были аналогичны.Следовательно, несоответствие терапевтической эффективности FQ для внебольничной бактериемии можно игнорировать. Напротив, различия в сроках прекращения разморозки у 3-го GC были значительными. Однако время снижения температуры тела у соответствующих пациентов, получавших цефотаксим, цефтриаксон или цефтазидим, было больше, чем у пациентов в группе FQ. Во-вторых, в результате сосредоточения внимания на критически больных пациентах размер выборки в группе FQ невелик ( n = 7), что ограничивает статистическую мощность сравнений между группами FQ и 3-й GC. Однако благотворное влияние соответствующей эмпирической терапии FQ на снижение температуры тела оставалось значительным, несмотря на небольшой размер выборки. В-третьих, чтобы оценить прогностические факторы, с пациентами, у которых клиническая информация была неполной, связывались по телефону для получения информации. Только 1,7% (16) из 923 пациентов были исключены из нашего исследования по этой причине. Таким образом, было сочтено, что смещение мало влияет на результаты. В-четвертых, не оценивалось негативное влияние назначения FQ на развитие устойчивости к противомикробным препаратам или инфекции Clostridium difficile, а также экономию затрат на быстрое снижение температуры тела и раннюю выписку.В-пятых, даже несмотря на то, что левофлоксацин в качестве репрезентативного FQ мог бы быть разумной альтернативой эмпирической терапии при лечении бактериемии с внебольничной бактериемией в исследуемой больнице, наши результаты нельзя распространять на другие регионы, где устойчивость к FQ является значительной. Наконец, мы исследовали только краткосрочные преимущества терапии FQ в течение 4 недель после начала, а долгосрочное влияние терапии FQ остается неясным.

В заключение, у взрослых с бактериемией с внебольничной бактериемией соответствующая эмпирическая терапия FQ была связана с более коротким периодом снижения температуры тела, чем терапия 3-GC, по крайней мере, для тех, у кого не было критического заболевания.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн и сайты исследования. Это ретроспективное когортное исследование проводилось с января 2008 г. по декабрь 2013 г. в отделении неотложной помощи (ED) медицинского центра на юге Тайваня. Учебная больница — это медицинский центр на 1200 коек, связанный с университетом, с ежегодной переписью ED около 70 000 пациентов. Исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом больницы (A-ER-101-213), и информированное согласие было отклонено. Результаты исследования представляются в соответствии с форматом, рекомендованным STROBE (Усиление отчетности наблюдательных исследований в эпидемиологии).

Популяция пациентов. В течение периода исследования культуры крови, взятые в отделении неотложной помощи, были проверены на рост бактерий с использованием компьютерной базы данных. Медицинская информация была получена для госпитализированных случаев положительных посевов крови. В исследование были включены взрослые с полимикробной или мономикробной бактериемией, возникшей в сообществе с эмпирическим подходом к терапии FQ или 3rd-GC. Среди пациентов с множественными эпизодами бактериемии для каждого пациента был включен только первый эпизод. Пациенты были исключены, если они эмпирически лечились комбинированной терапией или неподходящими агентами, или если их клиническая информация была неполной.

Сбор данных. Путем ретроспективного обзора медицинских карт всех подходящих пациентов была собрана следующая информация в заранее определенной форме случая: демографические и клинические данные, включая возраст, исходный синдром, жизненно важные признаки в отделении неотложной помощи, сопутствующие заболевания, лабораторные данные, продолжительность и тип противомикробных агентов, источник бактериемии, продолжительность пребывания в больнице, тяжесть бактериемии (оценка бактериемии Питта) в начале, тяжесть сопутствующей патологии (по классификации McCabe), дата снижения температуры тела и исход для пациента. Медицинские карты были просмотрены двумя авторами, и любые расхождения обсуждались. Первичной конечной точкой было время до исчезновения температуры тела, а вторичными конечными точками были продолжительность пребывания в больнице, 3-дневная и 28-дневная общая смертность и 28-дневная смертность, связанная с сепсисом.

Определения. Термин бактериемия, возникшая в сообществе, указывает на то, что местом возникновения бактериемии было сообщество, которое включает в себя учреждения долгосрочной медицинской помощи, как описано ранее (9). Поскольку данные о чувствительности были доступны примерно через 3 дня после начала бактериемии, что было обозначено как время взятия посевов крови, эмпирическая антибактериальная терапия определялась как лекарство, назначенное в течение 3 дней после начала бактериемии, тогда как окончательная терапия относилась к назначенному антибиотику. когда был доступен результат чувствительности (9).Полимикробная бактериемия определялась как изоляция более чем одного вида микробов от эпизода. Понижение температуры тела определяли как состояние без лихорадки, при котором температура барабанной перепонки оставалась ниже 37,0 ° C в течение, по крайней мере, 24 ч, а время до снижения температуры тела определялось как период между снижением температуры тела и началом бактериемии. Как описано ранее (21), антибиотикотерапия считалась подходящей, если путь и дозировка противомикробного агента применялись в соответствии с рекомендациями Sanford Guide (22) и если бактериальные патогены были чувствительны in vitro к назначенному агенту на основании современные контрольные точки, рекомендованные Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI) (23).Неадекватная эмпирическая антибактериальная терапия была определена как случай, когда первая доза соответствующего противомикробного агента не была введена в течение первых 24 часов после посева крови (21). Степень тяжести бактериемии оценивалась по шкале бактериемии Питта с помощью ранее утвержденной системы оценок (24). Сопутствующие заболевания определялись, как и раньше (25), а злокачественные новообразования включали гематологические злокачественные новообразования и солидные опухоли. Прогноз основных заболеваний оценивался по ранее разработанной системе классификации (26).Источники бактериемии определялись клинически на основании наличия активного очага инфекции, совпадающего с бактериемией, или выделения микроорганизма из других клинических образцов до или в тот же день, что и возникновение бактериемии. Если источник бактериемии не мог быть отнесен к определенному месту, он классифицировался как первичная бактериемия.

Тяжелый сепсис определялся как сосуществование сепсиса и по крайней мере одного из следующих признаков или симптомов острой органной дисфункции или гипоперфузии: метаболический ацидоз, артериальная гипоксемия (PaO ₂ <75 мм рт. Ст. Или PaO ₂ / FiO ₂ из <250), олигурия (<0.03 л / ч в течение 3 ч или 0,7 л / 24 ч), коагулопатия (увеличение протромбинового времени или снижение количества тромбоцитов на 50% или до <100 × 10 ⁷ тромбоцитов / л) или энцефалопатия (оценка комы Глазго из <14) (27). Септический шок определялся как наличие синдрома системной воспалительной реакции и систолическое артериальное давление не выше 90 мм рт. Ст. После провокации кристаллоидной жидкостью 20-30 мл на килограмм массы тела в течение 30-минутного периода или концентрации лактата в крови 4 ммоль / литр и выше (27).Общая смертность определялась как смерть от всех причин.

Микробиологические методы. Культуры крови инкубировали в приборе Bactec 9240 (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD, США) в течение 5 дней при 35 ° C. Идентификация видов и тесты in vitro на чувствительность к противомикробным препаратам были оценены и проанализированы с помощью полуавтоматической системы. Идентификация видов проводилась с помощью системы Vitek 2 (bioMérieux, Дарем, Северная Каролина). Бактериемические аэробные изоляты в период исследования собирались проспективно, а чувствительность к антимикробным препаратам определялась диско-диффузионным методом на основе стандартов эффективности CLSI в 2016 г. (23).Исследуемые препараты включали цефотаксим, цефтазидим и левофлоксацин. Если пациент эмпирически лечился другими агентами, такими как ципрофлоксацин, моксифлоксацин и цефтриаксон, измерялась чувствительность к конкретному лекарству. Для E. coli, видов Klebsiella и Proteus mirabilis (EKP) продукция бета-лактамаз расширенного спектра (ESBL) была обнаружена с помощью фенотипического подтверждающего теста с использованием комбинированных дисков цефалоспорин-клавуланат, рекомендованных CLSI в 2009 году (28).

Статистический анализ.Статистический анализ проводился с использованием Статистического пакета для социальных наук для Windows (версия 20.0; Чикаго, Иллинойс, США). Демографические и клинические данные, тяжесть сопутствующих заболеваний и бактериемии, а также исходы для пациентов сравнивались с помощью точного критерия Фишера или критерия хи-квадрат Пирсона для категориальных переменных и независимого теста t или критерия Манна-Уитни для непрерывных переменных. Односторонний дисперсионный анализ (ANOVA) использовался для сравнения различий времени до дефуссенции в группе FQ или 3-й группы GC.Чтобы оценить независимые предикторы со скорректированными отношениями шансов, переменные 28-дневной смертности в одномерном анализе со значением P менее 0,05 были включены в пошаговую и обратную модель многомерной логистической регрессии. Кривые Каплана-Мейера и логарифмический ранговый критерий использовались для сравнения влияния эмпирических антибиотиков на время до исчезновения температуры тела. Двустороннее значение P менее 0,05 считалось значимым.

Для контроля смешивающих переменных при выборе эмпирических противомикробных препаратов был проведен анализ с сопоставлением оценок предрасположенности.Оценка предрасположенности была рассчитана с помощью независимых предикторов 28-дневной сырой смертности, оцененной в модели многомерной логистической регрессии. Пациенты, получавшие соответствующую эмпирическую терапию FQ, были сопоставлены по индивидуальной шкале предрасположенности в соотношении 1: 5 с пациентами, получавшими соответствующую эмпирическую терапию 3-го GC. Сопоставление по ближайшим общим баллам производилось вручную на основе подхода с интервалом допуска. Как описано ранее (8), допуск совпадения представлял собой разность оценок склонности, равную 0.2, подразумевая, что пациент с эмпирической терапией FQ был сопоставлен с пациентом с эмпирической терапией 3-GC, когда расчетная вероятность последнего получения эмпирической терапии FQ была в пределах 20% от расчетной вероятности аналога эмпирической терапии 3-GC.

«Побочные повреждения» от терапии цефалоспорином или хинолоновыми антибиотиками | Клинические инфекционные болезни

6″ data-legacy-id=»sec1″> Как мы можем определить побочный ущерб от антибиотиков?

Три типа эпидемиологических исследований потенциально могут связать использование антибиотиков с неблагоприятными экологическими последствиями.Первый тип — это исследования «случай-контроль», которые оценивают использование антибиотиков у лиц, инфицированных устойчивыми к антибиотикам микроорганизмами (пациенты-пациенты), и у контрольных субъектов. В последнее время ведутся активные дискуссии об оптимальном дизайне таких исследований, особенно в отношении выбора контрольной группы [1–4]. Второй тип исследования оценивает накопленные данные об использовании антибиотиков (часто выражаются в определенных суточных дозах на 1000 пациенто-дней) в учреждении и соотносит их с показателями устойчивости к антибиотикам в этом учреждении.Такие исследования могут дать результаты, расходящиеся с результатами исследований с дизайном случай-контроль, в которых оценивается использование антибиотиков у отдельных пациентов [5]. Третий тип исследования оценивает вмешательство, направленное на ограничение использования антибиотиков различных классов для снижения давления отбора, ведущего к устойчивости к антибиотикам. Исследования колонизации животных, такие как описанные Donskey et al. [6], также изучали влияние антибиотиков на бактериальную флору, но здесь они не оцениваются.

Каждый дизайн исследования подвержен значительной степени предвзятости.К сожалению, существует несколько «систем оценки», которые могут оценить адекватность выводов, полученных в результате отдельных исследований. Каждый дизайн исследования имеет свои ограничения. Литература изобилует примерами, в которых разные дизайны исследований дают разные результаты при оценке факторов риска для определенных типов инфекций. Кроме того, необходимо понимать, что два обсуждаемых здесь типа антибиотиков (цефалоспорины и хинолоны) могут использоваться для лечения инфекций, отличных от ВП. С этими важными оговорками здесь приводится обзор опубликованных исследований, в которых оценивается использование антибиотиков и последующий побочный ущерб.

7″ data-legacy-id=»sec3″> Хинолоны

грамположительные кокки . Существует потенциальная связь между предшествующим употреблением хинолонов и колонизацией или инфекцией MRSA. Несколько исследований «случай-контроль» показали, что предшествующий прием хинолона был связан с последующей инфекцией MRSA [40–43]. В исследовании 10 городских клинических больниц в Соединенных Штатах за длительный период было выявлено общее снижение восприимчивости на S.aureus к метициллину [44]. Это совпало с увеличением использования хинолонов в 9 из 10 учреждений. Примечательно, что большинство штаммов MRSA теперь также устойчивы к хинолонам, и, следовательно, отбор таких штаммов с использованием хинолонов является биологически правдоподобным. Интересно, что воздействие на клинические изоляты MRSA субингибирующих концентраций хинолонов индуцирует продукцию связывающих фибронектин белков и увеличивает адгезию стафилококков к покрытым фибронектином поверхностям [45, 46].

Данных о связи между предшествующим употреблением хинолонов и колонизацией или инфицированием VRE немного. Однако Лаутенбах и др. [12] обнаружили пограничную связь между распространенностью VRE и употреблением хинолонов ( P = 0,07).

Грамотрицательные палочки . Нет сомнений в том, что пациенты, у которых развивается инфекция грамотрицательной палочкой и которые ранее получали хинолон, будут иметь повышенный риск заражения штаммом, устойчивым к хинолонам.Это было продемонстрировано у пациентов, получавших хинолоны в качестве профилактики инфекций, вызванных грамотрицательными бациллами, при нейтропении и во время приема хинолонов в качестве профилактики спонтанного бактериального перитонита [47–49]. Кроме того, предшествующее употребление хинолонов является фактором риска последующей инфекции хинолон-резистентными организмами, продуцирующими БЛРС [50, 51].

Многобольничные исследования в Бруклине не обнаружили взаимосвязи между уровнем использования хинолонов в больницах и количеством инфекций, вызванных устойчивостью к цефтазидиму K.pneumoniae , устойчивый к цефтазидиму A. baumanii , устойчивый к карбапенемам A. baumanii или устойчивый к карбапенемам P. aeruginosa [17, 18]. Однако исследования «случай-контроль» выявили предшествующее использование хинолонов как фактор риска инфицирования ESBL-продуцирующими видами Klebsiella и Escherichia coli в домах престарелых и внутрибольничными инфекциями Acinetobacter в отделениях интенсивной терапии [52, 53].

Главной проблемой во всем мире является повышение устойчивости P.aeruginosa к нескольким антибиотикам. Хинолоны представляют собой важный вариант лечения инфекции, вызванной P. aeruginosa [54]. Однако увеличение использования хинолонов по показаниям, отличным от инфекции, вызванной P. aeruginosa , вероятно, снизит восприимчивость P. aeruginosa к хинолонам [55]. Zervos et al. [44] в своем мультибольничном исследовании показали, что по мере увеличения использования хинолонов в учреждении, восприимчивость P. aeruginosa к хинолонам ухудшается.Следует отметить, что в одном учреждении, в котором со временем наблюдалось снижение использования хинолонов, наблюдалось также улучшение чувствительности к хинолонам изолятов.

C. difficile. В течение многих лет считалось, что использование хинолонов создает небольшой риск заражения C. difficile [56]. Однако недавние исследования методом случай-контроль показали, что использование хинолонов действительно может быть фактором риска внутрибольничной инфекции C. difficile [37, 57-59]. Еще неизвестно, увеличивают ли хинолоны с повышенной антианаэробной бактериальной активностью или снижают риск нозокомиального C.difficile [58, 59].

Нет двух больниц, похожих по интенсивности использования антибиотиков, адекватности и соблюдению процедур инфекционного контроля. Многочисленные смешивающие факторы могут сделать экстраполяцию результатов из одной конкретной больницы или региона в другую ошибочной. Различия в разнообразии предлагаемых хирургических услуг, степени бактериального загрязнения окружающей среды, исходной распространенности устойчивых к антибиотикам организмов, «плотности колонизации» устойчивых к лекарствам организмов, возраста обслуживаемого населения и даже количества медсестер к пациенту может привести к различиям в факторах риска инфекций мультирезистентными организмами.

Принимая во внимание эти предостережения, можно сказать, что основные классы антибиотиков, аминогликозиды, комбинации β-лактам / β-лактамаз и макролиды, по-видимому, наименее часто связаны с последующим инфицированием мультирезистентными организмами. Напротив, использование цефалоспоринов и хинолонов чаще связывают с побочным ущербом (в виде устойчивых к антибиотикам суперинфекций) (таблица 1). К таким инфекциям относятся инфекции, вызванные полирезистентными грамположительными и грамотрицательными бактериями, а также C.difficile. Интервенционные исследования в отдельной больнице, показывающие, что устойчивое снижение показателей инфицирования мультирезистентными организмами совпадает со снижением использования определенных классов антибиотиков (при условии, что другие переменные, такие как меры инфекционного контроля, остаются постоянными), может быть наиболее близким для доказательства концепции, согласно которой одни классы антибиотиков менее подходят, чем другие, в качестве «рабочей лошадки» антибиотикотерапии.

Таблица 1

Таблица 1.Краткое изложение потенциального «побочного ущерба» от использования цефалоспоринов и хинолонов.

Таблица 1

Таблица 1. Краткое изложение потенциального «побочного ущерба» от использования цефалоспоринов и хинолонов.

1. Дурран Тавер, медицинский сотрудник1,
2. Анита К.М. Заиди, профессор1,
3. Джулия Кричли, старший преподаватель эпидемиологии2, исследования Asma Azma
4. медицинский сотрудник1,
5. Сайед Али Мадни, медицинский сотрудник-исследователь1,
6. Зульфикар А. Бхутта, профессор и председатель1

1. ¹ Департамент педиатрии и здоровья детей, Университет Ага Хана, а / я 3500, Карачи 74800, Пакистан
2. ² Институт здоровья и общества, Университет Ньюкасла, Ньюкасл NE2 4HH

1. Для корреспонденции: AKM Zaidi anita.zaidi {at} aku.edu

Abstract

Цели Рассмотреть доказательства, подтверждающие использование фторхинолонов в качестве препаратов первого ряда по сравнению с другими антибиотиками для лечения брюшного тифа и паратифа (кишечной лихорадки).

Дизайн Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.

Источники данных Специализированный регистр Кокрановской группы по инфекционным заболеваниям, CENTRAL (выпуск 4, 2007 г.), Medline (1966–2007), Embase (1974–2007), LILACS (1982–2007), избранные конференции, списки литературы и текущие пробный регистр (ноябрь 2007 г.).

Методы обзора Были включены испытания, сравнивающие фторхинолоны с хлорамфениколом, цефалоспоринами или азитромицином при подтвержденной культуре кишечной лихорадке. Два составителя обзора извлекли данные и оценили методологическое качество. Были оценены отношения шансов с 95% доверительным интервалом. Испытания с участием более 60% детей были проанализированы отдельно от испытаний на взрослых. Основными изученными исходами были клиническая неудача, микробиологическая неудача и рецидив.

Результаты Было включено двадцать испытаний.Испытания были небольшими и часто имели ограниченное методологическое качество. Только 10 испытаний скрыли распределение и только три были закрытыми. В исследованиях на взрослых фторхинолоны существенно не отличались от хлорамфеникола в отношении клинической неудачи (594 участника) или микробиологической неудачи (n = 378), но снижали клинический рецидив (отношение шансов 0,14 (95% доверительный интервал от 0,04 до 0,50), n = 467, 6 испытаний). Азитромицин и фторхинолоны были сопоставимы (n = 152, 2 испытания). По сравнению с цефтриаксоном фторхинолоны снижали клиническую неэффективность (0.08 (0,01–0,45), n = 120, 3 испытания), но не микробиологический сбой или рецидив. По сравнению с цефиксимом фторхинолоны снижали клиническую неэффективность (0,05 (0,01–0,24), n = 238, 2 испытания) и рецидивы (0,18 (0,03–0,91), n ​​= 218, 2 испытания). В исследованиях с участием детей, инфицированных штаммами, устойчивыми к налидиксовой кислоте, более старые фторхинолоны (офлоксацин) вызывали больше клинических неудач, чем азитромицин (2,67 (1,16–6,11), n ​​= 125, 1 испытание), но не было различий с более новыми фторхинолонами (гатифлоксацин, n = 285, 1 проба).Фторхинолоны и цефиксим достоверно не различались (n = 82, 1 исследование).

Выводы У взрослых фторхинолоны могут быть лучше, чем хлорамфеникол, для предотвращения клинических рецидивов. Данные были ограничены для других сравнений, особенно для детей.

Введение

Кишечная лихорадка (брюшной тиф или паратиф), вызванная Salmonella серотипа Typhi ( S Typhi) или Salmonella серотипа Паратифы ( S Paratyphi) остаются эндемичными во многих регионах мира. 26 миллионов инфекций и более 200 000 смертей ежегодно.1 Заболеваемость наиболее высока в Юго-Центральной Азии и Юго-Восточной Азии (более 100/100 000 случаев в год), 1 с самым высоким бременем болезней у детей в возрасте 2-15 лет 2 3 4 5 6 7 8 9 S Typhi представляет собой наиболее частую причину бактериемии в этой возрастной группе, 4 6 и ежегодные показатели тифа (подтвержденные посевом крови) в недавних исследованиях, проведенных в Индии, Пакистане и Индонезии, колеблются от 149 до 573 случаев на 100 000 детей.9 Другие регионы, способствующие глобальной заболеваемости и смертности, включают Африку, Латинскую Америку, Карибский бассейн и другие части Азии.1

Фторхинолоны рекомендуются в качестве терапии первой линии для детей и взрослых, инфицированных чувствительными, а также мультирезистентными (устойчивыми ко всем трем недорогим антибиотикам первой линии, хлорамфениколу, амоксициллину и ко-тримоксазолу) S Typhi and Paratyphi.10 A Резюме11 рандомизированных контролируемых исследований кишечной лихорадки пришло к выводу, что фторхинолоны имеют меньшую клиническую неудачу и более короткое время выведения из лихорадки по сравнению с антибиотиками первой линии, цефтриаксоном и цефиксимом.Однако в нескольких исследованиях участвовали дети, 12 и метаанализ не проводился.

Рекомендация использовать фторхинолоны в качестве терапии первой линии при кишечной лихорадке, особенно у детей, независимо от характера чувствительности — и без тщательного анализа и оценки качества доказательств — имела серьезные последствия для общественного здравоохранения в развивающихся странах. Они варьируются от увеличения стоимости лечения до тревожных показателей лекарственной устойчивости. Быстро появились штаммы S Typhi и Paratyphi с пониженной чувствительностью к фторхинолонам, большинство из которых демонстрируют устойчивость к налидиксовой кислоте и связаны с плохой реакцией на лечение.9 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 Еще более тревожными являются сообщения о высоком уровне устойчивости к фторхинолонам. 25 29 30 32 34 35 36 37 38 Хотя фторхинолоны нового поколения, такие как гатифлоксацин активны в отношении штаммов, устойчивых к налидиксовой кислоте, 39 40 распространение устойчивости к новым агентам может быть лишь вопросом времени, если неизбирательное и ненадлежащее использование фторхинолонов при любом лихорадочном заболевании будет продолжаться в эндемичных регионах.41

Однако, несмотря на то, что модели устойчивости к противомикробным препаратам демонстрируют широкие региональные различия, 9 некоторые сообщения предполагают, что штаммы S Typhi с множественной лекарственной устойчивостью снизились по сравнению с ранее высокими цифрами, 19 24 25 29 32 34 42 43 44 45, что указывает на то, что хлорамфеникол все еще может использоваться в некоторых эндемичных районах.С другой стороны, могут появиться штаммы S Paratyphi с множественной лекарственной устойчивостью, 24 29 46 47, что подчеркивает сложность лечения и ограниченность имеющихся альтернатив.48

Этот метаанализ был проведен для определения силы доказательств в пользу использования фторхинолонов. по хлорамфениколу, цефтриаксону, цефиксиму и азитромицину для лечения кишечной лихорадки у детей и взрослых.49

Методы

Стратегия поиска и критерии отбора

Мы провели поиск в специализированном регистре Кокрановской группы по инфекционным заболеваниям (ноябрь 2007 г.), Кокрановском центральном регистре контролируемых испытания (CENTRAL, выпуск 4, 2007 г.), Medline (с 1966 г. по ноябрь 2007 г.), Embase (с 1974 г. по ноябрь 2007 г.) и LILACS (с 1982 г. по ноябрь 2007 г.) с использованием текстовых слов и медицинских заголовков (MeSH) «брюшной тиф», « кишечная лихорадка »,« паратиф »,« Salmonella, Typhi »,« Salmonella, Paratyphi »в сочетании с морем Кокрановского сотрудничества rch стратегия.50 Доступен полный список используемых поисковых терминов.49 Мы определили соответствующие испытания на всех языках, провели поиск по выбранным материалам конференций, файлам авторов, спискам литературы и мета-реестру контролируемых испытаний (mRCT), а также связались с экспертами для получения соответствующих текущих результатов. или неопубликованные испытания49.

Один рецензент проверил названия и аннотации, а потенциально релевантные испытания были дополнительно оценены двумя рецензентами независимо друг от друга с использованием заранее разработанных форм соответствия. Были включены испытания, если они были рандомизированы и сравнивали фторхинолон с другим антибиотиком при кишечной лихорадке, подтвержденном посевом крови или костного мозга.

Абстракция данных и методологическая оценка

Два рецензента независимо извлекали данные с помощью пилотных форм извлечения данных, сравнивали данные и разрешали разногласия. Первичные исходы (измеренные в моменты времени, описанные исследователями): клиническая неудача (наличие симптомов или развитие осложнений, требующих изменения или продления антибактериальной терапии), микробиологическая неудача (положительный посев крови, костного мозга или любого стерильного анатомического участка), и рецидив (повторение симптомов с положительным посевом из крови, костного мозга или любого стерильного анатомического участка).Вторичные результаты включали время избавления от лихорадки (время в часах от начала терапии до снижения температуры тела, как определено авторами), выздоравливающее фекальное носительство (положительный посев фекалий обнаруживается в любое время после окончания лечения до одного года наблюдения), стоимость терапии, продолжительность госпитализации, осложнения и нежелательные явления.49 Мы связались с авторами исследования для получения дополнительных данных или уточнения данных.

Два составителя обзора независимо друг от друга оценили методологическое качество испытаний на основе метода рандомизации (создание последовательности распределения), сокрытия распределения, ослепления и последующего наблюдения за участниками с подтвержденной культурой кишечной лихорадкой (см. Таблицу).49 51 Мы провели анализ имеющихся случаев и определили долю участников, потерявших возможность последующего наблюдения при окончательном исходе.

Характеристики и методологическое качество испытаний, включенных в мета-анализ

Статистический анализ и стратификации

Мы провели мета-анализ с помощью Review Manager 5,52 с отношениями шансов для дихотомических данных и средними различиями для непрерывных данных, представленных с достоверностью 95% интервалы. Мы использовали отношения шансов Mantel-Haenszel, поскольку имелось ограниченное количество данных и мало испытаний.53 Поскольку события относительно редки, оценочные отношения шансов можно считать аналогичными отношениям рисков.53

Мы не объединяли испытания с привлечением детей (испытания с участием> 60% участников в возрасте <16 лет) с испытаниями с участием взрослых (≥16 лет или «взрослых», как описано исследователями), поскольку кишечная лихорадка различается по тяжести, клиническим проявлениям и исходам у детей и взрослых, 54, 55, 56, 57, а также из-за общих различий в фармакокинетике и фармакодинамике лекарств у детей и взрослых.Побочные эффекты фторхинолонов у детей до сих пор четко не определены.58 59 Мы стратифицировали результаты по наличию штаммов с множественной лекарственной устойчивостью (для испытаний с участием хлорамфеникола) и штаммов, устойчивых к налидиксовой кислоте (все испытания). (Все стратификации представлены в другом месте.49) Мы построили график воронки для оценки систематической ошибки публикации для сравнений с более чем пятью испытаниями. Мы оценили неоднородность путем визуального осмотра графиков и теста χ ² на однородность (на уровне значимости 10%) и объяснили неоднородность, исследуя различия в дозах или продолжительности приема лекарств, тяжести кишечной лихорадки (как определено исследователями) и временных точках. измерения результатов.Мы использовали модель фиксированных эффектов для объединения данных. Когда мы обнаружили значительную неоднородность, мы использовали модель случайных эффектов, если она все еще считалась подходящей для объединения данных.

Результаты

Было оценено семьдесят потенциально релевантных испытаний (на рис. 1⇓ показано количество исследований, оцениваемых на каждом этапе). Подробная информация об исключенных исследованиях и причинах исключения доступны.49 Мы исключили исследования с использованием норфлоксацина60, 61, 62, поскольку он не рекомендуется для лечения кишечной лихорадки из-за его низкой пероральной биодоступности.10 Мы включили в настоящий анализ 20 испытаний — фторхинолоны сравнивали с хлорамфениколом (10 испытаний), 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 цефтриаксон (три испытания), 73 74 75 цефиксим (три испытания), 39 76 77 и азитромицин (четыре испытания) .40 78 79 80

Рис. 1 Исследования, оцениваемые на каждом этапе метаанализа. (* Дополнительный поиск включает в себя: списки литературы, файлы авторов, контакты с экспертами, избранные материалы конференций, список текущих испытаний. † См. Кокрановский обзор49 для получения более подробной информации или анализа.‡ Включает размер выборки <5, сравнение различных составов / способов введения одного и того же фторхинолона, недостаточно информации, представленной в опубликованном отчете. §Испытания, относящиеся к более чем одной категории, засчитываются только один раз.)

Характеристики исследований и методологическое качество

В таблице⇑ подробно описаны характеристики испытаний. Только трое детей набирались исключительно или преимущественно 40 77 80 Размеры выборки были небольшими (от 2663 до 28540). Продолжительность лечения фторхинолоном составляла от трех дней72 до 15 дней.66 70 Двенадцать испытаний имели адекватные методы рандомизации, 39 40 66 70 71 72 74 75 77 78 79 80 и 10 из них имели адекватное сокрытие распределения.39 40 71 72 74 75 77 78 79 80 Три были «двойным слепым методом» 63 64 65 Окончательное наблюдение за подтвержденными случаями было адекватным в 13,40 63 64 65 66 68 69 70 71 72 73 76 78 Определения и временные точки измерения таких исходов, как клиническая и микробиологическая неудача, показали значительные различия.49

Сравнения с участием взрослых

Сравнение фторхинолона и хлорамфеникола

Три из 10 включенных в обзор испытаний не прояснили долю штаммов с множественной лекарственной устойчивостью.65 67 69 Штаммы с множественной лекарственной устойчивостью отсутствовали во всех других испытаниях, кроме одного.72 В одном испытании не было изолятов с устойчивостью к налидиксовой кислоте72 — другие не сообщили эту информацию.

Метаанализ не выявил значимых различий между фторхинолонами и хлорамфениколом в отношении клинической неудачи (отношение шансов 0,65 (95% доверительный интервал от 0,25 до 1,72), n = 594, девять испытаний), но доверительные интервалы были широкими (рис. 2⇓). Результаты имели пограничное значение в пользу фторхинолонов при микробиологической недостаточности (0.43 (от 0,18 до 1,03), n = 378, шесть испытаний). Вероятность клинического рецидива была значительно снижена на 86% при приеме фторхинолонов (0,14 (0,04–0,50), n = 467, шесть испытаний). Использование фторхинолона было связано со значительно более низким средним временем исчезновения лихорадки (средняя разница -25,93 часа (95% доверительный интервал от -40,12 до -11,74), n = 129, три испытания) (см. Дополнительный рис. A на bmj.com), а также выздоравливающее фекальное носительство (0,17 (0,04–0,70), n = 298, три испытания). Была значительная неоднородность (P <0.00001) между двумя испытаниями, сравнивающими продолжительность госпитализации, что могло быть связано с различиями в продолжительности лечения фторхинолоном (3 дня против 7 дней). Модель со случайными эффектами не показала различий (−3,13 дня (от −8,52 до 2,26), n = 105, два испытания).

Рис. 2 Лесные графики испытаний фторхинолонов в сравнении с хлорамфениколом при лечении кишечной лихорадки у взрослых стационарных пациентов. Подробная информация об исследованиях, сообщающих о доле штаммов с множественной лекарственной устойчивостью и устойчивостью к налидиксовой кислоте, находится в тексте.См. Кокрановский обзор49 для стратификации.

Анализ чувствительности (не показан) — Когда мы ограничили анализ исследованиями более высокого методологического качества (то есть адекватными методами рандомизации и сокрытия распределения), не было изменений в результатах для клинической неудачи (n = 105) 71 72 или микробиологический сбой (n = 45) .71 Что касается рецидива, когда мы исключили испытания, которые четко не определили или не подтвердили рецидив с использованием культур, мы оставили только одно испытание (n = 91) 69 с подтвержденными посевами крови рецидивами и сделали не обнаружили разницы между фторхинолонами и хлорамфениколом, хотя доверительные интервалы были широкими.Единственное методологически адекватное исследование (n = 55) 71 не сообщило о каких-либо клинических рецидивах во время госпитализации без более длительного наблюдения. Время купирования лихорадки было значительно ниже при использовании фторхинолона (-27,56 часа (-43,38 до -11,75), n = 103) .71 72 Оба испытания, в которых сообщалось о продолжительности пребывания в больнице, имели адекватное методологическое качество; в этих испытаниях не было данных о фекальном носительстве в выздоравливающих.

Графики-воронки — Число испытаний (от 4 до 7) во включенных воронкообразных графиках для исходов: клиническая неудача, микробиологическая неудача и рецидивы было значительно ниже рекомендованного количества испытаний (10) для значимой интерпретации.Не было обнаружено асимметрии для клинической неудачи, но была обнаружена некоторая асимметрия для микробиологической неудачи и рецидива.49 (См. Дополнительный рис. B на bmj.com.)

Фторхинолон по сравнению с цефиксимом

В одном открытом испытании, проведенном в основном на взрослых амбулаторных пациентах, поступивших в больницу, было адекватные методы рандомизации и сокрытие распределения, но неадекватное последующее наблюдение39. Вспомогательные медицинские работники сообщества дважды в день проводили оценку на дому и обеспечивали лечение исследуемыми препаратами под непосредственным наблюдением; все участники также были доставлены в больницу на 10-й день.39 Несмотря на наличие устойчивости к налидиксовой кислоте, использованный фторхинолон нового поколения (гатифлоксацин) не подвержен устойчивости к налидиксовой кислоте39. при клинической неудаче (отношение шансов 0,05 (95% доверительный интервал от 0,01 до 0,24), n = 238), а также при рецидиве в группе фторхинолона (0,18 (0,03 до 0,91), n ​​= 218) (рис. 3⇓). Различий по микробиологическому отказу не обнаружено (0.14 (от 0,02 до 1,23), n = 238), но доверительный интервал был широким. При приеме фторхинолонов наблюдалось значительное сокращение времени выведения из лихорадки (средняя разница -41,69 часа (-54,96 до -28,42), n = 238) (см. Дополнительный рисунок A). Не было различий в выздоравливающих носителях фекалий (0,26 (0,01–6,50), n = 227).

Рис. 3 Лесные графики испытаний фторхинолонов в сравнении с цефиксимом при лечении кишечной лихорадки у взрослых амбулаторных и стационарных пациентов. У Yu et al 1998 не было рецидивов ни в одной из групп.76 Pandit et al 200739 сообщили о 2/87 против 6/51 рецидивах (отношение шансов 0,18 (95% доверительный интервал от 0,03 до 0,91). Подробная информация об исследованиях, сообщающих о доле устойчивых к налидиксовой кислоте штаммов, находится в тексте.

Фторхинолоны по сравнению с цефтриаксоном

Все три испытания с привлечением взрослых стационарных пациентов были открытыми.73 74 75 Два имели адекватные методы рандомизации и сокрытия распределения, но неадекватное последующее наблюдение.74 75 Штаммы, устойчивые к налидиксовой кислоте, отсутствовали в одном 74 и не были зарегистрированы в других.Мета-анализ показал значительно более низкие шансы клинической неудачи с фторхинолонами (0,08 (0,01 до 0,45), n = 120), но не было разницы в микробиологической неудаче (0,32 (0,03 до 3,17), n = 119) или рецидиве ( 0,34 (0,03–3,47), n = 81), хотя доверительные интервалы были широкими (рис. 4⇓). Время выведения лихорадки было значительно ниже при приеме фторхинолонов (-101,20 часа (-129,21 до -73,19), n = 76) (см. Дополнительный рисунок A). Не было различий в количестве фекалий выздоравливающих (0,35 (0,01 до 9.08) n = 81).

Рис. 4 Лесные графики испытаний фторхинолонов в сравнении с цефтриаксоном для лечения кишечной лихорадки у взрослых стационарных пациентов. Подробная информация об исследованиях, сообщающих о доле устойчивых к налидиксовой кислоте штаммов, находится в тексте. См. Кокрановский обзор49 для стратификации.

Фторхинолоны в сравнении с азитромицином

В обоих открытых испытаниях с привлечением взрослых стационарных пациентов использовались адекватные методы рандомизации и сокрытия распределения.78 79 В одном из них проводилось адекватное последующее наблюдение.78 В одном из них была высокая доля устойчивых к налидиксовой кислоте штаммов (52%), 79, но эта информация не была представлена ​​в другом исследовании.Не было значительных различий в клинической неудаче (3,32 (от 0,63 до 17,43), n = 152), микробиологической неудаче (2,05 (0,18 до 23,44), n = 152) или рецидивах (6,94 (от 0,31 до 154,85), n = 102). , хотя доверительные интервалы были широкими, а сравнения не обладали статистической мощностью (см. дополнительный рис. C на bmj.com). Не было значительных различий во времени купирования лихорадки (-8,95 часа (от -20,09 до 2,19), n = 152) (дополнительный рис. A) или продолжительности пребывания в больнице (-0,90 дня (от -0,32 до 2,12), n = 152). Наблюдалось значительное увеличение фекального носительства в выздоравливающих при применении фторхинолона (21.33 (от 1,18 до 386), n = 133; это было измерено на ранней стадии на 2-3 день после окончания лечения) .79

Сравнения с участием детей

Фторхинолон по сравнению с цефиксимом

Мы обнаружили только одно открытое испытание с набором госпитализированных детей с адекватными методами рандомизации и сокрытием распределения, но с недостаточным последующим наблюдением. up.77 Ни один ребенок не был инфицирован штаммом, устойчивым к налидиксовой кислоте. Снижение клинической неэффективности имело пограничное значение в пользу фторхинолонов (0.12 (от 0,01 до 1,02), n = 82). Не было значительных различий в микробиологической неудаче (0,22 (0,01–4,74), n = 82) или рецидиве (0,32 (0,01–8,26), n = 40). Хотя наблюдается тенденция в пользу фторхинолона, доверительные интервалы были широкими. Наблюдалось значительное сокращение времени купирования лихорадки (-91,00 часа (-115,89 до -66,11), n ​​= 78) и продолжительности пребывания в больнице с фторхинолонами (-3 дня (-4,53 до -1,47 дня), n = 81). О выздоравливающих носителях фекалий не сообщалось.

Фторхинолоны в сравнении с азитромицином

Оба открытых испытания на стационарных пациентах, в основном педиатрических, с адекватными методами рандомизации и сокрытия отнесения к группе, имели стабильно высокие доли устойчивых к налидиксовой кислоте штаммов (98% 80 и 96% 40 в группах фторхинолонов).В одном испытании использовался гатифлоксацин 40, который активен против штаммов, устойчивых к налидиксовой кислоте; поэтому мы не объединили эти испытания в метаанализ. При применении офлоксацина наблюдалось достоверное увеличение клинической неудачи (2,67 (1,16–6,11), n ​​= 125), отсутствие значимых различий в микробиологической неудаче (0,98 (0,13–7,21), n ​​= 125) и отсутствие рецидивов через один месяц наблюдения. выше (наблюдали <90% участников) .80 Использование офлоксацина значительно увеличило время купирования лихорадки (57,60 часа (от 28,31 до 86,89), n = 125) и фекального носительства в период выздоровления (14.64 (от 1,84 до 116,48), n = 124) и пограничное увеличение продолжительности госпитализации (1,10 дня (от 0,00 до 2,20), n = 125). В исследовании гатифлоксацина в сравнении с азитромицином (n = 285) не было выявлено значимых различий в клинической или микробиологической неудаче (0,96 (0,30 до 3,06) и 0,64 (0,11 до 3,88)), рецидивах (6,64 (0,34 до 129,74), n = 264 ), время купирования лихорадки (0,73 часа (от -12,97 до 14,43)), продолжительность пребывания в больнице (0,19 дня (от -0,49 до 0,87)) или фекальное носительство в период выздоровления (2,89 (от 0,12 до 71,58), n = 268), хотя достоверность интервалы были широкими.40

Другие исходы

Осложнения — При приеме гатифлоксацина было значительно меньше осложнений по сравнению с азитромицином (0,05 (0,00–0,94), n = 285) .40 В других исследованиях фторхинолонов с хлорамфениколом, 71 72 цефтриаксоном различий не обнаружено. , 73 74 75 цефиксим, 39 77 или азитромицин.78 79 80

Неблагоприятные события — Не было различий в несерьезных нежелательных явлениях с азитромицином, 40 хлорамфениколом, 67 68 70 71 72 или цефтриаксоном.74 Метаанализ испытаний, сравнивающих фторхинолон и цефиксим, показал значительную гетерогенность и был объединен с использованием модели случайных эффектов (3,30 (0,11–97,30), n = 238). Различий в серьезных нежелательных явлениях при применении цефтриаксона не было.74 75 В других испытаниях либо сообщалось об отсутствии осложнений или нежелательных явлений в любой из групп, либо сообщалось о событиях без фактического количества участников, у которых возникли эти явления.49

Обсуждение

Основные результаты и ограничения

Несмотря на то, что кишечная лихорадка чаще всего поражает детей в регионах, где она эндемична, этот обзор показывает нехватку доказательств, подтверждающих использование фторхинолонов в этой возрастной группе, из адекватно спланированных рандомизированных контролируемых исследований.Стационарные взрослые пациенты являются наиболее изученной группой, хотя они составляют лишь небольшую долю от общего бремени брюшного тифа. Даже в этой подгруппе большинство испытаний были небольшими с ограниченной статистической мощностью и серьезными методологическими ограничениями.

Мы не нашли никаких исследований, сравнивающих фторхинолоны с хлорамфениколом у детей, и поэтому не можем дать рекомендаций, специфичных для этой возрастной группы. В исследованиях, сравнивающих фторхинолоны и хлорамфеникол у взрослых, данных было недостаточно для выявления значительных различий в клинической или микробиологической неудаче.Любая реальная разница в лечении, если таковая существовала, была скрыта широкими доверительными интервалами, и нельзя исключать роль случайности как объяснение этих результатов. Микробиологический отказ, измеренный в различные моменты времени, был основан на посеве крови, хотя в одном из рассмотренных исследований71 также сообщалось о результатах посева костного мозга на ципрофлоксацин по сравнению с хлорамфениколом (67% против 100% положительных культур на 5-й день, P = 0,04). Хотя это различие было значительным, оно было меньше, чем ожидалось, так как ожидалось, что проникновение ципрофлоксацина внутриклеточно приведет к уничтожению гораздо более высокой доли S Typhi.71 Данные свидетельствуют о том, что фторхинолоны лучше, чем хлорамфеникол, для уменьшения клинических рецидивов, но большинство исследователей не определили рецидив в явном виде, и отсутствуют данные о рецидиве, подтвержденном посевом. Широкие доверительные интервалы, полученные при ограничении нашего анализа исследованиями адекватного методологического качества, подчеркивают ограниченность имеющихся доказательств. Наряду с отсутствием четких определений для измеряемых исходов и вариаций времени, в которое они были измерены, данные о резистентности (множественная лекарственная устойчивость и устойчивость к налидиксовой кислоте) явным образом не сообщались, особенно в более ранних исследованиях.

Хотя данные были ограничены для сравнения фторхинолонов и цефиксима у детей, неслепые сравнения с участием взрослых показывают, что фторхинолоны лучше, чем цефиксим, для уменьшения клинических неудач и рецидивов и лучше, чем цефтриаксон, для уменьшения клинических неудач. Отсутствие методологической строгости — неспособность скрыть распределение некоторыми и невозможность использования слепого метода для всех — предполагает, что на эти результаты, возможно, повлияли смещения отбора и смещения наблюдателя, и они могут переоценивать преимущество фторхинолонов по сравнению с более старыми антибиотиками.51 Было слишком мало испытаний, чтобы установить наличие систематической ошибки публикации с использованием воронкообразных диаграмм. Тем не менее, некоторая асимметрия, наблюдаемая в отношении микробиологической неудачи и рецидива в исследованиях с хлорамфениколом, предполагает возможность систематической ошибки публикации или невозможности опубликовать более мелкие исследования, показывающие незначительные результаты.81

Таким образом, наши результаты отличаются от результатов предыдущего обзора, резюме рандомизированных контролируемые испытания кишечной лихорадки 11, в которых было обнаружено, что фторхинолоны превосходят хлорамфеникол, цефтриаксон и цефиксим в отношении клинической неудачи и времени купирования лихорадки.Хотя наши данные предполагают, что фторхинолоны имеют значительно меньшее время выведения из лихорадки по сравнению с хлорамфениколом, цефиксимом и цефтриаксоном, анализы времени выведения из лихорадки следует интерпретировать с осторожностью. Среднее время купирования лихорадки часто имеет неравномерное распределение — хотя у большинства пациентов лихорадка проходит быстро, у некоторых требуется гораздо больше времени, поэтому метаанализ, проведенный с использованием средних арифметических значений, может быть неточным. Сохранение лихорадки у некоторых пациентов, несмотря на очевидное удаление S Typhi и S Paratyphi из кровотока, объясняется продолжающейся выработкой пирогенных цитокинов.82 83 84 85 Это говорит о том, что время, необходимое для снятия лихорадки, не может быть адекватной мерой эффективности антибиотика и, следовательно, не может быть подходящей конечной точкой в ​​испытаниях терапии брюшного тифа. Некоторые исследователи также не указали, были ли исключены клинические неудачи или включены в расчет среднего времени купирования лихорадки.

Анализ стоимости

Мы не смогли сравнить стоимость фторхинолона и других антибиотиков из-за отсутствия данных испытаний. Хотя фторхинолоны могут быть наименее затратной альтернативой кишечной лихорадке с множественной лекарственной устойчивостью, это ценовое преимущество уменьшилось с увеличением числа штаммов, устойчивых к более старым фторхинолонам, таким как ципрофлоксаин и офлоксацин.9 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 Новые фторхинолоны, такие как гатифлоксацин, эффективны против штаммов, устойчивых к налидиксовой кислоте, 39 но больше доказательств их эффективности по сравнению с другими антибиотиками , требуется толерантность и безопасность 39, а также тщательный мониторинг моделей резистентности и проверка на случай неизбирательного использования. В отношении детей одно испытание показало, что офлоксацин хуже по сравнению с азитромицином у пациентов, инфицированных штаммами, устойчивыми к налидиксовой кислоте, 80 в то время как данные по азитромицину по сравнению с гатифлоксацином ограничены.40

Применимость

Наши результаты могут быть применимы только к госпитализированным взрослым с подтвержденной культурой кишечной лихорадки, поскольку в большинстве исследований участвовали такие пациенты. Госпитализированные пациенты представляют собой более тяжелую часть спектра кишечной лихорадки, и взрослые отличаются от детей проявлениями заболевания, тяжестью и осложнениями54, 55, 56 57 В развивающихся регионах большинство пациентов с брюшным тифом — дети, которые часто лечатся амбулаторно без подтверждения со стороны Посевы.11 Действительно, частота госпитализаций пациентов первичного звена по поводу кишечной лихорадки, подтвержденной посевом, составляла менее 1% с помощью алгоритмов раннего распознавания и лечения (ZA Bhutta et al, неопубликованные данные).Широко распространенное эмпирическое применение фторхинолонов у детей также обычно не рекомендуется из-за потенциального риска артропатии.58 59

Будущие направления и последствия для политики

Надлежащее лечение кишечной лихорадки является клинической проблемой и проблемой общественного здравоохранения, в связи с ростом количества наркотиков резистентность и ограниченные доказательства использования новых препаратов, особенно для детей. Для сравнения фторхинолонов с антибиотиками первого ряда в общественных или амбулаторных условиях необходимы крупные, хорошо спланированные и методологически строгие испытания, отражающие практику стран с низким уровнем дохода, с точным представлением данных об устойчивости.Также требуется долгосрочное наблюдение и мониторинг побочных эффектов. Исследователи должны стандартизировать определения и временные точки измерения результатов, особенно субъективных, таких как клиническая неудача. Идентификация штаммов с пониженной чувствительностью к фторхинолонам, которые не проявляют устойчивости к налидиксовой кислоте20, 27, указывает на необходимость отчетности и интерпретации минимальных ингибирующих концентраций фторхинолонов. В дополнение к объективным исследованиям эффективности лечения и рентабельности нам необходимы оценки алгоритмических подходов к диагностике и лечению продолжительной лихорадки у детей в регионах, эндемичных по брюшному тифу.86 Такие протоколы будут определять использование антибиотиков и могут сдерживать рост резистентности. Необходимы системы эпиднадзора для мониторинга бремени болезней и моделей устойчивости.87

Что уже известно по этой теме

• Фторхинолоны рекомендованы в качестве терапии первой линии для взрослых и детей с кишечной (брюшным тифом и паратифом) лихорадкой

• Однако доказательства, подтверждающие их использование, не были тщательно проанализированы, и устойчивость к этим агентам распространилась тревожно

Что добавляет это исследование

• Имеются ограниченные данные методологически строгих, объективных исследований фторхинолонов при кишечной лихорадке, особенно у детей

Примечания

Цитируйте это как: BMJ 2009; 338: b1865

Сноски

• Эта статья основана на Кокрановском обзоре, опубликованном в Кокрановской библиотеке , выпуск 4, 2008 г. (см. http: // www.thecochranelibrary.com/).49 Мы благодарим Кокрановскую группу по инфекционным заболеваниям за ее помощь и руководство. Кокрановские обзоры регулярно обновляются по мере появления новых доказательств и в ответ на отзывы, и для получения самой последней версии обзора следует обращаться к Кокрановской библиотеке . Результаты Кокрейновского обзора можно интерпретировать по-разному в зависимости от взглядов людей и обстоятельств. Пожалуйста, внимательно изучите представленные выводы. Это мнение авторов обзора, которое не обязательно разделяется Кокрановским сотрудничеством.

• Соавторы: DT провела поиск литературы при содействии Кокрановской группы по инфекционным заболеваниям; извлекали, вводили и анализировали данные; и подготовил рукопись. AA проверял статьи, извлекал и дважды вводил данные, а также помогал в анализе данных и написании рукописи. SAM извлек данные. AKMZ, JC и ZAB предоставили техническую поддержку и отредактировали рукопись.

• Финансирование: исследование было поддержано Университетом Ага Хана, Карачи, Пакистан, и Кокрановской группой по инфекционным заболеваниям, Великобритания, которая финансируется Министерством международного развития Великобритании (DFID) в интересах развивающихся стран.

• Конкурирующие интересы: не заявлены.

• Предварительное представление: Эта рукопись основана на Кокрановском обзоре: Thaver D, Zaidi AK, Critchley JA, Azmatullah A, Madni SA, Bhutta ZA. Фторхинолоны для лечения брюшного тифа и паратифа (кишечной лихорадки). Кокрановская база данных Syst Rev 2008; (4): CD004530.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Справочные материалы

1. ↵
2. ↵
3. ↵
4. ↵
6. ↵
7. ↵
8. ↵
9. ↵

10. Департамент здравоохранения и вакцинации в мире. Лечение брюшного тифа. Справочный документ: диагностика, лечение и профилактика брюшного тифа. 2003: 19-23.

11. ↵
12. ↵
13. ↵

    Brown NM, Millar MR, Frost JA, Rowe B. Устойчивость к ципрофлоксацину у Salmonella paratyphi A.Журнал Antimicrob Chemother, 1994; 33 (6): 1258-9.

14. ↵
15. ↵
17. ↵
19. ↵
21. ↵
22. ↵
23. ↵

    9160ess7 Slinginser Rim, Десорджайн Слингар, Рэмзи Слингар Рэм C, et al. Субоптимальный клинический ответ на ципрофлоксацин у пациентов с кишечной лихорадкой, вызванной Salmonella spp. со сниженной чувствительностью к фторхинолонам: серия случаев. BMC Infect Dis2004;: 36.

24. ↵
25. ↵
26. ↵
27. ↵
28. ↵
29. ↵
30. ↵
31. ↵
32. ↵
33. ↵
34. 9000

9 9000

99

9 9000 9000

35. ↵
36. ↵
37. ↵
38. ↵
39. ↵
40. ↵
41. ↵
42. ↵
43. ↵
44. ↵
45. ↵ 9000Manager
46. .Версия 5.0. Копенгаген: Скандинавский Кокрановский центр, Кокрановское сотрудничество, 2008.

47. ↵
48. ↵
50. ↵
51. ↵
52. ↵
54. Бран Галин,

    DR. JL, Carrillo C, Gotuzzo E. Клиническое испытание лечения острым брюшным тифом норфлоксацином по сравнению с терапией хлорамфениколом. В: Прогресс в антимикробной и противораковой химиотерапии. Материалы 15-го Международного конгресса по химиотерапии; 19-24 июля 1987 г .; Стамбул.Копенгаген, Munksgaard, 1987: 1174-5.

55. ↵
56. ↵

    Huai Y, Zhu Q, Wang X. Цефтриаксон против норфлоксацина в лечении резистентного брюшного тифа у 60 детей. Чжунхуа Эр Кэ За Чжи [Китайский журнал педиатрии] 2000; 38 (: 386-8.

57. ↵

    Quintero-Perez NP, Andrade-Villanueva J, Leon-Garnica M, Bertin-Montano M, Rodrigues-Chagollan -Э, Родригес-Норьега Э. Сравнительное двойное слепое исследование эффективности и безопасности ципрофлоксацина с хлорамфениколом при лечении брюшного тифа (реферат № 385).В: Программы и тезисы 28-й Международной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии; 1988 23-26 октября; Лос-Анджелес, Калифорния. Вашингтон, округ Колумбия: Американское общество микробиологии, 1988: 177.

58. ↵

    Бран Дж. Л., Гарсия Дж. Ф., Мендес О. Сравнительное двойное слепое исследование хлорамфеникола и ципрофлоксацина в лечении брюшного тифа (реферат № 751). В: Материалы 31-й Международной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии; 1991 г., 29 сентября — 2 октября; Чикаго, Иллинойс.Вашингтон, округ Колумбия: Американское общество микробиологов, 1991: 224.

59. ↵

    Gottuzzo E, Carrillo C. Брюшной тиф. Оценка эффективности и безопасности ципрофлоксацина в сравнении с хлорамфениколом. В: HL Dupont, ed. Использование хинолонов в медицине путешествий. Вторая конференция по международной медицине путешествий, Атланта, Джорджия, 1991. Берлин, Германия: Springer-Verlag, 1992: 16-22.

60. ↵
61. ↵

    Yousaf MH, Hasnain SS, Mohsin A, Ara N.Сравнительное исследование эффективности и безопасности трех противомикробных препаратов при лечении кишечной лихорадки. Пакистанский журнал гастроэнтерологии, 1992; 6 (: 46-8.

62. ↵
63. ↵
64. ↵
65. ↵

    Gasem MH, Keuter M, Dolmans WM, Van Der Ven-Jongekrijg J, Djokomoeljanto Rjokomoeljanto JW. Устойчивость сальмонелл в крови и костном мозге: рандомизированное контролируемое испытание, сравнивающее лечение ципрофлоксацином и хлорамфениколом против кишечной лихорадки. Антимикробные агенты Chemother2003; 47 (: 1727-31.

66. ↵
67. ↵
68. ↵
69. ↵
70. ↵
71. ↵
72. ↵
73. ↵
74. ↵
75. ↵
76. 9000

9 9000

99

9 9000 9000

Связь между уровнем резистентных к фторхинолонам грамотрицательных бактерий и потреблением антибиотиков в Китае на основе данных 145 третичных больниц в 2014 году | BMC Infectious Diseases

Сульфаниламиды, антибиотики, другие, фторхинолоны, пенициллины, амино, цефалоспорины, второе поколение, цефалоспорины, третье поколение, цефалоспорины, другие, пенициллины, расширенного спектра действия, аминогликозиды, анальгетики, мочевые препараты

Автор

Джон Л. Бруш, доктор медицины, FACP Доцент медицины Гарвардской медицинской школы; Персонал-консультант, Департамент медицины и Службы инфекционных заболеваний, Кембриджский альянс здравоохранения

Джон Л. Бруш, доктор медицинских наук, FACP является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей, Американского общества инфекционных заболеваний

Раскрытие информации: не подлежит разглашению.

Соавтор (ы)

Мэри Ф. Баваро, доктор медицины Старший директор отделения инфекционных заболеваний, Медицинский центр ВМС, Сан-Диего

Мэри Ф. Баваро, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж врачей, Американское общество инфекционных заболеваний

Раскрытие: нечего раскрывать.

Burke A Cunha, MD Профессор медицины Медицинской школы Государственного университета Нью-Йорка в Стоуни-Брук; Заведующий отделением инфекционных заболеваний больницы Уинтропского университета

Берк А. Кунья, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа грудных врачей, Американского колледжа врачей, Американского общества инфекционных заболеваний

Раскрытие информации: раскрывать нечего.

Джеффри М. Тессье, доктор медицины Доцент, Отделение инфекционных заболеваний, Департамент внутренней медицины, Медицинский факультет Университета Содружества Вирджинии

Джеффри М. Тессье, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж врачей — Американское общество of Internal Medicine

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Главный редактор

Майкл Стюарт Бронз, доктор медицины Дэвид Росс Бойд Профессор и председатель медицинского факультета, кафедра внутренней медицины, кафедра медицины, Научный центр здравоохранения Университета Оклахомы; Магистр Американского колледжа врачей; Научный сотрудник Американского общества инфекционных болезней; Член Королевского колледжа врачей, Лондон

Майкл Стюарт Бронз, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американский колледж врачей, Американская медицинская ассоциация, Ассоциация профессоров медицины, Общество инфекционных болезней Америки, Государственная медицинская ассоциация штата Оклахома, Южное общество клинических исследований

Раскрытие информации: раскрывать нечего.

Благодарности

Майкл С. Бисон, доктор медицины, магистр делового администрирования, FACEP Профессор экстренной медицины, Колледж медицины и фармации Северо-Восточного Университета Огайо; Лечебный факультет, Акронский общий медицинский центр

Майкл С. Бисон, доктор медицины, магистр делового администрирования, FACEP является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей неотложной помощи, Совета директоров резидентур по неотложной медицине, Национальной ассоциации врачей скорой медицинской помощи и Общества академической неотложной медицины

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Памела Л. Дайн, доктор медицины Профессор клинической медицины / неотложной медицины, Калифорнийский университет, Лос-Анджелес, медицинская школа Дэвида Геффена; Лечащий врач отделения неотложной медицины, Olive View-UCLA Medical Center

Памела Л. Дайн, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неотложной медицины, Американского колледжа врачей неотложной помощи и Общества академической неотложной медицины

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Дэвид С. Хоус, доктор медицины Профессор медицины и педиатрии, руководитель отделения и директор программы резидентуры по неотложной медицине, Отделение биологических наук Чикагского университета, Медицинская школа Притцкера

Дэвид С. Хоус, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неотложной медицины, Американского колледжа врачей неотложной помощи, Американского колледжа врачей — Американского общества внутренней медицины и Общества академической неотложной медицины

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Элисия С. Кеннеди, доктор медицины Доцент кафедры экстренной медицины, Университет Арканзаса медицинских наук

Элисия С. Кеннеди, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей неотложной помощи и Общества академической неотложной медицины

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Клаус-Дитер Лесснау, доктор медицины, FCCP Доцент клинической медицины Медицинской школы Нью-Йоркского университета; Медицинский директор лаборатории физиологии легких; Директор по исследованиям в области легочной медицины, Медицинское отделение, Отделение легочной медицины, Госпиталь Ленокс Хилл

Клаус-Дитер Лесснау, доктор медицины, FCCP является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа грудных врачей, Американского колледжа врачей, Американской медицинской ассоциации, Американского торакального общества и Общества интенсивной медицины

Раскрытие информации: Sepracor Нет Нет

Эллисон М. Лойнд, DO Врач-резидент, отделение неотложной медицины, медицинский факультет государственного университета Уэйна, приемная больница Детройта

Allison M. Loynd, DO является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей скорой помощи, Американской медицинской ассоциации и Ассоциации резидентов скорой медицинской помощи

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Марк Джеффри Ноубл, MD Консультант, Урологический институт, Фонд клиники Кливленда

Марк Джеффри Нобл, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа хирургов, Американской медицинской ассоциации, Американской ассоциации урологов, Канзасского медицинского общества, Sigma Xi, Общества университетских урологов и Юго-западной онкологической группы

.

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Адам Дж. Рош, доктор медицины Доцент, отделение неотложной медицины, Детройтская приемная больница, Медицинский факультет Государственного университета Уэйна

Адам Дж. Рош, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неотложной медицины, Американского колледжа врачей неотложной помощи и Общества академической неотложной медицины

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Джозеф А. Саломон III, доктор медицины Доцент и обслуживающий персонал, Медицинские центры Трумэна, Медицинская школа Университета Миссури в Канзас-Сити; Медицинский директор EMS, Канзас-Сити, Миссури,

Джозеф А. Саломон III, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии неотложной медицины, Национальной ассоциации врачей скорой помощи и Общества академической неотложной медицины

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Ричард Х. Синерт, DO Доцент кафедры неотложной медицины, клинический доцент медицины, директор по исследованиям Медицинского колледжа Нью-Йоркского университета; Персонал-консультант, Отделение неотложной медицины, Больничный центр округа Кингс

Ричард Х. Синерт, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей и Общества академической неотложной медицины

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Medscape Salary Employment

Марк Цвангер, доктор медицины, магистр делового администрирования Доцент кафедры неотложной медицины, Медицинский колледж Джефферсона Университета Томаса Джефферсона

Марк Цвангер, доктор медицины, магистр делового администрирования является членом следующих медицинских обществ: Американской академии экстренной медицины, Американского колледжа врачей скорой помощи и Американской медицинской ассоциации

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Риски и преимущества антибиотиков по сравнению с заболеваемостью и смертностью от COVID-19

РЕЗЮМЕ

Цели Цель состоит в том, чтобы проанализировать потенциальную связь уровня потребления и коэффициента использования каждого антибиотика с заболеваемостью и смертностью от COVID-19, а также изучить эффективность и безопасное использование антибиотиков против COVID-19.

Дизайн Ретроспективное статистическое исследование использования антибиотиков в сравнении с заболеваемостью и смертностью от COVID-19.

Методы Определенная суточная доза (DDD) каждого антибиотика на 1000 жителей в день, поскольку уровень потребления каждого антибиотика был доступен в официальных отчетах, и на их основе были рассчитаны данные о соотношении использования каждого антибактериального препарата. Данные о коронавирусных заболеваниях были получены из информационной панели ВОЗ по коронавирусным заболеваниям. Были изучены взаимосвязи между суммой DDD, каждым антибактериальным DDD, коэффициентом использования каждого антибиотика и заболеваемостью и смертностью от COVID-19. Статистическая корреляция рассчитывалась с помощью одномерного линейного регрессионного анализа и выражалась коэффициентом корреляции Пирсона.

Результаты Сумма DDD не имела статистической корреляции со смертностью и заболеваемостью. Цефалоспорины имели с ними отрицательную корреляцию. Пенициллины имели с ними слабую положительную корреляцию. Макролиды, хинолоны и сульфонаты показали слегка отрицательную корреляционную тенденцию со смертностью.

Выводы Цефалоспорины могут снизить заболеваемость и смертность от COVID-19. Пенициллины предлагают их ускорить. Комбинация цефалоспоринов с макролидами или хинолонами может быть полезным лечением.Разница в использовании антибиотиков между Японией и странами ЕС / ЕЭЗ предложит объяснение снижения заболеваемости и смертности, вызванного COVID-19.

ВВЕДЕНИЕ

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) очень четко заявляет, что антибиотики не действуют против вирусов, а действуют только против бактерий, и тем не менее медицинские работники используют антибиотики у некоторых пациентов с COVID-19. У пациентов с вирусной пневмонией может развиться вторичная бактериальная инфекция, которая может нуждаться в лечении антибиотиками, хотя, как сообщается, это осложнение редко встречается на ранних этапах развития пневмонии COVID-19 (1).

С другой стороны, некоторые антибиотики продемонстрировали несколько противовирусных свойств. Азитромицин — это антибиотик группы макролидов, который исследуется как потенциальное средство для лечения людей с COVID-19 (2,3,4,5). Кларитромицин подавляет рост вируса (5,6). В лабораторных исследованиях in vitro хинолоны продемонстрировали противовирусную активность против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). А их противовирусная активность определяется по дозозависимому ингибированию продукции вирусной РНК (7,8).Они также могут считаться отличными кандидатами для разработки агентов против вируса Зика и вируса чикунгунья (CHIKV) (9). Похоже, что триметоприм-сульфаметоксазол подавляет вирусную нагрузку иммунодефицита человека и обеспечивает отличный клинический ответ на антиретровирусную терапию ВИЧ (10). Сульфонаты могут действовать на вирус Эпштейна – Барра (EBV) и герпесвирус саркомы Капоши (11). Антибиотики уже используются для лечения внебольничной пневмонии, вызванной определенными чувствительными бактериями, а также для лечения других бактериальных инфекций в повседневной практике.Цефалоспорины, из которых более 60%, относятся к третьему поколению, макролиды и хинолоны часто используются в Японии, а пенициллины часто используются в странах ЕС / ЕЭЗ (12,13). Тенденция использования антибиотиков в Восточной Азии широко распространена. Заболеваемость и смертность от COVID-19 в Японии и Восточной Азии ниже, чем в странах ЕС / ЕЭЗ. Медицинские работники ежедневно используют несколько антибиотиков для лечения пациентов с микробиологическими инфекциями со статусом COVID-19. Между странами ЕС / ЕЭЗ и Японией также существуют различия в том, как используются антибиотики.Таким образом, можно предположить, что ежедневная норма потребления и коэффициент использования каждого антибиотика могут влиять на заболеваемость и смертность от COVID-19. Если они связаны с заболеваемостью и смертностью от COVID-19, будут предложены антибиотики для воздействия на COVID-19. Мало что известно о потенциальных защитных и стимулирующих факторах антибиотиков против COVID-19. Необходимо изучить защитные факторы противоинфекционных агентов, которые могут защитить от инфекции, и факторы, которые улучшают или способствуют исходу, если врачи применяют антибиотики в условиях эпидемии COVID-19.Следовательно, следует изучить взаимосвязь между ежедневным использованием антибиотиков и заболеваемостью и смертностью от COVID-19.

Это ретроспективное исследование направлено на определение того, может ли каждый уровень потребления антибиотиков и коэффициент использования потенциально влиять на заболеваемость и смертность, вызванные COVID-19, а также на изучение эффективного и безопасного использования антибиотиков против COVID-19.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Ретроспективное статистическое исследование использования антибиотиков в сравнении с заболеваемостью и смертностью от COVID-19.

Условия и выборки

Это одноцентровое исследование было проведено экспертным советом по этике учреждения, и это исследование было ретроспективным когортным исследованием с использованием общедоступных данных. Были собраны данные об уровне потребления и коэффициенте использования антибиотиков, а также о заболеваемости и смертности от COVID-19.

Процедура

Использовались данные о потреблении антибиотиков из годового эпидемиологического отчета за 2019 год, который содержал потребление антибактериальных средств для системного использования странами ЕС / ЕЭЗ в 2018 году, выраженное в DDD на 1000 жителей в день (12).Данные по Японии были получены из данных о продажах противомикробных препаратов в 2019 году (13). То есть эти данные представляли норму потребления каждого антибиотика. На основании этих данных рассчитывали каждый коэффициент использования антибактериальных средств. Данные о заболеваемости COVID-19 на 0,1 млн населения и смертности от этого заболевания на 0,1 млн населения в каждой из стран были получены из информационной панели ВОЗ по коронавирусу (COVID-19) 25 мая 2020 года. В таблице 1 показано население, заболеваемость на 0,1 M населения, смертность на 0,1 M населения, сумма потребления в DDD на 1000 жителей в день и потребление каждого антибиотика в DDD на 1000 жителей в день (тетрациклины: J01A, макролиды: J01F, цефалоспорины: J01D, пенициллины: J01C, хинолоны : J01M и сульфаниламиды: J01E) каждой из стран.В таблице 2 показаны заболеваемость на 0,1 млн населения с каждой цифрой, смертность на 0,1 млн населения с каждой цифрой и коэффициент использования каждого антибиотика по каждой из стран.

Таблица 1. DDD, каждый антибактериальный DDD, заболеваемость и смертность от COVID-19 в ЕС / ЕЭЗ и Японии Таблица 2. Каждый коэффициент использования антибактериальных препаратов, заболеваемость и смертность от COVID-19 в ЕС / ЕЭЗ и Японии

Статистический анализ

Статистический анализ был проведен с использованием одномерного линейного регрессионного анализа и коэффициента корреляции Пирсона.Значение p <0,05 считалось значимым. Данные были проанализированы статистическим программным обеспечением, доступным через Microsoft Excel 2013 (Microsoft Corporation Redmond, Вашингтон). Мы проанализировали два типа отношений. Одним из них была взаимосвязь между DDD каждого антибиотика на 1000 жителей в день и заболеваемостью и смертностью от COVID-19. Другой - взаимосвязь между каждым соотношением использования антибиотиков и ними. Эти анализы были проверены на тетрациклины (J01A), макролиды (J01F), цефалоспорины (J01D), пенициллины (J01C), хинолоны (J01M) и сульфонаты (J01E).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Заболеваемость на 0,1 млн населения составила 199,39 ± 175,39 (n = 31), а смертность на 0,1 млн населения составила 16,83 ± 22,65 (n = 31).

Результаты двух анализов были рассчитаны с помощью одномерного линейного регрессионного анализа и выражены коэффициентом корреляции Пирсона. Линия регрессии представлена ​​как Y: заболеваемость или смертность и X: уровень потребления или коэффициент использования антибактериальных средств.

Статистический анализ между уровнем потребления антибактериальных препаратов и заболеваемостью и смертностью от COVID-19

1. Определенная суточная доза (DDD): Сумма была средним значением ± стандартное отклонение: 17.84 ± 5,98.

   Сумма DDD не имела связи с заболеваемостью (Y = 1,64X + 161,92; r = 0,05; значимость: NS; p = 0,77) и смертностью (Y = 0,27X + 11,34; r = 0,07; значимость: NS; p = 0,69).

2. Макролиды (J01F): Уровень потребления был средним ± стандартное отклонение: 2,92 ± 1,42.

   Не было никакой связи с заболеваемостью (Y = -16,03X + 246,25; r = -0,13; значимость: NS; p = 0,49) и со смертностью (Y = -0,36X + 11,41; r = -0,02; значимость: NS ; p = 0,90).

3. Цефалоспорины (J01D): Уровень потребления был средним ± стандартное отклонение: 2.23 ± 1,94.

   Отрицательная корреляция с заболеваемостью (Y = -38,43X + 285,18; r = -0,43; значимость: p <0,05; p = 0,02) и смертностью (Y = -3,89X + 24,89; r = -0,50; значимость: p <0,01; p = 0,004).

4. Хинолоны (J01M): Скорость потребления была (среднее ± стандартное отклонение: 1,53 ± 1,42).

   Отрицательная слабая корреляция с заболеваемостью (Y = -39,20X + 259,20; r = -0,22; значимость: NS; p = 0,24) и отсутствие связи со смертностью (Y = -2,09X + 19.39; г = -0,10; значение: NS; р = 0,61).

5. Сульфонаты и триметоприм (J01E): Скорость потребления была средней ± стандартное отклонение: 0,59 ± 0,44. Обнаружена слабая положительная корреляция с заболеваемостью (Y = 95,03X + 145,60; r = 0,24; значимость: NS; p = 0,20) и отсутствие связи со смертностью (Y = -7,02X + 20,32; r = -0,14; значимость: NS. ; p = 0,45).

6. Тетрациклины (J01A): Скорость потребления была средней ± стандартное отклонение: 1,93 ± 1,11.

   Была недельная положительная корреляция с заболеваемостью (Y = 49.98X + 10,97; r = 0,32; значение: NS; p = 0,08) и никакой связи со смертностью (Y = 2,48X + 11,41; r = -0,13; значимость: NS; p = 0,49).

7. Пенициллины (J01C): Уровень потребления был средним ± стандартное отклонение: 7,41 ± 3,16.

   Недельная положительная корреляция с заболеваемостью (Y = 16,97X + 73,57; r = 0,31; значимость: NS; p = 0,09) и со смертностью (Y = 2,34X-1,17; r = 0,34; значимость: NS; p = 0,06 ) был замечен.

Статистический анализ между коэффициентом использования антибактериальных средств и заболеваемостью и смертностью от COVID-19

1. Макролиды (J01F): Коэффициент использования был средним значением ± стандартное отклонение: 16.40 ± 1,42.

   Отрицательная слабая корреляция с заболеваемостью (Y = -9,20X + 350,37; r = -0,31; значимость: NS; p = 0,09) и со смертностью (Y = -0,74X + 28,13; r = -0,20; значимость: NS ; p = 0,27).

2. Цефалоспорины (J01D): Коэффициент использования был средним ± стандартное отклонение: 11,65 ± 8,49.

   Отрицательная корреляция с заболеваемостью (Y = -0,30X + 319,43; r = -0,50; значимость: p <0,01; p = 0,00) и смертностью (Y = -1,12X + 29,27; r = -0,44; значимость: p <0,05; р = 0.01) был найден.

3. Хинолоны (J01M): Коэффициент использования был средним ± стандартное отклонение: 8,36 ± 4,21.

   Отрицательная слабая корреляция с заболеваемостью (Y = -13,44X + 311,64; r = -0,32; значимость NS; p = 0,08) и отсутствие связи со смертностью (Y = -0,90X + 23,71; r = -0,18; значимость: NS; p = 0,35).

4. Сульфонаты и триметоприм (J01E): Коэффициент использования был средним ± стандартное отклонение: 3,58 ± 2,47.

   Связи с заболеваемостью не было (Y = 8.97X + 167,23; r = 0,13; значение: NS; p = 0,50) и со смертностью (Y = -1,63X + 22,07; r = -0,19; значимость: NS; p = 0,32).

5. Тетрациклины (J01A): Коэффициент использования был средним ± стандартное отклонение: 11,38 ± 6,64.

   Была недельная положительная корреляция с заболеваемостью (Y = 6,99X + 119,86; r = 0,28; значимость: NS; p = 0,08) и отсутствие связи со смертностью (Y = 0,45X + 11,07; r = 0,14; значимость: NS ; p = 0,47).

6. Пенициллины (J01C): Коэффициент использования был средним ± стандартное отклонение: 41.53 ± 11,78.

   Слабая положительная корреляция с заболеваемостью (Y = 11,21X + 5,07; r = 0,34; значимость: NS; p = 0,06) и со смертностью (Y = 0,64X-10,26; r = 0,35; значимость: NS; p = 0,06). ).

ОБСУЖДЕНИЕ

Основные выводы

Доза антибиотика для системного использования в странах ЕС / ЕЭЗ в 2018 г. была выражена в DDD на 1000 жителей в день. Таким образом, соотношение между каждым DDD на 1000 жителей в день и заболеваемостью и смертностью от COVID-19 отражает, связан ли каждый уровень потребления антибиотиков с COVID-19.Связь между коэффициентом использования антибиотиков и заболеваемостью и смертностью от COVID-19 показала, влияет ли тенденция использования антибиотиков на COVID-19. Сумма DDD предполагает отсутствие влияния на заболеваемость и смертность, вызванные COVID-19. Однако каждый анализ на антибиотик дает различные аналитические результаты. Цефалоспорины предполагают снижение заболеваемости и смертности от COVID-19. Пенициллины могут способствовать их ускорению. Хинолоны указывают на потенциал снижения заболеваемости и слабый потенциал против смертности.Макролиды могут снижать заболеваемость и смертность. Таким образом, макролиды и хинолоны могут работать против COVID-19. Сульфонаты и триметоприм вызывают почти такой же эффект смертности, как и хинолоны. Однако они могут указывать на рост заболеваемости. Тетрациклины могут увеличивать заболеваемость, но не могут влиять на смертность. Результаты этого анализа были аналогичны результатам только стран ЕС / ЕЭЗ. Следовательно, цефалоспорины, макролиды и хинолоны могут быть потенциально эффективными против COVID-19 (SARS-CoV-2).Кроме того, сульфонаты и триметоприм могут потенциально снижать смертность.

Цефалоспорины, макролиды и хинолоны часто используются в Японии, но пенициллины часто используются в европейских странах (12,13). Различные тенденции использования антибиотиков могут предложить объяснение меньшей заболеваемости и смертности от COVID-19 в Японии, а не в странах ЕС / ЕЭЗ. Тенденция использования антибиотиков в Японии распространяется на всю Восточную Азию. Хотя аналитические данные относятся к 2018 году и не являются последними, уровень потребления антибиотиков и тенденции использования из предыдущего отчета не так уж сильно отличаются.Таким образом, результаты этого исследования будут соответствовать последним.

Пенициллины

Результаты показывают, что при нынешнем статусе эпидемии COVID-19 целесообразно избегать использования пенициллинов, поскольку пенициллины могут указывать на рост заболеваемости и смертности, вызванные COVID-19. Пенициллины могут создавать среду для распространения COVID-19 или могут способствовать быстрому распространению вируса по клеткам.

Макролиды

Макролиды показали свою активность in vitro против РНК-вирусов.Считается, что азитромицин обладает противовирусной и противовоспалительной активностью и может работать синергетически с другими противовирусными препаратами. Азитромицин продемонстрировал противовирусную активность против вируса Зика и риновирусов в исследованиях in vitro. Азитромицин — это макролидный антибиотик, который исследуется в качестве потенциального средства лечения людей с COVID-19, вызванным новым коронавирусом (SARS-CoV-2) (2,3,4,5). Кларитромицин снижает уровень интерферона (IFN) -γ и повышает уровень IL-10. Кларитромицин способствует размножению иммуносупрессивных клеток CD11b + Gr-1 +, необходимых для иммуномодулирующих свойств макролидов (6).Кларитромицин подавляет рост вируса (5,6). Ивермектин — пероральный глистогонный препарат на основе циклического лактона, который принадлежит к группе макролидов. Ивермектин является антипаразитарным средством, которое, как ранее было показано, обладает широким спектром противовирусной активности in vitro, и он является ингибитором SARS-CoV-2 (14). Действительно, похоже, что уровень смертности от COVID-19 в Африке, эндемичной по онхоцеркозу, невысок (1). Однако с точки зрения действия эти препараты кажутся эффективными только на ранних стадиях.

Хинолоны

Было показано, что производные хинолона ингибируют репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) на уровне транскрипции (7).Richter et al. сообщили, что введение арильной группы в пиперазиновый фрагмент фторхинолона изменяет его активность с антибактериальной на противовирусную, со специфическим действием на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (8). Противовирусная активность подтверждается дозозависимым ингибированием продукции вирусной РНК (9).

Сульфонаты и триметоприм

Сульфонаты и триметоприм показывают почти такой же эффект смертности, как и хинолоны. Таким образом, они могут работать против смертности от COVID-19. Триметоприм-сульфаметоксазол, по-видимому, эффективен для подавления нагрузки вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и антиретровирусной терапии (10).Обладает противомалярийными и антибактериальными свойствами. Поскольку триметоприм-сульфаметоксазол используется при нынешнем состоянии COVID-19, его действие против РНК-вирусов может быть связано с его антималярийными свойствами. Потому что в принципе антибактериальные средства на вирусы не действуют. Сульфонаты также могут действовать на вирус герпеса, такой как EBV и вирус герпеса саркомы Капоши, принадлежащий к ДНК-вирусу (11). Следовательно, противомалярийные свойства могут действовать на РНК и ДНК вирусы.

Цефалоспорины

Как ни странно, в этом исследовании более высокий уровень потребления и коэффициент использования цефалоспоринов снизят заболеваемость и смертность от COVID-19, чем другие антибактериальные препараты.Эффективность цефалоспоринов против вирусов не доказана. β-лактамные антибиотики, в том числе цефалоспорины, обладают бактериостатическим действием. Бактериостатическое действие означает действие по подавлению роста бактерий. β-лактамные антибиотики действуют путем ингибирования пептидогликансинтазы, которая является ферментом, необходимым для синтеза стенок бактериальных клеток. Однако цефалоспорины предполагают подавление SARS-CoV-2.

В Японии существует четыре эффективных случая комбинированной терапии цефалоспоринов (цефтриаксон) с миноциклином (тетрациклином широкого спектра действия) (15).Тетрациклины не влияют на смертность, вызванную COVID-19 из этого исследования. Следовательно, результаты этого исследования и эти эффективные случаи подразумевают, что цефалоспорины могут работать против SARS-CoV-2.

На основе эмпирического лечения пациентов с коронавирусом MERS (MERS-CoV)

Согласно предыдущему отчету (16) для пациентов с коронавирусом MERS (MERS-CoV), который является тем же коронавирусом SARS-CoV-2, эмпирическое лечение с ингибиторами нейраминидазы и комбинацией антибиотиков, эффективных против S.pneumoniae и L. pneumophila являются ключевыми методами лечения госпитализированных пациентов. Цефалоспорины третьего поколения эффективны против S. pneumoniae, а макролиды и хинолоны эффективны против L. pneumophila. Макролиды (азитромицин или кларитромицин) или хинолоны (левофлоксацин или моксифлоксацин) являются стандартным лечением легионеллезной пневмонии у людей, при этом левофлоксацин считается препаратом первой линии с повышением устойчивости к азитромицину. Результаты этого исследования показывают сходство в использовании антибиотиков с выводами предыдущего отчета (16).Комбинация антибиотиков цефалоспоринов с триметоприм-сульфаметоксазолом (TS) также может быть эффективной терапией с точки зрения снижения смертности от COVID-19.

Практическое значение

Когда врачу необходимо вылечить несколько вторичных бактериальных инфекций, когда часто используются две разные комбинации антибиотиков, комбинированная терапия цефалоспоринами и хинолонами или макролидами может быть эффективным методом лечения в условиях эпидемического периода COVID-19.В целом не существует специфических противовирусных препаратов или вакцин против SARS-CoV-2. Все варианты лечения от наркозависимости основаны на предыдущем опыте лечения SARS, MERS или какого-либо другого нового вируса гриппа. Активная симптоматическая поддержка продолжает оставаться ключом к лечению. Это ретроспективное исследование предполагает, что схема лечения, предложенная Bleibtreu et al. (16) могут быть эффективны при COVID-19. Однако эффективность этого режима требует дальнейшего подтверждения.

Выводы

Результаты этого исследования показывают, что пенициллины не следует использовать при состоянии COVID-19.Эмпирическое лечение ингибиторами нейраминидазы и комбинация цефалоспоринов и макролидов или хинолонов считаются эффективным лечением COVID-19.

Декларация

Финансирование

Источники финансирования не использовались.

Соблюдение этических стандартов

Мы заявляем, что у нас нет конфликта интересов.

Этическое заявление

Это ретроспективное исследование соответствует этическим стандартам.

Доступность данных и материалов

В эту статью включены все данные, полученные или проанализированные в ходе этого исследования.

Вклад автора

Это исследование было выполнено нами. Мы разработали дизайн исследования, провели статистический анализ и подготовили рукопись.