Стадии фиброза печени при гепатите с: Что такое фиброз печени? Причины, признаки, симптомы, методы диагностики и лечения фиброза печени

Содержание

Оценка стадии фиброза печени / Статьи / «Авиценна» в Волгограде

21/11/18

ЭЛАСТОГРАФИЯ (эластометрия) ПЕЧЕНИ

Избыточное отложение фиброзной ткани нарушает структуру органа и в конечном счете приводит к циррозу печени.

Таким образом, фиброз печени сопровождает течение всех хронических диффузных заболеваний печени и является достоверным признаком прогрессирования поражения печени. Именно поэтому определение стадии фиброза является прогностически значимым и используется в клинической практике как один из важных критериев для определения тактики ведения больных, что особенно актуально при вирусных гепатитах.

«Золотым стандартом» оценки выраженности фиброза печени остается биопсия печени (БП).

К сожалению, биопсия печени, оставаясь «золотым стандартом» определения стадии фиброза, все-таки является инвазивным методом с определенным процентом осложнений, вплоть до летальных исходов. По данным 9 мультицентровых исследований, количество летальных случаев варьируется от 0 до 33 на 10000 биопсий печени.

По мнению ряда авторов (Франция), результаты исследования биоптатов дают сомнительную информацию для определения показаний к противовирусной терапии.

Биопсия печени, как метод оценки фиброза печени, имеет серьезные ограничения, обусловленные объективными и субъективными причинами: к объективным причинам относится малый объем биоптата. К субъективным причинам различий в определении стадии фиброза в одном и том же биоптате относят квалификацию морфолога.

Динамическое наблюдение за фиброзом печени с помощью биопсии затруднено ввиду ограничений и инвазивности самого метода. Все это сделало необходимым поиск надежных неинвазивных методов диагностики ФП как при первичном обследовании, так и при последующем наблюдении.

Методы визуализации печени (УЗИ, МРТ) играют ключевую роль в диагностике стадии заболевания печени в настоящее время в силу неинвазивности и доступности. Они позволяют оценить форму, размеры, структуру органа, наличие или отсутствие объемных образований, провести исследования в сосудистых режимах для косвенной оценки плотности и эластичности ткани печени.

Применение аппаратов УЗИ (с увеличением изображения при помощи цифровых технологий) делает возможным визуализацию зернистости ткани печени, перипортального фиброза и других изменений, указывающих на нарушение гистоархитектоники органа. Однако описательные характеристики обычного (стандартного) УЗИ подвержены большому разбросу и не позволяют дифференцировать стадии фиброза, особенно начальные. При накоплении фиброзной ткани в печени изменяются ее физические свойства — увеличивается плотность органа и сопротивление портальному кровотоку. В связи с этим перспективным в клинической практике является определение плотности или эластичности ткани печени с помощью прямых методов.

К прямым методам оценки фиброза печени относят ультразвуковую эластометрию печени с помощью аппарата FibroScan (EchoSens, Франция), определяемой в кПа. Метод позволяет оценить наличие фиброза печени и по результатам компьютерного анализа, судить об изменении эластических свойств печени и темпов прогрессирования фиброза.

Ограничениями к проведению метода является наличие асцита, избыточная жировая клетчатка, узкие межреберные промежутки у пациента и основное — это «слепое» исследование, т.е. невозможность визуализировать паренхиму печени.

Широкое распространение и неопределенный прогноз хронических вирусных гепатитов В и С трактует необходимость выработки оптимальной диагностической и лечебной тактики для каждого пациента. Для улучшения долгосрочного прогноза необходима диагностика и мониторирование стадии фиброза печени в условиях естественного течения или на фоне проводимой терапии.

Инвазивная диагностика стадии фиброза печени и индекса гистологической активности не всегда применима. В этих случаях целесообразно применение методов неинвазивной оценки фиброза печени — информативных и доступных. Опыт применения сывороточных тестов оценки фиброза и ультразвуковых методик свидетельствует о необходимости их комбинации для большей диагностической точности.

В настоящее время появился новый, более современный метод ЭЛАСТОГРАФИИ (эластометрии) ПЕЧЕНИ для определения стадии фиброза печени на аппарате УЗИ с помощью специальных дополнительных программ.

Самое основное преимущество данной методики по сравнению с Фибросканом — это непосредственная визуализация паренхимы печени, что невозможно визуализировать при оценке на Фиброскане (т.е. фиброскан — это как бы «слепой метод» оценки стадии фиброза). При УЗИ эластографии возможно визуализировать непосредственно паренхиму печени и убрать из среза сосуды, которые могут повлиять на показатели оценки степени фиброза, а также у пациентов с разной массой тела печень может располагаться ниже и выше реберной дуги, что также непосредственно можно визуализировать при оценке с помощью эластографии, и провести оценку степени более качественно с учетом индивидуальных особенностей.

Проводится исследование в разных участках правой доли печени и высчитывается показатель, который соотвествует определенной стадии фиброза.

УЗИ эластография (эластометрия):

— неинвазивный метод.

— визуализация паренхимы печени в реальном времени !!!

— возможность оценки при асците

— возможно многократное динамическое наблюдение в ходе проводимой терапии для оценки ее эффективности.

Ограничения:

Избыточная масса тела

Нашей клиникой был приобретен аппарат УЗИ с специальным дополнительным программным обеспечением, который позволяет провести эластографию (эластометрию) печени и определить стадию фиброза.

Исследование необходимо проводить всем пациентам перед назначением курса лечения при гепатите. Именно стадия фиброза в большей степени и решает вопрос о том, какие будут назаначены препараты.

Для проведения исследования необходимо чтобы пациент был строго натощак (пить и кушать до исследования нельзя). Исследование проводится детям (с 7лет) и взрослым.

Более детально все вопросы можно обсудить позвонив в регистратуру нашей клиники.

Биохимия для Фибро/АктиТест

Специфическое биохимическое исследование крови – ФиброТест – позволяет определить наличие фиброза и степень его развития с помощью специальных вычислений. Комплекс исследований Фибро/АктиТест состоит из двух компонентов. Первый – это непосредственно ФиброТест, который фиксирует наличие и степень фиброза. АктиТест, в свою очередь, помогает определить степень активность некротических процессов и спровоцированных некрозом воспалительных процессов в ткани печени. Стадии фиброза (F0, F1, F2, F3, F4) и степени некровоспалительного процесса (А0, А1, А2, А3) отображаются согласно международной общепринятой системе METAVIR, являющейся универсальной интерпретацией результатов для врачей по всему миру.

Синонимы русские

ФиброМакс, ФиброТест, АктиТест, неинвазивные методы исследования печени, диагностика фиброза печени, Метавир, цирроз печени, фиброз печени.

Синонимы английские

Fibtotest, FibroSure, Actitest, biomarker liver test, non-invasive method of liver diagnostics, non-invasive method of fibrosis diagnostics, liver disease prognosis, cirrhosis, Metavir.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не принимать пищу в течение 12 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.

Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 30 минут до исследования.

Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Фиброз печени представляет собой замещение нормальной ткани органа рубцовой соединительной тканью. По сути это генетически обусловленная реакция органа на повреждение, появляющееся на определенный стадиях различных хронических заболеваний печени. Количество фиброзной ткани является основным показателем степени тяжести заболевания, а также представляет собой один из критериев оценки прогноза заболевания для пациента. Фиброз проявляется как в случае избыточного количества фиброзной ткани, так и в случаях, когда скорость разрушения печени падает, а распространение рубцовой ткани остается прежним.

Воспаление клеток печени возникает в связи со многими возможными катализаторами, это может быть естественная реакция на инфицирование вирусами гепатитов, а также на употребление больших доз алкоголя, лекарств и токсинов. Следствием этих проблем может быть клеточная дистрофия (результат блокады ферментных систем клетки и нарушения ее жизнеобеспечения) или некроз (отмирание клеток). Все эти процессы обоснованы с точки зрения физиологии: таким образом происходит «чистка» организма, его санация от инфицированных клеток. Также организм имеет возможность проводить период энергетического голодания в целях самолечения: к примеру, при заражении гепатитом С наблюдается жировая дистрофия клеток печени, что приводит к гибели возбудителя заболевания. Фиброз, возникающий после, – это способ залатать пустоты, образовавшиеся на месте погибших клеток, и поддержать в прежнем состоянии структуру печени в целом. После «перекрытия» пустот запускается процесс регенерации клеток печени. В ходе регенерации наблюдается увеличение размера печени, поэтому диагноз «гепатомегалия» (увеличенный размер печени) не всегда является патологией или симптомом заболевания.

Чтобы начать активную борьбу с фиброзом, в первую очередь необходимо правильно установить диагноз и степень развития заболевания. Наиболее успешным является лечение, которое начато на начальных этапах развития фиброза – в этом случае возможно добиться полного восстановления печени. Очень важно вовремя подобрать правильную терапию, поскольку фиброз, прогрессируя все больше, способен спровоцировать необратимые нарушения структуры и функций – цирроз печени. В норме при прохождении процесса регенерации тканей печени избыточно образованная фиброзная ткань рассасывается под воздействием специфических ферментов. Однако, если печень поражена хронической вирусной инфекцией или избыточным употреблением алкоголя, процессы образования фиброза и его лизиса происходят одновременно, что ведет к нарушению равновесия и согласованности между процессами и, как следствие, к росту количества фиброзной ткани. В итоге избыток фиброзной ткани нарушает структуру печени и приводит к циррозу. Помимо цирроза, обширное поражение печени грозит прекращением действия важнейших функций печени – дезинтоксикационной и синтетической. Это происходит вследствие нарушения процесса обмена между кровью и клетками печени, а также по причине шунтирования крови – сброса крови из приносящих сосудов в печеночные вены.

К сожалению, чаще всего фиброз обнаруживается в организме человека в поздней стадии, когда уже сформировался цирроз печени, поскольку все процессы проходят в медленном темпе и незаметно для самого пациента, проявляясь в виде клинических симптомов уже на стадии обширного поражения органа. Именно поэтому даже тем, кто чувствует себя здоровым человеком, рекомендовано регулярно обследовать печень.

До момента начала использования этого комплекса тестов состояние здоровья печени можно было проконтролировать исключительно путем гистологического исследования гепатобиоптата — образца ткани печени, полученного путем биопсии. Сама процедура биопсии достаточно сложна и предъявляет много требований к состоянию здоровья пациента, что влечет за собой множество ограничений и противопоказаний.

ФиброТест выполняется на материале венозной крови пациента. Всего анализ состоит из двух расчетных алгоритмов – процессов математической обработки результатов по шести биохимическим показателям: альфа-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ГГТ (гамма-глютамилтрансфераза), общий билирубин и АЛТ (аланинаминотрансфераза). С учетом пола и возраста, а также веса и роста пациента фиксируются измерения данных компонентов, после чего проводятся специально разработанные расчеты ФиброТеста.

Особенно важен ФиброТест для пациентов, которые страдают хроническими вирусными гепатитами. Обследование обычно назначается лечащим врачом и проводится не реже чем раз в год, вне зависимости от того, насколько эффективно действие проводимой терапии.

Также контроль состояния печени актуален для пациентов, имеющих избыточную массу тела и страдающих ожирением — у них повышен риск заболевания жировой дистрофией печени (неалкогольным стеатогепатитом, жировым гепатозом, ожирением печени). Это заболевание приводит к образованию фиброза. Также это относится к пациентам, являющимся носителями вирусов гепатитов (в любой форме), а также страдающим сахарным диабетом и тем, у кого наблюдается повышенный уровень холестерина в крови.

Одним из преимуществ ФиброТеста является его малоинвазивный характер: в отличие от биопсии, при которой с помощью специальной иглы путем чрескожной пункции происходит взятие биоматериала (частички органа, гепатобиоптата), для проведения ФиброТеста достаточно венозной крови. Кроме того, при биопсии биоматериал берется только из одной точки органа, но при фиброзе пораженными оказываются разные части печени и пораженные участки располагаются разрозненно, в случайном порядке. При биопсии существенным представляется риск взятия на исследование здоровой частички печени и упущение из виду нарушений, которые могут быть достаточно обширными, из-за чего гистология зачастую дает лишь косвенную картину состояния органа.

Важным фактором при выборе ФиброТеста является тот факт, что этот анализ имеет возможность зафиксировать самые незначительные изменения в функционировании органа на той стадии, когда еще не наблюдается никаких морфологических нарушений и, как следствие, нарушения не могут быть выявлены с помощью гистологического исследования. Результаты ФиброТеста дают качественную и количественную оценку фиброза, стеатоза и некровоспалительных изменений в печени на всех стадиях распространения и развития вне зависимости от локализации. Кроме того, нарушения свертываемости крови являются противопоказанием к проведению взятия биоптата, в то время как взятие венозной крови и проведение фибротестирования не имеет подобных противопоказаний.

Когда назначается исследование?

При контроле состояния здоровья пациентов, страдающих любой формой гепатита;

при проверке состояния печени пациентов, злоупотребляющих алкоголем;

при обследовании пациентов при жалобах на хронические боли в печени;

при контроле эффективности проводимой терапии при гепатитах и других заболеваниях печени;

при контроле состояния печени после трасплантации.

Что означают результаты?

Референсные значения

Для каждого показателя, входящего в состав комплекса:

По системе Metavir (ФиброТест):
F0 отсутствие фиброза;
F1 портальный фиброз без образования септ;
F2 портальный фиброз с единичными септами;
F3 множественные портоцентральные септы без цирроза;
F4 цирроз.

По системе Metavir (АктиТест):
А0 нет гистологической активности;
А1 минимальная активность;
А2 умеренная активность;
А3 высокая активность.

Что может влиять на результат?

Беременность;

прием любых препаратов;

физические нагрузки;

стресс.

Скачать пример результата

Кто назначает исследование?

Гепатолог.

Литература

Вакенкевич Л.Н. Течение и исходы циррозов печени // Сб. Современные проблемы гастроэнтеропатии; Петрозаводск, 1989 С. 55-59.

Логинов А.С., Блок Ю.Е. Хронические гепатиты и циррозы печени. МЛ987-272 С.

Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и жёлчных путей. — М. : ГЭОТАР Медицина, 1999. — 864 с.

Ягмур В. Б., «Неинвазивные методы диагностики фиброза печени», научный обзор, журнал «Гастроэнтерология», (279) 2009 (тематический номер).

А. В. Яковенко, Э. П. Яковенко Цирроз печени: вопросы терапии // Consilium medicum. — 2006. — Т. 8, № 7.

Tabatabai L., Levis W., Gordon F. et. al. Fibrosis / ciirhosis after orthotopic liver transplantation // Hwn. Pathol. 1999 Vol. 30. N1 P. 39-47.

Диагностическое значение непрямых маркеров фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом В | Терешков

1. Global Hepatitis Report 2017. Geneva: World Health Organization, 2017 https://www.who.int/hepatitis/publications/ global-hepatitis-report2017/en/

2. Stanaway J.D., Flaxman A.D., Naghavi M., Fitzmaurice C., Vos T., Abubakar I., et al. The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: ﬁndings from the global burden disease study 2013. Lancet 2016;388:1081–1088. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(16)30579-7

3. Trautwein C., Friedman S.L., Schuppan D., Pinzani M. Hepatic fibrosis: Concept to treatment. J Hepatology 2015;62:15– 24. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.02.039

4. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. Geneva: WHO, 2015 – 166 p. https://www.who.int/hepatitis/publications/hepatitisb-guidelines/en/

5. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatology 2017;67:370– 398. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021

6. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatology 2015;63:237–264. https://doi.org/10.1016/j. jhep.2015.04.006

7. Papastergiou V., Tsochatzis E., Burroughs A.K. Noninvasive assessment of liver fibrosis. Ann Gastroenterol 2012;25(2):218-231. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/24714123

8. Шептулина, А.Ф. Неинвазивная диагностика фиброза печени: роль сывороточных маркёров / А.Ф. Шептулина, Е.Н. Широкова, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол. – 2015. – № 2. – С. 28–40.

9. Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology 2012;142(6):1293–1302. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2012.02.017

10. Castera L. Hepatitis B: are non-invasive markers of liver fibrosis reliable? Liver Int 2014;34 (Suppl. 1):91–96. https:// doi.org/10.1111/liv.12393

11. Фёдоров, П.Н. Лабораторные маркёры фиброза печени / П.Н. Фёдоров, Н.А. Беляков // Мед. академический журнал. – 2014. – Т. 14, № 1. – С. 16–23. – https://rucont. ru/efd/614205

12. Giannini E., Risso D., Botta F., Chiarbonello B., Fasoli A., Malfatti F., Romagnoli P., Testa E., Ceppa P., Testa R. Validity and clinical utility of the aspartate aminotransferasealanine aminotransferase ratio in assessing diasease severity and prognosis in patients with hepatitis C virus-related chronic liver disease. Arch Intern Med 2003;163:218–224. https://doi. org/10.1001/archinte.163.2.218

13. Wai C.T., Greenson J.K., Fontana R.J., Kalbﬂeisch J.D., Marrero J.A., Conjeevaram H.S., Lok A.S. A simple noninvasive index can predict both signiﬁcant ﬁbrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2003;38:518–526. https://doi.org/10.1053/jhep.2003.50346

14. Sterling R.K., Lissen E, Clumeck N., Sola R., Correa M.C., Montaner J., Sulkowski M.S., Torriani F.J., Dieterich D.T., Thomas D.L., Messinger D., Nelson M. Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection. Hepatology 2006;43(6):1317–1325. https://doi.org/10.1002/hep.21178

15. Xiao G., Yang J., Yan L. Comparison of diagnostic accuracy of aspartate aminotransferase to platelet ratio index and fibrosis-4 index for detecting liver fibrosis in adult patients with chronic hepatitis B virus infection: a systemic review and meta-analysis. Hepatology 2015;61(1):292–302. https://doi. org/10.1002/hep.27382

16. Islam S, Antonsson L, Westin J, Lagging M. Cirrhosis in hepatitis C virus-infected patients can be excluded using an index of standard biochemical serum markers. Scand J Gastroenterol 2005;40:867-872. https://doi.org/10.1080/00365520510015674

17. Gudowska M., Gruszewska E., Panasiuk A., Cylwik B., Swiderska M., Flisiak R., Szmitkowski M., Chrostek L. Selected noninvasive markers in diagnosing liver diseases. Laboratory Medicine 2016;47(1):67–72. https://doi:10.1093/labmed/ lmv015

18. Cross T.J., Rizzi P., Berry P.A. King’s Score: an accurate marker of cirrhosis in chronic hepatitis C. European J Gastroenterol Hepatol 2009;21(7):730–738. https://doi:10.1097/ MEG.0b013e32830dfcb3

19. Marpaung Y.A., Sembiring J., Zain L.H. Accuracy of liver fibrosis degree based on King’s score to Fibroscan in chronic hepatitis B. Indonesian J Gastroenterol Hepatol Digestive Endoscopy 2016;17(1):10–15. https://doi.org/10.24871/171201610-15

20. Boursier J., de Ledinghen V., Leroy V., Anty R, Francque S., Salmon D., Lannes A., Bertrais S., Oberti F., Fouchard-Hubert I, Calès P. A stepwise algorithm using an at-a-glance firstline test for the non-invasive diagnosis of advanced liver fibrosis and cirrhosis. J Hepatology 2017;66:1158–1165. https://doi. org/10.1016/j.jhep.2017.01.003

21. Zhou K., Gao C.-F, Zhao Y.-P., Liu H.-L., Zheng R.-D., Xian J.-C., Xu H.-T., Mao Y.-M., Zeng M.-D., Lu L.-G. Simpler score of routine laboratory tests predicts liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol 2010;25:1569– 1577. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2010.06383.x

терапия, диета — клиника «Добробут»

Фиброз печени – что это такое и как лечить заболевание

Фиброз печени – это разрастание соединительной ткани, возникающее при чрезмерной кумуляции в органе белков внеклеточного матрикса (основы соединительной ткани). Причины заболевания – хронические поражения печени (гепатит С или B и другие патологии органа, злоупотребление алкоголем). Фиброз возникает, когда соединительная ткань накапливается быстрее, чем происходит процесс ее распада. Накопление ECM-белков меняет структуру печени, что приводит к фиброзу, а в дальнейшем к циррозу, печеночной недостаточности и портальной гипертензии. Отдельно выделяют кардиальный фиброз печени, развивающийся вследствие хронической сердечной недостаточности.

Степени (стадии) фиброза печени, симптомы заболевания

Классификация фиброза печени:

Нецирротический портальный фиброз в виде трех клинических форм – внутрипеченочный фиброз, склероз воротной и селезеночной вен, тромбоз воротной и селезеночной вен.

Фиброз Симмерса (перипортальный фиброз) – осложнение шистосомоза.

Врожденный фиброз – наследственное заболевание.

Для оценки фиброза используют несколько шкал. Одной из наиболее популярных – METAVIR. Врачи определяют степень поражения после взятия биопсии (образца ткани печени). Общепринятой классификацией считается система оценки от 0 до 4, где 0 указывает на отсутствие фиброза.

Степени (стадии) фиброза печени:

минимальная;

умеренная;

тяжелая (цирроз).

Следует учитывать, что биопсия печени – инвазивная процедура, чреватая осложнениями (кровотечение, инфекционный процесс, прокол соседнего органа). При этом биопсия не позволяет с достаточной точностью определить степень поражения печени. Исследователи ищут менее инвазивные способы диагностики фиброза. Сейчас успешно используют магнитно-резонансную эластографию, которая позволяет оценить эластичность тканей и обнаружить аномальные уплотнения, избавляя пациентов от необходимости проведения биопсии.

На начальных стадиях заболевание протекает бессимптомно. Для фиброза характерно медленное развитие, поэтому симптомы фиброза печени появляются через несколько лет – это:

плохой аппетит;

диспепсия;

тошнота;

слабость, утомляемость;

боли в правом боку.

Лечение фиброза печени

Печень обладает удивительной способностью регенерироваться. Поэтому так важно своевременное лечение фиброза и контроль состояния печени. Адекватная терапия и отказ от вредных привычек позволяют остановить развитие фиброза и избежать осложнений.

Комплексное лечение фиброза печени включает:

Устранение причинного агента.

Полный отказ от употребления алкоголя.

Проведение профилактических мер по защите от заражения инфекционными заболеваниями (следует избегать контакта с заболевшими людьми, соблюдать гигиену (чаще мыть руки), своевременно делать прививки от гепатита А и В, гриппа, пневмонии).

Соблюдение сбалансированной диеты при фиброзе печени (достаточное количество фруктов и овощей, продуктов с низким содержанием жира). Желательно не употреблять сырые морепродукты из-за риска заражения.

Отказ от приема гепатотоксичных препаратов.

Прием лекарств, которые замедляют развитие заболевания.

Если поставлен диагноз «фиброз печени», препараты для лечения назначает врач. Какие-либо стандарты в лечении фиброза печени отсутствуют. Поскольку воспаление предшествует и способствует прогрессированию заболевания, то назначают противовоспалительные средства. Кортикостероиды показаны только для лечения фиброза печени у пациентов с аутоиммунным гепатитом и острым алкогольным гепатитом. Антиоксиданты защищают гепатоциты (клетки печени) от апоптоза (запрограммированной гибели). Ингибиторы ренин-ангиотензина широко используют в качестве антифибротических агентов у пациентов с хроническими почечными и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Предварительные исследования применения препаратов этой группы у пациентов с гепатитом C дали положительные результаты. По некоторым данным, прием гепатопротекторов незначительно снижает прогрессию фиброза.

Осложнения фиброза печени, прогноз

По сравнению с циррозом, фиброз печени протекает более благоприятно. Осложнения фиброза – цирроз печени, печеночная недостаточность, синдром портальной гипертензии.

При фиброзе печени прогноз зависит от вида и стадии заболевания. Обычно фиброз прогрессирует не в линейной зависимости от времени. Период прогрессирования от нулевой до второй стадии может быть длиннее, чем от третьей до четвертой. Наиболее тяжелое течение и неблагоприятный прогноз – при шистосомозе. Летальность при фиброзе, вызванном шистосомозом, составляет порядка 8%. При врожденном фиброзе прогноз более благоприятный. При нецирротическом портальном фиброзе прогноз зависит от возраста пациента, пола, наличия иммунодефицитных состояний.

Подробнее о том, что такое фиброз печени и как его лечить, читайте на нашем сайте Добробут.ком.

взгляд на проблему в безинтерфероновую эру

В статье рассмотрены современные представления о патогенезе фиброза печени при хроническом гепатите С и механизмах регресса фиброза на фоне противовирусной терапии. Многолетний опыт применения интерферон-содержащих схем при хроническом гепатите С позволяет говорить о возможности обратного развития фиброза после достижения устойчивого вирусологического ответа, в то время как обратимость фиброза при противовирусной терапии с использованием препаратов прямого противовирусного действия требует дальнейшего изучения. Приводятся клинические наблюдения, свидетельствующие в пользу положительного влияния препаратов прямого противовирусного действия на регресс фиброза печени у больных циррозом печени HCV-этиологии.

Введение

В течение последних десятилетий одной из ведущих причин цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы остается HCV-инфекция. Актуальность проблемы обусловлена влиянием ЦП на показатели инвалидизации и смертности: по данным ВОЗ, смертность от ЦП занимает 9-е место в популяции и 6-е место среди больных трудоспособного возраста, что является не только медицинской, но и социально-экономической проблемой во всем мире [1, 2]. Несмотря на достижения фармакологии в отношении эрадикации HCV-инфекции, заболеваемость хроническим гепатитом С (ХГС) остается высокой, достигая в некоторых регионах мира 6,5% населения (страны Африки). Точные данные о заболеваемости ХГС в России остаются неизвестными. Однако существуют расчетные данные, по которым число HCV-инфицированных составляет 3,5–5,5 млн человек [2, 3].

Следует учитывать и тот факт, что риск развития гепатоцеллюлярной карциномы при ЦП HCV-этиологии в 30 выше, чем у больных ХГС на доцирротической стадии, что определяет важность ранней диагностики выраженного фиброза печени (ФП) и ЦП [1].

Многолетний опыт применения при ХГС содержащих интерферон (ИФН) схем и большое количество исследований динамики ФП позволяют с уверенностью говорить о возможности обратного развития фиброза после достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) и прекращения действия этиологического фактора [6]. Появляются первые данные о положительном влиянии терапии препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) после достижения УВО на ФП. С учетом небольшой продолжительности периода применения безинтерфероновых режимов оценить отдаленные последствия такой терапии, особенно у больных ЦП, пока сложно, однако наши собственные наблюдения также свидетельствуют о положительном влиянии безинтерфероновых схем лечения на ФП после достижения УВО даже на больных, начинавших терапию на стадии ЦП.

Патогенез ФП

ФП представляет собой избыточное накопление соединительной ткани, что наблюдается при любом хроническом заболевании печени. Прогрессирование фиброза в конечном счете приводит к ЦП, портальной гипертензии, печеночной недостаточности и служит причиной инвалидизации, а в конечном итоге – смерти больных [4].

Соединительная ткань печени (строма) состоит из капсулы, соединительной ткани портальных трактов и экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ). Морфологическая оценка стадии ФП, в т.ч. градация по шкале METAVIR, основана на количестве и расположении соединительной ткани в портальных трактах и ткани печени.

Основным компонентом внутрипеченочной соединительной ткани является сеть решетчатых волокон и ЭЦМ. Ретикулярные волокна расположены преимущественно в пространстве Диссе, что обеспечивает механическую опору синусоидам, а также имеет значение в процессе регенерации печеночной ткани. ЭЦМ – другой важный компонент внутрипеченочной соединительной ткани, включает фибриллярный матрикс, состоящий из коллагена 1-го, 3 и 5-го типов, а также матрикс, основными компонентами которого являются коллаген 4-го, 6, 14 и 19-го типов, гликопротеины и протеогликаны. ЭЦМ представляет собой пластичную желеобразную субстанцию, которая выполняет ряд важных функций, обеспечивая жизнедеятельность гепатоцитов. При хроническом воспалении происходит избыточное образование ЭЦМ и соединительнотканных волокон [5], что способствует формированию ФП.

Синтез соединительной ткани реализуется через синусоидальные клетки печени: эндотелиальные клетки, клетки Купфера, клетки Ито (звездчатые, жирозапасающие) [6]. Последние достижения в области клеточного культивирования и генетики значительно расширили возможности по изучению звездчатых клеток печени и особенностей их функционирования в норме и при повреждении [7]. В течение длительного периода внимание исследователей было сконцентрировано на звездчатых клетках как на ключевом звене фиброгенеза в печени. Однако последние данные свидетельствуют о наличии ряда других клеток, способных продуцировать ЭЦМ. Портальные фибробласты – менее обсуждаемая клеточная популяция, роль которых в фиброгенезе несколько недооценена. Они располагаются вдоль эпителия мелких желчных протоков и, как и звездчатые клетки, способны при длительном повреждении переходить в активированное состояние и продуцировать ЭЦМ, благоприятствовая таким образом прогрессированию билиарного фиброза [8].

В последние годы было показано, что в фиброгенезе печени также активно участвуют клетки костного мозга, активируя печеночные миофибробласты посредством секреции трансформирующего фактор роста (TGF-β1). Кроме того, клетки костного мозга сами по себе могут являться источником коллаген-продуцирующих клеток, трансформируясь в фиброциты. Вместе с тем получены данные, что при прекращении стимуляции костномозговые клетки принимают участие в обеспечении обратного развития ФП посредством секреции матриксных металлопротеиназ [9].

Взаимодействие между различными клетками печени осуществляется путем выработки ими специфических цитокинов. Так, моноцитарный хемотаксический протеин 1-го типа (МСР-1) давно известен как стимулятор фиброгенеза при хронических заболеваниях печени. МСР-1 вырабатывают помимо звездчатых клеток печени эндотелиоциты, фибробласты, В-лимфоциты, тучные и многие другие клетки [10]. МСР-1 обладает мощным активизирующим действием на моноциты и макрофаги. При ХГС избыточная выработка клетками печени МСР-1 посредством активации макрофагов приводит к воспалению, некрозу, апоптозу и как следствие – развитию фибротических изменений [11]. Роль МСР-1 показана как в российских, так и в международных исследованиях [12–15].

На сегодняшний день доказано, что ключевую роль в фиброгенезе печени играет TGF-β1 [16] – белок, вырабатываемый макрофагами и регулирующий пролиферацию и дифференцировку самых разнообразных клеток организма. Кроме того, установлена его роль при онкопатологии различной локализации. При воздействии на печень повреждающего фактора TGF-β1 оказывает противовоспалительное действие, воздействует на звездчатые клетки, способствуя их трансформации в миофибробластоподобные структуры, которые начинают активно продуцировать ЭЦМ, что приводит к развитию фибротических изменений [17, 18].

Принимая во внимание, что в основе прогрессирования фибротических изменений в печени лежит увеличение количества соединительной ткани, следует отметить важную роль ангиогенеза в этом процессе. Известным стимулятором фиброгенеза является фактор роста тромбоцитов (PDGF), роль которого в ангиогенезе доказана во многих исследованиях [19, 20]. Другой не менее значимый регуляторный белок, отвечающий за ангиогенез, – фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [21].

В последние годы активно обсуждаются вопросы эпителиально-мезенхимального перехода, который описывают как трансформацию эпителиальных клеток в мезенхимальные, что обусловлено нарушением экспрессии генов (подавление экспрессии генов, отвечающих за образование плотных контактов между эпителиоцитами, и усиление экспрессии генов, отвечающих за мезенхимальный фенотип клеток). Предполагается, что эпителиально-мезенхимальный переход может быть одним из путей появления/активации миофибробластов печени. Однако последние исследования не подтверждают это гипотезу, в связи с чем теория эпителиально-мезенхимального перехода остается одним из наиболее противоречивых и спорных направлений в изучении фиброгенеза печени [22, 23].

Следует отметить, что избыточный синтез ЭЦМ сам по себе не является достаточным условием для развития ФП: не менее важную роль играет нарушение деградации компонентов ЭЦМ, особенно его фибриллярных белков, реализующееся посредством ряда механизмов. Ключевую роль в распаде ЭЦМ играют матриксные металлопротеиназы (ММП). В настоящее время описано более 30 ММП, 23 из которых обнаружены у человека [24–26]. В фиброгенезе печени принимают участие ММП-2 (желатиназа А) и ММП-9 (желатиназа В), а также мембранный тип ММП-1 и ММП-2 [27].

Таким образом, фиброгенез в печени является сложным многофакторным процессом, а формирование и прогрессирование ФП представляются как следствие дисбаланса между фиброгенезом (образование ЭЦМ) и фибролизом (деградация ЭЦМ) в сторону преобладания первого, что обусловлено активацией или ингибированием ряда факторов (снижением активности ММП, повышением активности тканевых ингибиторов ММП и др.).

Методы диагностики

Многие годы ФП на доцирротической стадии, являясь исходом любого хронического заболевания печени и во многом предопределяя прогноз, представлял определенные трудности для диагностики.

«Золотым» стандартом оценки стадии ФП до настоящего времени во многих странах является морфологическое исследование биоптата, взятого посредством пункционной биопсии печени (краевая биопсия при оценке фиброза менее информативна). Морфологическое исследование позволяет не только оценить стадию заболевания, но и установить степень активности гепатита, в ряде случаев – уточнить этиологию процесса в печени. Однако необходимость госпитализации пациента в стационар для проведения вмешательства, наличие противопоказаний, риск развития осложнений, иногда отсутствие четких критериев интерпретации результата существенно ограничивают применение метода для оценки ФП, особенно на ранних стадиях процесса [28].

В настоящее время все большую популярность приобретают неинвазивные методы определения стадии ФП, появление которых дало возможность выявлять процесс на ранних стадиях, а также включать определение стадии фиброза в скрининг при любых заболеваниях печени, что существенно влияет на сроки и качество диагностики, улучшает прогноз и выживаемость пациентов [29].

Большую популярность приобрела непрямая ультразвуковая фиброэластометрия печени с использованием аппарата Фиброскан (Fibroscan): метод оценивает эластичность печени в кПа, на основании чего определяется стадия фиброза по шкале METAVIR [30].

Разработаны лабораторные тесты оценки ФП на основании показателей сывороточных маркеров фиброза, как прямых, непосредственно участвующих в фиброгенезе (карбокситерминальный пептид проколлагена 1-го типа, коллаген 4-го типа, хрящевой гликопротеин, ламинин, гиалуроновая кислота, тканевые ингибиторы металлопротеиназ-1 и -2 и др.), так и непрямых маркеров некровоспалительной реакции печени (трансаминазы, γ-глутамилтранспептидаза, протромбиновое время, α2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1 и др.). Наиболее известные из них: индекс Forns, тесты Fibroindex, Fib4, APRI, HALT-C, Hepascore, Fibrometre, Fibrotest и др. [31].

Регресс ФП при различных схемах противовирусной терапии (ПВТ)

Следует подчеркнуть, что конечной целью ПВТ в лечении HCV-инфекции является не сама по себе элиминация вируса, а улучшение прогноза, повышение выживаемости и качества жизни пациентов даже при наличии ЦП. Этого можно достичь, остановив прогрессирование фибротических изменений в печени и добившись частичного регресса ФП. В литературе активно обсуждаются вопросы обратимости ФП после достижения УВО [6].

До внедрения в широкую клиническую практику ПППД, учитывая невысокий процент УВО и значительное количество тяжелых побочных эффектов ИФН-содержащих схем, целесообразность ПВТ в каждом конкретном случае подвергалась строгой оценке.

Очередным толчком для возобновления дискуссии по этому вопросу стал Кокрановский обзор R. Koretz, опубликованный в 2013 г. на сайте news-medical.net. В статье автор подверг критике существующие подходы к терапии ХГС и высказал мнение о том, что далеко не во всех случаях польза ПВТ превышает риск [32]. Однако к настоящему времени уже накоплена значительная доказательная база обратимости ФП у больных HCV-инфекцией после успешной терапии ИФН -содержащими препаратами.

В 2009 г. S.L. George и соавт. опубликовали результаты обследования 150 пациентов с УВО после проведения ПВТ препаратами ИФН в сочетании с рибавирином по поводу ХГС, наблюдение за которыми продолжалось в течение 5 лет. Регресс ФП, подтвержденный морфологическим исследованием до и после ПВТ, наблюдался у 82% больных [33].

В исследовании, опубликованном в 2012 г., представлены данные 38 больных ЦП HCV-этиологии класса А по Чайлд–Пью, успешно пролеченных схемой ИФН+рибавирин. Оценка степени фиброза проводилась методом морфологического исследования до и после терапии (в среднем через 4 года), регресс фиброза был выявлен у 61% обследованных. Кроме того, даже в тех случаях, когда стадия фиброза по шкале METAVIR оставалась прежней, на основании морфометрии было отмечено уменьшение объема фиброзированной ткани. Полученные результаты соответствуют и данным предыдущих исследований, в которых частота регресса фиброза варьировалась в пределах 46–75% [34].

Поскольку до 2011 г. единственной схемой терапии ХГС была комбинация ИФН и рибавирина, закономерно возникла гипотеза о возможном антифибротическом действии самого ИФН. Масштабное исследование HALT-C по изучению влияния длительной терапии препаратами ИФН на выживаемость больных, опубликованное в 2009 г., включило 1050 пациентов с HCV-инфекцией и выраженным ФП, которые в течение 3,5 лет получали терапию ИФН. Наблюдение за больными длилось в течение нескольких лет: морфологическое исследование печени проводилось через 1,5 и 3,5 года наблюдения, в дальнейшем производилось неинвазивное обследование для оценки отдаленных последствий. Было показано, что поддерживающая терапия ИФН не смогла предотвратить или замедлить прогрессирование гистологических изменений печени и не оказала положительного влияния на клинические исходы [35]. Ретроспективный анализ при продолжении наблюдения показал, что прогноз пациентов, получавших ИФН-терапию, хуже, чем в контрольной группе. Так, 7-летняя выживаемость в группе больных, получавших инъекции ИФН в течение 3,5 лет, составила 80% по сравнению с 85% в группе контроля [36].

Более низкий уровень выживаемости был обусловлен увеличением частоты смерти от внепеченочных причин у больных с продвинутой стадией фиброза, что позволило сделать следующий вывод: длительная ИФН-терапия без достижения УВО не улучшает выживаемость больных ХГС [37].

Однако результаты исследований относительно влияния терапии ИФН-содержащими схемами на риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы и осложнений ЦП противоречивы. Так, исследование, проведенное в 2000–2008 гг. в Тайване, включило пациентов, получавших терапию препаратами ИФН в течение 6 месяцев и более. В результате было показано снижение риска развития гепатоцеллюлярной карциномы в исследуемой группе по сравнению с группой контроля [38].

Неоднократно изучалось и влияние ко-инфекции ВИЧ на течение ФП при HCV-инфекции. Так, в 2015 г. были опубликованы данные наблюдения за 568 больными HCV+HIV. Терапию пегилированным ИФН в сочетании с рибавирином получали 396 (69,7%) пациентов, из них 138 (34,8%) достигли УВО. Наблюдение за пациентами длилось от 4 до 6 лет, оценка степени фиброза проводилась методом непрямой эластометрии. В результате было отмечено снижение частоты случаев декомпенсации ЦП, прогрессирования фиброза и смерти в группе пациентов, достигших УВО. Однако в 7% случаев наблюдалось прогрессирование ФП, что сочеталось с более высоким уровнем РНК HIV в крови. Таким образом, можно сделать вывод о неблагоприятном влиянии ко-инфекции ВИЧ на течение ФП при ХГС [39].

В 2014 г. были представлены результаты наблюдения за 40 пациентами, которые получали терапию пегилированным ИФН в сочетании с рибавирином в клинике гастроэнтерологии и гепатологии в Сараеве. Было показано более значимое снижение показателей фиброза у пациентов с исходно более низкой его стадией по METAVIR, в то время как больные ЦП не продемонстрировали достоверного и статистически значимого улучшения показателей фиброза [40].

Таким образом, анализ литературных данных о результатах применения ИФН-содержащих схем с оценкой динамики ФП позволяет с уверенностью говорить о возможности обратного развития фиброза после достижения УВО.

Внедрение в клиническую практику ПППД в 2011 г. значительно повысило эффективность ПВТ и стало началом новой эры в лечении ХГС [41, 42]. Появление в 2015 г. новых ПППД (ингибиторов NS5A-белка и NS5B-полимеразы) позволило рассматривать в качестве претендентов на ПВТ не только больных на стадии гепатита, но и пациентов с HCV-инфекцией на стадии цирроза, в т.ч. декомпенсированного.

Продолжительность периода применения безинтерфероновых режимов ПВТ еще недостаточно велик для оценки отдаленных последствий терапии, особенно у больных ЦП. Однако уже появляются первые данные о влиянии терапии ПППД на ФП после достижения УВО.

В 2015 г. на 66-м ежегодном Конгрессе Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD) были доложены данные наблюдения за 100 пациентами, достигшими УВО-12 (на 12-й неделе после конца лечения). Специалисты из клиники США изучили частоту регресса фиброза и ЦП, используя фиброэластометрию печени. В наблюдение были включены 100 больных, 35 из которых исходно имели выраженный ФП, а 65 – ЦП. Большинство пациентов были инфицированы HCV 1-го генотипа, ПВТ проводилась ингибитором протеазы I поколения телапревиром в сочетании с ИФН и рибавирином, софосбувиром в сочетании с рибавирином и ИФН, а также безинтерфероновыми схемами (софосбувир+симепревир, софосбуви+ледипасвир).

В целом в 45% случаев использовались софосбувир-содержащие режимы. Из 35 участников с «продвинутой» стадией ФП в 69% случаев продемонстрировано снижение плотности печени (улучшение), у 14% пациентов стадия фиброза осталась прежней и у 17% наблюдалось ухудшение в виде развития ЦП. Среди 65 пациентов с наличием исходного ЦП у 55% больных показатели ФП улучшились и у 45% остались на прежнем уровне. В целом показано, что в 60% случаев имела место положительная динамика, в 34% динамика отсутствовала, в 6% происходило ухудшение. Наблюдение за больными было продолжено с целью оценки частоты регресса ФП, частоты развития гепатоцеллюлярной карциномы после элиминации вируса для понимания необходимости продолжения онкоскрининга у пациентов данной категории [43].

Наши собственные данные также свидетельствуют об обратимости ФП. В результате наблюдения за пациентами, получавшими противовирусные схемы с применением ПППД и достигшими УВО-24, нами было отмечено улучшение показателей фиброза даже у больных, начинавших терапию на стадии ЦП.

Клинические примеры

Пациент С. 1977 г.р., ХГС (3а-генотип) у которого впервые выявлен около 10 лет назад. Наблюдался у инфекциониста по месту жительства, ПВТ не проводилась. В июле 2015 г. на основании морфологического исследования был диагностирован ЦП. При обследовании были выявлены признаки портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода 1 ст.). По данным непрямой эластометрии эластичность печени составляла 22,8 кПа. Проводилась ПВТ (софосбувир+даклатасвир+рибавирин) в течение 24 недель. Достигнута эрадикации HCV-инфекции, констатирован УВО-24, по данным лабораторных обследований – без патологических отклонений, данные эластометрии – снижение эластичности печени с 22,8 до 14,8 кПа, что можно расценить как проявление обратного развития ФП у данного пациента.

Второй клинический пример демонстрирует возможность более значимого регресса ФП.

Пациент Е. 1941 г.р., установлено наличие ХГС (1b-генотип), умеренная биохимическая активность, стадия фиброза F4 по данным Фибромакса, F3 по данным эластометрии. Получал ПВТ (даклатасвир+асунапревир) в течение 24 недель.

Следует подчеркнуть, что, несмотря на наличие серьезной сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, ИБС), почек (нефрэктомия в анамнезе), сахарного диабета, нежелательных явлений в ходе лечения отмечено не было.

Применение ПВТ с использованием ПППД (даклатасвир+асунапревир) данным пациентом показало высокую эффективность: констатирован УВО-24, а также отмечено снижение стадии фиброза с F4 до F2 по данным Фибромакса, с F3 до F2 по данным эластометрии.

Таким образом, проведение ПВТ с достижением УВО оказывает благоприятное действие на течение ФП, причем больший эффект наблюдается у пациентов, начавших терапию на доцирротической стадии.

Заключение

Несмотря на высокую эффективность ПППД и возможность эрадикации HCV-инфекции у большинства больных, проблема ФП для излеченных пациентов не потеряла актуальности, в первую очередь по причине отсутствия антифибротических агентов в клинической практике. Изучение интимных механизмов фиброгенеза и патогенетических основ регресса ФП имеет важное практическое значение для разработки принципиально новых антифибротических средств.

Подводя итоги в отношении ПВТ с использованием безинтерфероновых режимов, следует подчеркнуть, что принципиально иной механизм действия препаратов, расширение показаний к проведению ПВТ за счет включения больных ЦП (в т.ч. декомпенсированных), а также сравнительно короткий курс терапии ПППД требуют дальнейшего наблюдения за успешно пролеченными пациентами для оценки отдаленных последствий, прогноза и выживаемости больных, а также выявления возможной «точки невозврата» при выраженном ФП, что важно для принятия взвешенного решения о безотлагательной инициации ПВТ больных данной категории.

1. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis c infection. WHO, 2014.

2. Бакулин И.Г. Актуальные вопросы противовирусной терапии хронических гепатитов В и С. Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2010;5:3–9.

3. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Дудина К.Р., Зайратьянц О.В., Якушечкина Н.А. Проблемы учета заболеваемости и смертности от хронического гепатита С в Российской федерации. Здравоохранение. 2012;12:68–76.

4. Курышева М.А. Фиброз печени: прошлое, настоящее и будущее. РМЖ. 2010;18(28):1713–16.

5. Некрасова Т.П. Морфологическое исследование в оценке степени фиброза печени при хронических вирусных гепатитах. Гепатологический форум. 2007;2:11–3.

6. Parsons C.J., Takashima M., Rippe R.A. Molecular mechanisms of hepatic fibrogenesis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007;22(1):79–84.

7. Yin C., Evason K.J., Asahina K., Stainier D.Y.R. Hepatic stellate cells in liver development, regeneration, and cancer. J. Clin. Invest. 2013;123(5):1902–10.

8. Dranoff J.A., Wells R.G. Portal fibroblasts: Underappreciated mediators of biliary fibrosis. Hepatology. 2010;51(4):1438–44.

9. Luo Y., Xiang H.-L., Tang F., Tun H. Role of bone marrow stem cells in hepatic fibrosis. World Chinese J. Digestol. 2008;16(14):1543–47.

10. Heymann F., Trautwein C., Tacke F. Monocytes and macrophages as cellular targets in liver fibrosis. Inflamm. Allergy Drug Targets. 2009;8(4):307–18.

11. Leifeld L. Early upregulation of chemokine expression in fulminant hepatic failure. J. Pathol. 2003;199:335–44.

12. Panasiuk А. Рlatelet and monocyte activations and relation to stages of liver cirrhosis. World J. Gastroenterol. 2005;11(18):2754–58.

13. Deshmane S.L., Kremlev S., Amini S., Sawaya B.E. Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1): An Overview. J. Interferon. Cytokine Res. 2009;29(6):3313–26.

14. Shantsila Е., Lip G.Y.H. Monocyte–Endothelium and Monocyte–Myocardial Interactions. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009;29:1433–38.

15. Wynn А. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J. Pathol. 2008;21:199–210.

16. Kim J.H., Lee C.H., Lee S.W. Hepatitis C virus infection stimulates transforming growth factor-β1 expression through up-regulating miR-192. J. Microbiol. 2016;54(7):520–26.

17. Tache D., Bogdan F., Pisoschi C., Baniţă M., Stănciulescu C., Fusaru A.M., Comănescu V. Evidence for the involvement of TGF-β1–CTGF axis in liver fibrogenesis secondary to hepatic viral infection. Rom. J. Morphol. Embryol. 2011;52(Suppl. 1):409–12.

18. Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т., Мамаев С.Н. Уровень трансформирующего фактора роста-1b (TGF–1b) в сыворотке крови и показатели клеточного иммунитета у больных хроническим гепатитом С. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003;11(1):14.

19. Campbell J.S., Hughes S.D., Gilbertson D.G., Palmer T.E., Holdren M.S., Haran A.C., Odell M.M., Bauer R.L., Ren H.P., Haugen H.S., Yeh M.M., Fausto N. Platelet-derived growth factor C induces liver fibrosis, steatosis, and hepatocellular carcinoma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102(9):3389–94

20. Корой П.В., Ягода А.В. Тромбоциты как индикаторы печеночного фиброгенеза. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2007;3(7):55–63.

21. Yang L., Kwon J., Popov Y., Gajdos G.B., Ordog T., Brekken R.A., Mukhopadhyay D., Schuppan D., Bi Y., Simonetto D., Shah V.H. Vascular endothelial growth factor promotes fibrosis resolution and repair in mice. Gastroenterology. 2014;146(5):1339–50.

22. Taura K., Iwaisako K., Hatano E., Uemoto S. Controversies over the Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Liver Fibrosis. J. Clin. Med. 2016;5:9.

23. Scholten D., Osterreicher C.H., Scholten A., Iwaisako K., Gu G., Brenner D.A., Kisseleva T. Genetic labeling does not detect epithelial-to-mesenchymal transition of cholangiocytes in liver fibrosis in mice. Gastroenterology. 2010;139(3):987–98.

24. Nagase H., Woessner J. Matrix Metalloproteinases. J. Biol. Chem. 1999;274(31):21491–94.

25. Bode W., Fernandez-Catalan С., Tschesche H. Structural properties of matrix metalloproteinases. Cell. Mol. Life Sci. 1999;55:639–52.

26. Troeberg L, Nagase H. Analysis of TIMP expression and activity. Methods Mol. Med. 2007;135:251–67.

27. Винницкая Е.В., Юнусова Ю.М. Фиброз печени: возможности обратного развития. Фарматека. 2012;13:11–3.

28. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2006;16(4):65–78.

29. Глушенков Д.В., Коновалова О.Н., Ивашкин В.Т. Неинвазивная диагностика фиброза печени на ранних стадиях его развития. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008;18(5):83.

30. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Современные возможности эластометрии, фибро- и актитеста в диагностике фиброза печени. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол.и колопроктол. 2008;18(4):43–52.

31. Шептулина А.Ф., Широкова Е.Н., Ивашкин В.Т. Неинвазивная диагностика фиброза печени: роль сывороточных маркёров. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2015;25(2):28–40.

32. Koretz R. Hepatitis C treatment: no benefits and possible harm. http://www.news-medical.net/health/Hepatitis-C-treatment-no-benefits-and-possible-harm.aspx

33. George S.L., Bacon B.R., Brunt E.M., Mihindukulasuriya K.L., Hoffmann J., Di Bisceglie A.M. Clinical, virologic, histologic, and biochemical outcomes after successful HCV therapy: A 5-year follow-up of 150 patients. Hepatology. 2009;49:729–38.

34. D’Ambrosio R., Aghemo A., Rumi M., Ronchi G., Donato M.F., Paradis V., Colombo M., Bedossa P. A morphometric and immunohistochemical study to assess the benefit of a sustained virological response in hepatitis C virus patients with cirrhosis. Hepatology. 2012;56:532–43.

35. Di Bisceglie A.M., Shiffman M.L., Everson G.T., Lindsay K.L., Everhart J.E., Wright E.C., Lee W.M., Lok A.S., Bonkovsky H.L., Morgan T.R., Ghany M.G., Morishima C., Snow K.K., Dienstag J.L.; HALT-C Trial Investigators. Prolonged therapy of advanced chronic hepatitis C with low-dose peginterferon. N. Engl. J. Med. 2008;359:2429–41.

36. Di Bisceglie A.M., Stoddard A.M., Dienstag J.L., Shiffman M.L., Seeff L.B., Bonkovsky H.L., Morishima C., Wright E.C., Snow K.K., Lee W.M., Fontana R.J., Morgan T.R., Ghany M.G.; HALT-C Trial Group. Excess mortality in patients with advanced chronic hepatitis C treated with long-term peginterferon. Hepatology. 2011;53:1100–108.

37. van der Meer A.J., Wedemeyer H., Feld J.J., Hansen B.E., Manns M.P., Zeuzem S., Janssen H.L. Is there sufficient evidence to recommend antiviral therapy in hepatitis C? J. Hepatol. 2014;60(1):191–96.

38. Hsu C.S., Huang C.J., Kao J.H., Lin H.H., Chao Y.C., Fan Y.C., Tsai P.S. Interferon-based therapy decreases risks of hepatocellular carcinoma and complications of cirrhosis in chronic hepatitis C patients. PLoS One. 2013;8(7):70458.

39. Labarga P., Fernandez-Montero J.V., de Mendoza C.,Barreiro P., Pinilla J., Soriano V. Liver fibrosis progression despite HCV cure with antiviral therapy in HIV-HCV-coinfected patients. Antivir. Ther. 2015;20(3):329–34.

40. Vukobrat-Bijedic Z., Husic-Selimovic A. Analysis of effect of antiviral therapy on regression of liver fibrosis in patients with HCV infection. Mater. Sociomed. 2014;26(3):173–76.

41. Bakulin I., Pacechnikov V., Varlamicheva A., Sanina I. NS3-protease inhibitors for treatment of chronic hepatitis C: efficacy and safety. World J. Hepatol. 2014;6(5):326–39.

42. Абдурахманов Д.Т., Морозов В.Г., Никитин И.Г. и др. Безопасность и эффективность телапревира в лечении хронического гепатита с у больных российской популяции, включенных в исследование по программе раннего доступа. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2014;23(1):39–46.

43. Crissien A.M., et al. Regression of advanced fibrosis or cirrhosis measured by elastography in patients with chronic hepatitis C who achieve sustained virologic response after treatment for HCV. AASLD Liver Meeting. 2015:аbstract. 108.

А.В. Полухина – ГБУЗ «Московский клинический научный центр» ДЗ г. Москвы; e-mail: [email protected]

Обратное развитие фиброза при циррозе печени: клиническое наблюдение

Ординатор Сурхаева М.И.

Научный руководитель доцент к.м.н., Пахомова А.Л.

ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им.В.И.Разумовского Минздрава РФ

Кафедра терапии педиатрического и стоматологического факультетов

Цирроз печени – хроническое полиэтиологическое диффузное прогрессирующее заболевание печени, характеризирующееся значительным уменьшением количества функционирующих гепатоцитов и нарастающим необратимым фиброзом. В последнее время в литературе появляются сообщения о возможности обратного развития фиброза при циррозе печени, что иллюстрирует и наше клиническое наблюдение.

Больная Г., 56 лет, наблюдается в гастроэнтерологическом отделении 5 ГКБ в течение 5 лет. Первыми проявлениями болезни были желтуха, слабость, боли в правом подреберье. При обследовании выявлены цитолитический (трансаминазы более 10N) и холестатический синдромы. Круг дифференциальной диагностики включал вирусные гепатиты, алкогольную болезнь печени, первичное и метастатическое опухолевое поражение печени, АИГ, первичный билиарный цирроз, болезнь Вильсона-Коновалова, гемохроматоз. Антинуклеарные и антимитохондриальные антитела не найдены. При эластометрии печени выявлен фиброз 4 стадии. Поставлен диагноз: хронический гепатит неверифицированной этиологии, АIII, F4. Проводилось лечение гептором, дюфалаком, урсосаном, пациентка выписана в удовлетворительном состоянии.

В 2013 самочувствие ухудшилось: вновь появились желтуха, боль в правом подреберье, слабость. Во время госпитализации проведена биопсия печени, гистологически определялась картина цирроза в исходе аутоиммунного гепатита, стадия фиброза F4. В крови обнаружены антигладкомышечные антитела, при УЗИ — признаки портальной гипертензии. Был поставлен диагноз: Цирроз печени в исходе аутоиммунного гепатита, класс А. Портальная гипертензия. Проводилось лечение ГКС, азатиоприном, гептралом, урсосаном с хорошим эффектом.

Последняя госпитализация 04.14г. На момент госпитализации жалоб нет. При эластометрии фиброз печени 2 стадии. Диагноз: Цирроз печени в исходе аутоиммунного гепатита, класс А. А0. F2. Портальная гипертензия.

Таким образом, у данной пациентки по данным эластометрии мы наблюдали уменьшение степени фиброза печени.

Поражение печени при хроническом вирусном гепатите С на фоне опийной наркомании: морфологические аспекты | Белобородова

1. Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И. Состояние и перспективы развития гастроэнтерологии // Терапевт. арх. 2002. № 2. С. 5-8.

2. Ильченко Л.Ю. Поражение печени у наркоманов и токсикоманов: автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 1999. 51 с.

3. Иоанниди Е.В., Патока Е.В., Шаршова С.М. и др. Клинико-лабораторные особенности гепатита С у наркозависимых больных молодого возраста//Вестн. ВолГМУ. 2007. № 4. С. 32-35.

4. Кожевникова Г.М. Эпидемиологические и клинические особенности острых вирусных гепатитов В и С у потребителей наркотиков: автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2000. 53 с.

5. Логинов А.С. Гастроэнтерология вчера, сегодня, завтра//Терапевт. арх. 2000. 2. С. 5-7.

6. Логинов А.С., Ильченко Л.Ю., Царегородцева Т.М. и др. Печень наркоманов//Терапевт. арх. 1999. № 9. С. 39-44.

7. Макарова О.В. Морфологические особенности хронического вирусного гепатита у наркоманов//Арх. патологии. 2008. № 6. С. 25-30.

8. Масевич Ц.Г., Ермолаева Л.Г. Клинические, биохимические и морфологические особенности хронических гепатитов различной этиологии//Терапевт. арх. 2002. № 2. С. 35-37.

9. Мезенцева Г.А. Морфологические маркеры токсического поражения печени у наркозависимых пациентов с хронической HCV-инфекцией//Бюл. СО РАМН. 2003. № 1. С. 28-31.

10. Непомнящих Г.И., Толоконская Н.П., Сахарова Е.Г. и др. Гистопатология и ультраструктура печени при действии наркотических веществ в сочетании с вирусами гепатита С и В//Бюл. эксперим. биологии. 1999. Т. 128, № 9. С. 351-355.

11. Сахарова Е.Г. Патоморфологический анализ и клинические особенности гепатита С и его сочетания с гепатитом В: автореф. дис. … канд. мед. наук. Новосибирск, 1999. 24 с.

12. Семке В.Я. Бохан Н.А., Мандель А.И. Распространенность, патоморфоз и клинико-психологические аспекты опийной наркомании в Томской области//Наркология. 2002. № 7. С. 20-23.

13. Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. М.: Медицина, 2004. 384 с.

14. Толоконская Н.П. Пато-и морфогенез гепатита С. Обоснование стратегии терапии персистирующих инфекций: автореф. дис. … д-ра мед. наук. Новосибирск, 1999. 60 с.

15. Томилка Г.С., Журавлев Я.А., Гординская Н.М. Биохимическая характеристика вирусных гепатитов у лиц, употребляющих и не употребляющих наркотики//Терапевт. арх. 2002. № 11. С. 6-10.

16. Томилка Г.С. Вирусные гепатиты сочетанной этиологии у потребителей наркотиков: автореф. дис. … д-ра. мед. наук. М., 2001. 39 с.

17. Филимонов П.Н., Гаврилова Н.И., Иванов Г.Я. и др. Взаимосвязь активности гепатита, фиброза печени и иммунного статуса у детей с хроническим вирусным гепатитом В и С//Журн. микробиологии, эпидемиологии, иммунологии. 2004. № 2. С. 50-56.

18. Чуйкова К.И. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов В и С в Томской области//Сиб. мед. журн. 2000. № 3. С. 27-29.

Фиброз печени: стадии, симптомы и лечение

Фиброз печени возникает, когда повторяющиеся или продолжительные травмы или воспаления вызывают чрезмерное накопление рубцовой ткани в органе. Большинство типов хронических заболеваний печени могут в конечном итоге вызвать фиброз.

В отличие от здоровых клеток печени, клетки рубцовой ткани не могут самовосстанавливаться или функционировать иным образом. В результате фиброз может снизить общую функцию печени и нарушить способность органа к регенерации.

Рубцовая ткань от фиброза также может блокировать или ограничивать кровоток в печени.Это может привести к голоданию и, в конечном итоге, к гибели здоровых клеток печени, создавая при этом больше рубцовой ткани.

Лечение, как правило, включает избавление от инфекций, изменение образа жизни и прием определенных лекарств. Это часто может обратить вспять фиброз печени от легкой до умеренной степени тяжести.

Если воспаление продолжается, возможно, из-за того, что человек не получил лечения, фиброз печени может перерасти в более серьезные заболевания печени.

В этой статье мы обсудим причины фиброза печени, то, как врачи измеряют степень повреждения, как симптомы меняются с течением времени, а также доступные методы лечения.

Если врач считает, что у кого-то есть фиброз печени, он осторожно возьмет небольшой образец ткани или биопсию из печени с помощью большой иглы.

Патолог — врач, специализирующийся на поиске первопричины заболевания, затем исследует образец под микроскопом. Они делают это для оценки степени и типа ущерба.

Определить степень фиброза сложно, потому что у патологов есть только небольшой образец для работы. Другие врачи также могут оценивать один и тот же образец по-разному.

Медицинские работники могут использовать несколько шкал для определения стадий фиброза. К ним относятся шкалы Метавира, Исхака и Баттса – Людвига.

Эти и аналогичные системы оценки учитывают влияние фиброза на воротную вену, которая доставляет кровь из кишечника в печень.

Многие шкалы также измеряют степень фиброза и расположение или количество перегородок, которые представляют собой фиброзные полосы ткани в образце биопсии.

Система оценки Metavir оценивает прогрессирование фиброза по шкале от A0 до A3:

A0: отсутствие активности
A1: умеренная активность
A2: умеренная активность
A3: высокая активность

Система Metavir также оценивает уровень фиброза от F0 до F3:

F0: отсутствие фиброза
F1: портальный фиброз без перегородок
F2: портальный фиброз с редкими перегородками
F3: многочисленные перегородки, но без цирроза
F4 : цирроз

Цирроз — это образование рубцовой ткани в печени.Это может произойти из-за неконтролируемого фиброза. Узнайте больше о циррозе печени здесь.

Согласно системе Метавир, наиболее распространенным типом фиброза, который может быть у человека до развития цирроза, является стадия A3F3.

Система оценки фиброза Ishak более сложна и обычно работает от 0 до 6:

0: отсутствие фиброза
1: расширение некоторых портальных областей, возможно, с короткими фиброзными перегородками
2: расширение большинства портальных областей, возможно, с короткими волокнистыми перегородками
3: расширение портальных областей со спорадическим мостом от портала к порталу
4: расширение портальных областей со значительными переходами от портала к порталу и от портала к -центральное мостиковое соединение
5: значительное соединение портала с порталом и от портала к центру со спорадическими узелками
6: вероятный или определенный цирроз

По шкале Исхака, наиболее распространенная стадия фиброза, которая может быть у человека раньше развивающийся цирроз печени — 5 стадия.

Шкала Баттса – Людвига, распространенная в США, немного проще. Шкала от 0 до 4:

0: отсутствие фиброза
1: портальный фиброз
2: редкие межпортальные перегородки
3: фиброзные перегородки
4: определенный или вероятный цирроз

По шкале Баттса – Людвига наиболее запущенной стадией фиброза, которая может быть у человека до развития цирроза, является стадия 3.

Поделиться на Pinterest У человека может быть необъяснимое истощение и плохой аппетит, если фиброз прогрессирует до цирроза.

Люди с фиброзом обычно не подозревают о его наличии. Это потому, что он редко вызывает какие-либо очевидные симптомы.

Однако внутри печени фиброз может:

снизить общую функцию, включая очистку крови, накопление энергии и избавление от инфекций
ограничить способность органа к регенерации
ограничить кровоток внутри органа

Люди обычно начинают испытывать симптомы, когда фиброз прогрессирует до цирроза.Эти начальные симптомы могут различаться, но некоторые из наиболее распространенных индикаторов раннего цирроза включают:

плохой аппетит
чувство слабости
необъяснимое истощение
необъяснимую потерю веса
тошноту и рвоту
дискомфорт или легкую боль в верхняя правая часть живота

Некоторые общие признаки более поздней стадии цирроза включают:

склонность к появлению синяков или кровотечений
отек или задержку жидкости в нижних конечностях, лодыжках или ступнях
желтуха, которая представляет собой пожелтение кожа и глаза
асцит или вздутие живота из-за скопления жидкости
очень зудящая кожа
повышенная чувствительность к лекарствам и их побочные эффекты
проблемы с определенными когнитивными функциями, такими как память, концентрация или сон
a потемнение мочи

Лучшим способом лечения фиброза печени является устранение первопричины.

Успешное лечение причины раннего или умеренного фиброза печени может обратить большую часть, если не все, повреждения, вызванные фиброзом.

Почти каждое хроническое заболевание печени в конечном итоге приводит к фиброзу, поскольку каждое состояние вызывает стойкое воспаление в печени. Это воспаление может привести к образованию фиброзной рубцовой ткани.

Наиболее частыми причинами фиброза печени в США являются:

хроническое злоупотребление алкоголем
вирусный гепатит C или B
неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)
неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), подтип НАЖБП

НАЖБП и НАСГ имеют тенденцию развиваться у людей с избыточным весом, диабетом или преддиабетом, а также у людей с высоким уровнем жира и холестерина, циркулирующих в крови.Последнее состояние врачи называют метаболическим синдромом.

К другим частым причинам фиброза печени относятся:

Некоторые лекарства также могут приводить к фиброзу печени, в том числе:

амиодарон
хлорпромазин
метотрексат
толбутамид
изониазид
метилдопа
метилдофен

Врач найдет первопричину фиброза, предложит конкретный курс лечения.Некоторые из наиболее распространенных методов лечения включают:

прекращение или ограничение употребления алкоголя и использование поддерживающей терапии, чтобы помочь с этим в долгосрочной перспективе
лечение хронических вирусных гепатитов противовирусными препаратами
лечение НАЖБП и НАСГ путем сбалансированного питания, потеря не менее 7% массы тела в течение 1 года и контроль уровня жира, холестерина и сахара в крови
прием лекарств, удаляющих тяжелые металлы, такие как железо и медь, из организма
растворение или устранение непроходимости желчных протоков
прекращение использования лекарств, связанных с фиброзом
прием лекарств, снижающих активность иммунной системы

Ученым еще предстоит разработать лекарства, которые непосредственно обращают вспять или лечат повреждения, связанные с фиброзом печени.

Однако исследования антифибротических препаратов, которые уменьшат или предотвратят фиброзный процесс, продолжаются.

Ученые также ищут более эффективные способы лечения определенных причин фиброза печени, таких как употребление алкоголя или НАСГ. Например, исследования предварительно показали, что пиоглитазон, лекарство от диабета 2 типа, улучшает НАСГ у людей, не страдающих диабетом.

Помимо обычных лекарств, исследования показывают, что некоторые природные средства могут помочь уменьшить фиброз в определенных обстоятельствах.Некоторые из этих средств включают:

пить умеренное количество кофе
оставаться гидратированным
принимать расторопшу, которая содержит высокий уровень антиоксиданта силимарина (врачи не рекомендуют это людям, принимающим лекарства от гепатита С)
прием витаминов E для НАСГ

Когда у человека прогрессирует фиброз или цирроз печени, ему часто требуются дополнительные формы лечения, а повреждение печени, как правило, необратимо.

Общие варианты лечения выраженного фиброза или цирроза включают:

прием лекарств для удаления излишков жидкости из организма
ограничение потребления соли
прием лекарств для удаления токсинов из мозга
прием лекарств, снижающих давление в венах желудок и пищевод
, перенесшие операцию по трансплантации по замене поврежденной печени на здоровую от донора

При фиброзе печени легкой или средней степени лечение основной причины часто может полностью или частично обратить вспять повреждение.

Печень может заживать медленнее или быстрее, в зависимости от причины фиброза и его степени тяжести. Диагностика и лечение фиброза на ранних стадиях могут значительно повысить шансы человека на полное выздоровление.

Хотя повреждение может быть ограниченным и обратимым, когда фиброз все еще находится на ранней стадии, более развитый фиброз имеет тенденцию вызывать широко распространенное необратимое повреждение, которое в конечном итоге приводит к циррозу.

Продвинутый фиброз и цирроз также могут вызывать серьезные осложнения для здоровья, такие как рак печени, печеночная недостаточность и смерть.

В 2016 году хроническое заболевание печени и цирроз печени привели к гибели 40 545 человек в США.

Фиброз печени развивается, когда хроническая травма или воспаление вызывает образование рубцовой ткани в органе, что ограничивает его способность функционировать и восстанавливаться.

Лечение часто может обратить вспять эффекты легкого или умеренного фиброза. Однако это состояние обычно не вызывает заметных симптомов, пока не прогрессирует.

Это приводит к необратимым повреждениям и может вызвать такие состояния, как цирроз.По этой причине определение фиброза на ранней стадии имеет решающее значение.

Если у человека есть несколько факторов риска, и он подозревает, что у него может быть фиброз печени, ему следует проконсультироваться с врачом. Также обратитесь за медицинской помощью при любых симптомах выраженного фиброза или цирроза печени.

Фиброз у пациентов с гепатитом С: выявление и значимость

Аннотация и введение

Аннотация

Оценки степени фиброза печени и скорости прогрессирования фиброза представляют собой важные суррогатные конечные точки для оценки уязвимости отдельного пациента и для оценки влияния лечения на естественное течение хронического гепатита С.Используя среднюю скорость прогрессирования фиброза, среднее ожидаемое время до цирроза у нелеченных пациентов составляет около 30 лет. Тем не менее, у одной трети пациентов ожидаемое среднее время до цирроза печени составляет менее 20 лет, а у одной трети цирроз развивается только через более чем 50 лет, если это вообще возможно. Факторами, независимо связанными с прогрессированием фиброза, являются продолжительность инфекции, возраст, мужской пол, потребление алкоголя, коинфекция вируса иммунодефицита человека и низкий уровень CD4. Оценка прогрессирования фиброза полезна для принятия решения о лечении.У пациентов с устойчивым вирусным ответом фиброз регрессирует. Оценка прогрессирования фиброза позволила подтвердить концепцию супрессивной терапии. Среди пациентов без вирусного клиренса использование только интерферона или в комбинации с рибавирином значительно снижает скорость прогрессирования фиброза по сравнению с прогрессированием до лечения и с контрольными группами. Существует большая потребность в неинвазивных маркерах фиброза печени. Сегодня очевидно, что ни один из них не пригоден для диагностики ранних стадий фиброза.[Заболевание печени 20 (1): 47-55,2000. © 2000 Thieme Medical Publishers, Inc.]

Введение

Во всем мире основным клиническим последствием хронической инфекции гепатита С является прогрессирование цирроза и его возможные осложнения: кровоизлияние, печеночная недостаточность и первичный рак печени. Совокупные данные убедительно свидетельствуют о том, что рост смертности от гепатоцеллюлярной карциномы в большинстве западных стран вызван инфекцией гепатита С.

Современное понимание инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), основано на концепции прогрессирования фиброза печени.Фиброз — опасное, но непостоянное последствие хронического воспаления. Он характеризуется отложением компонентов внеклеточного матрикса, что приводит к искажению архитектуры печени с нарушением микроциркуляции печени и функции клеток печени. ВГС обычно приводит к летальному исходу только тогда, когда приводит к циррозу, последней стадии фиброза печени. Следовательно, оценка прогрессирования фиброза представляет собой важную суррогатную конечную точку для оценки уязвимости отдельного пациента и для оценки влияния лечения на естественное течение.

Для гепатологов биопсия печени считается важной процедурой для принятия рациональных решений у пациентов с хроническим гепатитом С. Для пациентов и врачей общей практики ее можно рассматривать как агрессивную процедуру. Цель этой главы — рассмотреть различные маркеры прогрессирования фиброза печени и обсудить целесообразность биопсии печени по сравнению с другими процедурами при хроническом гепатите С.

Развитие фиброза при хроническом гепатите С связано с быстрой эволюцией вируса

РЕФЕРАТ

Фиброз печени является основным медиатором заболевания, вызванного хронической инфекцией вирусом гепатита С (ВГС).ВГС существует как квазивид у каждого инфицированного человека, и продольные изменения вирусной последовательности могут выявить вирусную динамику и давление отбора, применяемое иммунной системой хозяина. Таким образом, мы предположили, что паттерны изменения последовательности могут указывать на иммунопатогенез прогрессирования фиброза. Мы проверили эту гипотезу, изучая людей, включенных в проспективное исследование хронического фиброза печени, связанного с ВГС, с незначительным фиброзом или без фиброза при первой биопсии (стадия 0 или 1) и втором запланированном образце биопсии печени, полученном через 4 года.Сыворотка была получена от пяти человек с быстрым прогрессированием (FP; определяется как> 2-этапное изменение между посещениями) и 10 тщательно подобранных лиц с медленным прогрессированием (SP; определяется как <2-этапное изменение между посещениями). Мы секвенировали несколько клонированных гемигеномных кДНК от каждого человека, охватывающих шесть генов (от ядра до NS3). Филогенетический анализ выявил временные сдвиги в филогенетической кластеризации с течением времени, предполагая частую замену квазивидов, а не простую диверсификацию. Кроме того, смешанные инфекции были обнаружены у трех субъектов с одновременным существованием у двух субъектов (один FP, один SP) подтипов 1a и 1b на протяжении 4-летнего интервала биопсии.Субъекты с FP имели более высокую скорость эволюции, чем субъекты с SP, с преобладанием синонимичных изменений, что предполагает очищающий отбор, за исключением гипервариабельной области 1, где часто обнаруживается положительное давление отбора. Таким образом, в небольшой, но тщательно подобранной когорте мы нашли доказательства быстрой нейтральной эволюции ВГС у лиц с быстрым прогрессированием фиброза печени, что свидетельствует о более высоком обновлении инфицированных клеток.

В США около 3,9 миллиона человек страдают хронической инфекцией вируса гепатита С (ВГС), которая может прогрессировать до цирроза или гепатоцеллюлярной карциномы (3, 17, 43).Инфекция ВГС является основным показанием к трансплантации печени в Соединенных Штатах. Осложнения инфекции ВГС приводят к примерно 10 000 смертей ежегодно, и ожидается, что этот показатель резко возрастет в следующие 10-20 лет, поскольку большинство инфекций было приобретено между 1970 и 1990 годами, а цирроз обычно проявляется через 20-30 лет после заражения (52).

Частота, при которой инфекции ВГС прогрессирует до цирроза болезни или терминальной стадии печени (ESLD) является спорным. Di Bisceglie и соавторы обнаружили, что 20% людей с посттрансфузионной инфекцией HCV имели цирроз печени через 1–16 лет (6).С другой стороны, из 232 ирландских женщин, инфицированных 17 годами ранее через инфицированный ВГС иммуноглобулин, только 2,4% страдали циррозом печени (16). Эта изменчивость подчеркивает важность определения биологической основы и факторов риска прогрессирования заболевания.

Механизмы и корреляты фиброза в значительной степени неизвестны и не могут быть исследованы напрямую с использованием моделей in vitro или животных. На сегодняшний день наиболее важной модельной системой для инфекции ВГС являются шимпанзе, но у шимпанзе, инфицированных ВГС, редко развивается значительный фиброз печени (46).Таким образом, тщательно подобранные люди остаются единственным прямым средством изучения фиброза печени, связанного с ВГС. Поперечные и продольные обсервационные исследования показали, что ускоренный фиброз печени может быть связан с более старым возрастом инфицирования ВГС, коинфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или ВГВ, употреблением алкоголя, полом и, возможно, расой (6, 16, 40, 41). , 49).

Эволюция генома HCV оказалась информативным маркером взаимодействия вируса и хозяина. Каждый инфицированный ВГС человек является носителем квазивида вируса или группы генетически различных, но родственных вариантов.Генетическое разнообразие и скорость эволюции HCV наиболее высоки в генах оболочки, особенно в гипервариабельной области 1 (HVR1) на N-конце области E2, но другие области также являются информативными. Анализ последовательностей генов оболочки, полученных во время острой инфекции, позволяет предположить, что большее разнообразие HVR1 связано с персистентностью вируса, а не со спонтанным удалением во время острой инфекции HCV (8, 37). Кроме того, последовательности, полученные во время острой (4, 42) и хронической (35) инфекции, выявляют убедительные доказательства давления отбора на неструктурные гены, оказываемые CD8-положительными Т-клетками, а также значительные ограничения на эволюцию последовательностей.Следовательно, последовательности HCV, извлекаемые из сыворотки, могут раскрыть важные аспекты вирусного патогенеза.

Исследования взаимосвязи между заболеванием печени, связанным с ВГС, и вирусными квазивидами дали противоречивые результаты. Используя одноцепочечный конформационный полиморфизм, исследователи обнаружили более высокую вирусную сложность, связанную с более высокой аланинаминотрансферазой (АЛТ) (54) и развитым фиброзом (18) в некоторых исследованиях, но не в других (10, 22, 27, 29, 38). Вместо того чтобы использовать анализ сдвига геля, в некоторых исследованиях для изучения квазивидов вируса использовалось секвенирование нуклеотидов.В некоторых исследованиях более выраженный фиброз был связан с более высоким нуклеотидным разнообразием в структурном ядре, генах E1 и E2 (12, 39). Эти исследования обычно носят поперечный характер, что проблематично, поскольку развитие заболевания печени может исказить квазивиды вируса, потенциально скрывая важные явления, которые могут присутствовать на ранних стадиях прогрессирующего фиброза печени. В продольном исследовании вариабельности квазивидов HCV в условиях трансплантации почек у лиц с хронической инфекцией HCV более низкие показатели замены аминокислот в HVR1 были тесно связаны с более быстрым прогрессированием фиброза (13).В продольном исследовании вариации последовательности ВГС у 20 человек с или без ESLD в условиях наследственных нарушений свертываемости крови (80% из которых имели ВИЧ-инфекцию) сложность и разнообразие HVR1 были выше на ранней стадии заболевания и сужались по мере прогрессирования заболевания (33). Степень, в которой эти данные, полученные на пациентах с ослабленным иммунитетом, могут быть экстраполированы на общую популяцию, неясна.

Мы стремились устранить ограничения предыдущих исследований, в том числе ретроспективный подход, отсутствие парных биопсий, проспективно собранные данные о других факторах риска (e.g., употребление алкоголя) и ограничение отдельными участками генома (например, предотвращение сравнения структурных и неструктурных генов). В рамках продольного исследования инфекции ВГС и прогрессирования фиброза (51) мы идентифицировали пациентов (быстро прогрессирующие [FP]) с незначительным или отсутствующим фиброзом при начальной биопсии печени с последующим быстрым прогрессированием фиброза через 4 года и тщательно подобранных контрольных субъектов ( медленные прогрессоры [SP]) с незначительным фиброзом или без него на исходном уровне и без значительного увеличения фиброза через 4 года.Сыворотку, полученную в течение 6 месяцев после каждой биопсии, использовали для получения клонов кДНК гемигенома HCV, охватывающего сердцевину, области E1, E2, p7, NS2 и NS3. Основные результаты, связанные с FP, включали более высокое общее генетическое разнообразие на исходном уровне и более высокую скорость изменений по всем генам без убедительных доказательств большего давления иммунного отбора. Эти результаты имеют потенциальное значение для механистического понимания патогенеза ВГС и моделирования патогенеза заболеваний.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Объекты исследования.Мы изучали людей с хроническим гепатитом С с парными биопсиями, полученными с интервалом примерно 4 года, в проспективном исследовании детерминант прогрессирования заболевания печени (51). В период с 1996 по 1998 год 210 субъектов были случайным образом отобраны из 1667 ВГС-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков (ПИН), которые были членами когорты исследования ALIVE на уровне сообщества в Балтиморе, штат Мэриленд, которое было описано ранее (34, 41, 44). Четыре года спустя 210 испытуемым, подвергшимся первоначальной биопсии, предложили провести вторую биопсию печени для определения скорости и предикторов прогрессирования фиброза печени.Критерии исключения включали декомпенсированное заболевание печени или ВИЧ-инфекцию при первой биопсии, тяжелую сопутствующую патологию, повышенный риск кровотечения и выраженную иммуносупрессию. Уровни сывороточных трансаминаз (аспартатаминотрансферазы [AST] и ALT) определяли в клинической лаборатории, а РНК ВГС измеряли с помощью теста COBAS Amplicor HCV monitor, версия 2.0 (Roche Molecular Systems), в соответствии с инструкциями производителя.

Пять субъектов с фиброзом 0 или 1 стадии на исходном уровне и увеличением номера стадии на ≥3 при второй биопсии были определены как пациенты.Контрольные группы также должны были иметь фиброз стадии 0 или 1 на исходном уровне, но увеличение ≤1 при второй биопсии. Чтобы улучшить разделение на две группы, не были включены пациенты с двухступенчатым изменением фиброза. Контрольные группы были сопоставлены 2: 1 с испытуемыми, исходя из возраста ± 10 лет, серопозитивности на HBsAg, ВИЧ-статуса и употребления алкоголя. Все испытуемые были ВИЧ и HBsAg-отрицательными. Все участники исследования в этой выборке идентифицировали себя как афроамериканцы, что отражает исследуемую популяцию, которая более чем на 90% состоит из афроамериканцев (34).Ни один из этих субъектов не лечился от инфекции HCV во время второй биопсии.

Биопсия печени и гистологическое исследование. Чрескожная биопсия печени выполнялась, как описано ранее (34, 51). Ткань печени фиксировали в 10% формалине, залитые парафином срезы окрашивали гематоксилином и эозином, а также красителями трихрома Массона. Степень воспаления и степень фиброза оценивали с использованием модифицированного индекса активности печени Ishak одним опытным гепатопатологом (М.S.T.), который не знал других клинических маркеров, кроме статуса антител к ВГС.

Амплификация фрагмента всего генома размером 5,2 т.п.н. Область, кодирующую ядро, E1, E2, p7, NS2 и NS3, амплифицировали и клонировали из 140 мкл сыворотки, как описано ранее (24), за исключением того, что обратная транскрипция (RT) праймером был 6080G1R-16 (5′-CCGGTTCATCCAYTGC-3 ‘; положения от 6080 до 6095 в штамме H77C; номер доступа в GenBank AF009606), используемый в концентрации 0,2 мкМ. Соответствующие меры для предотвращения контаминации обычно соблюдались, включая разделение обработки образцов, ПЦР и манипуляции с плазмидами в отдельные комнаты (20).

Чтобы гарантировать, что повторная выборка шаблона (23) была маловероятной, пять случайно выбранных образцов были подвергнуты дополнительному тестированию. РНК HCV экстрагировали таким же образом из сыворотки, разведенной 1:10 и 1: 100, с положительными результатами, указывающими на то, что клоны, полученные нами из неразбавленной сыворотки, не были получены путем повторного отбора проб из ограниченного числа матриц.

Клонирование кДНК размером 5,2 т.п.н. Для облегчения клонирования фрагмента размером 5,2 т.п.н. продукты ПЦР были дополнительно расширены для добавления основания A на конце фрагмента при 68 ° C в течение 10 мин с dATP и Taq. Полимераза (Invitrogen) перед клонированием.После этого продукты очищали в геле с агарозой SeaKem GTG (FMC Bioproducts, Rockland, ME), визуализировали с помощью кристаллического фиолетового и клонировали с использованием набора для клонирования для ПЦР TOPO XL (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния) в соответствии с протоколами производителя. Сорок колоний были случайным образом выбраны для каждого образца и культивированы в 300 мкл бульона Лурия-Бертани с 50 мкг / мл канамицина. Десять из них были случайным образом выбраны для дальнейшего изучения. Все 40 клонов кДНК хранили в 20% глицерине при -80 ° C.

Секвенирование клонов.Амплификацию с вращающимся кругом выполняли с использованием ДНК-полимеразы бактериофага (TempliPhi; Invitrogen) для подготовки матриц секвенирования в соответствии с протоколом производителя. Вкратце, смесь, содержащая 5 мкл буфера для образцов и 1 мкл жидкой бактериальной культуры в реакционной пробирке объемом 0,2 мл, нагревали при 95 ° C в течение 3 минут и охлаждали до 4 ° C. К каждой реакционной смеси добавляли раствор-премикс, содержащий 5 мкл реакционного буфера и 0,2 мкл ферментной смеси. После инкубации при 30 ° C в течение 6 часов полимеразу инактивировали при 65 ° C в течение 10 минут, добавляли 40 мкл стерильной воды и перемешивали встряхиванием.Наконец, 10 мкл разбавленного раствора, смешанного с 10 мкл 1 мкМ праймера для секвенирования, наносили на автоматический секвенатор Prism 3100 (ABI, Foster City, CA). Последовательности праймеров удаляли перед анализом.

Идентификация клонов кДНК для секвенирования размером 5 т.п.н. Секвенирование гемигенома размером 5,2 т.п.н. было выполнено для всех пяти субъектов и первых пяти контрольных субъектов (SP1 — SP5), по два клона кДНК на образец (по четыре клона каждый). Для каждого образца были определены последовательности оболочки из 10 случайно выбранных клонов с использованием праймера H77-1868a21 (24).Для определения 2 из 10 клоны для каждого субъекта были наиболее близки к их последнему общему предку, исходя из святоотеческого расстояния. Их секвенировали по длине 5,2 т.п.н. клона кДНК, и последовательности собирали в контиги с помощью Aligner (версия 1.5.2; CodonCode Corporation, Dedham, MA).

Филогенетический анализ.Последовательности были собраны и проанализированы с помощью BioEdit (версия 7.0.5; http://www.mbio.ncsu.edu/BioEdit/bioedit.html).
) с выравниванием с помощью ClustalX (версия 1.8.3; http://bips.u-strasbg.fr/fr/Documentation/ClustalX/
) (14). Сложность и нормированная энтропия Шеннона рассчитывались, как описано ранее (47). Наиболее подходящие филогенетические модели (общая обратимость времени с инвариантными участками и переменная скорость, моделируемая гамма-распределением [GTR + I + G]) были выбраны с помощью информационного критерия Акаике, как это реализовано в ModelTest (версия 3.7; http://darwin.uvigo.es/software/modeltest.html
) (32). Филогенетические деревья были выведены с помощью PAUP (версия 4b10; Sinauer Associates) и визуализированы с помощью Mega (версия 3.1; http://www.megasoftware.net)
). Мега также использовалась для расчета несинонимичного и синонимичного расстояния (метод Неи-Годжобори с поправкой Джукса-Кантора). Для обнаружения свидетельств отбора по отдельным кодонам использовался анализ вероятности фиксированных эффектов, реализованный в DataMonkey (http://www.datamonkey.org
) (19), используя параметры по умолчанию и выбранную сервером эволюционную модель Хасегава-Кишино-Яно.Анализ скользящего окна был выполнен с использованием VarPlot (версия 1.5; http://sray.med.som.jhmi.edu/SCRoftware/VarPlot
) (37), при этом генетическое расстояние рассчитывается с использованием расстояния максимального правдоподобия (F84, как реализовано в Phylip), а несинонимичные и синонимичные расстояния рассчитываются с использованием метода Нея и Годжобори с поправкой Джукса-Кантора. Анализ сигнатурных паттернов выполнялся с помощью VisSPA (версия 1.6; http://sray.med.som.jhmi.edu/SCRoftware/VisSPA
) (36). Чтобы обнаружить доказательства рекомбинации, с помощью SimPlot (версия 3.5.1; http://sray.med.som.jhmi.edu/SCRoftware/SimPlot
) (26).

Статистический анализ. Чтобы избежать предположения о нормальном распределении, медианные значения сравнивали с использованием непараметрического U-критерия Манна-Уитни. Для биномиальных распределений (как на рис. 5) распределение Пуассона использовалось для расчета значений P .

Номера доступа нуклеотидных последовательностей. Все вновь определенные последовательности, проанализированные в этом отчете, депонированы в GenBank с номерами доступа от EF560218 до EF560558.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Когорта исследования. Клинические характеристики субъектов исследования с быстрым и медленным прогрессированием фиброза печени показаны в таблице 1. В соответствии с планом, случаи (субъекты FP1-FP5) и два набора контрольных групп (субъекты SP1-SP5 и SP6 к SP10) были сопоставлены в отношении переменных, которые, как ранее было показано, влияют на прогрессирование фиброза и / или эволюцию последовательности у лиц с гепатитом С, включая возраст, серопозитивность к ВИЧ (все отрицательные), серопозитивные на HBsAg (все отрицательные) и употребление алкоголя.Продолжительность инфицирования HCV также была аналогичной.

ТАБЛИЦА 1.

Клинические характеристики субъектов исследования

На рисунке 1 показаны гистологические результаты биопсии печени при двух посещениях с интервалом от 44 до 53 месяцев (медианы 51 для FP и 48 для SP; P = 0,4). Как и предполагалось в дизайне исследования, пациенты с FP1 по FP5 имели гораздо более быстрое прогрессирование фиброза (изменение средней оценки модифицированного фиброза Ishak, 3; диапазон от 3 до 5), чем контрольная группа (SP1 до SP10; медиана 0,5; диапазон От −1 до 1).

РИС. 1.

Время и этап биопсии печени. Из проспективной когорты из 210 субъектов, которым были выполнены серийные биопсии с интервалом примерно 4 года, были идентифицированы 5 пациентов с быстрым прогрессированием фиброза и 10 подобранных контрольных пациентов с медленным прогрессированием.

Квазивидовая сложность и энтропия HVR1. Из каждого образца сыворотки была определена последовательность из 10 клонов кДНК для области из 753 нуклеотидов (нт), охватывающей соединение E1-E2, включая HVR1. Анализ нуклеотидных последовательностей HVR1 позволил провести сравнение с другими исследованиями, посвященными этой области.Сложность, или количество отдельных последовательностей, деленное на количество исследованных последовательностей, была выше ( P = 0,02) при первом посещении биопсии в FP (медиана 0,7; диапазон от 0,7 до 0,9), чем в SP (медиана 0,4 ; диапазон от 0,2 до 0,9). Точно так же нормализованная энтропия Шеннона была в два раза выше ( P = 0,01) при первом посещении биопсии в FP (медиана 0,82; диапазон от 0,76 до 0,94), чем в SP (медиана 0,41; диапазон от 0,14 до 0,94).

При втором посещении биопсии значения сложности и энтропии для SP (0.4 и 0,46 соответственно) хорошо соответствовали значениям, полученным при первом посещении. Напротив, сложность и энтропия для FP во время второй биопсии (когда был обнаружен развитый фиброз) упали до 0,6 и 0,65, как и для SP ( P > 0,05).

Эволюционные паттерны последовательностей оболочки. Филогенетический анализ последовательностей оболочки от исходного уровня и второй биопсии выявил монофилетическую индивидуальную кластеризацию у 12 из 15 субъектов (рис. 2). Напротив, квазивиды трех субъектов были разделены на более чем одну кладу, и два из них указали на сосуществование подтипов 1a и 1b, тогда как третий выявил две отдельные клады внутри подтипа 1a.

РИС. 2.

Филогенетический анализ последовательностей оболочки HCV (753 нуклеотида) от субъектов с быстрым (от FP1 до FP5) и медленным (SP1 до SP10) прогрессированием фиброза печени. Звездочки указывают на трех субъектов, у которых обнаружены смешанные инфекции (более одной клады). Последовательности посещения 1 показаны красным, а последовательности посещения 2 (4 года спустя) — зеленым. Филогенетическая модель была HKY85 с инвариантными сайтами, а изменение скорости моделировалось с использованием гамма-распределения. Первоначальное дерево соединения соседей использовалось в эвристическом поиске, при этом 10 раз выполнялась перестановка ветвей пополам при повторном соединении дерева.

Более подробно обследовались субъекты, у которых было обнаружено более одной клады. В каждом случае присутствовала первичная кладка, содержащая большинство последовательностей и по крайней мере одну последовательность из каждого посещения биопсии. Для субъекта SP6 первичной кладой был подтип 1b, тогда как вторичной кладой был подтип 1a и содержал четыре последовательности из визита биопсии 1. Для субъекта FP1 первичная клада сгруппировалась с подтипом 1a, с вторичной кладой, содержащей четыре последовательности из визита биопсии 1 Третичная клада, содержащая по одной последовательности из каждого посещения, также сгруппирована с подтипом 1a.Для субъекта FP2 как первичная клада, так и вторичная клады сгруппировались с подтипом 1a, но были разными. Первичная кладка FP2 содержала три последовательности из визита 1 и все 10 последовательностей из визита 2, тогда как вторичная клада содержала семь последовательностей из визита 1. Взятые вместе, эти результаты убедительно подтверждают наличие смешанных инфекций у трех субъектов и решительно подтверждают постоянное присутствие. двух разных квазивидов в течение 4 лет у двух испытуемых (по одному от каждой исследуемой группы).

Ни в одном случае первичная или вторичная клады не смешивались с последовательностями другого субъекта.Последующие анализы разнообразия и дивергенции использовали только последовательности из первичных клад (то есть последовательности из одного и того же квазивида, как обсуждается ниже), потому что включение вторичных клад исказило бы результаты, включая расстояние между широко разделенными кладами. Если бы были включены вторичные клады, оценки разнообразия при посещении 1 и расхождения между посещениями 1 и 2 были бы в 3-5 раз больше для субъектов FP1, FP2 и SP6.

Эволюция гемигеномной последовательности.Филогенетический анализ гемигеномных последовательностей размером 5,2 т.п.н. от 10 субъектов (от FP1 до FP5 и от SP1 до SP5) подтвердил отношения, наблюдаемые в области оболочки. Филогенетический анализ каждого гена в отдельности (сердцевина, E1, E2, p7, NS2 и NS3) также был аналогичен по структуре, без изменений подтипа или согласованности в предметно-специфических кладах, замеченных в анализе оболочки (данные не показаны). Эти сходства указывают на пропорциональные (хотя и не однородные) скорости и отсутствие доказательств рекомбинации внутри клады или между кладами для субъектов FP1 и FP2, у которых было выполнено гемигеномное секвенирование и у которых были вторичные клады при посещении 1.Поскольку были исследованы только два клона кДНК размером 5 т.п.н. / посещение (три для объекта FP2, посещение 1), и мы не исследовали области NS4 и NS5, рекомбинанты могли быть пропущены, если точка разрыва была расположена в области NS4-NS5. Тем не менее, исследуемый регион имеет значение, поскольку он включает постулируемую «горячую точку» рекомбинации в NS2, наблюдаемую в природном рекомбинанте, а также эффективно генерируемую in vitro (15, 31). Мы пришли к выводу, что рекомбинанты, включающие обмены в исследуемой нами области core-NS3 размером 5,2 т.п.н., не полностью заменили родительские штаммы в течение по крайней мере 4 лет одновременной виремии у субъектов FP1 и FP2, хотя мы не можем исключить присутствие более низкочастотных рекомбинантных вариантов. .

Разнообразие квазивидов при отдельных посещениях биопсии. Разнообразие генов оболочки рассчитывали как среднее попарное расстояние для последовательностей, полученных для каждого субъекта при каждом посещении. Разнообразие было выше при первом посещении (когда стадия фиброза была 0 или 1 для всех субъектов) у субъектов с FP по сравнению с SP ( P = 0,043), но имело место совпадение (рис. 3A). При втором посещении разнообразие FP было не выше разнообразия SP (рис. 3B).

РИС. 3.

Разнообразие или среднее попарное генетическое расстояние между клонами последовательностей генов оболочки (753 н.), Полученных из FP и SP при первом (A) и втором (B) посещениях биопсии.Разнообразие рассчитывали по 10 клонам, полученным на образец, с использованием модели GTR + I + G (модель и параметры определены с помощью ModelTest). Планки погрешностей указывают на стандартные отклонения. Значения P были рассчитаны с использованием непараметрического сравнения медиан.

Дивергенция квазивидов между посещениями биопсии в генах оболочки. Скорость дивергенции оценивалась путем усреднения попарных расстояний между последовательностями генов оболочки, полученными при двух посещениях для каждого объекта исследования. Как отмечалось выше, исключенные клады были исключены.Среднее расхождение на всех участках было больше для FP (0,046), чем для SP (0,029), хотя эта разница не достигла статистической значимости ( P = 0,058). Чтобы определить, привели ли эти изменения к аминокислотным изменениям, мы исследовали несинонимичную ( d _N) и синонимичную ( d _S) дивергенцию генов оболочки. Медиана интервала d _N была выше для FP, чем для SP ( P = 0,043) (рис. 4A), тогда как не было значимой разницы ни для d _S (рис.4B) или соотношение этих мер ( d _N/ d _S) (данные не показаны).

РИС. 4.

несинонимичных (A) и синонимичных (B) расхождений, или среднего попарного расстояния между посещениями последовательностей генов оболочки (753 нт; 10 последовательностей на одного субъекта исследования за посещение, всего 20 последовательностей на одного субъекта) рассчитывали с использованием метод Неи и Годжобори с поправкой Джукса-Кантора. Планки погрешностей указывают на стандартные отклонения. Значения P были рассчитаны с использованием непараметрического сравнения медиан.

Различия в доказательствах отбора, усредненного по нескольким сайтам, могут быть связаны с изменениями отдельных кодонов или кластеров соседних сайтов. Анализ с более высоким разрешением был выполнен путем применения инструмента вероятности фиксированных эффектов в DataMonkey к кодонам оболочки с 235 по 484. Для каждого объекта исследования было проанализировано 20 последовательностей, за исключением трех субъектов с мультикладными инфекциями (FP1, FP2 и SP6). (Рис. 2), из которых были использованы только последовательности мажорной клады. Индивидуальный анализ 15 субъектов (5 FP и 10 SP) при пороговом значении P <0.05 не показали разницы в количестве положительно выбранных ( d _N> d _S) сайтов (по одному на каждый: кодон 395, с P = 0,02 в FP1, и кодон 404, с P ). = 0,04 в SP5). Снижение порога до P <0,1 обеспечило дополнительную поддержку для положительного отбора по кодонам 399 (SP5), 400 (FP5), 404 (FP1, FP4 и FP5), 405 (FP5) и 476 (SP9), но не существенно. разница между FP и SP ( P > 0.05 для разницы в среднем количестве положительно выбранных кодонов).

Сравнительные скорости изменений по гемигеному. Гемигеномное секвенирование проводили для пяти FP и пяти SP. Анализ скользящего окна был использован для изучения неперекрывающихся окон 60 кодонов на предмет общей дивергенции (расстояние максимального правдоподобия с использованием модели F84 в Phylip), d _N и d _S. В качестве объективной оценки мы исследовали количество окон, в которых мера среднего расстояния была выше для FP, чем для SP, проверяя нулевую гипотезу о том, что только 13 или 14 (половина) из 27 окон будут выше для FP.Вместо этого дивергенция была значительно больше в FP, чем SP с точки зрения общей дивергенции (рис. 5A) (22 из 27 окон; P <0,01), более последовательно для синонимичной дивергенции (рис. 5C) (21 из 27 окон; P = 0,01), чем для несинонимичной дивергенции (рис. 5B) (19 из 27 окон, P = 0,03). Было слишком мало гемигеномных последовательностей для каждого объекта исследования для анализа отдельных кодонов.

РИС. 5.

Расхождение между посещениями 1 и 2 в неперекрывающихся окнах из 60 кодонов.Положение полипротеина указано по горизонтальной оси относительно положений генов, указанных над графиком. Для FP (красного цвета; n = 5) и SP (синего цвета; n = 5) в каждой средней точке окна вертикальная линия указывает межквартильный диапазон, а маркер указывает медианное значение. Для каждого из 10 обследованных субъектов исследования были проанализированы четыре гемигеномные последовательности, по две на каждое посещение биопсии. Расстояния рассчитывались в VarPlot с использованием расстояния максимального правдоподобия (модель F84 от Phylip) (A) и несинонимичного (B) и синонимичного (C) расстояния (метод Нея и Годжобори с поправкой Джукса-Кантора).

Анализ с использованием VisSPA не выявил каких-либо сайтов (среди 1644 исследованных), несущих паттерны сигнатур, которые отличают FP от SP, то есть где аминокислота однозначно (или преимущественно с порогом 60%) является общей для FP. В отдельном анализе последовательности, полученные из FP во время второй биопсии (когда болезнь прогрессировала), не отличались от последовательностей, полученных при первом посещении (когда поражение печени было незначительным или отсутствовало). В одном сайте (положение 1200 в полипротеине) изменился наиболее часто наблюдаемый остаток: три из пяти FP имели замену N1200S, тогда как два постоянно содержали S1200.Это различие не было достоверно связано с прогрессированием заболевания ( P > 0,05) в этих пяти FP; кроме того, исследование SP показало, что четыре из пяти имели S1200, а один — N1200, без замены в течение 4-летнего интервала. Мы не обнаружили убедительных доказательств наличия сигнатурной последовательности, связанной с прогрессированием заболевания.

Повреждение гепатоцитов и уровень виремии ВГС. Более высокая скорость синонимичной дивергенции для FP, чем для SP, предполагает, что могут быть задействованы более высокие уровни оборота гепатоцитов и / или более высокие уровни репликации HCV.Мы исследовали уровни трансаминаз как хорошо установленный суррогатный маркер повреждения гепатоцитов (5, 11). Медианные уровни AST и ALT были выше при FP, чем SP (таблица 2). Кроме того, мы исследовали уровни РНК HCV и обнаружили, что они также были выше, но только при первом посещении (таблица 2).

ТАБЛИЦА 2.

Уровни трансаминаз в сыворотке и РНК ВГС

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом продольном исследовании, включающем гемигеномное секвенирование ВГС и последовательные биопсии печени, мы обнаружили доказательства большей дивергенции последовательностей ВГС у лиц, у которых развился более прогрессирующий фиброз печени.Этот результат был согласован для всех шести исследованных генов, как структурных, так и неструктурных. Детальный анализ HVR1, наиболее вариабельной части генома, также выявил большее разнообразие и дивергенцию с избытком несинонимичных изменений, согласующихся с иммунным отбором. Мы также обнаружили доказательства смешанных инфекций с сохранением одних и тех же смесей в течение многих лет, что позволяет предположить, что сопутствующая инфекция не является редкостью.

Это исследование было сосредоточено на эволюции последовательности ВГС в течение 4-летнего интервала между серийными биопсиями, выполненными в предполагаемой когорте.Вложенный дизайн «случай-контроль» позволил нам сосредоточить внимание на лицах, находящихся на крайних стадиях прогрессирования фиброза, при этом FP (пациенты) имели увеличение фиброза более чем на две стадии, тогда как соответствующие SP (контрольные) не имели значительных изменений фиброза по сравнению с тот же период. Мы также смогли использовать сопоставление для уменьшения влияния невирусных факторов, что очень важно в исследованиях на людях, которые невозможно контролировать экспериментально. Кроме того, мы использовали ОТ-ПЦР для длинных ампликонов для клонирования 5.Область размером 2 т.п.н., охватывающая все структурные гены плюс p7, NS2 и NS3, позволяет сравнивать скорости эволюции генов, которые редко исследуются. Чтобы выбрать гемигеномные клоны для секвенирования для каждого образца (два образца на каждого участника исследования), мы секвенировали область размером 700 нуклеотидов, охватывающую HVR1, из 10 случайно выбранных клонов, что позволило нам оценить квазивидовое разнообразие.

Мы обнаружили, что сложность и разнообразие квазивидов были выше по FP, чем по SP при первом посещении (до прогрессирования заболевания), но не при втором посещении (после прогрессирования фиброза).Большая сложность и разнообразие FP при первом посещении, когда стадия фиброза совпадала между FP и SP, предполагает, что эти меры могут быть предиктором прогрессирования заболевания. То, что эта разница больше не была значимой во время второй биопсии 4 года спустя, может быть просто связано с небольшим размером этого исследования (ошибка 2-го типа), но это согласуется с недавним лонгитюдным исследованием людей с ESLD и без него (33 ). Этот сдвиг может отражать изменение взаимодействия между хозяином и вирусом по мере прогрессирования заболевания, а также может объяснять противоречивые результаты перекрестных исследований.

Различные вирусные последовательности могут быть маркером более интенсивного иммунного ответа, более быстрого вирусного оборота и инфицирования большей части гепатоцитов. Первый из них должен быть связан с доказательством положительного давления отбора (высокое d _N/ d _S), что не было продемонстрировано в этом исследовании. Напротив, слабое давление отбора в сочетании с большей репликацией из-за короткой продолжительности жизни инфицированных гепатоцитов с замещением и повторным заражением и / или инфекцией большой части печени может быть связано с повышенным разнообразием при отсутствии доказательств сильного положительное давление отбора (50).

Мы также исследовали несколько генов на предмет доказательств селективного давления во время интервала между биопсиями и обнаружили, что FP имеет более высокую скорость эволюции, чем SP для всех исследованных генов (рис. 5). Это различие было более постоянным для d _S, чем для d _N, что позволяет предположить, что это было связано не с сильным отбором на большинстве сайтов, а с большей текучестью вирусной популяции. Использование моделей на основе кодонов действительно выявило небольшое количество сайтов с большим d _N, чем d _S, особенно в HVR1, как отмечали другие (28).Хотя эти результаты не исключают возможность того, что более высокие темпы эволюции могли быть обусловлены отбором на небольшом количестве сайтов (особенно HVR1), они действительно выступают против широко распространенного положительного отбора, объясняющего различия между FP и SP.

Мы и другие недавно показали, что люди с хронической, но не острой инфекцией ВГС продуцируют высокие титры широко нейтрализующих антител, используя системы псевдотипирования ВГС-лентивируса и культуру клеток ВГС (25, 30, 53). Несмотря на то, что поздно появляющихся нейтрализующих антител недостаточно для устранения инфекции ВГС, имеющиеся данные позволяют предположить, что они могут влиять на приспособленность к ВГС.Взятые вместе, эти исследования предполагают, что иммунный отбор в генах оболочки является маркером (i) высоких титров нейтрализующих антител и (ii) высокого оборота клеток, инфицированных HCV (т. Е. Разрушения инфицированных HCV клеток, в сочетании с регенерацией печени и последующей регенерацией). Инфекция ВГС). Также возможно, что иммунное давление на гены оболочки может быть опосредовано цитолитическими Т-лимфоцитами; однако отсутствие подобного давления в неструктурных генах в тех же ампликонах предполагает преобладание специфичных для оболочки (т.е.э., гуморальный) селекция.

Мы также нашли доказательства смешанных инфекций, у двух субъектов проявилось стойкое кодоминирование двух различных штаммов, и не было доказательств того, что рекомбинация произошла, несмотря на 4 года смешанной инфекции. О персистенции такой смешанной инфекции сообщалось ранее, хотя в большинстве продолжительных исследований было обнаружено, что сохраняется только один штамм, за исключением другого (7, 21, 48). Другое недавнее исследование ПИН с суперинфекцией ВГС также не обнаружило доказательств рекомбинации (1).Отсутствие доказательств рекомбинации в этих исследованиях в сочетании с опубликованными доказательствами того, что межподтипная рекомбинация происходила в прошлом (15), предполагает, что это явление реально, но редко. Наши результаты также убедительно свидетельствуют о том, что наш гемигеномный анализ ОТ-ПЦР вряд ли приведет к появлению артефактов рекомбинации, что всегда необходимо учитывать (2). Наше исследование не рассматривает относительное время возникновения этих множественных инфекций и не исключает возможности того, что у других субъектов могут быть низкочастотные вирусные популяции, которые так же расходятся.Возникновение таких стабильных (сохраняющихся более 4 лет) смешанных инфекций указывает на то, что либо эти вирусные популяции не конкурируют друг с другом, либо их приспособленность очень близка.

Наличие смешанной инфекции также имеет аналитическое значение. Амплификация может быть выборочной, и наиболее точным способом установить «истинное» распределение вариантов, вероятно, является цифровая ПЦР, но эта процедура чрезвычайно дорога (45). Кроме того, нераспознанная смешанная инфекция может исказить оценки вирусного разнообразия и дивергенции.Такие оценки обычно предполагают, что разнообразие и дивергенция произошли в текущем хозяине, в то время как это не относится к смешанным инфекциям. Это можно исправить, как в текущем исследовании, с помощью филогенетического анализа и исключения гетерологичных последовательностей. Напротив, анализы сдвига геля не предоставляют достаточно информации, чтобы отличить дивергентные варианты от гетерологичных. Возможно, что противоречивые результаты предыдущих исследований разнообразия ВГС могут быть частично связаны с наличием смешанных инфекций.

Возможность заражения ОТ-ПЦР была тщательно оценена. Образцы отрицательного контроля использовались в каждой реакции и были неизменно отрицательными. Образцы, полученные от одного и того же объекта исследования во время разных посещений, обрабатывались в разные дни и перемежались с образцами от других субъектов исследования, так что загрязнение было легко распознаваемым; никаких доказательств загрязнения не наблюдалось. Важным ограничением этого исследования является относительно небольшое количество субъектов. Если на эволюцию последовательности ВГС влияет множество факторов (например,g., различные эпитопы у разных людей), возможно, мы не сможем обнаружить их эффекты; поскольку мы не оценивали иммунные ответы в этом исследовании, мы не могли коррелировать эпитопы с изменениями последовательности.

В совокупности наши результаты показывают, что быстрое прогрессирование фиброза печени во время хронической инфекции ВГС связано с большим разнообразием квазивидов на ранней стадии заболевания и более быстрой сменой вирусной популяции, с доказательствами избирательного давления в HVR1, но не в других регионах. геном.

БЛАГОДАРНОСТИ

Это исследование было поддержано грантом NIH R01 DA16078 (D.L.T.). Когорта ALIVE поддерживается грантами NIH R01 DA04334 и R01 DA12568.

СНОСКИ

Получено 17 октября 2006 г.
Принято 20 февраля 2007 г.

СПРАВОЧНИКИ

1.↵
Бернардин, Бернардин, Ф. Херринг, К. Пейдж-Шафер, К. Куикен, Э.Делварт.
2006. Отсутствие вирусной рекомбинации HCV после суперинфекции. J. Viral Hepatol.13 : 532-537.
2.↵
Брэдли Р. Д. и Д. М. Хиллис.
1997. Последовательности рекомбинантной ДНК, полученные с помощью ПЦР-амплификации. Мол. Биол. Evol.14 : 592-593.
3.↵
Центры по контролю и профилактике заболеваний.
1998. Рекомендации по профилактике и борьбе с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) и хроническими заболеваниями, связанными с ВГС.Morb. Смертный. Wkly. Отчет 47 (RR-19) : 1-39.
4.↵
Cox, AL, T. Mosbruger, Q. Mao, Z. Liu, XH Wang, HC Yang, J. Sidney, A. Sette, D. Pardoll, DL Thomas и SC Ray .
2005. Клеточный иммунный отбор с сохранением вируса гепатита С у людей. J. Exp. Med.201 : 1741-1752.
5.↵
Де Ритис, Ф., М. Колторти и Г. Джусти.
1972. Активность сывороточных трансаминаз при заболеваниях печени.Lanceti : 685-687.
6.
Di Bisceglie, A. M., Z. D. Goodman, K. G. Ishak, J. H. Hoofnagle, J. J. Melpolder и H. J. Alter.
1991. Долгосрочное клиническое и гистопатологическое наблюдение за хроническим посттрансфузионным гепатитом. Гепатология14 : 969-974.
7.↵
Фан, X., Д. М. Ланг, Ю. Сюй, А. К. Лира, К. Юсим, Дж. Э. Эверхарт, Б. Т. Корбер, А. С. Перельсон и А. М. Ди Бишелье.
2003 г.Трансплантация печени с трансплантатом, инфицированным вирусом гепатита С: взаимодействие между вирусными штаммами донора и реципиента. Гепатология38 : 25-33.
8.↵
Фарси, П., А. Шимода, А. Койана, Г. Диас, Г. Педдис, Дж. К. Мелполдер, А. Стразцера, Д. Ю. Чиен, С. Дж. Муньос, А. Балестриери, Р. Х. Перселл , и HJ Alter.
2000. Исход острого гепатита С, предсказанный эволюцией квазивидов вируса. Science288 : 339-344.
9.
Гарфейн Р. С., М. К. Доэрти, Э. Р. Монтеррозо, Д. Л. Томас, К. Э. Нельсон и Д. Влахов.
1998. Распространенность и заболеваемость вирусом гепатита С среди молодых взрослых потребителей инъекционных наркотиков. J. Acquir. Иммунный. Дефицит. Syndr. Гм. Ретровирол.18 (Дополнение 1) : S11-S19.
10.↵
Гонсалес-Перальта, Р. П., Дж. Й. Ше, Г. Л. Дэвис, Т. Оно, М. Мизоками и Дж. Й. Н. Лау.
1996. Клинические последствия гетерогенности квазивидов вируса при хроническом гепатите С.J. Med. Virol.49 : 242-247.
11.↵
Гуидотти, Л. Г., К. Андо, М. В. Хоббс, Т. Исикава, Л. Рункель, Р. Д. Шрайбер и Ф. В. Чисари.
1994. Цитотоксические Т-лимфоциты подавляют экспрессию гена вируса гепатита В нецитолитическим механизмом у трансгенных мышей. Proc. Natl. Акад. Sci. USA91 : 3764-3768.
12.↵
Хонда, М., С. Канеко, А. Сакаи, М. Уноура, С. Мураками и К. Кобаяши.
1994 г.Степень разнообразия квазивидов вируса гепатита С и прогрессирование заболевания печени. Гепатология20 : 1144-1151.
13.↵
Изопет, Дж., Л. Ростен, К. Сандрес, Дж. М. Систерн, К. Паскье, Дж. Л. Румо, М. Даффо, Д. Дюран и Дж. Пуэль.
2000. Продольный анализ репликации вируса гепатита С и прогрессирования фиброза печени у реципиентов почечного трансплантата. J. Infect. Дис.181 : 852-858.
14.↵
Jeanmougin, F., Дж. Д. Томпсон, М. Гуи, Д. Г. Хиггинс и Т. Дж. Гибсон.
1998. Множественное выравнивание последовательностей с помощью Clustal X. Trends Biochem. Sci.23 : 403-405.
15.↵
Калинина О., Х. Нордер, С. Мукомолов, Л. О. Магниус.
2002. В Санкт-Петербурге выявлен природный межгенотипный рекомбинант вируса гепатита С. J. Virol.76 : 4034-4043.
16.↵
Kenny-Walsh, E., et al.
1999. Клинические результаты после заражения гепатитом С от зараженного анти-D иммуноглобулина.N. Engl. J. Med. 340 : 1228-1233.
17.↵
Киёсава, К., Т. Содеяма, Э. Танака, Ю. Гибо, К. Йошизава, Ю. Накано, С. Фурута, Ю. Акахане, К. Нисиока и Р. Х. Перселл .
1990. Взаимосвязь переливания крови, гепатита не-A, не-B и гепатоцеллюлярной карциномы: анализ путем выявления антител к вирусу гепатита C. Гепатология12 : 671-675.
18.↵
Коидзуми, К., Н. Эномото, М.Куросаки, Т. Мураками, Н. Идзуми, Ф. Марумо и К. Сато.
1995. Разнообразие квазивидов на различных стадиях заболевания хроническим вирусным гепатитом С и его значение в лечении интерфероном. Гепатология22 : 30-35.
19.↵
Косаковский пруд, С. Л., С. Д. Фрост.
2005. В конце концов, не такая уж и большая разница: сравнение методов определения выбранных аминокислотных сайтов. Мол. Биол. Evol.22 : 1208-1222.
20.№
Квок, С., и Р. Хигучи.
1989. Как избежать ложных срабатываний с помощью ПЦР. Nature339 : 237-238.
21.↵
Ласкус Т., Л. Ф. Ван, М. Радковски, Х. Варгас, М. Новицки, Дж. Уилкинсон и Дж. Ракела.
2001. Контакт РНК-положительных реципиентов вируса гепатита С (ВГС) с РНК-положительными донорами крови приводит к быстрому преобладанию одного донорского штамма и исключению и / или подавлению реципиентного штамма. J. Virol.75 : 2059-2066.
22.↵
Леоне, Ф., Х. Зильберберг, Г. Сквадрито, Б. Ле Гуэн, П. Бертело, С. Поль и К. Брехо.
1998. Сложность гипервариабельной области 1 вируса гепатита С (ВГС) не коррелирует с тяжестью заболевания печени, типом ВГС, вирусной нагрузкой или продолжительностью инфекции. J. Hepatol.29 : 689-694.
23.↵
Лю С.Л., А.Г. Родриго, Р. Шанкараппа, Дж. Х. Жжж, Л. Хсу, О. Давыдов, Л. П. Чжао и Дж. И. Маллинс.
1996. Квазивиды ВИЧ и повторная выборка. Science273 : 415-416.
24.↵
Liu, Z., D. M. Netski, Q. Mao, O. Laeyendecker, J. R. Ticehurst, X. H. Wang, D. L. Thomas, and S. C. Ray.
2004. Точное представление квазивидов вируса гепатита С в 5,2-килобазных ампликонах. J. Clin. Microbiol.42 : 4223-4229.
25.↵
Логвинов, К., М. Э. Майор, Д. Олдах, С. Хейвард, А. Талал, П.Балф, С. М. Фейнстон, Х. Альтер, К. М. Райс и Дж. А. Маккитинг.
2004. Нейтрализующий ответ антител при острой и хронической инфекции вируса гепатита С. Proc. Natl. Акад. Sci. USA101 : 10149-10154.
26.↵
Лоле, К. С., Р. К. Боллинджер, Р. С. Паранджапе, Д. Гадкари, С. С. Кулькарни, Н. Г. Новак, Р. Ингерсолл, Х. У. Шеппард и С. К. Рэй.
1999. Полноразмерные геномы вируса иммунодефицита человека типа 1 из сероконвертеров, инфицированных подтипом С, в Индии, с доказательствами межподтипной рекомбинации.J. Virol.73 : 152-160.
27.↵
Lopez-Labrador, FX, S. Ampurdanes, M. Gimenez-Barcons, M. Guilera, J. Costa, MT Jimenez de Anta, JM Sanchez-Tapias, J. Rodes, and JC Саиз.
1999. Связь геномной сложности вируса гепатита С с тяжестью заболевания печени и реакцией на интерферон у пациентов с хроническим интерфероном генотипа 1b HCV. Гепатология 29 : 897-903. (Опечатка, 29: 1915.)
28.№
Макаллистер, Дж., К. Казино, Ф. Дэвидсон, Дж. Пауэр, Э. Лоулор, П. Л. Яп, П. Симмондс и Д. Б. Смит.
1998. Долгосрочная эволюция гипервариабельной области вируса гепатита С в когорте инфицированных из общего источника. J. Virol.72 : 4893-4905.
29.↵
Найто, М., Н. Хаяси, Т. Морибе, Х. Хагивара, Э. Мита, Ю. Канадзава, А. Касахара, Х. Фусамото и Т. Камада.
1995. Квазивиды вируса гепатита С у носителей вируса гепатита С с нормальными ферментами печени и пациентов с хроническим заболеванием печени типа С.Hepatology22 : 407-412.
30.↵
Нетски, Д. М., Дж. А. Маккитинг, Э. Депла, К. А. Дауд, Д. Л. Томас и С. К. Рэй.
2004. Разработка нейтрализующих антител при острой вирусной инфекции гепатита С, тез. П-201. 11-е межд. Symp. Вирусы, связанные с вирусом гепатита С, Гейдельберг, Германия.
31.↵
Pietschmann, T., A. Kaul, G. Koutsoudakis, A. Shavinskaya, S. Kallis, E. Steinmann, K. Abid, F.Негро, М. Дре, Ф. Л. Коссет и Р. Бартеншлагер.
2006. Построение и характеристика инфекционных внутригенотипических и межгенотипических химер вируса гепатита С. Proc. Natl. Акад. Sci. USA103 : 7408-7413.
32.↵
Posada, D., and K.A. Crandall.
1998. МОДЕЛЬТЕСТ: тестирование модели замещения ДНК. Биоинформатика14 : 817-818.
33.↵
Qin, H., N. J. Shire, E. D. Keenan, S.Д. Рустер, М. Э. Эйстер, Дж. Дж. Годерт, М. Дж. Козил и К. Э. Шерман.
2005. Эволюция квазивидов ВГС: связь с прогрессированием до терминальной стадии заболевания печени у больных гемофилией, инфицированных ВГС или ВГС / ВИЧ. Blood105 : 533-541.
34.↵
Rai, R., LE Wilson, J. Astemborki, F. Anania, M. Torbenson, C. Spoler, D. Vlahov, SA Strathdee, J. Boitnott, KE Nelson, and DL Томас.
2002. Тяжесть и корреляты заболевания печени у потребителей инъекционных наркотиков, инфицированных вирусом гепатита С.Гепатология 35 : 1247-1255.
35.↵
Ray, S.C., L. Fanning, X.-H. Ван, Д. М. Нетски, Э. Кенни-Уолш и Д. Л. Томас.
2004. Гемигеномный анализ вариации последовательности гепатита С при вспышке из общего источника выявляет доказательства отбора и реверсии, abstr. П-200. 11-е межд. Symp. Вирусы, связанные с вирусом гепатита С, Гейдельберг, Германия.
36.↵
Ray, S.C., L. Fanning, X.H. Wang, D.M. Netski, E.Кенни-Уолш и Д. Л. Томас.
2005. Дивергентная и конвергентная эволюция после вспышки вируса гепатита С из общего источника. J Exp. Мед.201 : 1753-1759.
37.↵
Ray, S.C., Y.M Wang, O. Laeyendecker, J. Ticehurst, S.A. Villano и D. L. Thomas.
1998. Последовательности структурных генов вируса острого гепатита С как предикторы стойкой виремии: гипервариабельная область 1 как приманка. J. Virol.73 : 2938-2946.
38.↵
Ротман, А.Л., К. Моришима, Х.Л. Бонковски, С.Дж. Поляк, Р.Рэй, А.М. Ди Бишелье, К.Л. Линдси, П.Ф. Малет, М. Чанг, Д.Р. Гретч, Д.Г. Салливан, А.К. Бхан, Е.К. Райт и М.Дж. Koziel.
2005. Связи между клиническими, иммунологическими и вирусными квазивидовыми измерениями при запущенном хроническом гепатите С. Hepatology41 : 617-625.
39.↵
Сакаи, А., С. Канеко, М. Хонда, Э. Мацусита и К. Кобаяши.
1999. Квазивиды вируса гепатита С в сыворотке и в трех различных частях печени пациентов с хроническим гепатитом. Гепатология 30 : 556-561.
40.↵
Зеефф, Л. Б., Ф. Б. Холлингер, Х. Дж. Альтер, Э. К. Райт, К. М. Каин, З. Дж. Бускелл, К. Г. Ишак, Ф. Л. Ибер, Д. Торо, А. Саманта, Р. Л. Корец и Р. П. Перрилло.
2001. Долгосрочная смертность и заболеваемость гепатитом не-А, не-В и типа С, ассоциированным с переливанием крови: совместное исследование Национального института сердца, легких и крови.Гепатология33 : 455-463.
41.↵
Thomas, DL, J. Astembornki, RM Rai, FA Anania, M. Schaeffer, N. Galai, K. Nolt, KE Nelson, SA Strathdee, L. Johnson, O. Laeyendecker, Дж. Бойтнотт, Л. Е. Уилсон и Д. Влахов.
2000. Естественная история заражения вирусом гепатита С: хозяин, вирусные факторы и факторы окружающей среды. JAMA284 : 450-456.
42.↵
Тимм, Дж., Г. М. Лауэр, Д. Г. Кавана, И.Шеридан, А. Ю. Ким, М. Лукас, Т. Пиллэй, К. Оучи, Л. Л. Рейор, Дж. С. Цур Виш, Р. Т. Ганди, Р. Т. Чанг, Н. Бхардвадж, П. Кленерман, Б. Д. Уокер и Т. М. Аллен.
2004. Ускользание и реверсия эпитопа CD8 при острой инфекции HCV. J. Exp. Мед.200 : 1593-1604.
43.↵
Тонг, М. Дж., Н. С. Эль-Фарра, А. Р. Рейкес и Р. Л. Ко.
1995. Клинические результаты после гемотрансфузионного гепатита C. N. Engl. J. Med. 332 : 1463-1466.
44.↵
Влахов, Д., Дж. К. Энтони, А. Муньос, Дж. Марголик, Д. Д. Челентано, Л. Соломон и Б. Ф. Полк.
1991. Исследование ALIVE: продольное исследование ВИЧ-1 инфекции у потребителей инъекционных наркотиков: описание методов. J. Проблемы наркотиков 21 : 759-776.
45.↵
Vogelstein, B., and K. W. Kinzler.
1999. Цифровая ПЦР. Proc. Natl. Акад. Sci. USA96 : 9236-9241.
46.↵
Уокер, К. М.
1997. Сравнительные характеристики заражения вирусом гепатита С у человека и шимпанзе. Спрингер Семин. Immunopathol.19 : 85-98.
47.↵
Wang, Y. M., S. C. Ray, O. Laeyendecker, J. R. Ticehurst и D. L. Thomas.
1998. Оценка сложности последовательности вируса гепатита С по электрофоретической подвижности как одноцепочечных, так и двухцепочечных ДНК. J. Clin. Microbiol.36 : 2982-2989.
48.№
Widell, A., S. Månsson, N. H. Persson, H. Thysell, S. Hermodsson и I. Blohme.
1995. Суперинфекция гепатитом С у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), которым трансплантирована почка, инфицированная ВГС. Трансплантация60 : 642-647.
49.↵
Wiley, T. E., J. Brown, and J. Chan.
2002. Инфекция гепатита С у афроамериканцев: ее естественное течение и гистологическое прогрессирование. Являюсь. J. Gastroenterol. 97 : 700-706.
50.↵
Уильямсон, С., С. М. Перри, К. Д. Бустаманте, М. Э. Орив, М. Н. Стернс и Дж. К. Келли.
2005. Статистическая характеристика закономерностей эволюции вируса иммунодефицита человека у инфицированных пациентов. Мол. Биол. Evol.22 : 456-468.
51.↵
Wilson, LE, M. Torbenson, J. Astemborki, H. Faruki, C. Spoler, R. Rai, S. Mehta, GD Kirk, K. Nelson, N. Afdhal, and DLТомас.
2006. Прогрессирование фиброза печени у потребителей инъекционных наркотиков с хроническим гепатитом C. Hepatology43 : 788-795.
52.
Вонг, Дж. Б., Дж. М. Маккуиллан, Дж. Г. Мак-Хатчисон и Т. Пойнард.
2000. Оценка будущей заболеваемости, смертности и затрат от гепатита С в Соединенных Штатах. Являюсь. J. Public Health90 : 1562-1569.
53.↵
Йи, М., Р. А. Вильянуэва, Д. Л. Томас, Т. Вакита и С.М. Лимон.
2006. Получение инфекционного вируса гепатита С генотипа 1а (штамм Хатчинсона) в культивируемых клетках гепатомы человека. Proc. Natl. Акад. Sci. USA103 : 2310-2315.
54.↵
Юки, Н., Н. Хаяси, Т. Морибе, Ю. Мацусита, Т. Табата, Т. Иноуэ, Ю. Канадзава, К. Окава, А. Касахара, Х. Фусамото , и Т. Камада.
1997. Связь активности заболевания при хронической инфекции гепатита С со сложностью квазивидов гипервариабельной области 1.Гепатология 25 : 439-444.

Что означает оценка фиброза гепатита С?

Инфекция гепатита С может вызвать воспаление и повреждение печени. Повреждение начинается, когда в этом органе накапливается рубцовая ткань, называемая фиброзом.

По мере обострения фиброза рубцовая ткань заменяет здоровую ткань в печени. Фиброз также может препятствовать нормальному течению крови через печень, заставляя здоровую часть работать тяжелее.

Если рубцы становятся действительно серьезными, это называется циррозом, ваша печень тоже перестает работать.

Это веские причины знать, насколько сильно фиброз в вашей печени.

Знайте оценку

Чтобы помочь справиться или предотвратить проблемы со здоровьем, вызванные гепатитом С, такие как рак печени или печеночная недостаточность, ваш врач может измерить степень фиброза в вашей печени. Это измерение называется оценкой фиброза.

Оценка фиброза помогает врачу решить, какое лечение может помочь. При лечении есть шанс, что ваша печень со временем поправится, если фиброз не слишком развит.

Тесты на фиброз

Несколько тестов могут измерить вашу оценку фиброза. Все они могут определить степень фиброза и воспаления в печени.

Продолжение

Вот что это за тесты и что происходит, когда вы их делаете:

Биопсия: Врач смотрит на клетки вашей печени, чтобы определить, насколько они могут быть повреждены.

Как это делается: Вы лягте на стол. Ваш врач найдет вашу печень с помощью ультразвукового аппарата или ощупывая ваш живот.Вам могут дать лекарство, которое поможет вам расслабиться. Кожа над печенью будет очищена, и вам сделают укол, чтобы не почувствовать боли от иглы для биопсии. В живот вводят длинную тонкую иглу, чтобы взять ткань из печени. Это будет сделано в 10 или 15 точках, чтобы убедиться, что из разных областей было взято достаточно клеток. Вы можете провести несколько часов после биопсии в кабинете врача, чтобы за вами наблюдали, чтобы убедиться, что вы хорошо себя чувствуете.

Эластография: Это новый тест, при котором не требуется брать клетки из печени.Есть два вида:

Продолжение

Фиброскан: В этом методе используются ультразвуковые волны для измерения фиброза по тому, насколько жесткой стала ваша печень. Чем жестче ваша печень, тем больше в ней фиброза.

Как это делается: вы лежите на столе, показывая правую сторону живота. На кожу в области печени наносится специальный гель. Ваш врач проведет небольшой палочкой по вашему животу. Обычно это не больно и не занимает много времени.

Эластография с МРТ: В этом подходе используются изображения с аппаратов ультразвуковой и магнитно-резонансной томографии (МРТ).На основе этих изображений ваш врач составит специальную карту, которая покажет, насколько жесткая ваша печень.

Как это делается: вы лежите на столе, и вам на живот кладут небольшую подушечку, которая передает вибрации через печень. Стол вставляется в аппарат МРТ в форме длинной трубки. Он использует сильные магниты, которые вращаются вокруг вас, чтобы делать снимки ваших органов и других структур внутри вашего тела. Вы можете носить беруши или наушники, чтобы блокировать громкие звуки от машины. Тест должен занять меньше часа.

Продолжение

Возможно, вы не сможете пройти МРТ-эластографию, если вы беременны или у вас внутри есть металлические устройства. К этим устройствам относятся кардиостимуляторы, искусственные сердечные клапаны или насосы, чтобы вводить лекарства в ваши вены. Если вы беременны, магниты в аппарате МРТ могут повредить ребенку или заставить устройства перестать работать.

Анализ крови : Различные виды анализов крови также могут определять фиброз. Один из них называется FibroSure.Он измеряет шесть веществ в вашей крови, которые связаны с фиброзом.

Как это делается. Медицинский работник берет кровь из вены на руке с помощью иглы. Игла подсоединяется к пробирке, в которой отбирается образец крови.

Что означают результаты оценки фиброза

После того, как вы сдадите один или несколько тестов, ваш врач может сказать вам, сколько фиброза в вашей печени, указав вам «стадию». Чем выше число, тем больше у вас фиброза. Степень фиброза 2 или выше означает, что в вашей печени много фиброза.Если ваша стадия фиброза 3 или 4, ваш фиброз продвинут. У вас цирроз печени, если степень фиброза равна 4.

Продолжение

Ваш врач также может использовать результаты вашего теста FibroScan отдельно или в сочетании с другими тестами, чтобы определить вашу оценку фиброза. Шкала фиброза FibroScan охватывает пять возможных стадий поражения печени, от нулевого или легкого до тяжелого цирроза. Они разбиты на следующие группы:

F0 до F1: В печени нет рубцов или есть небольшие рубцы.

F2: Некоторые рубцы, от небольшого до большого количества.

F3: Много рубцов.

F4: Цирроз.

Показатели FibroScan являются приблизительными, то есть измерения неточны. Другие проблемы со здоровьем или действия, которые вы делаете, могут снизить точность результата. К ним относятся опухоли печени, сердечная недостаточность, ожирение или употребление алкоголя.

После того, как ваш врач получит результаты теста на фиброз, он может решить провести дополнительные тесты, чтобы быть уверенным в вашем диагнозе.Некоторые измерения фиброза также объединяют результаты анализа крови со специальным калькулятором, чтобы определить ваш риск фиброза. Эти тесты называются APRI и FIB-4. Но эти тесты могут сказать только о том, есть ли у вас фиброз, а не на его стадии.

Не дать фиброзу ухудшаться

Если оценка фиброза показывает, что у вас рубцевание печени легкой или средней степени, вы можете предпринять какие-то действия, чтобы предотвратить его ухудшение. Иногда фиброз даже проходит после лечения гепатита С.Помимо приема любых лекарств, которые врач прописывает вам от гепатита С, он также помогает правильно питаться, избегать употребления алкоголя и других наркотиков и заниматься физическими упражнениями. Если в настоящее время вы не ведете активный образ жизни, спросите своего врача, какие виды деятельности вам больше всего подходят.

Выявление стадий фиброза печени у пациентов с вирусной инфекцией гепатита С неинвазивным методом | Египетский журнал печени

1.
Вирджиния Х., Скотт Л. (2011) Патогенез фиброза печени. Анну Рев Патол Мех Дис 6: 425–456. https: // doi.org / 10.1146 / annurev-pathol-011110-130246 PMID: 21073339
Статья
Google Scholar
2.
Урсула Э., Скотт Л. (2011) Механизмы фиброгенеза печени. Лучшая практика Res Clin Gastroenterol 25 (2): 195–206. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2011.02.005 PMID: 21497738 PMCID: PMC3079877
CAS
Статья
Google Scholar
3.
Chengzhao L, Fuchu H, Haijian W, Jie L, Jiyao W. et al (2010) Пероксиредоксин 2: потенциальный биомаркер для ранней диагностики фиброза печени, связанного с вирусом гепатита B, идентифицированный протеомным анализом плазмы.БМК Гастроэнтерол 10: 115. https://doi.org/10.1186/1471-230X-10-115 PMID: 20939925 PMCID: PMC2959091
CAS
Статья
Google Scholar
4.
Nezam H (2012) Фиброскан (транзиторная эластография) для измерения фиброза печени. Гастроэнтерол Гепатол (N Y) 8 (9): 605–607 PMCID: PMC3594956; PMID: 23483859
Google Scholar
5.
Баранова А., Лал П., Биреддинк А., Юносси З.М. (2011) Неинвазивные маркеры фиброза печени.БМК Гастроэнтерол 11:91. https://doi.org/10.1186/1471-230X-11-91 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]. PMCID: PMC3176189; PMID: 21849046
Артикул
PubMed
PubMed Central
Google Scholar
6.
Русева А., Пенчева Б., Стоева Д., Михайлов Р. (2017) Неинвазивная диагностика фиброза печени. Acta Medica Bulgarica 44 (1): 50–56 https://doi.org/10.1515/amb-2017-0009
Статья
Google Scholar
7.
Min Z, Hongyi W, Jiantao C, Wenmei L, Guo A et al (2017) Кальций-связывающий белок S100A14 индуцирует дифференцировку и подавляет метастазирование при раке желудка. Cell Death Dis 8: e2938. https://doi.org/10.1038/cddis.2017.297 PMID: 28726786 PMCID: PMC5550849
CAS
Статья
Google Scholar
8.
Ван X, Ян Дж., Цянь Дж., Лю З., Чен Х., Цуй З. (2015) S100A14, медиатор эпителиально-мезенхимального перехода, регулирует пролиферацию, миграцию и инвазию клеток рака шейки матки человека.Am J Cancer Res 5: 1484–1495 PMID: 26101712 PMCID: PMC4473325
PubMed
PubMed Central
Google Scholar
9.
Mizuko T, Naoki I, Namiko S, Keisuke N, Tomiko M et al (2015) Совместная экспрессия S100A14 и S100A16 коррелирует с плохим прогнозом при раке груди человека и способствует инвазии раковых клеток. BMC Рак 15:53. https://doi.org/10.1186/s12885-015-1059-6 PMID: 25884418; PMCID: PMC4348405
CAS
Статья
Google Scholar
10.
Zhao FT, Jia ZS, Yang Q, Song L, Jiang XJ (2013) S100A14 способствует росту и метастазированию гепатоцеллюлярной карциномы. Азиатский Pac J Cancer Prev 14: 3831–3836. https://doi.org/10.7314/apjcp.2013.14.6.3831 [PubMed] [Google Scholar]
Статья
PubMed
Google Scholar
11.
Yang Z, Feng Y, Weifeng T, Haiyong G, Heng Z (2017) S100A14 rs11548103 G> Полиморфизм связан со снижением риска рака пищевода у населения Китая.Oncotarget 8 (49): 86917–86923. https://doi.org/10.18632/oncotarget.20868 PMID: 246 PMCID: PMC5689736
Статья
Google Scholar
12.
Williams AL, Hoofnagle JH (1988) Соотношение сывороточного аспартата и аланинаминотрансферазы при хроническом гепатите. Связь с циррозом печени. Гастроэнтерология 95: 734–739. https://doi.org/10.1016/S0016-5085(88)80022-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] PMID: 3135226
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
13.
Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, Kalbfleisch JD, Marrero JA, Conjeevaram HS (2003) Простой неинвазивный индекс может предсказать как значительный фиброз, так и цирроз печени у пациентов с хроническим гепатитом C. Hepatology 38: 518–526. https://doi.org/10.1053/jhep.2003.50346
Статья
PubMed
Google Scholar
14.
Стерлинг Р.К., Сулковски М., Торриани Ф.Дж., Дитерих Д.Т., Томас Д.Л. и др. (2006) Разработка простого неинвазивного индекса для прогнозирования значительного фиброза у пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГС.Гепатология 43: 1317–1325. https://doi.org/10.1002/hep.21178 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
15.
Pietas A, Schlüns K, Marenholz I, Schäfer BW, Heizmann CW, Petersen I (2002) Молекулярное клонирование и характеристика гена S100A14 человека, кодирующего нового члена семейства S100. Геномика. 79 (4): 513–522
Статья
Google Scholar
16.
Lukanidin E, Sleeman JP (2012) Создание ниши: роль белков S100 в метастатическом росте. Semin Cancer Biol 22: 216–225. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2012.006
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
17.
Boye K, Maelandsmo GM (2010) S100A4 и метастаз: маленький актер играет много ролей. Am J Pathol 176: 528–535. https://doi.org/10.2353/ajpath.2010.0
CAS
Статья
PubMed
PubMed Central
Google Scholar
18.
Sparvero SLLJ, Асафу-Аджеи Д., Канг Р., Тан Д., Амин Н. и др. (2009) RAGE (рецептор конечных продуктов повышенной гликирования), лиганды RAGE и их роль в развитии рака и воспаления. J Transl Med 7: 1479–1499. https://doi.org/10.1186/1479-5876-7-17 PMID: 19292913 PMCID: PMC2666642
CAS
Статья
Google Scholar
19.
Leclerc E, Fritz G, Vetter S, Heizmann C (2009) Связывание белков S100 с RAGE: обновленная информация. Biochim Biophys Acta 1793: 993–1007.https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2008.11.016 PMID: 1
41
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
20.
Jin Q, Chen H, Luo A, Ding F, Liu Z (2011) S100A14 стимулирует пролиферацию клеток и индуцирует апоптоз клеток в различных концентрациях через рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE). PLoS One 6 (4): e19375. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0019375 PMCID: PMC3084824; PMID: 21559403
CAS
Статья
PubMed
PubMed Central
Google Scholar
21.
Биерхаус А., Хумперт П., Моркос М., Вендт Т., Чавакис Т. и др. (2005) Понимание RAGE, рецептора конечных продуктов гликирования. J Mol Med 83: 876–886. https://doi.org/10.1007/s00109-005-0688-7 PMID: 16133426
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
22.
Heizmann C, Ackermann G, Galichet A (2007) Патологии с участием белков S100 и RAGE. Subcell Biochem 45: 93–138. https://doi.org/10.1007/978-1-4020-6191-2_5 PMID: 18193636
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
23.
Logsdon C, Fuentes M, Huang E, Arumugam T (2007) Лиганды RAGE и RAGE при раке. Curr Mol Med 7: 777–789. https://doi.org/10.2174/156652407783220697 PMID: 18331236
CAS
Статья
PubMed
Google Scholar
24.
Jung MK, Cho HJ, Lee HC, Park KS, Seo EH et al (2008) Сравнение транзиторной эластографии и фиброза печени, оцениваемого гистологически при хроническом заболевании печени. Korean J Gastroenterol 51: 241–247 [PubMed] [Google Scholar].PMID: 18516003
PubMed
Google Scholar
25.
Anca T, Cojocariu C, Sfarti C, Singeap AM, Stanciu C (2012) Неинвазивная оценка фиброза печени при хроническом гепатите C. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 116: 135–138. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i40.14568 PubMed] [Google Scholar]; PMCID: PMC4209524; PMID: 25356021
CAS
Статья
Google Scholar
26.
Zhang Z, Wang G, Kang K, Wu G, Wang P (2016) Диагностическая точность и клиническая полезность трех неинвазивных моделей для прогнозирования фиброза печени у пациентов с HBV-инфекцией. PLoS One 11 (4): e0152757. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0152757 PMCID: PMC4822783; PMID: 27050531
CAS
Статья
PubMed
PubMed Central
Google Scholar
27.
Lederkremer GZ, Webb M, Cytter-Kuint R, Shteingart S, Lurie Y (2015) Неинвазивная диагностика фиброза и цирроза печени.Мировой журнал J Gastroenterol 21 (41): 11567–11583. https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i41.11567 PMCID: PMC4631961; PMID: 26556987
CAS
Статья
PubMed
PubMed Central
Google Scholar

Неинвазивная оценка регрессии фиброза у устойчивых вирусологических ответчиков вируса гепатита С — Гастроэнтерология и гепатология

Резюме: Появление противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) и неинвазивных мер лечения фиброза печени упростило лечение пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита С (ВГС).ПППД-терапия связана со значительно более высоким показателем стойкого вирусологического ответа (УВО) по сравнению с терапией на основе интерферона. Вместе с тем, подтвержденные неинвазивные методы измерения фиброза позволяют оценить пациентов для лечения без инвазивной биопсии печени. Неинвазивные измерения фиброза можно классифицировать как серологические тесты или методы визуализации. Несколько серологических тестов показали высокую надежность и клиническую применимость. Точно так же методы визуализации, такие как транзиентная эластография с контролем вибрации и магнитно-резонансная эластография, могут использоваться для оценки жесткости печени и корреляции с фиброзом.Комбинации серологических и визуализирующих тестов дополнительно повышают точность по сравнению с индивидуальным методом. Доступность неинвазивных методов измерения фиброза в сочетании с высокими показателями УВО изменила парадигму лечения ВГС-инфекции в эпоху ПППД. Хотя эти неинвазивные тесты полезны для оценки фиброза печени до лечения ВГС, их использование для мониторинга регресса фиброза после эрадикации ВГС в настоящее время ограничено. Кроме того, для пациентов с циррозом печени до лечения неясна связь между регрессом фиброза после успешной терапии и риском гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) с течением времени.Нет никаких руководств по долгосрочному мониторингу фиброза и эпиднадзору за ГЦК после достижения УВО. В этой статье обобщены текущие данные о применении неинвазивных методов для измерения фиброза печени и портальной гипертензии при ВГС. Кроме того, предоставляется дорожная карта для наблюдения за пациентами с выраженным фиброзом после искоренения ВГС.

Управление инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), претерпело огромные изменения за последние несколько десятилетий. Положительное влияние оказало появление противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), которые имеют более 90% успеха в достижении устойчивого вирусологического ответа (УВО) или вирусологического излечения, ^1-5, в том числе у пациентов с декомпенсированный цирроз печени.⁴ Доступность неинвазивных методов измерения фиброза печени позволяет выявлять пациентов с высоким риском осложнений заболевания, не подвергая их инвазивным диагностическим методам, таким как биопсия печени. Сочетание этих двух научных достижений привело к более рациональному подходу к ведению пациентов с хронической инфекцией ВГС.

Имеются данные о том, что пациенты, которые достигают УВО после терапии, имеют сниженный риск осложнений, связанных с печенью, таких как печеночная недостаточность и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК).⁶ Вероятно, это связано с регрессом фиброза после эрадикации ВГС. ⁷ Однако пациенты, у которых до лечения был цирроз печени или развитый фиброз, по-прежнему подвергаются более высокому риску осложнений даже после достижения УВО. ^6,7 Другие сопутствующие заболевания, такие как ожирение, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), сахарный диабет и злоупотребление алкоголем, также могут способствовать осложнениям, связанным с печенью. ^8-10

В нашу эпоху высокоэффективных ПППД, ведущих к огромным показателям излечения, выявление и мониторинг пациентов, у которых сохраняется высокий риск осложнений после достижения УВО, по-прежнему является критически важной проблемой.Несколько проверенных методов неинвазивного измерения фиброза печени можно использовать при лечении инфекции ВГС. Однако полезность этих неинвазивных методов для выявления регресса фиброза и прогнозирования риска осложнений после достижения УВО не совсем ясна. Чтобы восполнить этот пробел в знаниях, в этой статье обобщаются данные о доступных в настоящее время неинвазивных методах и обсуждается их применение в ведении пациентов после успешного лечения ВГС.

Неинвазивные серологические тесты на фиброз

Было разработано несколько неинвазивных серологических маркеров для определения степени фиброза печени.Тестовые характеристики и пороговые значения этих серологических маркеров показаны в таблицах 1 и 2 соответственно. Индекс отношения аспартат
аминотрансферазы (AST) к тромбоцитам (APRI), который был первоначально предложен в 2003 году Вай и его коллегами, ¹¹, является подтвержденным показателем. В одном исследовании исходный показатель APRI предсказывал развитие ГЦК у пациентов без цирроза, достигших УВО (в среднем 3,2 ± 2,58 МЕ / л; P = 0,04). ⁸ Индекс фиброза-4 (FIB-4) — еще один подтвержденный неинвазивный серологический показатель фиброза.¹² В недавнем исследовании 113 пациентов оценка APRI и индекс FIB-4 коррелировали стадию фиброза с биопсией печени через 5 лет после достижения УВО. ¹³ Эти баллы позволили надежно определить умеренный и выраженный фиброз (оценка Metavir F2-F4) и выраженный фиброз (F3-F4) при биопсии печени (область под рабочей характеристикой приемника [AUROC]> 0,8 и точность> 70% ) у пациентов после лечения с нормализацией сывороточных уровней аминотрансфераз и отсутствием воспаления печени.¹³

Несколько других неинвазивных серологических маркеров еще не изучались у пациентов, достигших УВО, но тем не менее оказались надежными маркерами фиброза. Например, FibroTest (BioPredictive) представляет собой запатентованную формулу, состоящую из 5 различных биомаркеров и 2 клинических переменных, и предоставляет числовое значение от 0 до 1. ^14,15 FibroTest может использоваться для определения степени тяжести заболевания печени в диапазоне от легкой формы заболевания до цирроза у пациентов с ВГС.¹⁵ Точно так же FibroMeter (BioLiveScale) — это еще одна запатентованная формула, которая на самом деле лучше работает при обнаружении значительного фиброза и цирроза по сравнению с оценкой APRI или FibroTest. ^16,17 HepaScore (Quest Diagnostics) также прошел валидацию в нескольких исследованиях ^18-23 и оказался немного лучше для выявления цирроза печени по сравнению с оценкой APRI и FibroTest. ^17,24

Неинвазивные несерологические методы лечения фиброза

Появление метода измерения жесткости печени (LSM) привело к разработке сложных методов неинвазивного обнаружения фиброза.Такие технологии, как транзиентная эластография с контролем вибрации (VCTE) или магнитно-резонансная эластография (MRE) произвели революцию в мониторинге пациентов с заболеваниями печени в клинических условиях. Эти технологии обеспечивают надежные способы измерения фиброза без биопсии печени. Сравнение этих методов и серологических тестов показано в Таблице 2.

Переходная эластография с контролем вибрации

VCTE, часто называемый FibroScan (Echosens), нашел свое применение в клинических условиях многих различных центров США и других стран.Он одобрен для использования Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и теперь служит стандартом лечения во многих медицинских центрах. VCTE превосходит серологические тесты для диагностики цирроза печени ²⁵; Кроме того, он имеет короткое время процедуры, дает немедленные результаты и легко управляется у постели больного. ²⁶ VCTE использует ультразвуковой датчик, который измеряет скорость сдвига, распространяющуюся через печень, и выражает ее в виде объема, который напрямую связан с LSM. ²⁷ Единицы измерения измеряются в килопаскалях (кПа) и находятся в диапазоне от 2.От 6 кПа до 75,0 кПа, при нормальном значении приблизительно 5,0 кПа. ^28-30

В 2005 г. Зиол и его коллеги исследовали VCTE в проспективном исследовании 327 пациентов с инфекцией ВГС. ³¹ Исследование показало, что VCTE очень надежен для выявления тяжелого фиброза и цирроза. ³¹ Этот неинвазивный метод был дополнительно подтвержден в нескольких других последующих исследованиях ^25,32-34 и в настоящее время является наиболее широко используемым неинвазивным методом измерения фиброза. Пороговое значение для ограниченного фиброза (≥F2) равно 7.1 кПа (чувствительность 67%; специфичность 89%; отрицательная прогностическая ценность [NPV], 48%; положительная прогностическая ценность [PPV], 95%), тогда как пороговое значение для цирроза (F4) составляет 12,5 кПа (чувствительность, 87 %; специфичность 91%; NPV 95%; PPV 77%). ³² Низкий балл по VCTE, скорее всего, исключает цирроз, но повышенный балл следует интерпретировать в клиническом контексте.

Ограничения VCTE включают наличие повышенной некровоспалительной активности и отека в печени, что проявляется в повышении уровня аминотрансферазы.Эти патологические изменения могут ошибочно повысить оценку и переоценить степень фиброза. ³⁵ Другие факторы, которые могут привести к неточности, включают недавнее употребление пищи, ожирение, окружность талии, толщину грудной складки, асцит, застой в печени, внепеченочный холестаз и расстояние между кожей и капсулой печени. ²⁶ Однако, несмотря на эти ограничения, VCTE по-прежнему является полезным инструментом, который позволяет более рационально подходить к мониторингу фиброза у пациентов во время лечения ВГС и других заболеваний печени.^33,34 VCTE также обеспечивает более простой способ наблюдения за пациентами после эрадикации ВГС, у которых на исходном уровне перед лечением имеется развитый фиброз или цирроз.

Магнитно-резонансная эластография

MRE появляется как точный метод для поперечной и продольной оценки фиброза и был подтвержден в многочисленных рандомизированных клинических испытаниях. ^26,36-39 В этом методе используется обычный магнитно-резонансный томограф, но применяется частота поперечной волны от 40 до 60 Гц с устройством, которое создает механические колебания во время процесса сканирования.³⁷ Основными преимуществами являются включение всей печени в оценку фиброза и выявление случайных поражений печени (таких как ГЦК), а также точность и надежность метода у пациентов с ожирением или асцитом. Недавнее поперечное исследование 104 пациентов с подтвержденной биопсией неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) изучило эффективность MRE по сравнению с VCTE. По сравнению с биопсией печени, MRE имел AUROC для обнаружения любого фиброза (стадия 1 или более), равный 0.82 по сравнению с 0,67 с VCTE. ⁴⁰ В другом исследовании MRE сравнивали с несколькими инструментами клинического прогнозирования (соотношение AST / аланинаминотрансфераза, оценка APRI, оценка BARD, индекс FIB-4, оценка фиброза НАЖБП, дискриминантная оценка цирроза Боначини, индекс Лока и сеть клинических исследований NASH. модель) для диагностики развитого фиброза (определяемого при биопсии печени как стадия 3-4), и было показано, что он имеет большую точность. (AUROC для двумерного MRE составил 0,96. ⁴¹)

Ограничения MRE включают стоимость, доступность и необходимость в расширенных возможностях рентгенографии в специализированном центре визуализации.Использование MRE также ограничено у пациентов с расстройствами, связанными с перегрузкой железом, клаустрофобией или беременностью. ³⁹ Специфические пороговые значения фиброза MRE хорошо изучены у пациентов с НАЖБП и НАСГ, но менее установлены у пациентов с вирусным гепатитом. Недавний мета-анализ разработал пороговое значение для каждой стадии фиброза у 697 пациентов с хроническими заболеваниями печени в 12 исследованиях, при этом диагноз любого фиброза начинался с 3,45 кПа с чувствительностью 73% и специфичностью 79%, а цирроза с 4,71 кПа с 91% чувствительность и 81% специфичность.⁴²

Применение неинвазивных технологий при фиброзе

Прогнозирование фиброза

Оптимизированный подход к неинвазивному прогнозированию фиброза в клинических условиях очень важен. VCTE — это широко используемый неинвазивный метод измерения фиброза. Он произвел революцию в диагностическом алгоритме заболеваний печени. Наибольшее влияние он оказал на пациентов с инфекцией ВГС, поскольку их уровень фиброза влияет на стратегию лечения.Тем не менее, VCTE все еще имеет недостатки и ограниченную точность в обнаружении умеренного фиброза.

Комбинирование отдельных тестов становится все более популярным и обычно используется в клинической практике, чтобы лучше предсказать фиброз и избежать биопсии печени. ⁴³ В исследовании 180 пациентов, инфицированных ВГС, Лерой и его коллеги оценили 6 различных неинвазивных оценок и обнаружили, что комбинация оценок APRI и FibroTest может исключить значительный фиброз с NPV 94.1% для согласованных результатов ниже нижних пороговых значений (оценка APRI <0,5 и FibroTest <0,22). ²³ PPV для значительного фиброза и тяжелого фиброза составлял 96,7% и 92,2%, соответственно, для согласованных результатов выше верхнего порогового значения (оценка APRI> 2 и FibroTest> 0,59). ²³ В другом исследовании оценивалась комбинация оценки APRI с FibroTest у 2035 пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, и был выявлен цирроз с точностью 92% и снизилась потребность в биопсии печени у 81 пациента.5% пациентов. ⁴⁴ Следовательно, фиброз печени можно надежно предсказать неинвазивно с помощью простых анализов крови без передовых методов, таких как VCTE или MRE. Комбинация VCTE с FibroTest имела точность 95,7% в обнаружении цирроза и снизила потребность в биопсии печени у 78,8% пациентов. ⁴⁵ В исследовании 1785 пациентов с HCV с использованием комбинации VCTE с FibroMeter, Boursier и его коллеги смогли точно классифицировать фиброз и устранить необходимость в биопсии печени у 86 пациентов.7% пациентов. ⁴⁶ Неинвазивные стратегии измерения фиброза будут продолжать развиваться по мере повышения точности индивидуальных и комбинированных тестов. Исследования, оценивающие стратегии комбинированных тестов после эрадикации ВГС, отсутствуют.

В новом способе неинвазивного измерения фиброза используется технология поперечных волн. LSM с использованием эластографии сдвиговой волной (SWE) показал более высокую жесткость у пациентов, ранее не получавших лечение, по сравнению с теми, кто достиг УВО. ⁴⁷ В данном исследовании скорость распространения поперечной волны равнялась 1.23 ± 0,14 м / с в здоровой контрольной группе (n = 58), 1,56 ± 0,32 м / с в группе, достигшей УВО (n = 51) и 1,69 ± 0,31 м / с в группе, не получавшей лечения (n = 51). = 85). Значительные различия наблюдались между контрольной группой и группой, которая достигла УВО, а также между группой, которая достигла УВО, и группой, не получавшей лечения. ⁴⁷ Однако результаты SWE все еще являются предварительными и ранними для клинического применения.

Прогнозирование портальной гипертензии

Портальная гипертензия может приводить к осложнениям, связанным с печенью, и имеет важное прогностическое значение.Клинически значимая портальная гипертензия (CSPH) связана с развитием варикозного расширения вен пищевода, асцита, гепаторенального синдрома, спонтанного бактериального перитонита и печеночной энцефалопатии. ^48,49 Пациентам с CSPH рекомендуется пройти эндоскопическое наблюдение по поводу варикозного расширения вен пищевода. ⁴⁹ Мониторинг портальной гипертензии после постановки диагноза важен, поскольку ее прогрессирование или улучшение определяет прогноз заболевания. ^49,50 Измерение градиента венозного давления в печени (HVPG) является стандартным методом определения степени тяжести портальной гипертензии, но является инвазивным и дорогостоящим.Желательны точные неинвазивные методы измерения портальной гипертензии.

Было изучено несколько неинвазивных стратегий измерения портальной гипертензии. Биохимические и морфологические тесты, в том числе соотношение количества тромбоцитов / диаметра селезенки, биохимический комбинированный тест (AST, альбумин и международное нормализованное соотношение) и комбинация индекса Лока с индексом Форнса, играют роль в оценке портальной гипертензии; однако они не оценивают степень портальной гипертензии.^51-54 Эти инструменты могут использоваться в качестве тестов первой линии при оценке портальной гипертензии, но не заменяют необходимость в эндоскопии верхних отделов. ^53-56 Допплерография может быть полезна для выявления признаков портальной гипертензии (например, коллатеральных сосудов, спленомегалии), но не может использоваться отдельно для определения прогноза.

LSM по данным нестационарной эластографии коррелировал с измерениями HVPG при обнаружении CSPH в ряде отчетов. ^57,58 В одном исследовании AUROC для обнаружения CSPH с помощью транзиторной эластографии был равен 0.945 (95% ДИ, 0,904–0,987). ⁵⁷ Переходная эластография точно предсказала CSPH у 92% пациентов с использованием порогового значения 21,0 кПа. ⁵⁷ Результаты обнадеживают, но LSM не выявила 100% случаев, выявленных HVPG. Измерение жесткости селезенки с помощью транзиторной эластографии также было оценено и, как было обнаружено, коррелирует с измерениями портала HVPG. ^59,60 Однако отчеты об этом методе показывают противоречивые результаты. ^61,62

Комбинированные тесты могут использоваться для повышения точности определения портального давления.Например, оценка риска портальной гипертензии, которая объединяет LSM, пол и отношение диаметра селезенки к количеству тромбоцитов, дала AUROC 0,935 для определения CSPH по сравнению с оценкой отношения диаметра селезенки к тромбоцитам LSM или LSM. ⁶³ В недавнем консенсусе Baveno VI говорится, что эндоскопию верхних отделов тканей можно безопасно избегать у пациентов, у которых LSM менее 20,0 кПа на FibroScan и количество тромбоцитов более 150 000. ⁴⁹ Эти критерии были частично проверены, но требуют более масштабных клинических испытаний, прежде чем станет возможным рутинное внедрение.

Обращение вспять естественной истории вируса гепатита С

Улучшение понимания генома ВГС привело к разработке новых терапевтических мишеней. Лечение ВГС эволюционировало от неудовлетворительной терапии на основе интерферона и рибавирина с показателями излечения от 54% до 56% и многочисленными побочными эффектами ^64,65 до высокоэффективных и хорошо переносимых терапий с применением ПППД с показателями излечения более 90%. ^4,66,67 Эти новые схемы перорального лечения привели к снижению осложнений, связанных с ВГС, и изменили естественное течение ВГС у значительно большей части пациентов по сравнению с терапией на основе интерферона.

Регресс фиброза

Пациенты с самым высоким риском осложнений, связанных с печенью, и ГЦК после эрадикации ВГС — это пациенты с выраженным фиброзом и циррозом. ⁶ В систематическом обзоре и метаанализе 33000 пациентов, инфицированных ВГС, получавших интерферон с рибавирином или без него, риск развития ГЦК через 5 лет после достижения УВО составил 2,9% в общей когорте, 5,3% — у пациентов с циррозом. и 0,9% среди лиц с коинфекцией ВГС / ВИЧ.⁶ Пятилетняя смертность составила 1,98% в общей когорте, 4,9% среди пациентов с циррозом печени и 1,49% среди пациентов с коинфекцией ВГС / ВИЧ. ⁶ В долгосрочном исследовании с участием 642 пациентов на Тайване, получавших терапию на основе интерферона, 5-летний риск ГЦК у пациентов с циррозом печени составил 22,6% по сравнению с 3,2% у пациентов без цирроза. ⁸

Корреляции фиброза регрессии и HCC риски после эрадикации HCV остается спорной, так как это требует долгосрочного последующих исследований.Имеются данные о том, что обращение цирроза печени после УВО связано с отсутствием осложнений, связанных с печенью, ⁶⁸, но регресс фиброза после достижения УВО варьирует. ⁷ Фактически в некоторых случаях отмечалось прогрессирование фиброза. ⁷ В исследовании 97 пациентов с УВО в среднем через 5,8 лет после лечения, стадия фиброза печени, измеренная с помощью биопсии, регрессировала у 44 пациентов (45%), прогрессировала у 6 пациентов (6%) и оставалась стабильной. у 47 пациентов (48%).⁷ Было отмечено, что частота ГЦК была значительно выше у пациентов с прогрессирующим фиброзом по сравнению с пациентами с регрессом или стабильностью фиброза после достижения УВО (33% против 4% через 5 лет; P <0,001). ⁷ Регресс фиброза кажется медленным процессом. В одном исследовании средний регресс фиброза через 3,7 года в среднем составил -0,28 ± 0,03 единицы в год. ⁶⁹ Обсуждаемые неинвазивные методы являются ценными инструментами для изучения фиброза печени в долгосрочных исследованиях после успешной ликвидации ВГС, особенно в эпоху терапии ПППД.

Регресс портальной гипертензии

Появляются данные, свидетельствующие об улучшении портальной гипертензии после достижения УВО у пациентов с ВГС. В одном исследовании наблюдалось значительное сокращение последующих измерений HVPG по всем исходным показателям HVPG у пациентов, достигших УВО при безинтерфероновых режимах: от 6 до 9 мм рт. Ст. (Исходный уровень 7,37 ± 0,28 мм рт. 5,11 ± 0,38 мм рт. Ст .; -2,26 ± 0,42 мм рт. Ст .; P <0,001), от 10 до 15 мм рт. Ст. (Исходный уровень, 12.2 ± 0,4 мм рт. Ст. По сравнению с периодом наблюдения, 8,91 ± 0,62 мм рт. -3,29 ± 0,59 мм рт. P <0,001) и не менее 16 мм рт. Ст. (Исходный уровень, 19,4 ± 0,73 мм рт. Ст. По сравнению с последующим наблюдением, 17,1 ± 1,21 мм рт. Ст .; -2,3 ± 0,89 мм рт. Ст .;
P = 0,018). ⁷⁰ Пациенты с циррозом печени класса B по Чайлд-Пью с меньшей вероятностью имели снижение HVPG (отношение рисков, 0,103; 95% ДИ, 0,02-0,514; P = 0,006) по сравнению с пациентами с циррозом класса A по Чайлд-Пью. цирроз, что указывает на меньшее снижение портального давления у пациентов с более поздними стадиями заболевания печени.⁷⁰ LSM в сочетании с серологическими маркерами — идеальный метод для дальнейшей оценки взаимосвязи между УВО и улучшением портальной гипертензии и клиническими исходами.

Коморбидные состояния, влияющие на регрессию фиброза при устойчивом вирусологическом ответе

Оценка и лечение других коморбидных состояний в контексте ведения ВГС важны. НАСГ был связан с более тяжелым фиброзом при биопсии печени у пациентов с инфекцией ВГС.⁷¹ Возможно, НАЖБП может вызвать прогрессирование фиброза печени у пациентов, достигших УВО. Дополнительные данные необходимы для подтверждения. Повышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы, которая является суррогатным маркером ожирения печени, инсулинорезистентности и окислительного стресса, был связан с развитием ГЦК у пациентов без цирроза. ⁸ Точно так же сахарный диабет 2 типа был связан с возникновением ГЦК у пациентов без цирроза после достижения УВО. ⁸ Избыточный индекс массы тела и рецидивирующий алкоголизм также были связаны с ухудшением состояния печени и исходами, связанными с печенью.^9,10 Наконец, у пациентов с прогрессирующим фиброзом, несмотря на достижение УВО, необходимо учитывать гетерозиготное состояние (в частности, фенотип MZ) в отношении дефицита α-1-антитрипсина. ⁷² Эти данные подчеркивают важность комплексного подхода
к ведению больных с заболеваниями печени даже после достижения УВО при инфекции ВГС.

Обсуждение

Принципиально изменился подход к лечению ВГС-инфекции. Появление ПППД привело к излечению более 90% пациентов, инфицированных этим вирусом.^1-5 Эти высокие показатели излечения, наряду с разработкой нескольких надежных неинвазивных методов измерения фиброза, предоставили клиницистам возможность идентифицировать и назначать приоритет большему количеству пациентов для лечения. Фокус лечения ВГС претерпевает изменение парадигмы по мере увеличения числа инфицированных ВГС пациентов, достигших УВО. Достижение УВО связано с более низким риском связанных с печенью осложнений, таких как печеночная недостаточность и ГЦК. ⁶ Однако пациенты с выраженным фиброзом печени и сопутствующими заболеваниями продолжают подвергаться высокому риску развития осложнений и требуют постоянного наблюдения после успешной терапии.⁷³

Европейская ассоциация изучения печени рекомендует бессрочное обследование на ГЦК у пациентов, достигших УВО и имеющих выраженный фиброз или цирроз. ⁷³ Проведение биопсии печени у пациентов после ликвидации ВГС не является оправданным. Несмотря на доступность ряда различных неинвазивных методов, действительно проверенный подход к наблюдению за пациентами, достигшими УВО, еще не определен. После эрадикации ВГС степень регресса фиброза варьирует, а осложнения, связанные с печенью, остаются у некоторых пациентов, несмотря на достижение УВО.⁷ Основываясь на текущих доказательствах и опыте, мы предлагаем алгоритм ведения пациентов после успешной терапии ВГС (рисунок). Врачи первичной медико-санитарной помощи могут наблюдать за пациентами с легким фиброзом печени, у которых нет других сопутствующих заболеваний печени. Пациенты с прогрессирующим фиброзом или циррозом должны продолжать регулярно наблюдаться специалистами по печени с визуализацией брюшной полости каждые 6 месяцев для наблюдения за ГЦК, ежегодным неинвазивным измерением фиброза и эндоскопией верхних отделов каждые 2–3 года для скрининга варикозно расширенных вен.Кроме того, пациенты с умеренным фиброзом или другими сопутствующими заболеваниями печени должны ежегодно проходить неинвазивную оценку фиброза после успешной терапии ВГС. Если фиброз регрессирует, их лечение должно быть сосредоточено на лечении основного заболевания печени. Если у пациентов развивается выраженный фиброз или цирроз печени, им следует пройти плановое наблюдение за ГЦК и варикозным расширением вен. VCTE или MRE предпочтительнее для мониторинга фиброза. Однако неинвазивные серологические маркеры могут использоваться, если VCTE или MRE недоступны.Учитывая ограниченные рекомендации по долгосрочному уходу за пациентами, которые достигли эрадикации ВГС с помощью эффективной противовирусной терапии, лечащий врач должен придерживаться осторожного подхода при ведении таких пациентов.

Сводка

Появление ПППД резко увеличило скорость эрадикации ВГС даже у пациентов со значительным заболеванием печени. Однако пациенты с прогрессирующим фиброзом или циррозом продолжают подвергаться повышенному риску осложнений, связанных с печенью, и их следует регулярно контролировать после достижения УВО.^6,73 Ведение пациентов с умеренным фиброзом после успешной терапии остается неясным, поэтому необходим осторожный подход. Доступность проверенных неинвазивных методов измерения фиброза устраняет необходимость в биопсии печени у большинства пациентов с хронической инфекцией ВГС до начала терапии. Эти неинвазивные методы являются привлекательными инструментами для долгосрочного мониторинга фиброза печени после успешной терапии ВГС, особенно для пациентов, у которых сохраняется риск осложнений со стороны печени.Текущие исследования и долгосрочные последующие исследования необходимы для определения прогноза и стратегий ведения пациентов с хронической инфекцией ВГС после достижения вызванной лечением эрадикации вируса.

У авторов нет соответствующего конфликта интересов, о котором следует сообщать.

Список литературы

1. Terrault NA, Zeuzem S, Di Bisceglie AM и др .; Исследовательская группа HCV-TARGET. Эффективность комбинации ледипасвир-софосбувир у пациентов с вирусной инфекцией гепатита С и факторы, связанные с устойчивым вирусологическим ответом. Гастроэнтерология . 2016; 151 (6): 1131-1140.e5.

2. Доре Дж. Дж., Конвей Б., Луо И. и др. Эффективность и безопасность омбитасвира / паритапревира / r и дасабувира по сравнению со схемами, содержащими IFN, у пациентов с ВГС генотипа 1: испытания MALACHITE-I / II. Дж. Гепатол . 2016; 64 (1): 19-28.

3. Эверсон Г.Т., Таунер В.Дж., Дэвис М.Н. и др. Софосбувир с велпатасвиром у не лечившихся нецирротических пациентов с вирусной инфекцией гепатита С генотипа 1-6: рандомизированное исследование. Энн Интерн Мед. . 2015; 163 (11): 818-826.

4. Карри М.П., О’Лири Дж. Г., Бзовей Н. и др .; АСТРАЛ-4 Следователи. Софосбувир и велпатасвир для лечения гепатита С у пациентов с декомпенсированным циррозом печени. N Engl J Med . 2015; 373 (27): 2618-2628.

5. Сперл Дж., Хорват Дж., Халота В. и др. Эффективность и безопасность элбасвира / гразопревира и софосбувира / пегилированного интерферона / рибавирина: рандомизированное контролируемое исследование III фазы. Дж. Гепатол . 2016; 65 (6): 1112-1119.

6.Симмонс Б., Салим Дж., Хит К., Кук Г.С., Хилл А. Долгосрочные результаты лечения пациентов, инфицированных вирусом гепатита С: систематический обзор и метаанализ преимущества выживания при достижении устойчивого вирусологического ответа. Clin Infect Dis . 2015; 61 (5): 730-740.

7. Тачи Ю., Хираи Т., Мията А. и др. Прогрессирующий фиброз значительно коррелирует с гепатоцеллюлярной карциномой у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. Hepatol Res. 2015; 45 (2): 238-246.

8. Хуанг К.Ф., Йе М.Л., Цай П.С. и др. Исходные уровни гамма-глутамилтрансферазы сильно коррелируют с развитием гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов без цирроза печени с успешной эрадикацией вируса гепатита С. Дж. Гепатол . 2014; 61 (1): 67-74.

9. Визе М., Фишер Дж., Лёберманн М. и др .; Группа изучения ВГС Восточной Германии. Оценка прогрессирования заболевания печени в немецкой когорте анти-D, зараженной вирусом гепатита С (1b), через 35 лет после заражения. Гепатология .2014; 59 (1): 49-57.

10. Иннес Х.А., Хатчинсон С.Дж., Аллен С. и др .; Комитет по мониторингу клинической базы данных гепатита С. Повышенная заболеваемость, связанная с печенью, у пациентов с хроническим гепатитом С, у которых наблюдается устойчивый вирусный ответ и которые выписываются из-под лечения. Гепатология . 2011; 54 (5): 1547-1558.

11. Wai CT, Greenson JK, Fontana RJ, et al. Простой неинвазивный индекс может предсказать как значительный фиброз, так и цирроз печени у пациентов с хроническим гепатитом C. Hepatology .2003; 38 (2): 518-526.

12. Стерлинг Р.К., Лиссен Э., Клумек Н. и др .; Клинические исследователи APRICOT. Разработка простого неинвазивного индекса для прогнозирования значительного фиброза у пациентов с коинфекцией ВИЧ / ВГС. Гепатология . 2006; 43 (6): 1317-1325.

13. Tachi Y, Hirai T., Toyoda H, et al. Прогностическая способность лабораторных показателей фиброза печени у больных хроническим гепатитом С после эрадикации вируса гепатита С. PLoS One . 2015; 10 (7): e0133515.

14. Коппола Н., Писатуро М., Зампино Р., Мачера М., Саннелли С., Саннелли Э. Маркеры вируса гепатита С при заражении вирусом гепатита С: в эпоху противовирусных препаратов прямого действия. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2015; 21 (38): 10749-10759.

15. Пойнард Т., Морра Р., Халфон П. и др. Мета-анализ диагностической ценности FibroTest при хронических заболеваниях печени. БМК Гастроэнтерол . 2007; 7:40.

16. Зарски Дж. П., Штурм Н., Гечот Дж. И др .; ANRS HCEP 23 Fibrostar Group.Сравнение девяти анализов крови и транзиторной эластографии на фиброз печени при хроническом гепатите С: исследование ANRS HCEP-23. Дж. Гепатол . 2012; 56 (1): 55-62.

17. Чоу Р., Уоссон Н. Анализы крови для диагностики фиброза или цирроза у пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита С: систематический обзор. Энн Интерн Мед. . 2013; 158 (11): 807-820.

18. Калантари Х., Хосейни Х., Бабак А., Яран М. Валидация гепаскора как предиктора фиброза печени у пациентов с хронической инфекцией гепатита С. Hepat Res Treat. 2011; 2011: 972759.

19. Boursier J, de Ledinghen V, Zarski JP, et al. Новая комбинация анализа крови и фиброскана для точной неинвазивной диагностики стадий фиброза печени при хроническом гепатите C. Am J Gastroenterol . 2011; 106 (7): 1255-1263.

20. Guechot J, Lasnier E, Sturm N, Paris A, Zarski JP. Автоматизация Hepascore и проверка в качестве биохимического индекса фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом C из когорты ANRS HC EP 23 Fibrostar. Clin Chim Acta. 2010; 411 (1-2): 86-91.

21. Беккер Л., Саламе В., Сферруцца А. и др. Проверка гепаскора по сравнению с простыми индексами фиброза у пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита С в США. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009; 7 (6): 696-701.

22. Bourliere M, Penaranda G, Ouzan D, et al. Оптимизированные пошаговые алгоритмы комбинации показателей неинвазивного фиброза печени, включая Hepascore, у пациентов с вирусом гепатита С. Алимент Фармакол Тер .2008; 28 (4): 458-467.

23. Леруа В., Хиллерет М.Н., Штурм Н. и др. Проспективное сравнение шести неинвазивных оценок для диагностики фиброза печени при хроническом гепатите C. J Hepatol . 2007; 46 (5): 775-782.

24. Schiavon LdL, Narciso-Schiavon JL, de Carvalho-Filho RJ. Неинвазивная диагностика фиброза печени при хроническом гепатите C. World J Gastroenterol . 2014; 20 (11): 2854-2866.

25. Дегос Ф, Перес П., Рош Б. и др .; Исследовательская группа FIBROSTIC.Диагностическая точность FibroScan и сравнение с биомаркерами фиброза печени при хроническом вирусном гепатите: многоцентровое проспективное исследование (исследование FIBROSTIC). Дж. Гепатол . 2010; 53 (6): 1013-1021.

26. Кастера Л. Неинвазивные методы оценки заболеваний печени у пациентов с гепатитом В или С. Гастроэнтерология . 2012; 142 (6): 1293-1302.e4.

27. Сандрин Л., Фурке Б., Хаскеноф Дж. М. и др. Транзиторная эластография: новый неинвазивный метод оценки фиброза печени. Ультразвук Med Biol . 2003; 29 (12): 1705-1713.

28. Roulot D, Czernichow S, Le Clésiau H, Costes JL, Vergnaud AC, Beaugrand M. Значения жесткости печени у практически здоровых субъектов: влияние пола и метаболического синдрома. Дж. Гепатол . 2008; 48 (4): 606-613.

29. Kim SU, Choi GH, Han WK, et al. Каковы «истинно нормальные» значения жесткости печени с помощью FibroScan ?: проспективное исследование здоровых доноров печени и почек в Южной Корее. Liver Int. 2010; 30 (2): 268-274.

30. Коломбо С., Беллоли Л., Закканелли М. и др. Нормальная жесткость печени и ее детерминанты у здоровых доноров крови. Dig Liver Dis. 2011; 43 (3): 231-236.

31. Ziol M, Handra-Luca A, Kettaneh A, et al. Неинвазивная оценка фиброза печени путем измерения жесткости у пациентов с хроническим гепатитом С. Гепатология . 2005; 41 (1): 48-54.

32. Castéra L, Vergniol J, Foucher J, et al. Проспективное сравнение транзиторной эластографии, фибротеста, APRI и биопсии печени для оценки фиброза при хроническом гепатите С. Гастроэнтерология . 2005; 128 (2): 343-350.

33. Гара Н., Чжао Х, Кляйнер Д.Э., Лян Т.Дж., Хофнэгл Д.Х., Гани М.Г. Несоответствие между данными транзиторной эластографии, индекса соотношения аспартатаминотрансферазы и тромбоцитов и гистологической оценки фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом C. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013; 11 (3): 303-308.e301.

34. Малик Р., Лай М., Садик А. и др. Сравнение транзиторной эластографии, сывороточных маркеров и клинических признаков для диагностики компенсированного цирроза печени. Дж Гастроэнтерол Гепатол . 2010; 25 (9): 1562-1568.

35. Tapper EB, Cohen EB, Patel K, et al. Уровни аланинаминотрансферазы затрудняют использование транзиторной эластографии для диагностики фиброза у пациентов с хронической инфекцией вируса гепатита С. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012; 10 (8): 932-937.e931.

36. Лумба Р., Цуй Дж., Вольфсон Т. и др. Новая трехмерная магнитно-резонансная эластография для неинвазивной диагностики выраженного фиброза при НАЖБП: проспективное исследование. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2016; 111 (7): 986-994.

37. Лумба Р., Вольфсон Т., Энг Б. и др. Магнитно-резонансная эластография позволяет прогнозировать выраженный фиброз у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени: проспективное исследование. Гепатология . 2014; 60 (6): 1920-1928.

38. Loomba R, Schork N, Chen CH, et al; Генетика НАЖБП у близнецов Консорциума. Наследственность фиброза и стеатоза печени на основе проспективного исследования близнецов. Гастроэнтерология . 2015; 149 (7): 1784-1793.

39. Дулай П.С., Сирлин С.Б., Лумба Р. МРТ и МРЭ для неинвазивной количественной оценки стеатоза и фиброза печени при НАЖБП и НАСГ: от клинических испытаний к клинической практике. Дж. Гепатол . 2016; 65 (5): 1006-1016.

40. Park CC, Nguyen P, Hernandez C, et al. Сравнение магнитно-резонансной эластографии и транзиторной эластографии при обнаружении фиброза и неинвазивном измерении стеатоза у пациентов с подтвержденной биопсией неалкогольной жировой болезнью печени. Гастроэнтерология .2017; 152 (3): 598-607.e2.

41. Cui J, Ang B, Haufe W, et al. Сравнительная диагностическая точность магнитно-резонансной эластографии по сравнению с восемью правилами клинического прогноза для неинвазивной диагностики расширенного фиброза при подтвержденной биопсией неалкогольной жировой болезни печени: проспективное исследование. Алимент Фармакол Тер . 2015; 41 (12): 1271-1280.

42. Сингх С., Венкатеш С.К., Ван З. и др. Диагностическая эффективность магнитно-резонансной эластографии в стадии фиброза печени: систематический обзор и метаанализ данных отдельных участников. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015; 13 (3): 440-451.e446.

43. Триведи Х.Д., Лай М. Редакция: объединение эластографии с анализом крови для оценки фиброза при хроническом гепатите С. Aliment Pharmacol Ther . 2017; 45 (9): 1275-1276.

44. Себастьяни Г., Халфон П., Кастера Л. и др. БЕЗОПАСНАЯ биопсия: проверенный метод крупномасштабного определения стадии фиброза печени при хроническом гепатите С. Гепатология . 2009; 49 (6): 1821-1827.

45. Castéra L, Sebastiani G, Le Bail B, de Lédinghen V, Couzigou P, Alberti A.Проспективное сравнение двух алгоритмов, сочетающих неинвазивные методы определения стадии фиброза печени при хроническом гепатите C. J Hepatol . 2010; 52 (2): 191-198.

46. Boursier J, de Ledinghen V, Zarski JP, et al; мультицентрические группы из исследований SNIFF 32, VINDIAG 7 и ANRS / HC / EP23 FIBROSTAR. Сравнение восьми диагностических алгоритмов фиброза печени при гепатите С: новые алгоритмы более точны и полностью неинвазивны. Гепатология . 2012; 55 (1): 58-67.

47.Суда Т., Окава О, Масаока Р. и др. Эластография сдвиговой волной у пациентов с гепатитом С до и после противовирусной терапии. Мир J Hepatol . 2017; 9 (1): 64-68.

48. Кастера Л., Гарсия-Цао Г. Когда селезенка становится жесткой, начинается варикозное расширение вен. Гастроэнтерология . 2013; 144 (1): 19-22.

49. de Franchis R; Бавено В.И. факультет. Расширение консенсуса в отношении портальной гипертензии: отчет семинара по консенсусу Baveno VI: стратификация риска и индивидуальный подход к лечению портальной гипертензии. Дж. Гепатол . 2015; 63 (3): 743-752.

50. Меркель С., Болоньези М., Берзиготти А. и др. Клиническое значение ухудшения портальной гипертензии во время длительного лечения у пациентов с циррозом печени, которые были классифицированы как ранние пациенты с хорошим ответом по гемодинамическим критериям. Дж. Гепатол . 2010; 52 (1): 45-53.

51. Джаннини Э., Ботта Ф., Борро П. и др. Соотношение количества тромбоцитов / диаметра селезенки: предложение и проверка неинвазивного параметра для прогнозирования наличия варикозного расширения вен пищевода у пациентов с циррозом печени. Кишечник . 2003; 52 (8): 1200-1205.

52. Джаннини Э.Г., Заман А., Крейл А. и др. Отношение количества тромбоцитов к диаметру селезенки для неинвазивной диагностики варикозного расширения вен пищевода: результаты многоцентрового проспективного валидационного исследования. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2006; 101 (11): 2511-2519.

53. Берзиготти А., Гилабер Р., Абралдес Дж. Г. и др. Неинвазивное прогнозирование клинически значимой портальной гипертензии и варикозного расширения вен пищевода у пациентов с компенсированным циррозом печени. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2008; 103 (5): 1159-1167.

54. Себастьяни Г., Темпеста Д., Фаттович Г. и др. Прогнозирование варикозного расширения вен пищевода при циррозе печени с помощью простых неинвазивных маркеров сыворотки: результаты многоцентрового крупномасштабного исследования. Дж. Гепатол . 2010; 53 (4): 630-638.

55. Огюстен С., Миллан Л., Гонсалес А. и др. Выявление ранней портальной гипертензии с рутинными данными и жесткостью печени у пациентов с бессимптомным заболеванием печени: проспективное исследование. Дж. Гепатол . 2014; 60 (3): 561-569.

56. Кастера Л., Пинзани М., Бош Дж. Неинвазивная оценка портальной гипертензии с использованием транзиторной эластографии. Дж. Гепатол . 2012; 56 (3): 696-703.

57. Bureau C, Metivier S, Peron JM, et al. Транзиторная эластография точно предсказывает наличие значительной портальной гипертензии у пациентов с хроническим заболеванием печени. Алимент Фармакол Тер . 2008; 27 (12): 1261-1268.

58. Lemoine M, Katsahian S, Ziol M, et al.Измерение жесткости печени как инструмент прогнозирования клинически значимой портальной гипертензии у пациентов с компенсированным вирусом гепатита С или циррозом, связанным с алкоголем. Алимент Фармакол Тер . 2008; 28 (9): 1102-1110.

59. Colecchia A, Montrone L, Scaioli E, et al. Измерение жесткости селезенки для оценки портальной гипертензии и наличия варикозного расширения вен пищевода у пациентов с циррозом, связанным с ВГС. Гастроэнтерология . 2012; 143 (3): 646-654.

60.Colecchia A, Colli A, Casazza G и др. Измерение жесткости селезенки может предсказать клинические осложнения при компенсированном циррозе, связанном с ВГС: проспективное исследование. Дж. Гепатол . 2014; 60 (6): 1158-1164.

61. Элкриф Л., Раутоу П.Е., Ронот М. и др. Проспективное сравнение жесткости селезенки и печени с использованием поперечно-волновой и транзиторной эластографии для выявления портальной гипертензии при циррозе. Радиология . 2015; 275 (2): 589-598.

62. Bolognesi M, Di Pascoli M, Sacerdoti D.Клиническая роль неинвазивной оценки портальной гипертензии. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2017; 23 (1): 1-10.

63. Берзиготти А., Сейджо С., Арена У и др. Эластография, размер селезенки и количество тромбоцитов позволяют определить портальную гипертензию у пациентов с компенсированным циррозом печени. Гастроэнтерология . 2013; 144 (1): 102-111.e1.

64. Фрид М.В., Шиффман М.Л., Редди К.Р. и др. Пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин при хронической инфекции вируса гепатита С. N Engl J Med .2002; 347 (13): 975-982.

65. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Сравнение пегинтерферона альфа-2b плюс рибавирин с интерфероном альфа-2b плюс рибавирин для начального лечения хронического гепатита С: рандомизированное исследование. Ланцет . 2001; 358 (9286): 958-965.

66. Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, et al; Исследователи ИОН-2. Ледипасвир и софосбувир для лечения ранее пролеченной инфекции HCV генотипа 1. N Engl J Med . 2014; 370 (16): 1483-1493.

67.Фостер Г.Р., Афдал Н., Робертс С.К. и др .; АСТРАЛ-2 Следователи; АСТРАЛ-3 Следователи. Софосбувир и велпатасвир при инфекции генотипа 2 и 3 ВГС. N Engl J Med . 2015; 373 (27): 2608-2617.

68. Mallet V, Gilgenkrantz H, Serpaggi J, et al. Краткое сообщение: взаимосвязь регресса цирроза с исходом при хроническом гепатите С. Ann Intern Med . 2008; 149 (6): 399-403.

69. Shiratori Y, Imazeki F, Moriyama M, et al. Гистологическое улучшение фиброза у пациентов с гепатитом С, у которых наблюдается устойчивый ответ на терапию интерфероном. Энн Интерн Мед. . 2000; 132 (7): 517-524.

70. Мандорфер М., Козбиал К., Швабл П. и др. Устойчивый вирусологический ответ на терапию без интерферона улучшает портальную гипертензию, вызванную ВГС. Дж. Гепатол . 2016; 65 (4): 692-699.

71. Бедосса П., Мукари Р., Челби Е. и др. Доказательства роли неалкогольного стеатогепатита при гепатите С: проспективное исследование. Гепатология . 2007; 46 (2): 380-387.

72. Нельсон Д.Р., Текман Дж., Ди Бишелье А.М., Бреннер Д.А.Диагностика и ведение пациентов с дефицитом альфа1-антитрипсина (A1AT). Clin Gastroenterol Hepatol. 2012; 10 (6): 575-580.

73. Европейская ассоциация изучения печени. Рекомендации EASL по лечению гепатита С. J Hepatol . 2015; 63 (1): 199-236.

74. Lin ZH, Xin YN, Dong QJ, et al. Эффективность индекса отношения аспартатаминотрансферазы к тромбоцитам для определения стадии фиброза, связанного с гепатитом С: обновленный метаанализ. Гепатология .2011; 53 (3): 726-736.

75. Валле-Пичард А., Малле В., Налпас Б. и др. FIB-4: недорогой и точный маркер фиброза при инфекции HCV. Сравнение с биопсией печени и фибротестом. Гепатология . 2007; 46 (1): 32-36.

76. Лерой В., Штурм Н., Фор П. и др. Проспективная оценка FibroTest®, FibroMeter® и HepaScore® для определения стадии фиброза печени при хроническом гепатите B: сравнение с гепатитом C. J Hepatol . 2014; 61 (1): 28-34.

ячеек | Бесплатный полнотекстовый | Механизмы, лежащие в основе фиброза печени, ассоциированного с вирусом гепатита С

Вирус гепатита С (ВГС) представляет собой гепатотропный вирус с положительной цепью РНК семейства Flaviviridae.HCV имеет 9,6 килобаз (т.п.н.) одноцепочечного генома и кодирует полипротеин из примерно 3000 аминокислот, который расщепляется клеточными и вирусными протеазами. На основе вариаций геномных последовательностей ВГС классифицируется на семь генотипов и различные подтипы, среди которых генотипы 1, 2 и 3 преобладают над другими [1]. Инфекция ВГС считается одним из основных факторов риска патогенеза, связанного с печенью. Приблизительно у 85% инфицированных развивается хроническая инфекция.Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предполагает, что более 71 миллиона человек во всем мире хронически инфицированы ВГС, и ежегодно около 0,39 миллиона инфицированных умирают из-за связанных с ВГС осложнений со стороны печени [2]. Инфекция хронического гепатита С (ХГС) приводит к воспалению печени, которое часто стимулирует фиброз печени. Фиброз является следствием реакции заживления ран и представляет собой непрерывный процесс регенерации поврежденных тканей за счет поддержания баланса между фиброгенезом и фибролизом [3,4].Воспалительная реакция заставляет покоящиеся звездчатые клетки печени (HSC) активироваться и трансдифференцироваться в миофибробласты. Эти миофибробласты играют важную роль в фиброгенезе, поскольку они являются основным источником продукции различных компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ) для замены поврежденных тканей [5,6,7]. Чрезмерное отложение ВКМ приводит к образованию рубцов, которые обычно можно устранить с помощью фибролиза. Фиброз — это динамический процесс, который может прекратиться после разрешения инфекции HCV на ранней стадии [8].Однако хроническое повреждение, стимулирующее фиброгенез, и недостаточный фибролиз связаны со снижением потенциала обратимости даже после разрешения инфекции HCV. На этой стадии фиброз становится более неблагоприятным и прогрессирует в сторону цирроза печени (ЦП) [3,9]. Ключевой детерминант реверсии фиброза у пациентов с HCV связан с клиренсом активированных HSC через апоптоз [7,10]. Однако длительное повреждение печени приводит к увеличению утолщения перегородок из-за усиленного сшивания тканевыми трансглутаминазами и устойчивости к протеолизу металлопротеиназами, что ограничивает полный регресс фиброза [7].Чаще всего гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), ассоциированная с ВГС, выявляется на фоне фиброза или цирроза печени [11]. Хотя современные методы лечения, такие как противовирусные препараты прямого действия (ПППД), могут эффективно удалять вирусы из организма человека более чем в 95% случаев, элиминация ВГС не означает излечения заболевания печени, особенно у пациентов с выраженным фиброзом или циррозом [12,13] .

Оценка стадии фиброза печени / Статьи / «Авиценна» в Волгограде

Биохимия для Фибро/АктиТест

Диагностическое значение непрямых маркеров фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом В | Терешков

терапия, диета — клиника «Добробут»

Фиброз печени – что это такое и как лечить заболевание

Степени (стадии) фиброза печени, симптомы заболевания

Лечение фиброза печени

Осложнения фиброза печени, прогноз

взгляд на проблему в безинтерфероновую эру

Введение

Патогенез ФП

Методы диагностики

Регресс ФП при различных схемах противовирусной терапии (ПВТ)

Клинические примеры

Заключение

Обратное развитие фиброза при циррозе печени: клиническое наблюдение

Поражение печени при хроническом вирусном гепатите С на фоне опийной наркомании: морфологические аспекты | Белобородова

Фиброз печени: стадии, симптомы и лечение

Фиброз у пациентов с гепатитом С: выявление и значимость

Аннотация и введение

Аннотация

Введение

Развитие фиброза при хроническом гепатите С связано с быстрой эволюцией вируса

РЕФЕРАТ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ

ОБСУЖДЕНИЕ

БЛАГОДАРНОСТИ

СНОСКИ

СПРАВОЧНИКИ

Что означает оценка фиброза гепатита С?

Знайте оценку

Тесты на фиброз

Продолжение

Продолжение

Продолжение

Что означают результаты оценки фиброза

Продолжение

Не дать фиброзу ухудшаться

Выявление стадий фиброза печени у пациентов с вирусной инфекцией гепатита С неинвазивным методом | Египетский журнал печени

Неинвазивная оценка регрессии фиброза у устойчивых вирусологических ответчиков вируса гепатита С — Гастроэнтерология и гепатология

ячеек | Бесплатный полнотекстовый | Механизмы, лежащие в основе фиброза печени, ассоциированного с вирусом гепатита С

Добавить комментарий Отменить ответ