В основные фенотипы хобл не входит: Фенотипы хронической обструктивной болезни легких

Определение фенотипов хронической обструктивной болезни лёгких

Введение. Многие годы хроническую обструктивную болезнь лёгких на основе показателя ОФВ₁ подразделяют по стадиям в соответствии с классификацией GOLD. Тем не менее, очевидно, что в каждой стадии по GOLD существует выраженная гетерогенность симптомов, частоты обострений, качества жизни и толерантности к физической нагрузке. В рамках каждой стадии значительно варьирует риск смерти, потому как ОФВ₁ не является единственным фактором, определяющим смертность от ХОБЛ. К другими, независимо связанным с выживаемостью, факторам относятся возраст, выраженность одышки, общее состояние здоровья, темпы прогрессирования заболевания, нарушение газообмена, частота обострений, толерантность к физической нагрузке, лёгочная гемодинамика и нутритивный статус.

В последнее время появился интерес к выявлению клинических фенотипов ХОБЛ, которые определяются как «значительно влияющий на клинический результат один признак или комбинация признаков, описывающие различия между больными ХОБЛ». Кластерный анализ является полезным инструментом для градуировки подгрупп пациентов с заболеваниями дыхательных путей, в том числе подгрупп с ХОБЛ.

В настоящем исследовании в большой группе больных ХОБЛ проведен кластерный анализ с использованием нескольких переменных, в том числе, функциональных параметров лёгких, визуализации и сопутствующих заболеваний. Клиническая значимость этих кластеров была проверена с помощью оценки выживаемости, полученной в продольном наблюдении.

Материалы и методы. В исследование были включены 527 больных ХОБЛ в стабильном на момент набора состоянии. Критериями включения в исследование было ежегодное курение ≥15 пачек сигарет и возраст>50 лет. Критерием исключения было соотношение ОФВ₁/ФЖЕЛ≥0,70. 

Данные пациентов были получены на момент включения в исследование: собраны демографические характеристики, исходные функции внешнего дыхания (+тест с бронхолитиком), КТ грудной клетки и анкетные сведения субъективной оценки одышки (MMRC) и качества жизни (CCQ). Собраны сведения о сопутствующих заболеваниях: ишемическая болезнь сердца, инсульт, заболевание периферических артерий, сахарный диабет, остеопороз. По силе квадрицепса от должного <80% определялась сила скелетных мышц, в последнем образце венозной крови гемоглобин должен был быть

Полуколичественным методом по данным КТ с применением системы визуальной оценки определялась выраженность эмфиземы лёгких.  Исходя из степени альвеолярного повреждения, сформированы четыре стадии: без эмфиземы лёгких, лёгкая эмфизема с поражением <20%, умеренная эмфизема — 20-50%, тяжёлая эмфизема >50% поражения лёгких. Утолщение стенок бронхов оценивалось по полуколичественной трёхуровневой шкале, а также учтено наличие/отсутствие бронхоэктазов.

Результаты и выводы. После статистического анализа отмечено, что увеличение стадии по GOLD коррелирует с усилением одышки, снижением качества жизни (выше CCQ-балл), уменьшением индекса массы тела и снижением диффузионной способности лёгких. 

Объём эмфизематозного поражения лёгких, утолщение бронхиальной стенки и бронхоэктазы также были связаны с более жёстким ограничением воздушного потока. Мышечная слабость и остеопороз увеличивались с ростом GOLD-стадии, в то время как сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания никак не влияли на степень ограничения скорости воздушного потока.

Средний период наблюдения составил 17,2 месяца при диапазоне 10,8-22,9. Потеряна связь с 8 (1,5%) пациентами из 527, а умерли 50 (9,6%) пациентов из 519, дошедших до конечной точки исследования. По стадиям GOLD смертность соответствовала: I стадия — 0,8%, II — 3,0%, III — 14,1% и IV стадия — 25,8%.

После кластерного анализа с учётом не только параметров функции внешнего дыхания, но и клинических данных и результатов визуализации, была получена клинически значимая классификация больных на три фенотипа. 

У 219 пациентов определён фенотип 1 с очень низким риском смерти, с незначительными респираторными проявлениями и невыраженными сопутствующими заболеваниями. Из 219 пациентов с этим фенотипом умер 1 (0,5%). 

Фенотипы 2 и 3 находятся в группе высокого риска смерти. У 99 пациентов определён фенотип 2, включающий молодых с тяжёлой бронхиальной обструкцией, эмфиземой, низким индексом массы тела и невыраженными сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. С двумя пациентами этой группы связь была потеряна, а из оставшихся 97, умерли 20 (20,6%).

Фенотип 3 определён у 209, в основном, пожилых среднего возраста 72 года (диапазон 65-77 лет), с менее тяжёлыми респираторными проявлениями, но с выраженным ожирением и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Связь потеряна с 6 пациентами этой группы, а из оставшихся 203 умерли 29 (14,3%) пациентов.

Таким образом, из трёх определенных фенотипов ХОБЛ, два фенотипа имеют высокий риск смерти. Для улучшения прогноза при этих фенотипах могут потребоваться различные дополнительные терапевтические вмешательства.

Pierre-Régis Burgel, Jean-Louis Paillasseur, Bernard Peene, Daniel Dusser, Nicolas Roche, Johan Coolen, Thierry Troosters, Marc Decramer, Wim Janssens. Two Distinct Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Phenotypes Are Associated with High Risk of Mortality. PLoS ONE. December 7, 2012

Материал подготовил Ильич Антон Владимирович

Клиническая характеристика эозинофильного фенотипа хронической обструктивной болезни легких » Библиотека врача

Современные представления о хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) характеризуются многообразием клинико-функциональных особенностей заболевания и гетерогенностью воспалительного ответа. Воспаление является одним из ключевых патофизиологических механизмов ХОБЛ и, соответственно, важной мишенью для фармакологического воздействия. Эозинофильный вариант воспаления при ХОБЛ ассоциируется с частыми обострениями и высокими темпами прогрессирования заболевания. Исследования последних лет свидетельствуют о существенном влиянии эозинофильного воспаления не только на особенности течения и прогноз больных ХОБЛ, но и на терапевтический ответ. Эозинофильный фенотип ХОБЛ служит предиктором эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов, что следует учитывать при выборе фармакотерапии данной патологии.

Введение

Современные представления о хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) свидетельствуют о сложном по своей патофизиологии и морфологии заболевании, для которого характерны многообразные клинико-функциональные проявления и гетерогенный воспалительный ответ. Длительное время ключевой клеткой воспаления дыхательных путей при ХОБЛ считался нейтрофил, тогда как эозинофильное воспаление рассматривалось в качестве типичной цитологической характеристики бронхиальной астмы – БА [1, 2]. Вместе с тем накоплены многочисленные данные, свидетельствующие о гетерогенности воспалительного ответа у больных ХОБЛ как в стабильном состоянии [3, 4], так и при обострении заболевания [5, 6]. В частности, результаты исследований последних лет демонстрируют эозинофильное воспаление дыхательных путей у значительной части больных ХОБЛ при исключении сопутствующей БА [7, 8].

Растущее число исследований, посвященных многообразию клинических форм ХОБЛ, свидетельствует о существенном влиянии эозинофильного воспаления не только на особенности течения и прогноз больных ХОБЛ, но и на различия терапевтической эффективности ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), что подтверждает фенотипическую гетерогенность заболевания.

Эозинофилия крови как косвенный маркер эозинофильного воспаления дыхательных путей при ХОБЛ

При оценке воспалительного ответа при ХОБЛ и БА предпочтение отдается исследованию цитологической характеристики содержимого дыхательных путей. Эозинофильный вариант ХОБЛ определяется при наличии ≥3% эозинофилов в цитологии индуцированной мокроты [3]. Эозинофилия мокроты, по данным ряда исследователей, встречается у трети (34–38%) больных ХОБЛ в стабильном состоянии [3, 4]. Следует отметить, что цитологический анализ индуцированной мокроты является методически сложной и трудоемкой задачей для большинства клинических лабораторий и во многих случаях малодоступен в реальной клинической практике.

В связи со сказанным привлекают внимание результаты исследований, показывающие, что содержание эозинофилов в мокроте коррелирует с уровнем эозинофилии крови [6, 9]. Механизм взаимосвязи уровня эозинофилов в периферической крови и выраженности воспалительного процесса в дыхательных путях при ХОБЛ изучен недостаточно. Вместе с тем продемонстрированы существенные различия уровня эозинофилии крови больных ХОБЛ с таковой мокроты и без нее, что подтверждается корреляционным анализом (r=0,535; p

Кроме того, выраженность эозинофильного воспаления в бронхах, в частности в подслизистой оболочке дыхательных путей у больных ХОБЛ при исключении БА, также коррелирует с показателем эозинофилии периферической крови (r=0,57; р=0,009) [10]. Аналогичные данные, подтверждающие взаимосвязь уровней эозинофилии крови и мокроты, получены и у больных БА [11–13], что позволяет рассматривать эозинофилию крови в качестве универсального маркера эозинофильного воспаления дыхательных путей. Необходимо отметить, что анализ крови в отличие от исследования индуцированной мокроты широко доступен, легко выполним и может проводиться всем больным, поэтому число эозинофилов крови в качестве биомаркера заслуживает самого пристального внимания для фенотипической характеристики воспаления при ХОБЛ.

Изучение клинических особенностей эозинофильного фенотипа ХОБЛ позволило выявить существенные различия частоты обострений у больных ХОБЛ в зависимости от уровня эозинофилии периферической крови [14, 15]. При этом подчеркивается, что эозинофилия крови является независимым фактором риска обострений заболевания. Ретроспективный анализ некоторых исследований свидетельствует о закономерном увеличении вероятности обострений ХОБЛ по мере нарастания числа эозинофилов периферической крови. Так, у больных ХОБЛ с эозинофилией крови

В современных научных публикациях по ХОБЛ отсутствуют строго согласованные количественные критерии эозинофильного воспаления с учетом выраженности эозинофилии периферической крови. Однако большинство исследователей определяют эозинофильный вариант воспаления при уровне эозинофилии ≥2%, или 200 и более клеток/мкл, периферической крови [3, 14, 16]. Проект федеральных клинических рекомендаций по ХОБЛ, представленный на сайте Российского респираторного общества [17], предлагает использовать в качестве критерия эозинофильного воспаления вне обострения заболевания уровень эозинофилии крови >300 клеток/мкл.

Доля больных ХОБЛ с эозинофилией периферической крови ≥2%, по данным литературы, существенно варьирует: от 32 до 75% [7, 14, 16]. Представленный разброс по числу больных в зависимости от уровня эозинофилии крови (рис. 1), вероятнее всего, можно объяснить различающимися критериями включения/исключения и возможным участием в некоторых из представленных исследований больных ХОБЛ в сочетании с БА. Вместе с тем в клинических исследованиях, критерии включения/исключения которых были прицельно ориентированы на изолированную ХОБЛ без возможной БА, хотя и наблюдалось меньшее число больных с эозинофилией, тем не менее и у них частота уровня эозинофилов в крови >2% была достаточно высокой, составив 27–37% [7, 8].

Большое клиническое значение для фенотипической характеристики того или иного заболевания имеет оценка воспроизводимости или стабильности оцениваемого биомаркера. N. Negewo и соавт. показали, что повторный анализ уровня эозинофилии крови больных ХОБЛ с интервалом 1 месяц в среднем характеризовался высоким внутриклассовым коэффициентом корреляции – 0,8 (95% доверительный интервал [ДИ] – 0,66–0,88; р200 клеток/мкл) в периферической крови в качестве обоснованного предиктора эозинофилии дыхательных путей и, соответственно, широко доступного в клинической практике диагностического биомаркера эозинофильного фенотипа ХОБЛ.

Характеризуя клинические особенности эозинофильного фенотипа ХОБЛ, следует иметь в виду неблагоприятное модифицирующее влияние эозинофильного воспаления на эволюцию заболевания. В частности, при эозинофильном фенотипе ХОБЛ увеличивается частота обострений [15, 18] и темпы прогрессирования заболевания [16], что приводит к неблагоприятному прогнозу и повышенной летальности по сравнению с пациентами без увеличенного уровня эозинофилов в крови и/или мокроте. Было показано, что эозинофилия крови >275 клеток/мкл ассоциируется с увеличением риска смерти в 4,8 раза среди больных ХОБЛ с анамнезом обострений заболевания [19]. Кроме того, анализ показателей летальности продемонстрировал, что указанный уровень эозинофилии крови в общей популяции на протяжении 30-летнего периода наблюдения был связан с увеличением общей смертности на 40% [20].

К настоящему времени накоплены убедительные данные о том, что выделение эозинофильного фенотипа ХОБЛ имеет большое значение не только в связи с клиническими особенностями и прогнозом заболевания, но и с точки зрения его дифференцированной терапии. В частности, эффективность и безопасность ИГКС для больных ХОБЛ существенно ассоциированы с выраженностью эозинофильного воспаления.

Эозинофилия при ХОБЛ как предиктор эффективности терапии ИГКС

Хорошо известно, что воспаление дыхательных путей является одним из ключевых патофизиологических механизмов ХОБЛ и, соответственно, важной мишенью для фармакологического воздействия. В связи с этим до недавнего времени добавление ИГКС к длительно действующим бронходилататорам рассматривалось в качестве обязательного шага терапевтического алгоритма для больных тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ [21]. В последние годы целесообразность назначения ИГКС в терапии ХОБЛ подвергается существенному пересмотру, поскольку влияние этой группы препаратов на легочное и системное воспаление неоднозначно [22]. Кроме того, в ряде исследований был обнаружен повышенный риск развития пневмонии и туберкулеза легких на фоне применения этого класса препаратов у больных с ХОБЛ [23,24]. Все вышеизложенное послужило предпосылкой для поиска новых терапевтических мишеней и анализа соотношения польза/риск для ИГКС при различных фенотипах ХОБЛ, в т.ч. его эозинофильном варианте.

Анализ данных двух рандомизированных исследований, в которых оценивались комбинированная терапия фуроатом и вилантеролом, а также монотерапия вилантеролом, свидетельствует о значительных различиях частоты обострений ХОБЛ, зависимых от исходного уровня эозинофилии крови в сравниваемых группах. При комбинированной терапии по сравнению с группой монотерапии вилантеролом частота обострений ХОБЛ в год у пациентов с уровнем эозинофилов в крови ≥2% снижалась на 29% (р

Полученные данные позволяют рассматривать уровень эозинофилов крови не только в качестве биомаркера более частых обострений ХОБЛ и предиктора их снижения на фоне терапии ИГКС, но и как индикатор, позволяющий прогнозировать высокую вероятность развития обострений ХОБЛ при отмене ИГКС. Результаты проведенных исследований еще раз подтверждают вывод, согласно которому исследование уровня эозинофилов периферической крови позволяет не только персонализировать терапию ХОБЛ, но и оптимизировать ее эффективность (рис. 2) [26]. Аналогичные алгоритмы терапии ХОБЛ, учитывающие уровень эозинофилии крови, в самое последнее время представлены и другими авторами [27, 28].

Анализируя взаимосвязь эозинофилии и обострений ХОБЛ, следует отметить, что повышенный уровень эозинофилов в периферической крови не только ассоциируется с более частыми обострениями, но и является предиктором их тяжести [29]. Так, у пациентов с эозинофилией крови ≥200 клеток/мкл и/или ≥2% риска повторных госпитализаций в течение 12 месяцев по поводу тяжелого обострения ХОБЛ или любых других состояний, требующих стационарного лечения, был значительно выше по сравнению с больными, у которых регистрировалось меньшее число эозинофилов для тяжелых обострений ХОБЛ и для госпитализаций по другим причинам (отношение шансов [ОШ]=3,59 [1,65–7,82]; p=0,0013) и (ОШ=2,32 [1,10–4,92]; p=0,0277) [29].

Эозинофильный фенотип ХОБЛ ассоциируется не только с повышением частоты обострений и их тяжести, но и с более быстрыми темпами снижения легочной функции. Это показал ретроспективный анализ эффективности ИГКС в исследовании ISOLDE: у больных ХОБЛ были выявлены существенные различия ежегодного снижения ОФВ1 в зависимости от исходного числа эозинофилов крови (рис. 3) [16]. У больных ХОБЛ с эозинофилией крови менее 2% терапия пропионатом по сравнению с группой плацебо не сопровождалась различиями показателей скорости снижения ОФВ1 – 54,2 и 51,3 мл/год соответственно (р=0,688), тогда как у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2% темпы падения легочной функции были существенно ниже в группе пропионата, составив 33,9 мл/год по сравнению с показателем группы плацебо 74,5 мл/год (р=0,003).

Таким образом, анализ результатов приведенного исследования убедительно подтверждает мнение, cогласно которому для эозинофильного фенотипа ХОБЛ характерно более быстрое нарастание бронхиальной обструкции, тогда как терапия ИГКС позволяет значительно замедлять скорость прогрессирования заболевания при данном фенотипе болезни.

Также не менее важными представляются вопросы безопасности длительного применения ИГКС больными ХОБЛ в зависимости от уровня эозинофилии периферической крови. Проведенный мета-анализ 10 рандомизированных клинических исследований с участием 10 861 пациента, основной целью которого стало определение различий в отношении риска развития пневмонии у больных ХОБЛ с низким (

Более низкая частота пневмоний у пациентов с эозинофильным фенотипом ХОБЛ рассматривается специалистами с позиций активного участия эозинофилов в иммунно-воспалительных реакциях, опосредованных Тh-2-клетками, а также противоинфекционной активности эозинофильных гранулоцитов [30]. Соответственно, уменьшение числа эозинофилов может говорить о повышенной восприимчивости к инфекции или быть следствием недавно перенесенной инфекции. Кроме того, у пациентов с ХОБЛ и уровнем эозинофилов крови

Таким образом, эозинофильный фенотип ХОБЛ наряду с отмеченными выше клинико-функциональными особенностями заболевания характеризуется и клинически значимыми особенностями ответа на терапию ИГКС, уменьшающими в этой группе больных частоту обострений и снижающими темп прогрессирования бронхиальной обструкции.

Заключение

Приводимые в настоящем обзоре материалы свидетельствуют о существенном вкладе эозинофильного воспаления в клинические проявления ХОБЛ, включая и особенности терапевтического ответа, что позволяет рассматривать эозинофилию при ХОБЛ в качестве самостоятельной фенотипической характеристики заболевания.

Эозинофильный фенотип ХОБЛ, диагностируемый по уровню эозинофилии мокроты и/или крови, достаточно широко распространен и определяется примерно у трети больных. Эозинофильное воспаление в значительной степени модифицирует течение ХОБЛ, влияя на частоту обострений и темп прогрессирования обструктивных нарушений, что в конечном счете обусловливает и более высокую смертность в этой группе больных. Вместе с тем использование ИГКС в терапии эозинофильного фенотипа оказывает существенное влияние на эволюцию ХОБЛ, снижая частоту обострений и замедляя скорость прогрессирования заболевания.

Таким образом, выделение в клинической практике эозинофильного фенотипа ХОБЛ играет важную роль, поскольку не только детализирует клинические особенности заболевания, но и обосновывает целесообразность назначения ИГКС (в комбинации с ДДБА), что повышает эффективность лечения в данной группе больных.

1. Barnes P.J. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. J. Clin. Invest. 2008;118(11):3546–56.

2. Barnes P.J. Mechanisms in COPD: differences from asthma. Chest. 2000;117(Suppl. 2):10–4.

3. McDonald V.M., Higgins I., Wood L.G., Gibson P.G. Multidimensional assessment and tailored interventions for COPD: respiratory utopia or common sense? Thorax. 2013;68(7):691–94.

4. Leigh R., Pizzichini M.M., Morris M.M., Maltais F., Hargreave F.E., Pizzichini E. Stable COPD: predicting benefit from high-dose inhaled corticosteroid treatment. Eur. Respir. J. 2006;27(5):964–71.

5. Bafadhel M., Greening N.J., Harvey-Dunstan T.C., Williams J.E., Morgan M.D., Brightling C.E., Hussain S.F., Pavord I.D., Singh S.J., Steiner M.C. Blood Eosinophils and Outcomes in Severe Hospitalized Exacerbations of COPD. Chest. 2016;150(2):320–28.

6. Bafadhel M., McKenna S., Terry S., Mistry V., Reid C., Haldar P., McCormick M., Haldar K., Kebadze T., Duvoix A., Lindblad K., Patel H., Rugman P., Dodson P., Jenkins M., Saunders M., Newbold P., Green R.H., Venge P., Lomas D.A., Barer M.R., Johnston S.L., Pavord I.D., Brightling C.E. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identification of biologic clusters and their biomarkers. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011;184:662–71.

7. Singh D., Kolsum U., Brightling C.E., Locantore N., Agusti A., Tal-Singer R. Eosinophilic inflammation in COPD: prevalence and clinical characteristics. Eur. Respir. J. 2014;44:1697–700.

8. Cosio B.G., Soriano J.B., Lopez-Campos J.L., Calle-Rubio M., Soler-Cataluna J.J., de-Torres J.P. Defining the asthma – COPD overlap syndrome in a COPD cohort. Chest. 2015;307(8):980251.7

9. Negewo N.A., McDonald V.M., Baines K.J., Wark P.A., Simpson J.L., Jones P.W., Gibson P.G. Peripheral blood eosinophils: a surrogate marker for airway eosinophilia in stable COPD. Int. J. COPD. 2016;11:1495–504.

10. Eltboli O., Mistry V., Barker B., Brightling C.E. Relationship between blood and bronchial submucosal eosinophilia and reticular basement membrane thickening in chronic obstructive pulmonary disease. Respirology. 2015;20(4):667–70.

11. Westerhof G.A., Korevaar D.A., Amelink M., de Nijs S.B., de Groot J.C., Wang J., Weersink E.J., en Brinke A., Bossuyt P.M., Bel E.H. Biomarkers to identify sputum eosinophilia in different adult asthma phenotypes. Eur. Respir. J. 2015;46(3):688–96.

12. Zhang X.Y., Simpson J.L., Powell H., Zhang X.Y., Simpson J.L., Powell H., Yang I.A., Upham J.W., Reynolds P.N., Hodge S., James A.L., Jenkins C., Peters M.J., Lin J.T., Gibson P.G. Full blood count parameters for the detection of asthma inflammatory phenotypes. Clin. Exp. Allergy 2014;44(9):1137–45.

13. Fowler S.J., Tavernier G., Niven R. High blood eosinophil counts predict sputum eosinophilia in patients with severe asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2015;135(3):822–24.

14. Pavord I.D., Lettis S., Locantore N., Pascoe S., Jones P.W., Wedzicha J.A., Barnes N.C. Blood eosinophils and inhaled corticosteroid/long-acting β-2 agonist efficacy in COPD. Thorax. 2016;71:118–25.

15. Pascoe S., Locantore N., Dransfield M.T., Barnes N.C., Pavord I.D. Blood eosinophil counts, exacerbations, and response to the addition of inhaled fluticasone furoate to vilanterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a secondary analysis of data from two parallel randomised controlled trials. Lancet Respir. Med. 2015;3:435–42.

16. Barnes N.C., Sharma R., Lettis S., Calverley P.M. Blood eosinophils as a marker of response to inhaled corticosteroids in COPD. Eur. Respir. J. 2016;47(5):1374–82.

17. Хроническая обструктивная болезнь легких. Клинические рекомендации. 2016. URL: http://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/

18. Watz H., Tetzlaff K., Wouters E.F., Kirsten A., Magnussen H., Rodriguez-Roisin R., Vogelmeier C., Fabbri L.M., Chanez P., Dahl R., Disse B., Finnigan H., Calverley P.M. Blood eosinophil count and exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease after withdrawal of inhaled corticosteroids: a post-hoc analysis of the WISDOM trial. Lancet Respir. Med. 2016;4(5):390–98.

19. Hospers J.J., Schouten J.P., Weiss S.T., Rijcken B., Postma D.S. Asthma attacks with eosinophilia predict mortality from chronic obstructive pulmonary disease in a general population sample. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999;160:1869–74.

20. Hospers J.J., Schouten J.P., Weiss S.T., Postma D.S., Rijcken B. Eosinophilia is associated with increased all-cause mortality after a follow-up of 30 years in a general population sample. Epidemiology. 2000;11:261–68.

21. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (2010). www.goldcopd.org

22. Barnes P.J. Glucocorticosteroids: current and future directions. Br. J. Pharmacol. 2011;163(1):29–43.

23. Dong Y.H., Chang C.H., Lin Wu F.L., Shen L.J., Calverley P.M., Lofdahl C.G., Lai M.S., Mahler D.A. Use of inhaled corticosteroids in patients with COPD and the risk of TB and influenza: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Chest. 2014;145(6):1286–97.

24. Kew K.M., Seniukovich A. Inhaled steroids and risk of pneumonia for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2014;10(3):CD010115.

25. Magnussen H., Disse B., Rodriguez-Roisin R., Kirsten A., Watz H., Tetzlaff K., Towse .L, Finnigan H., Dahl R., Decramer M., Chanez P., Wouters E.F., Calverley P.M.; WISDOM Investigators. Withdrawal of inhaled glucocorticoids and exacerbations of COPD. N. Engl. J. Med. 2014;371(14):1285–94.

26. Pavord I.D., Agusti A. Blood eosinophil count: a biomarker of an important treatable trait in patients with airway disease. Eur. Respir. J. 2016;47(5):1299–303.

27. Hizawa N. LAMA/LABA vs ICS/LABA in the treatment of COPD in Japan based on the disease phenotypes. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2015: 1093–102.

28. Kerwin E. A new alphabet for COPD care. Eur. Respir. J. 2016;48(4):972–75.

29. Couillard S., Larivee P., Courteau J., Vanasse A. Eosinophils in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations are associated with increased readmissions. Chest. 2016: S0012-3692(16)60762-6.

30. Pavord I.D., Lettis S., Anzueto A., Barnes N. Blood eosinophil count and pneumonia risk in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a patient-level meta-analysis. Lancet Respir. Med. 2016;4(9):731–41.

Автор для связи: И.Н. Трофименко – д.м.н., доцент кафедры клинической аллергологии и пульмонологии ИГМАПО – филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава РФ, Иркутск; e-mail: [email protected]

классификация и стадии, степени тяжести и фенотипы

Несмотря на стремительное развитие медицины и фармации, хроническая обструктивная болезнь легких остается нерешенной проблемой современного здравоохранения.

Термин ХОБЛ является продуктом многолетней работы экспертов в области заболеваний дыхательной системы человека. Ранее, такие заболевания, как хронический обструктивный бронхит, простой хронический бронхит и эмфизема рассматривались изолированно.

По прогнозам ВОЗ к 2030 г. в структуре смертности во всем мире ХОБЛ займет третье место. На данный момент как минимум 70 млн. жителей планеты страдают этим заболеванием. Пока не будет достигнут должный уровень мер по снижению активного и пассивного курения, население будет подвержено значительному риску этого заболевания.

История вопроса

Еще полвека назад были отмечены значительные отличия в клинике и патологической анатомии у больных с бронхообструкцией. Тогда при ХОБЛ классификация выглядела условно, точнее была представлена лишь двумя типами. Пациентов делили на две группы: если преобладал бронхитический компонент в клинике, то такой тип при ХОБЛ образно звучал как «синие отечники» (тип В), а тип А называли «розовые пыхтельщики» – символика преобладания эмфиземы. Образные сравнения сохранились в обиходе врачей по сей день, но классификация ХОБЛ претерпела много изменений.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

Позднее, с целью рационализации превентивных мер и терапии была введена классификация ХОБЛ по степени тяжести, которая определялась степенью ограничения скорости воздушного потока по показателям спирометрии. Но такая разбивка не учитывала выраженность клиники в данный момент времени, темпы ухудшения спирометрических данных, риск обострений, интеркуррентную патологию и, как следствие, не могла позволить управлять профилактикой заболевания и его терапией.

В 2011 году эксперты глобальной стратегии по лечению и профилактике ХОБЛ (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) интегрировали оценку течения этого заболевания с индивидуальным подходом к каждому пациенту. Теперь проводится учет риска и частоты обострений болезни, тяжесть течения и влияние сопутствующей патологии.

Объективное определение тяжести течения, типа болезни являются необходимыми для выбора рационального и адекватного лечения, а также предупреждения заболевания у предрасположенных лиц и прогрессирования болезни. Для идентификации этих характеристик используются такие параметры:

• степень бронхиальной обструкции;
• выраженность клинических проявлений;
• риск обострений.

В современной классификации термин «стадии ХОБЛ» заменен на «степени», но оперирование понятием стадийности в медицинской практике не считается ошибкой.

к оглавлению ↑

Степени тяжести

Бронхиальная обструкция – обязательный критерий диагноза ХОБЛ. Для оценки ее степени используется 2 метода: спирометрия и пикфлоуметрия. При проведении спирометрии определяют несколько параметров, но для принятия решения важны 2: ОФВ1/ФЖЕЛ и ОФВ1.

Лучшим показателем для степени обструкции является ОФВ1, а интегрирующим – ОФВ1/ФЖЕЛ.

Исследование проводится после вдыхания бронхорасширяющего препарата. Результаты сопоставляют с возрастом, массой тела, ростом, расой. Тяжесть течения определяют на основании ОФВ1 – этот параметр лежит в основе классификации GOLD. Для простоты использования классификации определены пороговые критерии.

Чем ниже показатель ОФВ1, тем выше риск частоты обострений, госпитализации и смерти. При второй степени обструкция становится необратимой. Во время обострения болезни наступает ухудшение дыхательных симптомов, требующих изменения лечения. Частота обострений у каждого пациента различная.

Клиницисты отметили в процессе своих наблюдений, что результаты спирометрии не отражают выраженность одышки, снижение устойчивости к физическим нагрузкам и, как следствие, качество жизни. После лечения обострения, когда пациент отмечает значительное улучшение самочувствия, показатель ОФВ1 может практически не измениться.

Данный феномен объясняется тем, что тяжесть течения заболевания и степень выраженности симптомов у каждого конкретного пациента определяется не только степенью обструкции, но и некоторыми другими факторами, которые отражают системные нарушения при ХОБЛ:

• атрофия мышц;
• кахексия;
• снижение массы тела.

Поэтому эксперты GOLD предложили комбинированную классификацию ХОБЛ, включающую, кроме ОФВ1, оценку риска обострений болезни, выраженность симптомов по специально разработанным шкалам. Анкеты (тесты) просты в исполнении и не требуют много времени. Тестирование, как правило, выполняется до и после лечения. С их помощью оценивается выраженность симптомов, общее состояние, качество жизни.

к оглавлению ↑

Выраженность симптомов

Для типирования ХОБЛ используются специально разработанные, валидные методы анкетирования MRС – «Шкала Медицинского исследовательского совета»; CAT, COPD Assessment Test, разработанный глобальной инициативой GOLD – «Тест для оценки ХОБЛ». Отметьте балл от 0 до 4, применимый к Вам:

Пройдите тест и оцените, как протекает Ваша болезнь легких:

Итоги теста: значения CAT≥10 или шкалы MRС≥2 свидетельствуют о значительной выраженности симптомов и являются критическими значениями. Для оценки силы клинических проявлений должна использоваться одна шкала, предпочтительнее CAT, т.к. она позволяет наиболее полно оценить состояние здоровья. К сожалению, российские врачи редко прибегают к анкетированию.

к оглавлению ↑

Риски и группы ХОБЛ

При разработке классификации риска при ХОБЛ, основывались на условиях и показателях, собранных при крупномасштабных клинических исследованиях (TORCH, UPLIFT, ECLIPSE):

• снижение спирометрических показателей сопряжено с риском смерти больного и повторяемостью обострений;
• нахождение в стационаре, вызванное обострением, связано с неудовлетворительным прогнозированием и высоким риском смерти.

При различных степенях тяжести прогноз частоты обострений рассчитывали на основании предыдущей истории болезни. Таблица «Риски»:

В оценке рисков обострения существует 3 способа:

1. Популяционный – по классификации степени тяжести ХОБЛ на основании данных спирометрии: при 3 степени и 4 определяется высокий риск.
2. Данные индивидуального анамнеза: если в прошлом году отмечается 2 и больше обострений, то риск последующих считается высоким.
3. История болезни пациента в момент госпитализации, которая вызвана обострением в предшествующем году.

Далее проводят интегральный комплексный подход к оценке ХОБЛ у каждого конкретного пациента (см.ниже).

к оглавлению ↑

Определение группы ХОБЛ

Пошаговые правила пользования интегрального способа оценки:

1. Провести оценку симптомов по шкале САТ, или одышки по MRC.
2. Посмотреть, к какой стороне квадрата относится результат: к левой стороне – «меньше симптомов», «меньше одышка», или к правой – «больше симптомов», «больше одышка».
3. Оценить, к какой стороне квадрата (верхней или нижней) относится результат рисков обострений по спирометрии. 1 и 2 уровень говорят о низком, а 3 и 4 – о высоком риске.
4. Указать, сколько было обострений у больного в прошлом году: если 0 и 1 – то риск низкий, если 2 и более – высокий.
5. Определить группу.

Определение группы ХОБЛ

Пример:

Исходные данные: 19 б. по анкете САТ, по параметрам спирометрии ОФВ1 – 56%, три обострения за прошедший год. Больной принадлежит к категории «больше симптомов» и определить его необходимо в группу В или D. По спирометрии – «низкий риск», но так как за последний год у него было три обострения – это говорит о «высоком риске», следственно данный больной относится к группе D. Это группа высокого риска госпитализаций, обострений и смерти.

На основании вышеизложенных критериев, больных с ХОБЛ разбивают на четыре группировки по риску обострений, госпитализаций и смерти.

Итогом данной группировки предусматривается рациональное и индивидуализированное лечение. Наиболее легко протекает заболевание у пациентов из группы А: прогноз по всем параметрам благоприятный.

к оглавлению ↑

Фенотипы ХОБЛ

Фенотипы при ХОБЛ представляют собой совокупность клинических, диагностических, патоморфологических признаков, сформировавшихся в процессе индивидуального развития заболевания.

Идентификация фенотипа позволяет максимально оптимизировать схему лечения.

Оценка биохимических параметров проводится в стадии обострения по показателям состояния антиоксидантной системы крови и оценивается по активности ферментов эритроцитов: каталазы и супероксиддисмутазы.

Таблица «Определение фенотипа по уровню отклонения ферментов антиоксидантной системы крови»:

Актуальным вопросом респираторной медицины считается проблема сочетания ХОБЛ и бронхиальной астмы (БА). Проявление коварства обструктивных заболеваний легких в способности смешать клинику двух заболеваний приводит к экономическим потерям, значительным трудностям лечения, профилактики обострений и предупреждения смертности.

Смешанный фенотип ХОБЛ – БА в современной пульмонологии не имеет четких критериев для классификации, диагностики и является предметом тщательного всестороннего изучения. Но некоторые отличия позволяют заподозрить у больного такой тип болезни.

Если болезнь обостряется более 2 раз в год, то говорят о фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями. Типирование, определение степени ХОБЛ, различные виды классификаций и многочисленные их доработки ставят перед собой важные цели: правильно диагностировать, адекватно лечить и затормозить процесс.

Дифференцировать различия между пациентами с этим заболеванием чрезвычайно важно, так как и количество обострений, и скорость прогрессирования или смерть, и ответ на лечение – показатели индивидуальные. Эксперты не останавливаются на достигнутом и продолжают искать пути усовершенствования классификации ХОБЛ.

Бондаренко Татьяна

Эксперт проекта OPnevmonii.ru

Статья помогла вам?

Дайте нам об этом знать — поставьте оценку

Загрузка…

портрет в деталях. XXVIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания uMEDp

Обсудив наиболее спорные вопросы ведения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и проанализировав фенотипические особенности течения заболевания, эксперты сошлись во мнении, что применение комбинаций ингаляционного глюкокортикостероида и бета-2-агониста длительного действия в форме экстрамелкодисперсного аэрозоля способствует снижению обострений и риска летального исхода.

Профессор, д.м.н. О.Н. Титова

Д.м.н. Н.А. Кузубова

Профессор, д.м.н. З.Р. Айсанов

К.м.н. Н.П. Княжеская

Актуальные вопросы лечения тяжелой хронической обструктивной болезни легких (к пятилетию региональной программы Санкт-Петербурга)

По словам директора На­учно-исследовательского института пульмонологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета (ПСПГМУ) им. акад. И.П. Павлова, главного пульмонолога Комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа, д.м.н., профессора Ольги Николаевны ТИТОВОЙ, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – одна из наиболее значимых и распространенных патологий респираторной системы. Согласно результатам эпидемиологического исследования GARD (Global Alliance against Respiratory Diseases, Глобальный альянс по борьбе с хроническими респираторными заболеваниями), у пациентов, имевших респираторные симптомы или факторы риска, спирометрические критерии ХОБЛ выявлены в 21,8% случаев. В пересчете на общую популяцию предполагаемая доля больных со спирометрически подтвержденным диагнозом ХОБЛ составляет 15,3% населения России¹.

Кроме того, ХОБЛ наряду с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом и злокачественными новообразованиями является одной из основных причин смерти в РФ. Заболеваемость ХОБЛ в России неуклонно растет. За последнее десятилетие (2007–2017 гг.) прирост составил 16,5%. Опубликованные статистические данные также свидетельствуют о низком уровне диагностики ХОБЛ. В частности, в России он составляет 20,5%¹. По оценочным критериям, в США и Европе недиагностированными остаются 17–78% пациентов, в Великобритании – 40%, Латинской Америке – 88,7%^{2, 3}.

В российской популяции больных ХОБЛ преобладают пациенты с тяжелым (42,37%) и крайне тяжелым (17,54%) течением заболевания. Среднетяжелая форма регистрируется в 31% случаев, легкая – в 4,78%⁴.

Одной из задач Городского пульмонологического центра, открытого в Санкт-Петербурге в 2013 г. при Введенской больнице, является лечение, диагностика и диспансерное наблюдение пациентов с тяжелой, крайне тяжелой бронхолегочной патологией, осложненной хронической дыхательной недостаточностью второй-третьей степени. В структуре больных с хронической дыхательной недостаточностью третьей степени на долю пациентов с тяжелой формой ХОБЛ приходится 62%, интерстициальным заболеванием легких – 11%, бронхиальной астмой (БА) – 17%.

Согласно классификации GOLD (Global Initiative for Chronic Ob­structive Lung Disease, Глобаль­ная инициатива по диагностике и лечению), в группу D входят больные ХОБЛ с выраженными симптомами, частыми обострениями, выраженной бронхиальной обструкцией⁵. В Городском пульмонологическом центре наблюдаются пациенты группы D с различными фенотипами ХОБЛ. По данным, представленным профессором О.Н. Титовой, эмфизематозный фенотип отмечается у 5% больных, бронхитический – у 29%, смешанный – у 48%. Фенотип ХОБЛ с обратимой бронхиальной обструкцией, сочетанием БА и ХОБЛ, встречается в 18% случаев. Большинство пациентов с тяжелой формой ХОБЛ имеют сопутствующие заболевания, среди которых преобладает артериальная гипертензия разных видов, стадий и риска (62%). Второе место занимают ишемическая болезнь сердца (41%) и хроническая сердечная недостаточность (29%). Сахарный диабет встречается у 18% больных ХОБЛ.

У пациентов с тяжелой формой ХОБЛ используют комбинированную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) и длительно действующими бета-2-агонистами (ДДБА), а также тройную терапию с включением еще одного бронходилататора – М-холинолитика длительного действия. Вместе с тем длительное применение ИГКС у пожилых пациентов приводит к развитию осложнений, таких как осиплость голоса, оральный кандидоз, гематома на коже, пневмония, остеопороз, катаракта. Пневмония, особенно во время эпидемии гриппа, значительно повышает риск смерти больных ХОБЛ.

В международных рекомендациях по лечению ХОБЛ приведен алгоритм ведения больных с тяжелой ХОБЛ (группа D). В качестве стартовой терапии рекомендованы двойная бронходилатация комбинацией ДДБА и длительно действующими антихолинергическими препаратами (ДДАХП)⁵.

Одним из основных звеньев патогенеза ХОБЛ является хронический воспалительный процесс. Наиболее доступными в настоящее время противовоспалительными средствами для лечения ХОБЛ в реальной клинической практике остаются ИГКС. По разным данным, ИГКС эффективны у 1/3 пациентов с тяжелым течением ХОБЛ, особенно у больных с высоким уровнем эозинофилов в крови⁶.

Сегодня больные ХОБЛ применяют бронходилатирующий препарат, в состав которого входят беклометазона дипропионат и формотерол (Фостер). Экстрамелкодисперсная форма ингаляционного препарата Фостер обеспечивает высокую легочную депозицию независимо от наличия и выраженности бронхиальной обструкции⁷.

Данные клинических исследований подтверждают выраженную противовоспалительную эффективность препарата Фостер при ХОБЛ. На фоне применения препарата у больных ХОБЛ снижается риск развития осложнений, в частности пневмонии. Доказано преимущество Фостера перед комбинацией будесонида и формотерола и монотерапией формотеролом в увеличении форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Кроме того, Фостер способствует повышению толерантности к физической нагрузке при выполнении теста с шестиминутной ходьбой. Экстрамелкодисперсная комбинация (Фостер) в отличие от неэкстрамелкодисперсных комбинаций в большей степени оказывает влияние на малые дыхательные пути^{8, 9}.

Согласно результатам исследования FUTURE, изменения показателей объема форсируемого выдоха за первую секунду (ОФВ₁) на фоне приема препарата Фостер более значительные, чем при использовании высоких доз комбинированного препарата – салметерола и флутиказона пропионата¹⁰.

В заключение профессор О.Н. Ти­това подчеркнула, что уровень смертности пациентов с ХОБЛ в Санкт-Петербурге в 2,5 раза ниже, чем в среднем по России, и сохраняется на относительно стабильном уровне. Тем не менее ХОБЛ остается актуальной и пока нерешенной проблемой здравоохранения. Центральное звено в терапии ХОБЛ – бронхолитики длительного действия. Пациентам с тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ с частыми обострениями неинфекционного характера целесообразно назначать экстрамелкодисперсный препарат Фостер. Он оказывает выраженное противовоспалительное действие, сопряженное с активацией репаративных процессов в легких, восстановлением иммунобарьерной целостности и функциональной полноценности бронхоальвеолярного эпителия.

Внедрение программы респираторной поддержки больным ХОБЛ, осложненной хронической дыхательной недостаточностью второй-третьей степени, с применением длительной кислородотерапии и реабилитационного лечения, позволит повысить качество жизни, увеличить физическую активность и выживаемость.

Патофизиологические механизмы формирования ХОБЛ

Как отметила д.м.н., заместитель директора по научной работе НИИ пульмонологии ПСПГМУ им. акад. И.П. Пав­лова, руководитель Городского пульмонологического центра Санкт-Петербургского ГБУЗ «Введенская больница» Наталия Анатольевна КУЗУБОВА, определение понятия ХОБЛ сформулировано относительно недавно. В 1998 г. Всемирной организацией здравоохранения, Национальным институтом здоровья и Национальным институтом сердца, легких и крови США была разработана классификация GOLD с целью улучшения диагностики и лечения ХОБЛ. С момента первого издания в начале 2000-х гг. рекомендации неоднократно пересматривались. Уже в 2003 г. в документе подчеркивалось, что в основе формирования вентиляционных нарушений и ограничения воздушного потока при ХОБЛ лежит воспаление. Сегодня известно, что в развитии воспалительного ответа участвуют не только иммунные механизмы, но и нервная система. Нейрогенные механизмы формируют нейрогенный характер воспаления, который вносит весомый вклад в развитие воспалительного процесса в любом органе, в том числе респираторной системе. Основные структуры нейрогенных механизмов – нейромедиаторы, рецепторы, автономная нервная регуляция.

В зависимости от тяжести воспалительного процесса концентрация нейтрофилов в дыхательных путях увеличивается. Содержание нейтрофилов в мокроте пациентов с ХОБЛ ассоциировано с быстрым снижением ОФВ₁.

В настоящее время продолжается поиск лекарственных препаратов, влияющих на воспаление при ХОБЛ. Известно, что ИГКС оказывают противовоспалительное действие и характеризуются как внегеномными, так и геномными эффектами. Среди внегеномных эффектов выделяют снижение миграции лейкоцитов¹¹.

ИГКС, используемые у больных ХОБЛ, способствуют уменьшению активности и концентрации нейтрофилов в дыхательных путях. Например, снижение концентрации нейтрофилов в дыхательных путях при ХОБЛ отмечается на фоне применения будесонида^{12, 13}.

В развитии воспаления при ХОБЛ определенную роль играет эндотелиально-лейкоцитарное взаимодействие. Лейкоциты из кровотока попадают в легочную ткань через эндотелий сосудов. Нарушается регуляция циркуляции лейкоцитов, возникает эндотелиальная дисфункция. Именно она запускает все патологические процессы. На фоне применения ИГКС уменьшается дисфункция эндотелия, происходит торможение трансэндотелиальной миграции лейкоцитов, снижается воспаление в легочной ткани. Негеномные эффекты ГКС реализуются через ряд нейрогенных механизмов. Один из основных нейрогенных механизмов ГКС опосредуется С-волокнами. При тяжелой стадии ХОБЛ С-волокна повреждаются, субстрат нейрогенной активности ИГКС исчезает.

Исследователи изучали влияние преднизолона на сокращение бронхов у экспериментальных животных¹⁴. Для инактивации нервных окончаний С-волокон крысам подкожно вводили капсаицин, после чего в течение 15 дней подвергали воздействию NO₂. Преднизолон добавляли в перфузат, в котором находились препараты бронхов. Инактивация нервных окончаний афферентных С-волокон капсаицином полностью предотвращала расслабляющий эффект ГКС на гладкие мышцы бронхов. Ученые сделали вывод, что капсаицин и преднизолон взаимодействовали с капсаицин-чувствительными афферентными С-волокнами.

В другом экспериментальном исследовании изучали противовоспалительный эффект препарата Фостер на модели ХОБЛ. Самцов крысы линии Вистар на протяжении 60 дней ежедневно в течение 1,5–2 часов подвергали ингаляционному воздействию NO₂. Животных разделили на группы. Первая (контрольная) группа представляла собой модель ХОБЛ. Во второй группе с 30-го по 60-й день использовали ингаляции препарата Фостер. В третью группу вошли интактные животные. Анализ данных показал, что в группе Фостера улучшились показатели клеточного состава жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) (макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты). Отмечалось также положительное влияние Фостера на цитокиново-ферментный профиль ЖБАЛ крыс на модели ХОБЛ. Кроме того, на фоне применения препарата Фостер улучшились показатели функциональной активности бронхоальвеолярного эпителия крыс. Результаты морфологического исследования показали, что после лечения препаратом Фостер легочная ткань практически восстановилась, сохранялись незначительная клеточная инфильтрация и перерастяжение альвеол и альвеолярных ходов. Структура бронхиального эпителия нормализовалась.

По мнению Н.А. Кузубовой, данные экспериментальных и клинических исследований подтверждают целесообразность назначения ИГКС в комбинации с ДДБА на ранних стадиях ХОБЛ – до необратимых изменений в эпителии бронхов.

Показано, что персистирующее системное воспаление увеличивает риск летальных исходов и обострений у больных ХОБЛ. ИГКС у таких пациентов снижают частоту обострений, риск смерти¹⁵, риск среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ¹⁶.

Препарат Фостер положительно влияет на транзиторный индекс одышки. Эффективность препарата в отношении одышки соответствует таковой высоких доз флутиказона/салметерола¹⁰.

По сравнению с будесонидом/формотеролом Фостер демонстрирует более значимое влияние на уровень толерантности к физической нагрузке¹⁷.

Докладчик привела пример из реальной клинической практики.

Пациент И., 68 лет. Диагноз: ХОБЛ, группа D, GOLD 3, эмфизематозно-бронхитический фенотип с частыми обострениями, стадия нестабильной ремиссии. Дыхательная недостаточность первой стадии (РаО₂ – 76 мм рт. ст.), легочная гипертензия – 1 (систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) – 48 мм рт. ст.).

Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, атеросклеротический кардиосклероз с нарушением сердечного ритма по типу частой одиночной суправентрикулярной экстрасистолии.

Больному рекомендована терапия препаратом Фостер 12/200 мкг два раза в день в сочетании с тиотропия бромидом (5 мкг днем), а также назначен беродуал (при необходимости), ситуационная длительная кислородотерапия, терапия сопутствующих состояний (лозартан и бисопролол).

Через год терапии отмечались улучшение микроциркуляции, снижение уровня СДЛА, уменьшение размеров правых отделов сердца. Самочувствие пациента значительно улучшилось (уменьшение одышки, легкое отхождение в утренние часы светлой мокроты, отсутствие на протяжении суток кашля). За год больной перенес одно обострение средней степени тяжести, лечение получал амбулаторно. Показатели шестиминутного шагового теста изменились с 210 до 312 метров.

На фоне терапии свободной тройной комбинацией у больного уменьшилось число обострений, изменился уровень газообмена, улучшились показатели сатурации. Спустя два года от начала терапии пациент сохраняет активность в быту, усиления одышки не отмечает. Однократное обострение в год не требует госпитализации. Показатели вентиляционной функции легких, гемодинамики малого круга кровообращения, микроциркуляции легких – без динамики. Уровень артериального давления на уровне целевых показателей, нарушений ритма нет.

Таким образом, тройная комбинация, включающая в себя ИГКС + ДДБА (Фостер) и ДДАХП (тиотропия бромид), обеспечивает клинически значимое улучшение качества жизни пациентов с ХОБЛ и частыми обострениями.

Завершая выступление, Н.А. Кузу­бова отметила, что ИГКС целесообразно применять в случае частых обострений ХОБЛ. При этом ИГКС не следует назначать в высоких дозах. Противовоспалительный эффект ИГКС незначителен в силу иммунных механизмов, но выражен за счет влияния на нейрогенные воспалительные каскады, которые в свою очередь опосредованно подавляют иммунные факторы воспаления. ИГКС назначают в комбинации с бронхолитиками в силу их синергетического эффекта. Среди комбинаций ДДБА/ИГКС в лечении пациентов с ХОБЛ преимущество имеет экстрамелкодисперсная комбинация, поскольку влияет не только на мелкие бронхи, но и на сосуды, улучшает состояние функции эндотелия. Это особенно важно при сочетанной сердечно-сосудистой патологии.

Функциональные фенотипы ХОБЛ

В начале выступления д.м.н., профессор кафедры пульмонологии ФДПО, заведующий кафедрой доказательной медицины Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, заместитель директора и заведующий клинико-физиологическим отделом НИИ пульмонологии ФМБА России Заурбек Рамазанович АЙСАНОВ обратил внимание аудитории на неоднозначную трактовку понятия «фенотип» при различных заболеваниях, в частности БА и ХОБЛ. Клинический фенотип ХОБЛ – характерная черта или комбинация черт, позволяющая установить различия между пациентами с ХОБЛ, связанные с клинически значимыми исходами (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания, смерть)¹⁸. Принято выделять эмфизематозный и бронхитический фенотипы ХОБЛ. Однако на самом деле все значительно сложнее. Появляются новые данные о формировании фенотипов в зависимости от индивидуальных характеристик течения заболевания, в частности особенностей функции легких. В исследовании ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints) показано, что скорость снижения легочной функции у больных ХОБЛ вариабельна. В течение трех лет наблюдения у 38% пациентов с ХОБЛ скорость снижения ОФВ₁ превысила 40 мл/год, у 31% – 20–40 мл/год. У 23% легочная функция оставалась стабильной. Кроме того, у 4% больных в течение трехлетнего наблюдения показатели ОФВ₁ увеличивались на 20–40 мл/год, у 4% – более чем на 40 мл/год¹⁹.

Таким образом, ведение больных ХОБЛ подразумевает учет индивидуального функционального фенотипа, отличающегося динамикой показателей легочной функции в зависимости от различных факторов (возраста, курения, наличия бронхолегочных заболеваний и др.). В снижении ОФВ₁ большую роль играет болезнь мелких бронхов²⁰.

Не менее актуальна проблема «респондеров» и «нереспондеров». Речь идет о пациентах, по-разному отвечающих на терапию бронходилататорами. Результаты исследований подтверждают высокую степень вероятности вариабельности бронходилатационного ответа у больных ХОБЛ. Так, у одних и тех же пациентов при разных визитах результаты бронходилатационного теста неодинаковы²¹.

Не следует забывать, что обратимость бронхиальной обструкции – величина вариабельная и у одного и того же больного в разные периоды может быть различной. На бронходилатационный ответ влияет множество факторов. Кроме того, индивидуальная вариабельность ответов связана с сопутствующей эмфиземой.

В ряде случаев результаты инструментальных исследований противоречат субъективным (симптоматическим) данным о состоянии пациента. У одних пациентов имеет место сочетание инструментального и симптоматического ответа на бронходилататор, у других – положительный ответ по инструментальным критериям (увеличение ОФВ₁), который не сопровождается симптоматическим улучшением. Еще один тип бронходилатационного ответа характеризуется улучшением симптомов в отсутствие инструментального ответа.

В чем причина расхождения инструментального и субъективного ответов? Различают ответ потока, объемный и комбинированный типы бронходилатационных ответов. Объемный ответ в большей степени характерен для эмфиземы. Чем больше распространенность ответа, тем больше объемный ответ. В свою очередь вероятность ответа на бронходилатацию повышается при выраженности ОФВ₁. Этот феномен дефляции (уменьшения объема) очень важен в субъективных ощущениях в ответ на бронходилатационную терапию. В 24% случаев пациенты с ХОБЛ не отвечают на бронходилатацию. Комбинированный ответ встречается в 22% случаев, ответ потока, при котором ОФВ₁ увеличивается, а остаточный объем нет, – в 11% случаев. При объемном ответе снижаются остаточный объем и функциональная остаточная емкость. Он регистрируется у 43% пациентов²².

Поражение мелких бронхов – распространенный фенотип ХОБЛ. Мелкие дыхательные пути отличает высокий функциональный резерв, что обусловливает длительное отсутствие симптомов. В малых дыхательных путях отсутствуют хрящ и железы, воздух движется ламинарным потоком. Малые (диаметром менее 2 мм) дыхательные пути составляют около 98,9% общего объема легких и отличаются низкой скоростью линейного потока²³. Поэтому традиционные функциональные методы измерения воздушного потока неэффективны для распознавания патологии мелких дыхательных путей на ранних стадиях заболевания.

Поражение малых дыхательных путей может привести к формированию «воздушных ловушек». Существующие методы оценки функции мелких дыхательных путей в практике, к сожалению, широкого распространения не получили. Среди них можно выделить функциональные тесты (FEF_25–75, RV), метод «заклинивания», импульсную осциллометрию. Для ранней диагностики патологии малых дыхательных путей эффективным методом считается измерение вымывания азота из легких при вдохе кислорода²⁴.

Измерение сопротивления дыхательных путей служит важным диагностическим параметром для выявления патологии. В исследовании с участием пациентов с БА измеряли показатели сопротивления мелких дыхательных путей в норме и при БА с помощью инвазивного метода «заклинивания». Оказалось, что у пациентов с патологией мелких бронхов сопротивление периферических дыхательных путей в семь раз больше^{25, 26}.

Наиболее перспективный, но по непонятным причинам мало применяемый неинвазивный метод оценки функции малых дыхательных путей – импульсная осциллометрия. Этот метод позволяет оценить респираторное сопротивление, выявить нарушения легочной вентиляции, определить уровень бронхиальной обструкции. Импульсная осциллометрия отличается простотой исполнения и не требует усилий пациента.

Профессор З.Р. Айсанов подчеркнул, что у больных ХОБЛ необходимо обращать внимание на такое значимое патофизиологическое нарушение, как легочная гиперинфляция.

Крупный бронх имеет хрящи, мелкие бронхи крепятся к легочной ткани за счет межальвеолярных перегородок. В условиях потери эластической тяги легких (эмфизема) на выдохе дыхательные пути под влиянием повышенного внутриплеврального давления схлопываются. В результате на вдохе они обладают большей проводимостью, чем на выдохе. Это является причиной гипервоздушности. Меняется структура легочных объемов. Сначала, когда изменяется структура, возникает относительная гиперинфляция, общая емкость легких остается на прежнем уровне. При абсолютной гиперинфляции объем легких изменяется настолько, что приводит к увеличению общей емкости легких. Развивается статическая гиперинфляция. Результатом дисбаланса между объемами вдыхаемого и выдыхаемого воздуха становится динамическая гиперинфляция, которая также зависит от состояния мелких дыхательных путей. Чем выше стадия ХОБЛ, тем больше гипервоздушность и тем меньше параметр емкости вдоха, измеряемый в конце нагрузки.

Подводя итог, профессор З.Р. Айса­нов подчеркнул, что современные терапевтические подходы, основанные на результатах научных исследований, позволяют оценить разнообразие фенотипических особенностей у пациентов с ХОБЛ. В каждом конкретном случае имеет место сочетание различных показателей бронхиальной проводимости, воздухонаполненности, воздушных потоков, диффузионной способности легких. Это определяет индивидуальный фенотип. Знание особенностей конкретного функционального фенотипа ХОБЛ позволяет индивидуализировать лечение и выбрать наиболее оптимальный способ терапии.

ХОБЛ: трудности лечения и способы преодоления

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры пульмонологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Надежда Павловна КНЯЖЕСКАЯ рассказала о современных методах лечения пациентов с определенными фенотипами ХОБЛ в реальной практике. Она отметила, что вопросы, касающиеся применения ИГКС при ХОБЛ, обсуждаются не один год. Однако практическим врачам уже сейчас необходимо устанавливать диагноз и лечить больных ХОБЛ.

Современный подход к лечению ХОБЛ основан на фенотипических особенностях заболевания в каждом конкретном случае. Выделяют следующие фенотипы ХОБЛ: бронхитический с частыми обострениями, бронхитический с редкими обострениями, эмфизематозный с частыми обострениями, эмфизематозный с редкими обострениями, а также сочетание БА и ХОБЛ. Так называемый перекрест БА/ХОБЛ характеризуется персистирующим ограничением воздушного потока и симптомами, обычно связанными с БА, а также рядом симптомов, характерных для ХОБЛ. Перекрест БА/ХОБЛ определяется по симптомам, свойственным как БА, так и ХОБЛ.

Обновленное и дополненное в 2017 г. руководство по лечению и профилактике бронхиальной астмы GINA (Global Initiative for Asthma) предлагает удалить слово «синдром» из предыдущей терминологии «синдром перекреста БА/ХОБЛ»²⁷.

Рекомендации GINA по лечению БА/ХОБЛ основаны прежде всего на безопасности. Стартовая терапия включает ИГКС в низкой или средней дозе с добавлением ДДБА и/или ДДАХП.

В руководстве GINA сказано, что отличить БА от ХОБЛ проблематично, особенно когда речь идет о курильщиках и пожилых пациентах. У некоторых больных имеются клинические признаки и астмы, и ХОБЛ. Описательный термин «сочетание астмы/ХОБЛ» (Asthma and COPD Overlap, АСО) полезен для клиницистов, исследователей и регуляторов. Он напоминает о потребности таких пациентов в адекватной терапии. Большинство руководств и клинических испытаний касаются либо одной, либо другой патологии. Вместе с тем термин «сочетание БА/ХОБЛ» не описывает одну болезнь, а скорее подразумевает несколько различных форм заболеваний дыхательных путей (фенотипы), вызванных рядом основных механизмов. Консенсусное описание сочетания БА и ХОБЛ предназначено для предоставления клиницистам промежуточных рекомендаций.

По сравнению с больными БА или ХОБЛ у пациентов с симптомами и ХОБЛ, и БА исходы значительно хуже. У них имеют место более частые обострения, более низкое качество жизни, более быстрое снижение функции легких, более высокий уровень смертности, тяжелые симптомы в утренние и ночные часы, наиболее неблагоприятный прогноз²⁸. Данные проспективного популяционного исследования с участием 8382 пациентов продемонстрировали, что сочетание указанных заболеваний способствует ухудшению состояния больных и повышает риск госпитализаций в связи с тяжелыми обострениями и ранних летальных исходов²⁹.

В большинстве случаев пациент с сочетанием БА/ХОБЛ – пациент в возрасте 50 лет и старше, с сопутствующими заболеваниями, такими как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, ожирение, сахарный диабет, сердечно-сосудистая патология.

Как показал опрос, в реальной клинической практике большинству пациентов с сочетанием астмы и ХОБЛ назначали терапию по поводу ХОБЛ. Учитывая высокую частоту обострений и симптомов у таких больных, необходимо оптимизировать лечение. По мнению специалистов, сочетание БА и ХОБЛ требует более ясных терапевтических подходов³⁰.

При подозрении на сочетание БА/ХОБЛ целесообразно назначать лечение как при БА и продолжать его до тех пор, пока не будут получены результаты исследований, подтверждающие или опровергающие исходное предположение. В схему лечения обязательно включаются ИГКС (в низкой или умеренной дозе в зависимости от выраженности симптомов). Если пациент ранее получал ДДБА, они также должны входить в схему терапии.

Таким образом, при наличии симптомов персистирующей БА и ХОБЛ лечение начинается с назначения комбинации ИГКС и ДДБА, а также ДДАХП.

Н.П. Княжеская представила историю болезни пациентки 1961 года рождения. Жалобы на приступы затрудненного дыхания в ночные часы до двух раз в сутки, в дневные – до 6–8 раз в неделю, постоянные симптомы БА (одышка, периодический сухой кашель, хриплое дыхание). Диагноз БА установлен в возрасте 37 лет. Аллергообследование выявило гиперчувствительность к бытовым и эпидермальным аллергенам. У специалистов после установления диагноза не наблюдалась, базисную терапию не получала. Периодически принимала короткодействующие бета-2-агонисты. Отмечалась одышка при физической нагрузке. Индекс курения – 35 пачко-лет. За три недели до госпитализации пациентка перенесла острую респираторную вирусную инфекцию, после чего усилились одышка при физической нагрузке, затрудненность дыхания. Сопутствующее заболевание – хронический аллергический ринит. После обращения к пульмонологу проведена спирометрия: снижение ОФВ₁ до 44% должного значения. Тест с сальбутамолом отрицательный. Диагностированы ХОБЛ и БА, назначен комбинированный препарат фенотерол/ипратропия бромид. Несмотря на проведенную терапию, пациентка с астматическим статусом была доставлена в реанимационное отделение, позднее переведена в терапевтическое отделение. Следует отметить, что такой низкий уровень ОФВ₁ при ХОБЛ сопровождается, как правило, коморбидными состояниями и резким ограничением толерантности к физической нагрузке. Однако данная пациентка не имела коморбидных состояний, характерных для ХОБЛ, активно работала (бухгалтер). Ей назначили стандартное лечение астматического статуса, небулайзерную терапию бронхолитиками и ИГКС. После проведенного лечения ФЖЕЛ – 98% должного значения, ОФВ₁ – 69%, диффузионная способность легких – 82%. Компьютерная томография выявила признаки умеренной гетерогенности, на вдохе – без особенностей. Признаков эмфиземы, ХОБЛ нет. Клинический анализ крови: эозинофилия – 7%. Уровень иммуноглобулина E – 280 Ме/мл. Диагноз: БА, аллергическая, тяжелого течения, неконтролируемая (4-я ступень терапии). Гиперчувствительность к бытовым и эпидермальным аллергенам. Хронический аллергический ринит. Состояние после перенесенного астматического статуса. Пациентка выписана из стационара.

При выборе терапии специалисты недооценили роль БА, соответствующее лечение не проводилось. У больной ошибочно диагностирован синдром перекреста БА/ХОБЛ. Выбор терапии должен базироваться на анамнезе, прежде всего анамнезе курения. Курящим пациентам сразу назначают комбинированную терапию ИГКС и ДДБА. На фоне курения у пациентов повреждаются мелкие дыхательные пути. В этом случае наиболее эффективны экстрамелкодисперсные субстанции ИГКС/ДДБА. Экстрамелкодисперсные аэрозоли ИГКС/ДДБА в невысоких дозах попадают в дистальные отделы бронхиального дерева  больных БА и ХОБЛ независимо от качества вдоха и оказывают направленное терапевтическое действие.

В рассматриваемом случае пациентке назначили комбинированный экстрамелкодисперсный препарат беклометазона дипропионат/формотерол в форме дозированного аэрозольного ингалятора (Фостер) в связи с курением в анамнезе, наличием эозинофильного ответа и признаками поражения малых дыхательных путей.

Завершая выступление, докладчик подчеркнула, что ряд вопросов, касающихся лечения различных фенотипов ХОБЛ, остается нерешенным и требует пристального внимания специалистов.

Заключение

Выбор оптимальной терапии для лечения пациентов с ХОБЛ остается актуальной проблемой современной респираторной медицины. Частота изменения схем выбора терапии в международных и российских клинических рекомендациях показывает, что до финального решения вопроса еще далеко.

В настоящее время в качестве терапии первой линии предлагается рассматривать бронходилататоры длительного действия – в монорежиме или комбинации. Однако очевидным представляется тот факт, что у определенных категорий пациентов течение ХОБЛ требует также применения противовоспалительной терапии.

Использование ИГКС у пациентов с ХОБЛ имеет как преимущества, так и недостатки, поэтому краеугольным камнем терапии является установление критериев, определяющих отношение пациента к категории, требующей применения ИГКС.

Возможным способом улучшения отношения «риск – польза» является использование экстрамелкодисперсной комбинации ИГКС и ДДБА, частицы которой проникают непосредственно в малые дыхательные пути – основное место развития воспалительного процесса при ХОБЛ и для которой эквипотентные дозы ИГКС достоверно ниже, чем для комбинаций с более крупными частицами.

Препарат Фостер («Кьези Фармасьютикалс») – комбинированное бронходилатирующее средство, в состав которого входят ИГКС беклометазона дипропионат и ДДБА формотерол. Беклометазона дипропионат и формотерол обладают синергетическим эффектом.

Препарат Фостер выпускается в форме экстрамелкодисперсного аэрозоля. Экстрамелкие частицы препарата характеризуются высокой степенью депонирования и равномерным распределением в легких, в том числе в малых дыхательных путях. Кроме того, высокая легочная депозиция препарата не зависит от наличия и выраженности бронхиальной обструкции. Экстрамелкодисперсная фиксированная комбинация беклометазона и формотерола Фостер признана эффективным средством у больных БА и ХОБЛ с частыми обострениями. На фоне лечения препаратом Фостер снижаются выраженность симптомов, риск развития обострений и прогрессирования заболевания, повышается качество жизни.

Генотип против фенотипа: примеры и определения

Любой организм является побочным продуктом как его генетической структуры, так и окружающей среды. Чтобы понять это в деталях, мы должны сначала оценить базовый генетический словарь и концепции. Здесь мы даем определения терминов генотип и фенотип , обсуждаем их взаимосвязь и рассматриваем, почему и как мы могли бы их изучить.

Что такое определение генотипа?

В биологии ген — это часть ДНК, которая кодирует признак.Точное расположение нуклеотидов (каждый из которых состоит из фосфатной группы, сахара и основания) в гене может различаться между копиями одного и того же гена. Следовательно, у разных организмов ген может существовать в разных формах. Эти разные формы известны как аллели. Точное фиксированное положение на хромосоме, содержащее конкретный ген, известно как локус.

Диплоидный организм наследует либо две копии одного и того же аллеля, либо одну копию двух разных аллелей от своих родителей. Если человек наследует два идентичных аллеля, его генотип считается гомозиготным по этому локусу.

Однако, если они обладают двумя разными аллелями, их генотип классифицируется как гетерозиготный для этого локуса. Аллели одного и того же гена могут быть аутосомно-доминантными или рецессивными. Аутосомно-доминантный аллель всегда будет предпочтительно выражаться по сравнению с рецессивным аллелем.

Последующая комбинация аллелей, которыми обладает человек для определенного гена, — это его генотип .

Примеры генотипов

Рассмотрим классический пример — цвет глаз.

• Ген кодирует цвет глаз.
• В этом примере аллель либо коричневый, либо синий, причем один унаследован от матери, а другой — от отца.
• Коричневый аллель является доминантным (B), а синий аллель — рецессивным (b). Если ребенок наследует два разных аллеля (гетерозиготных), то у него будут карие глаза. Чтобы у ребенка были голубые глаза, они должны быть гомозиготными по аллелю голубого глаза.

Рис. 1. Диаграмма наследования, в которой подробно показано, как индивид может унаследовать голубые или карие глаза в зависимости от аллелей, которые носят их родители, при этом аллель цвета карих глаз является доминантным, а аллель цвета голубых глаз — рецессивным.

Другие примеры генотипа включают:

• Цвет волос
• Рост
• Размер обуви

Что такое определение фенотипа?

Сумма наблюдаемых характеристик организма — это их фенотип. Ключевое различие между фенотипом и генотипом состоит в том, что в то время как генотип наследуется от родителей организма, фенотип — нет.

Хотя фенотип влияет на генотип, генотип не равен фенотипу.На фенотип влияет генотип и факторы, в том числе:

• Эпигенетические модификации
• Факторы окружающей среды и образа жизни

Рисунок 2: Фламинго естественно белого цвета, их вызывают только пигменты организмов, которые они едят стать ярко-розовым.

Примеры фенотипов

Факторы окружающей среды, которые могут влиять на фенотип, включают питание, температуру, влажность и стресс.Фламинго — классический пример того, как окружающая среда влияет на фенотип. Несмотря на то, что они известны своим ярко-розовым цветом, их естественный цвет белый — розовый цвет вызван пигментами организмов в их рационе.

Второй пример — цвет кожи человека. Наши гены контролируют количество и тип производимого нами меланина, однако воздействие ультрафиолетового света в солнечном климате вызывает потемнение существующего меланина и способствует усилению меланогенеза и, следовательно, более темной коже.

Генотип против фенотипа: наблюдение

Наблюдать за фенотипом просто — мы смотрим на внешние особенности и характеристики организма и делаем выводы о них.Однако наблюдение за генотипом немного сложнее.

Генотипирование — это процесс, при котором различия в генотипе человека анализируются с помощью биологических анализов. Полученные данные затем можно сравнить либо с последовательностью второго человека, либо с базой данных последовательностей.

Ранее генотипирование позволяло получать только частичные последовательности. Теперь, благодаря крупным технологическим достижениям последних лет, мы получили самое современное секвенирование всего генома.

Рис. 3. Рабочий процесс, изображающий различные этапы секвенирования всего генома (WGS).

(WGS) позволяет получать целые последовательности. WGS — это эффективный процесс, который становится все более доступным и предполагает использование высокопроизводительных методов секвенирования, таких как секвенирование одной молекулы в реальном времени (SMRT), для идентификации исходной последовательности нуклеотидов, составляющих ДНК организма.

WGS — это не единственный способ анализа генома организма. Доступны различные методы.

Почему важно изучать генотип и фенотип?

Понимание взаимосвязи между генотипом и фенотипом может быть чрезвычайно полезным в различных областях исследований.

Особенно интересная область — фармакогеномика. Генетические вариации могут возникать в ферментах печени, необходимых для метаболизма лекарств, таких как CYP450. Следовательно, фенотип человека, то есть его способность метаболизировать конкретное лекарство, может варьироваться в зависимости от того, какой формой гена, кодирующего фермент, он обладает. Для фармацевтических компаний и врачей эти знания являются ключевыми для определения рекомендуемых дозировок лекарств для разных групп населения.

Совместное использование методов генотипирования и фенотипирования оказывается лучше, чем использование только генотипических тестов.В сравнительном клиническом исследовании фармакогеномики мультиплексный подход выявил большие различия в способности метаболизма лекарств, чем это было предсказано только генотипированием. Это имеет важное значение для персонализированной медицины и подчеркивает необходимость проявлять осторожность, полагаясь исключительно на генотипирование.

Как мы можем изучить взаимосвязь между генотипом и фенотипом?

Используя модели животных, например мышей, ученые могут генетически модифицировать организм так, чтобы он больше не экспрессировал определенный ген — известные как «нокаутные мыши».Сравнивая фенотип этого животного с фенотипом дикого типа (то есть фенотипом, который существует, когда ген не был удален), мы можем изучить роль определенных генов в обеспечении определенных фенотипов.

Инициатива в области информатики генома мышей (MGI) составила базу данных тысяч фенотипов, которые могут быть созданы и изучены, а также генов, которые должны быть выбиты для получения каждого конкретного фенотипа.

Диаграмма генотипа и фенотипа:

.

Разница между генотипом и фенотипом

• • БЕСПЛАТНАЯ ЗАПИСЬ КЛАСС
  • КОНКУРСНЫЕ ЭКЗАМЕНА
    • BNAT
    • Классы
      • Класс 1-3
      • Класс 4-5
      • Класс 6-10
      • Класс 110003 CBSE
        • Книги NCERT
          • Книги NCERT для класса 5
          • Книги NCERT, класс 6
          • Книги NCERT для класса 7
          • Книги NCERT для класса 8
          • Книги NCERT для класса 9
          • Книги NCERT для класса 10
          • NCERT Книги для класса 11
          • NCERT Книги для класса 12
        • NCERT Exemplar
          • NCERT Exemplar Class 8
          • NCERT Exemplar Class 9
          • NCERT Exemplar Class 10
          • NCERT Exemplar Class 11

          9plar

          • RS Aggarwal
            • RS Aggarwal Решения класса 12
            • RS Aggarwal Class 11 Solutions
            • RS Aggarwal Решения класса 10
            • Решения RS Aggarwal класса 9
            • Решения RS Aggarwal класса 8
            • Решения RS Aggarwal класса 7
            • Решения RS Aggarwal класса 6
          • RD Sharma
            • RD Sharma Class 6 Решения
            • RD Sharma Class 7 Решения
            • Решения RD Sharma Class 8
            • Решения RD Sharma Class 9
            • Решения RD Sharma Class 10
            • Решения RD Sharma Class 11
            • Решения RD Sharma Class 12
          • PHYSICS
            • Механика
            • Оптика
            • Термодинамика
            • Электромагнетизм
          • ХИМИЯ
            • Органическая химия
            • Неорганическая химия
            • Периодическая таблица
          • MATHS
            • Статистика
            • 9000 Pro Числа
            • Числа
            • 9000 Pro Числа Тр Игонометрические функции
            • Взаимосвязи и функции
            • Последовательности и серии
            • Таблицы умножения
            • Детерминанты и матрицы
            • Прибыль и убытки
            • Полиномиальные уравнения
            • Деление фракций
          • Microology
            0003000
          • FORMULAS
            • Математические формулы
            • Алгебраные формулы
            • Тригонометрические формулы
            • Геометрические формулы
          • КАЛЬКУЛЯТОРЫ
            • Математические калькуляторы

            0003000

            • 000 CALCULATORS
            • 000
            • 000 Калькуляторы по химии 900 Образцы документов для класса 6
            • Образцы документов CBSE для класса 7
            • Образцы документов CBSE для класса 8
            • Образцы документов CBSE для класса 9
            • Образцы документов CBSE для класса 10
            • Образцы документов CBSE для класса 1 1
            • Образцы документов CBSE для класса 12
          • Вопросники предыдущего года CBSE
            • Вопросники предыдущего года CBSE, класс 10
            • Вопросники предыдущего года CBSE, класс 12
          • HC Verma Solutions
            • HC Verma Solutions Класс 11 Физика
            • HC Verma Solutions Класс 12 Физика
          • Решения Лакмира Сингха
            • Решения Лахмира Сингха класса 9
            • Решения Лахмира Сингха класса 10
            • Решения Лакмира Сингха класса 8

          9000 Класс

          9000BSE 9000 Примечания3 2 6 Примечания CBSE

        • Примечания CBSE класса 7

        Примечания

        • Примечания CBSE класса 8
        • Примечания CBSE класса 9
        • Примечания CBSE класса 10
        • Примечания CBSE класса 11
        • Примечания 12 CBSE
      • Примечания к редакции 9000 CBSE 9000 Примечания к редакции класса 9
      • CBSE Примечания к редакции класса 10
      • CBSE Примечания к редакции класса 11
      • Примечания к редакции класса 12 CBSE
    • Дополнительные вопросы CBSE
      • Дополнительные вопросы по математике класса 8 CBSE
      • Дополнительные вопросы по науке 8 класса CBSE
      • Дополнительные вопросы по математике класса 9 CBSE
      • Дополнительные вопросы по математике класса 9 CBSE Вопросы
      • CBSE Class 10 Дополнительные вопросы по математике
      • CBSE Class 10 Science Extra questions
    • CBSE Class
      • Class 3
      • Class 4
      • Class 5
      • Class 6
      • Class 7
      • Class 8 Класс 9
      • Класс 10
      • Класс 11
      • Класс 12
    • Учебные решения
  • Решения NCERT
    • Решения NCERT для класса 11
      • Решения NCERT для класса 11 по физике
      • Решения NCERT для класса 11 Химия
      • Решения NCERT для биологии класса 11
      • Решение NCERT s Для класса 11 по математике
      • NCERT Solutions Class 11 Accountancy
      • NCERT Solutions Class 11 Business Studies
      • NCERT Solutions Class 11 Economics
      • NCERT Solutions Class 11 Statistics
      • NCERT Solutions Class 11 Commerce
    • NCERT Solutions for Class 12
      • Решения NCERT для физики класса 12
      • Решения NCERT для химии класса 12
      • Решения NCERT для биологии класса 12
      • Решения NCERT для математики класса 12
      • Решения NCERT, класс 12, бухгалтерский учет
      • Решения NCERT, класс 12, бизнес-исследования
      • NCERT Solutions Class 12 Economics
      • NCERT Solutions Class 12 Accountancy Part 1
      • NCERT Solutions Class 12 Accountancy Part 2
      • NCERT Solutions Class 12 Micro-Economics
      • NCERT Solutions Class 12 Commerce
      • NCERT Solutions Class 12 Macro-Economics
    • NCERT Solut Ионы Для класса 4
      • Решения NCERT для математики класса 4
      • Решения NCERT для класса 4 EVS
    • Решения NCERT для класса 5
      • Решения NCERT для математики класса 5
      • Решения NCERT для класса 5 EVS
    • Решения NCERT для класса 6
      • Решения NCERT для математики класса 6
      • Решения NCERT для науки класса 6
      • Решения NCERT для класса 6 по социальным наукам
      • Решения NCERT для класса 6 Английский язык
    • Решения NCERT для класса 7
      • Решения NCERT для математики класса 7
      • Решения NCERT для науки класса 7
      • Решения NCERT для социальных наук класса 7
      • Решения NCERT для класса 7 Английский язык
    • Решения NCERT для класса 8
      • Решения NCERT для математики класса 8
      • Решения NCERT для науки 8 класса
      • Решения NCERT для социальных наук 8 класса ce
      • Решения NCERT для класса 8 Английский
    • Решения NCERT для класса 9
      • Решения NCERT для класса 9 по социальным наукам
    • Решения NCERT для математики класса 9
      • Решения NCERT для математики класса 9 Глава 1
      • Решения NCERT для математики класса 9, глава 2

      Решения NCERT

      • для математики класса 9, глава 3
      • Решения NCERT для математики класса 9, глава 4
      • Решения NCERT для математики класса 9, глава 5

      Решения NCERT

      • для математики класса 9, глава 6
      • Решения NCERT для математики класса 9, глава 7

      Решения NCERT

      • для математики класса 9, глава 8
      • Решения NCERT для математики класса 9, глава 9
      • Решения NCERT для математики класса 9, глава 10

      Решения NCERT

      • для математики класса 9, глава 11

      Решения

      • NCERT для математики класса 9 Глава 12

      Решения NCERT

      • для математики класса 9 Глава 13
      • NCER Решения T для математики класса 9 Глава 14
      • Решения NCERT для математики класса 9 Глава 15
    • Решения NCERT для науки класса 9
      • Решения NCERT для науки класса 9 Глава 1
      • Решения NCERT для науки класса 9 Глава 2
      • Решения NCERT для науки класса 9 Глава 3
      • Решения NCERT для науки класса 9 Глава 4
      • Решения NCERT для науки класса 9 Глава 5
      • Решения NCERT для науки класса 9 Глава 6
      • Решения NCERT для науки класса 9 Глава 7
      • Решения NCERT для науки класса 9 Глава 8
      • Решения NCERT для науки класса 9 Глава 9
      • Решения NCERT для науки класса 9 Глава 10
      • Решения NCERT для науки класса 9 Глава 12
      • Решения NCERT для науки класса 9 Глава 11
      • Решения NCERT для науки класса 9 Глава 13

      Решения NCERT

      • для науки класса 9 Глава 14
      • Решения NCERT для класса 9 по науке Глава 15
    • Решения NCERT для класса 10
      • Решения NCERT для класса 10 по социальным наукам
    • Решения NCERT для математики класса 10
      • Решения NCERT для класса 10 по математике Глава 1
      • Решения NCERT для математики класса 10, глава 2
      • Решения NCERT для математики класса 10, глава 3
      • Решения NCERT для математики класса 10, глава 4
      • Решения NCERT для математики класса 10, глава 5
      • Решения NCERT для математики класса 10, глава 6
      • Решения NCERT для математики класса 10, глава 7
      • Решения NCERT для математики класса 10, глава 8
      • Решения NCERT для математики класса 10, глава 9
      • Решения NCERT для математики класса 10, глава 10
      • Решения NCERT для математики класса 10 Глава 11
      • Решения NCERT для математики класса 10 Глава 12
      • Решения NCERT для математики класса 10 Глава ter 13
      • Решения NCERT для математики класса 10, глава 14
      • Решения NCERT для математики класса 10, глава 15
    • Решения NCERT для науки класса 10
      • Решения NCERT для класса 10, наука, глава 1
      • Решения NCERT для класса 10 Наука, глава 2
      • Решения NCERT для класса 10, глава 3
      • Решения NCERT для класса 10, глава 4
      • Решения NCERT для класса 10, глава 5
      • Решения NCERT для класса 10, глава 6
      • Решения NCERT для класса 10 Наука, глава 7
      • Решения NCERT для класса 10, глава 8
      • Решения NCERT для класса 10, глава 9
      • Решения NCERT для класса 10, глава 10
      • Решения NCERT для класса 10, глава 11
      • Решения NCERT для класса 10 Наука Глава 12
      • Решения NCERT для класса 10 Наука Глава 13
      • NCERT S Решения для класса 10 по науке Глава 14
      • Решения NCERT для класса 10 по науке Глава 15
      • Решения NCERT для класса 10 по науке Глава 16
    • Программа NCERT
    • NCERT
  • Commerce
    • Class 11 Commerce Syllabus
      • Учебный план класса 11
      • Учебный план класса 11
      • Учебный план экономического факультета 11
    • Учебный план по коммерции класса 12
      • Учебный план класса 12
      • Учебный план класса 12
      • Учебный план
      • Класс 12 Образцы документов для коммерции
        • Образцы документов для коммерции класса 11
        • Образцы документов для коммерции класса 12
      • TS Grewal Solutions
        • TS Grewal Solutions Class 12 Accountancy
        • TS Grewal Solutions Class 11 Accountancy
      • Отчет о движении денежных средств 9 0004
      • Что такое предпринимательство
      • Защита прав потребителей
      • Что такое основные средства
      • Что такое баланс
      • Что такое фискальный дефицит
      • Что такое акции
      • Разница между продажами и маркетингом

    03

    • ICC
    • Образцы документов ICSE
    • Вопросы ICSE
    • ML Aggarwal Solutions
      • ML Aggarwal Solutions Class 10 Maths
      • ML Aggarwal Solutions Class 9 Maths
      • ML Aggarwal Solutions Class 8 Maths
      • ML Aggarwal Solutions Class 7 Maths Решения Математика класса 6
    • Решения Селины
      • Решения Селины для класса 8
      • Решения Селины для класса 10
      • Решение Селины для класса 9
    • Решения Фрэнка
      • Решения Фрэнка для математики класса 10
      • Франк Решения для математики 9 класса

      9000 4

    • ICSE Class
      • ICSE Class 6
      • ICSE Class 7
      • ICSE Class 8
      • ICSE Class 9
      • ICSE Class 10
      • ISC Class 11
      • ISC Class 12
  • IC
  • 900 Экзамен по IAS
    • Экзамен по государственной службе
    • Программа UPSC
    • Бесплатная подготовка к IAS
    • Текущие события
    • Список статей IAS
    • Мок-тест IAS 2019
      • Мок-тест IAS 2019 1
      • Мок-тест IAS4

      2

    • Комиссия по государственным услугам
      • Экзамен KPSC KAS
      • Экзамен UPPSC PCS
      • Экзамен MPSC
      • Экзамен RPSC RAS ​​
      • TNPSC Group 1
      • APPSC Group 1
      • Экзамен BPSC
      • Экзамен WPSC
      • Экзамен
      • Экзамен GPSC
    • Вопросник UPSC 2019
      • Ответный ключ UPSC 2019
    • 900 10 Коучинг IAS
      • Коучинг IAS Бангалор
      • Коучинг IAS Дели
      • Коучинг IAS Ченнаи
      • Коучинг IAS Хайдарабад
      • Коучинг IAS Мумбаи
  • JEE4

  9000 JEE 9000 JEE 9000 Advanced

  • Образец статьи JEE
  • Вопросник JEE
  • Биномиальная теорема
  • Статьи JEE
  • Квадратное уравнение
• NEET
  • Программа BYJU NEET
  • NEET 2020
  • NEET Eligibility
  • NEET Eligibility
  • NEET Eligibility 2020 Подготовка
  • NEET Syllabus
  • Support
    • Разрешение жалоб
    • Служба поддержки
    • Центр поддержки
• Государственные советы
  • GSEB
    • GSEB Syllabus

    GSEB Образец

    003 GSEB Books

  • MSBSHSE
    • MSBSHSE Syllabus
    • MSBSHSE Учебники
    • MSBSHSE Образцы статей
    • MSBSHSE Вопросы
  • AP Board
  • AP Board
  • AP Board
    9000
    • AP 2 Year Syllabus
  • MP Board
    • MP Board Syllabus
    • MP Board Образцы документов
    • MP Board Учебники
  • Assam Board
    • Assam Board Syllabus
    • Assam Board
    • Assam Board
    • Assam Board Документы
  • BSEB
    • Bihar Board Syllabus
    • Bihar Board Учебники
    • Bihar Board Question Papers
    • Bihar Board Model Papers
  • BSE Odisha
    • Odisha Board
    • Odisha Board
      • Odisha Board
      • ПСЕБ 9 0002
      • PSEB Syllabus
      • PSEB Учебники
      • PSEB Вопросы и ответы
    • RBSE
      • Rajasthan Board Syllabus
      • RBSE Учебники
      • RBSE
      • 000 RBSE

      000 HPOSE

      • 000 HPOSE
      • 000 HPOSE
      • 000

      000 HPOSE

      • 000

      000

      000 HPOSE

      • 000 HPOSE
      • 000

      000 Контрольные документы

    • JKBOSE
      • JKBOSE Syllabus
      • JKBOSE Образцы документов
      • JKBOSE Образец экзамена
    • TN Board
      • TN Board Syllabus

      9000 Papers 9000 TN Board Syllabus

      9000 Книги

    • JAC
      • Программа обучения JAC
      • Учебники JAC
      • Вопросы JAC
    • Telangana Board
      • Telangana Board Syllabus
      • Telangana Board Textbook
      • Telangana Board Textbook
      • Telangana Board Textbook
      • KSEEB
        • KSEEB Syllabus
        • KSEEB Model Question Papers
      • KBPE
        • KBPE Syllabus
        • Учебники KBPE
        • KBPE
          

          0

        9000 UPMS Board UPMS

        • Вопросы к Правлению UP
      • Совет по Западной Бенгалии
        • Учебный план Совета по Западной Бенгалии
        • Учебники по Совету по Западной Бенгалии
        • Вопросы по Совету по Западной Бенгалии
      • UBSE
      • TBSE
      • Гоа Совет
      • MBSE
      • Meghalaya Board
      • Manipur Board
      • Haryana Board
    • Государственные экзамены
      • Банковские экзамены
        • Экзамены SBI
        • Экзамены IBPS
        • 10 Экзамены IBPS
        • RbI Экзамены
        • SSC JE
        • SSC GD
        • SSC CPO
        • SSC CHSL
        • SSC CGL
        • Экзамены RRB
          • RRB JE
          • RRB NTPC
          • RRB Экзамены ALP
          • 9102
          • RRB ALP
          5

          000 LIC ADO

          • UPSC CAPF
          • Список статей государственных экзаменов
        • Kids Learning
          • Class 1
          • Class 2
          • Class 3
        • Academic Questions
          • Вопросы по физике
            • Вопросы по физике
            • Вопросы по биологии
            • Вопросы по математике
            • Вопросы по естествознанию
            • Вопросы для общего доступа
          • Онлайн-обучение
            • Домашнее обучение
          • Полная форма
            • Общая полная форма
              • Физика
                • Физика
                • Биология Полные формы
              • Полные формы обучения
              • Полные формы банковского дела
              • Полные формы технологий
            • CAT
              • Программа BYJU CAT
              • Программа CAT
              • Экзамен CAT
              • Бесплатная подготовка CAT
              • Обзор экзамена CAT4 2020 CAT
          • КУПИТЬ КУРС
          • +919243500460
        • Биология
        • Статья по биологии
          • CBSE Class 11 Советы по подготовке к биологии
          • Советы по подготовке к биологии
          • CBSE Class 9000 БиологияМежду In Biology
          • Биологические симптомы
          • Биологические факты
          • Статьи ICSE по биологии

        .