Лактобактерий препараты: Препараты для восстановления микрофлоры кишечника

Препараты и лекарства с действующим веществом Бифидобактерии + Лактобактерии

Препараты с действующим веществом Бифидобактерии + Лактобактерии (МНН) купить в Москве по низким ценам в интернет аптеке, каталог цен

{{/if}}
{{each list}}

${this}
{{if isGorzdrav}}

Удалить

{{/if}}

{{/each}}

{{/if}}

Бифидобактерии + Лактобактерии

Показать 22 товаров

Лекарства на основе Бифидобактерии + Лактобактерии

Сортировать: 

Выгодное предложение

Доставляем

Линекс капсулы 16 шт

САНДОЗ

Словения

Бифидобактерии + Лактобактерии

Выгодное предложение

Доставляем

Линекс капсулы 32 шт

САНДОЗ

Словения

Бифидобактерии + Лактобактерии

{{else}}

Список аптек пуст

{{/if}}

Лактобактерин инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Lactobacterin супп.

вагинальные 10 млн.КОЕ: 10 шт. (12862)

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Препарат содержит в 1 дозе не менее 10 млн живых ацидофильных лактобактерий. Таблетка или суппозиторий содержат 1 дозу препарата.

Пероральные лекарственные формы — внутрь, за 30-40 мин до еды 2-3 раза в сутки. При острых воспалительных процессах грудным детям — по 2-3 дозы, детям старших возрастов и взрослым — по 5 доз в течение 7-8 сут; при затяжных и рецидивирующих формах заболевания грудным детям — по 2-3 дозы, детям старших возрастов и взрослым — по 5 доз в течение 14-25 сут.

При заболеваниях слизистой оболочки полости рта — 4-6 доз путем рассасывания (в таблетках) или 5 доз в виде орошений (раствор) 2-3 раза в день в течение 14-15 сут.

Интравагинально — в виде орошений, аппликаций и суппозиториев.

При воспалительных процессах урогенитального тракта — по 5 доз (в виде раствора) или по 1 дозе (1 суппозиторий) 2 раза в день в течение 5-10 сут.

При нарушении чистоты вагинального секрета у беременных женщин до III-IV ст. — по 1 суппозиторию 1-2 раза в день в течение 5-10 дней и более, до исчезновения клинических симптомов и восстановления чистоты вагинального секрета до I-II ст.

С целью профилактики гнойно-септических осложнений применяют по 1 суппозиторию 1-2 раза в день в течение 5-10 дней (до предполагаемой операции или родоразрешения).

Восстановительная терапия после применения антибиотиков — ректально, по 1 суппозиторию 1-2 раза в день в течение 10 дней. Курс повторяют в течение 3-4 мес с интервалом 10-20 дней.

A56.1 — Хламидийные инфекции органов малого таза и других мочеполовых органов

Пробиотики и пребиотики – в чем разница?

Пробиотики – это живые бактерии, которые составляют полезную часть микрофлоры человека. В основном пробиотики обитают в толстом кишечнике. Правильный баланс полезных и вредных бактерий в составе микробиоты важен для общего здоровья человека. Однако в составе микробиома присутствуют и патогенные бактерии, и баланс микрофлоры в результате разных причин (например, приема антибиотиков) может нарушаться. Поэтому для поддержания здоровья микробиоты рекомендуют принимать полезные пробиотические бактерии дополнительно, как в составе пищи, так и в составе специальных препаратов, которые тоже называют пробиотиками.

К пробиотическим микроорганизмам относятся лактобактерии (лактобациллы, Lactobacillus), бифидобактерии (Bifidobacterium), пропионовокислые бактерии (Propionibacterium), термофильные стрептококки (вид Streptococcus thermophilus) и спорообразующие бактерии вида Bacillus subtillis.

Разные виды лактобактерий участвуют в процессах сквашивания молока, их относят к группе молочнокислых бактерий. Например, болгарская палочка Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus используется для приготовления традиционного болгарского кисломолочного напитка – йогурта. Этот йогурт называется «кисело мляко» и считается национальным символом Болгарии. В приготовлении знакомых нам йогуртов, так же как сметаны, ряженки и варенца, обычно используют другую полезную бактерию – термофильный стрептококк. При помощи ацидофильной палочки (Lactobacillus acidophilus) готовят ацидофилин.

Бифидобактерии составляют около 80-98% всей полезной кишечной микрофлоры и играют ведущую роль в поддержании здоровой микробиоты. Бифидобактериями часто дополнительно обогащают некоторые кисломолочные продукты.

Препараты, содержащие пробиотические бактерии, тоже называются пробиотиками и бывают разными: это могут быть лиофилизированные «сухие» формы бактерий в капсулах (они находятся в состоянии анабиоза и просыпаются в кишечнике), живые бактерии в составе жидких препаратов, закваски, содержащие определенные штаммы бактерий. Штаммы полезных бактерий, содержащиеся в препаратах, могут отличаться: препарат может содержать несколько разных видов бактерий или один вид.

Спорообразующие бактерии вида Bacillus subtillis – пробиотики иного типа. Эти бактерии в основном выполняют роль «дезинфицирующего средства», уничтожая патогенные и условно патогенные бактерии и грибы. Сами они в кишечнике не живут и, выполнив свою работу, постепенно самостоятельно покидают организм человека. Препараты на основе B. Subtilis, например «Нормоспорин» производства центра «Витбиомед», используются для лечения кишечных инфекций, бактериального вагиноза, профилактики ОРВИ и гриппа и в составе комплексного лечения респираторных вирусных инфекций

KWC Лактобактерии с фукоиданом (60 капс.)

KWC Лактобактерии с фукоиданом — источник растительных лактобактерий и пребиотиков, полностью совместимых с микрофлорой человека. БАД из Японии стимулирует в кишечнике рост полезных бифидобактерий, помогающих организму нейтрализовать токсины, и увеличивает их долю вдвое уже через 2 недели после начала приема препарата.

От правильной и полноценной работы нашего желудочно-кишечного тракта зависят множество процессов, происходящих в организме. Около трех килограммов полезных бактерий отвечают за переваривание пищи, поглощение из нее питательных веществ, минералов и витаминов, обезвреживание действий токсичных веществ, защиту от патогенной микрофлоры, синтез витаминов и поддержку иммунитета. 

И именно от их баланса в ЖКТ зависит, извлечет ли организм питательные вещества из пищи или биологически активных добавок, и поступят ли в итоге эти вещества в клетки мозга, кожи, печени или сердца. Ведь если количество патогенной микрофлоры велико, полноценное расщепление и дальнейшее всасывание всех необходимых микроэлементов становится невозможным. Так что полноценная работа абсолютно всех органов, уровень сахара в крови, состояние кожи, вес тела зависят от того, в каких пропорциях находятся микроорганизмы в кишечнике и насколько правильно в нем происходят процессы уже на первом этапе усвоения пищи. 

Первое, о чем стоит позаботиться, — количество и качество лактобактерий. Они не только отвечают за полноценную переработку пищи, они также производят различные ферменты и некоторые виды аминокислот, регулируют уровень сахара и холестерина в крови. Благодаря своей способности нейтрализовывать действие токсинов и блокировать размножение патогенной микрофлоры, своевременно очищать кишечник, лактобактерии способны снижать риск развития воспалительных и онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта, помогать снижению веса и нормализации пищевого поведения, улучшению состояния кожи, поддержанию психологического равновесия. Лактобактерии Lactobacillus casei subspecies casei K-1 селекции японской лаборатории Kameda Seika улучшают работу кишечника, способствуют нейтрализации канцерогенов и токсичных веществ, блокируют развитие инфекций.  

Не менее важно следить за балансом пребиотиков — веществ, стимулирующих рост полезных микроорганизмов в микрофлоре кишечника и являющихся для них питательной средой. Фукоидан — пребиотик, полисахарид, получаемый из морских бурых водорослей мозуку, содержащих биологически активные вещества, минералы и витамины. Помимо своей основной функции, фукоидан уменьшает воспаления, является антиоксидантом, стимулирует иммунитет, снижает количество патогенных веществ, обладает противоопухолевыми свойствами, влияет на липидный обмен. 

Комбинация лактобактерий Lactobacillus casei subspecies casei K-1 с фукоиданом признана максимально эффективной, поскольку содержит не только важнейшие бактерии, но и стимулирующие их работу полисахариды. Действуя в комплексе, они не только увеличивают количество полезных микроорганизмов, но также уменьшают количество патогенных, регулируют всасывание питательных веществв кровь, что улучшает состояние кожи, внимание и память, помогает снизить вес, повышает работоспособность, предотвращает развитие множества заболеваний.

Перечень ЖНВЛП

Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты (ЖНВЛП) — перечень лекарственных препаратов, утверждаемый Правительством Российской Федерации в целях государственного регулирования цен на лекарственные средства. 

Задачей государственного регулирования цен на лекарственные средства является повышение доступности лекарственных средств для населения и лечебно-профилактических учреждений. 

Перечень ЖНВЛП содержит список лекарственных средств под международными непатентованными наименованиями и охватывает практически все виды медицинской помощи, предоставляемой гражданам Российской Федерации в рамках государственных гарантий, в частности, скорую медицинскую помощь, стационарную помощь, специализированную амбулаторную и стационарную помощь, а также включает в себя значительный объём лекарственных средств, реализуемых в коммерческом секторе. Кроме того, Перечень ЖНВЛП служит основой для разработки региональных перечней субъектов Российской Федерации и формулярных перечней лекарственных средств медицинских организаций стационарного типа.

Данный перечень сформирован с использованием международной Анатомо-терапевтической и химической классификации лекарственных средств — АТХ. 

СКАЧАТЬ ПЕРЕЧЕНЬ ЖНВЛП

1. Средства для наркоза

• Динитрогена оксид/

• Галотан

• Кетамин

• Гамма-оксимасляная кислота

• Тиопентал натрия

• Диэтиловый эфир

• Пропофол

• Севофлуран

2. Снотворные средства

3. Противосудорожные средства

4. Нейролептики

• Галоперидол

• Дроперидол

• Сульпирид

• Тиоридазин

• Хлорпромазин

• Амисульприд

• Зуклопентиксол

• Кветиапин

• Клозапин

• Левомепромазин

• Оланзапин

• Перициазин

• Рисперидон

• Сертиндол

• Трифлуоперазин

• Флупентиксол

• Флуфеназин

• Хлорпротиксен

• Алимемазин

5. Транквилизаторы

• Медазепам

• Диазепам

• Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин

• Оксазепам

• Хлордиазепоксид

• Тофизопам

• Морфолиноэтилтиоэтоксибензимидазол

• Гидроксизин

• Диазепам + Циклобарбитал

• Алпразолам

6. Седативные средства

• Валериана

• Натрия бромид

• Мяты перечной масло + фенобарбитал + этилбромизовалерианат

• Душицы обыкновенной масло + мяты перечной масло + фенобарбитал + этилбромизовалерианат

• Настой спиртовый листьев и цветов пустырника обыкновенного

7. Психостимуляторы

8. Антидепрессанты

• Амитриптилина гидрохлорид

• Флуоксетин

• Амитриптилин + хлордиазепоксид

• Венлафаксин

• Имипрамин

• Кломипрамин

• Лития карбонат

• Мапротилин

• Миансерин

• Милнаципран

• Пароксетин

• Пипофезин

• Пирлиндол

• Тразодон

• Флувоксамин

• Циталопрам

• Эсциталопрам

• Сертралин

• Агомелатин

9. Антагонисты опиатов

• Налоксон

• Налтрексона

10. Ноотропы

• Никотиноил-гамма-аминомасляная кислота

• Пирацетам

• Церебролизин

• Мозга крупного рогатого скота гидролизат

• Ницерголин

• Мельдоний

• Глицин

• Ноопепт

• Бетагистин

• Пирацетам + винпоцетин

• Пирацетам + циннаризин

• Сульбутиамин

• Фонтурацетам

• Полипептиды коры головного мозга скота

• Ипидакрин

• Цитиколин

• Гопантеновая кислота

11. Аналептики

• Допамин

• Никетамид

12. Противопаркинсонические средства

13. Наркотические анальгетики

14. Ненаркотические анальгетики и НПВП

• Ацетаминофен

• Кислота ацетилсалициловая

• Кислота ацетилсалициловая + Магния гидроксид

• Диклофенак натрия

• Ибупрофен

• Индометацин

• Теноксикам

• Кеторолак

• Кетопрофен

• Лорноксикам

• Метамизол-натрий

• Трамадола гидрохлорид

• Нимесулид

• Метамизол натрия + Триацетонамин-4-толуолсульфонат

• Кислота салициловая

• Метамизол натрия + Питофенон + Фенпивериния бромид

• Буторфанол

• Налбуфин

• Мелоксикам

• Холина салицилат

• Холина салицилат + Цеталкония хлорид

• Суматриптан

15. Местнораздражающие средства

16. Холинотропные средства

• Азаметония бромид

• Артикаин + эпинефрин

• Атропин

• Галантамин

• Неостигмина метилсульфат

• Дистигмина бромид

• Пилокарпин

• Пиридостигмина бромид

• Платифиллин

• Метоциния йодид

17. Миорелаксанты

• Пипекурония бромид

• Суксаметония йодид

• Толперизон

• Атракурия безилат

• Тизанидин

• Баклофен

• Флупиртин

• Рокурония бромид

18. Адреномиметики

19. Адреноблокаторы

20. Противоаллергические средства

21. Местноанестезирующие средства

22. Отхаркивающие и противокашлевые средства

• Ацетилцистеин

• Бромгексин

• Термопсис ланцентный трава + натрия гидрокарбонат

• Кодеин + терпингидрат + натрия гидрокарбонат

• Амброксол

• Бутамират

• Бромгексин + Гвайфенезин + Сальбутамол

23. Бронхорасширяющие средства

• Ипратропия бромид

• Тиотропия бромид

• Сальбутамол

• Салметерол

• Салметерол + флутиказон

• Формотерол + будесонид

• Фенотерола гидробромид

• Фенотерола гидробромид + ипратропия бромид

• Теофиллин

24. Сердечные гликозиды

25. Антиаритмические средства

• Амиодарон

• Прокаинамид

• Пропранолол

• Хинидин

• Соталол

• Пропафенон

26. Антиангинальные средства

• Атенолол

• Метопролол

• Метопролол сукцинат

• Небиволол

• Бисопролол

• Бетаксолол

• Верапамила гидрохлорид

• Молсидомин

• Дилтиазем

• Изосорбида динитрат

• Изосорбида мононитрат

• Нитроглицерин

• Ивабрадин

27. Средства, улучшающие мозговое кровообращение

• Винпоцетин

• Нимодипин

• Холин альфосцерат

• Этилметилгидроксипиридина сукцинат

• Полипептиды коры головного мозга скота

28. Спазмолитики

• Бендазол

• Папаверина гидрохлорид

• Пинаверия бромид

• Дротаверин

• Аминофиллин

• Теофиллин

• Цистенал

• Спазмоцистенал

• Бенциклан

• Дротаверин + никотиновая кислота

• Мебеверин

29. Антигипертензивные средства

• Амлодипин

• Нифедипин

• Клонидин

• Рилменидин

• Каптоприл

• Эналаприл

• Эналаприл + Гидрохлортиазид

• Рамиприл

• Лизиноприл

• Лизиноприл + Гидрохлортиазид

• Периндоприл

• Фозиноприл

• Телмисартан

• Фелодип

• Амлодипин + периндоприл

• Индапамид + периндоприл

• Эналаприл + индапамид

• Лозартан

• Ирбесартан

• Кандесартан цилексетил

• Валсартан

• Алискирен

• Моксонидин

30. Мочегонные средства

• Ацетазоламид

• Гидрохлоротиазид

• Индапамид

• Маннитол

• Спиронолактон

• Фуросемид

• Триамтерен + гидрохлоротиазид

• Торасемид

• Эплеренон 

31. Урикозурические средства

32. Противоязвенные средства

• Алюминия гидроокись

• Алгелдрат + Магния гидроксид

• Омепразол

• Ранитидин

• Фамотидин

• Сукральфат

• Висмута трикалия дицитрат (Коллоидный субцитрат висмута)

• Пантопразол

• Эзомепразол

• Экстракт листьев подорожника большого

• Фенхеля обыкновенного плоды

33. Средства, влияющие на моторику ЖКТ

• Лоперамид

• Симетикон

• Микролакс

34. Рвотные и противорвотные средства

35. Слабительные средства

36. Гепатотропные средства

• Расторопши пятнистой плодов экстракт

• Урсодезоксихолевая кислота

• Эссенциальные фосфолипиды

• Желчь + Поджелудочной железы порошок + Слизистой тонкой кишки порошок

• Лактулоза

• Орнитин

• Адеметионин

• Ропрен

• Глицирризиновая кислота + фосфолипиды

• Экстракт листьев артишока полевого

37. Ферменты и антиферментные препараты

38. Маточные средства

39. Средства, влияющие на гемопоэз

• Кислота фолиевая

• Кальция фолинат

• Эпоэтин альфа

• Эпоэтин бета

• Филграстим

• Железа сульфат

• Железа (III) гидроксид сахарозный комплекс

• Железа (III) гидроксид полимальтозат

• Железа (II) хлорид

40. Средства, влияющие на гемостаз

• Гепарин натрия

• Эноксапарина натрия

• Надропарина кальция

• Далтепарина натрия

• Фениндион

• Варфарин

• Дипиридамол

• Пентоксифиллин

• Кислота аминокапроновая

• Этамзилат

• Транексамовая кислота

• Сулодексид

• Клопидогрел

• Фактор свертывания крови IX

• Фактор свертывания крови VIII

• Эптаког альфа (активированный)

• Алпростадил

• Стрептокиназа

• Алтеплаза

• Тенектеплаза

• Ривароксабан

• Фондапаринукс натрия

• Проурокиназа

• Урокиназа

• Дабигатрана этексилат

41. Гормоны, их аналоги и противогормональные средства

• Беклометазон

• Будесонид

• Дексаметазон

• Гидрокортизон

• Преднизолон

• Мазипредон

• Метилпреднизолона ацепонат

• Бетаметазон

• Метилпреднизолон

• Мометазон

• Триамцинолон

• Флутиказон

• Флутиказона фуроат

• Флуметазон

• Флудрокортизон

• Бромокриптин

• Гонадотропин хорионический

• Нандролон

• Норэтистерон

• Прогестерон

• Синестрол

• Тестостерон

• Эстрон

• Этинилэстрадиол

• Кальцитонин

• Проктовен

• Дексаметазон + фрамицетин + грамицидин С

• Цинакальцет

42. Тиреотропные средства

• Дигидротахистерол

• Левотироксин

• Тиамазол

• Калия йодид

• Трийодтиронин

• Левотироксин натрия + лиотиронин + калия йодид

• Левотироксин натрия + лиотиронин

43. Биогенные стимуляторы

• Диоксометилтетрагидропиримидин

• Гиалуронидаза

• Простаты экстракт

• Хондроитин сульфат

44. Средства для лечения сахарного диабета и несахарного мочеизнурения

• Десмопрессин

• Глибенкламид

• Гликлазид

• Инсулин — изофан

• Инсулин детемир

• Инсулин лизпро

• Инсулин аспартат двухфазный

• Инсулин гларгин

• Инсулин двухфазный

• Инсулин растворимый

• Инсулин аспарт

• Метформин

• Гликвидон

• Глимепирид

• Акарбоза

• Репаглинид

• Глибенкламид + Метформин

• Адиурекрин

• Эксенатид

• Глюкагон

• Вилдаглиптин

• Вилдаглиптин + Метформин

45. Вакцины, сыворотки и другие биопрепараты

• Вакцины

• Иммуноглобулины

• Антитоксин гангренозный

• Сыворотка противозмеиная специфичная

• Антитоксин дифтерийный

• Анатоксин противостолбнячный

• Бифидобактерии бифидум

• Лактобактерии ацидофильные

• Лактобактерии ацидофильные + Грибки кефирные

• Кишечные палочки

• Линекс

• Бактисубтил

• Бактериофаг колипротейный

• Бактериофаг стафилококковый

• Энтерол

46. Витамины и их аналоги

• Кислота аскорбиновая

• Тиоктовая кислота

• Кислота никотиновая

• Никотинамид

• Менадиона натрия бисульфит

• Пиридоксин

• Рибофлавин

• Тиамин

• Токоферола ацетат

• Цианокобаламин

• Пиридоксин + Тиамин + Цианокобаламин + Лидокаин

• Кальция карбонат + колекальциферол

• Альфакальцидол

47 — 48. Препараты для коррекции водно-солевого и кислотно-щелочного равновесия

• Калия и магния аспарагинат

• Кальция карбонат

• Калия хлорид

• Кальция хлорид

• Магния сульфат

• Натрия гидрокарбонат

• Натрия хлорид

• Натрия ацетат + Натрия хлорид

• Калия хлорид + Натрия ацетат + Натрия хлорид

• Калия хлорид + Кальция хлорид + Магния хлорид + Натрия лактат + Натрия хлорид

• Натрия хлорида раствор сложный

• Аминокислоты для парентерального питания + прочие препараты

• Альбумин человека

• Декстран

• Декстроза + Натрия гидроцитрат

• Желатин

• Гидроксиэтилкрахмал

49. Препараты для парентерального и энтерального питания

• Аминокислоты для парентерального питания+прочие препараты

• Дипептивен

• Нутризон

• Энпит

• Нутрикомп

• Нутрифлекс

• Берламин модуляр

• Кетостерил

• Липофундин

• Липовеноз

• Диазон

• Глюкоза

• Сорбит

• Аминокислоты для парентерального питания

• Осмолайт

• Оксепа

50. Статины и разные лекарственные средства, стимулирующие метаболические процессы

• Актовегин

• Солкосерил

• Аторвастатин

• Аторвастатин + амлодипин

• Розувастатин

• Симвастатин

• Эзетимиб

• Триметазидин

• Таурин

• Троксерутин

• Аденозин + никотинамид + цитохром С

• Метилэтилпиридинол

• Гесперидин + Диосмин

• Диоксометилтетрагидропиримидин + облепихи крушиновидной плодов масло + сульфаэтидол

• Олазоль

• Цинка сульфат

• Дексразоксан

• Инозин + никотинамид + рибофлавин + янтарная кислота

51. Иммунотропные лекарственные средства

• Азатиоприн

• Тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат

• Интерлейкин-2 человека рекомбинантный

• Интерферон альфа

• Иммуноглобулин человека нормальный

• Азоксимера бромид

• Меглюмина акридонацетат

• Йодофеназон

• Аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин

• Пеницилламин

• Лефлуномид

• Алкалоид Безвременника великолепного

• Тилорон

• Циклоспорин

• Микофеноловая кислота

• Митоксантрон

52. Антибактерийные лекарственные средства

• Кислота пипемидовая

• Нитроксолин

• Нитрофурантоин

• Нифуроксазид

• Фуразолидон

• Интетрикс

• Смесь лизатов бактерий

• Фосфомицин

• Фуразидин

53. Антибиотики

• Ампициллин

• Ампициллин + сульбактам

• Амоксициллин

• Амоксициллин + сульбактам

• Амоксициллин + клавулановая кислота

• Бензилпенициллин

• Бензатина бензилпенициллин

• Даптомицин

• Линезолид

• Оксациллин

• Цефазолин

• Цефуроксим

• Цефотаксим

• Цефтриаксон

• Цефтазидим

• Цефоперазон

• Цефоперазон + сульбактам

• Цефепим

• Цефиксим

• Имипенем + циластатин

• Меропенем

• Эртапенем

• Ванкомицин

• Амикацин

• Фосфомицин

• Гентамицин

• Азитромицин

• Кларитромицин

• Эритромицин

• Клиндамицин

• Доксициклин

• Тетрациклин

• Линкомицин

• Ципрофлоксацин

• Норфлоксацин

• Пефлоксацин

• Офлоксацин

• Левофлоксацин

• Моксифлоксацин

• Тигециклин

• Пиперациллин + тазобактам

• Хлорамфеникол

• Рифаксимин

• Нетилмицин

54. Сульфаниламидные лекарственные средства

• Ко-тримоксазол

• Сульфасалазин

• Месалазин

• Сульфацетамид

55. Противовирусные лекарственные средства

56. Противопротозойные лекарственные средства

• Метронидазол

• Хлорохин

• Орнидазол

57. Противогрибковые лекарственные средства

58. Антигельмитные средства

• Празиквантел

• Мебендазол

• Пирантел

59. Дезинфицирующие и антисептические средства

• Ахдез

• Диметилсульфоксид

• Метенамин

• Метилтионина хлорид

• Бриллиантовый зеленый

• Гидроксиметилхиноксилиндиоксид

• Калия перманганат

• Лизоформин

• Перекись водорода

• Кислота муравьиная

• Спирт этиловый

• Септоцид

• Фурацилин

• Кислота борная

• Ксероформ

• Йод

• Комбинированный препарат

• Хлоргексидина биглюконат

• Хлорсодержащие антисептики

• Препарат серебра

• Бриллиант

• Вапусан 2000Р

• Самаровка

• Лайна

• Мыло жидкое

• Серебра нитрат, коллоидное серебро

• Дезинфицирующие средства

• Формальдегид

• Повидон-йод

• Мирамистин

• Полигексанид

• Медилок

• Гексэтидин

60. Инсектициды

61. Антидоты и комплексоны

• Метионин

• Натрия тиосульфат

• Протамина сульфат

• Уголь активированный

• Унитиол

• Цитохром С

• Гемосорбент

• Дефероксамин

• Энтеросорбент

• Энтеродез

• Ацетилцистеин

• Смектин диоктаэдрический

• Лигнин гидролизный

• Сугаммадекс

62. Диагностические средства

63. Противотуберкулезные средства

64. Цитостатики

• Анастрозол

• Бусерелин

• Ципротерон

• Бикалутамид

• Золедроновая кислота

• Памидроновая кислота

• Треосульфан

• Винорелбин

• Аспаргиназа

• Блеомицин

• Бусульфан

• Винбластин

• Винкристин

• Гидроксикарбамид

• Дакарбазин

• Даунорубицин

• Доксорубицин

• Иматиниб

• Колхицин

• Ломустин

• Мелфалан

• Меркаптопурин

• Кальция фолинат

• Гемцитабин

• Карбоплатин

• Капецитабин

• Кармустин

• Гидразина сульфат

• Темозоломид

• Трипторелин

• Оксалиплатин

• Топотекан

• Паклитаксел

• Тегафур

• Тамоксифен

• Такролимус

• Гозерелин

• Летрозол

• Ибандроновая кислота

• Экземестан

• Метотрексат

• Прокарбазин

• Эпирубицин

• Фторурацил

• Хлорамбуцин

• Циклофосфамид

• Цитарабин

• Этопозид

• Флударабин

• Микофенолата мофетил

• Митоксантрон

• Цисплатин

• Третиноин

• Тиогуанин

• Ифосфамид

• Ритуксимаб

• Месна

65. Прочие лекарственные средства

Средства для контроля стерилизации

• Вазелин медицинский

• Вода для инъекций

• Гипс

• Глицерол

• Желатин медицинский

• Тальк

• Меди сульфат

• Цинка окись

• Сера осажденная

• Кислота соляная

• Цитраль

• Трилон-Б

• Дезиконт

• Тальк + крахмал

• Серебро 7,8%

• Декспантенол

• Облепиховое масло

66. Изделия медицинского назначения

• Катетеры подключичные

• Катетеры для внутривенного введения периферические

• Катетеры мочевыводящие

• Бинты марлевые

• Марля

• Игла для биопсии

• Игла спинальная

• Игла эпидуральная

• Вата

• Лейкопластыри

• Губка гемостатическая коллагеновая

• Системы инфузионные

• Система для ирригоскопии

• Перчатки

• Презерватив

• Напальчник резиновый

• Ванночка глазная

• Пипетка глазная

• Спринцовка

• Кружка Эсмарха

• Судно подкладное

• Грелка

• Пузырь для льда

• Калоприемник

• Мочеприемник

• Клеенка

• Зонды

• Жгут Эсмарха

• Трубка силиконовая

• Контейнер Гемакон 500/300/300

• Костыли деревянные

• Наконечники для кружки Эсмарха

• Стекло покровное, предметное

• Термометры

• Трубка эндотрахеальная, трахеостомическая

• Шприц

• Игла

• Бинт эластичный

• Мешки для мусора

• Маска медицинская

• Средства защиты

• Устройство для активного дренирования ран, повязки с заданными лечебными свойствами (Хартмана)

• Подгузники, соска молочная, пустышка, салфетки стерильные

67. Реактивы, питательные среды, диагностикумы и другие расходные материалы

• Реактивы для КДЛ

• Реактивы для ПАО

• Реактивы для КИЛ

• Реактивы и среды для бак. Лаборатории

• Реактивы для ОЛД

• Расходные материалы для ОФД

• Реактивы для аптеки

• Расходные материалы для гемодиализа

68. Средства для профилактики резус-конфликта между матерью и плодом

• Резонатив

• КамРОУ

🧬 Анализ на «дисбактериоз»: пожалуйста, хватит

Прилетели как-то на Землю инопланетяне. Посмотрели: ледники тают, озоновые дыры растут, панды не размножаются. Стали думать, отчего это все. Спустились в московский район Бирюлево. Взяли сотню человек, раздели, пощупали, допросили. Сделали вывод: озоновые дыры — из-за брюнетов (много их попалось), панды не размножаются из-за мужиков — их на летающей тарелке оказалось больше половины. Ну, а глобальное потепление — из-за рубля: у всех жителей Бирюлево в карманах оказалась эта валюта. Улетели инопланетяне к себе домой и по результатам исследования напечатали своими зелеными щупальцами десять кандидатских диссертаций.

Вот как-то так и проводится «анализ на дисбактериоз». Поговорим об этом диагнозе с гастроэнтерологом GMS Clinic Головенко Алексеем.

Что не так с этим исследованием? Его же так часто назначают врачи!

1. Давайте оговоримся: его назначают врачи только в странах бывшего СССР. За пределами этих государств простой посев стула для выявления дисбаланса микрофлоры не выполняется. Вы не найдете указаний на необходимость этого исследования ни в руководстве WGO по синдрому раздраженного кишечника, ни в рекомендациях ACG (Американской коллегии гастроэнтерологов) по острой диарее, ни в стандарте AAFP (Американской ассоциации семейных врачей) по наблюдению новорожденных с коликами. Ну и, естественно, никакого диагноза «дисбактериоз» нет ни в Международной классификации болезней, ни в хотя бы одном (!) нерусскоязычном учебнике.8 в грамме стула. Ссылок на литературу в стандарте полно, но, что подозрительно, среди них нет ни одной зарубежной публикации. Ну а сами статьи и учебники не описывают, как именно сравнивали микрофлору здоровых и больных людей, то есть как именно был сделан вывод о нормальном содержании той или иной бактерии.
2. Бактерии, обнаруживаемые в стуле (который формируется в толстой кишке) — это совсем не те же бактерии, что обитают в ротовой полости или тонкой кишке. Кроме того, бактерии в стуле (то есть в просвете кишки) — это совсем не бактерии, обитающие в слизи, защищающей кишечную стенку. Вообще, через наш пищеварительный тракт «пролетает» безумное количество чужеродных бактерий, грибов и вирусов. К счастью, большая их часть не могут подобраться к кишечной стенке: обитающая там пристеночная микрофлора конкурирует с «пришельцами». Мы называем это явление колонизационной резистентностью, и именно ему мы обязаны тем, что первая же проглоченная со стаканом московской воды условно-патогенная бактерия не вызывает у нас понос.
3. Состав и соотношение кишечных бактерий у каждого человека свои. Изучив (не посевом кала, конечно, а сложнейшими генетическими методами) состав бактерий в стуле, можно, например, угадать принадлежит ли образец жителю Нью-Йорка или побережья Амазонки. Ну, или в каком регионе отдельной страны (например, Дании). проживает человек, отправивший на анализ свои фекалии. В общем, истинный состав кишечной микрофлоры — наши «отпечатки пальцев», и предполагать некую общую норму, а уж тем более судить о «нормальности» флоры всего по 20 видам из 1000 — смешно.
4. То, будут ли размножаться бактерии на питательной среде, зависит не только от того, какие бактерии в стуле живут, но и от того, как стул собрали (с унитаза, со стерильной бумаги), как хранили (в холодильнике, у батареи, у окна), как быстро доставили в лабораторию. Много ли людей, которым рекомендовали анализ на дисбактериоз читали вот эту инструкцию, согласно которой кал нужно собрать в стерильную посуду, поместить в холодильник и нести в лабораторию не в руках, а в термосе с кубиком льда? Впрочем, даже при совершении этих действий результат анализа на дисбактериоз интерпретировать нормальный врач не может. А значит, не должен и пытаться это сделать.

В питательной среде появились колонии бактерий. К счастью для нас, действительно опасная Сальмонелла растет в питательной среде. Большая часть кишечных бактерий, увы, нет.

Так что, нет такого понятия — «дисбактериоз»?

Конечно, есть. Например, псевдомембранозный колит — тяжелое воспаление толстой кишки после антибиотика — самый настоящий дисбактериоз: погибли конкуренты, и поэтому размножается Clostridium difficile. Только для того, чтобы это лечить, совершенно не нужно констатировать очевидное — состав бактерий в кишке изменился. Достаточно подтвердить инфекцию (выявить токсины C.difficile) и назначить лечение.

Кишечная микрофлора, вне сомнения, влияет на все процессы в нашем организме. Пересадив стул от мыши с ожирением мышке с нормальным весом, у последней мы вызываем ожирение. Состав кишечных бактерий принципиально разный у людей с тревожностью и депрессией. Ну, а добавление пробиотика Bacteroides fragilis мышам, у которых искусственно вызвали аутизм, улучшает их социальные навыки. Прочитайте популярную книгу «Смотри, что у тебя внутри» известного микробиолога Роба Найта: наши знания о микрофлоре колоссальны, но применять их на практике (то есть для лечения болезней) мы пока только начинаем.

Состав бактерий можно и нужно изучать. Этому посвящено амбициозное международное исследование Human Microbiome Project с бюджетом $115 млн. Естественно, никакие «посевы стула» при этом не используются. Для анализа микробных «джунглей» кишечника используются методы метагеномики. Они позволяют описать, сколько уникальных последовательностей ДНК присутствует у конкретного человека, какие группы бактерий преобладают, а какие отсутствуют. К слову, когда такие технологии (например, секвенирование 16S-рРНК появились, выяснилось, что 75% видов, обнаруживаемых при генетическом анализе того же кала, вообще не известны науке.

Стоп. То есть делать посев стула вообще нет смысла?

Я этого не говорил. Мы обязательно выполняем посев стула, если хотим выявить рост по-настоящему вредных бактерий. Например, у человека с кровавой диареей мы пытаемся найти Сальмонеллу или Шигеллу, Кампилобактерию или особую разновидность кишечной палочки. Здесь посев кала жизненно необходим, ведь так мы сможем назначить лечение антибиотиком — убить конкретного возбудителя.

Грамотный врач выполняет диагностический тест только тогда, когда его результат может изменить лечение. Если и при «дефиците» лактобактерий, и при «избытке» кишечной палочки будет назначено одно и то же лекарство или диета, анализ является пустой тратой денег.

Полноценное исследование собственной микрофлоры уже можно сделать на коммерческой основе в США и Европе. Стоит «удовольствие» около 100 евро, и в результате генетического анализа микрофлоры вы получите заключение (например, вот такое) о преобладающих в вашем пищеварительном тракте бактериях. Проблема в том, что и эти результаты невозможно применить на практике. Потому что:

пока у нас НЕТ способа, избирательно менять состав кишечных бактерий.

Предположим, мы однозначно установили, что у человека имеется дефицит какой-то конкретной микроорганизмы (например, лактобактерий). Мы можем:

• Дать пробиотик (то есть конкретную живую бактерию) и надеяться, что она останется жить в кишечнике.
• Дать пребиотик (то есть «корм» для бактерии) и надеяться, что это усилит рост именно нужной нам бактерии.
• Дать антибиотик (яд для бактерии) и надеяться, что погибнет именно чрезмерно размножившаяся бактерия.
• Пересадить человеку чужую микрофлору — сделать трансплантацию фекальной микробиоты (ввести разбавленный стул здорового человека больному человеку).

Очевидно, избирательным действием можно считать только назначение пробиотика. Максимальная доза лучшего коммерческого пробиотика — это 10 млрд. жизнеспособных бактерий в дозе препарата. В кишечнике обитает около 100 триллионов бактерий. То есть, на каждую бактерию «из аптеки» приходится 10 тысяч бактерий, уже «проживающих» в кишке. Маловероятно, что это ничтожное количество бактерий сможет преодолеть колонизационную резистентность и «заселить» кишку. Кроме того, механизм действия пробиотиков (когда они работают) может вообще быть связан с не с самими бактериями: у трансгенных мышей, предрасположенных в воспалению кишечника это самое воспаление удалось остановить, применяя не «живой» пробиотик, а вообще ДНК и некоторые белки, выделенные из «убитого» температурой препарата.

Ну, а главное: одно дело — теория и лабораторные исследования, другое дело — клинические испытания (то есть изучение эффекта препаратов у людей). Разберем три типовых для России ситуации, когда человеку предлагают сдать «анализ кала на дисбактериоз»:

Колики у новорожденного

Мама жалуется, что ребенок много плачет. К слову, любой ребенок в первые три месяца жизни кричит от 117 до 133 минут в сутки (мета-анализ). Наличие или отсутствие колик (беспричинный крик более 3 часов за день хотя бы 3 дня в неделю), в целом, не влияет на риск задержки развития ребенка. В одном исследовании, простая беседа с родителями о «безопасности» колик уменьшала продолжительность плача с 2,6 до 0,8 часов в день. Дети — эмпаты.

Чаще бывает не так. Выполняется анализ кала на дисбактериоз, там, естественно (норма-то взята с «потолка»), обнаруживаются «отклонения». Назначается пробиотик. И часто ведь помогает: еще бы, ведь частота колик неумолимо снижается с возрастом ребенка. При этом уверенности в том, что пробиотики вообще эффективны при коликах, у нас нет. Многочисленные мета-анализы, посвященные лечению и профилактике этого состояния, не смогли однозначно подтвердить эффективность пробиотиков. Возможно, какое-то полезное действие оказывает пробиотик Lactobacillus reuteri. Вот только для того, чтобы назначить этот препарат, анализ кала на «дисбактериоз» нам совершенно не нужен.

Атопический дерматит у ребенка

Все уверены, что проблемы с кожей — от «живота». Будь это так, наверное, атопический дерматит прекрасно лечился бы пробиотиками. Но этот подход не слишком эффективен. Последний мета-анализ свидетельствует: применение пробиотиков (главным образом, Lactobacillus rhamnosus GG) несколько уменьшает выраженность экземы, но эффект этот весьма символический, а дополнительная терапия пробиотиком не позволяет сократить частоту применения местных стероидов, которые (вместе с увлажнением кожи) остаются основой лечения атопического дерматита. И вновь: назначить этот пробиотик мы можем вне зависимости от «результатов» «анализа на дисбактериоз».

Вздутие и спазмы в животе у взрослого

Вздутие живота чаще всего является проявлением избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБРа), при котором помогает не пробиотик, а антибиотик, например, рифаксимин. Это состояние диагностируется при помощи специального дыхательного теста. Нередко постоянное вздутие живота является следствием внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы: дефицит ферментов в стуле можно выявить при помощи теста на фекальную эластазу, назначив при снижении постоянную терапию ферментами. Но чаще всего ощущение «вздутия» связано с повышенной чувствительностью кишки (висцеральной гиперчувствительностью), которая развивается у людей с синдромом раздраженного кишечника. Как вы уже догадались, для того, чтобы оценить количество бактерий в тонкой кишке, функцию поджелудочной железы или чувствительность кишки к растяжению, изучать 20 бактерий в кале бессмысленно. Да и эффективность пробиотиков при синдроме раздраженного кишечника вызывает сомнения.

Так нужно хоть в какой-то ситуации сдавать «кал на дисбактериоз»?

Нет. Никогда. Ни при каких обстоятельствах. Мы не лечим вздутие живота, изучая линии на ладони. Мы не лечим сыпь, глядя в хрустальный шар. Мы не делаем бессмысленный анализ на дисбактериоз, чтобы назначить лечение.

Мы ждем, когда доказательная медицина предложит нам эффективные препараты и практические способы понять, что не так с нашими бактериями.

Жду вместе с вами!

Источник: deti.mail.ru

рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

BMJ. 14 июля 2007 г .; 335 (7610): 80.

, диетолог-исследователь, ¹ , научный сотрудник, ² , медсестра-исследователь, ³ , профессор клинической микробиологии и почетный консультант (Hammersmith Hospitals NHS Trust), ⁴ , клинический ученый, ⁵ , старший преподаватель, ² и профессор гериатрической медицины ²

Мэри Хиксон

¹ Группа исследований питания и диетологии, Медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон, W12 0HS

Алоизиус Л. Д’Суза

² Медицина для пожилых людей, Медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

Нирмала Мутху

³ Хиллингдон Больница, Аксбридж

Томас Р. Роджерс

⁴ Департамент инфекционных заболеваний и инфекционных заболеваний , Медицинский факультет, Медицинская школа Имперского колледжа, Лондон

Susan Want

⁵ Отделение микробиологии, Hammersmith Hospital NHS Trust, London

Chakravarthi Rajkumar

² Медицина для пожилых, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

Кристофер Дж. Булпитт

² Медицина для пожилых, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

¹ Группа исследований в области питания и диетологии, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон W12 0HS

² Медицина для пожилых людей, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

³ Больница Хиллингдон, Аксбридж

⁴ Отделение инфекционных заболеваний и иммунитета, Медицинский факультет, Школа медицины Имперского колледжа, Лондон

⁵ Отделение микробиологии, Хаммерсмитский госпиталь NHS Trust, Лондон

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Цель Определить эффективность пробиотического напитка, содержащего Lactobacillus , для профилактики любой диареи, связанной с использованием антибиотиков и вызванной Clostridium difficile .

Дизайн Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.

Участники 135 пациентов больницы (средний возраст 74 года), принимающих антибиотики. Исключения включали диарею при поступлении, патологию кишечника, которая могла привести к диарее, использование антибиотиков в предыдущие четыре недели, тяжелое заболевание, подавление иммунитета, хирургическое вмешательство на кишечнике, искусственные клапаны сердца и ревматический порок сердца или инфекционный эндокардит в анамнезе.

Вмешательство Употребление 100 г (97 мл) напитка, содержащего Lactobacillus casei , L bulgaricus и Streptococcus thermophilus , два раза в день во время курса антибиотиков и в течение одной недели после окончания курса. Группа плацебо получала стерильный молочный коктейль с длительным сроком хранения.

Основные критерии оценки Первичный результат: возникновение диареи, связанной с приемом антибиотиков. Вторичный исход: наличие токсина Cdifficile и диарея.

Результаты У 7/57 (12%) в группе пробиотиков развилась диарея, связанная с применением антибиотиков, по сравнению с 19 из 56 (34%) в группе плацебо (P = 0,007). Логистическая регрессия для контроля других факторов дала отношение шансов 0,25 (95% доверительный интервал от 0,07 до 0,85) для использования пробиотика, при этом низкий уровень альбумина и натрия также увеличивал риск диареи. Абсолютное снижение риска составило 21,6% (от 6,6 до 36,6%), а количество, необходимое для лечения, составило 5 (от 3 до 15). Ни у кого из группы пробиотиков и 9/53 (17%) в группе плацебо не было диареи, вызванной C. difficile (P = 0.001). Абсолютное снижение риска составило 17% (от 7% до 27%), а количество, необходимое для лечения, составило 6 (от 4 до 14).

Заключение Употребление пробиотического напитка, содержащего л казеи, L. bulgaricus и S thermophilus , может снизить частоту диареи, связанной с антибиотиками, и диареи, связанной с C difficile . Это может снизить заболеваемость, расходы на здравоохранение и смертность при регулярном использовании у пациентов старше 50 лет.

Регистрация исследования Национальный регистр исследований N0016106821.

Введение

Появляется все больше доказательств того, что пробиотики полезны при ряде состояний желудочно-кишечного тракта, включая инфекционную диарею и диарею, связанную с применением антибиотиков. ¹ Пробиотики определяются как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу для здоровья хозяина» ² и включают Streptococcus thermophilus , Enterococcus видов, Saccharomyces видов и различные виды лактобациллы и бифидобактерии.

Диарея, связанная с применением антибиотиков и вызываемая Clostridium difficile , является осложнением лечения противомикробными препаратами и встречается примерно у 5-25% пациентов. ³ C difficile является причиной примерно 15-25% всех случаев диареи, связанной с применением антибиотиков, чаще всего у пожилых пациентов, обычно в течение двух-трех недель после прекращения лечения антибиотиками. ⁴ Lactobacilli, бифидобактерии и Streptococcus видов были протестированы на предмет профилактики или лечения диареи, связанной с применением антибиотиков, и признаны безопасными. ⁵ Несколько обзоров подтверждают пользу, но по-прежнему призывают к крупным плацебо-контролируемым испытаниям для определения видов и эффективности доз для профилактики, для демонстрации эффективности в предотвращении диареи, вызываемой C difficile , и для установления влияния на продолжительность пребывания в больнице и экономическую эффективность. ^{6 7 8}

Мы провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание коммерчески доступного пробиотического препарата у пожилых пациентов в больнице, которые получали антибиотики.

Методы

Гипотеза заключалась в том, что пробиотический препарат Lactobacillus снизит частоту диареи, связанной с антибиотиками, и диареи, связанной с C difficile . Нашим основным результатом была диарея, которая была зафиксирована медперсоналом и подтверждена исследователями. Под поносом понималось более двух жидких стулов в день в течение трех или более дней в количествах, превышающих норму для каждого пациента. Вторичным исходом было возникновение инфекции C. difficile , определяемой как эпизод диареи в сочетании с обнаружением токсинов A или B или обоих в образце стула (набор для иммуноферментного анализа, Meridian Bioscience, Огайо, США).

Участники

Мы набрали пациентов из трех лондонских больниц: Хаммерсмит, Чаринг-Кросс и Хиллингдон. Пациенты набирались в основном из ортопедических, медицинских отделений и отделений для престарелых, включая стационарных пациентов в возрасте старше 50 лет, которым были прописаны антибиотики (однократные или несколько антибиотиков, перорально или внутривенно) и которые могли принимать пищу и питье перорально. Первоначально пациенты должны были иметь возможность дать письменное информированное согласие, но в середине испытания мы получили этическое разрешение на набор пациентов с когнитивными нарушениями.Тем не менее, только семь пациентов имели сокращенный результат психического теста ⁹ меньше 7 (четыре в контрольной группе и три в группе пробиотиков).

Нашими критериями исключения были диарея при поступлении или в течение предыдущей недели, зарегистрированный рецидив диареи или патология кишечника, которая могла привести к диарее; прием антибиотиков высокого риска (клиндамицин, цефалоспорины, аминопенициллины) или более двух курсов других антибиотиков за последние четыре недели для исключения ранее существовавшей диареи, связанной с применением антибиотиков; тяжелое опасное для жизни заболевание, иммуносупрессия, операция на кишечнике, искусственный клапан сердца, ревматический порок сердца в анамнезе или инфекционный эндокардит в анамнезе ⁵ ; регулярное лечение пробиотиками перед приемом; непереносимость лактозы или молочных продуктов.

Вмешательства

Группа лечения получала пробиотический йогуртовый напиток (Actimel, Danone, Франция), содержащий Lactobacillus casei DN-114 001 ( L casei imunitass ) (1,0 × 10 ⁸ колониеобразующих единиц / мл), S thermophilus (1,0 × 10 ⁸ КОЕ / мл) и L bulgaricus (1,0 × 10 ⁷ КОЕ / мл). Группа плацебо получала стерильный молочный коктейль длительного хранения (Yazoo, Campina, Нидерланды). Мы провели общий подсчет количества лактобацилл в образце пробиотических напитков, чтобы убедиться, что они активны.Было показано, что L casei imunitass проходит через кишечник человека и выживает в толстом кишечнике, ¹⁰ , таким образом, соответствует одному критерию пробиотика. Участники начали употреблять напитки в течение 48 часов после начала антибактериальной терапии и продолжали это делать в течение одной недели после прекращения приема антибиотиков. Пили по 100 г (97 мл) дважды в день за полчаса до еды или через час-два после еды. Исследователи подтвердили потребление участниками и записали пропущенные напитки или отказ от них для оценки соблюдения.

План исследования

Допущенная медицинская бригада определила потенциальных пациентов, которым прописали антибиотики, и исследователи обратились к ним в течение 48 часов после первой дозы антибиотика. После получения информированного согласия они собрали исходные данные и прописали напиток для рандомизированного исследования. Напиток выдали в больничной аптеке. Исходный образец стула был взят для скрининга на бессимптомное носительство C difficile . Опорожнение кишечника контролировали с помощью графиков стула, точность которых проверялась каждый будний день.Когда были доказательства диареи, образец стула анализировали на токсин Cdifficile .

По окончании курса антибиотиков была выдана последняя неделя исследуемого напитка, и окончательная дата наблюдения была назначена на четыре недели позже. Пациентам, которые были выписаны, принимали антибиотики, при выписке давали достаточно питья, чтобы покрыть период, в течение которого они должны были принимать антибиотики, плюс одну неделю. Исследователи наблюдали за участниками в течение четырех недель после выписки с еженедельными телефонными звонками, чтобы спросить о диарее и соблюдении режима лечения.Если у участников была диарея, исследователи собирали дополнительный образец стула, чтобы проверить наличие токсина Cdifficile .

Размер выборки

При α = 0,05 и мощности 90% для обнаружения абсолютной разницы в 20% между долей пациентов с диареей, связанной с антибиотиками, в группе плацебо (предполагается, что она составляет 30%) и пробиотика (предполагается, что она составляет 10%). По нашим оценкам, нам нужен размер выборки в 164 человека (по 82 в каждой группе).

Рандомизация

Независимый статистик создал последовательность случайного распределения, которая была стратифицирована по больнице, полу и двум возрастным группам (50-69 и ≥70).Последовательность была передана в аптеку на каждом сайте.

Заглушка

Актимель продается в белых пластиковых бутылках по 100 г со съемными этикетками; Язу расфасован аналогично, но во флаконах по 200 мл. Мы выбрали Yazoo в качестве плацебо, потому что он выглядит идентично Actimel по цвету и консистенции, но представляет собой продукт, обработанный при сверхвысоких температурах и не содержащий бактерий. Аптеки удалили коммерческие этикетки, затем применили этикетки исследования, чтобы идентифицировать пациента, срок годности напитка и инструкции по хранению.Нам не удалось найти плацебо в бутылке, идентичной Актимелу.

Пациенты и исследователи были слепы к исследуемому напитку, так как они не видели бутылку, в которой был подан напиток. Медперсонал раздавал напитки и был проинструктирован налить 100 мл в чашку для пациента; им не сказали, в какой бутылке какой напиток. Пожилые люди в Великобритании обычно не знакомы с этими продуктами, но, возможно, некоторые пациенты могли распознать их вкус. Однако мы исключили из исследования людей, которые регулярно принимали тот или иной пробиотический продукт.

Потенциальная предвзятость из-за раскрытия информации была возможна, но маловероятна, и мера результата была проверена и согласована между двумя или более людьми. Персонал микробиологов, не знавший об исследуемой группе, оценил возникновение C difficile путем анализа образца кала пациентов с диареей.

Статистические методы

Мы использовали точный тест Фишера для сравнения частоты диареи, связанной с антибиотиками, и диареи, связанной с Cdifficile , и логистической регрессии (блокировка входа с удалением незначимых переменных), чтобы установить, какие факторы повлияли на возникновение диареи и оценить скорректированное отношение шансов для лечебного эффекта.

Результаты

С ноября 2002 г. по январь 2005 г. в исследование было включено 135 пациентов (рисунок). Наиболее частой причиной исключения (61% пациентов) была вероятность диареи по причинам, не связанным с антибиотиками. Еще 21% пациентов были исключены из-за возможных проблем с безопасностью, а 18% не смогли дать информированное согласие, а родственники не пожелали или не были готовы дать согласие. Только один пациент был исключен из-за аллергии на молочные продукты.

Блок-схема, показывающая количество пациентов на каждой стадии исследования

Не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с исследуемыми напитками.В 24 образцах, протестированных нами на лактобациллы, среднее количество составляло 2,2 × 10 ⁸ КОЕ / мл (диапазон 0,35 × 10 ⁸ -4,6 × 10 ⁸ ). Мы не обнаружили бактериального содержания в образцах Yazoo.

На исходном уровне клинически значимых различий между двумя группами не было (таблица 1). Большинство пациентов получали один антибиотик, но около 40% получали два (таблица 1). Наиболее частыми причинами использования антибиотиков были респираторные инфекции (49%) или профилактика до или после операции (25%) (обычно ортопедические).Комплаентность оценивалась по проценту выпитых выписанных напитков: 75% (межквартильный диапазон 55-91%) пробиотика и 79% (63-94%) контрольного напитка. Основной причиной падения уровня соответствия ниже 100% были сбои в доставке и распределении, а не привлекательность. Один пациент в каждой группе был положительным на токсин C difficile на исходном уровне, но не имел диареи; ни у одного пациента впоследствии не развился понос.

Таблица 1

Исходные характеристики участников исследования.Цифры представляют собой количество (процент) пациентов, если не указано иное

Первичный анализ был намерен лечить и включены все пациенты с доступными данными о конечных точках (таблица 2).Мы не смогли завершить наблюдение в 16% (22/135; 12 в группе пробиотиков, 10 в группе плацебо), поскольку мы не могли связаться с ними дома, несмотря на многочисленные телефонные звонки и письменные сообщения (16), или они отказались (6 ) из исследования, таким образом, анализ на возникновение диареи, связанной с приемом антибиотиков, включал 113 пациентов (56 в контрольной группе и 57 в группе пробиотиков). Четыре пациента не были протестированы на C difficile (один в группе пробиотиков, трое в контрольной группе) и, таким образом, не были включены в анализ возникновения диареи, связанной с C difficile .Мы обнаружили значительное снижение как частоты диареи, связанной с антибиотиками (P = 0,007), так и диареи, связанной с Cdifficile, (P = 0,001) в группе пробиотиков. Абсолютное снижение риска возникновения диареи, связанной с приемом антибиотиков, составило 22% (95% доверительный интервал от 7% до 37%), а количество, необходимое для лечения, составило 5 (от 3 до 15). Для диареи, связанной с Cdifficile , эти цифры составили 17% (от 7% до 27%) и 6 (от 4 до 14).

Таблица 2

Общее количество случаев диареи, ассоциированной с антибиотиками (включая случаи с положительной реакцией на токсин) и доля положительных или отрицательных на токсин (все пациенты, находившиеся под наблюдением в больнице и после выписки)

В таблице 3 показан результат логистической регрессии диареи, связанной с антибиотиками, в качестве зависимой переменной с группой лечения, возрастом, полом, показаниями к антибиотикам, количеством антибиотиков, курением, потреблением алкоголя, индексом массы тела, сывороточным альбумином, тироксином, лейкоцитами. количество, C-реактивный белок и плазменные концентрации креатинина, калия и натрия в качестве ковариант.Увеличение концентрации альбумина на 1 г / л приводило к снижению вероятности диареи на 18%, а увеличение концентрации натрия на 1 ммоль / л приводило к снижению на 16%. После корректировки этих переменных лечение пробиотиками снизило вероятность диареи на 75%. Небольшое количество случаев диареи, связанной с Cdifficile , сделало логистический анализ нецелесообразным.

Таблица 3

Модель риска для прогнозирования диареи, связанной с антибиотиками, с логистической регрессией

.25 (0,07-0,85)

Дополнительная информация доступна на bmj.com.

Обсуждение

Дважды в день употребление пробиотического напитка, содержащего L casei, L bulgaricus и S thermophilus , в течение одной недели дольше, чем продолжительность лечения антибиотиками, может предотвратить диарею, связанную с использованием антибиотиков и вызванную C difficile .Побочных эффектов не было, напиток приняли хорошо. Это крупный шаг вперед по сравнению с предыдущими метаанализами, которые потребовали проведения дальнейших окончательных испытаний и выразили значительные сомнения в эффективности профилактики диареи, связанной с Cdifficile . ^{6 7 8}

Сильные и слабые стороны

Это исследование было достаточно мощным для большого лечебного эффекта при диарее, связанной с антибиотиками, и использовали пробиотик, свободно доступный в Великобритании.Кроме того, мы смогли показать содержание бактерий в продукте, включая четырехнедельное отсутствие использования антибиотиков перед включением в исследование, и протестировали на токсин Cdifficile у всех пациентов с диареей.

Исследования in vitro показали, что разные штаммы бактерий работают по-разному, ¹² и предыдущие испытания дали противоречивые результаты ^{13 14 15 16 17 18 19} ; таким образом, другие штаммы могут не оказывать такого же положительного эффекта, как штаммы, протестированные здесь.Мы не смогли установить, какие виды бактерий эффективны из трех штаммов в этом пробиотическом напитке; три вида могут действовать синергетически для предотвращения диареи, или, альтернативно, один вид может быть более эффективным, чем другой. Следовательно, наши результаты нельзя экстраполировать на другие пробиотические продукты, которые должны быть протестированы в аналогичных испытаниях. ²⁰

Очевидной методологической слабостью является возможность раскрытия информации для исследователей и пациентов. Однако мы приняли меры предосторожности, чтобы избежать ослепления, и, что наиболее важно, несколько человек подтвердили наличие диареи.Отсутствие последующего наблюдения 16% исследуемой популяции также является слабым местом, хотя количество потерянных в каждой группе было одинаковым (12 в группе пробиотиков и 10 в контрольной группе) и не должно существенно повлиять на результаты.

Рисунок иллюстрирует трудности набора для этого исследования; из 1760 обследованных пациентов приняли участие 135. Это поднимает вопрос о том, можно ли обобщать результаты. Некоторые пациенты были исключены, чтобы предотвратить включение диареи по другим причинам, а некоторые пациенты были исключены из-за отсутствия информированного согласия; эти факторы не имеют отношения к рутинному использованию и составили 79% исключений в этом исследовании.Остальные были исключены из соображений безопасности, и 21% были исключены по этим причинам. Такие инфекции, как эндокардит или бактериемия, встречаются редко, и недавние обзоры безопасности поставили под вопрос, действительно ли пробиотики были причиной инфекции в некоторых задокументированных случаях. ⁵ Тем не менее, мы были осторожны при подборе персонала для этого исследования. Однако на практике такие строгие критерии могут не понадобиться. Высокий процент отказов (148) неудивителен, поскольку мы обращались в основном к пожилым пациентам в начале их пребывания в больнице.Необходимость в обширном сборе данных, мониторинге и сборе образцов кала, безусловно, отпугнула некоторых пациентов. Если пробиотики станут рутинно использоваться в больницах, пациенты с гораздо большей вероятностью примут это как установленное, а не пробное лечение. Таким образом, мы думаем, что результаты можно распространить на любых пожилых пациентов в больнице с учетом соображений безопасности для конкретных пациентов.

Затраты

Используя количество, необходимое для лечения (5 для диареи, связанной с антибиотиками, 6 для диареи, связанной с Cdifficile ), мы рассчитали стоимость для предотвращения одного случая диареи, связанной с антибиотиками.Расчетная средняя стоимость пробиотика составляла 10 фунтов стерлингов (14,8 евро; 20 долларов США) на пациента (при условии, что средний курс антибиотиков составлял 10 дней плюс еще семь дней пробиотиков, и с использованием текущих розничных цен на Actimel, около 0,30 фунтов стерлингов (0,44 евро; 0,60 доллара США) каждая). Стоимость предотвращения одного случая, таким образом, составит 50 фунтов стерлингов (74 евро; 100 долларов США) для диареи, связанной с антибиотиками, и 60 фунтов стерлингов (89 евро; 120 долларов США) для диареи, связанной с C difficile и , без учета затрат на отпуск и уход. Данные свидетельствуют о том, что дополнительные затраты на лечение диареи, связанной с C difficile , в расчете на одного пациента составляют в среднем 3669 долларов (1835 фунтов стерлингов; 2738 евро) в США ²¹ и 4000 фунтов стерлингов (5920 евро; 8000 долларов США) в Великобритании ²² , главным образом из-за увеличения продолжительности пребывания в больнице, но также из-за приема ванкомицина.Очевидно, что регулярное употребление пробиотиков может дать значительную экономию.

Что уже известно по этой теме

• Пробиотики могут предотвратить диарею, связанную с антибиотиками и Clostridium difficile

• Для оценки эффективности конкретных пробиотических штаммов

  3

Доказательства эффективности пробиотических продуктов, легко доступных в Великобритании, отсутствуют

Что добавляет это исследование

• Потребление легкодоступного пробиотического напитка, содержащего Lactobacillus casei, L bulgaricus, и Streptococcus , два раза в день во время курса антибиотиков и в течение одной недели после этого снижает частоту диареи, связанной с использованием антибиотиков и Cdifficile

• Хорошее соблюдение режима пробиотического напитка

• Стоимость предотвращения одного случая диареи было 50 фунтов стерлингов (74 евро; 100 долларов США) и 60 фунтов стерлингов (87 евро.5; $ 120) для предотвращения одного случая C difficile

Примечания

Мы благодарим Уинстона Баня за статистические советы и проведение рандомизации; Шейле Бэкон, Пауле Браун и Линде Уэдлейк за помощь в сборе данных; Эдвард Поули, Люси О’Дрисколл, Регина Сторч, Калдип Дехал и отделы аптек в каждой больнице для управления и распределения исследуемых напитков; медперсонал во всех задействованных палатах для помощи в ведении таблиц стула, наблюдении за пациентами и сборе образцов стула; Манфреду Алмейде и сотрудникам отделения микробиологии Hammersmith Hospitals Trust за помощь с подсчетом лактобацилл и тестами на токсины C difficile и ; и Рут Петерс за организацию ввода данных.

Соавторы: ALD’S, MH, CJB, CR, SW и TRR все участвовали в подготовке протокола; ALD’S, CJB и MH получили этическое одобрение; ALD’S, CJB, CR и TRR получили финансирование; MH, NM и ALD набирали пациентов и собирали данные; MH руководил ходом судебного разбирательства; Создан TRR, и SW провела микробиологические исследования; MH и ALD’S провели очистку и анализ данных с помощью CR и CJB; все авторы оказали помощь в создании рукописи и интерпретации результатов, и все одобрили окончательную версию.MH является гарантом.

Финансирование: Фонд здравоохранения и комитет попечителей больницы Хаммерсмит, а также компания Danone Vitapole (Париж, Франция). Фонд здравоохранения сделал первые комментарии по поводу дизайна исследования. После согласования финансирования ни один из источников финансирования не принимал участия в сборе, анализе, интерпретации данных, написании отчета или решении представить документ для публикации.

Конкурирующие интересы: CJB, MH и ALD’S получили финансирование от Danone для участия в международных конвенциях Danone по пробиотикам.CJB является членом консультативной группы Danone UK.

Этическое разрешение: Лондонский многоцентровый комитет по этике исследований.

Ссылки

1. Салливан А., Норд CE. Пробиотики и желудочно-кишечные заболевания. J Intern Med 2005; 257: 78-92. [PubMed] [Google Scholar]

2. Консультативная группа экспертов ФАО / ВОЗ. Здоровье и питательные свойства пробиотиков в пищевых продуктах, включая сухое молоко с живыми молочнокислыми бактериями. Женева: ВОЗ, 2007

. 3. Бергоне-Березин Э. Лечение и профилактика диареи, связанной с антибиотиками.Int J Antimicrob Agents 2000; 16: 521-6. [PubMed] [Google Scholar] 4. Barbut F, Petit JC. Эпидемиология инфекций, ассоциированных с Clostridium difficile. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 405-10. [PubMed] [Google Scholar] 5. Бойл Р.Дж., Робинс-Браун Р.М., Тан М.Л. Использование пробиотиков в клинической практике: каковы риски? Am J Clin Nutr 2006; 83: 1256-64. [PubMed] [Google Scholar] 6. Кремонини Ф., Ди Каро С., Ниста Е.С., Бартолоцци Ф., Капелли Дж., Гасбаррини Дж. И др. Мета-анализ: влияние введения пробиотиков на диарею, ассоциированную с антибиотиками.Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1461-7. [PubMed] [Google Scholar] 7. McFarland LV. Мета-анализ пробиотиков для профилактики диареи, связанной с антибиотиками, и лечения болезни Clostridium difficile. Am J Gastroenterol 2006; 101: 812-22. [PubMed] [Google Scholar] 8. Д’Суза А.Л., Раджкумар С., Кук Дж., Булпитт С.Дж. Пробиотики в профилактике диареи, связанной с антибиотиками: метаанализ. BMJ 2002; 324: 1361. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Hodkinson HM. Оценка результатов теста умственного развития для оценки умственной отсталости у пожилых людей.Возраст, старение 1972; 1: 233-8. [PubMed] [Google Scholar]

10. Леплингард А., Узеер Р., Мишлен Р., Могенет А., Сексек И., Диоп Л. и др. Сохранение живых Lactobacillus casei в стуле человека после регулярного употребления ферментированного молока. 9-я Европейская конференция по питанию. Рим: Федерация европейских обществ питания (FENS), Итальянское общество питания (SINU), 2003 г.

11. Kelly CP, LaMont JT. Инфекция Clostridium difficile. Анну Рев Мед 1998; 49: 375-90. [PubMed] [Google Scholar] 12. Данн С., О’Махони Л., Мерфи Л., Торнтон Дж., Моррисси Д., О’Халлоран С. и др.Критерии отбора пробиотических бактерий человеческого происхождения in vitro: корреляция с данными in vivo. Am J Clin Nutr 2001; 73: 386-92S. [PubMed] [Google Scholar] 13. Блэк Ф. Т., Андерсон П. Л., Орсков Дж., Гаарслев К., Лауланд С. Профилактическая эффективность Lactobacilli при диарее путешественников. Медицина путешествий 1989; 7: 333-5. [Google Scholar] 14. Гоц В., Романкевич Я., Мосс Дж., Мюррей Х.В. Профилактика диареи, связанной с ампициллином, с помощью препарата лактобацилл. Am J Hosp Pharm 1979; 36: 754-7. [PubMed] [Google Scholar] 15.Majamaa H, Isolauri E, Saxelin M, Vesikari T. Молочнокислые бактерии в лечении острого ротавирусного гастроэнтерита. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 20: 333-8. [PubMed] [Google Scholar] 16. Pedone CA, Bernabeu AO, Postaire ER, Bouley CF, Reinert P. Влияние добавления молока, ферментированного Lactobacillus casei (штамм DN-114 001), на острую диарею у детей, посещающих детские сады. Int J Clin Pract 1999; 53: 179-84. [PubMed] [Google Scholar] 17. Pedone CA, Arnaud CC, Postaire ER, Bouley CF, Reinert P.Многоцентровое исследование влияния молока, ферментированного Lactobacillus casei, на частоту диареи. Int J Clin Pract 2000; 54: 568-71. [PubMed] [Google Scholar] 18. Сааведра Дж. М., Бауман Н. А., Оунг И., Перман Дж. А., Йолкен Р. Х. Кормление младенцев в больнице Bifidobacterium bifidum и Streptococcus thermophilus для профилактики диареи и выделения ротавируса. Ланцет 1994; 344: 1046-9. [PubMed] [Google Scholar] 19. Танканов Р.М., Росс МБ, Эртель И.Дж., Дикинсон Д.Г., Маккормик Л.С., Гарфинкель Дж.Ф. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности Lactinex в профилактике диареи, вызванной амоксициллином.DICP 1990; 24: 382-4. [PubMed] [Google Scholar] 20. Guarner F, Schaafsma GJ. Пробиотики. Int J Food Microbiol 1998; 39: 237-8. [PubMed] [Google Scholar] 21. Кайн Л., Хамель МБ, Полаварам Р., Келли С.П. Затраты на здравоохранение и смертность, связанные с внутрибольничной диареей, вызванной Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2002; 34: 346-53. [PubMed] [Google Scholar] 22. Wilcox MH, Cunniffe JG, Trundle C, Redpath C. Финансовое бремя внутрибольничной инфекции Clostridium difficile. J Hosp Infect 1996; 34: 23-30. [PubMed] [Google Scholar]

рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

BMJ.14 июля 2007 г .; 335 (7610): 80.

, диетолог-исследователь, ¹ , научный сотрудник, ² , медсестра-исследователь, ³ , профессор клинической микробиологии и почетный консультант (Hammersmith Hospitals NHS Trust), ⁴ , клинический ученый, ⁵ , старший преподаватель, ² и профессор гериатрической медицины ²

Мэри Хиксон

¹ Группа исследований питания и диетологии, Медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон, W12 0HS

Алоизиус Л. Д’Суза

² Медицина для пожилых людей, Медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

Нирмала Мутху

³ Хиллингдон Больница, Аксбридж

Томас Р. Роджерс

⁴ Департамент инфекционных заболеваний и инфекционных заболеваний , Медицинский факультет, Медицинская школа Имперского колледжа, Лондон

Susan Want

⁵ Отделение микробиологии, Hammersmith Hospital NHS Trust, London

Chakravarthi Rajkumar

² Медицина для пожилых, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

Кристофер Дж. Булпитт

² Медицина для пожилых, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

¹ Группа исследований в области питания и диетологии, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон W12 0HS

² Медицина для пожилых людей, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

³ Больница Хиллингдон, Аксбридж

⁴ Отделение инфекционных заболеваний и иммунитета, Медицинский факультет, Школа медицины Имперского колледжа, Лондон

⁵ Отделение микробиологии, Хаммерсмитский госпиталь NHS Trust, Лондон

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Цель Определить эффективность пробиотического напитка, содержащего Lactobacillus , для профилактики любой диареи, связанной с использованием антибиотиков и вызванной Clostridium difficile .

Дизайн Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.

Участники 135 пациентов больницы (средний возраст 74 года), принимающих антибиотики. Исключения включали диарею при поступлении, патологию кишечника, которая могла привести к диарее, использование антибиотиков в предыдущие четыре недели, тяжелое заболевание, подавление иммунитета, хирургическое вмешательство на кишечнике, искусственные клапаны сердца и ревматический порок сердца или инфекционный эндокардит в анамнезе.

Вмешательство Употребление 100 г (97 мл) напитка, содержащего Lactobacillus casei , L bulgaricus и Streptococcus thermophilus , два раза в день во время курса антибиотиков и в течение одной недели после окончания курса. Группа плацебо получала стерильный молочный коктейль с длительным сроком хранения.

Основные критерии оценки Первичный результат: возникновение диареи, связанной с приемом антибиотиков. Вторичный исход: наличие токсина Cdifficile и диарея.

Результаты У 7/57 (12%) в группе пробиотиков развилась диарея, связанная с применением антибиотиков, по сравнению с 19 из 56 (34%) в группе плацебо (P = 0,007). Логистическая регрессия для контроля других факторов дала отношение шансов 0,25 (95% доверительный интервал от 0,07 до 0,85) для использования пробиотика, при этом низкий уровень альбумина и натрия также увеличивал риск диареи. Абсолютное снижение риска составило 21,6% (от 6,6 до 36,6%), а количество, необходимое для лечения, составило 5 (от 3 до 15). Ни у кого из группы пробиотиков и 9/53 (17%) в группе плацебо не было диареи, вызванной C. difficile (P = 0.001). Абсолютное снижение риска составило 17% (от 7% до 27%), а количество, необходимое для лечения, составило 6 (от 4 до 14).

Заключение Употребление пробиотического напитка, содержащего л казеи, L. bulgaricus и S thermophilus , может снизить частоту диареи, связанной с антибиотиками, и диареи, связанной с C difficile . Это может снизить заболеваемость, расходы на здравоохранение и смертность при регулярном использовании у пациентов старше 50 лет.

Регистрация исследования Национальный регистр исследований N0016106821.

Введение

Появляется все больше доказательств того, что пробиотики полезны при ряде состояний желудочно-кишечного тракта, включая инфекционную диарею и диарею, связанную с применением антибиотиков. ¹ Пробиотики определяются как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу для здоровья хозяина» ² и включают Streptococcus thermophilus , Enterococcus видов, Saccharomyces видов и различные виды лактобациллы и бифидобактерии.

Диарея, связанная с применением антибиотиков и вызываемая Clostridium difficile , является осложнением лечения противомикробными препаратами и встречается примерно у 5-25% пациентов. ³ C difficile является причиной примерно 15-25% всех случаев диареи, связанной с применением антибиотиков, чаще всего у пожилых пациентов, обычно в течение двух-трех недель после прекращения лечения антибиотиками. ⁴ Lactobacilli, бифидобактерии и Streptococcus видов были протестированы на предмет профилактики или лечения диареи, связанной с применением антибиотиков, и признаны безопасными. ⁵ Несколько обзоров подтверждают пользу, но по-прежнему призывают к крупным плацебо-контролируемым испытаниям для определения видов и эффективности доз для профилактики, для демонстрации эффективности в предотвращении диареи, вызываемой C difficile , и для установления влияния на продолжительность пребывания в больнице и экономическую эффективность. ^{6 7 8}

Мы провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание коммерчески доступного пробиотического препарата у пожилых пациентов в больнице, которые получали антибиотики.

Методы

Гипотеза заключалась в том, что пробиотический препарат Lactobacillus снизит частоту диареи, связанной с антибиотиками, и диареи, связанной с C difficile . Нашим основным результатом была диарея, которая была зафиксирована медперсоналом и подтверждена исследователями. Под поносом понималось более двух жидких стулов в день в течение трех или более дней в количествах, превышающих норму для каждого пациента. Вторичным исходом было возникновение инфекции C. difficile , определяемой как эпизод диареи в сочетании с обнаружением токсинов A или B или обоих в образце стула (набор для иммуноферментного анализа, Meridian Bioscience, Огайо, США).

Участники

Мы набрали пациентов из трех лондонских больниц: Хаммерсмит, Чаринг-Кросс и Хиллингдон. Пациенты набирались в основном из ортопедических, медицинских отделений и отделений для престарелых, включая стационарных пациентов в возрасте старше 50 лет, которым были прописаны антибиотики (однократные или несколько антибиотиков, перорально или внутривенно) и которые могли принимать пищу и питье перорально. Первоначально пациенты должны были иметь возможность дать письменное информированное согласие, но в середине испытания мы получили этическое разрешение на набор пациентов с когнитивными нарушениями.Тем не менее, только семь пациентов имели сокращенный результат психического теста ⁹ меньше 7 (четыре в контрольной группе и три в группе пробиотиков).

Нашими критериями исключения были диарея при поступлении или в течение предыдущей недели, зарегистрированный рецидив диареи или патология кишечника, которая могла привести к диарее; прием антибиотиков высокого риска (клиндамицин, цефалоспорины, аминопенициллины) или более двух курсов других антибиотиков за последние четыре недели для исключения ранее существовавшей диареи, связанной с применением антибиотиков; тяжелое опасное для жизни заболевание, иммуносупрессия, операция на кишечнике, искусственный клапан сердца, ревматический порок сердца в анамнезе или инфекционный эндокардит в анамнезе ⁵ ; регулярное лечение пробиотиками перед приемом; непереносимость лактозы или молочных продуктов.

Вмешательства

Группа лечения получала пробиотический йогуртовый напиток (Actimel, Danone, Франция), содержащий Lactobacillus casei DN-114 001 ( L casei imunitass ) (1,0 × 10 ⁸ колониеобразующих единиц / мл), S thermophilus (1,0 × 10 ⁸ КОЕ / мл) и L bulgaricus (1,0 × 10 ⁷ КОЕ / мл). Группа плацебо получала стерильный молочный коктейль длительного хранения (Yazoo, Campina, Нидерланды). Мы провели общий подсчет количества лактобацилл в образце пробиотических напитков, чтобы убедиться, что они активны.Было показано, что L casei imunitass проходит через кишечник человека и выживает в толстом кишечнике, ¹⁰ , таким образом, соответствует одному критерию пробиотика. Участники начали употреблять напитки в течение 48 часов после начала антибактериальной терапии и продолжали это делать в течение одной недели после прекращения приема антибиотиков. Пили по 100 г (97 мл) дважды в день за полчаса до еды или через час-два после еды. Исследователи подтвердили потребление участниками и записали пропущенные напитки или отказ от них для оценки соблюдения.

План исследования

Допущенная медицинская бригада определила потенциальных пациентов, которым прописали антибиотики, и исследователи обратились к ним в течение 48 часов после первой дозы антибиотика. После получения информированного согласия они собрали исходные данные и прописали напиток для рандомизированного исследования. Напиток выдали в больничной аптеке. Исходный образец стула был взят для скрининга на бессимптомное носительство C difficile . Опорожнение кишечника контролировали с помощью графиков стула, точность которых проверялась каждый будний день.Когда были доказательства диареи, образец стула анализировали на токсин Cdifficile .

По окончании курса антибиотиков была выдана последняя неделя исследуемого напитка, и окончательная дата наблюдения была назначена на четыре недели позже. Пациентам, которые были выписаны, принимали антибиотики, при выписке давали достаточно питья, чтобы покрыть период, в течение которого они должны были принимать антибиотики, плюс одну неделю. Исследователи наблюдали за участниками в течение четырех недель после выписки с еженедельными телефонными звонками, чтобы спросить о диарее и соблюдении режима лечения.Если у участников была диарея, исследователи собирали дополнительный образец стула, чтобы проверить наличие токсина Cdifficile .

Размер выборки

При α = 0,05 и мощности 90% для обнаружения абсолютной разницы в 20% между долей пациентов с диареей, связанной с антибиотиками, в группе плацебо (предполагается, что она составляет 30%) и пробиотика (предполагается, что она составляет 10%). По нашим оценкам, нам нужен размер выборки в 164 человека (по 82 в каждой группе).

Рандомизация

Независимый статистик создал последовательность случайного распределения, которая была стратифицирована по больнице, полу и двум возрастным группам (50-69 и ≥70).Последовательность была передана в аптеку на каждом сайте.

Заглушка

Актимель продается в белых пластиковых бутылках по 100 г со съемными этикетками; Язу расфасован аналогично, но во флаконах по 200 мл. Мы выбрали Yazoo в качестве плацебо, потому что он выглядит идентично Actimel по цвету и консистенции, но представляет собой продукт, обработанный при сверхвысоких температурах и не содержащий бактерий. Аптеки удалили коммерческие этикетки, затем применили этикетки исследования, чтобы идентифицировать пациента, срок годности напитка и инструкции по хранению.Нам не удалось найти плацебо в бутылке, идентичной Актимелу.

Пациенты и исследователи были слепы к исследуемому напитку, так как они не видели бутылку, в которой был подан напиток. Медперсонал раздавал напитки и был проинструктирован налить 100 мл в чашку для пациента; им не сказали, в какой бутылке какой напиток. Пожилые люди в Великобритании обычно не знакомы с этими продуктами, но, возможно, некоторые пациенты могли распознать их вкус. Однако мы исключили из исследования людей, которые регулярно принимали тот или иной пробиотический продукт.

Потенциальная предвзятость из-за раскрытия информации была возможна, но маловероятна, и мера результата была проверена и согласована между двумя или более людьми. Персонал микробиологов, не знавший об исследуемой группе, оценил возникновение C difficile путем анализа образца кала пациентов с диареей.

Статистические методы

Мы использовали точный тест Фишера для сравнения частоты диареи, связанной с антибиотиками, и диареи, связанной с Cdifficile , и логистической регрессии (блокировка входа с удалением незначимых переменных), чтобы установить, какие факторы повлияли на возникновение диареи и оценить скорректированное отношение шансов для лечебного эффекта.

Результаты

С ноября 2002 г. по январь 2005 г. в исследование было включено 135 пациентов (рисунок). Наиболее частой причиной исключения (61% пациентов) была вероятность диареи по причинам, не связанным с антибиотиками. Еще 21% пациентов были исключены из-за возможных проблем с безопасностью, а 18% не смогли дать информированное согласие, а родственники не пожелали или не были готовы дать согласие. Только один пациент был исключен из-за аллергии на молочные продукты.

Блок-схема, показывающая количество пациентов на каждой стадии исследования

Не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с исследуемыми напитками.В 24 образцах, протестированных нами на лактобациллы, среднее количество составляло 2,2 × 10 ⁸ КОЕ / мл (диапазон 0,35 × 10 ⁸ -4,6 × 10 ⁸ ). Мы не обнаружили бактериального содержания в образцах Yazoo.

На исходном уровне клинически значимых различий между двумя группами не было (таблица 1). Большинство пациентов получали один антибиотик, но около 40% получали два (таблица 1). Наиболее частыми причинами использования антибиотиков были респираторные инфекции (49%) или профилактика до или после операции (25%) (обычно ортопедические).Комплаентность оценивалась по проценту выпитых выписанных напитков: 75% (межквартильный диапазон 55-91%) пробиотика и 79% (63-94%) контрольного напитка. Основной причиной падения уровня соответствия ниже 100% были сбои в доставке и распределении, а не привлекательность. Один пациент в каждой группе был положительным на токсин C difficile на исходном уровне, но не имел диареи; ни у одного пациента впоследствии не развился понос.

Таблица 1

Исходные характеристики участников исследования.Цифры представляют собой количество (процент) пациентов, если не указано иное

Первичный анализ был намерен лечить и включены все пациенты с доступными данными о конечных точках (таблица 2).Мы не смогли завершить наблюдение в 16% (22/135; 12 в группе пробиотиков, 10 в группе плацебо), поскольку мы не могли связаться с ними дома, несмотря на многочисленные телефонные звонки и письменные сообщения (16), или они отказались (6 ) из исследования, таким образом, анализ на возникновение диареи, связанной с приемом антибиотиков, включал 113 пациентов (56 в контрольной группе и 57 в группе пробиотиков). Четыре пациента не были протестированы на C difficile (один в группе пробиотиков, трое в контрольной группе) и, таким образом, не были включены в анализ возникновения диареи, связанной с C difficile .Мы обнаружили значительное снижение как частоты диареи, связанной с антибиотиками (P = 0,007), так и диареи, связанной с Cdifficile, (P = 0,001) в группе пробиотиков. Абсолютное снижение риска возникновения диареи, связанной с приемом антибиотиков, составило 22% (95% доверительный интервал от 7% до 37%), а количество, необходимое для лечения, составило 5 (от 3 до 15). Для диареи, связанной с Cdifficile , эти цифры составили 17% (от 7% до 27%) и 6 (от 4 до 14).

Таблица 2

Общее количество случаев диареи, ассоциированной с антибиотиками (включая случаи с положительной реакцией на токсин) и доля положительных или отрицательных на токсин (все пациенты, находившиеся под наблюдением в больнице и после выписки)

В таблице 3 показан результат логистической регрессии диареи, связанной с антибиотиками, в качестве зависимой переменной с группой лечения, возрастом, полом, показаниями к антибиотикам, количеством антибиотиков, курением, потреблением алкоголя, индексом массы тела, сывороточным альбумином, тироксином, лейкоцитами. количество, C-реактивный белок и плазменные концентрации креатинина, калия и натрия в качестве ковариант.Увеличение концентрации альбумина на 1 г / л приводило к снижению вероятности диареи на 18%, а увеличение концентрации натрия на 1 ммоль / л приводило к снижению на 16%. После корректировки этих переменных лечение пробиотиками снизило вероятность диареи на 75%. Небольшое количество случаев диареи, связанной с Cdifficile , сделало логистический анализ нецелесообразным.

Таблица 3

Модель риска для прогнозирования диареи, связанной с антибиотиками, с логистической регрессией

.25 (0,07-0,85)

Дополнительная информация доступна на bmj.com.

Обсуждение

Дважды в день употребление пробиотического напитка, содержащего L casei, L bulgaricus и S thermophilus , в течение одной недели дольше, чем продолжительность лечения антибиотиками, может предотвратить диарею, связанную с использованием антибиотиков и вызванную C difficile .Побочных эффектов не было, напиток приняли хорошо. Это крупный шаг вперед по сравнению с предыдущими метаанализами, которые потребовали проведения дальнейших окончательных испытаний и выразили значительные сомнения в эффективности профилактики диареи, связанной с Cdifficile . ^{6 7 8}

Сильные и слабые стороны

Это исследование было достаточно мощным для большого лечебного эффекта при диарее, связанной с антибиотиками, и использовали пробиотик, свободно доступный в Великобритании.Кроме того, мы смогли показать содержание бактерий в продукте, включая четырехнедельное отсутствие использования антибиотиков перед включением в исследование, и протестировали на токсин Cdifficile у всех пациентов с диареей.

Исследования in vitro показали, что разные штаммы бактерий работают по-разному, ¹² и предыдущие испытания дали противоречивые результаты ^{13 14 15 16 17 18 19} ; таким образом, другие штаммы могут не оказывать такого же положительного эффекта, как штаммы, протестированные здесь.Мы не смогли установить, какие виды бактерий эффективны из трех штаммов в этом пробиотическом напитке; три вида могут действовать синергетически для предотвращения диареи, или, альтернативно, один вид может быть более эффективным, чем другой. Следовательно, наши результаты нельзя экстраполировать на другие пробиотические продукты, которые должны быть протестированы в аналогичных испытаниях. ²⁰

Очевидной методологической слабостью является возможность раскрытия информации для исследователей и пациентов. Однако мы приняли меры предосторожности, чтобы избежать ослепления, и, что наиболее важно, несколько человек подтвердили наличие диареи.Отсутствие последующего наблюдения 16% исследуемой популяции также является слабым местом, хотя количество потерянных в каждой группе было одинаковым (12 в группе пробиотиков и 10 в контрольной группе) и не должно существенно повлиять на результаты.

Рисунок иллюстрирует трудности набора для этого исследования; из 1760 обследованных пациентов приняли участие 135. Это поднимает вопрос о том, можно ли обобщать результаты. Некоторые пациенты были исключены, чтобы предотвратить включение диареи по другим причинам, а некоторые пациенты были исключены из-за отсутствия информированного согласия; эти факторы не имеют отношения к рутинному использованию и составили 79% исключений в этом исследовании.Остальные были исключены из соображений безопасности, и 21% были исключены по этим причинам. Такие инфекции, как эндокардит или бактериемия, встречаются редко, и недавние обзоры безопасности поставили под вопрос, действительно ли пробиотики были причиной инфекции в некоторых задокументированных случаях. ⁵ Тем не менее, мы были осторожны при подборе персонала для этого исследования. Однако на практике такие строгие критерии могут не понадобиться. Высокий процент отказов (148) неудивителен, поскольку мы обращались в основном к пожилым пациентам в начале их пребывания в больнице.Необходимость в обширном сборе данных, мониторинге и сборе образцов кала, безусловно, отпугнула некоторых пациентов. Если пробиотики станут рутинно использоваться в больницах, пациенты с гораздо большей вероятностью примут это как установленное, а не пробное лечение. Таким образом, мы думаем, что результаты можно распространить на любых пожилых пациентов в больнице с учетом соображений безопасности для конкретных пациентов.

Затраты

Используя количество, необходимое для лечения (5 для диареи, связанной с антибиотиками, 6 для диареи, связанной с Cdifficile ), мы рассчитали стоимость для предотвращения одного случая диареи, связанной с антибиотиками.Расчетная средняя стоимость пробиотика составляла 10 фунтов стерлингов (14,8 евро; 20 долларов США) на пациента (при условии, что средний курс антибиотиков составлял 10 дней плюс еще семь дней пробиотиков, и с использованием текущих розничных цен на Actimel, около 0,30 фунтов стерлингов (0,44 евро; 0,60 доллара США) каждая). Стоимость предотвращения одного случая, таким образом, составит 50 фунтов стерлингов (74 евро; 100 долларов США) для диареи, связанной с антибиотиками, и 60 фунтов стерлингов (89 евро; 120 долларов США) для диареи, связанной с C difficile и , без учета затрат на отпуск и уход. Данные свидетельствуют о том, что дополнительные затраты на лечение диареи, связанной с C difficile , в расчете на одного пациента составляют в среднем 3669 долларов (1835 фунтов стерлингов; 2738 евро) в США ²¹ и 4000 фунтов стерлингов (5920 евро; 8000 долларов США) в Великобритании ²² , главным образом из-за увеличения продолжительности пребывания в больнице, но также из-за приема ванкомицина.Очевидно, что регулярное употребление пробиотиков может дать значительную экономию.

Что уже известно по этой теме

• Пробиотики могут предотвратить диарею, связанную с антибиотиками и Clostridium difficile

• Для оценки эффективности конкретных пробиотических штаммов

  3

Доказательства эффективности пробиотических продуктов, легко доступных в Великобритании, отсутствуют

Что добавляет это исследование

• Потребление легкодоступного пробиотического напитка, содержащего Lactobacillus casei, L bulgaricus, и Streptococcus , два раза в день во время курса антибиотиков и в течение одной недели после этого снижает частоту диареи, связанной с использованием антибиотиков и Cdifficile

• Хорошее соблюдение режима пробиотического напитка

• Стоимость предотвращения одного случая диареи было 50 фунтов стерлингов (74 евро; 100 долларов США) и 60 фунтов стерлингов (87 евро.5; $ 120) для предотвращения одного случая C difficile

Примечания

Мы благодарим Уинстона Баня за статистические советы и проведение рандомизации; Шейле Бэкон, Пауле Браун и Линде Уэдлейк за помощь в сборе данных; Эдвард Поули, Люси О’Дрисколл, Регина Сторч, Калдип Дехал и отделы аптек в каждой больнице для управления и распределения исследуемых напитков; медперсонал во всех задействованных палатах для помощи в ведении таблиц стула, наблюдении за пациентами и сборе образцов стула; Манфреду Алмейде и сотрудникам отделения микробиологии Hammersmith Hospitals Trust за помощь с подсчетом лактобацилл и тестами на токсины C difficile и ; и Рут Петерс за организацию ввода данных.

Соавторы: ALD’S, MH, CJB, CR, SW и TRR все участвовали в подготовке протокола; ALD’S, CJB и MH получили этическое одобрение; ALD’S, CJB, CR и TRR получили финансирование; MH, NM и ALD набирали пациентов и собирали данные; MH руководил ходом судебного разбирательства; Создан TRR, и SW провела микробиологические исследования; MH и ALD’S провели очистку и анализ данных с помощью CR и CJB; все авторы оказали помощь в создании рукописи и интерпретации результатов, и все одобрили окончательную версию.MH является гарантом.

Финансирование: Фонд здравоохранения и комитет попечителей больницы Хаммерсмит, а также компания Danone Vitapole (Париж, Франция). Фонд здравоохранения сделал первые комментарии по поводу дизайна исследования. После согласования финансирования ни один из источников финансирования не принимал участия в сборе, анализе, интерпретации данных, написании отчета или решении представить документ для публикации.

Конкурирующие интересы: CJB, MH и ALD’S получили финансирование от Danone для участия в международных конвенциях Danone по пробиотикам.CJB является членом консультативной группы Danone UK.

Этическое разрешение: Лондонский многоцентровый комитет по этике исследований.

Ссылки

1. Салливан А., Норд CE. Пробиотики и желудочно-кишечные заболевания. J Intern Med 2005; 257: 78-92. [PubMed] [Google Scholar]

2. Консультативная группа экспертов ФАО / ВОЗ. Здоровье и питательные свойства пробиотиков в пищевых продуктах, включая сухое молоко с живыми молочнокислыми бактериями. Женева: ВОЗ, 2007

. 3. Бергоне-Березин Э. Лечение и профилактика диареи, связанной с антибиотиками.Int J Antimicrob Agents 2000; 16: 521-6. [PubMed] [Google Scholar] 4. Barbut F, Petit JC. Эпидемиология инфекций, ассоциированных с Clostridium difficile. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 405-10. [PubMed] [Google Scholar] 5. Бойл Р.Дж., Робинс-Браун Р.М., Тан М.Л. Использование пробиотиков в клинической практике: каковы риски? Am J Clin Nutr 2006; 83: 1256-64. [PubMed] [Google Scholar] 6. Кремонини Ф., Ди Каро С., Ниста Е.С., Бартолоцци Ф., Капелли Дж., Гасбаррини Дж. И др. Мета-анализ: влияние введения пробиотиков на диарею, ассоциированную с антибиотиками.Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1461-7. [PubMed] [Google Scholar] 7. McFarland LV. Мета-анализ пробиотиков для профилактики диареи, связанной с антибиотиками, и лечения болезни Clostridium difficile. Am J Gastroenterol 2006; 101: 812-22. [PubMed] [Google Scholar] 8. Д’Суза А.Л., Раджкумар С., Кук Дж., Булпитт С.Дж. Пробиотики в профилактике диареи, связанной с антибиотиками: метаанализ. BMJ 2002; 324: 1361. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Hodkinson HM. Оценка результатов теста умственного развития для оценки умственной отсталости у пожилых людей.Возраст, старение 1972; 1: 233-8. [PubMed] [Google Scholar]

10. Леплингард А., Узеер Р., Мишлен Р., Могенет А., Сексек И., Диоп Л. и др. Сохранение живых Lactobacillus casei в стуле человека после регулярного употребления ферментированного молока. 9-я Европейская конференция по питанию. Рим: Федерация европейских обществ питания (FENS), Итальянское общество питания (SINU), 2003 г.

11. Kelly CP, LaMont JT. Инфекция Clostridium difficile. Анну Рев Мед 1998; 49: 375-90. [PubMed] [Google Scholar] 12. Данн С., О’Махони Л., Мерфи Л., Торнтон Дж., Моррисси Д., О’Халлоран С. и др.Критерии отбора пробиотических бактерий человеческого происхождения in vitro: корреляция с данными in vivo. Am J Clin Nutr 2001; 73: 386-92S. [PubMed] [Google Scholar] 13. Блэк Ф. Т., Андерсон П. Л., Орсков Дж., Гаарслев К., Лауланд С. Профилактическая эффективность Lactobacilli при диарее путешественников. Медицина путешествий 1989; 7: 333-5. [Google Scholar] 14. Гоц В., Романкевич Я., Мосс Дж., Мюррей Х.В. Профилактика диареи, связанной с ампициллином, с помощью препарата лактобацилл. Am J Hosp Pharm 1979; 36: 754-7. [PubMed] [Google Scholar] 15.Majamaa H, Isolauri E, Saxelin M, Vesikari T. Молочнокислые бактерии в лечении острого ротавирусного гастроэнтерита. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 20: 333-8. [PubMed] [Google Scholar] 16. Pedone CA, Bernabeu AO, Postaire ER, Bouley CF, Reinert P. Влияние добавления молока, ферментированного Lactobacillus casei (штамм DN-114 001), на острую диарею у детей, посещающих детские сады. Int J Clin Pract 1999; 53: 179-84. [PubMed] [Google Scholar] 17. Pedone CA, Arnaud CC, Postaire ER, Bouley CF, Reinert P.Многоцентровое исследование влияния молока, ферментированного Lactobacillus casei, на частоту диареи. Int J Clin Pract 2000; 54: 568-71. [PubMed] [Google Scholar] 18. Сааведра Дж. М., Бауман Н. А., Оунг И., Перман Дж. А., Йолкен Р. Х. Кормление младенцев в больнице Bifidobacterium bifidum и Streptococcus thermophilus для профилактики диареи и выделения ротавируса. Ланцет 1994; 344: 1046-9. [PubMed] [Google Scholar] 19. Танканов Р.М., Росс МБ, Эртель И.Дж., Дикинсон Д.Г., Маккормик Л.С., Гарфинкель Дж.Ф. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности Lactinex в профилактике диареи, вызванной амоксициллином.DICP 1990; 24: 382-4. [PubMed] [Google Scholar] 20. Guarner F, Schaafsma GJ. Пробиотики. Int J Food Microbiol 1998; 39: 237-8. [PubMed] [Google Scholar] 21. Кайн Л., Хамель МБ, Полаварам Р., Келли С.П. Затраты на здравоохранение и смертность, связанные с внутрибольничной диареей, вызванной Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2002; 34: 346-53. [PubMed] [Google Scholar] 22. Wilcox MH, Cunniffe JG, Trundle C, Redpath C. Финансовое бремя внутрибольничной инфекции Clostridium difficile. J Hosp Infect 1996; 34: 23-30. [PubMed] [Google Scholar]

рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

BMJ.14 июля 2007 г .; 335 (7610): 80.

, диетолог-исследователь, ¹ , научный сотрудник, ² , медсестра-исследователь, ³ , профессор клинической микробиологии и почетный консультант (Hammersmith Hospitals NHS Trust), ⁴ , клинический ученый, ⁵ , старший преподаватель, ² и профессор гериатрической медицины ²

Мэри Хиксон

¹ Группа исследований питания и диетологии, Медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон, W12 0HS

Алоизиус Л. Д’Суза

² Медицина для пожилых людей, Медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

Нирмала Мутху

³ Хиллингдон Больница, Аксбридж

Томас Р. Роджерс

⁴ Департамент инфекционных заболеваний и инфекционных заболеваний , Медицинский факультет, Медицинская школа Имперского колледжа, Лондон

Susan Want

⁵ Отделение микробиологии, Hammersmith Hospital NHS Trust, London

Chakravarthi Rajkumar

² Медицина для пожилых, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

Кристофер Дж. Булпитт

² Медицина для пожилых, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

¹ Группа исследований в области питания и диетологии, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон W12 0HS

² Медицина для пожилых людей, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

³ Больница Хиллингдон, Аксбридж

⁴ Отделение инфекционных заболеваний и иммунитета, Медицинский факультет, Школа медицины Имперского колледжа, Лондон

⁵ Отделение микробиологии, Хаммерсмитский госпиталь NHS Trust, Лондон

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Цель Определить эффективность пробиотического напитка, содержащего Lactobacillus , для профилактики любой диареи, связанной с использованием антибиотиков и вызванной Clostridium difficile .

Дизайн Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.

Участники 135 пациентов больницы (средний возраст 74 года), принимающих антибиотики. Исключения включали диарею при поступлении, патологию кишечника, которая могла привести к диарее, использование антибиотиков в предыдущие четыре недели, тяжелое заболевание, подавление иммунитета, хирургическое вмешательство на кишечнике, искусственные клапаны сердца и ревматический порок сердца или инфекционный эндокардит в анамнезе.

Вмешательство Употребление 100 г (97 мл) напитка, содержащего Lactobacillus casei , L bulgaricus и Streptococcus thermophilus , два раза в день во время курса антибиотиков и в течение одной недели после окончания курса. Группа плацебо получала стерильный молочный коктейль с длительным сроком хранения.

Основные критерии оценки Первичный результат: возникновение диареи, связанной с приемом антибиотиков. Вторичный исход: наличие токсина Cdifficile и диарея.

Результаты У 7/57 (12%) в группе пробиотиков развилась диарея, связанная с применением антибиотиков, по сравнению с 19 из 56 (34%) в группе плацебо (P = 0,007). Логистическая регрессия для контроля других факторов дала отношение шансов 0,25 (95% доверительный интервал от 0,07 до 0,85) для использования пробиотика, при этом низкий уровень альбумина и натрия также увеличивал риск диареи. Абсолютное снижение риска составило 21,6% (от 6,6 до 36,6%), а количество, необходимое для лечения, составило 5 (от 3 до 15). Ни у кого из группы пробиотиков и 9/53 (17%) в группе плацебо не было диареи, вызванной C. difficile (P = 0.001). Абсолютное снижение риска составило 17% (от 7% до 27%), а количество, необходимое для лечения, составило 6 (от 4 до 14).

Заключение Употребление пробиотического напитка, содержащего л казеи, L. bulgaricus и S thermophilus , может снизить частоту диареи, связанной с антибиотиками, и диареи, связанной с C difficile . Это может снизить заболеваемость, расходы на здравоохранение и смертность при регулярном использовании у пациентов старше 50 лет.

Регистрация исследования Национальный регистр исследований N0016106821.

Введение

Появляется все больше доказательств того, что пробиотики полезны при ряде состояний желудочно-кишечного тракта, включая инфекционную диарею и диарею, связанную с применением антибиотиков. ¹ Пробиотики определяются как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу для здоровья хозяина» ² и включают Streptococcus thermophilus , Enterococcus видов, Saccharomyces видов и различные виды лактобациллы и бифидобактерии.

Диарея, связанная с применением антибиотиков и вызываемая Clostridium difficile , является осложнением лечения противомикробными препаратами и встречается примерно у 5-25% пациентов. ³ C difficile является причиной примерно 15-25% всех случаев диареи, связанной с применением антибиотиков, чаще всего у пожилых пациентов, обычно в течение двух-трех недель после прекращения лечения антибиотиками. ⁴ Lactobacilli, бифидобактерии и Streptococcus видов были протестированы на предмет профилактики или лечения диареи, связанной с применением антибиотиков, и признаны безопасными. ⁵ Несколько обзоров подтверждают пользу, но по-прежнему призывают к крупным плацебо-контролируемым испытаниям для определения видов и эффективности доз для профилактики, для демонстрации эффективности в предотвращении диареи, вызываемой C difficile , и для установления влияния на продолжительность пребывания в больнице и экономическую эффективность. ^{6 7 8}

Мы провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание коммерчески доступного пробиотического препарата у пожилых пациентов в больнице, которые получали антибиотики.

Методы

Гипотеза заключалась в том, что пробиотический препарат Lactobacillus снизит частоту диареи, связанной с антибиотиками, и диареи, связанной с C difficile . Нашим основным результатом была диарея, которая была зафиксирована медперсоналом и подтверждена исследователями. Под поносом понималось более двух жидких стулов в день в течение трех или более дней в количествах, превышающих норму для каждого пациента. Вторичным исходом было возникновение инфекции C. difficile , определяемой как эпизод диареи в сочетании с обнаружением токсинов A или B или обоих в образце стула (набор для иммуноферментного анализа, Meridian Bioscience, Огайо, США).

Участники

Мы набрали пациентов из трех лондонских больниц: Хаммерсмит, Чаринг-Кросс и Хиллингдон. Пациенты набирались в основном из ортопедических, медицинских отделений и отделений для престарелых, включая стационарных пациентов в возрасте старше 50 лет, которым были прописаны антибиотики (однократные или несколько антибиотиков, перорально или внутривенно) и которые могли принимать пищу и питье перорально. Первоначально пациенты должны были иметь возможность дать письменное информированное согласие, но в середине испытания мы получили этическое разрешение на набор пациентов с когнитивными нарушениями.Тем не менее, только семь пациентов имели сокращенный результат психического теста ⁹ меньше 7 (четыре в контрольной группе и три в группе пробиотиков).

Нашими критериями исключения были диарея при поступлении или в течение предыдущей недели, зарегистрированный рецидив диареи или патология кишечника, которая могла привести к диарее; прием антибиотиков высокого риска (клиндамицин, цефалоспорины, аминопенициллины) или более двух курсов других антибиотиков за последние четыре недели для исключения ранее существовавшей диареи, связанной с применением антибиотиков; тяжелое опасное для жизни заболевание, иммуносупрессия, операция на кишечнике, искусственный клапан сердца, ревматический порок сердца в анамнезе или инфекционный эндокардит в анамнезе ⁵ ; регулярное лечение пробиотиками перед приемом; непереносимость лактозы или молочных продуктов.

Вмешательства

Группа лечения получала пробиотический йогуртовый напиток (Actimel, Danone, Франция), содержащий Lactobacillus casei DN-114 001 ( L casei imunitass ) (1,0 × 10 ⁸ колониеобразующих единиц / мл), S thermophilus (1,0 × 10 ⁸ КОЕ / мл) и L bulgaricus (1,0 × 10 ⁷ КОЕ / мл). Группа плацебо получала стерильный молочный коктейль длительного хранения (Yazoo, Campina, Нидерланды). Мы провели общий подсчет количества лактобацилл в образце пробиотических напитков, чтобы убедиться, что они активны.Было показано, что L casei imunitass проходит через кишечник человека и выживает в толстом кишечнике, ¹⁰ , таким образом, соответствует одному критерию пробиотика. Участники начали употреблять напитки в течение 48 часов после начала антибактериальной терапии и продолжали это делать в течение одной недели после прекращения приема антибиотиков. Пили по 100 г (97 мл) дважды в день за полчаса до еды или через час-два после еды. Исследователи подтвердили потребление участниками и записали пропущенные напитки или отказ от них для оценки соблюдения.

План исследования

Допущенная медицинская бригада определила потенциальных пациентов, которым прописали антибиотики, и исследователи обратились к ним в течение 48 часов после первой дозы антибиотика. После получения информированного согласия они собрали исходные данные и прописали напиток для рандомизированного исследования. Напиток выдали в больничной аптеке. Исходный образец стула был взят для скрининга на бессимптомное носительство C difficile . Опорожнение кишечника контролировали с помощью графиков стула, точность которых проверялась каждый будний день.Когда были доказательства диареи, образец стула анализировали на токсин Cdifficile .

По окончании курса антибиотиков была выдана последняя неделя исследуемого напитка, и окончательная дата наблюдения была назначена на четыре недели позже. Пациентам, которые были выписаны, принимали антибиотики, при выписке давали достаточно питья, чтобы покрыть период, в течение которого они должны были принимать антибиотики, плюс одну неделю. Исследователи наблюдали за участниками в течение четырех недель после выписки с еженедельными телефонными звонками, чтобы спросить о диарее и соблюдении режима лечения.Если у участников была диарея, исследователи собирали дополнительный образец стула, чтобы проверить наличие токсина Cdifficile .

Размер выборки

При α = 0,05 и мощности 90% для обнаружения абсолютной разницы в 20% между долей пациентов с диареей, связанной с антибиотиками, в группе плацебо (предполагается, что она составляет 30%) и пробиотика (предполагается, что она составляет 10%). По нашим оценкам, нам нужен размер выборки в 164 человека (по 82 в каждой группе).

Рандомизация

Независимый статистик создал последовательность случайного распределения, которая была стратифицирована по больнице, полу и двум возрастным группам (50-69 и ≥70).Последовательность была передана в аптеку на каждом сайте.

Заглушка

Актимель продается в белых пластиковых бутылках по 100 г со съемными этикетками; Язу расфасован аналогично, но во флаконах по 200 мл. Мы выбрали Yazoo в качестве плацебо, потому что он выглядит идентично Actimel по цвету и консистенции, но представляет собой продукт, обработанный при сверхвысоких температурах и не содержащий бактерий. Аптеки удалили коммерческие этикетки, затем применили этикетки исследования, чтобы идентифицировать пациента, срок годности напитка и инструкции по хранению.Нам не удалось найти плацебо в бутылке, идентичной Актимелу.

Пациенты и исследователи были слепы к исследуемому напитку, так как они не видели бутылку, в которой был подан напиток. Медперсонал раздавал напитки и был проинструктирован налить 100 мл в чашку для пациента; им не сказали, в какой бутылке какой напиток. Пожилые люди в Великобритании обычно не знакомы с этими продуктами, но, возможно, некоторые пациенты могли распознать их вкус. Однако мы исключили из исследования людей, которые регулярно принимали тот или иной пробиотический продукт.

Потенциальная предвзятость из-за раскрытия информации была возможна, но маловероятна, и мера результата была проверена и согласована между двумя или более людьми. Персонал микробиологов, не знавший об исследуемой группе, оценил возникновение C difficile путем анализа образца кала пациентов с диареей.

Статистические методы

Мы использовали точный тест Фишера для сравнения частоты диареи, связанной с антибиотиками, и диареи, связанной с Cdifficile , и логистической регрессии (блокировка входа с удалением незначимых переменных), чтобы установить, какие факторы повлияли на возникновение диареи и оценить скорректированное отношение шансов для лечебного эффекта.

Результаты

С ноября 2002 г. по январь 2005 г. в исследование было включено 135 пациентов (рисунок). Наиболее частой причиной исключения (61% пациентов) была вероятность диареи по причинам, не связанным с антибиотиками. Еще 21% пациентов были исключены из-за возможных проблем с безопасностью, а 18% не смогли дать информированное согласие, а родственники не пожелали или не были готовы дать согласие. Только один пациент был исключен из-за аллергии на молочные продукты.

Блок-схема, показывающая количество пациентов на каждой стадии исследования

Не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с исследуемыми напитками.В 24 образцах, протестированных нами на лактобациллы, среднее количество составляло 2,2 × 10 ⁸ КОЕ / мл (диапазон 0,35 × 10 ⁸ -4,6 × 10 ⁸ ). Мы не обнаружили бактериального содержания в образцах Yazoo.

На исходном уровне клинически значимых различий между двумя группами не было (таблица 1). Большинство пациентов получали один антибиотик, но около 40% получали два (таблица 1). Наиболее частыми причинами использования антибиотиков были респираторные инфекции (49%) или профилактика до или после операции (25%) (обычно ортопедические).Комплаентность оценивалась по проценту выпитых выписанных напитков: 75% (межквартильный диапазон 55-91%) пробиотика и 79% (63-94%) контрольного напитка. Основной причиной падения уровня соответствия ниже 100% были сбои в доставке и распределении, а не привлекательность. Один пациент в каждой группе был положительным на токсин C difficile на исходном уровне, но не имел диареи; ни у одного пациента впоследствии не развился понос.

Таблица 1

Исходные характеристики участников исследования.Цифры представляют собой количество (процент) пациентов, если не указано иное

Первичный анализ был намерен лечить и включены все пациенты с доступными данными о конечных точках (таблица 2).Мы не смогли завершить наблюдение в 16% (22/135; 12 в группе пробиотиков, 10 в группе плацебо), поскольку мы не могли связаться с ними дома, несмотря на многочисленные телефонные звонки и письменные сообщения (16), или они отказались (6 ) из исследования, таким образом, анализ на возникновение диареи, связанной с приемом антибиотиков, включал 113 пациентов (56 в контрольной группе и 57 в группе пробиотиков). Четыре пациента не были протестированы на C difficile (один в группе пробиотиков, трое в контрольной группе) и, таким образом, не были включены в анализ возникновения диареи, связанной с C difficile .Мы обнаружили значительное снижение как частоты диареи, связанной с антибиотиками (P = 0,007), так и диареи, связанной с Cdifficile, (P = 0,001) в группе пробиотиков. Абсолютное снижение риска возникновения диареи, связанной с приемом антибиотиков, составило 22% (95% доверительный интервал от 7% до 37%), а количество, необходимое для лечения, составило 5 (от 3 до 15). Для диареи, связанной с Cdifficile , эти цифры составили 17% (от 7% до 27%) и 6 (от 4 до 14).

Таблица 2

Общее количество случаев диареи, ассоциированной с антибиотиками (включая случаи с положительной реакцией на токсин) и доля положительных или отрицательных на токсин (все пациенты, находившиеся под наблюдением в больнице и после выписки)

В таблице 3 показан результат логистической регрессии диареи, связанной с антибиотиками, в качестве зависимой переменной с группой лечения, возрастом, полом, показаниями к антибиотикам, количеством антибиотиков, курением, потреблением алкоголя, индексом массы тела, сывороточным альбумином, тироксином, лейкоцитами. количество, C-реактивный белок и плазменные концентрации креатинина, калия и натрия в качестве ковариант.Увеличение концентрации альбумина на 1 г / л приводило к снижению вероятности диареи на 18%, а увеличение концентрации натрия на 1 ммоль / л приводило к снижению на 16%. После корректировки этих переменных лечение пробиотиками снизило вероятность диареи на 75%. Небольшое количество случаев диареи, связанной с Cdifficile , сделало логистический анализ нецелесообразным.

Таблица 3

Модель риска для прогнозирования диареи, связанной с антибиотиками, с логистической регрессией

.25 (0,07-0,85)

Дополнительная информация доступна на bmj.com.

Обсуждение

Дважды в день употребление пробиотического напитка, содержащего L casei, L bulgaricus и S thermophilus , в течение одной недели дольше, чем продолжительность лечения антибиотиками, может предотвратить диарею, связанную с использованием антибиотиков и вызванную C difficile .Побочных эффектов не было, напиток приняли хорошо. Это крупный шаг вперед по сравнению с предыдущими метаанализами, которые потребовали проведения дальнейших окончательных испытаний и выразили значительные сомнения в эффективности профилактики диареи, связанной с Cdifficile . ^{6 7 8}

Сильные и слабые стороны

Это исследование было достаточно мощным для большого лечебного эффекта при диарее, связанной с антибиотиками, и использовали пробиотик, свободно доступный в Великобритании.Кроме того, мы смогли показать содержание бактерий в продукте, включая четырехнедельное отсутствие использования антибиотиков перед включением в исследование, и протестировали на токсин Cdifficile у всех пациентов с диареей.

Исследования in vitro показали, что разные штаммы бактерий работают по-разному, ¹² и предыдущие испытания дали противоречивые результаты ^{13 14 15 16 17 18 19} ; таким образом, другие штаммы могут не оказывать такого же положительного эффекта, как штаммы, протестированные здесь.Мы не смогли установить, какие виды бактерий эффективны из трех штаммов в этом пробиотическом напитке; три вида могут действовать синергетически для предотвращения диареи, или, альтернативно, один вид может быть более эффективным, чем другой. Следовательно, наши результаты нельзя экстраполировать на другие пробиотические продукты, которые должны быть протестированы в аналогичных испытаниях. ²⁰

Очевидной методологической слабостью является возможность раскрытия информации для исследователей и пациентов. Однако мы приняли меры предосторожности, чтобы избежать ослепления, и, что наиболее важно, несколько человек подтвердили наличие диареи.Отсутствие последующего наблюдения 16% исследуемой популяции также является слабым местом, хотя количество потерянных в каждой группе было одинаковым (12 в группе пробиотиков и 10 в контрольной группе) и не должно существенно повлиять на результаты.

Рисунок иллюстрирует трудности набора для этого исследования; из 1760 обследованных пациентов приняли участие 135. Это поднимает вопрос о том, можно ли обобщать результаты. Некоторые пациенты были исключены, чтобы предотвратить включение диареи по другим причинам, а некоторые пациенты были исключены из-за отсутствия информированного согласия; эти факторы не имеют отношения к рутинному использованию и составили 79% исключений в этом исследовании.Остальные были исключены из соображений безопасности, и 21% были исключены по этим причинам. Такие инфекции, как эндокардит или бактериемия, встречаются редко, и недавние обзоры безопасности поставили под вопрос, действительно ли пробиотики были причиной инфекции в некоторых задокументированных случаях. ⁵ Тем не менее, мы были осторожны при подборе персонала для этого исследования. Однако на практике такие строгие критерии могут не понадобиться. Высокий процент отказов (148) неудивителен, поскольку мы обращались в основном к пожилым пациентам в начале их пребывания в больнице.Необходимость в обширном сборе данных, мониторинге и сборе образцов кала, безусловно, отпугнула некоторых пациентов. Если пробиотики станут рутинно использоваться в больницах, пациенты с гораздо большей вероятностью примут это как установленное, а не пробное лечение. Таким образом, мы думаем, что результаты можно распространить на любых пожилых пациентов в больнице с учетом соображений безопасности для конкретных пациентов.

Затраты

Используя количество, необходимое для лечения (5 для диареи, связанной с антибиотиками, 6 для диареи, связанной с Cdifficile ), мы рассчитали стоимость для предотвращения одного случая диареи, связанной с антибиотиками.Расчетная средняя стоимость пробиотика составляла 10 фунтов стерлингов (14,8 евро; 20 долларов США) на пациента (при условии, что средний курс антибиотиков составлял 10 дней плюс еще семь дней пробиотиков, и с использованием текущих розничных цен на Actimel, около 0,30 фунтов стерлингов (0,44 евро; 0,60 доллара США) каждая). Стоимость предотвращения одного случая, таким образом, составит 50 фунтов стерлингов (74 евро; 100 долларов США) для диареи, связанной с антибиотиками, и 60 фунтов стерлингов (89 евро; 120 долларов США) для диареи, связанной с C difficile и , без учета затрат на отпуск и уход. Данные свидетельствуют о том, что дополнительные затраты на лечение диареи, связанной с C difficile , в расчете на одного пациента составляют в среднем 3669 долларов (1835 фунтов стерлингов; 2738 евро) в США ²¹ и 4000 фунтов стерлингов (5920 евро; 8000 долларов США) в Великобритании ²² , главным образом из-за увеличения продолжительности пребывания в больнице, но также из-за приема ванкомицина.Очевидно, что регулярное употребление пробиотиков может дать значительную экономию.

Что уже известно по этой теме

• Пробиотики могут предотвратить диарею, связанную с антибиотиками и Clostridium difficile

• Для оценки эффективности конкретных пробиотических штаммов

  3

Доказательства эффективности пробиотических продуктов, легко доступных в Великобритании, отсутствуют

Что добавляет это исследование

• Потребление легкодоступного пробиотического напитка, содержащего Lactobacillus casei, L bulgaricus, и Streptococcus , два раза в день во время курса антибиотиков и в течение одной недели после этого снижает частоту диареи, связанной с использованием антибиотиков и Cdifficile

• Хорошее соблюдение режима пробиотического напитка

• Стоимость предотвращения одного случая диареи было 50 фунтов стерлингов (74 евро; 100 долларов США) и 60 фунтов стерлингов (87 евро.5; $ 120) для предотвращения одного случая C difficile

Примечания

Мы благодарим Уинстона Баня за статистические советы и проведение рандомизации; Шейле Бэкон, Пауле Браун и Линде Уэдлейк за помощь в сборе данных; Эдвард Поули, Люси О’Дрисколл, Регина Сторч, Калдип Дехал и отделы аптек в каждой больнице для управления и распределения исследуемых напитков; медперсонал во всех задействованных палатах для помощи в ведении таблиц стула, наблюдении за пациентами и сборе образцов стула; Манфреду Алмейде и сотрудникам отделения микробиологии Hammersmith Hospitals Trust за помощь с подсчетом лактобацилл и тестами на токсины C difficile и ; и Рут Петерс за организацию ввода данных.

Соавторы: ALD’S, MH, CJB, CR, SW и TRR все участвовали в подготовке протокола; ALD’S, CJB и MH получили этическое одобрение; ALD’S, CJB, CR и TRR получили финансирование; MH, NM и ALD набирали пациентов и собирали данные; MH руководил ходом судебного разбирательства; Создан TRR, и SW провела микробиологические исследования; MH и ALD’S провели очистку и анализ данных с помощью CR и CJB; все авторы оказали помощь в создании рукописи и интерпретации результатов, и все одобрили окончательную версию.MH является гарантом.

Финансирование: Фонд здравоохранения и комитет попечителей больницы Хаммерсмит, а также компания Danone Vitapole (Париж, Франция). Фонд здравоохранения сделал первые комментарии по поводу дизайна исследования. После согласования финансирования ни один из источников финансирования не принимал участия в сборе, анализе, интерпретации данных, написании отчета или решении представить документ для публикации.

Конкурирующие интересы: CJB, MH и ALD’S получили финансирование от Danone для участия в международных конвенциях Danone по пробиотикам.CJB является членом консультативной группы Danone UK.

Этическое разрешение: Лондонский многоцентровый комитет по этике исследований.

Ссылки

1. Салливан А., Норд CE. Пробиотики и желудочно-кишечные заболевания. J Intern Med 2005; 257: 78-92. [PubMed] [Google Scholar]

2. Консультативная группа экспертов ФАО / ВОЗ. Здоровье и питательные свойства пробиотиков в пищевых продуктах, включая сухое молоко с живыми молочнокислыми бактериями. Женева: ВОЗ, 2007

. 3. Бергоне-Березин Э. Лечение и профилактика диареи, связанной с антибиотиками.Int J Antimicrob Agents 2000; 16: 521-6. [PubMed] [Google Scholar] 4. Barbut F, Petit JC. Эпидемиология инфекций, ассоциированных с Clostridium difficile. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 405-10. [PubMed] [Google Scholar] 5. Бойл Р.Дж., Робинс-Браун Р.М., Тан М.Л. Использование пробиотиков в клинической практике: каковы риски? Am J Clin Nutr 2006; 83: 1256-64. [PubMed] [Google Scholar] 6. Кремонини Ф., Ди Каро С., Ниста Е.С., Бартолоцци Ф., Капелли Дж., Гасбаррини Дж. И др. Мета-анализ: влияние введения пробиотиков на диарею, ассоциированную с антибиотиками.Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1461-7. [PubMed] [Google Scholar] 7. McFarland LV. Мета-анализ пробиотиков для профилактики диареи, связанной с антибиотиками, и лечения болезни Clostridium difficile. Am J Gastroenterol 2006; 101: 812-22. [PubMed] [Google Scholar] 8. Д’Суза А.Л., Раджкумар С., Кук Дж., Булпитт С.Дж. Пробиотики в профилактике диареи, связанной с антибиотиками: метаанализ. BMJ 2002; 324: 1361. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Hodkinson HM. Оценка результатов теста умственного развития для оценки умственной отсталости у пожилых людей.Возраст, старение 1972; 1: 233-8. [PubMed] [Google Scholar]

10. Леплингард А., Узеер Р., Мишлен Р., Могенет А., Сексек И., Диоп Л. и др. Сохранение живых Lactobacillus casei в стуле человека после регулярного употребления ферментированного молока. 9-я Европейская конференция по питанию. Рим: Федерация европейских обществ питания (FENS), Итальянское общество питания (SINU), 2003 г.

11. Kelly CP, LaMont JT. Инфекция Clostridium difficile. Анну Рев Мед 1998; 49: 375-90. [PubMed] [Google Scholar] 12. Данн С., О’Махони Л., Мерфи Л., Торнтон Дж., Моррисси Д., О’Халлоран С. и др.Критерии отбора пробиотических бактерий человеческого происхождения in vitro: корреляция с данными in vivo. Am J Clin Nutr 2001; 73: 386-92S. [PubMed] [Google Scholar] 13. Блэк Ф. Т., Андерсон П. Л., Орсков Дж., Гаарслев К., Лауланд С. Профилактическая эффективность Lactobacilli при диарее путешественников. Медицина путешествий 1989; 7: 333-5. [Google Scholar] 14. Гоц В., Романкевич Я., Мосс Дж., Мюррей Х.В. Профилактика диареи, связанной с ампициллином, с помощью препарата лактобацилл. Am J Hosp Pharm 1979; 36: 754-7. [PubMed] [Google Scholar] 15.Majamaa H, Isolauri E, Saxelin M, Vesikari T. Молочнокислые бактерии в лечении острого ротавирусного гастроэнтерита. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 20: 333-8. [PubMed] [Google Scholar] 16. Pedone CA, Bernabeu AO, Postaire ER, Bouley CF, Reinert P. Влияние добавления молока, ферментированного Lactobacillus casei (штамм DN-114 001), на острую диарею у детей, посещающих детские сады. Int J Clin Pract 1999; 53: 179-84. [PubMed] [Google Scholar] 17. Pedone CA, Arnaud CC, Postaire ER, Bouley CF, Reinert P.Многоцентровое исследование влияния молока, ферментированного Lactobacillus casei, на частоту диареи. Int J Clin Pract 2000; 54: 568-71. [PubMed] [Google Scholar] 18. Сааведра Дж. М., Бауман Н. А., Оунг И., Перман Дж. А., Йолкен Р. Х. Кормление младенцев в больнице Bifidobacterium bifidum и Streptococcus thermophilus для профилактики диареи и выделения ротавируса. Ланцет 1994; 344: 1046-9. [PubMed] [Google Scholar] 19. Танканов Р.М., Росс МБ, Эртель И.Дж., Дикинсон Д.Г., Маккормик Л.С., Гарфинкель Дж.Ф. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности Lactinex в профилактике диареи, вызванной амоксициллином.DICP 1990; 24: 382-4. [PubMed] [Google Scholar] 20. Guarner F, Schaafsma GJ. Пробиотики. Int J Food Microbiol 1998; 39: 237-8. [PubMed] [Google Scholar] 21. Кайн Л., Хамель МБ, Полаварам Р., Келли С.П. Затраты на здравоохранение и смертность, связанные с внутрибольничной диареей, вызванной Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2002; 34: 346-53. [PubMed] [Google Scholar] 22. Wilcox MH, Cunniffe JG, Trundle C, Redpath C. Финансовое бремя внутрибольничной инфекции Clostridium difficile. J Hosp Infect 1996; 34: 23-30. [PubMed] [Google Scholar]

рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

BMJ.14 июля 2007 г .; 335 (7610): 80.

, диетолог-исследователь, ¹ , научный сотрудник, ² , медсестра-исследователь, ³ , профессор клинической микробиологии и почетный консультант (Hammersmith Hospitals NHS Trust), ⁴ , клинический ученый, ⁵ , старший преподаватель, ² и профессор гериатрической медицины ²

Мэри Хиксон

¹ Группа исследований питания и диетологии, Медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон, W12 0HS

Алоизиус Л. Д’Суза

² Медицина для пожилых людей, Медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

Нирмала Мутху

³ Хиллингдон Больница, Аксбридж

Томас Р. Роджерс

⁴ Департамент инфекционных заболеваний и инфекционных заболеваний , Медицинский факультет, Медицинская школа Имперского колледжа, Лондон

Susan Want

⁵ Отделение микробиологии, Hammersmith Hospital NHS Trust, London

Chakravarthi Rajkumar

² Медицина для пожилых, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

Кристофер Дж. Булпитт

² Медицина для пожилых, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

¹ Группа исследований в области питания и диетологии, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон W12 0HS

² Медицина для пожилых людей, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

³ Больница Хиллингдон, Аксбридж

⁴ Отделение инфекционных заболеваний и иммунитета, Медицинский факультет, Школа медицины Имперского колледжа, Лондон

⁵ Отделение микробиологии, Хаммерсмитский госпиталь NHS Trust, Лондон

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Цель Определить эффективность пробиотического напитка, содержащего Lactobacillus , для профилактики любой диареи, связанной с использованием антибиотиков и вызванной Clostridium difficile .

Дизайн Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.

Участники 135 пациентов больницы (средний возраст 74 года), принимающих антибиотики. Исключения включали диарею при поступлении, патологию кишечника, которая могла привести к диарее, использование антибиотиков в предыдущие четыре недели, тяжелое заболевание, подавление иммунитета, хирургическое вмешательство на кишечнике, искусственные клапаны сердца и ревматический порок сердца или инфекционный эндокардит в анамнезе.

Вмешательство Употребление 100 г (97 мл) напитка, содержащего Lactobacillus casei , L bulgaricus и Streptococcus thermophilus , два раза в день во время курса антибиотиков и в течение одной недели после окончания курса. Группа плацебо получала стерильный молочный коктейль с длительным сроком хранения.

Основные критерии оценки Первичный результат: возникновение диареи, связанной с приемом антибиотиков. Вторичный исход: наличие токсина Cdifficile и диарея.

Результаты У 7/57 (12%) в группе пробиотиков развилась диарея, связанная с применением антибиотиков, по сравнению с 19 из 56 (34%) в группе плацебо (P = 0,007). Логистическая регрессия для контроля других факторов дала отношение шансов 0,25 (95% доверительный интервал от 0,07 до 0,85) для использования пробиотика, при этом низкий уровень альбумина и натрия также увеличивал риск диареи. Абсолютное снижение риска составило 21,6% (от 6,6 до 36,6%), а количество, необходимое для лечения, составило 5 (от 3 до 15). Ни у кого из группы пробиотиков и 9/53 (17%) в группе плацебо не было диареи, вызванной C. difficile (P = 0.001). Абсолютное снижение риска составило 17% (от 7% до 27%), а количество, необходимое для лечения, составило 6 (от 4 до 14).

Заключение Употребление пробиотического напитка, содержащего л казеи, L. bulgaricus и S thermophilus , может снизить частоту диареи, связанной с антибиотиками, и диареи, связанной с C difficile . Это может снизить заболеваемость, расходы на здравоохранение и смертность при регулярном использовании у пациентов старше 50 лет.

Регистрация исследования Национальный регистр исследований N0016106821.

Введение

Появляется все больше доказательств того, что пробиотики полезны при ряде состояний желудочно-кишечного тракта, включая инфекционную диарею и диарею, связанную с применением антибиотиков. ¹ Пробиотики определяются как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу для здоровья хозяина» ² и включают Streptococcus thermophilus , Enterococcus видов, Saccharomyces видов и различные виды лактобациллы и бифидобактерии.

Диарея, связанная с применением антибиотиков и вызываемая Clostridium difficile , является осложнением лечения противомикробными препаратами и встречается примерно у 5-25% пациентов. ³ C difficile является причиной примерно 15-25% всех случаев диареи, связанной с применением антибиотиков, чаще всего у пожилых пациентов, обычно в течение двух-трех недель после прекращения лечения антибиотиками. ⁴ Lactobacilli, бифидобактерии и Streptococcus видов были протестированы на предмет профилактики или лечения диареи, связанной с применением антибиотиков, и признаны безопасными. ⁵ Несколько обзоров подтверждают пользу, но по-прежнему призывают к крупным плацебо-контролируемым испытаниям для определения видов и эффективности доз для профилактики, для демонстрации эффективности в предотвращении диареи, вызываемой C difficile , и для установления влияния на продолжительность пребывания в больнице и экономическую эффективность. ^{6 7 8}

Мы провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание коммерчески доступного пробиотического препарата у пожилых пациентов в больнице, которые получали антибиотики.

Методы

Гипотеза заключалась в том, что пробиотический препарат Lactobacillus снизит частоту диареи, связанной с антибиотиками, и диареи, связанной с C difficile . Нашим основным результатом была диарея, которая была зафиксирована медперсоналом и подтверждена исследователями. Под поносом понималось более двух жидких стулов в день в течение трех или более дней в количествах, превышающих норму для каждого пациента. Вторичным исходом было возникновение инфекции C. difficile , определяемой как эпизод диареи в сочетании с обнаружением токсинов A или B или обоих в образце стула (набор для иммуноферментного анализа, Meridian Bioscience, Огайо, США).

Участники

Мы набрали пациентов из трех лондонских больниц: Хаммерсмит, Чаринг-Кросс и Хиллингдон. Пациенты набирались в основном из ортопедических, медицинских отделений и отделений для престарелых, включая стационарных пациентов в возрасте старше 50 лет, которым были прописаны антибиотики (однократные или несколько антибиотиков, перорально или внутривенно) и которые могли принимать пищу и питье перорально. Первоначально пациенты должны были иметь возможность дать письменное информированное согласие, но в середине испытания мы получили этическое разрешение на набор пациентов с когнитивными нарушениями.Тем не менее, только семь пациентов имели сокращенный результат психического теста ⁹ меньше 7 (четыре в контрольной группе и три в группе пробиотиков).

Нашими критериями исключения были диарея при поступлении или в течение предыдущей недели, зарегистрированный рецидив диареи или патология кишечника, которая могла привести к диарее; прием антибиотиков высокого риска (клиндамицин, цефалоспорины, аминопенициллины) или более двух курсов других антибиотиков за последние четыре недели для исключения ранее существовавшей диареи, связанной с применением антибиотиков; тяжелое опасное для жизни заболевание, иммуносупрессия, операция на кишечнике, искусственный клапан сердца, ревматический порок сердца в анамнезе или инфекционный эндокардит в анамнезе ⁵ ; регулярное лечение пробиотиками перед приемом; непереносимость лактозы или молочных продуктов.

Вмешательства

Группа лечения получала пробиотический йогуртовый напиток (Actimel, Danone, Франция), содержащий Lactobacillus casei DN-114 001 ( L casei imunitass ) (1,0 × 10 ⁸ колониеобразующих единиц / мл), S thermophilus (1,0 × 10 ⁸ КОЕ / мл) и L bulgaricus (1,0 × 10 ⁷ КОЕ / мл). Группа плацебо получала стерильный молочный коктейль длительного хранения (Yazoo, Campina, Нидерланды). Мы провели общий подсчет количества лактобацилл в образце пробиотических напитков, чтобы убедиться, что они активны.Было показано, что L casei imunitass проходит через кишечник человека и выживает в толстом кишечнике, ¹⁰ , таким образом, соответствует одному критерию пробиотика. Участники начали употреблять напитки в течение 48 часов после начала антибактериальной терапии и продолжали это делать в течение одной недели после прекращения приема антибиотиков. Пили по 100 г (97 мл) дважды в день за полчаса до еды или через час-два после еды. Исследователи подтвердили потребление участниками и записали пропущенные напитки или отказ от них для оценки соблюдения.

План исследования

Допущенная медицинская бригада определила потенциальных пациентов, которым прописали антибиотики, и исследователи обратились к ним в течение 48 часов после первой дозы антибиотика. После получения информированного согласия они собрали исходные данные и прописали напиток для рандомизированного исследования. Напиток выдали в больничной аптеке. Исходный образец стула был взят для скрининга на бессимптомное носительство C difficile . Опорожнение кишечника контролировали с помощью графиков стула, точность которых проверялась каждый будний день.Когда были доказательства диареи, образец стула анализировали на токсин Cdifficile .

По окончании курса антибиотиков была выдана последняя неделя исследуемого напитка, и окончательная дата наблюдения была назначена на четыре недели позже. Пациентам, которые были выписаны, принимали антибиотики, при выписке давали достаточно питья, чтобы покрыть период, в течение которого они должны были принимать антибиотики, плюс одну неделю. Исследователи наблюдали за участниками в течение четырех недель после выписки с еженедельными телефонными звонками, чтобы спросить о диарее и соблюдении режима лечения.Если у участников была диарея, исследователи собирали дополнительный образец стула, чтобы проверить наличие токсина Cdifficile .

Размер выборки

При α = 0,05 и мощности 90% для обнаружения абсолютной разницы в 20% между долей пациентов с диареей, связанной с антибиотиками, в группе плацебо (предполагается, что она составляет 30%) и пробиотика (предполагается, что она составляет 10%). По нашим оценкам, нам нужен размер выборки в 164 человека (по 82 в каждой группе).

Рандомизация

Независимый статистик создал последовательность случайного распределения, которая была стратифицирована по больнице, полу и двум возрастным группам (50-69 и ≥70).Последовательность была передана в аптеку на каждом сайте.

Заглушка

Актимель продается в белых пластиковых бутылках по 100 г со съемными этикетками; Язу расфасован аналогично, но во флаконах по 200 мл. Мы выбрали Yazoo в качестве плацебо, потому что он выглядит идентично Actimel по цвету и консистенции, но представляет собой продукт, обработанный при сверхвысоких температурах и не содержащий бактерий. Аптеки удалили коммерческие этикетки, затем применили этикетки исследования, чтобы идентифицировать пациента, срок годности напитка и инструкции по хранению.Нам не удалось найти плацебо в бутылке, идентичной Актимелу.

Пациенты и исследователи были слепы к исследуемому напитку, так как они не видели бутылку, в которой был подан напиток. Медперсонал раздавал напитки и был проинструктирован налить 100 мл в чашку для пациента; им не сказали, в какой бутылке какой напиток. Пожилые люди в Великобритании обычно не знакомы с этими продуктами, но, возможно, некоторые пациенты могли распознать их вкус. Однако мы исключили из исследования людей, которые регулярно принимали тот или иной пробиотический продукт.

Потенциальная предвзятость из-за раскрытия информации была возможна, но маловероятна, и мера результата была проверена и согласована между двумя или более людьми. Персонал микробиологов, не знавший об исследуемой группе, оценил возникновение C difficile путем анализа образца кала пациентов с диареей.

Статистические методы

Мы использовали точный тест Фишера для сравнения частоты диареи, связанной с антибиотиками, и диареи, связанной с Cdifficile , и логистической регрессии (блокировка входа с удалением незначимых переменных), чтобы установить, какие факторы повлияли на возникновение диареи и оценить скорректированное отношение шансов для лечебного эффекта.

Результаты

С ноября 2002 г. по январь 2005 г. в исследование было включено 135 пациентов (рисунок). Наиболее частой причиной исключения (61% пациентов) была вероятность диареи по причинам, не связанным с антибиотиками. Еще 21% пациентов были исключены из-за возможных проблем с безопасностью, а 18% не смогли дать информированное согласие, а родственники не пожелали или не были готовы дать согласие. Только один пациент был исключен из-за аллергии на молочные продукты.

Блок-схема, показывающая количество пациентов на каждой стадии исследования

Не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с исследуемыми напитками.В 24 образцах, протестированных нами на лактобациллы, среднее количество составляло 2,2 × 10 ⁸ КОЕ / мл (диапазон 0,35 × 10 ⁸ -4,6 × 10 ⁸ ). Мы не обнаружили бактериального содержания в образцах Yazoo.

На исходном уровне клинически значимых различий между двумя группами не было (таблица 1). Большинство пациентов получали один антибиотик, но около 40% получали два (таблица 1). Наиболее частыми причинами использования антибиотиков были респираторные инфекции (49%) или профилактика до или после операции (25%) (обычно ортопедические).Комплаентность оценивалась по проценту выпитых выписанных напитков: 75% (межквартильный диапазон 55-91%) пробиотика и 79% (63-94%) контрольного напитка. Основной причиной падения уровня соответствия ниже 100% были сбои в доставке и распределении, а не привлекательность. Один пациент в каждой группе был положительным на токсин C difficile на исходном уровне, но не имел диареи; ни у одного пациента впоследствии не развился понос.

Таблица 1

Исходные характеристики участников исследования.Цифры представляют собой количество (процент) пациентов, если не указано иное

Первичный анализ был намерен лечить и включены все пациенты с доступными данными о конечных точках (таблица 2).Мы не смогли завершить наблюдение в 16% (22/135; 12 в группе пробиотиков, 10 в группе плацебо), поскольку мы не могли связаться с ними дома, несмотря на многочисленные телефонные звонки и письменные сообщения (16), или они отказались (6 ) из исследования, таким образом, анализ на возникновение диареи, связанной с приемом антибиотиков, включал 113 пациентов (56 в контрольной группе и 57 в группе пробиотиков). Четыре пациента не были протестированы на C difficile (один в группе пробиотиков, трое в контрольной группе) и, таким образом, не были включены в анализ возникновения диареи, связанной с C difficile .Мы обнаружили значительное снижение как частоты диареи, связанной с антибиотиками (P = 0,007), так и диареи, связанной с Cdifficile, (P = 0,001) в группе пробиотиков. Абсолютное снижение риска возникновения диареи, связанной с приемом антибиотиков, составило 22% (95% доверительный интервал от 7% до 37%), а количество, необходимое для лечения, составило 5 (от 3 до 15). Для диареи, связанной с Cdifficile , эти цифры составили 17% (от 7% до 27%) и 6 (от 4 до 14).

Таблица 2

Общее количество случаев диареи, ассоциированной с антибиотиками (включая случаи с положительной реакцией на токсин) и доля положительных или отрицательных на токсин (все пациенты, находившиеся под наблюдением в больнице и после выписки)

В таблице 3 показан результат логистической регрессии диареи, связанной с антибиотиками, в качестве зависимой переменной с группой лечения, возрастом, полом, показаниями к антибиотикам, количеством антибиотиков, курением, потреблением алкоголя, индексом массы тела, сывороточным альбумином, тироксином, лейкоцитами. количество, C-реактивный белок и плазменные концентрации креатинина, калия и натрия в качестве ковариант.Увеличение концентрации альбумина на 1 г / л приводило к снижению вероятности диареи на 18%, а увеличение концентрации натрия на 1 ммоль / л приводило к снижению на 16%. После корректировки этих переменных лечение пробиотиками снизило вероятность диареи на 75%. Небольшое количество случаев диареи, связанной с Cdifficile , сделало логистический анализ нецелесообразным.

Таблица 3

Модель риска для прогнозирования диареи, связанной с антибиотиками, с логистической регрессией

.25 (0,07-0,85)

Дополнительная информация доступна на bmj.com.

Обсуждение

Дважды в день употребление пробиотического напитка, содержащего L casei, L bulgaricus и S thermophilus , в течение одной недели дольше, чем продолжительность лечения антибиотиками, может предотвратить диарею, связанную с использованием антибиотиков и вызванную C difficile .Побочных эффектов не было, напиток приняли хорошо. Это крупный шаг вперед по сравнению с предыдущими метаанализами, которые потребовали проведения дальнейших окончательных испытаний и выразили значительные сомнения в эффективности профилактики диареи, связанной с Cdifficile . ^{6 7 8}

Сильные и слабые стороны

Это исследование было достаточно мощным для большого лечебного эффекта при диарее, связанной с антибиотиками, и использовали пробиотик, свободно доступный в Великобритании.Кроме того, мы смогли показать содержание бактерий в продукте, включая четырехнедельное отсутствие использования антибиотиков перед включением в исследование, и протестировали на токсин Cdifficile у всех пациентов с диареей.

Исследования in vitro показали, что разные штаммы бактерий работают по-разному, ¹² и предыдущие испытания дали противоречивые результаты ^{13 14 15 16 17 18 19} ; таким образом, другие штаммы могут не оказывать такого же положительного эффекта, как штаммы, протестированные здесь.Мы не смогли установить, какие виды бактерий эффективны из трех штаммов в этом пробиотическом напитке; три вида могут действовать синергетически для предотвращения диареи, или, альтернативно, один вид может быть более эффективным, чем другой. Следовательно, наши результаты нельзя экстраполировать на другие пробиотические продукты, которые должны быть протестированы в аналогичных испытаниях. ²⁰

Очевидной методологической слабостью является возможность раскрытия информации для исследователей и пациентов. Однако мы приняли меры предосторожности, чтобы избежать ослепления, и, что наиболее важно, несколько человек подтвердили наличие диареи.Отсутствие последующего наблюдения 16% исследуемой популяции также является слабым местом, хотя количество потерянных в каждой группе было одинаковым (12 в группе пробиотиков и 10 в контрольной группе) и не должно существенно повлиять на результаты.

Рисунок иллюстрирует трудности набора для этого исследования; из 1760 обследованных пациентов приняли участие 135. Это поднимает вопрос о том, можно ли обобщать результаты. Некоторые пациенты были исключены, чтобы предотвратить включение диареи по другим причинам, а некоторые пациенты были исключены из-за отсутствия информированного согласия; эти факторы не имеют отношения к рутинному использованию и составили 79% исключений в этом исследовании.Остальные были исключены из соображений безопасности, и 21% были исключены по этим причинам. Такие инфекции, как эндокардит или бактериемия, встречаются редко, и недавние обзоры безопасности поставили под вопрос, действительно ли пробиотики были причиной инфекции в некоторых задокументированных случаях. ⁵ Тем не менее, мы были осторожны при подборе персонала для этого исследования. Однако на практике такие строгие критерии могут не понадобиться. Высокий процент отказов (148) неудивителен, поскольку мы обращались в основном к пожилым пациентам в начале их пребывания в больнице.Необходимость в обширном сборе данных, мониторинге и сборе образцов кала, безусловно, отпугнула некоторых пациентов. Если пробиотики станут рутинно использоваться в больницах, пациенты с гораздо большей вероятностью примут это как установленное, а не пробное лечение. Таким образом, мы думаем, что результаты можно распространить на любых пожилых пациентов в больнице с учетом соображений безопасности для конкретных пациентов.

Затраты

Используя количество, необходимое для лечения (5 для диареи, связанной с антибиотиками, 6 для диареи, связанной с Cdifficile ), мы рассчитали стоимость для предотвращения одного случая диареи, связанной с антибиотиками.Расчетная средняя стоимость пробиотика составляла 10 фунтов стерлингов (14,8 евро; 20 долларов США) на пациента (при условии, что средний курс антибиотиков составлял 10 дней плюс еще семь дней пробиотиков, и с использованием текущих розничных цен на Actimel, около 0,30 фунтов стерлингов (0,44 евро; 0,60 доллара США) каждая). Стоимость предотвращения одного случая, таким образом, составит 50 фунтов стерлингов (74 евро; 100 долларов США) для диареи, связанной с антибиотиками, и 60 фунтов стерлингов (89 евро; 120 долларов США) для диареи, связанной с C difficile и , без учета затрат на отпуск и уход. Данные свидетельствуют о том, что дополнительные затраты на лечение диареи, связанной с C difficile , в расчете на одного пациента составляют в среднем 3669 долларов (1835 фунтов стерлингов; 2738 евро) в США ²¹ и 4000 фунтов стерлингов (5920 евро; 8000 долларов США) в Великобритании ²² , главным образом из-за увеличения продолжительности пребывания в больнице, но также из-за приема ванкомицина.Очевидно, что регулярное употребление пробиотиков может дать значительную экономию.

Что уже известно по этой теме

• Пробиотики могут предотвратить диарею, связанную с антибиотиками и Clostridium difficile

• Для оценки эффективности конкретных пробиотических штаммов

  3

Доказательства эффективности пробиотических продуктов, легко доступных в Великобритании, отсутствуют

Что добавляет это исследование

• Потребление легкодоступного пробиотического напитка, содержащего Lactobacillus casei, L bulgaricus, и Streptococcus , два раза в день во время курса антибиотиков и в течение одной недели после этого снижает частоту диареи, связанной с использованием антибиотиков и Cdifficile

• Хорошее соблюдение режима пробиотического напитка

• Стоимость предотвращения одного случая диареи было 50 фунтов стерлингов (74 евро; 100 долларов США) и 60 фунтов стерлингов (87 евро.5; $ 120) для предотвращения одного случая C difficile

Примечания

Мы благодарим Уинстона Баня за статистические советы и проведение рандомизации; Шейле Бэкон, Пауле Браун и Линде Уэдлейк за помощь в сборе данных; Эдвард Поули, Люси О’Дрисколл, Регина Сторч, Калдип Дехал и отделы аптек в каждой больнице для управления и распределения исследуемых напитков; медперсонал во всех задействованных палатах для помощи в ведении таблиц стула, наблюдении за пациентами и сборе образцов стула; Манфреду Алмейде и сотрудникам отделения микробиологии Hammersmith Hospitals Trust за помощь с подсчетом лактобацилл и тестами на токсины C difficile и ; и Рут Петерс за организацию ввода данных.

Соавторы: ALD’S, MH, CJB, CR, SW и TRR все участвовали в подготовке протокола; ALD’S, CJB и MH получили этическое одобрение; ALD’S, CJB, CR и TRR получили финансирование; MH, NM и ALD набирали пациентов и собирали данные; MH руководил ходом судебного разбирательства; Создан TRR, и SW провела микробиологические исследования; MH и ALD’S провели очистку и анализ данных с помощью CR и CJB; все авторы оказали помощь в создании рукописи и интерпретации результатов, и все одобрили окончательную версию.MH является гарантом.

Финансирование: Фонд здравоохранения и комитет попечителей больницы Хаммерсмит, а также компания Danone Vitapole (Париж, Франция). Фонд здравоохранения сделал первые комментарии по поводу дизайна исследования. После согласования финансирования ни один из источников финансирования не принимал участия в сборе, анализе, интерпретации данных, написании отчета или решении представить документ для публикации.

Конкурирующие интересы: CJB, MH и ALD’S получили финансирование от Danone для участия в международных конвенциях Danone по пробиотикам.CJB является членом консультативной группы Danone UK.

Этическое разрешение: Лондонский многоцентровый комитет по этике исследований.

Ссылки

1. Салливан А., Норд CE. Пробиотики и желудочно-кишечные заболевания. J Intern Med 2005; 257: 78-92. [PubMed] [Google Scholar]

2. Консультативная группа экспертов ФАО / ВОЗ. Здоровье и питательные свойства пробиотиков в пищевых продуктах, включая сухое молоко с живыми молочнокислыми бактериями. Женева: ВОЗ, 2007

. 3. Бергоне-Березин Э. Лечение и профилактика диареи, связанной с антибиотиками.Int J Antimicrob Agents 2000; 16: 521-6. [PubMed] [Google Scholar] 4. Barbut F, Petit JC. Эпидемиология инфекций, ассоциированных с Clostridium difficile. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 405-10. [PubMed] [Google Scholar] 5. Бойл Р.Дж., Робинс-Браун Р.М., Тан М.Л. Использование пробиотиков в клинической практике: каковы риски? Am J Clin Nutr 2006; 83: 1256-64. [PubMed] [Google Scholar] 6. Кремонини Ф., Ди Каро С., Ниста Е.С., Бартолоцци Ф., Капелли Дж., Гасбаррини Дж. И др. Мета-анализ: влияние введения пробиотиков на диарею, ассоциированную с антибиотиками.Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1461-7. [PubMed] [Google Scholar] 7. McFarland LV. Мета-анализ пробиотиков для профилактики диареи, связанной с антибиотиками, и лечения болезни Clostridium difficile. Am J Gastroenterol 2006; 101: 812-22. [PubMed] [Google Scholar] 8. Д’Суза А.Л., Раджкумар С., Кук Дж., Булпитт С.Дж. Пробиотики в профилактике диареи, связанной с антибиотиками: метаанализ. BMJ 2002; 324: 1361. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Hodkinson HM. Оценка результатов теста умственного развития для оценки умственной отсталости у пожилых людей.Возраст, старение 1972; 1: 233-8. [PubMed] [Google Scholar]

10. Леплингард А., Узеер Р., Мишлен Р., Могенет А., Сексек И., Диоп Л. и др. Сохранение живых Lactobacillus casei в стуле человека после регулярного употребления ферментированного молока. 9-я Европейская конференция по питанию. Рим: Федерация европейских обществ питания (FENS), Итальянское общество питания (SINU), 2003 г.

11. Kelly CP, LaMont JT. Инфекция Clostridium difficile. Анну Рев Мед 1998; 49: 375-90. [PubMed] [Google Scholar] 12. Данн С., О’Махони Л., Мерфи Л., Торнтон Дж., Моррисси Д., О’Халлоран С. и др.Критерии отбора пробиотических бактерий человеческого происхождения in vitro: корреляция с данными in vivo. Am J Clin Nutr 2001; 73: 386-92S. [PubMed] [Google Scholar] 13. Блэк Ф. Т., Андерсон П. Л., Орсков Дж., Гаарслев К., Лауланд С. Профилактическая эффективность Lactobacilli при диарее путешественников. Медицина путешествий 1989; 7: 333-5. [Google Scholar] 14. Гоц В., Романкевич Я., Мосс Дж., Мюррей Х.В. Профилактика диареи, связанной с ампициллином, с помощью препарата лактобацилл. Am J Hosp Pharm 1979; 36: 754-7. [PubMed] [Google Scholar] 15.Majamaa H, Isolauri E, Saxelin M, Vesikari T. Молочнокислые бактерии в лечении острого ротавирусного гастроэнтерита. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 20: 333-8. [PubMed] [Google Scholar] 16. Pedone CA, Bernabeu AO, Postaire ER, Bouley CF, Reinert P. Влияние добавления молока, ферментированного Lactobacillus casei (штамм DN-114 001), на острую диарею у детей, посещающих детские сады. Int J Clin Pract 1999; 53: 179-84. [PubMed] [Google Scholar] 17. Pedone CA, Arnaud CC, Postaire ER, Bouley CF, Reinert P.Многоцентровое исследование влияния молока, ферментированного Lactobacillus casei, на частоту диареи. Int J Clin Pract 2000; 54: 568-71. [PubMed] [Google Scholar] 18. Сааведра Дж. М., Бауман Н. А., Оунг И., Перман Дж. А., Йолкен Р. Х. Кормление младенцев в больнице Bifidobacterium bifidum и Streptococcus thermophilus для профилактики диареи и выделения ротавируса. Ланцет 1994; 344: 1046-9. [PubMed] [Google Scholar] 19. Танканов Р.М., Росс МБ, Эртель И.Дж., Дикинсон Д.Г., Маккормик Л.С., Гарфинкель Дж.Ф. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности Lactinex в профилактике диареи, вызванной амоксициллином.DICP 1990; 24: 382-4. [PubMed] [Google Scholar] 20. Guarner F, Schaafsma GJ. Пробиотики. Int J Food Microbiol 1998; 39: 237-8. [PubMed] [Google Scholar] 21. Кайн Л., Хамель МБ, Полаварам Р., Келли С.П. Затраты на здравоохранение и смертность, связанные с внутрибольничной диареей, вызванной Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2002; 34: 346-53. [PubMed] [Google Scholar] 22. Wilcox MH, Cunniffe JG, Trundle C, Redpath C. Финансовое бремя внутрибольничной инфекции Clostridium difficile. J Hosp Infect 1996; 34: 23-30. [PubMed] [Google Scholar]

рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

BMJ.14 июля 2007 г .; 335 (7610): 80.

, диетолог-исследователь, ¹ , научный сотрудник, ² , медсестра-исследователь, ³ , профессор клинической микробиологии и почетный консультант (Hammersmith Hospitals NHS Trust), ⁴ , клинический ученый, ⁵ , старший преподаватель, ² и профессор гериатрической медицины ²

Мэри Хиксон

¹ Группа исследований питания и диетологии, Медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон, W12 0HS

Алоизиус Л. Д’Суза

² Медицина для пожилых людей, Медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

Нирмала Мутху

³ Хиллингдон Больница, Аксбридж

Томас Р. Роджерс

⁴ Департамент инфекционных заболеваний и инфекционных заболеваний , Медицинский факультет, Медицинская школа Имперского колледжа, Лондон

Susan Want

⁵ Отделение микробиологии, Hammersmith Hospital NHS Trust, London

Chakravarthi Rajkumar

² Медицина для пожилых, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

Кристофер Дж. Булпитт

² Медицина для пожилых, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

¹ Группа исследований в области питания и диетологии, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон W12 0HS

² Медицина для пожилых людей, медицинский факультет, Имперский колледж, Лондон

³ Больница Хиллингдон, Аксбридж

⁴ Отделение инфекционных заболеваний и иммунитета, Медицинский факультет, Школа медицины Имперского колледжа, Лондон

⁵ Отделение микробиологии, Хаммерсмитский госпиталь NHS Trust, Лондон

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Цель Определить эффективность пробиотического напитка, содержащего Lactobacillus , для профилактики любой диареи, связанной с использованием антибиотиков и вызванной Clostridium difficile .

Дизайн Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.

Участники 135 пациентов больницы (средний возраст 74 года), принимающих антибиотики. Исключения включали диарею при поступлении, патологию кишечника, которая могла привести к диарее, использование антибиотиков в предыдущие четыре недели, тяжелое заболевание, подавление иммунитета, хирургическое вмешательство на кишечнике, искусственные клапаны сердца и ревматический порок сердца или инфекционный эндокардит в анамнезе.

Вмешательство Употребление 100 г (97 мл) напитка, содержащего Lactobacillus casei , L bulgaricus и Streptococcus thermophilus , два раза в день во время курса антибиотиков и в течение одной недели после окончания курса. Группа плацебо получала стерильный молочный коктейль с длительным сроком хранения.

Основные критерии оценки Первичный результат: возникновение диареи, связанной с приемом антибиотиков. Вторичный исход: наличие токсина Cdifficile и диарея.

Результаты У 7/57 (12%) в группе пробиотиков развилась диарея, связанная с применением антибиотиков, по сравнению с 19 из 56 (34%) в группе плацебо (P = 0,007). Логистическая регрессия для контроля других факторов дала отношение шансов 0,25 (95% доверительный интервал от 0,07 до 0,85) для использования пробиотика, при этом низкий уровень альбумина и натрия также увеличивал риск диареи. Абсолютное снижение риска составило 21,6% (от 6,6 до 36,6%), а количество, необходимое для лечения, составило 5 (от 3 до 15). Ни у кого из группы пробиотиков и 9/53 (17%) в группе плацебо не было диареи, вызванной C. difficile (P = 0.001). Абсолютное снижение риска составило 17% (от 7% до 27%), а количество, необходимое для лечения, составило 6 (от 4 до 14).

Заключение Употребление пробиотического напитка, содержащего л казеи, L. bulgaricus и S thermophilus , может снизить частоту диареи, связанной с антибиотиками, и диареи, связанной с C difficile . Это может снизить заболеваемость, расходы на здравоохранение и смертность при регулярном использовании у пациентов старше 50 лет.

Регистрация исследования Национальный регистр исследований N0016106821.

Введение

Появляется все больше доказательств того, что пробиотики полезны при ряде состояний желудочно-кишечного тракта, включая инфекционную диарею и диарею, связанную с применением антибиотиков. ¹ Пробиотики определяются как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу для здоровья хозяина» ² и включают Streptococcus thermophilus , Enterococcus видов, Saccharomyces видов и различные виды лактобациллы и бифидобактерии.

Диарея, связанная с применением антибиотиков и вызываемая Clostridium difficile , является осложнением лечения противомикробными препаратами и встречается примерно у 5-25% пациентов. ³ C difficile является причиной примерно 15-25% всех случаев диареи, связанной с применением антибиотиков, чаще всего у пожилых пациентов, обычно в течение двух-трех недель после прекращения лечения антибиотиками. ⁴ Lactobacilli, бифидобактерии и Streptococcus видов были протестированы на предмет профилактики или лечения диареи, связанной с применением антибиотиков, и признаны безопасными. ⁵ Несколько обзоров подтверждают пользу, но по-прежнему призывают к крупным плацебо-контролируемым испытаниям для определения видов и эффективности доз для профилактики, для демонстрации эффективности в предотвращении диареи, вызываемой C difficile , и для установления влияния на продолжительность пребывания в больнице и экономическую эффективность. ^{6 7 8}

Мы провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание коммерчески доступного пробиотического препарата у пожилых пациентов в больнице, которые получали антибиотики.

Методы

Гипотеза заключалась в том, что пробиотический препарат Lactobacillus снизит частоту диареи, связанной с антибиотиками, и диареи, связанной с C difficile . Нашим основным результатом была диарея, которая была зафиксирована медперсоналом и подтверждена исследователями. Под поносом понималось более двух жидких стулов в день в течение трех или более дней в количествах, превышающих норму для каждого пациента. Вторичным исходом было возникновение инфекции C. difficile , определяемой как эпизод диареи в сочетании с обнаружением токсинов A или B или обоих в образце стула (набор для иммуноферментного анализа, Meridian Bioscience, Огайо, США).

Участники

Мы набрали пациентов из трех лондонских больниц: Хаммерсмит, Чаринг-Кросс и Хиллингдон. Пациенты набирались в основном из ортопедических, медицинских отделений и отделений для престарелых, включая стационарных пациентов в возрасте старше 50 лет, которым были прописаны антибиотики (однократные или несколько антибиотиков, перорально или внутривенно) и которые могли принимать пищу и питье перорально. Первоначально пациенты должны были иметь возможность дать письменное информированное согласие, но в середине испытания мы получили этическое разрешение на набор пациентов с когнитивными нарушениями.Тем не менее, только семь пациентов имели сокращенный результат психического теста ⁹ меньше 7 (четыре в контрольной группе и три в группе пробиотиков).

Нашими критериями исключения были диарея при поступлении или в течение предыдущей недели, зарегистрированный рецидив диареи или патология кишечника, которая могла привести к диарее; прием антибиотиков высокого риска (клиндамицин, цефалоспорины, аминопенициллины) или более двух курсов других антибиотиков за последние четыре недели для исключения ранее существовавшей диареи, связанной с применением антибиотиков; тяжелое опасное для жизни заболевание, иммуносупрессия, операция на кишечнике, искусственный клапан сердца, ревматический порок сердца в анамнезе или инфекционный эндокардит в анамнезе ⁵ ; регулярное лечение пробиотиками перед приемом; непереносимость лактозы или молочных продуктов.

Вмешательства

Группа лечения получала пробиотический йогуртовый напиток (Actimel, Danone, Франция), содержащий Lactobacillus casei DN-114 001 ( L casei imunitass ) (1,0 × 10 ⁸ колониеобразующих единиц / мл), S thermophilus (1,0 × 10 ⁸ КОЕ / мл) и L bulgaricus (1,0 × 10 ⁷ КОЕ / мл). Группа плацебо получала стерильный молочный коктейль длительного хранения (Yazoo, Campina, Нидерланды). Мы провели общий подсчет количества лактобацилл в образце пробиотических напитков, чтобы убедиться, что они активны.Было показано, что L casei imunitass проходит через кишечник человека и выживает в толстом кишечнике, ¹⁰ , таким образом, соответствует одному критерию пробиотика. Участники начали употреблять напитки в течение 48 часов после начала антибактериальной терапии и продолжали это делать в течение одной недели после прекращения приема антибиотиков. Пили по 100 г (97 мл) дважды в день за полчаса до еды или через час-два после еды. Исследователи подтвердили потребление участниками и записали пропущенные напитки или отказ от них для оценки соблюдения.

План исследования

Допущенная медицинская бригада определила потенциальных пациентов, которым прописали антибиотики, и исследователи обратились к ним в течение 48 часов после первой дозы антибиотика. После получения информированного согласия они собрали исходные данные и прописали напиток для рандомизированного исследования. Напиток выдали в больничной аптеке. Исходный образец стула был взят для скрининга на бессимптомное носительство C difficile . Опорожнение кишечника контролировали с помощью графиков стула, точность которых проверялась каждый будний день.Когда были доказательства диареи, образец стула анализировали на токсин Cdifficile .

По окончании курса антибиотиков была выдана последняя неделя исследуемого напитка, и окончательная дата наблюдения была назначена на четыре недели позже. Пациентам, которые были выписаны, принимали антибиотики, при выписке давали достаточно питья, чтобы покрыть период, в течение которого они должны были принимать антибиотики, плюс одну неделю. Исследователи наблюдали за участниками в течение четырех недель после выписки с еженедельными телефонными звонками, чтобы спросить о диарее и соблюдении режима лечения.Если у участников была диарея, исследователи собирали дополнительный образец стула, чтобы проверить наличие токсина Cdifficile .

Размер выборки

При α = 0,05 и мощности 90% для обнаружения абсолютной разницы в 20% между долей пациентов с диареей, связанной с антибиотиками, в группе плацебо (предполагается, что она составляет 30%) и пробиотика (предполагается, что она составляет 10%). По нашим оценкам, нам нужен размер выборки в 164 человека (по 82 в каждой группе).

Рандомизация

Независимый статистик создал последовательность случайного распределения, которая была стратифицирована по больнице, полу и двум возрастным группам (50-69 и ≥70).Последовательность была передана в аптеку на каждом сайте.

Заглушка

Актимель продается в белых пластиковых бутылках по 100 г со съемными этикетками; Язу расфасован аналогично, но во флаконах по 200 мл. Мы выбрали Yazoo в качестве плацебо, потому что он выглядит идентично Actimel по цвету и консистенции, но представляет собой продукт, обработанный при сверхвысоких температурах и не содержащий бактерий. Аптеки удалили коммерческие этикетки, затем применили этикетки исследования, чтобы идентифицировать пациента, срок годности напитка и инструкции по хранению.Нам не удалось найти плацебо в бутылке, идентичной Актимелу.

Пациенты и исследователи были слепы к исследуемому напитку, так как они не видели бутылку, в которой был подан напиток. Медперсонал раздавал напитки и был проинструктирован налить 100 мл в чашку для пациента; им не сказали, в какой бутылке какой напиток. Пожилые люди в Великобритании обычно не знакомы с этими продуктами, но, возможно, некоторые пациенты могли распознать их вкус. Однако мы исключили из исследования людей, которые регулярно принимали тот или иной пробиотический продукт.

Потенциальная предвзятость из-за раскрытия информации была возможна, но маловероятна, и мера результата была проверена и согласована между двумя или более людьми. Персонал микробиологов, не знавший об исследуемой группе, оценил возникновение C difficile путем анализа образца кала пациентов с диареей.

Статистические методы

Мы использовали точный тест Фишера для сравнения частоты диареи, связанной с антибиотиками, и диареи, связанной с Cdifficile , и логистической регрессии (блокировка входа с удалением незначимых переменных), чтобы установить, какие факторы повлияли на возникновение диареи и оценить скорректированное отношение шансов для лечебного эффекта.

Результаты

С ноября 2002 г. по январь 2005 г. в исследование было включено 135 пациентов (рисунок). Наиболее частой причиной исключения (61% пациентов) была вероятность диареи по причинам, не связанным с антибиотиками. Еще 21% пациентов были исключены из-за возможных проблем с безопасностью, а 18% не смогли дать информированное согласие, а родственники не пожелали или не были готовы дать согласие. Только один пациент был исключен из-за аллергии на молочные продукты.

Блок-схема, показывающая количество пациентов на каждой стадии исследования

Не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с исследуемыми напитками.В 24 образцах, протестированных нами на лактобациллы, среднее количество составляло 2,2 × 10 ⁸ КОЕ / мл (диапазон 0,35 × 10 ⁸ -4,6 × 10 ⁸ ). Мы не обнаружили бактериального содержания в образцах Yazoo.

На исходном уровне клинически значимых различий между двумя группами не было (таблица 1). Большинство пациентов получали один антибиотик, но около 40% получали два (таблица 1). Наиболее частыми причинами использования антибиотиков были респираторные инфекции (49%) или профилактика до или после операции (25%) (обычно ортопедические).Комплаентность оценивалась по проценту выпитых выписанных напитков: 75% (межквартильный диапазон 55-91%) пробиотика и 79% (63-94%) контрольного напитка. Основной причиной падения уровня соответствия ниже 100% были сбои в доставке и распределении, а не привлекательность. Один пациент в каждой группе был положительным на токсин C difficile на исходном уровне, но не имел диареи; ни у одного пациента впоследствии не развился понос.

Таблица 1

Исходные характеристики участников исследования.Цифры представляют собой количество (процент) пациентов, если не указано иное

Первичный анализ был намерен лечить и включены все пациенты с доступными данными о конечных точках (таблица 2).Мы не смогли завершить наблюдение в 16% (22/135; 12 в группе пробиотиков, 10 в группе плацебо), поскольку мы не могли связаться с ними дома, несмотря на многочисленные телефонные звонки и письменные сообщения (16), или они отказались (6 ) из исследования, таким образом, анализ на возникновение диареи, связанной с приемом антибиотиков, включал 113 пациентов (56 в контрольной группе и 57 в группе пробиотиков). Четыре пациента не были протестированы на C difficile (один в группе пробиотиков, трое в контрольной группе) и, таким образом, не были включены в анализ возникновения диареи, связанной с C difficile .Мы обнаружили значительное снижение как частоты диареи, связанной с антибиотиками (P = 0,007), так и диареи, связанной с Cdifficile, (P = 0,001) в группе пробиотиков. Абсолютное снижение риска возникновения диареи, связанной с приемом антибиотиков, составило 22% (95% доверительный интервал от 7% до 37%), а количество, необходимое для лечения, составило 5 (от 3 до 15). Для диареи, связанной с Cdifficile , эти цифры составили 17% (от 7% до 27%) и 6 (от 4 до 14).

Таблица 2

Общее количество случаев диареи, ассоциированной с антибиотиками (включая случаи с положительной реакцией на токсин) и доля положительных или отрицательных на токсин (все пациенты, находившиеся под наблюдением в больнице и после выписки)

В таблице 3 показан результат логистической регрессии диареи, связанной с антибиотиками, в качестве зависимой переменной с группой лечения, возрастом, полом, показаниями к антибиотикам, количеством антибиотиков, курением, потреблением алкоголя, индексом массы тела, сывороточным альбумином, тироксином, лейкоцитами. количество, C-реактивный белок и плазменные концентрации креатинина, калия и натрия в качестве ковариант.Увеличение концентрации альбумина на 1 г / л приводило к снижению вероятности диареи на 18%, а увеличение концентрации натрия на 1 ммоль / л приводило к снижению на 16%. После корректировки этих переменных лечение пробиотиками снизило вероятность диареи на 75%. Небольшое количество случаев диареи, связанной с Cdifficile , сделало логистический анализ нецелесообразным.

Таблица 3

Модель риска для прогнозирования диареи, связанной с антибиотиками, с логистической регрессией

.25 (0,07-0,85)

Дополнительная информация доступна на bmj.com.

Обсуждение

Дважды в день употребление пробиотического напитка, содержащего L casei, L bulgaricus и S thermophilus , в течение одной недели дольше, чем продолжительность лечения антибиотиками, может предотвратить диарею, связанную с использованием антибиотиков и вызванную C difficile .Побочных эффектов не было, напиток приняли хорошо. Это крупный шаг вперед по сравнению с предыдущими метаанализами, которые потребовали проведения дальнейших окончательных испытаний и выразили значительные сомнения в эффективности профилактики диареи, связанной с Cdifficile . ^{6 7 8}

Сильные и слабые стороны

Это исследование было достаточно мощным для большого лечебного эффекта при диарее, связанной с антибиотиками, и использовали пробиотик, свободно доступный в Великобритании.Кроме того, мы смогли показать содержание бактерий в продукте, включая четырехнедельное отсутствие использования антибиотиков перед включением в исследование, и протестировали на токсин Cdifficile у всех пациентов с диареей.

Исследования in vitro показали, что разные штаммы бактерий работают по-разному, ¹² и предыдущие испытания дали противоречивые результаты ^{13 14 15 16 17 18 19} ; таким образом, другие штаммы могут не оказывать такого же положительного эффекта, как штаммы, протестированные здесь.Мы не смогли установить, какие виды бактерий эффективны из трех штаммов в этом пробиотическом напитке; три вида могут действовать синергетически для предотвращения диареи, или, альтернативно, один вид может быть более эффективным, чем другой. Следовательно, наши результаты нельзя экстраполировать на другие пробиотические продукты, которые должны быть протестированы в аналогичных испытаниях. ²⁰

Очевидной методологической слабостью является возможность раскрытия информации для исследователей и пациентов. Однако мы приняли меры предосторожности, чтобы избежать ослепления, и, что наиболее важно, несколько человек подтвердили наличие диареи.Отсутствие последующего наблюдения 16% исследуемой популяции также является слабым местом, хотя количество потерянных в каждой группе было одинаковым (12 в группе пробиотиков и 10 в контрольной группе) и не должно существенно повлиять на результаты.

Рисунок иллюстрирует трудности набора для этого исследования; из 1760 обследованных пациентов приняли участие 135. Это поднимает вопрос о том, можно ли обобщать результаты. Некоторые пациенты были исключены, чтобы предотвратить включение диареи по другим причинам, а некоторые пациенты были исключены из-за отсутствия информированного согласия; эти факторы не имеют отношения к рутинному использованию и составили 79% исключений в этом исследовании.Остальные были исключены из соображений безопасности, и 21% были исключены по этим причинам. Такие инфекции, как эндокардит или бактериемия, встречаются редко, и недавние обзоры безопасности поставили под вопрос, действительно ли пробиотики были причиной инфекции в некоторых задокументированных случаях. ⁵ Тем не менее, мы были осторожны при подборе персонала для этого исследования. Однако на практике такие строгие критерии могут не понадобиться. Высокий процент отказов (148) неудивителен, поскольку мы обращались в основном к пожилым пациентам в начале их пребывания в больнице.Необходимость в обширном сборе данных, мониторинге и сборе образцов кала, безусловно, отпугнула некоторых пациентов. Если пробиотики станут рутинно использоваться в больницах, пациенты с гораздо большей вероятностью примут это как установленное, а не пробное лечение. Таким образом, мы думаем, что результаты можно распространить на любых пожилых пациентов в больнице с учетом соображений безопасности для конкретных пациентов.

Затраты

Используя количество, необходимое для лечения (5 для диареи, связанной с антибиотиками, 6 для диареи, связанной с Cdifficile ), мы рассчитали стоимость для предотвращения одного случая диареи, связанной с антибиотиками.Расчетная средняя стоимость пробиотика составляла 10 фунтов стерлингов (14,8 евро; 20 долларов США) на пациента (при условии, что средний курс антибиотиков составлял 10 дней плюс еще семь дней пробиотиков, и с использованием текущих розничных цен на Actimel, около 0,30 фунтов стерлингов (0,44 евро; 0,60 доллара США) каждая). Стоимость предотвращения одного случая, таким образом, составит 50 фунтов стерлингов (74 евро; 100 долларов США) для диареи, связанной с антибиотиками, и 60 фунтов стерлингов (89 евро; 120 долларов США) для диареи, связанной с C difficile и , без учета затрат на отпуск и уход. Данные свидетельствуют о том, что дополнительные затраты на лечение диареи, связанной с C difficile , в расчете на одного пациента составляют в среднем 3669 долларов (1835 фунтов стерлингов; 2738 евро) в США ²¹ и 4000 фунтов стерлингов (5920 евро; 8000 долларов США) в Великобритании ²² , главным образом из-за увеличения продолжительности пребывания в больнице, но также из-за приема ванкомицина.Очевидно, что регулярное употребление пробиотиков может дать значительную экономию.

Что уже известно по этой теме

• Пробиотики могут предотвратить диарею, связанную с антибиотиками и Clostridium difficile

• Для оценки эффективности конкретных пробиотических штаммов

  3

Доказательства эффективности пробиотических продуктов, легко доступных в Великобритании, отсутствуют

Что добавляет это исследование

• Потребление легкодоступного пробиотического напитка, содержащего Lactobacillus casei, L bulgaricus, и Streptococcus , два раза в день во время курса антибиотиков и в течение одной недели после этого снижает частоту диареи, связанной с использованием антибиотиков и Cdifficile

• Хорошее соблюдение режима пробиотического напитка

• Стоимость предотвращения одного случая диареи было 50 фунтов стерлингов (74 евро; 100 долларов США) и 60 фунтов стерлингов (87 евро.5; $ 120) для предотвращения одного случая C difficile

Примечания

Мы благодарим Уинстона Баня за статистические советы и проведение рандомизации; Шейле Бэкон, Пауле Браун и Линде Уэдлейк за помощь в сборе данных; Эдвард Поули, Люси О’Дрисколл, Регина Сторч, Калдип Дехал и отделы аптек в каждой больнице для управления и распределения исследуемых напитков; медперсонал во всех задействованных палатах для помощи в ведении таблиц стула, наблюдении за пациентами и сборе образцов стула; Манфреду Алмейде и сотрудникам отделения микробиологии Hammersmith Hospitals Trust за помощь с подсчетом лактобацилл и тестами на токсины C difficile и ; и Рут Петерс за организацию ввода данных.

Соавторы: ALD’S, MH, CJB, CR, SW и TRR все участвовали в подготовке протокола; ALD’S, CJB и MH получили этическое одобрение; ALD’S, CJB, CR и TRR получили финансирование; MH, NM и ALD набирали пациентов и собирали данные; MH руководил ходом судебного разбирательства; Создан TRR, и SW провела микробиологические исследования; MH и ALD’S провели очистку и анализ данных с помощью CR и CJB; все авторы оказали помощь в создании рукописи и интерпретации результатов, и все одобрили окончательную версию.MH является гарантом.

Финансирование: Фонд здравоохранения и комитет попечителей больницы Хаммерсмит, а также компания Danone Vitapole (Париж, Франция). Фонд здравоохранения сделал первые комментарии по поводу дизайна исследования. После согласования финансирования ни один из источников финансирования не принимал участия в сборе, анализе, интерпретации данных, написании отчета или решении представить документ для публикации.

Конкурирующие интересы: CJB, MH и ALD’S получили финансирование от Danone для участия в международных конвенциях Danone по пробиотикам.CJB является членом консультативной группы Danone UK.

Этическое разрешение: Лондонский многоцентровый комитет по этике исследований.

Ссылки

1. Салливан А., Норд CE. Пробиотики и желудочно-кишечные заболевания. J Intern Med 2005; 257: 78-92. [PubMed] [Google Scholar]

2. Консультативная группа экспертов ФАО / ВОЗ. Здоровье и питательные свойства пробиотиков в пищевых продуктах, включая сухое молоко с живыми молочнокислыми бактериями. Женева: ВОЗ, 2007

. 3. Бергоне-Березин Э. Лечение и профилактика диареи, связанной с антибиотиками.Int J Antimicrob Agents 2000; 16: 521-6. [PubMed] [Google Scholar] 4. Barbut F, Petit JC. Эпидемиология инфекций, ассоциированных с Clostridium difficile. Clin Microbiol Infect 2001; 7: 405-10. [PubMed] [Google Scholar] 5. Бойл Р.Дж., Робинс-Браун Р.М., Тан М.Л. Использование пробиотиков в клинической практике: каковы риски? Am J Clin Nutr 2006; 83: 1256-64. [PubMed] [Google Scholar] 6. Кремонини Ф., Ди Каро С., Ниста Е.С., Бартолоцци Ф., Капелли Дж., Гасбаррини Дж. И др. Мета-анализ: влияние введения пробиотиков на диарею, ассоциированную с антибиотиками.Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1461-7. [PubMed] [Google Scholar] 7. McFarland LV. Мета-анализ пробиотиков для профилактики диареи, связанной с антибиотиками, и лечения болезни Clostridium difficile. Am J Gastroenterol 2006; 101: 812-22. [PubMed] [Google Scholar] 8. Д’Суза А.Л., Раджкумар С., Кук Дж., Булпитт С.Дж. Пробиотики в профилактике диареи, связанной с антибиотиками: метаанализ. BMJ 2002; 324: 1361. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Hodkinson HM. Оценка результатов теста умственного развития для оценки умственной отсталости у пожилых людей.Возраст, старение 1972; 1: 233-8. [PubMed] [Google Scholar]

10. Леплингард А., Узеер Р., Мишлен Р., Могенет А., Сексек И., Диоп Л. и др. Сохранение живых Lactobacillus casei в стуле человека после регулярного употребления ферментированного молока. 9-я Европейская конференция по питанию. Рим: Федерация европейских обществ питания (FENS), Итальянское общество питания (SINU), 2003 г.

11. Kelly CP, LaMont JT. Инфекция Clostridium difficile. Анну Рев Мед 1998; 49: 375-90. [PubMed] [Google Scholar] 12. Данн С., О’Махони Л., Мерфи Л., Торнтон Дж., Моррисси Д., О’Халлоран С. и др.Критерии отбора пробиотических бактерий человеческого происхождения in vitro: корреляция с данными in vivo. Am J Clin Nutr 2001; 73: 386-92S. [PubMed] [Google Scholar] 13. Блэк Ф. Т., Андерсон П. Л., Орсков Дж., Гаарслев К., Лауланд С. Профилактическая эффективность Lactobacilli при диарее путешественников. Медицина путешествий 1989; 7: 333-5. [Google Scholar] 14. Гоц В., Романкевич Я., Мосс Дж., Мюррей Х.В. Профилактика диареи, связанной с ампициллином, с помощью препарата лактобацилл. Am J Hosp Pharm 1979; 36: 754-7. [PubMed] [Google Scholar] 15.Majamaa H, Isolauri E, Saxelin M, Vesikari T. Молочнокислые бактерии в лечении острого ротавирусного гастроэнтерита. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 20: 333-8. [PubMed] [Google Scholar] 16. Pedone CA, Bernabeu AO, Postaire ER, Bouley CF, Reinert P. Влияние добавления молока, ферментированного Lactobacillus casei (штамм DN-114 001), на острую диарею у детей, посещающих детские сады. Int J Clin Pract 1999; 53: 179-84. [PubMed] [Google Scholar] 17. Pedone CA, Arnaud CC, Postaire ER, Bouley CF, Reinert P.Многоцентровое исследование влияния молока, ферментированного Lactobacillus casei, на частоту диареи. Int J Clin Pract 2000; 54: 568-71. [PubMed] [Google Scholar] 18. Сааведра Дж. М., Бауман Н. А., Оунг И., Перман Дж. А., Йолкен Р. Х. Кормление младенцев в больнице Bifidobacterium bifidum и Streptococcus thermophilus для профилактики диареи и выделения ротавируса. Ланцет 1994; 344: 1046-9. [PubMed] [Google Scholar] 19. Танканов Р.М., Росс МБ, Эртель И.Дж., Дикинсон Д.Г., Маккормик Л.С., Гарфинкель Дж.Ф. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности Lactinex в профилактике диареи, вызванной амоксициллином.DICP 1990; 24: 382-4. [PubMed] [Google Scholar] 20. Guarner F, Schaafsma GJ. Пробиотики. Int J Food Microbiol 1998; 39: 237-8. [PubMed] [Google Scholar] 21. Кайн Л., Хамель МБ, Полаварам Р., Келли С.П. Затраты на здравоохранение и смертность, связанные с внутрибольничной диареей, вызванной Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2002; 34: 346-53. [PubMed] [Google Scholar] 22. Wilcox MH, Cunniffe JG, Trundle C, Redpath C. Финансовое бремя внутрибольничной инфекции Clostridium difficile. J Hosp Infect 1996; 34: 23-30. [PubMed] [Google Scholar]

Использование пробиотического препарата Lactobacillus для предотвращения диареи, связанной с антибиотиками: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

Задача:

Определить эффективность пробиотического напитка, содержащего Lactobacillus, для предотвращения любой диареи, связанной с использованием антибиотиков и вызванной Clostridium difficile.

Дизайн:

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.

Участники:

135 пациентов больницы (средний возраст 74 года) принимали антибиотики. Исключения включали диарею при поступлении, патологию кишечника, которая могла привести к диарее, использование антибиотиков в предыдущие четыре недели, тяжелое заболевание, подавление иммунитета, хирургическое вмешательство на кишечнике, искусственные клапаны сердца и ревматический порок сердца или инфекционный эндокардит в анамнезе.

Вмешательство:

Употребление 100 г (97 мл) напитка, содержащего Lactobacillus casei, L bulgaricus и Streptococcus thermophilus, два раза в день во время курса антибиотиков и в течение одной недели после его окончания. Группа плацебо получала стерильный молочный коктейль с длительным сроком хранения.

Первичный результат:

возникновение диареи, связанной с приемом антибиотиков.Вторичный исход: наличие токсина Clostridium difficile и диарея.

Результаты:

У 7/57 (12%) в группе пробиотиков развилась диарея, связанная с использованием антибиотиков, по сравнению с 19 из 56 (34%) в группе плацебо (P = 0,007). Логистическая регрессия для контроля других факторов дала отношение шансов 0,25 (95% доверительный интервал от 0,07 до 0,85) для использования пробиотика, при этом низкий уровень альбумина и натрия также увеличивал риск диареи.Абсолютное снижение риска составило 21,6% (от 6,6 до 36,6%), а количество, необходимое для лечения, составило 5 (от 3 до 15). Ни у кого из группы пробиотиков и 9/53 (17%) в группе плацебо не было диареи, вызванной C. difficile (P = 0,001). Абсолютное снижение риска составило 17% (от 7% до 27%), а количество, необходимое для лечения, составило 6 (от 4 до 14).

Вывод:

Употребление напитка с пробиотиками, содержащего L casei, L bulgaricus и S thermophilus, может снизить частоту диареи, связанной с антибиотиками, и диареи, связанной с Clostridium difficile.Это может снизить заболеваемость, расходы на здравоохранение и смертность при регулярном использовании у пациентов старше 50 лет.

Регистрация пробной версии:

Национальный исследовательский регистр N0016106821.

Монография по Lactobacillus Acidophilus для профессионалов

Класс: Антидиарейные агенты
Класс ATC: G01AX14
Бренды: Bacid, Bulgaricum IB, DDS-Acidophilus, FLORAjen, Intestinex, Kyo-Dophilus, Lactinex, Probiotic Super, Vedogiotic Тренев Трио

Медицинское заключение компании Drugs.com, 22 октября 2020 г. Автор: ASHP.

Введение

Бактерия, создающая среду, неблагоприятную для разрастания потенциально патогенных грибов и бактерий; используется как противодиарейное средство.

Использование Lactobacillus Acidophilus

Диарея

Препараты, содержащие Lactobacillus acidophilus с L. bulgaricus или без него, используются для лечения неосложненной диареи, в частности, вызванной модификацией кишечной флоры антибиотиками.

Препараты Lactobacillus могут способствовать восстановлению нормальной физиологической и бактериальной флоры кишечного тракта.

Также использовался для лечения инфекционной диареи, язвенного колита, раздражения толстой кишки, дивертикулита, колостомии с диареей или запором, функционального запора, слизистой или спастической диареи и диареи после амебиаза.

Из-за отсутствия существенных доказательств из хорошо спланированных контролируемых исследований, подтверждающих заявления об эффективности, производители больше не могут заявлять о полезности препарата для лечения диареи. Препараты Lactobacillus могут оставаться на рынке США в качестве пищевых продуктов или пищевых (пищевых) добавок.

Lactobacillus acidophilus в сочетании с Bifidobacterium bifidum может быть эффективным в профилактике диареи путешественников.

Бактериальный вагиноз

Препараты Lactobacillus используются интравагинально для лечения бактериального вагиноза. Результаты некоторых исследований показывают, что интравагинальное введение Lactobacillus acidophilus в течение 6–12 дней или пероральное введение Lactobacillus acidophilus в течение 2 месяцев более эффективно, чем плацебо, уксусная кислота или отсутствие лечения.Однако другие клинические испытания не обнаружили существенной разницы в частоте излечения бактериального вагиноза и количестве вагинальных лактобацилл после интравагинального введения лактобацилл по сравнению с плацебо и эстрогенами.

Другое применение

Может оказать облегчение пациентам с крапивницей, волдырями при лихорадке, язвами и подростковыми прыщами; однако результаты в этих в значительной степени самоограничивающихся условиях были неоднозначными.

Дозировка и администрация Lactobacillus Acidophilus

Администрация

Устное введение

Администрирование перорально, предпочтительно с молоком, фруктовым соком или водой.

Обычные капсулы, таблетки и гранулы можно жевать или глотать целиком.

Гранулы или содержимое капсул Intestinex ^{можно добавлять или принимать вместе с зерновыми, пищей, молоком, фруктовым соком или водой.}

Капсулы с энтеросолюбильным покрытием следует глотать целиком.

Дозировка

Педиатрические пациенты

Диарея

Дети до 3 лет

Устный

Некоторые производители рекомендуют не применять препараты Lactobacillus у младенцев и детей младше 3 лет без назначения и наблюдения врача.

Дети ≥3 лет

Устный

Препараты Lactobacillus acidophilus (содержащие карбоксиметилцеллюлозу натрия): по 2 капсулы 2–4 раза в день.

Lactobacillus acidophilus препараты, содержащие L. bulgaricus : 2 капсулы, 4 таблетки или 1 пакет гранул 3 или 4 раза в день.

Капсулы с энтеросолюбильным покрытием, содержащие Lactobacillus acidophilus и L. casei : по 1 капсуле в день в течение первых 2 недель терапии; При необходимости доза может быть увеличена максимум до 3 капсул в день.

При использовании для самолечения диареи или при высокой температуре не используйте препараты Lactobacillus acidophilus более 2 дней, если иное не назначено врачом.

Взрослые

Диарея

пероральный

Препараты Lactobacillus acidophilus (содержащие карбоксиметилцеллюлозу натрия): по 2 капсулы 2–4 раза в день.

Lactobacillus acidophilus препаратов, содержащих L.bulgaricus : 2 капсулы, 4 таблетки или 1 пакет гранул 3 или 4 раза в день.

Капсулы с энтеросолюбильным покрытием, содержащие Lactobacillus acidophilus и L. casei : по 1 капсуле в день в течение первых 2 недель терапии; При необходимости доза может быть увеличена максимум до 3 капсул в день.

При использовании для самолечения диареи или при высокой температуре не используйте препараты Lactobacillus acidophilus более 2 дней, если иное не назначено врачом.

Предупреждения в отношении Lactobacillus Acidophilus

Противопоказания

Предупреждения и меры предосторожности

Общие меры предосторожности

Повреждение кишечника, инфекция или метеоризм

Не применять пациентам с поражением или инфекцией кишечника.

Может вызвать увеличение кишечных газов в начале терапии; обычно проходит при продолжении терапии.

Ослабленная иммунная система

Не применять пациентам с ослабленной иммунной системой.

Самолечение при высокой температуре

Не используйте препараты Lactobacillus acidophilus более 2 дней, если иное не назначено врачом.

Конкретные группы населения

Беременность

Никаких адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось; беременным женщинам следует использовать Lactobacillus acidophilus только под наблюдением врача.

Использование в педиатрии

Некоторые производители рекомендуют не применять препараты Lactobacillus у младенцев и детей младше 3 лет без назначения и наблюдения врача.

Общие побочные эффекты

Метеоризм.

Устойчивость

Хранилище

пероральный

Капсулы, таблетки и порошок

2–8 ° C.

Действия

• За счет производства молочной кислоты создает среду, неблагоприятную для чрезмерного роста потенциально патогенных грибов и бактерий (включая гнилостные бактерии), и способствует созданию ацидурической флоры.

• Некоторые коммерчески доступные препараты, содержащие Lactobacillus acidophilus , также содержат стандартизированную жизнеспособную культуру Lactobacillus bulgaricus , которая обеспечивает временную полезную флору и усиливает рост желаемых бактерий за счет образования молочной кислоты при ферментации углеводов.

Рекомендации пациентам

• Сообщите пациенту о возможном увеличении образования кишечных газов в начале терапии, которое обычно проходит при продолжении терапии.

• Важность информирования врачей о существующей или планируемой терапии, включая рецептурные и безрецептурные препараты, диетические или травяные добавки, а также о любых сопутствующих заболеваниях.

• Важность информирования женщин своего врача, если они беременны или планируют забеременеть или планируют кормить грудью.

• Важность информирования пациентов о другой важной информации о мерах предосторожности. (См. Предостережения.)

Препараты

Наполнители в имеющихся в продаже лекарственных препаратах могут иметь клинически важные эффекты у некоторых людей; для получения подробной информации обратитесь к маркировке конкретного продукта.

За информацией о нехватке одного или нескольких из этих препаратов обращайтесь в Ресурсный центр по дефициту лекарств ASHP.

AHFS ^{DI Essentials ™.© Авторское право 2021 г., Избранные редакции, 1 ноября 2007 г. Американское общество фармацевтов систем здравоохранения, Inc., 4500 East-West Highway, Suite 900, Bethesda, Maryland 20814.}

Показать ссылки на статьи

Подробнее о Lactobacillus acidophilus

Потребительские ресурсы

Сопутствующие руководства по лечению

Заявление об отказе от ответственности за медицинское обслуживание

.