Наследственные заболевания легких у детей: Наследственные заболевания лёгких у детей :: ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ

клинические формы и генетическая гетерогенность – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

Наследственные заболевания легких у детей: клинические формы и генетическая гетерогенность

Н.Н. Розинова, А.Е. Богорад, П.В. Новиков

Hereditary lung diseases in children: clinical forms and genetic heterogeneity

N.N. Rozinova, A.E. Bogorad, P.V. Novikov

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии

Представлены современные данные литературы и результаты собственных наблюдений, касающиеся наиболее распространенных генетически детерминированных заболеваний легких у детей.

Ключевые слова: дети, болезни легких, наследственность.

The authors present the currently available data in the literature and their own findings concerning the most common genetically determined lung diseases in children.

Key words: children, lung diseases, heredity.

Наследственные болезни легких представляют одну из наиболее сложных диагностических, патогенетических и терапевтических проблем современной пульмонологии. Распознавание этих заболеваний связано с немалыми трудностями. Нередко их ошибочно принимают за обычные формы хронических неспецифических болезней легких. Вместе с тем четкое определение истинного характера патологического процесса обеспечивает успех терапевтических мероприятий. Н.П. Бочков и соавт. подчеркивали, что рецидивирующие и хронические, длительно не поддающиеся лечению заболевания, особенно в детском возрасте, часто входят в число наследственных форм патологии [1]. Это положение справедливо и в отношении бронхолегочных заболеваний.

По данным клиники пульмонологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии, среди детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких наследственная патология диагностируется у 5—6% больных [2]. При этом различают «классические», собственно наследственные болезни легких и бронхолегочные поражения, сопровождающие с большим или меньшим постоянством ту или иную наследственную патологию [3—5].

Наиболее полно наследственные болезни, в том числе и бронхолегочной системы, обобщены в регистре наследственных болезней человека MIM

© Коллектив авторов, 2008

Ros Vestn Perinatol Pediat 2008; 5:20-27

Адрес для корреспонденции: 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2

(Mendelian Inheritance of Man), где они суммированы, исходя из типа наследования патологии (ау-тосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный и т.д.). Впервые выпущенный в 1966 г. MIM является постоянно обновляемым источником и существует как в печатном варианте (последнее 12-е издание 1998 г.), так и в online версии (OMIM). В регистре каждой нозологической форме присвоен отдельный шестизначный номер. В последних версиях OMIM наряду с типом наследования представлены данные по картированию генов, контролирующих развитие того или иного заболевания, приведены результаты молекулярно-генетических исследований [6].

Число легочных заболеваний с аутосомно-до-минантным типом наследования, представленных в каталоге, относительно невелико. К ним, в частности, относится идиопатический диффузный фиброз легких — синдром Хаммена—Рича (178500), впервые описанный в 1935 г. L. Hamman и A. Rich [7]. Причины развития заболевания до настоящего времени не ясны, что объясняет термин «идиопа-тический» применительно к данной патологии. Наряду с обозначенным выше термином используют и другие: «семейный фиброзирующий альвеолит», «криптогенная фиброзирующая легочная диспла-зия», «идиопатический фиброзирующий альвео-лит». В настоящее время синдром Хаммена—Рича рассматривается в группе интерстициальных болезней легких в рубрике «обычная интерстициальная пневмония».

Клинически заболевание проявляется прогрессирующей одышкой, кашлем, снижением массы

тела, наличием характерных «целлофановых» хрипов в легких, утолщением дистальных фаланг пальцев по типу «барабанных палочек». Считают, что от 0,5 до 2,2% случаев идиопатического легочного фиброза имеют семейный характер [8]. Так Р. Swaye и соавт. [9] наблюдали семью, у 7 из 8 членов которой был диагностирован диффузный легочный фиброз. Описаны случаи заболевания у монозиготных близнецов [10]. Предполагается аутосомно-доминант-ный тип наследования патологии.

M. Selman и соавт. при обследовании 54 некурящих пациентов с идиопатическим легочным фиброзом обнаружили ассоциацию заболевания с геном SFTPA1 (surfactant, pulmonary-associated protein A1) [11]. Ген SFTPA1 локализован на длинном плече хромосомы 10 (10q22.2—q23.1). В то же время при обследовании 24 семей с повторными случаями идиопатического легочного фиброза группой U. Hodgson и соавт. была установлена высокая частота мутации гена ELMOD2 (ELMO do-main-contaning protein-2), экспрессированного на альвеолярных макрофагах, альвеолоцитах [12]. Ген ELMOD2 (локализация 4q31.1) также рассматривают в качестве потенциального гена-кандидата, обусловливающего данное заболевание. K. Tsakiri и соавт., наблюдая больных в 2 разветвленных семьях, установили сцепление локуса 5р15 с идиопа-тическим фиброзом легких [13].

К заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования относят первичную легочную гипертензию (178600). Это редкое заболевание, характеризующееся повышением давления в легочной артерии и гипертрофией миокарда правого желудочка без установленной причины, т.е. не связанной с какой-либо врожденной или приобретенной патологией сердца и легких. Клинически заболевание характеризуется быстро прогрессирующей дыхательной недостаточностью, выраженным цианозом, повторными синко-пальными состояниями. Полагают, что 15—20% пациентов с первичной легочной гипертензией имеют семейную форму заболевания; остальные случаи являются следствием спорадической генетической мутации.

J. Morse и соавт и W. Nichols и соавт. картировали ген первичной легочной гипертензии в регионе 2q33 (локус РPH) [14, 15]. Позднее Z. Deng и соавт. исследовали указанный регион и выявили наличие мутаций в области расположенного в этом участке гена BMPR-II (bone morphogenetic receptor type II). Этот ген экспрессирован на гладкомышечных и эндотелиальных клетках легочных артериол, являющихся основным субстратом патофизиологических нарушений [16].

В ряду легочных заболеваний с аутосомно-до-минантным типом наследования значится спон-

танный семейный пневмоторакс (173600). Под спонтанным пневмотораксом понимают накопление воздуха в пространстве между легким и грудной стенкой с развитием коллапса легкого, возникающее у субъектов, не имеющих травматического повреждения легких или грудной клетки, не страдающих каким-либо заболеванием легких.

Основными клиническими симптомами заболевания являются внезапно возникающая боль при дыхании, нарушение экскурсии грудной клетки, одышка, кашель. Диагноз подтверждается характерными рентгенологическими признаками.

Нередки семейные случаи этого заболевания. R. Berlin и D.H.A. Boyd, C. Leman и D. Dines привели описание родословных, в нескольких поколениях которых встречался спонтанный семейный пневмоторакс [17—19]. W. Wilson и соавт. наблюдали новорожденного с односторонним пневмотораксом, у которого бабушка и два дяди по материнской линии также страдали повторными пневмотораксами [20]. P. Morrison и соавт. представили семью, в которой отец и 3 из 6 детей имели эпизоды спонтанного пневмоторакса; при этом у них были исключены наследственные заболевания соединительной ткани [21].

Мы также наблюдали семью, где рецидивирующий пневмоторакс имел место у мальчика и его матери. Вместе с тем нельзя не заметить, что спонтанный пневмоторакс — основное осложнение моногенных болезней соединительной ткани — синдромов Марфана и Эллерса—Данло, что требует обязательного исключения этих страданий при повторных случаях спонтанного пневмоторакса в семье [22].

J. Painter и соавт., используя сканирование генома в разветвленной финской семье с повторными случаями пневмоторакса, выявили сцепление заболевания с локусом 17p11. В области гена фолликулина (FLCN) исследователями была выявлена гетерозиготная делеция, наличие которой подтверждалось у всех страдавших спонтанным пневмотораксом членов семьи [23]. Y. Gunji и со-авт. также сообщили об обнаружении указанной мутации FLCN-гена в гетерозиготном состоянии у 5 из 8 пациентов, обследованных по поводу повторных пневмотораксов [24].

В последние годы особое внимание специалистов различного профиля уделяется первичной цилиарной дискинезии и синдрому Картагенера. Первичная цилиарная дискинезия встречается с частотой 1:15 000—1:30 000 новорожденных [25, 26]. В основе заболевания лежат разнообразные генетически детерминированные дефекты структуры динеина — белка, обеспечивающего двигательную активность ресничек. Нарушение функции последних, вплоть до полной неподвижности, создает

основу формирования хронического воспалительного процесса респираторного тракта. Примерно 50% больных первичной цилиарной дискинезией имеют обратное расположение внутренних органов. Синдром Картагенера, включающий обратное расположение внутренних органов (или изолированную декстрокардию), бронхоэктазы (бронхит) и синусит, рассматривается как классическая форма первичной цилиарной дискинезии и составляет 50—60% случаев этой патологии.

Первичная цилиарная дискинезия и синдром Картагенера наследуются аутосомно-рецессивно. В ОMIM под отдельными номерами представлены первичная цилиарная дискинезия (242650), situs viscerum inversus (270100) и синдром Картагенера (244400).

Наши собственные наблюдения, касающиеся 95 детей с первичной цилиарной дискинезией, большую часть которых (80 детей) составили больные с синдромом Картагенера, продемонстрировали, что в условиях одной семьи возможны различные варианты первичной цилиарной дискинезии как с обратным расположением внутренних органов, так и без такового [27]. Так, в течение нескольких лет мы наблюдали пациентку с первичной ци-лиарной дискинезией без обратного расположения внутренних органов. За время наблюдения в семье появился второй ребенок с классической клинической картиной синдрома Картагенера. Всего к настоящему времени в клинике наблюдается 7 семей, в каждой из которых имеются сибсы с синдромом Картагенера и с первичной цилиарной диски-незией без обратного расположения внутренних органов. В одной из этих семей родители состоят в кровнородственном браке [28]. Под нашим наблюдением находился также больной с синдромом Картагенера, у деда которого имела место декстрокардия при отсутствии респираторной патологии.

В клинической картине первичной цилиарной дискинезии на первый план выступает поражение респираторной системы; при этом характерна тотальность поражения респираторного тракта с ранней манифестацией симптомов. Большое значение имеет поражение носоглотки: затруднение носового дыхания нередко отмечается с первых дней жизни больных детей. Одним из характерных проявлений этой патологии является отит; у детей младшего возраста наблюдаются повторные рецидивы острого отита, у старших — хроническое воспаление среднего уха; часто встречается снижение, а иногда и полная потеря слуха. Кроме того, у больных имеют место нарушения репродуктивной сферы — как мужское, так и женское бесплодие.

Изучение генетической составляющей первичной цилиарной дискинезии продемонстрировало

выраженную генетическую гетерогенность заболевания с возможным участием многих генетических локусов в ее реализации. Впервые ассоциация первичной цилиарной дискинезии с определенной генетической мутацией была установлена для гена DNAI 1 (axonemal dynein intermediate chain). Этот ген, кодирующий промежуточные цепи динеина, был картирован в области короткого плеча хромосомы 9 (локус 9р13—р21) [29]. Был также подробно изучен ген (локус 7р21) тяжелой цепи динеина аксонем DNAH 11 (axonemal dynein heavy chain type 11), мутация, которого возможно отвечает за развитие situs viscerum inversus и части случаев первичной цилиарной дискинезии [30].

Среди членов большой семьи, страдающих первичной цилиарной дискинезией (в том числе синдромом Картагенера), был проведен тотальный геномный скрининг с использованием 340 высокополиморфных микросателлитных маркеров. Он позволил локализовать мутацию, определяющую развитие болезни в указанной семье, в регионе 5р15—р14, поблизости от которого (1,5 kb) располагается ген DNAH 5 (axonemal dynein heavy chain) [31, 32]. При исследовании 5 арабских семей, где имелись больные с различными клиническими вариантами первичной цилиарной дискинезии, максимальное сцепление заболевания было получено для участка 19q13.3—qter [33].

Геномный скрининг был проведен в двух изолированных популяциях, где в силу исторических или географических причин население находится в относительной изоляции, а популяция является генетически более гомогенной, — 7 семьях жителей островов Фаро (северная часть Атлантического океана) и 4 семьях израильских друзов. Ген первичной цилиарной дискинезии у жителей островов Фаро был картирован в локусе 16р12.1—12.2, тогда как в друзских семьях была установлена достоверная ассоциация этого заболевания с регионом 15q13.1—15.1 [34]. Проведенные исследования демонстрируют выраженный генетический полиморфизм патологии, что требует дальнейшего углубленного изучения.

Редким и сложным для диагностики является легочный альвеолярный микролитиаз (265100). Заболевание, впервые описанное L. Puhr в 1933 г., характеризуется накоплением в легких депозитов фосфата кальция [35]. Примерно в 1/3 случаев патология носит семейный характер. A. Senyigit и A. Yaramis и соавт. наблюдали семью, в которой 6 пациентов мужского пола страдали легочным альвеолярным микролитиазом; 5 из них были двоюродными братьями, а 6-й — их дядей. Микролиты были выявлены у всех больных: у 5 — путем брон-хоальвеолярного лаважа и у 1 — при трансбронхиальной биопсии [36].

Согласно данным литературы, обычно заболевание протекает бессимптомно, нередко диагноз ставится при обследовании пациентов в связи с другими клиническими проблемами. На рентгенограмме грудной клетки выявляется патогномонич-ный симптом «песчаной бури» [37].

Заболевание наследуется по аутосомно-рецес-сивному типу с полной пенетрантностью и вызвано мутацией гена SLC34A2, кодирующего IIb тип котранспортера фосфата натрия, вовлеченного в процесс гомеостаза фосфатов в организме. Молеку-лярно-генетическими исследованиями установлен локус, контролирующий развитие легочного альвеолярного микролитиаза — 4p15.31—p15.2 [38].

Легочный альвеолярный протеиноз (265120) — редкое диссеминированное заболевание легких, которое характеризуется накоплением в альвеолярной и интерстициальной ткани легкого фосфо-липопротеидных соединений, являющихся производными сурфактанта. Легочная архитектоника при этом может оставаться не нарушенной; сопутствующее воспаление и фиброз имеют ограниченную протяженность. Первое описание заболевания было дано S. Rosen и B. Castleman в 1958 г. [39].

Клиническая картина вариабельна и неспецифична, что приводит к поздней диагностике. Наиболее частыми симптомами заболевания являются одышка, кашель, боль в груди, кровохарканье, деформация пальцев по типу «барабанных палочек», хрипы в легких, цианоз. У доношенных новорожденных наблюдается картина респираторного дистресс-синдрома [40].

Первичный (врожденный) легочный альвеолярный протеиноз объединяет гетерогенную группу заболеваний, вызванных мутацией генов, кодирующих белки сурфактанта. Частота недостаточности сурфактанта составляет 1:5 000 000 новорожденных [41]. Заболевание относится к группе аутосомно-рецессивных фенотипов. K. Teja и со-авт. наблюдали семью, в которой родители состояли в кровном родстве, а 4 сибса страдали легочным альвеолярным протеинозом с проявлениями респираторного дистресса с первых дней жизни [42].

Имеются данные о связи заболевания с гомозиготным состоянием по мутации (121ins2) гена В-протеина сурфактанта (SP-B), расположенного в участке 2p12—p11. 2. Следствием мутации является дефицит В-протеина сурфактанта, приводящий к нарушению метаболизма и элиминации других белков сурфактанта (SP-С). У некоторых пациентов не выявляется нарушений экспрессии В-про-теина сурфактанта. В этих случаях первичный дефект связывают с мутацией гена ß-цепи рецептора гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора (GM-CSF) — локус 5q31.1 [43].

Основу формирования хронических воспали-

тельных заболеваний легких нередко составляют пороки развития. Некоторые из них рассматриваются как моногенная наследственная патология. К ним, в частности, относятся лобарная эмфизема (130710) с аутосомно-доминантным типом наследования, трахеобронхомегалия (275300), легочная гипоплазия (265430) и кистозная болезнь легких (219600) с аутосомно-рецессивным типом наследования. В клинике пульмонологии наблюдалась семья, в которой поликистоз был диагностирован у 2 детей и их матери. Под нашим наблюдением также находились 2 сестры, страдавшие поликистозом, причем патологический процесс у них имел одинаковую локализацию.

Отдельные наследственные заболевания, в том числе пороки развития, представлены в OMIM в виде эпонимных синдромов. Так, к числу болезней с аутосомно-рецессивным типом наследования относят синдром Ивемарка (208530), для которого характерно сочетание асплении, кардиоваскулярных нарушений с аномалиями легочных долей. Аутосом-но-рецессивный тип наследования характерен и для синдрома Вильямса—Кэмпбелла (211450), впервые описанного в 1960 г. [44]. В основе порока лежит недоразвитие хрящевой основы бронхиального дерева, проявляющееся наличием диффузных «баллониру-ющих» бронхоэктазов, экспираторной одышкой и бронхопульмональной инфекцией. Так, Е. Agostа и гаавт. диагностировали этот синдром у 4 из 5 братьев, K. Wayne и L. Taussig — у 2 сибсов [45, 46].

Выше речь шла о моногенных болезнях легких, т. е. собственно легочной патологии. Вместе с тем бронхолегочная симптоматика, как уже указывалось, может быть основным, нередко определяющим проявлением ряда других наследственных страданий. Среди генетически детерминированных заболеваний, клиническую картину которых определяет поражение легких, особое место занимает муковисцидоз (219700), характеризующийся аутосомно-рецессивным типом наследования. Среди детей с хроническими и рецидивирующими заболеваниями легких муковисцидоз выявляется в 14,5% случаев, при этом поражение легких, как правило, обнаруживается уже на первом году жизни [47]. Муковисцидоз — самое частое наследственное заболевание; его частота составляет в среднем 1:2500.

С начала 80-х годов ХХ века во всем мире очень активно изучается генетическая составляющая этой болезни. По сути данная проблема выделилась в отдельную отрасль пульмонологической науки. К настоящему времени известно более 1200 мутаций гена CFTR (cystic fibrosis conductance transmembrane regulator), начато применение генной терапии заболевания. В России это направление возглавляет профессор Н.И. Капранов; в его

монографиях проблема муковисцидоза у детей нашла наиболее полное освещение [48].

Все формы первичных иммунодефицитов также протекают с поражением легких. Бронхолегочные проявления нередко определяют тяжесть течения основного заболевания и его исход. Рецидивирующие и хронические поражения легких мы наблюдали в клинике у больных с разными формами указанных заболеваний. Среди них тяжелая комбинированная иммунная недостаточность, или агаммаглобулинемия швейцарского типа (601457), синдром Луи-Бар, или синдром атаксии-телеанги-эктазии (208900), общий вариабельный иммунодефицит (240500) наследуются по аутосомно-ре-цессивному типу. Синдром Вискотта—Олдрича, или синдром экземы-тромбоцитопении-иммуно-дефицита (301000), агаммаглобулинемия Брутона (300300) характеризуются Х-сцепленным наследованием. При селективном дефиците IgA (137100; 609529) возможен как аутосомно-доминанный, так и аутосомно-рецессивный путь передачи.

Поражение легких характерно также для синдрома Роуля—Розенберга (268500) с аутсомно-ре-цессивным типом наследования, в основе которого лежит нарушение реабсорбции аминокислот в почечных канальцах. Возникающие вследствие метаболических нарушений необратимые изменения легочной ткани приводят к формированию легочной гипертензии.

Эмфизема — одна из наиболее тяжелых форм хронической патологии легких. Приблизительно 1 из 50 случаев эмфиземы легких является следствием дефицита а1-антитрипсина (107400). Последний представляет собой белок, продуцируемый клетками печени и относящийся к группе ингибиторов протеаз. Его основная функция — блокирующее действие по отношению к ферменту эластазе, вырабатываемой нейтрофильными лейкоцитами для уничтожения микробных тел и мельчайших ингали-рованных частиц. Этот белок инактивирует избыток эластазы, и при его дефиците эластаза оказывает повреждающее действие на альвеолярные структуры легких, вызывая деструкцию легочной ткани и развитие эмфиземы. C. Laurell, S. Eriksson в 1963 г. впервые сообщили о пациенте с прогрессирующим деструктивным легочным заболеванием, в плазме у которого отсутствовал а1-антитрипсин [49].

В периоде новорожденности дефицит а1-анти-трипсина проявляется врожденным циррозом печени. Хроническая обструктивная патология легких у больных обычно формируется к 20—40 годам [50]. Начало заболевания в детском возрасте наблюдается крайне редко. Предпринятая нами попытка обследования детей с хроническими заболеваниями легких, в том числе с эмфиземой, ни в одном случае не выявила дефицита а1-антитрип-

сина. В исследовании W. Wiebicke и соавт. также отмечено отсутствие нарушения легочной функции у детей с гомозиготным вариантом дефицита а1-антитрипсина [51].

Помимо эмфиземы у лиц, страдающих данной патологией, могут наблюдаться и другие варианты легочных поражений: W. Rodriguez-Cintron и соавт. представили описание заболевания у 21-летнего юноши, гомозиготного по дефициту а1-анти-трипсина, у которого при отсутствии признаков панлобулярной эмфиземы и поражения печени имели место бронхоэктазы, сопровождавшиеся массивным легочным кровотечением [52].

Заболевание наследуется по аутосомно-доми-нантному (кодоминантному) типу. Кодоминант-ное наследование означает, что оба аллельных варианта гена экспрессируются, совместно определяя фенотип (уровень а1-антитрипсина в крови). Наиболее частый вариант аллеля, названный М-аллелем, обеспечивает продукцию нормального уровня белка. У здоровых индивидуумов имеются 2 копии М-аллеля (гомозиготный генотип ММ), что определяет нормальный уровень а1-антитрип-сина в крови. Другие аллели гена определяют сниженный уровень этого белка. Например, S-аллель кодирует средний уровень ингибитора протеазы, тогда как Z-аллель предрасполагает к выработке крайне низких количеств а1-антитрипсина.

Гетерозиготы MS и MZ имеют нормальный уровень а1-антитрипсина, носители генотипа SS также продуцируют в целом достаточный уровень данного белка. Индивидуумы, гомозиготные по Z-аллелю (ZZ), которых в популяции около 1—2%, страдают дефицитом а1-антитрипсина; гетеро-зиготы MZ имеют несколько повышенный риск развития эмфиземы, а носители SZ относятся к группе высокого риска, в особенности если они являются курильщиками [53]. Ген SERPINA1 (serpin peptidase inhibitor, clade A, alpha-1 antiproteinase, antitrypsin, member 1) картирован в участке 14q32.1 [54].

Несомненный интерес для пульмонологической клиники представляет синдром Ослера—Ран-дю—Вебера (187300, 600376, 610655). Наследственная геморрагическая телеангиэктазия является аутосомно-доминантной сосудистой дисплазией, приводящей к формированию телеангиэктазий и сосудистых мальформаций на коже, слизистых, внутренних органах. Частота синдрома — 1—2 на 100 000 [55].13.1—15.1

265100 J84.0 Легочный альвеолярный микролитиаз АР 4р15.31 —р15.2

265120 J84.0 Легочный альвеолярный протеиноз АР 2р12—р11.2.; 5q31.1

130710 Р25.0 Лобарная эмфизема АД Не установлена

275300 — Трахеобронхомегалия АР » »

265430 Q33.6 Легочная гипоплазия АР » »

219600 Q33.0 Кистозная болезнь легких АР » »

208530 — Синдром Гуешагк АР » »

211450 — Синдром Вильямса—Кемпбелла АР » »

Примечание. АД — аутосомно-доминантный тип наследования; АР — аутосомно-рецессивный тип наследования.

ляются кровохарканье, желудочно-кишечные кровотечения.

Синдром Ослера—Рандю—Вебера характеризуется выраженной генетической гетерогенностью. Выделяют несколько генетических вариантов синдрома. Один из них вызван мутацией гена эндоглина, расположенного в локусе 9q34.1 [56], второй — обусловлен мутацией гена на длинном плече хромосомы 12 (12q11—q14) [57]. При других генетических вариантах синдрома были выявлены генные мутации в локусах 5q31, 7р14.

Клинические варианты врожденных и наследственных заболеваний легких многообразны. Данные литературы и наши собственные наблюдения

ЛИТЕРАТУРА

1. Бочков Н.П., Захаров А.Ф., Иванов В.И. Медицинская генетика. Руководство для врачей. М: Медицина 1984; 366.

2. Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Богорад А.Е. Болезни легких в свете Международной статистичекой классификации болезней 10-го пересмотра. Рос вестн пе-ринатол и педиат 2002; 2: 6—9.

3. Розинова Н.Н., Каганов С.Ю., Вельтищев Ю.Е. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей. Вопр охр мат и дет 1972; 6: 24—31.

позволили нам систематизировать основные формы наследственных заболеваний легких (см. таблицу).

В заключение следует отметить, что в настоящей статье речь шла о различных моногенных заболеваниях. Вместе с тем вклад генетических факторов и их значение для педиатрической пульмонологической клиники этим не исчерпываются. В повседневной практической деятельности педиатр постоянно встречается с мультифакторной патологией, болезнями с наследственным предрасположением, спектр которых очень широк и требует своей расшифровки.

4. Landing B.H. Congenital malformations and genetic disorders of the respiratory tract (larynx, trachea, bronchi and lungs). Am Rev Resp Dis 1979, 120: 151—185.

5. Вельтищев Ю.Е. Генетические аспекты бронхолегоч-ных заболеваний у детей. В кн. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей. Под ред. Ю.Е. Вельтищева, С.Ю. Каганова, В. Таля. М: Медицина 1986; 22—26.

6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM.

7. Hamman L., Rich A.R. Fulminating diffuse interstitial fi-

brosis of the lungs. Transactions of the American Clinical and Climatological Association, Eur Res Soc 1935; 51: 154—163.

8. Marshall R.P., Puddicombe A., Cookson W.O.C., Laurent G.J. Adult familial cryptogenic fibrosing alveolitis in the United Kingdom. Thorax 2000; 55: 143—146.

9. Swaye P., Van Ordstrand H.S., McCormick L.J., Wol-paw S.E. Familial Hamman—Rich syndrome. Dis Chest 1969; 55: 7—12.

10. Javaheri S., Lederer D.H., Pella J.A. et al. Idiopathic pulmonary fibrosis in monozygotic twins: the importance of genetic predisposition. Chest 1980; 78: 591—594.

11. Selman M., Lin H.-M., Montano M. et al. Surfactant protein A and B genetic variants predispose to idiopathic pulmonary fibrosis. Hum Genet 2003; 113: 542—550.

12. Hodgson U., Pulkkinen V., Dixon M. et al. ELMOD2 is a candidate gene for familial idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Hum Genet 2006; 79: 149—154.

13. Tsakiri K. D., Cronkhite J.T., Kuan P.J. et al. Adult-onset pulmonary fibrosis caused by mutations in telomerase. Proc Nat Acad Sci 2007; 104: 7552—7557.

14. Morse J.H., Jones A.C., Barst R.J. et al. Mapping of familial primary pulmonary hypertension locus (PPh2) to chromosome 2q31-q32. Circulation 1997; 95: 2603—2606.

15. Nichols W.C., Koller D.L., Slovis B. et al. Localization of the gene for familial primary pulmonary hypertension to chromosome 2q31-32. Nat Genet 1997; 15: 277—280.

16. Deng Z., Morse J.H., Slager S.L. et al. «Familial primary pulmonary hypertension (gene PPh2) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-II gene». Am J Hum Genet 2000; 67: 3: 737—744.

17. Berlin R. Familial occurrence of pneumothorax simplex. Acta Med Scand 1950; 137: 268—275.

18. Boyd D.H.A. Familial spontaneous pneumothorax. Scot Med J 1957; 2: 220—221.

19. Leman C.B., Dines D.E. Treatment of recurrent spontaneous familial pneumothorax. (Letter) JAMA 1973; 225: 1256.

20. Wilson W.G., Aylsworth A.S. Familial spontaneous pneumothorax. Pediatrics 1979; 64: 172—175.

21. Morrison P.J., Lowry R.C., Nevin N.C. Familial primary spontaneous pneumothorax consistent with true autosomal dominant inheritance. Thorax 1998; 53: 151—152.

22. Шахназарова М.Д. Клинико-функциональные особенности бронхолегочной патологии у детей при моногенных заболеваниях соединительной ткани (синдромах Марфана и Элерса—Данлоса): Автореф. дис. … канд. мед. наук. М 2005; 24.

23. Painter J.N., Tapanainen H., Somer M. et al. A 4-bp deletion in the Birt-Hogg-Dube gene (FLCN) causes domi-nantly inherited spontaneous pneumothorax. Am J Hum Genet 2005; 76: 522—527.

24. Gunji Y., Akiyoshi T., Sato T. et al. Mutations of the Birt-Hogg-Dube gene in patients with multiple lung cysts and recurrent pneumothorax. (Letter) J Med Genet 2007; 44: 588—593.

25. AfzeliusB.A., MossbergB. Immotile cilia syndrome (primary ciliary dyskinesia) including Kartagener Syndrome. In: C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly (eds.). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. McGraw-Hill, New York 1995; 3943—3954.

26. Blouin J.L., Meeks M., Radhakrishna U. et al. Primary ciliary dyskinesia: a genome-wide linkage analysis reveals extensive locus heterogeneity. Eur J Hum Genet 2000; 8: 109—118.

27. Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Керимов М.Б. Клинические варианты синдрома Картагенера у детей. Пульмонология 1991; 2: 20—25.

28. Розинова Н.Н., Богорад А.Е. Синдром Картагенера у детей. М: Династия 2007; 80.

29. Pennarun G., Escudier E., Chapelin C. et al. Loss-of-func-tion mutations in a human gene related to Chlamydomonas reinhardtii dynein IC78 result in primary ciliary dyskinesia. Am J Hum Genet 1999; 65: 1508—1519.

30. Bartoloni L., Blouin J.L., Pan Y. et al. Mutations in the DNAh21 (axonemal heavy chain dynein type 11) gene cause one form of situs inversus totalis and most likely primary ciliary dyskinesia. Proc Nat Acad Sci 2002; 99: 10282—10286.

31. Omran H., Haffner K., VolkelA. et al. Homozygosity mapping of a gene locus for primary ciliary dyskinesia on chromosome 5p and identification of the heavy dynein chain DNAH5 as a candidate gene. Am J Res Cell Molec Biol 2000; 23: 696—702.

32. Olbrich H., Haffner K., Kispert A. et al. Mutations in DNAH5 cause primary ciliary dyskinesia and randomization of left-right asymmetry. Nature Genet2002; 30: 143— 144.

33. Meeks M., Walne A., Spiden S. et al. A locus for primary ciliary dyskinesia maps to chromosome 19q. J Med Genet 2000; 37: 241—244.

34. Jeganathan D., Chodhari R., Meeks M. et al. Loci for primary ciliary dyskinesia map to chromosome 16p12.1-12.2 and 15q13.1-15.1 in Faroe Islands and Israeli Druze genetic isolates. J Med Genet 2004; 41: 233—240.

35. Puhr L. Mikrolithiasis alveolaris pulmonum. Virchow Arch Path Anat 1933; 290: 156—160.

36. Senyigit A., Yaramis A., Gurkan F. et al. Pulmonary alveolar microlithiasis: a rare familial inheritance with report of six cases in a family. Respiration 2001; 68: 204—209.

37. Castellana G., Gentile M., Castellana R. et al. Pulmonary alveolar microlithiasis: clinical features, evolution of the phenotype, and review of the literature. Am J Med Genet 2002; 111: 220—224.

38. Corut A., Senyigit A., Ugur S.A. et al. Mutations in SLC34A2 cause pulmonary alveolar microlithiasis and are possibly associated with testicular microlithiasis. Am J Hum Genet 2006; 79: 650—656.

39. Rosen S., Castleman B. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 1958; 258: 1123.

40. Wallot M., Wagenvoort C., de Mello D. et al. Congenital alveolar proteinosis caused by a novel mutation of the surfactant protein B gene and misalignment of lung vessels in consanguineous kindred infants. Eur J Pediat 1999; 158: 513—518.

41. Clark H., Clark L.S. The genetics of neonatal respiratory disease. Semin Fetal Neonat Med 2005; 10: 271—282.

42. TejaK., CooperP.H., Squires J.E., SchnatterlyP.T. Pulmonary alveolar proteinosis in four siblings. New Eng J Med 1981; 305: 1390—1392.

43. Nogee L. M., Garnier G., Dietz H.C. et al. A mutation in the surfactant protein B gene responsible for fatal neonatal respiratory disease in multiple kindreds. J Clin Invest 1994; 93: 1860—1863.

44. Williams H., Campbell P. Generalised bronchiectasis associated with deficiency of cartilagy in the bronchial tree. Arch Dis Child 1960; 35: 182—191.

45. Agosta E., De Filippi G., Fior R. et al. Generalized familial bronchomalacia. Acta Paediat Scand 1974; 63: 616—618.

46. Wayne K.S., Taussig L.M. Probable familial congenital bronchiectasis due to cartilage deficiency (Williams— Campbell syndrome). Am Rev Res Dis 1976; 114: 15—22.

47. Рачинский С.В., Таточенко В.К., Капранов Н.И. Муко-висцидоз у детей. М: Медицина 1974; 196.

48. Капранов Н.И. Муковисцидоз. В кн.: Руководство по педиатрии. Под ред. А.А. Баранова, Б.С. Каганова, Г.Р. Шиляева. М: Династия 2007; 194—205.

49. Laurell C.B., Eriksson S. The electrophoretic alpha-1-globulin pattern of serum in alpha-1-antitrypsin deficiency. Scand J Clin Lab Invest 1963; 15: 132—140.

50. Гембицкая Т.Е. Первичная эмфизема легких, связанная с дефицитом альфа-1-антитрипсина. Клин мед 1984; 9: 86—91.

51. Wiebicke W., Niggemann B, Fischer A.. Pulmonary function in children with homozygous alpha-1-protease inhibitor deficiency. Eur J Pediat 1996; 155: 603—607.

52. Rodriguez-Cintron W., Guntupalli K.., Fraire A.E. Bronchiectasis and homozygous (P1ZZ) alpha-1-antitrypsin deficiency in a young man. Thorax 1995; 50: 424—425.

53. DeMeo D.L., Silverman E.K. Alpha1-antitrypsin deficiency. 2: genetic aspects of alpha(1)-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk. Thorax 2004; 59: 3: 259—264.

54. Chappell S., Daly L., Morgan K. et al. Cryptic haplotypes of SERPINA1 confer susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease. Hum Mutat 2006; 27: 103—109.

55. Tuente W. Klinik und Genetik der Oslerschen Krankheit. Z Menschl Vererb Konstitutionsl 1964; 37: 221—250.

56. McAllister K.A., Grogg K.M., Johnson D.W. et al. Endoglin, a TGF-beta binding protein of endothelial cells, is the gene for hereditary haemorrhagic telangiectasia type 1. Nature Genet 1994; 8: 345—351.

57. Kjeldsen A.D., Brusgaard K, Poulsen L. et al. Mutations in the ALK-1 gene and the phenotype of hereditary hemorrhagic telangiectasia in two large Danish families. Am J Med Genet 2001; 98: 298—302.

Поступила 02.06.08

Наследственные заболевания легких – не приговор

Отделение хронических воспалительных и аллергических болезней легких Научно-исследовательского клинического института педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева – одно из немногих, где о наследственных заболеваниях легких знают практически всё.

На протяжении многих лет занимаясь их диагностикой и лечением, здешние специалисты накопили уникальный опыт, который лег в основу монографии «Орфанные (редкие) заболевания легких у детей», удостоенной в 2016-м году 2-й Всероссийской премии как лучшая научная монография по клинической медицине.
Об этом важном направлении в работе отделения рассказывает его руководитель, доктор медицинских наук, профессор Юрий Мизерницкий.

— Юрий Леонидович, введите, пожалуйста, в курс дела. Что означает термин «орфанные заболевания легких»?
— Это, как правило, наследственные, врожденные заболевания, при которых поражение легких является если не единственным, то ведущим проявлением болезни. Из около 6 тысяч орфанных заболеваний таких болезней — 187.  Они очень редки. А потому очень сложно диагностируются.

— Как же к вам попадают такие больные?
— По-разному. Нередко к нам направляют таких детей врачи общей практики, заметив необычное течение какого-либо заболевания, с которым им не удается справиться. Наша задача – установить диагноз и подобрать необходимое медикаментозное или хирургическое лечение.

— Как проходит обследование таких пациентов?
— Диагностический поиск может быть достаточно долгим. Прежде, чем докопаться до первопричины, подчас приходится исключать множество разных диагнозов, привлекая специалистов из других областей педиатрии, а то и из других лечебных учреждений.

— Что самое сложное в работе с такими пациентами?
— Пожалуй, самое сложное – это психологический аспект, поскольку от родителей и родственников таких пациентов требуется очень много душевных и физических усилий по четкому и скрупулезному выполнению лечебных рекомендаций врачей.
И здесь большую психологическую продержку, конечно, оказывают общественные, родительские пациентские организации.

— А есть пациенты, которых вы не можете принять?
— Мы исходим из целесообразности госпитализации ребенка. Если его диагноз остается неясным, и есть реальный шанс что-то для него сделать, это наш пациент.
Если же диагноз у ребенка установлен и ему даны необходимые рекомендации, ему нет необходимости находиться в стенах нашей клиники, где имеется вероятность контакта с больничными инфекциями, нежелательными для таких пациентов.

— Считается, что у таких детей очень незавидное будущее, что возможности для компенсации их редкой и тяжелой болезни очень ограничены. Это правда?
— Далеко не всегда. У детского организма очень высокие компенсаторные возможности. Неизмеримо большие, чем у взрослых. Так что в этом плане дети, напротив – пациенты благодатные.
Пример тому – дети с муковисцидозом, одним из наиболее частых орфанных заболеваний, при котором легкие забиваются вязкой, трудно отделяемой мокротой, что нередко оборачивается тяжелыми, трудно поддающимися лечению воспалительными осложнениями.
Когда-то их судьба была незавидна. Эти дети не доживали до взрослого возраста. Сегодня, благодаря специальным государственным программам лечения и системе реабилитации таких пациентов, они не только становятся взрослыми, но и создают семьи, рожают детей. Значительно увеличилась продолжительность и улучшилось качество жизни пациентов с муковисцидозом. И это не единственный такой позитивный пример.
Безнадежных детей не бывает – это девиз нашего отделения, сотрудники которого продолжают разгадывать самые сложные загадки и бросать вызов судьбе.

Беседовала Татьяна Громова

Наследственные и врождённые болезни лёгких у детей реферат 2010 по медицине

Реферат Наследственные и врождённые болезни лёгких у детей Наследственные заболевания легких Генетически детерминированные заболевания легких выявляют у 4-5% детей с рецидивирующими и хроническими заболеваниями дыхательной системы. Принято различать моногенно наследуемые болезни легких и поражения легких, которые сопровождают другие виды наследственной патологии (муковисцидоз, первичные иммунодефициты, наследственные болезни соединительной ткани и др.) Синдром цилиарной дискинезии (синдром Картагенера) Этот синдром характеризуется следующей триадой: обратное расположение внутренних органов, бронхоэктазы, хронические синуситы, риниты, отиты. Могут быть также врожденные пороки сердца, скелета и другие врожденные аномалии. В последние годы считают, что бронхоэктазы являются не врожденными, а развиваются постнатально. Причиной рецидивирующих бронхитов является неподвижность ресничек эпителия дыхательных путей у этих больных из-за недостаточности отростков микротубулярных пар ресничек. Клиническая картина складывается и рецидивирующего гнойного бронхита, постепенного развития деформаций грудной клетки. У мужчин типично бесплодие. Опорным пунктом диагноза является обнаружение обратного расположения органов. В то же время, с одной стороны, описаны случаи больных с неподвижностью ресничек и бронхоэктазами, сочетающимися с рецидивирующими синуситами и отитами (гнойными), но с нормальным расположением органов, с другой — с синдромом Картагенера и асинхронностью, ускоренным движением ресничек, делающих их движения неэффективными. Поэтому сейчас говорят о синдроме «дисфункции ресничек». Диагноз ставят на основании результатов электронной микроскопии слизистой оболочки бронхов. Заболевание может иметь семейный (наследственный) характер, передаваясь рецессивно-аутосомным геном, частота 1: 20000 населения. Легочный альвеолярный протеиноз редкое наследственное заболевание легких, характеризующееся клинически кашлем, одышкой и постепенно усиливающимися признаками гипоксии (слабость, цианоз, задержка физического развития, появление «барабанных палочек» и др.). На рентгенограмме легких обнаруживают диффузные лучистые инфильтраты, простирающиеся от корня до периферии, иногда напоминающие крылья бабочки. Функция внешнего дыхания нарушена. Диагноз подтверждается при биопсии легкого. Лечение — аэрозоли с ацетилцистеином, протеолитическими энзимами, поддерживающая кислородотерапия (носовые канюли). Прогноз неблагоприятный, больные погибают от госпитальных инфекций, в том числе пневмоцистоза. Первичная легочная гипертензия (синдром Аэрса) Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется выраженным цианозом, полицитемией и одышкой, болью в груди, а в тяжелых случаях — диспноэ с синкопе, кровохарканьем. На рентгенограмме в начале болезни изменений нет. Постепенно из-за склерозирования альвеолярно-капиллярных мембран и образования артериовенозных шунтов развивается легочное сердце, учащаются и утяжеляются эпизоды легочных инфекций, деформация концов пальцев и ногтевых фаланг («барабанные палочки», «часовые стекла»). Диагноз основан на обнаружении инструментальными методами легочной гипертензии и исключении врожденных пороков сердца и других сосудов. Есть семьи, где дефект легочных сосудов (воспаление и тромбоз) сочетается с высоким уровнем иммуноглобулинов А в крови. Лечение симптоматическое. Идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА) ИФА является первично-хроническим заболеванием не известной этиологии с локализацией основного патологического процесса в интерстиции легкого, который, прогрессируя, приводит к диффузному легочному фиброзу. Как синоним ИФА в медицинской литературе используют термин «идиопатический диффузный фиброз легких». Критерии диагностики: неуклонно прогрессирующее заболевание, сопровождающееся одышкой, кашлем, рестриктивными нарушениями вентиляции, развитием легочного сердца в отсутствие указаний на этиологические факторы, характерные для других видов альвеолитов. Этиология Не известна, хотя некоторые авторы полагают, что речь идет об одном из вариантов диффузных заболеваний соединительной ткани (прежнее название — коллагенозы) с преимущественным поражением легких. Патогенез При ИФА изменяется соотношение между отдельными типами коллагена легких (их описано 5) и нарушается структура формирующихся волокон. При морфологическом исследовании у умерших обнаруживают мало- воздушные, резиновой плотности легкие, имеющие многочисленные кисты и гиперплазию лимфатических узлов. Клиника Часто первым симптомом ИФА становиться затрудненное дыхание при физической нагрузке, повышенная утомляемость, редкий сухой кашель, одышка. Кашель постепенно усиливается, появляется небольшое количество светлой слизистой мокроты, нарастает одышка, которая развивается и в покое. Появляются признаки хронической гипоксии: отставание прибивок массы тела и роста, «барабанные палочки», акроцианоз, цианоз. Мелкие влажные, иногда крепитирующие хрипы держатся длительно. Появляется увеличение окружности шеи, что объясняют участием мышц в акте дыхания. Постепенно развиваются и признаки хронического легочного сердца, артритический синдром, полицитемия. При рентгенологическом обследовании ребенка с ИФА отмечают диффузное понижение прозрачности легких, высокое стояние диафрагмы, по типу «сотового» легкого, то есть признаки интерстициального фиброза. Диагностика основана на сопоставлении клинических и рентгенологических данных. Лечение Сочетанная терапия глюкокортикоидами и купренилом, азатиоприном, плазмаферез, лимфоцитоферез, ЛФК. Чем раньше начата комплексная терапия, тем она эффективнее. Кортикостероидную терапию рекомендуют проводить не менее полутора месяцев. Легочная эмфизема семейная (недостаточность а1-антитрипсина — а1-АТ) Как наследственное передающееся по аутосомно-рецессивному типу заболевание описано в 1963-1965 гг. 1 мл сыворотки здорового человека за счет фермента антитрипсина (AT) расщепляет около 1,2 мг трипсина. Лица, у которых активность AT ниже 15% от нормальной — гомозиготы; ниже 25-55% — гетерозиготы. Гомозиготное носительство дефицита AT чаще выявляется у подростков и взрослых. Однако есть семьи, где дефект выявляют раньше, в первые годы жизни, и он может проявляться как легочная или сочетанная легочно печеночная патология. Печеночная патология проявляется как желтуха, цирроз печени. Легочная патология у детей раннею возраста характеризуется рецидивирующими бронхитами с обструктивным синдромом, ларингитами, пневмониями. При этом одышка и кашель не поддаются лечению и сохраняются даже по окончании очередного рецидива бронхолегочной инфекции. Постепенно развиваются выраженная эмфизема и подострое легочное сердце. Диагноз ставят на основании биохимического исследования: либо обнаружения сниженной антитриптической активности сыворотки. Лечение симптоматическое. Отмечают некоторое улучшение после применения ингибиторов мокроте или трахеальном аспирате, а также в ряде случаев в промывных водах желудка, сидергофагов. Пункционная биопсия легких чревата серьезными осложнениями. Исследование функции внешнего дыхания обнаруживает или нормальные показатели вентиляции, если длительность заболевания небольшая, или выраженные рестриктивные нарушения, снижение диффузионной способности легких, если заболевание протекает длительно с тяжелыми обострениями. Если повторные респираторные заболевания протекают всякий раз с анемией, необычной рентгенологической картиной в легких и плохо поддаются противовоспалительной терапии, необходимо обследовать такого больного на наличие ИГЛ. Прогноз заболевания серьезный. Половина детей погибает в первые пять лет от начала заболевания. Непосредственной причиной смерти чаще всего служат острое массивное легочное кровотечение или прогрессирующая легочно-сердечная недостаточность. Причем предсказать вероятность острого легочного кровотечения не представляется возможным. Один из наблюдавшихся нами больных погиб на другой день после консилиума, на котором при обсуждении заболевания не было высказано никаких опасений за жизнь ребенка. На секции было выявлено массивное кровоизлияние в легкие. Лечение больных с ИГЛ предполагает назначение кортикостероидных препаратов и симптоматическое лечение. Некоторые авторы рекомендуют до определения преципитинов в сыворотке крови больных исключить из рациона питания коровье молоко. Преднизолон назначается из расчета 1 -1,5 мг/кг до достижения клинико-лабораторной ремиссии. Имеются сообщения о том, что после спленэктомии наступает стойкая длительная ремиссия. У детей могут отмечаться варианты ИГЛ. ИГЛ с повышенной чувствительностью к коровьему молоку (синдром Гейснера). Клиническая картина вполне идентична таковой при первичном идиопатическом гемосидерозе легких. В крови определяются высокие титры преципитинов к коровьему молоку. Выявляются положительные кожные пробы с диагностическими аллергенами белков коровьего молока. Симптомы ИГЛ уменьшаются при исключении его из рациона питания ребенка. Прогноз благоприятный, поскольку повышенная чувствительность к коровьему молоку со временем проходит. Идиопатический гемосидероз легких с гломерулонефритом (синдром Гудпасчера) Страдают преимущественно молодые мужчины, редко дети. Болезнь в начале имеет признаки, свойственные ИГЛ, то есть кровохарканье и гипохромная анемия. Затем появляются признаки патологии почек в виде пролиферативного или мембранозного гломерулонефрита. Больные погибают от почечной недостаточности. Лечение такое же, как при гломерулонефрите. Описаны случаи, когда после трансплантации почек тяжесть легочных обострений уменьшалась. Бронхиолоэктатическая эмфизема Лешке Это передающееся по аутосомно-рецессивному типу поражение периферических отделов бронхиального дерева с развитием бронхиолоэктазов и эмфиземы вследствие врожденной слабости стенок мелких бронхов. В дошкольном и младшем школьном возрасте появляются клинические проявления дефекта: рецидивирующие пневмонии и бронхиты со все усиливающейся дыхательной недостаточностью и не поддающимся терапии постоянным кашлем, нарастающей одышкой и практически не уменьшающимися после очередного обострения мелкопузырчатыми и среднепузырчатыми хрипами в легких. Постепенно эмфизема усиливается, приводя к формированию легочного сердца. Изменения функции внешнего дыхания вначале происходят по обструктивному, а потом — по смешанному типу. Обычно диагностируют как хроническую пневмонию с бронхоэктазами. Описаны случаи астматического статуса. Рентгенологически — резкое усиление и деформация легочного рисунка, повышенная прозрачность легочных полей. При бронхографии двусторонние деформации бронхов 5-7- го порядка. Лечение то же, что и при хронической пневмонии. Поражение легких при муковисцидозе (MB). В 75-80% случаев MB диагностируют смешанную легочно-кишечную форму, в 15-20% — преимущественно легочную форму заболевания. Симптомокомплекс бронхолегочных изменений при MB на 90% определяет прогноз заболевания. Патогенез —Вязкий секрет слизистых желез закупоривает мелкие бронхи и приводит к обструкции периферических дыхательных путей, нарушается функция ресничек мерцательного эпителия. —В дальнейшем присоединяется вторичная инфекция, появляется воспалительная инфильтрация слизистой оболочки бронхиального дерева с развитием облитерирующего бронхиолита, бронхоэктазов, пневмофиброза, обструктивной эмфиземы. Клиника Обострения по бронхитическому типу протекают с диффузной аускультативной картиной, длительной фебрильной температурой тела. Пневмонии при MB характеризуются затяжным течением, чаще локализуются в верхних отделах легких, нередко возникает двустороннее поражение, имеется склонность к ателектазам и абсцедированию. Характерной жалобой больных является почти постоянный мучительный приступообразный продуктивный кашель с трудноотделяемой мокротой, одышка смешанного характера. Дети, как правило, отстают в физическом развитии, выявляют изменения ногтевых фаланг по типу барабанных палочек, ногтей в виде часовых стёкол. Грудная клетка приобретает «бочкообразную» форму, что наряду с увеличением живота придает больным муковисцидозом характерный внешний вид. У больных MB часто возникают гаймориты с упорным течением; из-за нарушения выделения секрета слюнными железами возможно возникновение неспецифических паротитов. Хронический инфекционный процесс и нарушение переваривания и всасывания пищи Внутригрудные лимфатические узлы не увеличены. Рентгенологическая картина напоминает кардиогенный отек легких («крылья бабочки»), хотя возможны и другие варианты (милиарная диссеминация, односторонние долевые инфильтраты). Диагностика. Диагноз верифицируется исследованием лаважной жидкости или биоптата легкого. Прогноз при своевременном правильном диагнозе хороший, возможно спонтанное выздоровление. В ряде случаев развиваются тяжелая дыхательная недостаточность и вторичная легочная гипертензия. В случаях присоединения вторичной инфекции и при вторичном альвеолярном протеинозе прогноз ухудшается. Лечение. Эффективен большой бронхоальвеолярный лаваж, который проводят с изотоническим раствором натрия хлорида с добавлением гепарина или муколитиков. Первичная легочная гипертензия Первичная легочная гипертензия — это повышение легочного сосудистого сопротивления и давления в легочной артерии в отсутствие видимых причин. Заболевание встречается редко, примерно у 2 из 1 млн. человек. Оно может начаться как в грудном, так и в пожилом возрасте, но обычно — в 20-40 лет. Женщины болеют в 1,7 раза чаще. Основной симптом — одышка. Она нарастает медленно и в течение длительного времени остается единственным проявлением заболевания, поэтому диагноз, как правило, ставят поздно, когда появляются клинические и лабораторные признаки тяжелой легочной гипертензии. У подавляющего большинства больных заболевание обусловлено поражением легочных артерий. Гистологические изменения артерий не патогномоничны и не отличаются от наблюдаемых при вторичных легочных гипертензиях. Известны два основных типа поражения — плексогенная артериопатия и тромботическая артериопатия. Для плексогенной артериопатии характерны гипертрофия медии, концентрический пластинчатый фиброз интимы и плексиформные структуры (выросты эндотелия в просвет сосуда). Для тромботической артериопатии характерны эксцентрический фиброз интимы с гипертрофией медии, утолщение интимы артерий и артериол вследствие фиброэластоза и тромбы, подвергшиеся организации и реканализации. Обычно имеются изменения обоих типов. Поражение артерий, по-видимому, начинается с повреждения эндотелия. В чем оно заключается, пока не ясно, но хорошо известны следующие за ним изменения в легочных сосудах: — стойкое повышение тонуса легочных сосудов; — гипертрофия медии и пролиферация интимы; — повышение свертываемости крови и тромбоз. Полагают, что тип артериопатии зависит от характера повреждения эндотелия и продолжительности действия повреждающего фактора, а также от пола больного и наследственной предрасположенности. Выявлена статистически достоверная, но пока необъяснимая связь первичной легочной гипертензии с циррозом печени и портальной гипертензией. Вено-окклюзивная болезнь легких — это самостоятельная форма первичной легочной гипертензии, правда, редко встречающаяся — не более чем у 10% больных. При гистологическом исследовании обнаруживают пролиферацию интимы и фиброз внутрилегочных вен и венул. Иногда эти изменения распространяются и на артериальное русло. По мере нарастания окклюзии вен у больных повышается ДЗЛА. Возможно ортопноэ , как при левожелудочковой недостаточности. Капиллярный гемангиоматоз легких — еще более редкая форма первичной легочной гипертензии. В легких происходит разрастание очень мелких тонкостенных сосудов, которые наводняют собой интерстициальную ткань и прорастают стенки легочных артерий и вен. Характерно кровохарканье. Причины первичной легочной гипертензии до сих пор неизвестны. Исследования на животных и человеке показали, что в большинстве случаев пусковым фактором служит повреждение эндотелия легочных сосудов, что ведет к нарушению регуляции сосудистого тонуса, вазоконстрикции, активации тромбоцитов и тромбозу. Кроме того, имеет место выброс простагландинов и других биологически активных веществ, под действием которых происходят структурные изменения легочных артерий. К факторам риска первичной легочной гипертензии относятся гипертоническая болезнь, ВИЧ-инфекция, портальная гипертензия, коллагенозы, врожденные пороки сердца, сопровождающиеся увеличением легочного кровотока, и прием анорексантов. Весьма вероятно, что первичная легочная гипертензия имеет генетические основы. Приблизительно в 7% случаев это семейное заболевание с аутосомно-доминантным наследованием, антиципацией и неполной пенетрантностью. Антиципация означает тенденцию к более раннему развитию заболевания в следующих друг за другом поколениях; она характерна для наследственных болезней, обусловленных увеличением числа тринуклеотидных повторов. Возможно, заболевание имеет полигенную природу. Тогда спорадические случаи заболевания будут объясняться генетической предрасположенностью, которая реализуется под действием провоцирующих факторов. В основе гемодинамических нарушений при первичной легочной гипертензии лежит повышение легочного сосудистого сопротивления. На ранних стадиях болезни, несмотря на резкое повышение давления в легочной артерии, функция сердца остается в пределах нормы. Затем происходит постепенное снижение сердечного выброса, опережающее рост давления в легочной артерии. Вначале легочное сосудистое сопротивление удается уменьшить с помощью вазодилататоров, но по мере прогрессирования болезни они становятся неэффективными. ДЗЛА очень долго, вплоть до поздних стадий, остается в норме. Оно начинает расти, когда межжелудочковая перегородка выпячивается в левый желудочек и нарушает его диастолическое наполнение. В конце концов длительная перегрузка правого желудочка давлением приводит к снижению его сократимости, развивается правожелудочковая недостаточность, повышаются давление в правом предсердии и КДД в правом желудочке. Функция легких обычно не страдает, лишь в некоторых случаях возникают нетяжелые рестриктивные нарушения. Характерна гипоксемия вследствие неравномерности VA/Q и снижения сердечного и описанные случаи, вероятно, — результат гиперреактивности. Так, тяжелая легочная гипертензия может сочетаться с легким ХОЗЛ, небольшим внутрисердечным сбросом крови, легким митральным стенозом и даже ИБС. В любом случае очень важно установить причину легочной гипертензии, поскольку лечение или устранение основного заболевания — это часть лечения легочной гипертензии. Больные должны избегать физических нагрузок, поскольку при них резко повышается легочное сосудистое сопротивление. Относительно назначения дигоксина единой точки зрения пока нет, поскольку не доказаны ни его польза, ни вред. При трикуспидальной недостаточности для ослабления одышки и уменьшения отеков и перегрузки правого желудочка можно назначить диуретики. Всем больным рекомендуется провести пробу на обратимость легочной гипертензии с вазодилататорами короткого действия — аденозином, простациклином, окисью азота. Все они быстро снижают легочное сосудистое сопротивление, почти не влияя на тонус сосудов большого круга. Аденозин вводят путем в/в инфузии, начиная с 50 мкг/кг/мин и увеличивая скорость каждые 2 мин до появления побочных эффектов. Результат оценивают по снижению легочного сосудистого сопротивления в ответ на наибольшую дозу, не вызывающую побочных эффектов. Пробу с простациклином проводят так же, но начальная скорость введения составляет 2 нг/кг/мин, а увеличивают ее каждые 30 мин. Препарат простациклина выпускается под названием эпопростенол. Окись азота вводят ингаляционно: начальная концентрация вещества во вдыхаемой смеси — 6-13 мг/м3, ее увеличивают с интервалом в несколько минут до достижения максимального эффекта. Тех больных, у кого в ответ на введение вазодилататоров отмечено выраженное снижение легочного сосудистого сопротивления, пробуют лечить антагонистами кальция. Сначала оценивают их эффективность и безопасность с помощью инвазивных методов. В тех случаях, когда отмечено выраженное снижение среднего давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления, показан постоянный прием антагонистов кальция. Препараты назначают внутрь в высоких дозах (например, нифедипин — 120-240 мг/сут, дилтиазем — 540-900 мг/сут). Такое лечение ослабляет симптомы заболевания, уменьшает гипертрофию правого желудочка и увеличивает продолжительность жизни. К сожалению, антагонисты кальция эффективны менее чем у половины больных, чувствительных к вазодилататорам короткого действия. Неизвестно, зависит ли чувствительность к антагонистам кальция от типа гистологических изменений в легких, но лечение тем успешнее, чем раньше оно начато. При сердечной недостаточности III и IV функционального класса и неэффективности обычной терапии сейчас применяют эпопростенол. Клинические испытания показали, что эпопростенол ослабляет симптомы заболевания, улучшает переносимость физической нагрузки и увеличивает продолжительность жизни. Препарат вводят в/в через катетер, установленный в центральную вену. Кроме того, необходима периодическая коррекция дозы, поскольку у всех без исключения больных довольно быстро развивается привыкание. Побочные эффекты — приливы, боль в жевательных мышцах по типу перемежающейся хромоты и понос — в большинстве случаев переносятся легко. Самое тяжелое осложнение — катетерная инфекция, поэтому за больным необходимы тщательное наблюдение и уход. Учитывая сложности, возникающие при лечении эпопростенолом, рекомендуется на начальных этапах направлять таких больных в специализированные центры. Другие вазодилататоры — бета- адреностимуляторы альфа-адреноблокаторы, прямые вазодилататоры, нитраты, ингибиторы АПФ — почти не влияют на легочное сосудистое сопротивление. Лечение вазодилататорами чревато тяжелыми побочными эффектами, как ближайшими, так и отдаленными. Самый частый из них — уменьшение легочного сосудистого сопротивления (которое проявляется ростом сердечного выброса) без снижения среднего давления в легочной артерии. Это ведет к увеличению ударной работы правого желудочка, ухудшению его функции и нарастанию правожелудочковой недостаточности. Кроме того, при лечении вазодилататорами необходимо следить за АД. Поскольку кровоток в миокарде правого желудочка изначально снижен из-за уменьшения градиента давления между аортой и правым желудочком, снижение АД на фоне приема вазодилататоров может вызвать острую ишемию миокарда правого желудочка. Описаны даже летальные исходы. Во избежание этих осложнений всегда надо определять чувствительность к вазодилататорам путем прямого измерения АД, давления в легочной артерии и сердечного выброса. При первичной легочной гипертензии назначают также антикоагулянты, поскольку она нередко сопровождается тромбозом in situ . Два исследования — ретроспективное и проспективное — показали, что варфарин увеличивает продолжительность жизни больных с первичной легочной гипертензией и, следовательно, всегда показан при этом заболевании. Дозу препарата подбирают так, чтобы поддерживать MHO равным 1,5-2,5. Существенного ослабления симптомов или обратного развития заболевания антикоагулянты не вызывают. Учитывая хорошие результаты лечения первичной легочной гипертензии эпопростенолом (что выражается в стабилизации состояния больных), трансплантация легких или комплекса сердце-легкие показана только в том случае, если на фоне лечения возникла или нарастает правожелудочковая недостаточность. Метод выбора — трансплантация обоих легких. Даже при нарушении функции правого желудочка и правожелудочковой недостаточности эта операция предпочтительнее, чем трансплантация комплекса сердце-легкие, поскольку она технически проще и, кроме того, быстрее удается найти донора. Строго говоря, операция показана тем больным, ожидаемая продолжительность жизни которых не превышает года. Случаи рецидива заболевания после трансплантации одного легкого или комплекса сердце-легкие неизвестны.

Профилактика наследственных заболеваний легких — Pulmonolog.by

В этой статье:

1. Наследственные заболевания легких

2. Профилактика наследственных заболеваний

3. Профилактика заболеваний органов дыхания

Дыхание – жизненно необходимая функция организма, нарушение которой ведет к снижению качества жизни и даже к смерти. Заболевания дыхательной системы необходимо лечить при первых симптомах.

Однако лечение наследственных заболеваний – сложный и длительный процесс, в большинстве чисто симптоматический, иногда невозможный. Именно поэтому основное значение в данном вопросе отводится своевременной профилактике.

Наследственные заболевания легких

Врожденные заболевания включают патологии, обусловленные наследственными факторами и пороками развития. Это могут быть поврежденные ДНК на уровне гена, нарушение структуры или аномальное количество хромосом, целый набор провоцирующих триггеров (болезни с наследственной предрасположенностью).

Если патология связана с наследственностью, вероятность проявления заболевания легких у ребенка составляет 4-5% при рецидивирующем и хроническом течении. Различают:

• Моногенно наследуемые болезни легких.

• Патологии, сопровождающие другие виды наследственных заболеваний (муковисцидоз, болезни соединительной ткани, первичные иммунодефициты и т. д.).

Распространенность моногенно наследуемых заболеваний чрезвычайно низка (1 на несколько тыс. или десятков тыс.). Тем не менее при наличии в семье наследственных заболеваний рекомендуется проводить раннюю диагностику врожденных пороков на предмет обнаружения аномалий развития. В число врожденных заболеваний легких входят:

• Синдром Картагенера – наблюдается обратное расположение внутренних органов, развиваются бронхоэктазы (деформация бронхов) и хронические ЛОР-патологии (синуситы, отиты, риниты).

• Гемосидероз легких – проявляется некрозом стенки микрососудов легких, вызывающих приступообразное нарушение функции дыхания. Это служит причиной возникновения боли в грудной клетке, слабости, головокружения, тахикардии.

• Агенезия легкого – аномалия развития, при которой у ребенка наблюдается полное отсутствие одного из нижних дыхательных путей (легкого и бронхов). Реже встречается аплазия легкого (доли).

При одних заболеваниях развиваются пневмосклероз, легочное сердце и легочная гипертензия:

• синдром Гейнера;

• синдром Гудпасчера;

• идиопатический гемосидероз легких и др.

При других пороках развития легких основными признаками являются бронхоэктазы с нарушением проходимости бронхов:

Оба патогенетических механизма сочетаются при муковисцидозе, на долю которого приходится половина всех наследственных легочных заболеваний.

Профилактика наследственных заболеваний

Вероятность развития у человека наследственных болезней легких снижается в несколько раз при грамотной и своевременной профилактике. Упреждающие меры относятся ко всем врожденным порокам и делятся на несколько ступеней:

1. Первичная профилактика. Направлена на планирование беременности и снижение влияния мутагенных факторов: детородный возраст женщины 21-35 лет, отказ от деторождения (при риске наследования, при близкородственном браке и др.), улучшение среды обитания.

2. Вторичная профилактика. При выявлении у плода наследственной или врожденной патологии проводится прерывание беременности – с согласия женщины и в установленные сроки.

3. Третичная профилактика. Комплекс мероприятий, направленных на снижение проявлений симптоматики при уже диагностированном заболевании. В первую очередь это своевременное лечение ОРЗ и ОРВИ, изменение рациона, устранение провоцирующих ухудшение факторов (повышенные нагрузки, загрязненный воздух и т. д.).

Зачастую будущие родители не подозревают о ношении того или иного дефектного гена.

Основанием для направления в генетическую консультацию могут быть: серьезные семейные патологии или заболевания родственников, тяжелые аллергические проявления, вредные воздействия на одного из супругов (радиация, химические триггеры), хронические поражения легочной ткани с прогрессирующим течением.

Профилактика заболеваний органов дыхания

Наследственность является одним из неустранимых факторов риска, провоцирующих развитие серьезных легочных заболеваний. Примером может служить бронхиальная астма – хотя она не является наследственной патологией, болезнь развивается у предрасположенных к ней людей в определенных условиях.

Профилактическими методами для предотвращения развития у детей одного из тяжелейших хронических заболеваний легких являются:

• Устранение любого вида аллергенных триггеров во время беременности матери: профессиональных, медикаментозных, в плане питания.

• Отказ от вредных привычек, прекращение пассивного курения.

• Своевременное лечение респираторных инфекций.

• Грудное вскармливание.

• Снижение вероятности контакта с аллергенами (бытовая химия, стройматериалы, косметика, цветы и т. д.).

• Благополучная экологическая обстановка.

Ранняя диагностика – эффективный метод вторичной профилактики. Своевременные профилактические осмотры помогают выявить любое заболевание легких на ранней стадии и сделать все возможное для остановки его прогрессирования.

Самый первый шаг для предотвращения наследственных болезней – широкая информированность населения, важнейшая роль в которой отводится медицинским работникам и учреждениям.

Врожденные и наследственные заболевания легких

Врожденные и наследственные заболевания легких

Гипоплазия легкого – имеются главный и долевой бронхи, которые заканчиваются функционально несовершенным рудиментом, легочная ткань недоразвита, агенезия, аплазия и гипоплазия легких.

Поликистоз легких – порок развития, обусловленный антенатальным недоразвитием легочной паренхимы, сосудов и бронхиального дерева с образованием множества полостей (кист) дистальнее субсегментарных бронхов.

Врожденная лобарная эмфизема характеризуется растяжением паренхимы доли (реже сегмента) вследствие частичной обструкции дренирующего бронха.

Синдром Вильямса—Кэмпбелла характеризуется полным отсутствием или недостаточным развитием хрящевых колец бронхов 3—8-го порядков. Предполагается аутосомно-рецессивное наследование порока.

Трахеобронхомегалия характеризуется расширением трахеи и главных бронхов. Считается, что в основе порока лежит врожденный дефект эластических и мышечных волокон в стенке бронхов и трахеи. Предполагается аутосомно-рецессивное наследование порока.

Идиопатический диффузный фиброз легких.

В основе заболевания лежит повреждение мелких сосудов легких откладывающимися иммунными комплексами. Морфологически он характеризуется утолщением стенок альвеол за счет мононуклеарной инфильтрации и фиброзирования. В стенках альвеол выявлено увеличение сети ретикулярных волокон, заменяемых в дальнейшем коллагеновыми.

Первичная легочная гипертензия (Синдром Аэрса) характеризуется гипертрофией миокарда правого желудочка, расширением ствола легочной артерии. Морфологически выявляется фиброз и фиброэластоз интимы, фибриноидно-некротический артериит мелких ветвей легочной артерии и тромбоз.

Синдром Гудпасчера – сочетание гемосидероза легких и гломерулонефрита, характеризуется иммунологическим повреждением базальных мембран легких и почек.

Альвеолярный микролитиаз. Характеризуется образованием в легочных альвеолах мельчайших конкрементов, которые состоят из углекислого кальция и тиофосфатов с небольшой примесью солей железа и следами магния. В результате отложения конкрементов возникает альвеолярно-капиллярный блок, нарушаются вентиляционно-перфузионные отношения. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Альвеолярный протеиноз обусловлен накоплением в альвеолах белково-липоидного вещества. Гистологическая картина характеризуется наличием в просвете альвеол зернистого экссудата с ШИК-положительной реакцией. Передается по аутосомно-рецессивному типу.

Массовое обследование новорожденных на наследственные болезни. Муковисцидоз — Красноярский краевой медико-генетический центр

Прочтите и возьмите себе на заметку, особенно если вы молодые люди

В России уже много лет проводится массовое обследование новорожденных для выявления у них нескольких наследственных заболеваний. Такое обследование проводится во многих странах и называется скринингом новорожденных или неонаталъным скринингом.

Целью скрининга новорожденных является, конечно, не само выявление новорожденных с еще не проявившимися наследственными заболеваниями, а их лечение, которое позволяет предотвратить появление клинических симптомов, во многих случаях весьма тяжелых, или даже фатальных. В результате рано начатого и аккуратно проводимого лечения вместо тяжело больных детей, а затем подростков и взрослых, получаются здоровые люди, полноценные члены общества, нередко являющиеся гордостью семьи.

Скрининг новорожденных в России ведется в отношении 5 наследственных и врожденных заболеваний: фенилкетонурии, гипотиреоза, галактоземии, адрено-гениталъного синдрома и муковисцидоза.

ЧТО ТАКОЕ МУКОВИСЦИДОЗ?

Муковисцидоз — это наследственное заболевание, обусловленное изменением (мутацией) в гене, который отвечает за синтез белка, осуществляющего в клетках функцию канала для ионов хлора. Из-за нарушения функции этого канала слизь и другие секреты становятся очень густыми и вязкими в легких, поджелудочной железе и других органах. Это приводит к развитию в легких хронической инфекции, повреждающей легочную ткань; нарушению переваривания пищи, поскольку ферменты поджелудочной железы не могут попасть в кишечник, и другим клиническим проявлениям.

КАК НАСЛЕДУЕТСЯ МУКОВИСЦИДОЗ?

Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу, когда больные в семье появляются только в одном поколении. Схема такого наследования приведена на рисунке, на котором изображен фрагмент родословной семьи, в которой родился ребенок, больной муковисцидозом. На родословной мужчины обозначены квадратиком, а женщины — кружочком. Внутри этих квадратиков и кружочков нарисована только одна хромосома (из 23 пар, имеющихся у человека), несущая нормальный или мутантный ген муковисцидоза, который помечен черной точкой.

На рисунке для простоты изображена только хромосома, содержащая ген, мутации в котором вызывают муковисцидоз. У ребенка в обеих хромосомах содержится мутантный ген и поэтому он болен. У каждого из родителей мутантный ген содержится только в одной хромосоме, а вторая хромосома нормальная и поэтому они здоровы. Такие люди, которые имеют один нормальный и один дефектный ген называются носителями мутантного гена. У бабки по матери мутантный ген также имеется только в одной хромосоме, как и у деда со стороны отца. Они, как и родители ребенка, здоровы, но передали хромосомы, содержащие мутантный ген, своим детям. У вторых деда и бабки обе хромосомы содержат только нормальный ген. Таким образом, при рецессивном наследовании болен только тот член семьи, который получил от своих родителей обе хромосомы, несущие мутантный ген. Все остальные члены семьи здоровы, в том числе и те, кто является носителем мутантного гена. На схеме родословной видно, что у родителей больного ребенка могут еще появиться больные дети. Вероятность появления больного ребенка в семьях, в которых родители являются носителями мутантного гена, составляет 1/4 или 25%. Эта вероятность не меняется от числа больных или здоровых детей в семье: для каждого следующего ребенка риск, что он будет болен, составляет 25%. Вероятность рождения здорового ребенка, обе хромосомы которого содержат только нормальный ген, составляет также 25%. А 50% детей будут иметь один нормальный и один мутангный ген, как их родители. Это означает, что при каждой беременности родители-носители имеют шансы 3 из 4 (75%) родить здорового ребенка. Многие родители больных муковисцидозом детей и их родственники, первый раз встретившись с врачом-генетиком, настойчиво повторяют, что у их ребенка не наследственное заболевание, так как в их семье ни у кого из родственников никогда не было такого заболевания. Только объяснение, что правила наследования бывают разные, и не редко больной с наследственным заболеванием может быть единственным в семье, позволяют им понять с какой ситуацией они столкнулись.

КАКИЕ ПОРАЖЕНИЯ В ОРГАНИЗМЕ ВЫЗЫВАЕТ МУКОВИСЦИДОЗ?

Заболевание обычно начинается в раннем возрасте. Клиницисты различают три основные формы муковисцидоза: легочную, кишечную и смешанную. Самой частой из них является смешанная форма. Она встречается примерно у 80% больных муковисцидозом. Легочная форма муковисцидоза проявляется хроническим обструктивным бронхолегочным процессом. Из-за того, что мокрота у больных густая и вязкая, она не отхаркивается. Большое количество белка в мокроте делает ее хорошей средой для развития разных микробов, в том числе стафилококков и синегнойной палочки. Развивается хронический воспалительный процесс, приводящий к разрушению легочной ткани. Кровь больных плохо насыщается кислородом, из-за чего начинают страдать сердце, печень и другие . органы. Лечение больных с легочной формой муковисцидоза требует применения мощных антибиотиков в больших дозах. При кишечной форме муковисцидоза нарушается процесс переваривания пищи, так как ферменты поджелудочной железы, расщепляющие белки и жиры, не попадают в кишечник вследствие закупорки протоков железы. Больные отстают от своих родственников в росте и весе. Основное лечение кишечной формы заключается в приеме ферментов поджелудочной железы. Эффективность этого лечения легко контролируется по количеству жира в кале ребенка. Препараты поджелудочной железы должны даваться в таком количестве, чтобы жира в кале не было. При смешанной форме муковисцидоза кишечные проявления муковисцидоза усугубляют поражение легких. Лечение смешанной формы наиболее сложное. У больных муковисцидозом, не получающих необходимого лечения, продолжительность жизни, как правило, относительно короткая.

СУЩЕСТВУЮТ ЛИ ТЕСТЫ НА РАННЕЕ ВЫЯВЛЕНИЕ МУКОВИСЦИДОЗА?

Больные с муковисцидозом могут быть выявлены с помощью скрининга новорожденных. В отличие от других наследственных болезней, выявляемых при скрининге, при которых раннее выявление заболевания позволяет его настолько эффективно лечить, что можно вообще избежать каких-либо клинических проявлений заболеваний, скрининг новорожденных при муковисцидозе преследует несколько иную цель. Врачи считают, что если муковисцидоз выявляется у новорожденного, и его начинают сразу же лечить, то ребенок нормально развивается физически и умственно. У него в меньшей степени будут поражаться легкие и другие органы, увеличится продолжительность жизни, которая в настоящее время, благодаря адекватному лечению, составляет в развитых странах более 35 лет. Скрининг на муковисцидоз начинается с того, что у новорожденного в родильном доме перед выпиской берут из пятки несколько капель крови, которую наносят на специально для этой цели используемую фильтровальную бумагу. Кровь высушивается, и такой бланк, на котором указана фамилия новорожденного и ряд других сведений, необходимых для его идентификации, переправляется в лабораторию региональной медико-генетической консультации. В лаборатории проводят специальное исследование, которое позволяет выявить новорожденных, у которых есть подозрение на муковисцидоз. В этом случае ребенок через педиатра вызывается в лабораторию на повторноетестирование. Родителям педиатр сообщает, что первый тест на муковисцидоз у их ребенка оказался ненормальным. У них появляется повод для беспокойства. Поэтому повторное тестирование образца крови у младенца, которое является очень важным, нужно сделать как можно быстрее. В большинстве случаев при повторном исследовании тест на муковисцидоз оказывается нормальным. Это означает, что результат первого исследования был неверный (его называют ложноположительным). Причины этого могут быть разными и связанными как с состоянием младенца, так и с какой-то ошибкой лаборатории. Этот результат, свидетельствующий о том, что у ребенка нет муковисцидоза, сразу же сообщается родителям, чтобы снять с них чувство страха.

ЧТО ДЕЛАТЬ, ЕСЛИ И ПОВТОРНЫЙ ЛАБОРАТОРНЫЙ ТЕСТ НА МУКОВИСЦИДОЗ ОКАЗАЛСЯ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ?

Если и второе лабораторное исследование для выявления муковисцидоза оказалось положительным, то, в отличие от других скринируемых наследственных болезней, это еще не означает, что у ребенка есть муковисцидоз, хотя вероятность такого диагноза является высокой. Семья, в которой у ребенка повторно подтвердился положительный тест на муковисцидоз, приглашается на прием к врачу-генетику в медико-генетическую консультацию. Здесь семье объясняют, что собой представляет муковисцидоз и организуют прием у клиницистов, являющихся специалистами в диагностике и лечении муковисцидоза. Теперь наблюдение за ребенком берет на себя группа клиницистов. Для подтверждения диагноза муковисцидоза младенцу проводят так называемый лотовый тест. Это совершенно безобидный и безболезненный тест можно провести младенцу, начиная с возраста 3-4 недели жизни. Если лотовый тест оказывается отрицательным, то ребенок считается здоровым, хотя за ним клиницисты еще будут наблюдать некоторое время. Если же потовый тест оказался положительным, то диагноз муковисцидоза считается установленным, даже до появления каких-либо клинических проявлений заболевания. В этом случае врачи назначат ребенку лечение, которое надо будет строго соблюдать. Ребенок будет периодически обследоваться группой специалистов для постоянного контроля за состоянием его здоровья.

МОЖНО ЛИ ПОМОЧЬ СЕМЬЕ, В КОТОРОЙ ПОЯВИЛСЯ БОЛЬНОЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ, ИМЕТЬ ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ?

Да, и довольно успешно. Для муковисцидоза возможна дородовая диагностика. Первым шагом в этом направлении является обращение в медико-генетическую консультацию, где врач-генетик определяет показания и возможные методические подходы к дородовой диагностике в каждом конкретном случае. Сама процедура заключается в том, что во время беременности в сроке 9-11 недель или 16-18 недель врач акушер-гинеколог проводит забор очень небольшого количества клеток плода и направляет этот материал в специальную лабораторию пренатальной диагностики. В этой лаборатории врачи лаборанты-генетики проводят молекулярную диагностику, т.е. определяют наличие или отсутствие мутации в гене, отвечающем за муковисцидоз. В случае положительного результата семья решает вопрос о прерывании беременности больным плодом или настраивается на появление еще одного больного ребенка. Это право выбора остается за семьей.

Наследственные заболевания сердечно-сосудистой системы в вопросах и ответах

Наиболее распространённые наследуемые и врождённые заболевания сердечно-сосудистой системы

Каковы симптомы наследственного заболевания сердца?

У некоторых людей с наследственным заболеванием сердца симптомы отсутствуют, в то время как у других возникают такие симптомы, как:

• головокружения
• чащенное сердцебиение
• обмороки
• сбивчивое дыхание

Для многих семей первый признак того, что что-то не так, — это когда кто-то из членов семьи умирает внезапно без видимой причины.

Каковы различные типы наследственных заболеваний сердца?

Наиболее распространенными наследственными заболеваниями сердца являются кардиомиопатии и каналопатии, а также нарушения обмена холестерина.

Наследственные кардиомиопатии могут вызывать нарушение работы сердечной мышцы:

• гипертрофическая кардиомиопатия — локальное или распространенное утолщение стенки преимущественно левого желудочка сердца;
• дилатационная кардиомиопатия — истончение мышечной стенки сердца и увеличение размеров камер сердца;
• аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка — изменение стенки правого желудочка, которое может приводить к развитию жизнеопасных нарушений ритма сердца.

Каналопатии могут вызвать нарушения сердечного ритма:

• синдром удлиненного интервала QT, синдром укороченного интервала QT и синдром Бругада — изменение работы каналов в клетках сердца, которые приводят к изменениям на ЭКГ и жизнеопасным нарушениям ритма сердца;
• катехоламинэргическая полиморфная желудочковая тахикардия — возникновение желудочковой тахикардии в результате физической нагрузки или сильного эмоционального стресса;
• прогрессирующее нарушение проводимости — замедление или прекращение проведения электрического сигнала в мышце сердца, что может потребовать имплантации электрокардиостимулятора.

К наследственным состояниям, повышающим риск сердечно-сосудистых заболеваний, относится и семейная гиперхолестеринемия — очень высокий уровень холестерина, который приводит к раннему развитию атеросклероза сосудов сердца и, как следствие, инфаркта миокарда.

Что вызывает наследственное заболевание сердца?

Гены влияют на то, как мы выглядим и как работает наш организм. Гены действуют как рецепты для создания определенных вещей в теле, и каждый рецепт уникален в зависимости от порядка единиц, из которых он состоит. Если есть ошибка в одном из этих генов (путаница в порядке следования этих единиц), это может вызвать заболевание. Эта ошибка известна как «поломка» гена или мутация.

Как правило, если у одного из ваших родителей есть «поломка» в гене, то шанс, что у вас тоже будет такая «поломка» равен 50%, но бывают и другие сценарии, о которых вам расскажет ваш врач. Важно помнить, что мы не можем контролировать, какие гены мы передаем своим детям.

Иногда «поломка» в гене у человека есть, а какие-либо признаки или симптомы самого заболевания могут никогда не проявиться. Важно помнить, что в таком случае человек все равно можете передать «поломку» гена своему ребенку, и невозможно будет узнать, как это может на него повлиять.

Большинство наследственных заболеваний сердца демонстрируют значительные различия в симптомах среди членов семьи. Например, у одного человека в семье может быть тяжелое заболевание, в то время как у другого из той же семьи могут быть только очень легкие симптомы.

Как найти мутацию («поломку») в гене?

«Поломки» ДНК, которые вызывают проблемы со здоровьем, часто называют мутациями.

«Поломки» в структуре генов выявляются с помощью генетического тестирования. Генетическое тестирование позволяет нам исследовать вашу ДНК, чтобы выявить любые отличия, которые могут предрасполагать Вас к развитию определенных проблем со здоровьем.

Генетическое тестирование доступно для большинства наследственных заболеваний сердца. Цель его состоит в том, чтобы найти ту «поломку» в ДНК человека, которая вызвала заболевание сердца.

Иногда даже после того, как было проведено кардиологические обследование, остается неясным, есть ли у человека риски, связанные с сердцем, и в каком состоянии находится сердце (так как могут быть скрытые проблемы, не видимые при обычных методах обследования). В ряде случаев у врача все же остаются сомнения и он направляет пациента на генетическое тестирование. Эти сомнения могут быть продиктованы семейной историей, указаниями в анамнезе пациента (например, ощущения сердцебиений во время физической нагрузки), незначительными отклонениями или пороговыми по отношению к норме значениями ряда показателей. Если таких пороговых показателей несколько и они специфичны для риска развития определенных заболеваний или синдромов, это может насторожить специалиста. Есть и другие причины. В этих случаях генетическое тестирование может помочь получить ответ на вопросы специалиста и сориентировать врача в клиническом поиске правильного диагноза. Обследование пациента с целью поиска генетических причин наследственного заболевания сердца может предоставить врачу несколько видов информации. Во многих случаях результаты генетического теста не меняют диагноз пациента и то, какое лечение назначено, но в некоторых случаях генетическое тестирование может помочь в определении правильного диагноза и лечения. Также генетическое тестирование помогает узнать, кто из членов вашей семьи может быть подвержен риску развития той же проблемы с сердцем, а также дать основание для медико-генетического консультирования семьи при планировании рождения других детей.

Какие генетические тесты могут предложить пациенту с наследственным заболеванием сердца?

В настоящее время наиболее оптимальным генетическим тестом для пациентов с наследственным заболеванием сердца является секвенирование ДНК (от лат. sequentum — последовательность, определение последовательности структурных единиц молекулы ДНК — нуклеотидов): секвенирование набора отдельных генов человека или всех его генов (секвенирование экзома). В некоторых случаях необходим наиболее всеобъемлющий тест — секвенирование генома, который включает не только гены, но и межгенные участки ДНК. С выбором конкретного теста поможет определиться ваш врач. Некоторым семьям могут предложить секвенирование “трио” экзомов или геномов (генетический тест пациента и обоих его родителей) или более редкие генетические тесты: хромосомный микроматричный анализ, MLPA и др. В этом случае врач объяснит, почему возникла необходимость расширенного или нестандартного генетического тестирования.

Возможны три варианта результатов генетического тестирования:

• Причина заболевания подтверждена.
  В таком случае можно рекомендовать родственникам пациента проверку на наличие той же «поломки» гена, что и у пациента. Этот тип генетического тестирования в семьях называется каскадным скринингом (Рис. 21).

  
  Рисунок 21. Каскадный скрининг — после того, как был выявлен пациент с семейной гиперхолестеринемией в родословной, его родственники также были тестированы на предмет наличия той же мутации, что привело к диагностике этой болезни у некоторых из них (показаны красным).

• Обнаружен генетический вариант (изменение в гене) неизвестной клинической значимости.
  Это означает неоднозначную причинно-следственную связь между найденным изменением в гене и развитием заболевания у ребенка. В таком случае могут потребоваться дополнительные исследования или время для уточнения патогенности этого генетического варианта (ваш врач вам расскажет, какие исследования необходимо провести).
• Генетическое исследование не выявило каких-либо отклонений, которые можно было бы считать причиной заболевания.
  В таком случае ваш врач порекомендует пересмотреть «сырые» (исходные) данные, полученные в ходе исследования, через 1-2 года (к этому времени в международных базах данных могут появиться новые генетические сведения, позволяющие «пролить свет» на симптомы пациента) или порекомендует дополнительные генетические тесты. Важно помнить, что генетическое тестирование не может исключить заболевание даже при отрицательном результате тестирования.

Вероятность того или иного результата разная при разных наследственных заболеваниях сердца. Уточните у своего врача, какой результат он ожидает получить в итоге генетического тестирования.

Полученные «сырые» данные такого тестирования (так называемые файлы FASTQ) желательно забрать из лаборатории сразу после получения результатов и хранить их у себя на электронном носителе всю жизнь. Генетическая информация, которая содержится в этом файле, является очень ценной и может еще вам и ребенку потребоваться в течение жизни.

Что делать, когда у члена семьи диагностируется наследственное заболевание сердца?

Если вы являетесь родственником человека, у которого диагностировано наследственное заболевание сердца, рекомендуется обратиться в специализированный центр. Ваш врач, получив эти данные, посоветует вам провести такие исследования, которые требуются для подтверждения или исключения у вас подобных патологических состояний. Например, вам могут предложить пройти электрокардиографическое обследование, эхокардиографию, стресс-тест, а также помогут определить кому из членов вашей семьи рекомендовано пройти обследование, в том числе генетическое.

Какие генетические тесты могут предложить родственникам пациента с наследственным заболеванием сердца?

Как правило, родственникам пациента предлагают провести секвенирование по Сэнгеру выявленной у пациента «поломки» гена (мутации). Это относительно дешевое, простое и быстрое исследование короткого участка ДНК, в котором подтверждается наличие или отсутствие у родственников пациента выявленной у первого в семье пациента (или пробанда) «поломки» гена.

В этом случае возможны два варианта результатов генетического теста:

• «Поломка» найдена. Родственнику необходимо наблюдаться далее у специалиста.
• «Поломка» не найдена.Можно утверждать, что именно этого заболевания у родственника нет, за исключением редких случаев, о которых проинформирует врач.

Генетические основы интерстициальной болезни легких у детей

Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. 2010 Март; 23 (1): 15–24.

Кафедра педиатрии, Отделение неонатологии, Медицинская школа Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд.

Автор для корреспонденции. Адрес для корреспонденции: Лоуренс М. Ноги, доктор медицины, кафедра педиатрии, отделение неонатологии, Медицинская школа университета Джона Хопкинса, CMSC 6-104A, 600 Н. Вулф-стрит, Балтимор, Мэриленд 21287.E-mail: ude.imhj@eegonl

Поступило 30 октября 2009 г .; Принято 11 ноября 2009 г.

Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Конкретные генетические причины интерстициального заболевания легких у детей были выявлены в течение последнего десятилетия. К ним относятся делеции или мутации в генах, кодирующих белки, важные для продукции и функции сурфактанта (SP-B, SP-C и ABCA3), катаболизм сурфактанта (рецептор GM-CSF), а также факторы транскрипции, важные для продукции сурфактанта (TTF1). или развитие легких (Fox F1) с гетерозиготными делециями или мутациями потери функции последних, что приводит к дисплазии альвеолярных капилляров (ACD) с смещением легочных вен.Семейный фиброз легких у взрослых может быть результатом мутаций в генах, кодирующих компоненты теломеразы и SP-A2. Хотя это еще не описано у детей, экспрессия этих генов в эпителиальных клетках альвеолярного типа II поддерживает ключевую роль в нарушении нормального гомеостаза в этом типе клеток в патогенезе интерстициального заболевания легких. Идентификация конкретных генетических причин ДББ теперь дает возможность неинвазивной диагностики и дает представление об основных клеточных механизмах, которые могут позволить разработать новые методы лечения.

Введение

За последнее десятилетие были достигнуты значительные успехи в понимании основных причин интерстициального заболевания легких у детей (ДБЛ). Наблюдения за тем, что заболевание легких часто начинается в раннем младенчестве и прогрессирует, несмотря на максимальное медицинское лечение, и что ребенок часто бывает семейным, предполагают, что генетические механизмы, вероятно, играют важную роль в возникновении ребенка. ^1,2 В то время как исторически эта гетерогенная группа расстройств классифицировалась с использованием схемы, смоделированной по аналогии с расстройствами у взрослых и основанной на появлении патологии легких, были выявлены конкретные молекулярные причины, так что эти расстройства часто больше не носят идиопатический характер.Признание того, что определенные генетические механизмы вызывают некоторые формы детей, может позволить провести специальное неинвазивное диагностическое тестирование, консультировать семьи относительно рисков рецидива, прогнозировать естественное течение болезни и проводить классификацию, основанную на основных механизмах заболевания. Эти расстройства также дают представление о нормальном метаболизме легких, и лежащие в основе механизмы имеют значение для патогенеза некоторых форм взрослых ILD и легочного фиброза. Большинство заболеваний с одним геном, идентифицированных на сегодняшний день, кодируют белки, важные для функции и метаболизма легочного сурфактанта, но кажется вероятным, что число прямых генетических причин или факторов, способствующих развитию детей с ИЛЗ, будет продолжать расти и включать другие пути.

Обзор компонентов легочного сурфактанта и метаболизма

Легочный сурфактант — это смесь липидов и белков, необходимых для снижения поверхностного натяжения альвеол и предотвращения ателектаза в конце выдоха. ³ Недостаточная выработка легочного сурфактанта является основной причиной респираторного дистресс-синдрома (РДС) у недоношенных детей. ⁴ Генетические механизмы, нарушающие производство и функцию сурфактанта, могут вызывать диффузное заболевание легких у доношенных детей, которое клинически и рентгенологически напоминает RDS у недоношенных детей, хотя оно не разрешается или не реагирует на замену экзогенного сурфактанта.

Поверхностно-активное вещество продуцируется в клетках альвеолярного типа II (AEC2s), где оно упаковано в органеллы, полученные из лизосом, называемые ламеллярными тельцами, которые секретируются путем экзоцитоза. ⁵ Секретируемый комплекс поверхностно-активного вещества должен адсорбироваться на границе раздела воздух-жидкость, а затем эффективно распространяться для эффективного снижения поверхностного натяжения. Основным липидом поверхностно-активного вещества, отвечающим за его свойства снижения поверхностного натяжения, является динасыщенный фосфатидилхолин (DSPC). DSPC, однако, очень медленно адсорбируется на границе раздела воздух-жидкость, и присутствие 2 чрезвычайно гидрофобных белков, белков поверхностно-активного вещества B (SP-B) и C (SP-C), придает важные свойства липидам поверхностно-активного вещества, чтобы обеспечить надлежащую поверхность снижение напряжения. ⁶ Легочный сурфактант также содержит 2 других более гидрофильных, структурно родственных белка, SP-A и SP-D, которые являются частью семейства коллектинов и играют важную роль в врожденном иммунитете. ^7,8 Поверхностно-активное вещество рециркулируется обратно в клетки типа II с помощью не полностью изученных механизмов, а также катаболизируется альвеолярными макрофагами. Созревание альвеолярных макрофагов зависит от передачи сигналов гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF) через связывание со специфическим рецептором на поверхности макрофагов. ^9,10 Снижение функционального количества GM-CSF из-за аутоантител приводит к нарушению клиренса макрофагами компонентов сурфактанта из воздушного пространства и синдрому альвеолярного протеиноза у детей старшего возраста и взрослых. ^11–13

Нарушения метаболической дисфункции сурфактанта

Мутации в генах, кодирующих 3 различных белка, играющих важную роль в функции и метаболизме сурфактанта, SP-B, SP-C и член A3 семейства переносчиков АТФ-связывающих кассет ( ABCA3), приводят к заболеванию легких с перекрывающимися клиническими, рентгенологическими и гистопатологическими признаками легких.SP-B представляет собой чрезвычайно гидрофобный белок из 79 аминокислот, который кодируется одним геном на хромосоме 2 ( SFTPB ), который управляет выработкой более крупного пропротеина, из которого вырабатывается зрелый пептид SP-B, обнаруженный в воздушном пространстве. посттрансляционный протеолитический процессинг как на N-, так и на C-концах. SP-C представляет собой чрезвычайно гидрофобный белок из 35 аминокислот, который кодируется небольшим геном на хромосоме 8 ( SFTPC ). Подобно SP-B, зрелый SP-C генерируется посттрансляционным протеолитическим процессингом как на N-, так и на C-концах более крупного белка-предшественника (proSP-C). ¹⁴ Как SP-B, так и SP-C обнаружены в поверхностно-активных веществах млекопитающих, используемых для заместительной терапии у новорожденных с RDS, и имеют решающее значение для эффективности этих продуктов. ¹⁵ ABCA3 — член семейства переносчиков, которые гидролизуют АТФ для перемещения веществ через биологические мембраны. ¹⁶ Белок из 1704 аминокислот содержит 2 трансмембранных и 2 нуклеотидсвязывающих домена и кодируется большим геном на хромосоме 16 ( ABCA3 ). ^17,18 ABCA3 экспрессируется в ряде тканей, но наиболее высоко в легких, где он локализуется на ограничивающей мембране пластинчатых тел внутри клеток альвеолярного типа II. ^19–21 Другие члены подсемейства ABCA переносят липиды, и, учитывая его локализацию, вероятно, что ABCA3 облегчает транспорт липидов, необходимых для функции сурфактанта, в частности DSPC, в ламеллярные тела, гипотеза, которая подтверждается данными, полученными из наблюдения на людях и экспериментальных животных. ^22,23 Пониженная способность снижать поверхностное натяжение и количество поверхностно-активных фосфолипидов, в частности PC, DSPC и фосфатидилглицерин (PG), были продемонстрированы в легочной жидкости, полученной от младенцев с дефицитом ABCA3. ²⁴ AEC2s ABCA3-дефицитных младенцев и мышей содержат маленькие органеллы с плотно упакованными мембранами и эксцентрично расположенными электронно-плотными ядрами вместо нормально сформированных ламеллярных тел, что согласуется с ролью ABCA3 в биогенезе ламеллярных тел. ^25–27

Заболевание легких человека, вызванное неспособностью продуцировать SP-B, было первой признанной генетической причиной дисфункции сурфактанта. ²⁸ Пораженные младенцы, как правило, доношены и у них появляются симптомы и признаки заболевания легких в течение нескольких часов после рождения, а на рентгенограммах наблюдается диффузное заболевание легких, напоминающее РДС у недоношенных младенцев. ^29–31 Заболевание легких обычно неуклонно прогрессирует, и большинство пораженных детей умирают в течение 3 месяцев после рождения, несмотря на максимальную медикаментозную терапию, включая заместительную терапию сурфактантами и экстракорпоральную мембранную оксигенацию. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу, и диагноз может быть установлен путем идентификации вызывающих заболевание мутаций на обоих аллелях. Мутация со сдвигом рамки считывания, приводящая к чистой вставке 2 оснований в кодон 121 и названная 121ins2, является наиболее часто встречающейся мутацией SFTPB , составляющая около двух третей мутантных аллелей, идентифицированных на сегодняшний день, и ее появление у неродственных субъектов обусловлено к общему наследственному происхождению. ^29,32,33 В настоящее время трансплантация легких является единственной эффективной терапией для серьезно пораженных младенцев, полностью неспособных вырабатывать SP-B. ^34,35 Сообщалось о редких младенцах, у которых было относительно более легкое течение и которые выживали от месяцев до лет, и у которых обычно есть мутации, которые допускают некоторую продукцию SP-B. ^36,37

Мутации SFTPC были признаны причиной интерстициального заболевания легких в 2001 году. ³⁸ Возраст начала и тяжесть симптомов у лиц с мутациями SFTPC сильно различаются, от тяжелого RDS у новорожденных до очевидного идиопатического легочного фиброза в шестом десятилетии, а у взрослых с мутациями, связанными с заболеванием у других членов семьи, симптомы могут отсутствовать. ^39–44 Младенцы младшего возраста обычно имеют гипоксемию в комнатном воздухе, задержку развития и диффузные инфильтраты на рентгенограмме грудной клетки. Было идентифицировано несколько мутаций SFTPC , и одна мутация (c.218T> C, p.I73T) была обнаружена во многих неродственных семьях и составляла 25–35% мутантных аллелей SFTPC , идентифицированных на сегодняшний день. ^{39–41,43–48} Очевидные мутации de novo SFTPC , приводящие к спорадическим заболеваниям легких, составили около половины зарегистрированных случаев заболеваний легких, связанных с SFTPC .Предполагается, что все мутации, идентифицированные на сегодняшний день, изменяют аминокислотную последовательность пропротеина SP-C. Считается, что заболевание является результатом токсического механизма увеличения функции, в результате которого мутации вызывают неправильную укладку proSP-C, агрегацию белков и воздействие гидрофобных эпитопов в эндоплазматическом ретикулуме (ER). Эти события вызывают развернутый белковый ответ и приводят к стрессу ER с возможным апоптозом и воспалением альвеолярных клеток II типа. ^49–55

Оптимальные методы лечения лиц с мутациями SFTPC неизвестны.Сообщалось, что терапевтический лаваж легких в младенчестве, кортикостероиды и гидроксихлорохин улучшают клинический статус в отчетах о случаях, но сильно изменчивая естественная история болезни затрудняет интерпретацию этих неконтролируемых наблюдений. ^43,45,56 Не поступало сообщений о рандомизированных, плацебо-контролируемых или перекрестных исследованиях этих методов лечения. Трансплантация легких выполнялась людям с прогрессирующим ухудшением функции легких. ⁵⁷

Дефицит ABCA3 — самая недавно признанная причина дисфункции сурфактанта, но может быть самой распространенной. ^25,30,58 Фенотип исходной исследуемой популяции младенцев был подобен фенотипу дефицита SP-B с тяжелым и обычно фатальным RDS. Однако клиническое течение пациентов с дефицитом ABCA3 гораздо более вариабельным, чем у пациентов с дефицитом SP-B, и все чаще признается длительная выживаемость. ^{24,30,44,59–68} В то время как у многих пораженных младенцев симптомы заболевания легких проявлялись в раннем неонатальном периоде, респираторные симптомы появились позже в детстве. ^59,64,66 Существует значительная аллельная гетерогенность с выявленными мутациями по всему гену. Несколько мутаций были изучены в системах in vitro , и предложена классификация, основанная на мутациях, которые либо препятствуют выработке ABCA3 или внутриклеточному транспорту (тип I), либо ухудшают способность белка связывать и / или гидролизовать АТФ или транспортировать фосфолипиды через мембраны. (тип II). ^69–72 Одна специфическая мутация, замена валина на глутаминовую кислоту в кодоне 292 (стр.E292V или c.875A> T) был обнаружен у нескольких неродственных детей с обычно более легким течением болезни и фенотипом ребенка. Исследования in vitro показывают, что эта мутация приводит к меньшему нарушению функции ABCA3, чем другие мутации типа II. ⁷² Эти данные подтверждают гипотезу о том, что сохранение функции может снизить тяжесть заболевания, и что генотип, таким образом, может в некоторой степени предсказать фенотип, и даже небольшое повышение продукции или функции ABCA3 может улучшить клинический статус таких пациентов.Обнаружение того, что кортикостероиды увеличивают экспрессию ABCA3 in vitro , дает обоснование для такого лечения, хотя клинических данных, помимо отдельных сообщений, подтверждающих эффективность стероидов (или других методов лечения) для лиц с доказанным дефицитом ABCA3, нет. ⁷³

Гаплонедостаточность фактора транскрипции 1 щитовидной железы

Фактор транскрипции 1 щитовидной железы (TTF1), также известный как Nkx2.1 или TITF1, является членом семейства гомеобоксов факторов транскрипции, который критически важен для экспрессии множественных гены, важные для продукции и функции сурфактанта, в том числе для SP-A, SP-B, SP-C и ABCA3.Ген расположен на длинном плече хромосомы 14 (14q13.3), и TTF1 также экспрессируется в щитовидной железе, где он важен для развития щитовидной железы, а также в центральной нервной системе, особенно в базальных ганглиях.

Роль TTF1 в заболевании легких у человека была первоначально признана у доношенных или недоношенных новорожденных с RDS и гипотиреозом, у которых были полные делеции одной копии локуса Nkx2.1. ^74,75 Впоследствии, полные мутации потери функции на одном аллеле (гаплонедостаточность) были обнаружены у лиц с фенотипом гипотиреоза, неврологическими проявлениями, особенно хореоатетоидными движениями, и легочными заболеваниями от неонатального RDS до хронических респираторных симптомов в детстве. . ^75–77 Мутации TTF1 также были зарегистрированы как причина доброкачественной семейной хореи, при которой у пораженных людей не было выявлено легочных симптомов. ^78–80 Для описания фенотипа использовался термин «синдром мозг – щитовидная железа – легкие», хотя степень симптомов, связанных с поражением каждого органа, сильно варьируется, так что пациенты могут иметь нормальную или пограничную функцию щитовидной железы и нормальные легочные функции в анамнезе, хотя многие пациенты не были официально обследованы на предмет заболевания легких. ^81–84 Сообщалось о смертельном заболевании легких, и данные гистопатологического исследования легких согласуются с дисфункцией сурфактанта. Неизвестно, могут ли мутации TTF1 привести к фенотипу с легочными проявлениями. Однако, поскольку функция щитовидной железы может быть нормальной, а начальные неврологические симптомы могут быть неспецифическими (гипотония, задержка развития) с развитием хореи позже, возможно, что этот механизм не учитывается у маленьких детей с ИБП. Механизмы заболевания легких из-за гаплонедостаточности TTF1 предположительно связаны со снижением продукции компонентов сурфактанта, в частности SP-B, SP-C и ABCA3, но это не было тщательно изучено.

Дисплазия альвеолярных капилляров с смещением легочных вен

ACD — это нарушение развития легких, включающее неадекватное развитие легочного капиллярного русла и легочные вены, обнаруженные в тех же бронхо-сосудистых пучках, что и легочные артерии, а не связанные с легочными лимфатическими сосудами. ^85–87 Заболевшие младенцы обычно имеют тяжелую легочную гипертензию в неонатальном периоде, которая не поддается лечению и в конечном итоге приводит к летальному исходу.Редко сообщалось о несколько более легких случаях с более поздним началом и более продолжительным сроком жизни. ^88–92 Диагноз ставится в первую очередь на основании гистологического исследования легочной ткани, хотя катетеризация сердца также может быть полезной. Заболеваемость неизвестна, но на ACD приходилось большинство случаев нарушений развития легких, как было определено с помощью биопсии в одной серии ⁹³ и 5 из 9 случаев смертельного неонатального заболевания легких в серии из Великобритании. ⁹⁴ Внелегочные аномалии наблюдаются в 50–75% случаев, а наличие семейных случаев подтверждает генетический механизм. ⁹⁵

Недавно микроделеции в 16q24.1 были обнаружены в группе детей с патологией легких ACD наряду с другими аномалиями, включая сердечные, желудочно-кишечные и мочеполовые аномалии. ⁹⁶ Эта область включает гены для нескольких членов семейства факторов транскрипции forkhead box (Fox), а анализ последовательности выявил гетерозиготные мутации FoxF1 с потерей функции у 4 из 18 обследованных пациентов с ACD, что подтверждает роль этой транскрипции. фактор патогенеза легочного фенотипа, хотя механизм остается неизвестным.

Мутации FoxF1 и микроделеции 16q24.1 были очевидны de novo событий и не учитывали все исследованные случаи ACD. Аутосомно-рецессивный паттерн наследования вовлечен в некоторые семейные случаи ACD, и поэтому почти наверняка существуют другие гены, которые могут приводить к этому фенотипу. ⁹⁵ Однако эти наблюдения предоставляют средства для неинвазивной диагностики в некоторых случаях и подтверждают одну генетическую основу этого расстройства.

Дефицит рецепторов GM-CSF

Одной из гистологических особенностей дисфункции сурфактанта является накопление гранулярного эозинофильного материала в дистальных отделах воздушного пространства, что напоминает то, что наблюдается при легочно-альвеолярном протеинозе (ЛАП) у взрослых.Начало симптомов при ПАП обычно более коварно и медленно прогрессирует, и хотя воздушные пространства заполнены белковым материалом, основная структура легких обычно хорошо сохраняется без гиперплазии AEC2, утолщения мезенхимы и фиброза, наблюдаемых при нарушениях сурфактантной дисфункции. Более того, молекулярная основа PAP обусловлена ​​наличием нейтрализующих антител к GM-CSF, что приводит к нарушению развития альвеолярных макрофагов и неспособности макрофагов должным образом катаболизировать сурфактант. ⁹⁷ PAP, таким образом, представляет собой отдельную клиническую, патологическую и механистическую сущность, и термин «врожденный альвеолярный протеиноз» для описания новорожденных с дисфункцией сурфактанта лучше избегать.

GM-CSF действует посредством связывания со специфическим рецептором, который состоит из 2 компонентов, специфической α-цепи и β-цепи, которые также являются общими для рецепторов IL-3 и IL-5. Удаление β-цепи у мышей приводило к фенотипу PAP у гомозиготных нулевых животных. ^98,99 В 1997 г. сообщалось о функциональном дефиците β-цепи у детей с младенческим началом PAP, но ранний фенотип этих детей не соответствовал фенотипу PAP, и не было убедительного дефекта в гене, кодирующем β-цепь ( CSF2RB ) был идентифицирован или о нем еще не сообщалось. ¹⁰⁰ Явные генетические дефекты в гене, кодирующем α-цепь ( CSF2RA ), который расположен в псевдоавтосомной области Х-хромосомы, недавно были зарегистрированы как причина ПАП у детей. ^101,102 Эти отчеты убедительно устанавливают, что генетические механизмы могут нарушить передачу сигналов GM-CSF и привести к PAP в детстве. Частота и распространенность этого расстройства неизвестны, как и степень вариабельности возраста начала из-за мутаций в этом пути.Хотя может иметь место клиническое совпадение с ИБЛ, патология легких, вероятно, будет отличаться от патологии сурфактантной дисфункции и других форм ИБП.

Заболевание легких с признаками PAP также может наблюдаться у детей с непереносимостью лизинурического белка (LPI), нарушением транспорта катионных аминокислот, вызванным мутациями в гене-переносчике растворенного вещества, SLC7A7 . ^103,104 У детей, страдающих этим аутосомно-рецессивным заболеванием, могут быть эпизоды гипераммонемии, периодической рвоты и задержки развития, но могут проявляться легочные симптомы в младенчестве. ^105–107 Хотя основной дефект LPI выяснен, механизмы PAP, возникающие в результате этого нарушения, неизвестны. Рецидив легочного заболевания у младенца после трансплантации сердце – легкое предполагает, что исправление метаболического дефекта в легочных эпителиальных клетках не решило лежащую в основе патофизиологию. ¹⁰⁸

Мутации сурфактантного белка А2 и теломеразы у взрослых с семейным фиброзом легких

Мутации в генах, кодирующих компоненты теломеразы ( TERT, TERC ), были зарегистрированы как причина семейного фиброза легких у взрослых, а недавно Сообщалось о мутациях в одном из генов, кодирующих сурфактантный белок А, SFTPA2 , в связи с фенотипом семейного фиброза легких и аденокарциномы легких. ^109–112 В дополнение к синтезу компонентов поверхностно-активного вещества, включая SP-A, AEC2 являются клетками-предшественниками для клеток типа I после повреждения клеток легких, а теломераза необходима для поддержания популяции делящихся клеток. В то время как мутации в этих генах еще не сообщались как причина возникновения детей с ИБП, эти наблюдения дополнительно подтверждают ключевую роль повреждения AEC2 в патогенезе ИЛЗ и легочного фиброза.

Патология

Результаты патологии легких, связанные с дисфункцией сурфактанта, обсуждаются в другом месте этого выпуска.Результаты световой микроскопии неспецифичны для данного заболевания, хотя электронная микроскопия может помочь отличить дефицит SP-B и ABCA3 от других причин дисфункции сурфактанта. Для постановки конкретного диагноза необходимо генетическое тестирование, которое в настоящее время доступно для многих из этих заболеваний в клинико-диагностических лабораториях, хотя есть дети с патологией легких дисфункции сурфактанта, у которых тестирование на мутации во всех известных генах оказалось отрицательным.Эти наблюдения предполагают, что либо генетические варианты в областях неисследованных генов, таких как нетранслируемые области, либо мутации в других генах, которые еще не установлены как имеющие роль в метаболизме и дисфункции сурфактанта, также являются причиной этого фенотипа.

Генетический подход к диагностике

Кратко описаны специфические особенности каждого детского заболевания с известной генетической этиологией. Выявление конкретных генетических причин ДББ позволяет неинвазивно установить диагноз.Своевременная диагностика позволит получить точную консультацию относительно прогноза, избежать ненужных методов лечения и направить к специалистам по конкретным методам лечения, таким как трансплантация легких, если они показаны. Однако клиническое генетическое тестирование стоит дорого, не все расстройства имеют известную генетическую причину, и не все мутации в гене выявляются с помощью существующих подходов. Интерпретация результатов генетического тестирования может быть непростой. Определение того, являются ли новые миссенс-мутации или мутации, близкие к сплайсинговым соединениям, вызывают патологию легких или являются просто редкими, но доброкачественными полиморфизмами, может оказаться невозможным.Также не существует простого способа определить, является ли ребенок гетерозиготным только по одной мутации, вызывающей заболевание SFTPB или ABCA3 , или просто является носителем с другим механизмом, лежащим в основе заболевания. Быстро прогрессирующее заболевание может помешать дождаться результатов генетического тестирования. Таким образом, у некоторых пациентов биопсия легкого остается важной для диагностики.

Таблица 1.

Известные генетические причины ДЕТСКОГО синдрома

902

младенческий возраст

2

2

новая

рентгенологически из-за дисфункции сурфактанта или ACD не отличаются по клиническим критериям от пациентов с обратимыми причинами заболевания легких.Положительный семейный анамнез заболевания легких, отсутствие клинических факторов риска, связанных с тяжелым заболеванием легких у доношенных детей, и отсутствие улучшения в ожидаемые сроки должны побудить к рассмотрению одного из этих заболеваний. Поражение внелегочных органов, включая аномалии сердца, желудочно-кишечного тракта или мочеполовых путей, предполагает возможность гаплонедостаточности ACD и FoxF1, а гипотиреоз или аномалии ЦНС предполагают гаплонедостаточность TTF1. Поскольку сообщалось о делециях в регионах, включающих локусы, ответственные за оба состояния, следует рассмотреть сравнительный анализ геномной гибридизации вместе с целевым мутационным тестированием для FoxF1 и TTF1, соответственно.Если заболевание поражает исключительно легкие, следует рассмотреть мутационный анализ дефицита ABCA3 и SP-B. SFTPC следует проводить у новорожденных в критическом состоянии, если предыдущее тестирование на ABCA3 и SP-B было отрицательным и сохраняется сильный индекс подозрения на дисфункцию сурфактанта (). В некоторых случаях может потребоваться биопсия легкого.

Подход к генетической диагностике интерстициальной болезни легких у детей. Возможные генетические механизмы, основанные на возрасте пациента (от новорожденного до взрослого, сверху вниз) и фенотипических характеристиках (в центре) перечислены справа.Стрелки указывают на первичные гены, которые необходимо проанализировать; если результаты первоначальных исследований отрицательны, стрелки справа указывают на вторичные генетические исследования, которые необходимо рассмотреть. Сокращения: RDS, респираторный дистресс-синдром; PPHN, стойкая легочная гипертензия новорожденного; ПАП, легочный альвеолярный протеиноз. См. Текст и подробную информацию о генетических локусах.

Поскольку длительная выживаемость у детей с дефицитом SP-B или ACD необычна, тестирование на мутации SFTPB или мутации и делеции FoxF1, вероятно, будет иметь очень низкий результат у детей старшего возраста с диффузным заболеванием легких.Генетическое тестирование мутаций SFTPC и ABCA3 следует рассматривать у детей старшего возраста с гипоксемией, нарушением нормального развития и / или диффузным заболеванием легких с помощью визуализационных исследований, когда не установлен четкий диагноз. Появление симптомов в неонатальном периоде способствует развитию дефицита ABCA3 в качестве механизма, тогда как более позднее появление симптомов более типично для мутаций SFTPC , но есть достаточное совпадение в возрасте начала симптомов, которое анализирует оба гена. часто необходимо, и гетерозиготность по мутации ABCA3 может влиять на течение пациентов с мутациями SFTPC .Неврологические симптомы, особенно хореоатетоидные движения и / или химический гипотиреоз, а также повышенный уровень тиреотропного гормона, должны требовать оценки делеций и мутаций в TTF1. Детей, у которых клинические и бронхоальвеолярные результаты лаважа или биопсии легких больше соответствуют PAP, следует обследовать на предмет дефектов CSF2RA и рассмотреть диагноз LPI. На рисунке показано, какие гены следует учитывать для анализа в зависимости от возраста пациента и фенотипа.

Благодарности

Автор выражает благодарность доктору док. Сьюзан Верт, Джеффри Уитсетт, Тимоти Уивер, Аарон Хамвас и Ф. Сешнс Коул за их сотрудничество и поддержку. Эта работа была поддержана грантом Национальных институтов здравоохранения, HL 54703, и автор также получает поддержку от Совета Eudowood.

Ссылки

1. Динвидди Р. Шариф Н. Кроуфорд О. Идиопатический интерстициальный пневмонит у детей: национальное исследование в Соединенном Королевстве и Ирландии.Педиатр Пульмонол. 2002; 34: 23–29. [PubMed] [Google Scholar] 2. Вентилятор LL. Лэнгстон С. Хроническая интерстициальная болезнь легких у детей. Педиатр Пульмонол. 1993. 16: 184–196. [PubMed] [Google Scholar] 3. Гёрке Дж. Легочный сурфактант: функции и молекулярный состав. Biochim Biophys Acta. 1998; 1408: 79–89. [PubMed] [Google Scholar] 4. Фаррелл PM. Эйвери МЕНЯ. Болезнь гиалиновой мембраны. Am Rev Respir Dis. 1975. 111: 657–688. [PubMed] [Google Scholar] 5. Weaver TE. Na CL. Штальман М. Биогенез ламеллярных тел, связанных с лизосомами органелл, участвующих в хранении и секреции легочного сурфактанта.Semin Cell Dev Biol. 2002; 13: 263–270. [PubMed] [Google Scholar] 6. Weaver TE. Конкрайт Дж. Функция поверхностно-активных белков B и C. Annu Rev Physiol. 2001. 63: 555–578. [PubMed] [Google Scholar] 7. Крауч Э. Райт-младший. Поверхностно-активные белки a и d и легочная защита хозяина. Annu Rev Physiol. 2001; 63: 521–554. [PubMed] [Google Scholar] 8. Хогуд С. Пулен FR. Легочные собиратели и метаболизм сурфактантов. Annu Rev Physiol. 2001; 63: 495–519. [PubMed] [Google Scholar] 9. Trapnell BC. Whitsett JA. Gm-CSF регулирует гомеостаз легочного сурфактанта и опосредованную альвеолярными макрофагами врожденную защиту хозяина.Annu Rev Physiol. 2002; 64: 775–802. [PubMed] [Google Scholar] 10. Шибата Я. Берклаз П.Ю. Chroneos ZC. Йошида М. Уитсетт JA. Trapnell BC. GM-CSF регулирует дифференцировку альвеолярных макрофагов и врожденный иммунитет в легких посредством PU.1. Иммунитет. 2001; 15: 557–567. [PubMed] [Google Scholar] 11. Учида К. Наката К. Трапнелл BC. Теракава Т. Хамано Э. Миками А. Мацусита И. Сеймур JF. О-Эда М. Ишиге И. Эйши Ю. Китамура Т. Ямада Ю. Ханаока К. Кейчо Н. Высокоаффинные аутоантитела специфически устраняют активность колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов в легких пациентов с идиопатическим легочно-альвеолярным протеинозом.Кровь. 2004. 103: 1089–1098. [PubMed] [Google Scholar] 12. Bonfield TL. Рассел Д. Берджесс С. Малур А. Кавуру MS. Thomassen MJ. Аутоантитела против гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора являются диагностическими для легочного альвеолярного протеиноза. Am J Respir Cell Mol Biol. 2002. 27: 481–486. [PubMed] [Google Scholar] 13. Китамура Т. Танака Н. Ватанабе Дж. Учида Канегасаки С. Ямада Ю. Наката К. Идиопатический легочный альвеолярный протеиноз как аутоиммунное заболевание с нейтрализующими антителами против гранулоцитарного / макрофагального колониестимулирующего фактора.J Exp Med. 1999; 190: 875–880. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Weaver TE. Синтез, обработка и секреция поверхностно-активных белков B и C. Biochim Biophys Acta. 1998; 1408: 173–179. [PubMed] [Google Scholar] 15. Whitsett JA. Охнинг БЛ. Росс Г. Меут Дж. Уивер Т. Холм BA. Шапиро DL. Notter RH. Гидрофобный сурфактант-ассоциированный белок в сурфактанте цельного легкого и его значение для биофизической активности экстрактов сурфактанта легких, используемых для заместительной терапии. Pediatr Res. 1986. 20: 460–467.[PubMed] [Google Scholar] 16. Дин М. Ржецкий А. Алликметс Р. Суперсемейство переносчиков АТФ-связывающих кассет (АВС) человека. Genome Res. 2001; 11: 1156–1166. [PubMed] [Google Scholar] 17. Пилман Ф. Лабер К. Ванлоо Б. Роосбек С. Дево С. Дюверже Н. Денэфль П. Розье М. Вандекеркхове Дж. Россенеу М. Характеристика подсемейства переносчиков ABCA: идентификация прокариотических и эукариотических членов, филогения и топология. J Mol Biol. 2003. 325: 259–274. [PubMed] [Google Scholar] 18. Каминский В.Е.Пилер А. Венцель JJ. Переносчики A-подсемейства ABC: структура, функции и заболевание. Biochim Biophys Acta. 2006; 1762: 510–524. [PubMed] [Google Scholar] 19. Дин М. Алликметс Р. Полная характеристика семейства генов ABC человека. J Bioenerg Biomembr. 2001. 33: 475–479. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ямано Г. Фунахаши Х. Каванами О. Чжао LX. Ban N. Uchida Y. Morohoshi T. Ogawa J. Shioda S. Inagaki N. ABCA3 представляет собой белок мембраны пластинчатого тела в клетках альвеолярного типа II легких человека. FEBS Lett. 2001; 508: 221–225.[PubMed] [Google Scholar] 21. Mulugeta S. Gray JM. Notarfrancesco KL. Gonzales LW. Коваль М. Файнштейн С.И. Ballard PL. Fisher AB. Шуман Х. Идентификация LBM180, мембранного белка, ограничивающего пластинчатое тело альвеолярных клеток типа II, в качестве белка-переносчика ABC ABCA3. J Biol Chem. 2002; 277: 22147–22155. [PubMed] [Google Scholar] 22. Пан Н. Мацумура Ю. Сакаи Х. Таканезава Ю. Сасаки М. Араи Х. Инагаки Н. ABCA3 как переносчик липидов в биогенезе легочного сурфактанта. J Biol Chem. 2007; 282: 9628–9634.[PubMed] [Google Scholar] 23. Фицджеральд М.Л. Ксавьер Р. Хейли KJ. Велти Р. Госс JL. Коричневый CE. Zhuang DZ. Bell SA. Лу Н. Макки М. Сид Б. Фриман М.В. Инактивация ABCA3 у мышей вызывает дыхательную недостаточность, потерю легочного сурфактанта и истощение легочного фосфатидилглицерина. J Lipid Res. 2007. 48: 621–632. [PubMed] [Google Scholar] 24. Garmany TH. Moxley MA. Белый FV. Дин М. Халл WM. Whitsett JA. Nogee LM. Хамвас А. Состав и функция поверхностно-активного вещества у пациентов с мутациями ABCA3. Pediatr Res.2006; 59: 801–805. [PubMed] [Google Scholar] 25. Шуленин С. Ноги Л.М. Аннило Т. Верт SE. Whitsett JA. Мутации гена Dean M. ABCA3 у новорожденных с фатальной недостаточностью сурфактанта. N Engl J Med. 2004; 350: 1296–1303. [PubMed] [Google Scholar] 26. Эдвардс В. Катц Э. Виеро С. Мур AM. Ноги Л. Ультраструктура пластинчатых тел при врожденном дефиците сурфактанта. Ultrastruct Pathol. 2005; 29: 503–509. [PubMed] [Google Scholar] 27. Трыка А.Ф. Wert SE. Мазурский Ю.Е. Аррингтон RW. Nogee LM. Отсутствие пластинчатых тел с скоплением плотных тел характеризует новую форму врожденного дефекта сурфактанта.Pediatr Dev Pathol. 2000. 3: 335–345. [PubMed] [Google Scholar] 28. Nogee LM. de Mello DE. Денер Л.П. Colten HR. Краткое сообщение: дефицит легочного сурфактанта белка B при врожденном альвеолярном протеинозе. N Engl J Med. 1993. 328: 406–410. [PubMed] [Google Scholar] 29. Nogee LM. Wert SE. Proffit SA. Корпус WM. Whitsett JA. Аллельная гетерогенность наследственного дефицита сурфактантного белка B (SP-B). Am J Respir Crit Care Med. 2000; 161: 973–981. [PubMed] [Google Scholar] 30. Сомашини М. Ноги LM. Сасси И.Данхайв О. Прези С. Болдрини Р. Монтразио К. Феррари М. Верт SE. Каррера П. Необъяснимый неонатальный респираторный дистресс из-за врожденной недостаточности сурфактанта. J Pediatr. 2007; 150: 649–53. 653.e1. [PubMed] [Google Scholar] 31. Тредано М. Гриезе М. де Блик Дж. Лорант Т. Худайер К. Шумахер С. Карто Ф. Капрон Ф. Боккон-Гибод Л. Лаказ-Масмонтей Т. Ренолло С. Делэзи Б. Элион Дж. Кудерк Р. Бахуау М. Анализ 40 спорадических или семейных неонатальных и педиатрических случаев с тяжелым необъяснимым респираторным дистрессом: связь с SFTPB.Am J Med Genet A. 2003; 119A: 324–339. [PubMed] [Google Scholar] 32. Nogee LM. Гарнье Дж. Дитц HC. Певец Л. Мерфи AM. deMello DE. Colten HR. Мутация в гене сурфактантного протеина B, ответственная за смертельное неонатальное респираторное заболевание у нескольких родственников. J Clin Invest. 1994; 93: 1860–1863. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Тредано М. Купер DN. Штурманн М. Христодулу Ж. Чужанова Н.А. Roudot-Thoraval F. Boëlle PY. Элион Дж. Жанпьер М. Фейнгольд Дж. Кудерк Р. Бахау М. Происхождение распространенных SFTPB indel g.Мутация 1549C> GAA (121ins2), вызывающая дефицит сурфактантного протеина B (SP-B). Ам Дж. Мед Генет А. 2006; 140: 62–69. [PubMed] [Google Scholar] 34. Хамвас А. Ноги LM. Мэллори GB., Jr Spray TL. Huddleston CB. Август А. Денер LP. deMello DE. Моксли М. Нельсон Р. Коул FS. Colten HR. Трансплантация легких для лечения детей грудного возраста с дефицитом сурфактантного белка B. J Pediatr. 1997; 130: 231–239. [PubMed] [Google Scholar] 35. Palomar LM. Nogee LM. Сладкий СК. Huddleston CB. Коул Ф.С. Hamvas A. Отдаленные исходы после трансплантации грудного ребенка по поводу дефицита сурфактантного белка B, связанного с другими причинами дыхательной недостаточности.J Pediatr. 2006; 149: 548–553. [PubMed] [Google Scholar] 36. Ballard PL. Nogee LM. Пиво MF. Баллард Р.А. Рубанок BC. Polk L. deMello DE. Moxley MA. Лонгмор WJ. Частичный дефицит сурфактантного белка B у младенца с хроническим заболеванием легких. Педиатрия. 1995; 96: 1046–1052. [PubMed] [Google Scholar] 37. Данбар AE., 3rd Wert SE. Икегами М. Уитсетт JA. Хамвас А. Уайт ФВ. Пьедбёф Б. Джобен К. Гуттентаг С. Ноги LM. Длительная выживаемость при наследственном дефиците сурфактантного белка B (SP-B), связанном с новой мутацией сплайсинга.Pediatr Res. 2000. 48: 275–282. [PubMed] [Google Scholar] 38. Nogee LM. Данбар AE., 3rd Wert SE. Аскин Ф. Хамвас А. Уитсетт JA. Мутация в гене сурфактантного протеина C, связанная с семейным интерстициальным заболеванием легких. N Engl J Med. 2001; 344: 573–579. [PubMed] [Google Scholar] 39. Soraisham AS. Тирни А.Дж. Амин HJ. Дыхательная недостаточность новорожденных, связанная с мутацией в гене сурфактантного протеина С. J Perinatol. 2006; 26: 67–70. [PubMed] [Google Scholar] 40. Кэмерон Х.С. Сомашини М. Каррера П. Хамвас А.Whitsett JA. Wert SE. Дойч Г. Ноги LM. Распространенная мутация в гене сурфактантного протеина С, связанная с заболеванием легких. J Pediatr. 2005. 146: 370–375. [PubMed] [Google Scholar] 41. Nogee LM. Данбар А.Е., III Верт С. Аскин Ф. Хамвас А. Уитсетт JA. Мутации в гене сурфактантного протеина С, связанные с интерстициальным заболеванием легких. Грудь. 2002; 121 (3 доп.): 20С – 21С. [PubMed] [Google Scholar] 42. Thomas AQ. Лейн К. Филлипс Дж., III принц М. Маркин К. Шпир М. Шварц DA. Гаддипати Р. Марни А. Джонсон Дж.Робертс Р. Хейнс, Дж. Стальман, М. Лойд, Дж. Э. Гетерозиготность по мутации гена сурфактантного протеина C, связанной с обычным интерстициальным пневмонитом и клеточным неспецифическим интерстициальным пневмонитом у одного вида. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165: 1322–1328. [PubMed] [Google Scholar] 43. Абу Таам Р. Жобер Ф. Эмонд С. Ле Буржуа М. Эпо Р. Карила К. Фельдманн Д. Шейнманн П. де Блик Дж. Семейное интерстициальное заболевание с мутацией I73T: среднесрочное и долгосрочное исследование. Педиатр Пульмонол. 2009. 44: 167–175.[PubMed] [Google Scholar] 44. Bullard JE. Nogee LM. Гетерозиготность по мутациям ABCA3 изменяет тяжесть заболевания легких, связанного с мутацией гена сурфактантного протеина C (SFTPC). Pediatr Res. 2007. 62: 176–179. [PubMed] [Google Scholar] 45. Браш Ф. Гриезе М. Тредано М. Джонен Г. Окс М. Ригер К. Мулугета С. Мюллер KM. Бахуау М. Бирс MF. Интерстициальное заболевание легких у ребенка с мутацией de novo в гене SFTPC. Eur Respir J. 2004; 24: 30–39. [PubMed] [Google Scholar] 46. Percopo S. Cameron HS.Nogee LM. Петтинато Г. Монтелла С. Сантамария F. Вариабельный фенотип, связанный с мутациями гена SP-C: смертельный случай с мутацией I73T. Eur Respir J. 2004; 24: 1072–1073. [PubMed] [Google Scholar] 47. Стивенс PA. Петтенаццо А. Браш Ф. Мулугета С. Баритуссио А. Охс М. Моррисон Л. Руссо SJ. Пиво MF. Неспецифическая интерстициальная пневмония, альвеолярный протеиноз и аномальный перенос протеинов в результате спонтанной мутации в гене сурфактантного протеина С. Pediatr Res. 2005; 57: 89–98. [PubMed] [Google Scholar] 48.Гийо Л. Эпо Р. Тувенен Г. Джонар Л. Мосни А. Кудерк Р. Куниль Ф. де Блик Дж. Таам RA. Ле Буржуа М. Рейкс П. Фламен Ф. Клемент А. Фельдманн Д. Новые мутации гена сурфактантного протеина С, связанные с диффузным заболеванием легких. J Med Genet. 2009. 46: 490–494. [PubMed] [Google Scholar] 49. Whitsett JA. Wert SE. Weaver TE. Гомеостаз альвеолярного сурфактанта и патогенез болезней легких. Annu Rev Med. 2009. [Epub перед печатью]. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 50. Нерелиус К. Мартин Э. Пэн С.Густафссон М. Нордлинг К. Уивер Т. Йоханссон Дж. Мутации, связанные с интерстициальным заболеванием легких, могут аннулировать антиамилоидную функцию просурфактантного белка C. Biochem J. 2008; 416: 201–209. [PubMed] [Google Scholar] 51. Мосты JP. Xu Y. Na CL. Вонг HR. Weaver TE. Адаптация и повышенная восприимчивость к инфекции связаны с конститутивной экспрессией неправильно свернутого SP-C. J Cell Biol. 2006; 172: 395–407. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Мосты JP. Wert SE. Nogee LM. Weaver TE. Экспрессия мутации человеческого поверхностно-активного протеина С, связанной с интерстициальным заболеванием легких, нарушает развитие легких у трансгенных мышей.J Biol Chem. 2003. 278: 52739–52746. [PubMed] [Google Scholar] 53. Мулугета С. Нгуен В. Руссо SJ. Мунисвами М. Бирс MF. Мутация домена BRICHOS белка-предшественника поверхностно-активного белка С вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, дисфункцию протеасом и активацию каспазы 3. Am J Respir Cell Mol Biol. 2005. 32: 521–530. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Пиво MF. Mulugeta S. Биосинтез поверхностно-активного протеина С и его новая роль в конформационном заболевании легких. Annu Rev Physiol. 2005. 67: 663–696.[PubMed] [Google Scholar] 55. Mulugeta S. Maguire JA. Newitt JL. Russo SJ. Которашвили А. Бирс МФ. Неправильно свернутые мутантные белки BRICHOS SP-C вызывают апоптоз посредством механизмов, связанных с каспазой-4 и цитохромом С. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007; 293: L720 – L729. [PubMed] [Google Scholar] 56. Rosen DM. Вальс Д.А. Дефицит гидроксихлорохина и сурфактанта протеина С. N Engl J Med. 2005; 352: 207–208. [PubMed] [Google Scholar] 57. Хамвас А. Ноги LM. Белый FV. Schuler P. Hackett BP. Huddleston CB. Mendeloff EN.Hsu FF. Wert SE. Gonzales LW. Пиво MF. Ballard PL. Прогрессирующее заболевание легких и дисфункция сурфактанта с делецией в гене сурфактантного протеина С. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004. 30: 771–776. [PubMed] [Google Scholar] 58. Garmany TH. Вамбах Я. Heins HB. Уоткинс-Торри Дж. М.. Wegner DJ. Беннет К. Ан П. Ленд Г. Саугстад ​​OD. Хендерсон Х. Ноги LM. Коул Ф.С. Хамвас А. Распространенность распространенных мутаций, связанных с дефицитом сурфактанта, среди населения и болезней. Pediatr Res. 2008. 63: 645–649. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59.Bullard JE. Wert SE. Whitsett JA. Дин М. Ноги LM. Мутации ABCA3, связанные с детской интерстициальной болезнью легких. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 1026–1031. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Браш Ф. Шимански С. Мюльфельд К. Барлаге С. Лангманн Т. Асланидис К. Бётчер А. Дада А. Шротен Х. Милденбергер Э. Прютер Э. Баллманн М. Окс М. Джонен Г. Гризе М. Шмитц Г. Изменение легочная сурфактантная система у доношенных детей с наследственным дефицитом ABCA3. Am J Respir Crit Care Med.2006; 174: 571–580. [PubMed] [Google Scholar] 61. Bruder E. Hofmeister J. Aslanidis C. Hammer J. Bubendorf L. Schmitz G. Rufle A. Bührer C. Ультраструктурный и молекулярный анализ фатальной неонатальной интерстициальной пневмонии, вызванной новой мутацией ABCA3. Мод Pathol. 2007. 20: 1009–1018. [PubMed] [Google Scholar] 62. Куниг AM. Паркер Т.А. Nogee LM. Абман Ш. Kinsella JP. Дефицит ABCA3 проявляется в виде стойкой легочной гипертензии у новорожденного. J Pediatr. 2007; 151: 322–324. [PubMed] [Google Scholar] 63.Saugstad OD. Hansen TW. Rønnestad A. Nakstad B. Tølløfsrud PA. Рейнхольт Ф. Хамвас А. Коулз Ф.С. Дин М. Верт SE. Whitsett JA. Nogee LM. Новые мутации в гене, кодирующем член белка АТФ-связывающей кассеты A3 (ABCA3), приводящие к летальному исходу неонатальной болезни легких. Acta Paediatr. 2007. 96: 185–190. [PubMed] [Google Scholar] 64. Доан М.Л. Гильерман Р.П. Посуда МК. Nogee LM. Лэнгстон К. Мэллори, Великобритания. Sockrider MM. Вентилятор LL. Клинические, рентгенологические и патологические особенности мутации ABCA3 у детей. Грудная клетка.2008. 63: 366–373. [PubMed] [Google Scholar] 65. Йокота Т. Мацумура Ю. Бан Н. Мацубаяши Т. Инагаки Н. Гетерозиготная мутация ABCA3, связанная с нелетальным развитием респираторного дистресса. Eur J Pediatr. 2008. 167: 691–693. [PubMed] [Google Scholar] 66. Молодой LR. Nogee LM. Барнетт Б. Панос RJ. Colby TV. Deutsch GH. Обычная интерстициальная пневмония у подростка с мутациями ABCA3. Грудь. 2008. 134: 192–195. [PubMed] [Google Scholar] 67. Анандараджан М. Полрадж С. Табман Р. Дефицит ABCA3: необычная причина респираторного дистресса у новорожденных.Ольстер Мед Дж. 2009; 78: 51–52. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. Хамвас А. Ноги LM. Wegner DJ. Депас К. Христодулу Дж. Беннеттс Б. Маккуэйд LR. Серый PH. Deterding RR. Кэрролл TR. Каммешайдт А. Каш LM. Кулкарни С. Коул FS. Унаследованный дефицит сурфактанта, вызванный монородительской дисомией редких мутаций в сурфактантном протеине-B и АТФ-связывающей кассете, подсемейство A, гены члена 3. J Pediatr. 2009; 155: 854–859..e1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Чеонг Н. Мадеш М.Gonzales LW. Чжао М. Ю. К. Баллард PL. Шуман Х. Функциональные дефекты и дефекты трафика у мутантов ABCA3, связанные с респираторным дистресс-синдромом. J Biol Chem. 2006; 281: 9791–9800. [PubMed] [Google Scholar] 70. Мацумура Ю. Бан Н. Уэда К. Инагаки Н. Характеристика и классификация мутантов АТФ-связывающего кассетного транспортера ABCA3 при фатальном дефиците сурфактанта. J Biol Chem. 2006. 281: 34503–34514. [PubMed] [Google Scholar] 71. Мацумура Ю. Сакаи Х. Сасаки М. Бан Н. Инагаки Н. Поглощение холин-фосфолипидов, опосредованное ABCA3, во внутриклеточные везикулы в клетках A549.FEBS Lett. 2007. 581: 3139–3144. [PubMed] [Google Scholar] 72. Мацумура Ю. Бан Н. Инагаки Н. Аберрантный каталитический цикл и нарушение транспорта липидов во внутриклеточные везикулы у мутантов ABCA3, ассоциированных с нефатальным детским интерстициальным заболеванием легких. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008; 295: L698 – L707. [PubMed] [Google Scholar] 73. Йошида И. Бан Н. Инагаки Н. Экспрессия ABCA3, гена, вызывающего фатальный дефицит сурфактанта, активируется глюкокортикоидами в клетках альвеолярного типа II легких.Biochem Biophys Res Commun. 2004. 323: 547–555. [PubMed] [Google Scholar] 74. Devriendt K. Vanhole C. Matthijs G. de Zegher F. Делеция гена фактора транскрипции щитовидной железы-1 у младенца с неонатальной дисфункцией щитовидной железы и дыхательной недостаточностью. N Engl J Med. 1998; 338: 1317–1318. [PubMed] [Google Scholar] 75. Iwatani N. Mabe H. Devriendt K. Kodama M. Miike T. Делеция гена NKX2.1, кодирующего фактор транскрипции щитовидной железы-1, у двух братьев и сестер с гипотиреозом и дыхательной недостаточностью. J Pediatr. 2000. 137: 272–276.[PubMed] [Google Scholar] 76. Поленц Й. Думитреску А. Зундель Д. Мартине У. Шенбергер В. Ку Э. Вайс RE. Коэн Р.Н. Kimura S. Refetoff S. Частичная недостаточность фактора транскрипции щитовидной железы 1 вызывает преимущественно неврологические дефекты у людей и мышей. J Clin Invest. 2002; 109: 469–473. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Круде Х. Шютц Б. Биберман Х. фон Моерс А. Шнабель Д. Нейтцель Х. Тоннис Х. Вайзе Д. Лафферти А. Шварц С. ДеФеличе М. фон Даймлинг А. ван Ландегхем Ф. ДиЛауро Р.Грютерс А. Хореоатетоз, гипотиреоз и легочные изменения из-за гаплонедостаточности человеческого NKX2-1. J Clin Invest. 2002; 109: 475–480. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 78. Девос Д. Вийом И. де Бекдельевр А. де Мартинвиль Б. Даененс CM. Cuvellier JC. Cuisset JM. Валле Л. Леметр МП. Буртил Х. Хачулла Э. Валларт Б. Дестее А. Дефевр Л. Саблоньер Б. Новая синдромная форма доброкачественной наследственной хореи связана с делецией смежных генов TITF-1 и PAX-9. Mov Disord.2006; 21: 2237–2240. [PubMed] [Google Scholar] 79. Breedveld GJ. van Dongen JW. Данезино К. Гуала А. Перси АК. Dure LS. Харпер П. Лазару LP. ван дер Линде Х. Йоосе М. Грютерс А. Макдональд ME. de Vries BB. Искусство WF. Oostra BA. Krude H. Heutink P. Мутации в TITF-1 связаны с доброкачественной наследственной хореей. Hum Mol Genet. 2002; 11: 971–979. [PubMed] [Google Scholar] 80. ду Карму Коста М. Коста С. Силва AP. Евангелиста П. Сантос Л. Ферро А. Секейрос Дж. Масиэль П. Нонсенс мутация в TITF1 в португальской семье с доброкачественной наследственной хореей.Нейрогенетика. 2005; 6: 209–215. [PubMed] [Google Scholar] 81. Виллемсен MA. Breedveld GJ. Wouda S. Otten BJ. Yntema JL. Ламменс М. де Фрис BB. Синдром мозг-щитовидная железа-легкие: пациент с тяжелым мультисистемным расстройством из-за мутации de novo в гене фактора транскрипции щитовидной железы 1. Eur J Pediatr. 2005; 164: 28–30. [PubMed] [Google Scholar] 82. Карре А. Синнаи Г. Кастаньет М. Сура-Труба С. Трон Э. Брутин-Л’Эрмит И. Барат П. Гойзе К. Лакомб Д. ​​Мутар ML. Рейбо К. Рейно-Равни К. Романа С.Итье Х. Леже Дж. Полак М. Пять новых мутаций TTF1 / NKX2.1 при синдроме мозг-легкие-тиреоид: спасение с помощью синергизма PAX8 в одном случае. Hum Mol Genet. 2009. 18: 2266–2276. [PubMed] [Google Scholar] 83. Моя СМ. Перес де Нанкларес Г. Кастаньо Л. Потау Н. Бильбао JR. Carrascosa A. Bargadá M. Coya R. Martul P. Vicens-Calvet E. Santisteban P. Функциональное исследование новой единственной делеции в гене гомеобокса TITF1 / NKX2.1, которая вызывает врожденный гипотиреоз и доброкачественную хорею, но не вызывает легочную недостаточность. J Clin Endocrinol Metab.2006; 91: 1832–1841. [PubMed] [Google Scholar] 84. Феррара AM. Де Микеле Г. Сальваторе Э. Ди Майо Л. Зампелла Э. Капуано С. Дель Прете Г. Росси Г. Фенци Г. Филла А. Маккиа PE. Новая мутация NKX2.1 в семье с гипотиреозом и доброкачественной наследственной хореей. Щитовидная железа. 2008; 18: 1005–1009. [PubMed] [Google Scholar] 85. Лэнгстон С. Смещение легочных вен и дисплазия альвеолярных капилляров. Pediatr Pathol. 1991; 11: 163–170. [PubMed] [Google Scholar] 86. Ольденбург Дж. Ван Дер Пал HJ. Schrevel LS. Блок А.П.Wagenvoort CA. Смещение сосудов легких и дисплазия альвеолярных капилляров. Гистопатология. 1995. 27: 192–194. [PubMed] [Google Scholar] 87. Тибо DW. Гарола RE. Kilbride HW. Дисплазия альвеолярных капилляров: возникающий синдром. J Pediatr. 1999. 134: 661–662. [PubMed] [Google Scholar] 88. Абдалла Х.И. Кармазин Н. Маркс Л.А.. Позднее проявление смещения сосудов легких с дисплазией альвеолярных капилляров. Crit Care Med. 1993; 21: 628–630. [PubMed] [Google Scholar] 89. Боггс С. Харрис MC. Хоффман DJ.Гоэль Р. Макдональд-МакГинн Д. Лэнгстон С. Закай Э. Ручелли Е. Несовпадение легочных вен с дисплазией альвеолярных капилляров: пораженные братья и сестры и вариабельная фенотипическая экспрессия. J Pediatr. 1994. 124: 125–128. [PubMed] [Google Scholar] 90. Аль-Хатлол К. Филлипс С. Сешия МК. Казиро О. Альваро RE. Ригатто Х. Дисплазия альвеолярных капилляров. Отчет о случае продления жизни без экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) и обзор литературы. Early Hum Dev. 2000. 57: 85–94. [PubMed] [Google Scholar] 91.Шанкар В. Хак А. Джонсон Дж. Питч Дж. Позднее проявление дисплазии альвеолярных капилляров у младенца. Pediatr Crit Care Med. 2006. 7: 177–179. [PubMed] [Google Scholar] 92. Ахмед С. Акерман В. Фаут П. Лэнгстон С. Глубокая гипоксемия и легочная гипертензия у 7-месячного младенца: позднее проявление дисплазии альвеолярных капилляров. Pediatr Crit Care Med. 2008; 9: e43 – e46. [PubMed] [Google Scholar] 93. Deutsch GH. Молодой LR. Deterding RR. Вентилятор LL. Dell SD. Бин JA. Броды А.С. Nogee LM. Trapnell BC.Лэнгстон К. Олбрайт EA. Аскин ФБ. Бейкер П. Чоу PM. Классный CM. Ковентри, Южная Каролина. Катц Э. Дэвис MM. Посуда МК. Галамбос С. Паттерсон К. Трэвис У.Д. Wert SE. Кооперативная группа по патологии White FV; ДЕТСКИЙ исследовательский кооператив; Кооперативная группа патологов; ДЕТСКИЙ исследовательский кооператив. Диффузное заболевание легких у детей раннего возраста: применение новой классификационной схемы. Am J Respir Crit Care Med. 2007. 176: 1120–1128. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 94. Кэссиди Дж. Смит Дж. Голдман А. Хейнс С. Смит Э.Райт К. Хаворт С. Дэвис П. Фирмин Р. Касем К. Дэвис С. Частота и характеристики неонатальной необратимой дисплазии легких. J Pediatr. 2002. 141: 426–428. [PubMed] [Google Scholar] 95. Сен П. Такур Н. Стоктон DW. Лэнгстон С. Беджани BA. Расширение фенотипа дисплазии альвеолярных капилляров (ACD) J Pediatr. 2004. 145: 646–651. [PubMed] [Google Scholar] 96. Станкевич П. Сен П. Бхатт СС. Storer M. Xia Z. Bejjani BA. Ou Z. Wiszniewska J. Driscoll DJ. Майзенбахер MK. Боливар Дж. Бауэр М. Закай EH.Макдональд-МакГинн Д. Новачик ММ. Мюррей М. Хастед В. Маскотти К. Шульц Р. Халлам Л. Макрей Д. Николсон AG. Ньюбери Р. Дарем-О’Доннелл Дж. Найт Г. Кини У. Шейх TH. Мартин В. Тайреман М. Саймоник И. Уиллатт Л. Патерсон Дж. Мехта С. Раджан Д. Фицджеральд Т. Гриббл С. Пригмор Э. Патель А. Шаффер LG. Картер Н.П. Cheung SW. Langston C. Shaw-Smith C. Геномные и генные делеции кластера генов FOX на 16q24.1 и инактивирующие мутации FOXF1 вызывают дисплазию альвеолярных капилляров и другие пороки развития.Am J Hum Genet. 2009. 84: 780–791. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 97. Trapnell BC. Whitsett JA. Наката К. Легочный альвеолярный протеиноз. N Engl J Med. 2003; 349: 2527–2539. [PubMed] [Google Scholar] 98. Нисинакамура Р. Накаяма Н. Хирабаяши Ю. Иноуэ Т. Ауд Д. МакНил Т. Азума С. Йошида С. Тойода Ю. Араи К. Мыши с дефицитом рецептора IL-3 / GM-CSF / IL-5 beta c проявляют легкое патология и нарушение иммунного ответа, в то время как мыши с дефицитом рецептора бета-ИЛ3 являются нормальными. Иммунитет. 1995; 2: 211–222.[PubMed] [Google Scholar] 99. Робб Л. Дринкуотер СС. Меткалф Д. Ли Р. Кентген Ф. Никола Н.А. Бегли CG. Нарушения кроветворения и легких у мышей с нулевой мутацией общей бета-субъединицы рецепторов гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и интерлейкинов 3 и 5. Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92: 9565–9569. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 100. Дирксен У. Нишинакамура Р. Гронек П. Хаттенхорст У. Ноги Л. Мюррей Р. Бурдах С. Легочный альвеолярный протеиноз человека, связанный с дефектом экспрессии общей бета-цепи рецептора GM-CSF / IL-3 / IL-5.J Clin Invest. 1997; 100: 2211–2217. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 101. Судзуки Т. Сакагами Т. Рубин Б.К. Nogee LM. Wood RE. Циммерман С.Л. Смоларек Т. Дишоп МК. Wert SE. Whitsett JA. Грабовски Г. Кэри BC. Стивенс К. ван дер Лоо JC. Trapnell BC. Семейный альвеолярный протеиноз легких, вызванный мутациями в CSF2RA. J Exp Med. 2008. 205: 2703–2710. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 102. Мартинес-Мочигемба М. Доан ML. Элидемир О. Фан LL. Cheung SW. Lei JT. Мур JP. Тавана Г. Льюис LR.Чжу Ю. Музны ДМ. Гиббс Р.А. Хьюстон ДП. Легочный альвеолярный протеиноз, вызванный делецией гена GM-CSFRalpha в псевдоавтосомной области Х-хромосомы 1. J Exp Med. 2008. 205: 2711–2716. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 103. Сперандео МП. Bassi MT. Рибони М. Паренти Г. Буонинконти А. Манцони М. Инсерти Б. Ларокка MR. Ди Рокко М. Стрищуглио П. Дианзани И. Парини Р. Кандито М. Эндо Ф. Баллабио А. Андрия Г. Себастио Г. Борсани Г. Структура гена SLC7A7 и мутационный анализ пациентов с непереносимостью лизинурического белка.Am J Hum Genet. 2000; 66: 92–99. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 104. Borsani G. Bassi MT. Сперандео МП. Де Гранди А. Буонинконти А. Рибони М. Манцони М. Инсерти Б. Пепе А. Андрия Г. Баллабио А. Себастио Г. SLC7A7, кодирующий предполагаемый белок, связанный с пермеазой, мутирует у пациентов с непереносимостью лизинурического белка. Нат Жене. 1999; 21: 297–301. [PubMed] [Google Scholar] 105. Ди Рокко М. Интерстициальная болезнь легких при непереносимости лизинурического белка. J Pediatr. 1994; 124: 655. [PubMed] [Google Scholar] 106.Керем Э. Эльпельг ON. Шалев Р.С. Розенман Э. Бар Зив Ю. Брански Д. Непереносимость лизинурического белка с хроническим интерстициальным заболеванием легких и холестериновыми гранулемами легких в начале. J Pediatr. 1993. 123: 275–278. [PubMed] [Google Scholar] 107. Парто К. Сведстрём Э. Маюрин ML. Härkönen R. Simell O. Легочные проявления при непереносимости лизинурического белка. Грудь. 1993; 104: 1176–1182. [PubMed] [Google Scholar] 108. Сантамария Ф. Бранкаччо Г. Паренти Г. Франкаланчи П. Сквитери К. Себастио Г. Диониси-Вичи К.Д’ардженио П. Андрия Г. Паризи Ф. Рецидивирующий фатальный альвеолярный протеиноз легких после трансплантации сердце-легкие у ребенка с непереносимостью лизинурического белка. J Pediatr. 2004. 145: 268–272. [PubMed] [Google Scholar] 109. Арманиос М.Ю. Chen JJ. Cogan JD. Ольга JK. Ingersoll RG. Маркин С. Лоусон МЫ. Се М. Вулто И. Филлипс Дж. А., 3-й Лансдорп ПМ. Грейдер CW. Loyd JE. Мутации теломеразы в семьях с идиопатическим фиброзом легких. N Engl J Med. 2007; 356: 1317–1326. [PubMed] [Google Scholar] 110. Ван Ю.Куан П.Дж. Xing C. Cronkhite JT. Торрес Ф. Розенблатт RL. DiMaio JM. Кинч Л.Н. Гришин Н.В. Гарсия СК. Генетические дефекты сурфактантного белка А2 связаны с фиброзом легких и раком легких. Am J Hum Genet. 2009. 84: 52–59. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 111. Cronkhite JT. Xing C. Raghu G. Chin KM. Торрес Ф. Розенблатт RL. Гарсия СК. Укорочение теломер при семейном и спорадическом фиброзе легких. Am J Respir Crit Care Med. 2008. 178: 729–737. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 112.Tsakiri KD. Cronkhite JT. Куан П.Дж. Xing C. Raghu G. Weissler JC. Rosenblatt RL. Shay JW. Гарсия СК. Легочный фиброз у взрослых, вызванный мутациями теломеразы. Proc Natl Acad Sci USA. 2007. 104: 7552–7557. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Генетическая основа интерстициальной болезни легких у детей

Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. 2010 Март; 23 (1): 15–24.

Кафедра педиатрии, Отделение неонатологии, Медицинская школа Университета Джона Хопкинса, Балтимор, Мэриленд.

Автор для переписки. Адрес для корреспонденции: Лоуренс М. Ноги, доктор медицины, кафедра педиатрии, отделение неонатологии, медицинский факультет Университета Джона Хопкинса, CMSC 6-104A, 600 Н. Вулф-стрит, Балтимор, Мэриленд 21287. E -mail: ude.imhj@eegonl

Получено 30 октября 2009 г .; Принято 11 ноября 2009 г.

Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Конкретные генетические причины интерстициального заболевания легких у детей были выявлены в течение последнего десятилетия.К ним относятся делеции или мутации в генах, кодирующих белки, важные для продукции и функции сурфактанта (SP-B, SP-C и ABCA3), катаболизм сурфактанта (рецептор GM-CSF), а также факторы транскрипции, важные для продукции сурфактанта (TTF1). или развитие легких (Fox F1) с гетерозиготными делециями или мутациями потери функции последних, что приводит к дисплазии альвеолярных капилляров (ACD) с смещением легочных вен. Семейный фиброз легких у взрослых может быть результатом мутаций в генах, кодирующих компоненты теломеразы и SP-A2.Хотя это еще не описано у детей, экспрессия этих генов в эпителиальных клетках альвеолярного типа II поддерживает ключевую роль в нарушении нормального гомеостаза в этом типе клеток в патогенезе интерстициального заболевания легких. Идентификация конкретных генетических причин ДББ теперь дает возможность неинвазивной диагностики и дает представление об основных клеточных механизмах, которые могут позволить разработать новые методы лечения.

Введение

За последнее десятилетие были достигнуты значительные успехи в понимании основных причин интерстициального заболевания легких у детей (ДБЛ).Наблюдения за тем, что заболевание легких часто начинается в раннем младенчестве и прогрессирует, несмотря на максимальное медицинское лечение, и что ребенок часто бывает семейным, предполагают, что генетические механизмы, вероятно, играют важную роль в возникновении ребенка. ^1,2 В то время как исторически эта гетерогенная группа расстройств классифицировалась с использованием схемы, смоделированной по аналогии с расстройствами у взрослых и основанной на появлении патологии легких, были выявлены конкретные молекулярные причины, так что эти расстройства часто больше не носят идиопатический характер.Признание того, что определенные генетические механизмы вызывают некоторые формы детей, может позволить провести специальное неинвазивное диагностическое тестирование, консультировать семьи относительно рисков рецидива, прогнозировать естественное течение болезни и проводить классификацию, основанную на основных механизмах заболевания. Эти расстройства также дают представление о нормальном метаболизме легких, и лежащие в основе механизмы имеют значение для патогенеза некоторых форм взрослых ILD и легочного фиброза. Большинство заболеваний с одним геном, идентифицированных на сегодняшний день, кодируют белки, важные для функции и метаболизма легочного сурфактанта, но кажется вероятным, что число прямых генетических причин или факторов, способствующих развитию детей с ИЛЗ, будет продолжать расти и включать другие пути.

Обзор компонентов легочного сурфактанта и метаболизма

Легочный сурфактант — это смесь липидов и белков, необходимых для снижения поверхностного натяжения альвеол и предотвращения ателектаза в конце выдоха. ³ Недостаточная выработка легочного сурфактанта является основной причиной респираторного дистресс-синдрома (РДС) у недоношенных детей. ⁴ Генетические механизмы, нарушающие производство и функцию сурфактанта, могут вызывать диффузное заболевание легких у доношенных детей, которое клинически и рентгенологически напоминает RDS у недоношенных детей, хотя оно не разрешается или не реагирует на замену экзогенного сурфактанта.

Поверхностно-активное вещество продуцируется в клетках альвеолярного типа II (AEC2s), где оно упаковано в органеллы, полученные из лизосом, называемые ламеллярными тельцами, которые секретируются путем экзоцитоза. ⁵ Секретируемый комплекс поверхностно-активного вещества должен адсорбироваться на границе раздела воздух-жидкость, а затем эффективно распространяться для эффективного снижения поверхностного натяжения. Основным липидом поверхностно-активного вещества, отвечающим за его свойства снижения поверхностного натяжения, является динасыщенный фосфатидилхолин (DSPC). DSPC, однако, очень медленно адсорбируется на границе раздела воздух-жидкость, и присутствие 2 чрезвычайно гидрофобных белков, белков поверхностно-активного вещества B (SP-B) и C (SP-C), придает важные свойства липидам поверхностно-активного вещества, чтобы обеспечить надлежащую поверхность снижение напряжения. ⁶ Легочный сурфактант также содержит 2 других более гидрофильных, структурно родственных белка, SP-A и SP-D, которые являются частью семейства коллектинов и играют важную роль в врожденном иммунитете. ^7,8 Поверхностно-активное вещество рециркулируется обратно в клетки типа II с помощью не полностью изученных механизмов, а также катаболизируется альвеолярными макрофагами. Созревание альвеолярных макрофагов зависит от передачи сигналов гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF) через связывание со специфическим рецептором на поверхности макрофагов. ^9,10 Снижение функционального количества GM-CSF из-за аутоантител приводит к нарушению клиренса макрофагами компонентов сурфактанта из воздушного пространства и синдрому альвеолярного протеиноза у детей старшего возраста и взрослых. ^11–13

Нарушения метаболической дисфункции сурфактанта

Мутации в генах, кодирующих 3 различных белка, играющих важную роль в функции и метаболизме сурфактанта, SP-B, SP-C и член A3 семейства переносчиков АТФ-связывающих кассет ( ABCA3), приводят к заболеванию легких с перекрывающимися клиническими, рентгенологическими и гистопатологическими признаками легких.SP-B представляет собой чрезвычайно гидрофобный белок из 79 аминокислот, который кодируется одним геном на хромосоме 2 ( SFTPB ), который управляет выработкой более крупного пропротеина, из которого вырабатывается зрелый пептид SP-B, обнаруженный в воздушном пространстве. посттрансляционный протеолитический процессинг как на N-, так и на C-концах. SP-C представляет собой чрезвычайно гидрофобный белок из 35 аминокислот, который кодируется небольшим геном на хромосоме 8 ( SFTPC ). Подобно SP-B, зрелый SP-C генерируется посттрансляционным протеолитическим процессингом как на N-, так и на C-концах более крупного белка-предшественника (proSP-C). ¹⁴ Как SP-B, так и SP-C обнаружены в поверхностно-активных веществах млекопитающих, используемых для заместительной терапии у новорожденных с RDS, и имеют решающее значение для эффективности этих продуктов. ¹⁵ ABCA3 — член семейства переносчиков, которые гидролизуют АТФ для перемещения веществ через биологические мембраны. ¹⁶ Белок из 1704 аминокислот содержит 2 трансмембранных и 2 нуклеотидсвязывающих домена и кодируется большим геном на хромосоме 16 ( ABCA3 ). ^17,18 ABCA3 экспрессируется в ряде тканей, но наиболее высоко в легких, где он локализуется на ограничивающей мембране пластинчатых тел внутри клеток альвеолярного типа II. ^19–21 Другие члены подсемейства ABCA переносят липиды, и, учитывая его локализацию, вероятно, что ABCA3 облегчает транспорт липидов, необходимых для функции сурфактанта, в частности DSPC, в ламеллярные тела, гипотеза, которая подтверждается данными, полученными из наблюдения на людях и экспериментальных животных. ^22,23 Пониженная способность снижать поверхностное натяжение и количество поверхностно-активных фосфолипидов, в частности PC, DSPC и фосфатидилглицерин (PG), были продемонстрированы в легочной жидкости, полученной от младенцев с дефицитом ABCA3. ²⁴ AEC2s ABCA3-дефицитных младенцев и мышей содержат маленькие органеллы с плотно упакованными мембранами и эксцентрично расположенными электронно-плотными ядрами вместо нормально сформированных ламеллярных тел, что согласуется с ролью ABCA3 в биогенезе ламеллярных тел. ^25–27

Заболевание легких человека, вызванное неспособностью продуцировать SP-B, было первой признанной генетической причиной дисфункции сурфактанта. ²⁸ Пораженные младенцы, как правило, доношены и у них появляются симптомы и признаки заболевания легких в течение нескольких часов после рождения, а на рентгенограммах наблюдается диффузное заболевание легких, напоминающее РДС у недоношенных младенцев. ^29–31 Заболевание легких обычно неуклонно прогрессирует, и большинство пораженных детей умирают в течение 3 месяцев после рождения, несмотря на максимальную медикаментозную терапию, включая заместительную терапию сурфактантами и экстракорпоральную мембранную оксигенацию. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу, и диагноз может быть установлен путем идентификации вызывающих заболевание мутаций на обоих аллелях. Мутация со сдвигом рамки считывания, приводящая к чистой вставке 2 оснований в кодон 121 и названная 121ins2, является наиболее часто встречающейся мутацией SFTPB , составляющая около двух третей мутантных аллелей, идентифицированных на сегодняшний день, и ее появление у неродственных субъектов обусловлено к общему наследственному происхождению. ^29,32,33 В настоящее время трансплантация легких является единственной эффективной терапией для серьезно пораженных младенцев, полностью неспособных вырабатывать SP-B. ^34,35 Сообщалось о редких младенцах, у которых было относительно более легкое течение и которые выживали от месяцев до лет, и у которых обычно есть мутации, которые допускают некоторую продукцию SP-B. ^36,37

Мутации SFTPC были признаны причиной интерстициального заболевания легких в 2001 году. ³⁸ Возраст начала и тяжесть симптомов у лиц с мутациями SFTPC сильно различаются, от тяжелого RDS у новорожденных до очевидного идиопатического легочного фиброза в шестом десятилетии, а у взрослых с мутациями, связанными с заболеванием у других членов семьи, симптомы могут отсутствовать. ^39–44 Младенцы младшего возраста обычно имеют гипоксемию в комнатном воздухе, задержку развития и диффузные инфильтраты на рентгенограмме грудной клетки. Было идентифицировано несколько мутаций SFTPC , и одна мутация (c.218T> C, p.I73T) была обнаружена во многих неродственных семьях и составляла 25–35% мутантных аллелей SFTPC , идентифицированных на сегодняшний день. ^{39–41,43–48} Очевидные мутации de novo SFTPC , приводящие к спорадическим заболеваниям легких, составили около половины зарегистрированных случаев заболеваний легких, связанных с SFTPC .Предполагается, что все мутации, идентифицированные на сегодняшний день, изменяют аминокислотную последовательность пропротеина SP-C. Считается, что заболевание является результатом токсического механизма увеличения функции, в результате которого мутации вызывают неправильную укладку proSP-C, агрегацию белков и воздействие гидрофобных эпитопов в эндоплазматическом ретикулуме (ER). Эти события вызывают развернутый белковый ответ и приводят к стрессу ER с возможным апоптозом и воспалением альвеолярных клеток II типа. ^49–55

Оптимальные методы лечения лиц с мутациями SFTPC неизвестны.Сообщалось, что терапевтический лаваж легких в младенчестве, кортикостероиды и гидроксихлорохин улучшают клинический статус в отчетах о случаях, но сильно изменчивая естественная история болезни затрудняет интерпретацию этих неконтролируемых наблюдений. ^43,45,56 Не поступало сообщений о рандомизированных, плацебо-контролируемых или перекрестных исследованиях этих методов лечения. Трансплантация легких выполнялась людям с прогрессирующим ухудшением функции легких. ⁵⁷

Дефицит ABCA3 — самая недавно признанная причина дисфункции сурфактанта, но может быть самой распространенной. ^25,30,58 Фенотип исходной исследуемой популяции младенцев был подобен фенотипу дефицита SP-B с тяжелым и обычно фатальным RDS. Однако клиническое течение пациентов с дефицитом ABCA3 гораздо более вариабельным, чем у пациентов с дефицитом SP-B, и все чаще признается длительная выживаемость. ^{24,30,44,59–68} В то время как у многих пораженных младенцев симптомы заболевания легких проявлялись в раннем неонатальном периоде, респираторные симптомы появились позже в детстве. ^59,64,66 Существует значительная аллельная гетерогенность с выявленными мутациями по всему гену. Несколько мутаций были изучены в системах in vitro , и предложена классификация, основанная на мутациях, которые либо препятствуют выработке ABCA3 или внутриклеточному транспорту (тип I), либо ухудшают способность белка связывать и / или гидролизовать АТФ или транспортировать фосфолипиды через мембраны. (тип II). ^69–72 Одна специфическая мутация, замена валина на глутаминовую кислоту в кодоне 292 (стр.E292V или c.875A> T) был обнаружен у нескольких неродственных детей с обычно более легким течением болезни и фенотипом ребенка. Исследования in vitro показывают, что эта мутация приводит к меньшему нарушению функции ABCA3, чем другие мутации типа II. ⁷² Эти данные подтверждают гипотезу о том, что сохранение функции может снизить тяжесть заболевания, и что генотип, таким образом, может в некоторой степени предсказать фенотип, и даже небольшое повышение продукции или функции ABCA3 может улучшить клинический статус таких пациентов.Обнаружение того, что кортикостероиды увеличивают экспрессию ABCA3 in vitro , дает обоснование для такого лечения, хотя клинических данных, помимо отдельных сообщений, подтверждающих эффективность стероидов (или других методов лечения) для лиц с доказанным дефицитом ABCA3, нет. ⁷³

Гаплонедостаточность фактора транскрипции 1 щитовидной железы

Фактор транскрипции 1 щитовидной железы (TTF1), также известный как Nkx2.1 или TITF1, является членом семейства гомеобоксов факторов транскрипции, который критически важен для экспрессии множественных гены, важные для продукции и функции сурфактанта, в том числе для SP-A, SP-B, SP-C и ABCA3.Ген расположен на длинном плече хромосомы 14 (14q13.3), и TTF1 также экспрессируется в щитовидной железе, где он важен для развития щитовидной железы, а также в центральной нервной системе, особенно в базальных ганглиях.

Роль TTF1 в заболевании легких у человека была первоначально признана у доношенных или недоношенных новорожденных с RDS и гипотиреозом, у которых были полные делеции одной копии локуса Nkx2.1. ^74,75 Впоследствии, полные мутации потери функции на одном аллеле (гаплонедостаточность) были обнаружены у лиц с фенотипом гипотиреоза, неврологическими проявлениями, особенно хореоатетоидными движениями, и легочными заболеваниями от неонатального RDS до хронических респираторных симптомов в детстве. . ^75–77 Мутации TTF1 также были зарегистрированы как причина доброкачественной семейной хореи, при которой у пораженных людей не было выявлено легочных симптомов. ^78–80 Для описания фенотипа использовался термин «синдром мозг – щитовидная железа – легкие», хотя степень симптомов, связанных с поражением каждого органа, сильно варьируется, так что пациенты могут иметь нормальную или пограничную функцию щитовидной железы и нормальные легочные функции в анамнезе, хотя многие пациенты не были официально обследованы на предмет заболевания легких. ^81–84 Сообщалось о смертельном заболевании легких, и данные гистопатологического исследования легких согласуются с дисфункцией сурфактанта. Неизвестно, могут ли мутации TTF1 привести к фенотипу с легочными проявлениями. Однако, поскольку функция щитовидной железы может быть нормальной, а начальные неврологические симптомы могут быть неспецифическими (гипотония, задержка развития) с развитием хореи позже, возможно, что этот механизм не учитывается у маленьких детей с ИБП. Механизмы заболевания легких из-за гаплонедостаточности TTF1 предположительно связаны со снижением продукции компонентов сурфактанта, в частности SP-B, SP-C и ABCA3, но это не было тщательно изучено.

Дисплазия альвеолярных капилляров с смещением легочных вен

ACD — это нарушение развития легких, включающее неадекватное развитие легочного капиллярного русла и легочные вены, обнаруженные в тех же бронхо-сосудистых пучках, что и легочные артерии, а не связанные с легочными лимфатическими сосудами. ^85–87 Заболевшие младенцы обычно имеют тяжелую легочную гипертензию в неонатальном периоде, которая не поддается лечению и в конечном итоге приводит к летальному исходу.Редко сообщалось о несколько более легких случаях с более поздним началом и более продолжительным сроком жизни. ^88–92 Диагноз ставится в первую очередь на основании гистологического исследования легочной ткани, хотя катетеризация сердца также может быть полезной. Заболеваемость неизвестна, но на ACD приходилось большинство случаев нарушений развития легких, как было определено с помощью биопсии в одной серии ⁹³ и 5 из 9 случаев смертельного неонатального заболевания легких в серии из Великобритании. ⁹⁴ Внелегочные аномалии наблюдаются в 50–75% случаев, а наличие семейных случаев подтверждает генетический механизм. ⁹⁵

Недавно микроделеции в 16q24.1 были обнаружены в группе детей с патологией легких ACD наряду с другими аномалиями, включая сердечные, желудочно-кишечные и мочеполовые аномалии. ⁹⁶ Эта область включает гены для нескольких членов семейства факторов транскрипции forkhead box (Fox), а анализ последовательности выявил гетерозиготные мутации FoxF1 с потерей функции у 4 из 18 обследованных пациентов с ACD, что подтверждает роль этой транскрипции. фактор патогенеза легочного фенотипа, хотя механизм остается неизвестным.

Мутации FoxF1 и микроделеции 16q24.1 были очевидны de novo событий и не учитывали все исследованные случаи ACD. Аутосомно-рецессивный паттерн наследования вовлечен в некоторые семейные случаи ACD, и поэтому почти наверняка существуют другие гены, которые могут приводить к этому фенотипу. ⁹⁵ Однако эти наблюдения предоставляют средства для неинвазивной диагностики в некоторых случаях и подтверждают одну генетическую основу этого расстройства.

Дефицит рецепторов GM-CSF

Одной из гистологических особенностей дисфункции сурфактанта является накопление гранулярного эозинофильного материала в дистальных отделах воздушного пространства, что напоминает то, что наблюдается при легочно-альвеолярном протеинозе (ЛАП) у взрослых.Начало симптомов при ПАП обычно более коварно и медленно прогрессирует, и хотя воздушные пространства заполнены белковым материалом, основная структура легких обычно хорошо сохраняется без гиперплазии AEC2, утолщения мезенхимы и фиброза, наблюдаемых при нарушениях сурфактантной дисфункции. Более того, молекулярная основа PAP обусловлена ​​наличием нейтрализующих антител к GM-CSF, что приводит к нарушению развития альвеолярных макрофагов и неспособности макрофагов должным образом катаболизировать сурфактант. ⁹⁷ PAP, таким образом, представляет собой отдельную клиническую, патологическую и механистическую сущность, и термин «врожденный альвеолярный протеиноз» для описания новорожденных с дисфункцией сурфактанта лучше избегать.

GM-CSF действует посредством связывания со специфическим рецептором, который состоит из 2 компонентов, специфической α-цепи и β-цепи, которые также являются общими для рецепторов IL-3 и IL-5. Удаление β-цепи у мышей приводило к фенотипу PAP у гомозиготных нулевых животных. ^98,99 В 1997 г. сообщалось о функциональном дефиците β-цепи у детей с младенческим началом PAP, но ранний фенотип этих детей не соответствовал фенотипу PAP, и не было убедительного дефекта в гене, кодирующем β-цепь ( CSF2RB ) был идентифицирован или о нем еще не сообщалось. ¹⁰⁰ Явные генетические дефекты в гене, кодирующем α-цепь ( CSF2RA ), который расположен в псевдоавтосомной области Х-хромосомы, недавно были зарегистрированы как причина ПАП у детей. ^101,102 Эти отчеты убедительно устанавливают, что генетические механизмы могут нарушить передачу сигналов GM-CSF и привести к PAP в детстве. Частота и распространенность этого расстройства неизвестны, как и степень вариабельности возраста начала из-за мутаций в этом пути.Хотя может иметь место клиническое совпадение с ИБЛ, патология легких, вероятно, будет отличаться от патологии сурфактантной дисфункции и других форм ИБП.

Заболевание легких с признаками PAP также может наблюдаться у детей с непереносимостью лизинурического белка (LPI), нарушением транспорта катионных аминокислот, вызванным мутациями в гене-переносчике растворенного вещества, SLC7A7 . ^103,104 У детей, страдающих этим аутосомно-рецессивным заболеванием, могут быть эпизоды гипераммонемии, периодической рвоты и задержки развития, но могут проявляться легочные симптомы в младенчестве. ^105–107 Хотя основной дефект LPI выяснен, механизмы PAP, возникающие в результате этого нарушения, неизвестны. Рецидив легочного заболевания у младенца после трансплантации сердце – легкое предполагает, что исправление метаболического дефекта в легочных эпителиальных клетках не решило лежащую в основе патофизиологию. ¹⁰⁸

Мутации сурфактантного белка А2 и теломеразы у взрослых с семейным фиброзом легких

Мутации в генах, кодирующих компоненты теломеразы ( TERT, TERC ), были зарегистрированы как причина семейного фиброза легких у взрослых, а недавно Сообщалось о мутациях в одном из генов, кодирующих сурфактантный белок А, SFTPA2 , в связи с фенотипом семейного фиброза легких и аденокарциномы легких. ^109–112 В дополнение к синтезу компонентов поверхностно-активного вещества, включая SP-A, AEC2 являются клетками-предшественниками для клеток типа I после повреждения клеток легких, а теломераза необходима для поддержания популяции делящихся клеток. В то время как мутации в этих генах еще не сообщались как причина возникновения детей с ИБП, эти наблюдения дополнительно подтверждают ключевую роль повреждения AEC2 в патогенезе ИЛЗ и легочного фиброза.

Патология

Результаты патологии легких, связанные с дисфункцией сурфактанта, обсуждаются в другом месте этого выпуска.Результаты световой микроскопии неспецифичны для данного заболевания, хотя электронная микроскопия может помочь отличить дефицит SP-B и ABCA3 от других причин дисфункции сурфактанта. Для постановки конкретного диагноза необходимо генетическое тестирование, которое в настоящее время доступно для многих из этих заболеваний в клинико-диагностических лабораториях, хотя есть дети с патологией легких дисфункции сурфактанта, у которых тестирование на мутации во всех известных генах оказалось отрицательным.Эти наблюдения предполагают, что либо генетические варианты в областях неисследованных генов, таких как нетранслируемые области, либо мутации в других генах, которые еще не установлены как имеющие роль в метаболизме и дисфункции сурфактанта, также являются причиной этого фенотипа.

Генетический подход к диагностике

Кратко описаны специфические особенности каждого детского заболевания с известной генетической этиологией. Выявление конкретных генетических причин ДББ позволяет неинвазивно установить диагноз.Своевременная диагностика позволит получить точную консультацию относительно прогноза, избежать ненужных методов лечения и направить к специалистам по конкретным методам лечения, таким как трансплантация легких, если они показаны. Однако клиническое генетическое тестирование стоит дорого, не все расстройства имеют известную генетическую причину, и не все мутации в гене выявляются с помощью существующих подходов. Интерпретация результатов генетического тестирования может быть непростой. Определение того, являются ли новые миссенс-мутации или мутации, близкие к сплайсинговым соединениям, вызывают патологию легких или являются просто редкими, но доброкачественными полиморфизмами, может оказаться невозможным.Также не существует простого способа определить, является ли ребенок гетерозиготным только по одной мутации, вызывающей заболевание SFTPB или ABCA3 , или просто является носителем с другим механизмом, лежащим в основе заболевания. Быстро прогрессирующее заболевание может помешать дождаться результатов генетического тестирования. Таким образом, у некоторых пациентов биопсия легкого остается важной для диагностики.

Таблица 1.

Известные генетические причины ДЕТСКОГО синдрома

902

младенческий возраст

2

2

новая

рентгенологически из-за дисфункции сурфактанта или ACD не отличаются по клиническим критериям от пациентов с обратимыми причинами заболевания легких.Положительный семейный анамнез заболевания легких, отсутствие клинических факторов риска, связанных с тяжелым заболеванием легких у доношенных детей, и отсутствие улучшения в ожидаемые сроки должны побудить к рассмотрению одного из этих заболеваний. Поражение внелегочных органов, включая аномалии сердца, желудочно-кишечного тракта или мочеполовых путей, предполагает возможность гаплонедостаточности ACD и FoxF1, а гипотиреоз или аномалии ЦНС предполагают гаплонедостаточность TTF1. Поскольку сообщалось о делециях в регионах, включающих локусы, ответственные за оба состояния, следует рассмотреть сравнительный анализ геномной гибридизации вместе с целевым мутационным тестированием для FoxF1 и TTF1, соответственно.Если заболевание поражает исключительно легкие, следует рассмотреть мутационный анализ дефицита ABCA3 и SP-B. SFTPC следует проводить у новорожденных в критическом состоянии, если предыдущее тестирование на ABCA3 и SP-B было отрицательным и сохраняется сильный индекс подозрения на дисфункцию сурфактанта (). В некоторых случаях может потребоваться биопсия легкого.

Подход к генетической диагностике интерстициальной болезни легких у детей. Возможные генетические механизмы, основанные на возрасте пациента (от новорожденного до взрослого, сверху вниз) и фенотипических характеристиках (в центре) перечислены справа.Стрелки указывают на первичные гены, которые необходимо проанализировать; если результаты первоначальных исследований отрицательны, стрелки справа указывают на вторичные генетические исследования, которые необходимо рассмотреть. Сокращения: RDS, респираторный дистресс-синдром; PPHN, стойкая легочная гипертензия новорожденного; ПАП, легочный альвеолярный протеиноз. См. Текст и подробную информацию о генетических локусах.

Поскольку длительная выживаемость у детей с дефицитом SP-B или ACD необычна, тестирование на мутации SFTPB или мутации и делеции FoxF1, вероятно, будет иметь очень низкий результат у детей старшего возраста с диффузным заболеванием легких.Генетическое тестирование мутаций SFTPC и ABCA3 следует рассматривать у детей старшего возраста с гипоксемией, нарушением нормального развития и / или диффузным заболеванием легких с помощью визуализационных исследований, когда не установлен четкий диагноз. Появление симптомов в неонатальном периоде способствует развитию дефицита ABCA3 в качестве механизма, тогда как более позднее появление симптомов более типично для мутаций SFTPC , но есть достаточное совпадение в возрасте начала симптомов, которое анализирует оба гена. часто необходимо, и гетерозиготность по мутации ABCA3 может влиять на течение пациентов с мутациями SFTPC .Неврологические симптомы, особенно хореоатетоидные движения и / или химический гипотиреоз, а также повышенный уровень тиреотропного гормона, должны требовать оценки делеций и мутаций в TTF1. Детей, у которых клинические и бронхоальвеолярные результаты лаважа или биопсии легких больше соответствуют PAP, следует обследовать на предмет дефектов CSF2RA и рассмотреть диагноз LPI. На рисунке показано, какие гены следует учитывать для анализа в зависимости от возраста пациента и фенотипа.

Благодарности

Автор выражает благодарность доктору док. Сьюзан Верт, Джеффри Уитсетт, Тимоти Уивер, Аарон Хамвас и Ф. Сешнс Коул за их сотрудничество и поддержку. Эта работа была поддержана грантом Национальных институтов здравоохранения, HL 54703, и автор также получает поддержку от Совета Eudowood.

Ссылки

1. Динвидди Р. Шариф Н. Кроуфорд О. Идиопатический интерстициальный пневмонит у детей: национальное исследование в Соединенном Королевстве и Ирландии.Педиатр Пульмонол. 2002; 34: 23–29. [PubMed] [Google Scholar] 2. Вентилятор LL. Лэнгстон С. Хроническая интерстициальная болезнь легких у детей. Педиатр Пульмонол. 1993. 16: 184–196. [PubMed] [Google Scholar] 3. Гёрке Дж. Легочный сурфактант: функции и молекулярный состав. Biochim Biophys Acta. 1998; 1408: 79–89. [PubMed] [Google Scholar] 4. Фаррелл PM. Эйвери МЕНЯ. Болезнь гиалиновой мембраны. Am Rev Respir Dis. 1975. 111: 657–688. [PubMed] [Google Scholar] 5. Weaver TE. Na CL. Штальман М. Биогенез ламеллярных тел, связанных с лизосомами органелл, участвующих в хранении и секреции легочного сурфактанта.Semin Cell Dev Biol. 2002; 13: 263–270. [PubMed] [Google Scholar] 6. Weaver TE. Конкрайт Дж. Функция поверхностно-активных белков B и C. Annu Rev Physiol. 2001. 63: 555–578. [PubMed] [Google Scholar] 7. Крауч Э. Райт-младший. Поверхностно-активные белки a и d и легочная защита хозяина. Annu Rev Physiol. 2001; 63: 521–554. [PubMed] [Google Scholar] 8. Хогуд С. Пулен FR. Легочные собиратели и метаболизм сурфактантов. Annu Rev Physiol. 2001; 63: 495–519. [PubMed] [Google Scholar] 9. Trapnell BC. Whitsett JA. Gm-CSF регулирует гомеостаз легочного сурфактанта и опосредованную альвеолярными макрофагами врожденную защиту хозяина.Annu Rev Physiol. 2002; 64: 775–802. [PubMed] [Google Scholar] 10. Шибата Я. Берклаз П.Ю. Chroneos ZC. Йошида М. Уитсетт JA. Trapnell BC. GM-CSF регулирует дифференцировку альвеолярных макрофагов и врожденный иммунитет в легких посредством PU.1. Иммунитет. 2001; 15: 557–567. [PubMed] [Google Scholar] 11. Учида К. Наката К. Трапнелл BC. Теракава Т. Хамано Э. Миками А. Мацусита И. Сеймур JF. О-Эда М. Ишиге И. Эйши Ю. Китамура Т. Ямада Ю. Ханаока К. Кейчо Н. Высокоаффинные аутоантитела специфически устраняют активность колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов в легких пациентов с идиопатическим легочно-альвеолярным протеинозом.Кровь. 2004. 103: 1089–1098. [PubMed] [Google Scholar] 12. Bonfield TL. Рассел Д. Берджесс С. Малур А. Кавуру MS. Thomassen MJ. Аутоантитела против гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора являются диагностическими для легочного альвеолярного протеиноза. Am J Respir Cell Mol Biol. 2002. 27: 481–486. [PubMed] [Google Scholar] 13. Китамура Т. Танака Н. Ватанабе Дж. Учида Канегасаки С. Ямада Ю. Наката К. Идиопатический легочный альвеолярный протеиноз как аутоиммунное заболевание с нейтрализующими антителами против гранулоцитарного / макрофагального колониестимулирующего фактора.J Exp Med. 1999; 190: 875–880. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Weaver TE. Синтез, обработка и секреция поверхностно-активных белков B и C. Biochim Biophys Acta. 1998; 1408: 173–179. [PubMed] [Google Scholar] 15. Whitsett JA. Охнинг БЛ. Росс Г. Меут Дж. Уивер Т. Холм BA. Шапиро DL. Notter RH. Гидрофобный сурфактант-ассоциированный белок в сурфактанте цельного легкого и его значение для биофизической активности экстрактов сурфактанта легких, используемых для заместительной терапии. Pediatr Res. 1986. 20: 460–467.[PubMed] [Google Scholar] 16. Дин М. Ржецкий А. Алликметс Р. Суперсемейство переносчиков АТФ-связывающих кассет (АВС) человека. Genome Res. 2001; 11: 1156–1166. [PubMed] [Google Scholar] 17. Пилман Ф. Лабер К. Ванлоо Б. Роосбек С. Дево С. Дюверже Н. Денэфль П. Розье М. Вандекеркхове Дж. Россенеу М. Характеристика подсемейства переносчиков ABCA: идентификация прокариотических и эукариотических членов, филогения и топология. J Mol Biol. 2003. 325: 259–274. [PubMed] [Google Scholar] 18. Каминский В.Е.Пилер А. Венцель JJ. Переносчики A-подсемейства ABC: структура, функции и заболевание. Biochim Biophys Acta. 2006; 1762: 510–524. [PubMed] [Google Scholar] 19. Дин М. Алликметс Р. Полная характеристика семейства генов ABC человека. J Bioenerg Biomembr. 2001. 33: 475–479. [PubMed] [Google Scholar] 20. Ямано Г. Фунахаши Х. Каванами О. Чжао LX. Ban N. Uchida Y. Morohoshi T. Ogawa J. Shioda S. Inagaki N. ABCA3 представляет собой белок мембраны пластинчатого тела в клетках альвеолярного типа II легких человека. FEBS Lett. 2001; 508: 221–225.[PubMed] [Google Scholar] 21. Mulugeta S. Gray JM. Notarfrancesco KL. Gonzales LW. Коваль М. Файнштейн С.И. Ballard PL. Fisher AB. Шуман Х. Идентификация LBM180, мембранного белка, ограничивающего пластинчатое тело альвеолярных клеток типа II, в качестве белка-переносчика ABC ABCA3. J Biol Chem. 2002; 277: 22147–22155. [PubMed] [Google Scholar] 22. Пан Н. Мацумура Ю. Сакаи Х. Таканезава Ю. Сасаки М. Араи Х. Инагаки Н. ABCA3 как переносчик липидов в биогенезе легочного сурфактанта. J Biol Chem. 2007; 282: 9628–9634.[PubMed] [Google Scholar] 23. Фицджеральд М.Л. Ксавьер Р. Хейли KJ. Велти Р. Госс JL. Коричневый CE. Zhuang DZ. Bell SA. Лу Н. Макки М. Сид Б. Фриман М.В. Инактивация ABCA3 у мышей вызывает дыхательную недостаточность, потерю легочного сурфактанта и истощение легочного фосфатидилглицерина. J Lipid Res. 2007. 48: 621–632. [PubMed] [Google Scholar] 24. Garmany TH. Moxley MA. Белый FV. Дин М. Халл WM. Whitsett JA. Nogee LM. Хамвас А. Состав и функция поверхностно-активного вещества у пациентов с мутациями ABCA3. Pediatr Res.2006; 59: 801–805. [PubMed] [Google Scholar] 25. Шуленин С. Ноги Л.М. Аннило Т. Верт SE. Whitsett JA. Мутации гена Dean M. ABCA3 у новорожденных с фатальной недостаточностью сурфактанта. N Engl J Med. 2004; 350: 1296–1303. [PubMed] [Google Scholar] 26. Эдвардс В. Катц Э. Виеро С. Мур AM. Ноги Л. Ультраструктура пластинчатых тел при врожденном дефиците сурфактанта. Ultrastruct Pathol. 2005; 29: 503–509. [PubMed] [Google Scholar] 27. Трыка А.Ф. Wert SE. Мазурский Ю.Е. Аррингтон RW. Nogee LM. Отсутствие пластинчатых тел с скоплением плотных тел характеризует новую форму врожденного дефекта сурфактанта.Pediatr Dev Pathol. 2000. 3: 335–345. [PubMed] [Google Scholar] 28. Nogee LM. de Mello DE. Денер Л.П. Colten HR. Краткое сообщение: дефицит легочного сурфактанта белка B при врожденном альвеолярном протеинозе. N Engl J Med. 1993. 328: 406–410. [PubMed] [Google Scholar] 29. Nogee LM. Wert SE. Proffit SA. Корпус WM. Whitsett JA. Аллельная гетерогенность наследственного дефицита сурфактантного белка B (SP-B). Am J Respir Crit Care Med. 2000; 161: 973–981. [PubMed] [Google Scholar] 30. Сомашини М. Ноги LM. Сасси И.Данхайв О. Прези С. Болдрини Р. Монтразио К. Феррари М. Верт SE. Каррера П. Необъяснимый неонатальный респираторный дистресс из-за врожденной недостаточности сурфактанта. J Pediatr. 2007; 150: 649–53. 653.e1. [PubMed] [Google Scholar] 31. Тредано М. Гриезе М. де Блик Дж. Лорант Т. Худайер К. Шумахер С. Карто Ф. Капрон Ф. Боккон-Гибод Л. Лаказ-Масмонтей Т. Ренолло С. Делэзи Б. Элион Дж. Кудерк Р. Бахуау М. Анализ 40 спорадических или семейных неонатальных и педиатрических случаев с тяжелым необъяснимым респираторным дистрессом: связь с SFTPB.Am J Med Genet A. 2003; 119A: 324–339. [PubMed] [Google Scholar] 32. Nogee LM. Гарнье Дж. Дитц HC. Певец Л. Мерфи AM. deMello DE. Colten HR. Мутация в гене сурфактантного протеина B, ответственная за смертельное неонатальное респираторное заболевание у нескольких родственников. J Clin Invest. 1994; 93: 1860–1863. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Тредано М. Купер DN. Штурманн М. Христодулу Ж. Чужанова Н.А. Roudot-Thoraval F. Boëlle PY. Элион Дж. Жанпьер М. Фейнгольд Дж. Кудерк Р. Бахау М. Происхождение распространенных SFTPB indel g.Мутация 1549C> GAA (121ins2), вызывающая дефицит сурфактантного протеина B (SP-B). Ам Дж. Мед Генет А. 2006; 140: 62–69. [PubMed] [Google Scholar] 34. Хамвас А. Ноги LM. Мэллори GB., Jr Spray TL. Huddleston CB. Август А. Денер LP. deMello DE. Моксли М. Нельсон Р. Коул FS. Colten HR. Трансплантация легких для лечения детей грудного возраста с дефицитом сурфактантного белка B. J Pediatr. 1997; 130: 231–239. [PubMed] [Google Scholar] 35. Palomar LM. Nogee LM. Сладкий СК. Huddleston CB. Коул Ф.С. Hamvas A. Отдаленные исходы после трансплантации грудного ребенка по поводу дефицита сурфактантного белка B, связанного с другими причинами дыхательной недостаточности.J Pediatr. 2006; 149: 548–553. [PubMed] [Google Scholar] 36. Ballard PL. Nogee LM. Пиво MF. Баллард Р.А. Рубанок BC. Polk L. deMello DE. Moxley MA. Лонгмор WJ. Частичный дефицит сурфактантного белка B у младенца с хроническим заболеванием легких. Педиатрия. 1995; 96: 1046–1052. [PubMed] [Google Scholar] 37. Данбар AE., 3rd Wert SE. Икегами М. Уитсетт JA. Хамвас А. Уайт ФВ. Пьедбёф Б. Джобен К. Гуттентаг С. Ноги LM. Длительная выживаемость при наследственном дефиците сурфактантного белка B (SP-B), связанном с новой мутацией сплайсинга.Pediatr Res. 2000. 48: 275–282. [PubMed] [Google Scholar] 38. Nogee LM. Данбар AE., 3rd Wert SE. Аскин Ф. Хамвас А. Уитсетт JA. Мутация в гене сурфактантного протеина C, связанная с семейным интерстициальным заболеванием легких. N Engl J Med. 2001; 344: 573–579. [PubMed] [Google Scholar] 39. Soraisham AS. Тирни А.Дж. Амин HJ. Дыхательная недостаточность новорожденных, связанная с мутацией в гене сурфактантного протеина С. J Perinatol. 2006; 26: 67–70. [PubMed] [Google Scholar] 40. Кэмерон Х.С. Сомашини М. Каррера П. Хамвас А.Whitsett JA. Wert SE. Дойч Г. Ноги LM. Распространенная мутация в гене сурфактантного протеина С, связанная с заболеванием легких. J Pediatr. 2005. 146: 370–375. [PubMed] [Google Scholar] 41. Nogee LM. Данбар А.Е., III Верт С. Аскин Ф. Хамвас А. Уитсетт JA. Мутации в гене сурфактантного протеина С, связанные с интерстициальным заболеванием легких. Грудь. 2002; 121 (3 доп.): 20С – 21С. [PubMed] [Google Scholar] 42. Thomas AQ. Лейн К. Филлипс Дж., III принц М. Маркин К. Шпир М. Шварц DA. Гаддипати Р. Марни А. Джонсон Дж.Робертс Р. Хейнс, Дж. Стальман, М. Лойд, Дж. Э. Гетерозиготность по мутации гена сурфактантного протеина C, связанной с обычным интерстициальным пневмонитом и клеточным неспецифическим интерстициальным пневмонитом у одного вида. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165: 1322–1328. [PubMed] [Google Scholar] 43. Абу Таам Р. Жобер Ф. Эмонд С. Ле Буржуа М. Эпо Р. Карила К. Фельдманн Д. Шейнманн П. де Блик Дж. Семейное интерстициальное заболевание с мутацией I73T: среднесрочное и долгосрочное исследование. Педиатр Пульмонол. 2009. 44: 167–175.[PubMed] [Google Scholar] 44. Bullard JE. Nogee LM. Гетерозиготность по мутациям ABCA3 изменяет тяжесть заболевания легких, связанного с мутацией гена сурфактантного протеина C (SFTPC). Pediatr Res. 2007. 62: 176–179. [PubMed] [Google Scholar] 45. Браш Ф. Гриезе М. Тредано М. Джонен Г. Окс М. Ригер К. Мулугета С. Мюллер KM. Бахуау М. Бирс MF. Интерстициальное заболевание легких у ребенка с мутацией de novo в гене SFTPC. Eur Respir J. 2004; 24: 30–39. [PubMed] [Google Scholar] 46. Percopo S. Cameron HS.Nogee LM. Петтинато Г. Монтелла С. Сантамария F. Вариабельный фенотип, связанный с мутациями гена SP-C: смертельный случай с мутацией I73T. Eur Respir J. 2004; 24: 1072–1073. [PubMed] [Google Scholar] 47. Стивенс PA. Петтенаццо А. Браш Ф. Мулугета С. Баритуссио А. Охс М. Моррисон Л. Руссо SJ. Пиво MF. Неспецифическая интерстициальная пневмония, альвеолярный протеиноз и аномальный перенос протеинов в результате спонтанной мутации в гене сурфактантного протеина С. Pediatr Res. 2005; 57: 89–98. [PubMed] [Google Scholar] 48.Гийо Л. Эпо Р. Тувенен Г. Джонар Л. Мосни А. Кудерк Р. Куниль Ф. де Блик Дж. Таам RA. Ле Буржуа М. Рейкс П. Фламен Ф. Клемент А. Фельдманн Д. Новые мутации гена сурфактантного протеина С, связанные с диффузным заболеванием легких. J Med Genet. 2009. 46: 490–494. [PubMed] [Google Scholar] 49. Whitsett JA. Wert SE. Weaver TE. Гомеостаз альвеолярного сурфактанта и патогенез болезней легких. Annu Rev Med. 2009. [Epub перед печатью]. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 50. Нерелиус К. Мартин Э. Пэн С.Густафссон М. Нордлинг К. Уивер Т. Йоханссон Дж. Мутации, связанные с интерстициальным заболеванием легких, могут аннулировать антиамилоидную функцию просурфактантного белка C. Biochem J. 2008; 416: 201–209. [PubMed] [Google Scholar] 51. Мосты JP. Xu Y. Na CL. Вонг HR. Weaver TE. Адаптация и повышенная восприимчивость к инфекции связаны с конститутивной экспрессией неправильно свернутого SP-C. J Cell Biol. 2006; 172: 395–407. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 52. Мосты JP. Wert SE. Nogee LM. Weaver TE. Экспрессия мутации человеческого поверхностно-активного протеина С, связанной с интерстициальным заболеванием легких, нарушает развитие легких у трансгенных мышей.J Biol Chem. 2003. 278: 52739–52746. [PubMed] [Google Scholar] 53. Мулугета С. Нгуен В. Руссо SJ. Мунисвами М. Бирс MF. Мутация домена BRICHOS белка-предшественника поверхностно-активного белка С вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, дисфункцию протеасом и активацию каспазы 3. Am J Respir Cell Mol Biol. 2005. 32: 521–530. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Пиво MF. Mulugeta S. Биосинтез поверхностно-активного протеина С и его новая роль в конформационном заболевании легких. Annu Rev Physiol. 2005. 67: 663–696.[PubMed] [Google Scholar] 55. Mulugeta S. Maguire JA. Newitt JL. Russo SJ. Которашвили А. Бирс МФ. Неправильно свернутые мутантные белки BRICHOS SP-C вызывают апоптоз посредством механизмов, связанных с каспазой-4 и цитохромом С. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007; 293: L720 – L729. [PubMed] [Google Scholar] 56. Rosen DM. Вальс Д.А. Дефицит гидроксихлорохина и сурфактанта протеина С. N Engl J Med. 2005; 352: 207–208. [PubMed] [Google Scholar] 57. Хамвас А. Ноги LM. Белый FV. Schuler P. Hackett BP. Huddleston CB. Mendeloff EN.Hsu FF. Wert SE. Gonzales LW. Пиво MF. Ballard PL. Прогрессирующее заболевание легких и дисфункция сурфактанта с делецией в гене сурфактантного протеина С. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004. 30: 771–776. [PubMed] [Google Scholar] 58. Garmany TH. Вамбах Я. Heins HB. Уоткинс-Торри Дж. М.. Wegner DJ. Беннет К. Ан П. Ленд Г. Саугстад ​​OD. Хендерсон Х. Ноги LM. Коул Ф.С. Хамвас А. Распространенность распространенных мутаций, связанных с дефицитом сурфактанта, среди населения и болезней. Pediatr Res. 2008. 63: 645–649. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 59.Bullard JE. Wert SE. Whitsett JA. Дин М. Ноги LM. Мутации ABCA3, связанные с детской интерстициальной болезнью легких. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 1026–1031. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Браш Ф. Шимански С. Мюльфельд К. Барлаге С. Лангманн Т. Асланидис К. Бётчер А. Дада А. Шротен Х. Милденбергер Э. Прютер Э. Баллманн М. Окс М. Джонен Г. Гризе М. Шмитц Г. Изменение легочная сурфактантная система у доношенных детей с наследственным дефицитом ABCA3. Am J Respir Crit Care Med.2006; 174: 571–580. [PubMed] [Google Scholar] 61. Bruder E. Hofmeister J. Aslanidis C. Hammer J. Bubendorf L. Schmitz G. Rufle A. Bührer C. Ультраструктурный и молекулярный анализ фатальной неонатальной интерстициальной пневмонии, вызванной новой мутацией ABCA3. Мод Pathol. 2007. 20: 1009–1018. [PubMed] [Google Scholar] 62. Куниг AM. Паркер Т.А. Nogee LM. Абман Ш. Kinsella JP. Дефицит ABCA3 проявляется в виде стойкой легочной гипертензии у новорожденного. J Pediatr. 2007; 151: 322–324. [PubMed] [Google Scholar] 63.Saugstad OD. Hansen TW. Rønnestad A. Nakstad B. Tølløfsrud PA. Рейнхольт Ф. Хамвас А. Коулз Ф.С. Дин М. Верт SE. Whitsett JA. Nogee LM. Новые мутации в гене, кодирующем член белка АТФ-связывающей кассеты A3 (ABCA3), приводящие к летальному исходу неонатальной болезни легких. Acta Paediatr. 2007. 96: 185–190. [PubMed] [Google Scholar] 64. Доан М.Л. Гильерман Р.П. Посуда МК. Nogee LM. Лэнгстон К. Мэллори, Великобритания. Sockrider MM. Вентилятор LL. Клинические, рентгенологические и патологические особенности мутации ABCA3 у детей. Грудная клетка.2008. 63: 366–373. [PubMed] [Google Scholar] 65. Йокота Т. Мацумура Ю. Бан Н. Мацубаяши Т. Инагаки Н. Гетерозиготная мутация ABCA3, связанная с нелетальным развитием респираторного дистресса. Eur J Pediatr. 2008. 167: 691–693. [PubMed] [Google Scholar] 66. Молодой LR. Nogee LM. Барнетт Б. Панос RJ. Colby TV. Deutsch GH. Обычная интерстициальная пневмония у подростка с мутациями ABCA3. Грудь. 2008. 134: 192–195. [PubMed] [Google Scholar] 67. Анандараджан М. Полрадж С. Табман Р. Дефицит ABCA3: необычная причина респираторного дистресса у новорожденных.Ольстер Мед Дж. 2009; 78: 51–52. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 68. Хамвас А. Ноги LM. Wegner DJ. Депас К. Христодулу Дж. Беннеттс Б. Маккуэйд LR. Серый PH. Deterding RR. Кэрролл TR. Каммешайдт А. Каш LM. Кулкарни С. Коул FS. Унаследованный дефицит сурфактанта, вызванный монородительской дисомией редких мутаций в сурфактантном протеине-B и АТФ-связывающей кассете, подсемейство A, гены члена 3. J Pediatr. 2009; 155: 854–859..e1. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 69. Чеонг Н. Мадеш М.Gonzales LW. Чжао М. Ю. К. Баллард PL. Шуман Х. Функциональные дефекты и дефекты трафика у мутантов ABCA3, связанные с респираторным дистресс-синдромом. J Biol Chem. 2006; 281: 9791–9800. [PubMed] [Google Scholar] 70. Мацумура Ю. Бан Н. Уэда К. Инагаки Н. Характеристика и классификация мутантов АТФ-связывающего кассетного транспортера ABCA3 при фатальном дефиците сурфактанта. J Biol Chem. 2006. 281: 34503–34514. [PubMed] [Google Scholar] 71. Мацумура Ю. Сакаи Х. Сасаки М. Бан Н. Инагаки Н. Поглощение холин-фосфолипидов, опосредованное ABCA3, во внутриклеточные везикулы в клетках A549.FEBS Lett. 2007. 581: 3139–3144. [PubMed] [Google Scholar] 72. Мацумура Ю. Бан Н. Инагаки Н. Аберрантный каталитический цикл и нарушение транспорта липидов во внутриклеточные везикулы у мутантов ABCA3, ассоциированных с нефатальным детским интерстициальным заболеванием легких. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008; 295: L698 – L707. [PubMed] [Google Scholar] 73. Йошида И. Бан Н. Инагаки Н. Экспрессия ABCA3, гена, вызывающего фатальный дефицит сурфактанта, активируется глюкокортикоидами в клетках альвеолярного типа II легких.Biochem Biophys Res Commun. 2004. 323: 547–555. [PubMed] [Google Scholar] 74. Devriendt K. Vanhole C. Matthijs G. de Zegher F. Делеция гена фактора транскрипции щитовидной железы-1 у младенца с неонатальной дисфункцией щитовидной железы и дыхательной недостаточностью. N Engl J Med. 1998; 338: 1317–1318. [PubMed] [Google Scholar] 75. Iwatani N. Mabe H. Devriendt K. Kodama M. Miike T. Делеция гена NKX2.1, кодирующего фактор транскрипции щитовидной железы-1, у двух братьев и сестер с гипотиреозом и дыхательной недостаточностью. J Pediatr. 2000. 137: 272–276.[PubMed] [Google Scholar] 76. Поленц Й. Думитреску А. Зундель Д. Мартине У. Шенбергер В. Ку Э. Вайс RE. Коэн Р.Н. Kimura S. Refetoff S. Частичная недостаточность фактора транскрипции щитовидной железы 1 вызывает преимущественно неврологические дефекты у людей и мышей. J Clin Invest. 2002; 109: 469–473. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Круде Х. Шютц Б. Биберман Х. фон Моерс А. Шнабель Д. Нейтцель Х. Тоннис Х. Вайзе Д. Лафферти А. Шварц С. ДеФеличе М. фон Даймлинг А. ван Ландегхем Ф. ДиЛауро Р.Грютерс А. Хореоатетоз, гипотиреоз и легочные изменения из-за гаплонедостаточности человеческого NKX2-1. J Clin Invest. 2002; 109: 475–480. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 78. Девос Д. Вийом И. де Бекдельевр А. де Мартинвиль Б. Даененс CM. Cuvellier JC. Cuisset JM. Валле Л. Леметр МП. Буртил Х. Хачулла Э. Валларт Б. Дестее А. Дефевр Л. Саблоньер Б. Новая синдромная форма доброкачественной наследственной хореи связана с делецией смежных генов TITF-1 и PAX-9. Mov Disord.2006; 21: 2237–2240. [PubMed] [Google Scholar] 79. Breedveld GJ. van Dongen JW. Данезино К. Гуала А. Перси АК. Dure LS. Харпер П. Лазару LP. ван дер Линде Х. Йоосе М. Грютерс А. Макдональд ME. de Vries BB. Искусство WF. Oostra BA. Krude H. Heutink P. Мутации в TITF-1 связаны с доброкачественной наследственной хореей. Hum Mol Genet. 2002; 11: 971–979. [PubMed] [Google Scholar] 80. ду Карму Коста М. Коста С. Силва AP. Евангелиста П. Сантос Л. Ферро А. Секейрос Дж. Масиэль П. Нонсенс мутация в TITF1 в португальской семье с доброкачественной наследственной хореей.Нейрогенетика. 2005; 6: 209–215. [PubMed] [Google Scholar] 81. Виллемсен MA. Breedveld GJ. Wouda S. Otten BJ. Yntema JL. Ламменс М. де Фрис BB. Синдром мозг-щитовидная железа-легкие: пациент с тяжелым мультисистемным расстройством из-за мутации de novo в гене фактора транскрипции щитовидной железы 1. Eur J Pediatr. 2005; 164: 28–30. [PubMed] [Google Scholar] 82. Карре А. Синнаи Г. Кастаньет М. Сура-Труба С. Трон Э. Брутин-Л’Эрмит И. Барат П. Гойзе К. Лакомб Д. ​​Мутар ML. Рейбо К. Рейно-Равни К. Романа С.Итье Х. Леже Дж. Полак М. Пять новых мутаций TTF1 / NKX2.1 при синдроме мозг-легкие-тиреоид: спасение с помощью синергизма PAX8 в одном случае. Hum Mol Genet. 2009. 18: 2266–2276. [PubMed] [Google Scholar] 83. Моя СМ. Перес де Нанкларес Г. Кастаньо Л. Потау Н. Бильбао JR. Carrascosa A. Bargadá M. Coya R. Martul P. Vicens-Calvet E. Santisteban P. Функциональное исследование новой единственной делеции в гене гомеобокса TITF1 / NKX2.1, которая вызывает врожденный гипотиреоз и доброкачественную хорею, но не вызывает легочную недостаточность. J Clin Endocrinol Metab.2006; 91: 1832–1841. [PubMed] [Google Scholar] 84. Феррара AM. Де Микеле Г. Сальваторе Э. Ди Майо Л. Зампелла Э. Капуано С. Дель Прете Г. Росси Г. Фенци Г. Филла А. Маккиа PE. Новая мутация NKX2.1 в семье с гипотиреозом и доброкачественной наследственной хореей. Щитовидная железа. 2008; 18: 1005–1009. [PubMed] [Google Scholar] 85. Лэнгстон С. Смещение легочных вен и дисплазия альвеолярных капилляров. Pediatr Pathol. 1991; 11: 163–170. [PubMed] [Google Scholar] 86. Ольденбург Дж. Ван Дер Пал HJ. Schrevel LS. Блок А.П.Wagenvoort CA. Смещение сосудов легких и дисплазия альвеолярных капилляров. Гистопатология. 1995. 27: 192–194. [PubMed] [Google Scholar] 87. Тибо DW. Гарола RE. Kilbride HW. Дисплазия альвеолярных капилляров: возникающий синдром. J Pediatr. 1999. 134: 661–662. [PubMed] [Google Scholar] 88. Абдалла Х.И. Кармазин Н. Маркс Л.А.. Позднее проявление смещения сосудов легких с дисплазией альвеолярных капилляров. Crit Care Med. 1993; 21: 628–630. [PubMed] [Google Scholar] 89. Боггс С. Харрис MC. Хоффман DJ.Гоэль Р. Макдональд-МакГинн Д. Лэнгстон С. Закай Э. Ручелли Е. Несовпадение легочных вен с дисплазией альвеолярных капилляров: пораженные братья и сестры и вариабельная фенотипическая экспрессия. J Pediatr. 1994. 124: 125–128. [PubMed] [Google Scholar] 90. Аль-Хатлол К. Филлипс С. Сешия МК. Казиро О. Альваро RE. Ригатто Х. Дисплазия альвеолярных капилляров. Отчет о случае продления жизни без экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) и обзор литературы. Early Hum Dev. 2000. 57: 85–94. [PubMed] [Google Scholar] 91.Шанкар В. Хак А. Джонсон Дж. Питч Дж. Позднее проявление дисплазии альвеолярных капилляров у младенца. Pediatr Crit Care Med. 2006. 7: 177–179. [PubMed] [Google Scholar] 92. Ахмед С. Акерман В. Фаут П. Лэнгстон С. Глубокая гипоксемия и легочная гипертензия у 7-месячного младенца: позднее проявление дисплазии альвеолярных капилляров. Pediatr Crit Care Med. 2008; 9: e43 – e46. [PubMed] [Google Scholar] 93. Deutsch GH. Молодой LR. Deterding RR. Вентилятор LL. Dell SD. Бин JA. Броды А.С. Nogee LM. Trapnell BC.Лэнгстон К. Олбрайт EA. Аскин ФБ. Бейкер П. Чоу PM. Классный CM. Ковентри, Южная Каролина. Катц Э. Дэвис MM. Посуда МК. Галамбос С. Паттерсон К. Трэвис У.Д. Wert SE. Кооперативная группа по патологии White FV; ДЕТСКИЙ исследовательский кооператив; Кооперативная группа патологов; ДЕТСКИЙ исследовательский кооператив. Диффузное заболевание легких у детей раннего возраста: применение новой классификационной схемы. Am J Respir Crit Care Med. 2007. 176: 1120–1128. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 94. Кэссиди Дж. Смит Дж. Голдман А. Хейнс С. Смит Э.Райт К. Хаворт С. Дэвис П. Фирмин Р. Касем К. Дэвис С. Частота и характеристики неонатальной необратимой дисплазии легких. J Pediatr. 2002. 141: 426–428. [PubMed] [Google Scholar] 95. Сен П. Такур Н. Стоктон DW. Лэнгстон С. Беджани BA. Расширение фенотипа дисплазии альвеолярных капилляров (ACD) J Pediatr. 2004. 145: 646–651. [PubMed] [Google Scholar] 96. Станкевич П. Сен П. Бхатт СС. Storer M. Xia Z. Bejjani BA. Ou Z. Wiszniewska J. Driscoll DJ. Майзенбахер MK. Боливар Дж. Бауэр М. Закай EH.Макдональд-МакГинн Д. Новачик ММ. Мюррей М. Хастед В. Маскотти К. Шульц Р. Халлам Л. Макрей Д. Николсон AG. Ньюбери Р. Дарем-О’Доннелл Дж. Найт Г. Кини У. Шейх TH. Мартин В. Тайреман М. Саймоник И. Уиллатт Л. Патерсон Дж. Мехта С. Раджан Д. Фицджеральд Т. Гриббл С. Пригмор Э. Патель А. Шаффер LG. Картер Н.П. Cheung SW. Langston C. Shaw-Smith C. Геномные и генные делеции кластера генов FOX на 16q24.1 и инактивирующие мутации FOXF1 вызывают дисплазию альвеолярных капилляров и другие пороки развития.Am J Hum Genet. 2009. 84: 780–791. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 97. Trapnell BC. Whitsett JA. Наката К. Легочный альвеолярный протеиноз. N Engl J Med. 2003; 349: 2527–2539. [PubMed] [Google Scholar] 98. Нисинакамура Р. Накаяма Н. Хирабаяши Ю. Иноуэ Т. Ауд Д. МакНил Т. Азума С. Йошида С. Тойода Ю. Араи К. Мыши с дефицитом рецептора IL-3 / GM-CSF / IL-5 beta c проявляют легкое патология и нарушение иммунного ответа, в то время как мыши с дефицитом рецептора бета-ИЛ3 являются нормальными. Иммунитет. 1995; 2: 211–222.[PubMed] [Google Scholar] 99. Робб Л. Дринкуотер СС. Меткалф Д. Ли Р. Кентген Ф. Никола Н.А. Бегли CG. Нарушения кроветворения и легких у мышей с нулевой мутацией общей бета-субъединицы рецепторов гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и интерлейкинов 3 и 5. Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92: 9565–9569. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 100. Дирксен У. Нишинакамура Р. Гронек П. Хаттенхорст У. Ноги Л. Мюррей Р. Бурдах С. Легочный альвеолярный протеиноз человека, связанный с дефектом экспрессии общей бета-цепи рецептора GM-CSF / IL-3 / IL-5.J Clin Invest. 1997; 100: 2211–2217. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 101. Судзуки Т. Сакагами Т. Рубин Б.К. Nogee LM. Wood RE. Циммерман С.Л. Смоларек Т. Дишоп МК. Wert SE. Whitsett JA. Грабовски Г. Кэри BC. Стивенс К. ван дер Лоо JC. Trapnell BC. Семейный альвеолярный протеиноз легких, вызванный мутациями в CSF2RA. J Exp Med. 2008. 205: 2703–2710. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 102. Мартинес-Мочигемба М. Доан ML. Элидемир О. Фан LL. Cheung SW. Lei JT. Мур JP. Тавана Г. Льюис LR.Чжу Ю. Музны ДМ. Гиббс Р.А. Хьюстон ДП. Легочный альвеолярный протеиноз, вызванный делецией гена GM-CSFRalpha в псевдоавтосомной области Х-хромосомы 1. J Exp Med. 2008. 205: 2711–2716. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 103. Сперандео МП. Bassi MT. Рибони М. Паренти Г. Буонинконти А. Манцони М. Инсерти Б. Ларокка MR. Ди Рокко М. Стрищуглио П. Дианзани И. Парини Р. Кандито М. Эндо Ф. Баллабио А. Андрия Г. Себастио Г. Борсани Г. Структура гена SLC7A7 и мутационный анализ пациентов с непереносимостью лизинурического белка.Am J Hum Genet. 2000; 66: 92–99. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 104. Borsani G. Bassi MT. Сперандео МП. Де Гранди А. Буонинконти А. Рибони М. Манцони М. Инсерти Б. Пепе А. Андрия Г. Баллабио А. Себастио Г. SLC7A7, кодирующий предполагаемый белок, связанный с пермеазой, мутирует у пациентов с непереносимостью лизинурического белка. Нат Жене. 1999; 21: 297–301. [PubMed] [Google Scholar] 105. Ди Рокко М. Интерстициальная болезнь легких при непереносимости лизинурического белка. J Pediatr. 1994; 124: 655. [PubMed] [Google Scholar] 106.Керем Э. Эльпельг ON. Шалев Р.С. Розенман Э. Бар Зив Ю. Брански Д. Непереносимость лизинурического белка с хроническим интерстициальным заболеванием легких и холестериновыми гранулемами легких в начале. J Pediatr. 1993. 123: 275–278. [PubMed] [Google Scholar] 107. Парто К. Сведстрём Э. Маюрин ML. Härkönen R. Simell O. Легочные проявления при непереносимости лизинурического белка. Грудь. 1993; 104: 1176–1182. [PubMed] [Google Scholar] 108. Сантамария Ф. Бранкаччо Г. Паренти Г. Франкаланчи П. Сквитери К. Себастио Г. Диониси-Вичи К.Д’ардженио П. Андрия Г. Паризи Ф. Рецидивирующий фатальный альвеолярный протеиноз легких после трансплантации сердце-легкие у ребенка с непереносимостью лизинурического белка. J Pediatr. 2004. 145: 268–272. [PubMed] [Google Scholar] 109. Арманиос М.Ю. Chen JJ. Cogan JD. Ольга JK. Ingersoll RG. Маркин С. Лоусон МЫ. Се М. Вулто И. Филлипс Дж. А., 3-й Лансдорп ПМ. Грейдер CW. Loyd JE. Мутации теломеразы в семьях с идиопатическим фиброзом легких. N Engl J Med. 2007; 356: 1317–1326. [PubMed] [Google Scholar] 110. Ван Ю.Куан П.Дж. Xing C. Cronkhite JT. Торрес Ф. Розенблатт RL. DiMaio JM. Кинч Л.Н. Гришин Н.В. Гарсия СК. Генетические дефекты сурфактантного белка А2 связаны с фиброзом легких и раком легких. Am J Hum Genet. 2009. 84: 52–59. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 111. Cronkhite JT. Xing C. Raghu G. Chin KM. Торрес Ф. Розенблатт RL. Гарсия СК. Укорочение теломер при семейном и спорадическом фиброзе легких. Am J Respir Crit Care Med. 2008. 178: 729–737. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 112.Tsakiri KD. Cronkhite JT. Куан П.Дж. Xing C. Raghu G. Weissler JC. Rosenblatt RL. Shay JW. Гарсия СК. Легочный фиброз у взрослых, вызванный мутациями теломеразы. Proc Natl Acad Sci USA. 2007. 104: 7552–7557. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Программа по редким и генетическим заболеваниям легких

Детская больница UNC является местом проведения клинической и исследовательской программы мирового уровня по редким и генетическим заболеваниям легких, поражающим детей. Наши врачи помогают местным педиатрам и семьям по всей Северной Каролине и на юго-востоке оценивать и лечить детей из группы риска по этим заболеваниям.Уход за детьми с этими хроническими заболеваниями может быть трудным для семей. Наши врачи и команда по уходу специализируются на уходе, ориентированном на семью, который поддерживает семьи и работает с ними на каждом этапе. Если ваш лечащий врач или другой врач подозревает, что у вашего ребенка может быть редкое или генетическое заболевание легких или связанное с ним заболевание, вы можете быть уверены, что команда UNC Children’s Rare and Genetic Lung Disease будет работать, чтобы предоставить вашей семье экспертный диагноз и лечение. план. Эта программа является единственной в своем роде в Северной Каролине и на прибрежном юго-востоке США.

Наша миссия

Наша цель — способствовать инновациям и сотрудничеству для выявления, понимания и лечения редких и интерстициальных заболеваний легких путем объединения сильных сторон клиницистов, ученых, пациентов и семей, а также внедрения новых инноваций и технологий для улучшения жизни пострадавших детей и семей. в Северной Каролине и за ее пределами.

Что такое редкое / генетическое заболевание легких?

Редкое заболевание легких — это заболевание, которым страдают менее 200 000 человек в Соединенных Штатах.Многие, но не все, из этих болезней являются генетическими, то есть они вызваны изменениями в ДНК и могут передаваться в семьях; при этих состояниях симптомы болезни обычно появляются в очень раннем возрасте. Другие формы редких заболеваний легких могут быть вызваны инфекциями, тяжелым гастроэзофагеальным рефлюксом, другими заболеваниями или их лечением или воздействием окружающей среды и могут впервые возникнуть в любом возрасте. Хотя существует множество причин редких заболеваний легких (см. Условия, которые мы лечим ниже), большинство из них в конечном итоге повреждают легкие аналогичным образом: повреждая воздушные мешочки (альвеолы), где происходит обмен кислорода, более крупные дыхательные пути (бронхи), которые перемещать воздух в легкие или ткани, окружающие эти важные структуры, и из них.

Признаки и симптомы редкой / генетической болезни легких

Каждое редкое заболевание легких отличается, и оно может быть легким или тяжелым; однако у многих есть общие признаки и симптомы:

• Плохой рост или прибавка в весе
• Быстрое и / или затрудненное дыхание
• Хронический или повторяющийся кашель, хрипы или хрипы при дыхании
• Одышка при физической нагрузке или во время еды (у младенцев)
• Рецидивирующие респираторные инфекции (пневмония, бронхит)
• Возможный респираторный дистресс / затрудненное дыхание при рождении
• Другие симптомы, связанные с определенными состояниями

Диагностика редких / генетических заболеваний легких

Диагностика редких и генетических заболеваний легких может быть довольно сложной задачей, потому что разные могут иметь похожие симптомы, и для подтверждения многих из них требуются специальные тесты.Некоторые из них могут «выглядеть» как обычные заболевания, например, астма, что приводит к неправильному диагнозу. Наша команда является лидером в области редких и генетических заболеваний легких и обладает опытом проведения и интерпретации необходимых тестов для подтверждения любых потенциальных диагнозов. Поскольку каждое расстройство / заболевание имеет свою первопричину и может поддаваться разному лечению, ключевую роль играет как можно более ранняя постановка правильного диагноза.

В дополнение к нашей Клинике редких и генетических заболеваний легких врачи из наших отделений ревматологии, иммунологии, аллергии и детской пульмонологии объединились в инновационную многопрофильную клинику, специализирующуюся на диагностике и лечении детей с ревматологическими и / или иммунными заболеваниями. опосредованное заболевание легких.Для большей информации, пожалуйста нажмите сюда.

Лечение и лечение редких / генетических заболеваний легких

Мы будем работать с вашей семьей, чтобы составить индивидуальный план лечения, основанный на основной причине болезни вашего ребенка и его текущем состоянии. Многие заболевания, вызывающие редкие и генетические заболевания легких, все еще открываются и исследуются. По мере улучшения нашего понимания этих расстройств и определения дополнительных стратегий лечения вы можете рассчитывать на нашу команду, которая будет постоянно оценивать и обновлять план лечения вашего ребенка, чтобы поддерживать его или его как можно более активным и здоровым.

Расширение нашего понимания редких и генетических заболеваний легких и открытие нового лечения

Наша команда врачей — это не только клиницисты, но и ведущие ученые-медики с отличными исследовательскими программами, направленными на улучшение нашего понимания основ биологии дыхания, редких и генетических заболеваний легких и других связанных состояний. Мы участвуем в нескольких фондах и исследовательских сетях, специализирующихся на конкретных заболеваниях, и наши члены участвуют или руководят несколькими проектами, конечной целью которых является улучшение здоровья детей со всеми типами заболеваний легких.

Условия, которые мы лечим

Детская интерстициальная болезнь легких (ДЕТИ) и связанные с ней состояния

— это группа редких заболеваний, которые связаны с множеством различных причин, появляются на разных стадиях детства (от младенчества до позднего подросткового возраста) и могут быть связаны или не быть связаны с проблемами с другими системами органов. «Интерстициальный» относится к тканям вокруг воздушных мешочков (альвеол) и дыхательных путей легких; однако различные типы детей могут поражать и другие части легких.Определенные генетические особенности, воздействия или некоторые типы инфекций связаны с ДЕТЯМИ и родственными состояниями. Поскольку каждое заболевание, связанное с ребенком, имеет свою первопричину и может поддаваться разному лечению, ключевую роль играет как можно более ранняя постановка правильного диагноза.

Заболевания, чаще встречающиеся в младенчестве, включают:

• Мутации при дисфункции поверхностно-активного вещества (сур-FAK-tant) и другие генетические заболевания
• Нарушения развития, такие как дисплазия альвеолярных капилляров
• Нарушения роста легких
• Гиперплазия нейроэндокринных клеток в младенчестве (NEHI)
• Легочный интерстициальный гликогеноз (СВГ)

Заболевания, чаще встречающиеся у детей старше 2 лет и подростков, включают:

• Идиопатические интерстициальные пневмонии:
  • Неспецифическая интерстициальная пневмония
  • Криптогенная организующая пневмония
  • Острая интерстициальная пневмония
  • Десквамативная интерстициальная пневмония
  • Лимфоцитарная интерстициальная пневмония
• Другие первичные расстройства:
  • Синдромы альвеолярного кровотечения
  • Аспирационные синдромы
  • Гиперчувствительный пневмонит
  • Инфекционное или постинфекционное заболевание (облитерирующий бронхиолит)
  • Эозинофильная пневмония
  • Легочный альвеолярный протеиноз
  • Легочные инфильтраты с эозинофилией
  • Заболевания легочной лимфатической системы (лимфангиоматоз, лимфангиэктазы)
  • Заболевания легочных сосудов (гемангиоматоз)
• ILD, ассоциированная с системными патологическими процессами:
  • Болезни соединительной ткани
  • Гистиоцитоз
  • Заболевания легких, связанные со злокачественными новообразованиями
  • Саркоидоз
  • Болезни накопления
• Заболевания ослабленной иммунной системы:
  • Оппортунистическая инфекция
  • Расстройства, связанные с терапевтическим вмешательством
  • Болезни легких, связанные с трансплантацией легкого и костного мозга
  • Диффузное поражение альвеол неустановленной причины

Для получения дополнительной информации о детях и связанных с ними заболеваниях:

Из Национального института здоровья — NHLBI

Из ДЕТСКОГО фонда

Первичная цилиарная дискинезия (ПЦД)

Вызывается множеством различных генетических мутаций и приводит к заболеванию дыхательных путей из-за неправильного очищения дыхательных путей от слизи, что приводит к прогрессирующему заболеванию дыхательных путей.Признаки и симптомы PCD часто проявляются при рождении или в очень раннем детстве, но поскольку это состояние встречается редко, ранние признаки и симптомы похожи на инфекции и состояния, с которыми сталкивается большинство маленьких детей, а для диагностики требуется специализированное тестирование, точно выявляющее и диагностирующее детей с PCD сложно.

Для получения дополнительной информации о PCD:

Детская клиника первичной цилиарной дискинезии UNC

Национальный институт сердца, легких и крови — PCD

Программа легочной генетики | Бостонская детская больница

Исследования генетических заболеваний легких

Врачи программы «Легочная генетика» проводят финансируемые Национальным институтом здравоохранения исследования, направленные на понимание генетических и экологических детерминант заболеваний легких, а также работают с Отделением легочной медицины над проведением новаторских клинических испытаний при заболеваниях легких у детей.Мы сотрудничаем с партнерами по исследованиям в Бостонской детской больнице, а также на национальном и международном уровнях, чтобы выявить редкие или труднодоступные генетические причины заболеваний легких. Когда новый ген обнаружен, мы можем исследовать, как он вызывает болезнь и можно ли обратить вспять его эффекты. Обнаружив генетические причины, мы можем проследить за детьми с той же мутацией, чтобы получить представление о том, как мутация связана с набором симптомов, что позволяет нам оказывать более индивидуальный уход.

Услуги, предлагаемые в программе легочной генетики

Программа «Легочная генетика» предоставляет комплексные комплексные услуги для детей и молодых людей с заболеваниями легких .Мы можем служить медицинским «домом» или работать вместе с существующими семейными врачами, обеспечивая непрерывность лечения.

Консультации и генетическое консультирование

Большинство семей начинают с посещения эксперта по легочной генетике, знакомого с формой заболевания легких у их ребенка, который проведет всестороннюю оценку и физический осмотр, подробно изучит историю болезни и изучит все доступные результаты анализов. Затем на основе этой оценки мы определяем, необходимо ли генетическое тестирование.

Если рекомендуется генетическое тестирование, наш генетический консультант расскажет о доступных вариантах тестирования, обсудит последствия для страхового покрытия и предложит рекомендации по процессу тестирования.Консультант может также предложить тестирование родителей и других членов семьи.

Полнофункциональное генетическое тестирование

Мы подбираем наиболее подходящие тесты на основании истории болезни ребенка. Они могут включать тестирование одного гена, генные панели, анализ всего генома или всего экзома и цитогенетическое (хромосомное) тестирование, включая кариотипирование, а также исследование вариантов числа копий и структурных перестроек.

После получения результатов генетического теста семьи снова встречаются с легочным генетиком и генетическим консультантом, чтобы рассмотреть полученные результаты и их значение, а также обсудить следующие шаги по уходу за ребенком.Консультант также может обсудить значение результатов теста для остальных членов семьи. Семьи часто используют результаты при планировании будущих беременностей. Иногда обнаруживается, что у членов семьи есть одна и та же генетическая мутация, что может сказаться на заботе самих членов семьи. Наша команда доступна для работы со всеми членами семьи.

Скоординированная помощь

Некоторые генетические заболевания поражают не только легкие, но и другие органы. Например, муковисцидоз поражает пищеварительную, эндокринную и репродуктивную системы, а интерстициальные заболевания легких могут быть связаны с проблемами иммунной системы, костного мозга или печени.В зависимости от генетического диагноза мы можем организовать осмотр детей у специалистов в других областях для решения различных аспектов их состояния. Часто мы можем запланировать эти консультации вместе в один день для удобства семей.

Опора

Поскольку мы видим очень много детей и молодых людей с генетическими формами заболеваний легких, мы часто можем помочь семьям с редкими заболеваниями соединиться друг с другом и сформировать группы поддержки. Мы часто проводим информационные мероприятия для пациентов и общественные встречи, чтобы наши пациенты и их семьи знали, что они не одиноки.

Что такое интерстициальная болезнь легких у детей?

Детское интерстициальное заболевание легких, известное как «ДЕТИ», представляет собой группу редких заболеваний легких, поражающих младенцев, детей и подростков.

Все формы ДЕТЕЙ вызывают повреждение легких у ребенка, поэтому они не работают должным образом.

Многие типы детей поражают интерстиций, тонкую ткань между крошечными воздушными мешочками и кровеносными сосудами в легких. Некоторые виды ДЕТЕЙ поражают и другие участки легких.

Врачи только начали понимать это состояние за последние несколько лет, и многого они не знают. Например, они не уверены, у скольких детей есть РЕБЕНКИ.

Среди детей с ДЕТЯМИ некоторые рождаются с ним, а другие рождаются позже в детстве. Взрослые тоже могут получить интерстициальное заболевание легких, но его причины и исходы часто бывают разными.

Причины

РЕБЕНОК может возникнуть без известной причины. С другой стороны, виновниками могут быть определенные гены, токсины или другие заболевания.

Некоторые возможные причины:

Унаследованные состояния : Заболевания, вызывающие проблемы с сурфактантом — жидкостью в легких, которая помогает вашему ребенку дышать, — могут передаваться через гены.

Расстройства иммунной системы : Определенные проблемы иммунной системы мешают детям бороться с болезнями.

Аутоиммунные заболевания : они возникают, когда иммунная система вашего ребенка по ошибке атакует здоровые ткани. Воспалительное заболевание кишечника и заболевание коллагеновых сосудов — два аутоиммунных состояния, обычно связанных с ДЕТИ.

Инфекция : Некоторые дети заболевают ДЕТЯМИ после простуды или вируса.

Врожденные дефекты : Дети могут родиться с врожденным дефектом, вызывающим проблемы с легкими.

Аспирация : При вдыхании пищи, жидкости или рвоты в легкие может произойти повреждение. Аспирация часто поражает детей с проблемами глотания или состоянием, называемым гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ).

Лечение рака : Лечение, такое как лучевая терапия и химиотерапия, может привести к развитию детей с ИЛБ.

Триггеры окружающей среды : Химические вещества и плесень могут раздражать легкие вашего ребенка.

Операции : В некоторых случаях ДЕТЕЙ виноват трансплантат легкого или трансплантат костного мозга.

Типы

Существуют разные виды ДЕТЕЙ. У многих длинные, трудно произносимые имена. Хотя все они считаются редкими заболеваниями, некоторые формы чаще встречаются в определенных возрастных группах.

Заболевания у детей, которые обычно поражают младенцев:

• Мутации сурфактантной дисфункции
• Расстройства развития, такие как дисплазия альвеолярных капилляров
• Нарушения роста легких
• Нейроэндокринная клеточная гиперплазия в младенчестве

Типы детей, которые чаще встречаются у детей и подростков:

Идиопатические интерстициальные пневмонии : В эту категорию входят криптогенная организующая пневмония, острая интерстициальная пневмония, неспецифическая интерстициальная пневмония, десквамативная интерстициальная пневмония и лимфоцитарная интерстициальная пневмония.

Другие первичные расстройства: Эти расстройства могут быть синдромами альвеолярных кровоизлияний, синдромами аспирации, гиперчувствительным пневмонитом, облитерирующим бронхиолитом, эозинофильной пневмонией, легочным альвеолярным протеинозом, легочными инфильтратами с эозинофилией, лимфатическими и легочно-сосудистыми заболеваниями (лимфатическими и легочно-сосудистыми заболеваниями) (гемангиоматоз).

ILD-ассоциированные с системными болезненными процессами: Примеры: заболевания соединительной ткани, гистиоцитоз, связанные со злокачественными новообразованиями болезни легких, саркоидоз и болезни накопления.

Заболевания ослабленной иммунной системы: В эту группу входят оппортунистические инфекции, заболевания, связанные с терапевтическим вмешательством, заболевания легких, связанные с трансплантацией легкого и костного мозга, и диффузное альвеолярное поражение неизвестной причины.

Симптомы

Признаки и симптомы ребенка часто зависят от типа заболевания и степени его тяжести. Они могут включать:

• Затрудненное дыхание или одышку
• Быстрое или шумное дыхание
• Свистящее дыхание
• Кашель или заложенность грудной клетки
• Повторные приступы пневмонии или бронхита
• Низкий уровень кислорода
• Неспособность набрать вес или набрать вес высота

Взрослые vs.Детское интерстициальное заболевание

Некоторые дети, которые заболевают ДЕТЯМИ, будут иметь это заболевание на протяжении всей жизни, поэтому технически это может случиться как у детей, так и у взрослых.

Но когда у взрослого диагностируется интерстициальное заболевание легких, врачи обычно считают это заболеванием совершенно другим, чем ребенок.

Детям с детьми следует обращаться к детскому пульмонологу, а не к врачу, специализирующемуся на взрослых.

Диагноз

Часто бывает трудно диагностировать ДЕТЯМ.Каждый тип индивидуален, поэтому методы, которые использует ваш врач, будут разными.

Тесты, которые помогают диагностировать ДЕТЯ, включают:

Рентген грудной клетки или компьютерная томография: Эти процедуры визуализации используют рентгеновские лучи, чтобы сделать снимки легких вашего ребенка.

Функциональные тесты легких : Врачи измеряют, как дети дышат и выдыхают, чтобы проверить, насколько хорошо работают их легкие.

Анализы крови : Забор крови иногда используется для проверки аномальных генов.

Бронхоальвеолярный лаваж : С помощью этой процедуры врач вводит соленую воду через трубку в легкие вашего ребенка, чтобы увидеть определенные типы клеток.Это может помочь обнаружить травму легких, аспирацию, инфекцию или проблемы с дыхательными путями.

Биопсия легкого : Хирург извлекает небольшой кусочек легочной ткани для исследования в лаборатории.

Лечение

Было проведено очень мало исследований по лечению ДЕТЕЙ. Но некоторые методы лечения могут помочь легким детей работать лучше, облегчить симптомы или просто улучшить их самочувствие.

Ваш врач может порекомендовать:

Лекарства : Стероиды уменьшают воспаление легких, противомикробные препараты лечат инфекции, а бронходилататоры помогают расслабить мышцы вокруг дыхательных путей.

Кислород : Больше кислорода может помочь детям лучше дышать и дать их сердцу отдых.

Питание : План питания, ориентированный на увеличение веса, может принести пользу некоторым детям с ДЕТЯМИ.

Легочная реабилитация и упражнения : Специальные методы лечения направлены на облегчение заложенности и улучшение работы легких (ваш врач может назвать это «функцией легких»).

Дыхательные аппараты : Аппараты, называемые вентиляторами, помогают детям легче дышать.

Трансплантация легких : Это может быть вариант для детей с серьезными или опасными для жизни случаями ДЕТЕЙ. Пока что у детей, перенесших операцию, похоже, что они не возвращаются.

Каковы перспективы?

При отсутствии лекарства для ДЕТЯ заболевание возникает и прогрессирует по-разному у каждого ребенка.

Некоторые случаи тяжелые и, как правило, опасны для жизни в раннем возрасте. Другие типы остаются такими же или медленно ухудшаются. Но некоторые формы заболевания, такие как гиперплазия нейроэндокринных клеток в младенчестве, со временем могут даже улучшиться.

У детей с ДЕТЯМИ могут быть особые потребности. Было бы неплохо поговорить с учителями, членами семьи и другими родителями о том, как поддержать вашего ребенка и остальных членов вашей семьи. Позаботьтесь и о собственном здоровье. Воспитатели часто ставят себя в последнюю очередь, но вам нужно быть здоровым, чтобы помочь своей семье.

% PDF-1.4
%
362 0 объект
>
эндобдж

xref
362 189
0000000016 00000 н.
0000004916 00000 н.
0000005075 00000 н.
0000007676 00000 н.
0000007703 00000 н.
0000007856 00000 н.
0000007906 00000 н.
0000008256 00000 н.
0000008767 00000 н.
0000009009 00000 н.
0000009270 00000 н.
0000009320 00000 п.
0000009370 00000 п.
0000009420 00000 н.
0000009470 00000 н.
0000009520 00000 н.
0000009570 00000 н.
0000009619 00000 п.
0000009669 00000 н.
0000009719 00000 н.
0000009768 00000 н.
0000009817 00000 н.
0000009866 00000 н.
0000009917 00000 н.
0000009966 00000 н.
0000010015 00000 п.
0000010064 00000 п.
0000010114 00000 п.
0000010164 00000 п.
0000010213 00000 п.
0000010262 00000 п.
0000010311 00000 п.
0000010361 00000 п.
0000010411 00000 п.
0000010461 00000 п.
0000010994 00000 п.
0000011044 00000 п.
0000011093 00000 п.
0000011143 00000 п.
0000011257 00000 п.
0000011510 00000 п.
0000027516 00000 п.
0000027647 00000 н.
0000027958 00000 п.
0000028098 00000 п.
0000028613 00000 п.
0000028860 00000 п.
0000028887 00000 п.
0000029495 00000 п.
0000029880 00000 п.
0000030384 00000 п.
0000030496 00000 п.
0000030523 00000 п.
0000046464 00000 н.
0000060617 00000 п.
0000075814 00000 п.
00000 00000 п.
0000107536 00000 н.
0000125021 00000 н.
0000140218 00000 н.
0000140401 00000 п.
0000140648 00000 н.
0000140759 00000 н.
0000153335 00000 н.
0000156146 00000 н.
0000156216 00000 н.
0000163640 00000 н.
0000163726 00000 н.
0000163796 00000 н.
0000174868 00000 н.
0000175361 00000 н.
0000175622 00000 н.
0000187175 00000 н.
0000187244 00000 н.
0000187474 00000 н.
0000187631 00000 н.
0000187740 00000 н.
0000187855 00000 н.
0000187977 00000 н.
0000188106 00000 н.
0000188188 00000 н.
0000188307 00000 н.
0000188415 00000 н.
0000188477 00000 н.
0000188581 00000 н.
0000188659 00000 н.
0000188980 00000 н.
0000189070 00000 н.
0000189123 00000 н.
0000189176 00000 н.
0000189270 00000 н.
0000189384 00000 н.
0000189458 00000 н.
0000189511 00000 н.
0000189589 00000 н.
0000189732 00000 н.
0000189881 00000 н.
00001 00000 н.
00001 00000 н.
00001

00000 н.
00001